WO2023134682A1 - 一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物，通过对氯吡格雷的结构进行改造，介绍一类新型2-羟基四氢噻吩并吡啶的各种衍生物，主要包括与吲哚布芬成酯的衍生物。该类化合物进入体内后可迅速代谢为有效代谢产物和吲哚布芬而发挥药效，用于制备预防和/或治疗由血栓引起的栓塞性疾病药物中的应用。本发明化合物能有效的改善药代动力学性质，提高了氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度，有望实现通过显著降低药物剂量，在达到起效快和疗效高的同时，还能降低抗血小板聚集药物的出血等副作用。同时本发明化合物具有较好水溶液稳定性，能满足开发成液体制剂(如注射液)的要求。
Description
本申请要求于2022年1月11日提交中国专利局、申请号为202210026839.7发明名称为“一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途。
氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范围内应用最为广泛的抗血小板凝集药物之一，2019年国内销售100多亿，临床上用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠脉综合征及血栓性并发症等。多年临床试验已经证实了氯吡格雷对血栓性心脑血管疾病的疗效及安全性(Lancet,1996,348:1329)。氯吡格雷是一个前药，在体内经过肝脏P450酶系的两步氧化，代谢产生活性代谢物，活性代谢物与血小板表面P2Y12受体形成共价结合，通过拮抗P2Y12受体，从而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost,2000,84,891)。然而，在对其代谢过程的研究中人们发现，存在两个方面的缺陷：1)有85％氯吡格雷原型药物经由肝脏内人体肝羧酯酶1(hCE1)酯解为非活性的氯吡格雷羧酸衍生物(J Pharmacol Exp Ther,2006,319:1467)，大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，进而导致氯吡格雷临床使用剂量大(负荷剂量为300mg氯吡格雷)，起效慢，对血小板的抑制有延迟以及出血风险等缺点(Cardiovascular drug reviews,1993,11:180)；2)由于不同个体肝脏内P450酶系表达的差异，使得依赖P450酶系代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，例如出现“氯吡格雷抵抗”现象，仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件(Circulation,2004,109:166)。
鉴于氯吡格雷的局限性和缺点，需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性，且 具有较少副作用的氯吡格雷衍生物。
目前，抗血小板聚集新药研究的热点之一是研制水溶性的可注射使用的药物制剂，现有技术中曾尝试将已上市的氯吡格雷开发成注射制剂以提高疗效并缩短起效时间，但都没有成功，如Ascendia公司的ASD-002纳米乳剂、CyDex公司的MDCO-157(环糊精包合)注射剂以及Jina Pharmaceuticals公司的JIN-2013纳米脂质体注射剂。其主要原因在于，MDCO-157虽然能改善氯吡格雷对水解降解、热降解和光降解的稳定性，但注射给药后活性代谢产物生产阈值不足，直至剂量增加至300mg也不能足够充分的抑制血小板的作用，而且不良反应显著大于口服制剂。此外，氯吡格雷游离碱为油状物，油状物自身存在不稳定，需同盐酸、硫酸等强酸成盐，产品不稳定，容易降解，以及其在中性pH下在水中的低溶解度等缺陷，使得开发生物利用度高且物理稳定性好的注射剂产品非常困难。
专利CN103554132B、CN107304215A等，也报道了一系列氯吡格雷的衍生物化合物，但这些化合物均存在一定问题，虽然这些化合物一定程度上相比氯吡格雷或者普拉格雷生物利用度或药效有提高，但提高程度均不显著。
本发明的目的在于通过对氯吡格雷的结构进行改造，介绍一类新型2-羟基四氢噻吩并吡啶的各种衍生物，主要包括与吲哚布芬成酯的衍生物，以及与奥扎格雷成酯的衍生物；发明人惊奇的发现，所得衍生物化合物进入体内后可迅速代谢为有效代谢产物和吲哚布芬或奥扎格雷而发挥药效，其中吲哚布芬和奥扎格雷具有抗血小板作用，可以形成协同作用，以解决氯吡格雷存在的缺陷。它们相对于氯吡格雷或现有的氯吡格雷衍生物，具有更好的药代动力学和药效特性、起效时间更快，治疗指数更大，并有效地降低了出血等副作用，以及所得衍生物为固体形态，具有更好的水溶液稳定性等优异的理化性质，即能满足开发成口服制剂要求，也能满足开发成液体制剂(如注射剂)的要求，相比现有的氯吡格雷只能开发为口服制剂，本发明提供的化合物具有更大的临床潜力优势，满足更多临床患者用药需求，有望成为新一代具有疗效好、副作用低的注射及口服都可行的抗血小板抗凝集药 物。
发明内容
为了实现上述目的，本发明对噻吩并吡啶衍生物进行了深入的研究，提供了一种具有式(Ⅰ)所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中G选自键、
n选自0至12的整数；
虚线均表示与噻吩环的连接位点，波浪线均表示与R的连接位点；
R选自：
其中，
波浪线表示连接位点；
R
1选自卤素；
R
2选自CH
3、CD
3。
在一些优选的实施例中，一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐，选自以下任一化合物：
在本发明提供的另一些实施例中，一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述衍生物任选自以下化合物：
本发明的另一方面是提供一种药物组合物，该药物组合物包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。并进一步的将本发明所述化合物或其药物组合物应用于预防和/或治疗由血栓引起的栓塞性疾病药物的制备中。
本发明化合物能有效的改善药代动力学性质，提高了氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度，其活性代谢产物的生成量显著地高于氯吡格雷或现有的氯吡格雷衍生物，能够通过显著降低药物剂量，在达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血以及减少支架内血栓形成的心血管事件等副作用。同时本发明化合物具有较好水溶液稳定性，既能满足开发口服制剂要求，也能满足开发成液体制剂(如注射液)的要求，相比于氯吡格雷只能开发为口服制剂，本品具有更大的临床潜力优势，满足更多临床患者用药需求。
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面通过实施例具体说明本发明的内容。本发明中，以下所述的实施例是为了更好的 阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
如本文所用，室温是指约20-30℃；“过夜”是指约10h～16h；1N为1mol/L；
收率＝实际合成产物质量/理论合成产物质量×100％；
纯度测试：采用高效液相色谱法(HPLC)检测产物的纯度。
实施例1
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)马来酸酯(化合物1)的合成
步骤一：于100mL三口瓶中加入化合物f(5g，32.90mmol)、二氯甲烷(50mL)、三乙胺(6.65g，65.80mmol)和化合物b(3.22g，32.90mmol)，室温反应过夜，薄层色谱(TLC)点板检测反应完全后，加入适量水，分液，有机相依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗后，无水硫酸钠干燥，旋干后硅胶柱层析(V
石油醚：V
乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物1-1(3.67g，纯度95％，收率44.6％)。
表征数据：[M+H]
+：251.2；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.49(d,J＝11.9Hz,1H),5.93(d,J＝11.9Hz,1H),5.22(s,2H),2.52(s,3H),2.48(d,J＝4.8Hz,6H)。
步骤二：于100mL三口瓶中加入化合物1-1(2g，8mmol)、二氯甲烷40mL，化合物c(2.72g，8mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.51g，4mmol)和1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)(3.07g，16mmol)，室温反应过夜，TLC点板检测反应完全后，加入适量水，分液，有机相依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干后硅胶柱层析(V
石油醚：V
乙酸乙酯＝3:1)，得到油状化合物1(1.5g，纯度95％，收率39.27％)。
表征数据：[M+H]
+：573.1；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72–7.67(m,1H),7.45 –7.40(m,1H),7.33–7.22(m,2H),6.65(s,2H),6.15(s,1H),5.45(s,2H),4.84(s,1H),3.70–3.61(m,1H),3.54(dt,J＝14.3,1.8Hz,1H),2.95–2.83(m,2H),2.80(ddd,J＝7.5,6.1,1.3Hz,2H),2.53–2.49(m,9H)。
实施例2
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)富马酸酯(化合物2)的合成
步骤一：于250mL三口瓶中加入化合物f(5g，32.90mmol)、二氯甲烷(100mL)，化合物d(5.66g，32.9mmol)、DMAP(2.09g，16.45mmol)、EDCI(12.61g，65.80mmol)，室温反应过夜，TLC点板检测反应完全后，加入适量水，分液，有机相依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干后硅胶柱层析(V
石油醚：V
乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物2-1(4.2g，纯度96％，收率41.75％)。表征数据：[M+H]
+：307.3。
步骤二：于100mL三口瓶中加入化合物2-1(4g，13.1mmol)、二氯甲烷(20mL)、三氟乙酸(20mL)，室温反应4h，TLC检测反应完全后直接旋干，得到化合物2-2(3.2g，纯度95％，收率98％)。
表征数据：[M+H]
+：251.2；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.81(d,J＝1.9Hz,2H),5.26(d,J＝1.8Hz,2H),2.53–2.40(m,9H)。
步骤三：于100mL三口瓶中加入化合物2-2(2g，8mmol)、二氯甲烷40mL、化合物c(2.72g，8mmol)、DMAP(0.51g，4mmol)、EDCI(3.07g，16mmol)、，室温反应过夜，TLC点板检测反应完全后，加入适量水，分液，有机相依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠 溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干后硅胶柱层析(V
石油醚：V
乙酸乙酯＝3:1)，得到油状化合物2(2.1g，纯度95％，收率54.98％)。
表征数据：[M+H]
+：573.1；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72–7.67(m,1H),7.45–7.40(m,1H),7.33–7.22(m,2H),6.40(s,2H),6.15(s,1H),5.44(s,2H),4.85(s,1H),3.70–3.60(m,1H),3.55(dt,J＝14.3,1.8Hz,1H),2.94–2.83(m,2H),2.81(ddd,J＝7.5,6.1,1.3Hz,2H),2.54–2.49(m,9H)。
实施例3
5-((S)-1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基-2-(4-(1-氧异喹啉-2-基)苯基)丁酸酯(化合物3)的合成
于250mL三口瓶中加入化合物c(3g，8.8mmol)、二氯甲烷100mL、化合物e(2.61g，8.8mmol)、DMAP(0.56g，4.4mmol)、EDCI(3.39g，17.6mmol)，室温反应2h，TLC点板检测反应完全后，加入适量水，分液，有机相依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干后硅胶柱层析(V
石油醚：V
乙酸乙酯＝2:1)，得到白色固体化合物3(1.7g，纯度98％，收率31.25％)。
表征数据：[M+H]
+：618.2；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.71–7.66(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.46–7.38(m,3H),7.34–7.29(m,2H),6.25(s,1H),4.90(s,1H),4.88(s,2H),3.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.62(s,1H),3.52(d,J＝14.4Hz,1H),2.88(t,J＝5.3Hz,2H),2.78(d,J＝5.9Hz,2H),2.21(dp,J＝14.6,7.2Hz,1H),1.93(dq,J＝14.1,7.3Hz,1H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例4
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)戊二酸酯(化合物4)的合成
合成方法同实施例1，得到油状化合物4(HPLC纯度97.32％，收率为52.29％)。
表征数据：[M+H]
+：589.2；
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72–7.65(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.34–7.29(m,2H),6.26(s,1H),5.23(s,2H),4.92(s,1H),3.66(dt,J＝14.3,1.8Hz,1H),3.57–3.49(m,1H),2.89(t,J＝5.3Hz,2H),2.79(d,J＝5.8Hz,2H),2.65(t,J＝7.3Hz,2H),2.58–2.46(m,11H),2.09(d,J＝7.3Hz,2H)。
实施例5
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)己二酸酯(化合物5)的合成
合成方法同实施例1，得到油状化合物5(HPLC纯度98.15％，收率为58.08％)。
表征数据：[M+H]
+：603.3；
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),6.26(s,1H),5.21(s,2H),4.91(s,1H),3.66(d,J＝14.3Hz,1H),3.53(d,J＝14.3Hz,1H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H),2.79(d,J＝5.7Hz,2H),2.59–2.49(m,11H),2.44(t,J＝6.6Hz,2H),1.77(dd,J＝7.1,3.6Hz,4H)。
实施例6
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基(10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧环六-1,4-二烯-1-基)癸基)琥珀酸酯(化合物6)的合成
合成方法同实施例1，得到油状化合物6(HPLC纯度97.21％，收率为42.70％)。
表征数据：[M+H]
+：761.3；
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72–7.63(m,1H),7.44–7.35(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.26(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),6.28(s,1H),4.90(s,1H),4.10–4.05(m,2H),4.00(d,J＝1.2Hz,6H),3.69–3.60(m,1H),3.56–3.48(m,1H),2.91–2.80(m,4H),2.78(d,J＝5.6Hz,2H),2.74–2.66(m,2H),2.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.05(s,3H),1.62(t,J＝7.1Hz,2H),1.39–1.27(m,14H)。
实施例7
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)丙二酸酯(化合物7)的合成
合成方法同实施例2，得到油状化合物7(HPLC纯度96.13％，收率为8.14％)。
表征数据：[M+H]
+：561.2；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73–7.66(m,1H),7.43–7.39(m,1H),7.33–7.27(m,2H),6.15(s,1H),5.45(s,2H),4.84(s,1H),3.71–3.63(m,1H),3.56(dt,J＝14.3,1.8Hz,1H),3.22(s,2H),2.93–2.85(m,2H),2.55–2.50(m,9H),2.40(m,2H)。
实施例8
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基(E)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)丁-2-烯酸酯(化合物8)合成
合成方法同实施例3，得到固体粉末化合物8(HPLC纯度98.13％，收率为70.10％)。
表征数据：[M+H]
+：551.2；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.69-7.57(m,4H),7.47-7.45(m,1H),7.30-7.24(m,3H),7.20-7.11(m,3H),6.88(d,J＝5.7Hz,1H),6.35(d,J＝10.8Hz,1H),6.15(s,1H),5.39(s,2H),4.83(s,1H),3.66(d,J＝14.2Hz,1H),3.60-3.48(m,1H),2.95-2.90(m,2H),2.69-2.63(m,2H)。
实施例9
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基((3,5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)琥珀酸酯(化合物9)的合成
步骤一：于100mL三口瓶中加入化合物f(1g，6.6mmol)、乙腈(30mL)，搅拌溶清，加入无水碳酸钾(1.36g，9.9mmol)、化合物g(0.79g，7.9mmol)，反应过夜，TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯(10mL)，过滤，收集固体，固体用20mL水溶解，用2N HCl(20mL)调节pH小于3，用V
二氯甲烷(DCM):V
甲醇(MeOH)＝4:1(25mL)萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋至近干，加入乙酸乙酯(20mL)溶清，滴加石 油醚(60mL)，析出固体，搅拌1h，过滤，固体用石油醚淋洗，干燥，得到白色固体化合物9-1(1.1g，产率为66％)。
表征数据：[M+H]
+：253.1；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.25(s,2H),2.72(s,4H),2.63–2.40(m,9H)。
步骤二：于10mL单口瓶中加入中间体9-1(100mg，0.40mmoL)、无水二氯甲烷(1mL)、氯化亚砜(47.2mg，0.40mmoL)，室温反应20min，得到中间体9-2反应液，直接用于下一步。
步骤三：于10mL单口瓶中加入化合物m(50mg，0.15mmoL)、无水二氯甲烷(0.5mL)，搅拌溶清，加入三乙胺(90mg，0.90mmoL)，缓慢滴加上述中间体9-2反应液，室温反应2h，TCL点板检测反应完全后，旋干上样硅胶柱层析(V
石油醚：V
乙酸乙酯＝5:1)，得到油状化合物9(15mg,产率为18％)。
表征数据：[M+H]
+：572.2；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.70(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.35-7.29(m,2H),6.26(s,1H),5.24(s,2H),4.93(s,1H),3.74(s,3H),3.66(d,J＝14.2Hz,1H),3.60-3.48(m,1H),2.95-2.85(m,4H),2.85-2.73(m,4H),2.56-2.47(m,9H)。
实施例10
(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(三氘代甲氧基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)琥珀酸酯(化合物10)的合成
合成方法参照实施例9的步骤三，得到油状化合物10(纯度97.12％，收率为44％)。
表征数据：[M+H]
+：575.2；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.73–7.67(m,1H),7.46–7.40(m,1H),7.35–7.29(m,2H),6.26(s,1H),5.25(s,2H),4.94(s,1H),3.71–3.63(m,1H),3.56(dt,J＝14.3,1.8Hz,1H),2.95–2.85(m,4H),2.80(ddd,J＝7.5,6.1,1.3Hz,4H),2.55– 2.50(m,9H)。
实施例11
5-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基-2-(4-(1-氧异喹啉-2-基)苯基)丁酸酯(化合物11)的合成
合成方法同实施例3，得到固体化合物11(HPLC纯度98.13％，收率为70.10％)。
表征数据：[M+H]
+：615.2；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.71–7.66(m,1H),7.66–7.60(m,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,2H),7.46–7.38(m,3H),7.34–7.29(m,2H),6.25(s,1H),4.90(s,1H),4.88(s,2H),3.77(s,3H),3.69(t,J＝7.8Hz,1H),3.62(s,1H),3.52(d,J＝14.4Hz,1H),2.88(t,J＝5.3Hz,2H),2.78(d,J＝5.9Hz,2H),2.21(dp,J＝14.6,7.2Hz,1H),1.93(dq,J＝14.1,7.3Hz,1H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例12
本发明化合物药代动力学研究
研究背景：氯吡格雷作为前药，本身没有活性，体内大部分在肝脏中经过羧酸酯酶1(carboxylesterase1，CES1)迅速代谢生成无活性的羧酸代谢物，占总量的85％。只有不到15％的原药经细胞色素氧化酶P450(CYP酶)，主要是CYP3A4、CYP2C19等2步氧化生成最终的活性代谢产物。活性代谢产物通过跟血小板表面的P2Y12受体不可逆结合从而发挥抗血小板活性，氯吡格雷活性代谢物浓度对抗血小板药效的发挥极其重要。氯吡格雷活性代谢物结构中含有活泼巯基，生物体内十分不稳定，所以必须对巯基进行衍生化保护，测定氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物，来表示氯吡格雷活性代谢物含量。
大鼠药代动力学研究
如下的结构式化合物作为对照组1样品设置，照发明专利CN103554132A的方法制备。
实验方法：雌性SD大鼠(200-300g)60只，随机分成六组(n＝10)：氯吡格雷组、化合物3、化合物4、化合物8、化合物10和对照组1。分别静脉注射给予硫酸氯吡格雷(0.73mg/kg)，化合物3(1.07mg/kg)，化合物4(1.02mg/kg)，化合物8(0.95mg/kg)，化合物10(1.00mg/kg)，对照组1(0.66mg/kg)，其中以上各组为等摩尔剂量给药，各组给药体积为5mL·kg
-1。分别于给药前和给药后0.083h、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、8.0h、12h取血，衍生化保护处理，离心取血浆，检测血浆中氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物浓度。实验结果见表1。
表1大鼠静脉给药的药代动力学参数(Mean±SD)
实验结论：
实验结果表明本发明提供的化合物具有优异的药代动力学性质，其中化合物3、化合物4、化合物8、化合物10和氯吡格雷组，以及对照组1(等摩尔静脉注射给药)大鼠血浆中氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物的AUC
0-t(h*ng/mL)分别为220、225、164、204和 40.8，以及69，说明本发明提供的化合物转化为氯吡格雷活性代谢产物的程度明显的优于氯吡格雷或同类氘代类似物对照组1化合物的转化程度。
犬药代动力学研究
实验方法：雄性比格犬(8-12kg)，随机分组(n＝3)，分别口服给予硫酸氯吡格雷(2.2mg/kg)，口服给予化合物3(3.25mg/kg)，静脉注射给予化合物3(3.25mg/kg)，静脉注射给予化合物10(3.0mg/kg)，其中以上各组为等摩尔剂量给药。分别于给药前和给药后0.083h、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12h、24h取血，衍生化保护处理，离心取血浆，检测血浆中氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物浓度。实验结果见表2。
表2比格犬给药后的药代动力学参数(Mean±SD)
实验结论：
实验结果表明口服氯吡格雷组、口服化合物3组、静脉注射化合物3组(等摩尔给药)比格犬血浆中氯吡格雷活性代谢物的衍生化产物的AUC
0-t(h*ng/mL)分别为42、548、199，说明化合物3(口服或静脉注射给药)转化为氯吡格雷活性代谢产物的程度相对于口服氯吡格雷的转化程度均提高了4.5倍以上。
上述研究结果表明：本发明化合物对药代动力学性质改善有不可预期效果，提高了氯吡格雷活性代谢产物的暴露量，活性代谢产物的生成量显著地高于氯吡格雷或现有的氯吡格雷衍生物，有望通过显著降低药物剂量，实现达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血等副作用，同时也有潜力开发成注射剂和口服制剂，满足临床患者用药 需求。
实施例13
本发明化合物药效研究
ADP诱导血小板凝集实验
雌性SD大鼠(200-300g)，随机分为7组(n＝8)，溶媒为4vol％二甲基亚砜(DMSO)+16vol％聚乙二醇400(PEG400)+80vol％生理盐水(saline)，分别静脉注射给予硫酸氯吡格雷(0.73mg/kg)，对照组1(0.66mg/kg)，奥扎格雷(0.40mg/kg)，吲哚布芬(0.51mg/kg)，化合物3(1.07mg/kg)，化合物8(0.95mg/kg)，溶媒组静脉注射给予等体积4vol％DMSO+16vol％PEG400+80vol％生理盐水，其中以上各组为等摩尔剂量给药。给药后4小时，异氟烷麻醉，腹主动脉取血，以柠檬酸钠1:9抗凝，离心取富血小板血浆和贫血小板血浆，两者混合比例为贫血小板血浆:富血小板血浆＝3:1。制得混合血小板血浆后采用“光学比浊法”，用血小板聚集仪检测加入二磷酸腺苷(ADP)后的血小板聚集率。实验结果见表3。
表3大鼠给药后血小板聚集率
| 组别 | 血小板聚集率(％) |
| 溶媒组 | 81.2±3.5### |
| 氯吡格雷组 | 70.3±4.1**## |
| 对照组1 | 61.2±3.1** |
| 奥扎格雷组 | 75.9±2.8*## |
| 吲哚布芬组 | 74.8±2.4*## |
| 化合物3 | 38.5±4.5***### |
| 化合物8 | 51.5±5.9***## |
注：与溶媒组比较，*P≤0.05、**P≤0.01、***P≤0.001；与对照组1比较，#P≤0.05、##P≤0.01、###P≤0.001
实验结论：
实验结果表明ADP诱导血小板凝集实验中，各给药组均有显著抑制大鼠血小板聚集作用，并且可以逆转血小板相聚集，引起解聚。化合物3组和化合物8组的血小板聚集度显著低于氯吡格雷组/对照组1/奥扎格雷组/吲哚布芬组，表现出显著强于氯吡格雷/对照组1/奥扎格雷/吲哚布芬抗血小板聚集活性。说明本发明化合物有较强的抗血小板聚集活性，有望通过显著降低药物剂量，实现达到起效快和疗效高的同时，降低抗血小板聚集药物的出血等副作用。另外，该试验显示了化合物3组和化合物8组进入体内后可迅速代谢为有效代谢产物和吲哚布芬或奥扎格雷而发挥药效，其中吲哚布芬和奥扎格雷具有抗血小板作用，与氯吡格雷代谢产物形成协同增效的作用，产生更好的抗血小板聚集活性。
实施例14
本发明化合物安全性研究
大鼠急性毒性实验
化合物单次静脉给药(溶媒5vol％DMSO+10vol％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15)+85vol％saline)于SD大鼠(每个化合物设置4-6剂量组，每剂量组10只，雌雄各半)，给药后后进行临床观察。临床观察第一天两次，第二天开始一天一次，连续14天。包括行为学观察、自主活动和神经系统行为和死亡情况等，得到化合物的最大耐受量(MTD值)和半数致死量(LD
50值)。实验结果见表4。
表4大鼠静脉给药的急性毒性实验数据
| 编号 | MTD(mg/kg) | LD50值(mg/kg) |
| 氯吡格雷 | 72 | 104 |
| 化合物3 | 86 | 121 |
实验结论：
实验结果显示本发明化合物在大鼠单次静脉给药的MTD值和LD
50值相比氯吡格雷有一定提高，表明本发明化合物具有良好的安全性。
实施例15
本发明化合物稳定性考察：化合物在不同溶液下的稳定性(少量乙醇助溶)，实验结果见表5。
表5化合物稳定性测试表
进一步考察化合物在20％磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)水溶液中室温下的稳定性，实验结果见表6。
表6：化合物在20％SBECD水溶液中室温下的稳定性
| 化合物编号 | 0h(％) | 2h(％) | 4h(％) | 6h(％) |
| 化合物10 | 97.06 | 96.55 | / | / |
| 化合物3 | 99.10 | 99.12 | 99.06 | 99.02 |
| 化合物4 | 97.98 | 97.64 | 97.30 | 96.62 |
注：表5和表6的稳定性结果均以化合物的纯度为指标，采用高效液相色谱法(HPLC)测定，纯度为液相相对纯度；
液相条件：
A相：0.1％磷酸水溶液；
B相：乙腈；
梯度洗脱，洗脱程序如表7所示；
表7洗脱程序
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 20 | 20 | 80 |
| 30 | 20 | 80 |
| 31 | 90 | 10 |
| 40 | 90 | 10 |
柱温：30℃；
流速：1mL/min；
样品浓度：0.5mg/mL；
检测波长：210nm；
色谱柱：Titank C18。
实验结论：本发明提供的化合物在不同溶液中均具有优异的稳定性，特别是化合物3、化合物4表现出预料不到的水溶液稳定性，满足能开发成液体制剂(如注射液)的理化性质要求，解决了现有技术中氯吡格雷的盐在水溶液中不稳定，降解严重，制备可供注射用的氯吡格雷或其盐的注射剂非常困难的技术难题，克服了现有技术中欲将已上市的抗血小板聚集药物如氯吡格雷或普拉格雷等开发成注射制剂以提高疗效并缩短起效时间，但都没有成功的长期存在的技术困难，有望成为新一代具有疗效好、副作用低的注射及口服都可行的抗血小板抗凝集药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
Claims (5)
- 一种具有式(Ⅰ)所示的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中G选自键、
n选自0至12的整数；虚线均表示与噻吩环的连接位点，波浪线均表示与R的连接位点；所述R选自：
其中，波浪线表示连接位点；R 1选自卤素；R 2选自CH 3、CD 3。 - 根据权利要求1所述的光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述衍生物任选自以下化合物：
- 一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下任一化合物：
- 一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至3任一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。
- 根据权利要求1至3任一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或根据权利要求4所述的药物组合物在制备预防和/或治疗由血栓引起的栓塞性疾病药物中的应用。
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