CN102850327A - 一种制备达比加群酯的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制备达比加群酯的方法技术领域。本发明提供了如下式7的新中间体化合物，利用该中间体一步反应就可以高收率的得到目标化合物达比加群酯。与现有技术相比，本发明专利提供的达比加群酯的制备方法采用的试剂价格便宜，各步反应时间短，收率高，条件温和，中间体纯化方便，无疑是一种高收率低成本制备达比加群酯的优良方法。
Description
技术领域
本发明属于口服抗凝血药达比加群酯的化学合成方法技术领域。
背景技术
达比加群酯（Dabigatran etexilate）是德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，其化学结构如下：
勃林格殷格翰公司在专利WO9837075中，报道了第一条合成路线，其合成方法如下所示：
此合成路线为线性合成，收率低，中间体及终产物分离纯化困难，而且合成脒基的步骤使用大量盐酸气体，污染严重，对设备腐蚀严重；
2006年，勃林格殷格翰公司又报道了达比加群酯的另一条合成路线，如下所示：
此合成路线总收率不高。苯并咪唑环的的合成过程中使用的缩合剂有羰基二咪唑、特戊酰氯、丙烷磷酸酐，其中羰基二咪唑和丙烷磷酸酐价格贵，特戊酰氯有恶臭，都不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备达比加群酯的新中间体化合物及其制备方法。
本发明的另一目的在于解决上述路线合成达比加群酯的不足，提供一种高收率低成本合成达比加群酯的方法。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
如下式的化合物7：
其中R代表烷基或芳基。
上述化合物7的制备方法，其包括如下步骤：
（1）式2化合物与式3化合物于溶剂中催化反应得到式4化合物：
（2）式4化合物与磺酰氯反应制备式7化合物。
其中R代表烷基或芳基。
上述的步骤（1）中所用的溶剂包括醇类，烷烃，芳烃，酯类，醚类等。优选为醇类，选自乙醇、甲醇、异丙醇。所用的催化剂，包括路质子酸与路易斯酸，包括质子酸、路易斯酸与铵盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵、氯化铵等。反应的温度为25℃到使用溶剂的回流温度，一般在25-100℃。
上述的步骤（2）中，R代表烷基或芳基；所说的烷基优选1-10个碳原子的烷基，最优选甲基或乙基，所说的芳基优选苯基、对甲基苯基，对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。
化合物7的另一制备方法，其包括如下步骤：
（1）将式2化合物与式5化合物于溶剂中催化反应得到式6化合物，式6化合物催化氢化脱除苄基得式4化合物：
（2）式4化合物与磺酰氯反应制备式7化合物
其中R代表烷基或芳基。
上述的化合物7的另一制备方法，步骤（1）得到式6化合物的反应，所用的催化剂，包括质子酸、路易斯酸与铵盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵、氯化铵等。所用的溶剂包括醇类、烷烃、芳烃、酯类和醚类；优选为醇类，如乙醇、甲醇或异丙醇等。反应温度为25℃到使用溶剂的回流温度，一般在25-100℃。由式6制备式4的反应，直接在制备式6的反应液中，直接加入钯-碳催化剂，通氢气脱出苄基得到。
上述的化合物7的另一制备方法，上述的步骤（2）中，R代表烷基或芳基；所说的烷基优选1-10个碳原子的烷基，最优选甲基或乙基，所说的芳基优选苯基、对甲基苯基，对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。
式7化合物作为制备达比加群酯的新中间体的应用。其具体方法包括如下步骤：
（1）在碱性条件下，式7化合物与式8化合物缩合得到式1化合物：
其中R代表烷基或芳基；Hex代表正己基。
所说的式7化合物中的R优选1-10个碳原子的烷基，最优选甲基或乙基，所说的芳基优选苯基、对甲基苯基，对硝基苯基等，最优选的是苯基或对甲苯基。使用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶等；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
本发明的有益效果：本发明专利提供了一种新的中间体化合物7，利用该中间体一步反应就可以高收率的得到目标化合物达比加群酯。与现有技术相比，本发明专利提供的达比加群酯的制备方法采用的试剂价格便宜，各步反应时间短，收率高，条件温和，中间体纯化方便，无疑是一种高收率低成本制备达比加群酯的优良方法。
具体实施方式
实施例1：式4化合物的制备
将式2化合物（5.0g，0.0146mol），式5化合物（3.8g，0.0161mol），氯化铵0.5g，30ml无水乙醇在氮气保护下保温65-70℃搅拌反应3h，于此反应液中加入1.0g含量为5％钯-碳催化剂,通氢气回流搅拌反应，TLC监测至原料反应完毕，过滤除去催化剂与无机盐，浓缩至干，加入乙酸乙酯20ml搅拌，过滤析出固体，烘干得5.0g目标产物，产率89.6％。
实施例2：式4化合物的制备
将式3化合物4.3g（0.0292mol）、式2化合物5.0g（0.0146mol）0.5g氯化铵，乙醇30ml在氮气保护下加热至65-70℃搅拌反应两小时，蒸除溶剂，加入二氯甲烷100ml，水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，加入乙酸乙酯30ml，搅拌析出固体，过滤，烘干得4.8g产物，产率86.0％。
熔点：140-143℃。ESI-MS(m/z):383[M+H]+
实施例3：式7化合物的制备，R为甲基
将式4化合物（5.0g，0.0131mol）、三乙胺（3.3g，0.0327mol）加入100ml二氯甲烷中，5-10℃于2min内滴加甲磺酰氯（3.0g，0.0262mol），搅拌反应2min，加入100ml冰水，2ml氨水，搅拌5min，分液，有机层用饱和100ml碳酸氢钠洗涤，100ml饱和氯化钠洗涤，有机层蒸除溶剂直接进行烷基化反应。
ESI-MS(m/z):461[M+H]+
实施例4：式8化合物盐酸盐的制备
将对氨基苯甲脒二盐酸盐42g，0.2mol）加入1000mL三口反应瓶，加入500mL丙酮，于0-5℃滴加160mL 4mol/L的氢氧化钠溶液，搅拌30min，得澄清体系，滴加氯甲酸正己酯（33g，0.2mol），控制温度5-10℃搅拌反应30min，分液，将上层丙酮浓缩后，加入乙酸乙酯300mL，分液，有机层用200mL水洗1次，200mL饱和食盐水洗涤1次，无水NaSO4干燥，浓缩至干，加入200mL乙醇搅拌下滴加50mL饱和盐酸乙醇，析出白色固体，保温5-10℃1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯100mL洗涤后50℃减压烘干得白色粉末状固体55g，产率92％。
实施例5：达比加群酯的制备
式8盐酸盐(4.0g，0.0133mol)加入100ml单口烧瓶，加入20ml 10％的氢氧化钠溶液，90ml乙酸丁酯，加入50℃搅拌30min，分液，水层用乙酸丁酯10ml提取一次，合并有机层，用50ml饱和碳酸氢钠洗涤一次，100ml饱和食盐水洗涤一次。有机层转入250ml三口烧瓶，加入实施例5制的式7化合物油状物，碘化钠0.5g，四丁基溴化铵0.5g，水15ml，碳酸氢钠（2.2g，0.0262mol）40℃搅拌反应2h，再升温至70℃搅拌反应2h，冷却至室温，过滤，20ml乙酸丁酯洗涤，50ml水洗，烘干得达比加群酯6.9g，产率84％。
以上描述了本发明优选的具体实施例。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入本发明要求保护的范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物的界定。
Claims (24)
1.如下式的化合物7：
其中R代表烷基或芳基。
2.如权利要求1所述的化合物7，其特征在于：R为1-10个碳原子的烷基。
3.如权利要求2所述的化合物7，其特征在于：R为甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的化合物7，其特征在于：R为苯基、对甲基苯基或对硝基苯基。
5.如权利要求4所述的化合物7，其特征在于：R为苯基或对甲基苯基。
6.权利要求1-5所述的任意化合物7的制备方法，其包括如下步骤：
（1）式2化合物与式3化合物于溶剂中催化反应得到式4化合物：
（2）式4化合物与磺酰氯反应制备式7化合物。
其中R代表烷基或芳基。
7.如权利要求6所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（1）所用的溶剂包括乙醇、甲醇和异丙醇。
8.如权利要求6所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（1）所用的催化剂为质子酸、路易斯酸或铵盐。
9.如权利要求8所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（1）所用的催化剂为甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵或氯化铵。
10.如权利要求6所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（1）的反应温度为25℃到使用溶剂的回流温度。
11.如权利要求6所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（2）中R为1-10个碳原子的烷基。
12.如权利要求11所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（2）中R为甲基或乙基。
13.如权利要求6所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（2）中R为苯基、对甲基苯基或对硝基苯基。
14.权利要求1-5所述的任意化合物7的制备方法，其包括如下步骤：
（1）将式2化合物与式5化合物于溶剂中催化反应得到式6化合物，式6化合物催化氢化脱除苄基得式4化合物：
（2）式4化合物与磺酰氯反应制备式7化合物
其中R代表烷基或芳基。
15.如权利要求14所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（1）得到式6化合物的反应，所用的催化剂为质子酸、路易斯酸或铵盐。
16.如权利要求15所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（1）得到式6化合物的反应，所用的催化剂为甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵或氯化铵。
17.如权利要求14所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（1）得到式6化合物的反应，反应温度为25℃到使用溶剂的回流温度。
18.如权利要求14所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（1）由式6制备式4的反应，在制备式6的反应液中，直接加入钯-碳催化剂，通氢气脱出苄基得到。
19.如权利要求14所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，R为1-10个碳原子的烷基。
20.如权利要求19所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，R为甲基或乙基。
21.如权利要求14所述的化合物7的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所说的芳基R为苯基、对甲基苯基或对硝基苯基。
22.权利要求1-5所述的任意式7化合物用来制备达比加群酯。
23.如权利要求22所述的式7化合物制备达比加群酯的方法，其特征在于：在碱性条件下，式7化合物与式8化合物缩合反应得到式1化合物：
其中Hex代表正己基。
24.如权利要求23所述的式7化合物制备达比加群酯的方法，其特征在于：使用的碱为机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶等；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
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