JP2016514134A - Betブロモドメイン阻害剤およびこれを用いる治療方法 - Google Patents
Betブロモドメイン阻害剤およびこれを用いる治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、BETブロモドメイン阻害剤ならびにBETブロモドメインの阻害が利益を提供する状態および疾患を処置するための治療方法に関する。
真核生物のゲノムは細胞の核内で高度に組織化されている。二本鎖DNAの長鎖がヒストンタンパク質の8量体(通常はヒストンH2A、H2B、H3、およびH4の2つのコピーを含む)の周りに巻きついてヌクレオソームを形成し、これは次いでさらに圧縮されて高度に凝縮されたクロマチン構造を形成する。様々な異なる凝縮状態が可能で、この構造の機密度は細胞周期の間に変動する。クロマチン構造は遺伝子転写を調節する際に重大な役割を果たし、これは高度に凝縮されたクロマチンからは効率よく行うことができない。クロマチン構造はヒストンタンパク質、特にヒストンH3およびH4への一連の翻訳後修飾によって制御される。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびSUMO化が含まれる。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を対象とする:
式中、
Xは、N(Ra)、O、またはSであり;
Y1およびY3は、独立に、CHまたはNであり;
Y2は、CH、CRaもしくはNであるか、または存在せず;
Zは、H、
、ハロ、もしくはOHであるか、または存在せず;
Aは、無置換または置換5員複素環であり;
Bは、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(Ra)-アリール、C3-10シクロアルキル、CH(Ra)-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(Ra)-ヘテロアリール、C3-10ヘテロシクロアルキル、またはCH(Ra)-C3-10ヘテロシクロアルキルであり;
Gは、N、O、またはSであり;
Lは、存在しないか、またはHもしくはC(Rd)3であり;
R1は、H、ハロ、OH、ORa、またはN(Ra)2であり;
Raは独立に、H、C1-3アルキル、またはベンジルであり;
Rbは独立に、C1-6アルキル、ハロ、アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキル、あるいはCHOであり;
nは、整数0、1、2、または3であり;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキルである。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を対象とする:
式中、
Xは、N(Ra1)、O、またはSであり;
Y1およびY3は独立にCHまたはNであり;
Y2は、CR2もしくはNであるか、または存在せず;
Zは、H、
、ハロ、またはOHであり;
Aは、無置換または置換5員複素環であり;
Bは、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(Ra2)-アリール、C3-10シクロアルキル、CH(Ra2)-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(Ra2)-ヘテロアリール、C3-10ヘテロシクロアルキル、CH(Ra2)-C3-10ヘテロシクロアルキル、
であり;
Gは、N、O、またはSであり;
Lは、存在しないか、またはHもしくはC(Rd)3であり;
R1は、H、ハロ、OH、ORa3、Ra3、またはN(Ra3)2であり;
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、およびRa5はそれぞれ独立にH、C1-3アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
R2は独立に
H、
C1-3アルキル、
(CH2)1-3C4-7ヘテロシクロアルキル、
C4-7ヘテロシクロアルキル、
CO2H、
CO2(C1-3アルキル)、
NH2、
NH(C1-3アルキル)、
N(C1-3アルキル)2、
(CH2)1-3NMe2、
(CH2)1-3OH、
C(Me)2OH、
CH(Me)OH、
C(Me2)NH2、
フェニル、
ベンジル、
C(=O)ORa4、
C(=O)N(Ra4)2、
C(=O)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)-無置換もしくは置換ヒドロキシC3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)-ヒドロキシシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)-C1-6ヒドロキシアルキル、
であり;
Rbは独立に、
C1-6アルキル、
C1-6ヒドロキシアルキル、
ハロ、
アリール、
無置換もしくは置換CH2-アリール、
無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、
無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、
無置換もしくは置換ヘテロアリール、
無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、
無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキル、
CF3、
CN、
ORa5、
N(Ra5)2、
N(Ra1)C1-6ヒドロキシアルキル
N(Ra1)C(=O)(C1-6アルキル)、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-ヒドロキシC3-10ヘテロシクロアルキル、
NH(CH2)2-3CO2H、
NH(CH2)2-3C(=O)N(Ra5)2、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3N(H)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3N(H)-C1-6ヒドロキシアルキル、
N(Ra1)C(=O)N(Ra2)2、
N(Ra1)C(=O)N(Ra2)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル
N(Ra1)C(=O)N(Ra2)2、
N(Ra1)C(=O)N(Ra2)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル
NH(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、
NH(CH2)2-3-C3-10ヘテロシクロアルキル、
N[(CH2)2-3-C3-10ヘテロシクロアルキル]2、
O(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、
O(CH2)2-3-C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra5)2
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)-ヒドロキシC3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3-N(H)C(=O)NH2、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3-CO2Ra1、
C(=O)N(Ra1)-アルキル、
C(=O)N(Ra1)-C1-6ヒドロキシアルキル、
C(=O)N(Ra1)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)-C1-6ヒドロキシアルキル、
C(=O)N(Ra1)CH2CH2OCH2CH2OCH3、
C(=O)N(Ra1)CH2CH2SO2Me、
CO2Ra1、
C(Ra1)2CO2Ra2、
C(Ra1)2C(=O)N(Ra5)2、
C(Ra1)2C(=O)N(Ra2)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(Ra1)2CN、
オキソ(=O)、または
CHOであり;
nは、整数0、1、2、または3であり;
mは、整数0、1、2、または3であり;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
RcおよびRdは一緒に、無置換または置換C3-10ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシC3-10ヘテロシクロアルキルを形成し;
Q-は薬学的に許容されるアニオンである。
本発明を、好ましい態様に関して記載する。しかし、本発明は開示する態様に限定されないことが理解されるべきである。本明細書における本発明の態様の記載を考慮すると、当業者であれば様々な改変を行いうることが理解される。そのような改変は以下の特許請求の範囲に包含される。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中、
Xは、N(Ra)、O、またはSであり;
Y1およびY3は、独立に、CHまたはNであり;
Y2は、CH、CRaもしくはNであるか、または存在せず;
Zは、H、
、ハロ、もしくはOHであるか、または存在せず;
Aは、無置換または置換5員複素環であり;
Bは、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(Ra)-アリール、C3-10シクロアルキル、CH(Ra)-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(Ra)-ヘテロアリール、C3-10ヘテロシクロアルキル、またはCH(Ra)-C3-10ヘテロシクロアルキルであり;
Gは、N、O、またはSであり;
Lは、存在しないか、またはHもしくはC(Rd)3であり;
R1は、H、ハロ、OH、ORa、またはN(Ra)2であり;
Raは独立に、H、C1-3アルキル、またはベンジルであり;
Rbは独立に、C1-6アルキル、ハロ、アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキル、あるいはCHOであり;
nは、整数0、1、2、または3であり;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキルである。
を有するBETブロモドメイン阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を対象とする:
式中、
Xは、N(Ra1)、O、またはSであり;
Y1およびY3は、独立に、CHまたはNであり;
Y2は、CR2もしくはNであるか、または存在せず;
Zは、H、
、ハロ、またはOHであり;
Aは、無置換または置換5員複素環であり;
Bは、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(Ra2)-アリール、C3-10シクロアルキル、CH(Ra2)-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(Ra2)-ヘテロアリール、C3-10ヘテロシクロアルキル、またはCH(Ra2)-C3-10ヘテロシクロアルキルであり;
Gは、N、O、またはSであり;
Lは、存在しないか、またはHもしくはC(Rd)3であり;
R1は、H、ハロ、OH、ORa3、またはN(Ra3)2であり;
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、およびRa5はそれぞれ独立にH、C1-3アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
R2は独立にH、C1-3アルキル、フェニル、(CH2)1-3C4-7ヘテロシクロアルキル、C4-7ヘテロシクロアルキル、CO2H、CO2(C1-3アルキル)、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、(CH2)1-3NMe2、(CH2)1-3OH、CH(Me)OH、C(Me)2NH2、C(Me)2OH、フェニル、ベンジル、-C(=O)ORa4、-C(=O)N(Ra4)2、
であり;
Rbは独立に、C1-6アルキル、ハロ、アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキル、CF3、CN、ORa5、N(Ra5)2、N(CH3)C(=O)(C1-3アルキル)、NH(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、C3-10ヘテロシクロアルキル、O(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、O(CH2)2-3-C3-10ヘテロシクロアルキル、オキソ(=O)、またはCHOであり;
nは、整数0、1、2、または3であり;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキルである。
式中、RaはH、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、またはベンジルであり、それぞれ1〜3つの置換基で置換されていてもよい。
のうちの1〜3つが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する:
式中、
R2は、H、C1-3アルキル、フェニル、(CH2)1-3C4-7ヘテロシクロアルキル、C4-7ヘテロシクロアルキル、CO2H、CO2(C1-3アルキル)、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、(CH2)1-3NMe2、(CH2)1-3OH、CH(Me)OH、C(Me)2NH2、C(Me)2OH、フェニル、ベンジル、-C(=O)ORa4、-C(=O)N(Ra4)2、
であり;
Bは、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(Ra2)-アリール、C3-10シクロアルキル、CH(Ra2)-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(Ra2)-ヘテロアリール、C3-10ヘテロシクロアルキル、またはCH(Ra2)-C3-10ヘテロシクロアルキルであり;かつ
Rbは、C1-6アルキル、ハロ、アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキル、CF3、CN、ORa5、N(Ra5)2、N(CH3)C(=O)(C1-3アルキル)、NH(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、C3-10ヘテロシクロアルキル、O(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、O(CH2)2-3-C3-10ヘテロシクロアルキル、オキソ(=O)、またはCHOであり;かつ
nは、0、1、2、または3である。
本発明の化合物を以下のとおりに調製した。以下の合成スキームは、構造式(I)の化合物を合成するために用いる反応の代表である。本発明のBETブロモドメイン阻害剤を調製するための改変および代替スキームは、容易に当業者の能力の範囲内である。
1,4-シクロヘキサンジオール(17.5g、150mmol)およびKOH(9.3g、170mmol)の水溶液(20mL)を1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水を減圧下で除去し、次いでCH3I(32.0g、230mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を100mLの水で反応停止し、CHCl3(100mL×3)で抽出した。合わせた有機分画を乾燥し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=1:1で溶出)で精製して、7.14g(36%)の淡黄色液体を標的化合物(公知の化合物、ACS登録No. 18068-06-9)として得た。
4-メトキシシクロヘキサノール(41.9g、322mmol)をDCM(360mL)に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(138.8g、644mmol)DCM溶液(720mL)中にゆっくり加えた。得られた混合物をN2保護下で4時間撹拌した。クロロクロム酸ピリジニウムをH型シリカゲルでろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュカラム(溶離剤EtOAc:ヘキサン=1:1)で精製して、38.4g(93%)の表題化合物を淡黄色油状物で得た。
4-ヒドラジニルピリジン-2(1H)-オン(4.97g、44.7mmol)をH2N-NH2(9.19g、290mmol)の2-メトキシエタノール溶液(100mL)中にゆっくり加えた。混合物を24時間加熱還流し、その後溶媒を除去し、4.57g(81.6%)の表題化合物をエタノール中の再結晶により得た。
2-メトキシエタノール(500mL)中の4-ヒドロキシ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(25g、200mmol)およびヒドラジン一水和物(65g、1299mmol)混合物を24時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成物をエタノール(22.2g、79.8%)中で結晶化した。
4-ヒドラジニルピリジン-2(1H)-オン(2.07g、16.5mmol)を無水エタノール(100mL)中の4-メトキシシクロヘキサノン(2.33g、18.2mmol)溶液に懸濁した。2時間加熱還流した後、反応混合物をその元の量の半分まで濃縮した。得られた沈殿をろ過し、乾燥して、3.02g(77.0%)の無色固体を得た。
4-ヒドラジニル-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(16.33g、117mmol)を4-メトキシシクロヘキサノン(16.5g、129mmol)のエタノール溶液に懸濁した。混合物を2時間加熱還流し、その量の半分まで濃縮した。沈澱をろ過し、ろ液を蒸発させて、無色粉末(30g)を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
4-(2-(4-メトキシシクロヘキシリデン)ヒドラジニル)ピリジン-2(1H)-オン(20.1g、85.4mmol)を400mLのジフェニルエーテルに懸濁した。混合物をN2保護下で30分間加熱還流した。室温まで冷却した後、10%Pd/C(6g)を加え、混合物を再度75分間加熱還流した。次いで、ヘキサン(800mL)を冷却した混合物に加えた。得られた沈殿をろ過し、煮沸AcOH(1100mL)中に溶解し、続いて再度ろ過してPd-Cを除去した。ろ液を濃縮して、黄色固体を得、これを8mLエタノール中で煮沸した。次いで、固体をろ過して、9g(50%)の淡黄色固体を表題化合物として得た。
4-(2-(4-メトキシシクロヘキシリデン)ヒドラジニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.99g、7.99mmol)を60mLのジフェニルエーテル中で30分間還流し、室温まで冷却した後、Pd-C(6.1g、0.57mmol)を加え、さらに1.25時間加熱した。これを冷却し、ヘキサン(80mL)で沈澱させる。ろ液を熱AcOH(110mL)中に溶解し、Pd-Cをろ去した。次いで、AcOHを蒸発させ、粗生成物をMeOH(16mL)中で煮沸することにより洗浄した。固体を回収し、それ以上精製せずに次の段階に持ち越した(1g、54.8%)。
POCl3(20mL)および8-メトキシ-5H-ピリドル[4,3-b]インドル-1-オールを24時間還流し、続いてPOCl3を減圧下で除去した。残渣をHClと共にさらに1時間還流した。冷却後、混合物を水酸化アンモニウムで中和し、沈澱をろ過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ(溶離剤としてEtOAc:ヘキサン=1:1)で精製して、0.44g(64.5%)の表題化合物を無色粉末で得た。
1-クロロ-8-メトキシ-5H-ピリド[4,3-b]インドール(377mg、1.6mmol)およびNaOAc(197mg、2.4mmol)をAcOH(40mL)に溶解した。次いで、臭素(389mg、2.4mmol)を滴加した。室温で終夜撹拌した後、反応をNa2SO3溶液で停止した。次いで、AcOHを減圧下で除去し、得られた水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機分画を濃縮し、調製用HPLCで精製して、157mg(31.1%)の無色粉末を得た。
7-ブロモ-1-クロロ-8-メトキシ-5H-ピリド[4,3-b]インドール(157mg、0.5mmol)、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(655mg、2.0mmol)、およびK2CO3(345mg、2.5mmol)をDME/H2O(50mL/25mL)系に溶解した。次いで、減圧し、N2を再充填した。その後、テトラキ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、続いて減圧し、N2を再充填した。反応混合物を終夜加熱還流し、室温に冷却してEtOAcで抽出し、合わせた有機分画を濃縮した後、調製用HPLCで精製した。24時間凍結乾燥した後、57mg(34.6%)の表題化合物を淡黄色粉末で得た。
R1、R2=メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、他のアルキル、ヘテロアリール、またはアリール。
Y=N
Z=NH、O、N-アルキル
X=Br、I
実施例1:
実施例2:
NH2OH・HCl(0.542g、7.8mmol)をMeOH/H2O(10mL/20ml)に溶解し、続いてNa2CO3(0.413g、3.9mmol)を加えた。発泡がなくなった時点で、ヘキサン-2,4-ジオンを滴加した。混合物を終夜加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をEt2O(40mL×2)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、0.559g(収率:57.3%)の淡黄色液体を得た。
DMF(5mL)中の3-エチル-5-メチルイソキサゾール(0.22g、2.01mmol)およびNBS(0.39g、2.21mmol)の混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル(20mL)に加え、水(20mL×5)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。4-ブロモ-3-エチル-5-メチルイソキサゾールをシリカゲルフラッシュカラム(酢酸エチル:ヘキサン=1.30で溶出)で精製して、0.338g(収率:84.7%)の淡黄色液体を得た。
ヘプタン-3,5-ジオン(1.128g、8.8mmol)およびヒドラジン水和物(0.44g、8.9mmol)の混合物を1時間加熱還流した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、0.96g(収率:87.8%)の明るい黄色の油状物を得た。
3,5-ジエチル-4-ヨード-1H-ピラゾールおよび(Boc)2Oの混合物をTHFに溶解し、室温で1時間撹拌した。次いで、生成物をシリカゲルカラム(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製した。
10%Pd-C(5mg)を4-(1-クロロ-8-メトキシ-5H-ピリド[4,3-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(15mg、0.046mmol)のMeOH溶液に懸濁した。反応はH2風船下、室温で26時間進行した。Pd-Cをろ過し、ろ液を半調製用HPLCで精製し、24時間凍結乾燥した後に、4mg(30%)の無色粉末を得た。
RX3(20mg、0.06mmol)、ボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル(4当量)、およびK2CO3(41.5mg、0.3mmol)を15mLのH2O/DME(1:2)中で撹拌した。混合物を減圧し、Pd(PPh3)4を加えた後、N2保護下で加熱還流した。終夜灌流した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相を除去した後、残渣をRP-HPLCを用いて精製し、終夜凍結乾燥した後に無色粉末を得た。
n-ブチルリチウムを用い、金属交換中間体を介しての、ボロン酸ピナコールエステルの合成は、文献に報告されている。以下の出版物に報告されている手順を採用した:Synthesis, 2005, 20, 3581-3588、Synlett, 2006, 12, 1948-1952、およびJ. Am. Chem. Soc, 2011, 133, 15800-15802。
すべての最終生成物は逆相HPLCで精製し、生成物はCF3CO2H塩(トリフルオロ酢酸塩またはTFA塩)の形であった。ほとんどの場合に、特に記載がないかぎり、対アニオンは表示の構造中に示さなかった。
2,4-ジブロモキノリン(572mg、2.0mmol)および1-メチル-ピペラジン(200mg、2.0mmol)を無水DMSO(6mL)に溶解した。溶液を90℃で16時間加熱した。反応を水で停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリンおよびその位置異性体2-ブロモ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリンを0.50g(比2:1)で得た。2つの異性体の混合物をそれ以上精製せずにCE52の合成に用いた。
4-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリンおよびその位置異性体(0.50g、1.6mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(812mg、3.2mmol、2.0当量)、および酢酸カリウム(640mg、6.4mmol、4.0当量)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(10mL)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(112mg、0.16mmol、0.1当量)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。表題化合物を130mg(異性体の混合物)で単離した。ESI-MS C20H29BN3O2 [M+H]+ 計算値=354.24;実測値:354.58。
方法42の条件を用いた、4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、45mg)および2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン(CE52、130mg)の鈴木カップリングにより、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(26mg、収率34%)。
2,4-ジブロモキノリン(861mg、3.0mmol)およびN1,N1-ジエチルエタン-1,2-ジアミン(348mg、3.0mmol)を無水DMSO(6mL)に溶解した。溶液を90℃で16時間加熱した。反応を水で停止した。反応混合物のpH値をCF3CO2Hを用いて1未満に調節し、混合物を逆相HPLCで精製して、N1-(4-ブロモキノリン-2-イル)-N2,N2-ジエチルエタン-1,2-ジアミンをTFAの塩として0.30g(収率33%)で得た。2つの位置異性体の比は、分析UPLCにより決定して約1:1である。
N1-(4-ブロモキノリン-2-イル)-N2,N2-ジエチルエタン-1,2-ジアミン(0.30g、1.0mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(500mg、2.0mmol、2.0当量)、および酢酸カリウム(400mg、4mmol、4.0当量)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(10mL)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(70mg、0.1mmol、0.1当量)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで溶離剤としてMeOH-NH3を用いて精製した。表題化合物を140mg(収率38%)で得た。
方法42の条件を用いた、S13(70mg)および(2-((2-(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)キノリン-4-イル)ボロン酸(CE55、130mg)の鈴木カップリングにより、表題化合物を得た(50mg、収率38%)。
2,4-ジブロモキノリン(861mg、3.0mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(342mg、3.0mmol)、およびK2CO3(414mg、3.0mmol)を無水DMF(6mL)中で混合した。溶液を90℃で16時間加熱した。反応混合物のpH値をCF3CO2Hを用いて1未満に調節し、混合物を逆相HPLCで精製して、4-ブロモ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-2-アミンをTFAの塩として0.48g(収率37%)で得た。2つの位置異性体の比は、分析UPLCにより決定して約1:1である。
4-ブロモ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)キノリン-2-アミン(0.48g、1.11mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(762mg、3.0mmol)、および酢酸カリウム(600mg、6mmol)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(10mL)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(.105mg、0.15mmol)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物をTFAの塩として320mg(収率44%)で得た。
方法42の条件を用いた、S13(136mg、0.4mmol)およびN-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン(CE66、320mg、0.66mmol)の鈴木カップリングにより、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(80mg、収率30%)。
2,4-ジブロモキノリン(861mg、3.0mmol)、2-モルホリノエタンアミン(390mg、3.0mmol)、およびK2CO3(414mg、3.0mmol)を無水DMF(6mL)中で混合した。溶液を90℃で16時間加熱した。反応混合物のpH値をCF3CO2Hを用いて1未満に調節し、混合物を逆相HPLCで精製して、4-ブロモ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-2-アミンをTFAの塩として0.545g(1.2mmol、収率40%)で得た。2つの位置異性体の比は、分析UPLCにより決定して約1:1である。
4-ブロモ-N-(2-モルホリノエチル)キノリン-2-アミン(0.54g、1.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(838mg、3.3mmol)、および酢酸カリウム(640mg、6.4mmol)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(10mL)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(112mg、0.16mmol)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物をTFAの塩として460mg(収率77%)で得た。
方法42の条件を用いた、S13(205mg、0.6mmol)およびN-(2-モルホリノエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン(CE71、0.46g、0.93mmol)の鈴木カップリングにより、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(50mg、収率38%)。
NaH(80mg、鉱油中60%、2.0mmol)および無水DMF(6mL)を丸底フラスコに加えた。このフラスコに、3-モルホリノプロパン-1-オール(300mg、2.0mmol)をシリンジで加え、混合物を室温で20分間撹拌した。2,4-ジブロモキノリン(574mg、2.0mmol)を一度に加え、混合物を70℃で16時間加熱した。反応を水で停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、4-(3-((4-ブロモキノリン-2-イル)オキシ)プロピル)モルホリンを0.168g(0.48mmol、収率24%)で得た。2つの位置異性体の比は、分析UPLCにより決定して約1:1である。
4-(3-((4-ブロモキノリン-2-イル)オキシ)プロピル)モルホリン0.168g(0.48mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(254mg、1.0mmol、2.0当量)、および酢酸カリウム(200mg、2.0mmol、4.0当量)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(10mL)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(40mg、0.05mmol、0.1当量)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を80mg(収率42%)で得た。
方法42の条件を用いた、S13(40mg、0.1mmol)および4-(3-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-イル)オキシ)プロピル)モルホリン(CE95、80mg)の鈴木カップリングにより、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(20mg、収率29%)。
2,4-ジブロモキノリン(861mg、3.0mmol)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロパン-1-アミン(471mg、3.0mmol)、およびNa2CO3(315mg、3.0mmol)を無水DMF(6mL)中で混合した。溶液を90℃で16時間加熱した。反応混合物のpH値をCF3CO2Hを用いて1未満に調節しし、混合物を逆相HPLCで精製して、4-ブロモ-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロピル)キノリン-2-アミンをTFAの塩として0.51g(1.07mmol、収率36%)で得た。2つの位置異性体の比は、分析UPLCにより決定して約1:1である。
4-ブロモ-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロピル)キノリン-2-アミン(0.51g、1.07mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(711mg、2.8mmol)、および酢酸カリウム(560mg、5.6mmol)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(10mL)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(98mg、0.14mmol)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を600mg(収率>90%、不純物を含む)で得た。
方法42の条件を用いた、S13(205mg、0.6mmol)およびN-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-アミン(CE98、600mg)の鈴木カップリングにより、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(156mg、収率37%)。
2,4-ジブロモキノリン(861mg、3.0mmol)、β-アラニンメチルエステルHCl塩(462mg、3.3mmol)、およびK2CO3(515mg、3.7mmol)を無水DMSO(6mL)中で混合した。溶液を90℃で16時間加熱した。反応を水で停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、3-((4-ブロモキノリン-2-イル)アミノ)プロパン酸メチルを0.32g(1.0mmol、収率33%)で得た。2つの位置異性体の比は、分析UPLCにより決定して約1:1である。
3-((4-ブロモキノリン-2-イル)アミノ)プロパン酸メチル(0.42g、1.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(711mg、2.8mmol)、および酢酸カリウム(560mg、5.6mmol)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(10mL)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(98mg、0.14mmol)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を620mg(不純物を含む)で得た。
方法42の条件を用いた、S13(180mg、0.5mmol)および3-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン-2-イル)アミノ)プロパン酸メチル(CE108、620mg、1.32mmol)の鈴木カップリングにより、表題化合物を30mg(収率9%)で得た。
CD218(470mg、1.0mmol)をTHF(18mL)に溶解した。HCl水溶液(6N、30mL)を加え、溶液を75℃で16時間加熱した。HPLC精製により、表題化合物370mg(収率82%)を得た。
4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)キノリン-2-オール(化合物番号142、370mg)およびPOCl3(10mL)を90℃で6時間加熱した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。表題化合物を含む残渣を、それ以上精製せずに化合物番号143の合成に用いた。ESI-MS C26H21 35ClN5O2 [M+H]+ 計算値=470.14;実測値:470.94。
4-(4-(2-クロロキノリン-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(化合物番号143、100mg、0.2mmol)、(2S)-4-アミノ-1-(トリフェニルメトキシ)-2-ブタノール(200mg、0.58mmol)、K2CO3(100mg、0.72mmol)、およびDMSO(6mL)を90℃で16時間加熱した。反応を水で停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、CF3CO2Hを加えた。混合物を1時間撹拌し、続いて調製用HPLCで精製して、表題化合物を10mg(収率9%)で得た。
方法42:4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、40mg、0.1mmol、1.0当量)および3-(ピロリジノ)フェニルボロン酸(70mg、0.3mmol、3.0当量)を1,2-ジメトキシエタン(4mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、2mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(20mg、0.024mmol、0.24当量)を加え、系を再度脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を逆HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(30mg、収率52%)。
方法42の条件を用いた、S13および3-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルボロン酸ピナコールエステルの鈴木カップリングにより、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(34mg、収率65%)。
方法42の条件を用いた、S13および5-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの鈴木カップリングにより、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(10mg、収率10%)。
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、347mg、1mmol)および(3-Boc-アミノフェニル)ボロン酸(711mg、3mmol)、1,2-ジメトキシエタン(20mL)、およびNa2CO3(2M、5mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(81mg、0.1mmol)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応を水で停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をCH2Cl2(4mL)に溶解し、CF3CO2H(4mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(80mg、収率16%)。
3-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)アニリン(化合物番号148、40mg)およびピリジン(0.1mL)を無水THF(5mL)に溶解した。この溶液に、無水トリメチル酢酸(60mg、0.3mmol)をシリンジで加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を逆HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(38.2mg、収率64%)。
1-Boc-アミノ-4-ブロモナフタレンを、PCT国際特許出願第2003005999号に報告されている先行手順に従って合成した。1-Boc-アミノ-4-ブロモナフタレン(6.13g、19mmol、1.0当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(9.65g、38mmol、2.0当量)、および酢酸カリウム(5.6g、57mmol、3.0当量)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(60mL)をフラスコに加え、これを脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(1.0g、1.9mmol、0.1当量)を加え、フラスコを再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。表題化合物を5.7g(15.4mmol、収率81%)で単離した。
方法40:丸底フラスコに、4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、5.4g、16mmol、1.0当量)および4-(メトキシカルボニル)ナフタレン-1-ボロン酸ピナコールエステル(13.75g、37mmol、2.0当量)、1,2-ジメトキシエタン(150mL)、およびNa2CO3(2M、50mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.3g、1.6mmol、0.1当量)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応を水で停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解し、CF3CO2H(15mL)を加えた。溶液を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をNaHCO3飽和溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を2.23g(2段階で収率31%)で得た。
4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150、10mg、0.023mmol)およびNaHCO3(26mg、0.23mmol)をTHF(4mL)に溶解した。この溶液に、塩化クロロアセチル(26mg、0.23mmol)を加え、溶液を周囲温度で16時間撹拌した。この溶液に、ピロリジン(1mL)を加え、反応混合物を12時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を逆HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(10mg、収率70%)。
4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150、45mg、0.1mmol)およびNaHCO3(160mg、2mmol)を無水DMF(3mL)に溶解した。この溶液に、塩化クロロアセチル(113mg、1.0mmol、10.当量)を加え、溶液を16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を無水DMFに溶解し、ピペラジン(270mg、3mmol)を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、水で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(50mg、収率74%)。
方法149:4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150、80mg、0.2mmol、1.0当量)およびNaHCO3(200mg、2.3mmol、11当量)を無水DMF(3mL)に溶解した。この溶液に、塩化クロロアセチル(113mg、1.0mmol、5.0当量)を加え、溶液を16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を無水DMFに溶解し、2-オキソピペラジン(40mg、0.4mmol、2.0当量)およびEtN(i-Pr)2(0.2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、水で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(46mg、収率34%)。
方法149と類似のプロトコルに従い、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150)、塩化クロロアセチル、および4-アミノ-1-Bocピペリジンの反応により、Boc保護表題化合物を得た。CF3CO2Hの処理と、続いく逆相HPLC精製後に、表題化合物を39mg(2段階で28%)で単離した。
方法149と類似のプロトコルに従い、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150)、塩化クロロアセチル、および4-ヒドロキシピペリジンの反応により、表題化合物を44mg(収率32%)で得た。
方法149と類似のプロトコルに従い、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150)、塩化クロロアセチル、および(2S)-4-アミノ-1-(トリフェニルメトキシ)-2-ブタノールの反応により、O-Trt保護表題化合物を得た。CF3CO2Hの処理と、続く逆相HPLC精製後に、表題化合物を16mg(収率23%)で単離した。
方法149と類似のプロトコルに従い、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150)、塩化クロロアセチル、およびS-1-Boc-2-メチルピペラジンの反応により、N-Boc保護表題化合物を得た。CF3CO2Hの処理と、続く逆相HPLC精製後に、表題化合物を187mg(収率90%)で単離した。
方法149と類似のプロトコルに従い、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150)、塩化クロロアセチル、および2,6-シス-ジメチルピペラジンの反応により、表題化合物を60mg(収率85%)で得た。
方法149と類似のプロトコルに従い、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150)、塩化クロロアセチル、およびピペリジンの反応により、表題化合物を47mg(収率78%)で得た。
4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150、27mg、0.05mmol)および3-モルホリノプロパナール-HCl(18mg、0.1mmol)をTHF(5mL)に溶解した。AcOH(0.1mL)およびNaBH(OAc)3(50mg、0.2mmol)を加え、混合物を16時間撹拌した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターで除去した。残渣を逆HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(14mg、収率36%)。
4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150、120mg、0.3mmol)、無水コハク酸(60mg、0.6mmol)、およびピリジン(2mL)を無水DMF(5mL)に溶解し、混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、逆相HPLCで精製して、表題化合物を120mg(収率60%)で得た。
4-((4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸(化合物番号161、60mg、0.1mmol)、EDCI-HCl(100mg、0.5mmol)、HOBt-H2O(70mg、0.5mmol)、および無水DMF(2.5mL)を丸底フラスコに加えた。EtNH2(THF中2M、1mL)を加え、続いてシリンジで加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を逆HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(22mg、収率33%)。
4-ブロモ-2-(1,1-ジメチルエチル)アニリン(0.95g、4.2mmol)およびBoc無水物(1.20g、5.46mmol)を無水トルエン(10mL)に溶解し、溶液を90℃で24時間加熱した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、(4-ブロモ-2-(tert-ブチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチルを得た(2.42g、Boc2O混入)。
(4-ブロモ-2-(tert-ブチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(前段階からの2.42g、4.16mmolとみなす)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.13g、8.4mmol、2.0当量)、および酢酸カリウム(1.6g、16mmol、4.0当量)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(20mL)をシリンジで加え、フラスコを脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(322mg、0.46mmol、0.1当量)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。表題化合物を2.0gで単離した(ボロン酸ピナコールエステルが混入)。この材料をそれ以上精製せずに化合物番号162の調製に用いた。
方法40に類似の同じプロトコルを用いて: S13(800mg、2.16mmol)および(2-(tert-ブチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(CE128、2.0g)の鈴木カップリングと、続くCF3CO2H促進性のBoc基の脱保護により、フラッシュカラムクロマトグラフィ後に表題化合物を得た(510mg、収率52%)。
42-(tert-ブチル)-4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)アニリン(化合物番号162、70mg、0.2mmol、1.0当量)およびNaHCO3(170mg、2.0mmol、10当量)を無水THF(6mL)に溶解した。この溶液に、塩化クロロアセチル(120mg、1.0mmol、5.0当量)を加え、溶液を16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を無水DMFに溶解し、2,6-シス-ジメチルピペラジン(66mg、0.6mmol、3.0当量)およびEtN(iPr2)(0.2mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した後、水で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(86mg、収率60%)。
4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、1.71g、5.0mmol、1.0当量)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-ナフトエ酸メチル(3.0g、10mmol、2.0当量)を1,2-ジメトキシエタン(60mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、20mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(408mg、0.5mmol、0.1当量)を加え、フラスコを再度脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た(1.04g、収率42%)。
4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸メチル(化合物番号164、107mg、0.22mmol)をTHF(5mL)および水(5mL)に溶解した。LiOH-H2O(90mg、2.0mmol、10.0当量)を加え、溶液を16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。続いて、水層をpH=2まで中和し、酢酸エチルで抽出した。酸性水溶液の有機抽出物を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの残渣を凍結乾燥して、表題化合物を100mg(収率>90%)で得た。
方法64(アミド縮合):4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、20mg、0.05mmol)、EDCI-HCl(100mg、0.5mmol)、およびHOBt-H2O(70mg、0.5mmol)を丸底フラスコに加えた。EtN(i-Pr)2(0.1mL)を加え、続いてDMF(2.5mL)を加えた。2-モルホリニルエチルアミン(70mg、0.5mmol)を加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和溶液で停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(20mg、収率69%)。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、20mg)および(2-アミノ-エチル)-尿素-HCl(20mg)の反応により、表題化合物を16mg(収率57%)で得た。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、20mg)およびピペラジン(63mg)の反応により、表題化合物を8mg(収率30%)で得た。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、30mg)およびβ-アラニンメチルエステル(28mg)の反応により、表題化合物を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
3-(4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフタミド)プロパン酸メチル(化合物番号169)をTHF-H2O(1:1)に溶解した。LiOH-H2O(10当量)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た(22mg、収率34%)。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、40mg)および4-モルホリノピペリジン(34mg)の反応により、表題化合物を50mg(収率78%)で得た。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、20mg)および1,2,2-トリメチルピペリジン(20mg)の反応により、表題化合物を12mg(収率40%)で得た。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、160mg)および(S)-1,2-ジメチル-ピペラジン(224mg)の反応により、表題化合物を150mg(収率55%)で得た。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、160mg)およびシス-2,6-ジメチル-ピペラジン(160mg)の反応により、表題化合物を138mg(収率52%)で得た。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、160mg)および1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(140mg)の反応により、表題化合物を172mg(収率62%)で得た。
方法64のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、40mg)および1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ピペリジンアミン2塩酸塩(50mg)の反応により、表題化合物を87mg(収率>90%)で得た。
方法77:4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、20mg、0.05mmol)、EDCI-HCl(48mg、0.25mmol)、およびHOBt-H2O(34mg、0.25mmol)を丸底フラスコに加えた。EtN(i-Pr)2(0.1mL)を加え、続いてDMF(2.5mL)をシリンジで加えた。(2S)-4-アミノ-1-(トリフェニルメトキシ)-2-ブタノール(52mg、0.15mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和溶液で停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をCH2Cl2(4mL)に溶解し、CF3CO2H(4mL)を加え、混合物を1時間撹拌した後、逆相HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(19mg、収率68%)。
方法77のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、40mg)および(S)-1-Boc-2-メチル-ピペラジン(60mg)の反応と、続くCF3CO2H促進性のBoc基の脱保護により、表題化合物を27mg(収率41%)で得た。
方法77のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、40mg)および1-Boc-4-アミノ-ピペリジン(60mg)の反応と、続くCF3CO2H促進性のBoc基の脱保護により、表題化合物を34mg(収率51%)で得た。
方法77のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、160mg)および1-Boc-2,2-ジメチルピペリジン(260mg)の反応と、続くCF3CO2H促進性のBoc基の脱保護により、表題化合物を150mg(収率56%)で得た。
方法77のアミド縮合条件を用いて、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)-1-ナフトエ酸(化合物番号165、100mg)および(R)-1-Boc-2-ヒドロキシメチルピペラジン(80mg)の反応と、続くCF3CO2H促進性のBoc基の脱保護により、表題化合物を92mg(収率59%)で得た。
(4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-イル)((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(Co、20mg)、パラホルムアルデヒド(30mg)、酢酸(0.05mL)、および1,2-ジクロロエタン(4mL)を丸底フラスコに加えた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(400mg)を一度に加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルおよびCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(11mg、収率52%)。
S13(40mg、0.1mmol、1.0当量)および3-(2-ヒドロキシ-2-プロパニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(90mg、0.3mmol、3.0当量)を1,2-ジメトキシエタン(4mL)に溶解した。炭酸ナトリウム(2.0M水溶液、2mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(20mg、0.024mmol、0.24当量)を加え、系を再度脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ロータリーエバポレーターで除去した。残渣を逆相HPLCで精製した。表題化合物を含むHPLC溶出液をアンモニア溶液で中和し、酢酸エチルで抽出して、表題化合物を遊離アミンで得た(10mg、収率22%)。
4-ブロモ-2-(tert-ブチル)ピリジン(1.0g、4.6mmol、1.0当量)を無水THF(20mL)に溶解した。溶液を-78℃で15分間冷却した後、BuLi(3.7mL、THF中2.5M、9.2mmol、2.0当量)をシリンジで加えた。反応溶液を-78℃で30分間撹拌し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.37g、7.36mmol、1.6当量)をシリンジで加えた。反応混合物を-78℃で3時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を70mg(収率6%)で得た。
方法42の条件を用いた、S13(273mg、0.80mmol)および2-(tert-ブチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(CE103、440mg、1.68mmol)の鈴木カップリングと、続くフラッシュカラムクロマトグラフィにより、表題化合物を180mg(収率51%)で得た。
2-(4-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(0.57g、3.0mmol)、TBS-Cl(1.35g、9.0mmol)、およびイミダゾール(816mg、12mmol)を無水DMF(20mL)に溶解した。溶液を3日間加熱還流した後、水で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、4-ブロモ-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)ピリジンを得た(0.46g、収率46%)。
方法42の条件を用いた、S13(240mg、0.7mmol)および2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(CE81、0.62g、1.4mmol)の鈴木カップリングと、続くフラッシュカラムクロマトグラフィにより、表題化合物を0.337mg(収率87%)で得た。
4-(4-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)ピリジン-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(CE83、0.337g)を20mLの濃HClに溶解し、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(60mg、収率18%)。
方法42の条件を用いた、S13(342mg、1.0mmol)および2-メチル-2-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパンニトリル(0.5g、1.82mmol)の鈴木カップリングと、続く逆相HPLC精製により、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(227mg、収率41%)。
方法42の条件を用いた、S13(342mg、1.0mmol)および3-ボロノ-a,a-ジメチル-ベンゼン酢酸(0.42g、2.0mmol)の鈴木カップリングと、続く逆相HPLC精製により、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(88mg、収率15%)。
2-(3-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン酸(カルボニル番号187、20mg、0.043mmol)、EDCI-HCl(60mg、0.3mmol)、およびHOBt-H2O(45mg、0.3mmol)を丸底フラスコに加えた。EtN(i-Pr)2(0.1mL)を加え、続いてDMF(3mL)を加えた。メチルアミン-HCl(14mg、0.2mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(17mg、収率67%)。
2-(3-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)フェニル)-2-メチルプロパン酸(化合物番号187、80mg、0.17mmol)、EDCI-HCl(191mg、1mmol)、およびHOBt-H2O(135mg、1mmol)を丸底フラスコに加えた。EtN(i-Pr)2(0.3mL)を加え、続いてDMF(5mL)を加えた。4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(80mg、0.4mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応をNaHCO3飽和溶液で停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を10%クエン酸水溶液、食塩水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をCH2Cl2(4mL)に溶解し、CF3CO2H(4mL)を加え、混合物を1時間撹拌した後、逆相HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩で得た(47.6mg、収率42%)。
EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法の例:化合物番号187(40mg、0.1mmol)、HOBt(0.6mmol)およびEDCI-HCl(0.6mmol)を丸底フラスコに加えた。このフラスコに、EtN(i-Pr)2(0.3mL)および無水DMF(3mL)を加えた。次いで、4-モルホリノピペリジン(50mg、0.3mmol)を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した後、水で反応停止した。混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号190をCF3CO2H塩として11mg(15%)で得た。
3-ブロモ-5-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(2.45g、文献の方法に従って調製、JACS, 2012, v134, 1673-1679)、ピリジン(3mL)および無水THF(50mL)を丸底フラスコ中で混合し、これを氷水浴で冷却した。MeSO2-Cl(1.55mL)をシリンジで加え、反応混合物を周囲温度で6時間加温した。混合物を水で反応停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、CD157を1.2g(収率62%)で得た。
CE157(1.2g)をDMF(30mL)に溶解した。NaCN(450mg)を加え、反応混合物を45℃で12時間加熱した。混合物を水で反応停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、CE163を0.76g(収率49%)で得た。
CE163(1.5g)を無水DMSO(10mL)に溶解し、氷水浴で冷却した。NaH(960mg、児湯中60%)を少しずつ加え、混合物をさらに20分間撹拌した。MeI(1.94mL)をシリンジで加え、混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。混合物を水で反応停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、CE169を1.47g(収率87%)で得た。
CE169(1.47g、5.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.54g、10mmol)、および酢酸カリウム(1.5g、15mmol)を丸底フラスコに加えた。。無水1,4-ジオキサン(20mL)を加え、フラスコを脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(183mg、0.26mmol)を加え、系を再度脱気し、続いて100℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を1.9g(不純物を含む、収率>95%)で得た。
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、890mg、2.6mmol)およびCE171(1.9g、5.2mmol)、1,2-ジメトキシエタン(20mL)、およびNa2CO3(2M、9mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(106mg、0.13mmol)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を16時間加熱還流した。反応を水で停止し、pH=2まで酸性化し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をTHF(10mL)および水(10mL)に溶解した。LiOH-H2O(420mg、10mmol)を加え、溶液を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、続いてpH=2まで酸性化し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物を328mg(2段階で収率25%)で得た。
EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法の例:化合物番号191(30mg)、HOBt(84mg、0.6mmol)、およびEDCI-HCl(120mg、0.6mmol)を丸底フラスコに加えた。このフラスコに、EtN(i-Pr)2(0.3mL)および無水DMF(3mL)を加えた。次いで、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ピペリジンアミン2塩酸塩(60mg、0.3mmol)を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した後、水で反応停止した。混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号192をCF3CO2H塩として33mg(収率71%)で得た。
EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法の例:化合物番号191(30mg、0.05mmol)、HOBt(60mg、0.4mmol)、およびEDCI-HCl(80mg、0.4mmol)を丸底フラスコに加えた。このフラスコに、EtN(i-Pr)2(0.2mL)および無水DMF(3mL)を加えた。次いで、N-メチルピペリジン-4-アミン(23mg、0.2mmol)を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した後、水で反応停止した。混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号193をCF3CO2H塩として40mg(収率95%)で得た。
EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法の例:化合物番号191(40mg、0.09mmol)、HOBt(70mg、0.5mmol)、およびEDCI-HCl(100mg、0.5mmol)を丸底フラスコに加えた。このフラスコに、EtN(i-Pr)2(0.3mL)および無水DMF(3mL)を加えた。次いで、1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-アミン(70mg、0.3mmol)を一度に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した後、水で反応停止した。混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号194をCF3CO2H塩として37mg(収率61%)で得た。
化合物番号195を、化合物番号165(40mg)および1-オキセタン-3-イル-ピペラジン(45mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号195をCF3CO2H塩として23mg(収率38%)で得た。
化合物番号196を、化合物番号165(48mg)およびN-メチルピペリジン-4-アミン(35mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号196をCF3CO2H塩として63mg(収率91%)で得た。
化合物番号197を、化合物番号165(48mg)および1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-アミン-2HCl(66mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号197をCF3CO2H塩として40mg(収率54%)で得た。
化合物番号198を、化合物番号165(48mg)および1-メエタンスルホニル-ピペラジン塩酸塩(48mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号198をCF3CO2H塩として54mg(収率73%)で得た。
化合物番号199を、化合物番号165(47mg)および2-アミノエタノール(20mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号199をCF3CO2H塩として22mg(収率35%)で得た。
化合物番号200を、化合物番号165(40mg)および2-メトキシエチルアミン(24mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号200をCF3CO2H塩として32mg(収率58%)で得た。
化合物番号201を、化合物番号165(40mg)およびN-イソプロピルピペリジン-4-アミン(42mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号201をCF3CO2H塩として22mg(収率30%)で得た。
化合物番号202を、化合物番号165(40mg)および2-(2-メトキシエトキシ)エタンアミン(40mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号202をCF3CO2H塩として27mg(収率47%)で得た。
化合物番号203を、化合物番号165(40mg)およびアミノアセトニトリル(21mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号203をCF3CO2H塩として14mg(収率25%)で得た。ESI-MS C31H27N6O3 [M+H]+ 計算値=531.21;実測値:531.42。
化合物番号204を、化合物番号165(40mg)および1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン(72mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号204をCF3CO2H塩として50mg(収率79%)で得た。
化合物番号205を、化合物番号165(40mg)および(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン(39mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号205をCF3CO2H塩として33mg(収率56%)で得た。
化合物番号206を、化合物番号165(40mg)および2-アミノエチルメチル スルホン(48mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号206をCF3CO2H塩として25mg(収率42%)で得た。
化合物番号207を、化合物番号165(40mg)および1-メチルピペラジン(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号207をCF3CO2H塩として50mg(収率86%)で得た。
化合物番号208を、化合物番号165(40mg)および1-イソプロピルピペラジン(40mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号208をCF3CO2H塩として43mg(収率73%)で得た。
段階1:イソブチルアルデヒド(2.2g、30mmol)、L-グリシンメチルエステル(3.45g、30mmol)およびNaHCO3(3.36g、40mmol)を丸底フラスコ中で混合し、続いて無水THF(100mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体をろ去し、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの残渣(3.65g)の大部分はイミンで、それ以上精製せずに用いた。
CE156(1.52g、9.1mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、氷水浴で冷却した。NBS(1.62g、9.1mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をそれ以上精製せずに用いた。
4-ブロモ-5-イソプロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル(1.52g、前の粗生成物)およびBoc2O(2.94g、15mmol)を無水THF(20mL)に溶解した。DMAP(1.1g、9mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、CE158を2.65g(2段階で収率84%)で得た。
5-イソプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロール-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチル 2-メチル(CE160)
CE158(2.65、7.66mmol)および2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.29g、12.3mmol)を無水THF(20mL)に溶解した。溶液を-78℃で15分間冷却した後、BuLi(4.92mL、THF中2.5M、12.3mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を-78℃で6時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を1.35g(収率45%)で得た。
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、342mg、0.8mmol)、CE160(632mg、1.61mmol)、1,2-ジメトキシエタン(10mL)、およびNa2CO3(2M、4mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(70mg、0.08mmol)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を16時間加熱還流した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を140mg(収率40%)で得た。
化合物番号209(140mg、0.30mmol)をTHF-H2O(10mL、3:2)に溶解した。LiOH-H2O(120mg)を一度に加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残りの残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物をCF3CO2Hの塩として40mg(収率23%)で得た。
化合物番号211を、化合物番号210(15mg)およびN-メチルピペリジン-4-アミン(40mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号211をCF3CO2H塩として11mg(収率53%)で得た。
化合物番号212を、化合物番号210(40mg)および1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ピペリジンアミン2塩酸塩(54mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号212をCF3CO2H塩として47mg(収率73%)で得た。
化合物番号213を、化合物番号210(40mg)および1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-アミン(48mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号213をCF3CO2H塩として42mg(収率68%)で得た。
化合物番号214を、化合物番号210(46mg)およびエチルアミン(THF中2M、0.3mL)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号214をCF3CO2H塩として35mg(収率58%)で得た。
化合物番号215を、化合物番号210(46mg)および1-イソプロピルピペラジン(40mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号215をCF3CO2H塩として40mg(収率59%)で得た。
化合物番号216を、化合物番号210(40mg)および1-メチルピペラジン(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号216をCF3CO2H塩として24mg(収率43%)で得た。
段階1:(4-ブロモナフタレン-1-イル)メタノール(10.06g、43mmol)およびTBS-Cl(8.46g、56mmol)を無水THF(100mL)に溶解し、混合物を氷水浴で冷却した。イミダゾール(4.42g、65mmol)を少しずつ加え、反応混合物を周囲温度で終夜加温した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、((4-ブロモナフタレン-1-イル)メトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを13.82g(収率91%)で得た。
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、5.47g、16mmol)、CE187(12.46g、31.3mmol)、1,2-ジメトキシエタン(100mL)、およびNa2CO3(2M、50mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.30mg、1.6mmol)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を16時間加熱還流した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を3.86g(収率41%)で得た。
CE191(1.9g、3.3mmol)をTHF(20mL)に溶解し、TBAF(6mL、THF中1.0M、6mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を1.2g(収率78%)で得た。逆相HPLCでさらに精製して、CE192をCF3CO2H塩で得た。
CE192(1.2g、2.6mmol)をDMSO(20mL)に溶解した。IBX(1.46g、5.2mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で終夜撹拌した後、NaHCO3で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を1.19g(収率98%)で得た。
CE194(50mg)、モルホリン(18mg、0.2mmol)、および酢酸(0.1mL)を無水THF(3mL)に溶解した。NaBH(OAc)3(120mg、0.5mmol)を一度に加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物である化合物番号217をCF3CO2H塩として31mg(収率47%)で得た。
CE194(50mg)、1-メチルピペラジン(20mg、0.2mmol)、および酢酸(0.1mL)を無水THF(3mL)に溶解した。NaBH(OAc)3(120mg、0.5mmol)を一度に加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物である化合物番号218をCF3CO2H塩として19mg(収率29%)で得た。
段階1:CE194(300mg、0.7mmol)、1-Boc-ピペラジン(260mg、1.4mmol)、および酢酸(0.2mL)を無水THF(5mL)に溶解した。NaBH(OAc)3(445mg、2.1mmol)を一度に加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を次の段階で直接用いた。
化合物番号219(50mg)を無水THF(3mL)に溶解した。無水酢酸(0.05mL、0.2mmol)をシリンジで加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物である化合物番号220をCF3CO2H塩として33mg(収率48%)で得た。
CE194(46mg)、1-イソプロピルピペラジン(60mg、0.3mmol)、および酢酸(0.1mL)を無水THF(5mL)に溶解した。NaBH(OAc)3(110mg、0.5mmol)を一度に加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物である化合物番号221をCF3CO2H塩として55mg(収率80%)で得た。
方法149に類似のプロトコルに従い、4-(7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)ナフタレン-1-アミン(化合物番号150、45mg、0.1mmol)塩化クロロアセチル(113mg、1mmol)、およびN-メチルピペリジン-4-アミン(40mg、0.4mmol)の反応により、表題化合物を得た。CF3CO2Hの処理と、続く逆相HPLC精製後に、表題化合物を39mgでCF3CO2H塩として単離した(2段階で55%)。
S13(70mg)、L-tertロイシノール(44mg)、NaHCO3(32mg)および無水DMSO(3mL)を150℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号223をCF3CO2H塩として9mg(収率9%)で得た。
S13(68mg)、L-フェニルグリシン(60mg)、NaHCO3(48mg)および無水DMSO(3mL)を100℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号224をCF3CO2H塩として52mg(収率50%)で得た。
S13(68mg)、L-フェニルグリシノール(56mg)、NaHCO3(84mg)および無水DMSO(3mL)を100℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号225をCF3CO2H塩として70mg(収率62%)で得た。
S13(68mg)、バリン(48mg)、NaHCO3(84mg)および無水DMSO(3mL)を100℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号226をCF3CO2H塩として46mg(収率43%)で得た。
化合物番号227を、化合物番号226(30mg)およびN-メチルピペリジン-4-アミン(33mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号227をCF3CO2H塩として38mg(収率85%)で得た。
S13(68mg)、D-フェニルグリシノール(56mg)、EtN(i-Pr)2(0.2mL)および無水DMSO(3mL)を100℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号228をCF3CO2H塩として35mg(収率32%)で得た。
S13(70mg)、(S)-2-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)エタノール(60mg)、EtN(i-Pr)2(0.1mL)および無水DMSO(3mL)を100℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号229をCF3CO2H塩として9mg(収率8%)で得た。
S13(70mg)、L-ロイシン(52mg)、NaHCO3(84mg)および無水DMSO(3mL)を100℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号230をCF3CO2H塩として60mg(収率54%)で得た。
S13(70mg)、L-イソロイシン(52mg)、NaHCO3(84mg)および無水DMSO(3mL)を100℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号231をCF3CO2H塩として54mg(収率49%)で得た。
S13(684mg)、(R)-3-アミノ-3-フェニルプロピオン酸(660mg)、NaHCO3(800mg)および無水DMSO(10mL)を130℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号232をCF3CO2H塩として270mg(収率23%)で得た。
段階1:S13(682mg、2.0mmol)、(S)-2-アミノ-2-フェニル酢酸tert-ブチル(1.0g、4.0mmol)、NaHCO3(800mg、8mmol)および無水DMSO(10mL)を130℃で16時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を次の段階で直接用いた。
S13(342mg)、(R)-3-アミノ-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸(360mg)、NaHCO3(300mg)および無水DMSO(10mL)を130℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号234をCF3CO2H塩として236mg(収率39%)で得た。
S13(70mg)、(R)-3-アミノ-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸(80mg)、NaHCO3(84mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で16時間加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号235をCF3CO2H塩として39mg(収率31%)で得た。
S13(68mg)、(R)-3-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸(80mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号236をCF3CO2H塩として56mg(収率55%)で得た。
S13(68mg)、3-アミノ-3-(ナフタレン-1-イル)プロパン酸(86mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号237をCF3CO2H塩として35mg(収率28%)で得た。
S13(68mg)、2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)酢酸(80mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号238をCF3CO2H塩として55mg(収率45%)で得た。
S13(68mg)、3-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸(80mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号239をCF3CO2H塩として48mg(収率41%)で得た。
S13(68mg)、2-アミノ-2-シクロヘキシル酢酸(80mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号240をCF3CO2H塩として47mg(収率41%)で得た。
S13(68mg)、シス-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(80mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号241をCF3CO2H塩として47mg(収率28%)で得た。
S13(68mg)、(S)-2-アミノ-2-シクロペンチル酢酸(56mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号242をCF3CO2H塩として47mg(収率38%)で得た。
S13(68mg)、イソインドリン(70mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号243をCF3CO2H塩として5mg(収率5%)で得た。
S13(68mg)、2-アミノ-2-シクロブチル酢酸(60mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号244をCF3CO2H塩として32mg(収率29%)で得た。
S13(68mg)、(R)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸(80mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号245をCF3CO2H塩として35mg(収率29%)で得た。
S13(70mg)、3-メチル-4-フェニル-1H-ピロゾル-5-アミン(40mg)、EtN(i-Pr)2(0.2mL)、4-ジメチルアミノピリジン(4mg)、および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号246を14mg(収率78%)で得た。
S13(684mg)、アミン(708mg)、NaHCO3(600mg)および無水DMSO(10mL)を130℃で16時間加熱した。混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、残りの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、CE214を320mg(収率30%)で得た。
段階1:CE214(120mg、0.22mmol)をCH2Cl2-CF3CO2H(10mL 2:3)に溶解し、続いてトリエチルシラン(0.1mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残りの残渣をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階1:化合物番号228(70mg、0.158mmol)をDMSO(5mL)に溶解し、続いてIBX(200mg)を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。NaHCO3飽和溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。(2S)-2-((7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアルデヒドを含む残りの残渣を次の段階で直接用いた。
化合物番号248の調製法に従い、80mgの(2S)-2-((7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアルデヒドを調製し、丸底フラスコに加えた。1-メチルピペラジン(60mg、0.6mmol)、酢酸(0.1mL)、およびNaBH(OAc)3(212mg、1.0mmol)を続いて加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物である化合物番号249をCF3CO2Hの塩として22mg(収率17%)で得た。CE222もCF3CO2Hの塩として30mg(収率37%)で単離した。
化合物番号248の調製法に従い、80mgの(2S)-2-((7-(3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-4-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアルデヒドを調製し、丸底フラスコに加えた。モルホリン(54mg、0.6mmol)、酢酸(0.1mL)、およびNaBH(OAc)3(212mg、0.5mmol)を続いて加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物である化合物番号250をCF3CO2Hの塩として19mg(収率15%)で得た。
化合物番号251を、化合物番号232(46mg)およびN-メチルピペリジン-4-アミン(40mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号251をCF3CO2H塩として51mg(収率75%)で得た。
化合物番号252を、化合物番号232(40mg)および1-メチルピペラジン(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号252をCF3CO2H塩として40mg(収率70%)で得た。
化合物番号253を、化合物番号236(30mg)およびエチルアミン(0.4mmol、THF中2M溶液0.2mL)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号253をCF3CO2H塩として33mg(収率85%)で得た。
化合物番号254を、化合物番号236(40mg)および1-メチルピペラジン(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号254をCF3CO2H塩として41mg(収率72%)で得た。
化合物番号255を、化合物番号236(40mg)およびモルホリン(27mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号255をCF3CO2H塩として31mg(収率56%)で得た。
化合物番号256を、化合物番号240(36mg)および1-メチルピペラジン(38mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号256をCF3CO2H塩として17mg(収率33%)で得た。
段階1:Fmoc-L-フェニルグリシン(740mg、2.0mmol)、EDCI-HCl(600mg、3.0mmol)およびHOBt(405mg、3.0mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。。EtN(i-Pr)2(0.5mL)およびN-メチルピペリジン-4-アミン(228mg、2.0mmol)をシリンジで逐次加えた。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの残渣を次の段階で直接用いた。
化合物番号258を、化合物番号231(43mg)およびN-メチルピペリジン-4-アミン(36mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号258をCF3CO2H塩として15mg(収率23%)で得た。ESI-MS C29H40N7O3 [M+H]+ 計算値=534.32;実測値:534.08。
CE194(46mg)、1-(メチルスルホニル)ピペラジン(48mg、0.3mmol)、および酢酸(0.1mL)を無水THF(5mL)に溶解した。。NaBH(OAc)3(110mg、0.5mmol)を一度に加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣を逆相HPLCで精製して、表題化合物である化合物番号259をCF3CO2H塩として71mg(収率98%)で得た。
化合物番号260を、化合物番号210(46mg)およびメチルアミン-HCl(21mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号260をCF3CO2H塩として38mg(収率65%)で得た。
化合物番号261を、化合物番号210(35mg)および4-ヒドロキシルピペリジン(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号261をCF3CO2H塩として22mg(収率45%)で得た。
化合物番号262を、化合物番号210(35mg)およびトランス-4-アミノヘキサノール(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号262をCF3CO2H塩として28mg(収率55%)で得た。
化合物番号263を、化合物番号210(35mg)およびオキセタン-3-アミン(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号263をCF3CO2H塩として18mg(収率38%)で得た。
化合物番号210(35mg)および(シス)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタンアミン(35mg)を、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いてカップリングした。反応混合物をCF3CO2H(4mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号264をCF3CO2H塩として42mg(収率72%)で得た。
化合物番号265を、酸である化合物番号165(48mg)および4-ヒドロキシルピペリジン(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号265をCF3CO2H塩として60mg(収率89%)で得た。
化合物番号266を、酸である化合物番号165(48mg)およびトランス-4-アミノヘキサノール(40mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号266をCF3CO2H塩として37mg(収率53%)で得た。
化合物番号267を、酸である化合物番号236(40mg)および4-ヒドロキシルピペリジン(30mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号267をCF3CO2H塩として34mg(収率60%)で得た。
化合物番号268を、酸である化合物番号236(40mg)および4-ヒドロキシルピペリジン(33mg)から、EDCI-HClによって促進される一般アミド縮合法を用いて調製した。反応混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号268をCF3CO2H塩として52mg(収率90%)で得た。
S13(70mg)、(R)-3-アミノ-3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸(80mg)、NaHCO3(100mg)および無水DMSO(3mL)を130℃で終夜加熱した。次いで、混合物を逆相HPLCで精製して、化合物番号269をCF3CO2H塩として39mg(収率32%)で得た。
段階1:酸である化合物番号236(220mg)をMeOH(20mL)に溶解した。濃H2SO4 4滴をガラスピペットで加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。反応溶液を濃縮し、NaHCO3飽和溶液で処理し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残りの残渣をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、1.09g、3.2mmol)、(1-イソプロピル-1H-ピラゾル-5-イル)ボロン酸(1.0g、6.5mmol)、1,2-ジメトキシエタン(18mL)、およびNa2CO3(2M水溶液、6mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(245mg、0.3mmol)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を終夜加熱還流した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を277mg(収率21%)で得た。化合物を逆HPLCでさらに精製して、化合物番号271をCF3CO2H塩で得た。
5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸メチル(10g、40mmol)を無水THF(60mL)に溶解し、これを続いて氷水浴で冷却した。MeMgBr(エーテル中3.0M、30mL、90mmol)をシリンジから0℃で加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。CE305を含む残渣をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)プロパン-2-オール(1.0g、4.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.03g、8.0mmol)および酢酸カリウム(1.2g、12mmol)を丸底フラスコに加えた。無水1,4-ジオキサン(20mL)をフラスコに加え、これを脱気し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2(280mg、0.4mmol)を加え、フラスコを再度脱気し、続いて100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈した。溶液をセライトのパッドを通してろ過し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。表題化合物をいくらか不純物を含む1.27gで単離し、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
丸底フラスコに、4-(4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-9H-ピリミド[4,5-b]インドル-7-イル)-3,5-ジメチルイソキサゾール(S13、680mg、2.0mmol)、CE308(1.27g、4.3mmol)、1,2-ジメトキシエタン(18mL)、およびNa2CO3(2M水溶液、6mL)を加えた。系を脱気して酸素を除去し、窒素を再充填した。Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(163mg、0.2mmol)を加え、系を脱気し、窒素を再充填した。反応混合物を終夜加熱還流した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得、これを逆HPLCでさらに精製して、化合物番号272を221mg(20%)で得た。
丸底フラスコ中、4-アミノ-1-Boc-ピペリジン(2g)をTHF(30mL)および水(30mL)に溶解した。NaHCO3(8g)およびCbzCl(1.5mL)を加え、溶液を室温で10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残りの残渣をTFA(4mL)およびDCM(40mL)に溶解し、溶液を室温で4時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、NaHCO3水溶液(30mL)および反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、ZBA240(1.6g)を得、これを次の段階で直接用いた。
蛍光偏光(FP)競合的結合試験(上記参照)を、FAM標識蛍光プローブである化合物番号350を用いて実施し、代表的化合物のBRD2、BRD3、およびBRD4タンパク質のBD1およびBD2両方に対する結合親和性を決定した。化合物番号350のこれら6つのタンパク質への平衡解離定数(Kd)を、タンパク質飽和実験から、固定濃度の蛍光プローブおよび完全飽和までの漸増濃度のタンパク質からなる混合物の全蛍光偏光をモニタリングすることにより求めた。試験タンパク質の連続希釈液を化合物番号350と検定緩衝液中で混合して、最終量200μlとした。特にBD1ブロモドメインに対し、広いダイナミックレンジを得るために、100mMリン酸緩衝液(pH=6.5、0.01%トリトンX-100(Sigma, 282103)、検定直前に添加)を検定緩衝液として用いた。化合物番号350の最終濃度はすべてのタンパク質で1.5nMであった。プレートを室温で30分間、平衡を確実にするため緩やかに振盪しながらインキュベートした。ミリ偏光単位(mP)でのFP値を、Microfluor 1 96穴黒色丸底プレート(Thermo Scientific, Waltham, MA)中、Infinite M-1000プレートリーダー(Tecan U.S., Research Triangle Park, NC)を用いて、励起波長485nmおよび発光波長530nmで測定した。Graphpad Prism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて、シグモイド状の用量依存的FP増大をタンパク質濃度の関数としてあてはめることにより算出した、化合物番号350のKd値は、BRD2 BD1および2、BRD3 BD1および2、ならびにBDR4 BD1および2に対してそれぞれ2.0、2.2、6.5、0.6、5.5、および3.0nMである。
代表的なBETブロモドメイン阻害剤の細胞生存度に対する効果を、4日間増殖検定で決定した。細胞を、10%FBSを含む適切な培養培地中、5%CO2雰囲気下、37℃で維持した。細胞株はすべて、新鮮バイアルの解凍3ヶ月以内に用いた。
構造式(I):
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中、
Xは、N(R a1 )、O、またはSであり;
Y 1 およびY 3 は独立に、CHまたはNであり;
Y 2 は、CR 2 もしくはNであるか、または存在せず;
Zは、H、
、ハロ、またはOHであり;
Aは、無置換または置換5員複素環であり;
Bは、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(R a2 )-アリール、C 3-10 シクロアルキル、CH(R a2 )-C 3-10 シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(R a2 )-ヘテロアリール、C 3-10 ヘテロシクロアルキル、CH(R a2 )-C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
であり;
Gは、N、O、またはSであり;
Lは、存在しないか、またはHもしくはC(R d ) 3 であり;
R 1 は、H、ハロ、OH、OR a3 、R a3 、またはN(R a3 ) 2 であり;
R a1 、R a2 、R a3 、R a4 、およびR a5 はそれぞれ独立に、H、C 1-3 アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
R 2 は、
H、
C 1-3 アルキル、
(CH 2 ) 1-3 C 4-7 ヘテロシクロアルキル、
C 4-7 ヘテロシクロアルキル、
CO 2 H、
CO 2 (C 1-3 アルキル)、
NH 2 、
NH(C 1-3 アルキル)、
N(C 1-3 アルキル) 2 、
(CH 2 ) 1-3 NMe 2 、
(CH 2 ) 1-3 OH、
C(Me) 2 OH、
CH(Me)OH、
C(Me 2 )NH 2 、
フェニル、
ベンジル、
C(=O)OR a4 、
C(=O)N(R a4 ) 2 、
C(=O)-無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(=O)-無置換もしくは置換ヒドロキシC 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(R a1 )(CH 2 ) 2-3 N(C 1-3 アルキル) 2 、
C(=O)N(R a1 )(CH 2 ) 2-3 無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(R a1 )-無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(R a1 )-ヒドロキシシクロアルキル、
C(=O)N(R a1 )-C 1-6 ヒドロキシアルキル、
であり;
R b は独立に、
C 1-6 アルキル、
C 1-6 ヒドロキシアルキル、
ハロ、
アリール、
無置換もしくは置換CH 2 -アリール、
無置換もしくは置換C 3-10 シクロアルキル、
無置換もしくは置換CH 2 -C 3-10 シクロアルキル、
無置換もしくは置換ヘテロアリール、
無置換もしくは置換CH 2 -ヘテロアリール、
無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
無置換もしくは置換CH 2 -C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
CF 3 、
CN、
OR a5 、
N(R a5 ) 2 、
N(R a1 )C 1-6 ヒドロキシアルキル、
N(R a1 )C(=O)(C 1-6 アルキル)、
N(R a1 )C(=O)(CH 2 ) 1-3 -無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
N(R a1 )C(=O)(CH 2 ) 1-3 -ヒドロキシC 3-10 ヘテロシクロアルキル、
NH(CH 2 ) 2-3 CO 2 H、
NH(CH 2 ) 2-3 C(=O)N(R a5 ) 2 、
N(R a1 )C(=O)(CH 2 ) 1-3 N(H)-無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
N(R a1 )C(=O)(CH 2 ) 1-3 -無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
N(R a1 )C(=O)(CH 2 ) 1-3 N(H)-C 1-6 ヒドロキシアルキル、
N(R a1 )C(=O)N(R a2 ) 2 、
N(R a1 )C(=O)N(R a2 )-無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
N(R a1 )C(=O)N(R a2 ) 2 、
N(R a1 )C(=O)N(R a2 )-無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
NH(CH 2 ) 2-3 N(C 1-3 アルキル) 2 、
NH(CH 2 ) 2-3 -C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
N[(CH 2 ) 2-3 -C 3-10 ヘテロシクロアルキル] 2 、
O(CH 2 ) 2-3 N(C 1-3 アルキル) 2 、
O(CH 2 ) 2-3 -C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(R a5 ) 2 、
C(=O)N(R a1 )(CH 2 ) 2-3 -無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(=O)-無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
N(R a1 )C(=O)-ヒドロキシC 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(R a1 )(CH 2 ) 2-3 -N(H)C(=O)NH 2 、
C(=O)N(R a1 )(CH 2 ) 2-3 N(C 1-3 アルキル) 2 、
C(=O)N(R a1 )(CH 2 ) 2-3 -CO 2 R a1 、
C(=O)N(R a1 )-アルキル、
C(=O)N(R a1 )-C 1-6 ヒドロキシアルキル、
C(=O)N(R a1 )-無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(R a1 )-C 1-6 ヒドロキシアルキル、
C(=O)N(R a1 )CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 、
C(=O)N(R a1 )CH 2 CH 2 SO 2 Me、
CO 2 R a1 、
C(R a1 ) 2 CO 2 R a2 、
C(R a1 ) 2 C(=O)N(R a5 ) 2 、
C(R a1 ) 2 C(=O)N(R a2 )-無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、
C(R a1 ) 2 CN、
オキソ(=O)、または
CHOであり;
nは、整数0、1、2、または3であり;
mは、整数0、1、2、または3であり;
R c およびR d はそれぞれ独立に、水素、C 1-6 アルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換CH 2 -アリール、無置換もしくは置換C 3-10 シクロアルキル、無置換もしくは置換CH 2 -C 3-10 シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH 2 -ヘテロアリール、無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH 2 -C 3-10 ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
R c およびR d は一緒に、無置換または置換C 3-10 ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシC 3-10 ヘテロシクロアルキルを形成し;
Q - は、薬学的に許容されるアニオンである。
[本発明1002]
Zが、H、
、ハロ、またはOHであり;
Bが、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(R a2 )-アリール、C 3-10 シクロアルキル、CH(R a2 )-C 3-10 シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(R a2 )-ヘテロアリール、C 3-10 ヘテロシクロアルキル、またはCH(R a2 )-C 3-10 ヘテロシクロアルキルであり;
R 1 が、H、ハロ、OH、OR a3 、またはN(R a3 ) 2 であり;
R a2 およびR a3 が独立に、H、C 1-3 アルキル、またはベンジルであり;
R 2 が、H、C 1-3 アルキル、またはベンジルであり;
R b が独立に、C 1-6 アルキル、ハロ、アリール、無置換もしくは置換CH 2 -アリール、無置換もしくは置換C 3-10 シクロアルキル、無置換もしくは置換CH 2 -C 3-10 シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH 2 -ヘテロアリール、無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換CH 2 -C 3-10 ヘテロシクロアルキル、またはCHOであり;
R c およびR d がそれぞれ独立に、水素、C 1-6 アルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換CH 2 -アリール、無置換もしくは置換C 3-10 シクロアルキル、無置換もしくは置換CH 2 -C 3-10 シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH 2 -ヘテロアリール、無置換もしくは置換C 3-10 ヘテロシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH 2 -C 3-10 ヘテロシクロアルキルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
[本発明1003]
環Aが、置換されていてもよいヘテロアリール環である、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
環Aが、置換されていてもよい
であり、式中、R a は、H、C 1-3 アルキル、またはベンジルである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
環Aが、置換されていてもよい
である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
環Aが、
である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 1 が、Hまたは-OCH 3 である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
環系
が、
である、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Zが
である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Zが
である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
B環が、置換または無置換のいずれでも、
からなる群より選択される、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
B環が、メチル、フェニル、フルオロ、ピリジニル、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、またはエチルのうちの1〜3つで置換されている、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
からなる群より選択される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
[本発明1014]
(a)本発明1001〜1013のいずれかの化合物、(b)BETブロモドメインタンパク質の阻害が利益を提供する疾患または状態の処置において有用な第二の治療剤、ならびに(c)任意の賦形剤および/または薬学的に許容される担体を含む、組成物。
[本発明1015]
前記第二の治療剤が、癌の処置において有用な化学療法剤を含む、本発明1014の組成物。
[本発明1016]
本発明1001〜1013のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体または媒体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1017]
BETブロモドメインタンパク質の阻害が利益を提供する疾患または状態の処置方法であって、本発明1001〜1013のいずれかの化合物の治療的有効量をそれを必要としている個人に投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1018]
前記疾患または状態の処置において有用な第二の治療剤の治療的有効量を投与する段階をさらに含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記化合物および前記第二の治療剤を同時に投与する、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記化合物および前記第二の治療剤を別々に投与する、本発明1018の方法。
[本発明1021]
前記疾患または状態が、癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症である、本発明1017の方法。
[本発明1022]
前記疾患または状態が癌であり、かつ前記第二の治療剤が、手術、化学療法剤、および放射線照射のうちの1つまたは複数である、本発明1018の方法。
[本発明1023]
前記疾患または状態が癌であり、かつ前記第二の治療剤が、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン薬;抗アンドロゲン薬;ゴナドレリンアゴニスト;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管作用剤;アルキル化剤;レチノイド、カロテノイド、またはトコフェロール;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;代謝拮抗薬;白金化合物;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液系腫瘍の処置において用いられる化合物;Flt-3阻害剤;Hsp90阻害剤;キネシンスピンドルタンパク質阻害剤;MEK阻害剤;抗腫瘍抗生物質;ニトロソ尿素;タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的化/低減する化合物;およびタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化/低減する化合物からなる群より選択される、本発明1018の方法。
[本発明1024]
前記疾患または状態が癌であり、かつ前記第二の治療剤が、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身放射性同位体からなる群より選択される放射線照射を含む、本発明1017の方法。
[本発明1025]
前記疾患または状態が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、侵攻性NK細胞性白血病、エイズ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋肉腫様腫瘍、B細胞性慢性リンパ性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頚癌、直腸結腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨の巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頚部癌、血管周囲細胞腫、造血器腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー症、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、腟癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される癌である、本発明1021の方法。
[本発明1026]
前記疾患または状態が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、混合血統白血病、NMC(NUT正中線癌)、多発性骨髄腫、小細胞肺癌(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群より選択される癌である、本発明1021の方法。
[本発明1027]
本発明1001の化合物および前記第二の治療剤を単一の組成物から投与する、本発明1018の方法。
[本発明1028]
本発明1001の化合物および前記第二の治療剤を別々の組成物から投与する、本発明1018の方法。
[本発明1029]
本発明1001の化合物を前記第二の治療剤の前に投与する、本発明1020の方法。
[本発明1030]
本発明1001の化合物を前記第二の治療剤の後に投与する、本発明1020の方法。
[本発明1031]
前記疾患または状態が、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊椎腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻茸、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腺腫、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢胞、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリープ症候群からなる群より選択される増殖性障害である、本発明1021の方法。
[本発明1032]
前記疾患または状態が、骨盤内炎症性疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても公知)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本病、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症反応(例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血/再灌流傷害)、およびグレーブス病からなる群より選択される自己免疫障害または炎症障害である、本発明1021の方法。
[本発明1033]
前記疾患または障害が、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルス感染症である、本発明1021の方法。
[本発明1034]
生体試料中のBETブロモドメインタンパク質またはその変異体の活性を阻害する方法であって、該生体試料を本発明1001〜1013のいずれかの化合物と接触させる段階を含む、前記方法。
[本発明1035]
BETブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または状態の処置用の医薬の製造における、本発明1001〜1013のいずれかの化合物の使用。
本発明のこれら、および他の態様および特徴は、以下の好ましい態様の詳細な説明から明らかになるであろう。
Claims (35)
- 構造式(I):
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
式中、
Xは、N(Ra1)、O、またはSであり;
Y1およびY3は独立に、CHまたはNであり;
Y2は、CR2もしくはNであるか、または存在せず;
Zは、H、
、ハロ、またはOHであり;
Aは、無置換または置換5員複素環であり;
Bは、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(Ra2)-アリール、C3-10シクロアルキル、CH(Ra2)-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(Ra2)-ヘテロアリール、C3-10ヘテロシクロアルキル、CH(Ra2)-C3-10ヘテロシクロアルキル、
であり;
Gは、N、O、またはSであり;
Lは、存在しないか、またはHもしくはC(Rd)3であり;
R1は、H、ハロ、OH、ORa3、Ra3、またはN(Ra3)2であり;
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、およびRa5はそれぞれ独立に、H、C1-3アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
R2は、
H、
C1-3アルキル、
(CH2)1-3C4-7ヘテロシクロアルキル、
C4-7ヘテロシクロアルキル、
CO2H、
CO2(C1-3アルキル)、
NH2、
NH(C1-3アルキル)、
N(C1-3アルキル)2、
(CH2)1-3NMe2、
(CH2)1-3OH、
C(Me)2OH、
CH(Me)OH、
C(Me2)NH2、
フェニル、
ベンジル、
C(=O)ORa4、
C(=O)N(Ra4)2、
C(=O)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)-無置換もしくは置換ヒドロキシC3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)-ヒドロキシシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)-C1-6ヒドロキシアルキル、
であり;
Rbは独立に、
C1-6アルキル、
C1-6ヒドロキシアルキル、
ハロ、
アリール、
無置換もしくは置換CH2-アリール、
無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、
無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、
無置換もしくは置換ヘテロアリール、
無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、
無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキル、
CF3、
CN、
ORa5、
N(Ra5)2、
N(Ra1)C1-6ヒドロキシアルキル、
N(Ra1)C(=O)(C1-6アルキル)、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-ヒドロキシC3-10ヘテロシクロアルキル、
NH(CH2)2-3CO2H、
NH(CH2)2-3C(=O)N(Ra5)2、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3N(H)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)(CH2)1-3N(H)-C1-6ヒドロキシアルキル、
N(Ra1)C(=O)N(Ra2)2、
N(Ra1)C(=O)N(Ra2)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)N(Ra2)2、
N(Ra1)C(=O)N(Ra2)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
NH(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、
NH(CH2)2-3-C3-10ヘテロシクロアルキル、
N[(CH2)2-3-C3-10ヘテロシクロアルキル]2、
O(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、
O(CH2)2-3-C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra5)2、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
N(Ra1)C(=O)-ヒドロキシC3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3-N(H)C(=O)NH2、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3N(C1-3アルキル)2、
C(=O)N(Ra1)(CH2)2-3-CO2Ra1、
C(=O)N(Ra1)-アルキル、
C(=O)N(Ra1)-C1-6ヒドロキシアルキル、
C(=O)N(Ra1)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(=O)N(Ra1)-C1-6ヒドロキシアルキル、
C(=O)N(Ra1)CH2CH2OCH2CH2OCH3、
C(=O)N(Ra1)CH2CH2SO2Me、
CO2Ra1、
C(Ra1)2CO2Ra2、
C(Ra1)2C(=O)N(Ra5)2、
C(Ra1)2C(=O)N(Ra2)-無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、
C(Ra1)2CN、
オキソ(=O)、または
CHOであり;
nは、整数0、1、2、または3であり;
mは、整数0、1、2、または3であり;
RcおよびRdはそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
RcおよびRdは一緒に、無置換または置換C3-10ヘテロシクロアルキルまたはヒドロキシC3-10ヘテロシクロアルキルを形成し;
Q-は、薬学的に許容されるアニオンである。 - Zが、H、
、ハロ、またはOHであり;
Bが、それぞれ無置換または置換されている、アリール、CH(Ra2)-アリール、C3-10シクロアルキル、CH(Ra2)-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、CH(Ra2)-ヘテロアリール、C3-10ヘテロシクロアルキル、またはCH(Ra2)-C3-10ヘテロシクロアルキルであり;
R1が、H、ハロ、OH、ORa3、またはN(Ra3)2であり;
Ra2およびRa3が独立に、H、C1-3アルキル、またはベンジルであり;
R2が、H、C1-3アルキル、またはベンジルであり;
Rbが独立に、C1-6アルキル、ハロ、アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキル、またはCHOであり;
RcおよびRdがそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換CH2-アリール、無置換もしくは置換C3-10シクロアルキル、無置換もしくは置換CH2-C3-10シクロアルキル、ヘテロアリール、無置換もしくは置換CH2-ヘテロアリール、無置換もしくは置換C3-10ヘテロシクロアルキル、または無置換もしくは置換CH2-C3-10ヘテロシクロアルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - 環Aが、置換されていてもよいヘテロアリール環である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、Hまたは-OCH3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- B環が、メチル、フェニル、フルオロ、ピリジニル、クロロ、イソプロピル、シクロプロピル、またはエチルのうちの1〜3つで置換されている、請求項11に記載の化合物。
- (a)請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、(b)BETブロモドメインタンパク質の阻害が利益を提供する疾患または状態の処置において有用な第二の治療剤、ならびに(c)任意の賦形剤および/または薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 前記第二の治療剤が、癌の処置において有用な化学療法剤を含む、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または媒体とを含む、薬学的組成物。
- BETブロモドメインタンパク質の阻害が利益を提供する疾患または状態の処置方法であって、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量をそれを必要としている個人に投与する段階を含む、前記方法。
- 前記疾患または状態の処置において有用な第二の治療剤の治療的有効量を投与する段階をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物および前記第二の治療剤を同時に投与する、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物および前記第二の治療剤を別々に投与する、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、癌、慢性自己免疫障害、炎症状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症である、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患または状態が癌であり、かつ前記第二の治療剤が、手術、化学療法剤、および放射線照射のうちの1つまたは複数である、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患または状態が癌であり、かつ前記第二の治療剤が、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン薬;抗アンドロゲン薬;ゴナドレリンアゴニスト;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管作用剤;アルキル化剤;レチノイド、カロテノイド、またはトコフェロール;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;代謝拮抗薬;白金化合物;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液系腫瘍の処置において用いられる化合物;Flt-3阻害剤;Hsp90阻害剤;キネシンスピンドルタンパク質阻害剤;MEK阻害剤;抗腫瘍抗生物質;ニトロソ尿素;タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的化/低減する化合物;およびタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化/低減する化合物からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記疾患または状態が癌であり、かつ前記第二の治療剤が、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身放射性同位体からなる群より選択される放射線照射を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、侵攻性NK細胞性白血病、エイズ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋肉腫様腫瘍、B細胞性慢性リンパ性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頚癌、直腸結腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨の巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞白血病、血管芽腫、頭頚部癌、血管周囲細胞腫、造血器腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼球癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽細胞腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー症、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ぶどう膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、腟癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される癌である、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、混合血統白血病、NMC(NUT正中線癌)、多発性骨髄腫、小細胞肺癌(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および乳癌からなる群より選択される癌である、請求項21に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および前記第二の治療剤を単一の組成物から投与する、請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物および前記第二の治療剤を別々の組成物から投与する、請求項18に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を前記第二の治療剤の前に投与する、請求項20に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を前記第二の治療剤の後に投与する、請求項20に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、良性軟部組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊椎腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻茸、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腺腫、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、皮脂嚢胞、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリープ症候群からなる群より選択される増殖性障害である、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、骨盤内炎症性疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても公知)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本病、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症反応(例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血/再灌流傷害)、およびグレーブス病からなる群より選択される自己免疫障害または炎症障害である、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルス感染症である、請求項21に記載の方法。
- 生体試料中のBETブロモドメインタンパク質またはその変異体の活性を阻害する方法であって、該生体試料を請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物と接触させる段階を含む、前記方法。
- BETブロモドメイン阻害剤が必要とされる疾患または状態の処置用の医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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