WO2011061080A1 - Verfahren zur herstellung von dabigatran etexilat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von dabigatran etexilat Download PDF

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WO2011061080A1
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Rolf Dach
Ingo Heddesheimer
Helmut Heitger
Siegfried Meineck
Hermann Mueller-Boetticher
Stefan Schmitt
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    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids

Definitions

  • Substituted (4-benzimidazol-2-ylmethylamino) -benzamidines are already disclosed in International Patent Application WO 98/37075 as active ingredients having a thrombin-inhibiting and thrombin-prolonging activity, known.
  • the main indications of the compound of the chemical formula I are the postoperative prophylaxis of deep vein thrombosis and stroke prevention (prevention of stroke due to atrial fibrillation, short SPAF).
  • WO 98/37075 proposes preparing the substituted (4-benzimidazol-2-ylmethylamino) benzamidines by reacting correspondingly substituted (4-benzimidazol-2-ylmethylamino) -benzonitriles with ammonia. This process is very complicated to produce and leads to a high burden of acids to be disposed of (see also WO 2007/071743, WO 2007/071742).
  • the present invention describes a process for the preparation of compounds of the formula 7:
  • R 1, R 2 and R 3 here and are each independently Ci -6 alkyl, in the following, and Hal chlorine or bromine, preferably chlorine, for 5 of invention can be prepared according Halogenessigklaanhydrid 5b-1, 5b-2, haloacetic acid,
  • Halogenoacetic acid orthoester 5b-3 or haloacetylchloride 5b-4 are used, are preferably used for 5 haloacetic anhydride 5b-1 or haloacetic acid orthoester 5b-3.
  • a p-aminobenzamidine react 1 and Ci -6 -alkylchloroformiat 2 to the intermediate 3 (4-aminobenzamidine-Ci- 6 alkyl-carbamate).
  • a polar solvent selected from the group consisting of acetone, ethyl acetate and butyl acetate, preferably acetone
  • the mixture is concentrated and diluted with a polar solvent selected from the group consisting of butyl acetate and ethyl acetate, preferably butyl acetate, and purified with water by extraction.
  • a polar solvent selected from the group consisting of butyl acetate and ethyl acetate, preferably butyl acetate
  • the preferred mixing ratio of acetone to butyl acetate is 1: 1.
  • Compound 3 is obtained as the corresponding salt of the above acid S.
  • Variant 1 b-1 haloacetic anhydride 5b-1;
  • Variant 1 b-2 haloacetic acid 5b-2;
  • Variant 1 b-4 haloacetyl chloride 5b-4.
  • halogen bromine or chlorine, preferably it means chlorine.
  • the compound 4 is suspended in cooled solvent, wherein the solvent is selected from the group consisting of ethyl acetate, butyl acetate and tetrahydrofuran, preferably ethyl acetate, and the temperature is less than 50 ° C, preferably 0 to 30 ° C, particularly preferably 5 to 25 ° C, in particular 18 to 22 ° C.
  • the suspension is, for example, chloroacetic anhydride 5b-1 'and then heated to 50 to 80 ° C, preferably to 55 to 75 ° C, more preferably heated to 60 to 70 ° C, in particular to 65 ° C.
  • a weak base selected from the group consisting of Potassium carbonate, sodium carbonate and sodium bicarbonate, preferably potassium carbonate, are added and stirred for a further 30 to 60 minutes, preferably 40 to 50 minutes, particularly preferably 45 minutes.
  • the filtrate is selected with a solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, butyl acetate and tetrahydrofuran, preferably
  • Washed ethyl acetate concentrated and at a temperature of 25 to 65 ° C, preferably 35 to 55 ° C, more preferably at 40 to 50 ° C, in particular 45 ° C by adding a further solvent selected from the group consisting of MTBE and tetrahydrofuran , preferably MTBE, like. By cooling the mixture, the precipitation can be improved.
  • the product thus obtained is selected with organic solvents selected from the group consisting of ethyl acetate, butyl acetate, MTBE and
  • Tetrahydrofuran or mixtures thereof preferably a mixture of ethyl acetate and MTBE, washed. After drying the filter cake, product 6 is obtained.
  • Variant 1 b-2 Compound 4 is dissolved in toluene with molecular sieve (4 angstroms) and e.g.
  • compound 4 is selected in polar solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, butyl acetate and tetrahydrofuran
  • Ethyl acetate is suspended, for example chloroacetic acid orthoester 5b-3 'and optionally p-Toluolsulphonklare add and then heated to 40 to 80 ° C, preferably to 50 to 70 ° C, more preferably heated to 55 to 65 ° C, in particular to 60 ° C.
  • the reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue with a solvent selected from the group consisting of MTBE and tetrahydrofuran, preferably MTBE like , By cooling the mixture, the precipitation can be improved.
  • the product thus obtained is treated with organic solvents. selected from the group consisting of ethyl acetate, MTBE and
  • Tetrahydrofuran or mixtures thereof preferably a mixture of ethyl acetate and MTBE. After drying the filter cake, product 6 is obtained.
  • compound 4 is suspended in a solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, THF and dioxane, e.g. Chloroacetyl chloride 5b-4 'within 3h at 50 ° C and then made alkaline with NaOH or a comparable base. Thereafter, the aqueous phase is separated off and the organic phase is concentrated, selected with a polar solvent and taken up from the group consisting of butyl acetate and ethyl acetate, the phases are separated and the organic phase is concentrated again. The residue is precipitated with a solvent selected from the group consisting of MTBE and tetrahydrofuran. By cooling the mixture, the precipitation can be improved. The product thus obtained is washed with organic solvents selected from the group consisting of butyl acetate, ethyl acetate, MTBE and tetrahydrofuran or mixtures thereof. After drying the filter cake, product 6 is obtained.
  • a base selected from the group consisting of NaOH, potassium carbonate and sodium carbonate, preferably NaOH in a mixture of an organic solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, butyl acetate and ethyl acetate, preferably butyl acetate and water and heated to 30 to 65 ° C, preferably to 40 to 60 ° C, more preferably heated to 45 to 55 ° C, in particular to 50 ° C. Thereafter, the phases are separated and optionally the organic phase extracted once more with water.
  • the organic phase is admixed with compound 6, and also sodium iodide, sodium hydrogencarbonate, tetrabutylammonium iodide, in cyclohexane and water and subsequently at 30 to 60.degree. C., preferably 35 to 50.degree. C., particularly preferably 35 to 45.degree heated to 40 ° C.
  • the cyclohexane is distilled off and butyl acetate added and again to 50 to 90 ° C, preferably to 60 to 80 ° C, especially preferably at 65 to 75 ° C, in particular at 70 ° C over a period of 1 to 6 hours, preferably 1 to 4 hours, more preferably 1 to 3 hours, in particular 2 hours, heated.
  • the phases are separated and optionally the organic phase is extracted with water. The organic phase is concentrated, cooled and filtered.
  • the selectivity and the reaction rate are significantly influenced by the above-mentioned solvent system. Especially when using a two-phase system of water and two different polar org. Solvents such as butyl acetate / cyclohexane, the conversion with excellent reaction time and appropriate product purity is possible.
  • the compound of formula 7 can be converted in a third step to mesilate 8 analogously to the prior art by reacting 7 with methanesulfonic acid 9.
  • Another aspect of the invention is the novel intermediates of the above process. This includes compounds of formula 3
  • radicals R 1 is Ci -6- alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl, butyl or hexyl, particularly preferably methyl, ethyl or hexyl, in particular n-hexyl.
  • Ci-6-alkyl (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms understood and branched, the term “Ci -4 alkyl” and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms Understood. Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, ie f-butyl, n-pentyl, / ' so pentyl, neo-pentyl or n hexyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / ' -Pr, n-Bu, / -Bu, f-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / ' so-butyl, sec-butyl and ie f-butyl, etc.
  • an "organic solvent” is understood to be an organic, low molecular weight substance which can dissolve other organic substances by physical means change, that is, the components of the solution by physical separation methods such as distillation, crystallization, sublimation, evaporation, adsorption in the original form can be won again.
  • organic solvent an organic, low molecular weight substance which can dissolve other organic substances by physical separation methods such as distillation, crystallization, sublimation, evaporation, adsorption in the original form can be won again.
  • pure solvents not only the pure solvents but mixtures that combine the dissolution properties can be used. For example, called his:
  • Alcohols preferably methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, cyclohexanol;
  • Glycols preferably ethylene glycol, diethylene glycol
  • Ether / glycol ethers preferably diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dibutyl ether, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, mono-, di-, tri-, polyethylene glycol ethers;
  • Ketones preferably acetone, butanone, cyclohexanone
  • Esters preferably acetic acid esters, glycol esters;
  • Nitrogen compounds preferably dimethylformamide, pyridine, N-methylpyrrolidone, acetonitrile;
  • Sulfur compounds preferably carbon disulfide, dimethylsulfoxide, sulfolane;
  • Nitro compounds preferably nitrobenzene
  • Halogenated hydrocarbons preferably dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorethylene, tetrachloroethene, 1,2-dichloroethane, chlorofluorocarbons;
  • Aliphatic or alicyclic hydrocarbons preferably benzines, petroleum ethers, cyclohexane, methylcyclohexane, decalin, terpene-L .; or
  • Aromatic hydrocarbons preferably benzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene; or corresponding mixtures thereof.
  • the residual water is distilled off at the water and then concentrated.
  • the suspension is mixed at 45 ° C with acetone (150 mL), cooled to 20 ° C and filtered with suction. It is washed with a mixture of butyl acetate and acetone (100 mL). The filter cake is dried in vacuo, giving 29.2 g of product 3 (97.2% of theory).
  • STAGE 1 B SYNTHESIS OF 6 ( ⁇ -ALANINE-N - [[1-METHYL-1 H-BENZIMIDAZOLE-2-CHLOROMETHYL] -5-CARBONYL] -N-2-PYRIDINYL-ETHYL ESTER):
  • 5 can be chloroacetic anhydride 5b-1 ', chloroacetic acid 5b-2' or a chloroacetic acid orthoester 5b-3 'or chloroacetyl chloride 5b-4'.
  • Variant 1 b-1 Compound 4 (28.0 g) is suspended in ethyl acetate (120 mL) at 20 ° C. Then, a mixture of ethyl acetate (50 mL) and chloroacetic anhydride 5b-1 '(14.5 g) is slowly added at 20 ° C and then heated to 65 ° C. After stirring for 2 hours, potassium carbonate (15.0 g) is added at 40 ° C. and filtered after 45 minutes. The filter residue is washed with ethyl acetate (8.0 mL). The filtrate is concentrated in vacuo and precipitated at 45 ° C with MTBE (150 mL). It is cooled to -2 ° C and filtered.
  • Variant 1 b-2 Compound 4 (2 g) is added in toluene (20 ml) with molecular sieves (4A, 2 g) and chloroacetic acid (2.08 g). The mixture is warmed to 50 ° C and stirred. After a period of about 3 hours, the mixture is cooled to below 20 ° C and the product is precipitated. The product thus obtained is washed with toluene. After drying the filter cake, product 6 (30% of theory) is obtained.
  • MTBE tert-butyl methyl ether
  • Variant 1 b-3 Compound 4 (4.28 g) is suspended in ethyl acetate (26 ml) at room temperature and treated with chloroacetic acid orthoester 5b-3 '(2.79 g) and p-toluenesulphonic acid (0.02 g), followed by Heated to 60 ° C. After stirring for 3 hours, the reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is crystallized with MTBE (25 ml) and filtered. The product is washed with MTBE (25 ml). The filter cake is dried in vacuo to give 4.77 g of product 6 (95.2% of theory).
  • Variant 1 b-4 Compound 4 (28.0 g) is suspended in THF (80 ml). Thereafter, within 2.5 hours, a mixture of THF (200 ml) and chloroacetyl chloride 5b-4 '(10.0 g) is added at 50 ° C. and subsequently made alkaline with NaOH (2 mol / l, 50 ml). Thereafter, the water phase is separated and the organic phase is concentrated and taken up in butyl acetate. The phases are separated again, the organic phase is concentrated under reduced pressure and precipitated at 45 ° C. with MTBE (240 ml). It is cooled to -2 ° C and filtered. The product is washed with a mixture of butyl acetate and tert-butyl methyl ether (MTBE) (50 ml). The filter cake is dried under reduced pressure, giving 23.3 g of product 6 (71% of theory).
  • MTBE tert-butyl methyl ether
  • STAGE 2 SYNTHESIS OF ⁇ -ALANINE-N - [[2 [[4 [[[((HEXYLOXY) CARBONYL] 4AMINO] - IMINOMETHYL] PHENYL] AMINO] METHYL] -1-METHYL-1 H-BENZIMIDAZOL-5YL] CARBONYL ] -N-2-PYRIDINYL-ETHYL ESTER
  • LEVEL 3 ⁇ -ALANIN-N - [[2 - [[[4 - [[[[(HEXYLOXY) CARBONYL] 4-AMINO] IMINO-METHYL] PHENYL] AMINO] METHYL] -1-METHYL-1 H-BENZIMIDAZOLE -5YL] CARBONYL] - ⁇ -2-PYRIDINYL-ETHYL ESTER-METHANESULFONATE.

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Abstract

Es wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Dabigatran Etexilat, sowie analoger Verbindungen der Formel (7) beschrieben.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON
DABIGATRAN ETEXILAT
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Substituierte (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine, insbesondere Dabigatran Etexilat (CAS 593282-20-3), sind bereits aus der Internationalen Patentanmeldung WO 98/37075 als Wirkstoffe mit einer Thrombin-hemmenden und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, bekannt. Hauptindikationsgebiete der Verbindung der chemischen Formel I sind die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und die Schlaganfallprophylaxe (prevention of stroke due to atrial fibrillation, kurz SPAF).
In WO 98/37075 wird vorgeschlagen die substituierten (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)- benzamidine durch Umsetzung entsprechend, substituierter (4-Benzimidazol-2- ylmethylamino)-benzonitrile mit Ammoniak herzustellen. Dieses Verfahren ist produktionstechnisch sehr aufwändig und führt zu einer hohen Belastung an zu entsorgenden Säuren (siehe auch WO 2007/071743, WO 2007/ 071742).
Nachstehend ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Dabigatran Etexilat sowie analoger Verbindungen davon, beschrieben. Durch die Umstellung auf neue Startmaterialien, die Anwendung von Phasentransferkatalyse und die Bildung des Benzimidazols ohne Verwendung von Kupplungsreagenzien wird eine deutlich effizientere Synthese von Dabigatran Etexilat erzielt. Die hohe Selektivität bei der Kupplung der Intermediate (Stufe 2) trägt dabei im Wesentlichen zur Wirtschaftlichkeit der neuen Syntheseroute bei.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 7:
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
worin R1 , R2 und R3 hier und im Folgenden jeweils unabhängig voneinander Ci-6-alkyl bedeuten und Hai = Chlor oder Brom, bevorzugt Chlor bedeutet, für 5 können erfindungs- gemäß Halogenessigsäureanhydrid 5b-1 , Halogenessigsäure 5b-2,
Halogenessigsäureorthoester 5b-3 oder Halogenacetylchlorid 5b-4 eingesetzt werden, bevorzugt sind für 5 Halogenessigsäureanhydrid 5b-1 oder Halogenessigsäureorthoester 5b-3 eingesetzt werden. Bevorzugt bedeuten R1 , R2 und R3 hier und im Folgenden jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Hexyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Hexyl, insbesondere bedeuten R1 = Hexyl; R2 = Methyl und R3 = Ethyl. In Stufe 1 a reagieren p-Aminobenzamidin 1 und Ci-6-alkylchloroformiat 2 zum Intermediat 3 (4-Aminobenzamidin-Ci-6-alkyl-carbamat).
Stufe
Figure imgf000004_0001
1 2 3
Hierfür wird Aminobenzamidin 1 , bevorzugt als Hydrochlorid, besonders bevorzugt als Dihydrochlorid in einem polaren Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Ethylacetat und Butylacetat, bevorzugt Aceton, auf weniger als 40°C, bevorzugt 10 bis 35°C, besonders bevorzugt 15 bis 25°C, insbesondere 18 bis 22°C abgekühlt. Anschließend wird NaOH oder eine Vergleichbare Base und ein Chloroformiat 2
(R1 = Ci-6-alkyl) zugegeben. Im Anschluss an die Reaktionszeit von etwa 5 bis 30 min, bevorzugt 10 bis 20 min werden die Phasen getrennt.
Das Gemisch wird eingeengt und mit einem polaren Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Butylacetat und Ethylacetat, bevorzugt Butylacetat, verdünnt und mit Wasser durch Extraktion gereinigt.
Anschließend wird das Produkt mit einer Säure S ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure, bevorzugt Salzsäure, gefällt und gegebenenfalls mit organischen Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Butylacetat und Ethylacetat oder Gemischen davon, bevorzugt ein Gemisch aus Aceton und Butylacetat gewaschen. Das bevorzugte Mischungsverhältnis von Aceton zu Butylacetat ist 1 :1. Man erhält die Verbindung 3 als das entsprechende Salz der oben genannten Säure S.
In einer parallelen Stufe 1 b wird die Verbindung 4 mit Verbindung 5 zu Intermediat 6 umgesetzt. Stufe
Figure imgf000005_0001
Die Synthese von Benzimidazolen mit durch Kupplungsreagenzien aktivierten Carbonsäuren oder Säurechloriden ist bekannt, bislang jedoch nicht mit a-Monochloressigsäure- anhydriden beschrieben. Dabei können für 5 erfindungsgemäß folgende Verbindungen eingesetzt werden:
Variante 1 b-1 : Halogenessigsäureanhydrid 5b-1 ;
Variante 1 b-2: Halogenessigsäure 5b-2;
Variante 1 b-3: Halogenessigsäureorthoester 5b-3, bevorzugt der Formel Hal-CH3- C(OR4)3, (R4 = unabhängig voneinander Ci-6-alkyl, bevorzugt unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl), beispielhaft sei 2,2,2- Triethoxy-chlorethan genannt;
Variante 1 b-4: Halogenacetylchlorid 5b-4.
Worin Halogen (Hai) = Brom oder Chlor bedeutet, bevorzugt bedeutet es Chlor. Bei allen Varianten 1 b-1 , 1 b-2, 1 b-3 und 1 b-4 ist die vorherige Isolierung des Diamins 4
(R2/3 = Ci-6-alkyl) nicht notwendig. Es kann ebenfalls die Produktlösung aus einer Reduktionsreaktion der Nitroverbindung wie sie im Stand der Technik beschrieben ist (siehe WO 98/37075, WO 2007/071743, WO 2007/ 071742) umgesetzt werden.
Für Variante 1 b-1 wird die Verbindung 4 in gekühltem Lösungsmittel suspendiert, worin das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Butylacetat und Tetrahydrofuran, bevorzugt Ethylacetat, und die Temperatur weniger als 50°C, bevorzugt 0 bis 30°C, besonders bevorzugt 5 bis 25°C, insbesondere 18 bis 22°C beträgt. Der Suspension wird z.B. Chloressigsäureanhydrid 5b-1 ' zugeben und im Anschluss auf 50 bis 80°C, bevorzugt auf 55 bis 75°C, besonders bevorzugt auf 60 bis 70°C, insbesondere auf 65°C erhitzt. Nach einem Zeitraum von 1 bis 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 4 Stunden , besonders bevorzugt 1 bis 3 Stunden, insbesondere 2 Stunden wird bei einer Temperatur von 20 bis 60°C, bevorzugt 30 bis 50°C, besonders bevorzugt auf 35 bis 45°C, insbesondere 40°C eine schwache Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbo- nat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, bevorzugt Kaliumcarbonat, zugegeben und für weitere 30 bis 60 min, bevorzugt 40 bis 50 min, besonders bevorzugt 45 min gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat mit einem Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Butylacetat und Tetrahydrofuran, bevorzugt
Ethylacetat gewaschen, eingeengt und bei einer Temperatur von 25 bis 65°C, bevorzugt 35 bis 55°C, besonders bevorzugt auf 40 bis 50°C, insbesondere 45°C durch Zugabe eines weiteren Lösungsmittels ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus MTBE und Tetrahydrofuran, bevorzugt MTBE, gefällt. Durch Abkühlen des Gemisches lässt sich die Fällung verbessern. Das so erhaltene Produkt wird mit organischen Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Butylacetat, MTBE und
Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, bevorzugt ein Gemisch aus Ethylacetat und MTBE, gewaschen. Nach Trocknung des Filterkuchens erhält man Produkt 6.
Variante 1 b-2: Verbindung 4 wird in Toluol mit Molekularsieb (4 Angström) und z.B.
Chloressigsäure versetzt. Die Mischung wird auf max. 60°C, bevorzugt 30 bis 55°C, besonders bevorzugt auf 35 bis 55°C, insbesondere 50°C erwärmt und gerührt. Nach einem Zeitraum von 1 bis 8 Stunden, bevorzugt 1 bis 6 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 4 Stunden, insbesondere 3 Stunden wird die Mischung auf max. 20 °C abgekühlt und das Produkt gefällt. Das so erhaltene Produkt wird mit Toluol gewaschen. Nach Trocknung des Filterkuchens erhält man Produkt 6.
Für Variante 1 b-3 wird die Verbindung 4 in polarem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Butylacetat und Tetrahydrofuran, bevorzugt
Ethylacetat suspendiert, z.B. Chloressigsäureorthoester 5b-3' sowie optional p- Toluolsulphonsäure zugeben und im Anschluss auf 40 bis 80°C, bevorzugt auf 50 bis 70°C, besonders bevorzugt auf 55 bis 65°C, insbesondere auf 60°C erhitzt. Nach einem Zeitraum von 1 bis 6 Stunden, bevorzugt 2 bis 5 Stunden, besonders bevorzugt 2.5 bis 3.5 Stunden, insbesondere 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus MTBE und Tetrahydrofuran, bevorzugt MTBE gefällt. Durch Abkühlen des Gemisches lässt sich die Fällung verbessern. Das so erhaltene Produkt wird mit organischen Lö- sungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, MTBE und
Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, bevorzugt ein Gemisch von Ethylacetat und MTBE gewaschen. Nach Trocknung des Filterkuchens erhält man Produkt 6.
Für Variante 1 b-4 wird die Verbindung 4 in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, THF und Dioxan suspendiert, z.B. Chloracetylchlorid 5b-4' innerhalb 3h bei 50°C zugeben und im Anschluss mit NaOH oder einer vergleichbaren Base alkalisch gestellt. Danach wird die Wasserphase abgetrennt und die organische Phase eingeengt, mit einem polaren Lösungsmittel ausgewählt und aus der Gruppe bestehend aus Butylacetat und Ethylacetat aufgenommen, die Phasen getrennt und die organische Phase erneut eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus MTBE und Tetrahydrofuran gefällt. Durch Abkühlen des Gemisches lässt sich die Fällung verbessern. Das so erhaltene Produkt wird mit organischen Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Butylacetat, Ethylacetat, MTBE und Tetrahydrofuran oder Gemischen davon gewaschen. Nach Trocknung des Filterkuchens erhält man Produkt 6.
Die Intermediate 3 und 6 werden in Stufe 2 unter Phasentransferkatalyse und Aktivierung mit lodid zur Verbindung 7 umgesetzt.
Stufe 2
Figure imgf000007_0001
7
Die Kupplung von Alkylchloriden und Amidinen unter Katalyse von lodidionen ist bekannt, jedoch war bislang keine hohe Selektivität dieser Kupplungsreaktion berichtet, weshalb auch die Synthesen aus dem Stand der Technik auf doppelt geschützte Amidine auswichen. Überraschenderweise lässt sich nach dem im Folgenden beschriebenen Verfahren eine Kupplungsreaktion mit einfach geschütztem p-Aminobenzamidin (3) mit hoher Regioselektivität (>99.7%) durchführen.
Dafür wird Verbindung 3, sowie eine Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NaOH, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, bevorzugt NaOH, in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Butylacetat und Ethylacetat, bevorzugt Butylacetat und Wasser vorgelegt und auf 30 bis 65°C, bevorzugt auf 40 bis 60°C, besonders bevorzugt auf 45 bis 55°C, insbesondere auf 50°C erwärmt. Danach werden die Phasen getrennt und optional die organische Phase ein weiteres Mal mit Wasser extrahiert.
Die organische Phase wird mit Verbindung 6, sowie Natriumiodid, Natriumhydrogencar- bonat, Tetrabutylammoniumiodid, in Cyclohexan und Wasser versetzt und im Anschluss auf 30 bis 60°C, bevorzugt auf 35 bis 50°C, besonders bevorzugt auf 35 bis 45°C, insbesondere auf 40°C erhitzt. Nach einem Zeitraum von 1 bis 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 4 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 3 Stunden, insbesondere 2 Stunden wird das Cyclohexan abdestiliert und Butylacetat zugegeben und abermals auf 50 bis 90°C, bevorzugt auf 60 bis 80°C, besonders bevorzugt auf 65 bis 75°C, insbesondere auf 70°C über einen Zeitraum von 1 bis 6 Stunden, bevorzugt 1 bis 4 Stunden , besonders bevorzugt 1 bis 3 Stunden, insbesondere 2 Stunden, erhitzt. Im Anschluss werden die Phasen getrennt und optional die organische Phase mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt, abgekühlt und filtriert. Das so erhaltene Produkt wird mit organischen Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Butylacetat und MTBE, bevorzugt Butylacetat oder Gemischen davon gewaschen. Nach Trocknung des Filterkuchens erhält man Produkt 7 (R1/2/3 = C1-6-alkyl).
Die Selektivität und die Reaktionsgeschwindigkeit werden in erheblichem Maße durch das oben genannte Lösungsmittelsystem beeinflusst. Insbesondere bei Verwendung eines Zweiphasensystems aus Wasser und zwei unterschiedlich polaren org. Lösemitteln wie Butylacetat / Cyclohexan ist der Umsatz bei hervorragender Reaktionszeit und entsprechender Produktreinheit möglich. Optional kann die Verbindung der Formel 7 in einer dritten Stufe zum Mesilat 8 analog dem Stand der Technik durch Umsetzung von 7 mit Methansulfonsaure 9 umgewandelt werden.
Figure imgf000009_0001
8
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind die neuen Zwischenprodukte des obigen Prozesses. Dies umfasst Verbindungen der Formel 3
Figure imgf000009_0002
worin der Reste R1 Ci-6-alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Hexyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Hexyl, insbesondere n-Hexyl bedeutet.
Darüber hinaus sind Verbindungen der Formel 6 Gegenstand der Erfindung,
Figure imgf000010_0001
worin die Reste R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Ci-6-alkyl, bevorzugt unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Hexyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Hexyl und insbesondere R2 = Methyl und R3 = Ethyl bedeuten, sowie Hai die Bedeutung von Chlor oder Brom, bevorzugt Chlor hat.
DEFINITIONEN
Unter dem Begriff„Ci-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff„Ci-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec-Butyl, ie f-Butyl, n-Pentyl, /'so-Pentyl, neo-Pentyl oder n-Hexyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /'-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /'so-Butyl, sec-Butyl und ie f-Butyl etc.
Unter einem„organischen Lösungsmittel" wird im Rahmen der Erfindung ein organsicher, niedermolekularer Stoff verstanden, der andere organische Stoffe auf physikalischem Wege zur Lösung bringen kann. Voraussetzung für die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang weder der lösende noch der gelöste Stoff chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation, Sublimation, Verdunstung, Adsorption in der Originalgestalt wieder gewonnen werden können. Aus verschiedenen Gründen können nicht nur die reinen Lösungsmittel, sondern Gemische, die die Lösungseigenschaften vereinigen verwendet werden. Beispielsweise seinen genannt:
• Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol, Cyclohexanol;
• Glykole, bevorzugt Ethylenglykol, Diethylenglykol;
• Ether / Glykolether, bevorzugt Diethylether, tert-Butylmethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether;
• Ketone, bevorzugt Aceton, Butanon, Cyclohexanon;
• Ester, bevorzugt Essigsäureester, Glykolester;
• Amide u.a. Stickstoff-Verbindungen, bevorzugt Dimethylformamid, Pyridin, N- Methylpyrrolidon, Acetonitril;
• Schwefel-Verbindungen, bevorzugt Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Sulfolan;
• Nitro-Verbindungen bevorzugt Nitrobenzol;
• Halogenkohlenwasserstoffe, bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Tri-, Tetrachlorethen, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorfluorkohlenstoffe;
• aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzine, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Terpen-L.; oder
• aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol; oder entsprechende Gemische davon.
BEISPIELE
STUFE 1A: SYNTHESE VON 4-AMINOBENZAMIDIN-N-HEXYLCARBAMAT
Figure imgf000011_0001
Aminobenzamidin * 2 HCl (21 .2 g) wird in Aceton (150 ml) gelöst, auf 20°C temperiert und Natronlauge (80 ml, 4M) zugetropft. Bei 20°C wird n-Hexylchloroformiat (16.5 g) zudosiert. Nach Nachspülen mit Aceton (20 mL) werden weitere 15min bei 5-10°C gerührt. Im An- schluss werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird unter Vakuum eingeengt, mit Butylacetat (150 mL) verdünnt und erneut die Phasen getrennt. Es wird nochmals mit Wasser (40 ML) extrahiert und mit Salzsäure (9, 84 mL, 32%ig) versetzt. Das Restwasser wird am Wasserabscheider abdestilliert und anschließend eingeengt. Die Suspension wird bei 45°C mit Aceton (150 mL) versetzt, auf 20°C abgekühlt und abgesaugt. Es wird mit einem Gemisch aus Butylacetat und Aceton (100 mL) gewaschen. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und man erhält 29.2 g Produkt 3 (97.2 % d.Th).
STUFE 1 B: SYNTHESE VON 6 (ß-ALANINE-N-[[1-METHYL-1 H-BENZIMIDAZOL-2- CHLORMETHYL]-5-CARBONYL]-N-2-PYRIDINYL-ETHYL ESTER):
Figure imgf000012_0001
6
5 kann je nach Synthesevariante Chloressigsäureanhydrid 5b-1 ', Chloressigsäure 5b-2' oder ein Chloressigsäureorthoester 5b-3' oder Chloracetylchlorid 5b-4' sein.
Variante 1 b-1 : Verbindung 4 (28,0 g) wird in Ethylacetat (120 mL) bei 20°C suspendiert. Dann wird langsam ein Gemisch aus Ethylacetat (50 mL) und Chloressigsäureanhydrid 5b-1 ' (14,5 g) bei 20°C zugeben und im Anschluss auf 65°C erhitzt. Nach 2h rühren wird bei 40°C Kaliumcarbonat (15,0 g) zugeben und nach 45min filtriert. Der Filterrückstand wird mit Ethylacetat (8,0 mL) gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und bei 45°C mit MTBE (150 mL) gefällt. Es wird auf -2°C abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit einem Gemisch aus Ethylacetat und tert-Butylmethylether (MTBE) (50 mL) gewaschen. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und man erhält 29.6 g Produkt 6(90.3 % d.Th). Variante 1 b-2: Verbindung 4 (2 g) wird in Toluol (20 ml_) mit Molekularsieb (4A, 2 g) und Chloressigsäure (2,08 g)versetzt. Die Mischung wird auf 50°C erwärmt und gerührt. Nach einem Zeitraum von etwa 3 Stunden wird die Mischung auf unter 20 °C abgekühlt und das Produkt gefällt. Das so erhaltene Produkt wird mit Toluol gewaschen. Nach Trocknung des Filterkuchens erhält man Produkt 6 (30 % d. Th.)
Variante 1 b-3: Verbindung 4 (4,28 g) wird in Ethylacetat (26 ml_) bei Raumtemperatur suspendiert und mit Chloressigsäureorthoester 5b-3' (2,79 g) und p-Toluolsulphonsäure (0.02 g) versetzt und im Anschluss auf 60°C erhitzt. Nach 3h rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit MTBE (25 ml_) kristallisiert und filtriert. Das Produkt wird mit MTBE (25 ml_) gewaschen. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und man erhält 4,77 g Produkt 6 (95.2 % d.Th).
Variante 1 b-4: Verbindung 4 (28,0 g) wird in THF (80ml) suspendiert. Danach wird innerhalb von 2,5 Stunden ein Gemisch aus THF (200 ml_) und Chloracetylchlorid 5b-4' (10,0 g) bei 50°C zugeben und im Anschluss mit NaOH (2mol/l, 50ml) alkalisch gestellt. Danach wird die Wasserphase abgetrennt und die organische Phase eingeengt und in Butylacetat aufgenommen. Die Phasen werden wieder getrennt, die organische Phase im Vakuum eingeengt und bei 45°C mit MTBE (240 ml_) gefällt. Es wird auf -2°C abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit einem Gemisch aus Butylacetat und tert-Butylmethylether (MTBE) (50 ml_) gewaschen. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und man erhält 23,3 g Produkt 6 (71 % d.Th).
STUFE 2: SYNTHESE VON ß-ALANIN-N-[[2[[[4[[[(HEXYLOXY)CARBONYL]4AMINO]- IMINOMETHYL]PHENYL]AMINO]METHYL]-1 -METHYL-1 H-BENZIMIDAZOL- 5YL]CARBONYL]-N-2-PYRIDINYL-ETHYL ESTER
Figure imgf000013_0001
7 Verbindung 3 (7,7 g) wird in Butylacetat (65 mL), Natronlauge (25 mL, 45%ig) und Wasser (25 mL) vorgelegt und auf 50°C erwärmt. Danach werden die Phasen getrennt und die org. Phasen nochmals mit Wasser (30 mL) extrahiert. Die organische Phase wird mit Nat- riumiodid (1 ,54 g), Natriumhydrogencarbonat (4,00 g), Tetrabutylammoniumiodid (0,75 g), Verbindung 6 (10,0 g), Cyclohexan (65 mL) und Wasser (30 mL) versetzt und 2h bei 40°C gerührt. Dann wird unter Vakuum das Cyclohexan abdestilliert, Butylacetat (95 mL) zugeben und 2h bei 70°C gerührt. Im Anschluss werden die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit Wasser (10 mL) extrahiert. Die organische Phase wird unter Vakuum eingeengt, die Lösung auf 0°C abgekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit Butylacetat (30 mL) gewaschen. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und man erhält 13,8 g Produkt 7 (87,8 % d.Th).
STUFE 3: ß -ALANIN-N-[[2-[[[4-[[[ (HEXYLOXY)-CARBONYL]4-AMINO]IMINO- METHYL]PHENYL]AMINO] METHYL]-1 -METHYL-1 H-BENZIMIDAZOL-5YL]CARBONYL]- Ν-2-PYRIDINYL-ETHYL ESTER-METHANESULFONAT.
Figure imgf000014_0001
8
Verbindung 7 (20 g) wird in Aceton (238 mL) bei Raumtemperatur suspendiert und auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird klärfiltriert und mit Aceton (20 mL) nachgespült. Das Filtrat wird auf 33 °C abgekühlt und eine auf 0°C gekühlte Lösung aus Methansulfonsäure (3,0 g) in Aceton (34 mL) zudosiert und mit Aceton (5,0 mL) nachgespült. Dann wird auf 20 °C gekühlt filtriert. Das Produkt wird mit Aceton (54 mL) gewaschen. Der Filterkuchen wird im Vakuum getrocknet und man erhält 22,2 g Produkt 8 (96,3 % d.Th).

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1 . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 7,
Figure imgf000015_0001
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 6
Figure imgf000015_0002
mit einer Verbindung der Formel 3
Figure imgf000015_0003
umgesetzt wird, worin in den obigen Verbindungen 7, 6 und 3 die Reste R1 , R2 und R3 weils unabhängig voneinander Ci-6-alkyl und Hai = Chlor oder Brom bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , worin die Verbindung der Formel 6
Figure imgf000016_0001
durch Reaktion einer Verbindung der Formel 4
Figure imgf000016_0002
mit einer Verbindung der Formel 5, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenessigsäureanhydrid 5b-1 , Halogenessigsäure 5b-2, Halogenessigsäureorthoester 5b-3 oder Halogenacetylchlorid 5b-4, worin Halogen (Hai) für Chlor oder Brom stehen kann, hergestellt wird, worin in den obigen Verbindungen 4 und 6 die Reste R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Ci-6-alkyl bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung der Formel 3 durch Reaktion einer Verbindung der Formel 1
Figure imgf000016_0003
mit einer Verbindung der Formel 2
Figure imgf000016_0004
hergestellt wird, worin in den obigen Verbindungen 3 und 2 die Reste R1 , R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Ci-6-alkyl bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Reste R1 , R2 und R3 jeweils un abhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Hexyl bedeuten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Reste R1 = Hexyl; R2 = Methyl und R3 = Ethyl bedeuten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Verbindung der Formel 5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chloressigsäureanhydrid 5b-1 ', Chloressigsäure 5b-2', Chloressigsäureorthoester 5b-3' oder Chloracetylchlorid 5b-4'.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Verbindung der Formel 5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chloressigsäureanhydrid 5b-1 ' oder
Chloressigsäureorthoester 5b-3'.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 worin die Umsetzung der Intermediats 6 mit einer Verbindung der Formel 3 in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem bestehend aus Wasser und einem damit nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel stattfindet.
9. Verfahren nach Anspruch 8 worin die Umsetzung der Intermediats 6 mit einer Verbindung der Formel 3 in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem bestehend aus Wasser und einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus To luol, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Butylacetat, Cyclohexan und Ethylacetat stattfindet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 worin die Verbindung 7 mit
Methansulfonsäure 9 zu einer Verbindung der Formel 8
Figure imgf000018_0001
umgesetzt wird.
1 1 . Verbindung 7, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
12. Verbindung 8, hergestellt nach einem Verfahren nach Anspruch 10.
13. Verbindung der Formel 3
Figure imgf000018_0002
worin der Reste R1 Ci-6-alkyl bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 = n-Hexyl bedeutet.
15. Verbindung der Formel 6
Figure imgf000019_0001
worin die Reste R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Ci-6-alkyl und Hai = Chlor oder Brom bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R2 = Methyl, R3 = Ethyl und Hai = Chlor bedeutet.
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