WO2009084693A1 - 抗癌剤 - Google Patents

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WO2009084693A1
WO2009084693A1 PCT/JP2008/073864 JP2008073864W WO2009084693A1 WO 2009084693 A1 WO2009084693 A1 WO 2009084693A1 JP 2008073864 W JP2008073864 W JP 2008073864W WO 2009084693 A1 WO2009084693 A1 WO 2009084693A1
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alkyl
carbon atoms
halogen atom
phenyl
carbons
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Shinji Miyoshi
Shinsuke Ooike
Kazunori Iwata
Hidemasa Hikawa
Kunio Sugahara
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an anticancer agent comprising a compound that inhibits the binding of acetylated histone and bromodomain-containing protein as an active ingredient, and more specifically to an anticancer agent comprising a thienotriazolodiazepine compound as an active ingredient.
  • Histones exist in common in the nucleus of eukaryotic cells, ranging from multicellular organisms including humans to unicellular organisms represented by fungi (molds and yeasts), and ionically bind to genomic DNA. It is a basic protein. Histones usually consist of five components (H1, H2A, H2B, H3 and H4) and are highly similar across species. For example, in the case of histone H4, the budding yeast histone H4 (full length 102 amino acid sequence) and human histone H4 (full length 102 amino acid sequence) are 92% identical in amino acid sequence, and the difference is only 8 residues.
  • histones are known to be the most highly conserved proteins among eukaryotic species. Genomic DNA is folded by regular bonds with histones, and both complexes form a basic structural unit called a nucleosome. A chromosomal chromatin structure is formed by aggregation of the nucleosomes. Histone is an N-terminal part called histone tail, which is modified by acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, SUMOylation, etc. to maintain gene expression or DNA replication by maintaining or specifically converting chromatin structure Reactions occurring on chromosomal DNA such as DNA repair are controlled.
  • Histone post-translational modifications are epigenetic regulatory mechanisms and are considered essential for eukaryotic gene regulation.
  • histone acetylation is controlled by a pair of modifying enzymes (ie, histone acetylase and deacetylase).
  • histone acetylase works predominately, and histones are kept in a deacetylated state, but when cells are stimulated and activated, the histone acetylase acetylates the amino group of histone lysine residues, By neutralizing the positive charge of the amino group, the interaction between nucleosomes is relaxed, the transcription factor is recruited, and transcription starts.
  • a bromodomain is known as a domain structure of a protein that binds to acetylated lysine of histone.
  • BRD2, BRD3, and BRD4 are proteins that interact with acetylated histone H3 / H4.
  • BRD4 is known to be a protein involved in the cell cycle and gene expression.
  • This BRD4 belongs to a BET (bromodomain and extraterminal) family protein having two bromodomains and one extraterminal domain in the molecule.
  • BET family proteins other than BRD4, BRD2, BRD3, and BRDt are known from human origin. So far, there is no known compound that inhibits the binding between these BET family proteins and acetylated histones.
  • Non-patent Document 3 Exp.Cell Res
  • Non-Patent Document 4 Cancer Res., 47, 3688-3691, 1987.
  • a compound that inhibits the binding between acetylated histone and a bromodomain-containing protein affects tumor cells.
  • R 1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a halogen atom; a halogen atom, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl optionally substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or cyano
  • —NR 5 — (CH 2 ) m —R 6 where , R 5 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, m is an integer of 0 to 4, and R 6 is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom; or —NR 7 —CO— (CH 2 N- R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of 0 to 2,
  • the thienotriazolodiazepine compound represented by the formula has a cell adhesion inhibitory action, is useful for inflammatory bowel disease, or has an action of inhibiting a costimulatory signal from CD28 on T cells, and at the time of transplantation Are known to be useful for rejection, autoimmune diseases, and allergic diseases (Patent Document 1: International Publication Pamphlet WO 98/11111, Patent Literature 2: International Publication Pamphlet WO 2006/129623). However, it is not known at all that these compounds have an action of inhibiting the binding between acetylated histones and BET family proteins and have an anticancer action.
  • An object of the present invention is to provide a novel anticancer agent.
  • the inventors of the present invention are compounds that inhibit the binding between acetylated histones and bromodomain-containing proteins, preferably thienotriazolodiazepines represented by the following general formula (I): It has been found that by using a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient, a novel anticancer agent can be provided, and the present invention has been completed. That is, the gist of the present invention is as follows.
  • An anticancer agent comprising as an active ingredient a compound that inhibits the binding of acetylated histone and bromodomain-containing protein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, 2.
  • the anticancer agent according to 4 wherein the BET family protein is BRD2, BRD3, BRD4 or BRDt, 6).
  • the anticancer agent according to 4 or 5 wherein the BET family protein is BRD2, BRD3, or BRD4, 7).
  • Compounds that inhibit the binding of acetylated histones and bromodomain-containing proteins are represented by the following general formula (I)
  • R 1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a halogen atom; a halogen atom, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl optionally substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or cyano
  • —NR 5 — (CH 2 ) m —R 6 where , R 5 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, m is an integer of 0 to 4, and R 6 is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom; or —NR 7 —CO— (CH 2 ) N -R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of
  • R 3 is a chlorine atom, cyanophenyl, phenylamino, phenethylcarbonylamino, 12
  • R 4 is hydroxyphenylaminocarbonylmethyl or methoxycarbonylmethyl; 13.
  • the compound represented by the general formula (I) is (S) -2- [4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4].
  • R 1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a halogen atom; a halogen atom, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl optionally substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or cyano
  • —NR 5 — (CH 2 ) m —R 6 where , R 5 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, m is an integer of 0 to 4, and R 6 is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom; or —NR 7 —CO— (CH 2 ) N -R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of
  • R 1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a halogen atom; a halogen atom, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl optionally substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or cyano
  • —NR 5 — (CH 2 ) m —R 6 where , R 5 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, m is an integer of 0 to 4, and R 6 is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom; or —NR 7 —CO— (CH 2 ) N -R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of
  • a binding inhibitor between acetylated histone and a bromodomain-containing protein comprising as an active ingredient a thienotriazolodiazepine compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof; 18.
  • a cancer characterized by administering to a mammal an effective amount of a compound that inhibits the binding of acetylated histone and a bromodomain-containing protein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof. Treatment method, 19.
  • R 1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a halogen atom; a halogen atom, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl optionally substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or cyano
  • —NR 5 — (CH 2 ) m —R 6 where , R 5 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, m is an integer of 0 to 4, and R 6 is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom; or —NR 7 —CO— (CH 2 ) N -R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of
  • a method for treating cancer comprising administering an effective amount of a thienotriazolodiazepine compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, 20.
  • a compound that inhibits the binding of acetylated histone and a bromodomain-containing protein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, for producing a preventive or therapeutic agent for cancer 21.
  • R 1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a halogen atom; a halogen atom, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl optionally substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or cyano
  • —NR 5 — (CH 2 ) m —R 6 where , R 5 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, m is an integer of 0 to 4, and R 6 is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom; or —NR 7 —CO— (CH 2 ) N -R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of
  • R 1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a halogen atom; a halogen atom, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl optionally substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or cyano
  • —NR 5 — (CH 2 ) m —R 6 where , R 5 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, m is an integer of 0 to 4, and R 6 is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom; or —NR 7 —CO— (CH 2 ) N -R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of
  • a novel anticancer agent can be provided.
  • the anticancer agent provided by the present invention contains a compound that inhibits the binding between acetylated histone and bromodomain-containing protein as an active ingredient.
  • Histone is composed of five types of components as described above.
  • acetylated histone H3 in which H3 or H4 is acetylated or a compound that inhibits binding between acetylated histone H4 and a bromodomain-containing protein Is preferably used as an active ingredient.
  • the bromodomain-containing protein is preferably a protein belonging to the BET family.
  • BET family proteins include proteins derived from flies and yeasts.
  • a compound preferable as an active ingredient used in the present invention includes a compound that inhibits the binding of acetylated histone H3 or acetylated histone H4 (preferably acetylated histone H4) to BRD2, BRD3, or BRD4.
  • R 1 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom; a halogen atom; or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a halogen atom; a halogen atom, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, phenyl optionally substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or cyano
  • —NR 5 — (CH 2 ) m —R 6 where , R 5 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, m is an integer of 0 to 4, and R 6 is phenyl or pyridyl optionally substituted with a halogen atom; or —NR 7 —CO— (CH 2 ) N -R 8 (wherein R 7 is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, n is an integer of
  • alkyl having 1 to 4 carbon atoms means linear or branched alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, etc. Can be mentioned.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom.
  • the alkoxy having 1 to 4 carbon atoms means linear or branched alkoxy, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy and the like. .
  • the hydroxyalkyl having 1 to 4 carbon atoms means the aforementioned alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with 1 to 9 hydroxyl groups, and specific examples thereof include hydroxymethyl, hydroxyethyl and the like.
  • R 1 is methyl
  • R 2 include halogen atom, methyl and hydroxymethyl, and more preferable examples include chlorine atom, methyl and hydroxymethyl. The most preferred example is methyl.
  • R 3 include a halogen atom, methoxyphenyl, cyanophenyl, —NR 5 ′ — (CH 2 ) m ′ —R 6 ′ (where R 5 ′ is a hydrogen atom or methyl, and m ′ is 0 or 1, R 6 ′ is phenyl substituted with a phenyl, pyridyl or fluorine atom) and —NR 7 ′ —CO— (CH 2 ) n ′ —R 8 ′ (where R 7 ′ is a hydrogen atom, n ′ is 2, R 8 ′ is phenyl), and a chlorine atom, cyanophenyl, phenylamino and phenethylcarbonylamino are more preferred examples. Most preferred examples include a chlorine atom and 3-cyanophenyl.
  • R 4 examples include — (CH 2 ) a ′ —CO—NH—R 9 ′ (where a ′ is 1 and R 9 ′ is methyl, hydroxyethyl, methoxy, aminophenyl, hydroxyphenyl, pyridyl) Or methoxypyridyl) and — (CH 2 ) b ′ —COOR 10 ′ (where b ′ is 1, R 10 ′ is methyl or ethyl), and hydroxyphenylaminocarbonylmethyl and methoxycarbonylmethyl are more preferred. It can be mentioned as a preferred example. Most preferred examples include 4-hydroxyphenylaminocarbonylmethyl and methoxycarbonylmethyl.
  • the carbon atom to which R 4 is bonded is an asymmetric carbon atom, and the steric configuration thereof may be any of S configuration, R configuration and a mixture thereof, but S configuration is desirable.
  • Preferable examples of the compound represented by the general formula (I) include (S) -2- [4- (4-chlorophenyl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [3,2-f] [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-6-yl] -N- (4-hydroxyphenyl) acetamide and its dihydrate (compound 1 in the examples), Methyl (S)- ⁇ 4- (3′-cyanobiphenyl-4-yl) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3 -A] [1,4] diazepin-6-yl ⁇ acetate (compound 2 in the examples), Methyl (S)- ⁇ 2,3,9-trimethyl-4- (4-phenylaminophenyl) -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [ 1,4] dia
  • the compound that can be used as an active ingredient in the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt in addition to a free form compound.
  • Pharmaceutically acceptable salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromide, phosphoric acid; methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid, malic acid, fumaric acid Salts with organic acids such as acids; Salts with alkali metals such as sodium and potassium; Salts with alkaline earth metals such as magnesium; Amines such as ammonia, ethanolamine and 2-amino-2-methyl-1-propanol And the salt.
  • the type of salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • a compound that can be used as an active ingredient in the present invention may be used as a solvate.
  • solvates include solvates with ethanol ethyl acetate and the like.
  • the type of solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the compounds represented by the formula (I) are all known compounds, and can be easily synthesized by those skilled in the art by the methods described in International Publication Pamphlet WO 98/11111 and International Publication Pamphlet WO 2006/129623.
  • the active ingredient of the present invention is orally or non-formally in the form of a pharmaceutical composition or formulation (eg, tablet, liquid, etc.) obtained by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, etc.). It can be administered orally.
  • a pharmaceutical composition or formulation eg, tablet, liquid, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, etc.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • the dose of the active ingredient depends on age, weight, general health condition, sex, meal, administration time, administration method, excretion rate, drug combination, and the degree of the medical condition being treated at the time of the patient. It is determined in consideration of other factors.
  • the daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc., for example, 0.01 to 1000 mg / kg body weight / day orally. It is preferably administered in 1 to several divided doses, and parenterally, about 0.01 to 100 mg / kg body weight / day is preferably administered in 1 to several divided doses per day.
  • the anticancer agent provided in the present invention is not limited to the cancer type to which it is applied.
  • Specific examples include blood cancer, myeloma, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, osteosarcoma, colon cancer, breast cancer, skin cancer, epithelium.
  • cell line carcinoma midline carcinoma
  • preferable cancer types include blood cancer, myeloma, liver cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, osteosarcoma, colon cancer
  • more preferable examples include blood cancer, prostate cancer, lung cancer, and colon cancer.
  • blood cancer includes lymphoma and leukemia.
  • the anticancer agent is a concept including an anticancer agent, an antitumor agent and the like, and has the effect of reducing or eliminating the cancer or not increasing the tumor for the purpose of preventing and / or treating cancer.
  • prevention is an act of administering the active ingredient of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, and is intended to prevent the onset of the disease, for example.
  • Treatment is an act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) diagnosed with a disease by a doctor. For example, alleviating the disease or symptom, not increasing the carcinoma Or it aims at returning to the state before disease onset.
  • the purpose of administration is prevention of worsening of diseases and symptoms or prevention of increase in carcinoma, if it is a patient, it is a therapeutic action.
  • Example Compound 1 shown below was prepared according to the method described in Example 2 of WO 98/11111 and Compound 2 was prepared according to the method described in Example 8 of WO 2006/129623.
  • Other compounds 3 to 18 were similarly synthesized according to the methods described in Examples of International Publication Pamphlet WO 98/11111 or International Publication Pamphlet WO 2006/129623.
  • Example 1 Binding Inhibition Test between Acetylated Histone H4 and BRD2, 3 and 4 Expression vectors containing BRD2, 3 and 4 cDNAs to which Flag-tag was added were transfected into CHO cells. Prepared. The binding between acetylated histone H4 and BRD was confirmed using the Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET) method. 50 nmol / L of biotin-labeled acetylated histone H4 peptide (manufactured by Upstate) and a serially diluted test compound were added to 384-well white plate (manufactured by Coaster).
  • TR-FRET Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer
  • a CHO cell lysate transfected with a BRD expression vector, a europium-labeled anti-Flag antibody (Cisbio), and XL-665-labeled avidin (Cisbio) were added and reacted at room temperature for 30 minutes to 2 hours.
  • the fluorescence by FRET was measured with EnVision 2103 Multilabel Reader (Perkin Elmer).
  • the binding inhibitory activity is expressed as a decrease rate of the compound addition group count relative to the count of the compound non-addition group, and the IC 50 value from a dose-response curve in which the decrease rate of the count obtained by changing the compound concentration and the compound concentration are plotted. Asked.
  • the IC 50 (nmol / L) value of Compound 1 was 55.5 for acetylated histone H4-BRD2, 120.2 for acetylated histone H4-BRD3, and 136.1 for acetylated histone H4-BRD4.
  • the IC 50 values of other compounds are shown in Table 2.
  • the human chronic myeloid leukemia-derived cell line MV4-11 was cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 using an ISKOV medium (manufactured by SIGMA) containing 10% Fetal bovine serum.
  • DMEM / F-12 medium manufactured by SIGMA
  • a human lung cancer cell-derived cell line EBC-1 a human hepatocellular carcinoma-derived cell line Kim-1
  • a human colon cancer-derived cell Strain HCT-116 human prostate cancer-derived cell line PC-3
  • human ovarian cancer-derived cell line A2780 human osteosarcoma-derived cell line Saos2 were cultured at 37 ° C. and 5% CO 2 , respectively.
  • These cells were seeded in a 96-well plate and cultured for 1 day, and then a compound diluted with a medium was added to a final concentration of 0.0003 to 10 ⁇ M (final DMSO concentration, 0.4%).
  • WST-8 (0.16 mg / mL) was added to the culture and cultured for 2 hours. The value obtained by subtracting the absorbance at 650 nm from the absorbance at 450 nm was measured.
  • the growth inhibitory activity is expressed as the rate of decrease in absorbance of the compound addition group relative to the absorbance of the compound non-addition group, and the GI 50 value from the dose-response curve in which the decrease rate of absorbance obtained by changing the concentration of the compound and the concentration of the compound are plotted. Asked.
  • the GI 50 ( ⁇ mol / L) values of Compounds 1 and 2 are shown in Table 1.

Abstract

　本発明は、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物、好ましくは以下の一般式（Ｉ） （式中、各記号は明細書中の定義と同義である） で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として用いる新規な抗癌剤に関する。

Description

抗癌剤
　本発明は、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物を有効成分とする抗癌剤、より具体的にはチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有効成分とする抗癌剤に関する。
　ヒストン（ｈｉｓｔｏｎｅ）は、ヒトをはじめとする多細胞生物から真菌類（カビ・酵母）に代表される単細胞生物に至るまで、真核細胞の核内に共通に存在し、ゲノムＤＮＡとイオン結合する塩基性タンパク質である。ヒストンは通常５種類の成分（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４）からなっており、生物種を越えて高度に類似している。例えばヒストンＨ４の場合、出芽酵母ヒストンＨ４（全長１０２アミノ酸配列）とヒトヒストンＨ４（全長１０２アミノ酸配列）では９２％のアミノ酸配列が一致し、相違はわずか８残基である。１生物中に数万種類存在すると想定されている天然タンパク質の中で、ヒストンは真核生物種間で最も高度に保存されたタンパク質であることが知られている。ゲノムＤＮＡはこのヒストンとの規則的な結合により折り畳まれており、両者の複合体は、ヌクレオソームという基本的な構造単位を形成する。そして、このヌクレオソームが凝集することによって染色体のクロマチン構造が形成されている。ヒストンはヒストンテールと呼ばれるN末端部分で、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、及びSUMO化などの修飾を受け、クロマチン構造を維持又は特異的に構造変換することによって遺伝子発現、ＤＮＡ複製、ＤＮＡ修復等の染色体ＤＮＡ上で生じる反応がコントロールされている。ヒストンの翻訳後修飾は後成的な調節メカニズムであり、真核細胞の遺伝子調節に対して必須であると考えられている。例えば、ヒストンのアセチル化は一対の修飾酵素（すなわちヒストンアセチル化酵素と脱アセチル化酵素）によりコントロールされている。通常は脱アセチル化酵素が優位に働き、ヒストンは脱アセチル化状態に保たれているが、細胞が刺激を受け活性化するとヒストンアセチル化酵素によってヒストンのリジン残基のアミノ基がアセチル化され、アミノ基の正電荷が中和されることによってヌクレオソーム間の相互作用が緩み、転写因子がリクルートされて転写が開始する。
　一方、ヒストンのアセチル化リジンに結合するタンパク質のドメイン構造としてブロモドメインが知られている。ヒトでは三十数種類のブロモドメイン含有タンパク質が存在する。この中で、アセチル化ヒストンＨ３／Ｈ４と相互作用するタンパク質にＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４がある。これらの中で、ＢＲＤ４は細胞周期や遺伝子発現に関与するタンパク質であることが知られている。（非特許文献１：Nature 399, 491-496, 1999）（非特許文献２：JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol.282 No.18 13141-13145, 2007）。このＢＲＤ４は分子内に２つのbromodomainと 1つのextraterminal domainを有するＢＥＴ（bromodomain and extraterminal）ファミリータンパク質に属する。ＢＲＤ４以外のＢＥＴファミリータンパク質としては、ヒト由来ではＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤｔが知られている。これまでに、これらＢＥＴファミリータンパク質とアセチル化ヒストンとの結合を阻害する化合物は知られていない。
　ヒストンのアセチル化に関連して、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する化合物が腫瘍細胞の細胞周期停止、分化誘導やアポトーシス誘導活性を示すことが知られている（非特許文献３：Exp.Cell Res.,177,122-131, 1988、非特許文献４：Cancer Res.,47,3688-3691, 1987）。しかしながら、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物が腫瘍細胞に影響を及ぼすか否かについては、これまで一切報告がない。
　近年、胸腺、気道、肺などの体中上部組織における上皮性細胞癌(midline carcinoma) にＢＲＤ４－ＮＵＴ融合タンパク質が発現する例があり、この融合タンパク質の発現が認められる患者は放射線治療と化学療法に抵抗性を示して患者の予後が悪いことが知られている(非特許文献６:Cancer Research vol.63 January 15 2003 p304-307、非特許文献７:Journal of clinical oncology Vol. 22 No. 20 October 15 2004 p4135-4139) 。また、midline carcinoma において第９番染色体と第１５番染色体とのｔ（９；１５）染色体転座によってＢＲＤ３タンパク質とＮＵＴタンパク質との融合タンパク質ＢＲＤ３－ＮＵＴも形成されることが報告されている。ＢＲＤ３－ＮＵＴ融合タンパク質、ＢＲＤ４－ＮＵＴ融合タンパク質を各々発現している患者由来の癌細胞株において、その融合タンパク質の発現をｓｉＲＮＡによって遺伝学的に阻害すると、その癌細胞の増殖は停止することが報告されている(非特許文献８：Oncogene advance online publication 15 October 2007; doi: 10.1038/sj.onc.1210852)。よって、これらの融合タンパク質の機能を阻害する薬剤は抗癌剤として期待されるが、アセチル化ヒストンと融合タンパク質上に存在するブロモドメインとの結合を阻害することで、これら融合タンパク質の機能が阻害されるという報告はない。
　一方、下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）
　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、細胞接着阻害作用を有し、炎症性腸疾患に有用であること、又はＴ細胞上のＣＤ２８からの共刺激シグナルを阻害する作用を有し、移植時における拒絶反応、自己免疫疾患、アレルギー性疾患に有用であることが知られている（特許文献１：国際公開パンフレット　ＷＯ９８／１１１１１号、特許文献２：国際公開パンフレット　ＷＯ２００６／１２９６２３号）。しかしながら、これらの化合物がアセチル化ヒストンとＢＥＴファミリータンパク質との結合を阻害する作用を有すること、及び抗癌作用を有することについては一切知られていない。
国際公開パンフレット　ＷＯ９８／１１１１１号 国際公開パンフレット　ＷＯ２００６／１２９６２３号 Nature 399, p491-496, 1999 JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol.282 No.18 p13141-13145, 2007 Exp.Cell Res.,177, p122-131, 1988 Cancer Res.,47, p3688-3691, 1987 American Journal of Pathology Vol. 159 No. 6, p1987-1992 December 2001 Cancer Research vol.63, p304-307 January 15 2003 Journal of clinical oncology Vol. 22 No. 20, p4135-4139 October 15 2004 Oncogene advance online publication 15 October 2007; doi: 10.1038/sj.onc.1210852
　本発明の課題は新規な抗癌剤を提供することにある。
　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物、好ましくは以下の一般式（Ｉ）で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として用いることで、新規な抗癌剤を提供できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
１．アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする抗癌剤、
２．アセチル化ヒストンがアセチル化ヒストンＨ３又はアセチル化ヒストンＨ４である１に記載の抗癌剤、
３．アセチル化ヒストンがアセチル化ヒストンＨ４である１又は２に記載の抗癌剤。
４．ブロモドメイン含有タンパク質がＢＥＴファミリータンパク質である１～３のいずれか１項に記載の抗癌剤、
５．ＢＥＴファミリータンパク質がＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４又はＢＲＤｔである４に記載の抗癌剤、
６．ＢＥＴファミリータンパク質がＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４である４又は５に記載の抗癌剤、
７．アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物が下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である１～６のいずれか１つに記載の抗癌剤、
８．一般式（Ｉ）中の置換基Ｒ４が結合している不斉炭素原子の立体配置がＳ配置である７に記載の抗癌剤、
９．一般式（Ｉ）中、Ｒ１がメチルである７又は８に記載の抗癌剤、
１０．一般式（Ｉ）中、Ｒ２がメチルである７～９のいずれか１つに記載の抗癌剤。
１１．一般式（Ｉ）中、Ｒ３が塩素原子、シアノフェニル、フェニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノである７～１０のいずれか１つに記載の抗癌剤、
１２．一般式（Ｉ）中、Ｒ４がヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチルである７～１１のいずれか１つに記載の抗癌剤、
１３．一般式（Ｉ）で示される化合物が（Ｓ）－２－［４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル〕－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド若しくはその２水和物、
メチル　（Ｓ）－｛４－（３’－シアノビフェニル－４－イル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタート、
メチル　（Ｓ）－｛２，３，９－トリメチル－４－（４－フェニルアミノフェニル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタート又は
メチル　（Ｓ）－｛２，３，９－トリメチル－４－［４－（３－フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタートである７～１２のいずれか１つに記載の抗癌剤、
１４．癌が血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫又は大腸癌である１～１３のいずれか１つに記載の抗癌剤、
１５．（Ｓ）－２－［４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル］－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその２水和物を有効成分とする抗肺癌剤、
１６．下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする抗癌剤、
１７．下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とするアセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合阻害剤、
１８．哺乳動物に対し、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法、
１９．哺乳動物に対し、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法、
２０．癌の予防又は治療剤を製造するための、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用、
２１．癌の予防又は治療剤を製造するための、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用、
２２．癌の予防又は治療方法に用いる、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
２３．癌の予防又は治療方法に用いる、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
　本発明によれば、新規な抗癌剤を提供することができる。
　本発明により提供される抗癌剤は有効成分としてアセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物を含有している。ヒストンは既に述べたように５種類の成分からなっているが、本発明においてはＨ３又はＨ４がアセチル化されたアセチル化ヒストンＨ３又はアセチル化ヒストンＨ４とブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物を有効成分として用いることが好ましい。ブロモドメイン含有タンパク質に関しては、ＢＥＴファミリーに属するタンパク質であることが好ましい。ＢＥＴファミリータンパク質はヒト由来以外にも、ハエ由来、イースト菌由来のタンパク質などが知られているが本発明においてはヒト由来のＢＥＴファミリータンパク質とアセチル化ヒストンとの結合を阻害する化合物を有効成分として用いることが望ましい。ヒト由来のＢＥＴファミリータンパク質の具体例としては、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤｔを挙げることができ、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４を好ましい例として挙げることができる。よって、本発明において用いる有効成分として好ましい化合物は、アセチル化ヒストンＨ３又はアセチル化ヒストンＨ４（好ましくは、アセチル化ヒストンＨ４）とＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４との結合を阻害する化合物が挙げられる。
　本発明において有効成分として用いる化合物の具体的な構造を挙げると、一例として以下の一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を挙げることができる。
　本明細書において、炭素数１～４のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル等を挙げることができる。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
　炭素数１～４のアルコキシとは、直鎖又は分枝鎖のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ等を挙げることができる。
　炭素数１～４のヒドロキシアルキルとは、１～９個の水酸基で置換されている上述した炭素数１～４のアルキルを意味し、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等を具体例として挙げることができる。
　Ｒ１の好ましい例としてはメチルを挙げることができる。
　Ｒ２の好ましい例としては、ハロゲン原子、メチル及びヒドロキシメチルを挙げることができ、塩素原子、メチル及びヒドロキシメチルをより好ましい例として挙げることができる。最も好ましい例としてはメチルを挙げることができる。
　Ｒ３の好ましい例としては、ハロゲン原子、メトキシフェニル、シアノフェニル、－ＮＲ５’－（ＣＨ２）ｍ’－Ｒ６’（ここで、Ｒ５’は水素原子又はメチル、ｍ’は０又は１、Ｒ６’はフェニル、ピリジル又はフッ素原子で置換されたフェニル）及び－ＮＲ７’－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ’－Ｒ８’（ここで、Ｒ７’は水素原子、ｎ’は２、Ｒ８’はフェニル）を挙げることができ、塩素原子、シアノフェニル、フェニルアミノ及びフェネチルカルボニルアミノをより好ましい例として挙げることができる。最も好ましい例としては、塩素原子及び３－シアノフェニルを挙げることができる。
　Ｒ４の好ましい例としては、－（ＣＨ２）ａ’－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９’（ここで、ａ’は１、Ｒ９’はメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジル又はメトキシピリジル）及び－（ＣＨ２）ｂ’－ＣＯＯＲ１０’（ここで、ｂ’は１、Ｒ１０’はメチル又はエチル）を挙げることができ、ヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチルをより好ましい例として挙げることができる。最も好ましい例としては、４－ヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル及びメトキシカルボニルメチルを挙げることができる。また、Ｒ４が結合している炭素原子は不斉炭素原子であり、その立体配置はＳ配置、Ｒ配置及びそれらの混合物のいずれでも良いが、Ｓ配置であることが望ましい。
　一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい例としては、（Ｓ）－２－［４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル］－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド及びその２水和物（実施例中の化合物１）、
メチル　（Ｓ）－｛４－（３’－シアノビフェニル－４－イル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタート（実施例中の化合物２）、
メチル　（Ｓ）－｛２，３，９－トリメチル－４－（４－フェニルアミノフェニル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタート（実施例中の化合物８）、並びに
メチル　（Ｓ）－｛２，３，９－トリメチル－４－［４－（３－フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタート（実施例中の化合物１０）
が挙げられ、
（Ｓ）－２－［４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル］－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド及びその２水和物をより好ましい例として挙げることができる。
　本発明において有効成分として用いることができる化合物は遊離形態の化合物のほか、医薬上許容しうる塩を用いてもよい。医薬上許容しうる塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、医薬として許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
　さらに、本発明において有効成分として用いることができる化合物は、溶媒和物として用いてもよい。溶媒和物としては、エタノール酢酸エチル等との溶媒和物が挙げられる。この他、医薬として許容されるものであれば、溶媒和物の種類は特に限定されることはない。
　式（Ｉ）で示される化合物はいずれも公知の化合物であり、国際公開パンフレット　ＷＯ９８／１１１１１号や国際公開パンフレット　ＷＯ２００６／１２９６２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
　本発明の有効成分は製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤等）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。
　有効成分の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。具体例を挙げると、１日投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口的には０.０１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日１～数回に分けて投与され、また非経口的には約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を一日１～数回に分けて投与するのが好ましい。
　本発明において提供される抗癌剤は適応される癌種を問わないが、具体例としては血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌、乳癌、皮膚癌、上皮性細胞癌（midline carcinoma）を挙げることができる。この中で好ましい癌種としては血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌を挙げることができ、血液癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌をより好ましい例をとして挙げることができる。本発明において血液癌とはリンパ腫、白血病を含むものである。本発明において抗癌剤とは制癌剤、抗腫瘍剤等を含む概念であり、癌を予防及び／又は治療する目的で、癌腫を縮小若しくは消滅させるか又は癌腫を増大させない効果を有するものである。なお、本発明において、「予防」とは疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは医師により疾患を発症している診断された人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、癌腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又は癌腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
　以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。
　合成例
　以下に示す化合物１をＷＯ９８／１１１１１号の実施例２、化合物２をＷＯ２００６／１２９６２３号の実施例８に記載の方法に準じて作成した。この他の化合物３～１８についても同様に国際公開パンフレット　ＷＯ９８／１１１１１号又は国際公開パンフレット　ＷＯ２００６／１２９６２３号の実施例に記載の方法に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　実施例１　アセチル化ヒストンＨ４とＢＲＤ２、３及び４との結合阻害試験
　Ｆｌａｇ－ｔａｇを付加したＢＲＤ２、３及び４のｃＤＮＡを含む発現ベクターをＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、２４時間後に細胞溶解液を調製した。アセチル化ヒストンＨ４とＢＲＤとの結合はＴｉｍｅ　Ｒｅｓｏｌｖｅｄ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ（ＴＲ－ＦＲＥＴ）法を用いて確認した。３８４－ｗｅｌｌ　ｗｈｉｔｅ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏａｓｔｅｒ社製）に５０ｎｍｏｌ／Ｌのビオチン標識アセチル化ヒストンＨ４ペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ社製）と段階希釈した被検化合物を加えた。さらに、ＢＲＤ発現ベクターをトランスフェクトしたＣＨＯ細胞溶解液、ユーロピウム標識抗Ｆｌａｇ抗体（Ｃｉｓｂｉｏ社製）、及び　ＸＬ－６６５標識アビジン（Ｃｉｓｂｉｏ社製）を加え、室温で３０分から２時間反応させた。ＦＲＥＴによる蛍光をＥｎＶｉｓｉｏｎ　２１０３　Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ　Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社製）で測定した。結合阻害活性は、化合物非添加群のカウントに対する化合物添加群のカウントの減少率で表し、化合物の濃度を変えて求めたカウントの減少率と化合物の濃度をプロットした用量－反応曲線からＩＣ５０値を求めた。
　化合物１のＩＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）値はアセチル化ヒストンＨ４－ＢＲＤ２が５５．５、アセチル化ヒストンＨ４－ＢＲＤ３が１２０．２、アセチル化ヒストンＨ４－ＢＲＤ４が１３６．１であった。その他の化合物のＩＣ５０値を表２に示した。
　実施例２　癌細胞に対する増殖抑制活性試験
　１０％Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、ヒト前骨髄性白血病由来細胞株ＨＬ－６０、ヒト急性リンパ芽球性白血病由来細胞株ＭＯＬＴ４、ヒトバーキットリンパ腫由来細胞株Ｄａｕｄｉ、ヒト多発性骨髄腫由来細胞株ＲＰＭＩ－８２２６をそれぞれ３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。また、１０％Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを含むＩＳＫＯＶ培地（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、ヒト慢性骨髄性白血病由来細胞株ＭＶ４－１１を３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。また、１０％Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを含むＤＭＥＭ／Ｆ－１２培地（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、ヒト肺癌細胞由来細胞株ＥＢＣ－１、ヒト肝細胞癌由来細胞株Ｋｉｍ－１、ヒト結腸癌由来細胞株ＨＣＴ－１１６、ヒト前立腺癌由来細胞株ＰＣ－３、ヒト卵巣癌由来細胞株Ａ２７８０、ヒト骨肉腫由来細胞株Ｓａｏｓ２をそれぞれ３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、そこに培地で希釈した化合物を終濃度０．０００３～１０μＭ（最終ＤＭＳＯ濃度、０．４％）になるように添加した。更に３日間培養した後、ＷＳＴ－８（０．１６ｍｇ／ｍＬ）を培養液に加えて２時間培養した。４５０ｎｍの吸光度から６５０ｎｍの吸光度を減じた値を測定した。増殖抑制活性は、化合物非添加群の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し、化合物の濃度を変えて求めた吸光度の減少率と化合物の濃度をプロットした用量－反応曲線からＧＩ５０値を求めた。
　化合物１及び２のＧＩ５０（μｍｏｌ／Ｌ）値を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　その他の化合物についてのＧＩ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）値を表２に示した。
　以上の結果より、アセチル化ヒストン、より詳細にはアセチル化ヒストンＨ４とブロモドメイン含有タンパク質、より詳細にはヒト由来のＢＥＴファミリータンパク質であるＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４との結合を阻害する化合物は抗癌剤として用いることが可能であることが明らかとなった。また、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物である上記一般式（Ｉ）で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は抗癌剤として有用であることも明らかとなった。さらに、上記一般式（Ｉ）で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物はアセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合阻害活性を有していることが明らかとなった。
　本発明によれば、新規な抗癌剤を提供することが可能である。
　本願は、日本で出願された特願２００７－３３９４５６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (23)

  1. 　アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする抗癌剤。
  2. 　アセチル化ヒストンがアセチル化ヒストンＨ３又はアセチル化ヒストンＨ４である請求項１に記載の抗癌剤。
  3. 　アセチル化ヒストンがアセチル化ヒストンＨ４である請求項１又は２に記載の抗癌剤。
  4. 　ブロモドメイン含有タンパク質がＢＥＴファミリータンパク質である請求項１～３のいずれか１項に記載の抗癌剤。
  5. 　ＢＥＴファミリータンパク質がＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４又はＢＲＤｔである請求項４のいずれか１項に記載の抗癌剤。
  6. 　ＢＥＴファミリータンパク質がＢＲＤ２、ＢＲＤ３又はＢＲＤ４である請求項４又は５に記載の抗癌剤。
  7. 　アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物が下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
    　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物である請求項１～６のいずれか１項に記載の抗癌剤。
  8. 　一般式（Ｉ）中の置換基Ｒ４が結合している不斉炭素原子の立体配置がＳ配置である請求項７に記載の抗癌剤。
  9. 　一般式（Ｉ）中、Ｒ１がメチルである請求項７又は８に記載の抗癌剤。
  10. 　一般式（Ｉ）中、Ｒ２がメチルである請求項７～９のいずれか１項に記載の抗癌剤。
  11. 　一般式（Ｉ）中、Ｒ３が塩素原子、シアノフェニル、フェニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノである請求項７～１０のいずれか１項に記載の抗癌剤。
  12. 　一般式（Ｉ）中、Ｒ４がヒドロキシフェニルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチルである請求項７～１１のいずれか１項に記載の抗癌剤。
  13. 　一般式（Ｉ）で示される化合物が（Ｓ）－２－［４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル］－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド若しくはその２水和物、
    メチル　（Ｓ）－｛４－（３’－シアノビフェニル－４－イル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタート、
    メチル　（Ｓ）－｛２，３，９－トリメチル－４－（４－フェニルアミノフェニル）－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタート又は
    メチル　（Ｓ）－｛２，３，９－トリメチル－４－［４－（３－フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル｝アセタートである請求項７～１２のいずれか１項に記載の抗癌剤。
  14. 　癌が血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫又は大腸癌である請求項１～１３のいずれか１項に記載の抗癌剤。
  15. 　（Ｓ）－２－［４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル］－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその２水和物を有効成分とする抗肺癌剤。
  16. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
    　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とする抗癌剤。
  17. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
    　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分とするアセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合阻害剤。
  18. 　哺乳動物に対し、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法。
  19. 　哺乳動物に対し、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
    　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法。
  20. 　癌の予防又は治療剤を製造するための、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
  21. 　癌の予防又は治療剤を製造するための、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
    　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
  22. 　癌の予防又は治療方法に用いる、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
  23. 　癌の予防又は治療方法に用いる、アセチル化ヒストンとブロモドメイン含有タンパク質との結合を阻害する下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１は炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ２は水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていても良い炭素数１～４のアルキル、
    　Ｒ３はハロゲン原子；ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ若しくはシアノで置換されていても良いフェニル；－ＮＲ５－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６（ここで、Ｒ５は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｍは０～４の整数、Ｒ６はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）；又は－ＮＲ７－ＣＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ８（ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１～４のアルキル、ｎは０～２の整数、Ｒ８はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）、
    　Ｒ４は－（ＣＨ２）ａ－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ９（ここで、ａは１～４の整数、Ｒ９は炭素数１～４のアルキル；炭素数１～４のヒドロキシアルキル；炭素数１～４のアルコキシ；又は炭素数１～４のアルキル、炭素数１～４のアルコキシ、アミノ若しくは水酸基で置換されていても良いフェニル若しくはピリジル）又は－（ＣＨ２）ｂ－ＣＯＯＲ１０（ここで、ｂは１～４の整数、Ｒ１０は炭素数１～４のアルキル）を示す。）
    で示されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容しうる塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
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