JPH0641139A - ヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
ヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH0641139A JPH0641139A JP4239083A JP23908392A JPH0641139A JP H0641139 A JPH0641139 A JP H0641139A JP 4239083 A JP4239083 A JP 4239083A JP 23908392 A JP23908392 A JP 23908392A JP H0641139 A JPH0641139 A JP H0641139A
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
2 :置換されていてもよい脂肪族アシル基、置換された
ベンゾイル基、ジヒドロジオキサジニル基;R3:置換
されていてもよい縮環されたヒドロピリジル基、特に、
4,5,6,7−テトラヒドロフロ〔3,2−C〕ピリ
ジン−5−イル基または4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ〔3,2−C〕ピリジン−5−イル基]を有する
ヒドロピリジン誘導体。 【効果】 この化合物は、すぐれた血小板凝集抑制作用
等を有し、抗血栓、抗塞栓剤として有用である。
Description
制作用等を有し、抗血栓、抗塞栓剤として有用なヒドロ
ピリジン誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。
リジン誘導体としては、例えば、5−(2−クロロベン
ジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン、5−(2−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジン等が知られている(例えば、
米国特許4,051,141 号、特開昭59-27895号公報等)。し
かしながら、これらの化合物には、作用発現に要する時
間が長い等の問題点を有するものがあり、これらの問題
点を改善し、さらにすぐれた血小板凝集抑制作用等を有
する化合物の開発が望まれていた。
亘り、一連のヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの
薬理作用を検討してきた。その結果、特異な置換基を有
するヒドロピリジン誘導体がすぐれた血小板凝集抑制作
用を有し、さらに、副作用も少なく、抗血栓剤として有
用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
誘導体は、一般式
フェニル基を示し、R2 は、置換されていてもよい脂肪
族アシル基、置換されたベンゾイル基またはジヒドロジ
オキサジニル基を示し、R3 は、置換されていてもよい
縮環されたヒドロピリジル基を示す。
置換基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、イソブ
チルのような直鎖もしくは分鎖状のC1 −C4 アルキル
基(好適には、メチル、エチル基);弗素、塩素、臭
素、沃素原子のようなハロゲン原子(好適には、弗素、
塩素原子);フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチ
ル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2−フルオ
ロプロピル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピ
ル、2−フルオロブチル、3−フルオロブチル、4−ク
ロロブチル、4−フルオロブチルのようなハロゲノ−C
1 −C4 アルキル基(好適には、フルオロ置換−C1 −
C4 アルキル基、さらに好適には、フルオロ置換−メチ
ル基);水酸基;メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブト
キシ、イソブトキシのような直鎖もしくは分鎖状のC1
−C4 アルコキシ基(好適には、メトキシ、エトキシ
基);フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2−クロロエ
トキシ、2−ブロモエトキシ、2−ヨードエトキシ、2
−フルオロプロポキシ、3−フルオロプロポキシ、2−
フルオロイソプロポキシ、4−フルオロブトキシのよう
な直鎖もしくは分鎖状のハロゲノ−C1 −C4 アルコキ
シ基(好適には、フルオロ置換−C1 −C4 アルコキシ
基、さらに好適には、フルオロ置換−メトキシ基);メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチ
オ、イソブチルチオのような直鎖もしくは分鎖状のC1
−C4 アルキルチオ基(好適には、メチルチオ、エチル
チオ基);フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチ
オ、トリフルオロメチルチオ、2−フルオロエチルチ
オ、2−クロロエチルチオ、2−ブロモエチルチオ、2
−ヨードエチルチオ、2−フルオロプロピルチオ、3−
フルオロプロピルチオ、2−フルオロイソプロピルチ
オ、4−フルオロブチルチオのような直鎖もしくは分鎖
状のハロゲノ−C1−C4 アルキルチオ基(好適には、
フルオロ置換−C1 −C4 アルキルチオ基、さらに好適
には、フルオロ置換−メチルチオ基);アミノ基;ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリルのようなC1 −C5 アルカ
ノイル基(好適には、ホルミル、アセチル基);フルオ
ロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセ
チル、ヨードアセチル、3−フルオロプロピオニル、4
−フルオロブチリル、5−フルオロバレリルのようなハ
ロゲノ−C2 −C5 アルカノイル基(好適には、フルオ
ロ置換−C2 −C5 アルカノイル基、さらに好適には、
フルオロ置換−アセチル基);カルボキシ基;メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
sec−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニルのような直鎖もしくは分鎖
状のC1 −C4 アルコキシカルボニル基(好適には、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル基);カルバモ
イル基;シアノ基;ニトロ基;メタンスルホニル、エタ
ンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスル
ホニル、ブタンスルホニル、sec−ブタンスルホニ
ル、t−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニルのよ
うな直鎖もしくは分鎖状のC1 −C4 アルカンスルホニ
ル基(好適には、メタンスルホニル、エタンスルホニル
基);フルオロメタンスルホニル、ジフルオロメタンス
ルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、2−フルオ
ロエタンスルホニル、2−クロロエタンスルホニル、2
−ブロモエタンスルホニル、2−ヨードエタンスルホニ
ル、3−フルオロプロパンスルホニル、4−フルオロブ
タンスルホニルのような直鎖もしくは分鎖状のハロゲノ
−C1 −C4 アルカンスルホニル基(好適には、フルオ
ロ置換−C1 −C4 アルカンスルホニル基、さらに好適
には、フルオロ置換−メタンスルホニル基);またはス
ルファモイル基であり得、好適には、C1 −C4 アルキ
ル基;ハロゲン原子;フルオロ置換−C1 −C4アルキ
ル基;水酸基;C1 −C4 アルコキシ基;フルオロ置換
−C1 −C4 アルコキシ基;C1 −C4 アルキルチオ
基;フルオロ置換−C1 −C4 アルキルチオ基;アミノ
基;C1 −C5 アルカノイル基;フルオロ置換−C2 −
C5 アルカノイル基;C1 −C4 アルコキシカルボニル
基;カルバモイル基;シアノ基;ニトロ基;C1 −C4
アルカンスルホニル基;フルオロ置換−C1 −C4 アル
カンスルホニル基;またはスルファモイル基であり、更
に好適には、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フル
オロ置換−メチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ
基、フルオロ置換−メトキシ基、メチルチオ基、フルオ
ロ置換−メチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、フル
オロ置換−アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、シアノ基、ニトロ基、メタンスルホニル基、エタ
ンスルホニル基、フルオロ置換−メタンスルホニル基ま
たはスルファモイル基であり、特に好適には、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、水酸基、ジフルオロメト
キシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチルチ
オ基、トリフルオロメチルチオ基、ホルミル基、アセチ
ル基、トリフルオロアセチル基、シアノ基またはニトロ
基であり、最も好適には、弗素原子、塩素原子またはト
リフルオロメチル基(特に、弗素原子または塩素原子)
である。
き、1乃至5であり、好適には、1乃至3であり、特に
好適には、1乃至2である。また、置換位置は、好適に
は、パラまたはオルトであり、特に好適には、オルトで
ある。
基の脂肪族アシル基は、例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基のような
直鎖もしくは分枝状のC1 −C10アルカノイル基;アク
リロイル、メタアクリロイル、2−ブテノイル、2−ペ
ンテノイル、2−ヘキセノイルのような直鎖もしくは分
枝状のC3 −C6 アルケノイル基;またはシクロプロピ
ルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチ
ルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプ
チルカルボニルのようなC3 −C7 シクロアルキルカル
ボニル基であり得、好適には、C2 −C6 アルカノイル
基またはC3 −C6 シクロアルキルカルボニル基であ
り、さらに好適には、アセチル、プロピオニル、イソブ
チリル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカル
ボニル基である。
ば、ハロゲン原子、水酸基、C1 −C4 アルコキシ基ま
たはシアノ基であり、これらは、前記フェニル基の置換
基で定義したものと同意義を示し、好適には、弗素原
子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基または
シアノ基であり、特に好適には、弗素原子である。
は、例えば、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、
トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリクロロア
セチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、3−フルオ
ロプロピオニル、3−クロロプロピオニル、3−ブロモ
プロピオニル、3−ヨードプロピオニル、4−フルオロ
ブチリル、4−クロロブチリル、5−フルオロバレリ
ル、ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシプロピオニ
ル、4−ヒドロキシブチリル、5−ヒドロキシバレリ
ル、メトキシアセチル、3−メトキシプロピオニル、4
−メトキシブチリル、5−メトキシバレリル、エトキシ
アセチル、3−エトキシプロピオニル、4−エトキシブ
チリル、5−エトキシバレリル、シアノアセチル、3−
シアノプロピオニル、4−シアノブチリル、5−シアノ
バレリル、3−フルオロアクリロイル、3−クロロアク
リロイル、3−シアノアクリロイル、2−フルオロシク
ロプロピルカルボニル、2,2−ジフルオロシクロプロ
ピルカルボニル、2−クロロシクロプロピルカルボニ
ル、2−ブロモシクロプロピルカルボニル、2−フルオ
ロシクロブチルカルボニル、2−クロロシクロブチルカ
ルボニル、2−フルオロシクロペンチルカルボニル、2
−クロロシクロペンチルカルボニル、2−フルオロシク
ロヘキシルカルボニル、2−クロロシクロヘキシルカル
ボニル、2−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、2
−ヒドロキシシクロブチルカルボニル、2−ヒドロキシ
シクロペンチルカルボニル、2−ヒドロキシシクロヘキ
シルカルボニル、2−メトキシシクロプロピルカルボニ
ル、2−メトキシシクロブチルカルボニル、2−メトキ
シシクロペンチルカルボニル、2−メトキシシクロヘキ
シルカルボニル、2−エトキシシクロプロピルカルボニ
ル、2−エトキシシクロブチルカルボニル、2−エトキ
シシクロペンチルカルボニル、2−エトキシシクロヘキ
シルカルボニル、2−シアノシクロプロピルカルボニ
ル、2−シアノシクロブチルカルボニル、2−シアノシ
クロペンチルカルボニル、2−シアノシクロヘキシルカ
ルボニル基であり得、好適には、フルオロアセチル、ジ
フルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセ
チル、3−フルオロプロピオニル、3−クロロプロピオ
ニル、ヒドロキシアセチル、3−ヒドロキシプロピオニ
ル、メトキシアセチル、3−メトキシプロピオニル、エ
トキシアセチル、シアノアセチル、3−シアノプロピオ
ニル、3−フルオロアクリロイル、2−フルオロシクロ
プロピルカルボニル、2,2−ジフルオロシクロプロピ
ルカルボニル、2−クロロシクロプロピルカルボニル、
2−フルオロシクロブチルカルボニル、2−クロロシク
ロブチルカルボニル、2−フルオロシクロペンチルカル
ボニル、2−フルオロシクロヘキシルカルボニル、2−
ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、2−メトキシシ
クロプロピルカルボニル、2−エトキシシクロプロピル
カルボニル、2−シアノシクロプロピルカルボニル基で
あり、更に好適には、フルオロアセチル、ジフルオロア
セチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、3−
フルオロプロピオニル、ヒドロキシアセチル、メトキシ
アセチル、シアノアセチル、2−フルオロシクロプロピ
ルカルボニル、2−クロロシクロプロピルカルボニル、
2−フルオロシクロブチルカルボニル、2−メトキシシ
クロプロピルカルボニル基であり、特に好適には、フル
オロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセ
チル、クロロアセチル、3−フルオロプロピオニル、ヒ
ドロキシアセチル、メトキシアセチル、シアノアセチ
ル、2−フルオロシクロプロピルカルボニル基である。
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、イソブチル
のような直鎖もしくは分鎖状のC1 −C4 アルキル基
(好適には、メチル、エチル基);弗素、塩素、臭素、
沃素原子のようなハロゲン原子(好適には、弗素、塩素
原子);またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキ
シ、イソブトキシのような直鎖もしくは分鎖状のC1 −
C4 アルコキシ基(好適には、メトキシ、エトキシ基)
であり得、好適には、ハロゲン原子であり、特に好適に
は、弗素原子である。また、該置換基の数は、立体障害
等の問題を除き、1乃至5であり、好適には、1乃至3
であり、特に好適には1乃至2である。
には、5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−
3−イル基である。
ドロピリジル基の縮環されたヒドロピリジル部分は、例
えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリ
ダジンのような窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を
含有する5乃至6員環状ヘテロアリール環と縮環された
テトラヒドロピリジル基であり得、好適には、フランま
たはチオフェン環と縮環されたテトラヒドロピリジル基
であり、さらに好適には、4,5,6,7−テトラヒド
ロフロ[3,2−c]ピリジン−5−イル基または4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2,−c]ピリ
ジン−5−イル基であり、特に好適には、4,5,6,
7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−
イル基である。
例えば、水酸基;C1 −C4 アルコキシ基;C1 −C4
アルコキシ、C1 −C6 アルカノイルオキシもしくはC
6 −C10アリールカルボニルオキシで置換されたC1 −
C4 アルコキシ基;C7 −C13アラルキルオキシ基;C
1 −C18アルカノイルオキシ基;C3 −C6 アルケノイ
ルオキシ基;C3 −C7 シクロアルキルカルボニルオキ
シ基;C6 −C10アリールカルボニルオキシ基;C1 −
C4 アルコキシカルボニルオキシ基;C7 −C13アラル
キルオキシカルボニルオキシ基;フタリジルオキシ基;
(5−メチル−もしくは5−フェニル−2−オキソ−
1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシ基;アミノ
基;モノ−もしくはジ−C1 −C4 アルキルアミノ基;
C1 −C4 アルコキシ、C1 −C6 アルカノイルオキシ
もしくはC6 −C10アリールカルボニルオキシで置換さ
れたC1 −C4 アルキルアミノ基;C7 −C13アラルキ
ルアミノ基;C1 −C18アルカノイルアミノ基;C3 −
C6 アルケノイルアミノ基;C3 −C7 シクロアルキル
カルボニルアミノ基;C6 −C10アリールカルボニルア
ミノ基;C1 −C4 アルコキシカルボニルアミノ基;C
7 −C13アラルキルオキシカルボニルアミノ基;フタリ
ジルアミノ基;(5−メチル−もしくは5−フェニル−
2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル
アミノ基またはニトロ基であり得る。
シ基等もしくはC1 −C4 アルキルアミノ基のC1 −C
4 アルキル部分、C1 −C6 アルカノイルオキシ等のC
1 −C6 アルカノイル部分、C3 −C6 アルケノイルオ
キシ基等のC3 −C6 アルケノイル部分、C3 −C7 シ
クロアルキルカルボニルオキシ基等のC3 −C7 シクロ
アルキルカルボニル部分は、前記のR1 またはR2 にお
けるものと同様である。
C13アラルキル部分は、例えば、ベンジル、ナフチルメ
チル、ジフェニルメチル、フェネチル、3−フェニルプ
ロピル、4−フェニルブチルであり得、好適には、ベン
ジル、フェネチルであり、特に好適には、ベンジルであ
る。また、環上には、置換基を有してもよく、それら
は、前記のR2 のベンゾイル基の置換基と同様である。
−C18アルカノイル部分は、例えば、前記のR2 におけ
るC1 −C10アルカノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、パルミトイル、ステアロイルであり得、好適には、
C1 −C12アルカノイルであり、さらに好適には、C2
−C10アルカノイルであり、特に好適には、C2 −C5
アルカノイルである。C6 −C10アリールカルボニルオ
キシ基等のC6 −C10アリール部分は、フェニル、ナフ
チルであり得、好適には、フェニルである。また、環上
には、置換基を有してもよく、それらは、前記のR2 の
ベンゾイル基の置換基と同様である。
好適には、水酸基;C1 −C4 アルコキシ基;C1 −C
4 アルコキシメトキシ基;C1 −C5 アルカノイルオキ
シメトキシ基;メチル、メトキシ、フルオロもしくはク
ロロで置換されてもよいベンジルオキシ基;C1 −C18
アルカノイルオキシ基;C3 −C4 アルケノイルオキシ
基;C3 −C6 シクロアルキルカルボニルオキシ基;メ
チル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されて
もよいベンゾイルオキシ基;C1 −C4 アルコキシカル
ボニルオキシ基;メチル、メトキシ、フルオロもしくは
クロロで置換されてもよいベンジルオキシカルボニルオ
キシ基;フタリジルオキシ基;(5−メチル−もしくは
5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)メトキシ基;アミノ基;モノ−もしくはジ−C
1 −C2 アルキルアミノ基;C1−C5 アルカノイルオ
キシメチルアミノ基;ベンジルアミノ基;C1 −C18ア
ルカノイルアミノ基;C3 −C4 アルケノイルアミノ
基;C5 −C6 シクロアルキルカルボニルアミノ基;メ
チル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されて
もよいベンゾイルアミノ基;C1 −C4 アルコキシカル
ボニルアミノ基またはメチル、メトキシ、フルオロもし
くはクロロで置換されてもよいベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基であり、さらに好適には、水酸基、メトキシ
基、エトキシ基、t−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、
メトキシメトキシ基、C1 −C5 アルカノイルオキシメ
トキシ基、C1 −C12アルカノイルオキシ基、C3 −C
4 アルケノイルオキシ基、C3 −C6 シクロアルキルカ
ルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、C1 −C4 ア
ルコキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニ
ルオキシ基、フタリジルオキシ基、(5−メチル−もし
くは5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン
−4−イル)メトキシ基、アミノ基またはt−ブトキシ
カルボニルアミノ基であり、特に好適には、水酸基、ピ
バロイルオキシメトキシ基、C2 −C10アルカノイルオ
キシ基、C1 −C4 アルコキシカルボニルオキシ基また
は(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−
4−イル)メトキシ基であり、最も好適には、水酸基、
ピバロイルオキシメトキシ基、C2 −C6 アルカノイル
オキシ基またはC1 −C4 アルコキシカルボニルオキシ
基である。 また、置換位置は、好適には、テトラヒド
ロフロピリジルまたはテトラヒドロチエノピリジル環の
2位である。なお、水酸基もしくはアミノ基で2位が置
換されたテトラヒドロピリジル化合物、例えば、テトラ
ヒドロピロピリジル、テトラヒドロフロピリジルまたは
テトラヒドロチエノピリジル化合物等には、ケトーエノ
ール型の互変異性体が存在するが、その異性体およびそ
れらの混合物も本発明の化合物に包含される。
酸素原子または硫黄原子を示し、Zは、イミノ基(−N
H−)または酸素原子を示す。
において、R1 が結合している炭素原子等は不斉炭素原
子であり得、それらに基づく光学異性体が存在するが、
その異性体およびそれらの混合物も本発明の化合物に包
含される。さらにまた、一般式(I)で表わされる化合
物において、化合物中に、二重結合または/およびジ置
換シクロアルキル基が含まれる場合には、シス/トラン
スの異性体が存在するが、その異性体およびそれらの混
合物も本発明の化合物に包含される。
される塩に変換される。それらの塩としては、例えば、
塩酸、硫酸、硝酸、りん酸のような無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p−トルエンスルホン酸のような有機酸との
塩をあげることができる。さらに、化合物(I)の水和
物も本発明に包含される。さらにまた、化合物(I)に
おいて、R3 がアミノ基で置換された縮環ヒドロピリジ
ル基である化合物は、金属イオンと錯体を形成すること
ができ、その錯体も本発明に包含される。それらの錯体
は、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化
亜鉛、塩化第二鉄、塩化第二錫、塩化ニッケルとの錯体
をあげることができる。
て、好適には、 1)R1 が、置換されていてもよいフェニル基(該置換
基が、C1 −C4 アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ
−C1 −C4 アルキル基、水酸基、C1 −C4アルコキ
シ基、ハロゲノ−C1 −C4 アルコキシ基、C1 −C4
アルキルチオ基、ハロゲノ−C1 −C4 アルキルチオ
基、アミノ基、C1 −C5 アルカノイル基ハロゲノ−C
2 −C5 アルカノイル基、カルボキシ基、C1 −C4 ア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、ニ
トロ基、C1 −C4 アルカンスルホニル基、ハロゲノ−
C1 −C4 アルカンスルホニル基またはスルファモイル
基である。)である化合物、 2)R1 が、置換されていてもよいフェニル基(該置換
基が、C1 −C4 アルキル基、ハロゲン原子、フルオロ
置換−C1 −C4 アルキル基、水酸基、C1 −C4 アル
コキシ基、フルオロ置換−C1 −C4 アルコキシ基、C
1 −C4 アルキルチオ基、フルオロ置換−C1 −C4 ア
ルキルチオ基、アミノ基、C1 −C5 アルカノイル基、
フルオロ置換−C2 −C5 アルカノイル基、C1 −C4
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、
ニトロ基、C1 −C4 アルカンスルホニル基、フルオロ
置換−C1 −C4 アルカンスルホニル基またはスルファ
モイル基である。)である化合物、 3)R1 が、置換されていてもよいフェニル基(該置換
基が、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置
換−メチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、フル
オロ置換−メトキシ基、メチルチオ基、フルオロ置換−
メチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、フルオロ置換
−アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、カルバモイル基、シ
アノ基、ニトロ基、メタンスルホニル基、エタンスルホ
ニル基、フルオロ置換−メタンスルホニル基またはスル
ファモイル基である。)である化合物、 4)R1 が、置換されたフェニル基(該置換基が、ハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基、ジフルオロ
メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチ
ルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、ホルミル基、ア
セチル基、トリフルオロアセチル基、シアノ基またはニ
トロ基である。)である化合物、 5)R1 が置換されたフェニル基(該置換基が、弗素原
子または塩素原子である。)である化合物、 6)R1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基の
数が、1乃至3である化合物、 7)R1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基の
数が、1乃至2である化合物、 8)R1 の置換されていてもよいフェニル基の置換基の
置換位置が、パラまたはオルトである化合物、 9)R2 が、C1 −C10アルカノイル基、置換されたC
2 −C10アルカノイル基、置換されていてもよいC3 −
C6 アルケノイル基もしくはC3 −C7 シクロアルキル
カルボニル基(該置換基が、ハロゲン原子、水酸基、C
1 −C4 アルコキシ基またはシアノ基である。)、置換
されたベンゾイル基(該置換基が、C1−C4 アルキル
基、ハロゲン原子またはC1 −C4 アルコキシ基であ
る。)または5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサ
ジン−3−イル基である化合物、 10)R2 が、置換されていてもよい、C2 −C6 アル
カノイル基もしくはC3 −C6 シクロアルキルカルボニ
ル基(該置換基が、弗素原子、塩素原子、水酸基、メト
キシ基、エトキシ基またはシアノ基である。)、弗素原
子で置換されたベンゾイル基または5,6−ジヒドロ−
1,4,2−ジオキサジン−3−イル基である化合物、 11)R2 が、弗素原子で置換されていてもよい、C2
−C6 アルカノイル基またはC3 −C6 シクロアルキル
カルボニル基である化合物、 12)R2 が、弗素原子で置換されていてもよい、C2
−C3 アルカノイル基またはC3 −C4 シクロアルキル
カルボニル基である化合物、 13)R3 が、置換されてもよい窒素、酸素もしくは硫
黄原子を含有する5乃至6員環状ヘテロアリール環(該
置換基は、水酸基、C1 −C4 アルコキシ基、C1 −C
4 アルコキシ、C1 −C6 アルカノイルオキシもしくは
C6 −C10アリールカルボニルオキシで置換されたC1
−C4 アルコキシ基、C7 −C13アラルキルオキシ基、
C1 −C18アルカノイルオキシ基、C3 −C6 アルケノ
イルオキシ基、C3 −C7 シクロアルキルカルボニルオ
キシ基、C6 −C10アリールカルボニルオキシ基、C1
−C4 アルコキシカルボニルオキシ基、C7 −C13アラ
ルキルオキシカルボニルオキシ基、フタリジルオキシ
基、(5−メチル−もしくは5−フェニル−2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシ基、アミ
ノ基、モノ−もしくはジ−C1 −C4 アルキルアミノ
基、C1 −C4 アルコキシ、C1 −C6 アルカノイルオ
キシもしくはC6 −C10アリールカルボニルオキシで置
換されたC1 −C4 アルキルアミノ基、C7 −C13アラ
ルキルアミノ基、C1 −C18アルカノイルアミノ基、C
3 −C6 アルケノイルアミノ基、C3 −C7 シクロアル
キルカルボニルアミノ基、C6 −C10アリールカルボニ
ルアミノ基、C1 −C4 アルコキシカルボニルアミノ
基、C7 −C13アラルキルオキシカルボニルアミノ基、
フタリジルアミノ基、(5−メチル−もしくは5−フェ
ニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)
メチルアミノ基またはニトロ基である。)と縮環された
テトラヒドロピリジル基である化合物、 14)R3 が、置換されてもよいフランまたはチオフェ
ン環と縮環されたテトラヒドロピリジル基(該置換基
は、水酸基、C1 −C4 アルコキシ基、C1 −C4 アル
コキシ、C1 −C6 アルカノイルオキシもしくはC6 −
C10アリールカルボニルオキシで置換されたC1 −C4
アルコキシ基、C7 −C13アラルキルオキシ基、C1 −
C18アルカノイルオキシ基、C3 −C6 アルケノイルオ
キシ基、C3 −C7 シクロアルキルカルボニルオキシ
基、C6 −C10アリールカルボニルオキシ基、C1 −C
4 アルコキシカルボニルオキシ基、C7 −C13アラルキ
ルオキシカルボニルオキシ基、フタリジルオキシ基、
(5−メチル−もしくは5−フェニル−2−オキソ−
1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシ基、アミノ
基、モノ−もしくはジ−C1 −C4 アルキルアミノ
基、、C1 −C4 アルコキシ、C1 −C6 アルカノイル
オキシもしくはC6 −C10アリールカルボニルオキシで
置換されたC1 −C4 アルキルアミノ基、C7 −C13ア
ラルキルアミノ基、C1−C18アルカノイルアミノ基、
C3 −C6 アルケノイルアミノ基、C3 −C7 シクロア
ルキルカルボニルアミノ基、C6 −C10アリールカルボ
ニルアミノ基、C1 −C4 アルコキシカルボニルアミノ
基、C7 −C13アラルキルオキシカルボニルアミノ基、
フタリジルアミノ基、(5−メチル−もしくは5−フェ
ニル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)
メチルアミノ基またはニトロ基である。)である化合
物、 15)R3 が、2位が置換されてもよい4,5,6,7
−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5−イル
基または4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−5−イル基(該置換基は、水酸基、C
1 −C4 アルコキシ基、C1 −C4 アルコキシメトキシ
基、C1 −C5 アルカノイルオキシメトキシ基、メチ
ル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されても
よいベンジルオキシ基、C1 −C18アルカノイルオキシ
基、C3 −C4 アルケノイルオキシ基、C3 −C6 シク
ロアルキルカルボニルオキシ基、メチル、メトキシ、フ
ルオロもしくはクロロで置換されてもよいベンゾイルオ
キシ基、C1 −C4 アルコキシカルボニルオキシ基、メ
チル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されて
もよいベンジルオキシカルボニルオキシ基、フタリジル
オキシ基、(5−メチル−もしくは5−フェニル−2−
オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシ
基、アミノ基、モノ−もしくはジ−C1 −C2 アルキル
アミノ基、C1 −C5 アルカノイルオキシメチルアミノ
基、ベンジルアミノ基、C1 −C18アルカノイルアミノ
基、C3 −C4 アルケノイルアミノ基、C5 −C6 シク
ロアルキルカルボニルアミノ基、メチル、メトキシ、フ
ルオロもしくはクロロで置換されてもよいベンゾイルア
ミノ基、C1 −C4 アルコキシカルボニルアミノ基また
はメチル、メトキシ、フルオロもしくはクロロで置換さ
れてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基であ
る。)である化合物、 16)R3 が、2位が置換されてもよい4,5,6,7
−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5−イル
基または4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−5−イル基(該置換基は、水酸基、メ
トキシ基、エトキシ基、t−ブトキシ基、メトキシメト
キシ基、C1 −C5 アルカノイルオキシメトキシ基、ベ
ンジルオキシ基、C1 −C12アルカノイルオキシ基、C
3 −C4アルケノイルオキシ基、C3 −C6 シクロアル
キルカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、C1 −
C4 アルコキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカ
ルボニルオキシ基、フタリジルオキシ基、(5−メチル
−もしくは5−フェニル−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−4−イル)メトキシ基、アミノ基またはt−ブ
トキシカルボニルアミノ基ある。)である化合物、 17)R3 が、2位が置換されてもよい4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イ
ル基(該置換基は、水酸基、ピバロイルオキシメトキシ
基、C2 −C10アルカノイルオキシ基、C1 −C4 アル
コキシカルボニルオキシ基または(5−メチル−2−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシ基で
ある。)である化合物 18)R3 が、2位が置換されてもよい4,5,6,7
−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イ
ル基(該置換基は、水酸基、ピバロイルオキシメトキシ
基、C2 −C6 アルカノイルオキシ基またはC1 −C4
アルコキシカルボニルオキシ基である。)である化合物 をあげることができる。一般式(I)における好適な化
合物として、以下の表1の化合物を具体的に例示するこ
とができる。
−3−イル Et :エチル Fo :ホルミル c-Hp :シクロヘプチル HFPy :2,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロフロ
[3,2−c]ピリジン−5−イル HTPy :2,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジン−5−イル c-Hx :シクロヘキシル Hxn :ヘキサノイル Lar :ラウロイル。
レン−4−イル)メチル Nnn :ノナノイル Ph :フェニル Phz :フタリジル Piv :ピバロイル Plt :パルミトイル c-Pn :シクロペンチル c-Pr :シクロプロピル Prop :プロピオニル TFPy :4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2−
c]ピリジン−5−イル TTPy :4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン−5−イル Var :バレリル。
号No.2、3、7、9、10、11、12、19、2
0、24、26、29、58、59、60、61、6
2、63、64、65、66、67、68、69、7
0、71、72、73、74、75、76、77、7
8、79、80、81、82、83、84、85、8
6、89、90、98、99、106、107、10
8、109、111、112、113、114、11
6、117、118、119、120、121、12
2、124、125、128、129、131、13
2、133、135、137、140、142、14
4、149、151、156、160、168、17
7、184、186、187、188、190、19
2、194、196、197、198、199、20
0、201、203、204、206、207、20
8、209、210、233、234、235、23
6、238、239、252、253、254、25
5、274、275、276、277、278、27
9、280、281、282、283、284、28
5、286、287、288、289および290の化
合物をあげることができ、さらに好適には、例示化合物
番号No.9、10、19、20、59、60、63、
64、66、69、71、72、75、76、83、8
4、85、86、98、106、113、116、11
8、120、122、125、128、129、13
1、132、186、187、188、190、19
2、194、196、197、198、199、20
0、203、207、209、233、234、23
5、236、238、239、252、253、25
4、255、274、275、276、277、27
8、279、281、282、283、284、285
および286の化合物をあげることができ、特に好適に
は、例示化合物番号No.19、59、60、186、
187、188、190、192、194、196、1
97、198、203、207、233、234、23
5、252、274、275および276の化合物をあ
げることができる。本発明の一般式(I) を有する化合物
は、以下の方法に従って容易に製造される。
したものと同意義を示し、R3aは、水酸基もしくはニト
ロ基で置換されていてもよい縮環されたヒドロピリジル
基を示し、Xは、ハロゲン原子(好適には、塩素、臭素
原子)を示す。
る。第A1工程は、化合物(I) において、R3 が水酸基
もしくはニトロ基で置換されていてもよい縮環されたヒ
ドロピリジル基である化合物(Ia)を製造する工程で、不
活性溶剤の存在下または非存在下(好適には、不活性溶
剤の存在下)、塩基の存在下または非存在下(好適に
は、塩基の存在下)、一般式(II)を有する化合物と一般
式(III) を有する化合物を反応させることによって達成
される。
ミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリ
ジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、コリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
−7−ウンデセン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.
0]−5−ノネンのような有機アミン類、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水
酸化物であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩であ
る。塩基の量は、好適には、原料化合物(II)に対して、
等モル乃至5倍モルである。また、原料化合物(III)
は、塩基を兼ねて、または有機アミン類は、溶剤を兼ね
て、大過剰使用することができる。
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル
のようなエステル類、メタノール、エタノール、プロピ
ルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコ
ールのようなアルコール類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジ
メチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘ
キサメチルホスホリルアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適
には、アミド類またはスルホキシド類である。
び溶媒の種類等により異なるが、通常0℃乃至200℃
(好適には、室温付近乃至150℃)であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、1乃至24時間(好適
には、2乃至15時間)である。反応終了後、本反応の
目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例
えば、析出してくる結晶を濾取することまたは水を加
え、必要に応じて、中和して、酢酸エチルのような水不
混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去
することにより得ることができ、必要ならば常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。
に含まれる水酸基をアルキル化、アラルキル化またはア
シル化する反応、(2)R3 aに含まれるニトロ基をアミ
ノ基に変換する反応および(3)得られたアミノ基をア
ルキル化、アラルキル化またはアシル化する反応を含
む。
アシル化する反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化
合物(Ia)の相当するヒドロキシ化合物を相当するアルキ
ルハライド、アラルキルハライドまたはアシルハライド
もしくは酸無水物(例えば、メチルヨーダイド、エチル
ブロマイド、エチルヨーダイド、プロピルクロライド、
プロピルブロマイド、ブチルクロライド、ブチルヨーダ
イドのようなC1 −C4 アルキルハライド;ベンジルク
ロライド、ベンジルブロマイド、p−メチルベンジルク
ロライド、p−メトキシベンジルクロライド、p−クロ
ロベンジルクロライド、p−フルオロベンジルクロライ
ド、ナフチルメチルクロライドのようなC7 −C13アラ
ルキルハライド;メトキシメチルクロライド、1−メト
キシエチルクロライド、2−メトキシエチルクロライ
ド、1−メトキシプロピルクロライド、1−メトキシブ
チルクロライド、エトキシメチルクロライド、プロポキ
シメチルクロライド、ブトシメチルクロライド、アセト
キシメチルクロライド、1−アセトキシエチルクロライ
ド、2−アセトキシエチルクロライド、1−アセトキシ
プロピルクロライド、1−アセトキシブチルクロライ
ド、プロピオニルオキシメチルクロライド、ブチリルオ
キシメチルクロライド、バレリルオキシメチルクロライ
ド、ピバロイルオキシメチルクロライド、ベンゾイルオ
キシメチルクロライド、1−ベンゾイルオキシエチルク
ロライド、p−メチルベンゾイルオキシメチルクロライ
ド、p−メトキシベンゾイルオキシメチルクロライド、
p−クロロベンゾイルオキシメチルクロライド、p−フ
ルオロベンゾイルオキシメチルクロライド、ナフトイル
オキシメチルクロライドのようなC1 −C4 アルコキ
シ、C1 −C6 アルカノイルオキシもしくはC6 −C10
アリールカルボニルオキシで置換されたC1 −C4 アル
キルハライド;アセチルクロライド、プロピオニルクロ
ライド、ブチリルクロライド、ブチリルブロマイド、バ
レリルクロライド、イソバレリルクロライド、ピバロイ
ルクロライド、ヘキサノイルクロライド、ノナノイルク
ロライド、デカノイルクロライド、ラウロイルクロライ
ド、パルミトイルクロライド、ステアロイルクロライ
ド、ギ酸と酢酸の無水物、無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水酪酸のようなC2 −C18アルカノイルハライド
もしくはギ酸を含むそれらの酸の無水物;アクリロイル
クロライド、メタアクリロイルクロライド、クロトノイ
ルクロライド、2−ヘキセノイルクロライドのようなC
3 −C6 アルケノイルハライド;シクロプロパンカルボ
ニルクロライド、シクロブタンカルボニルクロライド、
シクロペンタンカルボニルクロライド、シクロヘキサン
カルボニルクロライド、シクロヘキプタンカルボニルク
ロライドのようなC3−C7 シクロアルカンカルボニル
ハライド;ベンゾイルクロライド、p−メチルベンゾイ
ルクロライド、p−メトキシベンゾイルクロライド、p
−クロロベンゾイルクロライド、p−フルオロベンゾイ
ルクロライド、ナフトイルクロライドのようなC6 −C
10アリールカルボニルハライド;メトキシカルボニルク
ロライド、エトキシカルボニルクロライド、プロポキシ
カルボニルクロライド、イソプロポキシカルボニルクロ
ライド、ブトキシカルボニルクロライド、t−ブトキシ
カルボニルクロライド、二炭酸ジメチル、二炭酸ジエチ
ル、二炭酸ジプロピル、二炭酸ジイソプロピル、二炭酸
ジブチル、二炭酸ジt−ブチルのようなC1 −C4アル
コキシカルボニルハライドもしくはC1 −C4 アルキ
ル炭酸無水物;ベンジルオキシカルボニルクロライド、
p−メチルベンジルオキシカルボニルクロライド、p−
メトキシベンジルオキシカルボニルクロライド、p−ク
ロロベンジルオキシカルボニルクロライド、p−フルオ
ロベンジルオキシカルボニルクロライド、ナフチルメチ
ルオキシカルボニルクロライドのようなC7 −C13アラ
ルキルオキシカルボニルハライド;フタリジルクロライ
ドのようなフタリジルハライド;または(5−メチル−
もしくは5−フエニル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−4−イル)メチルクロライドのような置換メチル
ハライド)と反応させることによって行われる。
ム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ム−t−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物であり得、好適には、アルカリ金
属水素化物である。
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル
のようなエステル類、アセトニトリルのようなニトリル
類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ヘキサメ
チルホスホリルアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適には、
アミド類である。
の種類等により異なるが、通常−10℃乃至100℃
(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間は、反
応温度等により異なるが、30分間乃至24時間(好適
には、1乃至10時間)である。
活性溶剤中、酸の存在下、化合物(Ia)の相当するニトロ
化合物を金属粉と反応させることによって行われる。
使用される金属粉は、例えば、鉄粉、錫粉、亜鉛粉であ
り得、好適には、鉄粉、錫粉である。
うな鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、
好適には、塩酸、酢酸である。
ければ、特に制限されず、例えば、水、エーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類、上記の使用
される酸類またはそれらの混合溶剤であり得、好適に
は、水と酸類の混合溶剤である。
の種類等により異なるが、通常−10℃乃至100℃
(好適には、0℃乃至50℃)であり、反応時間は、反
応温度等により異なるが、15分間乃至20時間(好適
には、30分間乃至10時間)である。また、有機酸
中、下記の酸無水物の存在下、本反応を行うことによ
り、アミノ基がアシル化された化合物が得られる。
にして、ニトロ基をアミノ基に変換することもできる。
この際、R1 に含まれるニトロ基も同時に、アミノ基に
変換される。
はアシル化する反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下、
化合物(Ia)の相当するアミノ化合物を相当するアルキル
ハライド、アラルキルハライドまたはアシルハライドも
しくは酸無水物(例えば、上記のC1 −C4 アルキルハ
ライド、C1 −C4 アルコキシ、C1 −C6 アルカノイ
ルオキシもしくはC6 −C10アリールカルボニルオキシ
で置換されたC1 −C4 アルキルハライド、C7 −C13
アラルキルハライド、C2 −C18アルカノイルハライド
もしくはギ酸を含むそれらの酸の無水物、C3 −C6 ア
ルケノイルハライド、C3 −C7 シクロアルカンカルボ
ニルハライド、C6 −C10アリールカルボニルハライ
ド、C1 −C4 アルコキシカルボニルハライドもしくは
C1 −C4 アルキル炭酸無水物、C7 −C13アラルキル
オキシカルボニルハライド、フタリジルハライドまたは
(5−メチルもしくは5−フエニル−2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イル)メチルハライド)と反応
させることによって行われる。なお、モノ−C1 −C4
アルキルアミノ化合物を製造する場合には、約1当量の
C1 −C4 アルキルハライドを使用し、ジ−C1 −C4
アルキルアミノ化合物を製造する場合には、約2当量以
上のC1 −C4 アルキルハライドを使用するのが好まし
い。
は、前記A法第1工程のものと同様である。反応終了
後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採
取される。例えば、不溶物が存在する場合には、それを
濾別し、水を加え、必要に応じて、中和して、酢酸エチ
ルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、
抽出溶媒を留去することにより得ることができ、必要な
らば常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等でさらに精製することができる。
テル等の不活性溶剤中、化合物(I)を塩酸、マレイン
酸等の酸と処理し、析出する結晶を濾別することによっ
て、製造することができる。光学活性な化合物(I)
は、光学活性な原料化合物(II)を使用するか、ラセミ
体の化合物(I)を常法、例えば、分別晶析、液体クロ
マトグラフィー等により光学分割することによって、得
ることができる。
公知の方法(例えば、M. Podestaet. al., Eur. J. Me
d. Chem.-Chim. Ther. 9(5), 487-490(1974)、特開昭6
1-246186号公報) により容易に製造される。また、化合
物(III)において、R3aが、ニトロ基で置換された縮環
されたヒドロピリジル基である化合物は、公知であるか
または公知の方法(例えば、特開昭 62-103088号公報
等) により容易に製造されるR3aが縮環されたヒドロピ
リジル基である化合物のイミノ基をアシル基等(例え
ば、前記のC1 −C18アルカノイル基等)で保護し(本
保護化反応は、前記A法第A2工程(3)と同様に行わ
れる。)、次いで、不活性溶剤中(例えば、酢酸、プロ
ピオン酸のような脂肪酸、無水酢酸、無水プロピオン酸
のような酸無水物またはそれらの混合溶剤等)、ニトロ
化剤(例えば、発煙硝酸、無水の硝酸等)と0℃乃至5
0℃で、15分間乃至5時間反応させ、ニトロ化し、最
後に、酸(例えば、含水塩酸、含水硫酸等)と20℃乃
至100℃で、15分間乃至5時間反応させ、保護基を
除去することによっても製造される。また、原料化合物
(II)は、以下の方法により容易に製造される。
と同意義を示し、R1 aは、前記R1において、シアノ、
カルボキシおよびアルコキシカルボニル置換基が除か
れ、C1 −C5 アルカノイルおよびハロゲノ−C2 −C
5 アルカノイル置換基が保護されている他、R1 と同意
義を示し、R1 bは、前記R1 において、アミノ、シア
ノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルおよび
アルコキシカルボニル置換基が除かれ、C1 −C5 アル
カイル、ハロゲノ−C2 −C5 アルカノイルおよび水酸
置換基が保護されている他、R1 と同意義を示し、R1 C
は、C1 −C5 アルカノイルおよびハロゲノ−C2 −C
5 アルカノイル置換基が保護されている他、R1 と同意
義を示し、R2 aは、前記R2 において、ジヒドロジオキ
サジニル基が除かれている他、R2 と同意義を示し、R
4 は、C1 −C4 アルキル基を示し、R5 は、前記R2
において、水酸置換基が保護され、ジヒドロジオキサジ
ニル基が除かれている他、R2 からカルボニル部分が除
かれた基と同意義を示し、R5 aは、前記R2 において、
ジヒドロジオキサジニル基が除かれている他、R2から
カルボニル部分が除かれた基と同意義を示す。
ゲノ−C2 −C5 アルカノイルの保護基は、アルデヒ
ド、ケトンの保護基として、有機化学の分野で通常使用
されるものなら、特に限定されず、例えば、カルボニル
部分を含む形で、式 =C(OR6 )(OR7 ) (XV) (式中、R6 およびR7 は、同一または異なって、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルのような
C1 −C4 アルキル基を示すかまたはR6 およびR7 が
共同してエチレン、トリメチレンのようなC2 −C3 ア
ルキレン基を形成する。)を有するアセタール、ケター
ルであり得、好適には、R6 およびR7 がメチル、エチ
ル基であるかまたはR6 およびR7 が共同してエチレ
ン、トリメチレン基を形成する。
使用されるものなら特に限定されず、例えば、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニルのような環状エー
テルをあげることができる。
ジヒドロジオキサジニル基である化合物(IIa )を製造
する方法である。第B1工程は、一般式(V)を有する
化合物を製造する工程で、不活性溶剤中(例えば、メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類)、塩基の存
在下(例えば、ナトリウム メトキサイド、ナトリウム
エトキサイド、カトリウム t−ブトキサイドのよう
なアルカリ金属アルコキサイド類)、一般式(IV)を有
する化合物をヒドロキシアミンもしくはその鉱酸塩(例
えば、塩酸塩、硫酸塩等)と、0℃乃至150℃(好適
には、室温付近乃至100℃)で、1乃至24時間(好
適には、2乃至15時間)反応させることによって行わ
れる。
物を製造する工程で、不活性溶剤中(例えば、水、メタ
ノール、エタノールのようなアルコール類)、塩基の存
在下(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類)、化合物(V)
を、一般式 Xa CH2 CH2 Xb (XVI ) (式中、Xa およびXb は、同一または異なってハロゲ
ン原子を示す。)を有する化合物と、0℃乃至200℃
(好適には、室温付近乃至150℃)で、1乃至24時
間(好適には、2乃至15時間)反応させることによっ
て行われる。
に含まれるアルカノイルまたはハロゲノ−アルカノイル
基の保護基を除去する反応、(2)R1 aに含まれるハロ
ゲン原子をシアノ基に変換する反応および(3)R1 aに
含まれるハロゲン原子をカルボキシ基に変換し、更にカ
ルボキシ基をC1 −C4 アルコキシカルボニル基に変換
する反応を含む。
有機化学の分野で通常使用される方法で行われ、例え
ば、アセタール、ケタールは、相当する化合物(VI)を
不活性溶剤(例えば、水、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類)中、酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸
のような鉱酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸のような有機酸等)と、
0℃乃至100℃(好適には、室温乃至50℃)で、1
0分乃至5時間(好適には、30分乃至2時間)反応さ
せることにより除去される。
は、相当する化合物(VI)を、不活性溶剤(例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類)中、青酸ナトリウム、青酸カリウム、青
酸銅のような金属青酸塩と、0℃乃至200℃(好適に
は、室温乃至150℃)で、1乃至24時間(好適に
は、2乃至15時間)反応させることによって行われ
る。
応は、相当する化合物(VI)を、不活性溶剤(例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類)中、金属マグネシウムと、0℃乃至150℃(好
適には、室温乃至100℃)で、30分乃至24時間
(好適には、1乃至10時間)反応させ、得られたグリ
ニヤール試薬に炭酸ガスを0℃乃至150℃(好適に
は、室温乃至100℃)で、30分乃至24時間(好適
には、1乃至10時間)反応させることによって行われ
る。
ボニル基に変換する反応は、相当するカルボン酸を、酸
(例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような鉱酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホ
ン酸のような有機酸等)の存在化、メタノール、エタノ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブタノールのようなC1 −C4 アルコール類と、0℃乃
至100℃(好適には、室温乃至50℃)で、30分乃
至5時間(好適には、1時間乃至2時間)反応させるこ
とにより行われる。本反応は、通常大過剰のC1 −C4
アルコールを溶剤を兼ねて使用する。
合物を製造する工程で、不活性溶剤中(例えば、メチレ
ンクロライド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類)、化合物(VII )を塩素、臭素、沃
素のようなハロゲンまたは過酸化ベンゾイルのようなラ
ジカル開始剤の存在下、N−クロロスクシイミド、N−
ブロモスクシイミド、N−ヨードスクシイミドのような
ハロゲノイミド類と、0℃乃至100℃(好適には、室
温乃至50℃)で、30分乃至20時間(好適には、1
時間乃至15時間)反応させることにより行われる。
R2 a(R2 からジヒドロジオキサジニル基が除かれた
基)である化合物(IIb )を製造する方法である。第C
1工程は、一般式(IX)を有する化合物を製造する工程
で、不活性溶剤中(例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類)中、一般式(VIII)
を有する化合物を金属マグネシウムと、0℃乃至150
℃(好適には、室温乃至100℃)で、30分乃至24
時間(好適には、1乃至10時間)反応させ、得られた
グリニヤール試薬に、一般式 R5 b−CN (XVII) R5 c−COX (XVIII ) R5 −CO−O−CO−R5 c (XIX ) (式中、R5 およびXは、前述したものと同意義を示
し、R5 bは、シアノ置換基が除かれている他、R5 と同
意義を示し、R5 cは、水素原子か除かれている他、R5
と同意義を示す。)を有する化合物を0℃乃至150℃
(好適には、室温乃至100℃)で、30分乃至24時
間(好適には、1乃至10時間)反応させることによっ
て行われる。
に含まれるアルカノイルまたはハロゲノ−アルカノイル
基の保護基を除去する反応、(2)R1 b,R5 等に含ま
れる水酸基の保護基を除去する反応、(3)R1 bに含ま
れるハロゲン原子をシアノ基に変換し、シアノ基を順次
カルバモイル基およびカルボキシ基に変換し、更にカル
ボキシ基をC1 −C4 アルコキシカルボニル基に変換す
る反応、(4)R1 bに含まれるニトロ基をアミノ基に変
換する反応および(5)R1 bに含まれるアルキルチオ基
をスルファモイル基に変換する反応を含む。アルカノイ
ル基等の保護基の除去反応および水酸基の保護基である
環状エーテル基の除去反応は、前記第B3工程(1)の
反応と同様に行われる。
は、前記第B3工程(2)の反応と同様に行われる。な
お、本反応では、原料化合物(IX)において、R5 にハ
ロゲン原子が含まれないものを用いることが好ましい。
また、R5 にハロゲン原子を含む化合物を用いて、その
ハロゲン原子をシアノ基に変換することもできる。
ボキシ基に変換する反応は、相当する化合物(IX)を、
含水鉱酸(例えば含水硫酸、含水塩酸、含水硝酸等)
と、0℃乃至200℃(好適には、室温乃至100℃)
で、1乃至24時間(好適には、2乃至15時間)反応
させることによって行われる。本反応において、酸濃度
を調節することにより、カルバモイル基およびカルボキ
シ基に段階的に変換された化合物が得られる。例えば、
約90%硫酸中で反応させ、カルバモイル基に変換さ
せ、次いで、これを約60%硫酸中で反応させ、カルボ
キシ基に変換させることができる。カルボキシ基をC1
−C4 アルコキシカルボニル基に変換する反応は、前記
第B3工程(3)後段の反応と同様に行われる。
当する化合物(IX)を、不活性溶剤(例えば、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類)中、還元触媒(例え
ば、ラネーニッケル、パラジウム−炭素、酸化白金等)
の存在下、水素ガス(1気圧乃至5気圧)と、0℃乃至
150℃(好適には、室温乃至100℃)で、30分乃
至24時間(好適には、1乃至10時間)反応させるこ
とによって行われる。アルキルチオ基をスルファモイル
基に変換する反応は、相当する化合物(IX)を、不活性
溶剤(例えば、水、酢酸、プロピオン酸のような有機酸
類またはそれらの混合溶剤)中、ハロゲン化剤(例え
ば、塩素、臭素等)と、−10℃乃至100℃(好適に
は、−5℃乃至50℃)で、30分乃至24時間(好適
には、1乃至10時間)反応させ、得られた相当するス
ルホニルハライド体を、不活性溶剤(例えば、水または
メタノール、エタノールのようなアルコール類)中、ア
ンモニアと0℃乃至100℃(好適には、室温乃至50
℃)で、30分乃至24時間(好適には、1乃至10時
間)反応させることによって行われる。
工程で、化合物(X)を前記第B4工程と同様にハロゲ
ン化することにより行われる。
する方法である。第D1工程は、一般式(XII) を有する
化合物を製造する工程で、不活性溶剤中(例えば、酢
酸、プロピオン酸のような有機酸類)、塩基の存在下
(例えば、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウ
ム、安息香酸アンモニウムのような有機酸アンモニウム
類)、一般式(XI)を有する化合物を、一般式 O2 N−CH2 −R5 a (XX) (式中、R5 aは、前述したものと同意義を示す。)を有
する化合物と、室温乃至200℃(好適には、50℃乃
至150℃)で、1乃至24時間(好適には、2乃至1
5時間)反応させることによって行われる。第D2工程
は、一般式(XIII)を有する化合物を製造する工程で、化
合物(XII)を、不活性溶剤(例えば、酢酸、プロピオン
酸のような有機酸類)中、水の存在下、還元剤(例え
ば、金属亜鉛、金属鉄等)と、室温乃至250℃(好適
には、50℃乃至150℃)で、30分乃至24時間
(好適には、1乃至10時間)反応させることによって
行われる。第D3工程は、所望の工程で、(1)R1 Cに
含まれるアルカノイルまたはハロゲノ−アルカノイル基
の保護基を除去する反応を含み、前記第B3工程の相当
する反応と同様に行われる。
2 aがホルミル基である化合物(Xa)を別途に製造する
方法である。第E1工程は、一般式(XV)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中(例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類)、一
般式(XIV) を有する化合物を、還元剤(例えば、リチウ
ム トリ(t−ブトキシ)アルミニウムヒドリド、リチ
ウム アルミニウムヒドリドのようなアルミニウムヒド
リド類)と、−30乃至50℃(好適には、0℃乃至室
温)で、1乃至24時間(好適には、2乃至15時間)
反応させることによって行われる。第E2工程は、所望
の工程で、(1)R1 aに含まれるアルカノイルまたはハ
ロゲノ−アルカノイル基の保護基を除去する反応および
(2)R1 aに含まれるハロゲン原子をシアノ基に変換
し、シアノ基をカルボキシ基に変換し、さらにカルボキ
シ基をアルコキシカルボニル基に変換する反応を含み、
これらの反応は、前記第C2工程の相当する反応と同様
に行われる。
って反応混合物から採取される。例えば、必要に応じ
て、不溶物が存在するときは、それを濾別し、反応液が
酸性またはアルカリ性のときは、それを中和して、溶剤
を留去することまたは残渣に水を加え、酢酸エチルのよ
うな水不混合性有機溶媒で抽出し、乾燥した後、抽出溶
媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常
法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさ
らに精製することができる。また、目的物がカルボン酸
誘導体のときは、反応液をアルカリ性にして、酢酸エチ
ルのような水不混合性有機溶媒で抽出し、水層を取り、
それを中和後、酢酸エチルのような水不混合性有機溶媒
で抽出し、乾燥した後、抽出溶媒を留去することにより
得ることができる。
物は、優れた血小板凝集抑制作用等を有し、血栓、塞栓
症の予防、治療薬としてきわめて有用である。
ルスリバー(株)から供給)を一群として用いた。被検
薬物は5%アラビアゴム水溶液に懸濁し、マウスに3日
間にわたり試験の48時間、24時間および4時間前に
経口投与した。マウスを保定器内にいれ、尾先端部5mm
を切断し、先端部から2cmを37℃に保温した生理食塩
液中に浸した。出血が連続15秒間停止した時点を止血
とし、尾先端の切断から止血までの時間を出血時間とし
た。出血時間は最大5分間観察し、止血まで時間が5分
以上の場合は出血時間を5分(300秒)とした。出血
時間延長作用は被検薬物を含有しない5%アラビアゴム
水溶液を投与した対照群のマウスの出血時間に対する比
率とした。その結果を表2に示す。
リバー(株)から供給)を一群として用いた。被検薬物
は、5%アラビアゴム水溶液に懸濁し、試験の4時間前
にラットに経口投与した。一部の被検薬物については3
日間にわたり試験の48時間、24時間および4時間前
に経口投与した。対照群のラットには被検薬物を含有し
ない5%アラビアゴム水溶液を投与した。血小板凝集
は、P.LumleyとP. P. A.Humphreyの方法(J. Pharmaco
l. Methods, 6, 153-166(1981)) を一部修正して測定
した。麻酔下のラット腹部大動脈より血液5.4 mlを3.8
%(W/V) クエン酸ナトリウム溶液(0.6 ml)を抗凝
固剤として採血した。得られたクエン酸塩加血を1.2ml
づつキュベットに分注し、37℃で撹拌(1000rpm)し
た。2分間の予備加温の後、キュベット内から血液0.3
mlを分取して、自動血球測定装置(E-4000、東亜医用電
子)を用い血小板数を測定し、血小板数前値とした。次
にキュベット内の血液0.9 mlにアデノシン−ニリン酸
(ADP)溶液(0.05mM)またはコラーゲン懸濁液(0.
06mg/ml )を0.1ml 加え、血小板凝集を惹起した。AD
P添加2分後あるいはコラーゲン添加4分後に血液0.3m
l を分取して血小板数を測定し、血小板数後値とした。
血小板凝集率は次の式により求めた。 100×(血小板数前値−血小板数後値)/血小板数前
値 また、被検薬物の血小板凝集抑制作用は対照群ラットの
血小板凝集率との比較から求めた。 その結果を表2に
示す。
− − ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー 化合物A*) 1.00 - - 3.7
**) 化合物B***) 1.80 - 25.7 98.8 ────────────────────────────────────*) 化合物A:5−(2−クロロベンジル)−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3.2−c]ピリジン**) 投与量:30 mg/Kg***) 化合物B:5−(2−クロロ−α−メトキシカルボ
ニルベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3.2−c]ピリジン。
て用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経
口的または非経口的に投与することができる。投与量は
対象疾患の状態、投与方法により異なるが、経口投与で
は通常1回量1乃至1000mg、とりわけ約10乃至500
mgが、静脈内投与では通常1回量0.5 乃至500mg、と
りわけ約5乃至250mgが好ましく、これらの薬用量を
症状に応じて1日1乃至3回投与するのが望ましい。以
下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
ル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−
c]ピリジン (例示化合物番号113) 4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジン塩酸塩0.39g(2.6mmol )および炭酸ナトリウム
0.28g(2.6mmol )に塩化メチレン10mlを加え、撹拌
しながら、2−クロロ−α−トリフルオロアセチルベン
ジルブロマイド0.67g(2.2 mmol)の塩化メチレン10
ml溶液を室温でゆっくり滴下し、室温で3時間撹拌し
た。反応混合物に酢酸エチル200mlを加え、有機層を
分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶剤;トルエン:酢酸エ
チル=100:4)に付し、目的化合物0.31gを無色油
状物として得た。 IRスペクトル(キャピラリー,υmax cm-1):1685,
1705。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):2.90-3.04(2H, m),
3.90(1H, t, J=6.0Hz), 4.01(1H, t, J=6.0Hz), 5.51(1
H, d, J=7.3Hz), 5.58(1H, d, J=7.3Hz), 6.82(1H, d,
J=5.4Hz), 7.19(2H, d, J=5.4Hz), 7.36-7.58(4H,m) 。 マススペクトル(CI, m/z):360(M++1) 。
2−ジオキサジン−3−イル)ベンジル]−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
(例示化合物番号3) 2−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに、2−クロロ−α−(5,6−ジヒドロ
−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ベンジルブロ
マイドを用いて、実施例1と同様にして、77%の収率
で無色油状の目的化合物を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):2.77-2.94(4H, m),
3.63(1H, d, J=14.4Hz), 3.79(1H, d, J=14.4Hz), 3.96
-4.02(1H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.27-4.32(1H, m),
4.36-4.42(1H, m), 4.75(1H, s), 6.70(1H, d, J=5.4H
z), 7.07(1H,d, J=5.4Hz), 7.20-7.90(4H,m)。 マススペクトル(CI, m/z):349(M++1) 。 目的化合物2.7 gをジエチルエーテル100mlに溶解
し、室温で塩化水素ガスを吹き込み、析出する結晶を濾
取して、目的化合物の塩酸塩2.3 gを無色粉末として得
た。 融点 104−107℃。 元素分析値(%):C17H17ClN2O2S・HCl・3/2H2Oとして 理論値:C, 49.52%; H, 5.13%; N, 6.80% 分析値:C, 49.81%; H, 4.73%; N, 6.56% 。
4,2−ジオキサジン−3−イル)ベンジル]−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン (例示化合物番号2) 2−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに、2−フルオロ−α−(5,6−ジヒド
ロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ベンジルブ
ロマイドを用いて、実施例1と同様にして、50%の収
率で無色油状の目的化合物を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):2.73-2.98(4H, m),
3.63(1H, d, J=13.8Hz), 3.79(1H, d, J=13.8Hz), 3.95
-4.18(2H, m), 4.23-4.45(2H, m), 4.61(1H, s), 6.70
(1H, d, J=5.4Hz), 7.09(1H, d, J=5.4Hz), 7.20-7.80
(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):333(M++1) 。 また、実施例2の後段と同様にして、81%の収率で、
目的化合物の塩酸塩を無色粉末として得た。 融点 108−112℃。 元素分析値(%):C17H17FN2O2S・HCl・H2Oとして 理論値:C, 52.78%; H, 5.21%; N, 7.24% 分析値:C, 53.19%; H, 4.99%; N, 7.16% 。
1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ベンジル]−
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジン (例示化合物番号7) 2−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに、2,6−ジフルオロ−α−(5,6−
ジヒドロ−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ベン
ジルブロマイドを用いて、実施例1と同様にして、8%
の収率で無色粉末状の目的化合物を得た。 融点 151−153℃。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):2.81-2.93(4H, m),
3.62(1H, d, J=14.0Hz), 3.79(1H, d, J=14.0Hz), 4.00
-4.10(2H, m), 4.26-4.36(2H, m), 4.59(1H, s), 6.70
(1H, d, J=5.4Hz), 7.08(1H, d, J=5.4Hz), 7.20-7.80
(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):351(M++1) 。 元素分析値(%):C17H16F2N2O2S として 理論値:C, 58.27%; H, 4.60%; N, 8.00% 分析値:C, 58.22%; H, 4.61%; N, 7.79% 。
ジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン (例示化合物番号60) 2−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに、2−クロロ−α−シクロプロピルカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、実施例1と同様に
して、66%の収率で黄色油状の目的化合物を得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.90(2H, m),
0.96-1.06(2H, m),2.15-2.29(1H, m), 2.83-2.94(4H,
m), 3.56(1H, d, J=4.3Hz), 3.72(1H, d, J=4.3Hz), 5.
06(1H, s), 6.68(1H, d, J=4.9Hz), 7.06(1H, d, J=4.9
Hz), 7.10-7.70(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z):332(M++1), 262。 また、塩化水素ガスの代わりに濃硫酸を用いて、実施例
2の後段と同様にして70%の収率で、目的化合物の硫
酸塩を白色結晶として得た。 融点 184−186℃。 元素分析値(%):C18H18ClNOS・H2SO4 として 理論値:C, 50.28%; H, 4.69%; N, 3.26% 分析値:C, 50.43%; H, 4.53%; N, 2.87% 。
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジン (例示化合物番号19) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノン1.85g
(11.13 mmol)を四塩化炭素30mlに溶解し、その溶液
に臭素1.78gの四塩化炭素15ml溶液を室温で、30分
かけて滴下し、室温で、5時間撹拌した。反応混合物に
水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して、粗製の2−フ
ルオロ−α−プロピオニルベンジルブロマイドを得た。
この粗製物に、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン塩酸塩1.95g(11.13 mmol)、
無水炭酸カリウム3.38g(24.45 mmol)およびジメチル
ホルムアミド30mlを加え、室温で5時間撹拌した。反
応混合物にトルエンを加え、不溶物を濾別して、濾液を
減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶剤;トルエン:酢酸エチル=1
9:1)に付し、目的化合物1.17gを淡黄色油状物とし
て得た。 IRスペクトル(キャピラリー,υmax cm-1):1715。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.03(3H, t, J=7.0H
z), 2.50(2H, q,J=7.0Hz), 2.80-2.95(4H, m), 3.53(1
H, d, J=11.0Hz), 3.63(1H, d, J=11.0Hz), 4.75(1H,
s), 6.67(1H, d, J=5.7Hz), 7.05(1H, d, J=5.7Hz), 7.
10-7.55(4H,m) 。 マススペクトル(CI, m/z):304(M++1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例2の後段と同様にして、54%の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を無色粉末として得た。 融点 101−103℃。 元素分析値(%):C17H18FNOS・C4H4O4・1/2H2Oとして 理論値:C,58.86%; H,5.41%; N,3.27% 分析値:C,59.19%; H,5.33%; N,3.19%。
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
(例示化合物番号10) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、1−(2−クロロフェニル)−2−プロパノンを用
いて、実施例6と同様にして、目的化合物を淡黄色油状
物として44%の収率で得た。 IRスペクトル(キャピラリー,υmax cm-1):1715。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):2.13(3H, s), 2.70-
2.95(4H, m), 3.50(1H, d, J=10.0Hz), 3.70(1H, d, J=
10.0Hz), 4.93(1H, s), 6.65(1H, d, J=5.7Hz), 7.05(1
H, d, J=5.7Hz), 7.10-7.75(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):306(M++1), 262。 また、実施例2の後段と同様にして、70%の収率で、
目的化合物の塩酸塩を淡黄色粉末として得た。 融点 98−101℃。 元素分析値(%):C16H16ClNOS・HCl・1/2H2Oとして 理論値:C, 54.70%; H, 5.16%; N, 3.98% 分析値:C, 55.09%; H, 4.97%; N, 3.80% 。
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン (例示化合物番号20) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、1−(2−クロロフェニル)−2−ブタノンを用い
て、実施例6と同様にして、目的化合物を淡黄色油状物
として32%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.05(3H, t, J=6.5H
z), 2.31-2.58(2H, m), 2.75-3.00(4H, m), 3.48(1H,
d, J=14.5Hz), 3.68(1H, d, J=14.5Hz), 4.97(1H, s),
6.65(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1H, d, J=6.0Hz), 7.10-
7.65(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z):320(M++1) 。 また、実施例2の後段と同様にして、25%の収率で、
目的化合物の塩酸塩を淡黄色粉末として得た。 融点 110−115℃。 元素分析値(%):C17H18ClNOS・HCl・H2O として 理論値:C, 54.55%; H, 5.92%;
N, 3.74% 分析値:C, 54.39%; H, 5.59%;
N, 3.73% 。
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン (例示化合物番号125) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、1−(2−クロロフェニル)−2−ヘプタノンを用
いて、実施例6と同様にして、目的化合物を黄色油状物
として10%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.90(3H, t, J=7.6H
z), 1.10-1.60(6H, m), 2.40(2H, t, J=8.0Hz), 2.75-
3.00(4H, m), 3.50(1H, d, J=14.5Hz), 3.70(1H, d, J=
14.5Hz), 5.00(1H, s), 6.65(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1
H, d, J=6.0Hz),7.10-7.60(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z):362(M++1), 262。
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン (例示化合物番号9) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、1−(2−フルオロフェニル)−2−プロパノンを
用いて、実施例6と同様にして、目的化合物を淡黄色油
状物として55%の収率で得た。 IRスペクトル(キャピラリー,υmax cm-1):1715。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):2.18(3H, s), 2.80-
2.95(4H, m),3.55(1H,d, J=12.0Hz), 3.65(1H, d, J=1
2.0Hz), 4.72(1H, s), 6.65(1H, d, J=5.5Hz),7.05(1H,
d, J=5.5Hz), 7.10-7.55(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):290(M++1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例2の後段と同様にして、61%の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を淡黄色粉末として得
た。 融点 104−106℃。 元素分析値(%):C16H16FNOS・C4H4O4・1/2H2Oとして 理論値:C, 57.96%; H, 5.10%; N, 3.38% 分析値:C, 58.36%; H, 4.94%; N, 3.39% 。
ジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン (例示化合物番号106) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、2−フルオロベンジル シクロブチルケトンを用い
て、実施例6と同様にして、目的化合物を淡黄色油状物
として24%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.70-2.55(6H, m),
2.80-3.00(4H, m),3.50(1H, d, J=11.0Hz), 3.62(1H,
d, J=11.0Hz), 3.70-3.90(1H, m), 4.73(1H,s), 6.65
(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.50
(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):330(M++1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例2の後段と同様にして、57%の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を無色粉末として得た。 融点 99−104℃。 元素分析値(%):C16H16FNOS・C4H4O4・1/2H2Oとして 理論値:C, 60.78%; H, 5.54%; N, 3.08% 分析値:C, 60.97%; H, 5.48%; N, 2.94% 。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.70-2.30(6H, m),
3.10-3.30(4H, m),3.68-3.82(1H, m), 4.30(2H, brs),
5.55(1H, s), 6.30(2H, s), 6.72(1H, d,J=6.5Hz), 7.2
0(1H, d, J=6.5Hz), 7.25-7.60(4H, m)。
ンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,
2−c]ピリジン (例示化合物番号59) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、2−フルオロベンジル シクロプロピルケトンを用
いて、実施例6と同様にして、目的化合物を無色油状物
として69%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.78-0.90(2H, m),
0.98-1.11(2H, m),2.22-2.34(1H, m), 2.72-2.98(4H,
m), 3.58(1H, d, J=4.2Hz), 3.68(1H, d, J=4.2Hz), 4.
85(1H, s), 6.68(1H, d, J=4.9Hz), 7.06(1H, d, J=4.9
Hz), 7.20-7.60(4H,m)。 マススペクトル(CI, m/z):316(M++1), 246。 また、実施例2の後段と同様にして、75%の収率で、
目的化合物の塩酸塩を白色結晶として得た。 融点 171−173℃。 元素分析値(%):C18H18FNOS・HClとして 理論値:C, 61.44%; H, 5.44%; N, 3.98% 分析値:C, 61.37%; H, 5.74%; N, 3.85% 。
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン (例示化合物番号116) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、1−(2−フルオロフェニル)−2−ペンタノンを
用いて、実施例6と同様にして、目的化合物を淡黄色油
状物として41%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.82(3H, t, J=9.5H
z), 1.45-1.70(2H, m), 2.41(2H, t, J=8.0Hz), 2.75-
2.95(4H, m), 3.55(1H, d, J=13.0Hz), 3.62(1H, d, J=
13.0Hz), 4.75(1H, s), 6.65(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1
H, d, J=6.0Hz),7.10-7.55(4H,m)。 マススペクトル(CI, m/z):318(M++1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例2の後段と同様にして、36%の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を無色粉末として得た。 融点 89−90℃。 元素分析値(%):C18H20FNOS・C4H4O
4 として 理論値:C, 60.96%; H, 5.58%; N, 3.23% 分析値:C, 60.69%; H, 5.43%; N, 3.01% 。
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン (例示化合物番号120) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、1−(2−フルオロフェニル)−2−ヘキサノンを
用いて、実施例6と同様にして、目的化合物を淡黄色油
状物として46%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.83(3H, t, J=8.0H
z), 1.12-1.35(2H, m), 1.40-1.70(2H, m), 2.45(2H,
t, J=8.2Hz), 2.60-2.90(4H, m), 3.52(1H, d,J=14.0H
z), 3.65(1H, d, J=14.0Hz), 4.75(1H, s), 6.65(1H,
d, J=6.0Hz),7.05(1H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.50(4H,
m)。 マススペクトル(CI, m/z):332(M++1), 246。 また、塩化水素ガスを吹き込む代わりに、マレイン酸を
加える他、実施例2の後段と同様にして、26%の収率
で、目的化合物のマレイン酸塩を無色粉末として得た。 融点 92−93℃。 元素分析値(%):C19H22FNOS・C4H4O4 として 理論値:C, 61.73%; H, 5.86%; N, 3.13% 分析値:C, 61.38%; H, 5.88%; N, 2.59% 。
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン (例示化合物番号122) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、1−(2−フルオロフェニル)−3,3−ジメチル
−2−ブタノンを用いて、実施例6と同様にして、目的
化合物を淡黄色油状物として87%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.10(9H, s), 2.74-
3.00(4H, m), 3.55(1H, d, J=15.0Hz), 3.66(1H, d, J=
15.0Hz), 5.23(1H, s), 6.63(1H, d, J=6.0Hz), 7.03(1
H, d, J=6.0Hz), 7.10-7.55(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):332(M++1), 246。 また、実施例2の後段と同様にして、34%の収率で、
目的化合物の塩酸塩を淡黄色粉末として得た。 融点 85−90℃。 元素分析値(%):C19H22FNOS・HCl・H2Oとして 理論値:C, 59.14%; H, 6.23%; N, 3.63% 分析値:C, 58.99%; H, 6.57%; N, 3.17% 。
ンジル]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,
2−c]ピリジン (例示化合物番号149) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に、2−クロロベンジル 4−フルオロフェニルケトン
を用いて、実施例6と同様にして、目的化合物を淡黄色
油状物として58%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):2.80-3.00(4H, m),
3.63(1H, d, J=16.0Hz), 3.80(1H, d, J=16.0Hz), 5.80
(1H, s), 6.63(1H, d, J=6.0Hz), 7.00-7.60(6H, m),
7.95-8.15(2H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z):386(M++1), 262。 また、実施例2の後段と同様にして、40%の収率で、
目的化合物の塩酸塩を黄褐色粉末として得た。 融点 121−130℃。 元素分析値(%):C21H17ClFNOS・HCl・1/2H2O として 理論値:C, 58.47%; H, 4.44%; N, 3.25% 分析値:C, 58.25%; H, 4.86%; N, 3.48% 。
4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジン (例示化合物番号118) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に2−フルオロベンジル イソプロピルケトンを用い
て、実施例6と同様にして目的化合物を黄色油状物とし
て44%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.95(3H, d, J=7.0H
z), 1.10(3H, d, J=7.0Hz), 2.60-2.80(1H, m), 2.80-
2.95(4H, m), 3.50(1H, d, J=11.0Hz), 3.65(1H,d, J=1
1.0Hz), 4.90(1H, s), 6.65(1H, d, J=5.7Hz), 7.05(1
H, d, J=5.7Hz),7.10-7.50(4H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):318(M++1), 246。 また塩化水素ガスを吹きこむ代わりにマレイン酸を加え
る他、実施例2の後段と同様にして、目的化合物のマレ
イン酸塩を無色粉末として42%の収率で得た。 融点 96−98℃。 元素分析値(%):C18H20FNOS・C4H4O4 として 理論値: C,61.02%; H,5.59 %; N,3.23 % 分析値: C,60.74%; H,5.52 %; N,3.23 %。
ンジル)−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番号17
5) 1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンの代わり
に2−フルオロベンジル シクロプロピルケトンを用
い、また4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2
−c]ピリジン塩酸塩の代わりに2−ニトロ−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩
酸塩を用いて、実施例6と同様にして、目的化合物を褐
色油状物として72%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.82-0.92(2H, m), 1.
01-1.11(2H, m), 2.00-2.20(1H, m), 2.75-3.05(4H,
m), 3.61(2H, s), 4.91(1H, s), 7.10-7.45(4H,m), 7.5
5(1H, s) 。 マススペクトル(CI,m/z):361(M++1), 291。 また実施例2の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩
を白色結晶として79%の収率で得た。 融点 161−168℃。 元素分析値(%):C18H17FN2O3S・HClとして 理論値: C,54.47%; H,4.57 %; N,7.06 % 分析値: C,54.47%; H,4.63 %; N,6.89 %。
ンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロフロ[3,2
−c]ピリジン (例示化合物番号168) 4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジン塩酸塩の代わりに4,5,6,7−テトラヒドロ
フロ[3,2−c]ピリジンを用いて、実施例12と同
様にして、目的化合物を褐色油状物として21%の収率
で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.75-0.95(2H, m), 0.
98-1.10(2H, m), 2.15-2.31(1H, m), 2.65-3.05(4H,
m), 3.40-3.60(2H, m), 4.90(1H, s), 6.15(1H,d, J=5.
0Hz), 7.05-7.55(5H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):300(M++1), 230。 また実施例2の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩
を白色結晶として、39%の収率で得た。 融点 154−155℃。 元素分析値(%):C18H18FNO2・HClとして 理論値: C,64.38%; H,5.70 %; N,4.17 % 分析値: C,64.37%; H,5.80 %; N,4.19 %。
ンジル)−2−オキソ−2,4,5,6,7,7a−ヘ
キサヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物
番号188及び235) 4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジン塩酸塩の代わりに2−オキソ−2,4,5,6,
7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
塩酸塩を用いて、実施例12と同様にして、目的化合物
を褐色油状物として32%の収率で得た。このものにジ
イソプロピルエーテルを加え、白色結晶を得た。 融点 123−125℃。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.75-0.96(2H, m), 0.
99-1.14(2H, m), 1.83-2.01(1H, m), 2.02-2.17(1H,
m), 2.25-2.45 及び2.47-2.62(計2H, 各m), 2.85及び3.
10 (計2H, 各d, J=12.0Hz), 3.88-4.01 及び4.03-4.16
(計2H, 各m), 4.85及び4.89 (計1H, 各s), 6.03及び6.0
6 (計1H, 各s), 7.10-7.45 (4H,m)。 マススペクトル(CI,m/z):332(M++1), 262。 元素分析値(%):C18H18FNO2S として 理論値: C,65.23%; H,5.48 %; N,4.23 % 分析値: C,65.09%; H,5.55 %; N,4.20 %。 また実施例2の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩
を白色結晶として、46%の収率で得た。 融点 104−109℃。
−オキソ−2,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロチ
エノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番号187及
び234) 2−フルオロベンジル シクロプロピルケトンの代わり
に1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノンを用い
て、実施例20と同様にして、目的化合物を褐色油状物
として、36%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):1.00(3H, t, J=9.1H
z), 1.82-1.98(1H, m),2.25-2.50(4H, m), 2.85及び3.0
5 (計2H, 各d, J=14.0Hz), 3.84-3.95 及び4.04-4.17
(計2H, 各m), 4.72及び4.76 (計1H, 各s), 6.03及び6.0
7 (計1H, 各s),7.15-7.40(4H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):320(M++1), 262。 また実施例2の後段と同様にして、目的化合物の塩酸塩
を白色結晶として、78%の収率で得た。 融点 110−115℃。
ジル)−2−オキソ−2,4,5,6,7,7a−ヘキ
サヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番
号186及び233) 4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジン塩酸塩の代わりに2−オキソ−2,4,5,6,
7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
塩酸塩を用いて、実施例5と同様にして、黄色油状物を
得た。これをジイソプロピルエーテルより結晶化して、
目的化合物を淡褐色結晶として、8%の収率で得た。 融点 119−123℃。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.75-1.10(4H, m), 1.
75-2.10(2H, m), 2.25-2.70(2H, m), 2.90-3.30(2H,
m), 3.75-4.20(2H, m), 5.09及び5.10 (計1H, 各s), 5.
98及び6.07 (計1H, 各s), 7.10-7.50(4H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):348(M++1), 278。
−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番号1
90) 実施例20で得られた5−(α−シクロプロピルカルボ
ニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,4,
5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]
ピリジン2.6g(7.8mmol) をジメチルホルムアミド(10ml)
−無水酢酸(5ml) の混合溶媒に溶解し、氷冷却下、60
%水素化ナトリウム−ミネラルオイル0.35g(8.6mmol)を
加え、20分間撹拌した。室温でさらに3時間撹拌した
後、酢酸エチル300mlを加え、飽和食塩水50mlで4
回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶剤;トルエン:酢酸エチル=100:3)に付
し、黄色油状物を得た。これをさらに、ジイソプロピル
エーテルより結晶化して、目的化合物を白色結晶とし
て、65%の収率で得た。 融点 120−121.5 ℃。 IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1758, 1704。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.80-0.95(2H, m), 0.
99-1.16(2H, m), 2.27(3H, s), 2.21-2.34(1H, m), 2.7
0-2.95(4H, m), 3.47(1H, d, J=15.0Hz), 3.57(1H, d,
J=15.0Hz), 4.83(1H, s), 6.27(1H, s), 7.10-7.55(4H,
m) 。 マススペクトル(CI,m/z):374(M++1), 304。 元素分析値(%):C20H20FNO3S として 理論値: C,64.32%; H,5.40 %; N,3.75 % 分析値: C,64.46%; H,5.39 %; N,3.73 %。
ンジル)−2−プロピオニルオキシ−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合
物番号192) 無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を用いて、実施例
23と同様にして、目的化合物を白色結晶として、16
%の収率で得た。 融点 101−102℃。 IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1705, 1760。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.75-0.90(2H, m), 0.
90-1.10(2H, m), 1.21(3H, t, J=6.7Hz), 2.15-2.37(1
H, m), 2.55(2H, q, J=6.7Hz), 2.65-2.95(4H,m), 3.40
-3.60(2H, m), 4.80(1H, s), 6.25(1H, s), 7.05-7.55
(4H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):388(M++1), 318。 元素分析値(%):C21H22FNO3S として 理論値: C,65.10%; H,5.72 %; N,3.61 % 分析値: C,64.80%; H,5.72 %; N,3.61 %。
ニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番
号194) 無水酢酸の代わりに無水酪酸を用いて、実施例23と同
様にして、目的化合物を白色結晶として39%の収率で
得た。 融点 84−85℃。 IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1756, 1706。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.75-1.10(7H, m), 1.
65-1.85(2H, m), 2.21-2.34(1H, m), 2.49(2H, t, J=7.
0Hz), 2.70-3.00(4H, m), 3.52(2H, bt, J=16.0Hz),4.8
2(1H, s), 6.25(1H, s), 7.05-7.55(4H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):402(M++1), 332。 元素分析値(%):C22H24FNO3S として 理論値: C,65.81%; H,6.03 %; N,3.49 % 分析値: C,65.92%; H,5.91 %; N,3.41 %。
ンジル)−2−ピバロイルオキシ−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物
番号196) 無水酢酸の代わりに無水ピバリン酸を用いて、実施例2
3と同様にして、目的化合物を白色結晶として44%の
収率で得た。 融点 91−94℃。 IRスペクトル(KBr,νmax cm-1):1749, 1700。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.79-0.92(2H, m), 0.
98-1.09(2H, m), 1.31(9H, s), 2.23-2.36(1H, m), 2.
70-2.95(4H, m), 3.47(1H, d, J=14.5Hz),3.58(1H, d,
J=14.5Hz), 4.83(1H, s), 6.26(1H, s), 7.05-7.55(4H,
m) 。 マススペクトル(CI,m/z):416(M++1), 346。 元素分析値(%):C23H26FNO3S として 理論値: C,66.48%; H,6.31 %; N,3.37 % 分析値: C,66.21%; H,6.40 %; N,3.38 %。
ンジル)−2−ノナノイルオキシ−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物
番号199) 実施例20で得られた5−(α−シクロプロピルカルボ
ニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,4,
5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]
ピリジン1.0g(3.0mmol) をジメチルホルムアミド15ml
に溶解し、氷冷却下、60%水素化ナトリウム−ミネラ
ルオイル0.18g(4.5mmol)を加え、続いてノナノイルクロ
リド0.82ml(4.5mmol) を加えて、同温度で30分間撹拌
した。室温でさらに5時間撹拌した後、酢酸エチル30
0mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食
塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶剤;トルエン:酢酸エチル=10
0:2)に付し、黄色油状物を得た。これをさらに石油
エーテルより結晶化して、白色結晶の目的化合物を40
%の収率で得た。 融点 45−48℃。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.80-1.80(19H, m),
2.21-2.32(1H, m),2.53(2H,t, J=7.5Hz), 2.70-2.95(4
H, m), 3.48(1H, d, J=15.0Hz), 3.57(1H, d, J=15.0H
z), 4.84(1H, s), 6.27(1H, s), 7.05-7.55(4H, m) 。 マススペクトル(CI,m/z):472(M++1), 402。 元素分析値(%):C27H34FNO3S として 理論値: C,68.76%; H,7.27 %; N,2.97 % 分析値: C,68.56%; H,7.49 %; N,2.97 %。
ンジル)−2−デカノイルオキシ−4,5,6,7−テ
トラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物
番号200) ノナノイルクロリドの代わりにデカノイルクロリドを用
いて、実施例27と同様にして、目的化合物を黄色油状
物として、40%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.80-1.80(21H, m),
2.18-2.32(1H, m),2.52(2H,t, J=7.5Hz), 2.70-2.97(4
H, m), 3.50(1H, d, J=14.5Hz), 3.59(1H, d, J=14.5H
z), 4.85(1H, s), 6.26(1H, s), 7.20-7.55(4H, m) 。 マススペクトル(CI,m/z):486(M++1), 416。 また、溶剤として、エーテルの代わりにジイソプロピル
エーテルを用いて、実施例2の後段と同様にして、目的
化合物の塩酸塩を黄色結晶として、81%の収率で得
た。 融点 62−64℃。 元素分析値(%):C28H36FNO3S・HCl として 理論値: C,64.41%; H,7.14 %; N,2.68 % 分析値: C,64.12%; H,7.05 %; N,2.63 %。
ンジル)−2−パルミトイルオキシ−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合
物番号201) ノナノイルクロリドの代わりにパルミトイルクロリドを
用いて、実施例27と同様にして、目的化合物を白色結
晶として21%の収率で得た。 融点 66−68℃。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.80-1.80(33H, m),
2.20-2.32(1H, m),2.51(2H,t, J=7.5Hz), 2.70-2.95(4
H, m), 3.48(1H, d, J=15.0Hz), 3.58(1H, d, J=15.0H
z), 4.84(1H, s), 6.26(1H, s), 7.10-7.55(4H, m) 。マススペクトル (CI,m/z):570(M++1), 500。 元素分析値(%):C34H48FNO3S として 理論値: C,71.66%; H,8.49 %; N,2.46 % 分析値: C,71.72%; H,8.62 %; N,2.43 %。
プロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,
5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジ
ン (例示化合物番号203) 無水酢酸の代わりに二炭酸ジ−tert−ブチルを用いて、
実施例23と同様にして、目的化合物を白色結晶として
15%の収率で得た。 融点 98−99℃。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.80-0.90(2H, m), 0.
98-1.09(2H, m), 1.55(9H, s), 2.20-2.34(1H, m), 2.
70-2.95(4H, m), 3.40-3.60(2H, m), 4.83(1H,s), 6.27
(1H, s), 7.07-7.52(4H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):432(M++1), 362。 元素分析値(%):C23H26FNO4S として 理論値: C,64.02%; H,6.07 %; N,3.25 % 分析値: C,63.57%; H,6.03 %; N,3.27 %。
−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロ
チエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番号17
7) 実施例18で得られた5−(α−シクロプロピルカルボ
ニル−2−フルオロベンジル)−2−ニトロ−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン塩
酸塩0.4gに5mlの塩酸を加え、撹拌下にスズ粉末0.23g
を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液に水10mlを
加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を除去し
た。水層を濃縮乾固し、ついでエーテルで結晶化させ目
的化合物と塩化第二スズとのコンプレックスを淡黄色粉
末として72%の収率で得た。 NMRスペクトル(CD3OD,δ):0.95-1.05(2H, m), 1.
20-1.35(2H, m), 1.85-1.99(1H, m), 3.60-3.80(2H,
m), 6.07(1H, s), 7.35-7.80(4H, m) 。
ニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番
号179) 酢酸20ml及び無水酢酸2mlの混液に、実施例18で得
られた5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フル
オロベンジル)−2−ニトロ−4,5,6,7−テトラ
ヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン1.85g(5.13mmol)
を加えた。室温で撹拌しながら、鉄粉1.85g を加え、同
温度で90分間撹拌した。反応混合物に水及びクロロホ
ルムを加え、炭酸ナトリウムで中和した。析出する無機
塩を濾過して除き、有機層を分離した。水層をクロロホ
ルムで抽出し、分離した有機層と抽出液を合わせて、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
剤;トルエン:酢酸エチル=6:4)に付し、目的化合
物1.86g を得た。これをさらにイソプロピルエーテルで
再結晶を行い、目的化合物1.37g を白色結晶として得
た。 融点 155−159℃。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.78-0.94(2H, m), 0.
98-1.12(2H, m), 2.17(3H, s), 2.15-2.32(1H, m), 2.7
0-2.99(4H, m), 3.50(1H, d, J=11.4Hz), 3.60(1H, d,
J=11.4Hz), 4.86(1H, s), 6.27(1H, s), 7.10-7.55(4H,
m), 7.80-8.00(1H, brs) 。 マススペクトル(CI,m/z):373(M++1), 303。 元素分析値(%):C20H21FN2O2Sとして 理論値: C,64.49%; H,5.68 %; N,7.52 % 分析値: C,64.38%; H,5.50 %; N,7.38 %。
ルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−
テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合
物番号181) 酢酸及び無水酢酸の代わりに、それぞれ酪酸及び無水酪
酸を用いて実施例32と同様にして目的化合物を白色結
晶として61%の収率で得た。 融点 154−157℃。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.78-0.94(2H, m), 0.
90-1.10(5H, m), 1.65-1.82(2H, m), 2.21-2.39(3H,
m), 2.69-2.95(4H, m), 3.47(1H, d, J=11.4Hz),3.56(1
H, d, J=11.4 Hz), 4.81(1H, s), 6.25(1H, s), 7.10-
7.60(4H, m),7.70(1H,s)。 マススペクトル(CI,m/z):401(M++1), 331。 元素分析値(%):C22H25FN2O2Sとして 理論値: C,65.97%; H,6.29 %; N,6.99 % 分析値: C,65.95%; H,6.36 %; N,6.95 %。
フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチ
エノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番号59) 実施例12の化合物0.3gを液体クロマトグラフィー[カ
ラム;ダイセルキラルパックAD(DAICEL CHIRALPAC A
D,1cm×25cm) 、溶離液;ヘキサン:イソプロパノー
ル:ジエチルアミン=1000:40:1 、カラム温度:35
℃、流速:4ml/ 分]を用いて、分取し、光学活性な異
性体A[保持時間:8.3 分,比施光度[α]D 25 :-10
9.4°(C=1.80,CHCl3)]及び異性体B[保持時間:9.9
分,比施光度[α]D 25 :+100.1°(C=1.90,CHCl3)]を
得た。異性体A及び異性体Bを、それぞれ、エーテルに
溶かし、塩化水素ガスを作用させ、異性体Aの塩酸塩及
び異性体Bの塩酸塩を白色結晶として、それぞれ0.13g
及び0.12g 得た。異性体Aの塩酸塩 融点 106−110℃。 元素分析値(%):C18H18FNOS・HCl・3/4H2O として 理論値: C,59.17%; H,5.65 %; N,3.83 % 分析値: C,59.06%; H,5.74 %; N,3.90 %。異性体Bの塩酸塩 融点 105−110℃。 元素分析値(%):C18H18FNOS・HCl・1/2H2O として 理論値: C,59.91%; H,5.59 %; N,3.88 % 分析値: C,59.80%; H,5.84 %; N,3.79 %。
ンジル)−2−ピバロイルオキシメトキシ−4,5,
6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
(例示化合物番号207) 実施例20で得られた5−(α−シクロプロピルカルボ
ニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,4,
5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]
ピリジン1.0g(3.0mmol) をジメチルホルムアミド20ml
に溶解し、室温で、ヨウ化カリウム100mg(0.6mmol)及び
60%水素化ナトリウム−ミネラルオイル0.13g(3.3mmo
l)を加え、同温度で10分間撹拌した。ピバロイルオキ
シメチルクロリド0.43ml(3.0mmol) のジメチルホルムア
ミド5ml溶液を10分間かけて滴下し、室温で30分間
撹拌した。反応溶液に酢酸エチル300mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで3回洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤;
トルエン:酢酸エチル=100:3)に付し、目的化合
物を無色油状物として15%の収率で得た。 IRスペクトル(キャピラリー, νmax cm-1):1715,
1702。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.79-0.93(2H, m), 0.
99-1.14(2H, m), 1.22(9H, s), 2.18-2.31(1H, m),
2.65-2.95(4H, m), 3.44(1H, d, J=15.5Hz),3.55(1H,
d, J= 15.5Hz), 4.84(1H, s), 5.57(2H, s), 6.04(1H,
s), 7.05-7.50(4H, m) 。 マススペクトル(CI,m/z):446(M++1), 376。
ンジル)−2−メトキシ−4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ[3,2−c]ピリジン (例示化合物番号21
0) ピバロイルオキシメチルクロライドと沃化カリウムの代
わりに沃化メチルを用いて、実施例35と同様にして、
目的化合物を黄色油状物として45%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):0.80-0.92(2H, m), 1.
00-1.10(2H, m), 2.20-2.36(1H, m), 2.65-2.96(4H,
m), 3.42(1H, d, J=14.5Hz), 3.55(1H, d, J=14.5Hz),
3.80(3H, s), 4.82(1H, s), 5.80(1H, s), 7.10-7.60(4
H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):346(M++1), 276。 また、上記化合物の全量を用いて、実施例2の後段と同
様にして、目的化合物の塩酸塩を白色結晶として78%
の収率で得た。 融点 102−106℃。 元素分析値(%):C19H20FNO2S・HCl・1/2H2Oとして 理論値: C,58.38%; H,5.67 %; N,3.58 % 分析値: C,58.08%; H,5.77 %; N,3.53 %。
2−フルオロベンジル」−2−オキソ−2,4,5,
6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリ
ジン (例示化合物番号274及び275) 2−クロロ−α−トリフルオロアセチルベンジルブロマ
イドの代わりに2−フルオロ−α−(2−フルオロシク
ロプロピルカルボニル)ベンジルブロマイドを用い、ま
た4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]
ピリジン・塩酸塩の代わりに2−オキソ−2,4,5,
6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリ
ジン・塩酸塩を用いて、実施例1と同様にして、目的化
合物を黄色油状物として31%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):1.48-1.55(2H, m), 1.
85-2.01(1H, m), 2.30-2.51(2H, m), 2.53-2.90(1H,
m), 3.00-3.20(2H, m), 3.83-4.01 及び 4.03-4.18 (計
2H, 各m), 4.46-4.60 及び 4.79-4.92 (計2H, 各m), 6.
05及び 6.09 (計1H, 各s), 7.10-7.45(4H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):350(M++1), 262。 参考例13−(2−クロロベンジル)−5,6−ジヒドロ−1,
4,2−ジオキサジン o−クロロフェニル酢酸5.0 g(29.3mmol)とp−トル
エンスルホン酸・1水和物0.3 gのメタノール50ml溶
液を6時間加熱還流した。反応液に塩酸ヒドロキシアミ
ン3.1 g(44 mmol )を加え、次いで、ナトリウム メ
トキシド2.1 gを加え、10時間加熱還流した。得られ
た反応液に、炭酸カリウム14.2g(103mmol)および
1,2−ジブロモエタン5.1 mlを加え、次いで、水15
mlを加え、10時間加熱還流した。反応終了後、反応混
合物に酢酸エチル200mlを加え、有機層を分離して、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤;トル
エン:酢酸エチル=9:1)に付し、目的化合物4.9g
を油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):3.67(2H, s), 4.05
(2H, t, J=4.2Hz),4.29(2H, t, J=4.2Hz), 7.10-7.40(4
H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):212(M++1), 176。
1,4,2−ジオキサジン o−クロロフェニル酢酸の代わりに、o−フルオロフェ
ニル酢酸を用いて、参考例1と同様にして、目的化合物
を無色油状物として45%の収率で得た。 マススペクトル(CI, m/z):196(M++1), 109。
ロ−1,4,2−ジオキサジン o−クロロフェニル酢酸の代わりに、2,6−ジフルオ
ロフェニル酢酸を用いて、参考例1と同様にして、目的
化合物を無色油状物として45%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):3.61(2H, s), 4.04
(2H, t, J=4.1Hz),4.30(2H, t, J=4.1Hz), 6.80-7.30(4
H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):214(M++1), 127。
ーテル10mlを加え、撹拌しながら、2−クロロベンジ
ルブロマイド2.0 ml(15.4mmol)のジエチルエーテル1
0ml溶液をゆっくり滴下して、室温で1時間撹拌した。
得られた溶液をシクロプロピルシアニド1.1ml のジエチ
ルエーテル10ml溶液に30分かけてゆっくり滴下し
て、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で15分間撹
拌した。酢酸エチル200mlを加え、有機層を分離し
て、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶剤;トルエン:酢酸エチル=9:
1)に付し、目的化合物2.0 gを無水油状物として得
た。 IRスペクトル(キャピラリー,υmax cm-1):1695。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.86-0.92(2H, m),
1.06-1.12(2H, m),1.96-2.02(1H, m), 3.98(2H, s), 7.
10-7.50(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z):195(M++1), 159。
アニドの代わりに、それぞれ、2−フルオロベンジルブ
ロマイドとブチルシアニドを用いて、参考例4と同様に
して、目的化合物を無色油状物として36%の収率で得
た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.90(3H, t, J=8.0H
z), 1.52-1.73(2H, m), 2.45(2H, t, J=8.0Hz), 3.70(2
H, s), 7.00-7.30(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z):181(M++1), 109。
アニドの代わりに、それぞれ、2−フルオロベンジルブ
ロマイドとペンチルシアニドを用いて、参考例4と同様
にして、目的化合物を無色油状物として46%の収率で
得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.90(3H, t, J=8.0H
z), 1.20-1.39(2H, m), 1.50-1.65(2H, m), 2.50(2H,
t, J=8.0Hz), 3.70(2H, s), 7.00-7.30(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):195(M++1), 109。
−ブタノン 2−クロロベンジルブロマイドおよびシクロプロピルシ
アニドの代わりに、それぞれ、2−フルオロベンジルブ
ロマイドとt−ブチルシアニドを用いて、参考例4と同
様にして、目的化合物を無色油状物として42%の収率
で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.25(9H, s), 3.80
(2H, s), 7.00-7.30(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):195(M++1), 109。
アニドの代わりに、それぞれ、2−フルオロベンジルブ
ロマイドとシクロプロピルシアニドを用いて、参考例4
と同様にして、目的化合物を無色油状物として70%の
収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.82-0.98(2H, m),
1.03-1.17(2H, m),1.92-2.06(1H, m), 3.86(2H, s), 7.
10-7.30(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z):179(M++1) 。
−ブテン 2−フルオロベンツアルデヒド4.73g(38.11mmol) 、ニ
トロプロパン4.41g(49.49mmol) および酢酸アンモニウ
ム3.23g(41.90mmol) に酢酸30mlを加え、撹拌しなが
ら、4時間還流した。反応終了後、反応混合物を室温に
冷却して、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、キシレンを加え、減圧で濃縮し、目的化
合物7.4 gを淡黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.25(3H, t, J=6.5H
z), 2.80(2H, q, J=6.5Hz), 7.00-7.60(4H, m), 8.03(1
H, s) 。 マススペクトル(CI, m/z):196(M++1), 149。 (b)1−(2−フルオロフェニル)−2−ブタノン 参考例9(a)で得られた化合物7.4 gに90%酢酸水
溶液100mlを加え、加熱しながら、亜鉛粉末12.11 g
(190mmol)を分割して添加し、更に撹拌しながら、
4時間還流した。一夜放置後、析出した結晶を濾別し
て、結晶をトルエンで洗浄した。濾液とトルエンの洗浄
液を合わせて、減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤;トルエン)
に付し、目的化合物1.85gを淡褐色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.05(3H, t, J=7.0H
z), 2.53(2H, q, J=7.0Hz), 3.73(2H, s), 7.00-7.40(4
H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z):167(M++1), 109。
代わりに、それぞれ、2−クロロベンツアルデヒドとニ
トロエタンを用いて、参考例9と同様にして、目的化合
物を褐色油状物として27%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):2.20(3H, s), 3.85
(2H, s), 7.15-7.45(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):169(M++1), 125。
ベンツアルデヒドを用いて、参考例9と同様にして、目
的化合物を淡黄色油状物として17%の収率で得た。 マススペクトル(CI, m/z):183(M++1), 125。
代わりに、それぞれ、2−クロロベンツアルデヒドとニ
トロヘキサンを用いて、参考例9と同様にして、目的化
合物を淡黄色油状物として17%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):0.90(3H, t, J=8.0H
z), 1.20-1.40(4H, m), 1.50-1.70(2H, m), 2.50(2H,
t, J=10.0Hz), 3.80(2H, s), 7.20-7.60(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):225(M++1), 125。
ーテル20mlを加え、撹拌しながら、2−フルオロベン
ジルブロマイド7.56g(40mmol)のジエチルエーテル
10ml溶液をゆっくり滴下して、室温で1時間撹拌し
た。得られた溶液をシクロブタンカルボニルクロライド
4.74g(40mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液
に、メタノール−ドライアイス浴で冷却しつつ、2時間
かけてゆっくり滴下して、反応温度を室温に戻しなが
ら、2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水10
0mlおよびジエチルエーテル150mlを加え、有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出溶剤;トルエン:ヘキサン=9:1)に付
し、目的化合物2.97gを淡黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.65-2.40(6H, m),
3.31-3.48(1H, m),3.67(2H,s), 7.00-7.30(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z):193(M++1), 137。
ノン 2−フルオロベンジルブロマイドおよびシクロブタンカ
ルボニルクロライドの代わりに、それぞれ、2−クロロ
ベンジルブロマイドと4−クロロブチリルクロライドを
用いて、参考例13と同様にして、目的化合物を黄色油
状物として79%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3 ,δ):1.96-2.15(2H, m),
2.69(2H, t, J=7.7Hz), 3.56(2H, t, J=7.7Hz), 3.86(2
H, s), 7.10-7.50(4H, m) 。
ロ−2−プロパノン 金属マグネシウム0.9 g(37.0mmol)に無水ジエチルエ
ーテル10mlを加え、激しく撹拌しながら、2−クロロ
ベンジルクロライド3.9ml (30.8 mmol) のジエチルエー
テル10ml溶液を30分かけてゆっくり滴下し、室温で
1時間撹拌した。得られた溶液を無水トリフルオロ酢酸
4.3 ml(30.8mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液
に、約−70℃に冷却して、ゆっくり滴下して、反応温
度を室温に戻しながら、1時間撹拌し、一夜放置した。
反応混合物に酢酸エチル200mlを加え、有機層を分離
し、1規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶
剤;トルエン:酢酸エチル=10:2)に付し、目的化
合物5.7 gを黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3, δ) :4.16(2H, s), 7.10-7.
50(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) :223(M++1), 125。
イド 1−(2−クロロフェニル)−3,3,3−トリフルオ
ロ−2−プロパノン2.0 g(9.0mmol )を四塩化炭素3
0mlに溶解させ、臭素0.46ml(9.0mmol )を加えて、室
温で10時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に亜硫
酸水素ナトリウムを加え、室温で15分間撹拌した後、
不溶物を濾別した。濾液を減圧で濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤;ト
ルエン:酢酸エチル=10:2)に付し、目的化合物0.
87gを黄色油状物として得た。 NMRスペクトル(CDCl3, δ) :6.39(1H, s), 7.30-7.
70(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) :302(M++2) , 300(M+), 22
1。
マイド 1−(2−クロロフェニル)−3,3,3−トリフルオ
ロ−2−プロパノンの代わりに、1−(2−クロロフェ
ニル)−5−クロロ−2−ペンタノンを用いて、参考例
16と同様にして、目的化合物を黄色油状物として72
%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3, δ) :2.01-2.14(2H, m), 2.
40-2.90(2H, m), 3.49-3.61(2H, m), 5.98(1H, s), 7.2
0-7.60(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) :311(M++1), 231。
オキサジン−3−イル)ベンジルブロマイド 3−(2−クロロベンジル)−5,6−ジヒドロ−1,
4,2−ジオキサジン4.0 g(19 mmol )を四塩化炭素
40mlに溶解させ、N−ブロモコハク酸イミド4.1 g
(23 mmol )および過酸化ベンゾイル0.2 gを加え、8
時間加熱撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチ
ル100mlおよびヘキサン100mlを加え、室温で30
分間撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧で濃縮
し、目的化合物4.8 gを黄色油状物として得た。 マススペクトル(CI, m/z) :292(M++3), 290(M++1), 21
2 。
ジオキサジン−3−イル)ベンジルブロマイド 3−(2−クロロベンジル)−5,6−ジヒドロ−1,
4,2−ジオキサジンの代わりに、3−(2−フルオロ
ベンジル)−5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジオキサ
ジンを用いて、参考例18と同様にして、目的化合物を
赤色油状物として98%の収率で得た。 マススペクトル(CI, m/z) :276(M++3), 194。
4,2−ジオキサジン−3−イル)ベンジルブロマイド 3−(2−クロロベンジル)−5,6−ジヒドロ−1,
4,2−ジオキサジンの代わりに、3−(2,6−ジフ
ルオロベンジル)−5,6−ジヒドロ−1,4,2−ジ
オキサジンを用いて、参考例18と同様にして、目的化
合物を赤色油状物として57%の収率で得た。 マススペクトル(CI, m/z) :294(M++3), 214。
ロマイド 3−(2−クロロベンジル)−5,6−ジヒドロ−1,
4,2−ジオキサジンの代わりに、2−クロロベンジル
シクロプロピルケトンを用いて、参考例18と同様に
して、目的化合物を赤色油状物として83%の収率で得
た。 NMRスペクトル(CDCl3, δ) :0.80-1.20(4H, m), 2.
04-2.16(1H, m), 6.18(1H, s), 7.20-7.60(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) :275(M++3), 193。
ルボニルクロライドの代わりに、それぞれ、2−クロロ
ベンジルブロマイドと4−フルオロベンゾイルクロライ
ドを用いて、参考例13と同様にして、目的化合物を無
色粉末として34%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3, δ) :4.40(2H, s), 7.10-7.
45(6H, m), 8.04-8.10(2H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) :249(M++1), 213。
アニドの代わりに、それぞれ、2−フルオロベンジルク
ロライドおよびイソブチロニトリルを用いて、参考例4
と同様にして、目的化合物を無色油状物として25%の
収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ) :1.15(6H, d, J=7.5H
z), 2.75(1H, septet,J=7.5Hz), 3.78(2H, s), 6.97-7.
30(4H, m)。 マススペクトル(CI,m/z):181(M++1), 109。
[3,2−c]ピリジン塩酸塩 (a) 5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエ
ノ[3,2−c]ピリジン エタノール200ml中に、4,5,6,7−テトラヒド
ロチエノ[3,2−c]ピリジン塩酸塩35.1g(200mmol)
及び28%ナトリウムメチラート38.57g(200mmol)を加
えて、室温で1時間撹拌した。析出した無機塩を濾過し
て除いた後、濾液を減圧で濃縮乾固した。撹拌下に無水
酢酸50mlを一度に加え、そのまま室温で1時間撹拌し
た。反応液を減圧で濃縮乾固して、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶剤;トルエ
ン:酢酸エチル=6:4)に付し、目的化合物29.32gを
黄色油状物として得た。 (b) 5−アセチル−2−ニトロ−4,5,6,7−テト
ラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン 90%発煙硝酸4.2g(60mmol)を含む酢酸溶液30mlに、
5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン5.43g(30mmol) を含む無水酢酸
溶液20mlを10〜18℃で1時間を要して滴下した。
そのまま18℃以下で1時間撹拌した後、反応混合物を
氷水中へ注加し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分
離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で濃
縮して得られた残渣をn−ヘキサン−トルエンで再結晶
し、目的化合物4.46g を黄色結晶として得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):2.19及び2.21 (計3H,
各s), 2.82-3.05(2H,m), 3.80及び3.95 (計2H, 各t, J=
5.7Hz), 4.55 及び4.66 (計2H, 各s), 7.66(1H,s)。 マススペクトル(CI,m/z):227(M++1) 。 (c) 2−ニトロ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ
[3,2−c]ピリジン塩酸塩 参考例24(b) で得られた5−アセチルニトロ体2.38g
(10.53mmol)を10%塩酸60ml中で、2時間加熱還流
した。反応混合物を減圧で濃縮乾固して、目的化合物2.
19g を褐色結晶として得た。 NMRスペクトル(CD3OD,δ):3.22(2H, t, J=6.2H
z), 3.60(2H, t, J=6.2Hz), 4.31(2H, s), 7.87(1H, s)
。 マススペクトル(CI,m/z):185(M++1) 。
ジン 2−フリルエチルアミン(例えば、Brit., J. Pharmaco
l., 9 , 376(1954) に記載の化合物)5.1g(46mmol) に3
7%ホルムアルデヒド水溶液3.7g(46mmol)を室温下、滴
下した。そのまま約15分間撹拌した後、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、ジエチルエーテルを減圧留去した。残渣にジメチ
ルホルムアミド5mlを加え、乾燥塩化水素3.6g(100mmo
l) を含むジメチルホルムアミド15ml中に、上記残渣
のジメチルホルムアミド溶液を室温下、滴下した。その
まま3時間撹拌後、大部分のジメチルホルムアミドを減
圧留去した。水および0.1 規定水酸化ナトリウム水溶液
を加え、pHを約11にし、クロロホルムで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶剤;クロロホルム:メタノ
ール=50:1)で精製し、目的化合物を褐色油状物と
して27%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):3.10-3.20(4H, m), 3.
70-3.80(2H, m), 6.20(1H, s), 7.27(1H, s)。 マススペクトル(CI,m/z):124(M++1) 。
トン シクロブタンカルボニルクロライドの代わりに、2−フ
ルオロシクロプロパンカルボニルクロライドを用いて、
参考例13と同様にして、目的化合物を無色油状物とし
て27%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):1.38-1.58(2H, m), 2.
34-2.56(1H, m), 3.90(2H, s), 4.54-4.61及び4.86-4.9
3(計1H, 各m), 7.05-7.35(4H, m)。 マススペクトル(CI, m/z) :197(M++1), 109。
ボニル)ベンジルブロマイド 3−(2−クロロベンジル)−5,6−ジヒドロ−1,
4,2−ジオキサジンの代わりに、2−フルオロベンジ
ル 2−フルオロシクロプロピルケトンを用いて、参考
例18と同様にして、目的化合物を無色油状物として7
6%の収率で得た。 NMRスペクトル(CDCl3,δ):1.44-1.73(2H, m), 2.
54-2.76(1H, m), 4.54-4.68 及び4.85-4.99(計1H, 各
m), 5.93(1H, s), 7.05-7.60(4H, m) 。 マススペクトル(CI, m/z) :277(M++2), 275(M+), 195
。
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 [式中、R1 は、置換されていてもよいフェニル基を示
し、R2 は、置換されていてもよい脂肪族アシル基、置
換されたベンゾイル基、またはジヒドロジオキサジニル
基を示し、R3 は、置換されていてもよい縮環されたヒ
ドロピリジル基を示す。]を有するヒドロピリジン誘導
体及びその薬理上許容される塩。
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ES (1) | ES2122984T3 (ja) |
FI (1) | FI101150B (ja) |
GR (1) | GR3027650T3 (ja) |
HK (1) | HK1011017A1 (ja) |
HU (2) | HU218785B (ja) |
IL (1) | IL103098A (ja) |
LU (1) | LU91589I2 (ja) |
MX (1) | MX9205160A (ja) |
NL (1) | NL300397I2 (ja) |
NO (2) | NO303733B1 (ja) |
NZ (1) | NZ244260A (ja) |
PH (1) | PH29921A (ja) |
TW (1) | TW213461B (ja) |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996011203A1 (fr) * | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Ube Industries, Ltd. | 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, son sel, et son procede de production |
WO1997049397A1 (fr) * | 1996-06-26 | 1997-12-31 | Sankyo Company, Limited | Nouvelles compositions medicinales d'hydropyridines |
JP2006052208A (ja) * | 2004-07-13 | 2006-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤 |
EP1728794A1 (en) | 2000-07-06 | 2006-12-06 | Sankyo Company Limited | Maleate addition salt of hydropyridine derivatives |
WO2007114526A1 (ja) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 |
WO2008069262A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 安定性が改善されたフィルムコーティング製剤 |
WO2008072532A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 |
WO2008072533A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 固形製剤の製造方法 |
WO2008072534A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 |
WO2008072535A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物 |
WO2008108291A1 (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法 |
JP2008543853A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | イーライ リリー アンド カンパニー | プラスグレルのための薬剤投与計画 |
EP2275141A1 (en) | 1999-03-17 | 2011-01-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tastemasked pharmaceutical compositions |
US8404703B2 (en) | 2000-12-25 | 2013-03-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing aspirin |
JP2013526488A (ja) * | 2010-05-13 | 2013-06-24 | ティエンジン インスティテュート オブ ファーマシューティカル リサーチ | シアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体、その調製方法、使用および組成物 |
Families Citing this family (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ334389A (en) * | 1996-08-28 | 2001-05-25 | Ube Industries | Cyclic amine derivatives |
ID25589A (id) * | 1998-02-27 | 2000-10-19 | Sankyo Company Ltd Cs | Senyawa-senyawa amino siklik |
US6509348B1 (en) | 1998-11-03 | 2003-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination |
TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
AU776276B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-09-02 | Neurosearch A/S | Fused heterocyclic compounds and their use in the treatment of neurodegenerative diseases |
US7099027B1 (en) * | 1999-11-12 | 2006-08-29 | Electronics For Imaging, Inc. | Method and apparatus for distributing print jobs |
WO2005051913A1 (ja) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Sankyo Company, Limited | ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体 |
EP1812429A4 (en) * | 2004-09-29 | 2010-07-21 | Portola Pharm Inc | SUBSTITUTED 2H-1,3-BENZOXAZIN-4 (3H) -ONE |
TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
KR20160033792A (ko) | 2007-04-27 | 2016-03-28 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
CZ302135B6 (cs) * | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) |
US8669268B2 (en) * | 2007-09-12 | 2014-03-11 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched prasugrel |
US20100261908A1 (en) * | 2007-11-09 | 2010-10-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs |
HU230262B1 (hu) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
HU230261B1 (hu) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
CN101177430A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-05-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 |
WO2009098142A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Helm Ag | Prasugrel salts with improved properties |
CN101245073B (zh) * | 2008-03-21 | 2011-03-23 | 上海医药工业研究院 | 一种医药中间体及其制备方法 |
CN101245072B (zh) * | 2008-03-21 | 2011-03-30 | 上海医药工业研究院 | 制备普拉格雷的中间体及其制备方法 |
CN101250192B (zh) * | 2008-03-24 | 2010-08-11 | 上海医药工业研究院 | 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
CN101250193B (zh) * | 2008-03-28 | 2010-09-08 | 上海医药工业研究院 | 2-烷氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
WO2009122440A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ACETOXY-5-(α -CYCLOPRPYLCARBONYL -2-FLUOROBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENO[3,2-C]PYRIDINE |
WO2009129983A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
DE602008002820D1 (de) | 2008-04-25 | 2010-11-11 | Sandoz Ag | Hydrogensulfat von 2-Acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothienoÄ3,2-cÜpyridin und dessen Zubereitung |
US20090281136A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Sandeep Mhetre | Prasugrel pharmaceutical formulations |
US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
CN101591344B (zh) * | 2008-05-27 | 2012-12-05 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途 |
CN101289454B (zh) * | 2008-06-10 | 2011-02-16 | 上海医药工业研究院 | 2-氧-2,4,5,6,7,7α-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
JP2011529859A (ja) | 2008-08-02 | 2011-12-15 | ルナン ファーマシューティカル グループ コーポレーション | プラスグレル重硫酸塩及びその薬物組成物並びにその応用 |
CN103936756B (zh) * | 2008-09-22 | 2017-09-19 | 广州赫尔氏药物开发有限公司 | 具有抗凝血作用的化合物 |
CN101684124B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-11-13 | 广州赫尔氏药物开发有限公司 | 新的具有抗凝血作用的化合物 |
CN101402643B (zh) * | 2008-11-11 | 2012-11-28 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法 |
CN101402642B (zh) * | 2008-11-11 | 2013-01-09 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种新型环保制备普拉格雷的方法 |
CN101402556B (zh) * | 2008-11-11 | 2014-01-29 | 上海现代制药股份有限公司 | 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途 |
CZ2008748A3 (cs) * | 2008-11-26 | 2010-06-02 | Zentiva, A. S | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu |
WO2010070677A2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
EP2415774B1 (en) | 2009-03-31 | 2014-07-09 | Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry | Crystals of acetic acid solvate of prasugrel hydrobromate |
CA2758322C (en) | 2009-04-10 | 2019-04-02 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
CN101885730B (zh) * | 2009-05-13 | 2012-07-04 | 连云港恒邦医药科技有限公司 | 抗血栓的化合物 |
US8236782B2 (en) | 2009-05-13 | 2012-08-07 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
DE102009036646A1 (de) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ratiopharm Gmbh | Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
KR20110015254A (ko) * | 2009-08-07 | 2011-02-15 | 한미홀딩스 주식회사 | 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정 |
CN101993447A (zh) * | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
KR20110024057A (ko) * | 2009-09-01 | 2011-03-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형 |
WO2011036533A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition comprising prasugrel and triflusal |
WO2011042918A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Msn Laboratories Limited | Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts |
CN102040498B (zh) * | 2009-10-10 | 2014-01-29 | 台州市华南医化有限公司 | 一种环丙基邻氟苄基甲酮的制备方法 |
CN102050828A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 普拉格雷盐及其制备方法 |
EA028885B1 (ru) | 2009-11-11 | 2018-01-31 | Чиези Фармачеутичи С.П.А. | Способы лечения или предотвращения тромбоза стента и инфаркта миокарда (варианты) |
US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2011-06-22 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
HU229031B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel and its intermediate |
HU229035B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
CN102863457B (zh) * | 2010-02-02 | 2013-10-09 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
EP2360159A1 (de) | 2010-02-11 | 2011-08-24 | Ratiopharm GmbH | Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
WO2011110219A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
WO2011117782A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of prasugrel hcl salt |
EP2377520A1 (de) | 2010-03-24 | 2011-10-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels |
CN102212069A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 刘桂坤 | 环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用 |
CN102212070B (zh) * | 2010-04-08 | 2014-11-26 | 上海医药工业研究院 | 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
SI2448945T1 (sl) | 2010-04-08 | 2015-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kristalinične oblike prasugrelovih soli |
CN101812069A (zh) * | 2010-04-10 | 2010-08-25 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种普拉格雷合成工艺 |
CN101845052B (zh) * | 2010-06-11 | 2012-01-11 | 天津药物研究院 | 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途 |
WO2012001486A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Mayuka Labs Pvt. Ltd. | An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates |
CN101899056A (zh) * | 2010-08-02 | 2010-12-01 | 江苏万全特创医药生物技术有限公司 | 普拉格雷氢溴酸盐多晶型物及其制备方法 |
AU2015227476B2 (en) * | 2010-10-18 | 2017-03-23 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Compounds, compositions and methods useful for cholesterol mobilisation |
PT2629776T (pt) * | 2010-10-18 | 2017-11-15 | Cerenis Therapeutics Holding Sa | Compostos, composições e métodos úteis para a mobilização de colesterol |
HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
CN102093385B (zh) * | 2010-12-30 | 2013-03-27 | 天津药物研究院 | 希夫碱类化合物、制备方法和用途 |
CN102199163A (zh) * | 2011-04-01 | 2011-09-28 | 中国药科大学 | 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
CN102229616A (zh) * | 2011-05-06 | 2011-11-02 | 伍复健 | 四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
EP2736509B1 (en) | 2011-07-28 | 2015-09-23 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for preparing prasugrel |
WO2013033178A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus |
CN103102355A (zh) * | 2011-11-09 | 2013-05-15 | 丁克 | 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物 |
CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2013-07-03 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
CN103254211B (zh) * | 2012-02-17 | 2015-12-16 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 一种制备维卡格雷及其衍生物的方法 |
US8603537B2 (en) | 2012-04-02 | 2013-12-10 | Egis Pharmaceuticals Plc | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions |
ITMI20121494A1 (it) * | 2012-09-07 | 2014-03-08 | Erregierre Spa | Processo per la produzione di prasugrel cloridrato |
CN103694250B (zh) * | 2012-09-28 | 2016-02-10 | 武汉启瑞药业有限公司 | 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和医药用途 |
HU230649B1 (hu) | 2013-01-24 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására |
CN103193792A (zh) * | 2013-03-13 | 2013-07-10 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种治疗缺血性心脑血管疾病的新化合物 |
CN104725396B (zh) * | 2013-12-18 | 2019-03-22 | 山东新时代药业有限公司 | 一种“一锅粥”法制备普拉格雷的方法 |
CN103694252A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-04-02 | 中国药科大学 | 一种噻吩并吡啶类化合物及其抗血小板聚集活性 |
DE102014108210A1 (de) * | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
EP2979693A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation |
CN105362266A (zh) * | 2014-08-28 | 2016-03-02 | 杭州雷索药业有限公司 | 噻吩并吡啶类化合物或其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防癫痫药物中的应用 |
CN105153192B (zh) * | 2014-09-02 | 2019-03-29 | 南京曼杰生物科技有限公司 | 取代的四氢噻吩并吡啶衍生物及其应用 |
EP3156049A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-19 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel |
EP3158993A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof |
HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
EP3528790A1 (en) | 2016-10-21 | 2019-08-28 | Laboratorios Lesvi S.L. | Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof |
BR112019022676A2 (pt) | 2017-06-23 | 2020-05-19 | Chiesi Farm Spa | método de prevenção de trombose de derivação da artéria sistêmica-para-pulmonar |
WO2022028347A1 (zh) * | 2020-08-03 | 2022-02-10 | 天地恒一制药股份有限公司 | 一种光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-10-12 | BIORoxx GmbH | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2215948B1 (ja) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
US4075215A (en) * | 1973-02-01 | 1978-02-21 | Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique | Thieno-pyridine derivatives |
US4127580A (en) * | 1975-02-07 | 1978-11-28 | Parcor | Process for the preparation of thieno-pyridine derivatives |
FR2338703A1 (fr) * | 1976-01-22 | 1977-08-19 | Parcor | Derives de thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications |
GB2038178B (en) * | 1978-12-29 | 1983-03-09 | Parcor | Antithrombotic therapeutic compsition |
US4464377A (en) * | 1977-06-22 | 1984-08-07 | BLANCHARD Jean | Anti-thrombotic therapeutic compositions |
FR2508459A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de la tetrahydro-5,6,7,7a 4h thieno (3,2-c) pyridinone-2 |
FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
FR2576901B1 (fr) * | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
IT1215251B (it) * | 1985-03-14 | 1990-01-31 | Ellem Ind Farmaceutica | Farmaceutiche che li contengono. composti ad attivita'antiaggregante piastrinica, procedimento per la loro preparazione e composizioni |
FR2652579B1 (fr) * | 1989-10-02 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
DK0439404T3 (da) * | 1990-01-25 | 1996-02-12 | Sanofi Sa | Fremstilling af 2-(2-thienyl)-alkylaminer og derivater deraf samt synthese af 4,5,6,7-thieno- (3,2-c)pyridinderivater ud fra disse |
FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
EP0522956B1 (en) * | 1991-07-08 | 1997-02-05 | Sanofi | Preparation of 2-(2-thienyl) ethylamine and synthesis of thieno [3,2-C] pyridine derivatives therefrom |
-
1992
- 1992-09-07 FI FI924002A patent/FI101150B/fi not_active IP Right Cessation
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-
1993
- 1993-12-01 US US08/161,046 patent/US5436242A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00535P patent/HU211876A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1998
- 1998-05-16 CN CN98109220A patent/CN1107502C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 GR GR980401825T patent/GR3027650T3/el unknown
- 1998-11-12 HK HK98111947A patent/HK1011017A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
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- 2009-07-31 NL NL300397C patent/NL300397I2/nl unknown
- 2009-08-03 LU LU91589C patent/LU91589I2/fr unknown
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ACTA CHEM.SCAND.SER.B=1983SE * |
BULL.CHEM.SOC.JPN.=1986 * |
CHEM.LETT=1985 * |
ELEKTRON.ORG.MATER.=1985 * |
KHIM.GETEROTSIKL.SOEDIN=1982 * |
KHIM.GETEROTSIKL.SOEDIN=1983 * |
KHIM.PRIR.SOEDIN.=1984 * |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996011203A1 (fr) * | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Ube Industries, Ltd. | 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, son sel, et son procede de production |
US5874581A (en) * | 1994-10-07 | 1999-02-23 | Ube Industries, Ltd. | 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same |
WO1997049397A1 (fr) * | 1996-06-26 | 1997-12-31 | Sankyo Company, Limited | Nouvelles compositions medicinales d'hydropyridines |
EP2275141A1 (en) | 1999-03-17 | 2011-01-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tastemasked pharmaceutical compositions |
EP1728794A1 (en) | 2000-07-06 | 2006-12-06 | Sankyo Company Limited | Maleate addition salt of hydropyridine derivatives |
US8569325B2 (en) | 2000-12-25 | 2013-10-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method of treatment with coadministration of aspirin and prasugrel |
US8404703B2 (en) | 2000-12-25 | 2013-03-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing aspirin |
JP2006052208A (ja) * | 2004-07-13 | 2006-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤 |
JP2008543853A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | イーライ リリー アンド カンパニー | プラスグレルのための薬剤投与計画 |
WO2007114526A1 (ja) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 |
WO2008072534A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤 |
WO2008072535A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物 |
WO2008072533A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 固形製剤の製造方法 |
WO2008072532A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 |
WO2008069262A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 安定性が改善されたフィルムコーティング製剤 |
US9034860B2 (en) | 2006-12-07 | 2015-05-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose |
WO2008108291A1 (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法 |
JP2013526488A (ja) * | 2010-05-13 | 2013-06-24 | ティエンジン インスティテュート オブ ファーマシューティカル リサーチ | シアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体、その調製方法、使用および組成物 |
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