JP2002526531A - トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば下記新規な式（Ｉ）の化合物｛式中、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルを表し；Ｒ^２はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−４アルケニルを表し；Ｒ^３は水素、Ｃ_１−３アルキルまたはハロゲンを表し；Ｒ^４はＣ_１−６アルキルを表す｝、それらの製造方法、それらを含有する医薬製剤、および特にトロンビン阻害剤としての治療におけるそれらの使用が提供される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】発明の分野 本発明は新規なクラスの化学化合物および医薬におけるそれらの使用に関する
。詳しくは、本発明は新規なアミド誘導体、それらの製造方法、それらを含有す
る医薬組成物、およびトロンビン阻害剤としてのそれらの使用に関する。

【０００２】背景技術 トロンビン阻害剤はこれまでにも国際特許出願第ＷＯ９７／２２５８９号に記
載されている。

【０００３】 トロンビンは血漿中に存在するセリンプロテイナーゼであり、Ｘａ因子の作用
によりそのプロトロンビン前駆体から変換されることによって形成される。トロ
ンビンは可溶性の血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性のフィブリン
へ変換することによって血液凝集のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。
不溶性フィブリンマトリックスは一次止血栓の安定化に必要とされる。多くの重
要な病状は異常な止血作用に関係している。冠動脈血管系に関しては、形成され
た確立したアテローム性動脈硬化プラークの破裂による異常な血栓形成は急性心
筋梗塞および不安定アンギナの主な原因である。血栓崩壊療法および経皮経管冠
動脈形成術（ＰＴＣＡ）の双方による閉塞性冠動脈血栓の治療はしばしば冒され
た血管の急性血栓性再閉塞を伴い、これは即時消散を要する。静脈系に関しては
主として下肢または腹部に外科手術を受けた高い割合の患者が、冒された下肢へ
の血流が低下して肺動脈塞栓症の疾病素因つながり得る静脈系の血栓形成に苦し
んでいる。散在性の血管内凝固障害は一般に敗血性ショック中、あるウイルス感
染および癌の血管系のいずれでも起こり、凝固因子の急速な消耗と全身性の凝固
を特徴とするものであり、その結果、広範な器官不全につながる血管系の至ると
ころに存在する生命を脅かす血栓が形成されることになる。

【０００４】 フィブリンに富んだ血餅の形成におけるその直接的役割の他、トロンビンは血
管系および血液内のいくつかの細胞成分に絶大な生体調節作用を有することが報
告されている(Shuman, M.A., Ann. NY Acard. Sci., 405:349 (1986))。

【０００５】 トロンビンの阻害はいくつかの病状の可能性ある治療として含められてきた。
トロンビン阻害剤は冠動脈血栓症、卒中、肺塞栓症、深静脈血栓症、再狭窄、心
房細動、心筋梗塞および不安定アンギナなどの急性血管疾患の治療に有用であり
得る。それらはin vivoおよびex vivo双方の抗凝固薬として、浮腫および炎症に
おいて記載されており、それにより低用量のトロンビン阻害剤が抗凝固作用を伴
わずに、血小板および内皮細胞トロンビン媒介性炎症応答を低下させることがで
きる。トロンビンは肺繊維芽細胞の増殖に寄与することが報告されており、従っ
てトロンビン阻害剤はいくつかの肺繊維性疾患の治療に有用であり得る。また、
トロンビン阻害剤は腫瘍転移の治療に治療において、それによりトロンビン阻害
剤がある種の腫瘍細胞により産生されたシステインプロテイナーゼによる因子Ｘ
の不適切な活性化によって引き起こされるフィブリンの沈着および転移を防ぐこ
とも報告されている。それらは神経突起退縮を阻害するので、パーキンソン病お
よびアルツハイマー病などの神経性疾患に可能性があることが報告されている。
それらはまた、低用量血栓崩壊剤の使用が可能なことにより血栓崩壊剤と併用さ
れることも報告されている。その他の可能性ある使用は、カサバッチ・メリット
症候群(Kasabach Merritt Syndrome)および溶血尿毒症症候群の治療に関して米
国特許第５３７１０９１号に、眼科手術中の眼におけるフィブリン沈着の阻害に
関して欧州特許ＥＰ５６５８９７に、また骨粗鬆症の治療に関してドイツ特許第
４１２６２７７号に記載されている。

【０００６】

【発明の概要】

このように本発明者らは今般、下式（Ｉ）

【化１】 ｛式中、 Ｒ^１はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルを表し、 Ｒ^２はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−４アルケニルを表し、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−３アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒ^４はＣ_１−６アルキルを表す｝ で示されるトロンビン阻害剤として作用する新規なクラスのアミド誘導体、およ
びその医薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物を見出した。

【０００７】

【発明の具体的説明】

一般式（Ｉ）に関して、アルキルは直鎖および分枝鎖双方の飽和炭化水素基、
例えばメチル、エチルおよびイソプロピルを含み；シクロアルキルは飽和環状炭
化水素基、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含み；アルケニルは１
個の二重結合を含む直鎖および分枝鎖双方の炭化水素基、例えばプロペニル、２
−メチルプロペニルおよびブテニルを含む。

【０００８】 式（Ｉ）の化合物は★で示された位置にキラル中心を含むと考えられる。従っ
て式（Ｉ）内の化合物は各々２つの異なる光学異性体の形態で存在し得る。本発
明の範囲は式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体およびいずれかの割合の式（Ｉ
）の化合物のラセミ混合物をはじめとする鏡像異性体混合物を包含するに及ぶ。
一般に精製された単一の鏡像異性体、最も好ましくは（Ｓ）異性体の形態の式（
Ｉ）の化合物を使用するのが好ましい。

【０００９】 一般式（Ｉ）に関して、Ｒ^１は好適にはプロピル、イソプロピル、ブチル、シ
クロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。Ｒ^１は好ましくはイソプロピルであ
る。

【００１０】 Ｒ^２は好適にはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。Ｒ^２は
好ましくはエチルである。

【００１１】 Ｒ^３は好適にはメチルまたはクロロである。Ｒ^３は好ましくはメチルである。

【００１２】 Ｒ^４は好適にはメチルまたはエチルである。Ｒ^４は好ましくはメチルである。

【００１３】 本発明に従って用いられる一般式（Ｉ）の好適な化合物としては、 Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−
イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルア
ミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−イソプロピル−３，Ｎ−ジメチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルア
ミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 ３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ
）−プロポキシ］−ベンズアミド、 ３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ
）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−エチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イル
アミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−ブチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イル
アミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジ
ン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４
−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 ３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４
−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−［２−（ピリジン−４−イルアミ
ノ）−ブトキシ］−ベンズアミド およびその医薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物が挙げられる。

【００１４】 本発明に従って用いられる一般式（Ｉ）の特定の化合物としては、 Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−
イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド およびその医薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物が挙げられる。

【００１５】 「医薬上許容される誘導体」とは、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるいず
れかの塩もしくは代謝上不安定な誘導体、例えばアミン基の誘導体、または受容
者に投与した際に式（Ｉ）の化合物もしくは有効な代謝物もしくはその残基を（
直接的または間接的に）もたらし得る他のいずれかの化合物を意味する。当業者
ならば、式（Ｉ）の化合物がその医薬上許容される誘導体をもたらすように式（
Ｉ）の化合物中のいずれかの官能基で修飾してよいことが分かるであろう。かか
る誘導体は過度の実験を行わなくとも、引用することにより本明細書の一部とさ
れる Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1
: Principles And Practiceを参照すれば当業者には明らかである。

【００１６】 式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容される誘導体とはその医薬上許容され
る塩である。

【００１７】 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては医薬上許容される無機および
有機酸から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、
乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ジ−ｐ−トルオイル
酒石酸、スルファニル酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、
安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸
が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容される塩としては、トル
エン−ｐ−スルホン酸塩が挙げられる。シュウ酸などのその他の酸はそれら自体
医薬上許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。

【００１８】 トロンビン阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の安定性は発色基質としてＮ−ｐ
−トシル−ｇｌｙ−ｐｒｏ−ｌｙｓ ｐ−ニトロアニリドを用いる発色アッセイ
におけるそれらのヒトα−トロンビンを阻害する能力によって示される。

【００１９】 さらに、式（Ｉ）の化合物は本明細書に記載のＡＰＴＴアッセイによって示さ
れるように有効なin vitro抗凝固活性を示す。

【００２０】 さらに、式（Ｉ）の化合物は本明細書に記載の動静脈短絡モデル（Arterio-Ve
nous Shunt Model）において示されるように有効な抗血栓活性を示す。

【００２１】 このように式（Ｉ）の化合物はトロンビン阻害剤の投与による改善に感受性の
ある臨床症状の治療に有用である。かかる症状としては、冠動脈血栓症、卒中、
肺塞栓症、深静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、再狭窄、および心房細動などの急性
血管疾患；成人性呼吸ショック症候群、敗血性ショックおよび再灌流傷害などの
浮腫およびＰＡＦにより媒介される炎症性疾患；肺繊維症；腫瘍転移；パーキン
ソン病およびアルツハイマー病などの神経性疾患；ウイルス感染症；カサバッチ
・メリット症候群(Kasabach Merritt Syndrome)；溶血尿毒症症候群；関節炎；
骨粗鬆層があり、例えば透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤の保存の際の
体外血液の抗凝固剤として、また、血栓形成の危険性を軽減する場合の人工器官
、人工弁およびカテーテルなどの侵襲性装置のコーティング剤に有用である。

【００２２】 従って本発明はトロンビン阻害剤による改善に感受性のある症状を患うヒトを
はじめ哺乳類の治療方法であって、一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される誘導体の有効量を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。

【００２３】 本明細書において治療とは、予防的処置ならびに症状の改善が含まれる。

【００２４】 さらなる態様において本発明は、医薬、特にヒト医薬に用いられる治療薬とし
て使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供す
る。

【００２５】 さらなる態様において本発明は、トロンビン阻害剤による改善に感受性のある
症状の治療用医薬の製造のための一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる誘導体の使用を提供する。

【００２６】 治療に用いるためには本発明の化合物は原料化合物として投与してもよいが、
有効成分を医薬製剤として提供することが好ましい。

【００２７】 このように本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘
導体を、その医薬上許容される１以上の担体、および所望によりその他の治療お
よび／または予防上の成分とともに含んでなる医薬製剤を提供する。本発明の化
合物はトロンボキサン受容体アゴニスト、プロスタシクリン模倣物、ホスホジエ
ステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニストなどのその他の抗血栓薬、
組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼなどの血栓崩壊
薬、アスピリンなどの非ステロイド系抗炎症薬などと併用してもよい。

【００２８】 従って本発明に従って用いられる化合物は経口、口内、非経口、局所、直腸ま
たは経皮投与用に、あるいは吸入または通気（口腔内または鼻腔内のいずれか）
による投与に好適な形態で処方してもよい。

【００２９】 経口投与には本医薬組成物は、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシ
デンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース
）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースもしくはリン酸水素カルシ
ウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）
；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、もしくはグリコール酸ナトリウムデン
プン）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬上許容さ
れる賦形剤を用いる常法によって製造される例えば錠剤またはカプセル剤の形態
をとってもよい。錠剤は当技術分野で十分公知の方法によって被覆してもよい。
経口投与用の液体製剤は例えば水剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとっ
てもよく、またはそれらは水もしくはその他の好適なビヒクルで使用前に構成さ
れる乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は沈殿防止剤（例えば、ソ
ルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用油）；乳化剤（例えば
、レシチンまたはアラビアガム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油
性エステル、エチルアルコールまたは分留植物油）；および保存剤（例えば、メ
チルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの医
薬上許容される添加剤を用いて常法によって製造すればよい。これらの製剤はま
た要すれば緩衝塩、香味剤、着色剤、および甘味剤を含んでもよい。

【００３０】 経口投与用製剤は有効成分の除法性を得るため適宜処方してもよい。

【００３１】 口内投与では、本組成物は常法にて処方された錠剤またはトローチ剤の形態を
とってもよい。

【００３２】 本発明の化合物は例えばボーラス注射または点滴による注射によって非経口投
与用に処方してもよい。注射製剤は保存剤とともに例えばアンプル中に単位投与
形で提供してもよいし、または複用量容器で提供してもよい。本組成物は油性ま
たは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとっても
よく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの配合薬を含んでもよい。
あるいは有効成分を例えば発熱物質を含まない滅菌水などの好適なビヒクルで使
用前に構成する粉末形態であってもよい。

【００３３】 本発明の化合物は吸入および通気によって局所投与用に処方してもよい。局所
投与の剤型の例としては、吸入器または通気器で用いられるスプレー剤およびエ
アゾル剤、または吸入器で用いられる配合粉末が挙げられる。

【００３４】 外用粉末は例えばラクトース、タルクまたはデンプンなどのいずれの好適な粉
末基剤を用いて処方してもよい。スプレー組成物は好適な噴射剤の使用した計量
吸入器などの与圧パックから送達される水溶液または懸濁液またはエアゾルとし
て処方してもよい。

【００３５】 本発明の化合物はまた、例えばカカオバターまたはその他のグリセリドなどの
通常の坐剤基剤を含む、坐剤または停留性浣腸のような直腸用組成物として処方
してもよい。

【００３６】 これまでに記載の処方の他、本化合物はまたデポー製剤として処方してもよい
。かかる長期作用製剤は埋植（例えば皮下、経皮または筋肉内）によって投与し
てもよいし、あるいは筋肉内注射によって投与してもよい。このように例えば本
発明の化合物は好適な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中エ
マルションとして）もしくはイオン交換樹脂を用いて、または遅溶性誘導体、例
えば遅溶性塩として処方してもよい。

【００３７】 ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のために提案される本発明の化合物の用量は
遊離塩基の重量として表せば、単位用量当たり有効成分０．１〜１ｇ、好ましく
は１ｍｇ〜５００ｍｇである。この単位用量は例えば１日当たり１〜４回投与し
てもよい。この用量は投与経路によって異なる。この用量は患者の年齢および体
重ならびに治療される症状の重篤度に応じて通常変更する必要があることが分か
るであろう。正確な用量および投与経路は結局のところ主治医または獣医の裁量
にある。

【００３８】 本発明の化合物は同様の化合物の製造に関して当技術分野で公知のいずれの方
法によって製造してもよい。例えば、第一の方法（Ａ）に従い（ここで、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記定義の通り）、式（Ｉ）の化合物は、ｔ−ブトキシ
カルボニル基の除去に好適な条件下、例えば酸性条件で、下式（II）の化合物を

【化２】 ｛式中、Ｐ^１はｔ−ブトキシカルボニルなどの好適な保護基を表す｝ 脱保護することによって製造してもよい。

【００３９】 第二の方法（Ｂ）に従い、式（Ｉ）の化合物は下式（III）の化合物と下式（I
V）の化合物とを

【化３】 ｛式中、Ｒ^７は水素を表し、かつ、Ｌは水酸基を表す｝ 反応させることによって製造してもよい。カップリングは一般的にはトルエンな
どの好適な溶媒中でジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフ
ィンなどの標準的な試薬を用いて行われる。

【００４０】 第三の方法（Ｃ）に従い、式（Ｉ）の化合物は、炭酸カリウムなどの好適な塩
基の存在下で式（III）の化合物と式（IV）の化合物｛式中、Ｒ^７は水素を表し
、かつ、Ｌは塩化物などの水酸基を表す｝とを反応させることによって製造して
もよい。カップリングは一般的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な
溶媒中、好ましくは高温下で行われる。

【００４１】 第四の方法（Ｄ）に従い、式（Ｉ）の化合物は、下式（Ｖ）と下式（VI）の化
合物の

【化４】 ｛式中、Ｒ^７は水素を表す｝ 反応から製造してもよい。反応は一般的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の好適な溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリ
アゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート（ＴＢＴＵ）などの活性化剤とエチルジイソプロピルアミンなどの塩
基の存在下で行えばよい。

【００４２】 式（II）の化合物は、式（III）の化合物と式（IV）の化合物を｛式中、Ｒ^７
は上記に定義されたようにＰ^１を表し、かつ、Ｌは水酸基または４−トルエンス
ルホネート（トシレート）などの好適な脱離基を表す｝反応させることによって
製造してもよい。Ｌが水酸基を表す場合、カップリングは一般的には方法（Ｂ）
に用いられるものと同様の条件で行われる。Ｌがトシレートを表す場合、カップ
リングは一般的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、水素化
ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で行われる。

【００４３】 式（II）の化合物はまた、好適には方法（Ｄ）の条件を用いて、式（Ｖ）の化
合物と式（VI）の化合物とを｛式中、Ｒ^７は上記に定義されたようにＰ^１を表す
｝反応させることによって製造してもよい。

【００４４】 式（III）の化合物は、一般的にはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で三臭
化ホウ素を用いて、下式（VII）の化合物から

【化５】 製造してもよい。

【００４５】 式（II）の化合物はまた、一般的には、トルエンなどの好適な溶媒中、トリエ
チルアミンなどの塩基の存在下で塩化ピバロイルなどの酸塩化物と反応させた後
、式（VI）の化合物と反応させることによって下式（IX）の化合物から製造して
もよい。

【化６】

【００４６】 式（VII）の化合物は、一般的には方法（Ｄ）の条件に従って下式（VII）と式
（VI）の化合物とを

【化７】 反応させることによって製造してもよい。あるいは、式（VIII）と式（VI）の化
合物の反応は、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの存在下において、塩化オキサリルを用いて実施してもよい。

【００４７】 式（Ｖ）の化合物は、対応する下式（Ｘ）のアルデヒドを

【化８】 ｛式中、Ｒ^７は水素またはＰ^１を表す｝ を酸化することによって製造してもよい。変換は水と１，４−ジオキサンの混合
物中のスルファミン酸の存在下で亜塩素酸ナトリウムなどの好適な酸化剤でアル
デヒドを処理することで行われる。

【００４８】 式（Ｘ）の化合物は、下式（XI）および下式（IV）の化合物から

【化９】 ｛式中、Ｒ^７は水素またはＰ^１を表し、かつ、Ｌは水酸基または４−トルエンス
ルホネート（トシレート）などの好適な脱離基を表す（ただし、Ｌが好適な脱離
基である場合、Ｒ^７は好ましくはＰ^１を表す）｝製造してもよい。Ｌが水酸基を
表す場合、カップリングは方法（Ｂ）で用いられるものと同様の標準的な試薬を
用いて行われる。Ｌがトシレートを表す場合、カップリングは水素化ナトリウム
などの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中
で行われる。

【００４９】 式（Ｖ）の化合物はまた、下式（XII）の化合物から

【化１０】 ｛式中、Ｒ^７は水素またはＰ^１を表し、かつ、Ｒ^８はアルキル、例えばメチルな
どの好適な保護基を表す｝製造してもよい。反応は１，４−ジオキサン中の水酸
化リチウム、またはエタノール中の水性水酸化ナトリウムなどの好適な条件を用
いて行われる。

【００５０】 式（XII）の化合物は、式（Ｘ）の化合物の合成のために用いられるものと同
様の好適な条件を用いて、下式（XIII）と（IV）の化合物の

【化１１】 ｛式中、Ｒ^７は水素またはＰ^１を表し、Ｒ^８はアルキル、例えばメチルなどの好
適な保護基を表し、かつ、Ｌは水酸基または４−トルエンスルホネート（トシレ
ート）などの好適な脱離基を表す（ただし、Ｌが好適な脱離基である場合、Ｒ^７ は好ましくはＰ^１を表す）｝反応から製造してもよい。

【００５１】 式（IV）、（VI）、（VIII）、（IX）、(XI)および（XIII）の化合物は当技術
分野で公知であるか、または本明細書に記載の標準的な方法で製造してもよい。

【００５２】

【実施例】生物学的アッセイ Ｉ．トロンビン阻害活性 本発明の化合物は、発色基質としてＮ−ｐ−トシル−ｇｌｙ−ｐｒｏ−ｌｙｓ ｐ−ニトロアニリドを用いる発色アッセイにおけるヒトα−トロンビンを阻害
するそれらの能力によってin vitroで測定されるトロンビン阻害活性を有する。
希釈液は総て５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ _２ 、０．１％ＰＥＧおよびｐＨ７．４からなるバッファーで作製した。一般的に
は基質（最終濃度１００μＭ）をトロンビン（最終濃度１ｎＭ）に加え、Biotek
EL340プレートリーダーを用いて４０５ｎｍで１０分間反応をモニターした。な
お、このアッセイは室温で行った。ＩＣ_５０を得るため、Kineticalc（商標）を
用いてデータを解析し、ActivityBase（商標）を用いて処理してＩＣ_５０値を得
た。０分および１５分のＩＣ_５０を求めるため、発色基質を加える前にこれらの
時間、化合物をトロンビンとともにプレインキュベートした。

【００５３】II．ＡＰＴＴのプロトコール 本発明の化合物はヒト血漿の全凝固時間を延長するそれらの能力、すなわち活
性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）によってin vitroで測定される抗
凝固活性を有する。クエン酸処理した（０．３８％ｗ／ｖクエン酸三ナトリウム
）血漿プールは健康なボランティアから採取した血液から調製し、−７０℃で保
存した。ＡＰＴＴ試験はNycomed製のThrombtrack4を用いて行った。アクチン試
薬（脱水ウサギ脳からの抽出物を再構成したもの、エラグ酸も含む）はBaxter H
ealthcare Corporation USAから入手した。一般的にはクエン酸処理血漿を化合
物または蒸留水に加えた後、アクチン試薬を加えた。次ぎに３７℃で２分間混合
し、その後塩化カルシウムを加えて凝固を開始させた。化合物は３０〜３５秒の
範囲である通常の全凝固時間をそれらの濃度に応じて種々の程度まで延長した。
ＡＰＴＴの延長程度は化合物の存在または不在下における全凝固時間の比率によ
って選出した。化合物の抗凝固活性を比較する基準として、「通常の」ＡＰＴＴ
を１．５倍まで延長させる化合物濃度を用いた。

【００５４】結果 以下の結果は、上記の生物学的方法を用いたある範囲の式（Ｉ）の化合物のト
ロンビン阻害活性および抗凝固活性を示している。

【００５５】

【表１】

【００５６】III．動静脈シャントモデルのプロトコール 本発明の化合物はラット動静脈短絡モデルにおいて血栓の形成を軽減するそれ
らの能力によってin vivoで測定される抗血栓活性を有する。麻酔した（イナク
チン１２０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）ラットを左頸動脈と右頸静脈間の体外シャントの
挿入して準備した。このシャントは３ｍｍ（基部径）のシリコーンゴム栓(Jenco
ns Scientific Ltd)によって６ｃｍ長のポリエチレンチューブ（Portex、内径３
ｍｍ）に接続した１２ｃｍ長の２本のポリエチレンチューブ（Portex、それぞれ
内径０．５８および０．８６ｍｍ）からなった。このチューブは各栓の中心を通
って開けた孔を通じて接続していた。８ｃｍの絹糸片を中心の孔を通して、シャ
ントの中心部に縦に配置されておくように２つの栓の間にピンと張って維持した
。カニューレ挿入前にこのシャントに１５４ｍＭ塩化ナトリウム溶液（生理食塩
水）を満たした。カニューレ挿入の後、止血鉗子は頸動脈の正しい位置に留まっ
てシャントを通る血流を妨げた。左頸動脈にはまた、超音波流量探針(Transonic
Systems Inc.、０．５ｍｍ)を付け、これを段階的な頸動脈の血流の連続表示の
ために遷音速流量計（モデルＴ２０６）へ接続した。連続頸動脈血流はＭＩ２デ
ータ取得系(Modular Instruments Inc.)によって取得した。

【００５７】 シャントカニューレ挿入および平衡期間の後、ビヒクルまたは化合物を投与す
ることによってプロトコールを開始した。前処理時間は３０分であり、その後頸
動脈から止血鉗子を取り外してシャントに血流を通じた。シャントに１５分間血
流を通じた後、動脈鉗子を再び付け、シャントを取り出し、０．５ｍｌの生理食
塩水をシャントの中心部へゆっくり注入して遊離血液を除去した。綿糸と付随し
た血栓を丁寧に取り出し、血栓の重量を測定した。活性化部分トロンボプラスチ
ン時間（ＡＰＴＴ）をはじめとする凝固パラメーターを算出した。血液サンプル
２ｍｌを直接心臓穿刺によって採取し、クエン酸三ナトリウムを含んだ（９：１
比、クエン酸塩の最終濃度１２．９ｍＭ）試験管へ移した。血液サンプルを穏や
かに混ぜ、エッペンドルフ管へ移して１００００ｇで２分間遠心分離した。血漿
をデカントし、分析まで４℃で保存した。試験はすべて説明マニュアルに従って
Sysmex CA5000自動分析装置で行った。

【００５８】 抗血栓活性は血栓重量の低下、閉塞までに時間の延長および血流領域の増加に
よって評価し、測定される抗凝固パラメーターへの作用と関連づけた。

【００５９】 本発明を以下の中間体および実施例によってさらに説明する。略号 ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 高速液体クロマトグラフィー Ｒｔ 保持時間 ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ｂｒ 広幅 ｓ 一重線 ｄ 二重線 ｔ 三重線 ｍ 多重線 ｔ．ｌ．ｃ． 薄層クロマトグラフィー

【００６０】方法 分析ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．はHewlett Packard Series II 1090液体クロマトグラフ
にてRainin Microsorb C18カラム（サイズ４．６Ｘ１５０ｍｍ、カタログ番号８
０−２１５−Ｃ５）を用い、流速１．５ｍｌ／分で作動させて行った。溶出剤は
Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセト
ニトリルであった。 勾配： 系１：１５分でＡに対してＢ１５〜９５％

【００６１】 保持時間は特に断りのない限り波長（λ）２５４ｎｍについて示した。 分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ． 系Ａ：Supelcosil LC-ABZカラム（サイズ２１．１×２５ｃｍまたは２１．２
ｍｍ×１０ｃｍ）、１５ｍｌ／分で作動（溶出剤はＡ：０．１％トリフルオロ酢
酸／水、Ｂ：アセトニトリル／水９５：５中０．０１％トリフルオロ酢酸）。 系Ｂ：Sorbsil C60シリカゲル２００ｇを充填した５０ｍｍ Prochromカラム、
８０ｍｌ／分で作動（溶出剤はジクロロエタン（８０）、メタノール（２０）、
酢酸（０．５）およびアンモニア（０．５）。

【００６２】 ｔ．ｌ．ｃ．はCamlabシリカ(Polygram（商標）SILG/UV_２５４)を用いて行っ
た。溶出剤は示された割合のジクロロエタン：エタノール：アンモニア水であっ
た。

【００６３】 フラッシュカラムクロマトグラフィーはMerckシリカゲル(Merck 9385)またはS
I Megabond Elut（商標）（標準結合相、サイズ６０ｃｃ／１０ｇ）カートリッ
ジで行った。

【００６４】中間体１ （Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）− プロパン−１−オール ２−プロパノール（３００ｍｌ）中のペンタクロロピリジン（３０ｇ）溶液に
ＤＩＰＥ（１８ｍｌ）、ＤＭＡＰ（０．８ｇ）および（Ｓ）−（＋） −２−ア
ミノ−プロパノール（１８ｇ）を加え、反応混合物を１８時間還流下で加熱した
。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレート
して濾過し、白色の固体として標題化合物を得た（１８ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２７９

【００６５】中間体２ （Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール （Ｓ）−２−（２，３，５，６−テトラクロロ−ピリジン−４−イルアミノ）
−プロパン−１−オール（６ｇ）、１０％パラジウムカーボン（３ｇ）、炭酸カ
リウム（１４．３ｇ）およびエタノール（１１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下
で２４時間攪拌した。反応混合物をHarbolite（商標）で濾過し、濾液を減圧下
で濃縮して白色の固体として標題化合物を得た（３．２ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋１５３

【００６６】中間体３ ３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−安息 香酸 ３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−安
息香酸メチルエステル（９．５ｇ）およびエタノール中（１００ｍｌ）の２Ｍ水
酸化ナトリウム溶液（３１．５ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却
の際、反応混合物を２Ｍ塩酸で中和してｐＨ７とし、減圧下で濃縮した。残渣を
ジクロロメタン：エタノール（４：１）、エタノールおよびメタノール：蟻酸（
１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して標題化合物
の不純物サンプルを得た。ジクロロメタン：エタノール（４：１）およびメタノ
ールで溶出するメガボンドフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに
精製し、黄色の固体として標題化合物を得た（６．８ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２８７

【００６７】中間体４ ３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−安息 香酸メチルエステル （Ａ）：３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル^１（１１．２ｇ）、トリ
フェニルホスフィン（１７．７ｇ）、（Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミノ
）−プロパン−１−オール（１０．３ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍ
ｌ）の混合物をアゾ二炭酸ジエチル（１０．６ｍｌ）で１０分間にわたって処理
し、得られた溶液を窒素下、周囲温度で７２時間攪拌した。反応混合物を減圧下
で濃縮し、粗生成物をジクロロメタン：エタノール：アンモニア水（９５：５：
０．５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して無色の油状物
質として標題化合物を得た（９．５ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３０１

【００６８】 （Ｂ）：３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチル^１（８ｇ）、トリブチル
ホスフィン（１１．９ｍｌ）、（Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−プ
ロパン−１−オール（４．９ｇ）およびトルエン（３００ｍｌ）の混合物を１，
１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１２．１ｇ）で処理し、得られた溶
液を窒素下、周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下
で濃縮した。残渣をクロロホルム：メタノール：アンモニア水（９５：５：１）
で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して油状物質として標題化
合物を得た（１３．３ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３０１

【００６９】中間体５ ２−（ｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−４−イル−アミノ）ブチル酸エチル エステル 乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のピリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエ
ステル^２（２ｇ）溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散系、０．５４ｇ
）および２−ブロモブチル酸エチル（１．７ｍｌ）を加えた。混合物を周囲温度
で１８時間攪拌した。水（２５ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出
した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、
減圧下で濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、無色の油状物質として標題化合
物を得た（０．３３２ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２９５

【００７０】中間体６ ２−（ピリジン−４−イル−アミノ）−ブタン−１−オール エタノール（５ｍｌ）中の２−（ｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−４−イ
ル−アミノ）ブチル酸エチルエーテル（０．３３ｇ）の攪拌溶液を水素化ホウ素
ナトリウム（０．１２ｇ）で処理し、攪拌を１８時間続けた。水（１ｍｌ）を加
え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカに吸収させ、得られた粉末をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーに装填し、これをメタノール：クロロホルム：
アンモニア水（１０：８９：１）で溶出した。標題化合物（０．１６８ｇ）は分
画を含む生成物を蒸発させた後に油状物質として得られた。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋１６７

【００７１】中間体７ ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−メトキシ−ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＤＭＦ（０．１ｍｌ）および３−
クロロ−５−メトキシ安息香酸^３（４．６７ｇ）の溶液に塩化オキサリル（２．
３６ｍｌ）を滴下した。１時間後、ジイソプロピルアミン（３．７５ｍｌ）およ
びＤＩＰＥＡ（９．５１ｍｌ）を加え、攪拌を１８時間続けた。反応混合物を酢
酸エチルと水とで分液し、有機層を１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およ
び水で抽出した。有機相をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧
下で溶媒を除去し、褐色の固体として標題化合物を得た（４．６ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２７０

【００７２】中間体８ ３−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド 無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−
５−メトキシ−ベンズアミド（２．９６ｇ）の攪拌溶液に−７８℃でジクロロメ
タン（４０ｍｌ）中の三臭化ホウ素溶液を加えた。反応混合物を周囲温度になる
まで放置し、１９時間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、メタノール（
２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を再び周囲温度になるまで放置し、２４時間攪
拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶
液とで分液した。有機相を水で洗浄し、ブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。粗生成物をクロロエタン：酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体として標題化合物を得た（２．２
４ｇ）。 ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．系１ Ｒｔ１１．１分

【００７３】中間体９ ３−クロロ−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−安息 香酸メチルエステル ３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル^４（４．５ｇ）、トリフ
ェニルホスフィン（６．３ｇ）、（Ｓ）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−
プロパン−１−オール（３．６５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
の混合物を１０分間にわたってアゾ二炭酸ジエチル（５．７ｍｌ）で処理し、得
られた溶液を首位温度、窒素下で９６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮
し、粗生成物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（９７：３：０．３
）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して無色の油状物質とし
て標題化合物を得た（１．５ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３２１

【００７４】中間体１０ ３−クロロ−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−安息 香酸 メタノール（１５ｍｌ）中の３−クロロ−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イル
アミノ）−プロポキシ］−安息香酸メチルエステル（１．４７ｇ）および２Ｍ水
酸化ナトリウム溶液（４．６ｍｌ）を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、酢酸でｐＨ４まで酸性化した。得られた溶液をジエチルエーテル
で処理し、沈殿した固体を濾別した。この固体を水中で攪拌した後、濾別してク
リーム色の固体として標題化合物を得た（１．１ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３０７

【００７５】中間体１１ Ｎ−［（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチルエチル］ピリジン−４−アミン塩酸塩 １０℃を超える温度を維持しつつジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１５ｇ）を塩化チ
オニル（５９ｇ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し、白色の固体として標題化合物を得た（２０．１ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋１７１

【００７６】中間体１２ Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−５−メチルベンズアミド 窒素下冷却した（＜５℃）トリエチルアミン（１００ｇ）およびトルエン（５
００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸^１（５０ｇ）の懸濁液に塩
化ピバロイル（９７．２ｍｌ）を加え、得られた混合物を０〜５℃で２時間攪拌
した。エチルイソプロピルアミン（５５．７ｍｌ）を加え、反応混合物を０〜５
℃で２時間攪拌し、室温になるまで放置した。この混合物を水で２回洗浄し、減
圧下で濃縮すると暗色の油状物質が残った。この油状物質をエタノール（５００
ｍｌ）に溶かし、室温で３時間、５Ｍ ＮａＯＨ溶液（水５００ｍｌ中ＮａＯＨ
１００ｇ）で処理した。減圧下でエタノールを除去し、得られた塩基性溶液を水
で希釈し、トルエンで抽出した。塩基層を酢酸でｐＨ５まで酸性化し、得られた
水性混合物をジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し
、減圧下で濃縮し、橙色／褐色の固体として標題化合物を得た（４１ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋２２２

【００７７】例１ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−５
−メチルベンズアミド（５ｇ）溶液に炭酸カリウム（１４．１ｇ）を加えた。混
合物を４５℃まで加熱し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチルエチル］ピ
リジン−４−アミン塩酸塩（９．４ｇ）を５分間にわたって少量ずつ加えた。混
合物を１１５〜１２０℃まで加熱し、この温度で１００時間攪拌した。室温まで
冷ました後、水（１００ｍｌ）を加え、得られたスラリーをジクロロメタンで抽
出した。合した有機相を１０％ＮａＯＨ（水１００ｍｌ中１０ｇ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると褐色の油状物質が得ら
れた。この油状物質をジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（９８：１：
１）〜（９４：５：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して、黄色の油状物質として標題化合物を得た（４．４ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５６¹ H-NMR δ ppm (DMSO-d₆) 8.04(1/2AA'BB'2H),6.90(brs, 1H), 6.72(brd. 1H),
6.67(brs, 1H), 6.58(1/2AA'BBB', 2H), 4.45, 3.83(2 x brs, 1H), 4.05-3.90(
m, 3H), 3.33(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.28(d, 3H), 1.30-1.05(m, 9H).

【００７８】 例１の化合物はまた、以下の方法に従って製造してもよい。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ
）−プロポキシ］−安息香酸（０．１ｇ）、ＴＢＴＵ（０．２２５ｇ）、ＤＩＰ
Ｅア（０．５ｍｌ）およびＮ−エチルイソプロピルアミン（０．０９ｍｌ）の混
合物を周囲温度で６０時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分液した。合した有機画分をブラインおよ
び硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン
：エタノール：アンモニア水（９５：５：０．５）で溶出するメガボンドフラッ
シュカラムクロマトグラフィーに付し、黄色の油状物質として標題化合物を得た
（０．０９７ｇ）。 ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋３５６ 以下のものも市販のアミンを用いて同様に製造された。

【００７９】例２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ ノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．１ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋３７０

【００８０】例３ Ｎ−イソプロピル−３，Ｎ−ジメチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミ ノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋３４２

【００８１】例４ ３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ） −プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋３４２

【００８２】例５ ３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ） −プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋３７０

【００８３】例６ Ｎ−エチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルア ミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋３５６

【００８４】例７ Ｎ−ブチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルア ミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋３８４

【００８５】例８ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン −４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（９５：５：０．５） Ｒｆ０．３ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋４１０

【００８６】例９ Ｎ−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４− イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド ｔ．ｌ．ｃ．（１００：８：１） Ｒｆ０．３ 質量スペクトル：測定値：ＭＨ ^＋ ３７０

【００８７】例１０ ３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４− イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド 乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−クロロ−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルア
ミノ）−プロポキシ］−安息香酸（０．１ｇ）、ＴＢＴＵ（０．２２５ｇ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）およびＮ−プロピルイソプロピルアミン（０．０６７ｇ
）の混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶
液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を
ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（９５：５：０．５）で溶出するメ
ガボンドフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、黄色の油状物質として
標題化合物を得た（０．０８ｇ）。 ｔ．ｌ．ｃ．（９７：３：０．３） Ｒｆ０．２ 質量スペクトル：測定値：Ｍ
Ｈ^＋３９０

【００８８】例１１ ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ ）−ブトキシ］−ベンズアミド塩酸塩 ３−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ベンズアミド（０．
０５ｇ）、２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ブタン−１−オール（０．０２
３ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０４ｇ）およびトルエン（１ｍｌ）の混
合物をアゾ二炭酸ジイソプロピル（０．０３ｍｌ）で処理し、得られた溶液を窒
素下で８日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム：メ
タノール：アンモニア水（９０：１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して標題化合物の不純物サンプルを得た。この不純物サンプ
ルを分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．（系Ａ）に付し、精製物質をジエチルエーテル中の１
Ｍ塩化水素で処理して、ゴム質として標題化合物を得た（０．００２ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋４０４ ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．系１ Ｒｔ１１．１分

【００８９】例１２ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド塩酸塩 Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−
イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド（６．２１ｇ）を２Ｍ塩酸（３５ｍ
ｌ）に溶かして１０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセト
ニトリルとともに２回共沸した。この全手順を繰り返し、非晶質粉末として標題
化合物を得た（６．１９ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５６ ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．系１ Ｒｔ７．０分

【００９０】 例１２の化合物はまた、以下の手順に従って製造してもよい。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド塩酸塩 トルエン（３５０ｍｌ）中９１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（
１０．３ｇ）およびトリブチルホスフィン（１０．３ｇ）の混合物を（Ｓ）−２
−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（４．１ｇ）およびＮ
−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−５−メチルベンズアミド（１２
ｇ）で処理し、得られた溶液を窒素下４０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下で濃縮して淡褐色の油状物質を得、これをｈ．ｐ．ｌ．ｃ
（系Ｂ）で部分精製した。得られた油状物質（２１．１７ｇ）をジクロロメタン
に溶かし、アンモニア水溶液、水およびブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮し
て油状物質を得た（５．７４ｇ）。この油状物質をテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）に溶かし、メタノール（０．５２ｍｌ）と塩化アセチル（１．２ｍｌ）の混
合物に加え、室温で３０分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジイ
ソプロピルエーテルとともに共沸し、白色の泡沫として標題化合物を得た（３．
７ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５６¹ H-NMR δ ppm (DMSO-d₆) 13.62(brs, 1H), 8.84(brd. 1H), 8.22, 8.07(brd, 2
H), 7.02, 6.93(2 x brd, 2H). 6.78(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.60(brs, 1H)
, 4.40, 3.76(brs, 1H), 4.22(m, 1H). 4.06, 3.98(ABX, 2H). 3.29, 3.12(2 x
brs, 2H), 2.27(s, 3H), 1.28(d, 3H), 1.25-1.00(brm, 9H).

【００９１】例１３ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド４−メチルベンゼンスルホネート イソプロピルアルコール（３０ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３
−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズ
アミド（３ｇ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．６２ｇ）を加え、得られた
溶液を室温で１０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して淡黄色の油状物質を得
、これをイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）に溶かした。次ぎに得られた溶液
をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）に加え、白色の結晶固体として標題化合
物を得た（３．２２ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５６¹ H-NMR δ ppm (DMSO-d₆) 13.09(brs, 1H), 8.61(brd, 1H), 8.23, 8.08(2 x 1/
2AA'BB', 2H), 7.48(2/1AA'BB', 2H), 7.11(1/2AA'BB', 2H), 7.03,6.88(2 x 2/
1AA'BB', 2H), 6.78(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.60(brs, 1H), 4.40,3.76(2 x brs, 1H), 4.22(m, 1H), 4.09,3.97(ABX, 2H), 3.29,3.12(2 x brs, 2H), 2.28
(s, 6H), 1.27(d, 3H), 1.24-1.02(m, 9H).

【００９２】例１４ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド２−ヒドロキシベンゾエート トルエン（３．２ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５
−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド（０．
６５ｇ）溶液に、テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）中のサリチル酸（０．２５
ｇ）溶液を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。この溶液を０℃まで冷
却し、ジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）で希釈したが、結晶化は起こらなかっ
た。次ぎにこの溶液を減圧下で濃縮して泡沫として標題化合物を得た（１．０ｇ
）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５６¹ H-NMR δ ppm (CDCl₃) 8.02(brd, 2H), 7.95(dd, 1H), 7.61(brd, 1H), 7.31(d
t,1H), 6-91(brd, 1H), 6.80(dt, 1H), 6.70(brs, 1H), 6.66(brd, 2H). 6.56(b
rs, 1H),4.59, 3.92(2 x brs, 1H), 4.07-3.82(3 x m, 3H), 3.38, 3.20(2 x br
s, 2H). 2.30(s.3H), 1.35(d, 3H), 1.26(brt. 3H), 1.13(brd. 6H).

【００９３】例１５ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキ シブタンジオエート テトラヒドフラン（３．２ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メ
チル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミ
ド（０．６５ｇ）溶液にメタノール（５ｍｌ）中のＬ−酒石酸（０．２８ｇ）溶
液を加えた。室温では結晶化は起こらなかった。反応混合物を減圧下で濃縮して
無色のゴム質を得、これを最小量のイソプロピルアルコールに溶かし、過剰なジ
イソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）に加えた。得られた溶液を室温で２日間攪
拌して濾過し、白色の固体として標題化合物を得た（０．８２ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５６¹ H-NMR δ ppm (DMSO-d₆) 8.12(1/2AA'BB', 2H), 7-97(d. 1H), 6.83(1/2AA'BB'
, 2H), 6.79(brs, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.61(brs, 1H), 4.40, 3.76(2 x brs,
1H), 4.12(m, 1H). 4.04(s + ABX, 3H), 3.98(ABX, 1H), 3.28, 3.13(2 x brs,
2H), 2.28(s, 3H), 1.27(d, 3H), 1.24-1.00(m, 9H).

【００９４】例１６ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イ ルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド４−アミノベンゼンスルホネート テトラヒドフラン（３．２ｍｌ）中のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メ
チル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミ
ド（０．６５ｇ）溶液に水（５ｍｌ）中のスルファニル酸（０．３２ｇ）のスラ
リーを加えた。得られた透明な溶液を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃
縮した。残渣をジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）に溶かし、２日後に濾過し
て、白色の粉末として標題化合物を得た（０．８６ｇ）。 質量スペクトル：測定値：ＭＨ^＋３５６¹ H-NMR δ ppm (DMSO-d₆) 13.1(brs, 1H), 8.61(brd, 1H), 8.23, 8.08(2 x 1/2
AA'BB', 2H), 7.30(1/2AA'BB', 2H), 7.03, 6.88(2 x 1/2AA'BB', 2H), 6.78(br
s, 1H), 6.68(brs, 1H), 6.60(brs, 1H), 6.54(1/2AA'BB', 2H), 6.02(brs, 2H)
, 4.40, 3.76(2 x brs, 1H), 4.23(m. 1H), 4.09, 3.97(ABX, 2H), 3.29, 3.12
(2 x brs, 2H), 2.28(s, 3H), 1.28(d, 3H), 1.24-1.00(m, 9H).

【００９５】引用文献 1) Turner, FA; Gearien, JE, J. Org Chem., 1959, 1952. 2) Kelly, TA; McNeil, DW, Tetrahedron Lett., 1994, 35(48), 9003. 3) Sargent, WV, J. Chem. Sci., Perkin Trans. 1, 1982, 1095. 4) Kimio, T; Sumio, S; Masaru, O, Heterocycles, 1985, 23(6), 1483.

【００９６】 式（Ｉ）の化合物は医薬製剤に配合してもよいが、かかる製剤の詳細は以下に
示されている。

【００９７】経口投与用錠剤 Ａ．直接打錠

【表２】

【００９８】 有効成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。好適な径のパンチを取り付けた打錠
機を用いて得られた混合物を打錠した。

【００９９】 打錠には回転機を用いてもよい。

【０１００】 例えばラクトースに対する有効成分の比率または圧縮重を変更し、適したパン
チを用いることによって種々の強度の錠剤が製造され得る。

【０１０１】Ｂ．湿式造粒 製剤（ｉ）

【表３】

【０１０２】 有効成分を好適な篩でふるい、ラクトース、デンプン、およびプレゼラチン化
トウモロコシデンプンと混合した。適当量の精製水を加え、粉末を造粒した。乾
燥後、顆粒を選別し、ステアリン酸マグネシウムと混合した。次ぎにこの顆粒を
好適な径のパンチを用いて打錠した。造粒に用いた水は最終生成物では認められ
ない。

【０１０３】 打錠には回転機を用いてもよい。

【０１０４】 例えばラクトースに対する有効成分の比率または圧縮重を変更し、適したパン
チを用いることによって種々の強度の錠剤が製造され得る。

【０１０５】製剤（ii）

【表４】

【表５】 ＋水は最終生成物には認められない。典型的な範囲は配合１ｋｇ当たり１００
〜１４０ｇ。

【０１０６】 有効成分とラクトースをともに混合し、精製水を加えて造粒した。混合した後
に得られた顆粒を乾燥させ、篩を通し、次ぎに得られた顆粒をその他の錠剤の主
要な賦形剤と混合した。この混合物を打錠した。

【０１０７】 打錠には回転機を用いてもよい。

【０１０８】 例えばラクトースに対する有効成分の比率または圧縮重を変更し、適したパン
チを用いることによって種々の強度の錠剤が製造され得る。

【０１０９】 錠剤は標準的な技術を用い、好ましくは製剤に色素を配合したヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースなどの好適なフィルム形成剤でフィルムコートしてもよい
。あるいは錠剤は糖衣を施してもよいし、または腸溶被覆してもよい。

【０１１０】

【表６】

【表７】 ＋＋水は最終生成物には認められない。

【０１１１】圧縮被覆錠剤 有効成分はまた、増量剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤などの通常の賦形剤を
用いて錠剤核として処方してもよく、次ぎにこの核をｐＨ依存性親水性ポリマー
、増量剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤などの通常の賦形剤を用いて外被錠剤(o
uter tablet)（圧縮被覆）内に圧縮される。またこの外被も有効成分を含んでも
よい。核および外被圧縮被覆双方の圧縮は通常の打錠機を用いて達成できる。

【０１１２】 かかる投与形は必要であれば有効成分の放出を制御するように設計することが
できる。

【０１１３】発泡性錠剤

【表８】

【０１１４】 有効成分、無水クエン酸一ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびアスパルテー
ムをともに混合し、アルコール中のポリビニルピロリドン溶液の添加により造粒
した。混合後に得られた顆粒を乾燥させ、篩を通し、次ぎに得られた顆粒を安息
香酸ナトリウムおよび香味剤と混合した。好適な径のパンチを用いてこの顆粒状
材料を打錠した。

【０１１５】 打錠には回転機を用いてもよい。

【０１１６】経口投与用液体充填カプセル製剤 液体製剤は一定混合しながら有効成分をその他の成分に徐々に添加することに
よって製造した。

【０１１７】

【表９】

【０１１８】 この液体製剤をゼラチンカプセルに充填したが、使用されるカプセルの大きさ
および増量剤が可能な充填重／量、従ってカプセル当たりの有効成分の用量を規
定する。

【０１１９】粉末充填カプセル

【表１０】

【０１２０】 有効成分を篩にかけ、賦形剤と混合した。混合物を好適な機械を用いて硬カプ
セルに充填した。用量は充填重およびカプセルの大きさによって規定される。

【０１２１】シロップ剤

【表１１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを温水に溶かして冷ました後、有効成分
をおよび製剤のその他の成分を含有する水溶液と混合した。得られた溶液の容量
を調整して混合した。このシロップ剤を濾過によって清澄化した。

【０１２２】懸濁剤

【表１２】

【０１２３】 モノステアリン酸アルミニウムを９９％の精留ココヤシ油に分散させた。得ら
れた懸濁液を攪拌しながら１１５℃まで加熱した後、冷ました。甘味剤、香味剤
および着色剤を加え、有効成分を適宜分散させた。この懸濁液を残りの精留ココ
ヤシ油で一定容量にして混合した。

【０１２４】舌下錠剤

【表１３】

【０１２５】 有効成分を好適な篩にかけ、賦形剤と混合し、好適なパンチを用いて打錠した
。賦形剤に対する有効成分の比率または圧縮重のいずれかを変更し、適したパン
チを用いることによって種々の強度の錠剤が製造され得る。

【０１２６】 打錠には回転機を用いてもよい。

【０１２７】直腸投与用坐剤

【表１４】 ^＊商標級のAdeps Solidus Ph Eur

【０１２８】 融解Witepsol中の有効成分懸濁液を製造し、好適な機械を用いて１ｇの大きさ
の坐剤鋳型に充填した。

【０１２９】注射用

【表１５】

【０１３０】 塩化ナトリウムを加えて溶液の張性を調整し、ｐＨを最大安定性のものに調整
してもよいし、かつ／あるいは希酸もしくはアルカリを用いて、または好適なバ
ッファー塩の添加によって有効成分の溶液化を補助してもよい。また抗酸化剤お
よび金属キレート剤を含んでもよい。この溶液を清澄化し、水で最終容量にし、
ｐＨを再び測定して、必要であれば調整する。

【０１３１】 溶液は例えばアンプル、バイアルまたはシリンジに充填および封入することに
よって注射用のパッケージングを行えばよい。アンプル、バイアルまたはシリン
ジには無菌的に充填してもよく（例えば、溶液を濾過除菌して、無菌条件下で滅
菌アンプルに充填してもよい）、かつ／または最後に滅菌してもよい（例えば、
許容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブで加熱することによる）。溶
液は不活性な窒素雰囲気下で封入してもよい。

【０１３２】 溶液はアンプルに充填し、ガラス融解によって密封し、最後に滅菌するのが好
ましい。

【０１３３】吸入用 吸入カートリッジ

【表１６】

【０１３４】 有効成分を、高エネルギーミキサーで通常の打錠級ラクトースと混合する前に
、微粒子サイズの範囲に流体エネルギーミルで微粉砕した。混合した粉末を、好
適なカプセル封入機でＮｏ３硬カプセルに充填した。カートリッジの内容物はGl
axo Rotahalerなどの粉末吸入器を用いて投与した。

【０１３５】計量与圧エアゾル剤

【表１７】

【０１３６】 有効成分を微粒子サイズの範囲に流体エネルギーミルで微粉砕した。１０〜１
５℃の温度で上記のものとオレイン酸を混合し、この微粉薬剤を高剪断ミキサー
で溶液へ混合した。この懸濁物をアルミニウムエアゾル缶へ計量し、８５ｍｇの
懸濁液を送達する好適な計量バルブを缶に取り付け、ジクロロジフルオロエタン
をバルブを通して缶へ圧力充填した。

【０１３７】鼻腔スプレー

【表１８】

【０１３８】 有効成分および塩化ナトリウムを一部の水に溶かし、溶液を水で一定容量にし
、この溶液を十分混合した。

【０１３９】 有効成分の溶液化を補助するために酸もしくはアルカリを用いてｐＨを調整し
てもよく、かつ／または必要であれば次いで最適な安定性のためのｐＨを考慮し
て調整してもよい。あるいは好適なバッファー塩を用いてもよい。この溶液は複
用量鼻腔スプレーとして例えば塩化ベンズアルカニウムおよびフェニルエチルア
ルコールを用いて保存してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 マーティン、パス イギリス国チェシャー、マクルスフィール ド、アルダリー、パーク、ミアサイド、ア ストラ、ゼネカ、ファーマスーティカルズ 内 (72)発明者 デイビッド、ニール、スミス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブネージ、ガネルズ、ウッド、ロード、 グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 DA52 DB02 DB08 FA01 FA32 FA37 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZA59 ZC02

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物。 【化１】 ｛式中、 Ｒ^１はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルを表し、 Ｒ^２はＣ_１−４アルキルまたはＣ_３−４アルケニルを表し、 Ｒ^３は水素、Ｃ_１−３アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒ^４はＣ_１−６アルキルを表す｝。
2. 【請求項２】 Ｒ^３がメチルを表す請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘
   導体もしくは溶媒和物。
3. 【請求項３】 Ｒ^４がメチルを表す請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬上許容
   される誘導体もしくは溶媒和物。
4. 【請求項４】 Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−
   イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルア
   ミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−イソプロピル−３，Ｎ−ジメチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルア
   ミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 ３，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ
   ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 ３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イルアミノ
   ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−エチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イル
   アミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−ブチル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−イル
   アミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジ
   ン−４−イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 Ｎ−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４
   −イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 ３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４
   −イルアミノ）−プロポキシ］−ベンズアミド、 ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−［２−（ピリジン−４−イルアミ
   ノ）−ブトキシ］−ベンズアミド から選択される化合物、またはその医薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物。
5. 【請求項５】 Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−３−メチル−５−［２Ｓ−（ピリジン−４−
   イルアミノ）−プロポキシ］ベンズアミド４−メチルベンゼンスルホネート化合
   物、またはその医薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物。
6. 【請求項６】 トロンビン阻害剤による改善に感受性のある症状に苦しむヒトをはじめ哺乳類
   の治療および／または予防方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に記載の
   化合物、またはその医薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物の有効量を患者に
   投与することを含んでなる、方法。
7. 【請求項７】 治療に用いられる請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医
   薬上許容される誘導体もしくは溶媒和物。
8. 【請求項８】 トロンビン阻害剤による改善に感受性のある症状を治療する医薬の製造のため
   の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される
   誘導体もしくは溶媒和物。
9. 【請求項９】 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される誘
   導体もしくは溶媒和物を、その医薬上許容される１以上の担体とともに含んでな
   る、医薬製剤。
10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 （Ａ）下式（II）の化合物を脱保護すること、 【化２】 ｛式中、Ｐ^１は好適な保護基を表す｝ （Ｂ）塩基の存在下で、下式（III）の化合物と下式（IV）の化合物とを反応さ
    せること、 【化３】 ｛式中、Ｒ^７は水素を表し、かつ、Ｌは水酸基を表す｝ （Ｃ）式（III）の化合物と式（IV）の化合物とを反応させること、 ｛ここで、Ｒ^７は水素を表し、かつ、Ｌは好適な保護基を表す｝または （Ｄ）活性化剤および塩基の存在下で、下式（Ｖ）の化合物と下式（VI）の化合
    物とを反応させること 【化４】 ｛式中、Ｒ^７は水素を表す｝ のいずれか１つを含んでなる、方法。