WO2006088075A1 - ピリジル 非芳香族含窒素ヘテロ環－１－カルボン酸エステル誘導体 - Google Patents

ピリジル 非芳香族含窒素ヘテロ環－１－カルボン酸エステル誘導体 Download PDF

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Takahiro Ishii
Takashi Sugane
Jun Maeda
Fumie Narazaki
Akio Kakefuda
Kentaro Sato
Tatsuhisa Takahashi
Takatoshi Kanayama
Chikashi Saitoh
Jotaro Suzuki
Chisato Kanai
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a pyridyl non-aromatic nitrogen-containing drug, in particular, a urinary frequency / urinary incontinence therapeutic agent, an overactive bladder therapeutic agent and / or a pain therapeutic agent having fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitory activity.
  • Heterocycle 1 It relates to a monostrength rubonic acid ester derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for screening a frequent urinary urinary incontinence therapeutic agent, an overactive bladder therapeutic agent and / or a pain therapeutic agent, which is a substance that inhibits the activity of FAAH, and a substance obtained by the screening method of the present invention or
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating urinary frequency / urinary incontinence, for treating overactive bladder and / or treating pain, comprising a substance that inhibits the activity of fatty acid amide hydrolase.
  • Fatty acid amide hydrolase is known to lose its activity by hydrolyzing endocannapinoids (see Non-Patent Documents 1 to 4).
  • Endocannabinoid endocannabinoid
  • Typical endocannapinoids include anandamide, palmitoylethanolamide, oleamide, and glycerol 2-arachidonic acid, and it is known that the activity is lost by FAAH hydrolysis.
  • ⁇ 9-tetrahydrocannabinol which is considered to be an active component of cannabis (marijuana), is known to activate the potent nannabinoid receptor (see Non-Patent Document 5).
  • CB1 and CB2 Two types of cannapinoid receptors, CB1 and CB2, have been known to mammals.
  • C B1 is expressed in the central and peripheral nervous systems, and its activation induces mental effects and analgesic action.
  • CB2 is expressed in immune system tissues, and its activation induces anti-inflammatory and analgesic (inflammatory) effects.
  • cannapinoid receptor agonists increase bladder capacity and micturition threshold (Non-patent document 6 and Non-patent document 7), and were observed when cannapinoid receptor agonists were administered to animals. Hallucinations, delusions, tachycardia, orthostatic hypotension, etc. The side effects of this drug are not observed when a FAAH inhibitor is administered (Non-patent Document 8), so FAAH inhibitors are used as frequent urinary incontinence, overactive bladder, and / or pain. Be expected.
  • Patent Document 3 does not suggest or suggest experimental results supporting the effects of frequent urinary incontinence and / or overactive bladder treatment.
  • pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocycle 1 monostrengthene rubonic acid ester 4-aminopyridyl piperidine 1-carboxylate is described as an acetylcholinesterase inhibitor (Non-patent Document 9), Is described as being a FAAH inhibitor and frequent urinary / urinary incontinence and / or overactive bladder drug.
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO2003 / 065989
  • Patent Document 2 International Publication Pamphlet WO2004 / 033422
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-192659
  • Non-Patent Document 1 “Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids”, Country), 2002, 66, p.143-160
  • Non-Patent Document 2 "British Journal of Journal"
  • Non-patent document 3 “Nature” (UK), 1996, 384th, p.83-87
  • Non-patent document 4 “Biochemical Pharmacology” (USA), 2001, 62nd pp.517-526
  • Non-Patent Document 5 “Current Medicinal Chemistry” J, (USA), 1999, No. 6, ⁇ .635-664
  • Non-Patent Document 6 “The Journal of Neuroscien ce”, 2002, Vol. 22, p.7147-7153
  • Non-Patent Document 7 “Pain”, 1998, Vol. 76, p.189-199
  • Non-Patent Document 8 “Nature's Medicine (Nature Medicine)” (UK), 2003, 9th, p.76-81
  • Non-Patent Document 9 “Journal of Pharmaceutical Science”, 1992, 81st, p380-385
  • An object of the present invention is to provide a urinary incontinence treatment agent, an overactive bladder treatment agent, and / or a pain treatment agent with no or reduced cannabis-like side effects and addictive concerns.
  • the present inventors have found a novel pyridyl-containing nitrogen-containing heterocycle and a monostrept rubonic acid ester derivative.
  • the present inventors have found for the first time that effective bladder capacity increases when a compound having FAAH inhibitory activity is administered to a frequent urinary rat induced by cyclophosphamide, and further, FAAH Since it was found that a compound having an inhibitory activity shows an excellent ameliorating action in pain model rats, a frequent urinary incontinence therapeutic agent, an overactive bladder therapeutic agent and / or an anti-active bladder therapeutic agent by selecting a FAAH inhibitor Alternatively, the present invention was completed by providing a method for screening a pain therapeutic agent.
  • HET 1 5- to 7-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle
  • ALK 1 Lower alkylene, lower alkylene, or lower alkylene
  • HETAr la nitrogen-containing heteroaryl
  • R 1Qlla, and R 1Q12a the same or different
  • cALK cycloalkyl
  • esterified may be carboxyl
  • [R 1Q1 — (0) ml] may be the same or different.
  • ALK 3 lower alkylene, lower alkene or cycloalkylene
  • [R 1Q7 — (0) ml] may be the same or different.
  • [R 1OT — (0) ml] m2 is methylenedioxy Means a ring and Also good. ),
  • [R 1Q7 — (0) ml] may be the same or different).
  • ALK 2a (5,) H0, (6,) may be substituted with ALK 2a -0-, (7,) esterified !, may be carboxyl, or (8,) Ar la , (d) HETAr la , or (e) group optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of the groups R 1Q4 R 1 ⁇ ) 5 N! ? 1 . 4 !? 1 . ⁇ — [CO] ml—)),
  • R 1013 , R 1014 the same or different, (i) H, (ii) ALK 2a , (iii) cALK-ALK 1- , or (iv) (l,) halo, (2,) ciano, (3, ) ALK 2a which may be substituted with a mouthpiece, or (4,) which may be substituted with a mouthpiece, is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of V ⁇ ALK 2a -0-, But ⁇ Ar la —ALK 1- ⁇
  • [R 1 ⁇ ) 8 ] may be the same or different.
  • [R 1Q1 ] may be the same or different.
  • HETAr 2 nitrogen-containing heteroarylene
  • [R 111 ] may be the same or different.
  • [R 1Q8 ] may be the same or different.
  • R 2 and R 3 are the group [R m ] m2—HETAr 2 (O) ml has 0 ml, the remaining!? 1 , R 2 and R 3 groups are H, And R 7 : the same or different,
  • ALK 4 lower alkylene, lower alkylene, or lower alkylene
  • (i v ) esterified may be carboxyl
  • R U4 R 115 N (R 114 and R 115 : the same or different, (i) H or (ii) optionally substituted with a group ALK 2b
  • ALK 2b lower alkyl or lower alkenyl
  • esterified may be carboxyl
  • HET 3 nitrogen-containing heterocycle
  • R 117 (i) H, or (ii) substituted with Ar lb , ⁇ ALK 2b ),
  • Esterified may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of carboxyl and the group R 1011 V 012b N — [(CO)] m 3 —.
  • Ar lb may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of carboxyl and the group R 1011 V 012b N — [(CO)] m 3 —.
  • R 1Qllb and R 1Q12b the same or different
  • ALK 2b optionally substituted with halo, cALK, OH, lower alkyl O or Ar lb , or
  • Ri to R 3 are the same or different, and the group ° 1- (0 ⁇ 11 ⁇ 42— [1 "[may be substituted with 0 ALK 1 ] — (O) nl, group R 102 — ALK 1 — N (R 1 ⁇ ) 3 ) — CO, radical R 106 — ALK 3 — L 1 —, radical 7 — (0) ml] m2— Ar 2 — (O) nl, radical [R 1Q7 — ( 0) ml] m2—Ar 2 —N (R 1Q3 ) —CO 2, or a group [R 108 ] m2 —Ar 2 L 2 , the compound according to [2],
  • Ring A benzene ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, or 5- to 7-membered nitrogen-containing hetero ring,
  • R 15 H or lower alkyl
  • R 8 to R 1Q the same or different
  • Substituted with the same or different group selected from the following G group forces may be aryl, Substituted with the same or different groups selected from the following G group force, may be nitrogen-containing hetero-nore,
  • R 16 Aryl which may be substituted with the same or different group selected as G group force below, or substituted with the same or different group selected as G group force below, or nitrogen-containing heteroaryl, Or 3-8 membered cycloalkyl,
  • R 17 and R 18 are the same or different, and H, lower alkyl, or 3 to 8 membered cycloalkyl, (in addition, R 17 and R 18 are 3 to 8 membered together with the bonded N atom.
  • a nitrogen-containing heterocycle may be formed).
  • Group G H, halo, -CN, -CF, lower alkyl, or -0-lower alkyl,
  • a 1 ring benzene ring, piperidine ring, or piperazine ring,
  • L 1 lower alkylene, lower alkylene, -N (R 15 )-C (
  • R 15 H or lower alkyl
  • R 19 a group selected from the following group G,
  • the following G group force is substituted with the same or different groups selected, and may be a nitrogen-containing heterocycle,
  • R 16- (lower alkylene)-0-, or R 17 R 18 N- C ( O)-,
  • R 16 Aryl which may be substituted with the same or different group selected as G group force below, or substituted with the same or different group selected as G group force below, or nitrogen-containing heteroaryl, Or 3-8 membered cycloalkyl,
  • R 17 and R 18 are the same or different, H or lower alkyl
  • R "and R 18 may form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle together with the bonded N atom.
  • Group G H, halo, -CN, -CF, lower alkyl, or -0-lower alkyl,
  • R 21 H, halo, -CN, -CF, lower alkyl, or -0-lower alkyl
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] as an active ingredient,
  • a method for treating urinary incontinence and / or overactive bladder comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound according to [1],
  • a method for treating pain comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the compound according to [1]
  • the “substrate” to be brought into contact with FAAH or functional FAAH can be used as long as it is an endocannapinoid hydrolyzed by FAAH or functional FAAH.
  • (l) (a) amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, or SEQ ID NO: 8, (b) SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, or sequence An amino acid sequence in which 1 to 10 amino acids are deleted, substituted, and / or inserted in the amino acid sequence represented by number 8, (c) SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, or sequence An amino acid sequence having 70% or more homology with the amino acid sequence represented by number 8, or (d) a polynucleotide represented by SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 5, or SEQ ID NO: 7, or
  • the complementary sequence includes the amino acid sequence excluding the amino terminal region including at least the transmembrane region in the amino acid sequence encoded by the polynucleotide that is hybridized under stringent conditions, and can also hydrolyze the substrate.
  • the compound of the present invention has an excellent FAAH inhibitory action in the pharmacological tests of Examples 438 to 442, for example, the representative compounds shown in Table 64, and the representative compounds shown in Example 441. This compound was confirmed to be useful as a frequent urinary urinary incontinence therapeutic agent and an overactive bladder therapeutic agent, and the representative compound shown in Example 442 was useful as a pain therapeutic agent.
  • the compound of the present invention has excellent properties as a pharmaceutical having high stability in an aqueous solution.
  • Patent Document 2 The invention described in Patent Document 2 is useful for analgesics, anti-anxiety drugs, antiepileptic drugs, antidepressants, antiemetics, cardiovascular disease therapeutic agents, or glaucoma therapeutic agents. Is found to be useful for different frequency urinary incontinence treatments and Z or overactive bladder treatments.
  • the compound of the present invention has an excellent FAAH inhibitory action, (1) psychoneurological diseases (anxiety, depression, epilepsy, etc.), (2) brain injury, neurodegenerative diseases (head injury, cerebral ischemia 'dementia) (Dementia, etc.), (3) immunity, inflammatory diseases, (4) vomiting, (5) eating disorders, (6) irritable bowel syndrome ⁇ ulcerative colitis, (7) hypertension, (8) glaucoma, Or (9) Useful as a therapeutic agent for sleep disorders. In addition, it is a compound that has reduced or reduced the risk of side effects and regularity of cannabis.
  • the screening method of the present invention reduces the frequency of frequent urinary incontinence, urinary incontinence treatment, overactive bladder treatment and / or pain treatment agent based on the control of FAAH activity. Can be screened. Substances obtained by the above screening method or substances that inhibit FAAH activity can be useful pharmaceutical compositions for frequent urinary urinary incontinence treatment, overactive bladder treatment and / or pain treatment.
  • the “lower alkyl” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutinole, sec butinole, tert butinole, pentinore, isopentinole, neopentinole, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, etc.
  • methyl, ethyl, propinole, butinole and tertbutinole are methyl, ethyl, propinole, butinole and tertbutinole.
  • “Lower alkenyl” means an aliphatic hydrocarbon group having at least one double bond, for example, bur, probe, allyl, iso probe, 1,3 butadiene, hex. -Le.
  • Cycloalkyl '' means a 1 to 3 ring aliphatic saturated hydrocarbon ring group having 3 to 14 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, Bicycloheptyl, bicyclooctyl, tricyclododeyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and the like are preferable, and cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cycloheptyl and cyclooctyl.
  • the “aryl” means a 1 to 3 ring aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, and a cycloalkyl may be condensed to the file. Examples thereof include phenyl, indenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, indanyl, tetrahydronaphthyl, and the like, and preferably phenyl and naphthyl.
  • Heterocycle means a 4 to 16 membered monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O forces. is there. This hetero ring group may have a bridge or a spiro.
  • the unsaturated ring includes an aromatic ring (heteroaryl) and a non-aromatic ring.
  • Monocyclic includes azetidyl, oxetal, pyrrolidyl, 1,3-dioxanyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, Pyridyl, pyrajuryl, pyrimidinyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridazinyl, oxadiazolyl, tetrazolylca Bicyclics include indolyl, isondolyl, 3, 4-methylenedioxyphenyl, 3, 4 ethylenedioxyphenyl, benzo Fulleryl, benzocher, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl,
  • bridged heterocyclic group examples include quinuclidyl, 2,5 diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 7azabicyclo [2.2.1] heptyl, and the like.
  • spiro-heterocyclic groups examples include 1,4-dioxa-8azaspiro [4.5] deforce.
  • Nonrogen-containing heteroaryl means a 4-membered to 10-membered aromatic 1- to 2-ring nitrogen-containing heteroaryl having 1 to 3 nitrogen atoms in the above heterocyclic group, for example, pyrrolyl
  • Examples include imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidinyl, pyrazyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, and the like. Azolyl, pyridyl, benzimidazolyl and quinolyl.
  • “Nitrogen-containing saturated heterocyclic group” means a 3- to 10-membered 1- or 2-ring nitrogen-containing heterocycloalkyl having 1 to 3 nitrogen atoms among the above-mentioned heterocyclic groups, for example, , Aziridyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, hexahydrazepinyl, 1,4-diazepinyl, 1,4-oxazepinyl, quinuclidinyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclooct Nore (eg, azabicyclo [3.2.1] octyl), diazabicyclooctyl, azabicyclonol, azabicyclode force, 1,4-dioxa 8 azaspiro [4.5] de force
  • the ⁇ nitrogen-containing heterocycle '' means the nitrogen-containing heteroaryl, the nitrogen-containing saturated heterocyclic group, or a group obtained by condensing the nitrogen-containing heteroaryl and the nitrogen-containing heterocycloalkyl, -Lu, piperidyl, piperazil, morpholinyl, hexahydroazepier, azabicyclo [3.2.1] octyl, 1,4 dioxa1-8azaspiro [4.5] de Strength, imidazolyl, pyridyl, quinolyl.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocycle means a nitrogen-containing saturated heterocyclic group and an unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group excluding the nitrogen-containing heteroaryl among the nitrogen-containing heterocyclic groups.
  • a 5- to 7-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is preferred,
  • “Lower alkylene”, “lower alkylene”, “cycloalkylene”, “arylene” and “nitrogen-containing heteroarylene” are the above-mentioned lower alkyl, lower alkyl, cycloalkyl, aryl and nitrogen-containing heteroaryl. It is a divalent group with one arbitrary hydrogen atom removed.
  • “Esterified carboxyl” is lower alkyl 0—CO—, aryl lower alkyl—0—CO—, or H N—CO aryl—lower alkyl—0—CO.
  • Halogen means a halogen group, and specific examples thereof include fluoro, black mouth, bromo and iodine, and preferred are fluoro and black mouth.
  • the compound (I) of the present invention has an optical isomer (an optically active substance, a diastereomer, etc.) or a geometric isomer depending on the type of the substituent. Accordingly, the compound (I) of the present invention includes these optical isomers or mixtures of geometric isomers and isolated isomers.
  • the compound (I) of the present invention can form a pharmaceutically acceptable salt such as an acid addition salt or a salt with a base.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citrate, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and glutamic acid; inorganic bases such as sodium, strength rhodium, magnesium, calcium, and aluminum And salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, lysine, and orthotin.
  • the compound (I) of the present invention is metabolized in vivo to the compound (I) of the present invention or Also included are all compounds that are converted to their pharmaceutically acceptable salts, so-called prodrugs.
  • Examples of the group that forms a prodrug of the compound (I) of the present invention include those described in Prog. Med. 5: 2157-2 161 (1985), and the 7th molecule of “Development of Pharmaceuticals” published in 1990 by Hirokawa Shoten. Examples include the groups described on pages 163-198. Specifically, it is a group that can be converted to primary or secondary amine, HO—, HO—CO, etc.
  • CO— O—, RO— CO— CO— O—, ROS ( 0)
  • 2 may be selected from lower alkylene-CO-0-, phthalidyl O-, 5-methyl 1,3 dioxolene 2 on-4-rumethyloxy and the like.
  • urination in the present specification means a state in which the number of urinations has increased beyond the normal range.
  • the “urinary incontinence” refers to an involuntary urinary leakage state that is a social and hygienic problem.
  • overactive bladder refers to a syndrome diagnosed by frequent urination, urgency, and subjective symptoms (“Neurology” and Neurodynamics). and Urodynamics), (USA), 2002, 21st pp.167-178). Neuropathy (eg, due to neurogenic bladder, cerebral infarction), lower urinary tract obstruction (eg, prostatic hypertrophy), aging, etc. are common causes of the onset. Increased activity of the cardiac nerve is considered.
  • Overactive bladder can be treated by improving symptoms such as frequent urination, urinary incontinence and urgency.
  • the anticholinergic drug oxypeptin hydrochloride Japanese standard product classification number 87259; Aventis Pharma Co., Ltd.
  • this model is a pathological model associated with hemorrhagic cystitis
  • this model is suitable for various overactive bladders including neurogenic bladder, because kabusaicin-sensitive afferent nerves are involved in the mechanism of frequent urination.
  • kabusaicin-sensitive afferent nerves are involved in the mechanism of frequent urination.
  • Frequent urination can be confirmed by a decrease in effective bladder capacity.
  • an effective dose of the pharmaceutical composition can be administered orally, intraperitoneally, or intravenously in a single or repeated dose to increase the effective bladder capacity and / or increase the effective bladder capacity. Or can confirm the effect of overactive bladder treatment
  • neuropathic pain refers to peripheral or central nerves. It means pain due to dysfunction, and includes pain of diabetic neuropathy, cancer pain, trigeminal neuralgia, phantom limb pain, postherpetic pain, or thalamic pain.
  • the major clinical symptoms of neuropathic pain are tightening pain, burning pain, hyperalgesia and allodynia.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs that are general analgesics and narcotic analgesics such as morphine are known to be less effective against neuropathic pain.
  • antiepileptic drugs such as gabapentin and antiarrhythmic drugs such as mexiletine are used for pain relief, but their analgesic effect is not sufficient.
  • the compounds of the present invention include compounds effective for frequent urination, urinary incontinence and overactive bladder, compounds effective for pain, particularly neuropathic pain, and compounds effective for both.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods using characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent.
  • a desired compound can be obtained by carrying out the reaction after introducing the protecting group and then removing the protecting group as necessary.
  • DMF ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • THF tetrahydrofuran
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Tol toluene
  • EtOAc ethyl acetate
  • DCE 1,2-dichloroethane
  • TE A triethylamine
  • the compound included in the present invention can be easily produced by a substituent modification reaction.
  • the ketone derivative represented by the general formula (VI) and the corresponding amount of the hydroxypyridine derivative represented by the general formula (VII) are cooled in a solvent inert to the reaction or at room temperature to warming. It is carried out by stirring and stirring.
  • the leaving group X include a hydrogen atom, a rogen atom, a lower alkoxy group, a phenoxy group, an imidazolyl group, and the like.
  • the inert solvent include DMF, dimethylacetamide, THF, dioxane, dimethoxyethane, diethoxyethane, benzene, Tol, xylene, and a mixed solvent thereof.
  • a base for example, sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (VIII) and the corresponding amount of the pyridine derivative represented by the general formula (IX) are cooled in a solvent inert to the reaction or It is carried out by stirring at room temperature to warming.
  • a base for example, sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, TEA, pyridine, etc.
  • a base for example, sodium, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, TEA, pyridine, etc.
  • the compounds of the present invention 0-3) having a carboxyl group can be obtained by hydrolyzing a compound having a carboxyl group that has been esterified by, for example, “Pr” by Greene and Wuts.
  • the deprotection reaction described in “otective Groups in Organic Synthesis (2nd edition)” can be performed.
  • compound 1-3 or R 1 is a carboxylic acid
  • amamine can be produced
  • R 1 is an amine
  • carboxylic acid and various amido compounds can be produced.
  • various amide compounds can be produced by using a carboxylic acid or a sulfonic acid compound or a reactive derivative thereof.
  • the reaction can be carried out using a condensing agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1'-carbolibis.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIPC diisopropylcarbodiimide
  • WSC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • 1,1'-carbolibis eg, 1,1'-carbolibis.
  • -1H-imidazole CDI
  • additional additives such as N-hydroxysuccinimide (HONSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), dimethylaminopyridine (DMAP), etc.
  • HONSu N-hydroxysuccinimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • an acid halide an acid anhydride, an active ester, or the like
  • the reaction can also be carried out by the method described in, for example, “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 22 (1992) (Maruzen).
  • X is B (OH), dialkyl boron, dialkoxy boron or
  • Realkyl tin may mean, Y may mean halogen or —O—SO CF. )
  • a reaction to synthesize a biaryl compound (1-8) by reacting two aromatic rings which can also combine compound (1-6) and compound (1-7), preferably in the presence of a transition metal catalyst and an appropriate additive. It is. Typical methods include those described in Maruzen, 1991, “Experimental Science Course”, No. 25 Organic Synthesis VII 353-366, 396-427.
  • a transition metal catalyst various palladium complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and various nickel complexes such as dibromobis (triphenylphosphine) nickel can be suitably used.
  • triphenylphosphine sodium carbonate, zinc and the like can be suitably used, but it is preferable to select appropriately according to the method to be applied.
  • the reaction is carried out in a solvent at room temperature to under heating.
  • reactions that form a biaryl structure for example, reactions between a halogenated aryl compound in the presence of a suitable transition metal catalyst and an aryl chloride Grignard reagent, etc., can be suitably used. It is.
  • the raw material compound for producing the compound of the present invention may be a known compound if desired, or the reaction described in the above production method, or a reaction obvious to those skilled in the art (J. March, ADVANCED ORG ANIC CHEMISTRYOohn WILEY & SONS (1992) (for example, , Acylation, alkylation, urea, oxidation, reduction (preferably COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDU CTION (Pergamon Press) (1991)), halogenation reaction, etc.).
  • the starting material compound (X) can be synthesized by subjecting the alcohol represented by the general formulas (XI) and (XII) to the Mitsunobu reaction.
  • the compounds (XI) and (XII) are cooled or heated in an inert solvent described in the first production method in the presence of an equal amount of excess triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate. It is carried out with stirring.
  • ALK 3 may be replaced with HO The same applies below. )
  • This reaction is an alkylation reaction.
  • Primary amine, secondary amine, alcohol, thiol, primary amide, secondary amide, etc. and a compound having a corresponding amount of a leaving group in a solvent inert to the reaction, either in an equivalent amount or in excess The amount is used while stirring under cooling to heating.
  • Bases e.g.
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate or organic bases such as TEA and diisopropylethylamine, metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide or sodium hydride and lithium hydride) Etc.
  • metal alkoxides such as potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide or sodium hydride and lithium hydride
  • Examples of the solvent inert to the above reaction include dichloromethane, DCE, chloroform, benzene, Tol, xylene, ether, THF, dioxane, EtOAc, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, DMF, ⁇ , and MF.
  • -Dimethylacetamide, ⁇ -methylpyrrolidone, dimethylimidazolidinone, DMSO, acetone, methyl ethyl ketone, water, etc., and homogeneous and heterogeneous mixed solvents thereof may be mentioned, depending on various reaction conditions Selected as appropriate.
  • This production method is a method for producing compound (XVIII) by reacting an aldehyde or ketone represented by general formula (XVI) and a Wittig reagent or Horner-Emmons reagent represented by general formula (XVII). .
  • This reaction is carried out in the presence of an equivalent amount of an excess base (for example, an organic base such as TEA and diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate).
  • an excess base for example, an organic base such as TEA and diisopropylethylamine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate.
  • Compound (XVII) is used in the above-mentioned inert solvent, in an equal amount or in an excess amount of either, while stirring under cooling to heating.
  • Force of reacting in the presence of an additive such as tetra-n-butylammonium iodide or potassium iodide may be advantageous to facilitate the reaction.
  • Z group used for Wittig reagent or Horner-Emmons reagent (phospho-um salt or phosphorus)
  • n 0 or 1)
  • Fatty acid amide hydrolase includes anandamide, palmitoylethanolamide, oleamide, and / or 2-arachidonic acid
  • an enzyme having an activity to hydrolyze glycerol is included and identified as the same molecular species, it may be derived from any species, for example, human (GenBank Accession No. NM_001441), mouse (GenBank Session number NM_010173), rat (Gen nbank accession number NM_024132), pig (GenBank accession number AB027132), Usagi, Hidge, ⁇ tori, Inu, cat, hamster, squirrel, bear, deer, monkey, etc. Includes mammals. Moreover, it is not limited to a natural polypeptide, The artificially manufactured mutant is also contained.
  • the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, or SEQ ID NO: 8 includes the amino acid sequence excluding the amino terminal region including all or at least the transmembrane region, and also anandamide, palmitoyl ethanol A polypeptide capable of hydrolyzing amide, oleamide, and / or glycerol 2-arachidonic acid;
  • amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, or SEQ ID NO: 8, 1 to 10, preferably 1 to 7, more preferably 1 to 5 amino acids are missing.
  • Including the amino acid sequence excluding the amino terminal region including all or at least the transmembrane region in the deleted, substituted, and / or inserted amino acid sequences, and the strength is also anandamide, palmitolyl ethanolamide, oleamide, and / or A polypeptide capable of hydrolyzing glycerol 2-arachidonic acid;
  • the homology with the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, or SEQ ID NO: 8 is 70% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, most preferably Includes amino acid sequence with amino acid sequence with 95% homology or higher, excluding amino terminal region including transmembrane region, and hydrolyzes anandamide, palmitoylethanolamide, oleamide, and / or glycerol 2-arachidonic acid
  • the "amino terminal region including a transmembrane region” is embedded in an extracellular region at the amino terminal and a cell membrane sandwiched between the extracellular region and the intracellular region.
  • the location of the transmembrane region can be predicted from the amino acid sequence using the membrane protein structure prediction program TMpred, PSORT, SOSUI, etc.
  • the “amino terminal region including a transmembrane region” is, for example, a region represented by the first to the 30th of SEQ ID NO: 2 and the first to the 29th of SEQ ID NO: 6.
  • the polypeptide represented by the 30th to 579th amino acid of SEQ ID NO: 6 also excludes the region! It is known to have enzyme activity equivalent to that of / polypeptide (Matthew et al., Biochemistry, 37, 15177-15187, 1998).
  • the term “homology” refers to the Clustal V program (Higgins and Sharp, Gene 73: 237-244, 1998; Thompson et al., Nucleic Acid Res., 22: 4673- 7 Page 680, 1994) This means the value Identities obtained by searching and using the parameters prepared by default.
  • the parameters are as follows:
  • the hybridization under the "stringent conditions” means a condition in which non-specific binding does not occur. Specifically, for example, 50% of hybridization is performed. Formamide, 5 X SSC (0.75 M NaCl, 0.075 M sodium quenate, pH 7), 5 X Denhardt's solution (0.1% Ficoll 400, 0.1% polybulurpyrrolidone, 0.1% BSA), modified salmon sperm DNA (50 g / ml ), 0.1% SDS, and 10% dextran sulfate in a solution at 37-42 ° C for about 12-18 hours, and with a washing solution (0.2 X SSC, 0.1% SDS) as necessary Hybridizer that performs pre-cleaning and then cleans at 50-60 ° C Say Chillon.
  • 5 X SSC 0.75 M NaCl, 0.075 M sodium quenate, pH 7
  • 5 X Denhardt's solution 0.1% Ficoll 400, 0.1% polybulurpyrrolidone, 0.1% BSA
  • hydrolyzing anandamide, palmitoylethanolamide, oleamide, and Z or 2-arachidonic acid glycerol specifically refers to pH 7 to 7 according to the method described in Examples 1 to 4.
  • anandamide N-arachidonoyl ethanolamine
  • N-pal mitoyl ethanolamine is used for palmitic acid and ethanolamine
  • oleamide Cis-9,10-octadenoamide
  • the screening method of the present invention includes (1) a step of contacting FAAH or functional FAAH with a test substance, (2) a step of analyzing changes in the activity of FAAH or functional FAAH, and (3) FAAH or functional
  • a method for screening a frequent urinary urinary incontinence therapeutic agent, an overactive bladder therapeutic agent and / or a pain therapeutic agent by selecting a substance that inhibits FAAH activity is included.
  • test substance may be added to any of the above and incubated for a certain period of time, or e) The tissue disruption fluid or blood of the experimental animal administered the test substance may be used!
  • cells expressing FAAH or functional FAAH include nerve cells, glial cells, epithelial cells, endothelial cells, lymphocytes, macrophages, platelets, mast cells, monocytes, rod cells, and hepatocytes. , Kidney cells, intestinal cells, knee cells, uterine cells, placental cells, bladder cells , Prostate cells, keratinocytes, and muscle cells. These cells can be from any species so long as they express FAAH or functional FAAH, for example, human, mouse, rat, pig, rabbit, hidge, chicken, inu, Cells derived from mammals such as those derived from cats, hamsters, squirrels, bears, deer and monkeys can be used.
  • an isolated cell line may be used, or an animal tissue peeled or isolated may be used.
  • the established cell lines include human bladder epithelial cancer-derived cell line 5637, human prostate cancer-derived cell line PC-3 cell, rat basophilic leukemia cell line RBL-2H3 cell, rat neuroblastoma Strain N18TG2 cell, rat glioma cell line C6 cell, rat macrophage cell line J774 cell, rat adrenal medulla-derived chromocytoma cell line PC-12 cell, human monocyte-like cell line U937 cell, human breast cancer cell line MCF -7 cells, human breast cancer cell line EFM-19 cell, human colorectal cancer-derived cell line CaCo-2 cell (all of these cell lines are available for American Type Culture Collection (ATCC)), human epidermal keratinocyte cell line HaCaT cells and human neuroblastoma cell line CHP100 cells can be used.
  • tissues that express FAAH or functional FAAH include brain, bladder, prostate, kidney, liver, testis, muscle, blood vessel, spleen, gastrointestinal tract, lung, uterus, placenta, skin, and lymph.
  • brain, liver and monocytes can be used.
  • These tissues can be from any species as long as they express FAAH or functional FAA H.
  • humans, mice, rats, pigs, rabbits, Hedges, Tissues derived from mammals such as those derived from cats, nomstar, squirrels, bears, deer and monkeys can be used.
  • a cell or tissue lysate or disruption solution may be anandamide, palmitoylethanolamide, oleamide, and / or 2-arachidone. Confirm by reacting with a substrate such as glycerol acid in a buffer solution of pH 7-9 at 4 ° C-37 ° C for 30 minutes-90 minutes and checking whether these substrates are hydrolyzed be able to.
  • Polynucleotides encoding FAAH or functional FAAH can be obtained by screening using PCR and DNA hybridization using primers and probes designed and synthesized based on information on known amino acid sequences and nucleotide sequences. Can be isolated from a cDNA library.
  • the fragment containing the isolated polynucleotide can be transfected into eukaryotic and prokaryotic host cells by incorporation into an appropriate expression vector, and the transfected polynucleotide in the host cell.
  • the polypeptide encoded by can be expressed.
  • the expression vector a known expression vector appropriately selected according to the host cell can be used, and an appropriate promoter and a sequence related to expression are introduced into a vector plasmid appropriately selected according to the host cell. Can be used.
  • an expression vector into which a specific sequence has been introduced so that the tag such as dartathione-S-transferase (GST), Flag, His, etc.
  • Expression vectors into which the desired polynucleotide has been introduced include DEAE-dextran method (Luthman et al., Nucleic Acids Res., 11th, 1295-1308, 1983), calcium phosphate-DNA coprecipitation method (Graham et al., Virology, 52, 456-457, 1973), methods using commercially available transfection reagents such as Lipofectamine 2000 (Invitrogen) and FuGENE 6 (Roche Molecular Biochemicals), and electric pulse perforation (Neumann et al. , EMBO, VIII, 841-845, 1982), etc. wear.
  • DEAE-dextran method Lithman et al., Nucleic Acids Res., 11th, 1295-1308, 1983
  • calcium phosphate-DNA coprecipitation method Graham et al., Virology, 52, 456-457, 1973
  • methods using commercially available transfection reagents such as Lipofectamine 2000 (Invitrogen) and FuGEN
  • Escherichia coli When Escherichia coli is used as a host cell, the Escherichia coli is mixed with CaCl, MgCl, or RbCl according to the method of Hanahan (Hanahan et al., Mol. Biol., 166, 557-580, 1983).
  • the cells can be transformed into a recombinant cell by preparing an expression vector into which the desired polynucleotide has been introduced.
  • the cell disruption solution can be prepared by washing the cells several times with a buffer solution and then disrupting the cells in a buffer solution until uniform using a grinding homogenizer.
  • tissue disruption solution add an ice-cold buffer solution of 5 to 10 times the tissue weight, grind it in ice with a grind homogenizer until it becomes a homogeneous solution, and further crush ultrasonically for several seconds.
  • the buffer Tris buffer (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA), Hepes buffer (1 mM EDTA, 100 mM NaCl, 12.5 mM Hepes, pH 8.0), etc. can be used. wear.
  • the test methods of Example 265 and Example 266 can be mentioned. E.
  • coli lysate transformed with an expression vector containing FAAH or a functional FAAH-encoding polynucleotide is recovered by centrifugation of the E. coli and lysed with a lysis buffer (eg, 20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 500 It can be prepared by dissolving in NaCl, 10% Glycerol, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 10 mM Imidazole, 1% n-Octyl- ⁇ -D-glucopyranoside).
  • a lysis buffer eg, 20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 500 It can be prepared by dissolving in NaCl, 10% Glycerol, 0.2 mM EDTA, 0.5 mM DTT, 10 mM Imidazole, 1% n-Octyl- ⁇ -D-glucopyranoside.
  • a purified product of FAAH or functional FAAH is transformed with an expression vector containing a) a cell or tissue expressing FAAH or functional FAAH, or b) a polynucleotide encoding FAAH or functional FAAH. It can be purified from the body lysate or lysate by general methods using affinity chromatography, electrochromatography, gel filtration chromatography, ion exchange chromatography, partition chromatography, and the like.
  • the microsome fraction is obtained by centrifugation and ultrahigh-speed centrifugation. After obtaining and dissolving in a solvent containing Triton-X, the precipitate is removed by further centrifuging, and the protein solution is treated with a high-performance protein liquid chromatography (FPLC) system (Pharmacia). Can be purified (Ueda et al., J. Biol. Chem., 270, 23823-23827, 1995).
  • FPLC high-performance protein liquid chromatography
  • Escherichia coli transformed to express FAAH fused with a His tag or functional FAAH is dissolved in a lysis buffer, subjected to sonication, and then centrifuged (for example, 10000 X g The resulting supernatant was mixed with a high-resin resin for 12 hours or more at low temperature and mixed with a His tag pre-equilibrated with a lysis buffer. After washing the resin, It is possible to purify by eluting FAAH fused with or FAAH or functional FAAH.
  • test substance In order to bring a test substance into contact with the above-mentioned cell or tissue, a cell or tissue lysate or lysate prepared as described above, or a purified product of FAAH or functional FAAH, the test substance is added or not added thereto. There is a method of adding and incubating for a certain time. Specifically, the test substance is dissolved using a solution such as distilled water or dimethyl sulfoxide (DMSO) appropriately selected according to the solubility of the test substance, and the cells or tissues, the solution or the disruption thereof. Add the solution or purified FAAH or functional FAAH to 0.003 nM to 10 M, and in the case of cells or tissues, a CO incubator
  • the test substance By administering a test substance to a laboratory animal, the test substance can be brought into contact with FAAH or functional FAAH in the tissue or blood of the laboratory animal.
  • mammals such as mice, rats, and dogs can be used as experimental animals.
  • the test substance is suspended and dissolved in physiological saline, dimethylformamide solution, 10% methylcellulose solution, etc., which are carriers usually used according to the properties of the test substance.
  • physiological saline, dimethylformamide solution, 10% methylcellulose solution, etc. which are carriers usually used according to the properties of the test substance.
  • oral administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, and intravenous administration can be performed.
  • tissues can be excised, and the tissues can be crushed by the method described in c) above to prepare a tissue crushed liquid.
  • a test substance can be orally administered to a 9-week-old rat at 1 to 3 mg / kg, and a tissue disruption solution can be prepared from tissues such as brain, liver, and monocytes removed 30 minutes later. it can.
  • the test substance is administered intravenously at 0.3 to 3 mg / kg to 13-18 months of age, and the tissue, such as brain, liver, monocytes, etc. removed 30 minutes later A crushed liquid can be produced.
  • a tissue disruption solution can be prepared by the method described in Example 267.
  • blood can be collected from the heart, lower aorta, etc. of test animals administered with the above test substances.
  • the enzyme activity of FA AH or functional FAAH can be measured by contacting the substrate with FAAH or functional FAAH for a certain period of time and measuring the amount of degradation product of the substrate. Alternatively, it can be measured by measuring the amount of endocannapinoid, which is an in vivo substrate of FAAH contained in tissues and blood of laboratory animals.
  • test substance-dependent enzyme activity can also be determined by determining the ratio of the amount of FAAH or functional FAAH substrate degradation product previously contacted with the test substance to the amount of FAAH or functional FAAH substrate degradation product. Can change the willow.
  • the amount of endocannabinoid in the tissue or blood before and after administration of the test substance to the test animal is measured, and the amount of endocannapinoid after administration of the test substance relative to the endocannapinoid quantity before administration of the test substance is measured.
  • Determine the amount of endocannapinoid in the tissue or blood of the test animal not administered or administered with the test substance by determining the ratio, or endocannapinoid in the tissue or blood of the test animal not administered with the test substance.
  • the change in the enzyme activity dependent on the test substance can also be measured by determining the ratio of the amount of endocannapinoid in the tissue or blood of the experimental animal administered the test substance to the amount of the test substance.
  • FAAH or functional FAAH and substrate depending on the state of FAAH or functional FAAH The contact can be made under the following conditions.
  • the substrate is added to the cultured cells or tissues in a buffer of pH 7-9. Add and react in a CO incubator at 37 ° C or room temperature, preferably for 30-60 minutes
  • the reaction is stopped by transferring the cells or tissues to ice and quenching them, bringing FAAH inhibitor into contact at a sufficient concentration, or adding a 1: 1 (volume ratio) solution of black mouth form and methanol. It can be carried out. These cells and tissues can be lysed and crushed by the method described in (l) c) to prepare a lysate or crushed liquid.
  • the above-mentioned (l) c), e) cell, tissue lysate or FAAH or functional FAA H in the lysate is contacted with the substrate is a buffer solution of pH 7-9, preferably protein concentration
  • a buffer solution of pH 7-9 preferably protein concentration
  • the substrate is added to a lysate or crushed solution diluted with 10 to 100 ⁇ g / ml and reacted under a temperature condition of 4 ° C to 37 ° C.
  • the reaction time can be appropriately set according to conditions such as the amount of enzyme added, the base mass, and the reaction temperature. For example, when the reaction is performed at room temperature, the reaction time can be 30 to 90 minutes.
  • the substrate is added to a lysate or a disrupted solution diluted with a pH 7-9 buffer solution, and the mixture is heated to 4 ° C.
  • the reaction time can be appropriately set according to conditions such as the amount of enzyme added, the base mass, and the reaction temperature. For example, when the reaction is performed at room temperature, the reaction time can be 30 to 90 minutes.
  • the unreacted substrate and the degradation product in the enzyme reaction solution may be separated and the amount of the degradation product may be measured.
  • the unreacted substrate and the degradation product for example, ethanolamine, which is a degradation product, is water-soluble. (Volume ratio)
  • the solution can be separated into a decomposition product contained in the upper water / ethanol layer and an unreacted substrate contained in the lower chloroform layer by centrifugation.
  • the fat-soluble unreacted radioactive substrate can be incorporated into the cocktail and the degradation product and unreacted substrate can be separated.
  • Things can be separated.
  • the substrate is labeled with 3 H or 14 C, or a mixture of labeled and unlabeled, use the liquid scintillation force counter to determine the amount of degradation product or the amount of unreacted substrate. It can be measured or recorded as an X-ray latent image on an imaging plate and measured by an imaging plate reader.
  • the amount of degradation product or the amount of unreacted substrate can be measured by monitoring the absorbance at 205 using high performance liquid chromatography (Lang et al., Anal. Biochem 238, pp 40-45, 1996).
  • the amount of degradation product can be determined by subtracting the amount of unreacted substrate from the amount of substrate added before the reaction. In addition, by subtracting, as a control, the amount of degradation product of the substrate measured by adding only ⁇ buffer solution without FAAH or functional FAAH, the amount of degradation product of the FAAH or functional FAAH substrate is FAAH or functional. The amount of net degradation products of FAAH can be determined.
  • the amount of endonucleinoid in the tissue lysate can be determined, for example, by crushing the collected tissue in a 2: 1: 1 (volume ratio) solution of black mouth form, methanol and 50 mM Tris (pH 8.0), and the organic layer (chlorophore).
  • the mass of endocannapinoids contained in the Rum layer) by liquid chromatography monoisotopic dilution mass f ⁇ T (isotope dilution mass spectrometry; S) (Cravatt et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA, 98th, 9371-9376, 2001).
  • the amount of endocannapinoid in the blood can be measured, for example, as follows. Plasma is separated from the collected blood, and proteins contained in the plasma are removed by adding an equal volume of acetone (-20 ° C) and centrifuging. After evaporating acetone by blowing nitrogen gas, a 1: 2 (volume ratio) solution of methanol and black mouth form is added, and the endocannapinoids contained in the organic layer (black mouth form layer) are separated by liquid chromatography. It can be measured by isotope dilution mass spectrometry (GiuffHda et al., Eur. J. Pharmacol., 408, 161-168, 2000).
  • the amount of the degradation product of the substrate is preferably reduced by half or less compared to when the test substance is not brought into contact with the test substance.
  • a substance that is, frequent urinary incontinence therapeutic agent, overactive bladder therapeutic agent and / or pain therapeutic agent can be screened.
  • test substances of various concentrations are brought into contact with FAAH or functional FAAH, and when the amount of degradation products of the substrate is 100% when the test substance is not brought into contact, the test substance at each concentration is contacted
  • the relative value (%) of the degradation product amount of the substrate of the substrate or set the degradation product amount of the substrate to 100% when force is applied without contacting the test substance, and add the existing FAAH inhibitor with sufficient concentration and time.
  • Example 438 to Example 440 can be mentioned.
  • test substance that increases the amount of endocannapinoid in the tissue or blood by administration to experimental animals, preferably 1.5 times compared to that before administration or compared to non-administered experimental animals, is preferably used.
  • substances that inhibit the activity of FAAH or functional FAAH that is, frequent urinary urinary incontinence treatment agent, overactive bladder treatment agent and / or pain treatment agent can be screened.
  • Test substances used in the screening method of the present invention are not particularly limited.
  • commercially available compounds including peptides and various known compounds (including peptides) registered in the chemical file.
  • Combinatorial chemistry technology Tetrahedron, 51st, pp. 8135-8173, 1995
  • group of compounds culture supernatant of microorganisms, derived from plants and marine organisms Natural components, animal tissue extracts, or compounds (including peptides) selected by the screening method of the present invention Or biologically modified compounds (including peptides).
  • composition for urinary incontinence treatment, overactive bladder treatment and / or pain treatment As an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention, a substance that inhibits the activity of FAAH or functional FAAH is used.
  • the inhibitor can be selected, for example, by the screening method of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited to a pharmaceutical composition containing the substance obtained by the screening method of the present invention as an active ingredient, and a substance that inhibits the activity of FAAH or functional FAAH is used as an active ingredient.
  • Any pharmaceutical composition for urinary incontinence treatment, overactive bladder treatment and / or pain treatment is included, preferably frequent urinary incontinence treatment, overactive bladder treatment and / or pain treatment Pharmaceutical composition.
  • An agent that inhibits the activity of FAAH or functional FAAH for example, a DNA, protein (including antibody or antibody fragment), peptide, or other compound as an active ingredient is included in the active ingredient type. Accordingly, it can be prepared as a pharmaceutical composition using pharmacologically acceptable carriers, excipients, and / or other additives that are usually used for their formulation.
  • oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, fine granules, powders, or oral liquids
  • parenteral administration such as transdermal administration agents or transmucosal administration agents.
  • parenteral administration such as intravenous injection is desirable.
  • one or more active substances and at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, It can be mixed with starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium metasilicate, or the like.
  • the composition may contain an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant, a disintegrant, a stabilizer, or a solubilizer or solubilizer according to a conventional method.
  • Tablets or pills can be coated with a sugar coating or a film such as a gastric or enteric substance, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration can contain, for example, emulsions, solutions, suspensions, syrups, or elixirs, and commonly used inert diluents, such as purified water Or it can contain ethanol.
  • the composition may contain additives other than inert diluents, such as wetting agents, suspending agents, sweeteners, fragrances, or preservatives.
  • Injections for parenteral use may include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsions.
  • the water-soluble solution or suspension may contain, for example, distilled water for injection or physiological saline as a diluent.
  • diluents for water-insoluble solutions or suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil (eg, olive oil), alcohols (eg, ethanol), or polysorbate 80.
  • the composition may further contain a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, a solubilizing or solubilizing agent, or a preservative.
  • the composition can be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, formulation of a bactericide, or irradiation.
  • a sterile solid composition can be produced, and can be used after being dissolved in sterile water or other sterile injection medium.
  • the dose can be appropriately determined in consideration of the strength of the active ingredient, that is, the activity of the substance obtained by the screening method of the present invention, symptoms, age of the administration subject, sex, and the like.
  • the dose in the case of oral administration, is usually about 0.1 to 100 mg, preferably 0.1 to 50 mg per day in an adult (with a body weight of 60 kg).
  • parenteral administration in the form of an injection, it is 0.01 to 50 mg, preferably 0.01 to 10 mg per day.
  • the compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the following Examples.
  • the production method of the raw material compound is shown in the reference example.
  • Some of the compounds of the present invention may be raw material compounds, and for the sake of convenience, production methods are shown as reference examples.
  • Tables 1 to 15 show the chemical structural formulas and physicochemical properties of the compounds obtained in Reference Examples.
  • the chemical structural formulas of the compounds obtained in the examples are shown in Tables 16 to 34, and their physical and physical properties are shown in Tables 35 to 63.
  • Table 65 ⁇ 73 shows the structure of another compound of the present invention.
  • MeO methoxy
  • diMeO dimethoxy
  • Br bromo
  • diBr dibromo
  • BrPh bromophenyl
  • F C trifluoromethyl
  • AcO acetoxy
  • MeOCO or COOMe methoxycarbonyl
  • uOCO or COOtBu tert-butoxycarbonyl; HO: hydroxy; HOPh: hydroxyphenol-H N: amino; PhCONH: benzoylamino; EtCONH: ethylcarbo-lumino; Me N
  • P4 4 biphenyl; BIP5: 5 biphenyl; BIP6: 6 biphenyl; Thiop2: thiophene 2 yl; 13 ⁇ 40 3: thiophene 3 yl; Thiop4: thiophene 4 ill; Thiop5: thiophene 5 ill; PYRR1: pyrrolidine 1 PYRR2: Pyrrolidine 2-yl; PYR R3: Pyrrolidine 1-yl; PYRR4: Pyrrolidine 4-yl; PYRR5: Pyrrolidine 5-yl; Py2: Pyridine-2-yl; 1 ⁇ 3: Pyridine-3-yl; 1 ⁇ 4: Pyridine-4-yl; 1 ⁇ 5: Pyridine-5-yl; IM 1: Imidazole-1 Yil; IM2: Imidazole-2 Yil; IM3: Imidazole-3 Y BenzIM1: benzimidazole 2 ill; BenzIM2:
  • the obtained oil was dissolved in DMA (25 ml), cesium carbonate (5.38 g) and 4-sulfaurephenol (1.89 g) were added, and the mixture was heated at 50 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled, water was added, and the mixture was extracted with EtOAc.
  • the organic layer was washed successively with 1M aqueous hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • tert-butyl-4-( ⁇ 4-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenol ⁇ sulfuryl) piperidine-1-carboxylate (501 mg) was dissolved in EtOAc (5 ml) and 4M hydrogen chloride— EtOAc solution (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in water, neutralized with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with black mouth form.
  • Reference Example 42 was obtained in the same manner as Reference Example 41.
  • Reference Example 48 was obtained in the same manner as Reference Example 47.
  • Phosphoric acid (7 ml) and diphosphorus pentoxide (14 g) were heated at 150 ° C for 30 minutes, while N-methylbenzene-1,2-diamine (1.3 g) and 4-piperidine-4-ylbutanoic Hydrochloric acid (1.5 g) was added and heated at 120 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was poured into water, neutralized with sodium hydroxide aqueous solution, and extracted with black mouth form.
  • the obtained compound (3.75 g) was dissolved in methanol (20 ml) and THF (10 ml), 1M aqueous sodium hydroxide solution (16.3 ml) was added, and the mixture was heated at 50 ° C. for 4 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. 1M hydrochloride was added to acidify and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water to give a light brown powder (2.82 g).
  • Benzyl 3-iodophenol ether (l.lg), tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (640 mg), sodium tert-butoxide (500 mg), 2-biphenyl-dicyclohexyl phosphate (70 mg)
  • Lithium aluminum hydride (1.49 g) in THF (lOOml) was charged with THF (30 ml) solution of methyl 5- (benzyloxy) nicotinoate (3.52 g) at -78 degrees and stirred for 15 minutes at room temperature. Stir for 2 hours. After cooling the reaction solution to 0 ° C., water (1.49 ml), 15% aqueous sodium hydroxide solution (1.49 ml), and water (4.47 ml) were sequentially added.
  • Acetic anhydride (1.39 ml) was added to a pyridine (10 ml) solution containing the obtained compound (828 mg), Stir at room temperature for 1.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, Tol (lOml) was added and azeotroped to obtain a colorless oil (l.Olg).
  • Triphenylphosphine (2.8 g) was added to a solution of 3-cyanbenzyl bromide (2.0 g) in Tol (50 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were filtered and washed with Tol. Drying under reduced pressure gave (3-cyanobenzyl) (triphenyl) phosphide bromide (3.4 g).
  • Triphenylphosphine (85.8 g) was added to a solution of methyl 3-bromomethylbenzoate (50.0 g) in Tol (400 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 hours. After cooling to room temperature, the precipitated crystals were filtered and washed with Tol. The resultant was dried under reduced pressure to obtain (3-methoxycarbonylbenzyl) (triphenyl) phosphine bromide (107.6 g).
  • reaction solution was extracted with EtOAc and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then evaporated to remove tert-butyl 4- [2- (3- ⁇ [(2 -Promotil) Amino] A carbo ⁇ (phenyl) ethyl] piperidine-1-carboxylate crude product was obtained.
  • N- (2-bromoethyl) -3- (2-piperidin-4-ylethyl) benzamide hydrochloride (1.20 g), methyl 5- ⁇ [(4-nitrophenoxy) carbol] oxy ⁇ -cotinate TEA (0.90 mL) was added dropwise to a suspension of (1.02 g) of acetonitrile (30 mL) and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solvent was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, the mixture was extracted with EtOAc, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 119 In the same manner as in Example 119, the compounds of Examples 120 to 136 were obtained.
  • Potassium tert-butoxide (810 mg) was added to a DMF (10 ml) solution containing 6-black mouth-cotino-tolyl (1.0 g) and 3-black mouth benzyl alcohol (l.Og) and stirred at room temperature overnight. . Water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed successively with water and hexane, and dried under reduced pressure to give a brown solid (1.3 g).
  • Oxalic acid 35 mg was added to a 2-propanol solution containing the obtained compound (140 mg) and stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, washed with 2-propanol-hexane, and then dried under reduced pressure. 3-Pyridyl 4- ( ⁇ 6-[(3-Chlorobenzyl) oxy] -3-pyridyl ⁇ carbol) -1-piperazine carboxylate 0.5 oxalate (120 mg) was obtained.
  • Example 138 In the same manner as in Example 137, the compound of Example 138 was obtained.
  • Example 142 TEA (0.23 ml) and benzenesulfuryl chloride (0.075 ml) were added to a dichloromethane (5 ml) solution containing 3-pyridyl 1-piperazinecarboxylate dihydrochloride (150 mg), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was diluted with chloroform, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; black form). The solid obtained was recrystallized from 2-propanol to give 3-pyridyl 4- (phenol sulfone).
  • -L) -1-piperazinecarboxylate (130 mg) was obtained.
  • Example 143 In the same manner as in Example 142, the compound of Example 143 was obtained.
  • Benzyl formate (91 mg) was added to a pyridine (3 ml) solution containing 3-pyridyl 1-piperazinecarboxylate dihydrochloride (150 mg) and stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with EtOAc, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with 2-propanol (3 ml), and then toluene sulfonic acid hydrate (lOOmg) was added and stirred.
  • the precipitated crystals were filtered and recrystallized from 2-propanol to obtain benzyl 3-pyridyl 1,4-piperazine dicarboxylate tosylate (98 mg).
  • Example 144 In the same manner as in Example 144, the compounds of Examples 145 to 146 were obtained.
  • Example 147 In the same manner as in Example 147, the compounds of Examples 148 to 166 were obtained.
  • the obtained compound (0.60 g) was dissolved in dimethylformamide (10 ml), and 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.93 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.51 g) and cyclohexanemethylamine (0.43 g) were added and stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. Then, EtOAc and a sodium hydrogen carbonate solution were added for liquid separation, and the organic layer was washed successively with 0.5 M hydrochloric acid and saturated brine.
  • the obtained compound (0.28 g) was dissolved in dimethylformamide (10 ml), and 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.28 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.16 g), TEA (0.54 ml) and 6-phenolhexanoic acid (0.18 g) were added and stirred at room temperature for 15 hours. After adding water to the reaction solution and stirring for another 1 hour, EtOAc and a sodium hydrogen carbonate solution were added for liquid separation, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Example 200 In the same manner as in Example 200, the compounds of Examples 201 to 205 were obtained.
  • Example 206 In the same manner as in Example 206, the compounds of Examples 207 to 212 were obtained.
  • Example 29 The compound of Example 29 (4.0 g) obtained in the same manner as in Example 2 was dissolved in THF (30 ml) and methanol (15 ml), and 1M aqueous sodium hydroxide solution (12 ml) was added under ice cooling. It was dripped. After stirring for 30 minutes at room temperature, the mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid (12 ml) under ice cooling. The precipitated colorless solid was collected by filtration to obtain 5- ⁇ [(4- ⁇ 4-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenoxy ⁇ piperidine-1-yl) carbol] oxy ⁇ nicotinic acid (3.52 g). It was.
  • Example 225 In the same manner as in Example 218, the compounds of Examples 219 to 224 and Examples 226 to 243 were obtained.
  • Example 225 In the same manner as in Example 218, the compounds of Examples 219 to 224 and Examples 226 to 243 were obtained.
  • Example 225
  • Example 245 The compounds of Examples 245 to 257 were obtained by using the same amidin reaction as in Example 244.
  • Example 258
  • Example 273 to 317, 393 to 395, 401, 403, 405, 406, 414, and 418 were obtained in the same manner as in the method of performing the step (b) following the step (a) of Example 267.
  • the protein concentration of the obtained crushed liquid was measured by a dye binding method (Protein Atsei CBB solution; Nacalai Testa). Dilute rat brain lysate with buffer (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 0.1 mg / ml BSA, 100 mM NaCl) to a protein concentration of 60 ⁇ g / ml An enzyme solution was prepared.
  • a substrate solution consisting of / ml BSA and 100 mM NaCU was prepared.
  • a test substance solution dissolved in DMSO was prepared so as to have a concentration of 1 nM to 100 M. 50 1 of the substrate solution and 11 of the test substance solution were added to 50 1 of the enzyme solution and left for 1 hour. DMSO was added instead of the test substance solution as a control console.
  • the test substance solution was prepared by dissolving the compound in DMSO to 1 nM to 100 M, and the effect on FAAH activity was examined by the method described above.
  • DMSO was used as a control. From each measured value, subtract the measured value when the reaction was performed using a buffer solution (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 0.1 mg / ml BSA, 100 mM NaCl) instead of the enzyme solution. It was. The IC value was determined with the measured value of the control as 100%. For example, Example 2, 151, 22
  • the IC50 values were 0.14 nM, 27 nM, 0.37 nM, 0.19 nM, 0.65 nM, 0.54 nM, 2.5 nM and 1.3 nM, respectively.
  • a substance that inhibits FAAH activity can be obtained by contacting the test substance with tissue lysate that expresses FAAH or functional FAAH, and measuring the change in FAAH activity dependent on the test substance. That is, it was shown that frequent urinary urinary incontinence treatment agent, overactive bladder treatment agent and / or pain treatment agent can be screened.
  • RPMI1640 medium containing human bladder epithelial cancer-derived cell line 5637 cells (HTB-9; ATCC) in 48-well cell culture plate containing 1 x 10 5 cells / urine and 10% urinary fetal serum (HyClone) (Invitrogen) was used for seeding. After culturing at 37 ° C for 12 hours or more, the cells are mixed with 400 ⁇ l of buffer solution per well (Hank's Balanced Salt Solution, 20 mM Hepes-NaOH (pH
  • Test substance dissolved in DMSO in substrate solution (3 ⁇ Ci / ml radiolabeled anandamide (Anandamide [ethanola mine 1-]), 10 M anandamide buffer) was added to 0.003 nM to 30 nM. Only DMSO was added as a control. Add 100 1 substrate solution per well to the above cells, and in a CO incubator, 37
  • the obtained cell lysate was transferred to a 1.5 ml sample tube for each well, and a 1: 1 (volume ratio) solution of 1501 chloroform and methanol was added and stirred. After centrifugation (15000 rpm / min, 2 min), the decomposition product ethanolamine (ethanolamine 1-) force is present in the upper layer (water / methanol layer), and unreacted radiolabeled anandamide is present in the lower layer (black mouth form layer). To be separated.
  • MC methylcellulose
  • 3 ml of the collected blood was diluted with an equal volume of physiological saline and gently layered on 3 ml of blood cell separator (Nycoplep; AXIS-SHIELD) in a centrifuge tube. Centrifugation (400 X g, 20 minutes) and monocyte layer were collected. The obtained monocytes were washed twice with physiological saline and stored frozen at ⁇ 20 ° C. until measurement.
  • the protein concentration was measured by the dye binding method (Protein Atsey CBB solution; Nacalai Testa). Brain and monocyte disruption solution was buffered with 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA, 0.1 mg / ml BSA 100 mM NaCl, and the protein concentration was 80 ⁇ g / mU 400 each. The enzyme solution was diluted to g / ml.
  • the FAAH activity in the control rat brain and monocyte disruption solution was set to 100%, and a buffer solution containing no tissue disruption solution (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA) was used.
  • a buffer solution containing no tissue disruption solution 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 1 mM EDTA
  • 0.1 mg / ml BSA, 100 mM NaCl was set to 0%, and the relative value (%) of the FAAH activity of the rat tissue lysate administered with the test substance was determined.
  • Substances that decrease the relative value of FAAH activity were selected as substances that inhibit FAAH activity.
  • CPA cyclophosphamide
  • acrolein a metabolite
  • CPA administration induces bladder pain or frequent urination associated with hemorrhagic cystitis, so that the efficacy of these symptoms can be evaluated.
  • 9-week-old female Wistar rats (Chiarusuriba) were used.
  • CPA 100 mg / kg was administered intraperitoneally, and the experiment was conducted 2 days later.
  • the compound was orally administered (p.o.) and 15 minutes later, distilled water (30 ml / kg) was forcibly orally administered. Rats were placed in metabolic cages and urine weights were measured continuously for 1 hour. The effective bladder capacity was calculated by dividing the total urination volume by the total number of urinations. As a result, the effective bladder capacity decreased and frequent urination was observed in the group administered with 0.5% methylcellulose (MC) as a solvent.
  • the effective oral dose was 3 mg / kg for the compounds of Examples 2, 218 and 261, and lmg / kg for the compounds of Examples 225, 228, 273, 313, 324, 325 and 359. These compounds increased decreased effective bladder capacity and improved frequent urination.
  • Example 442 Anti-alodial effect of compounds in L5 / L6 spinal nerve ligation rats (neuropathic pain model)
  • the animals were divided into groups so as to reduce the difference in the average value of the response threshold before the test compound administration and the variation within the group.
  • Test compound In the evaluation test, the reaction threshold was measured after administration of the test compound. The test compound was administered orally 60 minutes before the reaction threshold measurement. The efficacy of the anti-alodynic action of the test compound was calculated by defining the response thresholds for the surgical and non-operative foot in the vehicle administration group as 0% and 100%, respectively. As a result, the compound of Example 126 showed an efficacy of 74% when orally administered at 10 mg / kg.

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Abstract

【課題】脂肪酸アミド加水分解酵素(FAAH)が関与する疾患、特に頻尿・尿失禁、過活動膀胱及び/又は疼痛の治療に用いることができる化合物の提供。 【解決手段】新規なピリジル　非芳香族含窒素ヘテロ環－１－カルボン酸エステル誘導体及びその製薬学的に許容される塩が強力なFAAH阻害活性を有することを見出した。さらに、本発明のピリジル　非芳香族含窒素ヘテロ環－１－カルボン酸エステル誘導体は優れた有効膀胱容量の増加作用、頻尿状態の改善作用、抗アロディニア作用を示したことから、頻尿・尿失禁、過活動膀胱及び/又は疼痛の治療に用いることができる。

Description

ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環一 1一力ルボン酸エステル誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、医薬特に、脂肪酸アミド加水分解酵素 (以下 FAAH)阻害活性を有する 頻尿 ·尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤であるピリジル 非 芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エステル誘導体又はその製薬学的に許容 される塩に関する。また、本発明は FAAHの活性を阻害する物質である頻尿'尿失禁 治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤をスクリーニングする方法、及び 本発明のスクリーニング方法により得られた物質又は脂肪酸アミド加水分解酵素の活 性を阻害する物質を含有する頻尿 ·尿失禁治療用、過活動膀胱治療用及び/又は疼 痛治療用医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 脂肪酸アミド加水分解酵素 (Fatty acid amide hydrolase; FAAH)は、エンドカンナピノ イドを加水分解することで、その活性を消失させることが知られて ヽる (非特許文献 1- 4参照)。エンドカンナピノイド (endocannabinoid)とは、カンナピノイド受容体に作用して 生理作用を発揮する生体内物質の総称である。代表的なエンドカンナピノイドとして ァナンダミド、パルミトイルエタノールアミド、ォレアミド、 2-ァラキドン酸グリセロールが あり、 FAAHによって加水分解を受け活性が消失することが知られている。また、大麻 (マリファナ）の活性成分であると考えられている Δ 9-テトラヒドロカンナビノールは、力 ンナビノイド受容体を活性ィ匕することが知られて ヽる (非特許文献 5参照)。
哺乳動物にはこれまで 2種類のカンナピノイド受容体 CB1、 CB2が知られている。 C B1は中枢及び末梢神経系に発現しており、その活性化により精神作用及び鎮痛作 用等が惹起される。 CB2は免疫系組織に発現し、その活性化により抗炎症作用及び 鎮痛 (炎症性)作用等が惹起される。
一方、ラット膀胱炎モデルにおいて、カンナピノイド受容体作動薬は膀胱容量及び 排尿閾値を増大させること (非特許文献 6及び非特許文献 7)、また、カンナピノイド受 容体作動薬を動物に投与した場合に観察される幻覚、妄想、頻脈、起立性低血圧等 の副作用が、 FAAH阻害剤を投与した場合には観察されないこと (非特許文献 8)から 、 FAAH阻害剤は頻尿 ·尿失禁治療薬、過活動膀胱治療薬及び/又は疼痛治療薬と して期待される。
[0003] FAAH阻害活性を有する化合物としては、鎮痛剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗鬱 剤、制吐剤、循環器疾患治療剤又は緑内障治療剤になりうる化合物が知られている [芳香環若しくはフエ-ル置換脂肪族炭化水素力ルバミン酸 C1-4アルキル若しくは 多環式芳香環エステル誘導体 (特許文献 1)及びシクロへキシルカルバミン酸 フエ二 ルエステル (特許文献 2)]。また、 FAAH阻害活性を有する化合物であるジォキサン 2—アルキル力ルバメート誘導体が多数の羅列した疾患の一態様として尿失禁の治 療薬が記載されている (特許文献 3)。しかしながら、特許文献 3には頻尿'尿失禁治 療薬及び/又は過活動膀胱治療効果を裏付ける実験成績はなく示唆もな 、。また、 ピリジル 非芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エステルとしては、 4 アミノビリ ジル ピぺリジン一 1 カルボキシレートがアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として 記載されている (非特許文献 9)が、当該化合物が FAAH阻害剤及び頻尿 ·尿失禁 治療薬及び/又は過活動膀胱治療薬であることにつ!ヽては記載されて!ヽな ヽ。
[0004] 特許文献 1：国際公開パンフレット WO2003/065989号
特許文献 2：国際公開パンフレット WO2004/033422号
特許文献 3：特開 2003-192659号
非特許文献 1：「プロスタグランディンズ 'ロイコトリェンズ 'アンド'エッセンシャル'ファ アイ · 7ンッズ (Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids)」、、 国)、 20 02年、第 66卷、 p.143-160
非特許文献 2 :「ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー (British Journal of
Pharmacology)] , (英国）、 2004年、第 141卷、 ρ.253-262
非特許文献 3 :「ネイチヤー（Nature)」、（英国）、 1996年、第 384卷、 p.83-87 非特許文献 4 :「バイオケミカル 'ファーマコロジー（Biochemical Pharmacology)」、（米 国）、 2001年、第 62卷、 p.517-526
非特許文献 5 :「カレント'メディシナル 'ケミストリー（Current Medicinal Chemistry) J , (米国）、 1999年、第 6卷、 ρ.635-664 非特許文献 6 :「ザ'ジャーナル'ォブ 'ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscien ce)」、 2002年、第 22卷、 p.7147-7153
非特許文献 7 :「ペイン（Pain)」、 1998年、第 76卷、 p.189-199
非特許文献 8 :「ネィチヤ一'メデイシン（Nature Medicine)」、（英国）、 2003年、第 9卷 、 p.76-81
非特許文献 9 :「ジャーナル'ォブ 'ファーマシューティカル 'サイエンス（Journal of Pha rmaceutical Science)」、 1992年、第 81卷、 p380- 385
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、大麻様の副作用や常用性の懸念がないか又は軽減された頻尿 •尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤を提供することにある。ま た FAAHの活性を阻害する物質である頻尿'尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び /又は疼痛治療剤をスクリーニングする方法、及び本発明のスクリーニング方法により 得られた物質又は脂肪酸アミド加水分解酵素の活性を阻害する物質を含有する頻 尿 ·尿失禁治療用、過活動膀胱治療用及び/又は疼痛治療用医薬組成物を提供す ることにめる。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、 FAAH阻害活性を有する化合物を創製すべく鋭意検討を行った結 果、新規なピリジル 含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エステル誘導体を見出した。 また、本発明者らは、シクロフォスフアミド (Cyclophosphamide)により誘発した頻尿ラ ットに対し、 FAAH阻害活性を有する化合物を投与すると、有効膀胱容量が増加する ことを初めて見出し、更に、 FAAH阻害活性を有する化合物が疼痛モデルラットにお いて優れた改善作用を示すことも見出したことから、 FAAH阻害剤を選択することによ る頻尿'尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤のスクリーニング 方法を提供し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
[1]一般式 (I)に示されるピリジル 非芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エステ ル誘導体及びその製薬学的に許容される塩、 [化 1]
Figure imgf000006_0001
[式 (I)中の記号は以下の意味を示す。
HET1： 5乃至 7員非芳香族含窒素へテロ環、
及び R3 :同一又は異なって、
(1) H、
(2) OH,
(3)エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル、
(4)シァノ、
(5)低級アルキル- CO—、
(6)ォキソ（ = 0)、
( 7)式 [R1Q1— (0)m l]m2 - [HOで置換されて!、てもよ!/ヽ ALK1]— (0)n 1一、
(ml及び nl；同一又は異なって、 0又は 1、 m2； 1から 5、
ALK1 :低級アルキレン、低級ァルケ-レン、又は低級アルキ-レン、
R101 : (i)Hゝ
(ii)(a)H N―、（b)ハロ、（c)シァ入（d)エステル化されていてもよいカルボキシル、 (
2
e)基 。1 1。1 — CO—、（1)HET2、（g)ハロ、シァ入 OH、低級アルキル— O—若しく は低級アルキルで置換されて 、てもよ 、Arla、
Arla:アジ一ノレ、
(h)低級アルキル、（j)OH、（k) Arla又はハロー Arlaで置換されていてもよい低級アル キル- 0-、（1)ハロ、 Arlafcしくは HETArlaで置換されていてもよい HET2- CO-、 HET2 :含窒素へテロ環、
HETArla:含窒素へテロアリール、
(s) HET2- C0NR1Mla―、 (t)H NC0NH—および (u)エステル化されてもよいカルボキシ ルー ALK2aからなる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、Arla、 ALK2a：低級アルキル又は低級ァルケ-ル、
(iii)基 。1 1。1 若しくは Arlaで置換されて 、てもよ ヽ ALK2a、
R1Qlla、及び R1Q12a :同一又は異なって、
(a)Hゝ (b) cALK、
cALK:シクロアルキル、
(c)ハロ、 cALK、 OH、低級アルキル O 若しくは Arlaで置換されていてもよい A LK2a、若しくは、（d)ハ口で置換されていてもよい Arla— SO―、
2
(iv) (a)Arla若しくはハロ一 Arlaで置換されていてもよい ALK2a、 (b) Arla、（c)低級ァ ルキルで置換されていてもよい HETArla、 (d) Arla— CO—若しくはハロ一 Arla— CO— 力 なる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、HET2、
(V) ALK2aで置換されていてもよい cALK、
又は、
(vi)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル、
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q1— (0)ml]は同一であっても異なってい てもよい。）、
(8)基 R1Q2— ALK1— N(R1Q3)— CO—、
(R102:G)H、
(ii) cALKゝ
(iii) HETArla、又は、
(iv) (a)HO、（b)ALK2a—0—、（ckALK—ALI^— O—、 (cDcALK-V'-ALK1 — O および (e)Arla— ALK1 - O—力もなる群より選択された一以上の置換基で置換 されていてもよい Arla、
R103 : (i)H、
(ii)cALKゝ
(iiiXa) HET2、（b)Arlaおよび (c)ハロー Arlaからなる群より選択された一以上の 置換基で置換されて 、てもよ 、ALK2a、
(iv) HETArla、又は、 (v)(a) cALK、 (b)H N、 （c)基 1 101 一 CO—若しくは (d)ALK2a力もなる群
2
より選択された一以上の置換基で置換されていてもよい Arla— [CO]ml)、
(9)基 。 1。 — [CO]ml -ALK1 -、
(R1Ma及び R1Q5a :同一又は異なって、基 R1Q3)
do)基 R AL^—L1—、
(R1()6 :G)基 R1Q1— (O)ml -、
ハ.ヽ - -T-.104T-.105. Τ
(11)基 R R N—、
(iii)基 ALK2a— CONH―、又は、
(iv)基 Arla - CONH -、
ALK3：低級アルキレン、低級ァルケ-レン又はシクロアルキレン、
L1 :- C(=0)-、又は- SO -)
2
(11) Arlaで置換されて!、てもよ!/ヽ ALK2a— CONH -、
( 12)ハ口で置換された Arla、
(13)基 [R1Q7— (0)ml]m2— Ar2— (O)nl—、
(Ar2:ァリーレン、
R107 : (i)H、
(ii)ハロ、
(iii) (a)HO、（b)cALK、（c)HET2、（d)ハロ、低級アルキル、低級アルキル O—
、基 R1011aR1012aN— [C0]p―、シァノ若しくはエステルイ匕されていてもよいカルボキシル で置換されていてもよい Arla、（e)エステルイ匕されていてもよいカルボキシル、 (i)¾R1011 aR1012aN - [CO]p -で置換されて 、てもよ 、HET2 - [CO]p -および (g)基 R10UaR1012aN [CO]p一力 なる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、ALK2a p : 0又は 1、
(iv)基 。1 1。12 — [C0]p―、又は、
(V)基 。1 1。1 — [C0]p— Arla、
また、ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q7—(0)ml]は同一であっても異なつ ていてもよぐ更に基 [R1OT— (0)ml] m2がメチレンジォキシを意味し環を形成して 、て もよい。）、
( 14)基 [R1Q7 - (0)m I]m2-Ar2- N(R103)— CO
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q7—(0)ml]は同一であっても異なってい てもよい。）、
( 15)基
Figure imgf000009_0001
m2— Ar2— (0)n 1 -、
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 。1 1。12^— [CO]ml]は同一であっても異 なっていてもよい。）、
(16)基 [R1Q8]m2— Ar2 L2—、
[R108:G)H、
(ii)ハロ、
(m)HO、
(iv)cALK— O
( 基！^ー ！^ー^^ェー
(R1M: (a)H、 (b) cALK、（c)(l，)ハロ、（2，)シァノ、（3，)N 0、（4，)ハ口で置換されていても
2
よい ALK2a、（5，）H0、（6，）ハ口で置換されていてもよい ALK2a- 0-、（7，）エステル化され て!、てもよ 、カルボキシル、若しくは (8， )基 R1Q4R1<)5Nからなる群より選択された一以上 の置換基で置換されていてもよい Arla、（d)HETArla、又は (e)基！?1。4!?1。^— [CO]ml— 、）、
(vi)基 R1Q13R1Q14N-又は、
R1013, R1014:同一又は異なって、（i)H、（ii)ALK2a、 (iii)cALK-ALK1-,又は (iv) (l，）ハロ 、（2，)シァノ、（3，)ハ口で置換されていてもよい ALK2a、（4，)ハ口で置換されていてもよ Vヽ ALK2a-0-からなる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ ヽ Arla —ALK1 -、
(vii)低級アルキルで置換されて!、てもよ!/、HET2— (O)ml
L2:—CO—、又は S(0)q
q: 0、 1、又は 2、
また、ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1<)8]は同一であっても異なっていても よい。]、 ( 17)基 [R1Q1] m2 -Ar2 CONH -、
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q1]は同一であっても異なっていてもよい。 )、
( 18)基 [Rm] m2 - HETAr2 - (O)ml -、
(Rm : (i)Hゝ（ii)ハロ、（iii)ォキソ (=0)、又は (iv)基 R103a— (0)nl—、
R103a: (i)H、
(ii) cALKゝ
(iii) (a) HET2若しくは (b)Arla、 (c) cALKおよび (d)ハロー Arlaからなる群より選択 された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、ALK2a、
(iv) HETArla、又は
(v) (a) cALK、（b) H Nおよび (c)基 R1QllaR1()12aN— CO 力もなる群より選択され
2
た一以上の置換基で置換されて!、てもよ 、Arla、
HETAr2：含窒素へテロアリーレン、
また、ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R111]は同一であっても異なっていても よい。 ),
( 19)式 [R112] m2 - HETAr2 - N(R103)— CO—、
(RU2:G)H、
(ii)cALK,
Gii)ALK2a、又は、
(iv)(a)ハロ、（b)HO、（c)ALK2a— O および (d)Arla— ALK1— O 力らなる群 より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、Arla、
また、ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [Rm]は同一であっても異なっていても よい。 ),
(20)式 [R108] m2 - HETAr2— L2—、
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q8]は同一であっても異なっていてもよい。 )、
但し、
Figure imgf000010_0001
R2及び R3の何れか一つの基が基 [Rm]m2— HETAr2 (O)ml 中の ml が 0の場合、残りの!?1、 R2及び R3の基は H、
Figure imgf000011_0001
及び R7:同一又は異なって、
(1) H
(2)ハロ、
(3)エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル、
(4) HO
(5)基 R113 - ALK4— (0)m3 -
(ALK4:低級アルキレン、低級ァルケ-レン、又は低級アルキ-レン、
1113 : 0又は1
RU3: ((i)H
(ii)HO,
(m)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて 、てもよ！、低 級アルキル o
(iv)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル、
(V)低級アルキル—CO— O—、又は、
(vi)基 R^R^N [CO]m3— (R 及び C同一又は異なって、基 。
3)
)、
(6) RU4R115N(R114、及び R115:同一又は異なって、（i)H、又は (ii)基 で置換さ れていてもよい ALK2b
ALK2b：低級アルキル又は低級アルケニル)、
(7)基 R116 - (ALK4)n2— N(R )—CO -
(112 : 0又は1
R116: (i)H
(ii)H0
(m)低級アルキル-。-、
(iv)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル、
(V)基 I^VN [C0]m3—
(vi) (a)H0若しくは (b)ALK2b- 0-で置換されて 、てもよ 、Arlb Ar1。：ァリール、
(vii)基 04 105 - [CO]m3—若しくはエステルイ匕されて 、てもよ 、カル ボキシルで置換されて!、てもよ!/、HET3、
HET3:含窒素へテロ環、
(viii)基 R^R^N— [CO]m3 -で置換されて 、てもよ 、Arlb、又は、
(ix) SO H)、
3
R117： (i)H、又は (ii)Arlbで置換されて 、てもよ ヽ ALK2b)、
(8)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシルおよび基 R1011V012bN— [(CO)]m3—か らなる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、Arlb、
R1Qllb、及び R1Q12b :同一又は異なって、
(0Hゝ
(ii) cALK,
(iii)ハロ、 cALK、 OH、低級アルキル O 若しくは Arlbで置換されていてもよい ALK2b、又は、
(iv)ハ口で置換されていてもよい Arlb— SO―、
2
(9)エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシルで置換されて!、てもよ!/、HET3、
( 10) ALK2bおよび基 R104bR105bN— [CO]m3 力もなる群より選択された一以上の置換 基で置換されていてもよい HET3— CO—、又は、
(11)シァノ。但し、 4 アミノビリジン一 3—ィル ピぺリジン一 1—カルボキシレートを 除く。以下同様。]、
[2]一般式 (II)で示される [1]記載の化合物、
[化 2]
Figure imgf000012_0001
[式（II)中、尺1〜!?7は [1]と同じ意味を示し、 Tは CH 、 NH、 NHCH、又は Oを示す。
2 2
ここにおいて、尺1〜!?3で Tの水素が置換されている場合も含む。以下同様。 ]、
[3] Ri〜R3が、同一又は異なって、基 °1ー(0^1¼2— [1"[0で置換されてぃてもょ い ALK1]— (O)nl 、基 R102— ALK1— N(R1<)3)— CO 、基 R106— ALK3— L1—、基 。7 — (0)ml]m2— Ar2— (O)nl 、基 [R1Q7— (0)ml]m2— Ar2— N(R1Q3)— CO 、又は基 [ R108] m2 - Ar2 L2 である [2]記載の化合物、
[4]一般式 (III)で示されるピリジル 非芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エス テル誘導体及びその製薬学的に許容される塩、
Figure imgf000013_0001
[式 (III)中の記号は以下の意味を示す。
A環：ベンゼン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロヘプタン環、 又は 5〜7員含窒素へテロ環、
L：単結合、低級アルキレン、低級ァルケ-レン、 - N (R15) - C ( = O) -、 - C ( = O) - N ( R15) -、
-(低級ァルケ-レン) - C ( =〇)-、 - O-、又は- C ( =〇)-、
R15 :H、又は低級アルキル、
X: CHゝ又は N、
R8〜R1Q:同一又は異なって、
下記 G群から選択される基、
下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、ァリール、 下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、含窒素へテロァリ 一ノレ、
R16- (低級アルキレン) - O-、 R16- (低級アルキレン) - N (R15) -、 又は R17R18N- C ( = 0) -、
R16:下記 G群力も選択される同一又は異なる基で置換されていてもよいァリール、 下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、含窒素へテロァリ ール、又は 3〜8員シクロアルキル、
R17及び R18:同一又は異なって、 H、低級アルキル、又は 3〜8員シクロアルキル、 (更に、 R17及び R18は、結合している N原子と一体となって、 3〜8員含窒素へテロ環 を形成してもよい。）、
G群： H、ハロ、 - CN、 -CF、低級アルキル、又は- 0-低級アルキル、
3
RU :H、低級アルキル、又はォキソ（ = 0)、
R12〜R":同一又は異なって、 H、低級アルキル、 - C ( = 0) - 0- (低級アルキル）、 - C O H、
2
又は- CONH ]、
2
[5] A環がベンゼン環、シクロへキサン環、ピぺリジン環、又はピぺラジン環である [4] 記載の化合物、
[6] R9、 R10, RU、 R12、 R13が Hである [5]記載の化合物、
[7]—般式 (IV)で示されるピリジル 非芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エス テル誘導体及びその製薬学的に許容される塩、
[化 4]
Figure imgf000014_0001
[式 (IV)中の記号は以下の意味を示す。
A1環:ベンゼン環、ピぺリジン環、又はピぺラジン環、
L1 :低級アルキレン、低級ァルケ-レン、 - N (R15) - C (
R15 :H、又は低級アルキル、
R19 :下記 G群から選択される基、 下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、含窒素へテロァリ 一ノレ、
R16- (低級アルキレン） - 0-、又は R17R18N- C ( = O) -、
R16:下記 G群力も選択される同一又は異なる基で置換されていてもよいァリール、 下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、含窒素へテロァリ ール、又は 3〜8員シクロアルキル、
R17及び R18:同一又は異なって、 H、又は低級アルキル、
(更に、 R"、 R18は、結合している N原子と一体となって、 5又は 6員含窒素へテロ環を 形成してもよい。）、
G群： H、ハロ、 - CN、 -CF、低級アルキル、又は- 0-低級アルキル、
3
R20:H、 - C ( = 0) - O- (低級アルキル）、- CO H、又は- CONH ]、
2 2
[0010] [8]—般式 (V)で示されるピリジル 非芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エス テル誘導体及びその製薬学的に許容される塩、
[化 5]
Figure imgf000015_0001
[式 (V)中の記号は以下の意味を示す。
L2 :低級アルキレン、低級ァルケ-レン、又は- (低級ァルケ-レン) - C ( =〇）-、 R21 : H、ハロ、 - CN、 - CF、低級アルキル、又は- 0-低級アルキル、
3
R22 :H、 - C ( = 0) - O- (低級アルキル）、- CO H、又は- CONH ]、
2 2
[0011] [9]ピリジン- 3-ィル 4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-カル ボキシレート、
5-{[(4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-ィル)カルボ-ル]ォ キシ }ニコチン酸、
5-({[4-(2-フエ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル]カルボ-ル}ォキシ)ニコチン酸、 5-[({4- [4-(2-シクロへキシルエトキシ)フエノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキ シ]ニコチン酸、
5- [({4- [(E)- 2-フエ-ルビ-ル]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキシ]ニコチン酸、 5-{[(4-{3-[1- (6-メチルピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]プロピル }ピペリジン- 1-ィ ル)カルボ-ル]ォキシ }ニコチン酸、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-{2-[3- (ァミノカルボ-ル)フエ-ル]ェチル }ピ ペリジン- 1-力ノレボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-(2-{3- [(ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル} ェチル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-{2-[3- (ピペリジン- 1-ィルカルボ-ル)フエ- ル]ェチル }ピペリジン- 1-カルボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-{2-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルボ-ル)フエ-ル ]ェチル }ピペリジン- 1-カルボキシレート、
ピリジン- 3-ィル 4-[(2E)- 3-フエ-ルプロノく- 2-エノィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレ ート、
ピリジン- 3-ィル 4- (ァニリノカルボニル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-(2-フエ-ルェチル)ピぺリジン- 1-カルボキシ レート、
ピリジン- 3-ィル 4-(2-フエニルェチル)ピぺラジン- 1-カルボキシレート、
5- (メトキシカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-(2-フエ-ルェチル)ピぺラジン- 1-カルボキ シレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-[2-(3-フルオロフェ -ル)ェチル]ピぺリジン- 1 -力ノレボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-[2-(3-シァノフエ-ル)ェチル]ピぺリジン- 1- 力ノレボキシレート、
力 なる群力 選択される [1]記載の化合物、
[10] [1]記載の化合物を有効成分とする医薬組成物、
[11] FAAH阻害剤である [10]記載の医薬組成物、 [12]頻尿'尿失禁及び/又は過活動膀胱の治療薬である [10]記載の医薬組成物、 [13]疼痛の治療薬である [10]記載の医薬組成物、
[14] FAAH阻害剤、頻尿'尿失禁及び/又は過活動膀胱の治療薬の製造のための、 [ 1]記載の化合物の使用、
[15] FAAH阻害剤、疼痛の治療薬の製造のための、 [1]記載の化合物の使用、
[16] [1]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頻尿'尿失禁及 び/又は過活動膀胱の治療方法、
[17] [1]記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、疼痛の治療方法
[0013] [18] (l)(a)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるァミノ 酸配列、 (b)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミ ノ酸配列において 1〜10個のアミノ酸が欠失、置換、及び/若しくは挿入されたァミノ 酸配列、 (c)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミ ノ酸配列との相同性が 70%以上であるアミノ酸配列、或いは (d)配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、若しくは配列番号 7で表されるポリヌクレオチド又はその相補配列にス トリンジヱントな条件でノヽイブリダィズするポリヌクレオチドでコードされるアミノ酸配列 における全部若しくは少なくとも膜貫通領域を含むアミノ末端領域を除いたアミノ酸 配列を含み、しかも基質を加水分解することができるポリペプチドに試験物質を接触 させる工程、（2)前記ポリペプチドの活性の変化を分析する工程、並びに (3)前記ポリ ペプチドの活性を阻害する物質を選択する工程を含む、頻尿'尿失禁治療剤、過活 動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤をスクリーニングする方法、
(ここで FAAH若しくは機能的 FAAHに接触させる「基質」とは、 FAAH若しくは機能 的 FAAHにより加水分解されるエンドカンナピノイドであれば、 、ずれのものも用いる ことが可能である。具体的にはァナンダミド、ノルミトイルエタノールアミド、 2-ァラキド ン酸グリセロール、ォレアミドなどを基質として用いることができる。また、これらの基質 を3 Hや14 Cなどで標識したもの、若しくは標識したものと未標識のものの混合物を用い ることができる。以下同様)、
[0014] [19] (l)(a)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるァミノ 酸配列、 (b)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミ ノ酸配列において 1〜10個のアミノ酸が欠失、置換、及び/若しくは挿入されたァミノ 酸配列、 (c)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミ ノ酸配列との相同性が 70%以上であるアミノ酸配列、或いは (d)配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、若しくは配列番号 7で表されるポリヌクレオチド又はその相補配列にス トリンジェントな条件でノヽイブリダィズするポリヌクレオチドでコードされるアミノ酸配列 における全部若しくは少なくとも膜貫通領域を含むアミノ末端領域を除いたアミノ酸 配列を含み、し力も基質を加水分解することができるポリペプチドと、試験物質とを、 前記ポリペプチドの基質存在下で接触させる工程、（2)該基質から加水分解産物へ の変換量を測定する工程、並びに (3)該基質の加水分解を阻害する物質を選択する 工程を含む、頻尿 ·尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤をスク リーニングする方法、
[20] (l)(a)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるァミノ 酸配列、 (b)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミ ノ酸配列において 1〜10個のアミノ酸が欠失、置換、及び/若しくは挿入されたァミノ 酸配列、 (c)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミ ノ酸配列との相同性が 70%以上であるアミノ酸配列、或いは (d)配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、若しくは配列番号 7で表されるポリヌクレオチド又はその相補配列にス トリンジェントな条件でノヽイブリダィズするポリヌクレオチドでコードされるアミノ酸配列 における全部若しくは少なくとも膜貫通領域を含むアミノ末端領域を除いたアミノ酸 配列を含み、し力も基質を加水分解することができるポリペプチドを発現して 、る細 胞若しくは組織、又は該細胞若しくは該組織の溶解液若しくは破砕液と、試験物質と を、前記ポリペプチドの基質存在下で接触させる工程、（2)該基質から加水分解産物 への変換量を測定する工程、並びに (3)該基質の加水分解を阻害する物質を選択す る工程を含む、頻尿 ·尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤をス クリーニングする方法、
[21] (1)脂肪酸アミド加水分解酵素に試験物質を接触させる工程、（2)前記酵素の活 性の変化を分析する工程、及び (3)前記酵素の活性を阻害する物質を選択する工程 を含む、頻尿 ·尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤をスクリー ニングする方法、
に関する。
発明の効果
[0015] 本発明化合物は、実施例 438から実施例 442の薬理試験において、例えば表 64で 示された代表的な化合物で優れた FAAH阻害作用を有すること、実施例 441で示さ れた代表的な化合物は頻尿'尿失禁治療剤、過活動膀胱治療薬として有用であるこ と、及び実施例 442で示された代表的な化合物は疼痛治療薬として有用であることが 確認された。また、本発明化合物は水溶液中での安定性が高ぐ医薬品として優れ た性質を有している。
特許文献 2に記載の発明は鎮痛剤、抗不安薬、抗てんかん薬、抗鬱剤、制吐剤、 循環器疾患治療剤又は緑内障治療剤に有用であるのに比し、本発明は特許文献 2 とは異なる頻尿'尿失禁治療剤及び Z又は過活動膀胱治療剤に有用であることを見 出されたものである。さらに、本発明化合物は優れた FAAH阻害作用を有するため、（ 1)精神神経疾患 (不安，鬱，癲癇等)、（2)脳傷害，神経変性疾患 (頭部外傷，脳虚 血'認知症 (痴呆)等)、（3)免疫，炎症性疾患、（4)嘔吐、（5)摂食障害、（6)過敏性 腸症候群 ·潰瘍性大腸炎、（7)高血圧、（8)緑内障、又は (9)睡眠障害の治療薬とし て有用である。また、大麻様の副作用や常用性の懸念がないか軽減されたィ匕合物で ある。
更に本発明スクリーニング方法により、大麻様の副作用や常用性の懸念のないか 軽減された頻尿 ·尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤を FAAH の活性の制御に基づいてスクリーニングすることができる。上記スクリーニング方法に より得られた物質や FAAHの活性を阻害する物質は有用な頻尿'尿失禁治療用、過 活動膀胱治療用及び/又は疼痛治療用医薬組成物とすることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に本発明を詳細に説明する。
以下、本発明化合物につき詳細に説明する。
[定義等] 本明細書の構造式の定義にぉ 、て、特に断わらな 、限り「低級」なる用語は炭素数 が 1〜6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィ ソブチノレ、 sec ブチノレ、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 ter t—ペンチル、へキシル、イソへキシル等であり、好ましくは、メチル、ェチル、プロピ ノレ、ブチノレ、 tert ブチノレである。
「低級アルケニル」とは、少なくとも 1つの二重結合を有する脂肪族炭化水素基を意 味し、例えば、ビュル、プロべ-ル、ァリル、イソプロべ-ル、 1, 3 ブタジェ -ル、へ キセ-ル等である。
「シクロアルキル」とは、炭素数が 3〜14個の 1〜3環系脂肪族飽和炭化水素環基 を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチル、シクロォクチル、ビシクロへプチル、ビシクロォクチル、トリシクロドデ 力-ル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル等が挙げられ、好ま しくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチ ル、シクロォクチルである。
「ァリール」とは、炭素数が 6〜14個の 1〜3環系芳香族炭化水素環基を意味し、さ らに、フエ-ルにシクロアルキルが縮合していてもよい。例えば、フエ-ル、インデニ ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げら れ、好ましくは、フエ-ル、ナフチルである。
「ヘテロ環」とは、 N、 S及び O力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 4〜16 員の、単環式、 2環式又は 3環式の飽和又は不飽和環である。このへテロ環基は架 橋又はスピロを有して 、てもよ 、。不飽和環には芳香族の環 (ヘテロァリール)や非 芳香族の環を含む。単環式としては、ァゼチジュル、ォキセタ -ル、ピロリジ -ル、 1, 3—ジォキソラニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホ リニル、チォモルホリニル、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チア ゾリル、ォキサゾリル、ピリジル、ピラジュル、ピリミジニル、トリァゾリル、チアジアゾリル 、ピリダジニル、ォキサジァゾリル、テトラゾリルカ 二環式としては、インドリル、イソィ ンドリル、 3、 4ーメチレンジォキシフエニル、 3、 4 エチレンジォキシフエニル、ベンゾ フラ -ル、ベンゾチェ-ル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾ リル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリ ル、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、キノキサリニル等力 3環式としては、カルバゾリル、アタリジニル、フエノチアジニル等が挙げられる。架橋 ヘテロ環基としては、キヌクリジ -ル、 2, 5 ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、 8— ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクチル、 7 ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル等が挙げられる 。スピロ式へテロ環基としては、 1, 4ージォキサ 8 ァザスピロ [4. 5]デ力-ル等が 挙げられる。
「含窒素へテロアリール」とは、上記へテロ環基のうち窒素原子を 1〜3個有する、 4 員〜 10員芳香族の 1〜2環系含窒素へテロアリールを意味し、例えば、ピロリル、イミ ダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピ リミジニル、ピラジ -ル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリ ル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル等が挙げられ、好ましくは、イミダゾリル、チ ァゾリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、キノリルである。
「含窒素飽和へテロ環基」とは、上記へテロ環基のうち窒素原子を 1〜3個有する、 3員〜 10員の 1又は 2環系含窒素へテロシクロアルキルを意味し、例えば、アジリジ- ル、ァゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、へキサヒド ロアゼピニル、 1, 4ージァゼピニル、 1, 4ーォキサゼピニル、キヌクリジニル、 2, 5— ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、ァザビシクロォクチノレ（例えば、ァザビシクロ [ 3. 2. 1]ォクチル）、ジァザビシクロォクチル、ァザビシクロノ-ル、ァザビシクロデ力-ル 、 1, 4ージォキサ 8 ァザスピロ [4. 5]デ力-ル等が挙げられ、好ましくは、ピロリ ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、へキサヒドロアゼピニル、 1, 4ージ ァゼピ -ル、 1, 4ーォキサゼピ -ル、キヌクリジ -ル、 2, 5 ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクチルである。
「含窒素へテロ環」とは、上記含窒素へテロアリール、上記含窒素飽和へテロ環基、 又は含窒素へテロアリールと含窒素へテロシクロアルキルとが縮合した基を意味し、 好ましくは、ピロリジ -ル、ピペリジル、ピペラジ -ル、モルホリニル、へキサヒドロアゼ ピエル、ァザビシクロ [3. 2. 1]ォクチル、 1, 4 ジォキサ一 8 ァザスピロ [4. 5]デ 力-ル、イミダゾリル、ピリジル、キノリルである。
「非芳香族含窒素へテロ環」とは、上記含窒素へテロ環基のうち含窒素へテロァリ ールを除く含窒素飽和へテロ環基及び不飽和含窒素へテロ環基を意味する。好まし くは 5乃至 7員の非芳香族含窒素へテロ環基が好ま 、、
「低級アルキレン」、「低級ァルケ-レン」、 「シクロアルキレン」、 「ァリーレン」及び「 含窒素へテロアリーレン」とは、上記低級アルキル、低級アルケ-ル、シクロアルキル 、ァリール及び含窒素へテロアリールの任意の水素原子を 1個除いた 2価基である。 「エステル化されたカルボキシル」とは低級アルキル 0— CO—、ァリール 低級ァ ルキル— 0— CO—、又は H N— CO ァリール—低級アルキル— 0— CO である
2
「ハ口」とはハロゲン基を意味し、具体的にはフルォロ、クロ口、ブロモ、ョードが挙げ られ、好ましくは、フルォロ、クロ口である。
また、「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異な る 1〜5個の置換基で置換されて 、る」ことを意味する。
[0019] 本発明化合物 (I)は、置換基の種類によっては光学異性体 (光学活性体、ジァステ レオマー等)又は幾何異性体が存在する。従って本発明化合物 (I)には、これらの光 学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。
また、本発明化合物 (I)は酸付加塩又は塩基との塩のような製薬学的に許容される 塩を形成することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、 リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマ ール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩;ナトリウム、力リウ ム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基や、メチルァミン、ェチルァ ミン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロへキシル ァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩を挙げることができる。さらに、本発明 化合物 (I)又はその製薬学的に許容されるその塩は水和物、エタノール等の溶媒和 物や結晶多形を形成することができる。
[0020] さらに、本発明化合物 (I)には、生体内において代謝されて本発明化合物 (I)又は その製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすベて含 まれる。本発明化合物（I)のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5:2157-2 161(1985)に記載されている基や、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子 設計 163〜198頁に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶 媒分解により、又は生理学的条件の下で本発明における 1級ァミン又は 2級ァミン、 HO—、 HO— CO 等に変換できる基であり、 HO のプロドラッグとしては、例えば 、置換されてもよい低級アルキル CO— O—、置換されてもよいァリール CO— O 一、置換されてもよいへテロアリール— CO— 0—、 RO— CO 置換されてもよい低 級アルキレン— CO— O— (Rは H 又は低級アルキルを示す。以下同様）、 RO— C O -置換されてもよ!、低級ァルケ-レン一 CO— O—、 RO— CO 低級アルキレン O 低級ァノレキレン CO— O—、 RO— CO— CO— O—、 ROS ( = 0) 置換さ
2 れてもよい低級ァルケ-レン— CO— 0—、フタリジル O—、 5—メチル 1, 3 ジ ォキソレン 2 オンー4ーィルーメチルォキシ等が挙げられる。
[0021] 本明細書における「頻尿」とは、排尿回数が正常範囲を越えて増加した状態のこと をいう。また前記「尿失禁」とは、社会的、衛生的に問題となる不随意の尿漏出状態 のことをいう。
本明細書における「過活動膀胱」とは、頻尿及び尿意切迫感と 、つた自覚症状によ つて診断される症候群のことを 、う (「ニューロウロロジ一'アンド ·ゥロダイナミクス（Neu rourology and Urodynamics)」、（米国）、 2002年、第 21卷、 p.167- 178)。その発症原 因として神経障害 (例えば神経因性膀胱、脳梗塞に起因するもの）、下部尿路閉塞（ 例えば前立腺肥大）、加齢などがあり、これらに共通する発症メカニズムとして、カブ サイシン感受性求心性神経の活動亢進が考えられている。
頻尿，尿失禁、尿意切迫感などの症状を改善することにより、過活動膀胱を治療す ることができる。それは、例えば抗コリン薬である塩酸ォキシプチニン（日本標準商品 分類番号 87259 ;アベンテイスファーマ株式会社)が過活動膀胱の患者に 1日 3回、 一回 2〜3 mg投与し頻尿、尿失禁、尿意切迫感などの症状を改善することで過活動 膀胱を治療できることからも明らかである。
[0022] 頻尿 ·尿失禁治療効果及び/又は過活動膀胱治療効果があることの確認は、当業 者に公知の方法、あるいはそれを改良した方法を用いることにより実施することができ る。例えば、ラット、モルモット、ィヌ等にシクロフォスフアミド（CPA)を 50〜200 mg投与 することにより誘発する病態モデルが当分野においては非常によく用いられる（Ozaw aら、 The Journal of Urology,第 162卷、第 221ト 2216頁、 1999年； Boucherら、 The Jo urnal of Urology,第 164卷、第 203-208頁、 2000年）。このモデルは出血性膀胱炎に 伴う病態モデルであるが、この頻尿発症機序にカブサイシン感受性求心性神経が関 与することから、本モデルは神経因性膀胱を含む各種過活動膀胱に即した病態モデ ノレで fcoと考 られる (し arlo Alberto Maggiら、 Journal of the Autonomic Nervous Sys tern,第 38卷、第 201-208頁、 1992年)。頻尿状態は有効膀胱容量の減少により確認 することができる。この病態モデル動物に対し、有効用量の医薬組成物を経口、腹腔 内又は静脈内投与で、単回又は反復投与することにより、有効膀胱容量の増加をも つて頻尿'尿失禁治療効果及び/又は過活動膀胱治療効果を確認することができる
[0023] また、本明細書における「疼痛」とは、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼 痛等の総称であり、このうち「神経因性疼痛」とは、末梢又は中枢神経機能異常によ る疼痛を意味し、糖尿病性神経障害の疼痛、癌性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、帯状 疱疹後疼痛、又は視床痛等が挙げられる。神経因性疼痛の臨床における主要な症 状は、締め付けるような痛み、焼き付けるような痛み、痛覚過敏及び異痛症 (ァロディ ユア）等である。
一般的な鎮痛剤である非ステロイド抗炎症薬及びモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬は、 神経因性疼痛に対して効果が弱いことが知られている。医療現場においては、ガバ ペンチン等の抗癲癎薬やメキシレチン等の抗不整脈薬が疼痛緩和に利用されるが、 その鎮痛効果も充分ではな 、。
[0024] 神経因性疼痛治療効果があることの確認は、当業者に公知の方法、ある!/、はそれ を改良した方法を用いることにより実施することができる。例えば、 Kim and Chungの 方法 (Pain、第 50卷、第 355-363頁、 1992年)を一部改変して作成した L5/L6脊髄神 経結紮ラットにおいて、触刺激に対する顕著な反応閾値低下 (ァロディニァ）の化合 物による改善作用を評価することをもって、神経因性疼痛治療効果を確認することが できる。
なお、本発明化合物には、頻尿，尿失禁、過活動膀胱に有効である化合物、疼痛、 特に神経因性疼痛に有効である化合物、及びその両者に有効である化合物が含ま れる。
[0025] [製造法]
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換 基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することがで きる。
その際,官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保 護基 (容易に当該官能基に転ィ匕可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果 的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基又はカルボキシ ル基等であり、それらの保護基としては、例えばグリーン (Greene)及びウッツ (Wuts)著 「Protective Groups in Organic Synthesis (第 2版)」に記載の保護基を挙げることがで き、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればょ ヽ。
このような方法では,当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を 除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
以下、本発明化合物又はその中間体の代表的な製造法を説明する。
(以下の文章中の記号は次の通りである。
DMF: Ν,Ν-ジメチルホルムアミド; DMSO:ジメチルスルホキシド; THF:テトラヒドロフラン ； TFA:トリフルォロ酢酸; Tol:トルエン; EtOAc:酢酸ェチル; DCE: 1 ,2-ジクロロェタン; TE A:トリェチルァミン）
以下に本発明化合物の代表的な製造法について説明するが、これらの製造法に 限定されるものではない。
また、本発明化合物中に同様な置換基が当該製造法の反応式中以外の位置に存 在している場合は置換基修飾反応により、容易に本発明に包含される化合物を製造 できる。
第一製造法 (力ルバメート化反応）
[0026] [化 6]
Figure imgf000026_0001
[0027] (式中、 Xは、本反応において有利な脱離基を意味する。以下同様。 )
本反応は、一般式 (VI)で示されるケトン誘導体とその反応対応量の一般式 (VII) で示されるヒドロキシピリジン誘導体とを反応に不活性な溶媒中、冷却下又は室温下 乃至加温下攪拌してエステルイ匕することにより行われる。脱離基 Xとしては、例えば、 ノ、ロゲン原子、低級アルコキシ基、フエノキシ基、イミダゾリル基等を包含する。不活 性溶媒としては、例えば DMF、ジメチルァセトアミド、 THF、ジォキサン、ジメトキシエタ ン、ジエトキシェタン、ベンゼン、 Tol又はキシレン等やこれらの混合溶媒が挙げられ る。本反応を促進させるために、塩基 (例えばナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム メトキシド、ナトリウムエトキシド等）を添加するのが好ましい。
第二製造法 (力ルバメート化反応）
[0028] [化 7]
Figure imgf000026_0002
[0029] 本反応は一般式 (VIII)で示される含窒素へテロ環化合物とその反応対応量の一般 式 (IX)で示されるピリジン誘導体とを前記反応に不活性な溶媒中、冷却下又は室温 乃至加温下攪拌することにより行われる。本反応を促進させるために塩基 (例えばナ トリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 TEA,ピリジン等 )を添加するのが好ましい。
第三製造法 (加水分解反応）
カルボキシル基を有する本発明化合物 0-3)は、エステルイ匕されたカルボキシ基を有 する化合物を、加水分解反応により、例えばグリーン (Greene)及びウッツ (Wuts)著「Pr otective Groups in Organic Synthesis (第 2版)」に記載の脱保護反応に準じて行うこと ができる。
[0030] [化 8]
Figure imgf000027_0001
[0031] (式中、基 ROCO-はエステルイ匕されたカルボキシル基を意味する。以下同様)
第四製造法 (アミド化反応）
[0032] [化 9]
Figure imgf000027_0002
[0033] 化合物 1-3又は R1がカルボン酸の場合はァミンと、 R1がァミンの場合はカルボン酸と種 々のアミドィ匕合物が製造できる。含窒素へテロ環がピぺリジンの場合、カルボン酸若 しくはスルホン酸ィ匕合物又はそれらの反応性誘導体を使用することにより、種々のァ ミドィ匕合物が製造できる。反応は縮合剤（例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド (D CC)、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド (WSC)、 1,1'-カルボ-ルビス- 1H-イミダゾール（CDI)等）、場合によつ ては、更に添加剤（例えば、 N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu)、 1-ヒドロキシベンゾ トリァゾール（HOBt)、ジメチルァミノピリジン（DMAP)等）の存在下行うことができる。 カルボン酸若しくはスルホン酸ィ匕合物の反応性誘導体としては、酸ノヽライド、酸無水 物、活性エステル等が使用できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座 (第 4版)」 22卷（1992年）（丸善)等に記載の方法により行うこともできる。
第五製造法 (カップリング反応）
[0034] [化 10]
Figure imgf000028_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。 Xはハロゲンあるいは O— SO CFを意味し
2 3
、 Yは— B (OH) 、ジアルキルホウ素、ジアルコキシホウ素あるいはトリアルキルスズを
2
意味する。また、 Xがー B (OH)、ジアルキルホウ素、ジアルコキシホウ素あるいはト
2
リアルキルスズを意味し、 Yがハロゲンあるいは— O— SO CF を意味しても良い。 )
2 3
化合物（1-6)と化合物 (1-7)の組み合わせ力もなる 2つの芳香環を、好ましくは遷移 金属触媒及び適当な添加剤の存在下反応させ、ビアリール化合物 (1-8)を合成する 反応である。代表的な方法としては、丸善 1991年刊「実験科学講座」第 25卷有機合 成 VII 353〜366項、 396〜427項に記載されている方法が挙げられる。遷移金属 触媒としては、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム等種々のパラジウム錯体 や、ジブロモビス（トリフエ-ルホスフィン）ニッケルなどの種々のニッケル錯体等を好 適に用いることができる。添加剤としてはトリフエ-ルホスフィン、炭酸ナトリウム、亜鉛 等を好適に用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。 通常、前記反応は、溶媒中において、室温〜加熱下行われる。また、ここに記載の反 応以外でも、ビアリール構造を形成する反応、例えば、適当な遷移金属触媒存在下 におけるハロゲンィ匕ァリールイ匕合物とァリールグリニャール試薬との反応等を好適に 用いることが可能である。
(原料化合物の製造法）
本発明化合物を製造するための原料化合物は既知化合物を所望により、前記製造 法記載の反応,あるいは、当業者にとって自明の反応 (J.March著, ADVANCED ORG ANIC CHEMISTRYOohn WILEY & SONS(1992》 (例えば,ァシル化、アルキル化、ゥ レア化、酸化、還元 (好ましくは COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDU CTION (Pergamon Press)(1991))、ハロゲン化反応等)に付すことにより製造できる。 製法 ω
光延反応 原料ィ匕合物 (X)は、一般式 (XI)及び (XII)で表されるアルコールを光延反応に付すこと により合成できる。本反応は、化合物 (XI)と (XII)とを、等量力も過剰量のトリフ -ルホ スフイン及びァゾジカルボン酸ジェチル存在下、第一製造法に記載の不活性な溶媒 中、冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。
[0036] [化 11]
Figure imgf000029_0001
[0037] (式中の記号は以下の通りである。
U :アミノ基の保護基、
ALK3 : HOで置換されていてもよ
Figure imgf000029_0002
以下同様。 )
製法 (ii)
置換反応
本反応はアルキルィ匕反応である。 1級ァミン、 2級ァミン、アルコール、チオール、 1級 アミド及び 2級アミド等とその反応対応量の脱離基を有する化合物とを、反応に不活 性な溶媒中、等量または一方を過剰量用いて冷却下乃至加熱下攪拌しながら行わ れる。塩基 (例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム等の無機塩基又は TEA及びジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基、カリウム tert-ブトキシド及びナト リウム tert-ブトキシド等の金属アルコキシド又は水素化ナトリウム及び水素化リチウム 等)、添加剤 (ヨウ化テトラ- n-プチルアンモ-ゥム、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム 等)の存在下に反応させるの力 反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 上述の反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、 DCE、クロ口ホルム、ベ ンゼン、 Tol、キシレン、エーテル、 THF、ジォキサン、 EtOAc、エタノール、メタノール 、 2-プロパノール、ァセトニトリル、 DMF、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルピロリド ン、ジメチルイミダゾリジノン、 DMSO、アセトン、メチルェチルケトン又は水等やこれら の均一系及び不均一系混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選 択される。 [0038] [化 12]
Figure imgf000030_0001
[0039] [上記式中の記号は以下の通りである。
Q : 0、 S、又は NH
Z :脱離基 (例えば Cl、 Br、 I、又は OMs、等）]
製法 (m)
本製造法は、一般式 (XVI)で表されるアルデヒド又はケトン及び一般式 (XVII)で表さ れる Wittig試薬若しくは Horner-Emmons試薬とを反応させることにより化合物 (XVIII) を製造する方法である。
本反応は、等量カゝら過剰量の塩基 (例えば TEA及びジイソプロピルェチルァミン等の 有機塩基又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム等の無機塩基)存在下 、化合物 (XVI)及びィ匕合物 (XVII)を前記の不活性な溶媒中、等量またはいずれかを 過剰量用いて、冷却下乃至加熱下攪拌しながら行われる。添加剤 (ヨウ化テトラ- n-ブ チルアンモニゥム又はヨウ化カリウム等)の存在下に反応させるの力 反応を円滑に進 行させる上で有利な場合がある。
[0040] [化 13]
Figure imgf000030_0002
(XVI) (XVIII)
[0041] Z ： Wittig試薬又は Horner- Emmons試薬に用いられる基（ホスホ-ゥム塩又は亜リン
1
酸ジエステル等
n: 0又は 1)
[0042] [1]本発明のスクリーニング方法
脂肪酸アミド加水分解酵素（fatty acid amide hydrolase;以下 FAAHと称する)には、 ァナンダミド、パルミトイルエタノールアミド，ォレアミド、及び/若しくは 2-ァラキドン酸 グリセロールを加水分解する活性を有する酵素が含まれ、同じ分子種として同定され るものである限り、いずれの種由来のものであってもよぐ例えばヒト（GenBankァクセ ッシヨン番号 NM_001441)、マウス（GenBankァクセッション番号 NM_010173)、ラット（Ge nBankァクセッション番号 NM_024132)、ブタ（GenBankァクセッション番号 AB027132) 、ゥサギ、ヒッジ、 -ヮトリ、ィヌ、ネコ、ハムスター、リス、クマ、シカ、サルなど哺乳動物 由来のものが含まれる。また、天然のポリペプチドに限定されず、人工的に製造した 変異体も含まれる。
(a)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミノ酸配列 における全部若しくは少なくとも膜貫通領域を含むアミノ末端領域を除いたアミノ酸 配列を含み、しかもァナンダミド、パルミトイルエタノールアミド、ォレアミド、及び/若し くは 2-ァラキドン酸グリセロールを加水分解することができるポリペプチド；
(b)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミノ酸配列 において、 1〜10個、好ましくは 1〜7個、更に好ましくは 1〜5個のアミノ酸が欠失、置 換、及び/若しくは挿入されたアミノ酸配列における全部若しくは少なくとも膜貫通領 域を含むアミノ末端領域を除いたアミノ酸配列を含み、し力ゝもァナンダミド、パルミトイ ルエタノールアミド、ォレアミド、及び/若しくは 2-ァラキドン酸グリセロールを加水分解 することができるポリペプチド；
(c)配列番号 2、配列番号 4、配列番号 6、若しくは配列番号 8で表されるアミノ酸配列 との相同性が 70%以上、好ましくは 80%以上、更に好ましくは 90%以上、最も好ましくは 95%以上の相同性を有するアミノ酸配列における全部若しくは膜貫通領域を含むアミ ノ末端領域を除いたアミノ酸配列を含み、しかもァナンダミド、パルミトイルエタノール アミド、ォレアミド、及び/若しくは 2-ァラキドン酸グリセロールを加水分解することがで きるポリペプチド；
(d)配列番号 1、配列番号 3、配列番号 5、若しくは配列番号 7で表されるポリヌクレオ チド又はその相補配列に、ストリンジェントな条件でノヽイブリダィズするポリヌクレオチ ドでコードされるアミノ酸配列における全部若しくは少なくとも膜貫通領域を含むアミ ノ末端領域を除いたアミノ酸配列を含み、しかもァナンダミド、パルミトイルエタノール アミド、ォレアミド、及び/若しくは 2-ァラキドン酸グリセロールを加水分解することがで きるポリペプチド；
につ 、て、（a)〜(d)を総称して、以下では「機能的 FAAH」と称する。
[0043] なお、本明細書における前記「膜貫通領域を含むアミノ末端領域」とは、ァミノ末端 にある細胞外領域と、細胞外領域と細胞内領域に挟まれた細胞膜に埋め込まれて ヽ る膜貫通領域を含むアミノ末端領域をいう。膜貫通領域がどこに存在するかは膜蛋 白構造予測プログラム TMpred、 PSORT、 SOSUIなどを用いて、アミノ酸配列から予測 することができる。「膜貫通領域を含むアミノ末端領域」は、具体的には、例えば配列 番号 2の第 1番目から第 30番目、配列番号 6の第 1番目から第 29番目で表される領域 である。配列番号 6の第 1番目から第 29番目で表される領域を除 、た配列番号 6の第 30番目から 579番目のアミノ酸で表されるポリペプチドも、前記領域を除!ヽて 、な！/ヽポ リペプチドと同等の酵素活性を有することが知られている（Matthewら、 Biochemistry, 第 37卷、第 15177-15187頁、 1998年）。
本明細書における前記「相同性」とは、 Clustal V program (Higginsと Sharp、 Gene, 第 73卷、第 237- 244頁、 1998年； Thompsonら、 Nucleic Acid Res.,第 22卷、第 4673- 7 680頁、 1994年)検索によりデフォルトで用意されて 、るパラメータを用いて得られた 値 Identitiesを意味する。前記のパラメータは以下のとおりである。
Pairwise Alignment Parametersとし飞
K tuple 1
ap Penalty 3
Window 5
Diagonals Saved 5
[0044] 本明細書における前記「ストリンジェントな条件」でのハイブリダィゼ—シヨンとは、非 特異的な結合が起こらない条件を意味し、具体的には、例えばハイブリダィゼーショ ンを 50%ホルムアミド、 5 X SSC (0.75 M NaCl、 0.075 Mクェン酸ナトリウム、 pH 7)、 5 Xデンハルト溶液（0.1%フイコール 400、 0.1%ポリビュルピロリドン、 0.1% BSA)、変形 サケ精子 DNA (50 g/ml)、 0.1% SDS、及び 10%硫酸デキストランよりなる溶液中で、 37 〜42°Cの温度条件下、約 12〜18時間行い、洗浄溶液（0.2 X SSC、 0.1% SDS)で必要 に応じて予備洗浄を行った後、 50〜60°Cの温度条件下で洗浄するハイブリダィゼー シヨンをいう。
本明細書における前記「ァナンダミド、パルミトイルエタノールアミド、ォレアミド、及 び Z若しくは 2-ァラキドン酸グリセロールを加水分解する」とは、具体的には、実施例 1〜4に記載の方法により、 pH 7〜9の緩衝液中で 4°C〜37°Cで 30分間〜 90分間の加 水分解反応により、アナンダミド（N- arachidonoyl ethanolamine)をァラキドン酸（arach idonic acid)とエタノーノレアミン (ethanolamine)に、ノ レミトイノレエタノーノレアミド (N— pal mitoyl ethanolamine)をパルミチン酸（palmitic acid)とエタノールァミンに、ォレアミド（ Cis- 9,10- octadecenoamide)をォレイン酸（oleic acid)とアンモニアに、 2-ァラキドン酸 グリセロール（2- arachidonoyl glycerol)をァラキドン酸とグリセロール（glycerol)に分解 する反応をいう。
本発明のスクリーニング方法には、 (1) FAAH若しくは機能的 FAAHに試験物質を接 触させる工程、 (2) FAAH若しくは機能的 FAAHの活性の変化を分析する工程、 (3) F AAH若しくは機能的 FAAHの活性を阻害する物質を選択する工程により、頻尿'尿失 禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤をスクリーニングする方法が含 まれる。
(1) FAAH若しくは機能的 FAAHに試験物質を接触させる工程
FAAH若しくは機能的 FAAHに試験物質を接触させるには、
a) FAAH若しくは機能的 FAAHを発現して ヽる細胞若しくは組織
b) FAAH若しくは機能的 FAAHをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターによ り形質転換された形質転換体
c) a)若しくは b)の溶解液若しくは破砕液
d) c)より精製した FAAH若しくは機能的 FAAHの精製物
のいずれかに試験物質を添カ卩して一定時間インキュベートしてもよぐ或いは e)試験物質を投与した実験動物の組織破砕液又は血液を用いてもよ!、。
a) FAAH若しくは機能的 FAAHを発現している細胞若しくは組織
FAAH若しくは機能的 FAAHを発現している細胞としては、具体的には、神経細胞、 グリア細胞、上皮細胞、内皮細胞、リンパ球、マクロファージ、血小板、マスト細胞、単 球、榭状細胞、肝細胞、腎細胞、腸細胞、膝細胞、子宮細胞、胎盤細胞、膀胱細胞 、前立腺細胞、角化細胞、及び筋細胞が挙げられる。これらの細胞は、 FAAH若しく は機能的 FAAHを発現している限り、いずれの種由来のものであってもよぐ例えば、 ヒト、マウス、ラット、ブタ、ゥサギ、ヒッジ、ニヮトリ、ィヌ、ネコ、ハムスター、リス、クマ、 シカ、サル由来のものなど哺乳動物由来の細胞を用いることができる。
細胞には榭立された細胞株を用いてもよぐ動物の組織力 剥離し、又は単離した 細胞を用いてもよい。榭立された細胞株としては、ヒト膀胱上皮癌由来細胞株 5637細 胞、ヒト前立腺癌由来細胞株 PC-3細胞、ラット好塩基球性白血病細胞株 RBL-2H3細 胞、ラット神経芽細胞腫株 N18TG2細胞、ラット神経膠腫細胞株 C6細胞、ラットマクロ ファージ細胞株 J774細胞、ラット副腎髄質由来親クロム性細胞腫株 PC- 12細胞、ヒト 単球様細胞株 U937細胞、ヒト乳癌細胞株 MCF-7細胞、ヒト乳癌細胞株 EFM- 19細胞 、ヒト大腸癌由来細胞株 CaCo-2細胞（以上の細胞株はいずれも American Type Cult ure Collection (ATCC)力 入手可能）、ヒト表皮角化細胞株 HaCaT細胞、及びヒト神 経芽細胞種株 CHP100細胞を用いることができる。好ましくはヒト膀胱上皮癌由来細 胞株 5637細胞やラット好塩基球性白血病細胞株 RBL-2H3細胞を用いることができる
FAAH若しくは機能的 FAAHを発現している組織としては、具体的には、脳、膀胱、 前立腺、腎臓、肝臓、精巣、筋肉、血管、脾臓、消化管、肺、子宮、胎盤、皮膚、リン パ球、血小板、マクロファージ、単球、マスト細胞、及び前立腺が挙げられる。好まし くは脳、肝臓、単球を用いることができる。これらの組織は FAAH若しくは機能的 FAA Hを発現している限り、いずれの種由来のものであってもよぐ例えば、ヒト、マウス、ラ ット、ブタ、ゥサギ、ヒッジ、 -ヮトリ、ィヌ、ネコ、ノヽムスター、リス、クマ、シカ、サル由来 のものなど哺乳動物由来の組織を用いることができる。
細胞及び組織に FAAH若しくは機能的 FAAHが発現して ヽるカゝ否かを調べるには、 細胞若しくは組織の抽出液を用い、検討対象のポリペプチドを検出できる抗体を使 用したウェスタンブロッテイング、又は検討対象のポリペプチドをコードするポリヌクレ ォチドを特異的に検出するプライマーを使用した PCR (Polymerase Chain Reaction) などにより確認することができる。或いは、細胞若しくは組織の溶解液若しくは破砕液 をァナンダミド、パルミトイルエタノールアミド、ォレアミド、及び/若しくは 2-ァラキドン 酸グリセロールなどの基質と、 pH 7〜9の緩衝液中で 4°C〜37°Cで 30分間〜 90分間 反応させ、これらの基質が加水分解されるカゝ否かを調べることにより確認することがで きる。
b) FAAH若しくは機能的 FAAHをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターによ り形質転換された形質転換体
FAAH若しくは機能的 FAAHをコードするポリヌクレオチドは、既知のアミノ酸配列や 塩基配列の情報などをもとに設計し合成したプライマーやプローブを用いて、 PCR法 ゃノヽイブリダィゼーシヨンによるスクリーニングにより、 cDNAライブラリーから単離でき る。
単離されたポリヌクレオチドを含む断片は、適当な発現ベクターに組み込むことによ り、真核生物及び原核生物の宿主細胞に形質移入することができるようになり、宿主 細胞において形質移入したポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドを発現さ せることが可能である。発現ベクターには、宿主細胞に応じて適宜選択した公知の発 現ベクターを用いることができる他、宿主細胞に応じて適宜選択したベクタープラスミ ドに適当なプロモーター及び形質発現にかかわる配列を導入したものを用いることが できる。また組み込んだポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドが発現する際 にダルタチオン- S-トランスフェラーゼ (GST)や Flag、 Hisなどのタグが融合された状態 で発現するように特定の配列を導入した発現ベクターを用いることもできる。数種類 のポリヌクレオチドで同時に一つの細胞を形質転換する場合は、数種類のポリヌクレ ォチドがーつの発現ベクターに含まれるように構成してもよぐまたは各々別々の発 現ベクターに含まれるように構成してもよい。或いは、このような構成が染色体 DNAに 組み込まれた細胞を取得してこれを用いてもょ 、。
所望のポリヌクレオチドを導入した発現ベクターは、 DEAE-デキストラン法（Luthman ら、 Nucleic Acids Res.,第 11卷、第 1295- 1308頁、 1983年）、リン酸カルシウム- DNA 共沈殿法（Grahamら、 Virology,第 52卷、第 456-457頁、 1973年）、市販のトランスフエ クシヨン試薬である Lipofectamine 2000 (Invitrogen社）や FuGENE 6 (Roche Molecular Biochemicals社）を用いた方法、及び電気パルス穿孔法（Neumannら、 EMBO 、第 1 卷、第 841-845頁、 1982年)等により宿主細胞に取り込ませ、形質転換させることがで きる。宿主細胞として大腸菌を用いる場合は、大腸菌を Hanahanの方法 (Hanahanら、 Mol. Biol.、第 166卷、第 557-580頁、 1983年)に従い、 CaCl、 MgCl、又は RbClを共
2 2
存させてコンビテント細胞に調製し、所望のポリヌクレオチドを導入した発現ベクター をカロえることで形質転換させることができる。
[0047] c)前記 a)、b)の溶解液若しくは破砕液
細胞の破砕液は、細胞を緩衝液で数回洗浄した後、緩衝液中で摩砕型ホモジナイ ザ一などを用いて均一になるまで破砕することにより作製できる。組織破砕液は、組 織重量の 5〜 10倍容の氷冷した緩衝液を加え、氷中で摩砕型ホモジナイザーにより 均一な溶液になるまで摩砕し、さらに数秒間、超音波破砕することにより作製できる。 前記緩衝液としては、 Tris緩衝液（50 mM Tris- HCl (pH 8.0)、 1 mM EDTA)や Hepes 緩衝液（1 mM EDTA, 100 mM NaCl、 12.5 mM Hepes, pH 8.0)などを用いることがで きる。例えば、実施例 265及び実施例 266の試験法が挙げられる。 FAAH若しくは 機能的 FAAHをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターにより形質転換された 大腸菌の溶解液は、大腸菌を遠心分離により回収し、溶菌緩衝液 (例えば、 20 mM Tris- HCl (pH 8.0)、 500 mM NaCl、 10% Glycerol, 0.2 mM EDTAゝ 0.5 mM DTTゝ 10 mM Imidazole, 1% n-Octyl- β - D- glucopyranoside)にて溶解することで作製できる。 d)前記 c)より精製した FAAH若しくは機能的 FAAHの精製物
FAAH若しくは機能的 FAAHの精製物は、 a) FAAH若しくは機能的 FAAHを発現し ている細胞若しくは組織、又は b) FAAH若しくは機能的 FAAHをコードするポリヌクレ ォチドを含む発現ベクターにより形質転換された形質転換体の溶解液若しくは破砕 液から、ァフィ-ティークロマトグラフィー、電気クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグ ラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、及び分配クロマトグラフィーなどを用いた一 般的な方法により精製することができる。
[0048] 具体的には、 FAAH若しくは機能的 FAAHを発現している細胞若しくは組織をスクロ ースを含む溶媒中でホモジネートした後、遠心分離、超高速遠心分離することで、マ イクロソーム画分を取得し、 Triton-Xを含む溶媒で溶解した後、更に遠心分離するこ とで沈殿物を除 、た蛋白質溶解液を高速蛋白液体クロマトグラフィー（FPLC)システ ム（Pharmacia社）で処理することで、精製することができる（Uedaら、 J. Biol. Chem.、 第 270卷、第 23823-23827頁、 1995年）。
或 、は、 Hisタグを融合させた FAAH若しくは機能的 FAAHを発現するように形質転 換された大腸菌を溶菌緩衝液で溶解し、超音波処理を行った後、遠心分離 (例えば 、 10000 X gで 20分間）し、得られた上清を溶菌緩衝液にて予め平衡ィ匕した Hisタグに 高い結合力を有するレジンと低温で 12時間以上混合し、レジンを洗浄した後、レジン 力も Hisタグを融合させた FAAH若しくは機能的 FAAHを溶出させることで、精製するこ とがでさる。
上記の細胞若しくは組織、上記のように作製した細胞若しくは組織の溶解液若しく は破砕液、又は FAAH若しくは機能的 FAAHの精製物に試験物質を接触させるには 、それらに試験物質を添加又は非添加して一定時間インキュベートする方法がある。 具体的には試験物質をその試験物質の溶解性に応じて適宜選択した蒸留水、ジメ チルスルホキシド (DMSO)などの溶解液を用いて溶解し、前記の細胞若しくは組織、 それらの溶解液若しくは破砕液、又は FAAH若しくは機能的 FAAHの精製物に、 0.00 3 nM〜10 Mになるように添カロし、細胞若しくは組織の場合は COインキュベーター
2
内で 37°Cで 30〜60分間、それ以外の場合は 4°C〜37°Cで 30〜90分間、インキュベー トさせることにより、試験物質と接触させることができる。
e)試験物質を投与した実験動物の組織破砕液又は血液
実験動物に試験物質を投与することによつても、当該実験動物の組織又は血液に ある FAAH若しくは機能的 FAAHに試験物質を接触させることができる。実験動物に は、例えばマウス、ラット、ィヌなどの哺乳動物を用いることができる。これらの実験動 物に試験物質を投与するには、試験物質をその試験物質の性質に応じて通常用い られる担体である生理食塩水ゃジメチルホルムアミド溶液、 10%メチルセルロース溶 液などに懸濁、溶解し、例えば経口投与、皮下投与、腹腔内投与、静脈内投与する ことができる。投与後組織を摘出し、それらの組織を上記 c)に記載の方法により破砕 し、組織破砕液を作製することができる。具体的には、例えば、 9週齢のラットに試験 物質を 1〜3 mg/kgで経口投与し、 30分後に摘出した脳、肝臓、単球などの組織から 組織破砕液を作製することができる。或いは、 13〜18ヶ月齢のィヌに試験物質を 0.3 〜3 mg/kgで静脈内投与し、 30分後に摘出した脳、肝臓、単球などの組織力ゝら組織 破砕液を作製することができる。より具体的には、例えば、実施例 267に記載の方法 により組織破砕液を作製することができる。また血液は上記の試験物質を投与した実 験動物の心臓や下大動脈などから採取することができる。
(2) FAAH若しくは機能的 FAAHの活性の変化を分析する工程
FAAH若しくは機能的 FAAHの活性の変化を分析するには、試験物質の接触の有 無による FAAH若しくは機能的 FAAHの酵素活性の変化を測定する方法がある。 FA AH若しくは機能的 FAAHの酵素活性は、 FAAH若しくは機能的 FAAHに基質を一定 時間接触させ、その基質の分解産物の量を測ることにより測定することができる。或 いは、実験動物の組織や血液中に含まれる FAAHの生体内基質であるエンドカンナ ピノイドの量を測ることにより測定することができる。
試験物質依存的な酵素活性の変化を分析するには、試験物質存在下、非存在下 で FAAH若しくは機能的 FAAHと基質を一定時間接触させ、試験物質非存在下での 基質の分解産物の量に対する試験物質存在下での基質の分解産物の量の比を求 めることにより分析することができる。
或いは、あらカゝじめ試験物質と接触させた FAAH若しくは機能的 FAAH及び試験物 質と接触させな力つた FAAH若しくは機能的 FAAHに基質を一定時間接触させ、試 験物質と接触させな力つた FAAH若しくは機能的 FAAHによる基質の分解産物の量 に対する、あらかじめ試験物質と接触させた FAAH若しくは機能的 FAAHによる基質 の分解産物の量の比を求めることによつても、試験物質依存的な酵素活性の変化を 柳』定することができる。
更には、実験動物に試験物質を投与する前後の組織又は血液中のエンドカンナビ ノイドの量を測定し、試験物質投与前のエンドカンナピノイド量に対する試験物質投 与後のエンドカンナピノイド量の比を求めることによって、或いは試験物質を投与、非 投与の実験動物の組織又は血液中のエンドカンナピノイドの量を測定し、試験物質 非投与の実験動物の組織又は血液中のエンドカンナピノイドの量に対する試験物質 を投与した実験動物の組織又は血液中のエンドカンナピノイドの量の比を求めること によっても、試験物質依存的な酵素活性の変化を測定することができる。
FAAH若しくは機能的 FAAHと基質は、 FAAH若しくは機能的 FAAHの状態に応じて 、以下の条件下で接触させることができる。
前記 (l)a)、 b)の細胞、組織に発現している FAAH若しくは機能的 FAAHを基質と接 触させるには、 pH 7〜9の緩衝液中の培養細胞若しくは組織に、前記基質を添加し、 COインキュベーター内で 37°C若しくは室温で好ましくは 30〜60分間反応させる方法
2
がある。反応の停止は当該細胞若しくは当該組織を氷上に移し急冷することにより、 FAAH阻害剤を十分な濃度で接触させることにより、又はクロ口ホルムとメタノールの 1 :1 (容量比)溶液を加えることにより行うことができる。これらの細胞、組織を前記 (l)c) に記載の方法により、溶解、破砕し、溶解液若しくは破砕液を作製することができる。 前記 (l)c)、 e)の細胞、組織の溶解液若しくは破砕液中の FAAH若しくは機能的 FAA Hと基質とを接触させる〖こは、 pH 7〜9の緩衝液で、好ましくは蛋白質濃度を 10〜100 μ g/mlに希釈した溶解液、破砕液に前記基質を添加し、 4°C〜37°Cの温度条件下、 反応させる方法がある。反応時間は添加した酵素量、基質量及び反応温度等の条 件に応じて、適宜設定することができる。例えば、室温で反応させる場合には、反応 時間を 30〜90分間で行うことができる。
前記 (l)d)の FAAH若しくは機能的 FAAHの精製物を基質と接触させるには、 pH 7〜 9の緩衝液を用いて希釈した溶解液若しくは破砕液に前記基質を添加し、 4°C〜37 °Cの温度条件下、反応させる方法がある。反応時間は添加した酵素量、基質量及び 反応温度等の条件に応じて、適宜設定することができる。例えば、室温で反応させる 場合には、反応時間を 30〜90分間で行うことができる。
基質の分解産物の量を測定するには、上記の酵素反応液中の未反応の基質と分 解産物を分離し、分解産物の量を測定すればよい。未反応基質と分解産物を分離 するには、分解産物であるエタノールァミン等が水溶性であることを利用して、例えば 、酵素反応液に 2倍量のクロ口ホルムとメタノールの 1:1 (容量比)溶液を加え撹拌した 後、遠心分離することで、上層の水/エタノール層に含まれる分解産物と、下層のクロ 口ホルム層に含まれる未反応基質とに分離することができる。または吸水性のな 、液 体シンチレーシヨンカクテル剤と混合することにより、脂溶性の未反応放射性基質を カクテル剤に取り込ませ、分解産物と未反応基質を分離することができる。或いは、 薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーなどにより、未反応基質と分解産 物を分離することができる。
基質に3 Hや14 Cなどで標識したもの、若しくは標識したものと未標識のものの混合物 を用いて 、る場合は、分解産物の量又は未反応基質の量を液体シンチレーシヨン力 ゥンターを用いて測定したり、或いはイメージングプレートに X線潜像として記録させ、 イメージングプレート読みとり装置により測定することができる。
基質に未標識のものを用いている場合は、高速液体クロマトグラフィーで 205應の 吸光度をモニターすることにより、分解産物量又は未反応基質の量を測定することが できる（Langら、 Anal. Biochem.、第 238卷、第 40- 45頁、 1996年）。
未反応基質の量を測定した場合、反応前に添加した基質の量から未反応基質の 量を差し引くことで、分解産物の量を求めることができる。また FAAH若しくは機能的 F AAHの基質の分解産物量から、 FAAH若しくは機能的 FAAHを含まな ヽ緩衝液のみ を添加して測定した基質の分解産物量をコントロールとして差し引くことで、 FAAH若 しくは機能的 FAAHによる正味の基質の分解産物量を求めることができる。
組織破碎液中のエンド力ンナビノイドの量は、例えば採取した組織をクロ口ホルムと メタノールと 50 mM Tris (pH 8.0)の 2: 1 : 1 (容量比）溶液中で破砕し、有機層（クロロホ ルム層）に含まれるエンドカンナピノイドを液体クロマトグラフィ一一同位体希釈質量 f^T (isotope dilution mass spectrometry;により孭 Ι| έすること力 Sでさ (Cravattら、 Pr oc. Natl. Acad. Sci. USA,第 98卷、第 9371- 9376頁、 2001年）。
血液中のエンドカンナピノイドの量は、例えば以下のように測定することができる。採 取した血液から血漿を分離し、血漿に含まれるタンパク質を等量のアセトン (-20°C) を加え遠心することにより除く。窒素ガスを吹き付けることによりアセトンを蒸発させた 後、メタノールとクロ口ホルムの 1 :2 (容量比）溶液を加え、有機層（クロ口ホルム層）に 含まれるエンドカンナピノイドを液体クロマトグラフィ一—同位体希釈質量分析により 測定することができる（GiuffHdaら、 Eur. J. Pharmacol.、第 408卷、第 161-168頁、 2000 年)。
(3) FAAH若しくは機能的 FAAHの活性を阻害する物質を選択する工程
FAAH若しくは機能的 FAAHの活性を阻害する物質を選択するには、 FAAH若しく は機能的 FAAHに試験物質を接触させることにより、試験物質を接触させな力つた場 合と比較して、基質の分解産物量を減少させるような物質を選択すればょ ヽ。
具体的には、 FAAH若しくは機能的 FAAHに試験物質を接触させた場合、試験物 質を接触させな力つた場合と比較して、基質の分解産物量が好ましくは 1/2倍以下に 減少するような物質、すなわち頻尿'尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は 疼痛治療剤をスクリーニングすることができる。
また、 FAAH若しくは機能的 FAAHに各種濃度の試験物質を接触させ、試験物質を 接触させな力つた場合の基質の分解産物量を 100%としたときの、各濃度の試験物質 を接触させた場合の基質の分解産物量の相対値 (%)を求め、又は試験物質を接触さ せな力つた場合の基質の分解産物量を 100%とし、既存の FAAH阻害物質を十分な濃 度、時間で FAAH若しくは機能的 FAAHに接触させた場合の基質の分解産物量を 0% としたときの、各濃度の試験物質を接触させた場合の基質の分解産物量の相対値 (％ )を求め、基質の分解産物量の相対値 (%)を縦軸に、試験物質の濃度を横軸として 表した阻害曲線で、分解産物量の相対値が 50%となる試験物質の濃度 (IC 値)を算
50 出し、 IC 値が好ましくは 1 M以下、より好ましくは 100 nM以下である物質、すなわ
50
ち頻尿 ·尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤をスクリーニング することができる。例えば実施例 438から実施例 440の試験が挙げられる。
或いは、実験動物に投与することにより組織若しくは血液中のエンドカンナピノイド の量を投与前と比較して又は非投与の実験動物と比較して、好ましくは 1.5倍に増加 させるような試験物質を選択することによつても、 FAAH若しくは機能的 FAAHの活性 を阻害する物質、すなわち頻尿'尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛 治療剤をスクリーニングすることができる。
[2]試験物質
本発明のスクリ一-ング法で使用する試験物質としては、特に限定されるものでは ないが、例えば、市販の化合物（ペプチドを含む）、ケミカルファイルに登録されてい る種々の公知化合物（ペプチドを含む）、コンビナトリアル ·ケミストリー技術 (Terrettら 、 J. Steele. Tetrahedron,第 51卷、第 8135-8173頁、 1995年）によって得られた化合 物群、微生物の培養上清、植物や海洋生物由来の天然成分、動物組織抽出物、あ るいは本発明のスクリーニング法により選択されたィ匕合物 (ペプチドを含む)をィ匕学的 、又は生物学的に修飾した化合物（ペプチドを含む）を挙げることができる。
[3]頻尿 ·尿失禁治療用、過活動膀胱治療用及び/又は疼痛治療用医薬組成物 本発明の医薬組成物における有効成分としては、 FAAH若しくは機能的 FAAHを活 性を阻害する物質を用いることができ、前記阻害物質は、例えば本発明のスクリー- ング方法により選択することができる。
[0053] 本発明の医薬組成物は、本発明のスクリーニング方法で得られた物質を有効成分 とする医薬組成物に限定されず、 FAAH若しくは機能的 FAAHの活性を阻害する物 質を有効成分とする頻尿 ·尿失禁治療用、過活動膀胱治療用及び/又は疼痛治療 用医薬組成物であれば全て包含され、好ましくは頻尿'尿失禁治療用、過活動膀胱 治療用及び/又は疼痛治療用医薬組成物である。
[0054] なお、頻尿，尿失禁治療効果、過活動膀胱治療効果及び/又は神経因性疼痛治療 効果があることの確認は、前記の通りである。
FAAH若しくは機能的 FAAHの活性を阻害する物質である、例えば、 DNA、蛋白質 (抗体又は抗体断片を含む)、ペプチド、又はそれ以外の化合物を有効成分とする製 剤は、前記有効成分のタイプに応じて、それらの製剤化に通常用いられる薬理学上 許容される担体、賦形剤、及び/又はその他の添加剤を用いて、医薬組成物として調 製することができる。
投与としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、又は経口 用液剤などによる経口投与、あるいは静注、筋注、若しくは関節注などの注射剤、坐 剤、経皮投与剤、又は経粘膜投与剤などによる非経口投与を挙げることができる。特 に胃で消化されるペプチドにあっては、静注等の非経口投与が望ま 、。
経口投与のための固体組成物においては、 1又はそれ以上の活性物質と、少なくと も一つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マン-トール、ブドウ糖、微結晶セルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、又はメタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウムなどと混合することができる。前記組成物は、常法に従って、不 活性な希釈剤以外の添加剤、例えば、滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、又は溶解若しく は溶解補助剤などを含有することができる。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃 溶性若しくは腸溶性物質などのフィルムで被覆することができる。 経口投与のための液体組成物は、例えば、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、 又はエリキシル剤を含むことができ、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、 精製水又はエタノールを含むことができる。前記組成物は、不活性な希釈剤以外の 添加物、例えば、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、又は防腐剤を含有することがで きる。
[0055] 非経口のための注射剤としては、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、懸濁剤、 又は乳濁剤を含むことができる。水溶性の溶液剤又は懸濁剤には、希釈剤として、 例えば、注射用蒸留水又は生理用食塩水などを含むことができる。非水溶性の溶液 剤又は懸濁剤の希釈剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、植物油（例えば、ォリーブ油）、アルコール類 (例えば、エタノール）、又はポリソ ルベート 80等を含むことができる。前記組成物は、更に湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解若しくは溶解補助剤、又は防腐剤などを含むことができる。前記組成物 は、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によつ て無菌化することができる。また、無菌の固体組成物を製造し、使用の際に、無菌水 又はその他の無菌用注射用媒体に溶解し、使用することもできる。
投与量は、有効成分すなわち本発明のスクリーニング方法により得られる物質の活 性の強さ、症状、投与対象の年齢、又は性別等を考慮して、適宜決定することができ る。
例えば、経口投与の場合、その投与量は、通常、成人 (体重 60kgとして）において、 1日にっき約 0.1〜100 mg、好ましくは 0.1〜50 mgである。非経口投与の場合、注射 剤の形では、 1日にっき 0.01〜50 mg、好ましくは 0.01〜10 mgである。
実施例
[0056] 以下,実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例 に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示 す。本発明化合物の一部は原料ィヒ合物である場合もあり、便宜上、参考例として製 法を示したものもある。また、参考例で得られた化合物の化学構造式及び物理化学 的性状を表 1〜 15に示す。実施例で得られた化合物の化学構造式を表 16〜表 34 に、その物理ィ匕学的性状を表 35〜63に示す。さらに表 65〜 73に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や下記の参考例 •実施例に記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を 用いることによって容易に製造することができる。
また、市販のキットを用いる場合には市販品の指示書に従っても実施可能である。 なお、明細書中の略号は,以下の通りである。
Rex:参考例; Ex:実施例; Str:構造式; DAT:物理化学的性状；1!" I-NMR δ (ppm), solven t：核磁気共鳴スペクトル；実施例化合物の物理化学データ中の DMSO： DMSO-d 6； MS m/z:質量分析値； Com：化合物； NC：シァノ； Ph:フエ-ル; Me:メチル; diMe:ジメ チル; Et:ェチル; Pr:プロピル; iPr:イソプロピル; Bu：ブチル； tBu： tert-ブチル； iBu:イソ ブチル; Pen:ペンチル; Hex：へキシノレ； Hep：へプチノレ； Oct：ォクチノレ； cPr:シクロプロ ピル; cPen：シクロペンチノレ； cHex：シクロへキシル； cHep：シクロへプチル； cOct：シク ロォクチル； Ac:ァセチル; C1:クロ口; diCl:ジクロロ; CN:シァノ; F:フルォロ; diF:ジフルォ 口; FPh：フルオロフェ-ル； NCPh：シァノフエ-ル； diFPh：ジフルオロフェ-ル； 0 N:-
2 トロ; MeO:メトキシ; diMeO:ジメトキシ; Br:ブロモ; diBr:ジブロモ; BrPh:ブロモフエニル； F C:トリフルォロメチル; AcO:ァセトキシ; MeOCO又は COOMe:メトキシカルボニル; tB
3
uOCO又は COOtBu： tert-ブトキシカルボニル； HO：ヒドロキシ； HOPh：ヒドロキシフエ -ル； H N:ァミノ; PhCONH:ベンゾィルァミノ; EtCONH:ェチルカルボ-ルァミノ; Me N
2 2
：ジメチルァミノ； Et N:ジェチルァミノ； BIP2 : 2—ビフエ-ル； BIP3 : 3—ビフエ-ル； BI
2
P4 : 4 ビフエニル； BIP5 : 5 ビフエニル； BIP6 : 6 ビフエニル； Thiop2:チォフェン 2 ィル； 1¾0 3:チォフェンー3—ィル； Thiop4:チォフェンー4 ィル； Thiop5:チ ォフェン 5 ィル； PYRR1：ピロリジン 1 ィル； PYRR2：ピロリジン 2 ィル； PYR R3：ピロリジン一 3—ィル； PYRR4：ピロリジン一 4—ィル； PYRR5：ピロリジン一 5—ィル ； Py2:ピリジンー2—ィル;1^3:ピリジン-3-ィル;1^4:ピリジン-4-ィル;1^5:ピリジン-5-ィ ル; IM 1：イミダゾールー 1 ィル; IM2:イミダゾールー 2 ィル; IM3:イミダゾールー 3— ィル; IM4:イミダゾール 4 ィル; BenzIM 1：ベンズイミダゾール 1ーィル； BenzIM2 ：ベンズイミダゾール 2 ィル； BenzIM3：ベンズイミダゾール— 3 ィル； BenzIM4： ベンズイミダゾール 4 ィル； BenzIM5：ベンズイミダゾール— 5 ィル； BenzIM6： ベンズイミダゾールー 6—ィル； Pyrazil:ピラジン一 1—ィル； Pyrazi2:ピラジン一 2—ィ ル； Pyrazi3:ピラジン一 3—ィル； Pyrazi4:ピラジン一 4—ィル； Pyrazi5:ピラジン一 5— ィル； Pyrazi6:ピラジン一 6—ィル; PIPE1:ピぺリジン一 1—ィル; PIPE2:ピぺリジン一 2 ィル; PIPE3:ピぺリジンー3—ィル; PIPE4:ピぺリジンー4 ィル; PIPE5:ピぺリジン 5 ィル; PIPE6:ピぺリジン 6 ィル; PIPERA：ピぺラジン； PIPERA1：ピぺラジン 1 —ィル； PIPERA2 :ピぺラジン一 2—ィル； PIPERA3 :ピぺラジン一 3—ィル； PIPERA4 ：ピペラジン 4 ィル；卩 51^5 :ピぺラジンー5—ィル； Pyrazol:ピラゾールー 1 ィル； Pyrazo2:ピラゾールー 2—ィル； Pyrazo3:ピラゾールー 3—ィル； Pyrazo4:ピラゾ 一ルー 4—ィル； Pyrazo5:ピラゾールー 5—ィル; Mo:モルホリン； Mo2:モルホリン— 2 —ィル； Mo3:モルホリン— 3—ィル； Mo4:モルホリン— 4—ィル； Mo5:モルホリン— 5 ィル; Azep：ァゼピン； Azep 1：ァゼピン 1 ィル; Azep 2：ァゼピン 2—ィル; Aze p3：ァゼピン— 3 ィル; Azep4：ァゼピン— 4 ィル； Thiaz2:チアゾール 2 ィル； Thiaz3:チアゾールー 3—ィル； Thiaz4:チアゾールー 4 ィル； Thiaz5:チアゾールー 5 ィル； QUI1:キノリン一 1—ィル； QUI2:キノリン一 2—ィル； QUI3:キノリン一 3—ィ ル； QUI4:キノリンー4 ィル； QUI5:キノリンー5—ィル； QUI6:キノリンー6—ィル； Q UI7:キノリンー7 ィル； QUI8:キノリンー8 ィル； ISOQUI2 :イソキノリンー2 ィル； I SOQUI3：イソキノリン一 3 ィル； ISOQUI4：イソキノリン一 4 ィル； ISOQUI5：イソキ ノリン一 5—ィル； ISOQUI6 :イソキノリン一 6—ィル； ISOQUI7 :イソキノリン一 7—ィル； ISOQUI8：イソキノリン一 8 ィル； NAPH1：ナフタレン一 1—ィル； NAPH2：ナフタレン 2—ィノレ； NAPH3：ナフタレン 3—ィノレ； NAPH4：ナフタレン 4ーィノレ； NAPH5： ナフタレン一 5—ィル； TEA:トリェチルァミン； Sal:付加塩； HC1:塩酸塩； oxal:シユウ酸 塩； fom：フマル酸塩； p-tol： p トルエンスルホン酸塩
参考例 1
tert-ブチル - 4- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート（1.57g)とトリフエ- ルホスフィン（1.70g)を含む THF (15ml)溶液中に、フエノール (471mg)とジェチルァゾ ジカルボキシレート（2.83g、 40%Tol溶液）を含む THF (10ml)溶液を 0°Cにて滴下し、 室温にて 24時間攪拌した。反応溶液に水 (40 ml)を加え、 EtOAcで抽出し、有機層を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； へキサン: EtOAc=4: l (V/V) )で精製して、無色油状物（1.14g)を得た。得られたィ匕 合物を EtOAcに溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（9.6ml)をカ卩え、室温にて 5時 間攪拌し、無色粉末の 4- (フエノキシメチル)ピぺリジン塩酸塩 (680mg)を得た。
参考例 1と同様にして参考例 2〜27の化合物を得た。
参考例 28
3-ブロモベンズアミド（3.0g)と (3-ヒドロキシフエ-ル)ボロン酸（2.27g)を含むジメトキ シェタン (50ml)溶液中に、水（10ml)、炭酸ナトリウム (4.76g)、テトラキストリフエ-ル ホスフィンパラジウム（866mg)を順次添カ卩した後、 60°Cにて 24時間加熱した。反応溶 液を冷却後、 EtOAcにて希釈し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; EtOAc )で精製して、淡黄色粉末 (2.74g)を得た。得られた化合物を用いて、参考例 1と同様 にして参考例 28の化合物を得た。
参考例 29
tert-ブチル -4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボキシレート（12g)とトリフエニルホスフィ ン（16g)を含む THF (80ml)溶液中に、 4- (ベンジルォキシ)フエノール（8.0g)とジェチ ルァゾジカルボキシレート（26ml、 40%Tol溶液）を含む THF (80ml)溶液を 0°Cにて滴 下し、室温にて 24時間攪拌した。反応溶液に水 (40 ml)をカ卩え、 EtOAcで抽出し、有 機層を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出液；へキサン： EtOAc=8： 1 (V/V) )で精製して、無色油状物（12.4g)を得た。
得られた化合物（5.18g)を含むエタノール（100ml)溶液に 10%パラジウム カーボン (触媒量)を添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて 16時間攪拌した。触媒を濾去 し、得られた濾液を減圧濃縮して、淡褐色固体 (4.0g)を得た。
得られた化合物（4.0g)を含むァセトニトリル（100ml)溶液に、 1- (ブロモメチル)- 3-フ ルォロベンゼン（2.5ml)と炭酸カリウム（2.8g)を添カ卩し、 80°Cにて 22時間加熱した。固 形物を濾去後、得られた濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出液；へキサン： EtOAc = 8： 1 (V/V) )で精製して、無色固体 (5.15g)を得た。 得られた化合物（5.15g)を EtOAc (20ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（2 0ml)を加え、室温にて 5時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を水に溶解さ せ、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて中和し、得られてくる固体を乾燥して、 4-{4-[(3- フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン（3.70g)を得た。
参考例 29と同様にして、参考例 30〜36の化合物を得た。
参考例 37
tert-ブチル -4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボキシレート（4.6g)、トリフエニルホスフ イン（6.1g)、 6-クロ口- 2-ピリジノール（2.0g)を含む THF (30ml)溶液中に、ジェチルァ ゾジカルボキシレート（llml、 40%Tol溶液）を 0°Cにて滴下し、室温にて 24時間攪拌し た。反応溶液に水をカ卩え、 EtOAcで抽出し、有機層を 1M水酸化ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン： EtOAc = 10 : 1 (V/V) )で精製して、 tert - ブチル 4-[(6-クロ口- 2-ピリジ-ル)ォキシ ]-1-ピぺリジンカルボキシレート（3.8g)を得 た。
tert -ブチル 4-[(6-クロ口- 2-ピリジニル)ォキシ ]-1-ピぺリジンカルボキシレート（500 mg)を含む DMF (5ml)溶液に、（3-フルオロフェ -ル)メタノール（220mg)とカリウム- ter t-ブトキシドを（200mg)を添カ卩し、 100°Cで 30分加熱後、さらに (3-フルオロフェ -ル)メ タノール（220mg)とカリウム- tert -ブトキシドを（200mg)をカ卩ぇ 110°Cで 30分加熱した 。反応溶液に水を加え、 EtOAcで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc = 10： 1 (V/V) )で精製して、白色 固体 (420mg)を得た。
得られた化合物（400mg)を EtOAc (5ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（3 ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減圧 下乾燥し 2-[(3-フルォロベンジル)ォキシ ]-6-(4-ピぺリジンォキシ)ピリジン塩酸塩（31 Omg)を得た。
参考例 37と同様にして、参考例 38の化合物を得た。
参考例 39
4-[(6-クロ口- 2-ピリジ-ル)ォキシ ]- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル（500mg)と [ 3- (ァミノカルボ-ル)フエ-ル]ボロン酸（320mg)を含む Tol (10ml)溶液中に、水（4ml) 、炭酸ナトリウム（610mg)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（llOmg)を順次 添加した後、 100°Cにて終夜加熱した。反応溶液を冷却後、 EtOAcにて希釈し、有機 層を無水炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： Et OAc= l : 2 (V/V) )で精製して、淡黄色粉末 (590mg)を得た。
得られた化合物（590mg)を EtOAc (5ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（5ml )を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減圧下 乾燥し 3- [6- (4-ピベリジ-ルォキシ)- 2-ピリジ-ル]ベンズアミド塩酸塩 (440mg)を得 た。
[0060] 参考例 40
tert-ブチル -4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート（5.0g)を含む塩 化メチレン（80ml)溶液中に、 TEA (4.6ml)とメタンスルホユルク口ライド（2.0ml)を 0°C にて滴下し、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液とメタノ ールをカ卩え、室温にて 30分間攪拌した。クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水 にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 10： 1 (V/V) )で精製 して、無色固体 (6.1g)を得た。
得られた化合物（2.0g)とフエ-ルプロパノール（1.3g)を含む DMF (80ml)溶液中に 、水素化ナトリウム（541mg、 60% in oil)を 0°Cにて添カ卩し、 100°Cにて 20時間加熱した 。反応溶液を冷却後、水を加え、 EtOAcにて抽出した。 1M塩酸水溶液、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロロホ ルム:メタノール =20： 1 (V/V) )で精製して、黄色油状物（1.96g)を得た。
得られた化合物（1.96g)を EtOAc (5ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（10m 1)を加え、室温にて 2時間攪拌した。得られてくる固体を濾取、乾燥して、 4_[2- (3-フ ェ-ルプロポキシ)ェチル]ピぺリジン塩酸塩（1.55g)を得た。
[0061] 参考例 41 tert-ブチル -4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボキシレート（3.02g)を含む THF (40ml) 溶液中に、 TEA (2.30ml)とメタンスルホ-ルクロライド（1.22ml)を 0°Cにて滴下し、室 温にて 1時間攪拌した。反応溶液に EtO Ac (50ml)と水（50ml)をカ卩え、有機層を 5%ク ェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡橙色油状物を得た。得られた油状 物を DMA (25ml)に溶解させ、炭酸セシウム（5.38g)と 4-スルファユルフェノール（1.89 g)を添加し、 50°Cにて 2時間加熱した。反応溶液を冷却後、水を加え、 EtOAcにて抽 出した。有機層を 1M塩酸水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 ；へキサン： EtOAc=4： 1 (V/V) )で精製して、無色粉末の tert-ブチル -4-[(4-ヒドロキ シフエ-ル)スルファ -ル]ピぺリジン- 1-カルボキシレート（3.40g)を得た。
tert-ブチル -4-[(4-ヒドロキシフエ-ル)スルファ -ル]ピぺリジン- 1-カルボキシレート (l.OOg)を含むァセトニトリル（15ml)溶液に、 1- (ブロモメチル)- 3-フルォロベンゼン（0 .436ml)と炭酸カリウム (670mg)を添加し、 80°Cにて 2時間加熱した。反応溶液を冷却 後、飽和食塩水を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて 乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液;へキサン: EtOAc=8 : 1 (V/V) )で精製して、無色粉末の tert-ブチル -4-({4-[ (3-フルォロベンジル)ォキシ]フエ-ル}スルファ -ル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート（ 1.50g)を得た。
tert-ブチル -4-({4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエ-ル}スルファ -ル)ピぺリジン - 1-カルボキシレート（501mg)を EtOAc (5ml)に溶解させ、 4M塩化水素— EtOAc溶液 (3ml)を加え、室温にて 3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を水に溶解 させ、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて中和し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽 和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して、 4-({4-[ (3-フルォロベンジル)ォキシ]フエ-ル}スルファ -ル)ピぺリジン（328mg)を得た。
参考例 41と同様にして参考例 42を得た。
参考例 43
参考例 41の方法で得られた tert-ブチル -4-({4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエ -ル }スルファ -ル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート（1.50g)を含むクロ口ホルム（20ml) 溶液に、 mCPBA (1.64g)を 0°Cにて添カ卩し、室温にて 17時間攪拌した。固形物を濾過 後、濾液に 10%硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン： EtOAc= 2 ： 1 (V/V) )で精製して、無色粉末（1.58g)を得た。得られた粉末（1.56g)を EtOAc (10 ml)に溶解させ、 4M塩ィ匕水素— EtOAc溶液 (8ml)を加え、室温にて 2時間攪拌した後 、固形物を濾取し、 EtOAcにて洗浄して、無色粉末の 4-({4-[(3-フルォロベンジル)ォ キシ]フエ-ル}スルフォ -ル)ピぺリジン塩酸塩（1.13g)を得た。
参考例 43と同様にして参考例 44〜46を得た。
参考例 47
シクロへキシルメタノールとトリフエ-ルホスフィン（629mg)を含む THF (5ml)溶液中 に参考例 41の方法で得られた tert-ブチル -4-[(4-ヒドロキシフエ-ル)スルファ -ル] ピぺリジン- 1-カルボキシレート（495mg)とジェチルァゾジカルボキシレート（1.04g、 40 %Tol溶液)を含む THF (5ml)溶液を0°Cにて滴下し、室温にて 24時間攪拌した。反応 溶液に水 (40 ml)をカ卩え、 EtOAcで抽出し、有機層を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽 和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン： EtOAc = 9： 1 (V/V) ) で精製して、淡黄色油状物の tert-ブチル -4-{[4- (シクロへキシルメトキシ)フエ-ル]ス ルフォ-ル }ピペリジン- 1-カルボキシレート（744mg)を得た。
得られた tert-ブチル -4- {[4- (シクロへキシルメトキシ)フエ-ル]スルフォ-ル }ピペリ ジン- 1-カルボキシレート（635mg)を EtOAc (7ml)に溶解させ、 4M塩化水素— EtOAc 溶液 (3.6ml)をカ卩え、室温にて 6時間攪拌した後、固形物を濾取し、 EtOAcにて洗浄 して、無色粉末の 4-{[4- (シクロへキシルメトキシ)フエ-ル]スルフォ-ル }ピペリジン塩 酸塩 (485mg)を得た。
参考例 47と同様にして参考例 48を得た。
参考例 49
tert-ブチル -4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボキシレート（1.5g)を含む THF (40ml) 溶液中に、水素化ナトリウム（355mg、 60% in oil)とベンジルブロミド（1.0ml)を添加し、 60°Cにて 13時間加熱した。反応溶液を冷却後、水を加え、 EtOAcにて抽出した。 1M 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc = 10 : 1 (V/V) )で精製して、無色油状物（1.91g) を得た。
得られた化合物（1.8g)を EtOAc (5ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（15m 1)を加え、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液をイソプロピルエーテルにて希釈し、得 られてくる固体を濾取、乾燥して、 4- (ベンジルォキシ)ピぺリジン塩酸塩（1.32g)を得 た。
参考例 49と同様にして、参考例 50〜53の化合物を得た。
参考例 54
(3-フルオロフェ -ル)メタノール（730mg)、トリフエ-ルホスフィン（1.5g)、 6-クロ口- 3- ピリジノール（500mg)を含む THF (10ml)溶液中に、ジェチルァゾジカルボキシレート (2.6ml、 40%Tol溶液）を 0°Cにて滴下し、室温にて 24時間攪拌した。反応溶液を EtOA cで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 液；へキサン： EtOAc= 8： 1 (V/V) )で精製して、白色固体 (810mg)を得た。
得られた白色個体（800mg)を含む DMF (10ml)溶液に、 tert-ブチル - 4-ヒドロキシピ ペリジン- 1-カルボキシレート（l.Og)とカリウム- tert-ブトキシドを（570mg)を加え 130°C で 1時間加熱した後、カリウム- tert-ブトキシドを (400mg)をカ卩ぇ 130°Cでさらに 1時間 加熱した。反応溶液を室温にまで冷却後、 EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc= 7： 1 (V/V) )で精製し て、白色固体 (350mg)を得た。
得られた化合物（345mg)を EtOAc (3ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（2ml )を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減圧下 乾燥し 6-[(3-フルォロベンジル)ォキシ ]-2-(4-ピぺリジンォキシ)ピリジン塩酸塩（260 mg)を得た。
参考例 55
[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 4-ィル]酢酸 (0.60g)をジメチルホルムアミド( 12ml)に溶解させ、 1-[3 - (ジメチルァミノ)プロピル] - 3 -ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.8 9g)、 ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.50g)および、ベンジルァミン (0.40g)をカ卩え、室 温にて 15時間力きまぜた。反応溶液に水をカ卩えてさらに 1時間力きまぜたのち、 EtOA cと炭酸水素ナトリウム溶液を加えて分液し、有機層を 0.5M塩酸、飽和食塩水にて順 次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc = 1 : 2 (V/V) )で精製 して、無色粉末 (0.69g)を得た。
得られた化合物 (0.69g)を EtOAc (lOml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（2. 2ml)を加え、室温にて 20時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固し、 N-ベンジル -2-ピ ペリジン- 4-ィルァセトアミド塩酸塩 (0.62g)を得た。
参考例 56
りん酸（7ml)と五酸化二りん（14g)を 150°Cにて 30分間加熱した中に、 N-メチルベン ゼン -1,2-ジァミン（1.3g)と 4-ピぺリジン- 4-ィルブタノイツク酸塩酸塩（1.5g)を添カロし 、 120°Cにて 3時間加熱した。反応溶液を水中に注ぎ、水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて中 和後、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶 媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 10 : 1 : 0.1 (V/V) )で精製して、 1-メチル -2- (3-ピぺリジン- 4-ィルプロピル) -1H-ベンズイミダゾール（1.61g)を得た。
参考例 57及び参考例 58
[4- (メトキシカルボ-ル)ベンジル] (トリフエ-ル)ホスホ-ゥムブロミド（7.51g)を含む THF (30ml)溶液中に、カリウム tert-ブトキシド（1.72g)を 0°Cにて添カ卩し、 1時間攪拌し た。反応溶液中に、 4-フオルミルビペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（Beil stein Registry No.7704210, 2.96g)を含む THF (20ml)溶液を 0°Cにて滴下し、 14時間 攪拌した。反応溶液に水を加え、 EtOAcにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc= 9： 1 (V/V) )で精製して、黄色油状物（ 3.77g)を得た。
得られた化合物（3.75g)をメタノール (20ml)と THF (10ml)に溶解させ、 1M水酸化ナ トリウム水溶液（16.3ml)を添加し、 50°Cにて 4時間加熱した。反応溶液を冷却後、溶 媒を減圧留去した。 1M塩酸塩を加えて酸性にして析出してくる固形物を濾取し、水 で洗浄して、淡褐色粉末 (2.82g)を得た。
得られたィ匕合物（2.80g)を含む DMF(30ml)溶液中に、塩ィ匕アンモ-ゥム（2.26g)、 1- ェチル -3- (ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (3.24g)、 1-ヒドロキシベンゾト リアゾール（1.14g)、 TEA(5.88ml)を添カ卩し、室温にて 32時間攪拌した。反応溶液に 水を加え、析出してくる固形物を濾取し、水で洗浄して、淡褐色粉末 (2.61g)を得た。 得られた化合物（2.58g)を EtOAc (15ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（1 5ml)を加え、室温にて 8時間攪拌した。得られてくる固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、 乾燥して、 4- [(E)- 2-ピぺリジン- 4-ィルビ-ル]ベンズアミド塩酸塩（1.92g)を得た (参 考例 57)
4-[(E)- 2-ピぺリジン- 4-ィルビ-ル]ベンズアミド塩酸塩（800mg)を含むメタノール（1 5ml)一水（5ml)溶液に、 10%パラジウム カーボン (触媒量）を添カ卩し、水素ガス雰囲 気下、常温常圧にて 4時間攪拌した。触媒を濾去し、得られた濾液を減圧濃縮した。 得られた固体物をエタノールーァセトニトリル力 再結晶し、 4-(2-ピぺリジン- 4-ィル ェチル)ベンズアミド塩酸塩 (45 lmg)を得た (参考例 58)。
参考例 59
tert-ブチル 4-(4-アミノフエノキシ) - 1-ピぺリジンカルボキシレート（2.0g： Beilstein Re gistry No. 9262581)、シクロへキサンカルボアルデヒド (770mg)、酢酸 1.25gを含むジク ロロメタン (30ml)溶液中に、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（2.2g)を 0°Cでカロえ 、室温にて 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口 ホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固形物を EtOAcへキサンで再結 晶し、淡褐色結晶（2.0g)を得た。
得られた結晶（970mg)、 37%ホルムアルデヒド水溶液 (0.94ml)、酢酸 0.75gを含むジ クロロメタン (20ml)溶液に、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（l.lg)を 0°Cでカロえ、 室温にて 2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口 ホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた油状物を EtOAc (15ml)に溶解さ せ、 4M塩ィ匕水素— EtOAc溶液 (5ml)をカ卩え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体 を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減圧下乾燥し N- (シクロへキシルメチル)- N-メチル - 4-(4 -ピベリジ-ルォキシ)ァ-リン 2塩酸塩（820mg)を得た。
参考例 60
ベンジル 3-ョードフエ-ルエーテル (l.lg)、 tert-ブチル 1-ピぺラジンカルボキシレー ト（640mg)、ナトリウム tert-ブトキシド（500mg)、 2-ビフエ-リル（ジシクロへキシル）ホ スフイン（70mg)を含む Tol (10ml)溶液中に、アルゴン気流下トリス (ジベンジリデンァ セトン)ジパラジウム (95mg)を加え、 80°Cにて 1時間加熱した。反応溶液を冷却後、 Et OAcにて希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサン ： EtOAc = 5 : 1 (V/V) )で精製して、褐色固体 (950mg)を得た。
得られた固体（940mg)を EtOAc (5ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（5ml )を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減圧下 乾燥し 1-[3- (ベンジルォキシ)フエ-ル]ピぺラジン 2塩酸塩（840mg)を得た。
参考例 61
4- (ベンジルォキシ) - 2-クロ口フエノール（1.7g: Beilstein Registry No. 6582932)、トリ フエニルホスフィン（2.8g)、 tert-ブチル -4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボキシレート（ 2.1g)を含む THF (60ml)溶液中に、ジェチルァゾジカルボキシレート（4.8ml、 40%Tol 溶液)を 0°Cにて滴下し、室温にて 24時間攪拌した。反応溶液を EtOAcで希釈し、有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサン： EtOAc = 5 : 1 (V/V) )で精製して、白色固体 (2.3g)を得た。
得られた化合物（l.Og)を EtOAc (lOml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（10 ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減圧 下乾燥し 4-[4- (ベンジルォキシ) -2-クロロフエノキシ]ピぺリジン塩酸塩（690mg)を得 た。
参考例 62
4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩 (l.OOg)の DMF(5ml)溶液中に、チォ- ルクロライド (10ml)を滴下した後、 65°Cで 3時間過熱した。反応溶液を冷却後、 Tol(10 ml)を加え、溶媒を減圧留去した後、水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和 食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによ り、無色固体 (587mg)を得た。
1-tert-ブトキシカルボ-ルビペリジン (672mg)とピリジン (0.58ml)を含むァセトニトリル (10ml)溶液に、 0°Cで先ほど得られたィ匕合物 (579mg)のァセトニトリル (10ml)溶液を添 加し、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、 Tol(lOml)を加え共沸した後、水を 加え、 EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、無色固体 (0.41g)を得た。
得られた化合物 (0.41g)および 1- (ブロモメチル)- 3-フルォロベンゼン (340mg)を含む ァセトニトリル (20ml)溶液に、炭酸カリウム (248mg)を添カ卩し、 80°Cで 3時間過熱した。 固形物を濾去後、得られた濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出液；へキサン： EtOAc=5： 1 (V/V) )で精製して、無色固体 (469mg)を得 た。
得られた化合物 (460mg)を EtOAc(5ml)と THF(5ml)の混合溶液に溶解させ、 4M塩化 水素— EtOAc溶液 (20ml)をカ卩え、 70°Cにて 3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した 。残留物を水に溶解させ、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて中和し、得られてくる固体 を乾燥して、 4-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]ベンゼンスルホ-ル }ピペラジン（304 mg)を得た。
参考例 63
4- (ベンジルォキシ) - 3-クロ口フエノール（1.2g: Beilstein Registry No. 5527577) ,トリ フエ-ルホスフィン（1.9g)、 tert-ブチル -4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボキシレート（ 1.5g)を含む THF (30ml)溶液中に、ジェチルァゾジカルボキシレート（3.3ml、 40%Tol 溶液)を 0°Cにて滴下し、室温にて 24時間攪拌した。反応溶液を EtOAcで希釈し、有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサン： EtOAc = 5 : 1 (V/V) )で精製して、白色固体（ 1.7g)を得た。
得られた化合物（1.6g)を EtOAc (20ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（15 ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減圧 下乾燥し 4-[4- (ベンジルォキシ) -3-クロロフエノキシ]ピぺリジン塩酸塩（1.3g)を得た。 参考例 64
tert-ブチル 4- (4-アミノフエノキシ) -1-ピぺリジンカルボキシレート（4.0g： Beilstein Re gistry No. 9262581)を含むピリジン（30ml)溶液中に、 3-フルォロベンゼンスルホ-ル クロリド (3.2g)を 0°Cで加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロ口ホル ムで希釈し、有機層を 10%クェン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =60 : 1 (V/V) )で精製して、白色固形物（5.3g) を得た。
得られた化合物（700mg)を含むァセトニトリル（10ml)溶液に、炭酸カリウム（280mg) 、ヨウ化メチル (0.28ml)をカ卩え、 50°Cにて 3時間攪拌した。反応溶液を EtOAcで希釈 し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc = 3 : 1 (V/V) )で精製して、無色油状物（700mg)を得た。
得られた油状物（700mg)を EtOAc (lOml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（ 5ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減 圧下乾燥し 3-フルォロ- N-メチル -N-[4-(4-ピベリジ-ルォキシ)フエ-ル]ベンゼンス ルホンアミド塩酸塩 (480mg)を得た。
参考例 65
1- [(ベンジルォキシ)カルボ-ル]- 4-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 2-ピぺリジンカルボ ン酸（l.Og)を含む DMF (10ml)溶液に 1_ェチル _3_ (ジメチルァミノプロピル)カルボジ イミド塩酸塩 (630mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (440mg)を加え室温で 1時間攪 拌後、濃アンモニア水 (2ml)を加え室温で 3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析 出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、無色固形物 (870mg)を得た。 得られた固形物（860mg)を EtOAc (lOml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（ 5ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減 圧下乾燥しベンジル 2- (アミノカルボ-ル)- 1-ピぺラジンカルボキシレート塩酸塩（700 mg)を得た。
参考例 66
メチル 4- (ヒドロキシメチル)ベンゾエートを含むァセトニトリル（20ml)溶液中に、ピリ ジン（1.62ml)と 4-二トロフエ-ルクロリドカルボネート（2.22g)を 0°Cにて添カ卩し、室温 にて 2時間攪拌した。反応溶液に 5%クェン酸水溶液を加え、 EtOAcにて抽出し、有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出液；へキサン： EtOAc=4： 1 (V/V) )で精製して、淡褐色粉末 (2.39g)を得た。
得られた化合物（2.37g)を含むァセトニトリル (30ml)溶液中に、 tert-ブチル -ピペリ ジン- 1-カルボキシレート（1.47g)を添加し、室温にて 8時間攪拌した。反応溶液を Et OAcで希釈し、 0.5M水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を飽和食塩水に て洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc= 2： 1 (V/V) )で精製し て、無色固体 (3.32g)を得た。
得られた化合物（3.30g)を含む THF (30ml)溶液中に、メタノール (0.34ml)と 1M水酸 化ナトリウム水溶液 (8.52ml)を加え、室温にて 26時間攪拌した。溶媒を減圧留去した 後、残留物に 1M塩酸水溶液を加え、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩 水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留 物をへキサン— EtOAcより再結晶し、無色粉末 (2.37g)を得た。
得られた化合物（729mg)を含む DMF (10ml)溶液中に、塩ィ匕アンモ-ゥム（321mg) 、 1-ェチル -3- (ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 767mg)、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾール（270mg)、 TEA (0.83ml)を添カ卩し、室温にて 3時間攪拌した。反応 溶液に水を加え、析出してくる固形物を濾取し、水で洗浄して、淡褐色粉末 (722mg) を得た。 得られた化合物（700mg)を EtOAc (6ml)に溶解させ、 4M塩化水素— EtOAc溶液（4. 8ml)を加え、室温にて 3時間攪拌した。得られてくる固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、 乾燥して、 4- (アミノカルボ-ル)ベンジルピぺリジン- 1-カルボキシレート塩酸塩（541 mg)を得た。
参考例 67
シクロへキシルメタノール (510mg)とトリフエ-ルホスフィン（1.18g)を含む THF (5ml) 溶液中に、 4-ヒドロキシ安息香酸メチル（460mg)とジェチルァゾジカルボキシレート（ 0.71ml)を含む THF (5ml)溶液を 0°Cにて滴下し、室温にて 24時間攪拌した。反応溶 液に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (40 ml)をカ卩ぇ EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc =4: 1 (V/V) )で精製して、無色 固形物（930mg)を得た。
得られた化合物（920mg)を含むメタノール（5ml) -THF(3ml)溶液に 1M水酸化ナトリ ゥム水溶液 (4.4ml)を加え、 50°Cで 6時間攪拌した。室温にまで冷却後、 EtOAc (40ml) 、水（30ml)を加え攪拌後、有機層を 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で抽出した。水層を 合わせ、濃塩酸を用いて pHを 1とした後、水層をクロ口ホルムを用いて抽出後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をへキサン- EtOAcで再結晶 し、 4- (シクロへキシルメトキシ)安息香酸（600mg)を得た。
得られた化合物 (370mg)、 tert-ブチル 1-ピぺラジンカルボキシレート (350mg)を含む DMF (lOml)溶液に 1-ェチル -3- (ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (359m g)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (254mg)をカ卩ぇ室温で 12時間攪拌した。反応溶液 に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、無色固形物 (610 mg)を得た。
得られた化合物（600mg)を EtOAc (6ml)に溶解させ、 4M塩化水素 EtOAc溶液（4 ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、 EtOAcで洗浄後、減圧 下乾燥し 1-[4- (シクロへキシルメトキシ)ベンゾィル]ピぺラジン塩酸塩（580mg)を得た 参考例 67と同様にして、参考例 68〜72の化合物を得た。 [0070] 参考例 73
2Mジメチルァミン THF溶液（11.6ml)に、 -70°Cで 1.59Mノルマルブチルリチウム -THF溶液 (14.6ml)を添カ卩し、 10分間攪拌した。 0°Cまで昇温し、 3-クロ口- 5-ヒドロキシ ピリジン (l.OOg)を添加し、室温で一晩攪拌した。エタノール (15ml)をカ卩えた後、溶媒を 減圧留去した。残留物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 10： 1 (V/V) )で精製して 、 3-ジメチルァミノ- 5-ヒドロキシピリジン (176mg)を得た。
参考例 74
3-ベンジロキシ- 5-ブロモピリジン (400mg)とモルホリン (158mg)を含む Tol(lOml)溶液 に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム (21mg)、 2, 2 '―ビス（ジフエ-ルホスフィ ノ）—1, 1，ービナフチル (124mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (160mg)を順次添カ卩した 後、 85°Cにて 4時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出液；クロ口ホルム：メタノール =20 : 1 (V/V) )で精製して、無色油状物（ 372mg)を得た。
得られた化合物（370mg)を含むエタノール（20ml)溶液に 10%パラジウム カーボン (触媒量)を添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて 1.5時間攪拌した。触媒を濾 去し、得られた濾液を減圧濃縮して、 5-ヒドロキシ -3-モルフオリ-ルビリジン（248mg) を得た。
参考例 74と同様にして、参考例 75〜76の化合物を得た。
[0071] 参考例 77
5- (ベンゼンスルホ -ルォキシ) -2- (ブロモメチル)ピリジン（Beilstein Registry No.743 0370、 800mg)を含むメタノール（20ml)溶液中に、ナトリウムメトキシド（393mg)を添カロ し、室温にて 4時間攪拌した。反応溶液に水を加え、 EtOAcにて抽出し、有機層を飽 和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液; EtOAc)で精製して、 6_ (メトキシメチ ル)ピリジン- 3-オール（200mg)を得た。
参考例 78 3-ベンジロキシ- 5-アミノビリジン (250mg)の THF(lOml)溶液に、 TEA(0.21ml)、ジ- te rt-ブチルジカルボネート (463mg)を順次添カ卩した後、 60°Cにて 3時間加熱した。溶媒 を減圧留去後、水を加え、 EtOAcで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン： EtOAc= 1： 1 (V/ V) )で精製して、無色固体 (153mg)を得た。
得られた化合物（240mg)を含むエタノール（20ml)溶液に 10%パラジウム カーボン（ 触媒量)を添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて 1.5時間攪拌した。触媒を濾去 し、得られた濾液を減圧濃縮して、 tert-ブチル（5-ヒドロキシピリジン- 3-ィル)力ルバ メート（167mg)を得た。
参考例 79
メチルジェチルホスフオノアセテート (732mg)の THF(lOml)溶液に、 0°Cで水素化ナ トリウム (60%オイル混合物、 139mg)の THF(lOml)溶液を加え、 15分間攪拌した後、 5- ( ベンジロキシ)ニコチンアルデヒド (495mg)を添加し、常温で 4時間攪拌した。反応溶液 に水を加え、 EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、無色固体 (680mg)を得た。
得られた化合物（330mg)を含むエタノール（20ml)溶液に 10%パラジウム カーボン（ 触媒量)を添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて 2時間攪拌した。触媒を濾去し 、得られた濾液を減圧濃縮して、メチル 3- (5-ヒドロキシピリジン- 3-ィル)プロパノエー ト（150mg)を得た。
参考例 80
リチウムアルミニウムハイドライド (1.49g)の THF(lOOml)に、 -78度でメチル 5- (ベンジ 口キシ)ニコチノエート (3.52g)の THF(30ml)溶液をカ卩え、 15分間攪拌した後、常温で 2 時間攪拌した。反応溶液を 0度に冷却後、に水 (1.49ml)、 15% 水酸化ナトリウム水溶 液 (1.49ml)、水 (4.47ml)を順次添加した。固形物を濾去後、得られた濾液を減圧濃縮 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール = 1 0： 1 (V/V) )で精製して、無色固体 (1.41g)を得た。
得られた化合物（450mg)を含むベンゼン（20ml)溶液に、 tert-ブチルブロモアセテ ート (609mg)、テトラプチルアンモ -ゥムハイドロゲンスルフェート (35mg)、 50%水酸化 ナトリウム水溶液 (2ml)を順次添加し、室温で一晩攪拌した。 1M塩酸水溶液で中和し 、 EtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキ サン： EtOAc= 6： 4 (V/V) )で精製して、無色油状物（576mg)を得た。
得られた化合物（570mg)を含むエタノール（20ml)溶液に 10%パラジウム カーボン (触媒量)を添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて 1時間攪拌した。触媒を濾去 し、得られた濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 ；クロロホルム：メタノール = 15： 1 (V/V) )で精製して、 tert-ブチル [(5-ヒドロキシピリジ ン -3-ィル)メトキシ]アセテート（400mg)を得た。
参考例 81
メチル（2E) - 3-[5- (ベンジロキシ）ピリジン- 3-ィル]アタリレート (300mg)を含む TFA (10ml)溶液に、ペンタメチルベンゼン (826mg)を添カ卩し、 60°Cにてー晚攪拌した。溶 媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホルム： メタノール = 10： 1 (V/V) )で精製して、 tert-ブチル（5-ヒドロキシピリジン- 3-ィル)ァセ テート（180mg)を得た。
参考例 82
メチル 3-ヒドロキニコチノエー Kl.50g)の THF(60ml)溶液中に、ジイソプロピルェチ ルァミン (2.05ml)、メトキシメチルクロライド (0.89ml)を順次添加した後、室温でー晚攪 拌した。溶媒を減圧留去後、水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水 にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、無色油状物（ 2.01g)を得た。
リチウムアルミニウムハイドライド (838mg)の THF(50ml)に、 -78度で得られた化合物 (1 .98g)の THF(20ml)溶液を加え、 30分間攪拌した後、常温で 2時間攪拌した。反応溶 液を 0度に冷却後、に水 (0.84ml)、 15% 水酸化ナトリウム水溶液 (0.84ml)、水 (2.52ml) を順次添加した。固形物を濾去後、得られた濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液； EtOAc)で精製して、無色油状物（838g)を得た。 得られたィ匕合物 (828mg)を含むピリジン (10ml)溶液に、無水酢酸 (1.39ml)を添加し、 室温で 1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、 Tol(lOml)を加え共沸し、無色油状物（ l.Olg)を得た。
得られたィ匕合物 (l.Olg)を含むジォキサン (10ml)溶液に、 4M塩化水素-ジォキサン 溶液 (3.58ml)を加え、室温にて 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、（5-ヒドロキシ ピリジン- 3-ィル)メチル アセテート 塩酸塩 (973mg)を得た。
[0074] 参考例 95
3-シァノベンジルブロミド（2.0g)の Tol (50ml)溶液にトリフエ-ルホスフィン（2.8g)を 加え 80°Cで 5時間攪拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾過し、 Tolで洗浄した。 減圧下乾燥させ、（3-シァノベンジル) (トリフエ-ル)ホスフィ-ゥムブロミド (3.4g)を得た
(3-シァノベンジル) (トリフエ-ル)ホスフィ-ゥムブロミド (1.6g)、 tert-ブチル 4-ホルミ ル- 1-ピぺリジンカルボキシレート (0.75g)の DMF(20ml)溶液に氷冷下水素化ナトリウム (60%油状物、 141mg)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液を EtOAcで希釈し、水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc=6: 1 (V/V)で精製し、油状物 を得た。 得られた油状物の EtOAc (30ml)溶液に 10%パラジウム-炭素 (lOOmg)をカロえ 水素気流下 2時間攪拌した。触媒をセライトを用いて除去し、溶媒を濃縮し、油状物 を得た。得られた油状物を EtOAc(lOml)に溶解させ、 4M塩酸- EtOAc溶液（5ml)をカロ え室温で 6時間攪拌後濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄後、減圧下乾燥さ せ、 3- [2- (4-ピベリジ-ル)ェチル]ベンゾ-トリル塩酸塩 (506mg)を得た。
参考例 95と同様にして、参考例 96〜101の化合物を得た。
[0075] 参考例 102
3-ブロモメチル安息香酸メチル（50.0g)の Tol (400ml)溶液にトリフエ-ルホスフィン（ 85.8g)をカ卩え、 80°Cで 10時間攪拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾過し、 Tol で洗浄した。減圧下乾燥させ、（3-メトキシカルボニルベンジル) (トリフエニル)ホスフィ ユウムブロミド（107.6g)を得た。
(3-メトキシカルボ-ルペンジル) (トリフエ-ル)ホスフィ-ゥムブロミド（84.6g)の DMF ( 250ml)溶液に、氷冷下カリウム tert-ブトキシド（22.5g)を加え、室温で 30分攪拌後、 te rt-ブチル 4-ホルミル- 1-ピぺリジンカルボキシレート（30.6g)の DMF (50ml)溶液を氷 冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸（11.5ml)を加え、室温で 1時間攪 拌後、 EtOAcで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサ ン: EtOAc=7:l (V/V)で精製した。残渣を EtOAcに溶かし、活性炭を加え、室温で 2 時間攪拌した。セライトを用いて活性炭を除去し、溶媒を減圧留去し、無色油状物を 得た。
得られた油状物の EtOAc (400ml)溶液に 10%パラジウム-炭素（4.58g)を加え水素気 流下 2時間攪拌した。触媒をセライトを用いて除去し、溶媒を濃縮し、 tert-ブチル 4-{ 2- [3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]ェチル }-1-ピぺリジン（45.4g)を得た。
参考例 102と同様にして、参考例 103の化合物を得た。
参考例 104
tert-ブチル 4- {2- [3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]ェチル }- 1-ピぺリジン（45.4g)の THF (200ml)、メタノール（50ml)混合溶液に、 1M水酸化ナトリウム水溶液（196ml)を 加え、 60°Cで 2時間攪拌した。有機溶媒を減圧留去し、氷冷下残渣に 0.5M塩酸 (400 ml)を加えた。反応液を EtOAcで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を留去し、 3-{2-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -4-ピベリジニル] ェチル }安息香酸 (43.5g)を得た。
参考例 104と同様にして、参考例 105の化合物を得た。
参考例 106
3-{2-[1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-ピベリジ-ル]ェチル }安息香酸（17.8g)を DM F (200ml)に溶解させ、 1-[3- (ジメチルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸 塩 (15.4g)、トヒドロキシベンゾトリアゾール（10.8mg)を加え、室温にて 2時間攪拌した 。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム（8.57g)、 TEA (22.3ml)をカ卩え、室温にて終夜攪拌した 。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾過し、乾燥させ 、 tert-ブチル 4- {2- [3- (ァミノカルボ-ル)フエ-ル]ェチル }- 1-ピぺリジン（10.8g)を得 た。
参考例 106と同様にして、参考例 107〜118の化合物を得た。 参考例 119
4- [2- (4- {[(2-ヒドロキシェチル)ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル)ェチル]ピぺリジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチルエステル（280mg)、四臭化炭素（247mg)、 2,6-ルチジン（103≡1 )をジクロロメタン（5.6ml)に溶解し、氷冷下トリフエ-ルホスフィン（195mg)をカ卩えて室 温で 3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液；へキサン： EtOAc= 3： 7 (V/V)で精製し、 4- {2- [4- (1-アジリジ -ルカルボ- ル)フエ-ル]ェチル }-1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (136mg)を無色油 状物として得た。
参考例 120
tert-ブチル 4- {2- [3- (ァミノカルボ-ル)フエ-ル]ェチル }- 1-ピぺリジン（13.8g)を Et OAc(200ml)に溶解させ、 4M塩酸- EtOAc溶液（130ml)をカ卩ぇ室温で 4時間攪拌後、 濃縮した。得られた残渣にァセトニトリルを加えて加熱し、析出した結晶を濾取し、 Et OAcで洗浄後、減圧下乾燥させ、 3-[2-(4-ピベリジニル)ェチル]ベンズアミド塩酸塩（ 11.2g)を得た。
参考例 120と同様にして、参考例 121〜139の化合物を得た。
参考例 140
アルゴン気流下、 tert-ブチル 4-[2-(3-ブロモフエ-ル)ェチル ]- 1-ピぺリジンカル ボキシレート (0.50g)とフ -ルボロン酸（0.20g)の Tol(6ml)-水 (2ml)溶液に、炭酸ナトリ ゥム (0.43g)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (80mg)をカロえ、 100°Cで 7時 間加熱攪拌した。室温に戻し、 EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗 浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン： EtOAc = 10 : 1 (V/V)で精製し、 tert-ブチ ル 4-[2-(3-ビフエ-ル)ェチル ]- 1-ピぺリジンカルボキシレート（0.41g)を得た。
tert-ブチル 4-[2-(3-ビフエ-ル)ェチル ]- 1-ピぺリジンカルボキシレート（0.41g)の E 10 Ac(4ml)溶液に 4M塩酸/ EtO Ac(l .5ml)をカ卩ぇ室温で終夜攪拌した。析出した結晶 を濾取し、 EtOAcへキサンで洗浄後減圧下乾燥し、 4-[2-(3-ビフエニル)ェチル]ピぺ リジン塩酸塩 (0.31g)を得た。
参考例 140と同様にして、参考例 141〜142の化合物を得た。 参考例 143
4,4'-(1,3-プロパンジィル)ジピペリジン（5.0g)のジクロロメタン (50ml)溶液に氷冷下 ジ -tert-ブチルジカーボネート (2.6g)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液をクロロホ ルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホルム:メタ ノール：濃アンモニア水 =4: 1:0.1 (V/V) )で精製し tert-ブチル 4- [3- (4-ピベリジ-ル） プロピル]- 1-ピぺリジンカルボキシレート（2.2g)を得た。
アルゴン雰囲気下、 2-クロ口- 6-メチルピリジン (0.56g)と tert-ブチル 4-[3-(4-ピペリ ジ -ル)プロピル]- 1-ピぺリジンカルボキシレート（l.lg)の Tol(22ml)溶液に、ナトリウム tert-ブトキシド (0.52g)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (100mg)、 2- (ジシク 口へキシルホスフイノ)ビフエ-ル (76mg)をカ卩え、 100°Cで 1時間加熱攪拌した。室温に 戻し、 EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液；へキサン： EtOAc= 10： 1 (V/V) )で精製し、 tert-ブチル 4- {3- [1- (6-メチル- 2-ピリジ-ル )-4-ピペリジル]プロピル }-1-ピぺリジンジカルボキシレート (1.3g)を得た。 tert-ブチル 4- {3- [1- (6-メチル -2-ピリジ-ル )-4-ピベリジ-ル]プロピル }-1-ピペリ ジンジカルボキシレート (1.3g)の EtOAc (25ml)溶液に 4M塩酸—EtOAc(lOml)をカロえ 室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、 2-プロパノール-ジェチルエーテルを加え攪 拌した。析出した固体を濾取した後、減圧下乾燥し、 2-メチル -6-{4-[3- (4-ピベリジ- ル)プロピル] -1-ピペリジル }ピリジン 2塩酸塩 (1. lg)を得た。
参考例 143と同様にして、参考例 144〜 145の化合物を得た。
参考例 146
tert-ブチル -4-(3-ヒドロキシプロピル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート (8.00 g)および TEA(4.8 mL)の塩化メチレン (200 mL)溶液にメタンスルホユルクロリド (2.7 mL)を 0°C で滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出液; EtOA へキサン = 1： 3 (V/V))により精製し、 tert-ブチル 4- {3- [(メチルスルホ -ル)ォキシ]プロピル }ピペリジン- 1-カルボキシレート (10.1 g)を得た。 tert-ブチル 4-{3- [(メチルスルホ -ル)ォキシ]プロピル }ピペリジン- 1-カルボキシレ 一 Kl.00g)、 1-ピぺラジン- 1-ィルイソキノリン 2塩酸塩 (980 mg)、炭酸セシウム (1.02 g) およびヨウ化ナトリウム (467 mg)の DMI(20 mL)懸濁液を 140°Cで 1時間力べはんした。 反応液に EtOAcを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出液;へキサン: EtOAc=l:l (V/V))により精製し、 tert-ブチル 4- [3- (4-イソ キノリン- 1-ィルピペラジン- 1-ィル)プロピル]ピぺリジン- 1-カルボキシレート (1.07 g)を 淡黄色油状物質として得た。
tert-ブチル 4-[3-(4-イソキノリン- 1-ィルピペラジン- 1-ィル)プロピル]ピぺリジン- 1- カルボキシレート (1.44 g)の EtOAc(15 mL)溶液に 4M塩酸 EtOAc溶液 (5.0 mL)を滴 下し、終夜攪拌した。溶媒を留去した後、固体を EtOAcで洗浄し、濾取して 1-[4-(3- ピぺリジン- 4-ィルプロピル)ピぺラジン- 1-ィル]イソキノリン 2塩酸塩（1.32 g)を白色固 体として得た。
参考例 146と同様にして、参考例 154の化合物を得た。
参考例 147
5-ヒドロキシニコチン酸メチル（5.3g)、ジイソプロピルェチルァミン（6.1ml)のジクロ口 メタン（100ml)溶液にクロロギ酸 4-ニトロフエ-ル（7.0g)をカ卩え、室温で 1時間攪拌し た。反応液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られ た固体を EtOAcへキサンで洗浄後、減圧下乾燥させメチル 5-{[(4--トロフエノキシ） カルボ-ル]ォキシ } -コチネート（8.4g)を得た。
参考例 147と同様にして、参考例 148の化合物を得た。
参考例 151
3-{2-[1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-ピベリジ-ル]ェチル }安息香酸 (1.25 g)、 1-[3 - (ジメチルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (863 mg)、 1 -ヒドロキシベン ゾトリアゾール (608 mg)の DMF(15 mL)溶液を室温で 1時間攪拌した後、 2-ブロモェチ ルァミン臭化水素酸塩 (2.30 g)の TEA(1.6 mL)溶液を加えてさらに終夜攪拌した。反 応液に EtOAcおよび飽和重曹水をカ卩えて抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグ ネシゥム乾燥した後、溶媒を留去して tert-ブチル 4-[2- (3-{[(2-プロモェチル)ァミノ] カルボ-ル}フエ-ル)ェチル]ピぺリジン- 1-カルボキシレートの粗製物を得た。
tert-ブチル 4- [2- (3- {[(2-ブロモェチル)ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル)ェチル]ピペリ ジン- 1-カルボキシレート粗製物の EtOAc(15mL)溶液に 4M塩酸- EtOAc溶液 (5mL) を室温で加え、終夜力べはんした。溶媒を減圧で留去することにより N-(2 -プロモェチ ル)- 3-(2-ピぺリジン- 4-ィルェチル)ベンザミド塩酸塩 (1.27 g)を白色固体として得た。
N-(2-ブロモェチル )-3-(2-ピぺリジン- 4-ィルェチル)ベンザミド塩酸塩 (1.20 g)、メ チル 5- {[(4-二トロフエノキシ)カルボ-ル]ォキシ } -コチネートの (1.02 g)のァセトニトリ ル (30 mL)懸濁液に TEA(0.90 mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶媒を減圧 留去した後、飽和重曹水を加え、 EtOAcで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。これをろ過して溶媒を留去し、残渣を 2回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩基 性シリカ；溶出液;へキサン： EtOAc=l： 2 (V/V)。次 、で中性シリカ；溶出液;クロロホ ルム:メタノール =19 : 1 (V/V))により精製してメチル 5- [({4- [2- (3- {[(2-ブロモェチル） ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル)ェチル]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキシ] -コチネー ト (762 mg)を白色粉末として得た。
メチル 5- [({4- [2- (3- {[(2-ブロモェチル)ァミノ]カルボ-ル}フエ-ル)ェチル]ピベリジ ン -1-ィル }カルボ-ル)ォキシ]ニコチネート (750 mg)、炭酸カリウム (300 mg)、ヨウ化力 リウム (361 mg)の DMF(10 mL)懸濁液を 80°Cで 1時間攪拌した。反応液を放冷後、 Et OAcをカ卩え、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて 乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;ク ロロホルム:メタノール =20 : 1 (V/V) )で精製し、メチル 5-{[(4-{2-[3- (アジリジン- 1-ィ ルカルボ-ル)フエ-ル]ェチル }ピペリジン- 1-ィル)カルボ-ル]ォキシ } -コチネート (6 30 mg)を無色油状物質として得た。
参考例 152
3-{2-[1-( tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-ピペリジル]ェチル }安息香酸（600mg)、 TE A(0.3ml)の Tol溶液（10ml)に、氷冷下ジフエ-ルホスホリルアジド (540mg)を加え、室 温で 2時間攪拌した。反応溶液に EtOAcを加え飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物（630mg)を得た 。この油状物（400ml)の Tol溶液 (10ml)を 110°Cで 1時間攪拌した。室温に戻し、 30% アンモニア水溶液 (0.2ml)をカ卩ぇ室温で 15時間攪拌した。反応溶液に EtOAcを加え 、 1規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ 口ホルム：メタノール =95： 5 (V/V) )で精製し、 tert-ブチル 4-(2-{3- [(ァミノカルボ- ル)ァミノ]フエ-ル}ェチル )-1-ピぺリジンカルボキシレート（227mg)を得た。
tert-ブチル 4-(2-{3- [(ァミノカルボ-ル)ァミノ]フエ-ル}ェチル )- 1-ピぺリジンカル ボキシレート（227mg)の EtOAc(9ml)溶液に 4M塩酸—EtOAc(4ml)をカ卩ぇ室温で 3時 間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ト {3- [2- (4-ピペリジル)ェチル]フ -ル}ゥレア塩酸 塩 (185mg)を得た
1- {3- [2- (4-ピベリジ-ル)ェチル]フエ-ル}ゥレア塩酸塩 (185mg)、 TEA (0.2ml)のァ セトニトリル（5ml)溶液に、メチル 5- {[(4- -トロフエノキシ)カルボ-ル]ォキシ }ニコチネ ート（228mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を EtOAcで希釈し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロロホ ルム:メタノール =10:1 (V/V) )で精製し、メチル 5- ({[4- (2- {3- [(アミノカルボ-ル)ァミノ ]フエ-ル}ェチル )- 1-ピペリジル]カルボ-ル}ォキシ）ニコチネート (183mg)を得た。 参考例 152と同様にして、参考例 153の化合物を得た。
参考例 155
4-ェチュルピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (12.5g)、ョードベンゼン (12 .8g)を THF： TEA= 1： 1 (V/V)の混合溶媒（125ml)に溶解し、室温にてヨウ化銅 (455m g)、ノ《ラジウムテトラキストリフエ-ルホスフフィン錯体 (1.38g)を順次カ卩えて、終夜室温 で撹拌した。溶媒を留去し、 EtOAcをカ卩え、 1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水にて順 次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して茶褐色油状物を得た。これ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（抽出液；へキサン： EtOAc = 19 : 1 (V/V) )で精 製し、 4- (フエ-ルェチュル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (15.5g)を 淡褐色油状物として得た。
4- (フエ-ルェチュル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（7.0g)に 4M塩 化水素— EtOAc溶液 (70ml)を加え、室温にて 30分間撹拌した。溶媒を留去し、 4-（ フエ二ルェチニル)ピぺリジン塩酸塩 (5.4g)を白色粉末として得た。
[0081] 実施例 1
ピぺリジン- 1-カルボ-ルクロライド（745mg)を含む THF (10ml)溶液中に、 3-ヒドロキ シピリジン（400mg)、 TEA (1.17ml)、 DMAP (触媒量）を順次添カ卩した後、 60°Cにて 5 時間加熱した。反応溶液を冷却後、水（3ml)を加え、 EtOAcで抽出した。抽出液を水 洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc= 1： 1 (V/V) )で精製して、無色油 状物を得た。得られた油状物質をエタノールに溶解させ、シユウ酸 (378mg)のェタノ ール溶液を加えて処理し、無色粉末を得た。これをへキサン—エタノール力ゝら再結晶 し、（ピリジン- 3-ィル）ピぺリジン- 1-カルボキシレートシユウ酸塩（761mg)を得た。 実施例 2
トリホスゲン（590mg)を含む塩化メチレン（25ml)溶液中に、 3-ヒドロキシピリジン（568 mg)、ピリジン (724 μ 1)を含む塩化メチレン (20ml)溶液を滴下し、室温にて 1時間攪 拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をピリジン (30ml)に溶解させ、参考例 22にて得ら れたィ匕合物（1.2g)を加え、 70°Cにて 4時間加熱した。反応溶液を減圧下濃縮し、クロ 口ホルムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； へキサン： EtOAc = 1： 2 (V/V) )で精製して、無色粉末を得た。これをへキサン— EtO Acから再結晶し、（ピリジン- 3-ィル） -4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ } ピぺリジン- 1-カルボキシレート（861mg)を得た。
実施例 2と同様にして、実施例 3〜118、 389〜391、 416、 417と参考例 83〜93の化合 物を得た。
[0082] 実施例 119
トリホスゲン（1.48g)を含む塩化メチレン（30ml)溶液中に、 3-ヒドロキシピリジン（1.43 g)、ピリジン（1.46ml)を含む塩化メチレン (20ml)溶液を滴下し、室温にて 1時間攪拌 した。反応溶液に tert-ブチル 1-ピぺラジンカルボキシレート (2.0g)、ピリジン (0.97ml) を含む塩化メチレン (5ml)溶液を滴下後、ピリジン (20ml)を加え、 70°Cにて 4時間加熱 した。反応溶液を減圧下濃縮後、 EtOAcで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を 塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン： EtOAc=4： 1 (V/V) )で 精製し、無色固体 (3.0g)を得た。
得られた化合物（3.0g)を EtOAc (20ml) -2-プロパノール（10ml)に溶解させ、 4M塩 化水素— EtOAc溶液（10ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液を減圧下濃 縮し、得られた固体を EtOAcで洗浄後、減圧下乾燥し 3-ピリジルトビペリジンカルボ キシレート 2塩酸塩 (2.66g)を得た。
得られた化合物（190mg)、および参考例 70を参考にシクロォクチルメタノールから 合成した 4- (シクロォクチルメトキシ)安息香酸 (176mg)を含む DMF(5ml)溶液に
1-ェチル -3- (ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (150mg)、 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール（llOmg)、ジイソプロピルェチルァミン (0.23ml)をカ卩ぇ室温で終夜攪拌 した。反応溶液を EtOAcで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を EtOAcへキサンで 再結晶し、 3-ピリジル 4-[4- (シクロォクチルメトキシ)ベンゾィル ]-1-ピぺラジンカルボ キシレート (240mg)を得た。
実施例 119と同様にして、実施例 120〜136の化合物を得た。
実施例 137
6-クロ口-コチノ-トリル (1.0g)、 3-クロ口べンジルアルコール（l.Og)を含む DMF (10 ml)溶液にカリウム tert-ブトキシド (810mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に 水を加え析出した固体を濾取し、水、へキサンで順次洗浄後、減圧下乾燥し、褐色 固体（1.3g)を得た。
得られた化合物（1.3g)を含むエタノール（10ml)溶液に 5M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 10ml)を加え、 100°Cで 4時間攪拌した。室温にまで冷却後、 1規定塩酸 (56ml)をカロえ、 析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、無色固体 (0.82g)を得た。
得られた化合物（176mg)、 3-ピリジル 1-ピぺラジンカルボキシレート 2塩酸塩 (166mg )を含む DMF(5ml)溶液に 1-ェチル -3- (ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ 150mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（llOmg)、ジイソプロピルェチルァミン (0.23ml )を加え室温で終夜攪拌した。反応溶液を EtOAcで希釈し、有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc = 1 : 2 ( V/V) )で精製し、無色油状物 (140mg)を得た。
得られたィ匕合物 (140mg)を含む 2-プロパノール溶液にシユウ酸 (35mg)を加え 30分 攪拌した。析出した固体を濾取し、 2-プロパノール-へキサンで洗浄後、減圧下乾燥 し 3-ピリジル 4- ({6- [(3-クロ口ベンジル)ォキシ ]-3-ピリジル }カルボ-ル)- 1-ピぺラジン カルボキシレート 0.5シユウ酸塩 (120mg)を得た。
実施例 137同様にして、実施例 138の化合物を得た。
実施例 139
4-ヒドロキシベンズアミド (686mg)を含むァセトニトリル (15ml)溶液に炭酸カリウム（1. 04g)、ブロモ EtOAc (0.610ml)をカ卩ぇ 80°Cにて 2時間加熱した。反応溶液を冷却後、 水 (45ml)を加え、析出してくる固形物を濾取し、水で洗浄後乾燥して、淡褐色粉末 のェチル [4- (アミノカルボ-ル)フエノキシ]アセテート（893mg)を得た。
得られた化合物（870mg)を THF (10ml)に溶解させ、エタノール (0.274ml)と 1M水酸 化ナトリウム水溶液 (4.68ml)を添加し、室温にて 4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃 縮後、 1M塩酸水溶液にて酸性にし、析出してくる固形物を濾取して乾燥し、淡褐色 粉末の [4- (アミノカルボ-ル)フヱノキシ]酢酸（714mg)を得た。
実施例 121の方法で得られた 3-ピリジル 1-ピぺリジンカルボキシレート 2塩酸塩（252 mg)を含む DMF(5ml)溶液中に、 TEA (0.251ml)、 1- [3- (ジメチルァミノ)プロピル] -3- ェチルカルボジイミド塩酸塩 (259mg)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール（122mg)および 、上述合成化合物 [4- (アミノカルボ-ル)フエノキシ]酢酸（184mg)をカ卩え、室温にて 5 時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムにて 抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム：メタノール =95 : 5 (V/V) )で 精製して得られた固体を EtOAcァセトニトリルで再結晶し、ピリジン- 3-ィル -4-{[4- (ァ ミノカルボ-ル)フエノキシ]ァセチル}ピペリジン- 1-カルボキシレート (274mg)を得た。 実施例 139と同様にして、実施例 140〜 141の化合物を得た。
実施例 142 3-ピリジル 1-ピぺラジンカルボキシレート 2塩酸塩 (150mg)を含むジクロロメタン (5ml) 溶液に TEA (0.23ml)、ベンゼンスルホユルクロリド（0.075ml)を加え室温で終夜攪拌 した。反応溶液をクロ口ホルムで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホルム）で精製して得られた固体を 2-プロパノ 一ルで再結晶し、 3-ピリジル 4- (フエ-ルスルホ-ル)- 1-ピぺラジンカルボキシレート（ 130mg)を得た。
実施例 142と同様にして、実施例 143の化合物を得た。
[0085] 実施例 144
3-ピリジル 1-ピぺラジンカルボキシレート 2塩酸塩 (150mg)を含むピリジン (3ml)溶液 にクロ口蟻酸べンジル (91mg)を加え室温で 12時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮 し、 EtOAcで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 2-プロパノール (3ml)で希釈後、トルエン スルホン酸水和物 (lOOmg)加え攪拌した。析出した結晶を濾過し、 2-プロパノールで 再結晶し、ベンジル 3-ピリジル 1 ,4-ピぺラジンジカルボキシレートトシル酸塩 (98mg)を 得た。
実施例 144と同様にして、実施例 145〜 146の化合物を得た。
[0086] 実施例 147
3-ピリジル 4-[(4-ベンジルォキシ)ベンゾィル ]- 1-ピぺラジンカルボキシレート (1.3g) を含む THF (20ml) -2-プロパノール (20ml)溶液に 10%パラジウム カーボン（触媒量） を添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて 12時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液 を減圧濃縮後、得られた固形物を EtOAcへキサンで再結晶し 3-ピリジル 4- (4-ヒドロ キシベンゾィル） -1-ピぺラジンカルボキシレート（950mg)を得た。
3-クロ口べンジルアルコール (200mg)とトリフエ-ルホスフィン（360mg)を含む THF (5 ml)溶液中に、 3-ピリジル 4- (4-ヒドロキシベンゾィル） -1-ピぺラジンカルボキシレート (300mg)とジェチルァゾジカルボキシレート（0.62ml、 40%Tol溶液）を含む THF (5ml)溶 液を 0°Cにて滴下し、室温にて 3日間攪拌した。反応溶液をクロ口ホルムで希釈し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホルム:メタノ ール =95： 5 (V/V) )で精製して得られた固形物を 2-プロパノールを用いて再結晶し 、 3-ピリジル 4-{4-[(3-クロ口べンゾィル)ォキシ]ベンジル }-1-ピぺラジンカルボキシレ ート (260mg)を得た。
実施例 147と同様にして、実施例 148〜166の化合物を得た。
実施例 167
3-ピリジル 4- (4-ヒドロキシベンゾィル） -1-ピぺラジンカルボキシレート（530mg)、メ チル 3- (ブロモメチル)ベンゾエート (450mg)を含むァセトニトリル（10ml)溶液に、炭酸 カリウム（270mg)を加え、 80°Cにて 1時間攪拌した。反応溶液に水をカ卩え、 EtOAcで 抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン： EtOAc= 1 :4 (V/ V) )で精製して、無色固形物 (470mg)を得た。
得られた固形物（lOOmg)を EtOAcへキサンで再結晶し、 3-ピリジル 4-(4-{[3- (メトキ シカルボ-ル)ベンジル]ォキシ }ベンゾィル )-1-ピぺラジンカルボキシレート (88mg)を 得た。
実施例 168
4-ェチル 1 ピリジン- 3—ィルピぺリジン- 1,4-ジカルボキシレート (0.732g)を THF( 15ml),エタノール (8.0ml)に溶解させ、氷冷下にて、 1M水酸化ナトリウム水溶液 (3.9ml )を滴下した。室温にて 2時間力きまぜたのち、 1M塩酸 (0.5ml)で中和した。反応液を 減圧濃縮し、残留物にメタノールを加え、吸引ろ過にて析出した塩を除去した。ろ液 を濃縮し、無色固体 1- [(ピリジン- 3-ィルォキシ)カルボ-ル]ピぺリジン- 4-カルボン酸 (0.727g)を得た。
得られたィ匕合物 (0.60g)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解させ、 1-[3- (ジメチルァ ミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.93g)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.51g)および、シクロへキサンメチルァミン (0.43g)をカ卩え、室温にて 15時間力きまぜ た。反応溶液に水をカ卩えてさらに 1時間力きまぜたのち、 EtOAcと炭酸水素ナトリウム 溶液を加えて分液し、有機層を 0.5M塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc= 1： 4 (V/V) )で精製して、無色粉末 (0.69 g)を得た。これをエタノール、へキサンから再結晶し、（ピリジン- 3-ィル) -4-{[(シクロ へキシルメチル)ァミノ]カルボ-ル}ピペリジン- 1-カルボキシレート（261mg)を得た。 実施例 168と同様にして、実施例 169〜192、 383〜388と参考例 94の化合物を得た。
[0088] 実施例 193
1-ベンジル 2-メチル 1,2-ピぺラジンジカルボキシレート（660mg: Beilstein Registry No. 4236331)を含むピリジン（10ml)溶液に 3-ピリジ-ルクロリドカルボネート (330mg) を加え、 80°Cで 7時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、クロ口ホルムで希釈し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； へキサン： EtOAc= 1： 1 (V/V) )で精製し、無色油状物 (700mg)を得た
得られた化合物 (430mg)を含む THF (5ml)溶液に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.2ml )を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.8ml)を加え 50°Cでさら に 1時間加熱後、室温にまで冷却し、 1規定塩酸 (2ml)を加えた。反応溶液を EtOAcで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧留去し、析出した固体を EtOAcへキサンで洗浄後、減圧下乾燥し 1- [(ベンジル ォキシ)カルボ-ル] -4-[ (3-ピリジルォキシ）カルボ-ル]- 2-ピぺラジンカルボン酸 (14 Omg)を得た。
実施例 193と同様にして、実施例 194〜195の化合物を得た。
実施例 196
ピリジン- 3-ィル 4-({[2- (メチルァミノ)フエ-ル]アミノ}カルボ-ル)ピぺリジン- 1-カル ボキシレート (0.41g)を酢酸 (10ml)に溶解させ、 2時間加熱還流した。溶媒を留去した のち、メタノールとジェチルエーテルから再結晶し、（ピリジン- 3-ィル） -4-α-メチル-
1H-ベンズイミダゾール -2-ィル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート（307mg)を得た。
[0089] 実施例 197
ピリジン- 3-ィル 4-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピぺリジン- 1-カルボキシレート (0.249g)を THF(5.0ml)に溶解させ、氷冷下にて 4M塩化水素 EtOAc溶液（2.10ml) を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応溶液を濃縮乾固し、ピリジン- 3-ィル 4-ァミノ ピぺリジン- 1-カルボキシレート 2塩酸塩 (0.280g)を得た。
得られたィ匕合物 (0.28g)をジメチルホルムアミド (10ml)に溶解させ、 1-[3- (ジメチルァ ミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.28g)、 1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.16g)、 TEA(0.54ml)および、 6 -フエ-ルへキサン酸 (0.18g)をカ卩え、室温にて 15時 間力きまぜた。反応溶液に水を加えてさらに 1時間力きまぜたのち、 EtOAcと炭酸水 素ナトリウム溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液; EtOAc)で精製して、無色粉末を得た。これをメタノール、ジェチル エーテル力も再結晶し、（ピリジン- 3-ィル) -4- [(6-フエ-ルへキサノィル)ァミノ]ピペリ ジン- 1-カルボキシレート（108mg)を得た。
実施例 198
3-ピリジル 4-[3- (ベンジルォキシ)フエノキシ ]-1-ピぺリジンカルボキシレート (4.0g)を 含む THF (75ml) -2-プロパノール (75ml)溶液に 10%パラジウム カーボン（触媒量）を 添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて 24時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を 減圧濃縮し、得られた固形物を EtOAcへキサンで洗浄後、減圧下乾燥し 3-ピリジル 4 - (3-ヒドロキシフエノキシ） -1-ピぺリジンカルボキシレート（2.2g)を得た。
実施例 199
3-ピリジル 4-[4- (ベンジルォキシ)フエノキシ ]-1-ピぺリジンカルボキシレート (3.7g)を 含む THF (75ml) -2-プロパノール (75ml)溶液に 10%パラジウム カーボン（触媒量）を 添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて 24時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を 減圧濃縮し、得られた固形物を EtOAcへキサンで洗浄後、減圧下乾燥し 3-ピリジル 4 - (4-ヒドロキシフエノキシ） -1-ピぺリジンカルボキシレート（2.4g)を得た。
実施例 200
3-ピリジル 4- (3-ヒドロキシフエノキシ） -1-ピぺリジンカルボキシレート（160mg)、シク 口へキシルメタノール（87mg)、トリフエ-ルホスフィン（200m)を含む THF (5ml)溶液中 に、ジェチルァゾジカルボキシレート（0.35ml、 40%Tol溶液）を 0°Cにて滴下し、室温に て 24時間攪拌した。反応溶液をクロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc= 1： 1 (V/V) )で精製した。得 られた油状物を EtOAc (5ml)に溶解させ、 4M塩化水素— EtO Ac溶液（lml)をカロえ、 室温にて攪拌した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体を EtOAc2-プロパノールで 洗浄後、減圧下乾燥し 3-ピリジル 4-[3- (シクロへキシルメトキシ)フエノキシ ]-1-ピペリ ジンカルボキシレート塩酸塩 (94mg)を得た。
実施例 200と同様にして、実施例 201〜205の化合物を得た。
実施例 206
3-ピリジル 4- (4-ヒドロキシフエノキシ） -1-ピぺリジンカルボキシレート（160mg)、 3-ク ロロべンジルアルコール（110mg)、トリフエ-ルホスフィン（200m)を含む THF (5ml)溶 液中に、ジェチルァゾジカルボキシレート（0.35ml、 40%Tol溶液）を 0°Cにて滴下し、 室温にて 24時間攪拌した。反応溶液をクロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc = 1 : 3 (V/V) )で精製 した。得られた油状物を EtOAc (5ml)に溶解させ、 4M塩ィ匕水素一 EtOAc溶液（lml)を 加え、室温にて攪拌した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体を EtOAc2_プロパノー ルで再結晶し 3-ピリジル 4-{4-[(3-クロ口ベンジル)ォキシ]フエノキシ }-1-ピぺリジン力 ルボキシレート塩酸塩 (45mg)を得た。
実施例 206と同様にして、実施例 207〜212の化合物を得た。
実施例 213
メチル 5-[({4- [4- (ベンジロキシ)フエノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキシ]二 コチノエートを含むエタノール（100ml)溶液に 10%パラジウム カーボン (触媒量）を 添加し、水素ガス雰囲気下、常温常圧にて一晩攪拌した。触媒を濾去し、得られた 濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホル ム:メタノール = 15： 1 (V/V) )で精製して、無色油状物（1.08g)を得た。
得られた化合物（450mg)および 3-シクロへキシル - 1-プロパノール (315mg)を含む T HF (20ml)溶液に、 2.2Mジェチルァゾジカルボキシレート (1.01ml)、トリフエ-ルホス フィン（581mg)を添加し、 50°Cにて 22時間加熱した。反応溶液に水をカ卩え、クロロホ ルムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサン
： EtOAc = 2 : 1 (V/V) )で精製して、メチル 5-[({4- [4-(3-シクロへキシルプロポキシ)フ エノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキシ]ニコチノエート（242mg)を得た。
実施例 213と同様にして、実施例 214〜216の化合物を得た。
実施例 217
5-[({4-[4- (ベンジロキシ)フエノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキシ]ニコチン 酸 (200mg)を含む THF (10ml)溶液に 10%パラジウム カーボン (触媒量）を添加し、水 素ガス雰囲気下、常温常圧にて 3時間攪拌した。触媒を濾去し、得られた濾液を減圧 濃縮し、 5- [({4- [4- (ヒドロキシ)フヱノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキシ]ニコ チン酸シユウ酸塩 (55mg)を得た。
実施例 218
実施例 2と同様の方法で得られた実施例 29の化合物 (4.0g)を THF(30ml)、メタノー ル (15ml)に溶解させて、氷冷下 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (12ml)を滴下した。室温に て 30分力きまぜたのち、氷冷にて 1M 塩酸 (12ml)で中和した。析出した無色固体をろ 取し、 5- {[(4- {4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-ィル)カルボ- ル]ォキシ }ニコチン酸 (3.52g)を得た。
実施例 218と同様により、実施例 219〜224及び実施例 226〜243の化合物を得た。 実施例 225
トリホスゲン（1.56g)を含む塩化メチレン（50ml)溶液中に、 5-ヒドロキシニコチン酸メ チル（2.20g)とピリジン (4ml)を含む塩化メチレン（30ml)溶液を滴下し、室温にて 1時 間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をピリジン (50ml)に溶解させ、 4_(2-フエニル ェチル)ピぺリジン塩酸塩 (2.70g)を加え、 80°Cにて終夜加熱した。反応溶液を減圧 下濃縮し、 EtOAcおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液；へキサン： EtOAc= 1： 1 (V/V) )で精製して、無色粉末を得た。これをへキサ ン— EtOAcから再結晶し、メチル 5-({[4-(2-フエ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル]カル ボ-ル }ォキシ)ニコチネート（3.95g)を得た。
メチル 5-({[4-(2-フエ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル]カルボ-ル}ォキシ)ニコチネー ト (3.95g)を THF(32ml)、メタノール (16ml)に溶解させて、氷冷下 1M水酸化ナトリウム水 溶液 (16ml)を滴下した。室温にて 30分力きまぜたのち、氷冷にて 1M塩酸 (16ml)で中 和した。析出した無色固体をろ取し、これをメタノール一水力 再結晶して、 5-({[4-(2 -フエ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル]カルボ-ル}ォキシ)ニコチン酸 (3.70g)を得た。 実施例 244
実施例 219の化合物 5-{[(4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-ィル)カルボ-ル]ォキシ }ニコチン酸 (0.50g)を DMF(8.0ml)に溶解させ、 1-[3- (ジメチ ルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (0.38g)、トヒドロキシベンゾトリアゾ ール（0.22g)および、グリシン tert-ブチルエステル (0.21g)をカ卩え、室温にて 15時間か きまぜた。反応溶液に水をカ卩えてさらに 1時間力きまぜたのち、 EtOAcと炭酸水素ナト リウム溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出液；へキサン: EtOAc= l : l (V/V) )で精製して、無色油状物 (0.444g)を得た 得られた化合物 (0.444g)を塩化メチレン (5.0ml)に溶解させ、氷冷下、 TFA(1.15ml) を加えた。同温度にて 24時間カゝきまぜたのち、反応液を濃縮し、黄色固体を得た。こ れをエタノールとジェチルエーテルから再結晶し、 {[(5-{[(4-{4- [(3-フルォロベンジル) ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-ィル)カルボニル]ォキシ }ピリジン- 3-ィル)カルボニル ]ァミノ }酢酸 (348mg)を得た。
実施例 244と同様のアミドィ匕反応を利用して、実施例 245〜257の化合物を得た。 実施例 258
実施例 54の化合物（400mg)と [3- (アミノカルボ-ル)フエ-ル]ボロン酸（176mg)を含 むジメトキシェタン（12ml)溶液中に、水（4ml)、炭酸ナトリウム（337mg)、テトラキストリ フエ-ルホスフィンパラジウム（115mg)を順次添カ卩した後、 80°Cにて 5時間加熱した。 反応溶液を冷却後、 EtOAcにて希釈し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液； へキサン： EtOAc = 1： 5 (V/V) )で精製して、 5- [3- (アミノカルボ-ル)フエ-ル]ピリジ ン -3-ィル- 4-ベンジルピペリジン- 1-カルボキシレート（205mg)を得た。 実施例 258と同様にして、実施例 259、 265、 266、 399の化合物を得た。
実施例 260
5-[(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ]ピリジン- 3-ィル 4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォ キシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-カルボキシレート (174mg)を含む THF(lOml)溶液に、 4M 塩ィ匕水素-ジォキサン溶液（1.8ml)を加え、 60°Cにて 4時間攪拌した。溶媒を減圧留 去して、 5-アミノビペリジン- 3-ィル 4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピリ ジン- 1-カルボキシレート 塩酸塩（74mg)を得た。
実施例 261
5-[4- (エトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 1-ィル]ピリジン- 3-ィル 4-{4- [(3-フルォ口べ ンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-カルボキシレートシユウ酸塩 (240mg)を含む T HF(10ml)溶液に、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (3.24ml)を添カ卩し、 60°Cにて 5時間攪拌 した。反応溶液に 1M塩酸水 (3.24ml)を加えた後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム:メタノール = 10： 1 (V/V) )で精 製した。得られた油状物をエタノール水に溶解させ、シユウ酸 (24mg)を加え結晶化さ せて、 1-(5-{[(4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-ィル)カル ボ -ル]ォキシ }ピリジン- 3-ィル)ピぺリジン- 4-カルボン酸シユウ酸塩 (93mg)を得た。 実施例 262
5- [(2- tert-ブトキシ- 2-ォキソエトキシ)メチル]ピリジン- 3-ィル 4- {4- [(3- (3-フルォロ ベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-カルボキシレート (333mg)を含む塩化メチレ ン (10m)溶液に、 TFA(l.Oml)を添加し、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して 、 [(5-{[(4-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-ィル)カルボ-ル] ォキシ }ピリジン- 3-ィル)メトキシ]酢酸 (232mg)を得た。
実施例 263
5- [(ァセトキシ)メチル]ピリジン- 3-ィル 4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキ シ}ピペリジン- 1-カルボキシレートシユウ酸塩 (1.10g)を含む THF(20ml)溶液に、 1M 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (7.65ml)を添加し、 65°Cにて 3時間攪拌した。反応液を、 1M 塩酸水で中和し、クロ口ホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホルム： メタノール = 12： 1 (V/V) )で精製して、 5- (ヒドロキシメチル）ピリジン- 3-ィル 4-{4-[(3- フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-カルボキシレート (770mg)を得た。 実施例 264
5-[(1Ε)-3-メトキシ- 3-ォキソプロべ- 1-ェン -1-ィル]ピリジン- 3-ィル 4-{4-[(3-フル ォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-カルボキシレート (158mg)を含む THF(5 ml)溶液に、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (1.1 lml)を添加し、 60°Cにて 3時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;クロ口ホル ム：メタノール = 10： 1 (V/V) )で精製して、（2E)- 3-(5-{[(4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォ キシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-ィル)カルボ-ル]ォキシ }ピリジン- 3-ィル)アクリル酸 (88 mg) た。
実施例 267
(a) 3- [2- (4-ピペリジル)ェチル]ベンゾ-トリル塩酸塩 (475mg)、 TEA (0.58ml)のァセ トニトリル（10ml)溶液に、メチル 5-{[(4-ニトロフエノキシ)カルボ-ル]ォキシ }ニコチネ ート（723mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を EtOAcで希釈し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得 られた残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液;へキサン: EtOAc= 1:1 (V/V) )に付し副生した-トロフエノールを除去した後、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出液；へキサン： EtOAc=3:2 (V/V) )で精製し、メチル 5- [({4- [2- (3-シァノ フエ-ル)ェチル ]-1-ピペリジル}カルボ-ル)ォキシ]ニコチネート (284mg)を得た。
(b) メチル 5- [({4- [2- (3-シァノフエ-ル)ェチル ]-1-ピペリジル}カルボ-ル)ォキシ]二 コチネート (272mg)の THF (5ml) -水（4ml)溶液に 1M水酸化ナトリウム水溶液（0.69ml) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に 1M塩酸 (0.69ml)を加え、析出した結晶を濾 取した。結晶を熱メタノール水溶液で洗浄後、乾燥させ 5-[({4-[2- (3-シァノフエ-ル） ェチル ]-1-ピペリジル }カルボ-ル)ォキシ]ニコチン酸 (240mg)を得た。
実施例 267の工程 (a)と同様にして、参考例 149〜150及び実施例 268〜272、 392、 396 、 400、 402、 413、 419、 421、 422の化合物を得た。
実施例 267の工程 (a)に続き工程 (b)を行う方法と同様にして、実施例 273〜317、 393 〜395、 401、 403、 405、 406、 414、 418の化合物を得た。 実施例 318
5- [({4- [2- (3-シァノフエ-ル)ェチル ]-1-ピペリジル}カルボ-ル)ォキシ]ニコチン酸（ 102mg)の DMF(3.0ml)溶液に 1- [3- (ジメチルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド 塩酸塩 (62mg)、 ヒドロキシベンゾトリアゾール（43mg)、塩化アンモ-ゥム（43mg)、 T EA (0.038ml)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、析出した結晶を濾過し、乾燥させた。得られた結晶を EtOAcへキサンで 再結晶し、 5- (ァミノカルボ-ル)- 3-ピリジル 4- [2- (3-シァノフエ-ル)ェチル ]-1-ピペリ ジンカルボキシレート（81mg)を得た。
同様の方法を利用して、実施例 319〜382、 397、 398、 404、 408〜412、 415、 420、 423 の化合物を得た。
実施例 407
トリフエ-ル (ピリジン- 4-ィルメチル)ホスホ-ゥムクロライド塩酸塩（4.75g)と tert-ブ チル 4-ホルミルピぺリジン- 1-カルボキシレート（1.91g)の DMF (50ml)溶液に氷冷下 、カリウム tert-ブトキシド (2.73g)をカ卩え、室温で終夜攪拌した。反応液を EtOAcで希 釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン： EtOAc=l： 2 (V/V) )で 精製し、白色固体 (2.05g)を得た。
得られた固体（2.04g)を EtOAc (30ml)に溶解させ、 10%パラジウム炭素（200mg)をカロ え、水素存在下室温で 3時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を濃縮し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1： 1 (V/V) )で精製 して、 tert-ブチル 4-[(E)- 2-ピリジン- 4-ィルビ-ル]ピぺリジン- 1-カルボキシレート（1 .70g)を白色固体として得た。
tert-ブチル 4-[(E)- 2-ピリジン- 4-ィルビ-ル]ピぺリジン- 1-カルボキシレート（1.02 g)のエタノール（25ml)溶液に、 4M塩化水素 EtOAc溶液（0.88ml)、酸化白金（100 mg)を加え、水素存在下 (3.5atm)で 24時間攪拌した。アルゴン置換した後、メタノー ルで希釈し、セライトを用いて濾過し、減圧濃縮した。析出してくる固体を EtOAc へ キサンで洗浄後、減圧下乾燥させ、 tert-ブチル 4-(2-ピぺリジン- 4-ィルェチル)ピぺ リジン- 1-カルボキシレート塩酸塩（850mg)を白色固体として得た。 tert-ブチル 4-(2-ピぺリジン- 4-ィルェチル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート塩酸塩 (1.13g)、 2-クロ口- 6-メチルピリジン（43 lmg)およびナトリウム- tert-ブトキシド（487mg )のトルエン（10ml)溶液に 2 (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル（71mg)および（ 1E,4E)- 1,5-ジフエ-ル- 1,4-ペンタジェン- 3-オン-パラジウム（93mg)を加え、 120°C で 1時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、 EtOAcで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥して、溶媒 を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液;へキサン: EtOAc=10 ： 1 (V/V) )により精製し、 tert-ブチル 4- {2- [1- (6-メチルピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4 -ィル]ェチル }ピペリジン- 1-カルボキシレート（660mg)を赤色油状物質として得た。 tert-ブチル 4-{2-[1- (6-メチルピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチル }ピベリジ ン- 1-カルボキシレート (650mg)の EtOAc (lOml)溶液に 4M塩化水素 EtOAc溶液 (2 ml)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応液を濃縮し、 2-メチル -6- [4- (2-ピぺリジン- 4 -ィルェチル)ピぺリジン- 1-ィル]ピリジン 2塩酸塩（644mg)を黄色アモルファス状物と して得た。
2-メチル - 6-[4-(2-ピぺリジン- 4-ィルェチル)ピぺリジン- 1-ィル]ピリジン 2塩酸塩（ 520mg)、 TEA (0.50ml)のァセトニトリル（10ml)溶液に、メチル 5- {[(4-二トロフエノキシ )カルボニル]ォキシ } -コチネート (505mg)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応液を E tOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液 ；クロ口ホルム：メタノール =98： 2 (V/V) )で精製し、メチル 5- {[(4- {2- [1- (6-メチルピリ ジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチル }ピペリジン- 1-ィル)カルボニル]ォキシ }ニコチ ネート (424mg)を得た。
メチル 5-{[(4-{2-[1- (6-メチルピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチル }ピペリジン -1-ィル)カルボ-ル]ォキシ } -コチネート（208mg)の THF (5ml)溶液に 1M水酸化ナト リウム水溶液 (0.45ml)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、 5- {[(4- {2- [1- ( 6-メチルピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチル }ピペリジン- 1-ィル)カルボニル] ォキシ }ニコチン酸ナトリウム塩（158mg)を得た。
5- {[(4- {2- [1- (6-メチルピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチル }ピペリジン- 1-ィ ル)カルボ-ル]ォキシ }ニコチン酸ナトリウム塩（210mg)の DMF (10ml)溶液中に 1-[3- (ジメチルァミノ)プロピル] -3-ェチルカルボジイミド塩酸塩（103mg)、 1 -ヒドロキシベン ゾトリアゾール（90mg)、塩ィ匕アンモ-ゥム（119mg)をカロえ、室温にて終夜攪拌した。 反応液を EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を EtOAc —へキサンより再結晶し、 5- (アミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4- {2- [1- (6-メチルピリ ジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]ェチル }ピペリジン- 1-カルボキシレート（150mg)を得 た。
実施例 438
ラット脳破砕液を用 、た FAAH活性を阻害する物質のスクリ一ユング
(1)ラット脳破砕液の調製
10週齢の SD系雄性ラット（日本 SLC社)をエーテル麻酔下にて断頭し、大脳を摘出 し重量を測定した。重量の 5倍容の氷冷した緩衝液（50 mM Tris- HCl (pH7.4)、 0.32 M Sucrose)をカ卩え、氷中でホモジナイザーにより均一な懸濁液になるまで摩砕した。 遠心分離 (1500 X g, 4°C, 15分間)後，その上清をさらに遠心分離（15000 X g, 4°C, 20 分間）し沈殿を得た.さらに超音波発生機 (UR-20P;トミー精工社)により、 5秒間、超 音波破砕 (Power dial 4)した。得られた破砕液の蛋白質濃度を色素結合法 (プロティ ンアツセィ CBB溶液；ナカライテスタ社）により測定した。緩衝液（50 mM Tris- HCl (pH 8.0)、 1 mM EDTA、 0.1 mg/ml BSA、 100 mM NaCl)を用いて、蛋白質の濃度が 60 μ g/mlになるようにラット脳破砕液を希釈し酵素液を調製した。
(2) FAAH活性を阻害する物質のスクリーニング
2 μ Ci/ml放射標識アナンダミド（Anandamide [ethanolamine l-Ή] (American Radi olabeled Chemical社））、 8 ^ Mアナンダミド（フナコシ社）、 50 mM Tris- HCl (pH 8.0) 、 1 mM EDTA、 0.1 mg/ml BSA及び 100 mM NaCUりなる基質液を調製した。 1 nM〜 100 Mになるように DMSOに溶解した試験物質溶液を調製した. 50 1の酵素液に 50 1の上記基質液， 1 1の試験物質溶液を加え、 1時間放置した。また、コント口 ールとしては DMSOを試験物質溶液の代わりに添カ卩した。これに 200 1のクロ口ホル ムとメタノールの 1:1 (容量比)溶液を加え攪拌した。遠心分離（15000回転/分、 2分 間）することにより、上層（水/メタノール層）に分解産物のエタノールァミン（ethanolam ine 1-3H)が、下層（クロ口ホルム層）に未反応の放射標識アナンダミド (Anandamide [ ethanolamine 1- ])が分離された。上層の 30 1を 96ゥエルの有機溶媒耐性白色マ イク口プレート（PicoPlate- 96 ;PerkinElmer社）に移し、 150 1のマイクロシンチ 20 (Per kinElmer社）をカ卩えマイクロプレートシンチレーシヨンカウンター（TopCount™； Beckma n社）にて測定した。コントロールと比較して測定値を減少させる物質を、 FAAH活性 を阻害する物質として選択した。
(3) FAAH活性阻害物質の IC 値の測定
50
化合物を 1 nM〜100 Mになるように DMSOに溶解して試験物質溶液を調製し、上 記に記載の方法で、 FAAH活性に及ぼす影響を調べた。コントロールとして DMSOを 用いた。各測定値より、酵素液の代わりに緩衝液（50 mM Tris- HCl (pH 8.0)、 1 mM EDTA、 0.1 mg/ml BSA、 100 mM NaCl)を用いて反応させた場合の測定値を差し引 いた。コントロールの測定値を 100%として IC 値を求めた。例えば実施例 2、 151、 22
50
5、 228、 273、 324、 325及び 359のィ匕合物では、それぞれ IC50値力 0.14nM、 27 nM、 0.37nM、 0.19nM、 0.65nM、 0.54nM、 2.5nM及び 1.3nMであった。
以上の結果より、 FAAH若しくは機能的 FAAHを発現して ヽる組織破砕液に試験物 質を接触させ、試験物質依存的な FAAH活性の変化を測定することにより、 FAAH活 性を阻害する物質、すなわち頻尿'尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼 痛治療剤をスクリーニングできることが示された。
実施例 439
ヒト膀胱上皮癌由来細胞を用 、た FAAH活性を阻害する物質のスクリ一二ング (1) FAAH活性を阻害する物質のスクリーニング
ヒト膀胱上皮癌由来細胞株 5637細胞（HTB-9； ATCC)を 48ゥエルの細胞培養プレ ートに 1ゥヱルあたり 1 X 105個、 10%ゥシ胎児血清（HyClone社）を含有する RPMI1640 培地（Invitrogen社)を用いて播種した。 37°Cで 12時間以上培養した後、細胞を 1ゥェ ルあたり 400 μ 1の緩衝液（Hank' s Balanced Salt Solution, 20 mM Hepes- NaOH (pH
7.4) )で洗浄した。基質液（3 μ Ci/ml放射標識アナンダミド (Anandamide [ethanola mine 1- ])、 10 Mアナンダミドを含む前記緩衝液）に DMSOに溶解した試験物質 を 0.003 nM〜30 nMになるように添カ卩した。コントロールとして DMSOのみを添カ卩した 。上記細胞に 1ゥエルあたり 100 1の基質液を加え、 COインキュベーター内で、 37
2
°Cで 30分間インキュベートした。その後、細胞培養プレートを氷上に移し、基質液を 吸引除去し、 1ゥエルあたり 75 1の氷冷した細胞溶解用の溶液 (0.5% TritonX-100、 10 μ Μの FAAH阻害活性を有する化合物 cyclohexylcarbamic acid 3し carbamoylbiph enyl-3-yl ester (URB597； Cayman chemical社； Kathuriaら、 Nature Med.ゝ第 9卷、第 7 6-81頁、 2003年)を含む前記緩衝液)を加え攪拌した。得られた細胞溶解液をゥエル ごとに 1.5 ml容のサンプルチューブに移し、 150 1のクロ口ホルムとメタノールの 1:1 ( 容量比)溶液を加え攪拌した。遠心分離 (15000回転/分、 2分間)すると、上層 (水/メ タノール層）に分解産物のエタノールァミン（ethanolamine 1- )力 下層（クロ口ホル ム層）に未反応の放射標識アナンダミドが分離される。上層の 25 1を 96ゥエルの有 機溶媒而ォ性白色マイクロプレート（Picopiate- 96 ;PerkinElmer社）に移し、 150 μ ΐのマ イク口シンチ 20 (PerkinElmer社）をカ卩えマイクロプレートシンチレーシヨンカウンター（T opCount™;Beckman¾：)にて測定した。コントロールと比較して測定値を減少させる 物質を、 FAAH活性を阻害する物質として選択した。
(2) FAAH活性阻害物質の IC 値の測定
50
DMSOに 10 mMになるように溶解した化合物を 0.003 nM〜30 nMになるように、基質 液に加え、上記に記載の方法で FAAH活性に及ぼす影響を調べた。ネガティブコント ロールとして DMSOを、ポジティブコントロールとして URB597を 10 になるように基 質液に添カ卩し、ポジティブコントロールの測定値を 0%、ネガティブコントロールの測定 値を 100%として IC 値を求めた。試験結果を表 64に示す。
50
以上の結果より、代表的な本発明化合物において、優れた FAAH阻害活性を有す ることが確認できた。また、 FAAH若しくは機能的 FAAHを発現している細胞に試験物 質を接触させ、試験物質依存的な FAAH活性の変化を測定することにより、 FAAH活 性を阻害する物質、すなわち頻尿'尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼 痛剤をスクリーニングできることが示された。
実施例 440
試験物質を投与したラットの組織破砕液を用いた FAAH活性を阻害する物質のスクリ 一ユング
(1)ラットへの投与、及び組織破砕液の調製
2匹の 9週齢の Wistar系雄性ラット（日本 SLC社）に 0.5%メチルセルロース（MC)溶液 に懸濁した試験物質を 1〜3 mg/kgで経口投与した。コントロールとして 2匹のラットに は 0.5% MC溶液を経口投与した。 30分後に、エーテル麻酔下にて下大動脈力 血液 を採取した。その後、断頭し、大脳を採取した。
採取した血液 3 mlを等量の生理食塩水で希釈し、遠心チューブ内の 3 mlの血球分 離剤（Nycoplep ;AXIS- SHIELD社）の上に静かに重層した。遠心分離（400 X g、 20分 間）し、単球層を採取した。得られた単球を生理食塩水で 2回洗浄し、測定まで- 20°C で凍結保存した。
採取したラット脳に、重量の 5倍容の氷冷した緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、 1 mM EDTA)を加え、氷中でホモジナイザーにより、均一な溶液になるまで摩砕した。 さらに超音波発生機 (UR-20P(POwer dial 4) ;トミー精工社）により、 5秒間、超音波破 砕した。前記の凍結保存した単球には、氷冷した緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 8.0) 、 1 mM EDTA)を 100 μ 1加え、超音波発生機（UR- 20P(Power dial 4) ;トミー精ェ社） により 5秒間、超音波処理した。脳、 単球の破砕液について、色素結合法 (プロティ ンアツセィ CBB溶液;ナカライテスタ社）により蛋白質濃度を測定した。脳、単球の破 砕液を緩衝液（50 mM Tris- HCl (pH 8.0)、 1 mM EDTA, 0.1 mg/ml BSAゝ 100 mM N aCl)を用いて、蛋白質濃度がそれぞれ 80 μ g/mU 400 g/mlになるように希釈し酵 素液とした。
(2) FAAHの活性の測定
50 1の酵素液に 50 1の基質液 (2 Ci/ml放射標識アナンダミド (Anandamide [ ethanolamine 1— ri] (American Radiolabeled Chemical社) )、 8 Mアナング ^ド (フナ コシ社）、 50 mM Tris- HCl (pH8.0)、 1 mM EDTA)をカ卩ぇ室温にて 1時間反応させた 。 200 1のクロ口ホルムとメタノールの 1:1 (容量比)溶液をカ卩ぇ攪拌した。遠心分離（1 2000 X g、 2分間）により、上層（水/メタノール層）に分解産物のエタノールァミン (etha nolamine 1-3H)が、下層（クロ口ホルム層）に未反応の放射標識アナンダミド (Ananda mide [ethanolamine 1- ])が分離された。上層の 25 1を 96ゥエルの有機溶媒耐性 白色マイクロプレート（PicoPlate- 96 ;PerkinElmer社）に移し、 150 ^ 1のマイクロシンチ 20 (PerkinElmer社）をカ卩えマイクロプレートシンチレーシヨンカウンター（TopCount™； Beckman社）にて測定した。
試験物質を投与して 、な 、コントロールラットの脳、単球の破砕液における FAAH 活性を 100%とし、組織破砕液を含まない緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 8.0)、 1 mM E DTA、 0.1 mg/ml BSA、 100 mM NaCl)の FAAH活性を 0%とし、試験物質を投与したラ ット組織破砕液の FAAH活性の相対値 (％)を求めた。 FAAH活性の相対値を低下させ る物質を、 FAAH活性を阻害する物質として選択した。
以上の結果より、試験物質を実験動物に投与した後、摘出した組織の破砕液におけ る試験物質依存的な FAAH活性の変化を測定することにより、 FAAH活性を阻害する 物質、すなわち頻尿'尿失禁治療剤、過活動膀胱治療剤及び/又は疼痛治療剤をス クリーニングできることが示された。
[0099] 実施例 441
シクロフォスフアミド (CPA)誘発頻尿ラットに対する化合物の作用
化合物の膀胱刺激症状改善作用を病態モデルを用いて検討した。シクロフォスファ ミド (CPA)は全身投与により代謝物であるァクロレインに変換され、尿中から膀胱粘 膜を傷害することが知られている。ラットにおいては、 CPA投与により出血性膀胱炎に 伴う膀胱痛あるいは頻尿状態が誘発されるため、これら症状に対する薬効評価が可 能である。実験には 9週齢の Wistar系雌性ラット（チヤ一ルスリバ一社)を用いた。 CPA (100 mg/kg)を腹腔内投与し、その 2日後に実験を行った。化合物を経口投与 (p.o.) し 15分後に、蒸留水 (30 ml/kg)を強制的に経口投与した。ラットを代謝ケージに入れ 、排尿重量を 1時間連続的に測定した。総排尿量を総排尿回数で割ることにより、有 効膀胱容量を算出した。その結果、溶媒である 0.5%メチルセルロース (MC)投与群 においては有効膀胱容量が減少し、頻尿状態が認められた。有効経口投与量は、 実施例 2、 218及び 261のィ匕合物では 3mg/kg、実施例 225、 228, 273, 313、 324 、 325、及び 359の化合物では lmg/kgであった。これらの化合物は減少した有効膀 胱容量を増加させ、頻尿状態を改善した。
[0100] 実施例 442 L5/L6脊髄神経結紮ラット (神経因性疼痛モデル）における化合物の抗ァロディ-ァ 効果
ペントバルビタール麻酔下にお 、て、雄性 5-6週齢 SDラットの左側の L5および L6脊 髄神経を絹糸で結紮する手術を施した。鎮痛作用の評価法は von Frey hair testを 採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪 (hair)でつつき、足上げ反応を起こす最小 の毛髪の強度を機械刺激に対する反応閾値 (log gram)とした。動物の手術側足の反 応閾値は手術後 7日目力 14日目の間においては顕著に低下している（ァロディ-ァ の状態にある）ことが予備検討により確認出来たため、試験化合物の抗ァロディ-ァ 効果は手術後 7日目から 14日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物評価前 日に、試験化合物投与前反応閾値を測定した。試験化合物投与前反応閾値の群間 の平均値の差および群内のばらつきが小さくなるよう動物を群分けした。試験化合物 評価試験にお!、ては試験化合物投与後反応閾値を測定した。試験化合物は反応閾 値測定の 60分前に経口投与した。試験化合物の抗ァロディニァ作用の効力は、溶媒 投与群の手術側足および非手術側足の反応閾値をそれぞれ 0%および 100%と定義 して算出した。その結果、実施例 126の化合物は 10 mg/kg経口投与において 74%の 効力を示した。
[表 1]
[z [ 0]
Figure imgf000089_0001
+(閱）
869Z0C/900Zdf/X3d Z8 SZ.0880/900Z O/A
[ε挲] [εοιο]
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
869Z0C/900Zdf/X3d 68 S.0880/900Z OAV
[S挲] [SOTO]
Figure imgf000092_0001
869Z0C/900Zdf/X3d 06 S .0880/900Z OAV
Figure imgf000093_0001
869Z0C/900Zdf/X3d 1-6 S.0880/900Z OAV
Figure imgf000094_0001
869Z0C/900Zdf/X3d 36 S.0880/900Z OAV
[8挲] [8010]
Figure imgf000095_0001
[e [6010]
Figure imgf000096_0001
Z0e/900ldT/13d ャ6 S O麵 900Z ΟΛ\
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
869Z0£/900Zdf/X3d 96 S.0880/900Z OAV MS m/z
Figure imgf000098_0001
MS m/z
Rex No. Str (M+H or(M - H)— or(M)+
FAB or ESI or EI
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
[0113] [表 13] MS /z
Rex No. Str (Μ+ΗΓ or(M-H)" or(M)*
FAB or ESI or EI
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
[0115] [表 15]
Figure imgf000102_0002
〔3011
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
S tsSollI
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
[0121] [表 21]
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
Ex No. T R1 R2 R4 Sal
249 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-CONHCH2CONH2 HCI
250 CH 4- (3- FPhCH20)PhO H 5'-Mo4(CH2)2NHCO- oxal
251 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-CONH(CH2)2O e oxal
252 CH 4 - (3- FPhCH20)PhO H 5'- (4- H2NGOPIPE1 CO)— free
253 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-CONH(CH2)2CONH2 HCI
254 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-PIPE1 (CH2)2NHCO - 2HCI
255 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-CONH(CH2)2OH HCI
256 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-(4-HOPh(CH2)2NHCO)- free
257 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-(4- MePlPERAI CO)— oxal
258 CH PhCH2 H 5'-(3-H2NCOPh)_ free
259 CH PhCH2 H 5'-Py3 free
260 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-NH2 HCI
261 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-(4-HOOCPIPE1)— oxal
262 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-CH2OCH2COOH free
263 CH 4-(3-FPhCH20)PhO H 5'-CH2OH free
Figure imgf000111_0001
[0125] [表 25] Ri 4 3
。 4' c,
5 Y
6 0 ½,R
Figure imgf000112_0001
[0126] [表 26]
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
R 4 3
"T 4'
5 6 。
O
N^6"
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
Ex No. R' R4 Sal
383 3-HepOPhNHCO H free
384 4-HepOPhNHCO H free
385 Py2NHCO(CH2)3 H 2HCI
386 4-OctPhNHCO(CH2)3 H oxal
387 Ph (CH2)4NHCO(CH2)3 H oxal
388 4-HexPhNHCO CONH2 free
389 4-(3-FPhCH20)PhO OAc oxal
390 4-(3-FPhCH20)PhO OH free
391 4-(3-FPhCHzO)PhO CN free
392 4 - cHex(CH2)4OPhO H free
393 C02H free
394 C02H free
〈。
395 4-cPen(CH2)2OPhO C02H free
396 4-(3-FPhCH20)PhOCH2 H free
[0131] [表 31]
Figure imgf000118_0001
Ex No. R1 R4 Sal
397 CONH2 free
398 a。\ CONH2 free
399 Ph(CH2)2 free
0
400 4-(3-FPhCH20)PhCH2 H HCI
401 4- (3-FPhCH20)PhCH2 C02H free
402 Ph(CH2)2 OH free
403 — C02H free
404 CONH2 free
405 4-NAPH1 PIPERA1 (CH2)3 C02H Na
406 1-(6-MePy2)PIPE4(CH2)2 C02H Na
407 1— (6 - MePy2)PIPE4(CH2)2 CONH2 free
408 4-NAPH1 PIPERA1 (CH2)3 CONH2 free
[0132] [表 32]
Figure imgf000119_0001
Ex No. R1 R4 Sal
409 Ph(CH2)3 CONH2 free
410 Ph CONH2 free
41 1 Ph(CH2)5 CONH(CH2)2OH 2HCI
412 Ph(CH2)5 CONH2 free
413 4-(3-FPhCH20)PhCH2 H 2HCI
414 BIP4(CH2)2 C02H Na
415 BIP4(CH2)2 CONH2 free
m [^ετο]
Figure imgf000120_0001
869Z0C/900Zdf/X3d 8 SI0880/900i ΟΛ\
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
[0135] [表 35]
//:/ O 869ίοε900ί1£90SAV
Figure imgf000122_0001
〔〔〕9ε9εΐο
〔3013
Figure imgf000123_0001
S¾¾〔3013
Figure imgf000124_0001
〔〕
Figure imgf000125_0001
SS〔S 44
Figure imgf000126_0001
0141
Figure imgf000127_0001
〔〕
Figure imgf000128_0001
//:/ O 869ίοε900ί1£90SAV Ζ3_·
Figure imgf000129_0001
〔^εΟ
〔〕0144
Figure imgf000130_0001
〔^¾〔S0144
Figure imgf000131_0001
[9刚
Figure imgf000132_0001
Z0C/900Zdf/X3d οεΐ· S.0880/900Z OAV 〔0147
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0002
sffl〕^
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
Z0C/900Zdf/X3d εεΐ· S.0880/900Z OAV s s〔s01
Figure imgf000136_0001
//:/ O 869ίοε900ί1£ S/-088090SAV 9ε _■
Figure imgf000137_0001
ΐΐ
//:/ O 869ίοε900ί1£90SAV 9ε
Figure imgf000138_0001
〔¾〕s0 S〔〕015353
Figure imgf000139_0001
〔〕
Figure imgf000140_0001
s〔〕a^
Figure imgf000141_0001
SS〔o5
Figure imgf000142_0001
〔3015
Figure imgf000143_0001
S¾5
Figure imgf000144_0001
S〔¾¾ 55
Figure imgf000145_0001
s〔
Figure imgf000146_0001
〔〕0161
Figure imgf000147_0001
〔〕
Figure imgf000148_0001
//:/ O 869ίοε900ί1£ S/-088090SAV
Figure imgf000149_0001
K9ε9ΐο
Figure imgf000150_0001
/ O90SAVν:/£ 2869ίοε900ζ<κ7
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0003
Figure imgf000153_0001
Com.
R' R4 R1 R4
No
4-CIPh(CH2)3 H 95 3,5-diFPh(CH2)3 H
4-CIPh(CH2)3 C02Me 96 3,5-diFPh(CH2)3 C02 e
4-CIPh(CH2)3 C02H 97 3,5— diFPh(CH2)3 C02H
4-CIPh(CH2)3 CONH2 98 3,5-diFPh(CH2)3 CONH2
4-NCPh(CH2)3 H 99 2,5-diFPh(CH2)3 H
4-NCPh(CH2)3 C02Me 100 2,5-diFPh(CH2)3 C02Me
4-NCPh(CH2)3 C02H 101 2,5- diFPh(CH2)3 C02H
4-NCPh(CH2)3 CONH2 102 2,5-diFPh(CH2)3 CONH2
4-MeOPh(CH2)3 H 103 3-NC-5-FPh(CH2)3 H
4-MeOPh(CH2)3 C02Me 104 3 - NC - 5 - FPh(CH2)3 C02 e
4-MeOPh(CH2)3 C02H 105 3-NC-5-FPh(CH2)3 C02H
4- eOPh(CH2)3 CONH2 106 3-NC-5-FPh(CH2)3 CONH2
2-FPh(CH2)3 H 107 3-FPh(CH2)2 H
2-FPh(CH2)3 C02Me 108 3-CIPh(CH2)2 H
2-FPh(CH2)3 C02H 109 3-NCPh(CH2)2 H
2 - FPh(CH2)3 CONH2 110 3-MeOPh(CH2)2 H
2-CIPh(CH2)3 H 1 11 3-H2NCOPh(CH2)2 H
2-CIPh(CH2)3 C02Me 1 12 3-Me2NCOPh(CH2)2 H
2-CIPh(CH2)3 C02H 1 13 3-PIPE1 COPh(CH2)2 H
2-CIPh(CH2)3 CONH2 1 14 3 - PYRR1 COPh(CH2)2 H
2-NCPh(CH2)3 H 1 15 3-EtNHCOPh(CH2)2 H
2 - NCPh(CH2)3 C02Me 1 16 3-Et2NCOPh(CH2)2 H
2 - NCPh(CH2)3 C02H 1 17 3-cHexNHCOPh(CH2)2 H
2-NCPh(CH2)3 CONH2 1 18 4-FPh(CH2)2 H
2-MeOPh(CH2)3 H 1 19 4-CIPh(CH2)2 H
2-MeOPh(CH2)3 C02Me 120 4-NCPh(CH2)2 H
2- MeOPh(CH2)3 C02H 121 4-MeOPh(CH2)2 H
2-MeOPh(CH2)3 CONH2 122 4-Me2NCOPh(CH2)2 H
3,4-diFPh(CH2)3 H 123 4 - PIPE1 COPh(CH2)2 H ,4-diFPh(CH2)3 C02Me 124 4-PYRR1 COPh(CH2)2 H ,4-diFPh(CH2)3 C02H 125 4-EtNHCOPh(CH2)2 H ,4-diFPh(CH2)3 CONH2 126 4-Et2NCOPh(CH2)2 H
Figure imgf000154_0001
om Com.
R4 FT R4
No No
127 4-cHexNHCOPh(CH2)2 H 160 3-F-5- MeOPh(CH2)2 H
128 2 - FPh(CH2)2 H 161 3-F-5- MeOPh(CH2)2 C02Me
129 2-CIPh(CH2)2 H 162 3-F- 5- MeOPh(CH2〉2 C02H
130 2-NCPh(CH2)2 H 163 3-F-5-MeOPh(CH2)2 CONH2
131 2-MeOPh(CH2)2 H 164 2-F-5- eOPh(CH2)z H
132 3,4— diFPh(CH2)2 H 165 2-F-5-MeOPh(CH2)2 C02Me
133 3,4-diFPh(CH2)2 C02Me 166 2- F-5- MeOPh(CH2)2 C02H
134 3,4-diFPh(CH2)2 C02H 167 2-F-5-MeOPh(CH2)2 CONH2
135 3,4-diFPh(CH2)2 CONH2 168 2,4-diFPh(CH2)2 H
136 3,5-diFPh(CH2)2 H 169 2,4-diFPh(CH2)2 C02Me
137 3,5-diFPh(CH2)2 C02Me 1 70 2,4-diFPh(CH2)2 C02H
138 3,5-diFPh(CH2)2 C02H 171 2,4-diFPh(CH2)2 CONH2
139 3,5-diFPh(CH2)2 CONH2 172 2-F-4- CIPh(CH2)2 H
140 2,5-diFPh(CH2)2 H 173 2-F- 4- CIPh(CH2)2 C02Me
141 2,5-diFPh(CH2)2 C02Me 174 2-F-4-CIPh(CH2)2 C02H
142 2,5-diFPh(CH2)2 C02H 175 2-F-4-CIPh(CH2)2 CONH2
143 2,5-diFPh(CH2)2 CONH2 1 76 2-F-4-NCPh(CH2)2 H
144 3-CI-4-FPh(CH2)2 H 177 2 - F- 4 - NCPh(CH2)2 C02Me
145 3-C卜 4- FPh(CH2)2 C02Me 178 2-F-4-NCPh(CH2)2 C02H
146 3-CI-4-FPh(CH2)2 C02H 179 2-F-4-NCPh(CH2)2 CONH2
147 3-CI-4-FPh(CH2)2 CONH2 180 2-F-4-MeOPh(CH2)2 H
148 3- G卜 5-FPh(GH2)2 H 181 2-F-4-MeOPh(CH2)2 C02Me
149 3-CI-5-FPh(CH2)2 C02Me 182 2-F-4-MeOPh(CH2)z C02H
150 3-CI-5-FPh(CH2)2 C02H 183 2-F-4-MeOPh(CH2)2 CONH2
151 3-CI-5-FPh(CH2)2 CONH2 184 BIP3(CH2)2 H
152 2-F-5- CIPh(GH2)2 H 185 3' -FBIP3(CH2)2 H
153 2-F-5-CIPh(CH2)2 C02Me 186 3' -NCBIP3(CH2)2 H
154 2- F-5-CIPh(CH2)2 C02H 187 3' -MeOBIP3(CH2)2 H
155 2-F-5-CIPh(CH2)2 CONH2 188 3' ,4' -diFBIP3(CH2)2 H
156 3-MeO- 4-FPh(CH2)2 H 189 3' - MeO - 4' -FBIP3(CH2)2 H
157 3-MeO-4-FPh(CH2)2 C02Me 190 BIP4(CH2)2 H
158 3 - MeO-4- FPh(CH2)2 C02H 191 3' -FBIP4(CH2)2 H
159 3- MeO-4- FPh(CH2)2 CONH2 192 3' -NCBIP4(CH2)2 H
Figure imgf000155_0001
Com
FT R4 No
193 3' - MeOBIP4(CH2)2 H
194 3' ,4' - diFBIP4(CH2)2 H
195 3' -MeO-4' - FBIP4(CH2)2 H
196 3-Py2Ph(CH2)2 H
197 3 - MeOPhNHCO H
198 4 - MeOPhNHCO H
199 3- MeO-4- FPhNHCO H
200 3-F-5 - MeOPhNHCO H
201 2-F- 5 - MeOPhNHCO H
202 3一 F一 4— MeOPhNHCO H
203 2— F— 4— MeOPhNHCO H
204 1 -(6-MePy2)PIPE4(CH2)3 H
205 1 -(6-MePy2)PIPE4CH2 H
206 1 - PhCOPIPE4(CH2)3 H
207 1 -(6-MePy2)PIPE4(CH2)2 H
208 1 - (6 - MePy2)PIPERA4(CH2)3 H
209 1 -QUI2PIPE4(CH2)3 H
210 1 - ISOQUI1 PIPE4(CH2)3 H
21 1 1 -ISOQUI1 PIPERA4(CH2)3 H
212 1 -NAPH1 PIPE4(CH2)3 H
213 H
214 CONH2
[0169] [表 69]
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0002
Figure imgf000156_0003
0]
Figure imgf000157_0001
//:/ O 869ίοε900ί1£90SAV
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
Figure imgf000159_0001
[0173] [表 73]
Figure imgf000160_0001
産業上の利用可能性
[0174] 本発明化合物は、優れた FAAH阻害活性を有することから、 FAAHが関与する疾患 、特に頻尿 ·尿失禁、過活動膀胱及び/又は疼痛、特に神経因性疼痛の治療に有用 である。
配列表フリーテキスト
[0175] 以下の配列表の配列番号 1の数字見出し < 223 >に、発明者を掲記する。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)に示されるピリジル 非芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エステル 誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
[化 14]
Figure imgf000161_0001
[式 (I)中の記号は以下の意味を示す。
HET1： 5乃至 7員非芳香族含窒素へテロ環、
及び R3 :同一又は異なって、
(1) H
(2) OH,
(3)エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル、
(4)シァノ、
(5)低級アルキル- CO
(6)ォキソ（ = 0)、
( 7)式 [R1Q1— (0)m l]m2 - [HOで置換されて!、てもよ!/ヽ ALK1]— (0)n 1
(ml及び nl；同一又は異なって、 0又は 1 m2； 1から 5
ALK1 :低級アルキレン、低級ァルケ-レン、又は低級アルキ-レン、
R101 : (i)H
(ii)(a)H N― （b)ハロ、（c)シァ入（d)エステル化されていてもよいカルボキシル、 (
2
e)基 。1 1。1 — CO— （1)HET2 （g)ハロ、シァ入 OH、低級アルキル— O 若しく は低級アルキルで置換されて 、てもよ 、Arla
Arla:アジ一ノレ、
(h)低級アルキル、（j)OH （k) Arla又はハロー Arlaで置換されていてもよい低級アル キル- O-、（1)ハロ、 Arlafcしくは HETArlaで置換されていてもよい HET2- CO-、 HET2:含窒素へテロ環、
HETArla:含窒素へテロアリール、
(s) HET2- CONR1Mla―、 (t)H NCONH および (u)エステル化されてもよいカルボキシ
2
ルー ALK2aからなる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、Arla、 ALK2a：低級アルキル又は低級ァルケ-ル、
(iii)基 R1011aR1012aN若しくは Arlaで置換されて 、てもよ 、ALK2a、
Rl。lla、及び Rioi2a :同一又は異なって、
(a)Hゝ (b) cALK、
cALK:シクロアルキル、
(c)ハロ、 cALK、 OH、低級アルキル O 若しくは Arlaで置換されていてもよい A LK2a、若しくは、（d)ハ口で置換されていてもよい Arla— SO―、
2
(iv) (a)Arla若しくはハロ一 Arlaで置換されていてもよい ALK2a、 (b) Arla、（c)低級ァ ルキルで置換されていてもよい HETArla、 (d) Arla— CO—若しくはハロ一 Arla— CO— 力 なる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、HET2、
(V) ALK2aで置換されていてもよい cALK、
又は、
(vi)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル、
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q1— (0)ml]は同一であっても異なってい てもよい。）、
(8)基 R1Q2— ALK1— N(R1Q3)— CO—、
(R102 : (i)H、
(ii) cALKゝ
(iii) HETArla、又は、
(iv) (a)HO、（b)ALK2a—0—、（ckALK—ALI^— O—、 (cDcALK-V'-ALK1 — O および (e)Arla— ALK1 - O—力もなる群より選択された一以上の置換基で置換 されていてもよい Arla、
R103 : (i)H、 (ii)cALKゝ
(iiiXa) HET2、（b)Arlaおよび (c)ハロー Arlaからなる群より選択された一以上の 置換基で置換されて 、てもよ 、ALK2a、
(iv) HETArla、又は、
(v) (a) cALK、 (b)H N、 （c)基 1 101 一 CO—若しくは (d)ALK2a力もなる群
2
より選択された一以上の置換基で置換されていてもよい Arla— [CO]ml)、
(9)基 。 1。5 — [CO]ml -ALK1 -、
(R1Ma及び R1Q5a :同一又は異なって、基 R1Q3)
do)基 R ALI^—L1—、
°6 : (0基 R1Q1 - (O)ml—、
GO基 R1(V°5N -、
(iii)基 ALK2a— CONH―、又は、
(iv)基 Arla - CONH -、
ALK3：低級アルキレン、低級ァルケ-レン又はシクロアルキレン、
L1 :- C(=0)-、又は- SO -)
2
(11) Arlaで置換されて!、てもよ!/ヽ ALK2a— CONH -、
( 12)ハ口で置換された Arla、
(13)基 [R1Q7— (0)ml]m2— Ar2— (O)nl—、
(Ar2:ァリーレン、
R107 : (i)H、
(ii)ハロ、
(iii) (a)HO、（b)cALK、（c)HET2、（d)ハロ、低級アルキル、低級アルキル O—
、基 R1011aR1012aN— [CO]p―、シァノ若しくはエステルイ匕されていてもよいカルボキシル で置換されていてもよい Arla、（e)エステルイ匕されていてもよいカルボキシル、 (i)¾R1011 aR1012aN - [CO]p -で置換されて 、てもよ 、HET2 - [CO]p -および (g)基 R10UaR1012aN - [CO]p—力 なる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、ALK2a p : 0又は 1、 (iv)基 。1 1。12 — [CO]p―、又は、
(v)基 。1 1。1 — [CO]p— Arla、
また、ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q7—(0)ml]は同一であっても異なつ ていてもよぐ更に基 [R1OT— (O)ml] m2がメチレンジォキシを意味し環を形成して 、て もよい。）、
( 14)基 [R1Q7 - (O)m I]m2-Ar2- N(R103)— CO
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q7—(0)ml]は同一であっても異なってい てもよい。）、
(15)基 。1 1。1 — [CO]ml]m2— Ar2— (O)nl—、
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [尺1。1 1。12 — [CO]ml]は同一であっても異 なっていてもよい。）、
(16)基 [R1Q8]m2— Ar2— L2—、
[R108:G)H、
(ii)ハロ、
(m)HO、
(iv)cALK— O
( 基！^ー ！^ー^^ェー
(R1M: (a)H、 (b) cALK、（c)(l，)ハロ、（2，)シァノ、（3，)N 0、（4，)ハ口で置換されていても
2
よい ALK2a、（5，）H0、（6，）ハ口で置換されていてもよい ALK2a- 0-、（7，）エステル化され て!、てもよ 、カルボキシル、若しくは (8， )基 R1Q4R1()5Nからなる群より選択された一以上 の置換基で置換されていてもよい Arla、（d)HETArla、又は (e)基！?1。4!?1。^— [CO]ml— 、）、
(vi)基 R^R^N-又は、
R1013, R1014:同一又は異なって、（i)H、（ii)ALK2a、 (iii)cALK-ALK1-,又は (iv) (l，）ハロ 、（2，)シァノ、（3，)ハ口で置換されていてもよい ALK2a、（4，)ハ口で置換されていてもよ Vヽ ALK2a-0-からなる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ ヽ Arla —ALK1 -、
(vii)低級アルキルで置換されて!、てもよ!/、HET2— (O)ml L2:—CO—、又は S(0)q—、
q: 0、 1、又は 2、
また、ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q8]は同一であっても異なっていても よい。]、
( 17)基 [R1Q1] m2-Ar2 CONH -、
(ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R1Q1]は同一であっても異なっていてもよい。 )、
( 18)基 [Rm] m2 - HETAr2 - (O)ml -、
(Rm : (i)Hゝ（ii)ハロ、（iii)ォキソ (=0)、又は (iv)基 R103a— (0)nl—、
R103a: (i)Hゝ
(ii) cALKゝ
(iii) (a) HET2若しくは (b)Arla、 (c) cALKおよび (d)ハロー Arlaからなる群より選択 された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、ALK2a、
(iv) HETArla、又は
(v) (a) cALK、（b) H Nおよび (c)基 R1QllaR1()12aN— CO 力もなる群より選択され
2
た一以上の置換基で置換されて!、てもよ 、Arla、
HETAr2：含窒素へテロアリーレン、
また、ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R111]は同一であっても異なっていても よい。 ),
( 19)式 [R112] m2 - HETAr2 - N(R103)— CO—、
(RU2:G)H、
(ii)cALK,
Gii)ALK2a、又は、
(iv)(a)ハロ、（b)HO、（c)ALK2a— O および (d)Arla— ALK1— O 力らなる群 より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、Arla、
また、ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [Rm]は同一であっても異なっていても よい。 ),
(20)式 [R1Q8] m2 - HETAr2— L2—、 (ここにおいて、 m2が 2から 5の場合は、 [R ]は同一であっても異なっていてもよい。 )、
但し、
Figure imgf000166_0001
R2及び R3の何れか一つの基が基 [Rm]m2— HETAr2— (O)ml 中の ml が 0の場合、残りの!?1、 R2及び R3の基は H
Figure imgf000166_0002
及び R7 :同一又は異なって、
(1) H
(2)ハロ、
(3)エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル、
(4) HO
(5)基 R113 - ALK4— (0)m3 -
(ALK4 :低級アルキレン、低級ァルケ-レン、又は低級アルキ-レン、
1113 : 0又は1
RU3 : ((i)H
(ii)HO,
(m)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシルで置換されて 、てもよ！、低 級アルキル o
(iv)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル、
(V)低級アルキル—CO— O—、又は、
(vi)基 R^R^N [CO]m3— (R 及び C同一又は異なって、基 。
3)
)、
(6) RU4R115N(R114、及び R115 :同一又は異なって、（i)H、又は (ii)基 。4 1。5 で置換さ れていてもよい ALK2b
ALK2b：低級アルキル又は低級アルケニル)、
(7)基 R116 - (ALK4)n2— N(R )—CO -
(112 : 0又は1
R116: (i)H
(ii)H0 (m)低級アルキル-。-、
(iv)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル、
(V)基 R WN ^O]!^—、
(vi) (a)HO若しくは (b)ALK2b- 0-で置換されて 、てもよ 、Arlb、
Arlb:ァリール、
(vii)基 04 105 - [CO]m3—若しくはエステルイ匕されて 、てもよ 、カル ボキシルで置換されて!、てもよ!/、HET3、
HET3:含窒素へテロ環、
(viii)基尺1 1。 一 [CO]m3 -で置換されて 、てもよ 、Arlb、又は、
(ix) SO H)、
3
R117： (i)H、又は (ii)Arlbで置換されて 、てもよ ヽ ALK2b)、
(8)エステル化されて 、てもよ 、カルボキシルおよび基 R1011V012bN— [(CO)]m3—か らなる群より選択された一以上の置換基で置換されて 、てもよ 、Arlb、
R1Qllb、及び R1Q12b :同一又は異なって、
(0Hゝ
(ii) cALK,
(iii)ハロ、 cALK、 OH、低級アルキル O 若しくは Arlbで置換されていてもよい ALK2b、又は、
(iv)ハ口で置換されていてもよい Arlb— SO―、
2
(9)エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシルで置換されて!、てもよ!/、HET3、
( 10) ALK2bおよび基 R104bR105bN— [CO]m3 力もなる群より選択された一以上の置換 基で置換されていてもよい HET3— CO—、又は、
(11)シァノ。但し、 4 アミノビリジン一 3—ィル ピぺリジン一 1—カルボキシレートを 除く。]
一般式 (II)で示される請求の範囲第 1項記載の化合物。
[化 15]
Figure imgf000168_0001
[式 (II)中、 Ri〜R7は請求の範囲第 1項記載と同じ意味を示し、 Tは CH、 NH、 NHC
2
H、又は Oを示す。ここにおいて、尺1〜^で Tの水素が置換されている場合も含む。 ]
2
[3] Ri〜R3が、同一又は異なって、基 [R1Q1— (0)ml]m2— [HOで置換されていてもよい A LK1]— (O)nl—、基 R102— ALK1— N(R1<)3)— CO—、基 R106— ALK3— L1—、基 [R1OT— (O )ml]m2— Ar2— (O)nl—、基 。7— (0)ml]m2— Ar2— N(R1<)3)— CO—、又は基 [R108] m2-Ar2-L2-である請求の範囲第 2項記載の化合物。
[4] 一般式 (ΙΠ)で示されるピリジル 非芳香族含窒素へテロ環— 1—カルボン酸エステ ル誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
[化 16]
Figure imgf000168_0002
[式 (III)中の記号は以下の意味を示す。
A環：ベンゼン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロヘプタン環、 又は 5〜7員含窒素へテロ環、
L :単結合、低級アルキレン、低級ァルケ-レン、 -N (R15) -C ( =〇）-、 - C (
R15) -、 - (低級ァルケ-レン) - c(=o)-、 - o-、又は- c(=o)-、
R15 :H、又は低級アルキル、
X: CHゝ又は N、
R8〜R1():同一又は異なって、
下記 G群から選択される基、
下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、ァリール、 下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、含窒素へテロァリ 一ノレ、
R16- (低級ァノレキレン) - O-、 R16- (低級ァノレキレン) - N (R15) -、
又は R17R18N- C ( = 0) -、
R16:下記 G群力も選択される同一又は異なる基で置換されていてもよいァリール、 下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、含窒素へテロァリ ール、又は 3〜8員シクロアルキル、
R17及び R18:同一又は異なって、 H、低級アルキル、又は 3〜8員シクロアルキル、 (更に、 R17及び R18は、結合している N原子と一体となって、 3〜8員含窒素へテロ環 を形成してもよい。）、
G群： H、ハロ、 - CN、 - CF、低級アルキル、又は- 0-低級アルキル、
3
RU :H、低級アルキル、又はォキソ（ = 0)、
R12〜R":同一又は異なって、 H、低級アルキル、 - C ( = 0) - O- (低級アルキル）、 - C O H、
2
又は- CONH ]
2
[5] A環がベンゼン環、シクロへキサン環、ピぺリジン環、又はピぺラジン環である請求の 範囲第 4項記載の化合物。
[6] R9、 R1Q、 RU、 R12、 R13が Hである請求の範囲第 5項記載の化合物。
[7] 一般式 (IV)で示されるピリジル 非芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エステ ル誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
[化 17]
Figure imgf000170_0001
[式 (IV)中の記号は以下の意味を示す。
A1環:ベンゼン環、ピぺリジン環、又はピぺラジン環、
L1 :低級アルキレン、低級ァルケ-レン、 -N (R15) -C ( =〇) -、又は- O-、
R15 :H、又は低級アルキル、
R19 :下記 G群から選択される基、
下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、含窒素へテロァリ 一ノレ、
R16- (低級アルキレン) - O-、又は R17R18N- C ( = O) -、
R16:下記 G群力も選択される同一又は異なる基で置換されていてもよいァリール、 下記 G群力 選択される同一又は異なる基で置換されて 、てもよ 、含窒素へテロァリ ール、又は 3〜8員シクロアルキル、
R17及び R18:同一又は異なって、 H、又は低級アルキル、
(更に、 R"、 R18は、結合している N原子と一体となって、 5又は 6員含窒素へテロ環を 形成してもよい。）、
G群： H、ハロ、 - CN、 - CF、低級アルキル、又は- 0-低級アルキル、
3
R20:H、 - C ( = 0) - O- (低級アルキル）、- CO H、又は- CONH ]
2 2
一般式 (V)で示されるピリジル 非芳香族含窒素へテロ環 1一力ルボン酸エステル 誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
[化 18]
Figure imgf000171_0001
[式 (V)中の記号は以下の意味を示す。
L2 :低級アルキレン、低級ァルケ-レン、又は- (低級ァルケ-レン) - C ( =〇）-、 R21 : H、ハロ、 - CN、 - CF、低級アルキル、又は- 0-低級アルキル、
3
R22 :H、 - C ( = 0) - O- (低級アルキル）、- CO H、又は- CONH ]
2 2
ピリジン- 3-ィル 4-{4-[(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-カルボ キシレート、
5-{[(4-{4- [(3-フルォロベンジル)ォキシ]フエノキシ }ピペリジン- 1-ィル)カルボ-ル]ォ キシ }ニコチン酸、
5-({[4-(2-フエ-ルェチル)ピぺリジン- 1-ィル]カルボ-ル}ォキシ)ニコチン酸、 5-[({4- [4_(2_シクロへキシルエトキシ)フエノキシ]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキ シ]ニコチン酸、
5- [({4- [(E)- 2-フエ-ルビ-ル]ピぺリジン- 1-ィル }カルボ-ル)ォキシ]ニコチン酸、 5-{[(4-{3-[1- (6-メチルピリジン- 2-ィル)ピぺリジン- 4-ィル]プロピル }ピペリジン- 1-ィ ル)カルボ-ル]ォキシ }ニコチン酸、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-{2-[3- (ァミノカルボ-ル)フエ-ル]ェチル }ピ ペリジン- 1-力ノレボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-(2-{3- [(ジメチルァミノ)カルボ-ル]フエ-ル} ェチル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-{2-[3- (ピペリジン- 1-ィルカルボ-ル)フエ- ル]ェチル }ピペリジン- 1-カルボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-{2-[3- (ピロリジン- 1-ィルカルボ-ル)フエ-ル ]ェチル }ピペリジン- 1-カルボキシレート、
ピリジン- 3-ィル 4-[(2E)- 3-フエ-ルプロノく- 2-エノィル]ピぺラジン- 1-カルボキシレ ート、
ピリジン- 3-ィル 4- (ァニリノカルボニル)ピぺリジン- 1-カルボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-(2-フエ-ルェチル)ピぺリジン- 1-カルボキシ レート、
ピリジン- 3-ィル 4-(2-フエニルェチル)ピぺラジン- 1-カルボキシレート、
5- (メトキシカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-(2-フエ-ルェチル)ピぺラジン- 1-カルボキ シレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-[2-(3-フルオロフェ -ル)ェチル]ピぺリジン- 1 -力ノレボキシレート、
5- (ァミノカルボ-ル)ピリジン- 3-ィル 4-[2-(3-シァノフエ-ル)ェチル]ピぺリジン- 1- 力ノレボキシレート、
力 なる群力 選択される請求の範囲第 1項記載の化合物。
[10] 請求の範囲第 1項記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。
[11] FAAH阻害剤である請求の範囲第 10項記載の医薬組成物。
[12] 頻尿'尿失禁及び/又は過活動膀胱の治療薬である請求の範囲第 10項記載の医薬 組成物。
[13] 疼痛の治療薬である請求の範囲第 10項記載の医薬組成物。
[14] FAAH阻害剤、頻尿'尿失禁及び/又は過活動膀胱の治療薬の製造のための、請求 の範囲第 1項記載の化合物の使用。
[15] FAAH阻害剤、疼痛の治療薬の製造のための、請求の範囲第 1項記載の化合物の 使用。
[16] 請求の範囲第 1項記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頻尿 · 尿失禁及び/又は過活動膀胱の治療方法。
[17] 請求の範囲第 1項記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、疼痛 の治療方法。
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