JP2022062193A - 不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジン誘導体、その調製方法および使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗血小板凝集効果を有する化合物群、その調製方法および使用、ならびに該化合物を含有する医薬組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の構造を有する化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ビニルまたはプロペニル）を提供する。本発明は、該化合物の結晶形、結晶形の調製方法および使用、ならびに結晶形を含む医薬組成物も提供する。本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、固体形態で存在し、これは、クロピドグレル耐性の問題を解決することができるだけでなく、一部の薬物の重度出血性副作用および不十分な安全性の問題、ならびに既存の化合物の不十分な安定性の問題も解決することができる。それを、明確な治療的効果を有し、耐性を示さず、より良好な安定性を有するＡＤＰ受容体アンタゴニストの抗血小板剤に発展させることができる。TIFF2022062193000043.tif3787【選択図】なし
Description
本発明は、医療技術の分野に属する。詳細には、本発明は、抗血小板凝集効果を有する化合物群、その調製方法および使用、ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジン誘導体、その調製方法および使用、ならびに医薬組成物に関する。本発明はまた、化合物の結晶形、結晶形の調製方法および使用、ならびに結晶形を含む医薬組成物にも関する。
クロピドグレルは、２社の製薬会社、Ｓａｎｏｆｉ社およびＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社によって共同開発された経口用ＡＤＰ受容体アンタゴニストであり、市販が認可されている。それは、早期に開発された抗血小板剤チクロピジンに対するある種の構造改変に基づいて開発され、現在、第一選択抗血栓剤として臨床的に使用されている。しかし、多年にわたる臨床使用において、クロピドグレルには、重大な欠点があることが確認された。クロピドグレルはプロドラッグであり、奏功するには、肝臓のＰ４５０酵素系による２ステップの生体内代謝によって、活性代謝物へと代謝される必要がある。異なる個体において関連酵素の発現に違いがあるので、特に第１ステップの代謝が依存するＣＹＰ２Ｃ１９は遺伝子多型を有し、クロピドグレルの臨床処置効果間で大きな個体差を引き起こし、「クロピドグレル耐性」の現象を生じさせやすく、これは、いくらか有害な心血管系事象をさらに引き起こすことになる。
プラスグレルは、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ社（日本）およびＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ社（米国）によって共同開発されたもので、クロピドグレルに基づいて開発されたＡＤＰ受容体アンタゴニストの抗血小板剤である。クロピドグレルと比べて、プラスグレルは急速に奏功し、高い活性を有し、患者間の薬物への応答の差は小さい。しかし、プラスグレルにも重大な欠点がある。プラスグレルは、より大きな、致死的でさえある出血リスクを有し、肝毒性、血小板減少、および好中球減少などの有害作用も有する。
同時に、既存の文献で報告されたチエノピリジン化合物にも不安定性の問題がある。例として、クロピドグレル遊離塩基は油状物であり、これは、不安定であり、経口剤に作製することが困難であるなど多くの不利な点を有する。いくつかの文献に報告されている他のチエノピリジン化合物は、化合物が油状物として存在し、塩酸および硫酸などの強酸と塩を形成する必要があり、生成物が不安定であり、分解を起こしやすいという同様の不利な点を有する。これらの不利な点により、これらの化合物は、ドラッガビリティーが低く、または生産、販売、保存、および使用時における問題を有しやすい。
今までのところ、クロピドグレル耐性の問題とプラスグレルの重度出血性副作用および潜在的肝毒性の問題の両方を解決することができ、不十分な安定性の問題も解決することができる化合物が存在することを示した研究はない。
したがって、明確な治療的効果を有し、代謝耐性を示さず、より高い安全性およびより良好な安定性を有するＡＤＰ受容体アンタゴニストの抗血小板剤を開発する差し迫った臨床的必要性がある。
本発明が解決しようとする技術的課題は、上記の不利な点を克服し、明確な治療的効果を有し、耐性を示さず、かつより高い安全性および安定性を有するＡＤＰ受容体アンタゴニストの抗血小板剤を開発することである。
本発明の目的は、不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジンエステル誘導体、不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジンエステル誘導体を調製する方法、不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジンエステル誘導体の使用、および不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジンエステル誘導体を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジンエステル誘導体の結晶形、結晶形を調製する方法、結晶形を含む医薬組成物、および結晶形の使用を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置する方法を提供することである。
本発明の目的は、以下の技術的解決方法によって達成される。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ビニルまたはプロペニルである］
を提供する。
を提供する。
本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、好ましくは以下の化合物から選択される。
Ｉ－１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート
Ｉ－２：メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート
Ｉ－３：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート
Ｉ－４：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート
Ｉ－５：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート
本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、より好ましくは以下の化合物：
Ｉ－１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート；および
Ｉ－２：メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート
から選択される。
Ｉ－１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート；および
Ｉ－２：メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート
から選択される。
別の態様において、本発明は、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）の構造を有する化合物を塩基の存在下で対応する酸、塩化アシルまたは酸無水物と反応させて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製するステップ：
［式中、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ビニルまたはプロペニルである］
を含み、
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法において、塩基が、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、および／または反応が、ジクロロメタンなどの溶媒の存在下で行われる、方法を提供する。
式（ＩＩ）の構造を有する化合物を塩基の存在下で対応する酸、塩化アシルまたは酸無水物と反応させて、式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製するステップ：
を含み、
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法において、塩基が、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、および／または反応が、ジクロロメタンなどの溶媒の存在下で行われる、方法を提供する。
好ましくは、式（ＩＩ）の構造を有する化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を塩基の存在下で式（ＩＶ）の構造を有する化合物と反応させることによって調製され、
好ましくは、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物および式（ＩＶ）の構造を有する化合物から式（ＩＩ）の構造を有する化合物を調製する反応において、前記塩基は、炭酸カリウムであり、前記反応は、アセトニトリルなどの溶媒の存在下で行われ、および／または前記反応は、２０～４０℃の温度で行われる。
一部の実施形態において、本発明の調製方法において使用される溶媒は、反応条件下で不活性な溶媒とすることができ、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素；およびジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジン、水、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの他の溶媒を含むがこれらに限定されない。溶媒は、上記の溶媒の混合物とすることもできる。
本発明のある特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法ならびに式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物および式（ＩＶ）の構造を有する化合物から式（ＩＩ）の構造を有する化合物を調製する反応では、反応は、減圧、常圧または増圧などの異なる圧力下、好ましくは常圧下で実施することができる。
本発明のある特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法ならびに式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物および式（ＩＶ）の構造を有する化合物から式（ＩＩ）の構造を有する化合物を調製する反応では、反応は、一般的に－７８℃～還流温度、好ましくは０℃～還流温度の範囲の温度で行われる。
さらに別の態様において、本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物の使用を提供し、心血管および脳血管疾患は、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである。
別の態様において、本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物を投与するステップを含み、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明のある特定の実施形態において、医薬組成物は、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤である。好ましくは、固体経口剤は、錠剤、カプセル剤もしくは顆粒剤であり、液体経口剤は、シロップ剤もしくは経口液剤であり、および／または注射剤は、液体注射剤、粉末注射剤もしくは小容量輸液剤である。
別の態様において、本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａ、その調製方法および使用、ならびに結晶形Ａを含む医薬組成物も提供する。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．３１、１６．１３、２０．２４および２１．５８に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．３１、１０．７０、１２．４３、１６．１３、１７．４７、２０．２４、２１．５８、２５．８３および２７．０９に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａは、表１に示される回折角（２θ）および格子面間隔（ｄ値）を有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａは、実質的に図１に示す通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａは、実質的に図２に示す通りのＤＳＣ－ＴＧＡパターンを有する。
本発明のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａは、良好な外観安定性およびバッチ間の再現性を有し、これは、白色またはオフホワイトの固体として存在し、複数のバッチの連続調製時に結晶形Ａとして安定である。
本発明のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａは、良好な安定性を有し、結晶形は、高温、高湿度、および光条件下で安定なままである。
本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａを調製する方法であって、
化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種または複数である、方法も提供する。
化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種または複数である、方法も提供する。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａを調製する本発明の方法において、加熱するステップは、還流温度に加熱することを含み、および／または冷却によって結晶を沈殿させるステップは、１０～３０℃の温度に冷却することを含む。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａの使用であって、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、使用も提供する。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａを投与するステップを含み、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、方法も提供する。
本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
本発明のある特定の実施形態において、医薬組成物は、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤であり、好ましくは、固体経口剤は、錠剤、カプセル剤もしくは顆粒剤であり、液体経口剤は、シロップ剤もしくは経口液剤であり、および／または注射剤は、液体注射剤、粉末注射剤もしくは小容量輸液剤である。
別の態様において、本発明は、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａ、その調製方法および使用、ならびに結晶形Ａを含む医薬組成物も提供する。
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．５２、１６．７３、１９．４３および２２．３８に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．５２、１１．１０、１２．３０、１６．７３、１８．８６、１９．４３、２２．３８、２３．４０および２３．８０に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａは、表２に示す通りの回折角（２θ）および格子面間隔（ｄ値）を有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａは、実質的に図３に示す通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａは、実質的に図４に示す通りのＤＳＣ－ＴＧＡパターンを有する。
本発明は、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａを調製する方法であって、
化合物メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種または複数である、方法も提供する。
化合物メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種または複数である、方法も提供する。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａを調製する本発明の方法において、加熱するステップは、還流温度に加熱することを含み、および／または冷却によって結晶を沈殿させるステップは、１０～３０℃の温度に冷却することを含む。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａの使用であって、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、使用も提供する。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のメチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａを投与するステップを含み、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、方法も提供する。
本発明は、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
本発明のある特定の実施形態において、医薬組成物は、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤であり、好ましくは、固体経口剤は、錠剤、カプセル剤もしくは顆粒剤であり、液体経口剤は、シロップ剤もしくは経口液剤であり、および／または注射剤は、液体注射剤、粉末注射剤もしくは小容量輸液剤である。
さらに別の態様において、本発明は、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂ、その調製方法および使用、ならびに結晶形Ｂを含む医薬組成物も提供する。
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して４．３１、８．６６、１３．０１、１７．４２および１９．５２に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して４．３１、８．６６、１０．２９、１０．９４、１３．０１、１７．４２、１９．５２、２３．１７、２４．２２および２４．９２に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂは、表３に示す通りの回折角（２θ）および格子面間隔（ｄ値）を有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂは、実質的に図５に示す通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂは、実質的に図６に示す通りのＤＳＣ－ＴＧＡパターンを有する。
本発明は、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂを調製する方法であって、
化合物メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）を酢酸に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂを得るステップとを含む、方法も提供する。
化合物メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）を酢酸に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂを得るステップとを含む、方法も提供する。
好ましくは、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂを調製する本発明の方法において、加熱するステップは、６０℃の温度～還流温度に加熱することを含み、および／または冷却によって結晶を沈殿させるステップは、２０～３０℃の温度に冷却することを含む。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂの使用であって、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、使用も提供する。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のメチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂを投与するステップを含み、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、方法も提供する。
本発明は、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
本発明のある特定の実施形態において、医薬組成物は、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤であり、好ましくは、固体経口剤は、錠剤、カプセル剤もしくは顆粒剤であり、液体経口剤は、シロップ剤もしくは経口液剤であり、および／または注射剤は、液体注射剤、粉末注射剤もしくは小容量輸液剤である。
別の態様において、本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａ、その調製方法および使用、ならびに結晶形Ａを含む医薬組成物も提供する。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．７１、１１．４９、１７．２８、１９．５７および２３．１４に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．７１、１１．４９、１２．４３、１５．９５、１６．５６、１７．２８、１９．５７、２３．１４、２３．６６、２４．９８および２６．０９に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａは、表４に示す通りの回折角（２θ）および格子面間隔（ｄ値）を有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａは、実質的に図７に示す通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａは、実質的に図８に示す通りのＤＳＣ－ＴＧＡパターンを有する。
本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａを調製する方法であって、
化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）をメタノールに溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａを得るステップとを含む、方法も提供する。
化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）をメタノールに溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａを得るステップとを含む、方法も提供する。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａを調製する本発明の方法において、加熱するステップは、還流温度に加熱することを含み、および／または冷却によって結晶を沈殿させるステップは、１０～３０℃の温度に冷却することを含む。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａの使用であって、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、使用も提供する。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａを投与するステップを含み、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、方法も提供する。
本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
本発明のある特定の実施形態において、医薬組成物は、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤であり、好ましくは、固体経口剤は、錠剤、カプセル剤もしくは顆粒剤であり、液体経口剤は、シロップ剤もしくは経口液剤であり、および／または注射剤は、液体注射剤、粉末注射剤もしくは小容量輸液剤である。
さらに別の態様において、本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａ、その調製方法および使用、ならびに結晶形Ａを含む医薬組成物も提供する。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．３２、１６．０９、１８．２８、２０．６８および２１．５１に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．３２、１０．６８、１２．９８、１４．５７、１６．０９、１７．６４、１８．２８、１９．８３、２０．６８および２１．５１に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａは、表５に示す通りの回折角（２θ）および格子面間隔（ｄ値）を有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａは、実質的に図９に示す通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａは、実質的に図１０に示す通りのＤＳＣ－ＴＧＡパターンを有する。
本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａを調製する方法であって、
化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種または複数である、方法も提供する。
化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種または複数である、方法も提供する。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａを調製する本発明の方法において、加熱するステップは、還流温度に加熱することを含み、および／または冷却によって結晶を沈殿させるステップは、１０～３０℃の温度に冷却することを含む。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａの使用であって、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、使用も提供する。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａを投与するステップを含み、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、方法も提供する。
本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
本発明のある特定の実施形態において、医薬組成物は、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤であり、好ましくは、固体経口剤は、錠剤、カプセル剤もしくは顆粒剤であり、液体経口剤は、シロップ剤もしくは経口液剤であり、および／または注射剤は、液体注射剤、粉末注射剤もしくは小容量輸液剤である。
別の態様において、本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａ、その調製方法および使用、ならびに結晶形Ａを含む医薬組成物も提供する。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．５８、１６．８４、１９．４６、２２．５０および２３．４７に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａは、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．５８、１１．１９、１２．２１、１５．６４、１６．８４、１９．００、１９．４６、２０．０９、２２．５０、２３．４７、２３．９９および２５．８１に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａは、表６に示す通りの回折角（２θ）および格子面間隔（ｄ値）を有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差は±０．２である。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａは、実質的に図１１に示す通りの粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａは、実質的に図１２に示す通りのＤＳＣ－ＴＧＡパターンを有する。
本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａを調製する方法であって、
化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種または複数である、方法も提供する。
化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからなる群から選択される１種または複数である、方法も提供する。
好ましくは、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａを調製する本発明の方法において、加熱するステップ還流温度に加熱することを含み、および／または冷却によって結晶を沈殿させるステップは、１０～３０℃の温度に冷却することを含む。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａの使用であって、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、使用も提供する。
本発明は、血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａを投与するステップを含み、心血管および脳血管疾患が、例えば冠動脈症候群、心筋梗塞、心筋虚血などである、方法も提供する。
本発明は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。
本発明のある特定の実施形態において、医薬組成物は、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤であり、好ましくは、固体経口剤は、錠剤、カプセル剤もしくは顆粒剤であり、液体経口剤は、シロップ剤もしくは経口液剤であり、および／または注射剤は、液体注射剤、粉末注射剤もしくは小容量輸液剤である。
本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物および各化合物の結晶形は、比較的広い投与量範囲で有効である。例えば、１日の投与量は、１～１０００ｍｇ／人の範囲であり、それは１回または数回で投与することができる。実際の投与量は、処置中の対象の健康状態、投与経路、患者の年齢および体重、薬物に対する個別応答、ならびに症状の重症度などを含む重要な状態に基づいて医師が決定するべきである。
本出願の発明者らは驚くべきことに、薬力学的研究により、本発明によって提供される式（Ｉ）の構造を有する化合物は血小板凝集に対して顕著な阻害効果を有し、治療的効果はクロピドグレルより良好であることが示され；薬物動態学的研究により、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物を薬理学的に活性な代謝物に急速かつ効果的に変換して、血小板凝集に対するそれらの阻害効果を発揮することができ、個体群の関連酵素の遺伝子多型に起因する耐性を引き起こさないことが示され；安全性の評価により、本発明の式（Ｉ）の化合物は高い安全性を有することが示され；医薬研究により、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は調製が容易であり、固体形態で存在することが示され；安定性の研究により、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は良好な安定性を有し、それにより薬剤の製剤化、保存および使用が促進されることが示されることを見出した。
同時に、本出願の発明者らは驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は固体形態で存在するが、一方で実施例化合物Ｄ－１、Ｄ－２、Ｄ－３、Ｄ－４、Ｄ－５、Ｄ－６およびＤ－７など、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物と同様の構造を有し、不飽和脂肪族オレフィン性結合の変化がわずかであるにすぎない化合物は油状物であり、塩を形成するのが困難であり、ドラッガビリティー（drugability）に極めて不利であることも見出した。
様々な研究の結果は、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物が明らかに、先行技術で開示された化合物と比較して予想外の効果を有することを示している。本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、固体形態で存在し、クロピドグレル耐性の問題を解決することができるだけでなく、一部の薬物の重度出血性副作用および不十分な安全性の問題、ならびに既存の化合物の不十分な安定性の問題も解決することができる。それを、明確な治療的効果を有し、耐性を示さず、より良好な安定性を有するＡＤＰ受容体アンタゴニストの抗血小板剤に発展させることができる。
本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物の各結晶形も、薬力、薬物動態、安全性および安定性において上記の効果を有する。
以下、図面を参照しながら、本発明の実施形態を詳細に説明する。
実施例を参照しながら、本発明をさらに説明する。実施例は、説明および例示のためにすぎず、本発明の範囲を限定するものでは全くない。
［実施例１］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）
反応フラスコに、メチル（Ｒ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（４－ニトロベンゼンスルホニルオキシ）アセテート（化合物ＩＩＩ）（４０．００ｇ）、５，６，７，７ａ－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２（４Ｈ）－オン塩酸塩（化合物ＩＶ）（２４．００ｇ）、炭酸カリウム（６０．００ｇ）、およびアセトニトリル（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５～３５℃で１２時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、次いでエタノール（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌および分散し、濾過し、乾燥して、メチル（２Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－オキソ－７，７ａ－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（２Ｈ、４Ｈ，６Ｈ）－イル）アセテート（化合物ＩＩ）（２５．４０ｇ）を得た。
反応フラスコに、ｔｒａｎｓ－２－ブテン酸（７．８０ｇ）、化合物ＩＩ（２０．００ｇ）、ＤＭＡＰ（２．００ｇ）、およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、撹拌下でトリエチルアミン（１２．５ｍＬ）およびＥＤＣＩ（１８．００ｇ）を添加した。反応混合物を２０～２５℃で２～３時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ×１回）、５％塩酸水溶液（１００ｍＬ×１回）、および水（１００ｍＬ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、メタノール（１００ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌および分散し、濾過して、オフホワイト固体（１１．００ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.92-1.94 (m, 3H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.08-6.12 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 406.0863.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.92-1.94 (m, 3H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.08-6.12 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 406.0863.
［実施例２］
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）
反応フラスコに、ソルビン酸（１２．８０ｇ）、化合物ＩＩ（２０．００ｇ）、ＤＭＡＰ（１．００ｇ）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加し、撹拌下でトリエチルアミン（１５．０ｍＬ）およびＥＤＣＩ（２４．００ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２～３時間撹拌し、それに５％塩酸水溶液（６００ｍＬ）を添加した。５分撹拌した後、相を分離することができた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ酢酸エチル：Ｖ石油エーテル＝１：７）で分離して、淡黄色固体（１２．００ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.84(d, 3H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.02-6.06 (d, 1H), 6.35-6.42 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 432.1024.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.84(d, 3H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.02-6.06 (d, 1H), 6.35-6.42 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 432.1024.
［実施例３］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）
ソルビン酸の代わりに（Ｅ）－２，４－ペンタジエン酸を使用し、トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｉ－３を得た。化合物Ｉ－３は淡黄色固体であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.66-2.85 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.82 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.55-6.65 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 1H); [M + H]+: 418.0865.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.66-2.85 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.82 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.55-6.65 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 1H); [M + H]+: 418.0865.
［実施例４］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）
ソルビン酸の代わりにｔｒａｎｓ－２－ペンテン酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｉ－４を得た。化合物Ｉ－４はオフホワイト固体であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.03 (t, 3H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1027.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.03 (t, 3H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1027.
［実施例５］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）
ソルビン酸の代わりにｔｒａｎｓ－２－ヘキセン酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｉ－５を得た。化合物Ｉ－５はオフホワイト固体であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 0.89 (t, 3H), 1.43-1.50 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m,1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 434.1182.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 0.89 (t, 3H), 1.43-1.50 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m,1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 434.1182.
［実施例６］
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－アクリロイルオキシ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－１）
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－アクリロイルオキシ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－１）
ソルビン酸の代わりにアクリル酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｄ－１を得た。化合物Ｄ－１は油状物であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.69-2.85 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.34-6.40 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 392.0711.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.69-2.85 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.34-6.40 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 392.0711.
［実施例７］
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（３－メチル－２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－２）
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（３－メチル－２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－２）
ソルビン酸の代わりに３－メチル－２－ブテン酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｄ－２を得た。化合物Ｄ－２は油状物であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.68-2.84 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.46- 7.49 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H); [M + H]+: 420.1024.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.68-2.84 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.46- 7.49 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H); [M + H]+: 420.1024.
［実施例８］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘプテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－３）
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘプテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－３）
ソルビン酸の代わりにｔｒａｎｓ－２－ヘプテン酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｄ－３を得た。化合物Ｄ－３は油状物であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 0.80-0.89 (m, 3H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.68-2.85 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.48 (d,1H), 7.57 (d, 1H); [M + H]+:448.1348.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 0.80-0.89 (m, 3H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.68-2.85 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.48 (d,1H), 7.57 (d, 1H); [M + H]+:448.1348.
［実施例９］
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－メチルアクリロイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－４）
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－メチルアクリロイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－４）
ソルビン酸の代わりに２－メタクリル酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｄ－４を得た。化合物Ｄ－４は油状物であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.96 (s, 3H), 2.69-2.86 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 406.0866.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.96 (s, 3H), 2.69-2.86 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 406.0866.
［実施例１０］
メチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－メチル－２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－５）
メチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－メチル－２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－５）
ソルビン酸の代わりに（Ｚ）－２－メチル－２－ブテン酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｄ－５を得た。化合物Ｄ－５は油状物であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.94 (t, 3H), 1.99 (t, 3H), 2.69-2.86 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1007.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.94 (t, 3H), 1.99 (t, 3H), 2.69-2.86 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1007.
［実施例１１］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－メチル－２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－６）
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－メチル－２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－６）
ソルビン酸の代わりに（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｄ－６を得た。化合物Ｄ－６は油状物であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.81-1.85 (m, 6H), 2.68-2.85 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1008.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.81-1.85 (m, 6H), 2.68-2.85 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1008.
［実施例１２］
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－フェニルアクリロイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－７）
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－フェニルアクリロイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－７）
ソルビン酸の代わりに２－フェニル－２－ブテン酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｄ－７を得た。化合物Ｄ－７は油状物であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.70-2.84 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 468.1008.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.70-2.84 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 468.1008.
［実施例１３］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（３－（４－メトキシフェニル）アクリロイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－８）
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（３－（４－メトキシフェニル）アクリロイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｄ－８）
ソルビン酸の代わりにｐ－メトキシケイ皮酸を使用した点以外は、実施例２と同じようにして、化合物Ｄ－８を得た。化合物Ｄ－８は淡橙色固体であった。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.69-2.86 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.82 (d, 1H); [M + H]+: 498.1132.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.69-2.86 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.82 (d, 1H); [M + H]+: 498.1132.
［実施例１４］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－アセトキシ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート塩酸塩（Ｄ－９、Ｂはメチルである）
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－アセトキシ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート塩酸塩（Ｄ－９、Ｂはメチルである）
５００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物ＩＩ（２０ｇ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（１６．４ｍＬ）および無水酢酸（７．８ｍＬ）を続けて添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応溶液を蒸留水（１００ｍＬ）、５％ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および飽和ブライン（６０ｍＬ）で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｖ酢酸エチル：Ｖ石油エーテル＝１：５）によって分離して、黄色油状物（１５．００ｇ、収率６６．４２％）、すなわち、油状物である化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－アセトキシ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｂはメチルである）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.25 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+:380.0710.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.25 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+:380.0710.
１００ｍＬの三つ口フラスコに、得られた油状物（３．００ｇ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を撹拌して、溶解した。２．２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ－酢酸エチル溶液（８．６０ｍＬ）を、０～５℃で撹拌下で滴下して加え、固体を析出させた。添加が完了した後、混合物を室温に上げて、２時間反応させ、濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で洗浄して、白色固体を得た。
反応フラスコに、得られた白色固体、続いて酢酸エチル（４０ｍＬ）および無水エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌下で加熱還流して、透明な溶液を得、次いで室温に冷却し、結晶化した。温度を維持し、撹拌を２時間続けた。得られた混合物を濾過し、３５～４０℃で３～４時間真空下で乾燥して、化合物メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－アセトキシ－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート塩酸塩（Ｄ－９、Ｂはメチルである）を白色固体（１．００ｇ）として得た。
本発明の実施例において、結晶形の測定条件は以下の通りである。
粉末Ｘ線回折条件：
装置：Ｒｉｇａｋｕ ＳｍａｒｔＬａｂ ３ｋＷ粉末Ｘ線回折装置
光線：Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４１９Å、２θ＝３°～４０°
電圧：４０ｋＶ
電流：４０ｍＡ
走査速度：１０°／分
ＤＳ／ＳＳ＝１／２°
ＲＳ：２０ｍｍ
ＤＳＣ－ＴＧＡ条件：
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＴＧＡ／ＤＳＣ１ 同時熱分析機
加熱速度：１０℃／分
温度範囲：３０℃～１７０℃
参照化合物：Ａｌ２Ｏ３
粉末Ｘ線回折条件：
装置：Ｒｉｇａｋｕ ＳｍａｒｔＬａｂ ３ｋＷ粉末Ｘ線回折装置
光線：Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４１９Å、２θ＝３°～４０°
電圧：４０ｋＶ
電流：４０ｍＡ
走査速度：１０°／分
ＤＳ／ＳＳ＝１／２°
ＲＳ：２０ｍｍ
ＤＳＣ－ＴＧＡ条件：
装置：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＴＧＡ／ＤＳＣ１ 同時熱分析機
加熱速度：１０℃／分
温度範囲：３０℃～１７０℃
参照化合物：Ａｌ２Ｏ３
［実施例１５］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－１（５．００ｇ）を添加し、無水エタノール（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得、次いで撹拌下で１５～２５℃に冷却し、撹拌しながら２時間維持した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で５時間真空下で乾燥して、白色固体（４．３０ｇ、収率：８６．００％）を得た。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－１（５．００ｇ）を添加し、無水エタノール（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得、次いで撹拌下で１５～２５℃に冷却し、撹拌しながら２時間維持した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で５時間真空下で乾燥して、白色固体（４．３０ｇ、収率：８６．００％）を得た。
この生成物の粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣ－ＴＧＡパターンを、それぞれ図１および図２に示す。生成物は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａである。
［実施例１６］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－１（２．００ｇ）を添加し、メタノール（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得、次いで撹拌下で２０～２５℃に冷却し、撹拌しながら２時間維持した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で５時間真空下で乾燥して、白色固体（１．６０ｇ、収率：８０．００％）を得た。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－１（２．００ｇ）を添加し、メタノール（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得、次いで撹拌下で２０～２５℃に冷却し、撹拌しながら２時間維持した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で５時間真空下で乾燥して、白色固体（１．６０ｇ、収率：８０．００％）を得た。
得られた白色固体を、粉末Ｘ線回折およびＤＳＣ－ＴＧＡによってメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａとして決定した。
［実施例１７］
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－２（３．００ｇ）を添加し、無水エタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を２時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で１０時間真空下で乾燥して、淡黄色固体（２．２０ｇ、収率：７３．３３％）を得た。
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－２（３．００ｇ）を添加し、無水エタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を２時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で１０時間真空下で乾燥して、淡黄色固体（２．２０ｇ、収率：７３．３３％）を得た。
この生成物の粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣ－ＴＧＡパターンを、それぞれ図３および図４に示す。生成物は、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａである。
［実施例１８］
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－２（３．００ｇ）を添加し、無水エタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃まで放冷し、この温度を２時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で１０時間真空下で乾燥して、淡黄色固体（２．１８ｇ、収率：７２．６７％）を得た。
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－２（３．００ｇ）を添加し、無水エタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃まで放冷し、この温度を２時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で１０時間真空下で乾燥して、淡黄色固体（２．１８ｇ、収率：７２．６７％）を得た。
得られた淡黄色固体を、粉末Ｘ線回折およびＤＳＣ－ＴＧＡによってメチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ、４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａとして決定した。
［実施例１９］
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂ
反応フラスコに、化合物Ｉ－２（４．００ｇ）を添加し、酢酸（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０～１００℃に加熱して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を２時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を無水エタノールで洗浄し、次いでｎ－ヘキサンで洗浄し、４０～４５℃で１０時間真空下で乾燥して、淡黄色固体（２．８５ｇ、収率：７１．２５％）を得た。
メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂ
反応フラスコに、化合物Ｉ－２（４．００ｇ）を添加し、酢酸（６ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０～１００℃に加熱して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を２時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を無水エタノールで洗浄し、次いでｎ－ヘキサンで洗浄し、４０～４５℃で１０時間真空下で乾燥して、淡黄色固体（２．８５ｇ、収率：７１．２５％）を得た。
この生成物の粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣ－ＴＧＡパターンを、それぞれ図５および図６に示す。生成物は、メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂである。
［実施例２０］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－３（３．００ｇ）を添加し、メタノール（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を３時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、３５～４０℃で８時間風乾して、淡黄色固体（１．５０ｇ、収率：５０．００％）を得た。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－３（３．００ｇ）を添加し、メタノール（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を３時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、３５～４０℃で８時間風乾して、淡黄色固体（１．５０ｇ、収率：５０．００％）を得た。
この生成物の粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣ－ＴＧＡパターンを、それぞれ図７および図８に示す。生成物は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａである。
［実施例２１］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－４（３．００ｇ）を添加し、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を４時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で６時間真空下で乾燥して、オフホワイト固体（２．５０ｇ、収率：８３．３３％）を得た。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－４（３．００ｇ）を添加し、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を４時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で６時間真空下で乾燥して、オフホワイト固体（２．５０ｇ、収率：８３．３３％）を得た。
この生成物の粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣ－ＴＧＡパターンを、それぞれ図９および図１０に示す。生成物は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａである。
［実施例２２］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－５（４．００ｇ）を添加し、無水エタノール（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を４時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で６時間真空下で乾燥して、オフホワイト固体（３．２０ｇ、収率：８０．００％）を得た。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａ
反応フラスコに、化合物Ｉ－５（４．００ｇ）を添加し、無水エタノール（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を２０～２５℃に放冷し、この温度を４時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、４０～４５℃で６時間真空下で乾燥して、オフホワイト固体（３．２０ｇ、収率：８０．００％）を得た。
この生成物の粉末Ｘ線回折パターンおよびＤＳＣ－ＴＧＡパターンを、それぞれ図１１および図１２に示す。生成物は、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａである。
［実施例２３］
ラットにおける血小板凝集に対する化合物の阻害効果の試験
健常雄性ＳＤラットを選択し、溶媒対照群、陽性薬物対照群および被験化合物群に無作為に分けた。胃内投与を投与体積１０ｍｌ／ｋｇ・ｂｗで実施した。溶媒対照群には、等体積の０．５％ＣＭＣ－Ｎａを投与した。投与２時間後に、ラットに腹腔内注射により４．０％抱水クロラール（８．５ｍｌ／ｋｇ）で麻酔をかけ、腹部大動脈から血液を回収し、抗凝固のために３．８％クエン酸ナトリウムを使用した。多血小板血漿（ＰＲＰ、１１００ｒｐｍ、１５分間遠心分離）および乏血小板血漿（ＰＰＰ、３５００ｒｐｍ、１０分間遠心分離）を通常通り調製した。血小板数をＰＰＰで細胞５×１０８個／ｍｌに調整した。磁気回転子を備えた血小板キュベットの壁面に沿って、十分に混合したＰＲＰ（３００μＬ）を添加し、これを３７℃で５分間インキュベートし、次いでＡＤＰ（２０μＭ）によって誘導される血小板凝集の最大百分率を測定した。被験化合物および薬物の血小板凝集の阻害百分率は、対照群のラットの凝集率を１００％として算出した。血液回収後２時間以内にすべての試験を完了し、結果を表７に示す。
ラットにおける血小板凝集に対する化合物の阻害効果の試験
健常雄性ＳＤラットを選択し、溶媒対照群、陽性薬物対照群および被験化合物群に無作為に分けた。胃内投与を投与体積１０ｍｌ／ｋｇ・ｂｗで実施した。溶媒対照群には、等体積の０．５％ＣＭＣ－Ｎａを投与した。投与２時間後に、ラットに腹腔内注射により４．０％抱水クロラール（８．５ｍｌ／ｋｇ）で麻酔をかけ、腹部大動脈から血液を回収し、抗凝固のために３．８％クエン酸ナトリウムを使用した。多血小板血漿（ＰＲＰ、１１００ｒｐｍ、１５分間遠心分離）および乏血小板血漿（ＰＰＰ、３５００ｒｐｍ、１０分間遠心分離）を通常通り調製した。血小板数をＰＰＰで細胞５×１０８個／ｍｌに調整した。磁気回転子を備えた血小板キュベットの壁面に沿って、十分に混合したＰＲＰ（３００μＬ）を添加し、これを３７℃で５分間インキュベートし、次いでＡＤＰ（２０μＭ）によって誘導される血小板凝集の最大百分率を測定した。被験化合物および薬物の血小板凝集の阻害百分率は、対照群のラットの凝集率を１００％として算出した。血液回収後２時間以内にすべての試験を完了し、結果を表７に示す。
試験結果から、正常対照群と比較して、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、ＡＤＰ誘導血小板凝集に対して顕著な効果を有することが分かる。したがって、それらを使用して、血小板凝集によって引き起こされる冠動脈症候群、心筋梗塞、および心筋虚血などの心血管および脳血管疾患を予防または処置することができる。
［実施例２４］
ラットにおける動静脈バイパス血栓症に対する化合物の効果の試験
雄性ＳＤラットを、溶媒対照群、陽性薬物対照群および被験化合物群に無作為に分けた。溶媒対照群には、対応する体積の溶媒を投与した。被験化合物群には、被験化合物をそれぞれ１．０、３．０、１０．０および３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。陽性薬物対照群には、プラスグレル（０．１、０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ）またはクロピドグレル（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）を胃内投与した。ラットに４％抱水クロラール（０．３２ｇ／ｋｇ）で麻酔をかけ、手術台に仰臥位で固定した。右総頚動脈および左外頚静脈を分離し、それぞれに、ヘパリン含有生理食塩液（５０Ｕ／ｍＬ）で満たされているＴｅｆｌｏｎチューブを挿入し、これを別のＴｅｆｌｏｎチューブによって連結した。長さ６ｃｍの綿糸を２本のチューブの継ぎ目に配置した。投与２．５時間後に、各群において動静脈ループを開放し、１５分間循環した。血流を中断し、血栓で覆われた綿糸を迅速に取り外し、秤量した。綿糸の重量を差し引いて、血栓の湿重量を得、次いでそれをオーブン中で恒量になるまで焼き、秤量した。綿糸の重量を差し引いて、血栓の乾燥重量を得た。
ラットにおける動静脈バイパス血栓症に対する化合物の効果の試験
雄性ＳＤラットを、溶媒対照群、陽性薬物対照群および被験化合物群に無作為に分けた。溶媒対照群には、対応する体積の溶媒を投与した。被験化合物群には、被験化合物をそれぞれ１．０、３．０、１０．０および３０．０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内投与した。陽性薬物対照群には、プラスグレル（０．１、０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ）またはクロピドグレル（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ）を胃内投与した。ラットに４％抱水クロラール（０．３２ｇ／ｋｇ）で麻酔をかけ、手術台に仰臥位で固定した。右総頚動脈および左外頚静脈を分離し、それぞれに、ヘパリン含有生理食塩液（５０Ｕ／ｍＬ）で満たされているＴｅｆｌｏｎチューブを挿入し、これを別のＴｅｆｌｏｎチューブによって連結した。長さ６ｃｍの綿糸を２本のチューブの継ぎ目に配置した。投与２．５時間後に、各群において動静脈ループを開放し、１５分間循環した。血流を中断し、血栓で覆われた綿糸を迅速に取り外し、秤量した。綿糸の重量を差し引いて、血栓の湿重量を得、次いでそれをオーブン中で恒量になるまで焼き、秤量した。綿糸の重量を差し引いて、血栓の乾燥重量を得た。
試験結果は、被験化合物のすべてが、ラット動静脈バイパスモデルの血栓症を用量依存的に阻害することができることを示している。
［実施例２５］
化合物の薬物動態に関する研究：クロピドグレルは、活性代謝物に変換されるのに２ステップの生体内代謝を必要とするプロドラッグである。ステップは以下の通りである。
化合物の薬物動態に関する研究：クロピドグレルは、活性代謝物に変換されるのに２ステップの生体内代謝を必要とするプロドラッグである。ステップは以下の通りである。
研究により、主にクロピドグレルの第１ステップの代謝に影響するヒトＣＹＰ２Ｃ１９に遺伝子多型があり、人口の相当な割合は、クロピドグレルの代謝が比較的低いことが示された。文献により、日本人、アジア人、オーストラリア人、コーカサス人、およびアフリカ系アメリカ人の遺伝子変異率はそれぞれ２８％、３０％、３５％、１３％、および１８％であったこと、ならびに人口のこの部分が「クロピドグレル耐性」を発現しやすく、したがって重度心血管および脳血管イベントを起こしやすいことが報告されている。したがって、重要な薬物が血漿においてうまく２－オキソ（２－Ｏｘｏ）生成物に代謝され得るかどうかによって、薬物が「薬物耐性」の問題を解決することができるかどうかが示唆される。
１μＭの本発明の化合物、クロピドグレル硫酸水素塩（ＬＢＧＬ）、２－オキソ生成物（２－Ｏｘｏ）を含有する血漿試料（二重試料）をヒトブランク血漿から調製し、３７℃でインキュベートした。５０μＬの上記のインキュベートした血漿試料を異なる時点で採取し、１００μＬの沈澱剤（アセトニトリル：メタノール＝７：３）および５０μＬの内部標準を添加した。混合物を１分間ボルテックスし、１０分間遠心分離した。１００μＬの上清を内部挿入管に取り込み、５分間遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。
ブランク対照試料（ＰＰＴ－０）の調製：１００μＬの凍結ヒトブランク血漿を採取し、これに、１９５μＬのアセトニトリルおよび１００μＬの内部標準、続いて５μＬの本発明の化合物、クロピドグレルまたは２－オキソ生成物（２０μＭ）を添加した。混合物を１分間ボルテックスし、１０分間遠心分離した。１００μＬの上清を内部挿入管に取り込み、５分間遠心分離し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために注入した。結果を表９～１１に示す。
試験結果から、クロピドグレルは、ヒト血漿において１２０分にわたって実質的に安定であることが分かる。本発明の代表的化合物Ｉ－１およびＩ－２は、ヒト血漿において２－オキソ生成物を急速に生成する。
試験結果は、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＹＰ２Ｃ１９の遺伝子多型によって影響されず、血漿において２－オキソ（２－Ｏｘｏ）生成物に急速に代謝されることが可能であり、これは、「クロピドグレル耐性」の問題を解決することができることを示している。
［実施例２６］
安全性試験：
単回投与における化合物Ｉ－１およびＩ－２の安全性評価：
試験は、生理対照群、溶媒対照群、および２つの投与群からなり、各群動物４匹であり、その半分は雄性であり、残りの半分は雌性であった。動物に、被験化合物を２ｇ／ｋｇの単回用量で胃内投与した。溶媒対照群には、等体積のブランク溶媒を投与した。試験中、動物の様々な状態について毎日観察した。投与前、投与１時間後、ならびに投与７日後および１４日後に、ＥＣＧ検査を行った。投与前、ならびに投与１日後、７日後および１２日後に、血液および血液生化学検査を行った。
安全性試験：
単回投与における化合物Ｉ－１およびＩ－２の安全性評価：
試験は、生理対照群、溶媒対照群、および２つの投与群からなり、各群動物４匹であり、その半分は雄性であり、残りの半分は雌性であった。動物に、被験化合物を２ｇ／ｋｇの単回用量で胃内投与した。溶媒対照群には、等体積のブランク溶媒を投与した。試験中、動物の様々な状態について毎日観察した。投与前、投与１時間後、ならびに投与７日後および１４日後に、ＥＣＧ検査を行った。投与前、ならびに投与１日後、７日後および１２日後に、血液および血液生化学検査を行った。
動物は、投与時および投与後の観察期間に正常な活動を行い、良好な精神状態にあり、正常な食餌をした。ＥＣＧ検査、血液検査および血清生化学検査において、明白な異常はなかった。
文献により、イヌにおけるプラスグレルの急性毒性試験では、嘔吐、ＡＬＰの上昇および血小板凝集の減少などの毒性作用が≧３００ｍｇ／ｋｇの用量で生じ、嘔吐などの毒性作用が１０００ｍｇ／ｋｇの用量で生じ、肝細胞萎縮などの毒性作用が２０００ｍｇ／ｋｇの用量で生じたことが報告された。
本発明の化合物はビーグル犬に対して毒性がより低く、ビーグル犬は高用量投与に対して毒性反応を示さず、化合物は安全性が向上していることを知ることができる。
化合物Ｉ－１およびＩ－２の多回投与における安全性評価：
試験は、生理対照群、溶媒対照群、および２つの投与群からなり、各群動物４匹であり、その半分は雄性であり、残りの半分は雌性であった。被験化合物について、１００ｍｇ／ｋｇ群および３００ｍｇ／ｋｇ群の２つの用量群を設定し、それらの群に、被験化合物をそれぞれ１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの用量で１４日間にわたって胃内投与した。溶媒対照群には、等体積のブランク溶媒を投与した。試験中、動物の様々な状態について毎日観察した。投与前、ならびに投与７日後および１４日後に、ＥＣＧ検査を行った。投与前、ならびに投与７日後および１５日後に、血液および血液生化学検査を行った。
試験は、生理対照群、溶媒対照群、および２つの投与群からなり、各群動物４匹であり、その半分は雄性であり、残りの半分は雌性であった。被験化合物について、１００ｍｇ／ｋｇ群および３００ｍｇ／ｋｇ群の２つの用量群を設定し、それらの群に、被験化合物をそれぞれ１００ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ／ｋｇの用量で１４日間にわたって胃内投与した。溶媒対照群には、等体積のブランク溶媒を投与した。試験中、動物の様々な状態について毎日観察した。投与前、ならびに投与７日後および１４日後に、ＥＣＧ検査を行った。投与前、ならびに投与７日後および１５日後に、血液および血液生化学検査を行った。
１００ｍｇ／ｋｇの用量群：動物は、投与後に正常な活動を行い、良好な精神状態にあり、正常な食餌をした。投与後７日目および１４日目のＥＣＧ検査、血液検査および血清生化学検査において、明白な異常はなかった。
３００ｍｇ／ｋｇの用量群：動物は、投与後に正常な活動を行い、良好な精神状態にあり、正常な食餌をした。投与後７日目および１４日目のＥＣＧ検査、血液検査および血清生化学検査において、明白な異常はなかった。
試験結果により、本発明の代表的化合物Ｉ－１およびＩ－２の１４日間連続胃内投与は、ビーグル犬において外観、精神活動、食欲、ならびに血液、血液生化学、およびＥＣＧ検査などのいくつかの検査で顕著な薬物関連毒性を示さなかったことが示された。散瞳や嘔吐などの異常現象は観察されず、ＡＬＰおよびＡＬＴの上昇などの肝毒性の徴候も観察されず、他の異常な毒性も観察されなかった。
文献により、イヌにおけるプラスグレルの２週間にわたる多回投与試験では、散瞳、嘔吐、便中の白色物質（非吸収被験物質）、血小板凝集の減少、ＡＬＰの上昇、全肝体積の増加、肝細胞腫大、ヒアリン表面および精巣精上皮萎縮などの毒性反応が≧１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で生じ、体重減少などの毒性反応も≧３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で生じたことが報告された。
本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、胃内投与するとビーグル犬に対して毒性がより低く、安全性が向上していることを知ることができる。
［実施例２７］
出血性副作用の試験：
健常雄性ＳＤラットを選択し、モデル対照群、プラスグレル群、および被験化合物群に無作為に分け、胃内投与を実施した。投与１時間後に、ラットに２０％ウレタン（１ｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔をかけ、尾部を尾部の先端から５ｍｍ切除し、次いでこれを３７℃の生理食塩水５ｍｌを含有する試験管に入れた。尾部切断から出血が終わるまでの時間を出血時間として記録した。対照群におけるラットの出血時間を１００％として、各用量群における出血時間の増加率を算出した。一次方程式をフィッティングさせて、出血時間を２倍にする、プラスグレルおよび本発明の化合物の用量（ＥＤ２００）を算出した。
出血性副作用の試験：
健常雄性ＳＤラットを選択し、モデル対照群、プラスグレル群、および被験化合物群に無作為に分け、胃内投与を実施した。投与１時間後に、ラットに２０％ウレタン（１ｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔をかけ、尾部を尾部の先端から５ｍｍ切除し、次いでこれを３７℃の生理食塩水５ｍｌを含有する試験管に入れた。尾部切断から出血が終わるまでの時間を出血時間として記録した。対照群におけるラットの出血時間を１００％として、各用量群における出血時間の増加率を算出した。一次方程式をフィッティングさせて、出血時間を２倍にする、プラスグレルおよび本発明の化合物の用量（ＥＤ２００）を算出した。
試験結果から、本発明の式（Ｉ）の構造を有する化合物は、出血リスクがプラスグレルより大幅に低いことを知ることができる。
［実施例２８］
化合物の安定性に関する研究：
化合物の安定性を、高温、高湿度および光条件下で調査する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の試験条件は以下の通りである。
化合物の安定性に関する研究：
化合物の安定性を、高温、高湿度および光条件下で調査する。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の試験条件は以下の通りである。
方法１：
装置：高速液体クロマトグラフィー；
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８－３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：５ｍＭ リン酸二水素アンモニウム；
流速：１．０ｍＬ／分；
検出波長：２２０ｎｍ；
実行時間：６０分；
注入量：２０μＬ；
カラム温度：３５℃；
試料チャンバ温度：２５℃；
勾配溶離表：
装置：高速液体クロマトグラフィー；
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８－３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：５ｍＭ リン酸二水素アンモニウム；
流速：１．０ｍＬ／分；
検出波長：２２０ｎｍ；
実行時間：６０分；
注入量：２０μＬ；
カラム温度：３５℃；
試料チャンバ温度：２５℃；
勾配溶離表：
方法２：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、２．７μｍ；
カラム温度：３０℃；
他の条件は、方法１における条件と同じである。
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、１００ｍｍ×４．６ｍｍ、２．７μｍ；
カラム温度：３０℃；
他の条件は、方法１における条件と同じである。
化合物Ｉ－２に関連する試料は、方法２を使用して試験し、他の試料は、方法１を使用して試験した。影響要因の試験結果を表１４に示し、光回避安定性試験の試験結果を表１５に示す。
結果により、０時点と比較して、本発明の代表的化合物の個別の最大不純物およびクロマトグラフによる純度は、高温および高湿度条件下で著しい変化をしておらず、化合物が良好な安定性を有することを示唆していることが示される。ほんのわずかな分解が光条件下で起こったが、これは、光に近づけないことによって回避することができる。しかし、文献によって報告されている代表的化合物は、高温、高湿度および光条件下でクロマトグラフによる純度が著しく低下し、不十分な安定性を有するものである。
［実施例２９］
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａの安定性に関する研究
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａの安定性を、高温、高湿度および光条件下で５日間、１０日間および３０日間調査した。結果は、０時点と比較して、化合物が良好な安定性を有することを示している。同時に、調査後の試料の粉末Ｘ線回折分析は、結晶形が変化せず、結晶形Ａのままであることを示し、結果は、結晶形が安定であることを示している。
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａの安定性に関する研究
メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａの安定性を、高温、高湿度および光条件下で５日間、１０日間および３０日間調査した。結果は、０時点と比較して、化合物が良好な安定性を有することを示している。同時に、調査後の試料の粉末Ｘ線回折分析は、結晶形が変化せず、結晶形Ａのままであることを示し、結果は、結晶形が安定であることを示している。
Claims (24)
- 式（Ｉ）の構造を有する化合物。
- 以下の化合物：
Ｉ－１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート；
Ｉ－２：メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート；
Ｉ－３：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート；
Ｉ－４：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート；および
Ｉ－５：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート
から選択される、請求項１に記載の化合物。 - メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ブテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－１）の結晶形Ａであって、前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．３１、１６．１３、２０．２４および２１．５８に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、結晶形Ａ。
- 前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．３１、１０．７０、１２．４３、１６．１３、１７．４７、２０．２４、２１．５８、２５．８３および２７．０９に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、請求項３に記載の結晶形Ａ。
- メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ、４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ａであって、前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．５２、１６．７３、１９．４３および２２．３８に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、結晶形Ａ。
- 前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．５２、１１．１０、１２．３０、１６．７３、１８．８６、１９．４３、２２．３８、２３．４０および２３．８０に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、請求項５に記載の結晶形Ａ。
- メチル（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－２）の結晶形Ｂであって、前記結晶形Ｂが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して４．３１、８．６６、１３．０１、１７．４２および１９．５２に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、結晶形Ｂ。
- 前記結晶形Ｂが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して４．３１、８．６６、１０．２９、１０．９４、１３．０１、１７．４２、１９．５２、２３．１７、２４．２２および２４．９２に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、請求項７に記載の結晶形Ｂ。
- メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２，４－ペンタジエノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－３）の結晶形Ａであって、前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．７１、１１．４９、１７．２８、１９．５７および２３．１４に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、結晶形Ａ。
- 前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．７１、１１．４９、１２．４３、１５．９５、１６．５６、１７．２８、１９．５７、２３．１４、２３．６６、２４．９８および２６．０９に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、請求項９に記載の結晶形Ａ。
- メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ペンテノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－４）の結晶形Ａであって、前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．３２、１６．０９、１８．２８、２０．６８および２１．５１に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、結晶形Ａ。
- 前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．３２、１０．６８、１２．９８、１４．５７、１６．０９、１７．６４、１８．２８、１９．８３、２０．６８および２１．５１に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、請求項１１に記載の結晶形Ａ。
- メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（２－（２－ヘキセノイルオキシ）－６，７－ジヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）－アセテート（Ｉ－５）の結晶形Ａであって、前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．５８、１６．８４、１９．４６、２２．５０および２３．４７に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、結晶形Ａ。
- 前記結晶形Ａが、Ｃｕ－Ｋα線を使用して２θ°で表して５．５８、１１．１９、１２．２１、１５．６４、１６．８４、１９．００、１９．４６、２０．０９、２２．５０、２３．４７、２３．９９および２５．８１に回折ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有し、２θの角度測定誤差が±０．２であることを特徴とする、請求項１３に記載の結晶形Ａ。
- 請求項１～２に記載の式（Ｉ）の構造を有する化合物、請求項３～６に記載の結晶形Ａ、請求項７～８に記載の結晶形Ｂおよび請求項９～１４に記載の結晶形Ａからなる群から選択されるいずれかと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、経口液剤、液体注射剤、粉末注射剤および小容量輸液剤からなる群から選択される１以上である、請求項１６に記載の医薬組成物。
- 血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および／または処置するための医薬の製造における、請求項１～２に記載の式（Ｉ）の構造を有する化合物、請求項３～６に記載の結晶形Ａ、請求項７～８に記載の結晶形Ｂおよび請求項９～１４に記載の結晶形Ａからなる群から選択されるいずれかの使用。
- 請求項１または２に記載の式（Ｉ）の構造を有する化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）の構造を有する化合物を塩基の存在下で対応する酸、塩化アシルまたは酸無水物と反応させて、式（Ｉ）の構造を有し、Ｒが請求項１または２に定義の通りである化合物を調製するステップ：
- 上記のステップにおいて、下記（条件１－１）および／または（条件１－２）で前記反応が行われる、請求項１９に記載の方法。
（条件１－１）前記塩基が、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
（条件１－２）前記反応が、溶媒の存在下で行われる。 - 前記（条件１－２）の前記溶媒が、ジクロロメタンである請求項２０に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の構造を有する化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物を塩基の存在下で式（ＩＶ）の構造を有する化合物と反応させることによって調製される、請求項１９～２１のいずれかに記載の方法。
- 前記式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物および前記式（ＩＶ）の構造を有する化合物から前記式（ＩＩ）の構造を有する化合物を調製する反応において、下記（条件２－１）～（条件２－３）のうち１以上を満たす条件で行われる、請求項２２に記載の方法。
（条件２－１）前記塩基が炭酸カリウムである。
（条件２－２）前記反応が、溶媒の存在下で行われる。
（条件２－３）前記反応が、２０～４０℃の温度で行われる。 - 前記（条件２－２）の前記溶媒が、アセトニトリルである請求項２３に記載の方法。
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