CN101289454B - 2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法。本发明所述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，是在酸性条件下水解下式化合物或其相应的盐，

Description

2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法。
背景技术
血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷和阿西单抗。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强、副作用小，临床用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合症、预防冠状动脉呢支架植入术后的支架内再狭窄和血栓性并发症等。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。普拉格雷的化学名称为：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下：
Figure S2008100387447D00011
中国专利92111584公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：
Figure S2008100387447D00021
该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式I化合物)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式III化合物)为原料，在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式IV化合物)，然后酰化得到2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(即普拉格雷)。
从上述方法可以看出式(I)化合物是制备普拉格雷的重要原料，而现在存在的问题是目前并没有廉价的工业品可买。而且，在美国专利US470510公开的现有技术中，其合成方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到的。其反应条件十分苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。
鉴于普拉格雷良好的药用前景，以及式(I)化合物(即2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶)作为合成普拉格雷中的基础原料，因此，开发一种适于大生产的式(I)化合物的制备方法势在必行。
发明内容
本发明的目的就是解决现有技术的上述问题，提供一种新的制备式(I)化合物的方法，应用本发明的方法，反应条件温和，非常适于工业化大生产。
Figure S2008100387447D00031
为达上述目的，本发明采取的具体技术方案如下：
2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，该方法是：在酸性条件下，水解式(II)化合物或其相应的盐，后处理得到目标产物。
Figure S2008100387447D00032
其中R代表烷基，优选1～20个碳原子的烷基，特别优选1～3个碳原子的烷基。
上述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，所使用的酸性物质可以是盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或对甲基苯磺酸，优选盐酸、甲酸或对甲基苯磺酸。采用盐酸时，优选浓度为1-10mol/L的盐酸；反应温度优选在50-100℃。
在本发明中可以使用的溶剂包括水、甲醇水溶液或乙醇水溶液等，最优选的溶剂为水。
本发明的有益效果：本发明在酸性条件下，采用现有的普通化合物原料，经过一步水解反应，后处理即得到2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，且收率较高。该方法反应条件温和，非常适于工业化大生产，解决了现有制备方法中反应条件十分苛刻，需要-40℃的低温，易燃易爆，会给大规模生产带来危险等一系列缺陷。
具体实施方式
实施例1
2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的合成
将2g 2-甲氧基-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐、30ml 6M盐酸混合于50℃下搅拌3小时，反应液用活性炭脱色，浓缩，加入适量丙酮，析出针状晶体，洗涤烘干，收率80％。
实施例2
将2g 2-甲氧基-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐、30ml8M盐酸、甲醇(60ml)混合于85℃下搅拌2.6小时，反应液用活性炭脱色，浓缩，加入适量丙酮，析出针状晶体，洗涤烘干，收率83.2％。
实施例3
将2g 2-甲氧基-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐、30ml 6M甲酸混合于80℃下搅拌3.5小时，反应液用活性炭脱色，浓缩，加入适量丙酮，析出针状晶体，洗涤烘干，收率82.7％。

Claims (8)

1.2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，该方法是：在酸性条件下，水解式(II)化合物或其相应的盐，后处理得到目标产物
Figure FSB00000119131000011
其中R代表1～20个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：R代表1～3个碳原子的烷基。
3.如权利要求1～2所述的任一2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：所使用的酸性物质为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或对甲基苯磺酸。
4.如权利要求3所述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：所使用的酸性物质为盐酸、甲酸或对甲基苯磺酸。
5.如权利要求4所述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：所使用的酸性物质为浓度在1-10mol/L的盐酸。
6.如权利要求3所述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：反应温度在50-100℃。
7.如权利要求3所述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：使用的溶剂包括水、甲醇水溶液或乙醇水溶液。
8.如权利要求7所述的2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶的制备方法，其特征在于：使用的溶剂为水。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740510A (en) * 1985-01-31 1988-04-26 Sanofi (S.A.) Derivatives of alpha-(2-oxo 2,4,5,6,7,7a-hexahydro thieno[3,2-c]5-pyridyl) phenyl acetic acid, and their use as platelet and thrombotic aggregation inhibitors
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740510A (en) * 1985-01-31 1988-04-26 Sanofi (S.A.) Derivatives of alpha-(2-oxo 2,4,5,6,7,7a-hexahydro thieno[3,2-c]5-pyridyl) phenyl acetic acid, and their use as platelet and thrombotic aggregation inhibitors
CN1074446A (zh) * 1991-09-09 1993-07-21 三共株式会社 羟基吡啶衍生物

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