JPS6335519A - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明はイソドナールを有効成分とし、血小板、凝集抑
制作用を有する医薬品に関するものである。

［従来の技術１ 周知のように、血小板の凝集は止血機転などの重要な生
体反応をつかざとる。しかしながら、一方では血栓や塞
栓形成に関与し、これによる疾病の原因として近年注目
されており、血小板凝集を抑制してこのような疾病に対
して有効に作用する薬剤か求められてぎた。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明者等は上記事情に鑑み、優れた有効性をもつ新し
い血小板凝集抑制剤を得やべく鋭意研究を重ねた結果、
イソドナール（Ｉｓｏｄｏｎａ　ｌ）が顕著な血小板凝
集抑制作用を有するという全く新規な事実を見出し、こ
の知見にもとづいて本発明を完成するに至った。

［問題点を解決するための手段および作用］ずなわら、
本発明りよイソドナールを有効成分とする血小板凝集阻
害剤である。

以下本発明の構成について詳述する。

イソドナールは下記式で表される公知の化合物であるが
、［久保田尚志、久保伊佐夫、磯部孝彦；日本化学会第
２１年会予稿集２１６２頁（１９６８）　］その薬薬理
用については文献未載である。

イソドナールは一般的にはシソ科植物、たとえばヒキオ
コシ（Ｉｓｏｄｏｎ　ｊａｐｏｎｉｃｕｓ　Ｈａｒａ）
、クロバナヒキオコシ、カメバヒキオコシなどから抽出
される。抽出溶媒は、たとえばアセトン、クロロホルム
、エタノール、酢酸エチルエステル等であり、抽出後た
とえばカラムクロマトなどにより精製すれば、より高純
度のイソドナールを得ることができる。

当然のことながら、シソ科ｔ１α物以外の天然物から抽
出してもよいし、合成によってイソドナールを得ること
も可能である。

製造例 ヒキオコシのｍ１ｋｇをメタノール２１で抽出した後溶
媒留去し、その濃縮物をクロロホルム１１にて再度抽出
して得たエキスをシリカゲルカラムクロマトにて分画し
、クロロホルムとアセトンの混液およびアセトン溶出部
を、再度シリカゲルクロマトにて精製した１（、メタノ
ールで再結晶してイソドナールを得た。収量は３００ｍ
ｇであった。

このようにして得らｎたイソドナールは下記の測定デー
タにより、イソドナールと同定した。

イソドナール；Ｃ２２Ｈ２８０７ Ｇ　Ｃｆ４ａｓｓ　；分子量４０４ 元素分析データ 実測値：　Ｃ６５，３０％、Ｈ６，８９％理論値：　Ｃ
８５，３５％、８６．９３％核磁気共鳴スペクトル（Ｉ
Ｈ−ＮＭＲ）ｉ６．０５．５．４６ｐｐｍ （各ＩＨ，ｓ＞Ｃ＝ＣＨ２）、１．１４．０．９２ｐｐ
ｍ （？！ｒ３　Ｈ、ｓ　、　＞　ＣＭ　ｅ　２）、２．１
５ｐｐｍ（３Ｈ、ｓ　−ＯＣＯＣＨ３）、９．９（ｉｐ
ｐｍ（１［−ｆ、　ｄ、　＞ＣＨ−ＣＨＯ）、６．８５
ｐｐｍ（Ｌ　Ｈ、ｂ　ｒ　、　ｓ　、−〇Ｈ）赤外吸収
スペクトル；νｍａｘ３４３０．１７４５．１７１５．
１（５４０，１２７０ｃｍ−’ 比旋光度；［α］　＝＋９１．０である。

本発明に係わるイソドナールはその血小板凝集阻害作用
の故に、心臓および循環器系の疾病例えば本態性高血圧
、心不全、狭心症および末梢循環障害、血栓、卯の治療
に適している。

また、他の薬理活性物質、例えば利尿剤、抗不整脈剤、
β−運断剤、トランキライザー、強心剤、動脈硬化冶Ｊ
セ剤、血管収縮剤、血管拡張剤などと組み合わせて治療
目的に用いることができる。

本発明の血小板凝集抑制剤は、常用の製薬上許容される
キャリヤーによって医薬製剤化でき、経口、静脈内で投
与することができる。

医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ、注
射剤等の常用の剤形をとりうる。

キレリアとしては、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、
ポリビニールアルコール、カルボキシメチルセルＱ−ス
、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、メ
チルセルロース、ソルビット、マンニット、デンプン、
シュガーエスデル、デキスＩ・リン、シュークロース、
グルコース、ラクトース、タルク、炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムなどの固形希釈剤、エタノール、リンゲ
ル液、生理食塩水、水などの液体希釈剤をあげることか
でざる。

本発明の血小板：ｙＩ集抑制剤は、経口投与あるいは静
脈注射のいずれの場合においても、０．００５ｇ〜３ｇ
／１口を投与するが、年齢、体重または処置すべき病状
の重篤度や治療に対する反応により、その投与方法は変
わりうる。

次に本発明に係わる化合物イソドナールの毒性試験およ
び薬理作用について以下に示す。

急性ｉが性試験 ＩＣＲ系雌性マウス（６週齢、１群５匹）を用い、腹腔
内投与は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム／生理食塩水に２％（重量％）となるように懸濁させ
たものを２２．１／２Ｇの庄射針を使用して、また経口
投与はオリーブ油に１０％（重量％）となるように懸濁
させたものを経口針を使用して、それぞれ技術的に投与
可能な最大量（腹腟内投与：６０ｍ１／ｋｇ、経ロ投与
：　３０ｍ１／　ｋｇ）を与えた。その結果、７日間の
観察期間中に死亡例、体重の減少および特記すべき中毒
症吠は認められず、７日日に行った剖検においても同等
異常は認められなかった。

この結果から明らかなように、イソドナールの急性毒性
値（Ｌ　Ｄ　５０　）は、腹睦内投与で１２００ｍｇ／
ｋｇ以上、経口投与で３０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、
毒性が低いことが判明した。

薬理試験 薬物の血小板凝集抑制作用を測定するのに一般に用いら
れているネイチャー：９２フ〜９２９頁（１９（５２）
記載の原理に準じて薬理試験を実施した。すなわち血小
板凝集抑制作用を理化電気工業社製の血小板凝集１９１
Ｊ定計（ＡＵＴＯＲＡＭ−３１）および同社製の記録計
（マルヂペンレコーダー）を用いて測定した。

ウサギから採取した血液に３．２％クエン酸三ナトリウ
ム水溶液を加え（血液との容量比１：９）、スイングロ
ーターをそなえた遠心分離器で室温にて２００Ｘｇ、１
５分間遠心分離した。分離された血液の白色懸濁部分の
血小板を多く含んだ血漿（Ｐｌａｔｅｌｅｔ、　Ｒｉａ
ｈ　Ｐｌａｓｍａ：　Ｐ　ＲＰ　）を分取した後、その
沈１査部分を更に２００ＯｘｇｌＯ分間遠心分離し、そ
の上澄部分を分取して血小板を含まない血漿（Ｐｌａｔ
ｅｌｅｔ　ＰｏｏｒＰｌａｓｍａ：　Ｐ　Ｐ　Ｐ　）を
得た。前記ＰＲＰの血小板数を血球計測機にて測定し、
血小板数５０００００／　ｍｍ３となるようにＰＰＰに
て適宜希釈した。

以上により１１またｌ）Ｒｌ）とＰＰＰを以下の試験に
用いた。試験する化合物を予め定めた濃度となるように
調整し、その１０μｌとＰＲＰ２００μＩをｉｉ！ＩＩ
定用ガラ定年ガラスキュヘット更に鉄製回転子を入れた
後直集計にレットする（３７°Ｃに保温し又鉄製回転子
には一定速度の回転を与える）。２分後にアデノシン・
ニリン酸ｉ’ｒ−ｉ”＜Ｉ’ｊ、　（２０μＭとなるよ
う：Ａ装したもの）又はアラキドン酸ナトリウム溶液（
２，０ｍＭ）２０μ］をキュウベットに添加し血小板１
疑集を誘起した。

血小板凝集抑制作用は、字訳９　（化合物の溶媒のみで
試験）の血小板凝集率に対する抑制率を次の式に従って
算出した。

−Ｂ 抑制率（％）　＝　−Ｘ　１００ Δ：空試験の凝集率 Ｂ：試験化合物を含むＰＲＰての凝集率以上の方法によ
り得られた試験化合物の５０％血小板凝集抑制濃度（■
Ｃ３ｏ）を表−１に示した。

［実施例］ 次に実施例により本発明を詳述するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

実施例　１　　　　錠剤 １、イソドナール　　　　　　０．５ｇ２、ラクトース
　　　　　　　０．０９３、シュウクロース　　　　　
０．０８７４、アラビアゴム　　　　　　０．０１０５
、タルク　　　　　　　　　０．００６６、ステアリン
酸 マグネシウム　　　　０．００１ ７、精製水　　　　　　　　　適量 製造方法：１〜４を６０号ふるいで篩過した後研和し、
これに適量の水を加えて練合し、８号ふるいで顆゛位と
する。この湿潤顆粒を４０°Ｃで乾燥後、粉砕して１６
号ふるいを通過せしめて小顆粒となす。

これに５〜７を加え、強圧してバッカル錠となす。

実施例　２　　　　注射剤 １、イソドナール　　　　　　０．００５　ｇ２、マン
ニトール　　　　　　５．０ ３、注射用蒸留水　　　　　　残余 製造方法ニーｒソドナールおよびマンニＩ・−ルを弱く
加温し、あらかじめ煮沸しＮ２ガスを飽和させな注射用
蒸留水に）ａ解する。冷浸２回グラスフィルターＮ０１
４でＮ２ガスを飽和したフラスコ中に濾過し、１０日間
冷蔵庫に保存する。最後にメンブランフィルターで濾過
し、Ｎ２ガス導入の下に５ｍｌずつアンプルへ充填する
。

［発明の効果］ 本発明のイソドナールは、血小板凝集抑制剤として臨床
的に試みられているアセデルサリチル酸（アスピリン）
に比較し、強い作用を有している。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. イソドナールを有効成分とする血小板凝集抑制剤。