WO2019037740A1 - 含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶类衍生物及其制法和用途 - Google Patents

含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶类衍生物及其制法和用途 Download PDF

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WO2019037740A1
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chlorophenyl
pyridine
dihydrothieno
compound
pharmaceutical composition
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黄长江
张士俊
李灵君
刘磊
李玉荃
袁静
阎卉
王松会
郑学敏
魏群超
刘旭圆
魏巍
徐为人
汤立达
邹美香
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天津药物研究院有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention belongs to the field of medical technology.
  • the present invention relates to a class of compounds having anti-platelet aggregation, methods for their preparation and use, and pharmaceutical compositions comprising the compounds.
  • the present invention relates to a thienopyridine derivative containing an unsaturated fatty olefin bond, a process for the preparation thereof and use thereof, and a pharmaceutical composition.
  • the invention also relates to crystalline forms of the compounds, methods of making and uses of the crystalline forms, and pharmaceutical compositions comprising the crystalline forms.
  • Clopidogrel is an oral ADP receptor antagonist developed and approved by Sanofi and Squibb, which was developed on the basis of a structural modification of the early development of the antiplatelet drug ticlopidine. Cheng, currently used as a first-line antithrombotic drug for clinical use. However, clinical use has confirmed that clopidogrel has a large defect. As a prodrug, clopidogrel needs to be metabolized in two steps by the liver P450 enzyme in the body, and metabolized into active metabolites to work, and different individual related enzymes.
  • Prasugrel was jointly developed by Japan's First Sankyo Pharmaceutical Co., Ltd. and Eli Lilly and Company. It is an ADP receptor antagonist antiplatelet drug developed on the basis of clopidogrel. Compared with clopidogrel, prasugrel has a faster onset and more activity, and patients have less difference in response to the drug. However, prasugrel also has a large defect, which has a greater risk of even fatal bleeding, as well as adverse reactions such as hepatotoxicity, thrombocytopenia, and neutropenia.
  • thienopyridines reported in the existing literature are still unstable.
  • clopidogrel free base is an oily substance, and the oil itself is unstable, and it is difficult to form an oral preparation.
  • Other thienopyridines reported in some literatures have similar disadvantages.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to overcome the above-mentioned deficiencies and to develop an ADP receptor antagonist antiplatelet drug with clear curative effect, no resistance problem, safety and stability.
  • An object of the present invention is to provide a thienopyridine derivative containing an unsaturated fatty olefin bond, a process for producing the unsaturated olefinic bond-containing thienopyridine derivative, and the unsaturated fat-containing Use of an ethylenic thienopyridine derivative and a pharmaceutical composition comprising the unsaturated olefinic bond-containing thienopyridine derivative.
  • Another object of the present invention is to provide a crystal form of the thienopyridyl ester derivative containing an unsaturated fatty olefin bond, a process for preparing the crystal form, a pharmaceutical composition containing the crystal form, and the crystal form the use of.
  • the invention provides a compound of the formula (I):
  • R is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a vinyl group or a propylene group.
  • the compound of the invention having the structure of formula (I) is preferably selected from the group consisting of:
  • the compound of the present invention having the structure of the formula (I) is more preferably selected from the group consisting of the following compounds:
  • the invention provides a method of preparing a compound of the formula (I) of the invention, the method comprising the steps of:
  • the compound of the formula (I) is obtained by reacting a compound of the formula (II) below with a corresponding acid, acid chloride or anhydride in the presence of a base:
  • R is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a vinyl group or a propylene group;
  • the base is triethylamine or N,N-diisopropylethylamine, and/or the reaction is in a solvent such as two It is carried out in the presence of methyl chloride.
  • the compound of the formula (II) is prepared by reacting a compound of the formula (III) with a compound of the formula (IV) in the presence of a base:
  • the base is potassium carbonate, and the reaction is carried out in the presence of a solvent such as acetonitrile. And/or the reaction is carried out at a temperature of 20-40 °C.
  • the solvent used in the preparation method of the present invention may be a solvent which is inert under the reaction conditions, including but not limited to, an ether such as tetrahydrofuran, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether or the like; a halogenated hydrocarbon such as 1 , 2-dichloroethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.; hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane , cyclohexane, etc.; and other solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, pyridine, water, hexamethylphosphoric acid triamide, and the like.
  • the solvent may also be a mixture of the above solvents.
  • the formula (II) is prepared in a process for the preparation of a compound of the formula (I) according to the invention and in a compound of the formula (III) and a compound of the formula (IV)
  • the reaction can be carried out under different pressures, such as reduced pressure, normal pressure or pressure, preferably under normal pressure.
  • the formula (II) is prepared in a process for the preparation of a compound of the formula (I) according to the invention and in a compound of the formula (III) and a compound of the formula (IV)
  • the reaction is generally carried out at -78 ° C to reflux temperature, preferably at a temperature ranging from 0 ° C to reflux temperature.
  • the present invention provides the use of a compound of the formula (I) according to the present invention for the preparation of a medicament for preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation, said cardiovascular and cerebrovascular diseases For example, coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia and the like.
  • the present invention provides a method of preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the formula (I) according to the present invention.
  • a compound of the structure such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a solid oral formulation, a liquid oral formulation or an injection.
  • the solid oral preparation is a tablet, a capsule or a granule;
  • the liquid oral preparation is a syrup or an oral solution; and/or the injection is a water injection needle, an injection needle or a small infusion.
  • the invention provides a (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrothiophene Form A of [3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-1), a process for the preparation thereof, use thereof, and a pharmaceutical composition containing the form A.
  • (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine Form A of -5(4H)-yl)-methyl acetate (I-1), using Cu-Ka radiation, the X-ray powder diffraction pattern expressed in 2 ⁇ angles at 5.31, 10.70, 12.43, 16.13, 17.47 There are diffraction peaks at 20.24, 21.58, 25.83, and 27.09, and the measurement error of 2 ⁇ angle is ⁇ 0.2.
  • Crystalline form A of pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-1) has good stability, and the crystal form remains stable under high temperature, high humidity, and light conditions.
  • the invention also provides the preparation of (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2- c]
  • a method of crystal form A of pyridin-5(4H)-yl)-acetate (I-1) comprising the steps of:
  • (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2 is prepared in the present invention.
  • a method of crystal form A of pyridin-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-1) in the heating step, heating to a reflux temperature; and/or in the temperature decreasing crystallization step , cool down to 10 ⁇ 30 ° C.
  • the present invention also provides (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c
  • the present invention also provides a method of preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of (S, E) as described in the present invention - 2-(2-Chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)- Form A of methyl acetate (I-1), such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • I-1 methyl acetate
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrol Form A of thieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-1) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a solid oral preparation, a liquid oral preparation or an injection; preferably, the solid oral preparation is a tablet, a capsule or a granule; and the liquid oral preparation is a syrup Or an oral solution; and/or the injection is a water injection needle, an injection needle or a small infusion.
  • the present invention provides a (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6 Form A of 7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-2), a preparation method thereof, use thereof, and a crystal form A containing the same Pharmaceutical composition.
  • the invention also provides the preparation of (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7-dihydrol
  • a method of crystal form A of thieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-2) comprising the steps of:
  • (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7-di is prepared in the present invention.
  • the heating step heating to reflux temperature; and/or
  • the temperature is lowered to 10 to 30 °C.
  • the present invention also provides (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7-dihydrothiophene And Form A of [3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-2) is prepared for the prevention and/or treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation.
  • cardiovascular and cerebrovascular diseases are, for example, coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia and the like.
  • the present invention also provides a method of preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of (S)-2- according to the present invention.
  • (S)-2- 2-Chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5
  • Form A of (4H)-yl)-methyl acetate (I-2) such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy) Form A of methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-2) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a solid oral preparation, a liquid oral preparation or an injection; preferably, the solid oral preparation is a tablet, a capsule or a granule; and the liquid oral preparation is a syrup Or an oral solution; and/or the injection is a water injection needle, an injection needle or a small infusion.
  • the present invention provides a (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6 Form B of 7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-2), a preparation method thereof, use thereof, and a crystal form B containing the same Pharmaceutical composition.
  • the invention also provides the preparation of (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7-dihydrol
  • (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7-di is prepared in the present invention.
  • the heating step heating to 60 ° C to reflux temperature; And / or in the cooling and crystallization step, the temperature is lowered to 20 to 30 ° C.
  • the present invention also provides (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7-dihydrothiophene
  • Form B of [3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-2) is prepared for the prevention and/or treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation.
  • the cardiovascular and cerebrovascular diseases are, for example, coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia and the like.
  • the present invention also provides a method of preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of (S)-2- according to the present invention.
  • (S)-2- 2-Chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5
  • Form B of (4H)-yl)-methyl acetate (I-2) such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy) Form B of methyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-2) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a solid oral preparation, a liquid oral preparation or an injection; preferably, the solid oral preparation is a tablet, a capsule or a granule; and the liquid oral preparation is a syrup Or an oral solution; and/or the injection is a water injection needle, an injection needle or a small infusion.
  • the present invention provides a (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-di Form A of hydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-3), a process for the preparation thereof, use thereof, and a pharmaceutical composition containing the crystal form A.
  • Form A of pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-3) using Cu-Ka radiation, the X-ray powder diffraction pattern expressed in 2 ⁇ angle is 5.71, 11.49, 12.43, 15.95, 16.56, 17.28, 19.57, 23.14, 23.66, 24.98, 26.09 have diffraction peaks, and the 2 ⁇ angle measurement error is ⁇ 0.2.
  • the 2 ⁇ angle measurement error is ⁇ 0.2.
  • (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2- c] Form A of pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-3) having an X-ray powder diffraction pattern substantially as shown in FIG.
  • (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2- c] Form A of pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-3) having a DSC-TGA pattern substantially as shown in FIG.
  • the invention also provides the preparation of (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3
  • a method of crystal form A of 2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-3) comprising the steps of:
  • heating step heating to reflux temperature; and/or the temperature reduction In the crystal step, the temperature is lowered to 10 to 30 °C.
  • the present invention also provides (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3, Use of Form A of 2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-3) for the preparation of a medicament for preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation
  • cardiovascular and cerebrovascular diseases are, for example, coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • the present invention also provides a method of preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of (S, E) as described in the present invention - 2-(2-Chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)- Crystalline form A of methyl acetate (I-3), such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • (S, E) 2-(2-Chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)- Crystalline form A of methyl acetate (I-3), such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7 Form A of dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-3) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a solid oral preparation, a liquid oral preparation or an injection; preferably, the solid oral preparation is a tablet, a capsule or a granule; and the liquid oral preparation is a syrup Or an oral solution; and/or the injection is a water injection needle, an injection needle or a small infusion.
  • the present invention provides a (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothiophene.
  • (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine Form A of -5(4H)-yl)-methyl acetate (I-4), using Cu-Ka radiation, the X-ray powder diffraction pattern expressed in 2 ⁇ angles at 5.32, 10.68, 12.98, 14.57, 16.09 There are diffraction peaks at 17.64, 18.28, 19.83, 20.68, 21.51, and the measurement error of 2 ⁇ angle is ⁇ 0.2.
  • the measurement error is ⁇ 0.2.
  • the invention also provides the preparation of (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2- c]
  • a method of crystal form A of pyridin-5(4H)-yl)-acetate (I-4) comprising the steps of:
  • (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2 is prepared in the present invention.
  • -c] a method of crystal form A of pyridin-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-4), in the heating step, heating to a reflux temperature; and/or in the temperature decreasing crystallization step , cool down to 10 ⁇ 30 ° C.
  • the present invention also provides (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c
  • the present invention also provides a method of preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of (S, E) as described in the present invention - 2-(2-Chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)- Form A of methyl acetate (I-4), such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • a therapeutically effective amount of (S, E) as described in the present invention - 2-(2-Chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)- Form A of methyl acetate (I-4), such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardi
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrol Form A of thieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-4) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a solid oral preparation, a liquid oral preparation or an injection; preferably, the solid oral preparation is a tablet, a capsule or a granule; and the liquid oral preparation is a syrup Or an oral solution; and/or the injection is a water injection needle, an injection needle or a small infusion.
  • the present invention provides a (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothiophene.
  • Form A of [3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-5) a process for the preparation thereof, use thereof, and a pharmaceutical composition containing the form A.
  • (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine Form A of -5(4H)-yl)-methyl acetate (I-5), using Cu-Ka radiation, the X-ray powder diffraction pattern expressed in 2 ⁇ angles at 5.58, 11.19, 12.21, 15.64, 16.84 There are diffraction peaks at 19.00, 19.46, 20.09, 22.50, 23.47, 23.99, and 25.81, and the measurement error of 2 ⁇ angle is ⁇ 0.2.
  • the measurement error is ⁇ 0.2.
  • the invention also provides the preparation of (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2- c]
  • a method of crystal form A of pyridin-5(4H)-yl)-acetate (I-5) comprising the steps of:
  • (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2 is prepared in the present invention.
  • a method of crystal form A of pyridin-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-5) in the heating step, heating to a reflux temperature; and/or in the temperature decreasing crystallization step , cool down to 10 ⁇ 30 ° C.
  • the present invention also provides (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c
  • the present invention also provides a method of preventing and/or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases caused by platelet aggregation, the method comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of (S, E) as described in the present invention - 2-(2-Chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)- Form A of methyl acetate (I-5), such as coronary syndrome, myocardial infarction, myocardial ischemia, and the like.
  • a therapeutically effective amount of (S, E) as described in the present invention - 2-(2-Chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)- Form A of methyl acetate (I-5), such as coronary syndrome, myocardial infarction, my
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrol Form A of thieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-5) and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a solid oral preparation, a liquid oral preparation or an injection; preferably, the solid oral preparation is a tablet, a capsule or a granule; and the liquid oral preparation is a syrup Or an oral solution; and/or the injection is a water injection needle, an injection needle or a small infusion.
  • the compound of the formula (I) of the present invention and the crystalline form of each compound are effective over a relatively wide range of measurement, for example, a daily dose of from 1 to 1000 mg per human can be administered in one or several doses. .
  • the actual dosage should be determined by the doctor according to the relevant circumstances, including the physical condition of the subject, the route of administration, age, weight, individual response to the drug and the severity of the symptoms.
  • the inventors of the present application have surprisingly found that pharmacodynamic studies have shown that the compounds of the formula (I) provided by the present invention have significant inhibition of platelet aggregation and are superior to clopidogrel; pharmacokinetic studies indicate that the present invention I)
  • the compound of the structure can be rapidly and efficiently converted into a pharmacologically active metabolite to exert its anti-platelet aggregation effect, and does not cause resistance due to the use of a population-related enzyme gene polymorphism;
  • the safety evaluation shows that the formula (I) of the present invention
  • the compound of the structure has high safety;
  • the pharmaceutical research shows that the compound of the formula (I) of the present invention is easy to prepare and exists in a solid form; stability studies show that the compound of the formula (I) of the present invention has good stability and is more favorable Preparation, storage and use of the drug.
  • the inventors of the present application have surprisingly found that the compound of the formula (I) of the present invention exists in a solid form, and the compound having a structure similar to the compound of the formula (I) of the present invention has only one unsaturated unsaturated olefin bond. Minor changes, such as the example compounds D-1, D-2, D-3, D-4, D-5, D-6, D-7, result in the compound being oily and difficult to form into a salt. Extremely bad for medicine.
  • the results of various studies show that the compounds of the formula (I) of the present invention have significantly unexpected effects compared to the prior art.
  • the compound of the formula (I) of the present invention exists in a solid form, and can solve the problem of clopidogrel resistance, solve the problem of large bleeding and side reaction of some drugs, and has poor safety, and can solve the problem of poor stability of the existing compound.
  • Each of the crystal forms of the compound of the formula (I) of the present invention also has the above-mentioned effects of pharmacodynamics, pharmacokinetics, safety and stability.
  • Figure 1 shows the compound (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3, X-ray powder diffraction pattern of 2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-1) Form A;
  • Figure 2 shows the compound (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3, DSC-TGA (differential scanning calorimetry-thermogravimetric analysis) pattern of 2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-1) crystal form A;
  • Figure 3 shows the compound (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7- X-ray powder diffraction pattern of dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-2) Form A;
  • Figure 4 shows the compound (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7- DSC-TGA pattern of crystalline form A of dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetate (I-2);
  • Figure 5 shows the compound (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7- X-ray powder diffraction pattern of dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-2) Form B;
  • Figure 6 shows the compound (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-hexadienoyloxy)-6,7- DSC-TGA spectrum of dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-2) Form B;
  • Figure 7 shows the compound (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-dihydrothiophene of the present invention.
  • Figure 8 shows the compound (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2,4-pentadienoyloxy)-6,7-dihydrothiophene of the present invention.
  • Figure 9 shows the compound (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3, X-ray powder diffraction pattern of 2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-4) Form A;
  • Figure 10 shows the compound (S, E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-pentenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3, a DSC-TGA pattern of 2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-4) Form A;
  • Figure 11 shows the compound (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3, X-ray powder diffraction pattern of 2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-5) Form A;
  • Figure 12 shows the compound (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-hexenoyloxy)-6,7-dihydrothieno[3, DSC-TGA pattern of 2-c]pyridine-5(4H)-yl)-acetic acid methyl ester (I-5) Form A.
  • the measurement conditions of the crystal form are as follows:
  • the white solid obtained was determined to be (S,E)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-butenoyloxy)- by X-ray powder diffraction and DSC-TGA.
  • the light yellow solid obtained was determined to be (S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-((2E,4E)-2,4-) by X-ray powder diffraction and DSC-TGA.
  • Healthy male Sprague-Dawley rats were randomly divided into a solvent control group, a positive drug control group, and a test compound group.
  • the drug was administered by intragastric administration at a dose of 10 ml/kg ⁇ bw.
  • the solvent control group was given an equal volume of 0.5% CMC-Na, and anesthetized by intraperitoneal injection of 4.0% chloral hydrate (8.5 ml/kg) 2 hours after administration.
  • the compounds of the formula (I) of the present invention have significant anti-ADP-induced platelet aggregation effects as compared with the normal control group. Therefore, they can be used for preventing or treating cardiovascular and cerebrovascular diseases such as coronary syndrome, myocardial infarction, and myocardial ischemia caused by platelet aggregation.
  • the solvent control group was intragastrically administered with the corresponding volume of solvent.
  • the test compound was intragastrically administered at doses of 1.0, 3.0, 10.0, and 30.0 mg/kg, respectively.
  • the positive drug group was given prasugrel by gavage (0.1, 0.3, 1.0, and 3.0 mg/ Kg) or clopidogrel (3, 10 and 30 mg/kg). After anesthesia with 4% chloral hydrate (0.32g/kg) in rats, the animal was placed on the operating table in the supine position.
  • the right common carotid artery and the left external jugular vein were separated and inserted into heparin-containing saline (50 U/mL).
  • the Teflon tube is connected by another Teflon tube, and a 6 cm long cotton thread is placed at the interface of the two tubes.
  • the administration group opened the arteriovenous ring and circulated for 15 minutes, then interrupted the blood flow, and quickly removed the cotton wire wrapped around the thrombus.
  • the weight of the silk thread was the wet weight of the thrombus, and then the oven was baked to constant weight. Weighing, the weight of the silk wire is the dry weight of the thrombus.
  • test results showed that the test compounds could inhibit thrombus formation in the arteriovenous bypass model in a dose-dependent manner.
  • Clopidogrel is a prodrug that requires two steps of metabolism in the body to be converted into active metabolites. The steps are as follows:
  • clopidogrel hydrogen sulfate code LBGL
  • 2-oxo (2-Oxo) drug-containing plasma two-sample
  • Blank control sample preparation (PPT-0), take 100 ⁇ L of frozen human blank plasma, add 195 ⁇ L acetonitrile and internal standard 100 ⁇ L, then add the compound of the present invention or clopidogrel or 2-oxo (20 ⁇ M) 5 ⁇ L, vortex for 1 min. After centrifugation for 10 min, 100 ⁇ L of the supernatant was taken in the inner cannula, centrifuged for 5 min, and analyzed by LC-MS/MS. The results are shown in Table 9 - Table 11:
  • test results show that the compound of the formula (I) of the present invention is not affected by the polymorphism of the CYP2C19 gene, and can be rapidly metabolized into 2-oxo (2-Oxo) product in plasma, which can solve the problem of "clopidogrel resistance”.
  • the experiment consisted of a physiological control group, a solvent control group, and two administration groups, each group of 4 animals, half male and half female.
  • the test compounds were administered in a single dose of 2 g/kg by oral gavage, and the solvent control group was administered with the same dose of blank solvent. Animals were observed daily during the test; electrocardiogram was performed before administration, 1 hour after administration, and 7 and 14 days after drug administration; hematology and blood biochemical examination were performed before administration, 1, 7, 12 days after administration.
  • the animals had normal activities, good mental state, normal diet, and no obvious abnormalities in electrocardiogram, hematology and serum biochemical examination.
  • the administration of the compound of the present invention by the gavage is less toxic than that of the dog, and the animal has no toxicity at a large dose, and the compound has high safety.
  • the experiment consisted of a physiological control group, a solvent control group, and two administration groups, each group of 4 animals, half male and half female.
  • the test compound was set to two dose groups of 100 mg/kg and 300 mg/kg, respectively, and administered orally for 14 days, and the solvent control group was administered with the same dose of blank solvent.
  • Animals were observed daily during the test; electrocardiogram was performed before administration and on the 7th and 14th day after administration; hematological examination and blood biochemical examination were performed before administration and on the 7th and 15th day after administration.
  • the results of the test showed that the representative compounds I-1 and I-2 of the present invention were administered by continuous intragastric administration for 14 days, and the appearance, mental activity, appetite and food intake, hematology, blood biochemistry and electrocardiogram of the dogs were not obvious. Relevant toxic effects. No abnormalities such as dilated phlegm and vomiting were observed. No signs of hepatotoxicity such as ALP and ALT were observed, and no other abnormal toxicity was observed.
  • the dose ⁇ 100mg / kg / day, there are dilated, vomiting, white matter in the feces (unabsorbed test substances), platelets Reduced aggregation, elevated ALP, increased liver total, hepatocyte swelling, vitreous surface, testicular spermatogenic atrophy and other toxic reactions; dose ⁇ 300mg / kg / day, there are also toxic reactions such as weight loss.
  • Healthy male Sprague-Dawley rats were randomly divided into model control group, prasugrel group and compound group of the present invention for intragastric administration, and anesthetized by intraperitoneal injection of 20% urethane (1 g/kg) 1 hour after administration.
  • the rat tail was cut at a distance of 5 mm from the tip of the tail, and then placed in a test tube containing 5 ml of physiological saline at 37 ° C, and the time from the end to the end of the blood flow was recorded, which is the bleeding time.
  • the bleeding time of the control group was calculated as 100%, and the growth rate of each group was calculated.
  • the linear equation was fitted to calculate the dose of prasugrel and the compound of the present invention to double the bleeding time (ED 200). ).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Mobile phase A acetonitrile
  • mobile phase B 5 mM ammonium dihydrogen phosphate
  • Injection volume 20 ⁇ L
  • the representative compounds of the present invention showed no significant change in the maximum single impurity and chromatographic purity under high temperature and high humidity conditions, indicating that the compound has good stability; it is slightly degraded under light conditions, and can be protected from light. solve.
  • the chromatographic purity of representative compounds in high temperature, high humidity and light conditions is greatly reduced and the stability is poor.

Abstract

本发明提供了一种式(I)结构的化合物、其制备方法和用途以及包含所述化合物的药物组合物，其中，R为甲基、乙基、丙基、乙烯基或丙烯基。本发明还提供了所述化合物的晶型、所述晶型的制备方法和用途以及包含所述晶型的药物组合物。本发明式(I)结构的化合物以固体形式存在，既能解决氯吡格雷抵抗问题，又能解决部分药物出血副反应大、安全性差的问题，还能解决现有化合物稳定性差的问题，可开发成为疗效明确、无抵抗作用、稳定性更好的ADP受体拮抗剂类抗血小板药物. (I)

Description

含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶类衍生物及其制法和用途 技术领域
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物、其制备方法和用途以及包含所述化合物的药物组合物。更具体地，本发明涉及一种含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶类衍生物、其制备方法和用途以及药物组合物。本发明还涉及所述化合物的晶型，所述晶型的制备方法和用途以及包含所述晶型的药物组合物。
背景技术
氯吡格雷是由赛诺菲和施贵宝两家制药公司联合开发并获批上市的口服ADP受体拮抗剂，它是在对早期开发的抗血小板药物噻氯吡啶进行一定结构改造的基础上研制而成，目前作为一线的抗血栓药物用于临床。但多年临床使用已证实，氯吡格雷存在很大缺陷，作为一个前体药物，氯吡格雷在体内需经过肝脏P450酶系两步代谢，代谢为活性代谢产物从而起效，而不同个体相关酶表达存在差异，尤其是第一步代谢所依赖的CYP2C19存在基因多态性，使得氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，易出现“氯吡格雷抵抗”现象，会进一步造成具有一定伤害的心血管事件。
普拉格雷由日本第一三共制药与美国礼来两家公司联合开发，它是在氯吡格雷基础上，开发出的一种ADP受体拮抗剂类抗血小板药物。与氯吡格雷相比，普拉格雷起效更快、活性更强，患者对该药的反应差异较小。但普拉格雷也存在很大缺陷，其具有更大的甚至是致死性的出血风险，同时还具有如肝毒、血小板减少、中性粒细胞减少等不良反应。
同时，现有文献报道的噻吩并吡啶类化合物还存在不稳定的现象。如氯吡格雷游离碱为油状物，油状物自身存在不稳定、难以做成口服制剂等众多缺点。部分文献报道的其他噻吩并吡啶类化合物也存在类似缺点，化合物以油状物存在，需同盐酸、硫酸等强酸成盐，产品不稳定，容易降解。这些缺点导致这些化合物成药困难，或在生产、销售、存储、使用过程中容易出现问题。
迄今为止，尚没有研究证明有化合物能既解决氯吡格雷抵抗问题，又能解决普拉格雷出血副反应大、存在潜在肝毒问题，还能解决稳定性差问题。
因此，临床急需开发和研制出疗效明确、无代谢抵抗、安全性更高、稳定性更好的ADP受体拮抗剂类抗血小板药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研发疗效明确、无抵抗问题、安全性和稳定性更好的ADP受体拮抗剂类抗血小板药物。
本发明的一个目的是提供一种含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶酯类衍生物、制备所述含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶酯类衍生物的方法、所述含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶酯类衍生物的用途以及包含所述含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶酯类衍生物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供所述含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶酯类衍生物的晶型、所述晶型的制备方法、含有所述晶型的药物组合物以及所述晶型的用途。
本发明的又一个目的是提供一种预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一方面，本发明提供一种式(I)结构的化合物：
Figure PCTCN2018101729-appb-000001
其中，R为甲基、乙基、丙基、乙烯基或丙烯基。
本发明的具有式(I)结构的化合物优选选自如下化合物：
I-1：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯
Figure PCTCN2018101729-appb-000002
I-2：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯
Figure PCTCN2018101729-appb-000003
Figure PCTCN2018101729-appb-000004
I-3：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯
Figure PCTCN2018101729-appb-000005
I-4：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯
Figure PCTCN2018101729-appb-000006
I-5：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯
Figure PCTCN2018101729-appb-000007
本发明的具有式(I)结构的化合物更优选选自如下化合物：
I-1：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯；和
I-2：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯。
另一方面，本发明提供一种制备本发明所述的式(I)结构的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
在碱存在的条件下，将下式(II)结构的化合物与相应的酸、酰氯或酸酐反应制得式(I)结构的化合物：
Figure PCTCN2018101729-appb-000008
其中，R为甲基、乙基、丙基、乙烯基或丙烯基；
优选地，在制备本发明所述的式(I)结构的化合物的方法中，所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，和/或所述反应在溶剂如二氯甲烷的存在下进行。
优选地，所述式(II)结构的化合物是通过由下式(III)结构的化合物与下式(IV)结构的化合物在碱存在的条件下反应而制备的：
Figure PCTCN2018101729-appb-000009
优选地，在由式(III)结构的化合物与式(IV)结构的化合物制备式(II)结构的化合物的反应中，所述碱为碳酸钾，所述反应在溶剂如乙腈的存在下进行，和/或所述反应在20-40℃的温度下进行。
在一些实施方案中，本发明制备方法中所用的溶剂可以为在反应条件下惰性的溶剂，包括但不限于，醚，如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等；卤代烃，如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等；以及其它溶剂，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水、六甲基磷酸三酰胺等。所述溶剂还可以是上述溶剂的混合物。
在本发明的某些实施方案中，在制备本发明所述的式(I)结构的化合物的方法中以及在由式(III)结构的化合物与式(IV)结构的化合物制备式(II)结构的化合物的反应中，所述反应可在不同压力下进行，如减压、常压或加压，优选在常压下进行。
在本发明的某些实施方案中，在制备本发明所述的式(I)结构的化合物的方法中以及在由式(III)结构的化合物与式(IV)结构的化合物制备式(II)结构的化合物的反应中，所述反应一般在-78℃至回流温度下进行，优选在0℃至回流温度的范围进行。
再一方面，本发明提供本发明所述的式(I)结构的化合物在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
另一方面，本发明提供一种预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明所 述的式(I)结构的化合物，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
又一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的式(I)结构的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
另一方面，本发明还提供了一种(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A、其制备方法、用途以及含有所述晶型A的药物组合物。
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.31、16.13、20.24、21.58处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.31、10.70、12.43、16.13、17.47、20.24、21.58、25.83、27.09处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，其X-射线粉末衍射具有如表1所示的衍射角(2θ)和晶面间距(d值)，2θ角度测量误差为±0.2。
表1晶型X-射线粉末衍射衍射角和晶面间距结果
Figure PCTCN2018101729-appb-000010
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c] 吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，其具有基本上如图2所示的DSC-TGA图谱。
本发明所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，在批次间具有良好的外观稳定性和重现性，并且在连续多批的制备过程中，均为白色或类白色固体，且均稳定为晶型A。
本发明所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，具备良好的稳定性，在高温、高湿、光照条件下，晶型保持稳定。
本发明还提供了制备(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A的方法，包括以下步骤：
将化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)溶于有机溶剂中，加热得澄清溶液，搅拌降温析晶，过滤收集结晶，干燥，得到(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲基叔丁基醚等中的一种或多种。
优选地，在本发明制备(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A的方法中，所述加热步骤中，加热至回流温度；和/或所述降温析晶步骤中，降温至10～30℃。
本发明还提供了(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型 A和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
另一方面，本发明还提供了一种(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A、其制备方法、用途以及含有所述晶型A的药物组合物。
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.52、16.73、19.43、22.38处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.52、11.10、12.30、16.73、18.86、19.43、22.38、23.40、23.80处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A，其X-射线粉末衍射具有如表2所示衍射角(2θ)和晶面间距(d值)，2θ角度测量误差为±0.2。
表2晶型X-射线粉末衍射衍射角和晶面间距结果
Figure PCTCN2018101729-appb-000011
优选地，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A，其具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选地，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A，其具有基本上如图4所示的DSC-TGA图谱。
本发明还提供了制备(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A的方法，包括以下步骤：
将化合物(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)溶于有机溶剂中，加热得澄清溶液，搅拌降温析晶，过滤收集结晶，干燥，得到(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
优选地，在本发明制备(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A的方法中，所述加热步骤中，加热至回流温度；和/或所述降温析晶步骤中，降温至10～30℃。
本发明还提供了(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明所述的(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
又一方面，本发明还提供了一种(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B、其制备方法、用途以及含有所述晶型B的药物组合物。
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.31、8.66、13.01、17.42、19.52处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.31、8.66、10.29、10.94、13.01、17.42、19.52、23.17、24.22、24.92处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B，其X-射线粉末衍射具有如表3所示衍射角(2θ)和晶面间距(d值)，2θ角度测量误差为±0.2。
表3晶型X-射线粉末衍射衍射角和晶面间距结果
Figure PCTCN2018101729-appb-000012
优选地，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B，其具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选地，(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B，其具有基本上如图6所示的DSC-TGA图谱。
本发明还提供了制备(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B的方法，包括以下步骤：
将化合物(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)溶于乙酸中，加热得澄清溶液，降温析晶，过滤收集结晶，干燥，得到(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B。
优选地，在本发明制备(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B的方法 中，所述加热步骤中，加热至60℃至回流温度；和/或所述降温析晶步骤中，降温至20～30℃。
本发明还提供了(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明所述的(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
另一方面，本发明还提供了一种(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A、其制备方法、用途以及含有所述晶型A的药物组合物。
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.71、11.49、17.28、19.57、23.14处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.71、11.49、12.43、15.95、16.56、17.28、19.57、23.14、23.66、24.98、26.09处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A，其X-射线粉末衍射具有如表4所示衍射角(2θ)和晶面间距(d值)，2θ角度测量误差为±0.2。
表4晶型X-射线粉末衍射衍射角和晶面间距结果
Figure PCTCN2018101729-appb-000013
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A，其具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A，其具有基本上如图8所示的DSC-TGA图谱。
本发明还提供了制备(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A的方法，包括以下步骤：
将化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)溶于甲醇中，加热得澄清溶液，搅拌降温析晶，过滤收集结晶，干燥，得到(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A。
优选地，在本发明制备(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A的方法中，所述加热步骤中，加热至回流温度；和/或所述降温析晶步骤中，降温至10～30℃。
本发明还提供了(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶 -5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
又一方面，本发明还提供了一种(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A、其制备方法、用途以及含有所述晶型A的药物组合物。
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.32、16.09、18.28、20.68、21.51处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.32、10.68、12.98、14.57、16.09、17.64、18.28、19.83、20.68、21.51处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A，其X-射线粉末衍射具有如表5所示衍射角(2θ)和晶面间距(d值)，2θ角度测量误差为±0.2。
表5晶型X-射线粉末衍射衍射角和晶面间距结果
Figure PCTCN2018101729-appb-000014
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A，其具有基本上如图9所示的X- 射线粉末衍射图谱。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A，其具有基本上如图10所示的DSC-TGA图谱。
本发明还提供了制备(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A的方法，包括以下步骤：
将化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)溶于有机溶剂中，加热得澄清溶液，搅拌降温析晶，过滤收集结晶，干燥，得到(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲基叔丁基醚等中的一种或多种。
优选地，在本发明制备(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A的方法中，所述加热步骤中，加热至回流温度；和/或所述降温析晶步骤中，降温至10～30℃。
本发明还提供了(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
另一方面，本发明还提供了一种(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A、其制备方法、用途以及含有所述晶型A的药物组合物。
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.58、16.84、19.46、22.50、23.47处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.58、11.19、12.21、15.64、16.84、19.00、19.46、20.09、22.50、23.47、23.99、25.81处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A，其X-射线粉末衍射具有如表6所示衍射角(2θ)和晶面间距(d值)，2θ角度测量误差为±0.2。
表6晶型X-射线粉末衍射衍射角和晶面间距结果
Figure PCTCN2018101729-appb-000015
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A，其具有基本上如图11所示的X-射线粉末衍射图谱。
优选地，(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A，其具有基本上如图12所示的DSC-TGA图谱。
本发明还提供了制备(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A的方法，包括以下步骤：
将化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并 [3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)溶于有机溶剂中，加热得澄清溶液，搅拌降温析晶，过滤收集结晶，干燥，得到(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈和甲基叔丁基醚等中的一种或多种。
优选地，在本发明制备(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A的方法中，所述加热步骤中，加热至回流温度；和/或所述降温析晶步骤中，降温至10～30℃。
本发明还提供了(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的方法，所述方法包括给予需要的受试者治疗有效量的本发明所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A，所述心脑血管疾病例如是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
本发明的式(I)结构的化合物和各化合物的晶型，在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在1～1000mg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
本申请的发明人惊奇地发现，药效学研究表明，本发明提供的式(I)结构的化合物具有显著的抑制血小板聚集作用，疗效优于氯吡格雷；药代研究表明，本发明式(I)结构的化合物可快速、有效地转化为药理活性代 谢物而发挥其抑制血小板聚集功效，不会因使用人群相关酶基因多态性而导致抵抗；安全性评价表明，本发明式(I)结构的化合物安全性高；药学研究表明，本发明式(I)结构的化合物易于制备，且以固体形式存在；稳定性研究表明，本发明式(I)结构的化合物稳定性好，更有利于药物的制剂、保存和使用。
同时，本申请的发明人还惊奇地发现，本发明式(I)结构的化合物以固体形式存在，而与本发明式(I)结构的化合物结构相似的化合物，不饱和脂肪烯键上仅仅一个很小的改动，如实施例化合物D-1、D-2、D-3、D-4、D-5、D-6、D-7，就会导致化合物是油状物，且难以成盐，极其不利于成药。
各项研究结果表明，本发明式(I)结构的化合物同现有技术相比，明显具有意想不到的效果。本发明式(I)结构的化合物以固体形式存在，既能解决氯吡格雷抵抗问题，又能解决部分药物出血副反应大、安全性差的问题，还能解决现有化合物稳定性差的问题，可开发成为疗效明确、无抵抗作用、稳定性更好的ADP受体拮抗剂类抗血小板药物。
本发明式(I)结构的化合物的各晶型同样具有的上述药效、药代、安全性和稳定性效果。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2示出了本发明化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)晶型A的DSC-TGA(差示扫描量热法-热重分析法)图谱；
图3示出了本发明化合物(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图4示出了本发明化合物(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)晶型A的DSC-TGA图谱；
图5示出了本发明化合物(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰 氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)晶型B的X-射线粉末衍射图谱；
图6示出了本发明化合物(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)晶型B的DSC-TGA图谱；
图7示出了本发明化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图8示出了本发明化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)晶型A的DSC-TGA图谱；
图9示出了本发明化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图10示出了本发明化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)晶型A的DSC-TGA图谱；
图11示出了本发明化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图12示出了本发明化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)晶型A的DSC-TGA图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释和说明性的，绝不意味着以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)
Figure PCTCN2018101729-appb-000016
向反应瓶中加入(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯(化合物Ⅲ)40.00g，5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐(化合物Ⅳ)24.00g，碳酸钾60.00g，乙腈500mL，在25-35℃下搅拌反应12h，过滤，取滤液，减压浓缩除去溶剂，加入乙醇150mL并搅拌分散30min，过滤，干燥，得25.40g(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-氧代-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)乙酸甲酯(化合物Ⅱ)。
向反应瓶中加入反式-2-丁烯酸7.80g，化合物(II)20.00g，DMAP2.00g，二氯甲烷200mL，搅拌加入三乙胺12.5mL，EDCI 18.00g，在20-25℃下搅拌反应2-3h，反应液用水洗(100mL×1)，5％盐酸水溶液洗(100mL×1)，水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，加入100mL甲醇并搅拌分散，过滤，得类白色固体11.00g。
1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):1.92-1.94(m,3H),2.68-2.87(m,4H),3.53(s,2H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),6.08-6.12(m,1H),6.46(s,1H),7.09-7.18(m,1H),7.34-7.41(m,2H),7.46-7.50(m,1H),7.56-7.59(m,1H)；[M+H] +:406.0863。
实施例2
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)
Figure PCTCN2018101729-appb-000017
向反应瓶中加入山梨酸12.80g，化合物(Ⅱ)20.00g，DMAP 1.00g，二氯甲烷300mL，搅拌加入三乙胺15.0mL，EDCI 24.00g，在室温下搅拌反应2-3h，向反应液中加入5％盐酸600mL，搅拌5分钟后静置分相，有机相用饱和碳酸氢钠400mL洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，硅胶柱层析(V 乙酸乙酯:V 石油醚＝1:7)，得浅黄色固体12.00g。
1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):1.84(d,3H),2.68-2.87(m,4H),3.53(s,2H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),6.02-6.06(d,1H),6.35-6.42(m,2H),6.46(s,1H),7.34-7.50(m,4H),7.56-7.59(m,1H)；[M+H] +:432.1024。
实施例3
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)
Figure PCTCN2018101729-appb-000018
除以(E)-2,4-戊二烯酸代替山梨酸和以N,N-二异丙基乙胺代替三乙胺外，与实施例2同样地制得化合物(I-3)，其为淡黄色固体。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):2.66-2.85(m,4H),3.56(s,2H),3.63(s,3H),4.82(s,1H),5.63(d,1H),5.83(d,1H),6.20(d,1H),6.46(s,1H),6.55-6.65(m,1H),7.31-7.47(m,4H),7.55-7.57(m,1H)；[M+H] +:418.0865。
实施例4
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)
Figure PCTCN2018101729-appb-000019
除以反式-2-戊烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物(I-4)，其为类白色固体， 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):1.03(t,3H), 2.24-2.29(m,2H),2.68-2.87(m,4H),3.54(s,2H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),6.03(d,1H),6.46(s,1H),7.15-7.22(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.47-7.49(m,1H),7.58-7.59(m,1H)；[M+H] +:420.1027。
实施例5
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)
Figure PCTCN2018101729-appb-000020
除以反式-2-己烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物(I-5)，其为类白色固体， 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):0.89(t,3H),1.43-1.50(m,2H),2.22-2.27(m,2H),2.68-2.86(m,4H),3.53(s,2H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),6.07(d,1H),6.47(s,1H),7.09-7.16(m,1H),7.34-7.41(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.56-7.59(m,1H)；[M+H] +:434.1182。
实施例6
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-丙烯酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(D-1)
Figure PCTCN2018101729-appb-000021
除以丙烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物D-1，其为油状物。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):2.69-2.85(m,4H),3.54(s,2H),3.65(s,3H),4.85(s,1H),6.17(d,1H),6.34-6.40(m,1H),6.51-6.56(m,2H),7.36-7.41(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.57-7.59(m,1H)；[M+H] +:392.0711。
实施例7
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡 啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(D-2)
Figure PCTCN2018101729-appb-000022
除以3-甲基-2-丁烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物D-2，其为油状物。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):1.95(s,3H),2.16(s,3H),2.68-2.84(m,4H),3.53(s,2H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),5.88(s,1H),6.40(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.57-7.60(m,1H)；[M+H] +:420.1024。
实施例8
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-庚烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(D-3)
Figure PCTCN2018101729-appb-000023
除以反式-2-庚烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物D-3，其为油状物。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):0.80-0.89(m,3H),1.22-1.35(m,2H),1.38-1.46(m,2H),2.23-2.28(m,2H),2.68-2.85(m,4H),3.53(s,2H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),6.05(d,1H),6.46(s,1H),7.09-7.16(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.48(d,1H),7.57(d,1H)；[M+H] +:448.1348。
实施例9
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-甲基丙烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(D-4)
Figure PCTCN2018101729-appb-000024
除以2-甲基丙烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物D-4，其为油状物。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):1.96(s,3H),2.69-2.86(m,4H),3.54(s,2H),3.65(s,3H),4.85(s,1H),5.91(s,1H),6.25(s,1H),6.50(s,1H),7.34-7.41(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.57-7.59(m,1H)；[M+H] +:406.0866。
实施例10
(S,Z)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-甲基-2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(D-5)
Figure PCTCN2018101729-appb-000025
除以(Z)-2-甲基-2-丁烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物D-5，其为油状物。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):1.94(t,3H),1.99(t,3H),2.69-2.86(m,4H),3.54(s,2H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),6.36-6.38(m,1H),6.49(s,1H),7.35-7.41(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.57-7.59(m,1H)；[M+H] +:420.1007。
实施例11
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-甲基-2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(D-6)
Figure PCTCN2018101729-appb-000026
除以(E)-2-甲基-2-丁烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物D-6，其为油状物。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):1.81-1.85(m,6H),2.68-2.85(m,4H),3.54(s,2H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),6.46(s,1H),7.00-7.05(m,1H),7.34-7.41(m,2H),7.48-7.50(m,1H),7.56-7.59(m,1H)；[M+H] +:420.1008。
实施例12
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-苯基丙烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(D-7)
Figure PCTCN2018101729-appb-000027
除以2-苯基-2-丁烯酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物D-7，其为油状物。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):2.70-2.84(m,4H),3.55(s,2H),3.65(s,3H),4.85(s,1H),6.25(s,1H),6.52(s,1H),6.54(s,1H),7.36-7.42(m,5H),7.46-7.50(m,3H),7.57-7.59(m,1H)；[M+H] +:468.1008。
实施例13
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(D-8)
Figure PCTCN2018101729-appb-000028
除以对甲氧基肉桂酸代替山梨酸外，与实施例2同样地制得化合物D-8，其为浅橙色固体。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):2.69-2.86(m,4H),3.51(s,2H),3.66(s,3H),3.80(s,3H),4.85(s,1H),6.49(s,1H),6.67(d,1H),6.99(d,2H),7.34-7.41(m,2H),7.49(d,1H),7.59(d,1H),7.75(d,2H),7.82(d,1H)；[M+H] +:498.1132。
实施例14
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯盐酸盐(D-9，B为甲基)
Figure PCTCN2018101729-appb-000029
向500mL三口烧瓶中依次加入化合物(Ⅱ)20g，二氯甲烷200mL，三乙胺16.4mL，乙酸酐7.8mL，在室温下搅拌反应5h，反应液依次用蒸馏水(100mL)、5％HCl水溶液(120mL)、饱和碳酸氢钠溶液(60mL)以及饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析(V 乙 酸乙酯:V 石油醚＝1:5)，得黄色油状物15.00g，收率为66.42％，为化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(B为甲基)，其为油状物。 1H-NMR(DMSO-d 6),δ(ppm):2.25(s,3H),2.67-2.85(m,4H),3.52(s,3H),3.65(s,3H),4.84(s,1H),6.42(s,1H),7.33-7.41(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.56-7.59(m,1H)；[M+H] +:380.0710。
在100mL三口烧瓶中加入所制油状物3.00g，乙酸乙酯30mL，搅拌溶解，搅拌下于0-5℃滴加2.2mol/L的氯化氢-乙酸乙酯溶液8.60mL，有固体析出，滴毕，升至室温反应2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，得白色固体。
将所得白色固体加入至反应瓶，再加入乙酸乙酯(40mL)与无水乙醇(10mL)，搅拌升温，回流溶解，然后降至室温析晶，保温搅拌2h，过滤，在35-40℃下真空干燥3-4h，得白色固体1.00g，为化合物(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯盐酸盐(D-9，B为甲基)。
在本发明实施例中，晶型的测定条件如下：
X-射线粉末衍射条件：
仪器：Rigaku SmartLab 3kW粉末X-射线衍射仪
靶：Cu-Ka辐射，
Figure PCTCN2018101729-appb-000030
2θ＝3°～40°
管压：40kV
管流：40mA
扫描速度：10°/min
DS/SS＝1/2°
RS：20mm
DSC-TGA条件：
仪器：METTLER TOLEDO TGA/DSC1同步热分析仪
升温速率：10℃/min
扫描温度范围：30℃～170℃
参比物：Al 2O 3
实施例15
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A
向反应瓶中加入化合物(I-1)5.00g，加入无水乙醇100mL，加热升温回流，得澄清溶液，在搅拌下降温至15-25℃，保温搅拌2h，过滤，在40-45℃下真空干燥5h，得到白色固体4.30g，收率86.00％。
该产品的X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱分别如图1和图2所示，产品为(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A。
实施例16
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A
向反应瓶中加入化合物(I-1)2.00g，加入甲醇60mL，升温回流，得澄清溶液，在搅拌下降温至20-25℃，保温搅拌2h，过滤，在40-50℃下真空干燥5h，得到白色固体1.60g，收率80.00％。
经X-射线粉末衍射和DSC-TGA测定，确定制得的白色固体为(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A。
实施例17
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A
向反应瓶中加入化合物(I-2)3.00g，加入无水乙醇10mL，升温回流，得澄清溶液，静置降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，在40-45℃下真空干燥10h，得到淡黄色固体2.20g，收率73.33％。
该产品的X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱分别如图3和图4所 示，产品为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A。
实施例18
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A
向反应瓶中加入化合物(I-2)3.00g，加入无水甲醇10mL，升温回流，得澄清溶液，静置降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，在40-45℃下真空干燥10h，得到淡黄色固体2.18g，收率72.67％。
经X-射线粉末衍射和DSC-TGA测定，确定制得的淡黄色固体为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A。
实施例19
(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B
向反应瓶中加入化合物(I-2)4.00g，加入乙酸6mL，加热至80-100℃，得澄清溶液，静置降温至20-25℃，保温析晶2h，过滤，用无水乙醇洗涤固体，再用正己烷洗涤固体，在40-45℃下真空干燥10h，得到淡黄色固体2.85g，收率71.25％。
该产品的X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱分别如图5和图6所示，产品为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B。
实施例20
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A
向反应瓶中加入化合物(I-3)3.00g，加入甲醇40mL，升温回流，得澄清溶液，静置降温至20-25℃，保温析晶3h，过滤，在35-40℃下鼓风干燥8h，得到淡黄色固体1.50g，收率50.00％。
该产品的X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱分别如图7和图8所示，产品为(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A。
实施例21
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A
向反应瓶中加入化合物(I-4)3.00g，加入甲醇10mL，升温回流，得澄清溶液，静置降温至20-25℃，保温析晶4h，过滤，在40-45℃下真空干燥6h，得到类白色固体2.50g，收率83.33％。
该产品的X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱分别如图9和图10所示，产品为(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A。
实施例22
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A
向反应瓶中加入化合物(I-5)4.00g，加入无水乙醇20mL，升温回流，得澄清溶液，静置降温至20-25℃，保温析晶4h，过滤，在40-45℃下真空干燥6h，得到类白色固体3.20g，收率80.00％。
该产品的X-射线粉末衍射图谱和DSC-TGA图谱分别如图11和图12所示，产品为(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A。
实施例23
化合物对大鼠血小板聚集抑制作用试验
选用健康雄性SD大鼠，随机分为溶剂对照组、阳性药对照组和受试化合物组。灌胃给药，给药容积均为10ml/kg·bw，溶剂对照组给予等容量0.5％CMC-Na，分别在给药后2h，腹腔注射4.0％水合氯醛(8.5ml/kg)麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，常规制备富血小板血浆(PRP，1100rpm，离心15min)和贫血小板血浆(PPP，3500rpm，离心10min)，用PPP调节血小板计数至5×10 8个/ml，取放入磁珠搅拌子的血小板比色杯，每杯沿杯壁注入混匀的PRP 300μL，37℃孵育5min，然后测定ADP(20uM)诱导的血小板最大聚集百分率，以对照组大鼠的聚集率为100％，计算受试化合物和药物的血小板聚集的抑制百分率。所有试验在血液收集后的2h内完成，结果如表7所示。
表7大鼠口服受试化合物后的血小板聚集抑制作用
Figure PCTCN2018101729-appb-000031
注：与模型组相比，*：p<0.05；**：p<0.01。
由试验结果可知，与正常对照组相比，本发明式(Ⅰ)结构的化合物均有明显的抗ADP诱导的血小板聚集作用。因此，它们可以用于预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等心脑血管疾病。
实施例24
化合物对大鼠动静脉旁路血栓形成的影响试验
雄性SD大鼠，随机分为溶剂对照组、阳性药对照组和受试化合物组。溶剂对照组灌胃给予相应体积的溶剂，受试化合物分别灌胃给予剂量为1.0、3.0、10.0、30.0mg/kg，阳性药组灌胃给予普拉格雷(0.1、0.3、1.0和3.0mg/kg)或氯比格雷(3、10和30mg/kg)。大鼠4％水合氯醛(0.32g/kg)麻醉后，动物仰卧位固定在手术台上，分离右侧颈总动脉及左侧颈外静脉，分别插入充满肝素生理盐水(50U/mL)的聚四氟乙烯管，通过另一个聚四氟乙烯管相连，两管接口处放置6cm长的棉线。各给药组在给药2.5h后，开放动静脉环路，循环15min，然后中断血流，迅速取出包裹血栓的棉线称重，扣除丝线重量即为血栓湿重，然后烤箱内烤至恒重，称重，扣除丝线重量即为血栓干重。
试验结果表明，受试化合物均能剂量依赖性地抑制大鼠动静脉旁路模型的血栓形成。
表8化合物对大鼠动静脉旁路形成血栓干重的影响
Figure PCTCN2018101729-appb-000032
注：与模型组相比，*：p<0.05；**：p<0.01
实施例25
化合物药代特性研究：氯吡格雷属于前药，其在体内需经两步代谢才能转变为活性代谢产物，步骤如下：
Figure PCTCN2018101729-appb-000033
研究表明，人类CYP2C19存在基因多态性，主要会影响氯吡格雷第一步代谢，相当比例人群对氯吡格雷的代谢较低。据文献报道，日本人、亚洲人、澳洲人、高加索人和非裔美国人中的基因突变率分别为28％、30％、35％、13％和18％，该部分人群易产生“氯吡格雷抵抗”，从而容易发生心脑血管严重事件。故相关药物在血浆中是否可顺利代谢为2-氧代(2-Oxo)产物，可以说明该药物能否解决“药物抵抗”问题。
用人空白血浆分别制备1μM的本发明化合物、氯吡格雷硫酸氢盐(代号LBGL)、2-氧代(2-Oxo)含药血浆(双样本)，37℃孵育，分别于不同时间点，取上述孵育血浆50μL，加入沉淀剂(乙腈：甲醇＝7：3)100μL和内标50μL。涡旋1min，离心10min，取上清液100μL于内插管中，离心5min，进样LC-MS/MS分析。
空白对照样品制备(PPT-0)，取冻存的人空白血浆100μL，加入195μL乙腈和内标100μL，再加入本发明化合物或氯吡格雷或2-氧代(20μM)5μL，涡旋1min，离心10min，取上清液100μL于内插管中，离心5min，进样LC-MS/MS分析，结果如表9–表11所示：
表9人血浆孵育不同时间点血浆中氯吡格雷及代谢物浓度
Figure PCTCN2018101729-appb-000034
表10人血浆孵育不同时间点血浆中I-1及代谢物浓度
Figure PCTCN2018101729-appb-000035
表11人血浆孵育不同时间点血浆中I-2及代谢物浓度
Figure PCTCN2018101729-appb-000036
由试验结果可见，氯吡格雷在人血浆120min内基本稳定；本发明代表性化合物I-1、I-2在人血浆中快速生成2-氧代产物。
试验结果表明，本发明式(Ⅰ)结构的化合物不受CYP2C19基因多态性影响，在血浆中可迅速代谢为2-氧代(2-Oxo)产物，可以解决“氯吡格雷抵抗”问题。
实施例26
安全性试验：
化合物I-1，I-2单次给药安全性评价：
试验设一个生理对照组、一个溶剂对照组、两个给药组，每组4只动物，雌雄各半。受试化合物分别以2g/kg剂量，经口灌胃单次给药，溶剂对照组给予相同给药体积的空白溶剂。试验期间每天观察动物各项情况；给药前、给药后1h、药后7、14天进行心电图检查；给药前、给药后1、7、12天进行血液学、血液生化检查。
给药期间及给药后观察期间动物活动正常、精神状态良好，饮食情况正常，心电图检查、血液学检查、血清生化检查均未见明显异常。
而据文献报道，普拉格雷犬急毒试验中，剂量≥300mg/kg时出现呕吐，ALP升高，血小板聚集降低等毒性表现，剂量为1000mg/kg时出现呕吐等毒性表现，剂量为2000mg/kg出现肝细胞萎缩等毒性表现。
可知灌胃给予本发明化合物对比格犬的毒性较小，动物在较大给药剂量下未见毒性反应，化合物安全性较高。
化合物I-1，I-2多次给药安全性评价：
试验设一个生理对照组、一个溶剂对照组、两个给药组，每组4只动物，雌雄各半。受试化合物设置100mg/kg、300mg/kg两个剂量组，分别经口灌胃给药14天，溶剂对照组给予相同给药体积的空白溶剂。试验期间每天观察动物各项情况；给药前、给药后第7、14天进行心电图检查；给药前、给药第7、15天进行血液学检查及血液生化检查。
100mg/kg剂量组：给药后动物活动正常、精神状态良好，饮食情况正常，给药第7、14天心电图检查、血液学检查、血清生化检查均未见明显异常。
300mg/kg剂量组：给药后动物活动正常、精神状态良好，饮食情况正常，给药第7、14天心电图检查、血液学检查、血清生化检查均未见明 显异常。
试验结果表明，连续灌胃给予本发明代表性化合物I-1和I-2 14天，对比格犬的外观、精神活动、食欲食量及血液学、血液生化及心电图等各项检查未见明显药物相关的毒性影响。未见散瞳、呕吐等异常现象，未见ALP、ALT升高等肝毒表现，未见其他异常毒性。
而据文献报道，普拉格雷在犬两周经口多次给药试验中，剂量≥100mg/kg/day时，出现散瞳、呕吐、粪便中白色物质(未吸收的受试物)、血小板聚集降低、ALP升高、肝脏总量升高、肝细胞肿胀、玻璃样表面、睾丸生精上皮萎缩等毒性反应；剂量≥300mg/kg/day时，还出现体重下降等毒性反应。
可知灌胃给予本发明式(I)结构化合物对比格犬的毒性较小，化合物安全性较高。
实施例27
出血副作用试验：
选用健康雄性SD大鼠，随机分为模型对照组、普拉格雷组和本发明化合物组，进行灌胃给药，分别在给药后1h，腹腔注射20％乌拉坦(1g/kg)麻醉，在距尾尖5mm处切断鼠尾，然后放入含5ml 37℃生理盐水的试管中，记录断尾到停止血流的时间，即为出血时间。以对照组大鼠出血时间为100％，计算各剂量组对出血时间的增长率，经拟合得线性方程，进而计算得普拉格雷和本发明化合物使出血时间延长1倍的剂量(ED 200)。
表12普拉格雷和本发明化合物对大鼠断尾出血时间的影响
Figure PCTCN2018101729-appb-000037
由试验结果可知，本发明式(I)结构化合物出血风险明显小于普拉格雷。
实施例28
化合物稳定性研究：
在高温、高湿及光照条件下，考察化合物稳定性，高效液相色谱(HPLC)检测测试条件如下：
方法1:
仪器：高效液相色谱仪；
色谱柱：Inertsil C8-3，150mm×4.6mm，5μm；
流动相A：乙腈；流动相B：5mM磷酸二氢铵；
流速：1.0mL/min；
检测波长：220nm；
运行时间：60min；
进样量：20μL；
柱温：35℃；
样品室温度：25℃；
梯度洗脱表：
表13梯度洗脱表
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 45 55
30 60 40
45 70 30
50 80 20
55 80 20
56 45 55
60 45 55
方法2：
色谱柱：Agilent Poroshell 120EC-C18，100mm×4.6mm，2.7μm；
柱温30℃；
其他条件同测定方法1。
化合物I-2相关样品用方法2检测，其他样品用方法1检测。影响因素检测结果如表14所示，避光稳定性试验检测结果如表15所示。
Figure PCTCN2018101729-appb-000038
表15化合物铝箔塑封后稳定性试验数据表
Figure PCTCN2018101729-appb-000039
结果表明，同0点相比，本发明代表性化合物在高温高湿条件下最大单杂及色谱纯度未见明显变化，表明化合物稳定性好；仅在光照条件下有轻微降解，可通过避光解决。而文献报道代表性化合物在高温、高湿、光照条件下色谱纯度均大幅降低，稳定性较差。
实施例29
(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A稳定性研究
在高温、高湿及光照条件下，考察5天、10天、30天(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A的稳定性，结果表明，同0点相比，化合物稳定性好；同时，将考察后的样品经X-射线粉末衍射分析，晶型未发生变化，均为晶型A，结果显示本晶型稳定。
表16晶型稳定性考察
Figure PCTCN2018101729-appb-000040
Figure PCTCN2018101729-appb-000041

Claims (37)

  1. 一种式(I)结构的化合物：
    Figure PCTCN2018101729-appb-100001
    其中，R为甲基、乙基、丙基、乙烯基或丙烯基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其选自如下化合物：
    I-1：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯；
    I-2：(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯；
    I-3：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯；
    I-4：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯；和
    I-5：(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯。
  3. 一种制备权利要求1或2所述的式(I)结构的化合物的方法，包括以下步骤：
    在碱存在的条件下，将下式(II)结构的化合物与相应的酸、酰氯或酸酐反应制得式(I)结构的化合物，其中R的定义同权利要求1或2的定义：
    Figure PCTCN2018101729-appb-100002
    优选地，在上述步骤中：
    所述碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，和/或
    所述反应在溶剂如二氯甲烷的存在下进行。
  4. 根据权利要求3所述的方法，其中，所述式(II)结构的化合物是通过由下式(III)结构的化合物与下式(IV)结构的化合物在碱存在的条件下反应而制备的：
    Figure PCTCN2018101729-appb-100003
    优选地，在由式(III)结构的化合物与式(IV)结构的化合物制备式(II)结构的化合物的反应中：
    所述碱为碳酸钾，
    所述反应在溶剂如乙腈的存在下进行，和/或
    所述反应在20-40℃的温度下进行。
  5. 权利要求1或2所述的式(I)结构的化合物在制备用于预防和/或治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病的药物中的用途。
  6. 一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的式(I)结构的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
  7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
  8. 一种(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.31、16.13、20.24、21.58处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  9. 根据权利要求8所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.31、10.70、12.43、16.13、17.47、20.24、21.58、25.83、27.09处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  10. 根据权利要求8所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，和/或所述晶型A具有基本上如图2所示的DSC-TGA图谱。
  11. 一种药物组合物，其包含权利要求8至10中任一项所述的 (S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-丁烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-1)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
  12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
  13. 一种(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.52、16.73、19.43、22.38处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  14. 根据权利要求13所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.52、11.10、12.30、16.73、18.86、19.43、22.38、23.40、23.80处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  15. 根据权利要求13所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，和/或所述晶型A具有基本上如图4所示的DSC-TGA图谱。
  16. 一种药物组合物，其包含权利要求13至15中任一项所述的(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
  17. 根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
  18. 一种(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.31、8.66、13.01、17.42、19.52处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  19. 根据权利要求18所述的晶型B，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在4.31、8.66、10.29、10.94、13.01、17.42、19.52、23.17、24.22、24.92处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  20. 根据权利要求18所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B具有基 本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱，和/或所述晶型B具有基本上如图6所示的DSC-TGA图谱。
  21. 一种药物组合物，其包含权利要求18至20中任一项所述的(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-((2E,4E)-2,4-己二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-2)的晶型B和药学上可接受的载体或赋形剂。
  22. 根据权利要求21所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
  23. 一种(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.71、11.49、17.28、19.57、23.14处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  24. 根据权利要求23所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.71、11.49、12.43、15.95、16.56、17.28、19.57、23.14、23.66、24.98、26.09处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  25. 根据权利要求23所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图7所示的X-射线粉末衍射图谱，和/或所述晶型A具有基本上如图8所示的DSC-TGA图谱。
  26. 一种药物组合物，其包含权利要求23至25中任一项所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2,4-戊二烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-3)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
  27. 根据权利要求26所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
  28. 一种(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.32、16.09、18.28、20.68、21.51处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  29. 根据权利要求28所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.32、10.68、12.98、14.57、 16.09、17.64、18.28、19.83、20.68、21.51处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  30. 根据权利要求28所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图谱，和/或所述晶型A具有基本上如图10所示的DSC-TGA图谱。
  31. 一种药物组合物，其包含权利要求28至30任一项所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-戊烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-4)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
  32. 根据权利要求31所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
  33. 一种(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.58、16.84、19.46、22.50、23.47处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  34. 根据权利要求33所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在5.58、11.19、12.21、15.64、16.84、19.00、19.46、20.09、22.50、23.47、23.99、25.81处具有衍射峰，2θ角度测量误差为±0.2。
  35. 根据权利要求33所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有基本上如图11所示的X-射线粉末衍射图谱，和/或所述晶型A具有基本上如图12所示的DSC-TGA图谱。
  36. 一种药物组合物，其包含权利要求33至35中任一项所述的(S,E)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(2-己烯酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-乙酸甲酯(I-5)的晶型A和药学上可接受的载体或赋形剂。
  37. 根据权利要求36所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为糖浆剂或口服溶液剂；和/或所述注射剂为注射用水针、注射用粉针或小输液。
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