一种制备维卡格雷及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及维卡格雷及其衍生物的制备方法。维卡格雷及其衍生物可用作抗血小板聚集药物。
背景技术
式(I)所示的(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(维卡格雷:R1=甲基)及其衍生物已经在中国专利申请(申请号:201010624329.7)和PCT专利申请(申请号:PCT/CN2011/000138)中公开,这类化合物可用于制备新型抗血小板药物,用以克服现有抗血小板药物的临床应用缺陷,如“氯吡格雷抵抗”及普拉格雷的高出血风险等。维卡格雷现已进入临床前研究阶段,有望开发成为更安全、有效的抗血小板新药。
其中,式(I)的R
1为1~10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR
2、NR
3R
4、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基;其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基;Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基,并且Y基团处于苯环的2、3或4位;R
2为1~10个碳的直链或支链烷基或苄基;R
3、R
4为1~6个碳的直链或支链烷基,或NR
3R
4为
或
US587458公开了以式(II)化合物为中间体来制备抗血小板新药普拉格雷及其类似物的一种方法。其中,式(II)的R5、R6和R7独立地是1~10个碳的直链或支链烷基或苯基。
在上述方法中,式(II)化合物与相应的烷基卤代物在碱存在下反应即可制得普拉格雷及其类似物的关键中间体。值得注意的是,在US587458及其相关专利中,在具体实施例中采用上述方法所制备的化合物都是消旋体化合物,而并没有给出相应的光学活性化合物的制备方法。
另一方面,当采用中国专利申请201010624329.7中所描述的方法来制备式(I)化合物时,由于存在2-位氧的烷基化副反应,因此影响了产品的收率和纯度。而如果对2-位氧进行硅基保护,则可以避免2-位氧的烷基化副反应。据此,光学活性的式(IV)化合物被认为是制备上述式(I)化合物的有用中间体。其中,式(IV)的R5、R6和R7如上述式(II)中所定义。
当我们尝试采用US587458的方法来制备式(IV)化合物时,即将式(II)化合物与(R)-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯或(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯在碱存在下反应,遇到了以下难题:(1)生成式(IV)化合物的化学收率非常低,且产物的光学纯度很差,不适合工业化生产;(2)(R)-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯或(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的刺激性非常大,而且具有潜在的致癌作用,不利于人体健康和环境保护;(3)高光学纯的(R)-2-氯-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯或(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯不易制备,在制备过程中易消旋化,生产成本高,也不利于工业化生产。因此,迫切地需要建立一个制备式(I)化合物的新方法。
为了克服上述技术方法的不足之处,本发明人进行了大量的探索工作,结果令人高兴地发现,当采用光学活性烷基磺酸酯替代相应的烷基卤代物与式(II)化合物在碱存在下反应,可以高效率地制备式(IV)化合物,且保证了产品的化学纯度和光学纯度,进而成功地制备了光学纯的维卡格雷及其衍生物。该方法副反应少,收率高,化学纯度和光学纯度高,成本低,操作简便,适于工业化生产,从而将有利于推动维卡格雷的产业化。
发明内容
本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法:
在式(I)中,R
1为1~10个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、OR
2、NR
3R
4、苯基、Y取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基;其中X为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Y取代的苯基;Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基,并且Y基团处于苯环的2、3或4位;R
2为1~10个碳的直链或支链烷基或苄基;R
3、R
4为1~6个碳的直链或支链烷基,或NR
3R
4为
或
该方法如下列反应式所示:
具体包括以下步骤:
(1)将式(II)化合物或其盐与式(III)化合物在碱性条件下反应制得式(IV)化合物,其中,式(II)的R5、R6和R7独立地是1~10个碳的直链或支链烷基或苯基;式(III)的R8是1~6个碳的烷基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、苯基或Z取代的苯基,其中Z为1~3个碳的烷基、卤素、腈基、硝基或三氟甲基,并且Z基团位于苯环的2、3或4位;式(IV)的R5、R6和R7如上述式(II)中所定义;
(2)将式(IV)化合物与(R1CO)2O或R1COCl在碱存在下直接反应制得式(I)化合物,其中R1如上述式(I)中所定义;
(3)另外可供选择的方法:将步骤(1)中得到的式(IV)化合物在脱硅试剂作用下去除硅基保护基制得式(V)化合物或其盐,再将式(V)化合物或其盐与(R1CO)2O或R1COCl在碱存在下反应制得式(I)化合物,其中R1如上述式(I)中所定义。
在上述步骤中,优选的式(II)化合物包括:2-(叔丁基二甲基硅氧基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、2-(三异丙基硅氧基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或2-(叔丁基二苯基硅氧基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。式(II)化合物的制备可参照US587458中所描述的方法进行。
优选的式(III)化合物包括:(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯、(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-氯苯磺酰氧基)乙酸甲酯、(R)-2-(2-氯苯基)-2-苯磺酰氧基乙酸甲酯、(R)-2-(2-氯苯基)-2-甲磺酰氧基乙酸甲酯、(R)-2-(2-氯苯基)-2-三氟甲磺酰氧基乙酸甲酯或(R)-2-(2-氯苯基)-2-(2-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯。式(III)化合物的制备可参照中国专利申请201010624329.7中所描述的方法进行。
在上述步骤(1)中所采用的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7。
在步骤(2)中所采用的碱是三乙胺、吡啶、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7或上述碱的任何组合物。
在步骤(3)中所采用的脱硅试剂是四丁基氟化铵、醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、草酸、三氟醋酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或上述脱硅试剂的任何组合物。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3,2-c]吡啶
将3g(0.0157mol)5,6,7,7a-四氢噻吩并[3.2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐溶解在60mL乙腈中,加入2mL三乙胺,20oC搅拌直至溶液澄清。再加入2.2g(0.0146mol)叔丁基二甲基氯硅烷,保持温度不变,搅拌6h。TLC检测原料消失,过滤不溶物,将滤液蒸干,得到褐色粘稠物,即2叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3,2-c]吡啶:3.8g,收率90%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.22(s,6H),0.96(s,9H),2.65(m,2H),3.17(m,2H),3.77(s,2H),5.29(s,1H),5.76(s,1H);ESI-MS m/z 270.1[M+H]+.
实施例2
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯
将500mg(1.3mmol)(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸甲酯、395mg(1.5mmol)2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3,2-c]吡啶和328mg(2.5mmol)碳酸氢钾加入到10mL乙腈中,反应体系用氮气保护,25℃搅拌过夜。反应液静置后过滤不溶物,得黄色母液。减压蒸干溶剂,经快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=50∶1)得无色油状物,即(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯:500mg,收率85%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.24(s,6H),0.95(s,9H),2.69-2.85(m,4H),3.43~3.56(m,2H),3.73(s,3H),4.88(s,1H),5.71(s,1H),7.26~7.30(m,4H);ESI-MS m/z 452.2[M+H]+.
实施例3
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯
将250mg(0.65mmol)(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)-乙酸甲酯、175mg(0.65mmol)2-叔丁基二甲基硅氧代四氢噻吩并[3,2-c]吡啶和0.09mL(0.65mmol)三乙胺加入到5mL乙腈中,反应体系用氮气保护,25℃搅拌过夜。反应液静置后过滤不溶物,得黄色母液。减压蒸干溶剂,经快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=50∶1)得无色油状物,即(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯:220mg,收率76%。
实施例4
(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯
将100mg(0.22mmol)(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于4mL乙腈中,加入0.06mL(0.44mmol)三乙胺和1.35mg(0.011mmol)4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP),25℃搅拌。将0.04mL(0.44mmol)醋酸酐溶解在2mL乙腈中,滴加到反应体系中,保持温度不变,搅拌5h。TLC检测原料消失,加入10mL饱和氯化铵溶液,乙酸乙酯(5ml x 3)萃取水相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸干有机相得粗品,经快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)得(S)-2-(2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯:70mg,收率83%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.26(s,3H),2.77~2.89(m,4H),3.56~3.66(m,2H),3.72(s,3H),4.91(s,1H),6.26(s,1H),7.26~7.31(m,4H);ESI-MS m/z 380.1[M+H]+;ee=98.1%(手性HPLC分析条件:Chiralpak IC 4.6mm×250mm;柱温:25℃;流动相:92%正己烷/8%四氢呋喃/0.1%二乙胺;流速:0.5ml/min;检测波长:UV 254nm),[α]D 22=+44.40°(c=1.0,CH3OH)。
实施例5
(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯
将110mg(0.24mmol)(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于4mL乙腈中,加入0.07mL(0.49mmol)三乙胺和1.5mg(0.012mmol)4-N,N-二甲基胺基吡啶,25℃搅拌。将0.06mL(0.49mmol)醋酸酐溶解在2mL乙腈中,滴加到反应体系中,保持温度不变,搅拌2.5h。TLC检测原料消失,加入10mL饱和氯化铵溶液,乙酸乙酯(5ml x 3)萃取水相,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸干有机相得粗品,经快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=20∶1)得(S)-2-(2-丙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯:70mg,收率73%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.23(t,3H,J=10Hz),2.55(q,2H,J=5Hz),2.78~2.89(m,4H),3.54~3.64(m,2H),3.73(s,3H),4.91(s,1H),6.26(s,1H),7.26~7.42(m,4H);ESI-MS m/z 394.1[M+H]+;ee=97.1%(手性HPLC分析条件:Chiralpak IC 4.6mm×250mm;柱温:25℃;流动相:90%正己烷/10%异丙醇/0.1%二乙胺;流速:0.5ml/min;检测波长:UV 254nm),[α]D 20=+36.30°(c 0.50,MeOH)。
实施例6
(2S)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯
将100mg(0.22mmol)(S)-2-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶(由实施例2制备)于5mL二氯甲烷中,加入1.0mL醋酸,室温搅拌1h,用乙酸乙酯(50mL)稀释,有机相依次用饱和碳酸氢钠(20mLx 3)和水(10mLx 2)洗涤,干燥,减压蒸除溶剂得到油状产品:67mg,收率90%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.80~1.94(m,1H),2.31-2.42(m,1H),2.57~2.70(m,1H),3.01~3.28(m,2H),3.73(s,3H),3.80~3.94(m,1H),4.13~4,20(m,1H),4.89(d,1H,J=5.6Hz),6.01(d,1H,J=5.2Hz),7.26~7.50(m,4H);ESI-MS m/z 338.1[M+H]+;[α]D 20=+113.8°(c 0.5,MeOH)。
实施例7
(S)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯
将(2S)-2-(2-氧-7,7a-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(2H,4H,6H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(113mg)(由实施例6制备)溶于乙腈(10ml)中,加入0.10ml三乙胺,在0℃下滴加151mg苯甲酸酐,滴加结束后,升温至室温反应2小时,将反应液倒入水(30ml)中,乙酸乙酯(50ml x 3)萃取水相,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,蒸干有机相得粗品,经快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯=40∶3)得(S)-2-(2-苯甲酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯(77mg),收率52%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ2.82~2.93(m,4H),3.57~3.68(m,2H),3.73(s,3H),4.95(s,1H),6.42(s,1H),7.26~8.17(m,9H);ESI-MS m/z 442.1[M+H]+;ee=94.0%(手性HPLC分析条件:Chiralpak IC 4.6mm×250mm;柱温:25℃;流动相:90%正己烷/10%异丙醇/0.1%二乙胺;流速:0.5ml/min;检测波长:UV 254nm),[α]D 20=+33.80°(c 0.50,MeOH)。