JP2010519332A - 新規ホスホジエステラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
驚くべきことに本発明者は、本発明の新規化合物がPDE4阻害活性を示し、炎症性アレルギー性疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎および腎炎; 自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性紅斑性狼瘡; 中枢神経系疾患、例えば抑うつ、健忘症および認知症; 心不全、ショックおよび脳血管障害などによる虚血性逆流に関連する臓器障害; インスリン抵抗性糖尿病; 創傷; エイズなどの処置剤として有用であり得ることを見出した。
mおよびnは、独立に、0、1、2、3、4、5、6または7を表し;
GおよびEは、独立に、硫黄、酸素、-N=、-N(R)5-または-N(R5)C(O)-を表し、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、不飽和炭素環、または複素環を形成し、該複素環は、酸素、硫黄、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-から選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、該不飽和炭素環または複素環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよく;あるいは
GおよびEは、独立に、硫黄、酸素、-N=、-N(R)5-または-N(R5)C(O)-を表し、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、飽和炭素環を形成し、該飽和炭素環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよく、但し、Gが酸素であるとき、mおよびnは両方同時に0ではないものとし、かつ、GおよびEが両方とも酸素であるとき、mおよびnの合計は6またはそれ以上であるものとし;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルまたはアミノカルボニルであり;
R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシであり;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはアミノスルホニルであり;
Xは、結合、-CH2-または-NH-であり;
Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい]。
「炭化水素基」という用語は、水素原子と炭素原子のみから成る基を意味するものとし、1個またはそれ以上の二重および/または三重炭素−炭素結合を有し得、分枝状または直鎖部分と組み合わせられた環状部分を有し得る。該炭化水素は1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個、例えば1〜6個、例えば1〜4個、例えば1〜3個、例えば1〜2個の炭素原子を有する。該用語は、下記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール、アリールアルキルを包含する。
「ヘテロシクロアルキル」はまた、1〜4個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の環がヘテロ原子を有し、他方の環は例えば炭素環式環であってもよい縮合二環式環をも包含し、その例はイソインドリルである。
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基と共有結合した、先に定義したヘテロアリール基を意味するものとする。
「ハロアルキル」という用語は、1個またはそれ以上の前記ハロゲン原子によって置換されている、先に定義したアルキル基、例えばジフルオロメチルを意味するものとする。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、EおよびGは両方とも酸素である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、mおよびnは両方とも1である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、mおよびnは両方とも0である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、-S(O)-または-S(O)2-である。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは、ピリジル、ピラジニルまたはキノリルを表す。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは、ハロゲン、特に、塩素、弗素、臭素または沃素で置換されている。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、R3は、メトキシまたはエトキシを表す。
本発明の1つまたはそれ以上の実施形態において、Aは、4-(3,5-ジクロロピリジル)である。
本発明は、X、A、G、E、R1、R2、R3、R4、R5が本明細書に記載されている任意の様式で組み合わされた全ての実施形態を包含する。
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン(化合物101);
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキサミド(化合物102);
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン(化合物103);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-イル)エタノン(化合物104);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物105);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メトキシカルボニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物106);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メチルスルホニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物107);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物108);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-メチル-スピロ[1,5-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物109);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物110);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン(化合物112);または
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン(化合物113);
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物114);
2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物115);
2-(ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物116);
2-(ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物117);
2-(キノリン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物118);
2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物119);
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物120);
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン(化合物122);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-イル}エタノン(化合物123);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン(化合物124);
2-(3,5-ジクロロピリジン-1-オキシド-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン(化合物125);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),2'-(1,3-ジオキソラン)]-6-イル}エタノン(化合物126);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン(化合物127);
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン(化合物128);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-2',2'-ジメチル-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン(化合物129);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン(化合物130);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジチアン]-6-イル}エタノン(化合物132);ならびに
医薬的に許容されるそれらの塩、水和物、N-オキシドまたは溶媒和物。
好ましくは、活性成分は製剤の0.05〜99.9重量%を占める。
本発明化合物と1種またはそれ以上の他の活性化合物の投与は、同時または順次に行いうる。
もう1つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解させることのできる滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
眼投与に適した製剤は、微結晶形態であり得る活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形をとることができる。例えばEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第2巻, 1989に開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を眼投与するために使用することができる。
局所投与のためには、式Iの化合物は通例、組成物の0.01〜20重量%の量、例えば0.1〜約10%を占めうるが、約50%までの量を占めてもよい。
本発明の化合物は、合成分野で周知の多くの方法によって製造し得る。式Iの化合物は、例えば、以下に概説する反応および方法、また、合成有機化学の分野において既知の方法、または当業者に認識されるそれらの変法を使用して合成しうる。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、それらに限定されない。
本発明の化合物または任意の中間体は要すれば、合成有機化学者によく知られた標準的方法、例えば“Purification of Laboratory Chemicals”, 第5版, 2003に記載される方法を用いて精製しうる。出発物質は、既知の化合物であるか、市販されているか、または当業者によく知られたルーチンな合成法によって合成し得る。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは300MHzで、13C NMRスペクトルは75.6MHzで記録した。化学シフト値(δ、ppm)を、内部テトラメチルシラン(δ=0.00)もしくはクロロホルム(δ=7.26)またはジュウテリオクロロホルム(δ=76.81; 13C NMRの場合)標準と比較して、特定した溶媒中のものを示す。特定された(二重線(d)、三重線(t)、四重線(q))または特定されない(m)多重線の値は、範囲を示していなければ、ほぼ中間点の値を示す。(bs)は広い一重線を意味する。使用した有機溶媒は通例、無水であった。クロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60 (0.040-0.063mm) 上で行った。他に指定しない限り、溶媒比はv:vで示す。
分取HPLC/MSを、2個のShimadzu PP150 prep. ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分析計を有するDionex APS-システムで行った。カラム:Waters XTerra C-18、150mm×19mm、5μm;溶媒系:A=水(0.1%蟻酸)およびB=アセトニトリル(0.1%蟻酸);流速=18mL/分;方法(10分間):10%Bから100%Bの直線勾配法で6分間、および100%Bでさらに2分間保持。関連イオンのイオントレースおよびPDAシグナル (240-400nm) に基づいてフラクションを採取した。
方法A:分析HPLC/MSを、P680A分析ポンプおよびThermo MSQ Plus質量分析計を有するDionex APS-システムで行った。カラム:Waters XTerra C-18、150mm×4.6mm、5μm;溶媒系:A=水(0.1%蟻酸)およびB=アセトニトリル(0.1%蟻酸);流速=1.0mL/分;方法(10分間):10%Bから100%Bの直線勾配法で6.6分間、および100%Bでさらに1.5分間保持。
本発明の化合物は、例えば、下記の一般法によって製造できる。
室温ないし120℃の温度において、DMSOのような好適な溶媒中で、K2CO3のような好適な塩基の存在下に、3b(X=Br、I、OTs)を使用して2bをアルキル化して、式4bの化合物を得る。
7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボン酸(化合物501)
メチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキシレート(化合物502)
標準手順A:
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン(化合物101)
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキサミド(化合物102)
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン(化合物103)
テトラヒドロ-3,3-ジメトキシチオフェン(化合物503)
7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-カルボン酸(化合物504)
メチル7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-カルボキシレート(化合物505)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-イル)エタノン(化合物104)
1-アセチル-4,4-ジメトキシ-ピペリジン(化合物506)
1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-メトキシ-ピリジン(化合物507)
7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-カルボン酸(化合物508)
メチル7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-カルボキシレート(化合物509)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物105)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メトキシカルボニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物106)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メチルスルホニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物107)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物108)
ジクロロメタン(200μL)中の、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(10mg、24μmol)、トリエチルアミン(24μL、171μmol)および無水酢酸(12μL、122μmol)の溶液を、室温で一晩維持した。水(500μL)を添加し、水性相をジクロロメタン(3x500μL)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。標準HPLC精製に付して、化合物108(7.2mg、65%)を得た。1H NMR (DMSO) δ 8.66 (s, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.21 - 2,15 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 5H), 2.01 - 1.94 (m, 1H).
4,4-ジメトキシテトラヒドロ-(4H)-チオピラン(化合物510)
7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボン酸(化合物511)
メチル7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-カルボキシレート(化合物512)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物110)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1'-オキシド]-4-イル)エタノン(化合物111)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン(化合物112)
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン(化合物113)
LiHMDS(THF中1M、3.0当量)を、無水THF中のエステル512(1当量)およびA-メチル(1.3当量)の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、H2O(10mL)およびNH4Cl飽和水溶液(20mL)を添加し、次に、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ケトンを得た。
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物114)
18mgの4-ブロモ-3-メチルピリジンを使用して、一般手順Aに従って生成した(収率40%)。
2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物115)
17mgの2-ブロモ-3-メチルピラジンを使用して、一般手順Aに従って生成した(収率9%)。
2-(ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物116)
16mgの2-メチルピラジンを使用して、一般手順Aに従って生成した(収率52%)。
2-(ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物117)
18mgの4-メチルピリジンを使用して、一般手順Aに従って生成した(収率13%)。
2-(キノリン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物118)
16mgの4-メチルキノリンを使用して、一般手順Aに従って生成した(収率12%)。
2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物119)
15mgの2,6-ジクロロトルエンを使用して、一般手順Aに従って生成した(収率8%)。
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物120)
LC/MS (方法B): (m/z) 391.22 (MH+); RT = 4.90分; 純度(UV) = 100%
メチル2,3-ジヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(化合物513)
一般手順Bを使用して、下記の化合物を得た。
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-カルボン酸メチルエステル(化合物514)
LC-MS: RT = 2.40分; m/z 281.26 (M+H)+. 1H NMR (CDCl3): δ 7.49 (lH, d, J 8.8), 6.62 (lH, d, J 8.8), 4.61 (2H, d, J 6.8), 4,58 (2H, d. J 6.8), 4.48 (4H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s).
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-カルボン酸メチルエステル(化合物516)
段階A:
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),2'-(1,3-ジオキソラン)]-6-カルボン酸メチルエステル(化合物518)
段階A:
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-カルボン酸メチルエステル(化合物520)
段階A:
9-メトキシ-2',2'-ジメチル-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-カルボン酸メチルエステル(化合物522)
段階A:
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-カルボン酸メチルエステル(化合物524)
段階A:
9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジチアン]-6-カルボン酸メチルエステル(化合物526)
段階A:
LiHMDS(THF中1M、3.0当量)を、無水THF中のエステル4bおよび市販の3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン(1.3当量)の氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、H2O(10mL)およびNH4Cl飽和水溶液(20mL)を添加し、混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ケトンIbを得た。
一般手順Cを使用して、下記の化合物を得た。
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン(化合物121)
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン(化合物122)
LC/MS (方法B): (m/z) 426.18; 428.20 (MH+); RT = 2.42分; 純度(UV) = 100%
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-イル}エタノン(化合物123)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン(化合物124)
LC/MS (方法B): (m/z) 458.13, 460.10, 462.14 (MH+); RT = 3.30分; 純度(UV) = 100%
2-(3,5-ジクロロピリジン-1-オキシド-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン(化合物125)
LC/MS (方法B): (m/z) 474.17, 476.16, 478.18 (MH+); RT = 2.39分; 純度(UV) = 100%
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),2'-(1,3-ジオキソラン)]-6-イル}エタノン(化合物126)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン(化合物127)
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン(化合物128)
LC/MS (方法B): (m/z) 454.32; 456.32 (MH+); RT = 2.80分; 純度(UV) = 100%
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-2',2'-ジメチル-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン(化合物129)
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン(化合物130)
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン(化合物131)
LC/MS (方法B): (m/z) 456.23 (MH+); RT = 2.55分; 純度(UV) = 95%
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジチアン]-6-イル}エタノン(化合物132)
PDE4アッセイ
ヒト組換えPDE4 (ジーンバンク受託番号NM 006203) を、10μMまでの濃度の試験化合物、cAMP (1×10-5M) および少量 (0.021MBq) の放射ラベルcAMPと共に1時間インキュベートした。インキュベーション終了後、生成したAMPのSPAビーズへの結合により、基質の分解を調べた。SPAビーズは、放射性トレーサーが結合すると化学発光を起こす。生成したAMPは、放射性トレーサーがビーズに結合するのを阻害するので、発光シグナルを抑制する。
結果を表1に示す。
TNF-α放出
ヒト末梢血単核細胞 (PBMC) を軟膜から分離する。血液を生理食塩液と1:1の比で混合し、Lymphoprep tube (登録商標) (Nycomed、ノルウェー) を用いてPBMCを分離する。PBMCを、2%ウシ胎仔血清 (FCS)、pen/strepおよび2mM L-グルタミンを含有するRPMI 1640に、5×105 c/mlの濃度で懸濁させる。96ウェル組織培養プレート内で細胞を試験化合物と共に予め30分間インキュベートし、リポ多糖1mg/ml(Sigma)で18時間刺激する。R&D systemsの一次および二次ビオチン化抗体を用いる酵素免疫アッセイによって、培養上清中のTNF-αレベルを測定する。LPS刺激ウェルにおける分泌を正の対照とし、未刺激細胞における分泌を負の対照として用いて、阻害曲線から計算したIC50値として結果を表す。
結果を表2に示す。
Claims (30)
- 式Iで示される化合物、または医薬的に許容されるその塩、水和物、N-オキシドもしくは溶媒和物:
mおよびnは、独立に、0、1、2、3、4、5、6または7を表し;
GおよびEは、独立に、硫黄、酸素、-N(R)5-または-N(R5)C(O)-を表し、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、不飽和炭素環、または複素環を形成し、該複素環は、酸素、硫黄、-S(O)-、-S(O)2-、-N=、-N(R5)-から選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、該不飽和炭素環または複素環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよく;あるいは
GおよびEは、独立に、硫黄、酸素、-N(R)5-または-N(R5)C(O)-を表し、
R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と共に、飽和炭素環を形成し、該飽和炭素環における1個またはそれ以上の炭素原子は、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよく、但し、Gが酸素であるとき、mおよびnは両方同時に0ではないものとし、かつ、GおよびEが両方とも酸素であるとき、mおよびnの合計は6またはそれ以上であるものとし;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルまたはアミノカルボニルであり;
R4は、水素、アミノ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソ、チアまたはヒドロキシであり;
R5は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはアミノスルホニルであり;
Xは、結合、-CH2-または-NH-であり;
Aは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルであって、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基によって置換されてもよい]。 - EおよびGが両方とも酸素である請求項1に記載の化合物。
- mおよびnが両方とも1である請求項1または2に記載の化合物。
- mおよびnが両方とも0である請求項1または2に記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と共に、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N=および-N(R5)-から成る群から選択される1個または2個のヘテロ原子を有する複素環を形成し;該複素環における1個またはそれ以上の炭素原子が、R4から選択される1個またはそれ以上の同じかまたは異なる置換基で置換されてもよい請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と共に、4-、5-または6員複素環を形成する請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 複素環が、テトラヒドロピラン、オキセタン、[1,3]ジオキソラン、[1,3]ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、ピペリジン、テトラヒドロチオフェン、[1,3]-ジチアン、チエタン、[1,3]-ジチアン-1,3-ジオキシド、チエタン-1-オキシド、またはチエタン-1,1-ジオキシドである請求項5または6に記載の化合物。
- 複素環が1個のヘテロ原子を有する請求項5または6に記載の化合物。
- 複素環が2個のヘテロ原子を有する請求項5または6に記載の化合物。
- ヘテロ原子が酸素である請求項8または9に記載の化合物。
- ヘテロ原子が、硫黄、-S(O)-または-S(O)2-である請求項8または9に記載の化合物。
- Aがヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- Aが、ピリジル、ピラジニルまたはキノリルである請求項12に記載の化合物。
- Aがフェニルである請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- Aがハロゲンで置換されている請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R3が、C1-6アルコキシ、C1-6ハロゲンアルキルまたはハロゲンである請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- R3がメトキシまたはエトキシである請求項16に記載の化合物。
- Xが-CH2-である請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- Xが-NH-である請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- Aが4-(3,5-ジクロロピリジル)である請求項13に記載の化合物。
- R4が水素である請求項1〜20のいずれかに記載の化合物。
- 下記の化合物から成る群から選択される請求項1〜21のいずれかに記載の化合物:
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン(化合物101);
N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-カルボキサミド(化合物102);
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-ピラン]-4-イル)エタノン(化合物103);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-4',5'-ジヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,3'-(2H)-チオフェン]-4-イル)エタノン(化合物104);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物105);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メトキシカルボニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物106);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-[メチルスルホニル]-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物107);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-アセチル-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物108);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-1'-メチル-スピロ[1,5-ベンゾジオキソール-2,4'-ピペリジン]-4-イル)エタノン(化合物109);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物110);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1'-オキシド]-4-イル)エタノン(化合物111);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン(化合物112);
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン-1',1'-ジオキシド]-4-イル)エタノン(化合物113);
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物114);
2-(3-ブロモ-ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物115);
2-(ピラジン-2-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物116);
2-(ピリジン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物117);
2-(キノリン-4-イル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物118);
2-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物119);
2-(2-クロロ-フェニル)-1-(7-メトキシ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,4'-(4H)-チオピラン]-4-イル)エタノン(化合物120);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン(化合物121);
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-オキセタン]-6-イル}エタノン(化合物122);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン]-6-イル}エタノン(化合物123);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン(化合物124);
2-(3,5-ジクロロピリジン-1-オキシド-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),3'-チエタン-1',1'-ジオキシド]-6-イル}エタノン(化合物125);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),2'-(1,3-ジオキソラン)]-6-イル}エタノン(化合物126);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン(化合物127);
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),4'-テトラヒドロピラン]-6-イル}エタノン(化合物128);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-2',2'-ジメチル-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン(化合物129);
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン(化合物130);
2-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-ピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジオキサン]-6-イル}エタノン(化合物131);および
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-1-{9-メトキシ-スピロ[2H-1,5-ベンゾジオキセピン-3(4H),5'-[1,3]ジチアン]-6-イル}エタノン(化合物132);ならびに
医薬的に許容されるそれらの塩、水和物、N-オキシドおよび溶媒和物。 - 800ダルトン未満の分子量を有する請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- 医療に使用される請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれかに記載の化合物を、医薬的に許容される賦形剤もしくはビヒクルまたは医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物。
- さらなる処置活性化合物を1つまたはそれ以上含有する請求項25に記載の医薬組成物。
- 皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善するために使用される請求項1〜22のいずれかに記載の化合物。
- 増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒ならびに湿疹から成る群から選択される皮膚疾患または症状を予防、治療または改善するために使用される請求項27に記載の化合物。
- 皮膚疾患もしくは症状または急性もしくは慢性皮膚創傷疾患を予防、治療または改善する方法であって、請求項1〜22のいずれかに記載の化合物の1つまたはそれ以上を有効量で、任意に、医薬的に許容される担体または1つもしくはそれ以上の賦形剤と共に、任意に、他の処置活性化合物と組み合わせて、該疾患の少なくとも1つに罹患する患者に投与することを含んで成る方法。
- 皮膚疾患または症状が、増殖性および炎症性の皮膚疾患、乾癬、癌、表皮炎症、脱毛症、皮膚萎縮、ステロイド誘発性皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚の光老化、ざ瘡、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹、そう痒ならびに湿疹から成る群から選択される請求項29に記載の方法。
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