WO2007043401A1 - 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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Takahiro Toyoshima
Toshinobu Sasaki
Chikara Hoshino
Masakazu Takeda
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound and a pharmaceutical composition containing the same, and more specifically, a nitrogen-containing heterocyclic compound having a xanthine oxidase inhibitory action and a uric acid excretion promoting action and a pharmaceutical composition containing the same Related to things.
  • the main causes of hyperuricemia are increased uric acid production and decreased uric acid excretion.
  • the main cause of the former is excessive production of uric acid by xanthine oxidase (hereinafter also referred to as “x. O.”).
  • x. O. xanthine oxidase
  • the latter is the enhancement of uric acid reabsorption in the tubules, and the main mechanism is the enhancement of the human uric acid transporter (hereinafter also referred to as “URAT1”).
  • uric acid Since uric acid is difficult to dissolve in water, it becomes hyperuricemia, and excessive uric acid in the blood causes crystals of uric acid to precipitate in joints, etc., causing acute arthritis attack (gout) and chronic bone 'joint The In addition, complications of urinary calculi and kidney damage (gouty kidney) become a problem.
  • Patent Documents 1 to 4 disclose therapeutic agents for hyperuricemia having an X.O. inhibitory action.
  • Benzbromarone which has the action of suppressing uric acid reabsorption (promoting uric acid excretion), is also used as a therapeutic agent.
  • Other drugs such as probenecid, have not been used frequently due to their weak potency.
  • biaryl compounds or diaryl ether compounds disclosed in Patent Document 5 have been reported as drugs having a uric acid excretion promoting action.
  • Patent Document 1 Patent No. 3399559
  • Patent Document 2 Patent No. 3220987 Specification
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-105067
  • Patent Document 4 International Publication No. 03Z064410 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-001431
  • alopurinol an XO inhibitor
  • oxipurinol a metabolite that has accumulated in the body
  • side effects such as rash, decreased renal function, and hepatitis, and is not a prescription antiseptic drug.
  • Absent. Benzbromarone, which has the effect of suppressing uric acid reabsorption (promoting uric acid excretion), has also been reported to cause serious side effects such as fulminant hepatitis, and may cause stones and restrict proper use. It is mandatory and not easy to prescribe.
  • the therapeutic agents for hyperuricemia having X.O.inhibitory action described in Patent Documents 1 to 4 have unknown clinical usefulness.
  • the biaryl compound or diaryl ether compound described in Patent Document 5 is weak in individual pharmacological action as compared to the previous product. Many of the therapeutic drugs in this field have been developed for many decades, and now, in the medical field, the meaning of expanding treatment options has been renewed, and therapeutic drugs are desired.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having an X.O. inhibitory action and a uric acid excretion promoting action, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.
  • the present invention provides:
  • Y 1 is N or C (R 4 ); Y 2 is N or C (R 5 ); R 4 and R 5 are each independently an alkyl group optionally having a halogen atom, a hydrogen atom, A halogen atom, a cyano group or an alkoxy group; one of R 1 and R 2 is a haloalkyl group, a cyano group, a strong rubamoyl group or a halogen atom; the other of R 1 and R 2 is an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group and a halogen atom
  • the group force may also have a selected substituent, an aryl group (which may form a ring by a plurality of substituents), an alkoxy group, an alkyl group or a halogen atom, However, a group force selected from the group consisting of a chael group, a thiazolyl group, and a pyrrolyl group, a
  • R 3 is a 5-tetrazolyl group or a carboxy group. However, when it is Y 2 force, it may have a haloalkyl group, a halogen atom, a cyano group or an alkoxy group as a substituent together with or may form a benzene ring or a pyridine ring. Adjacent substituents on the ring may form a ring. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 4a and R 5a are independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • R la and R 2a is a haloalkyl group, a cyano group or a halogen atom
  • R la and R 2a has a substituent selected from an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom force, and may be an aryl group (a ring is formed by a plurality of substituents). Or an alkoxy group, an alkyl group or a halogen atom may be substituted, and a group group consisting of a chael group, a thiazolyl group, or a pyrrolyl group may be selected;
  • R 3 is a 5-tetrazolyl group or a carboxy group), and the nitrogen-containing compound according to the above [1] A heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R 2a may have a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom (a ring may be formed by a plurality of substituents).
  • Y 1C is N or C (R 4C ); Y 3 is N or C (R 9 ); R 4C and R 9 are independently an alkyl group, a haloalkyl group, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group or An alkoxy group;
  • R ie is a cyano group or a powerful rubermoyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 are independently an alkyl group, a haloalkyl group, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group or an alkoxy group; or R 6 , R 7 and R 8 are each an adjacent substituent and a ring. May be formed;
  • R 3 is a 5-tetrazolyl group or a carboxy group), and the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] above;
  • composition according to any one of [9] to [11], which is a therapeutic agent for gout or hyperuricemia;
  • composition according to [9] above which is a therapeutic agent for ischemic perfusion injury, inflammatory disease, diabetes, cancer, arteriosclerosis or neurological disease;
  • composition of the present invention is characterized by comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. is there.
  • the definition of each substituent used in the present specification is as follows.
  • the “aryl group” is a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, or the like.
  • the “alkyl group” may be linear or branched or cyclic.
  • the carbon number is not particularly limited, but is preferably 1-12.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group part of the “alkoxy group” is not particularly limited as in the case of the above alkyl group, but it is preferably 1 to 12
  • halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “no, alkyl group” refers to the above alkyl group substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms. Multiple halogen atoms may be different.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound having an X.o.inhibitory action and a uric acid excretion promoting action!
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing these compounds as an active ingredient is used as a therapeutic agent for gout and hyperuricemia, and ischemia perfusion disorder, inflammatory disease, diabetes, cancer, arteriosclerosis or nerve. Application as a therapeutic agent for various diseases such as diseases can be expected.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) of the present invention is represented by the general formula (IA) or ( In the case of a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by IB), one of R 1 and R 2 is preferably a cyan group, and the other of R 1 and R 2 is an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group and An aryl group which may have a substituent selected from the group consisting of halogen atoms (which may form a ring by a plurality of substituents), an alkoxy group, an alkyl group or a halogen atom; But the chael group is preferred. More preferably, R 1 is a cyano group. As the aryl group, a phenyl group is more preferable. R 3 is preferably a carboxyl group.
  • R ie is preferably a cyano group.
  • Y lc ⁇ C (R 4e ) and Y 3 is C (R 9 ) (where R 4e and R 9 are independently a haloalkyl group, a hydrogen atom, a cyano group or an alkoxy group).
  • R 3 is preferably a carboxy group.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is suitable as a xanthine oxidase inhibitor and Z or uric acid excretion promoter, and is useful as a therapeutic agent for gout or hyperuricemia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an ischemic perfusion disorder involving the generation of active oxygen.
  • the form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected as necessary.
  • Examples include oral preparations and parenteral preparations such as injections, external preparations, and suppositories, and can be made into preparations according to a conventional method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic agent for gout or hyperuricemia, or as a therapeutic agent for diseases such as ischemic perfusion disorder, inflammatory disease, diabetes, cancer, arteriosclerosis or neurological disease. When used, it varies depending on the patient's age, sex, body weight, or degree of disease, but it is usually administered to adults at a dose in the range of 1 mg to Lg per day, once to several times a day.
  • the hydrazone XO-TT462 was obtained by a condensation reaction between the starting material, acetophenone, and 4-hydrazinobenzoic acid.
  • XO-TT466 was obtained by cyclization by Vilsmeier reaction and Formyl ⁇ .
  • the final target product, XO-TT469 was obtained in 5 steps with a total yield of 17% by cyanation and ester hydrolysis (the following formula).
  • a compound in which a methyl group was introduced at the 5-position of the pyrazole ring of XO-TT469 was synthesized.
  • Pyrazole XO-TT485 was obtained by condensation reaction of 1-phenyl-1,3 butanedione with hydrazine.
  • a 4-phenol carboxylic acid unit was introduced (the following formula).
  • XO-TT486A was formylated to obtain XO-TT499. Furthermore, the final target product, XO-TT507, was obtained in the following two steps (the following formula).
  • a derivative in which the terminal benzene of XO-TT469 was converted to thiophene was synthesized.
  • XO-TT500 was obtained by carrying out a condensation reaction of 2-acetylthiophene and 4-hydrazinobenzoic acid with ethyl esterification.
  • the final target product XO-T T508 was obtained by a conventional method (the following formula).
  • XO— TT466 400 mg, 1.31 mmol
  • formic acid 5. OmL
  • sodium formate 177 mg, 2.61 mmol
  • hydroxyamine hydrochloride 109 mg, 1.57 mmol
  • Water 150 mL was added to the reaction mixture, the mixture was stirred, extracted with ethyl acetate (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • XO-TT468 (330 mg, 1. O9 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (20 mL), sodium carbonate (577 mg, 5.45 mmol) and water (5 mL) were added and stirred at 80 ° C. Water (150 mL) and 2 mol ZL hydrochloric acid (30 mL) were stirred in the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo to give XO-TT469 as a white solid (306 mg, 97% yield). .
  • a Xano-B315, a pyrrole form was obtained by reacting cyanocinamic acid with tosylmethyl isocyanide (yield 88%), and then coupled with methyl 4-fluorobenzoate to obtain XO-B321 ( Yield 41%). Subsequently, the ester was hydrolyzed to synthesize XO-B327 as the final target (yield 94%, the following formula). , AH
  • Toluidine was diazotized and reacted with benzoyl acetate to obtain XO-B348 (quantitative yield), and then copper chloride was used to obtain XO-B351 as a triazole (yield 89%). Subsequently, the ethoxycarbonyl group was converted to an amide (yield 92%), dehydrated and converted to a cyan group to obtain XO-B358 (yield 88%). Subsequently, the methyl group was brominated to obtain a mixture of bromide (XO-B362 yield 5%, XO-B362-2 yield 8%). The final target product, XO-B366, was synthesized by subjecting it to water decomposition as it was (yield 19%, following formula).
  • a basic synthesis method of a derivative having a carboxylic acid at the terminal is shown in the following formula.
  • Xo-CH145 was synthesized by coupling indole-3 carbaldehyde and 4-fluobenzobenzonitrile in the same manner as in the third step of 1. above. This was tetrazolized with sodium azide to synthesize XO—CH147 and then cyanated with hydroxylamine to obtain XO—CH 150 (the following formula).
  • Indole-3-strong rubonic acid was converted to acid chloride with chlorochloride, amidated with aqueous ammonia, and then synthesized in the same manner as XO-CH150 until tetrazolation (the following formula).
  • XO-CH155 (0.600 g, 3.77 mmol) was dissolved in formic acid (6 mL). Hydroxylamine hydrochloride (0.31 g, 4.5 mmol) and sodium formate (0.47 g, 6.9 mmol) were added thereto, Heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO—CH158 as a purple solid (0.397 g, yield 67). %).
  • XO-CH158 (0. 387 g, 2. 48 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL), and 4 ethyl benzoate (0.36 mL, 2.5 mmol), 40% potassium fluoride ( (Alumina adsorption) (0.38 g) and 18-crown-6-ether (0.07 g, 0.3 mmol) were added and stirred at 120 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water (3 times) and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure.
  • XO-CH161 (0.186 g, 0.611 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and lithium hydroxide monohydrate (0.042 g, 0.999 mmol) in water (5 mL) was added to the solution. Stir at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture under ice water, and the pH was adjusted to 2 with 2 mol ZL hydrochloric acid. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO-CH164 as a white solid (0.154 g, yield). Rate 91%).
  • XO—CH144 was obtained as a light brown solid by the same method as XO—CH161 (0.123 g, yield 60%).
  • XO—CH146 was obtained as a white solid by the same method as XO—CH164 (0.082 g, 81% yield).
  • XO—CH154 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH155 (2.34 g, yield 97%).
  • XO—CH156 was obtained as a greenish gray solid by the same method as XO—CH158 (0.96 g).
  • XO—CH159 was obtained as white crystals by the same method as XO—CH161 (0.57 g, yield 32% (2 steps)).
  • XO—CH160 was obtained as a white solid by the same method as XO—CH164 (0.453 g, yield 85%).
  • XO—CH157 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH155 (2.30 g, yield 95%).
  • XO—CH163 was obtained as a greenish brown solid by the same method as XO—CH158 (0.354 g, yield 71%).
  • XO—CH168 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH164 (0.235 g, yield 69%).
  • XO—CH145 was obtained as pale brown crystals by the same method as XO—CH161 (0.608 g, yield 72%).
  • XO-CH145 (0.200 g, 0.811 mmol) was dissolved in 1-methylol-2-pyrrolidone (6 mL), sodium azide (0.17 g, 2.6 mmol), triethylamine hydrochloride (0.23 g, 1 7 mmol) was added and stirred at 120 ° C. for 14 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was adjusted to pH 3 with 2 molZ L hydrochloric acid under ice water, and then stirred for 30 minutes. Filter the solid and dry under reduced pressure at 60 ° C This gave XO—CH147 as a brown solid (0.248 g, quantitative yield).
  • XO—CH150 was obtained as a reddish brown solid in the same manner as XO—CH158 (0.147 g, 69% yield).
  • XO—CH149 was obtained as pale yellow crystals by the same method as XO—CH161 (0.102 g, 61% yield).
  • XO—CH151 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH147 (0.018 g, yield 19%).
  • the corresponding indole is (1) formylated with phosphorus oxychloride in the presence of dimethylformamide (Vilsmeier method), then (2) cyanated by dehydration reaction with sodium formate and hydroxylamine in formic acid ( 3) Coupling of 4 fluoroethyl benzoate in the presence of potassium fluoride (adsorbed on alumina) and 18 crown 6 ether in dimethyl sulfoxide, and finally (4) hydrolysis with lithium hydroxide, totaling 4 steps
  • the desired product (9 compounds) was obtained (Table 2 below).
  • the corresponding aldehydes were purchased and synthesized from step (2).
  • XO—KT5-2 was synthesized using phosphorus oxychloride for XO—KT2. Subsequently, XO-KT10 was synthesized by cyanating the aldehyde of XO-KT5-2 by a conventional method and further hydrolyzing it (the following formula).
  • 6-mouth derivative of XO-KT10 was synthesized from 6-mouth 7-azaindole (the following formula).
  • Iodine is introduced at the 3-position of the indazole ring (the following formula), converted to cyan group using cyanide zinc, coupled by a conventional method, and finally hydrolyzed to form the target compound XO — Synthesized KT30.
  • 6-methylindole (1.004 g, 7.62 mmol) was dissolved in dimethylformamide (10 mL), added with phosphorus oxychloride (2 mL) under ice cooling, and then stirred at room temperature for 1.5 hours. .
  • dimethylformamide 10 mL
  • phosphorus oxychloride 2 mL
  • an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide (5 gZl5 mL) was added dropwise, and the mixture was refluxed for 1.5 hours.
  • water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with concentrated hydrochloric acid.
  • the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO-CH180 as a light brown solid (1.14 g). 94% yield).
  • XO-CH180 (1.14 g, 7. 16 mmol) is dissolved in formic acid (l lmL)
  • Xylamine (0.63 g, 9. 1 mmol
  • sodium formate (0.90 g, 13 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • Water was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred for a while.
  • the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO—CH186 as a red-black solid (0.85 g, yield 76%).
  • XO-CH186 (0. 502 g, 3.21 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (25 mL), and 4 fluoroethyl benzoate (0.47 mL, 3.2 mmol), 40% potassium fluoride (alumina adsorption) (0 48 g) and 18 crown-6 ether (0.10 g, 0.38 mmol) were added and stirred at 120 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate (twice).
  • the organic layer was washed with water (twice) and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g, black mouth form) to obtain XO—CH192 as a pale orange solid (0. 589 g, yield 60%).
  • XO-CH192 (0.298 g, 0.978 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran, and lithium hydroxide monohydrate (0.0702 g, 1.67 mmol) was added to it, and ethanol was added thereto. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture under ice water, and the pH was adjusted to 2 with 2 mol ZL hydrochloric acid. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO-CH200 as a pale pink solid (0. 260 g, yield 96%).
  • XO—CH169 was obtained as a black-brown solid in the same manner as XO—CH186 (1.45 g, yield 74%).
  • XO—CH170 was obtained as a pale yellow solid in the same manner as XO—CH192.
  • XO—CH184 was obtained as a pale orange solid by the same method as XO—CH180 (1.20 g, quantitative yield).
  • XO—CH189 was obtained as a greenish brown solid in the same manner as XO—CH186 (0.805 g, yield 75%).
  • XO—CH195 was obtained as a pale yellowish green solid in the same manner as XO—CH192 (0.304 g, yield 32%).
  • XO—CH201 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH200 (0.261 g, yield 96%).
  • XO—CH171 was obtained as a black-brown solid by the same method as XO—CH186 (0. 790 g, yield 69%).
  • XO—CH173 was obtained as a white solid by the same method as XO—CH192 (0.689 g, yield 75%).
  • XO—CH183 was obtained as white crystals by the same method as XO—CH200 (0.496 g, yield 79%).
  • XO-CH178 was obtained as a light brown solid by the same method as XO-CH180 (1.22 g, yield 92%).
  • XO—CH190 was obtained as a white solid by the same method as XO—CH192 (0.468 g, yield 52%).
  • XO—CH199 was obtained as a white solid by the same method as XO—CH200 (0.234 g, yield 86%).
  • XO—CH187 was obtained as a brown solid by the same method as XO—CH180 (1.22 g, yield 92%).
  • XO—CH193 was obtained as a greenish brown solid by the same method as XO—CH186 (0.413 g, yield 77%).
  • XO—CH203 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH192 (0.410 g, 53% yield).
  • XO—CH207 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH200 (0.346 g, yield 92%).
  • XO—CH182 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH180 (1.20 g, yield 99%).
  • XO—CH194 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH192 (0.810 g, yield 89%).
  • XO—CH209 was obtained as white crystals by the same method as XO—CH200 (0.206 g, yield 74%).
  • XO—CH185 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH180 (0.268 g, yield 92%).
  • XO—CH191 was obtained as a pale blue-green solid by the same method as XO—CH186 (0.213 g, yield 82%).
  • XO—CH202 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH192 (0.191 g, yield 53%).
  • XO—CH206 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH200 (0.155 g, yield 88%).
  • XO—CH175 was obtained as a yellow solid by the same method as XO—CH180 (1.15 g, yield 95%).
  • XO—CH176 was obtained as a black-brown solid by the same method as XO—CH186 (0.762 g, yield 78%).
  • XO—CH196 was obtained as a pale yellow solid in the same manner as XO—CH192 (0. 095 g, yield 10%).
  • XO—CH205 was obtained as a white solid by the same method as XO—CH200 (0.075 g, yield 87%).
  • XO—CH174 was obtained as a pale pink solid by the same method as XO—CH180 (0.549 g, yield 46%).
  • XO—CH208 was obtained as a yellow solid by the same method as XO—CH192 (0. 598 g, yield 59%).
  • XO—CH210 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH186 (0.162 g, 27% yield).
  • XO—CH211 was obtained as a pale yellow solid in the same manner as XO—CH200 (0.130 g, yield 88%).
  • XO—KT2 was obtained by the same method as XO—CH192 (1.32 g, yield 50%).
  • XO-KT2 (266 mg, 1 mmol) was dissolved in a mixed solution of methanol (4 mL) and water (4 mL), sodium hydroxide (80 mg) was added, and the mixture was refluxed for 0.5 hr. After the reaction, the reaction solution was brought to room temperature, acetic acid (0.5 mL) was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration, washed and dried to obtain XO-KT 6 (230 mg, yield 97%).
  • XO—KT3 was obtained by the same method as XO—CH192 (yield 57%).
  • XO-KT3 (3.45 g, lOmmol) was dissolved in dimethylformamide (30.5 mL), phosphorus oxychloride (3.8 mL) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 72 hours. After the reaction, an aqueous sodium hydroxide solution (12.9 gZ38 mL) was slowly added, and further water (200 mL) was added, and the precipitate was collected by filtration, washed and dried to obtain XO-KT7 (3. 42 g, 92% yield).
  • XO—KT3 was obtained by the same method as XO—CH186 (quantitative yield).
  • XO—KT16 was obtained by the same method as XO—CH200 (0.333 g, yield 97%).
  • XO-KT8 was obtained by the same method as XO-KT7 (yield 74%).
  • XO—KT15 was obtained by the same method as XO—CH186 (99% yield).
  • XO—KT18 was obtained by the same method as XO—CH200 (yield 95%).
  • XO—KT14 (0.370 g, 1 mmol) and zinc cyanide (0.235 g, 2 mmol) were dissolved in dimethylformamide (12 mL) to give tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.166 g). 0.1 mmol), and stirred at 120 ° C. overnight. After the reaction, the temperature was returned to room temperature, and extraction was performed by adding ethyl acetate water. XO—KT19 was obtained by recrystallizing the residue from a mixed solvent of ethyl acetate Z-hexane (0.281 g, 89%) o
  • XO-KT20 was obtained by the same method as XO—CH200 (yield 79%).
  • XO-KT23 was obtained by the same method as XO-KT19 (yield 41%).
  • XO-KT24 by the same method as XO-KT192, XO-KT30 was obtained by the same method as XO-CH200 (2 step yield 59%).
  • XO— TT539 300 mg, 0.932 mmol
  • formic acid (10 mL) sodium formate (126 mg, 1.86 mmol) and hydroxyamine hydrochloride (77.8 mg, 1.12 mmol) were added under nitrogen atmosphere.
  • the mixture was stirred at 80 ° C for 32 hours.
  • Water (lOOmL) was added to the reaction solution and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration and recrystallized from acetone-water to obtain XO-TT544 as a white solid (176 mg, yield 59%).
  • a 3-cyanobirol derivative was synthesized by reacting an a-cyananoethyl ethyl derivative with tosylmethyl isocyanide (the following formula). After neutralization by post-treatment, the organic solvent was distilled off, and the solid produced when water was collected was collected by filtration. Recrystallization was performed as necessary. In the case of XO-B376, purification was performed by column chromatography and recrystallization after extraction. The results are shown in Table 5 below.
  • Tosylmethyl isocyanide was methylated to give XO-B435 (quantitative yield), and then pyrolyzed to synthesize XO-B437 (yield 71%). Subsequently, coupling with methyl 4-fluorobenzoate and hydrolysis of the resulting ester of XO-B439 resulted in the synthesis of the final product XO-B440 (2-step yield 42%, following formula). .
  • XO-B363 (2.36 g, lOmmol) was suspended in 20 mL of ethanol and cooled on ice. After slowly adding 4.5 mL (12. lmmol) of sodium ethoxide ethanol solution (21% wt), Tosylmethyl isocyanide 2.05 g (10.5 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added dropwise at 5 ° C. or lower over 16 minutes, and the mixture was further stirred under ice-cooling for 30 minutes. Water (10 mL) was added to the reaction solution to dissolve insoluble matters, and 10% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 8.
  • XO-B368 (l. 22 g, 6 mmol) was dissolved in 15 mL of dimethylformamide and ice-cooled. Sodium hydride (55% oily) 315 mg (7.2 mmol) was added in small portions, followed by addition of 780 ⁇ L (6 mmol) of methyl 4-fluorobenzoate, and the mixture was stirred at 150 ° C for 2 hours under an argon atmosphere. . The reaction mixture was cooled, poured into cold ImolZL hydrochloric acid (45 mL), and the resulting solid was collected by filtration, washed with water, and dried at 60 ° C under reduced pressure. The obtained crude product was recrystallized with ethyl acetate to give XO-B392 as light brown needle crystals (1.43 g, yield 70.7%).
  • XO—B392 (673 mg, 2 mmol) was dissolved in 10 mL of dioxane with heating, and 636 mg (6 mmol) of sodium carbonate and 1 mL of water were added and refluxed. After 14 hours, dioxane (10 mL) and water (3 mL) were added, and the mixture was further stirred for 72 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water (30 mL) was added to the residue, heated to dissolve, and adjusted to pH 2 by adding 2 mol ZL hydrochloric acid. The resulting solid was collected by filtration, washed with water, and dried at 60 ° C under reduced pressure. The resulting crude product was tetrahydrofuran- Recrystallization from water and drying at 60 ° C under reduced pressure gave XO-B397 as white needle crystals (595 mg, yield 92.2%).
  • Tosylmethyl isocyanide 2.93 g (15 mmol) was dissolved in 30 mL of dichloromethane and cooled to 0 ° C. 683 mg (3 mmol) of benzyltriethyl ammonium chloride, 1.85 mL (30 mmol) of methyl iodide and 30 mL of 30% aqueous sodium hydroxide were added, stoppered, and stirred at 0 ° C for 3 hours. Water (150 mL) was added to the reaction solution and extracted with dichloromethane (75 mL ⁇ 2). The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • xanthine oxidase derived from xanthine oxidase: buttermilk; biozyme laboratories
  • xanthine manufactured by Sigma
  • PBS phosphate buffered saline
  • the substrate concentration 100 / z mol / L (final). Concentration), the enzyme concentration was 5 mU / mL (final concentration), and the compound of the present invention was used as a test substance to conduct a xanthine oxidase inhibition test. All test substances were stored frozen in a 20 mmol / L DMSO solution, thawed at the time of use, diluted and then used for the experiment.
  • a diluted solution of a test substance was added to 90 L of an enzyme solution of ll.lmU / mL, mixed, and incubated for 10 minutes.
  • 100 L of a 200 mol / L substrate solution was added to start the reaction, and after 10 minutes, the reaction was stopped by adding 500 L of 0.5 mol / L sulfuric acid, and the absorbance at 283 nm was measured.
  • the final concentration of the test substance is a single well of 10 mol / L in the initial screening, and 10, 1 ⁇ mol / L, 100, 10, lnm in the test for calculating the 50% inhibitory concentration (IC).
  • Inhibition rate (o /.) (A— B) / (A— C) X 100
  • A is the absorbance of the well without the test substance
  • B is the absorbance of the well with the test substance added
  • C is the absorbance of the blank well
  • IC was calculated from the inhibition rate at each concentration by a non-linear regression method.
  • FBS-containing DMEM containing 0.05% geneticin, manufactured by Nissui Pharmaceutical
  • URAT1 forced expression HEK2 93 HCS (Human Cell Systems) (Fuji Biomedix)
  • H BSS cleaning solution
  • Na-gluconate replacement as assay buffer HBSS NaCl in the HBSS was replaced with Na-gluconate
  • Uric acid reagent using [8- 14 C] uric acid (Moravek), and ⁇ Ka ⁇ in assay buffer, and the final concentration of uric acid and 20 / z mol / L.
  • a 20 mmol / L stock solution (DMSO solution) is appropriately diluted, and added to the assay buffer so that the final concentration of DMSO is 0.5% and the final concentration of the test substance is 100 mol / L. Caro.
  • Atsy plates For the preparation of Atsy plates, first, cells on the passage petri dish were removed by treatment with 0.05% trypsin-EDTA solution, and then 2 x 10 5 cells on a Biocoat Poly-D-Lysine Cellware 24-well plate (BECTON DICKI NSON). seeded at a density of / well and cultured for 2 days.
  • the medium was first removed by suction, washed twice with HBSS (37 ° C), replaced with assay buffer lmL (37 ° C), and preincubated for 10 minutes. Then, the buffer was removed by aspiration, 0.5 mL of the radioactive ligand solution that had been incubated at 37 ° C was added, and incubated for 5 minutes. After the uptake, the RI solution was removed by suction, and the cells were immediately washed three times with ice-cold HBSS, and 0.5 mL of 0.5 mL / L NaOH was added to lyse the cells.
  • the cell lysate was transferred to a betaplate 24-well plate for Betaplate and mixed with 0.5 mL of liquid scintillator (OptiPhase 'Super Mix'; Perkin Elmer) to measure radioactivity (using Betaplate 1450).
  • OptiPhase 'Super Mix' Perkin Elmer
  • the average value of the count in the control solution not containing the test substance was taken as 100%, the ratio of the amount of decrease in the control average value when the test substance was added was calculated, and the inhibition rate (%) was calculated.
  • Uric acid concentration was measured using the following adjusting reagents.
  • 100 g of sodium tandastenate was placed in a 2 L flask, 75 mL of 85% phosphoric acid was accurately added, 500 mL of water was added, and the flask was heated with a reflux condenser attached for about 1 hour. After cooling, the light yellowish green liquid was diluted to 1L accurately and adjusted.
  • Sodium carbonate 'urea reagent was prepared by accurately dissolving 14 g of anhydrous sodium carbonate and 14 g of urea in water to make lOOmL.
  • the phosphotungstic acid coloring reagent was prepared by diluting the deproteinizing reagent four times with water.
  • a UA standard solution (10 mg / dL : Kyokuto Pharmaceutical Co., Ltd.) was used as a uric acid standard solution, and it was diluted serially with purified water and used to create a calibration curve.
  • A is the average value of blood uric acid concentration in the control group
  • B is the average value of blood uric acid concentration in the test substance administration group
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound having an X.O. inhibitory action and a uric acid excretion promoting action.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing these compounds as an active ingredient is used as a therapeutic agent for gout and hyperuricemia, and ischemia perfusion disorder, inflammatory disease, diabetes, cancer, arteriosclerosis or nerve. Application as a therapeutic agent for various diseases such as diseases can be expected.

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Abstract

　本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有する新規化合物、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる含窒素複素環化合物等（式中、Ｙ１はＮ又はＣ(Ｒ４);Ｙ２はＮ又はＣ(Ｒ５);Ｒ４及びＲ５は独立してアルキル基、水素原子等；Ｒ１及びＲ２の一方は置換可アリール基、アルコキシ基、又は置換可複素環基；Ｒ１及びＲ２の他方はハロアルキル基、シアノ基、ハロゲン原子等；Ｒ３は５－テトラゾリル基又はカルボキシ基である）またはその医薬上許容される塩、及びそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。

Description

明 細 書
含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は含窒素複素環化合物及びそれを含有する医薬組成物に関し、詳しくは、 キサンチンォキシダーゼ阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有する含窒素複素環化 合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 高尿酸血症の主な原因は、尿酸産生の亢進と、尿酸排泄の低下である。前者の主 な原因はキサンチンォキシダーゼ (以下、「x. o.」とも称する）による尿酸の過剰産 生である。また、後者は、尿細管における尿酸再吸収作用の亢進であり、主要メカ二 ズムとしては、ヒト尿酸トランスポーター（以下、「URAT1」とも称する）の亢進作用で ある。尿酸は水に溶けにくいため、高尿酸血症となり、血中の尿酸が過剰となると、関 節などに尿酸の結晶が析出し急性関節炎発作 (痛風)や慢性の骨'関節に変化をき たす。更に、尿路結石ゃ腎障害 (痛風腎)の合併症が問題となる。
[0003] 現在、痛風、高尿酸血症の治療薬として、 X. O.阻害剤であるァロプリノールがよく 用いられている。その他、特許文献 1〜4には、 X. O.阻害作用を有する高尿酸血症 治療剤が開示されている。尿酸再吸収の抑制 (尿酸排泄促進)作用を有するベンズ ブロマロンも治療薬として用いられて 、る。この他の薬剤としてプロべネシド等が挙げ られる力 薬効が弱く頻用されるには至っていない。また、特許文献 5に開示されて いるビアリールイ匕合物またはジァリールエーテルィ匕合物は尿酸排泄促進作用を持つ 薬剤として報告されている。
特許文献 1 :特許第 3399559号明細書
特許文献 2：特許第 3220987号明細書
特許文献 3 :特開 2002— 105067号公報
特許文献 4:国際公開第 03Z064410号パンフレット
特許文献 5 :特開 2000— 001431号公報
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0004] しかし、 X. O.阻害剤であるァロプリノールは、代謝産物のォキシプリノールが体内 蓄積性を有し、更には発疹、腎機能低下、肝炎等の副作用が報告されており、処方 しゃすい薬剤とはいえない。また、尿酸再吸収の抑制 (尿酸排泄促進)作用を有する ベンズブロマロンも、劇症肝炎等の重篤な副作用が報告されており、また、結石の原 因ともなり、適切な使用の制限が義務付けられており、処方しやすい薬剤とはいえな い。特許文献 1〜4記載の X. O.阻害作用を有する高尿酸血症治療剤は、臨床上の 有用性は未知数である。特許文献 5記載のビアリールイ匕合物またはジァリールエー テル化合物は、個々の薬理作用は先行品と比較して弱いものである。当該分野の治 療薬の多くは上巿されて数十年経つものが多ぐ現在、医療現場において、治療の 選択肢を広げる意味力も新し 、治療薬が望まれて 、る。
[0005] そこで本発明の目的は、 X. O.阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有する新規ィ匕 合物、及びそれを有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する含窒 素複素環化合物が、 X. o.阻害作用及び尿酸排泄促進作用を有していることを見 出し、本発明を完成するに至った。
[0007] 即ち、本発明は、
〔1〕 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Y1は N又は C(R4);Y2は N又は C(R5);R4及び R5は独立してハロゲン原子を有 していてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基又はアルコキシ基； R1及び R2の一方はハロアルキル基、シァノ基、力ルバモイル基又はハロゲン原子； R1及び R2の他方はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子か らなる群力も選択される置換基を有して 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基により環 を形成していてもよい）、アルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換 して 、てもよ 、チェ-ル基、チアゾリル基又はピロリル基力 なる群力 選択される複 素環基；
R3は 5—テトラゾリル基又はカルボキシ基である。但し、 Y2力 であるときは、 と 共に置換基としてハロアルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはアルコキシ基を有 して 、てもよ 、ベンゼン環もしくはピリジン環を形成して 、てもよく、その環上の隣接 する置換基が環を形成して ヽてもよ ヽ。 )で表される含窒素複素環化合物又はその 医薬上許容される塩；
〔2〕 下記一般式 (I A)又は (I B)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
(式中、 R4a及び R5aは独立して水素原子又はアルキル基；
Rla及び R2aの一方はハロアルキル基、シァノ基又はハロゲン原子；
Rla及び R2aの他方はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子 力 なる群力 選択される置換基を有して 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基により 環を形成していてもよい）、アルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置 換して 、てもよ 、チェ-ル基、チアゾリル基又はピロリル基力 なる群力 選択される 複素環基；
R3は 5—テトラゾリル基又はカルボキシ基である）で表される、前記〔1〕記載の含窒素 複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔3〕 Rlaがシァノ基である、前記〔2〕記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許 容される塩；
〔4〕 R2aがアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群 から選択される置換基 (複数の置換基により環を形成して 、てもよ 、）を有して ヽても ょ ヽァリール基；アルコキシ基；又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換して 、て もよ 、チェニル基である、前記〔3〕記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許 容される塩；
〔5〕 R3がカルボキシ基である前記〔2〕〜〔4〕の 、ずれかに記載の含窒素複素環化 合物又はその医薬上許容される塩；
〔6〕 下記一般式 (I C)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Y1Cは N又は C(R4C);Y3は N又は C(R9);R4C及び R9は独立してアルキル基、 ハロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基又はアルコキシ基；
Rieはシァノ基又は力ルバモイル基；
R6、 R7及び R8は独立してアルキル基、ハロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シ ァノ基又はアルコキシ基；又は R6、 R7及び R8はそれぞれ隣接する置換基と環を形成 していてもよい；
R3は 5—テトラゾリル基又はカルボキシ基である）で表される、前記〔1〕記載の含窒素 複素環化合物又はその医薬上許容される塩；
〔7〕 Rieがシァノ基である前記〔6〕記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許 容される塩；
〔8〕 前記 R3がカルボキシ基である前記〔6〕又は〔7〕に記載の含窒素含窒素複素環 化合物又はその医薬上許容される塩； 〔9〕 前記〔1〕〜〔8〕の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許 容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とする医薬組成物；
〔10〕 キサンチンォキシダーゼ阻害剤である前記〔9〕記載の医薬組成物；
〔11〕 尿酸排泄促進剤である前記〔9〕又は〔10〕記載の医薬組成物；
〔12〕 痛風又は高尿酸血症用治療薬である前記〔9〕〜〔11〕のいずれかに記載の 医薬組成物；
〔13〕 虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患の治療 薬である前記〔9〕記載の医薬組成物;等に関する。
[0008] 更にまた、本発明の他の医薬組成物は、上記本発明の含窒素複素環化合物また はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とするもの である。
[0009] なお、本明細書において使用する各置換基等の定義は次の通りである。「ァリール 基」とは、フエニル基、ナフチル基、ビフエニル基等である。「アルキル基」は、直鎖で も分枝してもよぐ環状であってもよい。炭素数は特に制限されるものではないが、好 ましくは 1〜12である。「アルコキシ基」のアルキル基部分は、上記アルキル基と同様 に、直鎖でも分枝してもよぐ環状であってもよぐ炭素数は特に制限されるものでは ないが、好ましくは 1〜 12である。
[0010] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を!、う。「ノ、 口アルキル基」とは、 1又は複数個（好ましくは 1〜3個）の上記ハロゲン原子で置換さ れた上記アルキル基を 、う。複数個のハロゲン原子は異なって 、てもよ 、。
発明の効果
[0011] 本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩は、 X. o.阻害作 用及び尿酸排泄促進作用を有して!/ヽる化合物である。それらの化合物を有効成分と して含有する本発明の医薬組成物は、痛風、高尿酸血症の治療薬として、また、虚 血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患等の種々の疾 患の治療薬として、応用が期待できる。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明の一般式 (I)で表される含窒素複素環化合物が、前記一般式 (I A)又は（ I B)で表される含窒素複素環化合物である場合には、 R1及び R2の一方は、シァノ 基が好ましぐ R1及び R2の他方は、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及び ハロゲン原子からなる群から選択される置換基 (複数の置換基により環を形成して ヽ てもよい）を有していてもよいァリール基、又はアルコキシ基、又はアルキル基もしくは ハロゲン原子が置換して 、てもよ 、チェ-ル基が好まし 、。 R1がシァノ基であるのが より好ましい。上記ァリール基としては、フエニル基がより好ましい。 R3としてはカルボ キシ基が好ましい。
[0013] 本発明の一般式 (I)で表される含窒素複素環化合物が、前記一般式 (I C)で表さ れる含窒素複素環化合物である場合には、 Rieはシァノ基が好ましい。 Ylc^C(R4e) であり、かつ、 Y3が C(R9) (このとき、 R4e及び R9は独立してハロアルキル基、水素原 子、シァノ基又はアルコキシ基である）であるのが好ましい。 R3はカルボキシ基が好ま しい。
[0014] 本発明の含窒素複素環化合物において、その医薬上許容される塩とは、特に制限 されるものではなぐ例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオ ン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、ク ェン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、 p—トルエンスルホン酸塩及びァスコルビン酸塩等を挙げることができる。なお、水 和物、溶媒和物等であってもよい。
[0015] 本発明の医薬組成物は、含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩を 有効成分として含有してなることを特徴とするものである。本発明の医薬組成物は、 キサンチンォキシダーゼ阻害剤及び Zまたは尿酸排泄促進剤として好適であり、痛 風または高尿酸血症用治療薬として有用である。
[0016] また、キサンチンォキシダーゼは、活性酸素の発生に関与する酵素として注目され ていることから、本発明の医薬組成物は、活性酸素の発生が関与する虚血灌流障害
、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患等の疾患の治療薬としても 期待される。
[0017] 本発明の医薬組成物の形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択すること ができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤または液剤のような経 口剤、または、注射剤、外用剤または坐剤のような非経口剤が挙げられ、定法に従い 、製剤とすることができる。
[0018] 本発明の医薬組成物を痛風または高尿酸血症用治療薬として、または、虚血灌流 障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患等の疾患の治療薬とし て用いる場合に、患者の年齢、性別、体重または疾患の程度により異なるが、通常、 成人に対して、 1日あたり lmg〜： Lgの範囲で、 1日 1回〜複数回投与する。
[0019] 以下、本発明を実施例に基づき説明する。なお、実施例を説明するにあたり、仮称
(XO—TT53等）を用いる。
実施例 1
[0020] 1.ピラゾール誘導体の合成
出発原料のァセトフエノンと、 4 ヒドラジノ安息香酸との縮合反応により、ヒドラゾン の XO—TT462を得た。次いでメチルエステルにした後、ビルスマイヤー反応による 環化、ホルミルィ匕により XO— TT466を得た。最後にシァノ化、エステル加水分解に よって、最終目的物の XO— TT469を 5行程、総収率 17%で得ることができた（下記 式)。
Figure imgf000009_0001
XO—TT469のカルボン酸をテトラゾール基に変換した化合物の合成を行った。基 本的な合成は先の XO— TT469と同様である力 最後の XO— TT472のシァノ化に 関しては、テトラゾール基を保護せずに反応を行い、低収率ではあるが目的の XO— TT473を合成することができた（下記式)。
Figure imgf000010_0001
XO— TT469のピラゾール環の 5位にメチル基を導入した化合物の合成を行った。 1—フエニル一 1, 3 ブタンジオンとヒドラジンとの縮合反応により、ピラゾール XO— TT485を得た。次に 4 フエ-ルカルボン酸ユニットを導入した（下記式)。
Figure imgf000010_0002
[0023] XO—TT486Aのホルミル化を行い、 XO— TT499を得た。更に、引き続き 2行程 により、最終目的物の XO—TT507を得ることができた（下記式)。
Figure imgf000010_0003
[0024] XO— TT469の末端ベンゼンをチォフェンに変換した誘導体の合成を行った。ま ず、 2 ァセチルチオフェンと 4 ヒドラジノ安息香酸との縮合反応をェチルエステル 化を伴いながら行い、 XO—TT500を得た。次いで定法により最終目的物の XO—T T508を得た（下記式)。
Figure imgf000011_0001
2. XO— TT469タイプ合成法の短縮
2，一クロロアセトフヱノンと 4—フエ二ルカルボン酸ユニットとの縮合反応に際し、 2m olZL塩酸：エタノール = 1： 5の条件で反応を行!/、、 目的のカルボン酸ヒドラゾンであ る XO— TT520を得た。
次いで、カルボン酸を保護することなくビルスマイヤー反応を行った。結果、ピラゾー ル環を形成し、且つホルミル化された XO— TT522を得ることができた。次いでシァ ノ化を行うことによって、最終目的物の XO—TT524を得ることができた（下記式)。
Figure imgf000011_0002
4， 一メチルァセトフエノンを溶媒のエタノールのみで反応を行ったところ、 目的の力 ルボン酸ヒドラゾン (XO— TT534)を得ることができた。引き続き定法により最終目的 物の XO— TT537を得た（下記式）。
Figure imgf000011_0003
以下に、上記合成 1.の詳細を記載する。
XO-TT462
ァセトフエノン（1. 00g、 8. 32mmol)に酢酸（20mL)、水（2mL)をカ卩ぇ攪拌しな がら、 4—ヒドラジノ安息香酸（1. 27g、 8. 32mmol)を加え、 100°Cで 21時間攪拌し た。反応液に水（200mL)をカ卩え、攪拌することにより析出した固体を濾取、 80°Cで 真空乾燥することにより XO— TT462を褐色固体として得た（900mg、収率 43%)。
[0028] XO-TT463
XO— TT462 (800mg、 3. 15mmol)をメタノール（lOOmL)に溶解し、濃硫酸（1 mL)をカ卩え、 30時間加熱還流した。反応液に水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜3： 1)で精製することにより XO— TT463を淡黄色固 体として得た (465mg、収率 55%)。
[0029] XO-TT466
ォキシ塩化リン（0. 400mL)、ジメチルホルムアミド（3mL)の混合液を、窒素雰囲 気下、 0°Cで 30分間攪拌した後、 XO— TT463 (460mg、 1. 72mmol)を加え、室 温で 12時間攪拌した。反応液に水（200mL)をカ卩えて攪拌することにより析出した固 体を濾取、 80°Cで真空乾燥することにより XO— TT466を淡黄色固体として得た (4 56mg、収率 87%)。
[0030] XO-TT468
XO— TT466 (400mg、 1. 31mmol)にギ酸（5. OmL)、ギ酸ナトリウム（177mg、 2. 61mmol)、ヒドロキシァミン塩酸塩（109mg、 1. 57mmol)をカ卩えて、窒素雰囲 気下、 45分間加熱還流した。反応液に水（150mL)を加え攪拌、酢酸ェチル（200 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜3： 1)で精製することにより XO—TT468を淡黄色固体として得た（338mg、収率 85%)。
[0031] XO-TT469
XO— TT468 (330mg、 1. O9mmol)を 1, 4—ジォキサン（20mL)に溶解し、炭 酸ナトリウム（577mg、 5. 45mmol)、水（5mL)をカロえ、 80°Cで攪拌した。反応液に 水（150mL)、 2molZL塩酸（30mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取、真空乾 燥することにより XO— TT469を白色固体として得た（306mg、収率 97%)。
[0032] XO-TT485
1—フエ-ルー 1, 3—ブタンジオン（2. OOg、 12. 3mmol)をエタノールに溶解し、 ヒドラジン 1水和物（1. 80mL、 37. Ommol)を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。反応 液中のエタノールを 8割程度減圧留去し、水（200mL)をカ卩え、析出した固体を濾取 し、 80°Cで真空乾燥することにより XO— TT485を白色固体として得た（1. 88g、収 率 97%)。
[0033] XO -TT486A
XO— TT485 (300mg、 1. 90mmol)をジメチルスルホキシド（10mL)に溶解し、 これに 40%フッ化カリウム アルミナ（600mg)、 4 フルォロ安息香酸メチル（492 mL、 3. 80mmol)、 18 クラウン— 6 (100mg、 0. 380mmol)を加え、 120。Cで 2 日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル= 10 : 1〜5 : 1)で精製することにょり 0—丁 T486Aを白色固体として得た（64. 9mg、収率 12%)。
[0034] XO -TT5QO
2 ァセチルチオフェン（1. OOg、 7. 93mmol)をエタノール（30mL)に溶解し、 4 ヒドラジノ安息香酸（1. 21g、 7. 93mmol)、 5molZL塩酸（2mL)をカ卩えて、 100 °Cで 23時間攪拌した。反応液に水（200mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)で抽出 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル =4： 1)で精製することにより XO— TT500を黄色固体として得た（781mg、 収率 34%)。
実施例 2
[0035] 1. XO— B327の合成
a シァノケィ皮酸とトシルメチルイソシアニドを反応させてピロール体である XO— B315を得た (収率 88%)後、 4 フルォロ安息香酸メチルとカップリングすることによ り XO— B321を得た (収率 41%)。引き続きエステルの加水分解を行って最終目的 物である XO— B327を合成した (収率 94%、下記式)。 ， aH
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
XO-B321 XO-B327
2. XO— B366の合成
トルイジンをジァゾィ匕し、ベンゾィル酢酸ェチルと反応させて XO— B348を得た（収 率定量的）後、塩化銅を用いてトリァゾール体である XO— B351を得た (収率 89%) 。続いてエトキシカルボ-ル基をアミドに変換し (収率 92%)、脱水してシァノ基に変 換して XO— B358を得た (収率 88%)。引き続きメチル基を臭素化し、ブロマイドの 混合物を得た（XO— B362収率 5%、 XO— B362— 2収率 8%)。そのままカ卩水分解 を行うことにより最終目的物である XO— B366を合成した (収率 19%、下記式)。
CuCI · H20. AcONH4
Figure imgf000014_0003
. AcONa: EtOH benzene
XO-B348
Figure imgf000014_0004
R=Br3C ： XO-B362 XO-B366 R=B2rCH： XO-B362-2 以下に、上記合成の詳細を記載する。
1)ΧΟ— Β315の^
Figure imgf000015_0001
水酸化カリウム 2. 96g (45mmol)をメタノール 30mLに溶解し、氷冷した。 α シ ァノケィ皮酸 1. 73g (10mmol)をカ卩え、氷冷下 30分間撹拌した。トシルメチルイソシ アニド 2. 05g (10. 5mmol)のジクロロメタン溶液 15mLを 5°C以下で 17分間かけて 滴下し、更に氷冷下 1時間撹拌した。反応液に水（10mL)を加えて不溶物を溶解し 、 10%塩酸を加えて pH8に調整した。減圧下で有機溶媒を留去し、残渣に水（20m L)をカ卩えて室温で 30分間撹拌した。生じた固体を濾取した後に水洗し、減圧下 60 °Cで乾燥することにより淡褐色板状結晶として XO— B315を得た（1. 48g、収率 88 . 1%)。
実施例 3
[0038] 1 - 末端にカルボン酴 有する 3—シァノインドール謙 体の合成
末端にカルボン酸を有する誘導体の基本的な合成法を下記式に示す。
Figure imgf000015_0002
[0039] 対応するインドールを（1)ジメチルホルムアミド存在下、ォキシ塩化リンで 3位をホル ミル化 (Vilsmeier法）した後、（2)ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルァミンとの脱水 反応によりシァノ化し、（3)ジメチルスルホキシド中、フッ化カリウム (アルミナに吸着） 、 18 クラウン 6 エーテルの存在下、 4 フルォロ安息香酸ェチルをカップリング させ、最後に (4)水酸化リチウムで加水分解し、計 4工程で目的物を得た。結果を下 記表 1に示す。なお、 XO— CH146 (R=H)に関しては、 3 シァノインドールを購 入したため、 3工程目より合成した。
[表 1] 化合物名 R 工程 生成物名 収率
%
(3) XO-CH144 60
XO-CH146 H
(4) XO-CH146 81
(1 ) XO-CH154 97
(2) XO-CH156
XO-CH160 CI
(3) XO-CH159 32 (2steps)
(4) XO-CH160 85
(1 ) XO-CH157 95
(2) XO-CH163 71
XO-CH168 F
(3) XO-CH167 55
(4) XO-CH168 69
(1 ) XO-CH155 90
(2) XO-CH158 67
XO-CH164 Me
(3) XO-CH161 47
(4) XO-CH164 91
2. XO— CH150の合成
インドールー 3 カルボアルデヒドと 4 フルォ口べンゾニトリルとを上記 1.の 3工程 目と同様にカップリングし、 XO— CH145を合成した。それをアジィ匕ナトリウムでテトラ ゾール化し、 XO— CH147を合成後、ヒドロキシルァミンによりシァノ化し、 XO-CH 150を得た（下記式)。
Figure imgf000016_0001
69% 3. XO— CH151の合成
インドールー 3—力ルボン酸を塩化チォ-ルで酸クロリドにし、アンモニア水でアミド 化した後、テトラゾール化まで XO -CH150と同様に合成した（下記式)。
Figure imgf000017_0001
XO CH149 19% X0-CH151
[0043] 以下に、上記合成 1.〜3.の詳細を記載する。
1. XO— CH164の合成
XO-CH155
アルゴン雰囲気下、 5—メチルインドール . 04g、 7. 93mmol)をジメチルホルム アミド（lOmL)に溶解し、氷冷下ォキシ塩化リン（2mL)を添加した後、室温にて 1. 5 時間撹拌した。氷冷下水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5gZl5mL)を滴下し、 1時間加熱 還流した。反応混合物を氷冷下濃塩酸で pH2— 3に調整した後、固体をろ取し、 60 °Cで減圧乾燥することにより XO— CH155を淡桃色固体として得た（1. 13g、収率 9 0%)。
[0044] XO-CH158
XO-CH155 (0. 600g、 3. 77mmol)をギ酸（6mL)に溶解し、そこへ塩酸ヒドロ キシルァミン（0. 31g、 4. 5mmol)、ギ酸ナトリウム（0. 47g、 6. 9mmol)を加え、 1 時間加熱還流した。氷冷下反応混合物に水を加え、 1. 5時間撹拌した後、固体をろ 取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH158を紫色固体として得た（0. 397g 、収率 67%)。
[0045] XO-CH161
XO-CH158 (0. 387g、 2. 48mmol)をジメチルスルホキシド（20mL)に溶解し、 そこへ 4 フルォロ安息香酸ェチル（0. 36mL、 2. 5mmol)、 40%フッ化カリウム（ アルミナ吸着） (0. 38g)及び 18—クラウン— 6—エーテル（0. 07g、0. 3mmol)を 加え、 120°Cで一晩撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水（3回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィ 一（シリカゲル 50g、酢酸ェチル Zへキサン（1 : 6) )で精製することにより、 XO-CH 161を白色固体として得た (0. 186g、収率 25%)。また、カラム精製で高極性成分 が含まれたフラクションを酢酸ェチル Zへキサンより再結晶することにより、 XO— CH 161をさらに白色固体として得た (0. 165g、収率 22%)。
[0046] XO-CH164
XO-CH161 (0. 186g、 0. 611mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、そ こへ水酸化リチウム一水和物（0. 042g、 0. 99mmol)水（5mL)溶液をカ卩え、室温 で 6時間撹拌した。氷水下反応混合物に水をカ卩え、 2molZL塩酸で pHlに調整した 後、固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH164を白色固体として得 た（0. 154g、収率 91%)。
[0047] 2. XO— CH146の合成
XO-CH144
XO— CH161と同様の方法により XO— CH144を淡褐色固体として得た（0. 123 g、収率 60%)。
[0048] XO-CH146
XO— CH164と同様の方法により XO— CH146を白色固体として得た（0. 082g、 収率 81%)。
[0049] 3. XO— CH160の合成
XO-CH154
XO— CH155と同様の方法により XO— CH154を淡黄色固体として得た（2. 34g 、収率 97%)。
[0050] XO-CH156
XO— CH158と同様の方法により XO— CH156を緑灰色固体として得た（0. 96g
) o [0051] XO-CH159
XO— CH161と同様の方法により XO— CH159を白色結晶として得た（0. 57g、 収率 32% (2工程)）。
[0052] XO-CH160
XO— CH164と同様の方法により XO— CH160を白色固体として得た（0. 453g、 収率 85%)。
[0053] 4. XO— CH168の合成
XO-CH157
XO— CH155と同様の方法により XO— CH157を淡黄色固体として得た（2. 30g 、収率 95%)。
[0054] XO-CH163
XO— CH158と同様の方法により XO— CH163を緑褐色固体として得た（0. 354 g、収率 71%)。
[0055] XO-CH167
XO— CH161と同様の方法により XO— CH167を淡黄色固体として得た（0. 373 g、収率 55%)。
[0056] XO-CH168
XO— CH164と同様の方法により XO— CH168を淡黄色固体として得た（0. 235 g、収率 69%)。
[0057] 5. XO— CH150の合成
XO-CH145
XO— CH161と同様の方法により XO— CH145を淡褐色結晶として得た（0. 608 g、収率 72%)。
[0058] XO-CH147
XO-CH145 (0. 200g、 0. 811mmol)を 1—メチノレ一 2—ピロリドン（6mL)に溶 解し、アジィ匕ナトリウム（0. 17g、 2. 6mmol)、トリェチルァミン塩酸塩（0. 23g、 1. 7 mmol)を加え、 120°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に水を加え、氷水下 2molZ L塩酸で pH3に調整した後、 30分間撹拌した。固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥する ことにより XO— CH147を褐色固体として得た（0. 248g、収率定量的）。
[0059] XO-CH150
XO— CH158と同様の方法により XO— CH150を赤褐色固体として得た（0. 147 g、収率 69%)。
[0060] 6. XO— CH151の合成
XO-CH148
インドール一 3—カルボン酸（0. 494g、 3. 07mmol)をジクロロメタン（10mL)に懸 濁し、塩化チォ -ル（0. 27mL、 3. 7mmol)、ァセトニトリル（5mL)をカ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した後、さらに塩ィ匕チォニル (0. 27mL、 3. 7mmol)を加え、 1時間撹拌 した。反応液を乾固した後、ァセトニトリル（5mL)に溶解し、氷水下 28%アンモニア 水（2mL)を加え、 30分間撹拌した。その反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水（2回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、 ろ液を濃縮、減圧乾燥することにより XO— CH148を淡黄色固体として得た (0. 252 g、収率 51%)。
[0061] XO-CH149
XO— CH161と同様の方法により XO— CH149を淡黄色結晶として得た（0. 102 g、収率 61%)。
[0062] XO-CH151
XO— CH147と同様の方法により XO— CH151を淡黄色固体として得た（0. 018 g、収率 19%)。
実施例 4
[0063] 1.インドール誘導体の合成
(1) 3—シァノインドール誘導体の合成
Figure imgf000021_0001
対応するインドールを（1)ジメチルホルムアミド存在下、ォキシ塩化リンで 3位をホル ミル化 (Vilsmeier法）した後、（2)ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルァミンとの脱水 反応によりシァノ化し、（3)ジメチルスルホキシド中、フッ化カリウム (アルミナに吸着） 、 18 クラウン 6 エーテルの存在下、 4 フルォロ安息香酸ェチルをカップリング させ、最後に (4)水酸化リチウムで加水分解し、計 4工程で目的物（9化合物）を得た (下記表 2)。なお、 XO— CH172及び XO— CH183 (それぞれ R= 2 メチル基及 び 5—メトキシ基）に関しては、対応するアルデヒドを購入し、工程（2)より合成した。
[表 2]
化合物名 R 工程 生成物名 収率
%
(2) XO-CH169 74
XO-CH172 2-Methyl (3) XO-CH170
(4) XO-CH172 12(2steps)
(1 ) XO-CH184 quant.
(2) XO-CH189 75
XO-CH201 4-Chloro
(3) XO-CH195 32
(4) XO-CH201 96
(2) XO-CH171 69
XO - CHI 83 5-Methoxy (3) XO-CH173 75
(4) XO-CH183 79
(1 ) XO-CH178 92
(2) XO-CH179 87
XO-CH199 5,6-Methylenedioxy
(3) XO-CH190 52
(4) XO-CH199 86
(1) XO-CH180 94
(2) XO-CH186 76
XO-CH200 6 - Methyl
(3) XO-CH192 60
(4) XO-CH200 96
(1 ) XO-CH187 92
(2) XO-CH193 77
XO - CH20フ 6 - Methoxy
(3) XO-CH203 53
(4) XO-CH207 92
(1 ) XO-CH182 99
(2) XO-CH188 88
XO-CH209 6-Chloro
(3) XO-CH194 89
(4) XO-CH209 74
(1 ) XO - CHI 85 92
(2) XO-CH191 82
XO-CH206 6 - Ί nfluoromethyl
(3) XO-CH202 53
(4) XO-CH206 88
(1 ) XO-CH175 95
(2) XO-CH176 78
XO-CH205 7 - Methyl
(3) XO-CH196 10
(4) XO-CH205 87
(2)XO— CH21 iの合成
ホルミル化、カップリングを行い、 XO— CH208を得た後にシァノ化を行い、 目的物 CH210)を得た。その後加水分解し、 目的物 (XO— CH211)を得た（下記
59%
Figure imgf000023_0001
2. 7 アサインドール誘導体の合成
(1)ΧΟ— KT10の合成
4 フルォロ安息香酸ェチルとのカップリングを行い、 XO— KT2を合成した。この XO— KT2にォキシ塩化リンを用い、 XO— KT5— 2を合成した。続いて、定法により XO— KT5— 2のアルデヒドをシァノ化し、さらに加水分解することによって、 XO— K T10を合成した（下記式)。
Figure imgf000023_0002
l2)XO— KT16の: S^ 上記（1)に示す合成法を参考に、 XO—KT10の 5 ブロモ誘導体を 5 ブロモー 7 ァザインドールより合成した（下記式)。
Figure imgf000024_0001
[0068] (3)XO—KT18の合成
同様に、 XO—KT10の 6 クロ口誘導体を 6 クロ口 7 ァザインドールより合成 した（下記式)。
Figure imgf000024_0002
77%
Figure imgf000024_0003
[0069] (4)XO— KT20の合成 5—シァノ誘導体 (XO— KT20)については、 XO— KT14をシアン化亜鉛にてシ ァノ化した後、加水分解により合成した (下記式)。
Figure imgf000025_0001
3.インダゾール誘導体の合成
インダゾール環の 3位にヨウ素を導入し（下記式）、それをシアンィ匕亜鉛を用いてシ ァノ基に変換した後、定法によりカップリングし、最後に加水分解することにより目的 化合物である XO— KT30を合成した。
Figure imgf000025_0002
[0071] 以下に、上記合成 1. 〜3.の詳細を記載する。
(1)ΧΟ— CH200の合成
XO-CH180
アルゴン雰囲気下、 6—メチルインドール（1. 004g、 7. 62mmol)をジメチルホル ムアミド（10mL)に溶解し、氷冷下ォキシ塩化リン（2mL)を添加した後、室温にて 1 . 5時間撹拌した。氷冷下水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5gZl5mL)を滴下し、 1. 5時間 加熱還流した。氷冷下、反応混合物に水を加え、さらに濃塩酸で pH3に調整した後 、固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH180を淡褐色固体として得 た（1. 14g、収率 94%)。
[0072] XO-CH186
XO-CH180 (1. 14g、 7. 16mmol)をギ酸（l lmL)に溶解し、そこへ塩酸ヒドロ キシルァミン（0. 63g、 9. lmmol)、ギ酸ナトリウム（0. 90g、 13mmol)を加え、 1時 間加熱還流した。氷冷下反応混合物に水を加え、暫く撹拌した後、固体をろ取し、 6 0°Cで減圧乾燥することにより XO— CH186を赤黒色固体として得た (0. 85g、収率 76%) o
[0073] XO-CH192
XO-CH186 (0. 502g、 3. 21mmol)をジメチルスルホキシド（25mL)に溶解し、 そこへ 4 フルォロ安息香酸ェチル（0. 47mL、 3. 2mmol)、 40%フッ化カリウム（ アルミナ吸着） (0. 48g)及び 18 クラウン— 6 エーテル（0. 10g、 0. 38mmol)を 加え、 120°Cで 16時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出（2回）した。有機層を水（2回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシルカゲルカラムクロマト グラフィー（シリカゲル 50g、クロ口ホルム）で精製することにより、 XO— CH192を淡 橙色固体として得た (0. 589g、収率 60%)。
[0074] XO-CH200
XO-CH192 (0. 298g、 0. 978mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、そこへ水酸 化リチウム一水和物（0. 0702g、 1. 67mmol)水溶液、さらにエタノールをカ卩え、室 温で 5時間撹拌した。氷水下反応混合物に水をカ卩え、 2molZL塩酸で pHlに調整 した後、固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH200を淡桃色固体と して得た（0. 260g、収率 96%)。
[0075] (2)XO— CH172の合成
XO-CH169
XO— CH186と同様の方法により XO— CH169を黒褐色固体として得た（1. 45g 、収率 74%)。
[0076] XO-CH170
XO— CH192と同様の方法により XO— CH170を淡黄色固体として得た。
[0077] XO-CH172
XO— CH200と同様の方法により XO— CH172を淡黄色固体として得た（0. 107 g、収率 74%)。 [0078] (3)XO— CH201の合成
XO-CH184
XO— CH180と同様の方法により XO— CH184を淡橙色固体として得た（1. 20g 、収率定量的)。
[0079] XO-CH189
XO— CH186と同様の方法により XO— CH189を緑褐色固体として得た（0. 805 g、収率 75%)。
[0080] XO-CH195
XO— CH192と同様の方法により XO— CH195を淡黄緑色固体として得た（0. 30 4g、収率 32%)。
[0081] XO-CH201
XO— CH200と同様の方法により XO— CH201を淡黄色固体として得た（0. 261 g、収率 96%)。
[0082] (4)XO— CH183の合成
XO-CH171
XO— CH186と同様の方法により XO— CH171を黒褐色固体として得た (0. 790 g、収率 69%)。
[0083] XO-CH173
XO— CH192と同様の方法により XO— CH173を白色固体として得た（0. 689g、 収率 75%)。
[0084] XO-CH183
XO— CH200と同様の方法により XO— CH183を白色結晶として得た（0. 496g、 収率 79%)。
[0085] (5)XO— CH199の合成
XO-CH178
XO-CH180と同様の方法により XO -CH178を淡褐色固体として得た（ 1. 22g 、収率 92%)。
[0086] XO-CH179 XO— CH186と同様の方法により XO— CH179を黒褐色固体として得た（1. 05g 、収率 87%)。
[0087] XO-CH190
XO— CH192と同様の方法により XO— CH190を白色固体として得た（0. 468g、 収率 52%)。
[0088] XO-CH199
XO— CH200と同様の方法により XO— CH199を白色固体として得た（0. 234g、 収率 86%)。
[0089] (6) XO— CH207の合成
XO-CH187
XO— CH180と同様の方法により XO— CH187を褐色固体として得た（1. 22g、 収率 92%)。
[0090] XO-CH193
XO— CH186と同様の方法により XO— CH193を緑褐色固体として得た（0. 413 g、収率 77%)。
[0091] XO-CH203
XO— CH192と同様の方法により XO— CH203を淡黄色固体として得た（0. 410 g、収率 53%)。
[0092] XO-CH207
XO— CH200と同様の方法により XO— CH207を淡黄色固体として得た (0. 346 g、収率 92%)。
[0093] (7)XO— CH209の合成
XO-CH182
XO— CH180と同様の方法により XO— CH182を淡黄色固体として得た（1. 20g 、収率 99%)。
[0094] XO-CH188
XO— CH186と同様の方法により XO— CH188を淡緑色固体として得た（1. 03g 、収率 88%)。 [0095] XO-CH194
XO— CH192と同様の方法により XO— CH194を淡黄色固体として得た (0. 810 g、収率 89%)。
[0096] XO-CH209
XO— CH200と同様の方法により XO— CH209を白色結晶として得た（0. 206g、 収率 74%)。
[0097] (8) XO— CH206の合成
XO-CH185
XO— CH180と同様の方法により XO— CH185を淡黄色固体として得た（0. 268 g、収率 92%)。
[0098] XO-CH191
XO— CH186と同様の方法により XO— CH191を淡青緑色固体として得た（0 . 213g、収率 82%)。
[0099] XO-CH202
XO— CH192と同様の方法により XO— CH202を淡黄色固体として得た (0. 191 g、収率 53%)。
[0100] XO-CH206
XO— CH200と同様の方法により XO— CH206を淡黄色固体として得た（0. 155 g、収率 88%)。
[0101] (9) XO— CH205の合成
XO-CH175
XO— CH180と同様の方法により XO— CH175を黄色固体として得た（1. 15g、 収率 95%)。
[0102] XO-CH176
XO— CH186と同様の方法により XO— CH176を黒褐色固体として得た (0. 762 g、収率 78%)。
[0103] XO-CH196
XO— CH192と同様の方法により XO— CH196を淡黄色固体として得た (0. 095 g、収率 10%)。
[0104] XO-CH205
XO— CH200と同様の方法により XO— CH205を白色固体として得た（0. 075g、 収率 87%)。
[0105] (10)XO— CH211の合成
XO-CH174
XO— CH180と同様の方法により XO— CH174を淡桃色固体として得た（0. 549 g、収率 46%)。
[0106] XO-CH208
XO— CH192と同様の方法により XO— CH208を黄色固体として得た（0. 598g、 収率 59%)。
[0107] XO-CH210
XO— CH186と同様の方法により XO— CH210を淡黄色固体として得た（0. 162 g、収率 27%)。
[0108] XO-CH211
XO— CH200と同様の方法により XO— CH211を淡黄色固体として得た（0. 130 g、収率 88%)。
[0109] (l l)XO— KT10の合成
XO-KT2
XO— CH192と同様の方法により XO— KT2を得た（1. 32g、収率 50%)。
[0110] XO-KT5- 2
XO— KT2 (560mg、 2. lmmol)をジメチルホルムアミド（4. 3mL)に溶解し、ォキ シ塩化リン (0. 8mL)を加え、室温で 2時間反応した。反応後、水酸化ナトリウム水溶 液（2. 7gZ8mL)を加え、 1時間還流した。反応後、室温にし、反応液に酢酸ェチル と水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製 (ジクロロメタン:メタノー ル = 5 : 1)することにより、 XO— KT5 2を得た（ 374mg、収率 61 %)。
[0111] XO-KT9 XO— CH186と同様の方法により XO— KT9を得た（0. 354g、収率 87%)。
[0112] XO-KT10
XO-KT2 (266mg、 lmmol)をメタノール（4mL)及び水（4mL)の混合溶液に溶 解し、水酸ィ匕ナトリウム（80mg)を加え、 0. 5時間還流した。反応後、室温にし、反応 液に酢酸 (0. 5mL)をカ卩え、沈殿物を濾取、洗浄及び乾燥することにより、 XO-KT 6 (230mg、収率 97%)を得た。
[0113] (12)XO— KT16の合成
XO-KT3
XO— CH192と同様の方法により XO— KT3を得た（収率 57%)。
[0114] XO-KT7
XO-KT3 (3. 45g、 lOmmol)をジメチルホルムアミド（30. 5mL)に溶解し、ォキ シ塩化リン（3. 8mL)を加え、室温で 72時間反応した。反応後、水酸化ナトリウム水 溶液（12. 9gZ38mL)をゆっくり加え、更に水（200mL)をカ卩え、沈殿物を濾取、洗 浄及び乾燥することにより、 XO—KT7を得た（3. 42g、収率 92%)。
[0115] XO-KT14
XO— CH186と同様の方法により XO— KT3を得た（収率定量的）。
[0116] XO-KT16
XO— CH200と同様の方法により XO— KT16を得た（0. 333g、収率 97%)。
[0117] (13)XO— KT18の合成
XO-KT4
XO— CH192と同様の方法により XO— KT4を得た（収率 77%)。
[0118] XO-KT8
XO—KT7と同様の方法により XO—KT8を得た（収率 74%)。
[0119] XO-KT15
XO— CH186と同様の方法により XO— KT15を得た（収率 99%)。
[0120] XO-KT18
XO— CH200と同様の方法により XO— KT18を得た（収率 95%)。
[0121] 丄 l )XO— KT20の^ XO-KT19
アルゴン雰囲気下、 XO— KT14 (0. 370g、 lmmol)及びシアン化亜鉛（0. 235g 、 2mmol)をジメチルホルムアミド（12mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウム（0) (0. 166g、 0. lmmol)をカ卩え、 120°Cで終夜攪拌した。反応後室 温に戻し、酢酸ェチルー水を加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル Zへキサンの混合溶媒か ら再結晶することにより、 XO— KT19を得た（0. 281g、 89%) o
[0122] XO-KT20
XO— CH200と同様の方法により XO—KT20を得た（収率 79%)。
[0123] (15) 0—1 ^30の合成
XO-KT13
インダゾール（1. 18g、 lOmmol)をジメチルホルムアミド（6mL)に溶解し、ヨウ素（ 2. 8g、 l lmmol)及び水酸化カリウム（2. 8g、 50mmol)をカ卩え、室温で 0. 5時間反 応した。反応後、反応液に酢酸ェチルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水に て洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチ ル Zへキサンの混合溶媒力も再結晶することにより、 XO— KT13を得た（1. 55g、 収率 64%)。
[0124] XO-KT23
XO— KT19と同様の方法により XO— KT23を得た（収率 41%)。
[0125] XO-KT30
XO— KT192と同様の方法により XO— KT24を得た後、 XO— CH200と同様の 方法により XO— KT30を得た（2工程収率 59%)。
実施例 5
[0126] 下記の反応式に従!ヽ、種々の目的とする誘導体を合成した。各合成工程の結果を 下記の表 3に示す。
Figure imgf000032_0001
方法 A 方法 B [0127] [表 3]
Figure imgf000033_0001
[0128] 以下に、上記合成の詳細を記載する。
XO-TT538
4， 一メトキシァセトフエノン（1. 00g、 6. 66mmol)をエタノール（20mL)に溶解し、 4 ヒドラジノ安息香酸（1. 06g、 6. 99mmol)を加えて、 100°Cで 46時間攪拌した。 反応液に水（250mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL X 2)で抽出し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトン一水で再結晶することにより XO TT538を淡黄色固体として得た（1. 26g、収率 67%)。
[0129] XO-TT539
ォキシ塩化リン（0. 988mL)、ジメチルホルムアミド（lOmL)の混合液を、窒素雰囲 気下、 0。Cで 30分間攪拌した後、 XO-TT538 (l. OOg、 3. 52mmol)を加え、室 温で 21時間攪拌した。反応液に水（500mL)を加えて攪拌することにより析出した固 体を濾取、 80°Cで真空乾燥することにより XO— TT539を白色固体として得た (646 mg、収率 57%)。
[0130] XO-TT544
XO— TT539 (300mg、 0. 932mmol)にギ酸（lOmL)、ギ酸ナトリウム（126mg、 1. 86mmol)、ヒドロキシァミン塩酸塩（77. 8mg、 1. 12mmol)を加えて、窒素雰囲 気下、 80°Cで 32時間攪拌した。反応液に水（lOOmL)を加え攪拌することにより析 出した固体を濾取し、アセトン—水で再結晶することにより XO— TT544を白色固体 として得た（176mg、収率 59%)。
実施例 6
[0131] 1. α—シァノアクリル酸ヱチル誘導体の合成
アルデヒドとシァノ酢酸ェチルを原料に Knoevenagel縮合により α—シァノアクリ ル酸ェチル誘導体を合成した（下記式)。結果を下記表 4に示した。
Figure imgf000034_0001
化合物名 Yield
X0-B363 96.2% (4.53 g)
X0-B364 93. \% (3.85 g)
XO-B365 92.2% (4.26 g)
X0-B367 94.9¾ (4.08 g)
XO-B369 79.1% (3. 5 g)
X0-B370 73.3¾ (3.24 g)
XO-B372 94.6¾ (3.86 g)
X0-B374 91.5¾ (4.92 g)
X0-B377 92.3¾ (4.46 g)
X0-B378 86.8¾ (3.60 g)
XO-B380 91. \% (2.25 g)
X0-B383 91.8¾ (4.33 g)
X0-B385 96.8¾ (4.47 g)
XO-B387 91.7¾ (3.94 g)
XO-B390 91.5¾ (4.92 g)
X0-B419 69.8¾ (3.52 g)
X0-B424 93. ¾ (4.09 g)
XO-B427 91.6¾ (4.01 g) 尚、表 4中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure imgf000035_0001
XO-B427 2. 3—シァノビロール誘導体の合成
a -シァノアクリル酸ェチル誘導体とトシルメチルイソシアニドを反応させて 3 -シァ ノビロール誘導体を合成した (下記式)。後処理で中和した後に有機溶媒を留去し、 水をカ卩えた際に生じた固体を濾取した。必要に応じて再結晶を行った。 XO— B376 の場合は抽出後にカラムクロマトグラフィー及び再結晶により精製を行った。結果を 下記の表 5に示した。
Figure imgf000036_0001
XO-B363 XO-B368
[0135] [表 5]
Figure imgf000036_0002
[0136] 尚、表 5中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure imgf000037_0001
XO-B371 XO-B373 XO-B375 XO-B376
Figure imgf000037_0002
XO-B379 XO-B381 XO-B382 XO-B384
Figure imgf000037_0003
XO-B431
3. 4- (3 シァノ—ί ピロリル)安息呑酴メチル謙導体の合成
3 -シァノビロール誘導体と 4 -フルォロ安息香酸メチルをカツプリングすることによ り 4一（3 シァノ 1 ピロリル)安息香酸メチル誘導体を合成した（下記式)。反応 液を ImolZL塩酸で処理し、生じた固体を濾取し、再結晶により精製を行った。結果 を表 6に示した。
Figure imgf000038_0001
XO-B368 XO-B392
[0138] [表 6]
Figure imgf000038_0002
[0139] 尚、表 6中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure imgf000039_0001
XO-B395-1 XO-B399 XO-B399-2
Figure imgf000039_0002
XO-B406 XO-B408 XO-B409
Figure imgf000039_0003
XO-B411 XO-B413 XO-B415
Figure imgf000039_0004
XO-B416 XO-B429 XO-B432
Figure imgf000039_0005
XO-B433
4. 4一（3—シァノ- ピロリル) 肩、 酸誘導体の合成
4一（3 シァノ 1 ピロリル)安息香酸メチル誘導体のエステルを加水分解するこ とにより最終目的物である 4一（3 シァノー 1 ピロリル)安息香酸誘導体を合成した (下記式)。結果を下記の表 7に示した。
Figure imgf000040_0001
XO-B392 XO-B397
[0141] [表 7]
Figure imgf000040_0002
[0142] 尚、表 7中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure imgf000041_0001
XO-B401 XO-B403 XO-B395-1
Figure imgf000041_0002
XO-B399-2 XO-B407 XO-B410
Figure imgf000041_0003
XO-B436 XO-B438
5. XO— B440の合成
トシルメチルイソシアニドをメチル化して XO— B435を得た（収率定量的）後、ピロ 一ルイ匕して XO - B437を合成した (収率 71 %)。引き続き 4 -フルォロ安息香酸メチ ルとカップリングし、得られた XO— B439のエステルを加水分解することにより最終目 的物である XO— B440を合成した（2工程収率 42%、下記式)。
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
[0144] 以下に、上記合成 1. 〜5.の詳細を記載する。
1)_ΧΟ— B363の^!
Figure imgf000042_0003
2—クロ口べンズアルデヒド 2. 81g (20mmol)とシァノ酢酸ェチル 2. 26g (20mmo 1)をエタノール 30mLと混合し、ピぺリジン 2、 3滴をカ卩えて室温で 7時間撹拌した。反 応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（130g、ジクロロメ タン一へキサン 1 : 1)で分離することにより白色針状結晶として XO— B363を得た (4 . 53g、収率 96. 24%)。
[0145] 2)_XO— B368の:^
Figure imgf000042_0004
XO-B363 (2. 36g、 lOmmol)をエタノール 20mLに懸濁し、氷冷した。ナトリウ ムエトキシドエタノール溶液（21%wt) 4. 5 mL (12. lmmol)をゆっくり加えた後、 トシルメチルイソシアニド 2. 05g (10. 5mmol)のジクロロメタン溶液 15mLを 5°C以 下で 16分間かけて滴下し、更に氷冷下 30分間撹拌した。反応液に水（10mL)をカロ えて不溶物を溶解し、 10%塩酸を加えて pH8に調整した。減圧下で有機溶媒を留 去し、残渣に水（20mL)を加えて室温で 30分間撹拌した。生じた固体を濾取した後 に水洗し、減圧下 60°Cで乾燥した。得られた粗生成物をジクロロメタン-へキサンか ら再結晶することにより淡褐色針状結晶として XO— B368を得た（1. 86g、収率 91. 51%)。
[0146] 3)_XO— B392の:^
Figure imgf000043_0001
XO-B368 (l. 22g、 6mmol)をジメチルホルムアミド 15mLに溶解し、氷冷した。 水素化ナトリウム（55%油性） 315mg (7. 2mmol)を少量ずつ加えた後、 4—フルォ 口安息香酸メチル 780 μ L (6mmol)を加え、アルゴン雰囲気下にて 150°Cで 2時間 撹拌した。反応液を冷却後、冷 ImolZL塩酸 (45mL)に注ぎ、生じた固体を濾取し た後に水洗し、減圧下 60°Cで乾燥した。得られた粗生成物を酢酸ェチルカも再結晶 することにより淡褐色針状結晶として XO— B392を得た（1. 43g、収率 70. 7%)。
[0147] 4)_XO— B397の:^
Figure imgf000043_0002
XO-B392 XO-B397
XO— B392 (673mg、 2mmol)をジォキサン 10mLに加熱溶解し、炭酸ナトリウム 636mg (6mmol)と水 lmLをカ卩えて還流した。 14時間後にジォキサン（10mL)と水 (3mL)を加え、更に 72時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣に水（30 mL)をカ卩え、加熱して溶解し、 2molZL塩酸をカ卩えて pH2に調整した。生じた固体 を濾取し、水洗後、減圧下 60°Cで乾燥した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン— 水から再結晶し、減圧下 60°Cで乾燥することにより白色針状結晶として XO— B397 を得た（595mg、収率 92. 2%)。
[0148] 5)_XO— B435の:^
Figure imgf000044_0001
ΧΟΒ435
トシルメチルイソシアニド 2. 93g (15mmol)をジクロロメタン 30mLに溶解し、 0°Cに 冷却した。塩化べンジルトリェチルアンモ -ゥム 683mg (3mmol)、ヨウ化メチル 1. 8 5mL (30mmol)と 30%水酸化ナトリウム水溶液 30mLを加え、栓をして 0°Cで 3時間 撹拌した。反応液に水（150mL)をカ卩え、ジクロロメタン（75mL X 2)で抽出した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。塩ィ匕べンジルトリェチルアンモ- ゥムが残存していたので残渣をジクロロメタン（lOOmL)に溶解し、水（30mL X 2)で 洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより褐色オイル として XO— B435を得た（3. 26g、収率定量的）。
[0149] 上記合成した化合物を用い、以下の薬理試験を行った。
(1)キサンチンォキシダーゼ阻害作用
キサンチンォゃンタ ~~セ (xanthine oxidase : buttermilk由来； biozyme laboratories )、キサンチン (xanthine： Sigma社製）、リン酸緩衝生理食塩水（PBS)を用い、基質濃 度を 100 /z mol/L (終濃度）、酵素濃度を 5mU/mL (終濃度）とし、本発明の化合物を 被験物質として、キサンチンォキシダーゼ阻害試験を行った。なお、被験物質はす ベて 20mmol/L DMSO溶液として凍結保存し、用時融解した上で希釈して実験に供 した。方法は、 ll.lmU/mLの酵素溶液 90 Lに、被験物質の希釈溶液を添加して混 和後、 10分間インキュベートした。ここに、 200 mol/Lの基質溶液 100 Lを添カ卩して 反応を開始し、 10分後 0.5mol/L硫酸、 500 L添加で反応を停止、 283nmの吸光度を 測定した。被験物質の終濃度は、初期スクリーニングでは 10 mol/Lの 1濃度を single wellで、 50%阻害濃度（IC )の算出のための試験では 10、 1 μ mol/L, 100、 10、 lnm
50
ol/L、 lOOpmol/Lの 6濃度を duplicateで実施した。阻害率は下記計算式により算出し 阻害率（o/。） = (A— B) / (A— C) X 100
(式中、 Aは被験物質非添加ゥエルの吸光度、 Bは被験物質添加ゥエルの吸光度、 C はブランクウエルの吸光度である）
各々の濃度での阻害率より、非線形回帰法により IC を算出した。
50
[0150] (2) URAT1阻害作用
10%FBS含有 DMEM (0.05% geneticin含有、 日水製薬製）、 URAT1強制発現 HEK2 93 (HCS (ヒューマンセルシステムズ社)製（富士バイオメディックス））、洗浄液として H BSS、 assay bufferとして Na- gluconate置換 HBSS (HBSS中の NaClを Na- gluconate置換 )を用いた。尿酸試薬は、 [8- 14C]尿酸 (moravek)を用い、 assay buffer中に添カ卩し、尿 酸の終濃度を 20 /z mol/Lとした。本発明の化合物を被験物質とし、 20mmol/Lのストツ ク溶液 (DMSO溶液)を適宜希釈し、 DMSOの終濃度 0.5%、被験物質の終濃度 100 mol/Lとなるよつに assay bufferに添カロした。
[0151] アツセィプレートの調製は、まず、継代シャーレ上の細胞を 0.05%トリプシン- EDTA 溶液処理ではがし、 Biocoat Poly- D- Lysine Cellware 24well Plate (BECTON DICKI NSON)に 2 X 105個/ wellの密度で播種し、 2日間培養した。
[0152] 取込み試験は、まず、培地を吸引除去し、 HBSS (37°C)で 2回洗浄後、 assay buffer lmL (37°C)と置き換え、 10分間プレインキュペートした。その後 Bufferを吸引除去し、 37°Cでインキュベートしておいた放射性リガント溶液を 0.5mL添カ卩し 5分間インキュべ ートした。取込み後、 RI溶液は吸引除去し、直ちに氷冷した HBSSで細胞を 3回洗浄、 0.5mLの 0.5mol/Lの NaOHを 0.5mL添カ卩して細胞を溶解した。細胞融解液は Betaplat e用のバイアル力 24well plateに移し、 0.5mLの液体シンチレータ（OptiPhase 'Super Mix'； Perkin Elmer)と混和して放射活性を測定した (Betaplate 1450使用）。被験物 質を含まないコントロール溶液におけるカウントの平均値を 100%とし、被験物質を添 カロした際のカウントのコントロール平均値力もの低下量の割合を算出し、阻害率（％) を算出した。
[0153] (3)血中尿酸値低下作用
7週齢 SD系雄性ラット（日本チヤ一ルス'リバ一製）、 1%アラビアゴム溶液に懸濁し た potassium oxonate (Aldrich製）を用い、本発明の化合物を被験物質として、 potassi um oxonate誘発高尿酸血症に対する作用の検討を行った。被験物質は 0.5%CMC- Na溶液に懸濁して経口投与した。用量は 10mg/kgまたは 50mg/kgとした。投与液量 はすべて 10mL/kgとした。ラットの背部皮下に potassium oxonate 250mg/kgを投与し 、 1時間後に各被験物質を経口投与した。対照群には溶媒である 0.5%CMC_Na溶 液のみを投与した。被験物質または溶媒投与 2時間後にエーテル麻酔下で採血し、 定法により血清を分取した。例数はすべて 1群 5例とした。
[0154] 尿酸濃度測定は以下の調整試薬を使用して行った。除タンパク試薬は、タンダステ ン酸ナトリウム 100gを 2Lのフラスコにとり、正確に 85%リン酸 75mLをカ卩え、水 500mLを 加えて約 1時間、還流冷却器をフラスコに付けて加熱した。冷却後、薄い黄緑色の液 を正確に 1Lに希釈し調整した。炭酸ナトリウム '尿素試薬は、無水炭酸ナトリウム 14g 、尿素 14gを水に正確に溶解して lOOmLとし、調整した。リンタングステン酸発色試薬 は、前記除タンパク試薬を水で 4倍に希釈し、調整した。尿酸標準液として UA標準液 (10mg/dL :極東製薬株式会社)を使用し、精製水で段階希釈し、検量線作成に用い た。
[0155] 精製水 2. lmLに血清またはスタンダード 300 μ Lを添加し、これに除タンパク試薬 150 μ Lを添加して混和、 20分放置し、 3000rpmで 10分間遠心した。上清 1.5mLを分取し 、炭酸ナトリウム '尿素試薬 0.5mLを添加、 20分放置した。次に、発色試薬 250 Lを 添加して 15分以上放置した。 660nmの吸光度を測定し、検量線から尿酸濃度を算出 した。尿酸濃度低下率は下記計算式により算出した。
尿酸濃度低下率（％)= (A-B) /AX 100
(式中、 Aは対照群の血中尿酸濃度の平均値、 Bは被験物質投与群の血中尿酸濃度 の平均値である）
[0156] 合成した本発明の化合物の構造式、 NMR,MSデータ及び薬理試験結果を下記 表 8〜 15に示す。
[0157] [表 8]
Figure imgf000047_0001
9]
[Οΐ挲] [63 TO]
Figure imgf000048_0001
90861 C/900idf/X3d 917 Ϊ01 ^通 OOi OAV
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
9086TC/900Zdf/X3d IP Ϊ01 ^滅 00Z OAV
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
9086lC/900Zdf/X3d 8ャ 101 ^滅 00 OAV
Figure imgf000051_0001
9086TC/900Zdf/X3d 617 Ϊ01 ^滅 00Z OAV
Figure imgf000052_0001
K9 TO]
9086TC/900Zdf/X3d 09 Ϊ01 ^滅 00Z OAV mm [ 9io]
Figure imgf000053_0001
9086l£/900Zdf/13d V ioteto/ζ,οοί OAV
Figure imgf000054_0001
産業上の利用可能性
本発明の含窒素複素環化合物またはその医薬上許容される塩は、 X. O.阻害作 用及び尿酸排泄促進作用を有して!/ヽる化合物である。それらの化合物を有効成分と して含有する本発明の医薬組成物は、痛風、高尿酸血症の治療薬として、また、虚 血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患等の種々の疾 患の治療薬として、応用が期待できる。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000055_0001
(式中、 Y1は N又は C(R4);Y2は N又は C(R5);R4及び R5は独立してハロゲン原子を有 していてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基又はアルコキシ基； R1及び R2の一方はハロアルキル基、シァノ基、力ルバモイル基又はハロゲン原子； R1及び R2の他方はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子か らなる群力も選択される置換基を有して 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基により環 を形成していてもよい）、アルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換 して 、てもよ 、チェ-ル基、チアゾリル基又はピロリル基力 なる群力 選択される複
R3は 5—テトラゾリル基又はカルボキシ基である。但し、 Y2力 であるときは、 と 共に置換基としてハロアルキル基、ハロゲン原子、シァノ基もしくはアルコキシ基を有 して 、てもよ 、ベンゼン環もしくはピリジン環を形成して 、てもよく、その環上の隣接 する置換基が環を形成して ヽてもよ ヽ。 )で表される含窒素複素環化合物又はその 医薬上許容される塩。
[2] 下記一般式 (I A)又は (I B)
[化 2]
Figure imgf000055_0002
[化 3]
Figure imgf000056_0001
(式中、 a及び aは独立して水素原子又はアルキル基;
Rla及び R の一方はハロアルキル基、シァノ基又はハロゲン原子；
Rla及び R2aの他方はアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子 力 なる群力 選択される置換基を有して 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基により 環を形成していてもよい）、アルコキシ基、又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置 換して 、てもよ 、チェ-ル基、チアゾリル基又はピロリル基力 なる群力 選択される
R3は 5—テトラゾリル基又はカルボキシ基である）で表される、請求項 1記載の含窒素 複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
[3] Rlaがシァノ基である、請求項 2記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容さ れる塩。
[4] R2aがアルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基及びハロゲン原子力 なる群から 選択される置換基 (複数の置換基により環を形成して 、てもよ 、）を有して 、てもよ ヽ ァリール基；アルコキシ基；又はアルキル基もしくはハロゲン原子が置換して 、てもよ いチェ-ル基である、請求項 3記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容さ れる塩。
[5] R3がカルボキシ基である請求項 2〜4の 、ずれかに記載の含窒素複素環化合物又 はその医薬上許容される塩。
[6] 下記一般式 (I C)
[化 4]
Figure imgf000056_0002
(式中、 Y1Cは N又は C(R4G);Y3は N又は C(R9);R4G及び R9は独立してアルキル基、 ハロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基又はアルコキシ基；
Rieはシァノ基又は力ルバモイル基；
R6、 R7及び R8は独立してアルキル基、ハロアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シ ァノ基又はアルコキシ基；又は R6、 R7及び R8はそれぞれ隣接する置換基と環を形成 していてもよい；
R3は 5—テトラゾリル基又はカルボキシ基である）で表される、請求項 1記載の含窒素 複素環化合物又はその医薬上許容される塩。
[7] Rieがシァノ基である請求項 6記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容さ れる塩。
[8] 前記 R3がカルボキシ基である請求項 6又は 7に記載の含窒素含窒素複素環化合 物又はその医薬上許容される塩。
[9] 請求項 1〜8のいずれかに記載の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容され る塩を有効成分として含有してなることを特徴とする医薬組成物。
[10] キサンチンォキシダーゼ阻害剤である請求項 9記載の医薬組成物。
[11] 尿酸排泄促進剤である請求項 9又は 10記載の医薬組成物。
[12] 痛風又は高尿酸血症用治療薬である請求項 9〜11のいずれかに記載の医薬組成 物。
[13] 虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患の治療薬であ る請求項 9記載の医薬組成物。
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Country Status (7)

Country Link
US (1) US7947707B2 (ja)
EP (1) EP1932833B1 (ja)
JP (2) JP5222561B2 (ja)
KR (1) KR20080066938A (ja)
CN (1) CN101282936B (ja)
CA (1) CA2623327A1 (ja)
WO (2) WO2007043400A1 (ja)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126898A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途
WO2008126901A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
WO2008126899A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ５員環へテロ環誘導体及びその医薬用途
JPWO2007043400A1 (ja) * 2005-10-07 2009-04-16 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
WO2010044403A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
WO2010044411A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044410A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
EP2205072A1 (en) * 2007-10-15 2010-07-14 The Salk Institute for Biological Studies Methods for treating a variety of diseases and conditions, and compounds useful therefor
JP2011504935A (ja) * 2007-11-27 2011-02-17 アルデア バイオサイエンシーズ インク． 新規化合物、組成物、及び使用方法
WO2011060440A3 (en) * 2009-11-16 2011-11-03 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
WO2012043638A1 (ja) * 2010-09-29 2012-04-05 キッセイ薬品工業株式会社 （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途
WO2013027801A1 (ja) 2011-08-24 2013-02-28 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
US8673925B1 (en) 2013-04-09 2014-03-18 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8748452B2 (en) 2009-03-31 2014-06-10 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolizine derivative and use thereof for medical purposes
US8940744B2 (en) 2012-09-10 2015-01-27 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8962831B2 (en) 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2018507256A (ja) * 2015-02-11 2018-03-15 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ナトリウムチャネル遮断剤
US10092569B2 (en) 2014-02-21 2018-10-09 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US10485797B2 (en) 2014-12-18 2019-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
US11155544B2 (en) 2015-06-24 2021-10-26 Principia Biopharma Inc. Heterocycle comprising tyrosine kinase inhibitors
US11872229B2 (en) 2016-06-29 2024-01-16 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007302262A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties
NZ577111A (en) 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
CA2677705A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Irm Llc Thiazole derivatives as modulators of g protein-coupled receptors
GB0709031D0 (en) * 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US7977358B2 (en) * 2007-07-26 2011-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazol derivatives
CA2699980C (en) 2007-08-13 2015-06-02 Divergence, Inc. Methods for the control of plant parasitic nematodes comprising application of oxadiazole compounds to plants, seeds or soil
MX2010002258A (es) 2007-08-27 2010-04-22 Helicon Therapeutics Inc Compuestos terapeuticos de isoxazol.
GB0719180D0 (en) * 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
BRPI0817597A2 (pt) * 2007-10-04 2015-04-07 Merck Serono Sa Compostos de diarila de oxadiazol, processo para sua preparação, composições farmacêuticas e kit compreendendo os mesmos, bem como seus usos
EA201070422A1 (ru) 2007-10-04 2010-12-30 Мерк Сероно С.А. Производные оксадиазола
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
AU2009271328B2 (en) * 2008-06-24 2012-09-06 Irm Llc Compounds and methods for modulating G protein-coupled receptors
PE20110793A1 (es) * 2008-09-18 2011-10-31 Pfizer Ltd Derivados de (3-(4-cianofenil)-1h-pirazol-5 carboxamida como antagonistas del receptor de progesterona
KR101648377B1 (ko) * 2008-10-15 2016-08-16 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 축합환 유도체 및 그 의약용도
GB0820819D0 (en) 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US8017555B2 (en) 2009-02-10 2011-09-13 Divergence, Inc. Compositions and methods for controlling nematodes
WO2010100142A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Merck Serono S.A. Oxazole pyridine derivatives useful as s1p1 receptor agonists
CN101607923B (zh) * 2009-07-21 2012-12-19 焦宁 芳基腈类化合物或其衍生物及其合成方法和应用
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN103153300A (zh) 2010-08-11 2013-06-12 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其用途
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
SG189396A1 (en) 2010-10-13 2013-05-31 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
CN103270029B (zh) * 2010-10-22 2016-01-20 拜耳知识产权有限责任公司 作为农药的杂环化合物
JPWO2012121168A1 (ja) * 2011-03-04 2014-07-17 国立大学法人京都大学 キナーゼ阻害剤
US10214476B2 (en) 2011-12-30 2019-02-26 Ecole Nationale Superieure De Chimie De Clermont Ferrand Pain relief compounds
GB201202027D0 (en) 2012-02-06 2012-03-21 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
DK2634185T3 (en) 2012-03-02 2016-03-21 Sareum Ltd Tyk2 kinase inhibitors
KR102226489B1 (ko) * 2012-07-27 2021-03-11 사토 파머슈티컬 가부시키가이샤 디플루오로메틸렌 화합물
BR112015009751A2 (pt) * 2012-10-31 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag novos compostos heterocíclicos como pesticidas
UA118254C2 (uk) 2012-12-04 2018-12-26 Монсанто Текнолоджи Ллс Нематоцидні водні композиції концентрату суспензії
EP2943196A1 (en) 2013-01-10 2015-11-18 Grünenthal GmbH Pyrazolyl-based carboxamides i as crac channel inhibitors
MX2015008912A (es) 2013-01-10 2015-10-22 Gruenenthal Gmbh Carboxamidas basadas en pirazolilo ii como inhibidores del canal de calcio activado por liberacion de calcio (crac).
TWI606048B (zh) * 2013-01-31 2017-11-21 帝人製藥股份有限公司 唑苯衍生物
NZ712680A (en) * 2013-03-29 2020-02-28 Teijin Pharma Ltd Pyrazole derivative
JP6615876B2 (ja) * 2014-06-26 2019-12-04 モナシュ ユニヴァーシティ 酵素相互作用薬剤
KR102259713B1 (ko) 2014-07-30 2021-06-01 데이진 화-마 가부시키가이샤 크산틴옥시다아제 저해약
MY180730A (en) 2014-07-30 2020-12-08 Teijin Pharma Ltd Azole benzene derivative and crystalline form thereof
JP6230713B2 (ja) 2014-07-30 2017-11-15 帝人ファーマ株式会社 アゾールベンゼン誘導体の結晶
CN106045898B (zh) * 2016-06-28 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
GB201617871D0 (en) 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
MX2022004713A (es) * 2019-10-30 2022-05-11 Dongbao Purple Star Hangzhou Biopharmaceutical Co Ltd Derivados de tiofeno como inhibidores de xantina oxidasa y aplicacion de los mismos.
US20240139214A1 (en) * 2021-02-04 2024-05-02 Kyushu University, National University Corporation Agent for suppressing il-31 production and pharmaceutical composition containing the same
CN116715633A (zh) * 2022-04-27 2023-09-08 江苏新元素医药科技有限公司 可用于降尿酸的化合物
CN116217508A (zh) * 2022-12-15 2023-06-06 浙江工业大学 一类用于保护β细胞来治疗II型糖尿病的噁二唑类化合物及其制备方法和应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5013263B1 (ja) * 1969-12-15 1975-05-19
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP2000001431A (ja) 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸排泄剤
JP3220987B2 (ja) 1996-10-25 2001-10-22 ウェルファイド株式会社 １−フェニルピラゾール化合物およびその医薬用途
JP2002105067A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Teijin Ltd ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物
JP3399559B2 (ja) 1992-08-12 2003-04-21 帝人株式会社 ２−フェニル複素環式化合物
WO2003064410A1 (fr) 2002-01-28 2003-08-07 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Nouveau compose 1,2,4-triazole
AU2004200420A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-30 Astellas Pharma Inc. Inhibitor of cyclooxygenase
JP2005529850A (ja) * 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1051322A (ja) * 1967-08-09
NL7017486A (ja) * 1969-12-15 1971-06-17
JP2829451B2 (ja) * 1990-11-30 1998-11-25 大塚製薬株式会社 活性酸素抑制剤
FR2672050A1 (fr) * 1991-01-30 1992-07-31 Atochem Diaryl-2,5 oxadiazoles-1,3,4 hydroxyester, hydroxyacide et acetoxyacide, leur procede de synthese.
US5342851A (en) * 1992-10-07 1994-08-30 Mcneil-Ppc, Inc. Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US6107458A (en) * 1994-10-07 2000-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic hexapeptides having antibiotic activity
AU4015497A (en) * 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
AUPO381496A0 (en) * 1996-11-25 1996-12-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
WO1998037068A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
EP1053247A1 (en) * 1998-02-09 2000-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal cyclohexapeptides
BR9911752A (pt) * 1998-07-01 2001-04-03 Takeda Chemical Industries Ltd Agente de regulagem da função do receptor relacionado com a retinóide, derivados de oxazol, de imidazol e de tiazol, composto, processo para regular uma função de receptor relacionado com a retinóide, e, uso de um derivado
DE19904406A1 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Substituierte Pyrazolcarbonsäuren
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2001316378A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd ベンズアミド誘導体およびその用途
JP4160295B2 (ja) * 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
JP2002308860A (ja) * 2001-04-06 2002-10-23 Chisso Corp チアジアゾール環含有化合物、それを含む液晶組成物およびそれを用いた液晶表示素子
JP2003081832A (ja) * 2001-06-26 2003-03-19 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
WO2003027094A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
JP2005162612A (ja) * 2002-01-09 2005-06-23 Ajinomoto Co Inc アシルスルホンアミド誘導体
WO2003097047A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
KR20060023544A (ko) * 2003-06-02 2006-03-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤즈아미드 니트릴 유도체
JP2006528157A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ アリールジカルボキシアミド
GB0324159D0 (en) * 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2341869T3 (es) * 2004-01-08 2010-06-29 Medivir Aktiebolag Inhibidores de cisteina proteasa.
US7947707B2 (en) 2005-10-07 2011-05-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same
MX2009010491A (es) 2007-04-11 2009-11-09 Kissei Pharmaceutical Derivado heterociclico de 5 miembros y su uso para propositos medicos.
WO2008126901A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
BRPI0810524B8 (pt) * 2007-04-11 2021-05-25 Kissei Pharmaceutical derivado de (aza)indol, inibidor de xantina oxidase e composição farmacêutica compreendendo o dito derivado

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5013263B1 (ja) * 1969-12-15 1975-05-19
WO1992009279A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP3399559B2 (ja) 1992-08-12 2003-04-21 帝人株式会社 ２−フェニル複素環式化合物
JP3220987B2 (ja) 1996-10-25 2001-10-22 ウェルファイド株式会社 １−フェニルピラゾール化合物およびその医薬用途
JP2000001431A (ja) 1998-06-15 2000-01-07 Kotobuki Seiyaku Kk 尿酸排泄剤
JP2002105067A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Teijin Ltd ２−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物
WO2003064410A1 (fr) 2002-01-28 2003-08-07 Fuji Yakuhin Co., Ltd. Nouveau compose 1,2,4-triazole
JP2005529850A (ja) * 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
AU2004200420A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-30 Astellas Pharma Inc. Inhibitor of cyclooxygenase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1932833A4 *

Cited By (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2007043400A1 (ja) * 2005-10-07 2009-04-16 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
JP5222561B2 (ja) * 2005-10-07 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
US8003647B2 (en) 2007-04-11 2011-08-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (Aza)indole derivative and use thereof for medical purposes
US8227500B2 (en) 2007-04-11 2012-07-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered nitrogen containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US8466152B2 (en) 2007-04-11 2013-06-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indole derivative and use thereof for medical purposes
US9023882B2 (en) 2007-04-11 2015-05-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 5-membered nitrogen containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US8829040B2 (en) 2007-04-11 2014-09-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indole derivative and use thereof for medical purposes
WO2008126899A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ５員環へテロ環誘導体及びその医薬用途
JP5330990B2 (ja) * 2007-04-11 2013-10-30 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
EP2402314A1 (en) * 2007-04-11 2012-01-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (Aza)indole derivative and use thereof for medical purposes
WO2008126901A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
WO2008126898A1 (ja) * 2007-04-11 2008-10-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. （アザ）インドール誘導体及びその医薬用途
EP2205072A4 (en) * 2007-10-15 2011-07-06 Salk Inst For Biological Studi METHODS OF TREATING DIFFERENT DISEASES AND CONDITIONS, AND COMPOUNDS USED THEREOF
US8779002B2 (en) 2007-10-15 2014-07-15 Salk Institute For Biological Studies Methods for treating a variety of diseases and conditions, and compounds useful therefor
EP2205072A1 (en) * 2007-10-15 2010-07-14 The Salk Institute for Biological Studies Methods for treating a variety of diseases and conditions, and compounds useful therefor
JP2011504935A (ja) * 2007-11-27 2011-02-17 アルデア バイオサイエンシーズ インク． 新規化合物、組成物、及び使用方法
US8283369B2 (en) 2007-11-27 2012-10-09 Ardea Biosciences. Inc. Compounds and compositions and methods of use
US8357713B2 (en) 2007-11-27 2013-01-22 Ardea Biosciences Inc. Compounds and compositions and methods of use
US8546437B2 (en) 2007-11-27 2013-10-01 Ardea Biosciences, Inc. Compounds and compositions and methods of use
US10183012B2 (en) 2007-11-27 2019-01-22 Ardea Biosciences, Inc. Compounds and compositions and methods of use
JP5580204B2 (ja) * 2008-10-15 2014-08-27 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044410A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044411A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2010044403A1 (ja) * 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体及びその医薬用途
JP5563985B2 (ja) * 2008-10-15 2014-07-30 キッセイ薬品工業株式会社 フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
JPWO2010044410A1 (ja) * 2008-10-15 2012-03-15 キッセイ薬品工業株式会社 ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途
US8748452B2 (en) 2009-03-31 2014-06-10 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolizine derivative and use thereof for medical purposes
US9505766B2 (en) 2009-11-16 2016-11-29 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
WO2011060440A3 (en) * 2009-11-16 2011-11-03 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
US9643969B2 (en) 2010-09-29 2017-05-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indolizine derivative and pharmaceutical use thereof
JP5906191B2 (ja) * 2010-09-29 2016-04-20 キッセイ薬品工業株式会社 （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途
WO2012043638A1 (ja) * 2010-09-29 2012-04-05 キッセイ薬品工業株式会社 （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途
US8962831B2 (en) 2011-05-17 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US9115144B2 (en) 2011-08-24 2015-08-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative and pharmaceutical use thereof
WO2013027801A1 (ja) 2011-08-24 2013-02-28 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
JPWO2013027801A1 (ja) * 2011-08-24 2015-03-19 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体及びその医薬用途
CN103889989A (zh) * 2011-08-24 2014-06-25 橘生药品工业株式会社 稠合杂环衍生物及其制药用途
CN103889989B (zh) * 2011-08-24 2016-01-20 橘生药品工业株式会社 稠合杂环衍生物及其制药用途
US9994576B2 (en) 2012-09-10 2018-06-12 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US9266895B2 (en) 2012-09-10 2016-02-23 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US8940744B2 (en) 2012-09-10 2015-01-27 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US11040980B2 (en) 2012-09-10 2021-06-22 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US10533013B2 (en) 2012-09-10 2020-01-14 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US9090621B2 (en) 2013-04-09 2015-07-28 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8946241B2 (en) 2013-04-09 2015-02-03 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8759358B1 (en) 2013-04-09 2014-06-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8962635B2 (en) 2013-04-09 2015-02-24 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US8673925B1 (en) 2013-04-09 2014-03-18 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US10456403B2 (en) 2014-02-21 2019-10-29 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US10092569B2 (en) 2014-02-21 2018-10-09 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US10828307B2 (en) 2014-02-21 2020-11-10 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US11369613B2 (en) 2014-02-21 2022-06-28 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a BTK inhibitor
US10485797B2 (en) 2014-12-18 2019-11-26 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
US10946008B2 (en) 2014-12-18 2021-03-16 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
US10590078B2 (en) 2015-02-11 2020-03-17 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium channel blockers
JP2018507256A (ja) * 2015-02-11 2018-03-15 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ナトリウムチャネル遮断剤
US11155544B2 (en) 2015-06-24 2021-10-26 Principia Biopharma Inc. Heterocycle comprising tyrosine kinase inhibitors
US11872229B2 (en) 2016-06-29 2024-01-16 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile

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