KR0148023B1 - 테트라히드로티에노피리딘 유도체, 그의 푸로 및 피롤로 동족체 및 그의 제조방법 및 혈소판 응집 저해 용도 - Google Patents

테트라히드로티에노피리딘 유도체, 그의 푸로 및 피롤로 동족체 및 그의 제조방법 및 혈소판 응집 저해 용도

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KR0148023B1
KR0148023B1 KR1019920016620A KR920016620A KR0148023B1 KR 0148023 B1 KR0148023 B1 KR 0148023B1 KR 1019920016620 A KR1019920016620 A KR 1019920016620A KR 920016620 A KR920016620 A KR 920016620A KR 0148023 B1 KR0148023 B1 KR 0148023B1
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데루히꼬 이노우에
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Abstract

하기 식 (1)의 화합물 및 그의 호변 이성체 및 염은 혈소판 응집 저해능을 가져 혈전증 및 색전증의 예방치료에 사용될 수 있다. .
[상기 식중,
R1은 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아미노, 알카노일, 할로알카노일, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 니트로, 알칸술포닐, 할로알칸술포닐 또는 술파모일이고;
R2은 임의로 치환된 알카노일, 임의로 치환된 알케노일, 임의로 치환된 시클로알킬카르보닐, 치환된 벤조일 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사신-3-일이며;
R3은 수소, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 아랄킬옥시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 시클로알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아랄킬옥시카르보닐옥시, 프탈리딜옥시, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메톡시, 임의로 치환된 아미노 또는 니트로이고;
Y은 -NH- 또는 산소 또는 황이며;
n은 1-5이다]

Description

테트라히드로티에노피리딘 유도체, 그의 푸로 및 피롤로 동족체 및 그의 제조방법 및 혈소판 응집 저해 용도
본 발명은 일련의 신규 테트라히드로티에노 [3,2-c]피리딘 유도체 및 이들 유도체의 푸로 및 피롤로 동족체에 관한 것이며, 이들 유도체의 제조방법 및 이들을 혈소판 응집 저해능을 갖는 것으로 기재되어 있다.예를 들면, 미합중국 특허 제 4 051 141, 4 075 215, 4 127 580, 4 464 377 및 4 529 596호는 모두 혈소판 응집 저해에 대해서 개시하고 있지는 않지만 이런 유형의 화합물에 대해서는 모두 개시하고 있다. 최근에는 특히 5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘을 개시한 미합중국 특허 제 4 051 141호 및 특히 5-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘을 개시한 미합중국 특허 제4,529,596호가 있다.
그러나, 상기 종래 화합물은 특히 투여후 장시간이 소요되어야 그 활성을 나타내는 문제가 있다. 따라서, 개선된 활성을 가지며 보다 빨리 작용할 수 있는 형태의 신규 화합물이 요구된다.
본 발명자들은 혈소판 응집 저해능이 개선된 일련의 신규 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 유도체 및 이들 유도체의 푸로 및 피롤로 동족체를 발견하였다.
즉, 본 발명의 목적은 상기 유형의 일련의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 보다 구체적인 또 하나의 목적은 혈소판 응집에 대해 유용한 저해 활성을 갖는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목적 및 이점은 이하에서 명백해질 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 식(I)의 화합물 및 그의 호변이성체 및 이들의 약학상 허용가능한 염이다.
[상기 식중,
R1은 수소원자, 탄소수 1-4의 알킬기, 할로겐원자, 적어도 1개의 할로겐원자를 갖는 탄소수 1-4의 할로알킬기, 히드록시기, 탄소수1-4의 알콕시기, 적어도 1개의 할로겐원자를 갖는 탄소수 1-4의 할로알콕시기, 탄소수 1-4의 알킬티오기, 적어도 1개의 할로겐원자를 갖는 탄소수 1-4의 할로알킬티오기, 아미노기, 탄소수 1-5의 알카노일기, 적어도 1개의 할로겐원자를 갖는 탄소수 2-5의 할로알카노일기, 카르복시기, 탄소수2-5의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 탄소수 1-4의 알칸술포닐기, 적어도 1개의 할로겐원자를 갖는 탄소수 1-4의 할로알칸술포닐기 또는 술파모일기이고;
R2은 탄소수 1-10의 알카노일기, 하기 정의되는 치환기 A로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수 2-10의 치환 알카노일기, 탄소수 3-6의 알케노일기, 하기 정의되는 치환기 A로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수3-6의 치환 알케노일기, 탄소수 4-8의 시클로알킬카르보닐기, 하기 정의되는 치환기 A로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수 4-8의 치환 시클로알킬카르보닐기, 하기 정의된 치환기로 치환기 B로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 치환 벤조일기 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일기이며;
R3은 수소원자, 히드록시기, 탄소수1-4의 알콕시기, 하기 정의된 치환기 C로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수 1-4의 치환 알콕시기, 아랄킬 부분이 하기 정의되는 바와 같은 아랄킬옥시기, 탄소수1-18의 알카노일옥시기, 탄소수3-6의 알케노일옥시기, 탄소수4-8의 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴 부분이 하기 정의되는 바와 같은 아릴카르보닐옥시기, 탄소수2-5의 알콕시카르보닐옥시기, 아랄킬 부분이 하기 정의되는 바와 같은 아랄킬옥시카르보닐옥시기, 프탈리딜옥시기,(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, 식 -NRaRb(식중, Ra및 Rb은 각각 수소원자, 탄소수1-4의 알킬기 및 하기 정의되는 치환기 C로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수1-4의 치환 알킬기로 구성된 군에서 선택된다)의 기, 아랄킬 부분이 하기 정의되는 바와 같은 아랄킬아미노기, 탄소수 1-18의 알카노일아미노기, 탄소수 3-6 의 알케노일아미노기, 탄소수4-8의 시클로알킬카르보닐아미노기, 아릴부분이 하기 정의되는 바와 같은 아릴카르보닐아미노기, 탄소수2-5의 알콕시카르보닐아미노기, 아랄킬 부분이 하기 정의되는 바와 같은 아랄킬옥시카르보닐기, 프탈리딜아미노기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸아미노기,(5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일) 메틸아미노기 또는 니트로기이고;
Y은 식 -NH-의 기 또는 산소 또는 황원자이며;
n은 1-5의 정수이고, n가 2-5의 정수일 경우 R1로 표시되는 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;
상기 치환기 A는 할로겐원자, 히드록시기, 탄소수 1-4의 알콕시기 및 시아노기로 구성된 군에서 선택되고;
상기 치환기 B는 탄소수 1-4의 알킬기, 할로겐원자 및 탄소수 1-4의 알콕시기로 구성된 군에서 선택되며;
상기 치환기 C는 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-6의 알카노일옥시기 및 아릴 부분이 하기 정의된 바와 같은 아릴카르보닐옥시기로 구성된 군에서 선택되고;
상기 아랄킬옥시, 아랄킬옥시카르보닐옥시, 아랄킬아미노 및 아랄킬옥시카르보닐 아미노기의 아랄킬 부분은 하기 정의되는 적어도 1개의 아릴기로 치환된 탄소수1-4의 알킬기이며;
상기 아릴기 및 아릴카르보닐옥시기 및 아릴카르보닐아미노기의 아릴부분은 비치환되거나 하기 정의되는 치환기 D로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소고리형 고리에 6-10개의 탄소원자를 갖고;
상기 치환기 D는 수소원자를 제외하고 R1에 대해서 상기 정의된 기 및 원자로 구성된 군에서 선택된다.]
또한 본 발명은 유효량의 혈소판 응집 저해제를 약학상 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 함유함을 특징으로 하는 혈전증 또는 색전증의 예방 치료용 약학 조성물을 제공하며, 여기서 저해제는 적어도 하나의 식(I)의 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 약학상 허용가능한 염이다.
또한 본 발명은 적어도 하나의 식(I)의 화합물, 또는 그의 호변이성체 또는 약학상 허용가능한 염인 혈소판 응집 저해제의 유효량을 사람을 포함한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 혈전증 또는 색전증의 예방 치료법을 제공한다.
또한 본 발명은 이들 화합물의 제조방법을 제공하며 이것은 이하에 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물이 2-또는 3-위치에 아미노 또는 히드록시기를 갖는 경우(즉, R3가 2- 또는 3-위치의 아미노 또는 히드록시기이다). 이들은 케토-엔올로 존재할 수 있다:
[상기 식중,
Y, R1, R2및 n은 상기 정의와 동일하고;
Z은 식 =NH의 기 또는 산소원자이다]
이들 호변이성체는 용이하게 분리될 수 있고 안될 수도 있으며, 분리될 경우에는 당분야에 공지된 방법으로 분리될 수 있다. 어느 경우에나 본 발명은 각각 단리된 호변이성체 및 그의 혼합물은 모두 포함하며 단리된 호변이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 조성물 및 방법에 모두 사용될 수 있다. 특히 바람직한 것은 식(Ia)의 호변 이성체이다.
본 발명의 화합물에 있어서 R1가 알킬기일 경우 이것은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있으며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 탄소수1-3의 알킬기이며 보다 바람직한 것은 메틸 및 에틸기이다.
R1가 할로겐원자일 경우 이것은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬원자일 수 있으며 바람직한 것은 불소 또는 염소원자이다.
R1가 할로알킬기일 경우 알킬 부분은 상기 예시된 알킬기의 어느 하나일 수 있으며 1개 이상의 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)원자로 치환될 수 있다. 알킬기에 대한 할로겐 치환기의 수는 특별히 제한되지 않으며 이것은 치환 가능한 원자의 수에 의해서만 제한된다. 그러나, 통상 1-5개의 할로겐 치환기가 바람직하며 1-3개의 치환기가 보다 바람직하다. 이런 기의 구체예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로부틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로피로필, 3-클로로피로필, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-클로로부틸 및 4-플루오로부틸기가 포함된다. 바람직한 것은 불소-치환 및 염소-치환기이며 보다 바람직한 것은 불소-치환기이다. 가장 바람직한 것은 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸기이고 특히 바람직한 것은 트리플루오로메틸기이다.
R1가 알콕시기일 경우 이것은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기일 수 있으며 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 탄소수1-3의 알콕시기이고 보다 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시기이다.
R1할로알콕시기일 경우 알콕시 부분은 상기 예시된 알콕시기의 어느 하나 일 수 있으며 1개 이상의 할로겐(예, 불소,염소, 브름 또는 요오드)원자로 치환될 수 있다. 알콕시기에 대한 할로게 치환기의 수는 특별히 제한되지 않으며 이것은 치환 가능한 원자수에 의해서만 제한된다. 그러나, 통상 바람직한 것은 1-5개의 할로겐 치환기이며 보다 바람직한 것은 1-3개의 치환기이다. 이런 기의 구체예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시,2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시 ,2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시 및 4-플루오로부톡시기가 포함된다. 바람직한 것은 플루오로알콕시기이다. 가장 바람직한 것은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시기이고 특히 바람직한 것은 트리플루오로메톡시기이다.
R1가 알킬티오기일 경우, 이것은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기이고, 그 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 및 t-부틸티오기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 탄소수1-3의 알킬티오기이고 보다 바람직한 것은 메틸티오 및 에틸티오기이다.
R1가 할로알킬티오기일 경우, 알킬티오 부분은 상기 예시된 알킬티오기의 어느 하나일 수 있으며 1개이상의 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)원자로 치환될 수 있다. 알킬티오기에 대한 할로겐 치환기의 수는 특별히 제한되지 않으며 치환 가능한 원자의 수에 의해서만 제한된다.그러나, 통상 바람직한 것은 1-5개의 할로겐 치환기이고 보다 바람직한 것은 1-3개의 치환기이다. 이런 기의 구체예로는 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2-클로로에틸티오, 2-브로모에틸티오, 2-요오드에틸티오, 2,2,2-트리클로로에틸티오, 2,2,-트리플루오로에틸티오, 2-플루오로프로필티오, 3-플루오로부틸티오, 4-클로로부틸티오 및 4-플루오로부틸티오기가 포함된다. 바람직한 것은 불소-치환기이다. 가장 바람직한 것은 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오 및 트리플루오로메틸티오기이고 특히 바람직한 것은 트리플루오로메틸티오기이다.
R1가 알카노일기일 경우 이것은 1-5개의 탄소원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 그 예로는 프로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일기기 포함되며 이들 중 바람직한 것은 프로밀 및 아세틸기이다.
R1가 할로알카노일기일 경우, 이것은 2-5 개의 탄소원자를 가지며 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 그 예로는 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸 브로모아세틸, 요오드아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 4-플루오로부티릴 및 5-플루오로발레릴기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 불소-치환 알카노일기이고, 보다 바람직한 것은 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 및 트리플루오로아세틸기이고, 가장 바람직한 것은 트리플루오로아세틸기이다.
R1가 알콕시카르보닐기일 경우, 이것은 탄소수 2-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기일 수 있으며, 즉 알콕시 부분이 1-4개의 탄소원자를 갖고,그 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 탄소수 1-3의 알콕시카르보닐기이고 보다 바람직한 것은 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기이다.
R1가 알칸술포닐기일 경우, 이것은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 측쇄 알칸술포닐기일 수 있으며, 그 예로는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐, 이소부탄술포닐, sec-부탄술포닐 및 t-부탄술포닐기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 탄소수 1-3의 알칸술포닐기이고, 보다 바람직한 것은 메탄술포닐 및 에탄술포닐기이다.
R1가 할로알칸술포닐기일 경우, 알칸술포닐부분은 상기 예시된 알칸술포닐기의 어느 것일 수 있으며 1개 이상의 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)원자로 치환될 수 있다. 알칸술포닐기에 대한 할로겐 치환기의 수는 특별히 제한되지 않으며, 이것은 치환 가능한 원자의 수에 의해서만 제한된다. 그러나, 통상 바람직한 것은 1-5개의 할로겐 치환기이고 보다 바람직한 것은 1-3개의 치환기이다. 이런 기의 구체예로는 플루오로메탄술포닐, 디플루오로메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 디클로로메탄술포닐, 트리클로로메탄술포닐, 2-플루오로에탄술포닐, 2-클로로에탄술포닐, 2-브로모에탄술포닐, 2-요오도에탄술포닐, 2,2,2-트리클로로에탄술포닐, 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐, 2-플루오로프로판술포닐, 3-플루오로프로판술포닐, 3-클로로프로판술포닐, 2-플루오로부탄술포닐, 3-플루오로부탄술포닐, 4-클로로부탄술포닐 및 4-플루오로부탄술포닐이 포함된다. 바람직한 것은 불소-치환 알칸술포닐 및 염소-치환 알칸술포닐기이고, 보다 바람직한 것은 불소-치환 알칸술포닐기이다. 가장 바람직한 것은 플루오로메탄술포닐, 디플루오로메탄술포닐 및 트리플루오로메탄술포닐기이고, 특히 바람직한 것은 트리플루오로메탄술포닐기이다.
상기 기 및 원자중 특히 바람직한 것은 R1가 수소원자, 탄소수1-4의 알킬기, 할로겐원자, 탄소수 1-4의 불소-치환 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-4의 불소-치환 알콕시기, 탄소수 1-4의 알킬티오기, 탄소수 1-4의 불소-치환 알킬티오기, 아미노기, 탄소수1-5의 알카노일기, 탄소수 2-5의 불소-치환 알카노일기, 탄소수2-5의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 탄소수 1-4의 알칸술포닐기, 탄소수 1-4의 불소-치환 알칸술포닐기 또는 술파모일기인 것이다.
보다 바람직한 것은 R1가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 할로겐원자, 불소-치환 메틸기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 불소-치환 메톡시기, 메틸티오기, 불소-치환메틸티오기, 포르밀기, 아세틸기, 불소-치환 아세틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 불소-치환 메탄술포닐기 또는 술파모일기인 것이다.
더욱 바람직한 것은 R1가 할로겐 원자, 트리플루오로케닐기, 히드록시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 시아노기 또는 니트로기인 것이다.
가장 바람직한 것은 R1가 불소원자, 염소원자 또는 트리플루오로메틸기이고 특히 바람직한 것은 불소원자 또는 염소원자이다.
R1로 표시되는 치환기의 수 n은 1-5이며, 입체 장해 문제가 있다면 최대치가 5미만일 수도 있다. 바람직한 것은 n가 1-3인 것이고 보다 바람직한 것은 1 또는 2인 것이다. 페닐기에 대한 R1에 의한 치환 위치는 바람직하게는 파라 또는 오르토이고 보다 바람직하게는 오르토이다.
R2가 탄소수 1-10의 알카노일기일 경우, 이것은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일 및 데카노일기가 포함되며, 이들 기중 탄소수 2-6의 기가 바람직하고 아세틸, 프로피오닐 및 이소부틸릴기가 특히 바람직하며 아세틸 및 프로피오닐기가 가장 바람직하다.
R2로 표시되는 탄소수 2-10의 알카노일기는 상기 정의된 1개 이상의 치환기 A로 치환될 수 있다. 이런 치환기 A의 예로는 할로겐원자(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자),히드록시기, R1에 대해 상기 예시한 바와 같은 탄소수1-4의 알콕시기 및 시아노기가 포함된다.
이들 치환기의 경우 및 여기서 언급된 모든 치환기의 경우, 치환기의 수는 치환 가능한 위치이의 수 및 혹은 입체 장애에 의해 제한될 수 있는 것을 제외하고는 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 통상 1-3개의 치환기가 바람직하다.
이런 치환 알카노일기의 구체예로는 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 3-브로모프로피오닐, 3-요오도프로피오닐, 4-플루오로부티릴, 4-클로로부티릴, 5-플루오로발레릴, 히드록시아세틸, 3-히드록시프로피오닐, 4-히드록시부티릴, 5-히드록시발레릴, 메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 4-메톡시부티릴, 5-메톡시발레릴, 에톡시아세틸, 3-에톡시프로피오닐, 4-에톡시부티릴, 5-에톡시부티릴, 시아노아세틸, 3-시아노프로피오닐, 4-시아노부티릴 및 5-시아노발레릴기가 포함되며, 이들 중 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 3-클로로프로피오닐, 히드록시아세틸, 3-히드록시프로피오닐, 메톡시아세틸, 3-메톡시프로피오닐, 에톡시아세틸, 시아노아세틸 및 3-시아노프로피오닐기가 보다 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 히드록시아세틸, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸 및 시아노아세틸기이다. 가장 바람직한 기는 플루오로아세틸,디플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 히드록시아세틸, 메톡시아세틸 및 시아노아세틸기이고 특히 바람직한 것은 플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 및 트리플루오로아세틸기이다.
R2가 탄소수 3-6의 알케노일기일 경우, 이것은 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 그 예로는 아크릴로일, 메타크릴로일, 2-부테노일, 2-펜테노일 및 2-헥세노일기가 포함되며 이들 중 가장 바람직한 것은 아크릴로일 및 메타크릴로일기이다.
이들 알케노일기는 또한 상기 정의 예시된 1개 이상의 치환기 A로 치환될 수 있다. 이런 치환기의 구체예로는 3-플루오로아크릴로일, 3-클로로아크릴로일 및 3-시아노아크릴로일기가 포함되며, 이들 중 특히 바람직한 것은 3-플루오로아크릴로일기이다.
R2가 시클로알킬카르보닐기일 경우 이것은 4-8개의 탄소원자를 가지며, 즉 시클로알킬기 자체는 3-7개의 고리 탄소원자를 갖는다. 이런 기의 예로는 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐 및 시클로헵틸카르보닐기가 포함되며, 이들 중 특히 바람직한 것은 시클로프로필카르보닐 및 시클로부틸카르보닐이다.
이들 시클로알킬카르보닐기는 또한 상기 정의 예시된 1개 이상의 치환기 A로 치환될 수 있다. 이런 치환기의 구체예로는 2-플루오로시클로프로필카르보닐, 2,2-디플루오로시클로프로필카르보닐, 2-클로로시클로프로필카르보닐, 2-브로모시클로프로필카르보닐, 2-플루오로시클로부틸카르보닐, 2-클로로시클로부틸카르보닐, 2-플루오로시클로펜틸카르보닐, 2-클로로시클로펜틸카르보닐, 2-플루오로시클로헥실카르보닐, 2-클로로시클로헥실카르보닐, 2-히드록시시클로프로필카르보닐, 2-히드록시시클로부틸카르보닐, 2-히드록시시클로펜틸카르보닐, 2-히드록시시클로헥실카르보닐, 2-메톡시시클로프로필카르보닐, 2-메톡시시클로부틸카르보닐, 2-메톡시시클로펜틸카르보닐, 2-메톡시시클로헥실카르보닐, 2-에톡시시클로프로필카르보닐, 2-에톡시시클로부틸카르보닐, 2-에톡시시클로펜틸카르보닐, 2-에톡시시클로헥실카르보닐, 2-시아노시클로프로필카르보닐, 2-시아노시클로부틸카르보닐, 2-시아노시클로펜틸카르보닐 및 2-시아노시클로헥실카르보닐기가 포함되며, 이들 중 바람직한 것은 2-플루오로시클로프로필카르보닐, 2,2-디플루오로시클로프로필카르보닐, 2-클로로시클로프로필카르보닐, 2-플루오로시클로부틸카르보닐, 2-클로로시클로부틸카르보닐, 2-플루오로시클로펜틸카르보닐, 2-플루오로시클로헥실카르보닐, 2-히드록시클로프로필카르보닐, 2-메톡시시클로프로필카르보닐, 2-에톡시시클로프로필카르보닐 및 2-시아노시클로로프로필카르보닐기가 포함된다. 보다 바람직한 기는 2-플루오로시클로프로필카르보닐, 2-클로로시클로프로필카르보닐, 2-플루오로시클로부틸카르보닐 및 2- 메톡시시클로로프로필카르보닐, 가장 바람직한 것은 2-플루오로시클로프로필카르보닐기이다.
R2가 치환 벤조일기일 경우, 이것은 모두 R1로 표시되는 기 및 원자에 대해 예시한 바와 같은 탄소수1-4의 알킬기, 할로겐원자 및 탄소수 1-4의 알콕시기로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기 B로 치환된다. 치환기의 수는 입체 장해의 문제만 없다면 1-5일 수 있으나, 1-3개의 치환기가 바람직하고 1또는 2개가 보다 바람직하다. 이런 치환 벤조일기의 구체예로는 2-플루오로벤조일, 3-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2,4-디플루오로벤조일, 2,4,6-트리플루오로벤조일, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일, 4-에틸벤조일, 2,4-디에틸벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일, 2,4-디메틸벤조일, 4-에틸벤조일, 2,4-디에틸벤조일, 4-메톡시벤조일, 2,4-디메톡시벤조일, 4-에톡시벤조일 및 2,4-디에톡시벤조일기가 있으며, 이들 중 바람직한 것은 4-플루오로벤조일 및 2,4-디플루오로벤조일기이다. R3가 알콕시기일 경우, 이것은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며 R1에 대하여 상기 예시된 알콕시기의 어느 것일 수 있다. 이런 기는 비치환되거나 상기 정의된 치환기C로 구성된 군에서 선택된 1개이상의 치환기를 가질 수 있으며, 그 예는 다음과 같다:
R1에 대하여 상기 예시한 바와 같은 탄소수 1-4의 알콕시기:
직쇄 또는 측쇄기일 수 있는 탄소수 1-6의 알카노일옥시기, 예컨대 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시 또는 헥사노일옥시기, 바람직하게는 탄소수 1-5의 알카노일옥시기, 가장 바람직하게는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 피발로일옥시기:
아릴 부분이 상기 예시한 바와 같은 아릴카르보닐옥시기, 예컨대 R3에 대하여 하기 예시되는 아릴카르보닐옥시기.
이런 치환 알콕시기의 구체예로는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 부톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 포르밀옥시메톡시, 아세톡시메톡시, 프로피오닐옥시메톡시, 2-포르밀옥시에톡시, 2-아세톡시에톡시, 2-프로피오닐옥시에톡시, 3-아세톡시프로폭시, 4-아세톡시부톡시, 발레릴옥시메톡시, 피발로일옥시메톡시, 벤조일옥시메톡시, 나프토일옥시메톡시, p-톨루오일옥시메톡시, p-클로로벤조일옥시메톡시, 2-벤조일옥시에톡시, 3-벤조일옥시프로폭시 및 4-벤조일옥시부톡시기가 포함되며, 이들 중 가장 바람직한 것은 피발로일옥시메톡시기이다.
R3가 아랄킬옥시기일 경우, 알콕시부분은 R1에 대해 상기 예시한 바와 같은 탄소수 1-4, 바람직하게는 1-3의 알콕시기, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이다. 아릴부분은 상기 정의와 같고 6-10개, 바람직하게는 6 또는 10개의 고리 탄소원자를 갖는다. 이런 아릴기의 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기 및 R1로 표시되는 기 및 원자에 대해 예시되고 상기 정의된 1 개 이상의 치환기 D로 치환된 기가 포함된다. 알콕시 부분은 1 개 이상의 아릴기로 치환될 수 있으며, 최대치는 치환가능한 위치의 수 및 혹은 입체 장해에 의해서만 지정된다 ; 그러나, 통상 1-3개의 아릴기가 바람직하며 1 또는 2개가 보다 바람직하고 1 개가 가장 바람직하다. 아랄킬옥시기의 구체예로는 벤질옥시, 1-나프틸메톡시, 2-나프틸메톡시, 페네틸옥시, α-메틸벤질옥시, 3-페닐프로폭시, 2-페닐프로폭시, 1-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 벤즈히드릴옥시(즉, 디페닐메톡시) 및 트리틸옥시(즉, 트리페닐메톡시)기 (이들 중 바람직한 것은 벤질옥시 및 페네틸옥시기이다), 및 1 개 이상의 치환기 D로 치환된 기가 포함된다.
R3가 알카노일옥시기일 경우, 이것은 탄소수 1-18의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 이런 기의 예로는 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시, 옥타노일옥시, 노나노일옥시, 데카노일옥시, 라우로일옥시,미리스토일옥시, 팔미토일옥시 및 스테아로일옥시기가 포함되며, 이들 중 바람직한 것은 탄소수 1-12의 기이고, 보다 바람직한 것은 탄소수 2-10의 기이며, 가장 바람직한 것은 탄소수 2-5의 기이고, 특별하게는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 피발로일옥시, 노나노일옥시 및 데카노일옥시기이며 이들 중 가장 바람직한 것은 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 피발로일옥시기이다.
R3가 알케노일옥시기일 경우,이것은 탄소수 3-6, 보다 바람직하게는 3또는 4의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 이런 기의 예로는 아크릴로일옥시, 메타크릴로일옥시, 2-부테노일옥시, 2-펜테노일옥시 및 2-헥세노일옥시기가 포함되며 이들 중 바람직한 것은 아크릴로일옥시 및 메타크릴로일옥시기이다.
R3가 시클로알킬카르보닐옥시기일 경우,이것은 4-8, 보다 바람직하게는 4-7개의 탄소원자를 가지며, 즉 시클로알킬기 자체는 3-7개의 고리 탄소원자를 갖는다. 이런 기의 예로는 시클로프로필카르보닐옥시, 시클로부틸카르보닐옥시, 시클로펜틸카르보닐옥시, 시클로헥실카르보닐옥시 및 시클로헵틸카르보닐옥시기가 포함되며, 이들 중 특히 바람직한 것은 시클로프로필카르보닐옥시 및 시클로부틸카르보닐옥시기이다.
R3가 아릴카르보닐옥시기일 경우, 아릴 부분은 상기 정의한 바와 같고, 이런 기의 예로는 벤조일옥시,1-나프토일옥시, o-, m- 및 p-톨루오일옥시, o-, m- 및 p-클로로벤조일옥시, o-, m- 및 p-플루오로벤조일옥시, o-, m- 및 p-메톡시벤조일옥시, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 및 3,5-디클로로벤조오일옥시기, 2,4-디플루오로벤조일옥시 및 2,4,6-트리플루오로벤조일옥시기, 바람직하게는 벤조일옥시기가 포함된다.
R3가 알콕시카르보닐옥시기일 경우, 이것은 탄소수 2-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐옥시기이며 알콕시 부분은 1-4개의 탄소원자를 갖고, 그 예로는 메톡시카르보닐옥시,에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시, 이소부톡시카르보닐옥시기, sec-부톡시카르보닐옥시 및 t-부톡시카르보닐옥시기가 포함된다. 이들 중 바람직한 것은 알콕시 부분의 탄소수가 1-3인 알콕시카르보닐옥시 및 t-부톡시카르보닐옥시기이고, 보다 바람직한 것은 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시 및 t-부톡시카르보닐옥시기이다.
R3가 아랄킬옥시카르보닐옥시기일 경우, 알콕시 부분은 R1에 대해 상기 예시한 바와 같은 탄소수 1-4, 바람직하게는 1-3의 알콕시기, 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이다. 아릴 부분은 상기 정의한 바와 같고, 6-10개, 바람직하게는 6 또는 10개의 고리 탄소원자를 갖는다.이런 아릴기의 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기 및 상기 정의된 치환기 D1개 이상에 의해 치환되며 R1로 표시되는 기 및 원자에 대해 예시된 바와 같은 기가 포함된다. 알콕시 부분은 1개 이상의 아릴기로 치환될 수 있고, 최대치는 치환 가능한 위치의 수 및 혹은 입체 장애에 의해서만 지정되나 통상 1-3개의 아릴기가 바람직하고 1 또는 2개가 보다 바람직하며 1개가 가장 바람직하다. 아랄킬옥시카르보닐옥시의 구체예로는 벤질옥시카르보닐, 1-나프틸메톡시카르보닐옥시, 2-나프틸메톡시카르보닐옥시, 페네틸옥시카르보닐옥시, α-메틸벤질옥시카르보닐옥시, 3-페닐프로폭시카르보닐옥시, 2-페닐프로폭시카르보닐옥시, 1-페닐프로폭시카르보닐옥시, 4-페닐부톡시카르보닐옥시, 벤즈히드릴옥시카르보닐옥시 및 트리틸옥시카르보닐옥시(이들 중 바람직한 것은 벤질옥시카르보닐옥시기이다), 및 1개 이상의 치환기 D로 치환된 기가 포함된다.
R3가 식 -NRaRb의 기일 경우, Ra및 Rb은 각각 수소원자, 탄소수 1-4의 알킬기 및 상기 정의된 치환기 C로 구성된 군에서 선택된 적어도 1개의 치환기로 치환된 탄소수 1-4의 치환 알킬기로 구성된 군에서 선택된다. Ra및 Rb로 표시되는 치환 알킬기의 예는 R1에 대해 상기 정의한 바와 같고, Ra및 Rb로 표시되는 치환 알킬기의 예는 R3에 대해 상기한 치환 알콕시기에 상응하는 치환 알킬기이다. 식 -NRaRb의 상기 기의 구체예로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, N-(메톡시메틸) 아미노, N-(2-메톡시에틸)아미노, N-(아세톡시메틸)아미노, N-(피발로일옥시메틸)아미노, N-(벤조일메틸)아미노, N-(2-아세톡시에틸)아미노, N-(2-피발로일옥시에틸)아미노 및 N-(2-벤조일에틸)아미노기가 포함되며, 이들 중 바람직한 것은 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, N-(아세톡시메틸)아미노 및 N-(피발로일옥시메틸)아미노기이다.
R3가 아랄킬아미노기일 경우에, 알킬부분은 탄소수 1-4, 바람직하게는 1-3의 상기에 R1에 대하여 예시한 바와 같은 알킬기이며, 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기이다. 아릴 부분은 상기 정의한 바와 같으며 탄소수 6-10, 바람직하게는 6 또는 10의 고리이다.이런한 아릴기의 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기 및 이들기가 상기에 정의한 하나 이상의 치환체 D로 치환된 기 및 R1으로 나타낼 수 있는 동일한 기 및 원자에 대하여 예시한 것이 있다. 알킬부분은 하나 이상의 아릴기로 치환될 수 있으며, 최대의 수는 치환가능한 위치의 수에 의해서만 결정되며, 입체 장해애 의해 결정될 수도 있으나; 일반적으로 1-3개의 아릴기가 바람직하며 1 또는 2개가 더욱 바람직하고 1개가 가장 바람직하다. 아랄킬아미노기의 대표적인 예로는 벤질아미노, N-(1-나프틸메틸)아미노, N-(2-나프틸메틸)아미노, 페네틸렌아미노, N-(α-메틸벤질)아미노, N-(3-페닐프로필)아미노, N-(2-페닐프로필)아미노, N-(1-페닐프로필)아미노, N-(4-페닐부틸)아미노, 벤즈히드릴아미노 및 트리틸아미노기(이들 중에서, 벤질아미노기가 바람직하다),및 하나 이상의 치환체 D로 치환된 이들기가 있다.
R3가 알카노일아미노기를 나타내는 경우에, 이들은 탄소수 1-18의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아미도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노, 옥타노일아미노, 노나노일아미노, 데카노일아미노, 라우로일아미노, 미리스토일아미노, 팔미토일아미노 및 스테아로일아미노기가 있으며, 이들 중에서 탄소수 1-12의 기가 바람직하며, 더욱 바람직한 것은탄소수 2-10, 가장 바람직한 것은 탄소수 2-5의 기이며, 특히 아세트아미노, 프로피온아미노, 부티르아미노, 피발로일아미노, 노나노일아미노 및 데카노일아미노기, 이들 중에서도 아세트아미노, 프로피온아미노, 부티르아미노 및 피발로일아미노가 가장 바람직하다.
R3가 알케노일아미노기를 나타내는 경우에, 이들은 탄소수 3-6의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다. 이러한 기의 예로는 아크릴로일아미노, 메타크릴로일아미노,2-부테노일아미노, 2-펜테노일아미노 및 2-헥세노일아미노기가 있으며, 이들 중에서 아크릴로일아미노 및 메타크릴로일아미노가 바람직하다.
R3가 시클로알킬카르보닐아미노기를 나타내는 경우에, 이들은 탄소수 4-8이며 시클로알킬기 자체는 탄소수 3-7의 고리이다. 이러한 기의 예로는 시클로프로필카르보닐아미노, 시클로부틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐아미노, 시클로헥실카르보닐아미노 및 시클로헵틸카르보닐아미노기가 있으며, 이들 중에서 특히 시클로프로필카르보닐아미노 및 시클로부틸카르보닐아미노가 바람직하다.
R3가 아릴카르보닐아미노기를 나타내는 경우에, 아릴부분은 상기에 정의한 바와 같으며, 이러한 기의 예로는 벤즈아미노, 1-나프토일아미노, 2-나프토일아미노, o-,m- 및 p-톨루오일아미노, o-,m- 및 p-메톡시벤즈아미노, 2,4-디클로로벤즈아미노, 2,4-디플루오로벤즈아미노 및 2,4,6-트리플루오로벤즈아미노가 있으며, 바람직한 것은 벤즈아미노기이다.
R3가 알콕시카르보닐아미노기를 나타내는 경우에, 이들은 알콕시 부분이 탄소수 1-4인 탄소수 2-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐아미노기일 수 있으며, 이들의 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, sec-부톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노기가 있다. 이들 중에서, 알콕시 부분의 탄소수가 1-3인 알콕시카르보닐아미노기 및 t-부톡시카르보닐아미노기가 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노기이다.
R3가 아르알콕시카르보닐아미노기를 나타내는 경우에, 알콕시 부분은 R1에 대하여 상기에 예시한 바와 같은 탄소수 1-4, 바람직하게는 1-3의 알콕시기이며 특히 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이다. 아릴 부분은 상기에 정의한 바와 같으며, 탄소수 6-10, 바람직하게는 6 또는 10의 고리이다. 이러한 아릴기의 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기 및 이들 기가 상기에 정의한 하나 이상의 치환체 D로 치환된 기 및 R1으로 나타낼 수 있는 동일한 기 및 원자에 대하여 기재된 것이 있다. 알콕시 부분은 하나 이상의 아릴기로 치환될 수 있으며, 최대의 수는 치환 가능한 위치의 수에 의해서만 결정되며 입체 장애에 의해 결정될 수도 있으나; 일반적으로 1-3개의 아릴기가 바람직하고 1 또는 2개이며 가장 바람직한 것은 1개이다. 아랄킬옥시카르보닐아미노기의 대표적인 예로는 벤질옥시카르보닐아미노, N-(1-나프틸메톡시카르보닐)아미노, N-(2-나프틸메톡시카르보닐)아미노, 페네틸옥시카르보닐아미노, N-(α-메틸벤질옥시카르보닐)아미노, N-(3-페닐프로폭시카르보닐)아미노,N-( 2-페닐프로폭시카르보닐)아미노, N-(1-페닐프로폭시카르보닐)아미노, N-(4-페닐부톡시카르보닐)아미노, 벤즈히드릴옥시카르보닐아미노 및 트리틸옥시카르보닐아미노(이들 중에서, 벤질옥시카르보닐아미노기가 가장 바람직하다), 및 이들 기가 하나 이상의 치환기 D에 의해 치환된 기가 있다.
Y는 -NH-기 또는 산소 또는 황 원자를, 바람직하게는 산소 또는 황 원자, 더욱 바람직하게는 황 원자를 나타낸다.
R3는 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로티에노피리딜 또는 테트라히드로푸로피리딜기의 2- 또는 3- 위치에 있을 수 있으나, 특히 Y가 산소 또는 황 원자인 경우에는 2 위치에, 즉 테트라히드로티에노피리딜 또는 테트라히드로푸로피리딜기 상에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, R2기가 결합된 탄소원자는 부제 탄소원자이며 그외의 탄소원자는 부제 탄소원자일 수 있으므로 화합물은 광학 이성체를 형성한다. 이들은 본 명세서에서 모두 하나의 분자식으로 나타내어지나, 본 발명은 각각의 분리된 이성체 및 그의 라세미체를 포함한 혼합물을 모두 포함한다. 입체 특이적 합성 기술이 사용되거나 출발 물질로서 광학적 활성 화합물을 사용하는 경우, 각 화합물은 직접 제조될 수 있으나, 이성체 화합물이 제조된다면 통상적인 분리 기술에 의해 각 이성체를 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 하나 이상의 2치환된 시클로알킬 부분을 가지고 있다면, 이들은 시스 및 트랜스 이성체를 형성한다. 본 발명은 각각의 분리된 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 이들이 치료용일 경우에 약제학적으로 허용가능할 것을 제외하고는 이들 염의 성질에 특별한 제한은 없다. 이들이 비치료용으로, 예를 들면 다른 더욱 활성인 화합물의 중간체인 경우에 이러한 제한은 적용되지 않는다. 이러한 산부가염의 예로는 무기산, 특히 할로겐화 수소산(예: 플루오로수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염화수소산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염 ; 저급 알킬술폰산 (예: 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산) 과의 염 ; 아릴술폰산(예: 벤젠술폰산- 또는 p-톨루엔술폰산)과의 염; 및 유기 카르복실산(예: 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말론산, 말레인산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산)과의 염이 있다.
본 발명의 화합물은 쉽게 수화물을 형성할 수도 있으며 이들도 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
또한 R3가 아미노기 또는 치환 아미노기를 나타낼 때, 생성된 화합물은 금속 이온과 함께 착염을 형성할 수 있으며 이러한 착염도 본 발명의 일부를 형성한다. 이러한 착염의 예로는 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화아연, 염화제2철, 염화제2주석 및 염화니켈이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 군은 일반식(I)의 화합물과 그의 호변 이성체 및 염으로서, 여기에서
(A) R1은 수소원자, 탄소수 1-4의 알킬기, 할로겐 원자, 하나 이상의 불소 원자를 가진 탄소수 1-4의 플루오로알킬기, 히드록시기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 하나 이상의 불소원자를 가진 탄소수 1-4의 플루오로알콕시기, 탄소수 1-4의 알킬티오기, 하나 이상의 불소 원자를 가진 탄소수 1-4의 플루오로알킬티오기, 아미노기, 탄소수1-5의 알카노일기, 하나 이상의 불소원자를 가진 탄소수 2-5의 플루오로알카노일기, 탄소수 2-5의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 나트로기, 탄소수 1-4의 알칸술포닐기, 하나 이상의 불소 원자를 가진 탄소수 1-4의 플루오로알칸 술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고;
(B) R2는 탄소수 2-6의 알카노일기, 하기에 정의된 치환체 A'로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 2-6의 치환된 알카노일기, 탄소수 4-7의 시클로알킬카르보닐기, 하기에 정의된 치환체 A'로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 4-7의 치환된 시클로알킬카르보닐기, 하나 이상의 불소 치환체를 가진 치환된 벤조일기 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일기를 나타내며;
치환체 A'는 불소원자, 염소원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기 및 시아노기로 구성된 군으로부터 선택되고;
(C) R3는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 알킬부분의 탄소수가 1-4인 알콕시메톡시기, 알카노일 부분의 탄소수가 1-5인 알카노일옥시메톡시기, 비치환되거나 또는 하기에 정의된 치환체 D'로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤조일옥시기, 탄소수 1-18의 알카노일옥시기, 탄소수 3 또는 4의 알케노일옥시기, 탄소수 4-7의 알킬카르보닐옥시기, 비치환되거나 또는 하기에 정의된 치환체 D'로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤조일옥시기, 탄소수 2-5의 알콕시카르보닐옥시기, 비치환되거나 또는 하기에 정의된 치환체 D'로 구성된 군으로부터 선택된 벤질옥시카르보닐옥시기, 프탈리딜옥시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, 일반식 -NRaRb기(식 중, Ra및 Rb는 독립적으로 수소원자, 메틸 및 에틸기로 구성된 군으로부터 선택되거나 Ra가 수소원자를 나타내고 Rb가 알콕시 부분의 탄소수가 1-5인 알카노일옥시메틸기를 나타낸다), 벤질아미노기,탄소수1-18의 알카노일아미노기, 탄소수 3 또는 4의 알케노일아미노기, 탄소수 6 또는 7의 시클로알킬카르보닐아미노기, 비치환되거나 또는 하기에 정의된 치환체 D'로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤조일아미노기, 탄소수 2-5의 알콕시카르보닐아미노기 또는 비치환되거나 또는 하기에 정의된 치환체 D'로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 벤질옥시카르보닐아미노기를 나타내고,
치환체 D'는 불소원자, 염소원자, 메틸기 및 메톡시기로 구성된 군으로부터 선택되며,
(D) Y는 산소 또는 황 원자를 나타낸다.
이들 중에서, R1이 상기의 (A)에서 정의한 바와 같으며, R2가 상기의 (B)에서 정의한 바와 같으며, R3가 상기의 (C)에서 정의한 바와 같으며 Y가 상기의 (D)에서 정의한 바와 같은 화합물이 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물 군은 일반식(I)의 화합물과 그의 호변이성체 및 염으로서, 여기에서 ;
(E) R1은 수소원자,메틸기, 에털기, 할로겐 원자, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 메틸기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 하나 이상의 불소원자로 치환된 메톡시기, 메틸티오기, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 메틸티오기, 포르밀기, 아세틸기, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 아세틸기, 탄소수 2-4의 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 시아노기, 니트로기, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 메틸술포닐기, 또는 술파모일기를 나타내고,
(F) R2는 탄소수 2-6의 알카노일기, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 탄소수 2-6의 치환된 알카노일기, 탄소수 4-7의 시클로알킬카르보닐기, 또는 하나 이상의 불소원자로 치환된 시클로알킬카르보닐기를 나타내며;
(G) R3는 수소원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, t-부톡시기, 메톡시메톡시기, 알카노일부분의 탄소수가 1-5인 알카노일옥시메톡시기, 벤질옥시기, 탄소수가 1-12의 알카노일옥시기, 탄소수 3또는 4의 알케노일옥시기,탄소수 4-7의 시클로알킬카르보닐옥시기, 벤조일옥시기, 탄소수 2-5의 알콕시카르보닐옥시기, 벤질옥시카르보닐옥시기, 프탈리딜옥시기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기, ( 5 -페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기,아미노기 또는 t-부톡시카르보닐아미노기를 나타낸다.
이들 중에서, R1이 상기의 (E)에서 정의한 바와 같고, R2가 상기의 (F)에 정의한 바와 같으며, R3가 상기의 (G)에 정의한 바와 같고 Y가 상기의 (D)에 정의한 바와 같은 화합물이 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물 군은 일반식(I)의 화합물과 그의 호변이성체 및 염으로서, 여기에서
(H) R1은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 히드록시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내며;
(I) R3는 할로겐 원자, 히드록시기, 피발로일옥시메톡시기, 탄소수 2-10의 알카노일옥시기, 탄소수 2-5의 알콕시카르보닐옥시기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시기를 나타내고,
(J) Y는 황원자를 나타낸다.
이들 중에서, R1이 상기의 (H)에서 정의한 바와 같으며, R2가 상기의 (F)에 정의한 바와 같고, R3가 상기의 (I)에서 정의한 바와 같으며 Y가 상기의 (J)에서 정의한 바와 같은 화합물이 바람직하다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물 군은 일반식(I)의 화합물과 그의 호변이성체 및 염으로서, 여기에서
(K) R1이 불소 또는 염소 원자를 나타내고,
(L) R2가 아세틸기, 프로피오닐기, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 치환 아세틸 또는 프로피오닐기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 또는 하나 이상의 불소원자로 치환된 치환 시클로프로필카르보닐 또는 시클로부틸카르보닐기를 나타내며,
(M) R3는 수소원자, 히드록시기, 피발로일옥시메톡시기, 탄소수 2-6의 알카노일옥시기 또는 탄소수 2-5의 알콕시카르보닐옥시기를 나타낸다.
이들 중에서, R1이 상기의 (K)에서 정의한 바와 같으며, R2가 상기의 (L)에 정의한 바와 같고 Y가 상기의 (J)에서 정의한 바와 같은 화합물이 바람직하다.
상기한 모든 화합물 군에서, n은 1-3, 특히 1 또는 2인 것이 바람직하며, 가장 바람직한 것은 1인 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 대표적인 예는, RX, R2, R3/Z및 Y가 하기 표1에 정의한 바와 같은 일반식(II)또는 (IIa)의 화합물이다. 상단의 R3/Z에서,R3는 일반식 (II)의 화합물에, Z는 일반식 (IIa)의 화합물에 적용된다:
표에서, 하기의 약어 들은 특정한 치환기를 나타내는데 사용된다:
Ac 아세틸
Acr 아크릴로일
tBoc t-부톡시카르보닐
Boz 벤조일
cBu 시클로부틸
tBu t-부틸
Bun 부테노일
Byr 부티릴
iByr 이소부티릴
Bz 벤질
Bzc 벤질옥시카르보닐
Car 카르바모일
Dcn 데카노일
Ddoz 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일
Et 에틸
Etc 에톡시카르보닐
Fo 포르밀
cHp 시클로헵틸
cHx 시클로헥실
Hxn 헥사노일
Lau 라우로일
Me 메틸
Mec 메톡시카르보닐
Mod (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸
Nnn 노나노일
Plt 팔미토일
Ph 페닐
Phth 프탈리딜
Piv 피발로일
cPn 시클로펜틸
cPr 시클로프로필
Prn 프로피오닐
Va 발레릴
iVa 이소발레릴
상기한 화합물 중에서, 화합물 번호, 2, 3, 7, 9, 10, 11, 12, 19, 20, 24, 26, 29, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 98, 99, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125, 128, 129, 131, 132, 133, 135, 137, 140, 142, 144, 149, 151, 156, 160, 168, 177, 184, 186, 187, 188, 190, 192, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 203, 204, 206, 207, 208, 209, 210, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289 및 290 이 바람직하며, 이들 중에서 화합물 번호 9, 10, 19, 20, 59, 60, 63, 64, 66, 71, 72, 75, 76, 83, 85, 86, 98, 106, 113, 116, 118, 120, 122, 125, 128, 129, 131, 132, 186, 187, 188, 190, 192, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 203, 207, 209, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 294, 285 및 286이 더욱 바람직하다.
가장 바람직한 화합물 번호는 하기와 같다:
본 발명의 화합물은 여러가지 방법으로 제조될 수 있으며, 그의 일반적인 기술은 이러한 화합물을 제조하는 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ic)의 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다:
(상기식에서, R1, R2, Y 및 n은 상기에 정의한 바와 같고 X는 할로겐 원자, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 나타내며,R3a는 수소원자, 히드록시기 또는 니트로기를 나타낸다)
필요하다면, 일반식(Ic)의 화합물에 하기에 더욱 자세히 설명하기는 하나 이상의 적당한 반을 행하여 R3a로 나타내는 히드록시 또는 니트로기를 상기에 정의한 R3로 나타내는 다른 적당한 기로 전환시킬 수 있다.
이러한 반응을 하기의 반응도식 A에 요약할 수 있다:
(상기식에서, RX, R2, R3,R3a, X, Y 및 n은 상기에 정의한 바와 같다.)
이 반응 도식 제A1 단계에서는 일반식(III)의 치환된 벤질 할라이드를 일반식(IV)의 축합된 히드로피리딜 화합물과 반응시켜 일반식(Ic)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 불활성 용매 존재 또는 부재하에 (바람직하게는 불활성 용매 존재하에) 및 염기 존재 또는 부재하에(바람직하게는 염기 존재하에)수행할 수 있다.
사용되는 염기의 성질에 특별한 제한은 없으며 이러한 형태의 반응에 사용되는 것으로 공지된 어떠한 염기도 동등하게 사용될 수 있다. 적당한 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 또는 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔과 같은 유기 아민: 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨과 같은 알칼리 금속 알콕시화물: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염: 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물이 있다. 이들 중에서, 알칼리 금속 탄산염이 바람직하다. 사용되는 염기의 양은 중요하지 않으나, 일반적으로 일반식(III)의 출발 물질에 대하여 동몰량 내지 5배량의 염기가 사용되는 것이 추천할 만하다. 일반식(IV)의 출발물질이 과량으로 사용된 경우, 이는 염기로서도 작용할 수 있다. 또한, 염기로서 과량의 유기 아민이 사용된 경우, 이는 부가적으로 용매로서 작용할 수 있다.
반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 및 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르: 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올을 또는 부탄올과 같은 알코올; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드가 있다. 이들 중에서, 아미드 및 술폭시드가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 0-200℃(더욱 바람직하게는 실온 -150℃)에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행될 수 있는 한, 일반적으로 1-24 시간(더욱 바람직하게는 2-15시간)이면 충분하다.
반응이 종결된 후, 목적하는 일반식(Ic)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 수득할 수 있다. 예를 들면, 화합물이 결정의 형태로 즉시 제조된다면, 이들은 간단히 여과에 의해 분리할 수 있다. 또 다른 방법으로, 적당한 회수 절차는 물을 첨가하고; 필요하다면 혼합물을 중화시키고; 혼합물을 물과 섞이지 않는 유기 용매로 추출하고; 추출물을 건조시키고; 용매를 증류 제거하는 것으로 구성되어 있다. 필요하다면, 이렇게 수득된 생성물을 재결정, 또는 정제 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 여러가지 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 정제될 수 있다.
이러한 반응의 임의의 2번째 단계인 제A2 단계에서, 원한다면 생성된 일반식(Ic)의 화합물은 일반식(I)의 화합물로 전환된다. 이 반응은 하나 이상의 하기의 반응과 관련될 수 있다:
(1)R3a가 히드록시기를 나타내는 경우, 히드록시기의 알킬화, 아랄킬화 또는 아실화 반응;
(2)R3a가 니트로기를 나타내는 경우, 이 니트로기의 아미노기로의 전환 반응;
(3)상기의 (2)에서와 같이 수득된 아미노기의 알킬화, 아랄킬화 또는 아실화 반응.
제A2(1)단계의 히드록시기의 알킬화, 아랄킬화 또는 아실화 반응은 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 일반식(Ic)의 히드록시 화합물(R3a가 히드록시기를 나타냄)을 알킬 할라이드, 아랄킬 할라이드, 아실 할라이드 또는 산무수물과 같은 상응하는 알킬화제, 아랄킬화제 또는 아실화제와 반응시킴으로써 수행된다. 물론 이들 화합물의 성질은 일반식(I)의 화합물에 도입하고자 하는 기의 성질에 따라 다르다. 그러나, 적당한 화합물의 예는 하기와 같다;
메틸 요오다이드, 에틸 브로마이드, 에틸 요오다이드, 프로필 클로라이드, 프로필 브로마이드, 부틸 클로라이드 또는 부틸 요오다이드와 같은 탄소수 1-4의 알칼 할라이드;
벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, p-메틸벤질 클로라이드, p-메톡시벤질클로라이드, p-클로로벤질클로라이드, p-플루오로벤질클로라이드 도는 나프틸메틸클로라이드와 같은 탄소수 7-14의 아랄킬 할라이드;
메톡시메틸 클로라이드, 1-메톡시에틸 클로라이드, 2-메톡시에틸클로라이드, 1-메톡시프로필클로라이드, 1-메톡시부틸클로라이드, 에톡시메틸클로라이드, 프로폭시메틸 클로라이드, 부톡시메틸 클로라이드, 아세톡시메틸 클로라이드, 1-아세톡시에틸 클로라이드. 2-아세톡시에틸 클로라이드, 1-아세톡시프로필 클로라이드, 1-아세톡시부틸 클로라이드, 프로피오닐옥시메틸 클로라이드, 부티릴옥시메틸 클로라이드, 발레릴옥시메틸 클로라이드, 피발로일옥시메틸 클로라이드,벤조일옥시메틸 클로라이드, 1-벤조일옥시에틸 클로라이드, p-메틸벤조일옥시옥시메틸 클로라이드, p-메톡시벤조일옥시메틸 클로라이드, p-클로로벤조일옥시메틸 클로라이드, p-플루오로벤조일옥시메틸 클로라이드 또는 나프토일옥시메틸 클로라이드와 같이 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-6의 알카노일옥시기 또는 탄소수 7-11의 아릴카르보닐옥시기로 치환된 탄소수 1-4의 알킬 할라이드;
아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드, 부티릴 브로마이드, 발레릴 클로라이드, 이소발레릴 클로라이드, 피발로일클로라이드. 헥사노일 클로라이드, 노나노일 클로라이드, 데카노일 클로라이드, 라우로일 클로라이드, 팔미토일 클로라이드, 스테아로일 클로라이드, 포름산과 아세트산, 무수 아세트산, 무수 프로피온산 또는 무수 부티르산의 혼합산 무수물과 같은 탄소수 2-18의 알카노일 할라이드 또는 이에 상응하는 산과 포름산과의 혼합 산무수물;
아크릴로일 클로라이드, 메타크릴로일 클로라이드, 크로토노일 클로라이드 또는 2-헥세노일 클로라이드와 같은 탄소수 3-6의 알케노일 클로라이드;
시클로프로판카르보닐 클로라이드, 시클로부탄카르보닐 클로라이드, 시클로펜탄카르보닐 클로라이드, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 또는 시클로헵탄카르보닐 클로라이드와 같은 시클로알칸 부분의 탄소수가 3-7인 시클로알칸카르보닐 할라이드;
벤조일 클로라이드, p-메틸벤조일클로라이드, p-메톡시벤조일클로라이드, p-클로로벤조일클로라이드,p-플루오로벤조일 클로라이드 또는 나프토일 클로라이드와 같은 탄소수 6-10의 아릴카르보닐 할라이드;
메톡시카르보닐 클로라이드,에톡시카르보닐 클로라이드, 프로폭시카르보닐 클로라이드, 이소프로폭시카르보닐 클로라이드, 부톡시카르보닐 클로라이드, t-부톡시카르보닐 클로라이드, 디메틸 디카르보네이트, 디에틸 디카르보네이트, 디프로필 디카르보네이트, 디이소프로필 디카르보네이트, 디부틸 디카르보네이트 또는 디-t-부틸 디카르보네이트와 같이 알콕시부분의 탄소수가 1-4인 알콕시카르보닐 할라이드 또는 알킬 부분의 탄소수가 1-4인 알킬 카르보네이트 무수물;
벤질옥시카르보닐 클로라이드, p-메틸벤질옥시카르보닐 클로라이드, p-메톡시벤질옥시카르보닐 클로라이드, p-클로로벤질옥시카르보닐 클로라이드, p-플루오로벤질옥시카르보닐 클로라이드 또는 나프틸메톡시카르보닐 클로라이드와 같은 아랄킬 부분의 탄소수가 7-14인 아랄킬옥시카르보닐 할라이드;
프탈리딜 클로라이드와 같은 프탈리딜 할라이드; 또는 (5-메틸- 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 클로라이드와 같은 치환된 메틸 할라이드.
사용되는 염기는 본 발명에 중요하지 않으며 분자의 다른 부분에 역영향을 미치지 않는 한, 이러한 형태의 반응에 일반적으로 사용되는 염기면 어느 것이나 사용될 수 있다. 적당한 염기의 예로는 수소화리튬 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물; 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨과 같은 알칼리 금속 알콕시화물; 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물이 있다. 이들 중에서, 알칼리 금속 수소화물이 바람직하다.
반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 및 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르: 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 아세토니트릴과 같은 니트릴; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르 트리아미드와 같은 아미드; 및 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드가 있다. 이들 중에서, 아미드가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 -10-100℃(더욱 바람직하게는 실온 0℃-50℃)에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알아내었으나, 이는 일반식(Ic)의 화합물 및 용매의 성질에 따라 변할 수 있다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행될 수 있는 한, 일반적으로 1-24시간(더욱 바람직하게는 1-10시간)이면 충분하다.
일반식(Ic)의 화합물에서 R3a로 나타낸 니트로기를 아미노기로 전환시키는 것으로 구성된 제A2(2)단계의 반응은 불활성 용매 중에서 산의 존재하에, R3a가 니트로기를 나타내는 일반식(Ic)의 니트로 화합물을 금속 분말과같은 환원제와 반응시킴으로써 바람직하게 수행된다. 이들 중에서, 철 또는 주석분말이 바람직하다.
적당한 산으로는 염산 또는 황산과 같은 무기산; 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기산이 있다. 이들 중에서, 염산 또는 아세트산이 바람직하다.
반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 관련된 반응 및 시약에 역영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 물; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르: 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올; 상기한 바와 같은 반응에 사용되는 산; 또는 하나 이상의 이들 용매의 혼합물이 있다. 이들 중에서 물과 산의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 -10-100℃(더욱 바람직하게는 실온 0℃-50℃)에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알아내었으나, 이는 출발물질(Ic)의 화합물 및 용매의 성질에 따라 다르다. 반응에 필요한 시간은 여러가지 요인, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응이 상기한 바람직한 조건하에서 수행될 수 있는 한, 일반적으로 15분 내지 20시간(더욱 바람직하게는 30분 내지 10시간)이면 충분하다. 이 반응이 유기산 중에서 하기의 제A2 (3) 단계의 반응과 연관하여 언급할 산 무수물 중의 하나의 존재하에 수행된다면 이 반응은 아미노-아실화화합물을 수득하게 한다.
니트로기의 아미노기로의 전환은 하기의 반응 도식 C의 제C2(4) 단계와 동일한 벙법으로 수행될 수도 있으며, 이 경우에 R1에 포함된 어떠한 니트로기도 동시에 아미노기로 전환된다.
아미노기와 알킬화, 아랄킬화 도는 아실화 반응은 R3가 아미노기를 나타내는 일반식(Ic)의 아미노화합물을 상응하는 알킬 할라이드, 아랄킬 할라이드, 아실 할라이드 또는 산 무수물[예: 탄소수1-4의 알킬 할라이드; 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-6의 알카노일옥시기 또는 아릴부분의 탄소수가 6-10인 아릴카르보닐옥시기로 치환된 탄소수 1-4의 알킬 할라이드; 탄소수 7-14의 아랄킬 할라이드; 탄소수 2-18의 알카노일 할라이드 또는 상응하는 산과 포름산과의 혼합산 무수물; 탄소수 3-6의 알케노일 할라이드; 시클로알칸 부분의 탄소수가 3-7인 시클로알칸카르보닐 할라이드; 아릴부분의 탄소수가 6-10인 아릴카르보닐할라이드; 알콕시부분의 탄소수가 1-4인 알콕시카르보닐 할라이드; 알킬 부분의 탄소수가 1-4인 알킬 카르보네이트 무수물; 아랄킬 부분의 탄소수가 7-14인 아랄킬옥시카르보닐 할라이드; 또는(5-메틸- 또는 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 할라이드, 모두 상기의 제A2(1)단계에서 예시한 바와 같다]과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 및 바람직하게는 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 수행된다.탄소수 1-4의 모노-알킬아미노 화합물을 제조하기 원한다면, 일반식(I)의 화합물에 대하여 동몰량의 알킬 할라이드를 사용하는 것이 바람직하며; 다른 한편, 목적 화합물이 각 알킬 부분의 탄소수가 1-4인 디-알킬아미노 화합물이라면, 일반식(I)의 화합물 1몰 당 약 2몰 이상의 알킬 할라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 근본적으로 제A1단계에서 사용된 것과 동일하며 그와 관련하여 상기에 언급한 반응 조건, 염기 및 용매를 사용하여 수행될 수 있다.
이 반응 또는 상기한 어떤 반응을 종결한 후, 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 목적하는 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 하나의 적당한 절차는 여과액에 물을 가하고; 필요하다면, 생성된 혼합물을 중화시키고; 이를 에틸 아세테이트와 같이 물과 섞이지 않는 유기 용매로 추출하고; 이를 건조시키고; 용매를 증류제거하는 것으로 구성되어 있다. 필요하다면, 제결정, 또는 정제 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 여러가지 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 추가로 정제할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 염은 본 분야에 공지된 바와 같은 여러가지 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 일반식(I)의 화합물을 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 불활성 용매 중에서 염산 또는 말산과 같은 산으로 처리하고 분리된 여과에 의해 회수한다.
일반식(I)의 광학적 활성 화합물은 출발물질로서 대응하는 일반식(II)의 광학적 활성 벤질 할라이드를 사용하거나, 분별 결정 또는 액체 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 라세미 화합물을 광학적 분리함으로써 제조할 수 있다.
출발물질의 하나로서 사용되는 일반식(IV)의 축합 히드로피리딜 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 쉽게 제조될 수 있다 [문헌 예:M. Podesta et al., Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther. 9(5), 487-490(1974): 및 일본국 특개소 61-246186호]. R3a기로서 니트로기를 갖고 있는 일반식(IV)의 화합물은 공지된 것이거나 하기와 같이 제조될 수 있다:
일반식(IV)의 화합물에 대응하는 화합물이나 R3a기가 수소 원자인 화합물[이는 공지의 방법, 예를 들면 특개소 62-103088호에 기재된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다]내의 아미노기는 보호되어 있다. 보호 반응은 상기의 반응 도식A의 제A2(3) 단계에 기재한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다. 보호기는 예를 들면, 상기에 예시한 바와 같은 탄소수 1-18의 알카노일기와 같은 아실기일 수 있다. 보호된 화합물은 불활성 용매(예를 들면, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 지방산, 또는 무수 아세트산 또는 무수 프로피온산과 같은 산 무수물, 또는 이들의 2 이상의 혼합물일 수 있다)중에서, 적당한 온도, 예를 들면 0℃-50℃에서 15분 -5시간 동안 질화제(예: 발현 질산 또는 무수 질산)과 반응시키고, 마지막으로 적당한 온도, 예를 들면 20℃-100℃에서 15분-5시간 동안 산(예: 염산 수용액 또는 황산 수용액)으로 처리함으로써 보호기를 제거한다.
다른 출발물질인 일반식(III)의 화합물은 하기의 반응 도식 B, C, D 및 E에 나타낸 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
식중, R1, X 및 n은 상술한 것과 동일하다.
R1a는 수소원자, 탄소수1-4의 알킬기, 할로겐원자, 탄소수 1-4를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬기, 히드록시기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-4를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬티오기, 아미노기, 탄소수 1-5를 갖는 보호알카노일기, 탄소수 2-5를 가지며 할로알카노일부분에 적어도 하나의 할로겐 원자가 있는 보호 할로알카노일기, 카르바모일기, 니트로기, 탄소수 1-4를 갖는 알칸술포닐기, 탄소수 1-4를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자를 갖는 할로알칸술포닐기, 또는 술파모일기를 나타낸다.즉, 시아노, 카르복시 및 알콕시카르보닐 이외에 R1과 동일한 기를 나타매며, 알카노일기 및 할로알카노일기는 보호된다.
R1b은 수소원자, 탄소수1-4의 알킬기, 할로겐원자, 탄소수 1-4를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬기, 보호 히드록시기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-4를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자를 갖는 할로알콕시, 탄소수 1-4를 갖는 알킬티오기,탄소수 1-4를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자를 갖는 할로알킬티오기, 알카노일부분에 탄소수 1-5를 갖는 보호 알카노일기, 할로알카노일 부분에 탄소수 2-5를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자를 갖는 보호 할로알카노일기, 니트로기, 탄소수 1-4를 갖는 알칸술포닐기, 또는 탄소수 1-4를 가지며 적어도 하나의 할로겐 원자를 갖는 할로알칸술포닐기를 나타낸다. 즉, 아미노, 시아노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일 및 알콕시카르보닐 이외에 R1과 동일한 기를 나타매며, 할로알카노일기 및 히드록시기는 보호된다.
R1c는 탄소수 1-5를 갖는 알카노일기 및 탄소수 2-5를 갖는 할로알카노일기가 보호된다는 것만 제외하고 R1에 대해서 정의한 것과 동일한 기를 나타낸다.
R2a는 디히드로디옥사지닐기 이외에 R2에 대해서 정의한 것과 동일한 의미롤 갖는다.
R4는 탄소수 1-4의 알킬기를 나타낸다.
R5는 수소원자, 탄소수1-9를 갖는 알킬기, 탄소수 1-9를 가지며 상술한 치환기 A로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 치환 알킬기, 탄소수 2-5를 갖는 알케닐기, 탄소수 2-5를 가지며 상술한 치환기 A로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 치환 알케닐기,탄소수3-7을 갖는 시클로알킬기, 탄소수 3-7을 가지며 상술한 치환기A로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 치환 시클로알킬기 또는 상술한 치환기 B로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 갖는 치환 페닐기, 단 치환기 A에 있는 히드록시기는 모두 보호된다.
즉, 말단 카르보닐기가 없다는 것만 제외하고 R2에 대해서 정의한기(디히드로디옥사지닐기는 제외)를 나타낸다.
R5a는 치환기 A의 히드록시기가 보호될 필요가 없다는 것만 제외하고, R5로 표시되는 기를 나타낸다.
탄소수 1-5를 갖는 알카노일기 또는 탄소수 2-5를 갖는 할로알카노일기를 위한 보호기의 성질, 유기 화학 분야에서 알데히드류 및 케톤류의 보호를 위해 통상적으로 사용되는 기의 성질에 대해서 특정한 제한이 있는 것은 아니다.
[식중,R6및 R7은 동일하거나 상이하며 각기 탄소수 1-4를 갖는 알킬기(메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기 등)를 나타내거나 R6및 R7은 같이 탄소이 각기 메틸 또는 에틸기인 아세탈 또는 케탈이거나, 또는 R6및 R7은 같이 에틸렌 또는 트리메틸렌 기를 형성하는 것이 바람직하다.
본 반응에서 사용될 히드록시 보호기의 성질은 중요하지 않으며 이러한 반응 형태용으로 공지된 히드록시 보호기는 여기에서 무엇이든지 사용할 수 있다.
이러한 기의 예로는 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐 기 등의 고리형 에테르로부터 유도된 기를 함유한다.
반응 도식 B에서, 식 (IIIa)의 화합물이 제조된다: 이것은 R2가 디히드로디옥사지닐기인 식(III)의 화합물이다.
반응도식 단계 B1에서, 식(VI)의 화합물은 적당한 온도에서, 바람직하게는 0℃-150℃(더 바람직하게는 약 실온-100℃)에서, 적당한 기간 동안, 바람직하게는 1-24시간(더 바람직하게는 2-15시간)동안 불활성 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올) 및 염기(예를 들어, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드)의 존재하에서 히드록시아민의 무기산 또는 히드록시아민과 식(V)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
반응 도식의 단계 B2에서 식(VII)의 화합물은 식(VI)의 화합물과 하기 식(XVIII)의 화합물을 반응시켜 제조된다:
[식중, Xa및 Xb는 동일하거나 상이하며 각기 할로겐 원자를 나타낸다.]
반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며, 단, 용매는 반응상 또는 포함하는 시약에 역효과가 없어야 하며 최소한 어느 정도 까지는 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 물, 메탄올 또는 에탄올등의 알코올을 포함한다. 또한,반응은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하며, 본 발명에서 염기의 성질 또한 중요하지 않다. 이러한 염기의 예로는, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염: 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물을 포함한다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로 0℃-200℃(더욱 바람직하게는 약 실온 -150℃의 온도)의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아내었다. 또한 반응을 위해 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응시간은 1-24시간(더욱 바람직하게는 2-15시간)이면 보통 충분하며, 단, 전술한 대략의 조건하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응도식의 단계 B3은 경우에 따라서는 식 (VIII)의 화합물을 수득할 수 있으며,
(1) R1a에 포함되는 알카노일 또는 할로알카노일 보호기의 제거;
(2) R1a에 포함되는 할로겐 원자를 시아노기로 전환;
(3) R1a에 포함되는 할로겐 원자를 카르복시기로 전환, 그후 필요하다면 알콕시 부분에 있는 카르복시기를 탄소수 1-4의 알콕시카르보닐기로 전환하는 하나 이상의 상기 반응으로 구성될 수 있다.
반응 도식의 단계 B3(1)에서, 알카노일-또는 할로알카노일-보호기는 유기 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 수단에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 보호기가 아세탈 또는 케탈이면, 대응하는 식(VII)의 화합물은 산(예를 들어, 염산, 황산 또는 질산 등의 무기산; 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산)과 반응한다. 반응은 통상 용매의 존재하에서 실시되는 것이 바람직하다. 사용할 용매의 성질은 특히 제한되는 것은 아니며, 단 반응상 또는 포함하는 시약에 역효과가 없어야 하며, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 및 물을 포함한다. 반응은 광범위한 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로 0℃-100℃(더욱 바람직하게는 약 실온 -50℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응을 위해 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응시간은 10분-5시간(더 바람직하게는 30분-2시간)이면 보통 충분하다.
반응 도식의 단계 B3(2)에서 할로겐 원자의 시아노기로의 전환은 시안화나트륨, 시안화칼륨 도는 시안화구리 등의 금속 시안화물과 대응하는 식(VII)의 화합물을 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 통상 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 사용할 용매의 성질은 특히 제한되는 것은 아니며, 단 반응상 또는 포함하는 시약에 역효과가 없어야 하며, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르류를 포함한다. 반응은 광범위한 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로 0℃-200℃(더욱 바람직하게는 약 실온 -150℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응시간은 1-24시간(더 바람직하게는 2-15시간)이면 보통 충분하다.
반응 도식의 단계 B3(3)에서 할로겐 원자의 카르복시기로의 전환은 대응하는 식(VII)의 화합물을 마그네슘과 반응시켜 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은 통상 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 사용할 용매의 성질은 특히 제한되는 것은 아니며, 단 반응상 또는 포함하는 시약에 역효과를 주지 않으며 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매로는 에테르류, 예컨대 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란이 포함된다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로 0℃-150℃(더욱 바람직하게는 약 실온 -100℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간도 여러가지 요소, 특히 반응 온도 및 사용된 시약과 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 조건하에서 수행되기만 하면 30분-24시간(보다 바람직하게는 1-10시간)이면 통상 충분하다. 그후, 예를 들어, 0℃-150℃(더 바람직하게는 약 실온 -100℃의 온도)의 온도에서, 적당한 기간 동안, 예를 들어 30분-24시간(더 바람직하게는 1시간-10시간)동안 이산화 탄소 기체와 생성된 그리냐르 시약과 반응시킨다.
생성된 카르복시기의 탄소수 1-4를 갖는 알콕시카르보닐기로의 전환은, 필요하다면 산의 존재하에서(예를 들어, 염산, 황산 또는 질산 등의 무기산; 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산), 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올 등의 탄소수 1-4인 알코올과 대응하는 카르복실산을 반응시켜 수행할 수 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로 0℃-100℃(더 바람직하게는 약 실온 -50℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응이 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 10분-5시간(더 바람직하게는 1시간-2시간)이면 통상 충분하다. 다른 첨가 용매를 사용하기 보다는, 본 반응에서는 통상적으로 상기 시약중의 하나인 탄소수 1-4인 과량의 알코올을 용매로 사용하여 수행한다.
단계 B4에서는, 불활성 용매(예를 들어, 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 할로겐화 지방족 탄화수소) 하에서 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐과 식(VIII)의 화합물을 반응시키거나, 또는 벤조일 퍼옥시드 등의 라디칼 개시제의 존재하에 N-클로로숙시미드, N-브로모숙시미드 또는 N- 요오도숙시미드 등의 할로이미드와 식(VIII)의 화합물을 반응시켜 식(IIIa)의 화합물을 제조한다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 0℃-100℃(더 바람직하게는 약 실온 -50℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 30분-20시간(더 바람직하게는 1시간-15시간)이면 보통 충분하다.
반응도식 C에서는, 식(IIIb)의 화합물이 바람직하다. 이 화합물은 R2가 R2a로 대체된 즉, 디히드로디옥사지닐기를 제외하고 R2에 대하여 상기 정의된 기의 어느것인 식(III)의 화합물이다.
반응도식의 단계C1에서,식(X)의 화합물은 불활성 용매(예를들어, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르)중에서 마그네슘과 식(IX)의 화합물을 반응시켜 제조하여 그리냐르 시약을 수득한다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 0℃-150℃(더 바람직하게는 약 실온-100℃의 온도)의 반응온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또는 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 30분-24시간(더 바람직하게는 1시간-10시간)이면 보통 충분하다. 그후 생성된 그리냐르 시약을 하기식(XIX),(XX) 또는 (XXI)의 화합물과 반응시킨다.
[식중,R5및 X는 상술한 것과 동일하며; R5b는 시아노 치환기를 갖는 것만제외하고 R5에 대해 정의한 것과 동일한 기를 나타내며; R5c는 수소원자만 제외하고 R5에 대해 정의한 것과 동일한 기이다.]반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 0℃-150℃(더 바람직하게는 약 실온 -100℃의 온도)의 반응온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 30분-24시간(더 바람직하게는 1시간-10시간)이면 보통 충분하다.
반응도식 C의 단계 C2는
(1) R1b를 포함하는 알카노일 또는 할로알카노일 보호기의 제거;
(2) R1b, R5등을 포함하는 히드록시 보호기의 제거;
(3) R1b를 포함하는 할로겐 원자를 시아노기로 전환한 후, 경우에 따라서는 카르바모일기로 전환하고, 그후 경우에 따라서는 카르복시기로 전환하고 마지막으로 경우에 따라서는 알콕시 부분에 탄소수1-4를 갖는 알콕시카르보닐기로 전환;
(4) R1b를 포함하는 니트로기를 아미노기로 전환; 및
(5) R1b를 포함하는 알킬티오기를 술파모일기로 전환하는 상기의 임의 반응을 하나 이상 함유한다.
단계 C2(1)에서 알카노일-또는 할로알카노일 보호기의 제거 및 단계 C2(2)에서 히드록시 보호 고리형 에테르기의 제거는 상술한 것과 동일하게 반응 도식B의 단계 B3(1)에서와 유사한 방법으로 수행할 수 있다.
단계C2(3)에서 할로겐 원자의 시아노기로의 전환은 상술한 것과 동일하게 반응도식 B의 단계B3(2)와 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 반응에서, R5의 치환기에 할로겐 원자를 포함하는 식(X)의 화합물을 출발 물질로서 사용하지 않는 것이 바람직하다. 치환기 R5에 할로겐 원자를 포함하는 화합물이 사용된다면, 할로겐 원자의 시아노기로의 전환이 또한 가능하게 된다.
시아노기의 카르바모일 및 카르복시기로의 연속적인 전환은 수성 무기산(황산 수용액, 염산 수용액, 또는 질산수용액 등)과 대응하는 식(X)의 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 0℃-200℃(더 바람직하게는 약 실온 -100℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 1시간-24시간(더 바람직하게는 2시간-15시간)이면 보통 충분하다. 이 반응에서 수득할 카르바모일 또는 카르복시 화합물은 산 농도를 조절하여 선택하는 것이 가능하다. 예를 들어, 카르바모일 화합물은 약 90%황산하의 반응에 의해 수득할 수 있으며, 그후 약 60%황산하의 반응에 의해 카르복시 화합물로 전환될 수 있다.
카르복시기가 알콕시 부분에서 탄소수 1-4를 갖는 알콕시카르보닐기로의 전환은 상술한 것과 동일한 방법으로 반응 도식B의 단계B3(3)유사한 방법으로 수행한다.
단계 C2(4)에서 니트로기의 아미노기로의 전환은 불활성 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올) 및 환원 촉매(라니-니켈, 탄소상 팔라듐 또는 산화백금 등)의 존재 하에서 수소 기체(바람직하게는 1기압-5기압)와 대응하는 식(X)의 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에서 증요하지 않다. 일반적으로, 0℃-150℃(더 바람직하게는 약 실온 -100℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 30분-24시간(더 바람직하게는 1시간-10시간)이면 보통 충분하다.
단계 C2(5)에서 알킬티오기의 술팜모일기로 전환은 불활성 용매중(예를 들어, 아세트산 또는 프로피온산 또는 그들 둘 이상의 혼합물 등과 같은 유기산, 물)할로겐화 제(염소 또는 브롬 등)와 대응하는 식(X)의 화합물을 반응시켜 수행될 수 있으며 술포니 할라이드를 수득한다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, -10℃-100℃(더 바람직하게는 -5℃-50℃의온도) 의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 30분-24시간(더 바람직하게는 1시간-10시간)이면 보통 충분하다. 그후 불활성 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 또는 물)중에서 예를 들어 0℃-100℃(더 바람직하게는 실온-50℃)에서 적당한 기간 동안, 예를 들어 30분-24시간(더 바람직하게는 1시간-10시간)동안 생성된 술포닐 할라이드와 암모니아를 반응시킨다.
반응 도식 C의 단계 C3에서, 식(IIIb)의 화합물은 단계 C2에서 제조한 식(XI)의 화합물을 할로겐화하여 제조한다. 본질적으로 이 반응은 반응 도식 B의 단계 B4에 기재한 것과 동일하며 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
반응 도식 D는 반응 도식 C의 단계 C2에서도 제조한 식(XI)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다.
반응 도식 D의 단계 D1에서, 식(XIII)의 화합물은 식(XII)의 화합물과 식(XXII)의 화합물을 반응시켜 제조한다;
[식중 R5a는 상술한 것과 동일하다.]
반응은 통상 용매의 존재하에서 실시되는 것이 바람직하다. 사용할 용매의 성질은 특히 제한되는 것은 아니며, 단 반응상 또는 포함하는 시약에 역효과가 없어야 하며, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 아세트산 또는 프로피온산 등의 유기산을 포함한다. 반응은 통상 염기의 존재하에서, 예를 들어 아세트산 암모늄, 프로피온산 암모늄 또는 벤조산 암모늄 등의 유기산의 암모늄염 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 약 실온-200℃(더 바람직하게는 50℃-150℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 1시간-24시간(더 바람직하게는 2시간-15시간)이면 보통 충분하다.
반응 도식 D의 단계 D2에서, 식(XIV)의 화합물은 불활성 용매(예를 들어, 아세트산 또는 프로피온산 등의 유기 용매)및 물의 존재하에서 환원제(아연 또는 철 등)와 식(XIII)의 화합물을 반응시켜 제조한다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 약 실온 -250℃(더 바람직하게는 50-150℃의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응 온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 예를 들어 30분-24시간(더 바람직하게는 1시간-10시간)이면 보통 충분하다.
반응 도식 D의 단계 D3는 임의공정이며 R1c를 포함하는 알카노일 또는 할로알카노일 보호기를 제거하는 것을 함유한다. 제거 반응은 본질적으로 반응도식 B의 단계 B3에서 사용한 것과 동일한 반응이며 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
반응 도식 E는 식(XI)의 화합물에서 R2a가 포르밀 기일때 반응 도식 C의 단계 C2에서도 제조되는 식(XI)의 화합물, 즉 식(XIa)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다.
반응 도식 E의 단계 E1에서, 식(XVI)의 화합물은 환원제[예를 들어, 리튬 트리(t-부톡시)알루미늄 히드리드 또는 리튬 알루미늄 히드리드 등의 알루미늄 수소화물]와 식(XV)의 화합물을 반응시켜 제조한다. 반응은 통상 제한되는 것은 아니며, 단 반응상 또는 포함하는 시약에 역효과가 없어야 하며, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르류를 포함한다. 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, -30℃-50℃(더 바람직하게는 0℃-실온의 온도)의 반응 온도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 또한 반응에 필요한 시간은 여러가지 요소, 특히 반응온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 단, 반응은 전술한 대략의 조건하에서 수행하는 것이 바람직하며, 1시간-24시간(더 바람직하게는 2시간-15시간)이면 보통 충분하다.
반응 도식 E단계 E2는 임의 공정이며,
(1) R1a를 포함하는 알카노일 또는 할로알카노일 보호기의 제거;
(2) R1a를 포함하는 할로겐 원자의 시아노기로의 전환, 그후 필요하다면 카르복시기로 전환할 수 있고, 마지막으로 필요하다면 알콕시카르보닐기로 전환하는 상기 반응을 하나 이상 함유한다.
반응은 반응 도식 C의 단계 C2와 관련하여 상술한 것과 동일하며, 동일한 시약 및 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
이러한 반응 완결후, 목적화합물은 통상적인 방법으로 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 예를 들어, 불용성 물질이 있다면 여과 제거하고, 반응 용액이 알칼리성 또는 산성이면 용액을 중성화 한다. 그후 목적 생성물은 용매를 증류제거하여 회수하거나 또는 물을 가하고 생선된 혼합물을 아세트산 에틸 등의 수불용성인 유기 용매로 추출하고, 추출물을 건조한 후 용매를 증류 제거하여 회수할 수 있다. 필요하다면, 이와 같이 수득한 생성물은 예를 들어 정제 박층 크로마토그래피 또는 컬럼 크로마토그래피, 주로 컬럼 크로마토그래피 등의 각종 크로마토기술이나 재결정 등의 통상적인 방법으로 더 정제할 수 있다.
다른 방법으로는, 목적 화합물이 카르복실산 유도체일때 알칼리성 반응용액을 만들고; 생성된 혼합물을 아세트산 에틸 등의 수불용성 유기 용매로 추출하고; 수성층을 중화하고; 목적하는 화합물을 아세트산 에틸 등의 수 불용성 용매로 추출하고; 추출물을 건조하고; 그후 용매를 제거하는 방법에 의한 반응매체로 부터 회수할 수 있다.
상술한 방법으로 제조한 본 발명의 화합물을 당해 공지의 기술로 산부가염 및 금속 이온과의 착물로 전활 할 수 있다.
(생물학적 활성)
본 발명의 식(I)의 화합물, 그들의 호변이성채, 염 및 착물은 혈소판 응집에 대하여 우수한 저해 작용을 가지므로, 혈전증 및 색전증의 치료 및 예방용으로 유용하다. 이러한 작용을 하기 시험예에서 설명할 것이며 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 인간 및 다른 포유동물에서 이러한 작용의 모델을 제공할 것이다.
[시험예 1]
쥐에 대한 출혈 시간의 연장
ICR주의 숫컷 쥐(Japan Charles River Inc. 제공)를 시험을 위해 각기 10개의 군으로 나눈다. 시험할 약의 시료를 5%W/V의 아라비아 고무 수용액에 현탁시키고 출혈 시험전에 연속해서 3일 동안, 즉 48시간, 24시간 및 4시간 동안 3mg/kg의 양으로 쥐에게 경구 투여한다. 시험을 위해 통상적인 장치를 사용하여 쥐를 고정시키고, 꼬리를 끝에서 부터 5mm로 자른다. 꼬리의 마지막 2cm를 37℃에서 따뜻하게 유지하고 있는 생리 식염액에 담근다. 연속해서 15초 동안 출혈이 멈추게 되는 시간을 출혈 정지점으로 하고, 고리를 자른후 출혈 정지점 사이의 시간을 출혈 시간으로 가록한다. 출혈 시간은 최대 5분 동안인 것으로 관측되었으며, 출혈이 5분이상 계속되었을 지라도, 출혈 시간은 5분(300초)으로 기록하였다. 결과를 표2에 나타낸다. 시험은 선행 기술의 두 화합물과 함께 본 발명의 화합물을 소정량 사용하여 수행 하였다. 본 발명의 각 화합물을 상술한 표1에서 할당한 번호와 이후 제조에서 설명할 실시예의 번호로 표에 나타내었다. 선행 기술의 화합물을 하기에 나타낸다;
화합물 A:5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘;
화합물 B:5-(2-클로로-α-메톡시카르보닐벤질-4,5,5,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘;
[시험예 2]
혈소판 응집의 저해
SD주의 암컷 쥐(Japan Charles River Inc.제공)를 시험을 위해 각기 4개의 군으로 나눈다. 시험할 약의 시료를 5%W/V의 의 아라비아 고무 수용액에 현탁시키고 시험 4시간 전에 경우 투여한다. 비교를 위해, 5%W/V의 아라비아 고무 수용액을 시험 약품 없이 쥐의 대조군에 투여한다. 혈소판 응집을 P. Lumley 및 P.P.A Humphrey 의 방법[J. Pharmacol, Methods 6, 153-166(1981)]에 준하여 일부 변경하면서 시험한다. 마취된 쥐의 복부 대동맥으로 부터, 항응고제로서 사용된 0.6m1의 3.8%(w/v)시트르산 나트륨 용액중에서 5.4m1의 혈액 시료를 취한다. 혈액 시료를 포함하고 있는 생성된 시트르산 염을 각 큐벳에 1.2m1로 큐벳에 붓고 37℃에서 교반(1000 rpm)한다. 2분 동안 예열한 후 0.3m1의 혈액 시료를 각 큐벳으로 부터 취하고, 혈소판 총수를 자동 혈구 카운터(automatic blood cell counter, E-4000 Sysmex)로 측정한다; 이것을 첨가전 혈소판 총수로 간주한다. 그후 큐벳중에 있는 0.9m1의 혈액 시료를 0.1m1의 0.05M 아데노신 디포스페이트(ADP)용액 또는 0.1m1의 콜라겐 현탁액(0.06mg/m1)과 함께 혼합하여, 혈소판 응집을 유도한다. ADP첨가 2분 후, 또는 콜라겐 첨가 4분 후에, 0.3m1의 혈액 시료를 위하여 혈소판 총수를 측정한다; 이것은 첨가후 혈소판 총수를 간주한다. 혈소판 응집율을 하기 방정식으로 산출한다.
100x(첨가된 혈소판 총수-첨가후 혈소판 총수)/첨가전 혈소판 총수
억제 효과를 대조군과 비교함으로써 처리군의 억제 백분율로 산출한다. 겨로가를 표2에 나타낸다.
치료용 또는 질병 예방용으로, 본 발명의 화합물은 그들 자신 또는 1종 이상의 통상적인 담체, 희석제 또는 첨가제와 혼합하여 투여할 수 있다. 투여는 통상적인 경로로, 예를 들어 경우 또느 비경구 투여될 수 있으며, 제제는 소기의 투여경로에 대하여 선택된다. 화합물은 예를 들어 분말, 과립, 정제, 갭슐 및 주사제 형태로 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 제중, 연령, 증상 뿐만아니라 질병의 성질 및 위험성과 선택된 투여 경로에 따라 변할 수 있으나; 경구 투여의 경우에, 보통 1-1000mg, 더 바람직하게는 10-500mg을 제안하며, 정맥 투여인 경우 0.5-500mg, 더 바람직하게는 50-250mg을 제안한다. 화합물은 증상에 따라 1일 1회 또는 예를 들어 1-3회 분할 투여할 수 있다. 실시예에서 사용한 특정한 출발 물질의 제조 방법을 후속하는 제조예로 설명하면서 본 발명의 화합물 제조 방법을 하기의 비제한적 실시예로 더 설명한다.
[실시예 1]
5-(2-클로로-α-트리플루오로아세틸벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (화합물 번호 113)
메틸렌 클로라이드 10m1을 4,5,5,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 0.39g(2.6밀리몰) 및 탄산나트륨 0.28g(0.26 밀리몰)에 가한 후, 메틸렌 클로라이드 10m1중의 2-클로로-α-트리플루오로아세틸벤질브로마이드 0.67g(2.2밀리몰)의 용액을 실온에서 교반하에 생성혼합물에 서서히 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한다. 이어서, 에틸아세테이트 200m1을 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 톨루엔; 에틸 아세테이트=100; 4부피 혼합물)시켜 표제 화합물 0.31g을 무색 오일로 수득한다.
IR흡수 스펙트럼(박막) νmaxcm : 1685, 1705.
NMR 스펙트럼(CDC1) δppm:
209.-3.04(2H, m);
3.90(2H, t, J=6.0Hz);
4.01(1H, t, J=6.0Hz);
5.51(1H, t, J=7.3Hz);
5.58(91H, d, J=7.3Hz);
6.82(1H, d, J=5.4Hz);
7.19(2H, d, J=5.4Hz);
7.36-7.58(4H, m).
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 360(M +1)
상기 및 하기에서 질량 스펙트럼의 CI는 화학적 이온화를 의미한다.
[실시예 2]
5-[2-클로로-α-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)벤질]-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 3)
2(a)동량의 2-클로로-α-(5,6-디히드로=1,4,2-디옥사진-3-일)벤질 브로마이드(제조예 18과 같이 제조됨)를 2-클로로-α-트리플루오로아세틸벤질 브로마이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 오일로서 수율77%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.77.-2.94(4H, m);
3.63(1H, d, J=14.4Hz);
3.79(1H, d, J=14.4Hz);
3.96-4.02(1H, m);
4.08-4.14(1H, m);
4.27-4.32(1H, m);
4.36-4.42(1H, m);
4.75(1H, s)
6.70(1H, d, J=5.4Hz);
7.07(1H, d, J=5.4Hz);
7.02-7.90(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 349(M +1)
2(b) 상기 공정 (a)에서 수득한 표제 화합물 2.7g을 디에틸 에테르 100ml에 용해시키고, 생성 용액에 염화수소기체를 실온에서 가압분출시킨다. 침전된 결정을 수거하고 표제 화합물의 히드로클로라이드 2.3g을 무색 분말로 수득한다. 융점 104-107℃.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 49.52%; H, 5.13%; N, 6.80%,
실측치: C, 49.81%; H, 4.73%; N, 6.56%.
[실시예 3]
5-[2-플루오르-α-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)벤질]-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 2)
3(a)동량의 2-플루오로-α-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)벤질 브로마이드(제조시에 19와 같이 제조됨)를 2-클로로-α-트리플루오로아세틸벤질 브로마이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예1과 유사한 방법으로 표제화합물을 무색 오일로서 수율 50%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.73.-2.98(4H, m);
3.63(1H, d, J=13.8Hz);
3.79(1H, d, J=13.8Hz);
3.95-4.18(2H, m);
4.23-4.45(2H, m);
4.61(1H, s)
6.70(1H, d, J=5.4Hz);
7.09(1H, d, J=5.4Hz);
7.02-7.90(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 333(M +1)
3(b) 상기 공정 (a)에서 수득한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)의 공정을 반복실시하여 표제 화합물의 히드로클로라이드를 무색 분말로 수득한다. 융점 108-112℃. 수율 81%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 52.78%; H, 5.21%; N, 7.24%,
실측치: C, 53.19%; H, 4.99%; N, 7.16%.
[실시예 4]
5-[2,6-디플루오로-α-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)벤질]-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 7)
동량의 2,6-디플루오로-α-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)벤질 브로마이드(제조예 20과 같이 제조됨)를 2-클로로-α-트리플루오로아세틸벤질 브로마이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예1과 유사한 방법으로 표제화합물을 무색 분말로 수득한다. 융점 151-153℃, 수율 8%,
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.81.-2.93(4H, m);
3.62(1H, d, J=14.0Hz);
3.79(1H, d, J=14.0Hz);
4.00-4.10(2H, m);
4.26-4.36(2H, m);
4.59(1H, s)
6.70(1H, d, J=5.4Hz);
7.09(1H, d, J=5.4Hz);
7.02-7.90(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 351(M +1)
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 58.27%; H, 4.60%; N, 8.00%,
실측치: C, 58.22%; H, 4.61%; N, 7.79%.
[실시예 5]
5-(2-클로로-α-시클로프로필카르보닐벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 및 그의 술페이트(화합물 번호 60)
5(a) 동량의 2-클로로-α-클로로프로필카르보닐벤질 브로마이드를 2-클로로-α-트리플루오로아세틸벤질 브로마이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예1과 유사한 방법으로 표제화합물을 황색 오일로서 수율 66%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.78-0.90(2H, m);
0.96-1.06(2H, m);
2.15-2.29(1H, m);
2.83-2.94(4H, m);
3.56(1H, d, J=4.3Hz);
3.72(1H, d, J=4.3Hz);
5.06(1H, s)
6.68(1H, d, J=4.9Hz);
7.06(1H, d, J=4.9Hz);
7.10-7.70(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 332(M +1)
5(b) 염화 수소기체를 혼합물에 가압분출하는 것 대신 진한 황산을 가하는 것 이외는 상기 공정 (a)에서 수득한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복실시하여 표제 화합물의 술페이트를 백색 결정으로 수득한다. 융점 184-186℃. 수율 70%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 50.28%; H, 4.69%; N, 3.26%,
실측치: C, 50.43%; H, 4.53%; N, 2.87%.
[실시예 6]
5-(2-플루오로-α-프로피오닐벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 말레에이트 (화합물번호 19)
6(a) 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온(제조예 9와 같이 제조됨) 1.85g(11.13 밀리몰)을 사염화 탄소 30ml에 용해시킨 후, 사염화 탄소 15ml중의 브롬 1.78g의 용액을 생성 용액에 실온에서 30분간 걸쳐 적가한다. 이어서, 생성 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이 추출물에서 조 2-플루오로-α-프로피오닐벤질 브로마이드를 감압하에 용매를 증발제거시켜 수득한다. 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드 1.95g(11.13밀리몰), 무수 탄산칼륨(3.38g)(24.45 밀리몰) 및 디메틸포름 아미드 30ml을 상기 수득된 조 생성물에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 톨루엔을 가하고, 불용물을 여거한 후 여액을 감압하에 증발 농축한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 톨루엔 : 에틸 아세테이트=19:1 부피 혼합물)시켜 표제 화합물 1.17g을 담황색 오일로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1715,
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.03(3H, t, J=7.0Hz);
2.50(2H, q, J=7.0Hz);
2.80-2.95(4H, m);
3.53(1H, d, J=11.0Hz);
3.63(1H, d, J=11.0Hz);
4.75(1H, s)
6.67(1H, d, J=5.7Hz);
7.05(1H, d, J=5.7Hz);
7.10-7.55(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 304(M +1), 246.
6(b) 염화 수소기체를 혼합물에 가압분출하는 것 대신 말레인산을 가하는 것 이외는 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 방법으로 표제 화합물의 말레에이트를 무색 분말로 수득한다. 융점 101-103℃. 수율 54%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 58.86%; H, 5.41%; N, 3.27%,
실측치: C, 59.19%; H, 5.33%; N, 3.19%.
[실시예 7]
5-(α-아세틸-2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 10)
7(a) 동량의 1-(2-클로로페닐)-2-프로판온(제조예 10과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄올 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 44%로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1715,
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.13(3H,s);
2.70-2.95(4H, m);
3.50(1H, d, J=10.0Hz);
3.70(1H, d, J=10.0Hz);
4.93(1H, s)
6.65(1H, d, J=5.7Hz);
7.05(1H, d, J=5.7Hz);
7.10-7.75(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 306(M +1), 262.
7(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 방법을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로클로라이드를 담황색 분말로 수득한다. 융점 98-101℃. 수율 70%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 54.70%; H, 5.16%; N, 3.98%,
실측치: C, 55.09%; H, 4.97%; N, 3.80%.
[실시예 8]
5-(2-클로로-α-프로피오닐벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 20)
8(a) 동량의 1-(2-클로로페닐)-2-부탄온(제조예 11과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 32%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.05(3H, t, J=6.5Hz);
2.31-2.58(2H,m);
2.75-3.00(4H, m);
3.48(1H, d, J=14.5Hz);
3.68(1H, d, J=14.5Hz);
4.97(1H, s)
6.65(1H, d, J=6.0Hz);
7.05(1H, d, J=6.0Hz);
7.10-7.65(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 320(M +1).
8(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 방법으로 표제 화합물의 히드로클로라이드를 담황색 분말로 수득한다. 융점 110-115℃. 수율 25%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 54.55%; H, 5.92%; N, 3.74%,
실측치: C, 54.39%; H, 5.59%; N, 3.73%.
[실시예 9]
5-(2-클로로-α-헥사노일벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(화합물번호 125)
동량의 1-(2-클로로페닐)-2-헵탄(제조예 12과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 황색 오일로서 수율 10%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.90(3H, t, J=7.6Hz);
1.10-1.60(6H,m);
2.40(2H, t, J=8.0Hz);
2.75-3.00(4H, m);
3.50(1H, d, J=14.5Hz);
3.70(1H, d, J=14.5Hz);
5.00(1H, s)
6.65(1H, d, J=6.0Hz);
7.05(1H, d, J=6.0Hz);
7.10-7.60(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 362(M +1), 262.
[실시예 10]
5-(α-아세틸-2-플루오로벤질)-4,5,6-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 말레이트(화합물번호 9)
10(a) 동량의 1-(2-플루오로페닐)-2-프로판온1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 55%로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1715,
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.18(3H,s);
2.80-2.95(4H, m);
3.55(1H, d, J=12.0Hz);
3.65(1H, d, J=12.0Hz);
4.72(1H, s)
6.65(1H, d, J=5.5Hz);
7.05(1H, d, J=5.5Hz);
7.10-7.60(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 296(M +1), 246.
10(b) 염화수소기체를 혼합물로 가압분출하는 것 대신 말레인산을 가하는 것 이외는 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 방법으로 표제 화합물의 말레에이트를 담황색 분말로 수득한다. 융점 104-106℃. 수율 61%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 57.96%; H, 5.10%; N, 3.38%,
실측치: C, 58.36%; H, 4.94%; N, 3.39%.
[실시예 11]
및 그의 말레에이트(화합물번호 106)
11(a) 동량의 시클로부틸 2-플루오로벤질 케톤(제조예 13과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 24%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.70-2.55(6H,m);
2.80-3.00(4H,m);
3.50(1H, d, J=11.0Hz);
3.62(1H, d, J=14.0Hz);
3.70-3.90(1H, m);
4.73(1H, s);
6.65(1H, d, J=6.0Hz);
7.05(1H, d, J=6.0Hz);
7.10-7.60(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 330(M +1), 246.
11(b) 염화수소기체를 혼합물로 가압분출하는 것 대신 말레인산을 가하는 것 이외는 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 방법으로 표제 화합물의 말레에이트를 무색 분말로 수득한다. 융점 99-104℃. 수율 57%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 60.78%; H, 5.54%; N, 3.08%,
실측치: C, 60.97%; H, 5.48%; N, 2.94%.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.70-2.30(6H,m);
3.10-3.30(4H,m);
3.68-3.82(1H,m);
4.30(2H, br, s);
5.55(1H, s);
6.30(2H, s);
6.72(1H, d, J=6.5Hz);
7.20(1H, d, J=6.5Hz);
7.25-7.60(4H, m)
[실시예 12]
및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 59)
12(a) 동량의 시클로프로필-2-플루오로페닐 케톤(제조예 8과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 무색 오일로서 수율 69%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.78-0.90(2H, m);
0.98-1.11(2H, m);
2.22-2.34(1H, m);
2.72-2.98(4H, m);
3.58(1H, d, J=4.2Hz);
3.68(1H, d, J=4.2Hz);
4.85(1H, s)
6.68(1H, d, J=4.9Hz);
7.06(1H, d, J=4.9Hz);
7.20-7.60(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 316(M +1), 246.
12(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로클로라이드를 백색 결정으로 수득한다. 융점 171-173℃. 수율 75%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 61.44%; H, 5.44%; N, 3.98%,
실측치: C, 61.37%; H, 5.74%; N, 3.85%.
[실시예 13]
5-(α-부티릴-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 말레이트(화합물번호 116)
13(a) 동량의 1-(2-플루오로페닐)-2-펜탄온(제조예 5과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 41%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.82(3H, t, J=9.5Hz);
1.45-1.70(2H, m);
2.41(2H, t, J=9.0Hz);
2.75-2.95(4H, m);
3.55(1H, d, J=13.0Hz);
3.62(1H, d, J=13.0Hz);
4.75(1H, s)
6.65(1H, d, J=6.0Hz);
7.05(1H, d, J=6.0Hz);
7.10-7.55(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 318(M +1), 246.
13(b) 염화수소기체를 혼합물로 가압분출하는 것 대신 말레인산을 가하는 것 이외는 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 말레에이트를 무색 분말로 수득한다. 융점 89-90℃. 수율 36%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 60.96%; H, 5.58%; N, 3.23%,
실측치: C, 60.69%; H, 5.43%; N, 3.01%.
[실시예 14]
5-(2-플루오로-α-발레릴벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 말레이트(화합물번호 120)
14(a) 동량의 1-(2-플루오로페닐)-2-헥산온(제조예 6과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 46%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.83(3H, t, J=8.0Hz);
1.12-1.35(2H, m);
1.40-1.70(2H, m);
2.45(2H, t, J=8.2Hz);
2.60-2.90(4H, m);
3.52(1H, d, J=14.0Hz);
3.65(1H, d, J=14.0Hz);
4.75(1H, s)
6.65(1H, d, J=6.0Hz);
7.05(1H, d, J=6.0Hz);
7.10-7.55(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 332(M +1), 246.
14(b) 염화수소기체를 혼합물로 가압분출하는 것 대신 말레인산을 가하는 것 이외는 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 말레에이트를 무색 분말로 수득한다. 융점 92-93℃. 수율 26%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 61.73%; H, 5.86%; N, 3.13%,
실측치: C, 61.38%; H, 5.88%; N, 2.59%.
[실시예 15]
5-(2-플루오로-α-피발로일벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 122)
15(a) 동량의 1-(2-플루오로페닐)-3,3-디메틸-2-부탄온(제조예 7과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 87%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.10(9H, s)
2.74-3.00(4H, m);
3.55(1H, d, J=15.0Hz);
3.66(1H, d, J=15.0Hz);
5.23(1H, s)
6.63(1H, d, J=6.0Hz);
7.03(1H, d, J=6.0Hz);
7.10-7.55(4H, m)
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 332(M +1), 246.
15(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로클로라이드를 담황색 분말로 수득한다. 융점 85-90℃. 수율 34%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 59.14%; H, 6.23%; N, 3.63%,
실측치: C, 58.99%; H, 6.57%; N, 3.17%.
[실시예 16]
5-(2-클로로-α-(4-플루오로벤조일)벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 149)
16(a) 동량의 2-클로로벤질 4-플루오로페닐 케톤(제조예 22과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 담황색 오일로서 수율 58%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.80-3.00(4H, m);
3.63(1H, d, J=16.0Hz);
3.80(1H, d, J=16.0Hz);
5.80(1H, s);
6.63(1H, d, J=6.0Hz);
7.00-7.60(6H, m);
7.95-8.15(2H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 386(M +1), 262.
16(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로클로라이드를 황갈색 분말로 수득한다. 융점 121-130℃. 수율 40%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 59.47%; H, 4.44%; N, 3.25%,
실측치: C, 58.25%; H, 4.86%; N, 3.48%.
[실시예 17]
5-(2-플루오로-α-이소부티릴벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 및 그의 말레에이트(화합물번호 118)
17(a) 동량의 2-플루오로벤질 이소프로필 케톤(제조예 23과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 황색 오일로서 수율 44%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.95(3H, d, J=7.0Hz);
1.10(3H, d, J=7.0Hz);
2.60-2.80(1H, m);
2.80-2.95(4H, m);
3.50(1H, d, J=11.0Hz);
3.65(1H, d, J=11.0Hz);
4.90(1H, s);
6.65(1H, d, J=5.7Hz);
7.05(1H, d, J=5.7Hz);
7.10-7.50(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 318(M +1), 246.
17(b) 염화수소기체를 혼합물로 가압분출하는 것 대신 말레인산을 가하는 것 이외는 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 말레에이트를 무색 분말로 수득한다. 융점 96-98℃. 수율 42%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 61.02%; H, 5.59%; N, 3.23%,
실측치: C, 60.74%; H, 5.52%; N, 3.23%.
[실시예 18]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 175)
18(a) 동량의 시클로프로필 2-플루오로벤질 케톤(제조예 8과 같이 제조됨)을 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온 대신 사용하고, 2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드(제조예 24와 같이 제조됨)를 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예6과 유사한 방법으로 표제화합물을 갈색 오일로서 수율 72%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.82-0.92(2H, m);
1.01-1.11(2H, m);
2.00-2.20(1H, m);
2.75-3.05(4H, m);
3.61(2H, s);
4.91(1H, s);
7.10-7.45(4H, m);
7.55(1H, s);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 361(M +1), 291.
18(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로클로라이드를 백색 결정으로 수득한다. 융점 161-168℃. 수율 79%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 54.47%; H, 4.57%; N, 7.06%,
실측치: C, 54.47%; H, 4.63%; N, 6.89%.
[실시예 19]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로푸로 [3,2-c] 피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 168)
18(a) 동량의 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘 (제조예 25와 같이 제조됨)을 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예 12와 유사한 방법으로 표제화합물을 갈색 오일로서 수율 21%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.75-0.95(2H, m);
0.98-1.10(2H, m);
2.15-2.31(1H, m);
2.65-3.05(4H, m);
3.40-3.60(2H, m);
4.90(2H, s);
6.14(1H, d, J=5.0Hz);
7.05-7.55(5H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 300(M +1), 230.
19(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로클로라이드를 백색 결정으로 수득한다. 융점 154-155℃. 수율 39%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 64.38%; H, 5.70%; N, 4.17%,
실측치: C, 64.37%; H, 5.80%; N, 4.19%.
[실시예 20]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 235)
20(a) 동량의 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드를 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예 12와 유사한 방법으로 표제화합물을 갈색 오일로서 수율 32%로 수득한다. 이 화합물에 디이소프로필 에테르를 가하여 결정화하여 백색 결정을 수득한다. 융점 123-125℃.
생성 번호 235)은 분리되지 않는 소량의 피리딘(화합물 번호 188)을 함유하는 것으로 생각된다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.75-0.96(2H, m);
0.99-1.14(2H, m);
1.83-2.01(1H, m);
2.02-2.17(1H, m);
2.25-2.45 ＆ 2.47-2.62(모두2H, 각각 m);
2.85 ＆ 3.15(모두2H, 각각d, J=12.0Hz);
3.88-4.01 ＆ 4.03-4.16(모두2H, 각각 m);
4.85 ＆ 4.89(모두1H, 각각s);
6.03 ＆ 6.06(모두1H, 각각s);
7.10-7.45(5H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 332(M +1), 262.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 65.23%; H, 5.48%; N, 4.23%,
실측치: C, 65.09%; H, 5.55%; N, 4.20%.
20(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로 클로라이드를 백색 결정으로 수득한다. 융점 104-109℃. 수율 46%,
[실시예 21]
5-(2-플루오로-α-프로피오닐벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물번호 234)
21(a) 동량의 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온(제조예 9와 같이 제조됨)을 시클로프로필 2-플루오로벤질케톤 대신 사용하는 것 이외는 실시예 20과 유사한 방법으로 표제화합물을 갈색 오일로서 수율 36%로 수득한다.
생성 번호 234)은 소량의 호변이성 5-(2-플루오로-α-프로피오닐벤질)-2-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘(화합물 번호 187)을 함유하는 것으로 생각된다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.00(3H, t, J-9.1Hz);
1.82-1.98(1H, m);
2.25-2.50(4H, m);
2.85 ＆ 3.05(모두2H, 각각d, J=14.0Hz);
3.84-3.95 ＆ 4.04-4.17(모두2H, 각각 m);
4.72 ＆ 4.76(모두1H, 각각s);
6.03 ＆ 6.07(모두1H, 각각s);
7.15-7.40(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 320(M +1), 262.
21(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로 클로라이드를 백색 결정으로 수득한다. 융점 110-115℃. 수율 78%,
[실시예 22]
5-(2-클로로-α-시클로프로필카르보닐벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물 번호 233)
동량의 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예 5와 유사한 방법으로 황색 오일을 수득한다. 오일을 디이소프로필에테르에서 결정화하여 표제 화합물을 연갈색 결정으로 수득한다. 융점 119-123℃. 수율 8%.
생성 번호 233)은 소량의 호변이성 피리딘(화합물 번호 186)을 함유하는 것으로 생각된다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.75-1.10(4H, m);
1.75-2.10(2H, m);
2.25-2.70(2H, m);
2.90-3.30(2H, m);
3.75-4.20(2H, m);
5.09 ＆ 5.10(모두1H, 각각s);
5.98 ＆ 6.07(모두1H, 각각s);
7.15-7.50(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 348(M +1), 278.
[실시예 23]
2-아세톡시-5-(2-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 190)
2.6g(7.8 밀리몰)의 20과 같이 제조됨)을 10ml의 디메틸포름아미드 및 5ml의 아세트산 무수물의 혼합물에 용해시킨 후, 광유중의 수소화나트륨 60%w/w 분산액 0.35g(8.6 밀리몰)을 생성용액에 빙냉하에 가한 다음, 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반하고 실온에서 3시간 더 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트 300ml을 혼합물에 분리하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 유거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 톨루엔: 에틸 아세테이트=100: 3 부피 혼합물)시켜 황색 오일을 수득한다. 이 오일을 디이소프로필 에테르에서 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득한다. 융점 120-121℃. 수율 65%.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1758, 1704.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.80-0.95(2H, m);
0.99-1.16(2H, m);
2.27(3H, s);
2.21-2.34(1H, m);
2.70-2.95(4H, m);
3.47(1H, d, J=15.0Hz);
3.57(1H, d, J=15.0Hz);
4.83(1H, s);
6.29(1H, s);
7.10-7.55(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 374(M +1), 304.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 64.32%; H, 5.40%; N, 3.75%,
실측치: C, 64.46%; H, 5.39%; N, 3.73%.
[실시예 24]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-프로피오닐옥시-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 192)
동량의 프로피온산 무수물을 아세트산 무수물 대신 사용하는 것 이외는 실시예 23과 유사한 방법으로 백색 결정으로 수득한다. 융점 101-102℃. 수율 16%.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1705, 1760.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.75-0.90(2H, m);
0.90-1.10(2H, m);
1.21(3H, t, J=6.7Hz);
2.15-2.37(1H, m);
2.55(2H,q, J=6.7Hz);
2.65-2.95(4H, m);
3.40-3.60(2H, m);
4.80(1H, s);
6.25(1H, s);
7.05-7.55(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 388(M +1), 318.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 65.10%; H, 5.72%; N, 3.61%,
실측치: C, 64.80%; H, 5.72%; N, 3.61%.
[실시예 25]
2-부티릴옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 194)
동량의 부티르산 무수물을 아세트산 무수물 대신 사용하는 것 이외는 실시예 23과 유사한 방법으로 백색 결정으로 수득한다. 융점 84-85℃. 수율 39%.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1756, 1706.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.75-1.10(7H, m);
1.65-1.85(2H, m);
2.21-2.34(1H, m);
2.49(2H, t, J=7.0Hz);
2.70-3.00(4H, m);
3.52(2H,br. t, J=6.7Hz);
4.82(1H, s);
6.25(1H, s);
7.05-7.55(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 402(M +1), 332.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 65.81%; H, 6.03%; N, 3.49%,
실측치: C, 65.92%; H, 5.91%; N, 3.41%.
[실시예 26]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-피발로일옥시-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 196)
동량의 피발산 무수물을 아세트산 무수물 대신 사용하는 것 이외는 실시예 23과 유사한 방법으로 백색 결정으로 수득한다. 융점 91-94℃. 수율 44%.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1749, 1700.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.79-0.92(2H, m);
0.98-1.09(2H, m);
1.31(9H, s);
2.23-2.36(1H, m);
2.70-2.95(4H, m);
3.47(1H, d, J=14.5Hz);
3.58(1H, d, J=14.5Hz);
4.83(1H, s);
6.26(1H, s);
7.05-7.55(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 416(M +1), 346.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 66.48%; H, 6.31%; N, 3.37%,
실측치: C, 66.21%; H, 6.40%; N, 3.38%.
[실시예 27]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-노나노일옥시-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 199)
1.0g(3.0 밀리몰)의 20과 같이 제조됨)을 15ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 광유중의 수소화나트륨 60%w/w 분산액 0.18g(4.5 밀리몰) 및 노나노일 클로라이드 0.82ml(4.5 밀리몰)을 빙냉하에 생성 혼합물에 차례로 가한다.이어서, 생성 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반하고 실온에서 5시간 더 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트 300ml을 혼합물에 가한후 탄산 수소 나트륨포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 톨루엔: 에틸 아세테이트=100: 2 부피 혼합물)시켜 황색 오일을 수득한다. 오일을 석유 에테르에서 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득한다. 융점 45-48℃. 수율 40%.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.80-1.80(19H, m);
2.21-2.32(1H, m);
2.53(2H, t, J=7.5Hz);
2.70-2.95(4H, m);
3.48(1H, d, J=15.0Hz);
3.57(1H, d, J=15.Hz);
4.84(1H, s);
6.27(1H, s);
7.05-7.55(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 472(M +1), 402.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 68.76%; H, 7.27%; N, 2.97%,
실측치: C, 68.56%; H, 7.490%; N, 2.97%.
[실시예 28]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-데카노일옥시-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 및 그의 히드로클로라이드(화합물 번호 200)
28(a) 동량의 데카노일 클로라이드를 노나노일 클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예 27과 유사한 방법으로 황색 오일로서 수율 40%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.80-1.80(21H, m);
2.18-2.32(1H, m);
2.52(2H, t, J=7.5Hz);
2.70-2.97(4H, m);
3.50(1H, d, J=14.5Hz);
3.59(1H, d, J=14.5Hz);
4.85(1H, s);
6.26(1H, s);
7.20-7.55(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 486(M +1), 416.
28(b)용매로서 디이소프로필 에테르를 디에틸 에테르 대신 사용하는 것 이외는 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물을 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물의 히드로 클로라이드를 황색 결정으로 수득한다. 융점 62-64℃. 수율 81%,
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 64.41%; H, 7.14%; N, 2.68%,
실측치: C, 64.12%; H, 7.05%; N, 2.63%.
[실시예 29]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-팔미토일옥시-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 201)
동량의 팔미토일 클로라이드를 노나노일 클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예 27과 유사한 방법으로 백색 결정으로 수득한다. 융점 66-68℃. 수율 21%,
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.80-1.80(33H, m);
2.20-2.32(1H, m);
2.51(2H, t, J=7.5Hz);
2.70-2.95(4H, m);
3.48(1H, d, J=15.0Hz);
3.58(1H, d, J=15.0Hz);
4.84(1H, s);
6.26(1H, s);
7.10-7.55(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 570(M +1), 500.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 71.66%; H, 8.49%; N, 2.46%,
실측치: C, 71.72%; H, 8.62%; N, 2.43%.
[실시예 30]
2-t-부톡시카르보닐옥시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 203)
동량의 디-t-부틸 디카르보네이트를 아세트산 무수물 대신 사용하는 것 이외는 실시예 23과 유사한 방법으로 백색 결정으로 수득한다. 융점 98-99℃. 수율 15%,
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.80-1.90(2H, m);
0.98-1.09(2H, m);
1.55(9H, s);
2.20-2.34(1H, m);
2.70-2.95(4H, m);
3.40-3.60(2H, m);
4.83(1H, s);
6.27(1H, s);
7.07-7.52(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 432(M +1), 362.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 64.02%; H, 6.07%; N, 3.25%,
실측치: C, 63.57%; H, 6.03%; N, 3.27%.
[실시예 31]
2-아미노-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 177)
5ml의 염산을 0.4g의 히드로 클로라이드(실시예 18과 같이 제조됨)에 가한후, 주석 가루 0.23g을 생성 혼합물에 가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 제거하고, 수층을 감압하에 증발 농축 건조시킨 후, 디에틸 에테르에서 결정화하여 표제 화합물과 염화 제2주석과의 착물을 담황색 분말로서 수율 72%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.95-1.05(2H, m);
1.20-1.35(2H, m);
1.85-1.99(1H, m);
3.60-3.80(2H, m);
6.07(1H, s);
7.35-7.80(4H, m);
[실시예 32]
2-아세틸아미노-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 179)
1.85g(5.13 밀리몰)의 18과 같이 제조됨)을 20ml의 아세트산 및 2ml의 아세트산 무수물의 혼합물에 용해시킨 후, 철가루 1.85g을 실온에서 교반하에 용액에 가한 다음, 혼합물을 동일 온도에서 90분간 교반한다.이어서, 물 및 클로로포름을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 탄산나트륨으로 중화한다. 이렇게 침전된 무기 염을 여거하고, 잔존 유기층을 분리하고, 수층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층 및 추출물을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에 유거한다. 이어서, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 6:4 부피의 톨루엔 및 에틸 아세테이트 혼합물)시켜 표제 화합물 1.86g을 수득한다.이것을 디이소프로필 에테르에서 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로 수득한다. 융점 155-159℃.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.78-0.94(2H, m);
0.98-1.12(2H, m);
2.17(3H, s);
2.15-2.32(1H, m);
2.70-2.99(4H, m);
3.50(1H, d, J=11.4Hz);
3.60(1H, d, J=11.4Hz);
4.86(1H, s);
6.27(1H, s);
7.10-7.55(4H, m);
7.80-8.00(1H, br, s);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 373(M +1), 303.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 64.49%; H, 5.68%; N, 7.52%,
실측치: C, 64.38%; H, 5.50%; N, 7.38%.
[실시예 33]
2-부티릴아미노-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 181)
동량의 부티르산 및 부티르산 무수물을 아세트산 및 아세트산 무수물 대신 사용하는 것 이외는 실시예 32과 유사한 방법으로 표제 화합물을 백색 결정으로 수득한다. 융점 154-157℃. 수율 61%,
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.78-0.94(2H, m);
0.90-1.10(5H, m);
1.65-1.82(2H, m);
2.21-2.39(3H, m);
2.69-2.95(4H, m);
3.47(1H, d, J=11.4Hz);
3.56(1H, d, J=11.4Hz);
4.81(1H, s);
6.25(1H, s);
7.10-7.60(4H, m);
7.70(1H, s).
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 401(M +1), 331.
원소분석: 화학식 생략:
계산치: C, 65.97%; H, 6.29%; N, 6.99%,
실측치: C, 65.95%; H, 6.36%; N, 6.95%.
[실시예 34]
광학 활성 5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 59)
0.3g의 12과 같이 제조됨)을 액체 크로마토그래피[컬럼:DAICEL CHIRALPAC AD(상품명), 1cm×25cm; 용출액: 1000: 40: 1부피의 헥산, 이소프로판올 및 디에틸아민 혼합물: 컬럼 온도: 35℃: 유속: 4ml/분]로 분획으로 분리되어 광학 활성 이성체 A[보유시간: 8.3분: 비선광각도 (화학식 생략) (c=1.80, CHCL)] 및 이성체 B[보유시간: 9.9분: 비선광각도 (화학식 생략) (c=1.90, CHCL)]을 수득한다.
이성체 A 및 B를 디에틸 에테르에 각각 용해시킨 후 염화수소기체를 생성 용액에 작용시켜 이성체 A및 B의 히드로클로라이드를 각각 백색 결정으로서 0.13g 및 0.12g로 수득한다.
이성체 A의 히드로클로라이드
융점 106-110℃
원소분석: 화학식 생략
계산치: C, 59.17%; H, 5.65%; N, 3.83%,
실측치: C, 59.06%; H, 5.74%; N, 3.90%.
이성체 B의 히드로클로라이드
융점 105-110℃
원소분석: 화학식 생략
계산치: C, 59.91%; H, 5.59%; N, 3.88%,
실측치: C, 59.80%; H, 5.84%; N, 3.79%.
[실시예 35]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-피발로일옥시메톡시-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 (화합물번호 207)
1.0g(3.0 밀리몰)의 20과 같이 제조됨)을 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 광유증의 수소화나트륨의 60%w/w 분산액 0.13g(3.3 밀리몰) 및 요오드화 칼륨 100mg(0.6 밀리몰)을 용액에 실온에서 가하고 나서 혼합물을 동일 온도에서 10분간 교반한다. 이어서, 디메틸포름아미드 5ml 중의 피발로일옥시메틸 클로라이드 0.43ml(3.0 밀리몰)의 용액 생성혼합물에 10분간에 걸쳐 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 에틸 아세테이트 300ml을 반응 혼합물로 가하고, 혼합물을 매회 탄산수소나트륨 포화 수용액 50ml로 3회 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 100: 3 부피의 톨루엔 및 에틸 아세테이트 혼합물)시켜 표제 화합물 무색 오일로서 수율 15%로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1715, 1702.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.79-0.93(2H, m);
0.99-1.14(2H, m);
1.22(9H, s);
2.18-2.31(1H, m);
2.65-2.95(4H, m);
3.44(1H, d, J=15.5Hz);
3.55(1H, d, J=15.5Hz);
4.84(1H, s);
5.57(2H, s);
6.04(1H, s);
7.05-7.50(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 446(M +1), 376.
[실시예 36]
5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-메톡시-4,5,6,7-테트라히드로티에노 [3,2-c] 피리딘 및 그의 히드로클로라이드 (화합물 번호 210)
36(a) 동량의 메틸 요오다이드를 피발로일옥시메틸클로라이드 및 요오드화 칼륨 대신 사용하는 것 이외는 실시예 35과 유사한 공정을 반복 실시하여 표제화합물을 황색 오일로서 수율 45%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.80-0.92(2H, m);
1.00-1.10(2H, m);
2.20-2.36(1H, m);
2.65-2.96(4H, m);
3.42(1H, d, J=14.5Hz);
3.55(1H, d, J=14.5Hz);
4.80(3H, s);
4.82(1H, s);
5.80(1H, s);
7.10-7.60(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 346(M +1), 276.
36(b) 상기 공정 (a)에서 제조한 표제 화합물 전부를 사용하여 실시예 2(b)와 유사한 방법으로 표제 화합물의 히드로 클로라이드를 백색 결정으로 수득한다. 융점 102-106℃. 수율 78%,
원소분석: 화학식 생략
계산치: C, 59.38%; H, 5.67%; N, 3.58%,
실측치: C, 59.08%; H, 5.77%; N, 3.53%.
[실시예 37]
5-[α-(2-플루오로시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-2-옥소-2,4,5,6,7, 7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 (화합물 번호 275)
동량의 2-옥소-2,4,5,6,7,7a-헥사히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 및 2-플루오로-α-(2-플루오로시클로프로필카르보닐)벤질 브로마이드 (제조예 27과 같이 제조됨)을 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 및 2-클로로-α-트리플루오로 아세틸벤질 브로마이드 대신 사용하는 것 이외는 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 황색 오일로서 수율 31%로 수득한다.
생성 번호 275)은 분리되지 않은 소량의 호변이성 피리딘(화합물 번호 274)을 함유하는 것으로 생각된다.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1680.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.48-1.55(2H, m);
1.85-2.01(1H, m);
2.30-2.51(2H, m);
2.53-2.90(1H, m);
3.00-3.20(2H, m);
3.83-4.01＆ 4.03-4.18(모두2H, 각각 m);
4.46-4.60＆ 4.79-4.92(모두2H, 각각 m);
6.05＆6.09( 모두1H, 각각 s);
7.10-7.45(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 350(M +1), 262.
[제조예 1]
3-(2-클로로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진
메탄올 50ml p-톨루엔 술폰산 모노히드레이트 0.3g 및 o-클로로페닐아세트산 5.0g(29.3 밀리몰)의 용액을 환류하에 6시간 가열한다. 이어서, 반응 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 3.1g(44 밀리몰)을 가한 후 소듐 메톡시드 2.1g을 가한다. 이어서, 생성 반응 혼합물에 탄산칼륨 14.2g(103 밀리몰) 및 1,2-디브로모에탄 5.1ml을 가한 후 물 15ml을 가한다. 이어서, 반응 혼합물을 환류하에 10시간 더 가열한다. 이어서, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 200ml을 가하고, 유기층을 분리하여 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 9:1 부피의 톨루엔 및 에틸 아세테이트 혼합물)시켜 표제 화합물 4.9g을 오일로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
3.67(2H, s);
4.05(1H, t, J=4.2Hz);
4.29(1H, t, J=4.2Hz);
7.10-7.40(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 212(M +1), 176.
[제조예 2]
3-(2-플루오로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진
동량의 o-플루오로페닐아세트산을 o-플루오로페닐아세트산 대신 사용하는 것 이외는 제조예1과 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 45%로 수득한다.
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 196(M +1), 109.
[제조예 3]
3-(2,6-디플루오로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진
동량의 2,6-디플루오로페닐아세트산을 o-클로로페닐아세트산 대신 사용하는 것 이외는 제조예1과 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 45%로 수득한다.
3.61(2H, s);
4.30(2H, t, J=4.1Hz);
4.29(2H, t, J=4.1Hz);
6.80-7.30(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 214(M +1), 127.
[제조예 4]
2-클로로벤질시클로프로필 케톤
무수 디에틸 에테르 10ml을 금속 마그네슘 0.45g(18.5 밀리몰)에 가한 후,디에틸 에테르 10ml 중의 2-클로로벤질 브로마이드 2.0ml(15.4 밀리몰)의 용액을 생성 혼합물에 교반하에 서서히 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 이어서, 염화암모늄 포화 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트 200ml을 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 유거한다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 9:1 부피의 톨루엔 및 에틸 아세테이트 혼합물)시켜 표제 화합물 2.9g을 무색 오일로 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼(박막)νmax cm :1695.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.86-0.92(2H, m);
1.06-1.12(2H, m);
1.96-2.02(1H, m);
3.98(2H, s);
7.10-7.50(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 195(M +1), 159.
[제조예 5]
1-(2-플루오로페닐)-2-펜탄온
동량의 2-플루오로벤질 브로마이드 및 부틸시아나이드를 2-클로로벤질 브로마이드 및 시클로프로필시아나이드 대신 사용하는 것 이외는 제조예4과 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 36%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.90(3H, t, J=8.0Hz);
1.52-1.73(2H, m);
2.45(2H, t, J=8.0Hz);
3.70(2H, s);
7.00-7.30(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 181(M +1), 109.
[제조예 6]
1-(2-플루오로페닐)-2-헥산온
동량의 2-플루오로벤질 브로마이드 및 펜틸시아나이드를 2-클로로벤질 브로마이드 및 시클로프로필시아나이드 대신 사용하는 것 이외는 제조예4와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 46%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.90(3H, t, J=8.0Hz);
1.20-1.39(2H, m);
1.50-1.65(2H, m);
2.50(2H, t, J=8.0Hz);
3.70(2H, s);
7.00-7.30(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 195(M +1), 109.
[제조예 7]
1-(2-플루오로페닐)-3,3-디메틸-2-부탄온
동량의 2-플루오로벤질 브로마이드 및 t-부틸시아나이드를 2-클로로벤질 브로마이드 및 시클로프로필시아나이드 대신 사용하는 것 이외는 제조예4와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 42%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.25(9H, s);
3.80(2H, s);
7.00-7.30(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 195(M +1), 109.
[제조예 8]
시클로프로필 2-플루오로벤질 케톤
동량의 2-플루오로벤질 브로마이드 및 시클로프로필 시아나이드를 2-클로로벤질 브로마이드 및 시클로프로필시아나이드 대신 사용하는 것 이외는 제조예4와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 70%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.82-0.98(2H, m);
1.03-1.17(2H, m);
1.92-2.06(1H, m);
3.96(2H, s);
7.10-7.30(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 179(M +1).
[제조예 9]
1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온
9(a) 1-(2-플루오로페닐)-2-니트로-1-부텐
아세트산 30ml 2-플루오로벤즈알데히드 4.73g(38.11 밀리몰), 니트로프로판4.41g(49.49 밀리몰) 및 암모늄 아세테이트 3.23g(41.90 밀리몰)에 가하고,생성 혼합물을 교반 환류하에 4시간 가열한다.이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 크실렌을 용액에 가한다. 혼합물을 감압하에 증발 농축시켜 표제 화합물 7.4g을 담황색 오일로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.25(3H, t, J=6.5Hz);
2.80(2H, t, J=6.5Hz);
7.00-7.60(4H, m);
8.03(1H, s);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 196(M +1), 149.
9(b) 1-(2-플루오로페닐)-2-부탄온
100ml의 90%V/V수성 아세트산을 7.4g의 1-(2-플루오로페닐)-2-니트로-1-부텐[상기 공정(a)에서와 같이 제조됨]에 가한 후, 생성 용액에 비례해서 아연 분말12.11g(190 밀리몰)을 가열하에 가한다. 이어서, 혼합물 교반 환류하에 4시간 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 하룻밤 방치한 후, 침전된 결정을 여거하고 톨루엔으로 세척한다. 여액을 톨루엔 세척물과 합하고 혼합물을 감압하에 증발 농축한다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액:톨로엔)시켜 표제 화합물 1.98g을 담갈색 오일로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.05(3H, t, J=7.0Hz);
2.53(2H, q, J=7.0Hz);
3.73(2H, s);
7.00-7.40(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 167(M +1), 109.
[제조예 10]
1-(2-클로로페닐)-2-프로판온
동량의 2-클로로벤즈알데히드 및 니트로에탄올 2-플루오로벤즈알데히드 및 니트로프로판 대신 사용하는 것 이외는 제조예9와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수율 27%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.20(3H, s);
3.85(2H, s);
7.15-7.45(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 169(M +1), 125.
[제조예 11]
1-(2-클로로페닐)-2-부탄온
동량의 2-클로로벤즈알데히드를 2-플루오로벤즈알데히드 대신 사용하는 것 이외는 제조예9와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수율 17%로 수득한다.
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 183(M +1), 125.
[제조예 12]
1-(2-클로로페닐)-2-헵탄온
동량의 2-클로로벤즈알데히드 및 니트로헥산을 2-플루오로벤즈알데히드 및 니트로프로판 대신 사용하는 것 이외는 제조예9와 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수율 17%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
0.90(3H, t, J=8.0Hz);
1.20-1.40(4H, m);
1.50-1.79(2H, m);
2.50(2H, t, J=10.0Hz);
3.80(2H, s);
7.20-7.60(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 225(M +1), 125.
[제조예 13]
시클로부틸 2-플루오로벤질 케톤
무수 디에틸 에테르 20ml을 금속 마그네슘 1.06g(44 밀리몰)에 가한 후,디에틸 에테르 10ml 중의 2-플루오로벤질 브로마이드 7.56ml(40 밀리몰)의 용액을 생성 혼합물에 교반하에 서서히 적가하고 나서, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 생성 용액을 메탄올-드라이아이스 욕에서 냉각하에 2시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 30ml 중의 시클로부탄 카르보닐 클로라이드 4.74g(40 밀리몰)의 용액에 서서히 적가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 교반하에 실온으로 복귀시킨다. 이어서,물 100ml 및 디에틸 에테르 150ml을 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발 농축한다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 9:1 부피의 톨루엔 및 헥산의 혼합물)시켜 표제 화합물 2.97g을 담황색 오일로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.65-2.40(6H, m);
3.31-3.49(1H, m);
3.67(2H, s);
7.00-7.30(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 193(M +1), 137.
[제조예 14]
5-클로로-1-(2-클로로페닐)-2-펜탄온
동량의 2-클로로벤질 브로마이드 및 4-클로로부티릴 클로라이드를 2-플루오로벤질 브로마이드 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 제조예13과 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수율 79%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.96-2.15(2H, m);
2.69(3H, t, J=7.7Hz);
3.56(2H, t, J=7.7Hz);
3.86(2H, s);
7.10-7.50(4H, m);
[제조예 15]
1-(2-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로- 2-프로판온
무수 디에틸 에테르 10ml을 금속 마그네슘 0,9g(37.0 밀리몰)에 가한 후,디에틸 에테르 10ml 중의 2-클로로벤질 클로라이드 3.9ml(30.8 밀리몰)의 용액을 생성 혼합물에 격력한 교반하에 30분간에 걸쳐 서서히 적가하고 나서, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 생성 용액을 약 -70℃로 냉각하에 테트라히드로푸란 40ml 중의 트리플루오로아세트산 무수물 4.3ml(30.8 밀리몰)의 용액에 서서히 적가한 후, 혼합물을 교반하에 약 1시간에 걸쳐 실온으로 복귀시키고 나서 혼합물을 하룻밤 방치한다. 이어서,에틸 아세테이트 200ml을 생성 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 1N 수성 염산 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 증발 농축한다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 10:2 부피의 톨루엔 및 에틸 아세테이트 혼합물)시켜 표제 화합물 5.7g을 황색 오일로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
4.17(2H, s);
7.10-7.50(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 223M +1), 125.
[제조예 16]
2-클로로-α-트리플루오로아세틸벤질 브로마이드
1-(2-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-프로판온 2.0g(9.0 밀리몰)을 사염화탄소 30ml에 용해시킨 후, 용액에 브롬 0.46ml(9.0 밀리몰)을 가하고 나서 실온에서 10시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 아황산 수소 나트륨을 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후 불용물을 여거한다. 여액을 감압하에 증발 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 10:2 부피의 톨루엔 및 에틸 아세테이트 혼합물)시켜 표제 화합물 0.87g을 황색 오일로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
6.39(1H, s);
7.30-7.70(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 302M +1), 221.
[제조예 17]
2-클로로-α-(4-클로로부티릴)벤질 브로마이드
동량의 1-(2-클로로페닐)-5-클로로-2-펜탄올을 1-(2-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로-2-프로판온 대신 사용하는 것 이외는 제조예16과 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수율 72%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.01-2.14(2H, m);
2.40-2.90(2H, m);
3.49-3.61(2H, m);
5.98(1H, s);
7.20-7.60(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 311(M +1), 231.
[제조예 18]
2-클로로-α-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)벤질 브로마이드
4,0(19밀리몰)의 3-(2-클로로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진(제조예 1과같이 제조됨)을 40ml의 사염화탄소에 용해시킨 후, 용액에 4.1g(23 밀리몰)의 N-보로모숙신이미드 및 0.2g의 벤조일 퍼옥시드를 가하고 나서 가열하에 8시간 교반한다. 이어서, 에틸 아세테이트 100ml 및 헥산 100ml을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 불용물을 여거한다. 여액을 감압하에 증발 농축하여 4.8g 황색 오일로 수득한다.
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 292(M +1), 290(M +1), 212.
[제조예 19]
2-플루오로-α-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)벤질 브로마이드
동량의 3-(2-플루오로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진(제조예 2와 같이 제조됨)을 3-(2-클로로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진대신 사용하는 것 이외는 제조예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물을 적색 오일로서 수율 98%로 수득한다.
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 276(M +1), 194.
[제조예 20]
2,6-디플루오로-α-(5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일)벤질 브로마이드
동량의 3-(2,6-디플루오로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진(제조예 3과 같이 제조됨)을 3-(2-클로로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진 대신 사용하는 것 이외는 제조예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물을 적색 오일로서 수율 57%로 수득한다.
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 294(M +1), 214.
[제조예 21]
2-클로로-α-시클로프로필카르보닐벤질 브로마이드
동량의 2-클로로벤질 시클로프로필 케톤(제조예 4와 같이 제조됨)을 3-(2-클로로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진 대신 사용하는 것 이외는 제조예 18과 유사한 방법으로 표제 화합물을 적색 오일로서 수율 83%로 수득한다.
0.80-1.20(4H, m);
2.04-2.16(1H, m);
6.18(1H, s);
7.20-7.60(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 275(M +1), 193.
[제조예 22]
2-클로로벤질 4-플루오로페닐 케톤
동량의 2-클로로벤질 브로마이드 및 4-플루오로벤조일 클로라이드를 2-플루오로벤질 브로마이드 및 시클로부탄카르보닐 클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 제조예 13과 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 분말로서 수율 34%로 수득한다.
4.40(2H, s);
7.10-7.45(6H, m);
8.04-8.10(2H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 249(M +1), 213.
[제조예 23]
2-플루오로벤질 이소프로필 케톤
동량의 2-플로오로벤질 클로라이드 및 이소부티로니트릴을 2-클로로벤질 브로마이드 및 시클로프로필 시아나이드 대신 사용하는 것 이외는 제조예 4과 유사한 방법으로 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 25%로 수득한다.
1.15(6H, d, J=7.5Hz);
2.75(2H, sep, J=7.5Hz);
3.78(2H, s);
6.97-7.30(6H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 181(M +1), 109.
[제조예 24]
2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c] 피리딘 히드로클로라이드
24(a) 5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
메탄올 중의 28%V/V 소듐 메톡시드 38.57g(200 밀리몰) 및 4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드 35.1g(200 밀리몰)을 에탄올 200ml에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 이렇게 침전된 무기 염을 여거하고, 여액을 감압하에 증발 농축 건조시킨다. 아세트산 무수물 50ml을 잔류물에 교반하에 즉시 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발 농축 건조시키고, 이렇게 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 6:4 부피의 톨루엔 및 에틸 아세테이트 혼합물)시켜 표제 화합물 29.32g을 황색 오일로 수득한다.
24(b) 5-아세틸-2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
5.43g(30 밀리몰) 의 5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘[상기 공정(a)에서와 같이 제조됨]을 함유하는 아세트산 무수물 용액 20ml을 10-18℃에서 1시간에 걸쳐 90% 발연 질산 4.2g(60밀리몰)을 함유하는 아세트산 용액 30ml에 적가한 후, 혼합물을 18℃이하에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 분리하여 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 유거하고 생성 잔류물을 헥산 및 톨루엔의 혼합물에서 결정화하여 표제 화합물 4.46g을 황색 결정으로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
2.19＆2.21(모두 3H, 각각 s);
2.82-3.05(2H,m);
3.80＆3.95(모두 2H, 각각 t, J=5.7Hz);
4.55＆4.66(모두 2H, 각각 s);
7.66(1H, s).
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 227(M +1).
24(c) 2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
2.38g(10.53 밀리몰) 의 5-아세틸-2-니트로-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘[상기 공정(b)에서와 같이 제조됨]을 10%W/V 수성 염산 60ml 중에서 환류하에 2시간 가열한다. 이어서, 반응 혼합물 감압하에 증발 농축 건조시켜 표제 화합물 2.19g을 갈색 결정으로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
3.22(2H, t, J=6.2Hz);
3.60(2H, t, J=6.2Hz);
4.31(2H, s);
7.87(1H, s);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 185(M +1).
[제조예 25]
4,5,6,7-테트라히드로푸로[3,2-c] 피리딘
3.7g(46 밀리몰)의 37% 포름알데히드 수용액을 실온에서 5.1g(46 밀리몰)의 2-푸릴에틸아민(예. 문헌[Brit., J. Pharmacol.,9, 376(1954)]이 기재된 화합물)에적가하고, 생성 혼합물을 약 15분간 교반한 후 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 디에틸 에테르 감압에 유거한다. 디메틸포름아미드 5ml을 잔류물에 가하고, 생성 용액을 실온에서 건조 염화수소 3.6g(100 밀리몰)을 함유하는 디메틸포름아미드 15ml에 적가한다. 이어서, 생성 혼합물을 3시간 교반한다. 이어서, 대부분의 디메틸포름아미드를 감압하에 유거한 후, 물 및 0.1N 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 가하여 pH를 약 11로 조정하고 나서 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 클로로포름을 감압하에 증발 제거하고, 생성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액 :50:1 부피의 클로로포름 및 메탄올 혼합물)시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수율 27%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.38-1.58(2H, m);
2.34-2.56(1H, m);
3.90(2H, s);
4.54-4.61＆4.86-4.93(모두 1H, 각각 m);
7.05-7.35(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 197(M +1), 109.
[제조예 26]
2-플루오로벤질 2-플루오소시클프로필 케톤
동량의 2-플로오로시클로프로필카르보닐 클로라이드를 시클로부틸카르보닐 클로라이드 대신 사용하는 것 이외는 제조예 13과 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 27%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
3.10-3.20(4H, m);
3.70-3.80(2H, m);
6.20(1H, s);
7.27(1H, s);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 124(M +1).
[제조예 27]
2-플루오로-α-(2-플루오로시클로프로필카르보닐)벤질 브로마이드
동량의 2-플루오로벤질 -플루오로시클로프로필 케톤3-(2-클로로벤질)-5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진 대신 사용하는 것 이외는 제조예 18과 유사한 공정을 반복 실시하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수율 76%로 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1) δppm:
1.44-1.73(2H, m);
2.54-2.76(1H, m);
4.54-4.68＆4.85-4.99(모두 1H, 각각 m);
5.93(1H, s);
7.05-7.60(4H, m);
질량 스펙트럼(CI, m/z) : 277(M +1),275(M +1), 195.
[제형예 1 : 정제]
사용되는 성분은 다음과 같다
실시예 23의 화합물,락토스 및 카르복시메틸셀룰로스 칼슘의 혼합물을 히드록시프로필셀룰로스 수용액으로 입상화한다. 이어서, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 타정기로 압착한다.
[제형예2 : 캡슐]
사용되는 성분은 다음과 같다
실시예 23의 화합물,옥수수 전분 및 크로스카르멜로스 소듐의 혼합물을 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 입상화한다. 이어서, 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐내로 충진한다.
(래트에서의 2 주간 독성 시험)
찰스 리버 재팬 인코포레이티드(Charles River Japan Inc.,)로 부터 생후 6주의 수컷 F344 래트(F344/DuCrj)를 구입하여 시험 시작전 1주일간 순응 시킨다. 동물은 처리 개시시에 약 7주령이다. 사료 및 물은 임의로 먹을 수 있도록 한다. 래트를 알루미늄 우리(5마리/우리)에서 살게 한다. 시험하고자 하는 약제 시료를 0.5%(W/V) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 용액(0.5% CMC)에 현탁하고, 2주일 동안 각각 30, 100 또는 300mg/kg(0.5ml/100gBW)의 투여량으로 래트에 경구 투여한다. 대조군에는 0.5% CMC만을 제공한다.
그들의 독물학적 측면을 조사한다.

Claims (39)

  1. 하기 식(I)의 화합물 및 그의 호변이성체, 및 하기 식(I)의 화합물 및 그의 호변이성체의 약학상 허용가능한 염:
    [상기 식중,
    R1은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고,
    R2은 탄소수 1∼10의 알카노일기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 2∼10의 치환 알카노일기,탄소수 4∼8의 시클로알킬카르보닐기, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 치환 벤조일기 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사신-3-일기를 나타내며; R3은 수소원자, 히드록시기,탄소수 1∼4의 알콕시기,탄소수 1∼6의 알카노일옥시기로 치환된 탄소수1∼4의 치환 알콕시기, 탄소수 1∼18의 알카노일옥시기, 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐옥시기,아미노기 또는 니트로기를 나타내고; Y는 산소 또는 황 원자를 나타내며; n은 1∼5의 정수이고, n이 2∼5의 정수일 경우 R1으로 표시되는 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다]
  2. 제1항에 있어서, 호변이성체가 하기 식(Ia) 또는 (Ib)을 갖는 화합물:
    [상기 식중,
    R1, R2, Y 및 n은 상기 정의한 바와 같고;
    Z은 식=NH의 기 또는 산소원자이다]
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 탄소수 2∼6의 알카노일기, 불소원자 및 염소원자 중의 하나 이상으로 치환된 탄소수 2∼6의 치환 알카노일기, 4∼7의 시클로알킬카르보닐기, 불소원자 및 염소원자 중의 하나 이상으로 치환된 탄소수 4∼7의 치환 시클로알킬카르보닐기, 1개 이상의 불소 치환기를 갖는 치환 벤조일기 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사진-3-일기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼4 의 알콕시기, 알카노일 부분이 1∼5개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시메톡시기, 탄소수1∼18의 알카노일옥시기, 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐옥시기, 아미노기 또는 탄소수 1∼18의 알카노일아미노기를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 산소 또는 황원자인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2은 탄소수 2∼6의 알카노일기, 불소원자 및 염소원자 중의 하나 이상으로 치환된 탄소수 2∼6의 치환 알카노일기,탄소수 4∼7의 시클로알킬카르보닐기, 불소원자 및 염소원자중의 하나 이상으로 치환된 탄소수 4∼7의 치환 시클로알칼카르보닐기, 하나 이상의 불소 치환기를 갖는 치환 벤조일기 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사신-3-일기를 나타내며; R3은 수소원자, 히드록시기,탄소수 1∼4의 알콕시기, 알카노일부분이 1∼5개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시메톡시기,탄소수1∼18의 알카노일옥시기, 아미노기 또는 탄소수 1∼18의 알카노일아모노기를 나타내고; Y는 산소 또는 황 원자를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 탄소수 2∼6의 알카노일기,하나 이상의 불소원자로 치환된 탄소수 2∼6의 치환 알카노일기,탄소수 4∼7의 시클로알킬카르보닐기,또는 하나이상의 불소원자로 치환된 치환 시클로알칼카르보닐기를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 수소원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기 t-부톡시기, 알카노일부분이 1∼5개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시메톡시기,탄소수1∼12의 알카노일옥시기, 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐옥시기, 또는 아미노기인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R2은 탄소수 2∼6의 알카노일기, 하나 이상의 불소원자로 치환된 탄소수 2∼6의 치환 알카노일기,탄소수 4∼7의 시클로알킬카르보닐기 또는 하나 이상의 불소원자로 치환된 치환 시클로알칼카르보닐기이며; R3은 수소원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기 t-부톡시기, 알카노일 부분이 1∼5개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시메톡시기,탄소수1∼12의 알카노일옥시기,탄소수 1∼5의 알콕시카르보닐옥시기, 또는 아미노기를 나타내고; Y는 산소 또는 황 원자를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 수소원자, 히드록시기, 피발로일옥시메톡시기, 탄소수2∼10의 알카노일옥시기,또는 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐옥시기인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,Y가 황 원자인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 할로겐 원자이고; R2가 탄소수 2∼6의 알카노일기, 하나 이상의 불소원자로 치환된 탄소수 2∼6의 치환 알카노일기,탄소수 4∼7의 시클로알킬카르보닐기 또는 하나 이상의 불소원자로 치환된 치환 시클로알칼카르보닐기이며; R3은 수소원자, 히드록시기, 피발로일옥시메톡시기, 탄소수2∼10의 알카노일옥시기, 또는 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐옥시기이고; Y가 황 원자인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 불소 또는 염소 원자인 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 아세틸기, 프로피오닐기, 적어도 1개의 불소원자로 치환된 치환 아세틸 또는 프로피오닐기, 시클로크로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 또는 적어도 1개의 불소원자로 치환된 치환 시클로프로필카르보닐기 또는 시클로부틸카르보닐기인 화합물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,R3은 수소원자, 히드록시기, 피발로일옥시메톡시기, 탄소수2∼6의 알카노일옥시기 또는 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐옥시기인 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,R1가 불소 또는 염소 원자이고; R2가 아세틸기, 프로피오닐기, 적어도 1개의 불소원자로 치환된 치환 아세틸 또는 프로피오닐기, 시클로크로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 또는 적어도 1개의 불소원자로 치환된 치환 시클로프로필카르보닐기 또는 시클로부틸카르보닐기이며; R3은 수소원자, 히드록시기, 피발로일옥시메톡시기, 탄소수2∼6의 알카노일옥시기 또는 탄소수 2∼5의 알콕시카르보닐옥시기이고; Y가 황 원자인 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,n가 1-3인 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,n가 1인 화합물.
  20. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  21. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  22. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  23. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  24. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  25. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  26. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  27. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  28. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  29. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  30. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  31. 제1항 또는 제2항에 또는 호변이성체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  32. 제1항 또는 제2항에 또는 호변이성체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  33. 제1항 또는 제2항에 또는 호변이성체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  34. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  35. 제1항 또는 제2항에 또는 호변이성체 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  36. 제1항 또는 제2항에 또는 그의 약학상 허용 가능한 염.
  37. 제1항에 따른 1종 이상의 식(I)의 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 약학상 허용가능한 염인 혈소판 응집 저해제의 유효량을 약학상 허용 가능한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 함유함을 특징으로 하는 혈전중 또는 색전중의 예방치료용 약학 조성물.
  38. 제1항에 따른 1종 이상의 식(I)의 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 약학상 허용가능한 염인 혈소판 응집 저해제의 유효량을 인간을 제외한 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 혈전중 또는 색전중의 예방치료법.
  39. 하기 식(III)의 화합물을 하기 식(IV)의 화합물과 반응시켜 하기 식(Ic)의 화합물로 수득하고, 필요에 따라 R3a로 표시되는 히드록시 또는 니트로기를 R3로 표시되는 기타 기로 전환함을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
    [상기 식중,
    R1,R2, n 및 Y은 제1항에서 정의한 바와 동일하고;
    X은 할로겐원자이며;
    R3a은 수소원자 또는 히드록시 또는 니트로기이다.
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