KR20200044886A - 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘계 유도체 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents

불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘계 유도체 및 이의 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 구조의 화합물, 이의 제조방법과 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기에서 R은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 비닐(vinyl) 또는 프로페닐(propenyl)이다. 본 발명은 상기 화합물의 결정형, 상기 결정형의 제조방법과 용도 및 상기 결정형을 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다. 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물은 고체 형태로 존재하며, 클로피도그렐(clopidogrel) 저항성 문제를 해결할 수있을 뿐만 아니라 출혈 부작용이 크고 안전성이 떨어지는 일부 약물의 문제는 물론, 안정성이 낮은 종래 화합물의 문제도 해결할 수 있어, 치료효과가 명확하고 저항 작용이 없으며 안정성이 더욱 우수한 ADP 수용체 길항제류 항혈소판 약물로 개발될 수 있다.
Figure pct00044

(I)

Description

불포화 지방 에틸렌 결합을 포함하는 티에노피리딘계 유도체 및 이의 제조방법과 용도
본 발명은 의약 기술 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 항혈소판 응집 효과가 있는 화합물, 이의 제조방법과 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘계 유도체, 이의 제조방법과 용도 및 약학 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 결정형, 상기 결정형의 제조방법과 용도 및 상기 결정형을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
클로피도그렐(clopidogrel)은 사노피(Sanofi)와 BMS(Bristol-Myers Squibb)라는 두 제약회사가 공동 개발 및 승인하여 시판한 경구 ADP 수용체 길항제로, 초기에 개발된 항혈소판 약물인 티클로피딘(ticlopidine)의 구조적 변형을 기반으로 연구한 것이며, 현재 1차 항혈전 약물로 임상에 사용되고 있다. 그러나 클로피도그렐은 다년간의 임상에서 큰 결함이 있는 것으로 확인되었다. 프로드러그로서 클로피도그렐은 간에서 P450 효소계에 의해 체내 2단계의 대사 과정을 거치며 활성 대사산물로 대사되어 효과를 나타낸다. 개체마다 관련 효소 발현에 차이가 있는데, 특히 제1단계 대사가 의존하는 CYP2C19는 유전자 다형성을 가지고 있기 때문에 클로피도그렐의 임상 치료 효과에 있어서 개체별로 큰 차이를 유발하며, "클로피도그렐 저항성" 현상이 나타나기 쉬워 다소 유해한 심혈관 질환을 발생시킬 수 있다.
프라수그렐(prasugrel)은 일본 다이이찌산쿄(Daiichi Sankyo)와 미국 일라이릴리(Eli Lilly)라는 두 회사가 공동 개발한 것이며, 클로피도그렐을 기반으로 개발된 ADP 수용체 길항제류 항혈소판 약물이다. 클로피도그렐에 비해 프라수그렐은 효과가 더 빠르게 나타나고 활성이 더욱 강하며, 해당 약물에 대한 환자 반응의 차이가 비교적 작다. 그러나 프라수그렐에도 큰 결함이 있는데, 이는 치명적인 출혈 위험이 있으며 간독성, 혈소판 감소, 호중구 감소 등과 같은 부작용도 있다는 것이다.
또한 종래의 문헌에 보고된 티에노피리딘(thienopyridine)계 화합물에는 여전히 불안정한 현상이 존재한다. 예를 들어, 클로피도그렐 유리 염기는 유성 물질인데 유성 물질은 그 자체가 불안정해 경구 제제로 만들기 어려운 결함 등이 있다. 일부 문헌에 보고된 다른 티에노피리딘계 화합물에도 유사한 결함이 있는데, 화합물이 유성 물질로 존재하며 염산, 황산 등과 같은 강산과 염을 형성해야 하고 제품이 불안정하여 분해되기 쉽다. 이러한 결함으로 인해 상기 화합물을 의약품으로 만들기가 어렵거나 생산, 판매, 보관 및 사용 과정에서 문제가 발생하기 쉽다.
클로피도그렐 저항성 문제뿐만 아니라 프라수그렐 출혈 부작용, 간독성 가능성 문제까지 해결하고 낮은 안정성 문제까지 보완할 수 있는 화합물이 있다는 것을 증명한 연구는 아직까지 밝혀진 바 없다.
따라서 치료 효과가 명확하고 대사 저항성이 없으며 안전성과 안정성이 더욱 우수한 ADP 수용체 길항제류 항혈소판 약물을 개발하는 것이 임상적으로 시급하다.
본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 상술한 결함을 극복하여 치료 효과가 명확하고 대사 저항성이 없으며 안전성과 안정성이 더욱 우수한 ADP 수용체 길항제류 항혈소판 약물을 개발하는 것이다.
본 발명의 목적은 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르(thienopyridine ester) 유도체, 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르계 유도체의 제조방법, 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르계 유도체의 용도 및 상기 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르계 유도체의 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르 유도체의 결정형, 상기 결정형의 제조방법, 상기 결정형을 포함하는 약학 조성물 및 상기 결정형의 용도를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 목적은 하기의 기술적 해결책에 의해 구현된다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 구조의 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
여기에서 R은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 비닐(vinyl) 또는 프로페닐(propenyl)이다.
본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물은 바람직하게는 하기 화합물로부터 선택된다.
I-1: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트
Figure pct00002
I-2: 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이 드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트
Figure pct00003
Figure pct00004
I-3: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트
Figure pct00005
I-4: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트
Figure pct00006
I-5: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트
Figure pct00007
본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물은 더욱 바람직하게는 하기 화합물로부터 선택된다.
I-1: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트, 및
I-2: 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이 드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트.
다른 일 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I) 구조의 화합물의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다.
염기의 존재 하에, 화학식 (II) 구조의 화합물을 상응하는 산(acid), 아실클로라이드(acyl chloride) 또는 산 무수물(acid anhydride)과 반응시켜 화학식 (I) 구조의 화합물을 제조한다.
Figure pct00008
여기에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 비닐 또는 프로페닐이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (I) 구조의 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민(triethylamine) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)이고/이거나 상기 반응은 다이클로로메테인(dichloromethane)과 같은 용매의 존재 하에서 수행된다.
바람직하게는, 상기 화학식 (II) 구조의 화합물은 염기의 존재 하에 하기 화학식 (III) 구조의 화합물과 하기 화학식 (IV) 구조의 화합물을 반응시켜 제조한다.
Figure pct00009
바람직하게는, 화학식 (III) 구조의 화합물과 화학식 (IV) 구조의 화합물로부터 화학식 (II) 구조의 화합물을 제조하는 반응에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨(potassium carbonate)이고, 상기 반응은 아세토니트릴(acetonitrile)의 존재 하에서 수행되고/되거나 상기 반응은 20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명의 제조방법에 사용되는 용매는 반응 조건 하에서 불활성인 용매일 수 있으며, 여기에는 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디에틸에테르(diethyl ether), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(ethylene glycol dimethyl ether) 등과 같은 에테르(ether); 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 다이클로로메테인(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 사염화탄소(carbon tetrachloride) 등과 같은 할로겐화 탄화수소(halogenated hydrocarbon); 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), tert-부탄올(tert-butanol) 등과 같은 알코올(alcohol); 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 크실렌(xylene), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 등과 같은 탄화수소(hydrocarbon); 및 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide), 디메틸 포름아미드(dimethyl formamide), 아세토니트릴, 피리딘, 물, 헥사메틸포스포릭 트리아미드(hexamethylphosphoric triamide) 등의 기타 용매가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 상기 용매는 또한 상술한 용매의 혼합물일 수도 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 구조의 화합물을 제조하는 방법 및 화학식 (III) 구조의 화합물과 화학식 (IV) 구조의 화합물로부터 화학식 (II) 구조의 화합물을 제조하는 반응에 있어서, 상기 반응은 상이한 압력, 예를 들어 감압, 정상압 또는 승압 하에서 수행할 수 있으며, 정상압 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 구조의 화합물을 제조하는 방법 및 화학식 (III) 구조의 화합물과 화학식 (IV) 구조의 화합물로부터 화학식 (II) 구조의 화합물을 제조하는 반응에 있어서, 상기 반응은 통상적으로 -78℃ 내지 환류(reflux) 온도 하에서 수행하며, 0℃ 내지 환류 온도의 범위에서 수행하는 것이 바람직하다.
또 다른 일 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I) 구조의 화합물을, 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환 예방 및/또는 치료용 약물 제조에 사용하기 위한 용도를 제공하며, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색 및 심근허혈 등이다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법에는 필요한 개체에 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I) 구조의 화합물을 투여하는 단계가 포함되며, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근허혈 등이다.
또 다른 일 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I) 구조의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이다. 바람직하게는, 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이고, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고/이거나 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액이다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A, 이의 제조방법, 용도 및 상기 결정형 A를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.31, 16.13, 20.24, 21.58 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.31, 10.70, 12.43, 16.13, 17.47, 20.24, 21.58, 25.83, 및 27.09 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A는 그 X-선 분말 회절이 표 1에서 도시하는 회절각(2θ)과 면간 간격(d값)을 가지며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
Figure pct00010
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A는 실질적으로 도 1에서 도시하는 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A는 실질적으로 도 2에서 도시하는 바와 같이 DSC-TGA 패턴을 갖는다.
본 발명에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A는 배치(batch) 사이에서 외관 안정성과 재현성이 우수하며, 복수의 배치를 연속 제조하는 과정에서 모두 백색 또는 회백색 고체이고 결정형 A로 안정화된다.
본 발명에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A는 안정성이 우수하며 고온, 고습 및 빛 조사 조건 하에서 결정형이 안정적으로 유지된다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A를 제조하는 방법을 더 제공하며, 여기에는 하기 단계가 포함된다.
화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)을 유기 용매에 용해시키고 가열하여 맑은 용액을 획득한 후, 교반 및 냉각을 통해 결정을 석출하고 여과하여 결정을 수집하며, 이를 건조시켜 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A를 수득하고, 여기에서 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올(propanol), 이소프로판올, 톨루엔, 에틸아세테이트(ethyl acetate), 아세톤(acetone), 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
바람직하게는, 본 발명에서 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A를 제조하는 방법에 있어서, 상기 가열 단계는 환류 온도까지 가열하는 단계를 포함하고/하거나, 냉각으로 결정을 석출하는 단계는 10℃ 내지 30℃의 온도로 냉각하는 단계를 포함한다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A를 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 사용하는 용도를 더 제공하며, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색 및 심근허혈 등이다.
본 발명은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법에는 필요한 개체에 치료 유효량의 본 발명에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A를 투여하는 단계가 포함되고, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근허혈 등이다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 특정 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이고, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고, 및/또는 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액이다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A, 이의 제조방법, 용도 및 상기 결정형 A를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.52, 16.73, 19.43, 및 22.38 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.52, 11.10, 12.30, 16.73, 18.86, 19.43, 22.38, 23.40, 및 23.80 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A는 그 X-선 분말 회절이 표 2에서 도시하는 회절각(2θ)과 면간 간격(d값)을 가지며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
Figure pct00011
바람직하게는, 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A는 실질적으로 도 3에서 도시하는 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A는 실질적으로 도 4에서 도시하는 바와 같이 DSC-TGA 패턴을 갖는다.
본 발명은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A를 제조하는 방법을 더 제공하며, 여기에는 하기 단계가 포함된다.
화합물 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)를 유기 용매에 용해시키고 가열하여 맑은 용액을 획득한 후, 교반 및 냉각을 통해 결정을 석출하고 여과하여 결정을 수집하며, 이를 건조시켜 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A를 수득하고, 여기에서 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
바람직하게는, 본 발명에서 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A를 제조하는 방법에 있어서, 상기 가열 단계는 환류 온도까지 가열하는 단계를 포함하고/하거나, 냉각으로 결정을 석출하는 단계는 10℃ 내지 30℃의 온도로 냉각하는 단계를 포함한다.
본 발명은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A를, 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한 용도를 더 제공하며, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색 및 심근허혈 등이다.
본 발명은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법에는 필요한 개체에 치료 유효량의 본 발명에 따른 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A를 투여하는 단계가 포함되고, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근허혈 등이다.
본 발명은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 특정 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이고, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고, 및/또는 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액이다.
또 다른 일 측면에서, 본 발명은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B, 이의 제조방법, 용도 및 상기 결정형 B를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 4.31, 8.66, 13.01, 17.42, 및 19.52 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 4.31, 8.66, 10.29, 10.94, 13.01, 17.42, 19.52, 23.17, 24.22, 및 24.92 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B는 그 X-선 분말 회절이 표 3에서 도시하는 회절각(2θ)과 면간 간격(d값)을 가지며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
Figure pct00012
바람직하게는, 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B는 실질적으로 도 5에서 도시하는 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B는 실질적으로 도 6에서 도시하는 바와 같이 DSC-TGA 패턴을 갖는다.
본 발명은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B를 제조하는 방법을 더 제공하며, 여기에는 하기 단계가 포함된다.
화합물 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)를 아세트산(acetic acid)에 용해시키고 가열하여 맑은 용액을 획득한 후, 냉각을 통해 결정을 석출하고 여과하여 결정을 수집하며, 이를 건조시켜 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B를 수득한다.
바람직하게는, 본 발명에서 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B를 제조하는 방법에 있어서, 상기 가열 단계에서 60℃ 내지 환류 온도까지 가열하는 단계를 포함하고/하거나, 냉각으로 결정을 석출하는 단계는 20℃ 내지 30℃의 온도로 냉각하는 단계를 포함한다.
본 발명은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B를, 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한 용도를 더 제공하며, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색 및 심근허혈 등이다.
본 발명은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법에는 필요한 개체에 치료 유효량의 본 발명에 따른 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B를 투여하는 단계가 포함되고, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근허혈 등이다.
본 발명은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 특정 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이고, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고, 및/또는 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액이다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A, 이의 제조방법, 용도 및 상기 결정형 A를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.71, 11.49, 17.28, 19.57, 23.14 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.71, 11.49, 12.43, 15.95, 16.56, 17.28, 19.57, 23.14, 23.66, 24.98, 및 26.09 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A는 그 X-선 분말 회절이 표 4에서 도시하는 회절각(2θ)과 면간 간격(d값)을 가지며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
Figure pct00013
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A는 실질적으로 도 7에서 도시하는 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A는 실질적으로 도 8에서 도시하는 바와 같이 DSC-TGA 패턴을 갖는다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A를 제조하는 방법을 더 제공하며, 여기에는 하기 단계가 포함된다.
화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)을 메탄올에 용해시키고 가열하여 맑은 용액을 획득한 후, 교반 및 및 냉각을 통해 결정을 석출하고 여과하여 결정을 수집하며, 이를 건조시켜 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A를 수득한다.
바람직하게는, 본 발명에서 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A를 제조하는 방법에 있어서, 상기 가열 단계는 환류 온도까지 가열하는 단계를 포함하고/하거나, 냉각으로 결정을 석출하는 단계는 10℃ 내지 30℃의 온도로 냉각하는 단계를 포함한다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A를 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 사용하는 용도를 더 제공하며, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색 및 심근허혈 등이다.
본 발명은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법에는 필요한 개체에 치료 유효량의 본 발명에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A를 투여하는 단계가 포함되고, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근허혈 등이다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 특정 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이고, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고, 및/또는 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액이다.
또 다른 일 측면에서, 본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A, 이의 제조방법, 용도 및 상기 결정형 A를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.32, 16.09, 18.28, 20.68, 및 21.51 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.32, 10.68, 12.98, 14.57, 16.09, 17.64, 18.28, 19.83, 20.68, 및 21.51 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A는 그 X-선 분말 회절이 표 5에서 도시하는 회절각(2θ)과 면간 간격(d값)을 가지며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
Figure pct00014
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A는 실질적으로 도 9에서 도시하는 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A는 실질적으로 도 10에서 도시하는 바와 같이 DSC-TGA 패턴을 갖는다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A를 제조하는 방법을 더 제공하며, 여기에는 하기 단계가 포함된다.
화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)를 유기 용매에 용해시키고 가열하여 맑은 용액을 획득한 후, 교반 및 냉각을 통해 결정을 석출하고 여과하여 결정을 수집하며, 이를 건조시켜 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A를 수득하고, 여기에서 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
바람직하게는, 본 발명에서 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A를 제조하는 방법에 있어서, 상기 가열 단계는 환류 온도까지 가열하는 단계를 포함하고/하거나, 냉각으로 결정을 석출하는 단계는 10℃ 내지 30℃의 온도로 냉각하는 단계를 포함한다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A를 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 사용하는 용도를 더 제공하며, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색 및 심근허혈 등이다.
본 발명은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법에는 필요한 개체에 치료 유효량의 본 발명에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A를 투여하는 단계가 포함되고, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근허혈 등이다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 특정 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이고, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고, 및/또는 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액이다.
다른 일 측면에서, 본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A, 이의 제조방법, 용도 및 상기 결정형 A를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.58, 16.84, 19.46, 22.50, 23.47 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A는 Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.58, 11.19, 12.21, 15.64, 16.84, 19.00, 19.46, 20.09, 22.50, 23.47, 23.99, 및 25.81 지점에서 회절 피크가 나타나며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A는 그 X-선 분말 회절이 표 6에서 도시하는 회절각(2θ)과 면간 간격(d값)을 가지며 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2이다.
Figure pct00015
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A는 실질적으로 도 11에서 도시하는 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
바람직하게는, 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A는 실질적으로 도 12에서 도시하는 바와 같이 DSC-TGA 패턴을 갖는다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A를 제조하는 방법을 더 제공하며, 여기에는 하기 단계가 포함된다.
화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)를 유기 용매에 용해시키고 가열하여 맑은 용액을 획득한 후, 교반 및 냉각을 통해 결정을 석출하고 여과하여 결정을 수집하며, 이를 건조시켜 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A를 수득하고, 여기에서 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
바람직하게는, 본 발명에서 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A를 제조하는 방법에 있어서, 상기 가열 단계는 환류 온도까지 가열하는 단계를 포함하고/하거나, 냉각으로 결정을 석출하는 단계는 10℃ 내지 30℃의 온도로 냉각하는 단계를 포함한다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A를, 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한 용도를 더 제공하며, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색 및 심근허혈 등이다.
본 발명은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법에는 필요한 개체에 치료 유효량의 본 발명에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A를 투여하는 단계가 포함되고, 상기 심혈관 및 뇌혈관 질환은 예를 들어 관상동맥 증후군, 심근경색, 심근허혈 등이다.
본 발명은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A와 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 특정 실시예에 있어서, 상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이고, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고, 및/또는 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액이다.
본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물과 각 화합물의 결정형은 상당히 넓은 계량 범위에서 유효하며, 예를 들어 1인당 1일 복용량은 1 내지 1000mg 범위 이내이고 1회 또는 수회 투여로 나눌 수 있다. 실제 복용량은 관련 상황에 따라 의사가 결정해야 하며, 이러한 상황에는 치료받는 사람의 신체 상태, 환자의 투약 경로, 연령, 체중, 약물에 대한 개별 반응 및 증상의 심각성을 등이 포함된다.
본 출원의 발명자는 놀랍게도 약력학적 연구를 통해 본 발명에서 제공하는 화학식 (I) 구조의 화합물이 현저한 혈소판 응집 억제 효과를 나타내며 치료 효과가 클로피도그렐보다 우수하다는 것을 발견하였다. 또한 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물은 약리학적 활성 대사산물로 빠르고 효과적으로 전환되어 혈소판 응집 억제 효과를 발휘하며 개체군 관련 효소 유전자 다형성으로 인한 저항성을 유발하지 않는다. 안전성 평가에서는 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물이 안전성이 높은 것으로 나타났다. 또한 약력학적 연구에서 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물은 제조가 용이하고 고체 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 안정성 연구에서는 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물이 안정성이 우수하여 약물의 제형화, 보존 및 사용 측면에서 더욱 유리한 것으로 나타났다.
또한 본 출원의 발명자는 놀랍게도 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물이 고체 형태로 존재하는 반면, 실시예 화합물 D-1, D-2, D-3, D-4, D-5, D-6, D-7과 같이 불포화 지방족 올레핀 결합 상에 작은 변형만 있는, 본 발명 화학식 (I) 구조의 화합물과 구조가 유사한 화합물은 유성 물질이며 염을 형성하기 어려워 약품으로 만들기 상당히 불리하다는 것을 발견하였다.
다양한 연구의 결과는 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물이 종래 기술에 비해 예상치 못한 효과를 나타낸다는 것을 명백히 보여준다. 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물은 고체 형태로 존재하며, 클로피도그렐 저항성 문제를 해결할 수 있을 뿐만 아니라 출혈 부작용이 크고 안전성이 떨어지는 일부 약물의 문제는 물론, 안정성이 낮은 종래 화합물의 문제도 해결할 수 있어, 치료효과가 명확하고 저항 작용이 없으며 안정성이 더욱 우수한 ADP 수용체 길항제류 항혈소판 약물로 개발될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물의 각 결정형 또한 상기 언급된 약리학적, 약물동태학적 효과와 안전성 및 안정성을 나타낸다.
본 발명은 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르(thienopyridine ester) 유도체, 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르계 유도체의 제조방법, 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르계 유도체의 용도 및 상기 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르계 유도체의 약학 조성물을 제공하는 효과가 있다.
본 발명은 상기 불포화 지방족 올레핀 결합을 포함하는 티에노피리딘 에스테르 유도체의 결정형, 상기 결정형의 제조방법, 상기 결정형을 포함하는 약학 조성물 및 상기 결정형의 용도를 제공하는 다른 효과가 있다.
본 발명은 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 또 다른 효과가 있다.
이하에서는 도면을 참조하여 본 발명의 실시 형태를 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명의 화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 본 발명의 화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A의 DSC-TGA(시차주사 열량측정법-열중량분석법) 패턴을 도시한다.
도 3은 본 발명의 화합물 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 본 발명의 화합물 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A의 DSC-TGA 패턴을 도시한다.
도 5는 본 발명의 화합물 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 본 발명의 화합물 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B의 DSC-TGA 패턴을 도시한다.
도 7은 본 발명의 화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 8은 본 발명의 화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A의 DSC-TGA 패턴을 도시한다.
도 9는 본 발명의 화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 본 발명의 화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A의 DSC-TGA 패턴을 도시한다.
도 11은 본 발명의 화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 12는 본 발명의 화합물 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A의 DSC-TGA 패턴을 도시한다.
이하에서는 실시예를 참조하여 본 발명을 추가로 설명하며, 실시예는 해석 및 설명을 위한 것으로 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)
Figure pct00016
반응 플라스크에 메틸(R)-2-(2-클로로페닐)-2-(4-니트로벤젠설포닐옥시)아세테이트(methyl(R)-2-(2-chlorophenyl)-2-(4-nitrobenzenesulfonyloxy)acetate, 화합물 III) 40.00g, 5,6,7,7a-테트라하이드로티에 노[3,2-c]피리딘-2(4H)-온 하이드로클로라이드(5,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2(4H)-one hydrochloride, 화합물 IV) 24.00g, 탄산칼륨 60.00g, 아세토니트릴 500mL를 첨가하고, 25℃ 내지 35℃에서 교반하여 12시간 동안 방응시킨 후 여과하여 여과액을 취하며, 감압 농축하여 용매를 제거하고, 에탄올 150mL를 넣고 교반하여 30분간 분산시키며, 다시 여과 및 건조시켜 메틸(2S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-옥소-7,7a-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(2H,4H,6H)-일)아세테이트(methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(2-oxo-7,7a-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(2H, 4H,6H)-yl)acetate, 화합물 II) 25.40g를 수득하였다.
반응 플라스크에 트랜스-2-부테노익산(trans-2-butenoic acid) 7.80g, 화합물 (II) 20.00g, DMAP 2.00g, 다이클로로메테인 200mL를 첨가하고, 교반하여 트리에틸아민 12.5mL, EDCI 18.00g을 첨가하고, 20℃ 내지 25℃에서 교반하여 2 내지 3시간 동안 반응시킨 후 반응액을 순차적으로 물(100mL×1), 5% 염산 수용액(100mL×1), 물(100mL×2)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하여 감압 증류로 용매를 제거하며, 메탄올 100mL를 첨가하여 교반 분산 및 여과를 수행하여 회백색 고체 11.00g을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.92-1.94(m, 3H), 2.68-2.87(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.08-6.12(m, 1H), 6.46(s, 1H), 7.09-7.18(m, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.56-7.59(m, 1H); [M+H]+: 406.0863.
실시예 2
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)
Figure pct00017
반응 플라스크에 소르브산(sorbic acid) 12.80g, 화합물 (II) 20.00g, DMAP 1.00g, 다이클로로메테인 300mL를 첨가하고, 교반하여 트리에틸아민 15.0mL, EDCI 24.00g을 첨가하고, 실온에서 교반하여 2 내지 3시간 동안 반응시킨 후 반응액을 5% 염산 600mL로 세정하고, 5분간 교반한 후 정치하여 상을 분리하며, 유기상은 포화 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 400mL로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며 여과액은 증발 건조시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(V에틸아세테이트:V석유에테르=1:7)로 담황색 고체 12.00g을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.84(d, 3H), 2.68-2.87(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.02-6.06(d, 1H), 6.35-6.42(m, 2H), 6.46(s, 1H), 7.34-7.50(m, 4H), 7.56-7.59(m, 1H); [M+H]+: 432.1024.
실시예 3
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)
Figure pct00018
(E)-2,4-펜타디에노익산((E)-2,4-pentadienoic acid)으로 소르브산을 대체하고 N,N-디이소프로필에틸아민으로 트리에틸아민을 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일하게 화합물 (I-3)을 수득하였으며 이는 담황색 고체였다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.66-2.85(m, 4H), 3.56(s, 2H), 3.63(s, 3H), 4.82(s, 1H), 5.63(d, 1H), 5.83(d, 1H), 6.20(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.55-6.65(m, 1H), 7.31-7.47(m, 4H), 7.55-7.57(m, 1H); [M+H]+: 418.0865.
실시예 4
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)
Figure pct00019
트랜스-2-펜테노익산(trans-2-pentenoic acid)으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일하게 화합물 (I-4)를 수득하였으며 이는 회백색 고체였다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.03(t, 3H), 2.24-2.29(m, 2H), 2.68-2.87(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.03(d, 1H), 6.46(s, 1H), 7.15-7.22(m, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.47-7.49(m, 1H), 7.58-7.59(m, 1H); [M+H]+: 420.1027.
실시예 5
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)
Figure pct00020
트랜스-2-헥세노익산(trans-2-hexenoic acid)으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일하게 화합물 (I-5)를 수득하였으며 이는 회백색 고체였다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 0.89(t, 3H), 1.43-1.50(m, 2H), 2.22-2.27(m, 2H), 2.68-2.86(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.07(d, 1H), 6.47(s, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.56-7.59(m, 1H); [M+H]+: 434.1182.
실시예 6
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-아크릴로일옥시-6,7-디하이드로티에노[3,2-c] 피리딘-5(4H)-일)-아세테이트(D-1)
Figure pct00021
아크릴산(acrylic acid)으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 화합물 (D-1)을 수득하였으며, 이는 유성 물질이다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.69-2.85(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.85(s, 1H), 6.17(d, 1H), 6.34-6.40(m, 1H), 6.51-6.56(m, 2H), 7.36-7.41(m, 2H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.57-7.59(m, 1H); [M+H]+: 392.0711.
실시예 7
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(3-메틸-2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트(D-2)
Figure pct00022
3-메틸-2-부테노익산(3-methyl-2-butenoic acid)으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 화합물 (D-2)를 수득하였으며, 이는 유성 물질이다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.95(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.68-2.84(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 5.88(s, 1H), 6.40(s, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.46-7.49(m, 1H), 7.57-7.60(m, 1H); [M+H]+: 420.1024.
실시예 8
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헵테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트(D-3)
Figure pct00023
트랜스-2-헵테노익산(trans-2-heptenoic acid)으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 화합물 (D-3)을 수득하였으며, 이는 유성 물질이다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 0.80-0.89(m, 3H), 1.22-1.35(m, 2H), 1.38-1.46(m, 2H), 2.23-2.28(m, 2H), 2.68-2.85(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.05(d, 1H), 6.46(s, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.48(d, 1H), 7.57(d, 1H); [M+H]+: 448.1348.
실시예 9
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-메틸아크릴로일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트(D-4)
Figure pct00024
메타크릴산(2-methacrylic acid)으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 화합물 (D-4)를 수득하였으며, 이는 유성 물질이다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.96(s, 3H), 2.69-2.86(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.85(s, 1H), 5.91(s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.50(s, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.57-7.59(m, 1H); [M+H]+: 406.0866.
실시예 10
메틸(S,Z)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-메틸-2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (D-5)
Figure pct00025
(Z)-2-메틸-2-부테노익산으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 화합물 (D-5)를 수득하였으며, 이는 유성 물질이다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.94(t, 3H), 1.99(t, 3H), 2.69-2.86(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.36-6.38(m, 1H), 6.49(s, 1H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.57-7.59(m, 1H); [M+H]+: 420.1007.
실시예 11
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-메틸-2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트(D-6)
Figure pct00026
(E)-2-메틸-2-부테노익산으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 화합물 (D-6)를 수득하였으며, 이는 유성 물질이다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.81-1.85(m, 6H), 2.68-2.85(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.46(s, 1H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.56-7.59(m, 1H); [M+H]+: 420.1008.
실시예 12
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-페닐아크릴로일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트(D-7)
Figure pct00027
2-페닐-2-부테노익산(2-phenyl-2-butenoic acid)으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 화합물 (D-7)을 수득하였으며, 이는 유성 물질이다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.70-2.84(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.65(s, 3H), 4.85(s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.54(s, 1H), 7.36-7.42(m, 5H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.57-7.59(m, 1H); [M+H]+: 468.1008.
실시예 13
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(3-(4-메톡시페닐)아크릴로일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c)피리딘-5(4H)-일)-아세테이트(D-8)
Figure pct00028
p-메톡시신남산(p-methoxycinnamic acid)으로 소르브산을 대체한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일하게 화합물 (D-8)을 수득하였으며, 이는 옅은 주황색 고체였다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.69-2.86(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.85(s, 1H), 6.49(s, 1H), 6.67(d, 1H), 6.99(d, 2H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.49(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.82(d, 1H); [M+H]+: 498.1132.
실시예 14
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-아세톡시-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 하이드로클로라이드(D-9, B는 메틸)
Figure pct00029
500mL의 3구 플라스크에 화합물 (II) 20g, 다이클로로메테인 200mL, 트리에틸아민 16.4mL, 아세트산 무수물(acetic anhydride) 7.8mL를 첨가하고, 실온에서 교반하여 5시간 동안 반응시키며, 반응액을 순차적으로 증류수(100mL), 5% HCl 수용액(120mL), 포화 탄산수소나트륨(60mL) 및 포화 식염수(60mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하며 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(V에틸아세테이트:V석유에테르=1:5)로 황색 유성 물질 15.00g을 수득하였고 수율은 66.42%였으며, 이는 바로 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-아세톡시-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트(B는 메틸)이며 유성 물질이다.
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.25(s, 3H), 2.67-2.85(m, 4H), 3.52(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.84(s, 1H), 6.42(s, 1H), 7.33-7.41(m, 2H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.56-7.59(m, 1H); [M+H]+: 380.0710.
100mL의 3구 플라스크에 제조된 유성 물질 3.00g 및 에틸아세테이트 30mL를 첨가한 후 교반하여 용해시키며, 교반하면서 0 내지 5℃에서 2.2mol/L의 염화수소-에틸아세테이트 용액 8.60mL를 점적하여 고체를 석출하며, 점적이 완료되면 실온으로 승온시켜 2시간 동안 반응시키고, 여과한 후 여과 케이크를 에틸아세테이트(20mL×3)로 세정하여 흰색 고체를 수득하였다.
수득된 백색 고체를 반응 플라스크에 첨가한 후, 다시 에틸아세테이트(40mL)와 무수 에탄올(10mL)을 첨가하여 교반 및 승온시키고 환류 및 용해시킨 다음, 실온으로 강온 및 결정화를 수행하고 보온 상태에서 2시간 동안 교반하여 여과하고, 35℃ 내지 40℃에서 3 내지 4시간 동안 진공 건조하여 백색 고체 1.00g을 수득하였으며, 이는 바로 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-아세톡시-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 하이드로클로라이드(D-9, B는 메틸)이다.
본 발명 실시예에 있어서, 결정형의 측정 조건은 하기와 같다.
X-선 분말 회절 조건:
기기: Rigaku SmartLab 3kW 분말 X-선 회절계
타깃: Cu-Ka 방사선,
Figure pct00030
2θ＝3° 내지 40°
튜브 전압: 40kV
튜브 전류: 40mA
스캔 속도: 10°/분
DS/SS=1/2°
RS: 20mm
DSC-TGA 조건:
기기: METTLER TOLEDO TGA/DSC1 동시 열 분석기(Simultaneous Thermal Analyzer)
승온 속도: 10℃/분
스캔 온도 범위: 30℃ 내지 170℃
비교 화합물: Al2O3
실시예 15
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A
반응 플라스크에 화합물 (I-1) 5.00g을 첨가하고, 무수 에탄올 100mL를 첨가한 후 가열 및 승온하여 환류시켜 맑은 용액을 수득하고, 교반하면서 온도를 15℃ 내지 25℃로 낮춰 온도를 유지하며 2시간 동안 교반하고, 여과한 후 40℃ 내지 45℃에서 5시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체 4.30g을 수득하였으며 수율은 86.00%였다.
상기 제품의 X-선 분말 회절 패턴과 DSC-TGA 패턴은 각각 도 1과 도 2에서 도시하는 바와 같으며, 제품은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A이다.
실시예 16
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A
반응 플라스크에 화합물 (I-1) 2.00g을 첨가하고, 메탄올 60mL를 첨가한 후 승온 및 환류시켜 맑은 용액을 수득하고, 교반하면서 온도를 20 내지 25℃로 낮춰 온도를 유지하며 2시간 동안 교반하고, 여과한 후 40 내지 45℃에서 5시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체 1.60g을 수득하였으며 수율은 80.00%였다.
X-선 분말 회절과 DSC-TGA 측정을 통해 제조된 백색 고체가 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A인 것을 확인하였다.
실시예 17
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A
반응 플라스크에 화합물 (I-2) 3.00g을 첨가하고, 무수 에탄올 10mL를 첨가한 후 승온 및 환류시켜 맑은 용액을 수득하고, 정치하면서 온도를 20℃ 내지 25℃로 낮춰 온도를 유지하며 2시간 동안 결정화를 수행하고, 여과한 후 40℃ 내지 45℃에서 10시간 동안 진공 건조시켜 담황색 고체 2.20g을 수득하였으며 수율은 73.33%였다.
상기 제품의 X-선 분말 회절 패턴과 DSC-TGA 패턴은 각각 도 3과 도 4에서 도시하는 바와 같으며, 제품은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A이다.
실시예 18
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A
반응 플라스크에 화합물 (I-2) 3.00g을 첨가하고, 무수 메탄올 10mL를 첨가한 후 승온 및 환류시켜 맑은 용액을 수득하고, 정치하면서 온도를 20℃ 내지 25℃로 낮춰 온도를 유지하며 2시간 동안 결정화를 수행하고, 여과한 후 40℃ 내지 45℃에서 10시간 동안 진공 건조시켜 담황색 고체 2.18g을 수득하였으며 수율은 72.67%였다.
X-선 분말 회절과 DSC-TGA 측정을 통해 제조된 담황색 고체가 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A인 것을 확인하였다.
실시예 19
메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로 티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B
반응 플라스크에 화합물 (I-2) 4.00g을 첨가하고, 에탄올 6mL를 첨가한 후 80℃ 내지 100℃까지 가열하여 맑은 용액을 수득하고, 정치하면서 온도를 20℃ 내지 25℃로 낮춰 온도를 유지하며 2시간 동안 결정화를 수행하고, 여과한 후 무수 에탄올로 고체를 세정하고 다시 n-헥산(n-hexane)으로 고체를 세정하며, 40℃ 내지 45℃에서 10시간 동안 진공 건조시켜 담황색 고체 2.85g을 수득하였으며 수율은 71.25%였다.
상기 제품의 X-선 분말 회절 패턴과 DSC-TGA 패턴은 각각 도 5와 도 6에서 도시하는 바와 같으며, 제품은 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B이다.
실시예 20
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노 [3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A
반응 플라스크에 화합물 (I-3) 3.00g을 첨가하고, 메탄올 40mL를 첨가한 후 승온 및 환류시켜 맑은 용액을 수득하고, 정치하면서 온도를 20℃ 내지 25℃로 낮춰 온도를 유지하며 3시간 동안 결정화를 수행하고, 여과한 후 35℃ 내지 40℃에서 8시간 동안 송풍 건조시켜 담황색 고체 1.50g을 수득하였으며 수율은 50.00%였다.
상기 제품의 X-선 분말 회절 패턴과 DSC-TGA 패턴은 각각 도 7과 도 8에서 도시하는 바와 같으며, 제품은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A이다.
실시예 21
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A
반응 플라스크에 화합물 (I-4) 3.00g을 첨가하고, 메탄올 10mL를 첨가한 후 승온 및 환류시켜 맑은 용액을 수득하고, 정치하면서 온도를 20℃ 내지 25℃로 낮춰 온도를 유지하며 4시간 동안 결정화를 수행하고, 여과한 후 40℃ 내지 45℃에서 6시간 동안 진공 건조시켜 회백색 고체 2.50g을 수득하였으며 수율은 83.33%였다.
X-선 분말 회절 패턴과 DSC-TGA 패턴은 각각 도 9와 도 10에서 도시하는 바와 같으며, 제품은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A이다.
실시예 22
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A
반응 플라스크에 화합물 (I-5) 4.00g을 첨가하고, 무수 에탄올 20mL를 첨가한 후 승온 및 환류시켜 맑은 용액을 수득하고, 정치하면서 온도를 20℃ 내지 25℃로 낮춰 온도를 유지하며 4시간 동안 결정화를 수행하고, 여과한 후 40℃ 내지 45℃에서 6시간 동안 진공 건조시켜 회백색 고체 3.20g을 수득하였으며 수율은 80.00%였다.
상기 제품의 X-선 분말 회절 패턴과 DSC-TGA 패턴은 각각 도 11과 도 12에서 도시하는 바와 같으며, 제품은 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A이다.
실시예 23
쥐의 혈소판 응집에 대한 화합물의 억제 작용 시험
건강한 수컷 SD 쥐를 선택하여 무작위로 용매 대조군, 양성 약물 대조군 및 시험 화합물군으로 나누었다. 위내 투여하며 투여 용량은 모두 10ml/kg·bw이다. 용매 대조군에 동일한 부피의 0.5% CMC-Na를 투여하며, 각각 투여 2시간 후 4.0% 클로랄수화물(chloral hydrate, 8.5ml/kg)을 복강내 주사하여 마취시키고, 복부 대동맥에서 채혈하고 3.8% 시트르산 나트륨(sodium citrate)을 항응고에 사용하였다. 혈소판 풍부 혈장(PRP, 1100rpm, 15분간 원심분리)과 혈소판 부족 혈장(PPP, 3500rpm, 10분간 원심분리)을 통상적으로 제조하고, PPP를 이용해 혈소판 수를 5x108cells/ml로 조절하며, 마그네틱 교반자가 있는 혈소판 큐벳(cuvette)을 취하고 각 큐벳의 벽을 따라 균일하게 혼합된 PRP 300μL를 첨가하며 37℃에서 5분 동안 배양한 후, ADP(20uM)에 의해 유도된 혈소판 최대 응집 백분율을 측정하였으며, 대조군 쥐의 응집율을 100%로 하여 시험 화합물과 약물의 혈소판 응집의 억제 백분율을 계산하였다. 모든 시험은 혈액 채취 후 2시간 이내에 완료하였으며 결과는 표 7에서 도시하는 바와 같다.
Figure pct00031
각주: 모델군과 비교, *: p<0.05, **: p<0.01.
시험 결과에서 알 수 있듯이, 정상 대조군에 비해 본 발명 화학식 (I) 구조의 화합물은 모두 현저한 항ADP 유도 혈소판 응집 작용을 나타낸다. 따라서 이는 혈소판 응집으로 인한 관상동맥 증후군, 심근경색 및 심근허혈 등과 같은 심혈관 및 뇌혈관 질환을 예방 또는 치료하는 데 사용할 수 있다.
실시예 24
쥐의 동정맥 우회 혈전 형성에 대한 화합물의 영향 시험
수컷 SD 쥐를 선택하여 무작위로 용매 대조군, 양성 약물 대조군 및 시험 화합물군으로 나누었다. 용매 대조군에 상응하는 부피의 용매를 위내 투여하며, 시험 화합물은 각각 1.0, 3.0, 10.0 및 30.0mg/kg의 용량으로 위내 투여하고, 양성 약물군은 프라수그렐(0.1, 0.3, 1.0 및 3.0mg/kg) 또는 클로비도그렐(clopidogrel)(3, 10 및 30mg/kg)을 위내 투여한다. 4% 클로랄수화물(0.32g/kg)로 쥐를 마취시킨 후 동물을 앙와위 자세로 수술대에 고정시키고, 우측 총경동맥과 좌측 외경정맥을 분리하여 각각 헤파린(heparin) 생리식염수(50U/mL)로 채워진 PTEE 튜브를 삽입하고, 다른 PTEE 튜브를 통해 서로 연결하며 두 튜브의 연결 지점에 6cm 길이의 면사를 거치하였다. 각 투여군은 투여 2시간 30분 후 동정맥 루프를 개방해 15분 동안 순환시킨 다음 혈류를 중단시키고 혈전을 감싸는 면사를 신속하게 꺼내어 무게를 측정하였으며 여기에서 면사 중량을 뺀 것이 혈전 습중량이다. 이후 오븐에서 항량에 이를 때까지 건조시켜 무게를 측정하였으며 여기에서 면사 중량을 뺀 것이 혈전 건중량이다.
시험 결과는 시험 화합물이 모두 용량 의존적으로 쥐 동정맥 우회 모델의 혈전 형성을 억제할 수 있음을 보여준다.
Figure pct00032
각주: 모델군과 비교, *: p<0.05, **: p<0.01.
실시예 25
화합물의 약물동태학적 특성 연구: 클로피도그렐은 프로드러그에 속하며, 이는 체내에서 2단계의 대사를 거쳐야만 활성 대사산물로 전환될 수 있으며, 그 단계는 하기와 같다.
Figure pct00033
연구에 따르면, 인간 CYP2C19에는 유전자 다형성이 존재하며 주로 클로피도그렐의 제1단계 대사에 영향을 미칠 수 있고, 상당 비율의 사람이 클로피도그렐에 대한 대사가 낮다. 문헌에 따르면 일본인, 아시아인, 호주인, 코카시안(Caucasian) 및 아프리카계 미국인 중 유전자 돌연변이율은 각각 28%, 30%, 35%, 13% 및 18%이며, 상기 비율의 사람은 "클로피도그렐 저항성"을 나타내므로 심각한 심혈관 및 뇌혈관 질환이 발생하기 쉽다. 따라서 관련 약물이 혈장 내에서 2-옥소(2-Oxo) 산물로 순조롭게 대사될 수 있는지의 여부는 해당 약물이 "약물 저항성" 문제를 해결할 수 있는지 여부를 나타낼 수 있다.
인간 블랭크 혈장(blank plasma)을 사용하여 1μM의 본 발명 화합물, 클로피도그렐 하이드로설파이트(hydrosulfate, 코드 LBGL), 2-옥소 약물 함유 혈장(이중 샘플)을 각각 제조하고, 37℃에서 배양하며 상이한 시점에서 상기 배양 혈장 50μL를 취하고, 침전제(아세토니트릴:메탄올=7:3) 100μL와 내부 표준 50μL를 첨가하였다.1분 동안 와류시켜 10분 동안 원심분리하고, 상청액 100μL를 취하여 내부 삽입 튜브에 넣고 5분 동안 원심분리하며, 샘플을 넣고 LC-MS/MS 분석을 수행한다.
블랭크 대조 샘플(PPT-0) 제조: 냉동 보관된 인간 블랭크 혈장 100μL를 취하고, 아세토니트릴 195μL와 내부 표준 100μL를 첨가한 후 다시 본 발명 화합물 또는 클로피도그렐 또는 2-옥소(20μM) 5μL를 첨가하며, 1분 동안 와류시켜 10분 동안 원심분리하고, 상청액 100μL를 취하여 내부 삽입 튜브에 넣고 5분 동안 원심분리하며, 샘플을 넣고 LC-MS/MS 분석을 수행하였다. 결과는 표 9 내지 표 11에서 도시하는 바와 같다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
시험 결과에서 알 수 있듯이, 클로피도그렐은 인간 혈장에서 120분 동안 실질적으로 안정적이며, 본 발명의 대표적인 화합물 I-1 및 I-2는 인간 혈장에서 2-옥소 산물을 신속하게 생성한다.
시험 결과는 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물이 CYP2C19 유전자 다형성 영향을 받지 않으며 혈장에서 2-옥소 산물로 신속하게 대사될 수 있어 "클로피도그렐 저항성" 문제를 해결할 수 있음을 보여준다.
실시예 26
안전성 시험:
화합물 I-1 및 I-2의 단일 투여 안전성 평가:
시험에서 생리 대조군 1개, 용매 대조군 1개, 투여군 2개를 설정하였으며, 각 군은 암수가 절반씩인 동물 4마리로 구성하였다. 시험 화합물은 각각 2g/kg 용량으로 1회 경구 위내 투여하고, 용매 대조군에는 동일한 투여 부피의 블랭크 용매를 제공하였다. 시험 기간 동안 매일 동물의 각종 상황을 관찰하였으며, 투여 전, 투여 1시간 후, 투여 7일 후 및 투여 14일 후에 심전도 검사를 수행하였고, 투여 전, 투여 1일 후, 투여 7일 후, 투여 12일 후 혈액학적, 혈청 생화학적 검사를 수행하였다.
투여 기간 및 투여 후 관찰 기간 동안 동물 활동이 정상적이고 정신 상태가 양호하였으며 섭식 상태가 정상적이고 심전도 검사, 혈액학적 검사, 혈청 생화학적 검사 모두 현저한 이상이 없었다.
문헌에 따르면, 프라수그렐 개(dog) 급성 독성 시험에서 용량≥300mg/kg에서 구토, ALP 상승, 혈소판 응집 감소 등의 독성이 나타났고, 용량 1000mg/kg에서 구토 등의 독성이 나타났으며, 용량 2000mg/kg에서 간세포 수축 등과 같은 독성이 나타났다.
본 발명 화합물의 위내 투여는 비글견(beagle dog)에 대한 독성이 비교적 적으며, 동물은 비교적 큰 투여 용량에서 독성 반응을 보이지 않았으므로 화합물의 안전성이 비교적 높다는 것을 알 수 있다.
화합물 I-1 및 I-2의 복수 투여 안전성 평가:
시험에서 생리 대조군 1개, 용매 대조군 1개, 투여군 2개를 설정하였으며, 각 군은 암수가 절반씩인 동물 4마리로 구성하였다. 시험 화합물은 100mg/kg, 300mg/kg의 2가지 용량군으로 설정하고, 각각 14일 동안 경구 위내 투여하였으며, 용매 대조군에는 동일한 투여 부피의 블랭크 용매를 제공하였다. 시험 기간 동안 매일 동물의 각종 상황을 관찰하였으며, 투여 전, 투여 후 제7일, 투여 후 제14일에 심전도 검사를 수행하였고, 투여 전, 투여 후 제7일, 투여 후 제15일에 혈액학적, 혈청 생화학적 검사를 수행하였다.
100mg/kg 용량군: 투여 후 동물 활동이 정상적이고 정신 상태가 양호하였으며 섭식 상태가 정상적이고 투여 제7일, 제14일 심전도 검사, 혈액학적 검사, 혈청 생화학적 검사에서 현저한 이상이 나타나지 않았다.
300mg/kg 용량군: 투여 후 동물 활동이 정상적이고 정신 상태가 양호하였으며 섭식 상태가 정상적이고 투여 제7일, 제14일 심전도 검사, 혈액학적 검사, 혈청 생화학적 검사에서 현저한 이상이 나타나지 않았다.
시험 결과에 따르면, 본 발명의 대표적인 화합물 I-1 및 I-2를 연속 14일간 위내 투여한 경우, 비글견의 외관, 정신 활동, 식욕과 섭식량 및 혈액학적, 혈청 생화학적 및 심전도 등 각 항목의 검사에서 약물과 관련된 현저한 독성 영향이 나타나지 않았다. 동공확대, 구토 등과 같은 이상 현상이 나타나지 않았으며 ALP, ALT 상승 등과 같은 간 독성 징후가 없었으며 기타 비정상적인 독성도 관찰되지 않았다.
문헌에 따르면, 프라수그렐은 개에게 2주간 수차례 경구 투여하는 시험에서, 용량이 ≥100mg/kg/day일 때 동공확대, 구토, 대변 중 백색 물질(흡수되지 않은 시험물), 혈소판 응집 감소, ALP 상승, 간 총량 증가, 간세포 팽창, 유리질 표면, 고환 정세관 상피 수축 등과 같은 독성 반응이 나타났으며, 용량이 ≥300mg/kg/day일 때 체중 감소 등과 같은 독성 반응도 나타났다.
본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물의 위내 투여는 비글견에 대한 독성이 비교적 적으며 화합물 안전성이 비교적 높다는 것을 알 수 있다.
실시예 27
출혈 부작용 시험:
건강한 수컷 SD 쥐를 선택하여 무작위로 모델 대조군, 프라수그렐군 및 본 발명 화합물군으로 나누고 위내 투여를 수행하였으며, 각각 투여 1시간 후 20% 우레탄(urethane, 1g/kg)을 복강내 주사하여 마취시켰다. 꼬리 끝 5mm 거리 지점에서 쥐 꼬리를 잘라낸 다음 37°C 생리식염수 5ml가 함유된 시험관에 넣고 꼬리 전단부터 출혈 중지까지의 시간, 즉 출혈시간을 기록하였다. 대조군 쥐의 출혈시간을 100%로 하여 각 용량군의 출혈시간에 대한 증가율을 계산하였으며, 선형 방정식을 사용하여 프라수그렐과 본 발명 화합물이 출혈시간을 1배 연장시키는 용량(ED200)을 계산하였다.
Figure pct00037
시험 결과에서 본 발명의 화학식 (I) 구조의 화합물은 프라수그렐보다 출혈 위험이 현저하게 낮다는 것을 알 수 있다.
실시예 28
화합물 안정성 연구:
고온, 고습 및 빛 조사 조건 하에서 화합물의 안정성을 조사하였으며, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 테스트 조건은 하기와 같다.
방법 1:
기기: 고성능 액체 크로마토그래피
칼럼: Inertsil C8-3, 150mm×4.6mm, 5μm
이동상 A: 아세토니트릴, 이동상 B: 5mM 암모늄 디하이드로젠 포스페이트(Ammonium dihydrogen phosphate)
유속: 1.0mL/min
검출 파장: 220nm
운행 시간: 60분
샘플 주입량: 20μL
칼럼 온도: 35℃
샘플실 온도: 25℃
기울기 용리표:
기울기 용리표
시간(분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 45 55
30 60 40
45 70 30
50 80 20
55 80 20
56 45 55
60 45 55
방법 2
칼럼: Agilent Poroshell 120EC-C18, 100mm×4.6mm, 2.7μm
칼럼 온도: 30℃
기타 조건은 측정 방법 1과 동일하다.
화합물 (I-2) 관련 샘플은 방법 2를 사용하여 검출하였으며, 다른 샘플은 방법 1을 사용하여 검출하였다. 영향 요인 검출 결과는 표 14에서 도시하는 바와 같으며, 차광 안정성 시험의 검출 결과는 표 15에서 도시하는 바와 같다.
Figure pct00038
Figure pct00039
결과에 따르면, 0점과 비교하여 본 발명의 대표적 화합물은 고온 고습 조건에서 최대 단일 불순물 및 크로마토그래피 순도에 현저한 변화가 나타나지 않았으며 이는 화합물의 안정성이 양호하다는 것을 나타낸다. 빛 조사 조건에서만 경미하게 분해되었으나 차광을 통해 해결할 수 있다. 한편 문헌에 공개된 대표적인 화합물은 고온, 고습, 빛 조사 조건에서 크로마토그래피 순도가 대폭 감소하였으므로 안정성이 비교적 떨어진다.
실시예 29
메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A 안정성 연구
고온, 고습 및 빛 조사 조건에서 5일, 10일, 30일 동안 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1) 결정형 A의 안정성을 조사한 결과, 0점 비해 화합물의 안정성이 우수하였다. 또한 조사 후의 샘플을 X-선 분말 회절 분석한 결과, 결정형이 변하지 않고 모두 결정형 A였다. 이러한 결과는 본 결정형이 안정적이라는 것을 보여준다.
Figure pct00040

Claims (37)

  1. 화학식 (I) 구조의 화합물에 있어서,
    Figure pct00041

    R은 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 비닐(vinyl) 또는 프로페닐(propenyl)인 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 I-1: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트;
    I-2: 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트;
    I-3: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트;
    I-4: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트; 및
    I-5: 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 (I) 구조 화합물의 제조방법에 있어서,
    염기(base)의 존재 하에서 화학식 (II) 구조의 화합물을, 상응하는 산, 아실 클로라이드(acyl chloride) 또는 산 무수물(acid anhydride)과 반응시켜 상기 화학식 (I) 구조의 화합물을 제조하는 단계를 포함하되,
    R은 청구항 1 또는 2에서 정의된 바와 같고,
    Figure pct00042

    바람직하게는, 상기 단계에 있어서,
    상기 염기는 트리에틸아민(Triethylamine) 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)이고/이거나,
    상기 반응은 다이클로로메테인(dichloromethane)과 같은 용매의 존재 하에서 수행되는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 (II) 구조의 화합물은 염기의 존재 하에서 화학식 (III) 구조의 화합물과 화학식 (IV) 구조의 화합물을 반응시켜 제조한 것이며,
    Figure pct00043

    바람직하게는, 상기 화학식 (III) 구조의 화합물과 상기 화학식 (IV) 구조의 화합물에서 상기 화학식 (II) 구조의 화합물을 제조하는 반응에 있어서,
    상기 염기는 탄산칼륨(potassium carbonate)이고,
    상기 반응은 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 용매의 존재 하에서 수행되고/되거나
    상기 반응은 20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행되는 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 상기 화학식 (I) 구조의 화합물을, 혈소판 응집으로 인한 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및/또는 치료용 약물 제조에 사용하기 위한 용도.
  6. 제1항 또는 제2항에 따른 상기 화학식 (I) 구조의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이며, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고/이거나 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액인 약학 조성물.
  8. Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.31, 16.13, 20.24, 및 21.58 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차는 ±0.2인 것을 특징으로 하는 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A.
  9. 제8항에 있어서,
    Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.31, 10.70, 12.43, 16.13, 17.47, 20.24, 21.58, 25.83, 및 27.09 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  10. 제8항에 있어서,
    실질적으로 도 1에서 도시하는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖고/갖거나, 실질적으로 도 2에서 도시하는 바와 같은 DSC-TGA 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-부테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-1)의 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이며, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고/이거나, 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액인 약학 조성물.
  13. Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.52, 16.73, 19.43, 및 22.38 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A.
  14. 제13항에 있어서,
    Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.52, 11.10, 12.30, 16.73, 18.86, 19.43, 22.38, 23.40, 및 23.80 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  15. 제13항에 있어서,
    실질적으로 도 3에서 도시하는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖고/갖거나, 실질적으로 도 4에서 도시하는 바와 같은 DSC-TGA 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이며, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고/이거나, 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액인 약학 조성물.
  18. Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 4.31, 8.66, 13.01, 17.42, 및 19.52 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B.
  19. 제18항에 있어서,
    Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 4.31, 8.66, 10.29, 10.94, 13.01, 17.42, 19.52, 23.17, 24.22, 및 24.92 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 B.
  20. 제18항에 있어서,
    실질적으로 도 5에서 도시하는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖고/갖거나, 실질적으로 도 6에서 도시하는 바와 같은 DSC-TGA 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 B.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 메틸(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-((2E,4E)-2,4-헥사디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-2)의 결정형 B 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이며, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고/이거나, 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액인 약학 조성물.
  23. Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.71, 11.49, 17.28, 19.57, 및 23.14 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A.
  24. 제23항에 있어서,
    Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.71, 11.49, 12.43, 15.95, 16.56, 17.28, 19.57, 23.14, 23.66, 24.98, 및 26.09 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  25. 제23항에 있어서,
    실질적으로 도 7에서 도시하는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖고/갖거나, 실질적으로 도 8에서 도시하는 바와 같은 DSC-TGA 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2,4-펜타디에노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-3)의 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이며, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고/이거나, 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액인 약학 조성물.
  28. Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.32, 16.09, 18.28, 20.68, 및 21.51 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A.
  29. 제28항에 있어서,
    Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.32, 10.68, 12.98, 14.57, 16.09, 17.64, 18.28, 19.83, 20.68, 및21.51 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  30. 제28항에 있어서,
    실질적으로 도 9에서 도시하는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖고/갖거나, 실질적으로 도 10에서 도시하는 바와 같은 DSC-TGA 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-펜테노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-4)의 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이며, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고/이거나, 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액인 약학 조성물.
  33. Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.58, 16.84, 19.46, 22.50, 및 23.47 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A.
  34. 제33항에 있어서,
    Cu-Ka 방사선을 사용하여 2θ 각도로 표현된 X-선 분말 회절 패턴이 5.58, 11.19, 12.21, 15.64, 16.84, 19.00, 19.46, 20.09, 22.50, 23.47, 23.99, 및 25.81 지점에서 회절 피크가 나타나며, 2θ 각도의 측정 오차가 ±0.2인 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  35. 제33항에 있어서,
    실질적으로 도 11에서 도시하는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖고/갖거나, 실질적으로 도 12에서 도시하는 바와 같은 DSC-TGA 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 A.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 메틸(S,E)-2-(2-클로로페닐)-2-(2-(2-헥세노일옥시)-6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)-아세테이트 (I-5)의 결정형 A 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사제이고, 바람직하게는 상기 고체 경구 제제는 정제, 캡슐제 또는 과립제이며, 상기 액체 경구 제제는 시럽제 또는 경구 용액제이고/이거나, 상기 주사제는 액상 주사제, 분말 주사제 또는 소량의 수액인 약학 조성물.
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