WO2005087710A1 - アミノフェニルプロパン酸誘導体 - Google Patents

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Tsuneo Yasuma
Nobuyuki Negoro
Shinobu Sasaki
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a GPR40 receptor function regulating activity and useful as an agent for preventing and treating diabetes.
  • GPR40 G-protein coupled receptors
  • GPR40 agonist promotes insulin secretion
  • GPR40 antagonist inhibits insulin secretion
  • these agonists and antagonists are useful as therapeutic agents for type 2 diabetes, obesity, impaired glucose tolerance, insulin resistance, and neurodegenerative diseases (Alheimer's disease) (WO 02/057783). See bread fret).
  • WO 03Z0721 02 pamphlet has the formula:
  • R 3, R4 H or the like; R 9, R 1 0: H, (C X -C 4) alkyl, halo, (Ci -C 4) alkoxy such as; Q: CH 2; W: (CH 2) r N (R 20) (CH 2 ) k
  • WO 02/0 2 6 7 32 No. 2 has the formula:
  • U.S. Patent Application Publication No. 200 2/000 2203 includes the formula:
  • the compound represented by is useful for diabetes, arteriosclerosis, Alzheimer's disease, and rheumatoid arthritis.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a PR40 receptor function regulating action.
  • the present inventors have conducted various studies and found that the compounds represented by the following formulas (1) and (1,) have unexpectedly excellent GPR40 receptor agonist activity, and It also has excellent properties as a pharmaceutical such as stability, and has been found to be a safe and useful drug as a preventive and therapeutic drug for mammalian GPR40 receptor-related conditions or diseases.
  • the present invention has been completed based on the findings.
  • the present invention is as follows.
  • Ar represents a cyclic group which may be substituted (provided that the cyclic group is not a 4-piperiduryl group)
  • Ring B is an optionally substituted ring (wherein the ring is not a thiazole or oxazole ring)
  • W represents a bond or a C 6 alkylene group which may be substituted with a — 6 alkoxy group
  • X and Xa are the same or different and each represents CH or N,
  • Y is O or CR 6 R 7 (R 6 and R 7 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an optionally substituted hydroxy group, or R 7 is R 1a To form a 4- to 8-membered ring)
  • R 1 and R la are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a di- 6 alkyl group or a C i- 6 alkoxy group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a —6 alkyl group or an optionally substituted acyl group
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 5 represents an amino group which may optionally be a good heat Dorokishi group or substituted or optionally substituted.
  • ring B represents an optionally substituted benzene ring fused non-aromatic ring ( ⁇ , the ring is not a tetrahydroquinoline ring).
  • X and R 1 have the same meanings as in the above [1]
  • Y is O or CR 6 R 7 (R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C- 6 Represents a kill group or an optionally substituted hydroxy group, or R 7 is bonded to a methine group adjacent to X to form a 4- to 8-membered ring).
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C- 6 Represents a kill group or an optionally substituted hydroxy group, or R 7 is bonded to a methine group adjacent to X to form a 4- to 8-membered ring).
  • Ar represents an optionally substituted cyclic group
  • Ring B ′ is an optionally substituted ring
  • V represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain
  • W is a bond or a 6 alkylene group which may be substituted with a C 6 alkoxy group
  • X and Xa are the same or different and each represents CH or N,
  • Y is O or CR 6 R 7 (R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a —6 alkyl group or an optionally substituted hydroxy group, or R 7 is R la To form a 4- to 8-membered ring)
  • R 1 and R 1a are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C- 6 alkyl group or a Ci 6 alkoxy group,
  • R 2 is a hydrogen atom, —6 alkyl group or an optionally substituted acyl group
  • R 3 and R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 5 is an optionally substituted It represents a droxy group or an amino group which may be substituted.
  • X and R 1 have the same meanings as in the above [11]
  • Y is O or CR 6 R 7 (R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci 6 alkyl R 7 represents a group or an optionally substituted hydroxy group, or R 7 is bonded to a methine group adjacent to X to form a 4- to 8-membered ring).
  • the insulin secretagogue according to the above [11].
  • W may be substituted with a —6 alkoxy group.
  • a GPR40 receptor function modulator comprising a compound (1, 1) or a prodrug thereof.
  • a pharmaceutical comprising the compound (1) or a prodrug thereof.
  • a method for regulating a GPR40 receptor function in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound (1 ′) or a prodrug thereof.
  • a method for promoting insulin secretion in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of compound (1,) or a prodrug thereof.
  • a method for preventing or treating diabetes in a mammal comprising administering an effective amount of the compound (1) or a prodrug thereof to the mammal.
  • the compound of the present invention has an excellent GPR40 receptor function regulating action, and can be used as a preventive or therapeutic agent for diabetes and the like and as an insulin secretagogue.
  • halogen atom in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom unless otherwise specified.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” in the present specification include, for example, “optionally substituted C i- 6 alkyl group” and “optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group ",” optionally substituted C 2 - 6 alkyl group “,” Ji optionally substituted 3 - 8 cycloalkyl group “,” optionally substituted C 6 _ 14 Ariru group ",” optionally substituted C 7 even if - like 16 Ararukiru group "can be mentioned.
  • examples of the “rCi-e alkyl group” in the present specification include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl And so on.
  • C 2 _ 6 alkenyl group in the present specification, unless otherwise specified, for example Bulle, propenyl, isopropenyl El, 2-heptene one 1 one I le, 4 _ pentene one 1 one I le , 5-hexene-1-yl and the like.
  • C 2 6 alkynyl group for example, 2-butyne one 1 one I le, 4 one pentyne one 1 one I le, and 5 one to the connexin one 1 Iru No. In 4872 herein - as ". C 3 8 cycloalkyl group", unless otherwise specified, examples Ebashiku port propyl, consequent opening Buchinore, consequent opening pentyl, Kishinore can be mentioned up to consequent opening.
  • Ji 6 - 1 4 Ariru group in the present specification as, unless otherwise stated, for example, phenylene Honoré, 1-naphthyl, 2-Nafuchinore, 2 - Bifue - Rinore, 3 - Bifue - Rinore, 4 Bifue Nilyl, 2-anthryl and the like.
  • the C 6 one 1 4 Ariru may be partially saturated, as the C 6 ⁇ 4 Ariru which are partially saturated, such as Tetorahi Doronafuchiru the like.
  • C 7 _ 1 6 Ararukiru group unless otherwise specified, For example benzyl, phenethyl, Jifueerumechiru, 1 one naphthylmethyl, 2 one naphth Noremechinore, 2, 2-Jifue - Ruechiru, 3 —Phenylphenyl, 4-phenylphenol, 5-phenolinole, 2-biphenylinolemethine, 3-biphenylinolemethine, 4-biphenylinolemethine, and the like.
  • dialkoxy group includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, unless otherwise specified.
  • alkoxy group includes heptyloxy, octyloxy, noeroxy, decyloxy and the like in addition to the above Ci- 6 alkoxy group.
  • the “. ⁇ (; Alkoxy group ⁇ alkoxy group” ”in the present specification includes, for example, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, ethoxymethoxy and the like, unless otherwise specified.
  • substituted oxy group in the present specification, a hydroxy group substituted by a “heterocyclic group” described below can be mentioned.
  • heterocyclic oxy group examples include tetrahydranyl bilanyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, virazolyloxy, oxazolyloxy, cheloxy, furyloxy, tetrahydridothiopyranyl oxy, 1,1-dioxydidotetrahydro thioryloxyl, 1-oxide tetrahydrothiopyranyloxy and the like.
  • alkylsulfonyloxy group in the present specification, unless otherwise specified, for example, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
  • the “tree Ce alkyl-silyloxy group” includes, for example, trimethylsilyloxy and tert-butyl (dimethyl) silyloxy, unless otherwise specified.
  • the “optionally substituted mercapto group” in the present specification includes, for example, “mercapto group”, “optionally substituted. Alkylthio group”, “substituted Optionally substituted heterocyclic thio group "and” optionally substituted C
  • rc 6 alkylthio group J in the present specification unless otherwise specified, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like can be mentioned.
  • the “C. alkylthio group” in the present specification includes, in addition to the above-mentioned alkylthio group, heptylthio, octylthio, noerthio, decylthio and the like.
  • heterocyclic thio group in the present specification, a mercapto group substituted by the below-mentioned “heterocyclic group” can be mentioned.
  • Preferred examples of the heterocyclic thio group include tetrahydroxy Raelthio, thiazolylthio, pyridylthio, virazolylthio, oxazolylthio, chenirthio, furylthio and the like.
  • the “heterocyclic group” in the present specification includes, for example, one or two selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferable. Specifically, for example,
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2_pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl
  • oxazolidinyl eg, 2-oxazolidinyl
  • imidazolinyl eg, 1-imidazolinyl, 2- ⁇ f midazolinyl, 4-imidazolin-
  • Piperidyl example: 1-piperidinyl, 2-piridinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidiel
  • piperazinyl example: 1-piperazinyl, 2-piperazur
  • morpholinyl Example: 2-morpholinyl, 3-morpholinyl.
  • morpholinolinole Thiomonoleolinyl (Example: 2-thiomorpholinolene, 3-thiomonoleolininole, 4-thiomorpholinyl), Tetrahydrobila- (Example: 2-tetrahydroviranil, 3-tetrahydroviranyl, 4-tetrahydroviranil), oxetanil (Example: 2-oxetanil) 3-oxosetanyl), oxopyrrolidinyl (example: 2-oxopyrrolidine 1-11 ⁇ , 2-oxopyrrolidine 13_yl, 2-oxopyrrolidine-4-yl, 21-oxopyrrolidine-1 5-y , 3-oxopyrrolidine-11-yl), dioxopyrrolidinyl (eg, 2,5-dioxopyrrolidine-11-yl, 25-dioxopyrrolidine-13-yl), tetrahi Dorochovillaninore (e
  • rC ⁇ ealkylsulfinyl group in the present specification, unless otherwise specified, for example, methylsulfienole, ethylsulfiel and the like can be mentioned.
  • the - "1 4 ⁇ reel sulfonyl group C 6" otherwise stated no limit is, for example, Fuenirusuruho - herein le, 1 one naphthylsulfonyl, etc. 2 one Nafuchirusuru Honiru the like.
  • the “carboxyl group which may be esterified” in the present specification includes, for example, a carboxyl group, a C alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycasolevorenole, ethoxycanoleponinole, propoxy). Kanorepoenore, tert- butoxide Kishika Poniru etc.), C 6 - 1 4 Ariruokishi Ichiriki Lupo - Le group (eg phenoxy carbo - le, etc.), C 7 - 6 Ararukiruokishi one carbonyl group (e.g. Benjiruoki aryloxycarbonyl, Phenethyloxycarbol, etc.).
  • the “optionally halogenated C 16 alkyl group” in the present specification may be the same as the above-mentioned “optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms”.
  • Alkyl group ".
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, trifluoromethyl and the like can be mentioned.
  • the “optionally halogenated C-6 alkoxy group” in the present specification includes the above “. ⁇ 6” which may be substituted with 1 to 5 of the above “halogen atoms”.
  • Alkoxy group ".
  • methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C-6 alkyl-amino group” in the present specification includes, unless otherwise specified, an amino group mono- or di-substituted with the above “-6 alkyl group”. For example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, getylamino and the like can be mentioned.
  • N-C - 6 alkyl one N-C 6 - 14 Ariruamino group as a means, unless otherwise specified, the rc ⁇ 6 alkyl group "and the" c 6 - 14 ⁇ aryl group " And an amino group substituted with For example, N-methyl-N-phenylamino, N-ethyl-N-phenylamino and the like can be mentioned.
  • N-C 6-alkyl one N-C 7 _ 16 Ararukiru primary amino group in the present specification, the rc ⁇ 6 alkyl group "and the" C 7 - 16 Ararukiru And an amino group substituted with a “group”.
  • N-methyl-N_benzylamino, N-ethyl-N-benzylamino and the like can be mentioned.
  • N—C 6 alkyl_N_C 6 alkyl mono-alkyl-amino group in the present specification refers to the above “.
  • Alkyl group and anoalkyl-canolepo-nore group (eg, acetyl, isobutanoinole) , Isopentanoyl).
  • the “mono- or di-Ci-ealkyl mono-rubamoyl group” in the present specification includes a mono- or di-substituted mono- or di-substituted lubamoyl group as described above.
  • methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethyl / recanolebamoinole, getylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoinole and the like can be mentioned.
  • the term “mono- or di-5- to 7-membered heterocyclic monovalent rubamoyl group” refers to a mono- or di-monosubstituted mono- or di-monosubstituted rubamoyl group unless otherwise specified.
  • the 5- to 7-membered heterocyclic group includes, as a ring-constituting atom, a heteroatom containing one or two or one to four heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. And a ring group.
  • Preferable examples of the “mono- or di-5- to 7-membered heterocyclic-carbamoyl group” include 2-pyridylcanolebamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-chlorocarbamoyl, and 3-chlorocarbamoyl. Rucarbamoyl and the like.
  • the “mono- or di-Ci- 6 alkyl-sulfamoyl group” in the present specification includes A sulfamoyl group mono- or di-substituted with an “alkyl group” is used, and examples thereof include methylsulfamoyl and ethylsulfur.
  • Optionally substituted C i-e alkyl group in the present specification, "optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl group”, “optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group”, “Optionally substituted Ci-io alkoxy group (including optionally substituted anoreoxy group)”, “optionally substituted d-6 alkylsulferooxy group” and “substituted An alkylthio group (including an optionally substituted Ci-6 alkylthio group) ”is, for example,
  • - 8 cycloalkyl group, - 6 alkoxy groups, C 6 alkoxy one C Bok 6 an alkoxy group, C 6 alkylthio group, C 6 alkylsulfinyl group, CI- 6 alkyl sulfonyl group, esterified carboxyl group which may be, power Rubamoiru group, Chiokarubamoiru group, mono- or di-C 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group, mono- one or di- one c 6 - 14 Ariru Ichiriki Rubamoiru group, a sulfamoyl group, mono- or di one C i-6 alkyl Ruth Alpha
  • a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a moyl group and a mono- or di-C 6 — i 4 arylusulfamoyl group (preferably furyl, pyridyl, chloro, pyrazolyl, Thiazolyl, oxazolyl,
  • N- C 6 alkyl one N-C 6 - 14 ⁇ Li Ichiru - Amino group
  • N- - 6 alkyl one N-C 7 - 16 Ararukiru primary amino group
  • Ci- 6 alkylthio group optionally substituted with 6 alkoxy groups
  • halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, Etro group, Shiano group, halogen of which may be C alkyl group, mono- or di-one C Arukirua amino group, C 6 - 1 4 Ariru group, mono- Or di C 6 — 14 arylamino, C
  • halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, halogen of which may be optionally C 1-6 alkyl group, mono- or di-one C 1-6 alkyl Ichia amino group, C 6 - 14 Ariru group, mono- or di-one C 6 one 14 Ariruamino groups, C
  • (32) a tree C 6 alkyl-silyloxy group; (33) Nitrogen-containing heterocyclic monocarbonyl group (eg, pyrrolidyl-carbol, piberidinocarbonyl, morpholino-carbon, thiomorpholinocarbonyl);
  • Nitrogen-containing heterocyclic monocarbonyl group eg, pyrrolidyl-carbol, piberidinocarbonyl, morpholino-carbon, thiomorpholinocarbonyl
  • Ci- 6 alkyl group which may be substituted
  • - 8 cycloalkyl group d-6 alkoxy group, C i-6 alkoxy one C 6 an alkoxy group, - 6 alkylthio group, C 1-6 'alkylsulfinyl group, C ⁇ 6 alkyl sulfonyl groups, have been esterified Good carboxyl group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono- or di-C 6 alkyl mono-rubbamoyl group, mono- or di- 6 _ 14 arylyl mono-rubbamoyl group, sulfamoyl group, mono- or di-C 6- alkyl one sulfamoyl group and mono- or di-one C 6 _ 14 ⁇ Li one loose to 1 selected from sulfamoyl group which may be substituted with 1-3 substituents C 6 - 14 Ariru group;
  • halogen reduction is C i one optionally 6 alkyl group, mono- or di-one C Iota_ 6 alkyl Ichia amino group, C 6 - 14 aryl, mono or di c 6 14 aryl, amino
  • a halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, optionally halogen of C - 6 alkyl group, mono- one or di- one - 6 Arukirua amino group, C 6 - 14 Ariru group , mono one or di- C 6 - 14 Ariruamino groups, C
  • a halogen atom arsenic Dorokishi group, an amino group, a nitro group, Shiano group, optionally halogen of C - 6 alkyl group, mono one or di- C Bok 6 alkyl Ichia amino group, C 6 _ 14 Ariru group, mono- or di-one C 6 - 14 Ariruamino groups, C
  • Ci-6 optionally substituted with a 6 alkoxy group — 6 alkylthio group
  • (21) a C 6 alkylsulfyl group which may be substituted with a C i-6 alkoxy group;
  • Ci-6 alkylsulfol group which may be substituted by Ci-6 alkoxy group; (23) carboxyl group which may be esterified;
  • Nitrogen-containing heterocyclic monoluponyl group eg, pyrrolidylcarbonyl, piberidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl;
  • C 6 alkyl mono-l-amino group eg, acetylamino, propionylamino
  • C 7 - 16 Ararukiruokishi group "heterocyclic sulfonylamino - Ruokishi group”, “heterocyclic Chi O group”, “C 6 _ 14 Ariruchio group” and “C 7 _ 16 7 Rarukiruchio group” can be mentioned.
  • Ci-alkyl group (1) an optionally substituted Ci-alkyl group
  • an optionally substituted heterocyclic group preferably furyl, pyridyl, chenyl pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl
  • an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from the above When the “optionally substituted amino group” is an amino group substituted with two substituents, these substituents form a nitrogen-containing complex ring together with an adjacent nitrogen atom. Is also good.
  • the "nitrogen-containing heterocycle” include, for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom, and one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Examples thereof include a 5- or 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be contained.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • “optionally substituted acyl group” includes, unless otherwise specified, a formula: one COR 8 , —CO—OR 8 , —SO 2 R 8 , one SOR 8 , one PO ( oR 8) (oR 9), one CO- NR 8 a R 9 a and CS- NR 8 a R 9 a [wherein, R 8 Oyo Pi R 9 are the same or different and each is a hydrogen atom, substituted shows the heterocyclic group which may optionally be a hydrocarbon group or a substituted may have, 1 83 Oyobi 1 9!
  • each is a hydrogen atom, optionally substituted hydrocarbon group or or shows a replacement which may be a heterocyclic group
  • tables in R 8 a and R 9 a, together with the adjacent nitrogen atom, may a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted formed. and] And the like.
  • nitrogen-containing heterocycle of R 8 a and R 9 a is formed together with the adjacent nitrogen atom "substituted but it may also have nitrogen-containing heterocycle", for example, at least in addition to carbon atoms as a ring-constituting atom
  • nitrogen-containing heterocycle for example, at least in addition to carbon atoms as a ring-constituting atom
  • a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring containing one nitrogen atom and optionally containing one or two hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom is exemplified.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring may have one or two substituents at substitutable positions.
  • substituents a hydroxy group, optionally halogenated C one 6 alkyl group, Ji 6-1 14 Ariru group, and C 7 _ 16 7 aralkyl group.
  • Preferred examples of the "optionally substituted acyl group" include:
  • a C 6 alkyl-carboxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms eg, acetyl, isoptanyl, isopenpentanoyl
  • a C 6 alkoxy monocarbol group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methoxycanolepony ⁇ ethoxycanolepony /, propoxycanoleponinole, tert-butoxycanoleponinole); C 3 - 8 consequent opening alkyl one carbonyl group (e.g. cyclopentyl Honoré Kano levo Nino les, Kishinorekanorepo two Honoré cyclohexylene);
  • C 6 _ 14 Ariruokishi one carbo - Le group (e.g. phenylalanine O propoxycarbonyl - le, naphthoquinone Chino Les oxy Kano repo sulfonyl);
  • Yutoro may be substituted with a group C 6 - 14 ⁇ Li one Rusuruhoniru group (e.g. phenyl Sunorehoninore;);
  • a nitrogen-containing heterocyclic monocarber group eg, pyrrolidylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbol; thiomorpholinocarbophenol
  • pyrrolidylcarbonyl e.g, pyrrolidylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbol; thiomorpholinocarbophenol
  • a C i- 6 alkylsulfuryl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • Dude! represent an optionally substituted cyclic group.
  • the "cyclic group” for example C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 6 - 14 Ariru groups, and heterocyclic groups.
  • phenyl, naphthyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyri Jil, indolyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 1-piperidur and the like are preferable, and phenyl, naphthyl, thiazolyl, pyrazolyl, indolyl, dihydroquinolinyl and the like are more preferable.
  • the cyclic group represented by Ar is not a 4-piperidinyl group.
  • the cyclic group represented by 1: ' may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions.
  • substituent the aforementioned
  • Optionally substituted 3 - 8 cycloalkyl group those exemplified as the substituents of the may be used.
  • each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably
  • C - 6 alkyl group preferably, a halogen atom, may be halogenation - 6 alkoxy group, C 6 - 1 4 Ariru group, C 6 - 1 4 ⁇ Li Ruokishi A C 16 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from groups and the like);
  • Ji may be substituted with 1-3 substituents to 1 selected from such alkyl groups 6 - - (2) a halogen atom, a C may be halogenated 1 4 Ariru group;
  • C i-6 alkoxy group (preferably substituted, (a) an optionally halogenated C - 6 alkoxy group; (b) C 3 - 8 cycloalkyl group; (c) carboxy (D) mono- or di-C i-6 alkyl monocyclic rubamoyl group; (e) nitrogen-containing heterocyclic monocarbonyl group (preferably morpholino phenol); (f) C 6 alkylthio group; g) C 6 alkylsulfonyl group; (h) heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxy group, Ci- 6 alkyl group, C alkoxy group and the like (preferably Is furyl, pyridyl, chenyl, pyrazolyl, thiazolyl Edinburghi Dorobiraniru, Tetorahi Dorochiobiraniru, 1, 1 - di O sulfoxide tetra arsenide Dorochiopiraeru,
  • a heterocyclic oxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from C 6 alkyl group, — 6 alkoxy group and the like (preferably pyridyloxy, tetrahydrobiraniloxy, tetrahydroxy) Thioviraniloxy, 1,1-dioxide tetrahydrotillohydroraniloxy, 1-oxide tetrahydrodrothiopyraeroxy);
  • Ring B and ring B represent an optionally substituted ring.
  • the “ring” includes, for example, aromatic rings such as aromatic hydrocarbons and aromatic heterocycles; and non-aromatic rings such as alicyclic hydrocarbons and non-aromatic heterocycles.
  • aromatic hydrocarbon examples include an aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms.
  • aromatic hydrocarbon examples include benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, and acenaphthylene.
  • the aromatic heterocyclic ring examples include, for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Or a fused aromatic heterocyclic ring.
  • the condensed aromatic complex ring examples include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing one sulfur atom. And a ring in which a member ring is condensed.
  • aromatic heterocycle examples include furan, thiophene, pyridine, pyrimidin, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazonole, pyrazole, isoxaxonale, isothiazonole, oxazonole, thiazolone, oxazodiazolenole, and the like.
  • Diazoles triazoles, tetrazoles, quinolines, quinazolines, quinoxalines, benzofurans, benzothiamines, benzoxamines, benzothiazonoles, benzui midazonoles, indonenoles, 1H-indazonoles, 1H-pyro mouths [2 , 31b] pyrazine, 1H-pyromouth pyridine, 1H-imidazopyridine, 1H-imidazopyrazine, triazine, isoquinoline, benzothiadiazole and the like.
  • alicyclic hydrocarbon examples include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon having 3 to 12 carbon atoms, such as cycloalkane, cycloalkene, and cycloalkadiene. These alicyclic hydrocarbons may be condensed with a benzene ring. Examples of the benzene ring condensed alicyclic hydrocarbon include indane.
  • cycloalkane examples include cycloalkane having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2.2.1] Heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, bicyclo [3.3.1] nonane, bicyclo [4.2.1] ] Nonane, bicyclo [4.3.1] decane and the like.
  • cycloalkene examples include a cycloalkene having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclobutene, cyclopentene, and cyclohexene.
  • cycloalkadiene examples include cycloalkadiene having 4 to 10 carbon atoms, such as 2,4-cyclopentadiene, 2,4-cyclohexadiene, and 2,5-cyclohexadiene.
  • non-aromatic heterocyclic ring examples include, for example, a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. And a ring or a fused non-aromatic heterocycle.
  • condensed non-aromatic heterocyclic ring examples include these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom And a ring fused with a 5-membered ring.
  • non-aromatic heterocycle examples include pyrrolidine, pyrroline, virazolidine, piperidine, piperazine, monoreforin, thiomonoreforin, hexamethyleneimine, Monocyclic non-aromatic heterocycles such as oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, imidazoline, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, azepane, tetrahydropyridine; benzene ring such as dihydrobenzozofuran, dihydrobenzothiophene And fused non-aromatic heterocycles.
  • a benzene ring, a pyrazole ring, an indane ring and the like are preferable, and a benzene ring is particularly preferable.
  • ring represented by ring B is not a thiazole ring or an oxazole ring.
  • Ring B is a benzene ring-fused non-aromatic ring which may be substituted when W is a bond (however, the ring is not a tetrahydroquinoline ring).
  • the benzene ring condensed non-aromatic ring includes the benzene ring condensed alicyclic hydrocarbon and the benzene ring condensed non-aromatic hetero ring described above.
  • the benzene fused non-aromatic ring is preferably an indane ring, a dihydrobenzofuran ring or the like. In particular, an indane ring is preferred.
  • the ring represented by ring B and ring B ′ may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions.
  • substituents those exemplified as the substituent in the "optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group" is used.
  • each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably
  • C 6 alkoxy one d-6 to 1 selected from an alkoxy group may be substituted with 1-3 location substituent C 6 - 1 4 Ariru group;
  • the “main chain” here is a divalent straight chain connecting Ar and ring B, and the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • the carbon atom and the nitrogen atom constituting the main chain may have one or more substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group As the “location substituent”, those exemplified as the substituents that put on the “optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkyl group” is used. Among them, a good C 6 alkyl group optionally substituted (preferably, an alkyl group, C 7 - 16, etc. Ararukiru groups) and C 6 14 Ariru groups are preferable, C ⁇ e alkyl, C 7 16 Araru Kill group and C 6 ⁇ 4 Ariru group.
  • C 6 alkyl group optionally substituted preferably, an alkyl group, C 7 - 16, etc. Ararukiru groups
  • C 6 14 Ariru groups are preferable, C ⁇ e alkyl, C 7 16 Araru Kill group and C 6 ⁇ 4 Ariru group.
  • W is a good C ⁇ 6 alkylene emissions group optionally substituted with a bond or Ci 6 alkoxy group.
  • the “. ⁇ 6 alkylene group” is linear or branched, for example, Examples include methylene, ethylene, 1-methylethylene, propylene, 1-ethynoleethylene 1-methynolepropylene, 2-methynolepropylene, butylene, pentylene, hexylene and the like.
  • the “ six alkylene group” may have, for example, 1 to 3, preferably 1 or 2 “0 6 alkoxy groups” at substitutable positions.
  • W is preferably a C 6 alkylene group optionally substituted by a Ce alkoxy group, and more preferably methylene.
  • X and Xa are the same or different and each represents CH or N, and is preferably CH.
  • Y represents O or CR 6 R 7 .
  • R 6 and R 7 are identical or different dates, each a hydrogen atom, a halogen atom, - 6 alkyl or substituted or showing a Moyoi hydroxy group, R 7 is combined with R la : To form an 8-membered ring. Na us, if R 7 forms a 4-8 membered ring with R 1 a, R 6 represents a hydrogen atom, a halo gen atom, Ji alkyl group or an optionally substituted hydroxy group. As the “optionally substituted hydroxy group”, a hydroxy group, a Ci 6 alkoxy group and the like are preferable.
  • Examples of the “4- to 8-membered ring” formed by combining R 7 with R la include those exemplified as ring B, which are 4- to 8-membered rings.
  • ring B which are 4- to 8-membered rings.
  • benzene a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring (preferably furan, thiophene), a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (preferably, dihydrofuran, dihydrothiophene)
  • cycloalkene having 4 to 8 carbon atoms, and cycloalkadiene having 4 to 8 carbon atoms are preferred.
  • a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring preferably, furan, thiophene
  • a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring preferably, dihydrofuran, dihydrofurothiophene
  • X and R 1 are as defined above, Y is O or CR 6 R 7 (R 6 and R 7 are the same or different and each may be a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or substituted Or a good hydroxy group, or R 7 is bonded to a methine group adjacent to X to form a 4- to 8-membered ring].
  • R 6 and R 7 are preferably the same or different and are each a hydrogen atom or a hydroxy group, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 and R 1a are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 6 alkyl group or a C 6 alkoxy group.
  • a hydrogen atom, a 6- alkyl group and a halogen atom are preferable, and a hydrogen atom and a halogen atom (preferably a fluorine atom) are particularly preferable.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 6 alkyl group or an optionally substituted acyl group
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a halogen atom 20, and are preferably a hydrogen atom.
  • R 5 represents a optionally substituted arsenide Dorokishi be the group or an optionally substituted amino group, preferably a human Dorokishi group or C ⁇ e alkoxy group, more favorable Mashiku is a hydroxy group.
  • the compound (1) or a salt thereof is 3- [4-[[3- (tetrahydropyran-2-yloxy 25 cis) benzyl]-(2,4,6-trimethinolebenzenebenzenesulfo-nore) amino] phenyl] Contains no methyl propionate.
  • Compound (1 ′) is preferably compound (1).
  • Preferred examples of the compound (1) include the following compounds. [Compound A]
  • CI- 6 alkyl group preferably, optionally substituted with halide which may be C Bok 6 alkoxy group, 1 to 3 substituents selected from such C 6 one 14 Ariru group Or a C ⁇ 6 alkyl group);
  • One to three substituted with a substituent is C 6 one 14 optionally Ariru group selected from a halogen atom;
  • Optionally substituted C - 6 alkoxy group (preferably, halogenated may CI- 6 alkoxy group, C 3 - 8 have been substituted with 1 selected from cycloalkyl group and the like to three substituents C ⁇ 6 alkoxy group);
  • Alkoxy one C - 1 no selected from such 6 alkoxy to three optionally substituted with a substituent Ji may 6 _ 14 Ariru group;
  • a benzene ring or a pyrazole ring each of which may have 1 to 3 substituents selected from:
  • V is a bond; -CH 2 -; - CH 2 0-; ⁇ 1 -6 Arukiru group Oyopi.
  • One NH—CH 2 — or one CH 2 —NH—; or one CH N— which may have a substituent selected from 7 to 16 aralkyl groups;
  • W is — 6 alkylene group (preferably methylene);
  • X is CH or N
  • X a is CH
  • Y is O or CR 6 R 7 , and R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom or a hydroxy group;
  • R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 1 a is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom; an alkyl group; a C 6 alkyl monopropyl group; or a Ce—i 4 arylsulfoyl group optionally substituted with a dinitro group;
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 5 is a hydroxy group or a C-6 alkoxy group (preferably a hydroxy group);
  • optionally substituted - 6 alkyl group preferably, an optionally halogenated C - 6 alkoxy group, C 6 _ 14 Ariru group, to 1 selected from etc.
  • C 6 _ 14 Ariruokishi group A C i-e alkyl group which may be substituted with three substituents;
  • halogen atom an optionally substituted to 1 selected from such Nono halogenated which may be optionally CI- 6 alkyl group with 1-3 substituents C 6 - 14 Ariru group;
  • optionally substituted - 6 alkoxy group (preferably, (a) halogenated which may be C i-6 alkoxy group; (b) C 3 - 8 cycloalkyl group; (c) carboxyl (D) mono- or di-Ci-6 alkyl mono-rubamoyl group; (e) nitrogen-containing heterocyclic monocarbonyl group (preferably morpholinocarbonyl); (f) C 6 alkylthio group; (g) C 6 alkyl sulfonyl group (H) a heterocyclic group (preferably furyl, pyridyl, cherry, or the like) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C 6 alkyl group, a C 6 alkoxy group and the like; Pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxetanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl,
  • Tree C ealkyl-silyloxy group
  • a heterocyclic oxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a C alkyl group, a de-e alkoxy group and the like (preferably pyridyloxy, tetrahydrobilanyloxy, tetrahydroxy) Thioviraniloxy, 1,1-dioxide tetrahydrothioviraniloxy); and
  • C i-6 optionally substituted with a 6-alkoxy group — 6- alkylsulfonyl group; each having 13 substituents selected from phenyl, naphthyl, thiazolyl, pyrazolyl, indolyl Or dihydroquinolinyl;
  • C i-6 alkoxy _C 6 to 1 selected from an alkoxy group may be substituted with 1-3 of location substituent. 6 _ 14 reel group;
  • Y is O or CR 6
  • R 7 and R 6 and R 7 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a hydroxy group, or R 7 is bonded to R la to form a 48-membered ring (preferably Preferably a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably furan, thiophene) ) And a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (preferably dihydrofuran, dihydrothiophene));
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 6 alkyl group or a halogen atom
  • R la is a hydrogen atom
  • Ci- 6 alkoxy one C 1 to 3 C 6 _ 14 may be substituted with location substituent of Ariru group selected from an alkoxy group;
  • An indane ring optionally having 1 to 3 substituents selected from;
  • W is a bond
  • C - 6 alkyl group preferably, a halogen atom, may be halogenation - 6 alkoxy group, C 6 - 14 Ariru group, C 6 -, etc. 14 ⁇ Li Ruokishi group A C- 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • a halogen atom, halogenated 1 to 3 substituents may be substituted with a group C 6 selected from such may also be ⁇ Arukiru group optionally - 14 7 aryl group;
  • C 7 one 16 Ararukiruokishi group (4) optionally substituted - 6 alkoxy group (preferably, (a) halogenated which may be C - 6 alkoxy group; (b) C 3 _ 8 cycloalkyl group; (c) carboxyl group (D) mono- or di- ⁇ -alkyl monorubumoyl group; (e) nitrogen-containing heterocyclic monocarbonyl group (preferably morpholinocarbonyl); (f) C- 6 alkylthio group; (g) C- 6 alkyl sulfonyl group; (H) 1 to 3 heterocyclic groups which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydroxy group, a C- 6 alkyl group, a C-6 alkoxy group and the like (preferably furyl, pyridyl, cheel, Pyrazolyl, thiazolyl oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxetany
  • a heterocyclic oxy group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from C 16 alkyl groups, C 16 alkoxy groups and the like (preferably pyridyloxy, tetrahydrovinyliloxy, .tetrahydrothio) Vilanyloxy, 1,1-dioxide tetrahydrodrothioviranyloxy, 1-oxide tetrahydrodrothiovillaroxy);
  • C i-6 alkoxy one C ⁇ 6 to 1 selected from an alkoxy group may be substituted with 1-3 location substituent C 6 - 14 Ariru group;
  • C 3 - 8 may be substituted with a cycloalkyl group CI- 6 alkoxy group
  • a benzene ring or a pyrazole ring each of which may have 1 to 3 substituents selected from:
  • X and Xa are the same or different and each is CH or N;
  • R 1 a is a hydrogen atom or a halogen atom
  • C 6 alkoxy one C Bok 6 1 to 3 C 6 _ 14 may be substituted with location substituent of Ariru group selected from an alkoxy group;
  • C 3 _ 8 may be substituted with a cycloalkyl group CI- 6 alkoxy group
  • An indane ring optionally having 1 to 3 substituents selected from;
  • W is a bond
  • Salts of compound (1) and compound (1 ′) of the present invention include, for example, metal salts, ammomium salts, and organic bases. Salts, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; and an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a magnesium salt and a barium salt.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethynoleamine, pyridine, picoline, 2,6-noretidine, ethanolanolamine, jetanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N , N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Examples thereof include salts with p-toluenesulfonic acid.
  • Preferable examples of the salt with a basic amino acid include salts with argien, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Salts.
  • salts pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • a metal such as an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt is used.
  • a basic functional group for example, a salt; an ammonium salt or the like; a salt with an inorganic acid or a salt with an organic acid is preferable.
  • Compound (I) and a prodrug thereof are compounds that are converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, stomach acid, or the like under physiological conditions in a living body, that is, compounds (I) that are oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. ), Or a compound that is hydrolyzed by stomach acid or the like to change to compound (I).
  • Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is icosanoylated, Pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo1-1,3-dioxolen-1-yl) methoxycarponylation, 'tetrahydrofuration, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, tert-butyl
  • a compound in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, vivaloyl) , Succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonated compounds, etc.); compounds in which the amino group of compound (
  • the carboxy group of compound (I) is a Ci- 6 alkyl such as methyl, ethyl and tert-butyl.
  • Compounds esterified with a group are preferred. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. (I) may be changed.
  • the compound obtained in each step can be used as a crude product in the next reaction as a reaction solution, but it can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and further recrystallized, distilled, and chromatographed. It can be easily purified by such separation means.
  • Compounds (I) for example, compounds represented by the following formulas (la), (la '), (lb') and (Ic ') (compounds (la), compounds (la'), compounds (lb '), Compound (abbreviated as Ic '))
  • the compound (la ') is produced by reacting a compound represented by the formula (II) with a compound represented by the formula (II) (abbreviated as compound (II) and compound (III), respectively). Can be.
  • R 5 ′ may be substituted — 6 alkoxy group
  • W 1 is a bond or a 5- alkylene group
  • R is a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • other symbols are as described above. Indicates synonymous.
  • Ci 5 alkylene group represented by W 1 of C 6 alkylene group exemplified as W, include those having a carbon number of 1-5.
  • the C Bok 5 alkyl group represented by R for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl Honoré, Puchinore, Isobuchinore, sec- Buchinore, tert- Puchinore, Penchinore, I Sopenchiru, neopentyl and the like.
  • the dehydration reaction is promoted by adding a dehydrating agent such as molecular sheep or a catalyst such as zinc chloride, phosphoryl chloride, boron trifluoride or titanium tetrachloride to the system.
  • a dehydrating agent such as molecular sheep or a catalyst such as zinc chloride, phosphoryl chloride, boron trifluoride or titanium tetrachloride to the system.
  • the reduction reaction is usually performed using a reducing agent according to a conventional method.
  • the reducing agent include metal hydrides such as aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, triptyltin hydride; sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, lithium hydride
  • Metal hydrogen complex compounds such as aluminum; borane complexes such as porane tetrahydrofuran complex and borane dimethyl sulfide complex; alkylporans such as texyl porane and disiamyl borane; diborane; metals such as zinc, aluminum, tin and iron; sodium and lithium Alkali metal / liquid ammonia (perch reduction).
  • the amount of the reducing agent used is appropriately determined depending on the type of the reducing agent. For example, use of metal hydrides, metal hydride complexes, borane complexes, alkylboranes or diborane
  • the dose is about 0.25 to about 10 moles, preferably about 0.5 to about 5 moles, per 1 mole of the compound (II), and the metal (alkali metal used in the perch reduction) is used. Is used in an amount of about 1 to about 20 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reduction reaction can be performed by a hydrogenation reaction.
  • a catalyst such as palladium carbon, palladium black, platinum dioxide, Raney-Eckel, or Raneycoparte is used.
  • the amount of the catalyst to be used is about 5 to about 1000% by weight, preferably about 10 to about 30.0% by weight, per 1 mol of compound (II).
  • the hydrogenation reaction can also be performed by using various hydrogen sources instead of gaseous hydrogen. Examples of such a hydrogen source include formic acid, ammonium formate, triethylammonium formate, sodium phosphinate, hydrazine and the like.
  • the amount of the hydrogen source to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 5 mol, per 1 mol of compound (II).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl / leano-reconole, and the like; Ethers such as isopropylinoleatene, dipheninoleatel, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene '; cyclohexane and hexane Saturated hydrocarbons; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoramide; Organics such as formic acid, acetic acid, propanoic acid, trifluoroacetic acid, and methanesulfonic acid A solvent such as an acid or a mixed solvent
  • the reaction time varies depending on the reagents and solvents used, but is usually from 10 minutes to 100 hours, preferably from 30 minutes to 50 hours.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 0 to 80 ° C.
  • the amount of compound (III) to be used is about 0.5 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the reaction between compound ( ⁇ ) and compound ( ⁇ ⁇ ') is compound (II)
  • the compound represented by the formula (IV) reacts the compound (II) with the compound represented by the formula: R 2 ′ -L (abbreviated as compound R 2 ′ _L) It can be manufactured by the following.
  • R 2 ′ represents an acyl group
  • L represents a leaving group
  • other symbols have the same meanings as described above.
  • Examples of the acyl group represented by R 2 ′ include 2-nitrobenzene benzene sulfoel, 4-nitrobenzene snorehononi / le, 2,4-dinitrobenzene snorehonore, methane snorehoninore, ethane snorehoninore, and benzene snorehonole.
  • Substituted sulfuryl groups such as ninore and ⁇ -tonoreensnorehoninole; substituted carbonyl groups such as trichloroacetyl and trifluoroacetyl.
  • Examples of the leaving group represented by L include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine), an optionally substituted C-6 alkylsulfonyloxy group
  • Arylsulfo-oxyl group for example, 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl), Ci-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy), and 1 to 3 substituents selected from ethoxy) good C 6 - 1 0 ⁇ Li one Rusuruho - Le Okishi group (e.g.
  • Compound (IV) can be produced by a method known per se, for example, by reacting compound (II) with compound R 2 ′ — in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium carbonate, carbonated carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Carbonated Lucali metal trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] ] — Organic bases such as 5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-undecene.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • Examples thereof include getyl ether, disopropinoleate / re, diphenoleatenore, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2 —Ethenoles such as dimethoxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and 7-hexane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoamide, hexa Amides such as methylphosphoramide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; utrils such as acetonitrile and propionitrile; acetone and ethyl methyl ketone Ketones; solvents such as sulphoxides such as dimethylsulphoxide Etc. are preferred solvents mixed.
  • the reaction time varies depending on the reagents and solvents used, but is usually from 10 minutes to 100 hours, preferably from 30 minutes to 50 hours.
  • the reaction temperature is usually 30 to L; L is 00 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
  • the amount of compound R 2 ′ -L to be used is about 0.5 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (II).
  • Compound (lb ') can be produced by reacting compound (IV) with a compound represented by formula (V) (abbreviated as compound (V)). .
  • L represents a leaving group or a hydroxy group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the leaving group represented by L ′ those exemplified as the aforementioned L can be used.
  • compound (lb ') reacts compound (IV) with compound (V) by a Mitsunobu reaction (eg, Synthesis, pp. 1-27, 1981-1).
  • a Mitsunobu reaction eg, Synthesis, pp. 1-27, 1981-1).
  • Tetrahedron Lett., 38, Vol. 583 See pages 1-5 834, 1997)).
  • the compound (IV) and the compound (V) are reacted with azodicarboxylates such as jetinole azodicarbonate, diisopropinole azodicarboxylic acid, 1,1,1- (azodiforce / repoyl) dipiperidine and the like.
  • azodicarboxylates such as jetinole azodicarbonate, diisopropinole azodicarboxylic acid, 1,1,1- (azodiforce / repoyl) dipiperidine and the like.
  • phosphines such as triphenylphosphine and triptylphosphine.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • the solvent the solvent exemplified in Step 2 is used.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 100 hours, preferably 30 minutes to 72 hours.
  • the reaction temperature is usually from 20 to 200 ° C, preferably from 0 to 100 ° C.
  • the amount of compound (V) to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the azodicarboxylates and phosphines are used in an amount of about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • L ' is a leaving group
  • compound (lb') can be produced by reacting compound (IV) with compound (V) in the presence of a base.
  • Such bases include, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, and alkali metal hydroxides such as hydroxide hydroxide; alkaline metal hydroxides such as barium hydroxide; sodium carbonate, carbonate carbonate, and the like.
  • Alkali metal carbonates such as cesium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate; acetates such as sodium acetate and ammonium acetate; aromatic amines such as pyridine and lutidine; triethylamine, tripropylamine, triptylamine, N-ethyldiisopropyl Tertiary amines such as hexamine, cyclohexyl dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylfurin, N-methyl / reviperidine, 'N-methinolepyrrolidine, and N-methinolemonorefolin.
  • alkali metal water such as sodium hydride and potassium hydride
  • Iodide Iodide
  • Metal amides such as tildisilazide
  • C1-C6 alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, and potassium tert-butoxide.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent inert those exemplified in Step 2 are used.
  • the amount of compound (V) to be used is about 0.8 to about 10 mol, preferably about 0.9 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the amount of the base to be used is about 1-about 10 mol, preferably about 1-about 3 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • the reaction time is generally 10 minutes to 12 hours, preferably 20 minutes to 6 hours.
  • the reaction temperature is usually from 170 to 150 ° C, preferably from -20 to: L00 ° C.
  • Compound (la ′) can be produced by removing R 2 ′ of compound (lb ′).
  • Compound (Ia,) is, for example, Tetrahedron Lett., Vol. 36, pp. 637-63 374, 1995, Tetrahedron Letters
  • R 2 ′ is, for example, a 2-nitrobenzenesulfonyl group, a 4-nitrobenzenesulfonyl group or a 2,4-jetrobenzenesulfonyl group
  • the compound (Ib,) is converted to thiophenol, benzylmercaptan
  • thiols such as mercaptoacetic acid and 2-mercaptoethanol ⁇ React with a large excess of amines such as methylamine, ethylamine, propylamine and butylamine.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent inert those exemplified in Step 2 are used.
  • the solvent in this step include N, N
  • the amount of the thiols to be used is about 1 to about 10 mol, preferably 5 to about 3 mol, per 1 mol of the compound (lb ').
  • the amount of the base to be used is about 1 to about 10 mol, preferably about 2 to about 6 mol, per 1 mol of compound (lb ').
  • the amount of the amine to be used is about 5 to about 100 mol, preferably about 10 to about 30 mol, per 1 mol of compound (Ib,).
  • the reaction time is generally 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 6 hours.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 150 ° C, preferably from 110 to: L00 ° C.
  • the compound (Ic ') is a compound (la') and a compound represented by the formula: R 2 '' 1 L (abbreviated as compound R 2 ''-L) or a compound represented by (VI) (compound ( VI)).
  • R 2 ′′ is a C i-e alkyl group or an optionally substituted acyl group
  • R 2 ′ ′′ is a C alkyl group
  • R ′ is a hydrogen atom or C — 4 Alkyl groups, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Ci-s alkyl group represented by R 2 ′ ′′ those exemplified as the aforementioned R can be used.
  • the compound (Ic ′) in which R 2 ′′ is a C alkyl group is a compound exemplified in Step 3.
  • ⁇ ⁇ R 2 '' is an acyl group (Ic ')
  • Compound (la) in which R 2 is a hydrogen atom can be produced by subjecting compound (la ′) to a hydrolysis reaction.
  • the hydrolysis reaction is carried out according to a conventional method using an acid or a base.
  • the acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide; and organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the Lewis acid can be used in combination with a thiol or a sulfide.
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkali earth metal hydroxides such as barium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonic acid lime; C1 to C6 alkali metal alkoxides such as toxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; and organic bases (including hydrates) such as triethylamine, imidazole and formamidine.
  • the amount of the acid or base to be used is about 0.5 to about 10 moles, preferably about 0.5 to about 6 moles, per 1 mole of compound (la ').
  • the hydrolysis reaction is performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; aromatic hydrocarbons such as benzene and tonolene; and saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane.
  • Hydrocarbons organic acids such as formic acid and acetic acid; ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethyloxetane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ketones such as acetone and methylethyl ketone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; solvents such as water or mixtures thereof Such as a medium is preferable.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 100 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from 110 to 200 ° C, preferably from 0 to 120 ° C.
  • the hydrolysis reaction can be carried out in the same manner as in Step 6A or according to a method analogous thereto.
  • the compound ( ⁇ ) in which Y is CHR 6 and R 4 is a hydrogen atom can be produced, for example, according to the method represented by the reaction formula 2A or a method analogous thereto. .
  • the compound represented by the formula (VIII.) (Abbreviated as compound (VIII)) is produced by subjecting the compound represented by the formula (VII) (abbreviated as compound (VII)) to a Heck reaction. can do.
  • L ′ ′ As the leaving group represented by L ′ ′, those exemplified above as L are used.
  • the leaving group in this step is preferably a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • Compound (VIII) can be prepared using compound (VII) by a method known per se, for example, the method described in Organic. Reactions, Vol. 27, pp. 345-390, 1982, or It can be manufactured according to a method according to.
  • Compound (VI II) can be produced, for example, by reacting compound (VII) with [,] 3-unsaturated ester in the presence of a palladium catalyst and a base. Examples of the ⁇ ,
  • palladium catalyst examples include palladium acetate (II), palladium chloride (II), dichlorobis (tri-norephosphine) palladium (II), dibromobis
  • Triphenylphosphine palladium (II)
  • Jodobis triphenylphosphine) palladium (II)
  • dichlorobis tri. Tolylphosphine
  • chlorobisphenyl triphenylphosphine
  • the amount of the palladium catalyst to be used is about 0.00001 to about 5 mol, preferably about 0.001 to about 1 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • the reaction may be advantageously promoted by allowing about 1 to 50 mol, preferably about 2 to 20 mol, of the phosphine ligand to coexist with the palladium catalyst.
  • the phosphine ligand include triarylphosphines such as triphenylphosphine and tris (2-methylphenyl) phosphine; 1,2-bis (diphenylphosphine) ethane, and 1,3-bis (diphenyl) phosphine; Bis (diarylphosphino) alkyls such as 2,4-bis (diphenyl-norethosphino) butane and the like are used.
  • Examples of the base include secondary amines such as getylamine and dicyclohexylamine; tertiary amines such as triethylamine, triptylamine and tetramethylethylenediamine; and carbonates such as sodium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate. Is used.
  • secondary amines such as getylamine and dicyclohexylamine
  • tertiary amines such as triethylamine, triptylamine and tetramethylethylenediamine
  • carbonates such as sodium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate. Is used.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • the solvent the solvents exemplified in step 2 are used, and as the solvent in this step, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphoramide; Nitriles such as acetonitrile and propio-tolyl are preferred.
  • This reaction is preferably performed in an inert gas such as argon.
  • the amount of the acrylate ester and the base to be used is generally about 1 to about 10 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (VII).
  • the reaction time varies depending on the amounts and types of reagents, catalysts, bases and reaction solvents used, and the reaction temperature, but is usually 1 to 100 hours, preferably 5 to 80 hours.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 200 ° C, preferably from 20 to 150 ° C.
  • Compound (II) can be produced by subjecting compound (VIII) to a hydrogenation reaction.
  • the hydrogenation reaction can be performed in the same manner as the hydrogenation reaction exemplified in Step 1.
  • reaction formula 2B the compound ( ⁇ ′ ⁇ ) wherein Y is CHR 7 can be produced, for example, according to the method represented by the reaction formula 2B or a method analogous thereto.
  • Step 9>-The compound represented by the formula 00 (abbreviated as compound (X)) is composed of the compound represented by the formula (IX) (abbreviated as food (IX)) and (i) alkyl Base treatment of phosphonic acid diester By reacting the phosphonate carporione produced by the above process or (ii) triphenylphosphinylide to produce E- or Z-configuration isomers alone or a mixture of E- and Z-configuration isomers. You.
  • This step is carried out by a method known per se, for example, a journal of the chemical society.
  • Perkin Trans. 1 J. Chera. Soc. Perkin Trans. 1
  • pp. 2895—290, pp. 1990, etc. or a method analogous thereto. .
  • alkylphosphonic acid diester or triphenylsubuinylide examples include acetyl ethyl ethylphosphonoacetate, tert-butyl ethyl ethyl phosphonoacetate, ethyl phosphono 2-ethyl fluoroacetate, (carbethoxymethylene) triphenylphosphorane, and (tert-butoxycarbomethylene). Triphenyl phosphorane and the like are used.
  • the amount of the alkylphosphonic acid diester or triphenylphosphinyl to be used is about 1 to about 3 mol, preferably about 1 to about 2 mol, per 1 mol of compound (IX).
  • Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; water such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide.
  • Alkaline earth metal oxides alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbon dioxide; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate; sodium methoxide, sodium methoxide, sodium tert-butoxide
  • An alkali metal alkoxide having 1 to 6 carbon atoms such as, for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazavicic mouth [4.3 .
  • Step 2 This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • the solvent the solvent exemplified in Step 2 is used.
  • the reaction time is generally 1 hour to 50 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually from 180 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C.
  • Compound (11,,) wherein R 4 is a hydrogen atom can be produced by subjecting compound (X) to a hydrogenation reaction.
  • the hydrogenation reaction can be performed in the same manner as the hydrogenation reaction exemplified in Step 1. '.'
  • the compound represented by the formula (XI) (abbreviated as the compound (XI)) is obtained by reforming the compound (IX) and the compound represented by the formula (a) (abbreviated as the compound (a))
  • Ha 1 represents a halogen atom (eg, chlorine, bromine).
  • Step 1 1. ⁇ .
  • the compound represented by the formula (XII) (abbreviated as compound (XII)) can be produced by converting a hydroxyl group of compound (XI) into a leaving group L ′ ′′ ′′.
  • Examples of the leaving group represented by L ′ ′′ ′ include those exemplified above for L.
  • Examples of the leaving group in this step include arylsulfoyl such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. An oxy group is preferred. .
  • This process is performed by a method known per se, for example, the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chera.), Vol. 3.9, pp. 878-881, 1974.
  • This step is carried out according to a method known per se, for example, the method described in J. Org. Chem., Vol. 39, pp. 878-881, 1974, or a method analogous thereto. It can be carried out.
  • compounds wherein Y is O can be obtained by a method known per se, for example, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 43, 3052-3066, 2000, etc. It can be performed according to the method described or a method analogous thereto.
  • V is V 1 (V 1 is a bond, an optionally substituted alkylene group, one W 3 — N (R A ) —W 2 _, one W 3 — O—W 2 — Or one W 3 — S
  • (O) k23 —W 2 —) can be produced, for example, according to the method shown in Reaction Scheme 3 or a method analogous thereto.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted C ⁇ 3 alkylene group '' represented by V 1 include, for example, methylene, ethylene or propylene, each of which may have one or two substituents exemplified in the above V Can be Reaction formula 3
  • W 2 and W 3 are the same or different, and each is a bond or an optionally substituted C i—2 alkylene group, and Q is one N (R A ) one, one O— or one S
  • R A is an optionally substituted C — 6 alkyl group or substituted K 23 represents the same as defined above
  • IV represents a hydrogen atom or a metal (for example, potassium, sodium, lithium, magnesium, copper, mercury, zinc, thallium boron, tin, etc. And other symbols have the same meaning as above.]
  • Examples of the ⁇ optionally substituted C- 2 alkylene group '' represented by W 2 and W 3 include, for example, methylene or ethylene, each having one or two substituents exemplified in the above V. No.
  • Compound ( ⁇ ) can be prepared by reacting (i) compound (XIII-1) with compound (XVI-1) or (compound (5)
  • the reaction between compound (XIII) and compound (XVI) is usually performed in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation hydride; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide; magnesium hydroxide, calcium hydroxide and the like.
  • Alkaline metal hydroxides alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate; sodium methoxide, sodium ethoxy, sodium terf —Alkyl metal alkoxides having 1 or 6 carbon atoms such as butoxide; for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropinoleetinoleamine, pyridine, picoline, N-methinolepyrrolidine.
  • the reaction between compound (XI II) and compound (XVI) is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol; 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, ethers such as tert-butynolemethinolate ether, diisopropyl ether and 1,2-dimethyloxetane; esters such as ethyl formate, ethyl acetate and n-butyl acetate; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Halogenated hydrocarbons such as trichloroethylene; hydrocarbons such as n-hexane and benzene toluene; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; acetonitrile and propionitrile Nitriles, etc .; dimethyl sulfoxide, etc. Sulfoxides;
  • the reaction between compound (XIII) and compound (XVI) can generally be promoted using a metal catalyst.
  • metal catalyst metal complexes having various ligands are used.
  • palladium compounds eg, palladium (II) acetate, tetrax (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine chloride) Indine) palladium (11), dichlorobis (triethylphosphine) palladium (II) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 1,2,1, bis (diphenylphosphine) -1,1'-binaphthyl, palladium acetate ( ⁇ ) and 1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenecene complex etc.]; Nickel compound [Example: Tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0), bis (triethylphosphine) nickel chloride ( II),
  • the amount is about 0.001 to about 5 mol, preferably about 0.001 to about 1 mol, per 1 mol.
  • the reaction is preferably performed in an inert gas (eg, argon gas or nitrogen gas) stream.
  • the amount of compound (XVI) to be used is about 0.1 to about 10 mol, preferably about 0.5 to about 2 mol, per 1 mol of compound (XIII).
  • the amount of the base to be used is about 1-about 20 mol, preferably about 1-about 5 mol, per 1 mol of compound 5 (XIII).
  • the reaction temperature is from 110 to 250 ° C, preferably from 0 to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the compound (XIII), the compound (XVI), the metal catalyst, the type of the base or the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 1 minute to 200 hours, preferably 5 minutes to 100 hours. is there.
  • Compound ( ⁇ ′) can be produced from compound ⁇ (III ′).
  • the compound (V ') in which L' is a hydroxy group can be produced by subjecting the compound (II) to a reduction reaction.
  • the reduction reaction can be performed according to a conventional method using the reducing agent exemplified in Step 1.
  • V (hereinafter sometimes abbreviated as compound (V ′ ′)) can be produced by reacting with a halogenating agent or a sulfolating agent.
  • halogenating agent for example, thiol chloride, phosphorus tribromide or the like is used.
  • L ′ is represented by a halogen atom (eg, chlorine, bromine, etc.)
  • the reaction of the compound ( ⁇ ') with the halogenated compound ⁇ is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, diisopropyl ether
  • Ethers such as 25, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane; esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate, and tert-butyl acetate; Can be Also,
  • the amount of the halogenating agent to be used is generally about 1-about 10 mol per 1 mol of compound ( ⁇ ′ ′′).
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 24 hours.
  • sulfolating agent examples include methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, and chloride! 1) Toluenesulfonyl and the like are used.
  • L' is, for example, methansnoreffoninolexy, benzenesnorefoninolexy, p-tonolenesnorefoninoleoxy, etc.
  • the reaction with the compound (V ′ ′) sulfonylating agent is generally performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, in the presence of a base.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; getyl ether, diisopropyl ether, athenoles such as tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethyloxetane; and esters such as methyl acetate, ethyl acetate, n-butyl acetate and tert-butyl acetate.
  • the amount of the sulfolating agent to be used is generally about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (v, ').
  • Examples of the base include amines such as triethylamine and N-methylmorpholine; and alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and potassium carbonate.
  • the amount of the base to be used is generally about 1 to about 10 mol per 1 mol of compound (V ',').
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 5 to 24 hours.
  • a known hydrolysis reaction, deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, and substituent exchange reaction may be further performed, if desired.
  • Compound (I) can also be produced by performing each alone or in combination of two or more thereof. These reactions are For example, the method may be performed according to the method described in Experimental Chemistry, Vol. 14, Vol. 15 (edited by The Chemical Society of Japan).
  • the raw material compound when the raw material compound has an amino group, a hydroxyl group, a hydroxy group, or a mercapto group as a substituent, such a group is protected as generally used in peptide chemistry and the like.
  • the target compound can be obtained by removing a protecting group as necessary after the reaction, if necessary.
  • the protecting group for an amino group include a formyl group; a C- 6 alkyl-carboyl group which may have a substituent (for example, acetyl, ethylcarbyl, etc.), a phenylcarbonyl group, and a Ci- group.
  • alkoxy monocarbonyl groups for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), etc.
  • aryloxycarbonyl (A11oc) group phenyloxycarbonyl group, full O Les methylpropenylmethyl O carboxymethyl carbonylation Honoré (F moc) group, C 7 10 Aranore kill one carbonyl group (e.g., benzyl carbo - Le etc.), C 7.
  • Arazorekinore Okishi Ichiriki Ruponiru group e.g., benzyl O propoxycarbonyl El (Z), etc..
  • C 7 - 1 0 Ararukiru group e.g., benzyl, etc.
  • trityl group phthaloyl group, dithiasuccinoyl Asukushinoiru group or N, N-dimethyl An aminomethylene group and the like.
  • examples of the substituent include a fuel group, a halogen atom, an alkylcarbyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarboell, etc.), and a C—i-e alkoxy group (eg, , Methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, etc.), nitro group, etc., and the number of substituents is 1 to 3.
  • an alkylcarbyl group eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarboell, etc.
  • a C—i-e alkoxy group eg, Methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, etc.
  • nitro group etc.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a —6 alkyl group, an aryl group, a benzyl group, a phenyl group, a trityl group, and a trialkylsilyl group, each of which may have a substituent.
  • examples of the substituent include a halogen atom, a formyl group, a C i-6 alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, ethylcarbyl, butylcarbonyl, etc.), and a C atom which may be substituted with a halogen atom.
  • — 6 alkoxy groups for example, 'methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, etc.
  • Ethoxy groups, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 3.
  • Examples of the hydroxy-protecting group include, for example, ', each of which may have a substituent,
  • C i-6 alkyl groups C 7 - 2 0 Ararukiru group (e.g., benzyl, trityl, etc.), formyl groups, C alkyl one carbonyl group (e.g., Asechiru, Echirukarubo
  • -Le benzoyl group
  • benzoyl group and so on. 7— Examples thereof include an aralkyl-carboxy group (eg, benzylcarbyl), a 2-tetrahydropyrael group, a tetrahydrofurael group, and a trialkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, diisopropylethylsilyl, etc.).
  • aralkyl-carboxy group eg, benzylcarbyl
  • 2-tetrahydropyrael group etrahydrofurael group
  • a trialkylsilyl group eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, diisopropylethylsilyl, etc.
  • halogen atom for example, halogen atom, C ⁇ 6 alkyl group> Fueyuru group, C 7 - 1 0 ⁇ aralkyl group (e.g., benzyl, etc.), - 6 alkoxy groups, nitro group and the like use Irare, substituted
  • the number of groups is one to four.
  • each may have a substituent
  • Aralkyl groups eg, benzyl, trityl, etc.
  • substituents for example, a halogen atom, Ji al kill group, phenyl group, C 7 _ 1 0 Ararukiru group (e.g., benzyl etc.), C ⁇ e alkoxy group, C 6 Arukinore force Ruponiru group (e.g., Asechiru , Ethylcarbonyl, etc.), a nitro group, etc. are used, and the number of substituents is 1 to 4.
  • the method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto can be used. Examples thereof include an acid, a base, a reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenol-hydrazine, sodium N-methyldithiolrubinate, A method of treating with tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (I), other reaction intermediates and the starting compounds thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a method known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography. , Thin-layer chromatography, preparative high-performance liquid chromatography (preparative HPLC), medium-pressure preparative liquid chromatography (medium-pressure preparative LC), etc. .
  • the salt of the compound (I) can be produced by a known method, for example, by adding an inorganic or organic acid when the compound (I) is a basic compound, or by adding the compound (I) to an acidic compound. In some cases, it can be produced by adding an organic base or an inorganic base.
  • compound (I) may have optical isomers, each of these individual optical isomers and a mixture thereof is naturally included in the scope of the present invention. It can be optically divided according to the means or can be manufactured individually.
  • each can be isolated by the above separation and purification means, if desired.
  • the compound (I) is in a racemic form, it can be separated into an S-form and an R-form by ordinary optical resolution means.
  • the present invention includes a case where the isomer is a single compound and a case where the compound is a mixture thereof.
  • Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S) or the like.
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S
  • Compound (I) and its prodrug have GPR40 receptor function-modulating activity (GPR40 receptor agonist activity and GPR40 receptor antagonist activity), particularly It has GPR40 receptor agonist activity, low toxicity and low side effects (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity) Safe GPR.40 receptor function modulator: preferably useful as a GPR4 agonist.
  • the medicament containing the compound of the present invention has excellent GPR against mammals (for example, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, rabbits, higgins, monkeys, humans, etc.). Since it has a 40 receptor function regulating action, it is useful as a regulator of physiological functions involving the GPR40 receptor or a prophylactic / therapeutic agent for pathological conditions or diseases involving the GPR40 receptor.
  • a medicament containing the compound of the present invention is useful as an insulin secretion regulator (preferably an insulin secretagogue), a hypoglycemic agent, and a ⁇ -cell protective agent.
  • a medicament containing the compound of the present invention includes, for example, diabetes, impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, macular edema, hyperlipidemia, Sexual dysfunction, skin disease, arthropathy, osteopenia, arteriosclerosis, thrombotic disease, indigestion, memory learning disorder, depression, manic depression, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, visual impairment, appetite regulation Disorders (eg, binge eating), obesity, hypoglycemia, hypertension, edema, insulin resistance, unstable diabetes, lipoatrophy, insulin allergy, insulinoma, lipotoxicity, knee fatigue, hyperinsulinemia, cancer (eg, , Breast cancer), metabolic syndrome, immune system diseases (eg, immunodeficiency), inflammatory diseases (
  • diabetes impaired glucose tolerance, ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, macular edema, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthrosis, bone loss It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as diseases, arteriosclerosis, thrombotic diseases, indigestion, and memory and learning disorders.
  • diabetes includes type 1 diabetes, type 2 diabetes and gestational diabetes.
  • Hyperlipidemia also includes hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypo-HDLemia, and postprandial hyperlipidemia.
  • diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mgd 1 or more, 75 g transglucose tolerance test (75 g OGTT), and a 2-hour value (glucose concentration in venous plasma). Is 20 Omg / d 1 or more, and the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 20 Omg / d 1 or more.
  • diabetes was defined as a fasting blood level (dulcose concentration in venous plasma) of 126 mg / d1 or more, and a 75 g Glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / d1 or more.
  • impaired glucose tolerance refers to a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg Zd1 (Glucose concentration in plasma) is not less than 140 mgZdl and less than 20 Omg / d1. Furthermore, according to the report of the ADA, a state in which the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is not less than 11 OmgZdl and less than 126 mgZdl is called IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 75 g oral glucose tolerance test is less than 140 mgZd1
  • the condition is called IFG (Impaired Fasting Glycemia).
  • the compound of the present invention is also used as a preventive / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria.
  • the compound of the present invention can also prevent the progression from boundary type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an excellent insulin secretion promoting action, it is suitably used as a therapeutic agent for insulin secretory deficiency diabetes in patients with insulin secretory deficiency diabetes.
  • the compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes, and a sulfonylurea compound or a fast-acting insulin secretagogue does not provide an insulin secretion effect, and thus a sufficient blood glucose lowering effect is obtained. It has excellent insulin secretion and hypoglycemic effects even in diabetic patients who cannot be treated.
  • the sulfonylurea compound and ⁇ ′ are a compound having a sulfo-lurea skeleton or a derivative thereof, for example, tolptamide, glipenec.lamid, daliclazide, Clozoreprono II. Med, torazamide, acetohexamide, glicloviramide, glimepiride, dalipizide, dalibzole and the like.
  • sulfolurerea compounds such as repaglinide, senaglinide, nateglinide, Glinide compounds such as mitiglinide or its calcium salt hydrate are exemplified.
  • the medicament containing the compound of the present invention has low toxicity and can be used as it is or in a pharmacologically acceptable manner according to a method known per se which is generally used as a method for producing a pharmaceutical preparation. It can be safely orally or parenterally administered (eg, topically, rectally, intravenously, etc.) after being mixed with a carrier to give a pharmaceutical formulation.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical preparation include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, Oral preparations such as emulsions and suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments) ), Suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), and parenteral preparations such as eye drops.
  • tablets including sublingual tablets and orally disintegrating tablets
  • capsules including soft capsules and microcapsules
  • granules powders, troches, syrups, Oral preparations such as emulsions and suspensions
  • injections eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramus
  • preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the content of the compound of the present invention in a pharmaceutical preparation is from about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease, symptom and the like. For example, when orally administered to an adult diabetic patient (body weight of about 6 O kg), the dose is about 0.0 per day. 1 to about 30 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 2 mg / kg body weight, more preferably about 1 to about 2 mg / kg body weight. This amount may be administered in 11 or several divided doses.
  • the above-mentioned pharmacologically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid formulations, or liquid Examples include solvents, solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like in the preparation. Further, if necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mantol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, canoresium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylenopyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methinolecellulose, and carbohydrate.
  • Xymethylcellulose sodium and the like examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylenopyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methinolecellulose, and carbohydrate.
  • Disintegrants include, for example, starch, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylstarch, L-hydroxypropylcellulose and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mantol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzedonyl chloride, and dariserin monostearate; for example, polyvinyl alcohol. , Poli Wierch.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzedonyl chloride, and dariserin monostearate
  • polyvinyl alcohol Poli Wierch.
  • hydrophilic polymers such as mouth lidone, carboxymethylcellulose sodium, methinoresenolerose, hydroxymethinoresenolerose, hydroxyxetinoresenolerose, and hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • 'Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • -Examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
  • preservatives include parahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, o; -tocopherol and the like.
  • coloring agent examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red No. 2 and 3, edible yellow No. 4 and 5, edible blue No. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, Aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (eg,] -carotene, chlorophyll, redwood) and the like.
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red No. 2 and 3, edible yellow No. 4 and 5, edible blue No. 1 and 2
  • water-insoluble lake dyes eg, Aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg,] -carotene, chlorophyll, redwood
  • sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapy agent, an anti-inflammatory agent, an antithrombotic agent, It can be used in combination with drugs such as osteoporosis drugs, vitamin drugs, anti-dementia drugs, pollakiuria / urinary incontinence drugs, and dysuria treatment drugs (hereinafter sometimes abbreviated as drug X).
  • drugs such as osteoporosis drugs, vitamin drugs, anti-dementia drugs, pollakiuria / urinary incontinence drugs, and dysuria treatment drugs (hereinafter sometimes abbreviated as drug X).
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from the lungs of pigs and pigs; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; zinc insulin; protamine insulin).
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from the lungs of pigs and pigs; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; zinc insulin; protamine insulin).
  • Zinc eg, INS-1, etc.
  • oral insulin preparation etc.
  • insulin sensitivity enhancer eg, pioglitazone or
  • Therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (for example, tolrestat, eno ⁇ . Norestat, zenarestat, zoponorerestat, ftita, restat 5 (SNK-860), AS — 3201, Minarestat (AR I.—509)-CT-111, etc., neurotrophic factor and its increasing drugs (eg NGF, NT—3, BDNF, W001 / 14372) Neuro-fin-producing ⁇ secretion enhancer described in (for example, 4-
  • aldose reductase inhibitors for example, tolrestat, eno ⁇ . Norestat, zenarestat, zoponorerestat, ftita, restat 5 (SNK-860), AS — 3201, Minarestat (AR I.—509)-CT-111, etc.
  • neurotrophic factor and its increasing drugs eg NGF, NT—3, BDNF, W001 / 14372
  • P KC Protein kinase C
  • Drugs eg, ruboxistaurin mesylate; LY_3333531
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, viratoxatin, N-phenacylthiazoli
  • Pembromide ALT-766
  • EXO-226, ALT-71 Pyridrin Pyri dorin
  • Pyridoxamine etc.
  • Reactive oxygen scavengers eg, acid
  • cerebral vasodilators Eg, chiapride
  • somatostatin receptor agonist apoptosis signal regulatory kinase-1 (ASK-1) inhibitor and the like.
  • HM G Co A reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, funovastatin, pita pastatin, rospastatin or a salt thereof (eg, sodium salt, calcium) Salt, etc.), squalene synthase inhibitor (eg, the compound described in W09V 10224, for example, N — [[(3R, 5S) -1_ (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) _7-chloro- 5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine- 3- yl [acetyl] piperidine-4-acetic acid, etc.), Fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.), antioxidant
  • Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), and angiotensin II receptor antagonists (eg, oral sultans, dexdesartan cilexetinol, eprosartan, valsartan, telmisartan) Ilbesartan, olmesartan medoxominole, tasosartan, 1-[[2 '-(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxoxadiazole-3-yl) biphenyl-4-y [Methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-potassium rubonic acid, etc., lucidum antagonists (eg: manidipine, difludipine, amlodipine, efo-dipine dicardipine, etc.), clonidine etc. Is mentioned.
  • anti-obesity agents examples include central anti-obesity agents (eg, dexfenfluamine, fenfluramine, phentermine, cyptramine, ampuepramone, dexane fuetamine, mazindore, feninoleprono nonoleamine, clobenzolex; MCH receptor antagonist ( Examples: SB-568849; SNAP-7941; W001 / 82925 and
  • diuretics examples include xanthine derivatives (eg, sodium theobium salicylate, calcium theobromine salicylate), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, trichloromethiazide, hydrocyclothiazide, thiazide) Drophnoremethiazide, benzinolehydrocloth thiazide, penphnoretizide, polythiazide, methiclothiazide, etc., anti-aldosterone preparations (eg, spironolatone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.) Sulfonamide-based preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid,
  • Chemotherapeutic agents include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, diphosphamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5_fluorouracil and derivatives thereof), ⁇ cancer antibiotics (eg, : Mitomycin, adriamycin, etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carpoplatin, etoposide and the like.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, diphosphamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5_fluorouracil and derivatives thereof
  • ⁇ cancer antibiotics eg, : Mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • cisplatin carpoplatin
  • immunotherapeutic agents include microbial or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibayule, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), and genetic engineering techniques. (Eg, interferon, interleukin (IL), etc.) and colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.), among which IL-1, IL-12, Inter "leukins such as IL-12 are preferred.
  • the anti-inflammatory drug include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetoaminophen, indomethacin and the like.
  • antithrombotic agents examples include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium, etc.), perfurin (eg, perfarin potassium, etc.), antithrombin drugs (eg, argatroban ( aragatroban)), thrombolytic drugs (eg: perokine (urokinase), tisokinase (tisokinase),reteplase (alteplase), nateplase (nateplase), monteplase (monteplase;), pamiteplase (pamiteplase), etc.), Platelet aggregation inhibitor (eg, ticlopidine hydrochloride), cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium
  • antithrombin drugs eg, argatroban ( aragatroban)
  • thrombolytic drugs eg: perokine (urokinase),
  • therapeutic agents for osteoporosis include, for example, alfacalcidol (alfacalcidol), canolecitrionole (calcitriol), enolecatonin (elcatonin), salmon canolecitonin (calcitonin salmon), estriol, estriol, ipriflavone, and ipriflavone.
  • alfacalcidol alfacalcidol
  • canolecitrionole calcitriol
  • enolecatonin elcatonin
  • salmon canolecitonin calcitonin salmon
  • estriol estriol
  • estriol estriol
  • ipriflavone ipriflavone
  • ipriflavone ipriflavone
  • Vitamins agents eg vitamins, vitamin B 12 or the like.
  • anti-dementia drugs examples include tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine and the like.
  • Frequent urinary treatments for urinary incontinence include, for example, flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride ⁇ propivedin hydrochloride, and the like.
  • therapeutic agents for dysuria include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine) and the like.
  • drugs that are effective in improving cachexia in animal models and clinical settings such as cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin) and progesterone derivatives
  • saccharification inhibitors eg, ALT-711
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide, etc.
  • antidepressants eg, desibramin, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs Examples: Lamotrigine, Trileptal, Keplera
  • the above drug X may be used in combination of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the dose of the compound of the present invention and / or the drug X can be reduced as compared to the case where the compound or the drug X of the present invention is administered alone.
  • the treatment period can be set longer
  • the timing of administration of the compound of the present invention and Drug X is not limited, and the compound of the present invention and Drug X may be administered simultaneously to a subject to be administered. It may be administered at a time interval.
  • the dose of the drug X may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the compound of the present invention and the drug X is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the drug X are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing the compound of the present invention and drug X, and (2) separate administration of the compound of the present invention and drug X. (3) Simultaneous administration by the same administration route of the two preparations obtained by formulating the compound of the present invention, (3) The time difference of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the drug X by the same administration route.
  • Root temperature in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. % Is mol / raol% for yield, solvent for chromatography is% by volume, others are weight. /. Indicates. For proton NMR spectra, those that cannot be confirmed by broad lines, such as 0H and NH protons, are not described in the data.
  • MS mass spectrum
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • MS measurement equipment Waters ZMD, Waters ZQ2000 or Micromass platform
  • ⁇ Ionization method Electron impact ionization method (Electron Spray Ionization: ESI), or Atmospheric Pressure Chemical Ionizat method ion: APCI). Unless otherwise specified, ESI was used.
  • NMR spectroscopy IJ equipment Nozian Sat Varian Gemini 200 (200 MHz) s Varian Gemini 300 (300 MHz), Pullker's Biospin AVANCE 300.
  • Solvent Solution A; 0.1% water containing 1% trifluoroacetic acid.
  • Solution B acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point analyzer (Biichi, B-545 type) or the like.
  • the melting point may fluctuate depending on the measurement equipment, measurement conditions, and the like.
  • the crystal in this specification may be a crystal exhibiting a value different from the melting point described in this specification as long as it is within a normal error range.
  • 3_Bromobenzaldehyde (18.5 g, 100 mmol) and 2,6-dimethylphenylpropionic acid (21.0 g, 140 mmol) were added to 1 M aqueous sodium carbonate (200 mL), ethanol (100 mL). After dissolving in a mixed solution of toluene (200 mL) and toluene (200 mL) and purging with argon, tetrakis (tripheninolephosphine) palladium (0) (5.78 g, 5.00 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 80 ° C for 20 hours under an argon atmosphere.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (20% to 60% ethyl acetate / hexane), hexane-ethyl acetate was added to the obtained residue, and the resulting insolubles were filtered. Separately, the filtrate was concentrated to give the title compound (3.65 g, yield 95%) as a red oil.
  • the ethyl acetate layer was dried using a Presep Dehydration tube (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography ⁇ - it was purified by (hexane 10% to 80% acetic acid Echiru Z), to give the title compound (220 ra g, 50% yield) as a yellow oil.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with water and brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Lithium hydride was added to a solution of 5-ethylisopropyl-1- (2-methylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (1.07 g, 3.54 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) at 0 ° C with stirring.
  • Aluminum (0.13 g, 3.54 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • sodium sulfate decahydrate (2.28 g, 7.08 mmol) was added to the system, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the precipitated insoluble material was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 50 4-isoptoxy-3- ⁇ : [(2-Lae-letyl) (4-phenyl-1,3-thiazo-l-2-yl) amino] methyl ⁇ benzaldehyde.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane to 20% ethyl acetate Z hexane) to give the title compound (3.60 g , yield 87%) as a yellow oil.
  • reaction mixture was poured into 2 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.40 g, yield 92%) as a yellow oil.

Description

明細書
アミノフヱニルプロパン酸誘導体
技術分野
本発明は、 GPR 40受容体機能調節作用を有する、 糖尿病予防 ·治療剤とし て有用な新規化合物に関する。
背景技術
近年、 G蛋白質共役型受容体 （G P r o t e i n- c o u p l e d R e c e p t o r ; GPCR) の 1つである GPR 40のリガンドが脂肪酸であり、 膝臓の ]3細胞にある G P R 40がインスリン分泌作用と深く関わっていることが 報告されており （ネイチヤー （N a t u r e) , 2003年、 422卷、 1 73 一 1 76貢） 、 G P R 40ァゴニス トはインスリン分泌を促進し、 G P R 40ァ ンタゴニス トはインスリン分泌を阻害し、 これらのァゴニス トおよびアンタゴニ ストは 2型糖尿病、 肥満症、 耐糖能異常、 インスリン抵抗性、 神経退縮症 （アル ッハイマー病） などの治療薬として有用である （国際公開第 02/05 7783 号パンフレツト参照） 。
一方、 糖尿病の治療薬として有用な化合物が多数報告されている。
例えば、 国際公開第 03Z0721 02号パンフレツトには、 式：
Figure imgf000003_0001
〔R 3、 R4 ： H等； R 9、 R 1 0 ： H、 (C X-C4) アルキル、 ハロ、 （Ci -C4) アルコキシ等； Q : CH2 ; W : (CH2) r N (R 20) (CH2) k
(r、 k : 0 ; R 20 : H, 01—。3ァルキル等） 等； X : C raH 2 ra (m : 0、 1、 2) 等 ； A： カルボキシル、 力ルポキサミ ド等； Y、 Ζ ： N、 S、 O； R 5 ： (Ci— Cj アルキル等； R 6 ： (Ci— Cj アルキル等； R 7、 R 8 ：
(C!-Cg) アルキル等； T\ : N、 O〕 で表わされる P PAR転写調節剤が、 シンドローム X、 2型糖尿病などの予防 '治療剤として有用であることが開示さ れている。
国際公開第 0 2/0 2 6 7 3 2号パンフレツトには、 式：
Figure imgf000004_0001
〔R 3、 R 4 ： H等； R 3 0、 R 40 ： H； R 9 ： C Λ_。3アルキノレ； R 1 0 ： Η, C — Csアルキル； Q : O、 CH2； W： N (R 2 1 ) (R 2 1 ： C1 一 C2アルキル） ； X ： C、 CH2C、 C CH2 ； A ： カルボキシル、 カルボキサ ミ ド； Y、 Ζ ： N、 S、 O； R 5 ： (Ci-Cg) アルキル等： R 6 ： (C — C 4) アルキル等； R 7、 R 8 ： (C !-04) アルキル等； T : N、 CH〕 で表 わされる P PAR転写調節剤が、 シンドローム X、 2型糖尿病などの予防 .治療 剤として有用であることが開示されている。
米国特許出願公開第 200 2/000 2 20 3号明細書には、 式：
Figure imgf000004_0002
で表わされる化合物は、 糖尿病、 動脈硬化症、 アルツハイマー病、 リウマチ様関 節炎に有用であることが開示されている。
しかしながら、 これら公知の糖尿病治療薬が G P R 40受容体機能調節伊用を 有することは全く開示がなく、 これまで G P R 4 0受容体機能調節作用を有する 化合物 （G PR 40ァゴニス トおよび GP R40アンタゴニス トとして有用な化 合物） について報告されておらず、 G PR 40受容体機能調節作用を有する化合 物の開発が望まれている。
発明の開示
本発明は、 インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防■治療薬として有用な G
PR40受容体機能調節作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。 本発明者らは、 種々鋭意研究を重ねた結果、 後記式 （1 ) および （1， ） で表 わされる化合物が予想外にも優れた GPR 40受容体ァゴニスト活性を有し、 更 に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、 哺乳動物 の GPR40受容体関連病態または疾患の予防 ·治療薬として安全でかつ有用な 医薬となることを見出し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
[1] 式 （1) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、
A rは置換されていてもよい環状基 （但し、 該環状基は 4ーピペリジュル基でな い） を、
環 Bは置換されていてもよい環 （伹し、 該環はチアゾール環またはォキサゾール 環でない） を、
Vは結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサー （但し、 一 N = N— を除く） を、
Wは結合手または — 6アルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは Oまたは CR6R7 (R 6および R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R 7は R1 aと結合して 4〜 8員環を形成する） を、
R1および Rl aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 じ — 6アルキル基または C i— 6アルコキシ基を、
R2は水素原子、 — 6アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、
R 3および R 4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。
但し、 Wが結合手であるとき、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環縮合非芳 • 香環 （伹し、 該環はテトラヒ ドロキノリン環でない） を示す。 ]
で表わされる化合物またはその塩 （以下、 化合物 （1) と略記する場合もあ る。 ） （但し、 3- [4-[[3- (テトラヒ ドロピラン- 2-ィルォキシ）ベンジル] - (2, 4, 6 -トリメチノレ-ベンゼンスノレホニル）アミノ]フエ二ノレ]プロピオン酸メチノレ を除く） 。
[ 2 ] 部分構造式：
Figure imgf000006_0001
[式中、 Xおよび R1は上記 [ 1 ] と同意義を、 Yは Oまたは CR6R7 (R6お よび R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 C — 6アル キル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、 R 7は Xに隣接する メチン基と結合して 4〜8員環を形成する） を示す。 ] である、 化合物 （1) 。
[3] Wが、 — 6アルコキシ基で置換されていてもよい — 6アルキレン基で ある、 上記 [2] 記載の化合物 （1) 。
[4] 化合物 （1) のプロドラッグ。
[5] R5が、 ヒドロキシ基である、 化合物 （1) 。
[6] A rで示される環状基が、 フエ-ル、 ナフチル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 インドリルまたはジヒ ドロキノリ -ルである、 化合物 （1 ) 。
[7] 環 Bで示される環が、 ベンゼン環、 ピラゾール環またはインダン環である、 化合物 （1 ) 。
[8] Vが、 結合手；一 O— ； 一CH = N—；または C - 6アルキル基、 C?—
6ァラルキル基および C 4ァリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有してい てもよい、 一 CH2_、 一 CH2CH2—、 — CH2O—、 一 NH— CH2—、 一 CH2— NH—もしくは一 CH2— NH— CH2—である、 化合物 （1) 。 [9] R2が、 水素原子である、 化合物 （1) 。
[1 0] [6- ({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル] メチル }ァミノ）- 2， 3-ジヒ ドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル]酢酸；
3 - {4 - [({4，- [2- (ェチルスルホ-ノレ）ェトキシ]- 2，， 6，-ジメチルビフエ二ル- 3 - ィル }メチル）アミノ]- 2-フルオロフェ-ル }プロパン酸；
3- {4- [({2'， 6，-ジメチル -4' - [3- (2-ォキソピロリジン -1-ィル）プロポキシ]ビ フエエル- 3-ィル }メチル）ァミノ ]- 2_フルオロフェ-ノレ）プロパン酸；
3 - {2 -フルオロ- 4 - [({4， - [(4 -ヒ ドロキシ- 1, 1 -ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チ ォピラン- 4 -ィル）メ トキシ]- 2' , 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル }メチル）ァミ ノ]フエ二ル}プロパン酸；
3-{4-[({4'-[(1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4_ィル）ォキシ] - 2'， 6' -ジメチルビフェニル- 3 -ィル}メチノレ）ァミノ] -2-フルォ口フエ二ル}プロ パン酸；
3-[4-（{[4，-（2-ェトキシェトキシ） - 2,， 3，， 5，， 6， -テトラメチルビフエニル- 3 - ィル]メチル }アミノ） -2-フルオロフェ -ル]プロパン酸；
3-{4-[(4-{4-[2- (ェチルスノレホニノレ）ェトキシ] - 2， 6-ジメチルフエ二ノレ）- 2, 3 - ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1 -ィル）ァミノ] - 2 -フルオロフェニル }プロパン酸； 3 - [2-フルォロ- 4- ({4- [((3-メチルプチル） {4- [4 -（トリフルォロメチル）フエ- ル] - 1, 3-チアゾール -2-イノレ}アミノ）メチル]ベンジル }ァミノ）フエ-ル]プロパ ン酸；
3-[4-({4-[(3, 5-ジフユニル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル ]-3-ィソプロポキ シベンジル }ァミノ）- 2， 6 -ジフルオロフェニル]プロパン酸；
3 - {2 -フルオロ- 4_[({4'- [(4 -ヒ ドロキシ- 1， 1 -ジ'ォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チ ォピラン- 4 -ィル）メ トキシ]- 2', 6， 6'-トリメチルビフエニル- 3 -ィル }メチル）ァ ミノ]フエ二ル}プロパン酸；
またはその塩である、 化合物 （1) 。
[ 1 1 ] 式 （ 1， ） ：
Figure imgf000008_0001
[式中、
A r， は置換されていてもよい環状基を、
環 B' は置換されていてもよい環を、
V は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサーを、
Wは結合手または C 6アルコキシ基で置換されていてもよい 6アルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは Oまたは CR6R7 (R 6および R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R7は Rl aと結合して 4〜8員環を形成する） を、
R1および R1 aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 C — 6アルキル基または Ci 6アルコキシ基を、
R2は水素原子、 — 6アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、 R3および R4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。 ]
で表わされる化合物もしくはその塩 （以下、 化合物 （1 ' ) と略記する場合もあ る） またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。
[1 2] 部分構造式： .
Figure imgf000008_0002
[式中、 Xおよび R1は上記 [ 1 1] と同意義を、 Yは Oまたは CR6R7 (R6 および R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 Ci 6ァ ルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、 R7は Xに隣接す るメチン基と結合して 4〜8員環を形成する） を示す。 ] である、 上記 [1 1] 記載のィンスリン分泌促進剤。
[1 3] Wが、 — 6アルコキシ基で置換されていてもよい。 6アルキレン基 である、 上記 [ 1 2] 記載のインスリン分泌促進剤。
[1 4] 化合物 （1， ） またはそのプロドラッグを食有してなる GPR 40受容 体機能調節剤。
Figure imgf000009_0001
[式中、 各記号は上記 [ 1 2] と同意義を示す。 ] である上記 [1 4] 記載の G PR 4 0受容体機能調節剤。
[1 6] Wが、 〇 6アルコキシ基で置換されていてもよい C — 6アルキレン基 である、 上記 [ 1 5] 記載の GPR4 0受容体機能調節剤。
[1 7] 化合物 （1) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[1 8] 糖尿病の予防 ·治療剤である、 上記 [1 7] 記載の医薬。
[1 9] G PR 40受容体機能調節剤の製造のための、 化合物 （1 ' ) またはそ のプロドラッグの使用。
[20] インスリン分泌促進剤の製造のための、'化合物 （1， ） またはそのプロ ドラッグの使用。
[2 1] 糖尿病の予防 '治療剤の製造のための、 化合物 （1) またはそのプロド ラッグの使用。
[2 2] 哺乳動物に対して、 化合物 （1 ' ) またはそのプロドラッグの有効量を 投与することを含む、 該哺乳動物における GPR 40受容体機能調節方法。 [23] 哺乳動物に対して、 化合物 （1， ） またはそのプロドラッグの有効量を 投与することを含む、 該哺乳動物におけるインスリン分泌促進方法。
[24] 哺乳動物に対して、 化合物 （1) またはそのプロ ドラッグの有効量を投 与することを含む、 該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
本発明の化合物は、 優れた GPR 40受容体機能調節作用を有しており、 糖尿 病などの予防 '治療剤として、 またインスリン分泌促進薬として用いることがで さる。
• 発明の詳細な説明
発明を実施するための最良の形態
本明細書中の 「ハロゲン原子」 としては、 特に断りのない限り、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 「置換されていてもよい C i一 6アルキル基」 、 「置換されていて もよい C2— 6アルケニル基」 、 「置換されていてもよい C2— 6アルキ-ル基」 、 「置換されていてもよいじ3— 8シクロアルキル基」 、 「置換されていてもよい C 6_14ァリール基」 、 「置換されていてもよい C7— 16ァラルキル基」 などが挙げ られる。
本明細書中の rCi-eアルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えばメ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec-ブチル、 tert -プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどが挙げら れる。
本明細書中の 「C2_6アルケニル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば ビュル、 プロぺニル、 イソプロぺエル、 2—プテン一 1一ィル、 4 _ペンテン一 1一ィル、 5—へキセン一 1—ィルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C2— 6アルキニル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば 2—ブチン一 1一ィル、 4一ペンチン一 1一ィル、 5一へキシン一 1ーィルなど が挙げられる。 4872 本明細書中の 「c 3— 8シクロアルキル基.」 としては、 特に断りのない限り、 例 えばシク口プロピル、 シク口ブチノレ、 シク口ペンチル、 シク口へキシノレなどが挙 げられる。
本明細書中の 「じ6—1 4ァリール基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば フエ二ノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチノレ、 2 —ビフエ-リノレ、 3 —ビフエ-リノレ、 4ービフエ二リル、 2 —アンスリルなどが挙げられる。 該 C 6一 1 4ァリールは、 部分的に飽和されていてもよく、 部分的に飽和された C 6 ^ 4ァリールとしては、 例えばテトラヒ ドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C 7 _ 1 6ァラルキル基」 としては、 特に断りのない限り、 例え ばベンジル、 フエネチル、 ジフエエルメチル、 1 一ナフチルメチル、 2 一ナフチ ノレメチノレ、 2， 2—ジフエ-ルェチル、 3 —フエニルプロピル、 4—フエエルプ チノレ、 5—フエ二ノレペンチノレ、 2—ビフエ二リノレメチノレ、 3 —ビフエ二リノレメチ ノレ、 4 ービフエ二リノレメチノレなどが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいヒ ドロキシ基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 「ヒ ドロキシ基」 、 「置換されていてもよい 1 0アルコキ シ基」 、 「置換されていてもよい複素環ォキシ基」 、 「置換されていてもよい C
6一 1 4ァリールォキシ基」 、 「置換されていてもよい C 7— 1 6ァラルキルォキシ 基」 、 「トリー C i— 6アルキル—シリルォキシ基」 、 「置換されていてもよい C i— 6アルキルスルホニルォキシ基」 、 「置換されていてもよい複素環スルホニル ォキシ基」 などが挙げられる。
本明細書中の 「じ ^アルコキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどが挙げられる。 また、 本 明細書中の 「 。アルコキシ基」 としては、 上記 C i— 6アルコキシ基に加え て、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノエルォキシ、 デシルォキシなどが挙げ られる。
本明細書中の 「。^ (；ァルコキシーじ ^ァルコキシ基」 としては、 特に断り のない限り、 例えばメ トキシメ トキシ、 メ トキシエトキシ、 エトキシメ トキシ、 エトキシェトキシなどが挙げられる。 本明細書中の 「 素環ォキシ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で置換された ヒ ドロキシ基が挙げられる。 該複素環ォキシ基の好適な例としては、 テトラヒ ド 口ビラニルォキシ、 チアゾリルォキシ、 ピリジルォキシ、 ビラゾリルォキシ、 ォ キサゾリルォキシ、 チェエルォキシ、 フリルォキシ、 テトラヒ ドロチォピラニル ォキシ、 1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロチォビラニルォキシ、 1-ォキシドテトラ ヒ ドロチォピラニルォキシなどが挙げられる。
本明細書中の 「c 6 _ 1 4ァリールォキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 フエノキジ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナスチルォキシなどが挙げられ る。
本明細書中の 「じ7—1 6ァラルキルォキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えばべンジルォキシ、 フエネチルォキシなどが挙げられる。
本明細書中の アルキルスルホニルォキシ基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えばメチルスルホ -ルォキシ、 ェチルスルホニルォキシなどが挙げら れる。
本明細書中の 「トリー C eアルキルーシリルォキシ基」 としては、 特に断り のない限り、 例えばトリメチルシリルォキシ、 tert -ブチル（ジメチル）シリルォ キシなどが挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよいメルカプト基」 としては、 特に断りのな い限り、 例えば、 「メルカプト基」 、 「置換されていてもよい。 。アルキル チォ基」 、 「置換されていてもよい複素環チォ基」 、 「置換されていてもよい C
6— 1 4ァリールチオ基」 、 「置換されていてもよい C 74 6ァラルキルチオ基」 な どが挙げられる。
本明細書中の r c 6アルキルチオ基 J としては、 特に断りのない限り、 例え ばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 sec-プチルチオ、 t ert-プチルチオなどが挙げられる。 また、 本明細書中の 「C 。アルキルチオ基」 としては、 上記 アルキルチオ基に加えて、 へプチ ルチオ、 ォクチルチオ、 ノエルチオ、 デシルチオなどが挙げられる。
本明細書中の 「複素環チォ基」 としては、 後述の 「複素環基」 で置換されたメ ルカプト基が挙げられる。 該複素環チォ基の好適な例としては、 テトラヒ ドロピ ラエルチオ、 チアゾリルチオ、 ピリジルチオ、 ビラゾリルチオ、 ォキサゾリルチ ォ、 チェ二ルチオ、 フリルチォなどが挙げられる。
本明細書中の 「c 6 _ 1 4ァリールチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例 えばフエ二ルチオ、 1一ナフチルチオ、 2一ナフチルチオなどが挙げられる。 本明細書中の 「C 7— 1 6ァラルキルチオ基」 としては、 特に断りのない限り、 例えばべンジルチオ、 フエネチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の 「複素環基」 としては、 特に断りのない限り、 例えば、 環構成原 子として、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1ま たは 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員 （単環、 2環または 3環式） 複素環基、 好ましくは （i) 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0 員） 芳香族複素環基、 （i i ) 4ないし 1 0員非芳香族複素環基などが挙げられ る。 なかでも 5または 6員芳香族複素環基が好ましい。 具体的には、 例えばチェ
-ル （例： 2—チェ-ル、 3—チェニル） 、 フリル （例： 2—フリル、 3—フリ ル） 、 ピリジル （例： 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル） 、 チアゾリ ル （例： 2—チアゾリル、 4—チアゾリル、 5—チアゾリル） 、 ォキサゾリル
(例： 2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5ーォキサゾリル) 、 キノリル
(例： 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5—キノリル、 8—キノリ ル） 、 イソキノ リル （例： 1 一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノ リル、 5—イソキノ リル） 、 ピラジュル、 ピリ ミジニル （例： 2—ピリ ミジュル 4—ピリミジニル） 、 ピロリル （例： 1一ピロリル、 2 _ピロリル、 3—ピロリ ル） 、 イミダゾリル （例： 1一イミダゾリル、 2—イミダゾリル、 4—イミダゾ リル） 、 ピラゾリル （例： 1—ピラゾリル、 3—ピラゾリル、 4一ピラゾリル） . ピリダジ-ル （例： 3—ピリダジニル、 4一ピリダジニル） 、 ィソチアゾリル
(例 ： 3ーィソチアゾリル、 4ーィソチアゾリル、 5ーィソチアゾリル) 、 イソ キサゾリル （例： 3—イソキサゾリル、 4—イソキサゾリル、 5—イソキサゾリ ル） 、 インドリノレ （例： 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル） 、
2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾォキサゾリル、 ベンゾイミダゾリル （例： 1
—ベンゾイミダゾリノレ、 2 _ベンゾイミダゾリノレ） 、 ベンゾ [ b ] チェ二ノレ
(例： 2—べンゾ [ b ] チェニル、 3—ベンゾ [ b ] チェニル） 、 ベンゾ [ b ] フラ ル （例： 2—ベンゾ L b J フラ -ル、 3—べンゾ [ b ] フラ -ル） などの 芳香族複素環基；
例えばピロリジニル （例： 1—ピロリジニル、 2 _ピロリジ -ル、 3—ピロリジ ニル） 、 ォキサゾリジニル （例： 2—ォキサゾリジ -ル） 、 ィミダゾリニル (例： 1一イミダゾリニル、 2—^ f ミダゾリニル、 4 _イミダゾリ -ル） 、 ピぺ リジ-ル （例： 1一ピぺリジニル、 2—ピぺリジニル、 3一ピぺリジニル、 4一 ピペリジエル) 、 ピペラジニル (例： 1一ピペラジニル、 2—ピぺラジュル） 、 モルホリニル （例：· 2—モルホリニル、 3—モルホリ. -ル、 4一モルホリニノレ） チォモノレホリニル （例： 2—チオモルホリュノレ、 3—チォモノレホリニノレ、 4ーチ オモルホリニル） 、 テトラヒ ドロビラ-ル .（例： 2—テトラヒ ドロビラ-ル、 3 ーテトラヒ ドロビラニル、 4—テトラヒ ドロビラ-ル） 、 ォキセタニル （例： 2 ーォキセタニル、 3—ォキセタニル） 、 ォキソピロリジニル （例： 2—ォキソピ 口リジン一 1一イ^^、 2—ォキソピロリジン一 3 _ィル、 2—ォキソピロリジン —4—ィル、 2一ォキソピロリジン一 5—ィル、 3—ォキソピロリジン一 1ーィ ル） 、 ジォキソピロリジニル （例： 2， 5—ジォキソピロリジン一 1一ィル、 2 5ージォキソピロリジン一 3—ィル) 、 テトラヒ ドロチォビラ二ノレ (例： 2—テ トラヒ ドロチォピラエル、 3—テトラヒ ドロチォピラエル、 4ーテトラヒ ドロチ ォピラニル） 、 1， 1一ジォキシドテトラヒ ドロチォピラニル （例： 1， 1ージ ォキシドテトラヒ ドロチォピラン一 2—ィル、 1， 1一ジォキシドテトラヒ ドロ チォピラン一 3—ィル、 1， 1一ジォキシドテトラヒ ドロチォピラン一 4ーィ ル） 、 ジヒ ドロベンゾフラ二ノレ （例： 2， 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 4 一ィル、 2 , 3—ジヒ ドロ _ 1一べンゾフラン一 5—ィル、 2 , 3—ジヒ ドロ一 1一べンゾフラン一 6—イスレ、 2 , 3—ジヒ ドロー 1一べンゾフラン一 7—ィ ル） 、 ジヒ ドロキノリエル （例： 1 , 2—ジヒ ドロキノリン一 1 -ィル） 、 テト ラヒ ドロキノリニル （例： 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロキノリン一 1一ィル） 1 -ォキシドテトラヒ ドロチォピラニル （例： 1ーォキシドテトラヒ ドロチォピ ラン一 2—ィル、 1ーォキシドテトラヒ ドロチォピラン一 3—ィル、 1一ォキシ ドテトラヒ ドロチォピラン一 4一ィル） などの非芳香族複素環基などが挙げられ る。 T JP2005/004872 本明細書中の 「C アルキルスルホエル基」 としては、 特に断りのない限り、 例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホ -ル等が挙げられる。
本明細書中の r C ^ eアルキルスルフィニル基」 としては、 特に断りのない限 り、 例えばメチルスルフイエノレ、 ェチルスルフィエル等が挙げられる。
本明細書中の 「C 6― 1 4ァリールスルホニル基」 としては、 特に断りのない限 り、 例えば、 フエニルスルホ -ル、 1一ナフチルスルホニル、 2一ナフチルスル ホニルなどが挙げられる。
本明細書中の 「C 6― 1 4ァリールスルフィニル基」 としては、 特に断りのない 限り、 例えば、 フエニルスルフィエル、 1一ナフチルスルフィエル、 2一ナフチ ノレスルフィエルなどが挙げられる。
本明細書中の 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 特に 断りのない限り、 例えばカルボキシル、 C アルコキシ一カルボニル基 （例： メ トキシカゾレボェノレ、 エトキシカノレポ二ノレ、 プロポキシカノレポエノレ、 tert-ブト キシカ ポニル等） 、 C 6— 1 4ァリールォキシ一力ルポ-ル基 （例： フエノキシ カルボ-ル等） 、 C 7— 6ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例：ベンジルォキ シカルボニル、 フエネチルォキシカルボ-ル等) などが挙げられる。
本明細書中の 「ハロゲン化されていてもよい C 一 6アルキル基」 としては、 特 に断りのない限り、 1ないし 5個の上記 「ハロゲン原子」 で置換されていてもよ い上記 「じ アルキル基」 が挙げられる。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert-ブチル、 イソプチル、 トリフルォロメチルなどが 挙げられる。
本明細書中の 「ハロゲン化されていてもよい C — 6アルコキシ基」 としては、 特に断りのない限り、 1ないし 5個の上記 「ハロゲン原子」 で置換されていても よい上記 「。^ 6アルコキシ基」 が挙げられる。 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ、 tert-プトキシ、 トリフルォロメ トキシなどが挙げられる。
本明細書中の 「モノ一またはジ一 C — 6アルキル—アミノ基」 としては、 特に 断りのない限り、 上記 「。 - 6アルキル基」 でモノーまたはジー置換されたアミ ノ基が挙げられる。 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジ メチルァミノ、 ジェチルァミノなどが挙げられる。 W 本明細書中の 「モノーまたはジ一 c6— 14ァリールーァミノ基」 としては、 特 に断りのない限り、 上記 「c6— 14ァリール基」 でモノーまたはジー置換された ァミノ基が挙げられる。 例えば、 フエニルァミノ、 ジフエ-ルァミノ、 1一ナフ • チルァミノ、 2—ナフチルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「モノ一またはジー C7_16ァラルキルーァミノ基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「C7一 16ァラルキル基」 でモノーまたはジー置換さ れたァミノ基が挙げられる。 例えば、 ベンジルァミノ、 フエネチルァミノなどが 挙げられる。 .
本明細書中の 「N— C — 6アルキル一 N— C6— 14ァリールーァミノ基」 とし ては、 特に断りのない限り、 上記 rc^ 6アルキル基」 および上記 「c6— 14ァ リール基」 で置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチルー N—フエ エルァミノ、 N—ェチルー N—フエニルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「N— C — 6アルキル一 N— C7_16ァラルキル一アミノ基」 と しては、 特に断りのない限り、 上記 rc^ 6アルキル基」 および上記 「C7— 16 ァラルキル基」 で置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチルー N_ ベンジルアミノ、 N—ェチルー N—ベンジルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「N— C 6アルキル _N_C 6アルキル一力ルポ-ルーアミ ノ基」 としては、 特に断りのない限り、 上記 「。 アルキル基」 および ァノレキル一カノレポ-ノレ基 （例：ァセチル、 イソブタノィノレ、 イソペンタノィノレ） で置換されたァミノ基が挙げられる。 例えば、 N—メチルー N—ァセチルァミノ
N—ェチルー N—ァセチルァミノなどが挙げられる。
本明細書中の 「モノーまたはジ一 C i— eアルキル一力ルバモイル基」 としては 特に断りのない限り、 上記 「じ ^アルキル基」 でモノーまたはジー置換された 力ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイ ル、 ジメチ/レカノレバモイノレ、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイノレ 等が挙げられる。
本明細書中の 「モノーまたはジー C6— 14アリ^"ルー力ルバモイル基」 として は、 特に断りのない限り、 上記 「C6— 14ァリール基」 でモノ一またはジー置換 された力ルバモイル基が挙げられる。 例えば、 フエエル力ルバモイル、 1一ナフ チルカルバモイル、 2一ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の 「モノ一またはジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基」 とし ては、 特に断りのない限り、 5ないし 7員複素環基でモノーまたはジ一置換され た力ルバモイル基が挙げられる。 ここで、 5ないし 7員複素環基としては、 環構 成原子として、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種、 1ないし 4個のへテロ原子を含む複素環基が挙げられる。 「モノ 一またはジー 5ないし 7員複素環—力ルバモイル基」 の好適な例としては、 2— ピリジルカノレバモイノレ、 3—ピリジルカルバモイル、 4一ピリジルカルバモイル 2一チェ二ルカルバモイル、 3一チェ二ルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の 「モノーまたはジ— C i— 6アルキルースルファモイル基」 として は、 特に断りのない限り、 上記
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アルキル基」 でモノ一またはジー置換さ れたスルファモイル基が用いられ、 例えば、 メチルスルファモイル、 ェチルスル る。
本明細書中の 「モノーまたはジ一 C 6— 1 4ァリールースルファモイル基」 とし ては、 特に断りのない限り、 上記 「c 6— 1 4ァリール基」 でモノーまたはジー置 換されたスルファモイル基が用いられ、 例えば、 フエエルスルファモイル、 ジフ ェニノレスノレファモイノレ、 1一ナフチノレスノレファモイノレ、 2—ナフチノレスノレファモ ィルなどが挙げられる。 .
本明細書中の 「置換されていてもよい C i— eアルキル基」 、 「置換されていて もよい C 2 _ 6アルケニル基」 、 「置換されていてもよい C 2 _ 6アルキニル基」 、 「置換されていてもよい C i— i oアルコキシ基 （置換されていてもよい ァ ノレコキシ基を含む） 」 、 「置換されていてもよい d— 6アルキルスルホエルォキ シ基」 および 「置換されていてもよい C ^ 。アルキルチオ基 （置換されていて もよい C i— 6アルキルチオ基を含む） 」 としては、 例えば
( 1 ) ハロゲン原子；
(2) ヒ ドロキシ基；
(3) アミノ基； (4) ニトロ基；
(5) シァノ基；
(6) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン 化されていてもよい C卜 6アルキル基、 モノーまたはジ一 C 6アルキル一アミ ノ基、 じ6_14ァリール基、 モノーまたはジー C6_147リールーァミノ基、 C3
—8シクロアルキル基、 — 6アルコキシ基、 C 6アルコキシ一 C卜 6アルコキ シ基、 C 6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィニル基、 Ci— 6アルキル スルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノーまたはジー C 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ 一またはジ一 c 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノーま たはジ一 C i— 6アルキルースルファモイル基およびモノーまたはジー C 6— i 4ァ リールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェ-ル、 ピラゾリル、 チアゾ リル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イソチアゾリル、 ォキセタニル、 モルホ Vエル、 チオモルホリエル、 ピロリジエル、 才キソピロリジニル、 ジォキソピロ リジ -ル、 テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロチォピラエル、 1 , 1 _ジォキ シドテトラヒ ドロチォビラニル、 1-ォキシドテトラヒ ドロチォビラニル） ；
(7) モノ一またはジー Ci— 6アルキル一アミノ基；
(8) モノ一またはジー C6— 14ァリール一ァミノ基；
(9) モノ一またはジ一 C7— 16ァラルキルーァミノ基；
(10) N— C 6アルキル一 N— C 6— 14ァリ一ル―ァミノ基；
(11) N— — 6アルキル一 N—C7— 16ァラルキル一アミノ基；
(12) C3_8シクロアルキル基；
(13) ハロゲン化されていてもよい C i— eアルコキシ基；
(14) じ 6アルコキシ基で置換されていてもよい Ci— 6アルキルチオ基；
(15) C ^6アルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキルスルフィニル 基；
(16) C i— 6アルコキシ基で置換されていてもよい C — 6アルキルスルホ-ル 基； (17) エステル化されていてもよいカルボキシル基；
(18) 力ルバモイル基；
(19) チォカルバモイル基；
(20) モノ一またはジ一 C 6アルキル一力ルバモイル基；
(21) モノーまたはジー C 6一 1 4ァリール一力ルバモイル基；
(22) モノーまたはジー 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基；
(23) カルボキシル基で置換されていてもよい C i— eアルキル一力ルポニルァミ ノ基 （例： ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ） ；
(24) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C i— 6アルキル基、 モノ一またはジ一 C i— 6アルキル一ァ ミノ基、 C 6一 1 4ァリール基、 モノーまたはジ一 C 6一 1 4ァリールーァミノ基、 C
3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 C 6アルコキシ— C アルコ キシ基、 C i— 6アルキルチオ基、 C i— 6アルキルスルフィニル基、 C i— 6アルキ ルスルホ -ル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基 チォカルパモイル基、 モノ—またはジー C — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ 一またはジー C 6— 1 4ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノーま たはジー C _ 6アルキル一スルファモイル基およびモノーまたはジー C 6— i 4ァ リールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 6— 1 4ァリールォキシ基；
(25) ハロゲン原子、 ヒ .ドロキシ基、 アミノ基、 エトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C アルキル基、 モノーまたはジ一 C アルキルーァ ミノ基、 C 6— 1 4ァリール基、 モノーまたはジ一 C 6— 1 4ァリールーァミノ基、 C
3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ一 C — 6アルコ キシ基、 C 6アルキルチオ基、 C卜 6アルキルスルフィエル基、 じ 6アルキ ルスルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基. チォカルバモイル基、 モノーまたはジー C 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ 一またはジー c 6— 1 4ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一ま たはジ一 C i _ 6アルキルースルファモイル基およびモノーまたはジー C 6— i 4ァ 2 リールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C6— 14ァリール基；
(26) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C 1—6アルキル基、 モノーまたはジ一 C 1—6アルキル一ァ ミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノーまたはジ一C6一 14ァリールーァミノ基、 C
3一 8シクロアルキル基、 C^ 6アルコキシ基、 C i一 6アルコキシ一 C 6アルコ キシ基、 C -6アルキルチオ基、 C 1— 6アルキルスルフィエル基、 C 1—6アルキ ルスルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノーまたはジー C 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ —またはジー C6_14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノーま たはジー C — 6アルキルースルファモイル基およびモノーまたはジ一 c 6— 14ァ リ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい複素環ォキシ基；
(27) スルファモイル基；
(28) モノーまたはジー C i— 6アルキルースルファモイル基；
(29) モノーまたはジー C 6— 14ァリ一ルースルファモイル基；
(30) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 エトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C — 6アルキル基、 モノーまたはジー C — 6アルキルーァ ミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノーまたはジ一C6一 14ァリ ルーアミノ基、 C 3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 C卜 6アルコキシ一 Ci— 6アルコ キシ基、 C — 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィニル基、 C 1— 6アルキ ルスルホニル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノ一またはジー C 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ 一またはジ一C6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノーま たはジ _ C _ 6アルキル一スルファモイル基およびモノーまたはジ一 C 6— i 4ァ リールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 7— 16ァラルキルォキシ基；
(31) C i— 6アルキルスルホニルォキシ基；
(32) トリー C 6アルキルーシリルォキシ基； (33) 含窒素複素環一力ルポニル基 （例： ピロリジ -ルカルボ-ル、 ピベリジ ノカルポニル、 モルホリノ力ルポエル、 チオモルホリノカルボニル） ；
(34) N— Cい 6アルキル—N— C i— 6アルキル—カルボニルァミノ基；
(35) モノ一またはジ一 C アルキルホスホノ基 （例、 ジメチルホスホノ、 ジ ェチルホスホノ） ；
などから選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していて もよい、
「〇卜 6アルキル基」 、 「C2_6アルケニル基」 、 「C2_6アルキュル基」 、 「C 。アルコキシ基 (C卜 6アルコキシ基を含む) J 「C — 6アルキルス ルホニルォキシ基」 および 「。 。アルキルチオ基 （C i— 6アルキルチオ基を 含む） 」 が挙げられる。
本明細書中の 「置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基」 、 「置換され ていてもよい C6— 14ァリール基」 「置換されていてもよい c7— 16ァラルキル 基」 、 「置換されていてもよい複素環基」 、 「置換されていてもよい複素環ォキ シ基」 「置換されていてもよい C6— 14ァリールォキシ基」 「置換されてい てもよい c7_16ァラルキルォキシ基」 、 「置換されていてもよい複素環スルホ
-ルォキシ基」 、 「置換されていてもよい複素環チォ基」 、 「置換されていても よい C6— 14Tリールチオ基」 および 「置換されていてもよい〇7_16ァラルキル チォ基」 としては、 例えば
(1) ハロゲン原子；
(2) ヒドロキシ基；
(3) アミノ基；
(4) -トロ基；
(5) シァノ基；
(6) 置換されていてもよい Ci一 6アルキル基；
(7) 置換されていてもよい C2一 6アルケニル基；
(8) 置換されていてもよい C2— 6アルキニル基；
(9) ハ.ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン 化されていてもよい C アルキル基、 モノーまたはジー C アルキル一アミ ノ基、 c6一 14ァリール基、 .モノ一またはジー c6一 14ァリールーァミノ基、 c3
—8シクロアルキル基、 d— 6アルコキシ基、 C i— 6アルコキシ一 C 6アルコキ シ基、 — 6アルキルチオ基、 C 1— 6'アルキルスルフィニル基、 C^ 6アルキル スルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノーまたはジー C 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ 一またはジー〇6_14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノーま たはジー C卜 6アルキル一スルファモイル基およびモノーまたはジ一 C 6_14ァ リ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C6— 14ァリール基；
(10) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C i一 6アルキル基、 モノーまたはジ一 C ι_6アルキル一ァ ミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノ一またはジ一 c6一 14ァリール一ァミノ基、 c
3一 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 C — 6アルコキシ一 C i— 6アルコ キシ基、 Ci— 6アルキルチオ基、 C i— 6アルキルスルフィエル基、 C 1— 6アルキ ルス/レホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノーまたはジー C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ —またはジー C 6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一ま たはジー C i— 6アルキルースルファモイル基およびモノーまたはジ一 C 6— i 4ァ リ一ルースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C6— 14ァリールォキシ基；
(11) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C — 6アルキル基、 モノ一またはジ一 — 6アルキルーァ ミノ基、 C6— 14ァリール基、 モノ一またはジー C6— 14ァリールーァミノ基、 C
3— 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 Ci— 6アルコキシ一Ci— 6アルコ キシ基、 Ci— 6アルキルチオ基、 C 6アルキルスルフィニル基、 C アルキ ノレスルホ-ル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 モノーまたはジー C — 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ 一またはジー C6_14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノーま たはジー C i_6アルキル一スルファモイル基およびモノ一またはジ一 C 6— 14ァ リールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい C 7一 16ァラルキルォキシ基；
(12) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C — 6アルキル基、 モノ一またはジー C卜 6アルキル一ァ ミノ基、 C6_14ァリール基、 モノーまたはジ一C6— 14ァリールーァミノ基、 C
3一 8シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 じ 6アルコキシ一 Ci— 6アルコ キシ基、 C 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィエル基、 Ci- eアルキ ルスルホュル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基 チォカルバモイル基、 モノーまたはジ一 C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ 一またはジ一c6— 14ァリール一力ルバモイル基、 スルファモイル基、 モノ一ま たはジー C i— 6アルキル一スルファモイル基およびモノーまたはジー C 6— i 4ァ リールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェエル、 ピラゾリル、 チアゾ リル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イソチアゾリル、 ォキセタ -ル、 モルホ リニル、 チオモルホリニノレ、 ピロリジニル、 ォキソピロリジニル、 ジォキソピロ リジニル、 テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒドロチォピラエル、 1, 1一ジォキ シドテトラヒ ドロチォビラ-ル、 1 -ォキシドテトラヒ ドロチォピラエル） ；
(13) モノーまたはジ一 C t— 6アルキル一ァミノ基；
(14) モノ一またはジ一 C6— 14ァリールーァミノ基；
(15) モノーまたはジー〇7_16ァラルキル一アミノ基；
(16) N— C 一 6アルキル— N— C 6— 14ァリ一ルーアミノ基；
(17) N— C — 6アルキル一 N— C7— 16ァラルキル一アミノ基；
(18) C 3_8シクロアルキル基；
(19) 置換されていてもよい。エ アルコキシ基；
(20) Ci— 6アルコキシ基で置換されていてもよい — 6アルキルチオ基；
(21) C i— 6アルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキルスルフィエル 基；
(22) Ci— 6アルコキシ基で置換されていてもよい C i— 6アルキルスルホ-ル 基； (23) エステル化されていてもよいカルボキシル基；
(24) カノレバモイノレ基；
(25) チォカルバモイル基；
(26) モノーまたはジー C i— 6アルキル一力ルバモイル基；
(27) モノ一またはジー C 6— 1 4ァリール一力ルバモイル基；
(28) モノーまたはジ一 5ないし 7員複素環一力ルバモイル基；
(29) スルファモイル基；
(30) モノ一またはジ一 アルキルースルファモイル基；
(31 ) モノーまたはジー C 6— 1 4ァリールースルファモイル基；
(32) C 6アルキルスルホ-ルォキシ基；
(33) トリー C 6アルキル—シリルォキシ基；
(34) 含窒素複素環一力ルポニル基 （例： ピロリジ -ルカルボニル、 ピベリジ ノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル) ；
(35) ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲ ン化されていてもよい C i— 6アルキル基、 モノーまたはジ一 C アルキルーァ ミノ基、 C 6一 1 4ァリール基、 モノーまたはジー C 6— 1 4ァリールーァミノ基、 C 3 _ 8シクロアルキル基、 C i— 6アルコキシ基、 C i— 6アルコキシ一 C i— 6アルコ キシ基、 C — 6アルキルチオ基、 C — 6アルキルスルフィエル基、 C — 6アルキ ルスルホニル基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基 チォカルバモイル基、 モノーまたはジー C i— 6アルキル一力ルバモイル基、 モノ 一またはジ一 C 6 _ 1 4ァリーノレ一力ルバモイノレ基、 スノレファモイノレ基、 モノーま たはジー C _ 6アルキルースルファモイル基およびモノーまたはジー C 6— i 4ァ リールースルファモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい複素環ォキシ基；
(36) C 6アルキル一力ルポ-ルァミノ基 （例：ァセチルァミノ、 プロピオ二 ルァミノ） ；
などから選ばれる 1ないし 5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していて もよい、 「C3一 8シクロアルキル基」 、 「C6― 14ァリール基」 、 「C7— 16ァラルキル 基」 、 「複素環基」 、 「複素環ォキシ基」 、 「C6— 14ァリールォキシ基」 、
「C7— 16ァラルキルォキシ基」 、 「複素環スルホ-ルォキシ基」 、 「複素環チ ォ基」 、 「C6_14ァリールチオ基」 および 「C7_167ラルキルチオ基」 が挙げ られる。
本明細書中の 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 特に断りのない限 り、
(1) 置換されていてもよい Ci- eアルキル基；
(2) 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基；
(3) 置換されていてもよい C2— 6アルキ-ル基；
(4) 置換されていてもよい C3一 8シクロアルキル基；
(5) 置換されていてもよい C6— 14ァリール基；
(6) 置換されていてもよい — 6アルコキシ基；
(7) 置換されていてもよいァシル基；
(8) 置換されていてもよい複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェニル ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル) ；
(9) スルファモイル基；
(10) モノーまたはジー C卜 6アルキルースルファモイル基；
(11) モノーまたはジー C 6— 14ァリ一ルースルファモイル基；
などから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ基が挙げ られる。 また、 「置換されていてもよいアミノ基」 が 2個の置換基で置換された アミノ基である場合、 これらの置換基は、 隣接する窒素原子とともに、 含窒素複 素環を形成していてもよい。 該 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子 として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄 原子および窒素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有していてもよ い 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例として は、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ ルホリン、 チオモルホリン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。 本明細書中の 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 特に断りのない限 り、 式：一 COR8、 — CO— OR8、 — S O2R8、 一 SOR8、 一 PO (OR 8) (OR9) 、 一 CO— NR8 aR9 aおよび C S— NR8 aR9 a [式中、 R8およ ぴ R9は、 同一または異なって、 それぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化 水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、 1 83ぉょび1 9 !1は、 同一 または異なって、 それぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置 換されていてもよい複素環基を示すか、 R8 aおよび R9 aは、 隣接する窒素原子 とともに、 置換されていてもよい含窒素複素環を形成.していてもよい] で表され る基などが挙げられる。
R8 aおよび R9 aが隣接する窒素原子とともに形成する 「置換されていてもよ い含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子とし て炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子 および窒素原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有していてもよい 5 ないし 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ·ピロリジン、 ィミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピペリジン、 ピぺラジン、 モルホ リン、 チオモルホリン、 チアゾリジン、 ォキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していてもよ い。 このような置換基としては、 ヒドロキシ基、 ハロゲン化されていてもよい C 一 6アルキル基、 じ6ー14ァリール基、 C7_167ラルキル基などが挙げられる。 「置換されていてもよいァシル基」 の好適な例としては、
ホルミル基；
カルボキシル基；
力ルバモイノレ基；
1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキル一カルボ二 ル基 （例：ァセチル、 ィソプタノィル、 ィソペンタノィル) ；
1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルコキシ一カルボ -ル基 （例： メ トキシカノレボニ \ エトキシカノレポニ^/、 プロポキシカノレポ二ノレ, tert—ブトキシカノレポ二ノレ） ； C3— 8シク口アルキル一カルボニル基 (例： シクロペンチノレカノレボニノレ、 シクロ へキシノレカノレポ二ノレ) ；
C6— 14ァリール一カルボニル基 （例：ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2一ナフ トイル） ；
C 7— 6ァラルキル一カルボ-ル基 （例： フエ-ルァセチル、 2一フエ二ノレプロ パノィル） ；
C6_14ァリールォキシ一カルボ-ル基 （例： フエニルォキシカルボ-ル、 ナフ チノレオキシカノレポニル） ；
c7— 6ァラルキルォキシ一カルボニル基 (例：ベンジルォキシカルボニル、 フ エネチルォキシカノレポ二ノレ） ；
モノ一またはジ一C 6アルキル力ルバモイル基；
モノ一またはジー C 6— 14ァリ一ルー力ルバモイル基；
C3— 8シク口アルキル一力ルバモイル基 (例： シクロプロピル力ルバモイル) ；
C 7— i 6ァラルキル一力ルバモイル基 (例：ベンジルカルバモイル) ；
1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i_6アルキルスルホニル 基；
ュトロ基で置換されていてもよい C6— 14ァリ一ルスルホニル基 （例： フエニル スノレホニノレ;） ；
含窒素複素環一カルボエル基 （例： ピロリジ-ルカルボニル、 ピペリジノカルボ ニル、 モルホリノカルボ；ル、 チオモルホリノカルポェノレ） ；
1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アルキルスルフイエ ル基；
C6— 14ァリールスルフィエル基；
チォカノレバモイノレ基；
などが挙げられる。
以下に、 式 （1) および式 （1 ' ) 中の各記号の定義について詳述する。
でぉょぴ ！：， は置換されていてもよい環状基を示す。 ここで、 「環状基」 としては、 例えば C3_8シクロアルキル基、 C6— 14ァリール基、 複素環基など が挙げられる。 なかでも、 フエニル、 ナフチル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ピリ ジル、 インドリル、 ジヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロキノリニル、 1 -ピぺリ ジュルなどが好ましく、 さらにフエ-ル、 ナフチル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 インドリル、 ジヒ ドロキノリニルなどが好ましい。
但し、 A rで示される環状基は 4ーピペリジニル基でない。
3：ぉょび 1： ' で示される環状基は、 置換可能な位置に置換基を、 例えば 1 〜5個、 好ましくは 1〜 3個有していてもよい。 該 「置換基」 としては、 前記
「置換されていてもよい 3— 8シクロアルキル基」 における置換基として例示し たものが用いられる。 環状基が置換基を 2以上有する場合、 各置換基は同一でも 異なっていてもよい。
置換基は、 好ましくは、
(1)置換されていてもよい C — 6アルキル基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 ハロ ゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 C 6— 1 4ァリール基、 C 6— 1 4ァリ ールォキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 一 6アルキル基） ；
(2)ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C — 6アルキル基などから選ば れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじ6—1 4ァリール基；
(3) C 7— 1 6ァラルキルォキシ基；
(4)置換されていてもよい C i— 6アルコキシ基 （好ましくは、 （a)ハロゲン化され ていてもよい C — 6アルコキシ基； （b) C 3— 8シクロアルキル基； （c)カルボキシ ル基； （d)モノーまたはジ.一 C i— 6アルキル一力ルバモイル基； （e)含窒素複素環 一カルボニル基 (好ましくはモルホリノ力ルポ-ル） ； (f) C 6アルキルチオ 基； （g) C卜6アルキルスルホニル基； （h)ヒ ドロキシ基、 C i— 6アルキル基、 C アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェニル、 ピラゾリル、 チアゾリル 才キサゾリル、 ィソキサゾリル、 ィソチアゾリル、 ォキセタニル、 モルホリニル チォモノレホリエノレ、 ピロリジ二/レ、 ォキソピロリジニノレ、 ジォキソピロリジニノレ テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロチォビラニル、 1， 1 -ジォキシドテトラヒ ドロチォピラエル、 1-ォキシドテトラヒ ドロチォピラエル） ； （i) N— C — 6ァ ルキル一 N— C 6アルキル一カルボ二ルーアミノ基； （j)モノ一またはジ一 —6アルキルホスホノ基；などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6アルコキシ基） ；
(5)ヒ ドロキシ基；
(6) C アルキルスルホ-ルォキシ基；
(7) トリー C i 6アルキルーシリルォキシ基；
(8) C 6アルキル基、 — 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい複素環ォキシ基 （好ましくはピリジルォキシ、 テト ラヒ ドロビラニルォキシ、 テトラヒ ドロチォビラニルォキシ、 1， 1-ジォキシド テトラヒ ドロチォビラニルォキシ、 1 -ォキシドテトラヒ ドロチォピラエルォキ シ） ；
(9) C 6アルコキシ基で置換されていてもよい C i— 6アルキルスルホニル基；
( 10) 1ないし 3個の C ^ eアルキル基で置換されていてもよい C 6 1 4ァリール ォキシ基；
などである。
環 Bおよび環 B， は置換されていてもよい環を示す。 ここで、 「環」 としては、 例えば芳香族炭化水素、 芳香族複素環などの芳香環；脂環式炭化水素、 非芳香族 複素環などの非芳香環が挙げられる。
芳香族炭化水素としては、 例えば炭素数 6〜1 4の芳香族炭化水素が挙げられ る。 該芳香族炭化水素の好適な例としては、 ベンゼン、 ナフタレン、 アントラセ ン、 フエナントレン、 ァセナフチレンなどが挙げられる。
芳香族複素環としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 7 員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。 該縮合芳香族複 素環としては、 例えばこれら 5ないし 7員の単環式芳香族複素環と、 1ないし 2 個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが 縮合した環等が挙げられる。
芳香族複素環の好適な例としては、 フラン、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジ ン、 ピリダジン、 ピラジン、 ピロール、 イミダゾーノレ、 ピラゾール、 イソォキサ ゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 ォキサゾーノレ、 チアゾ一/レ、 ォキサジァゾ一ノレ、 チア ジァゾール、 トリァゾール、 テトラゾ一ル、 キノリン、 キナゾリン、 キノキサリ ン、 ベンゾフラン、 ベンゾチ才フェン、 ベンゾ才キサゾ一/レ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンズイ ミダゾーノレ、 インドーノレ、 1 H—インダゾーノレ、 1 H—ピロ口 [2， 3 一 b] ピラジン、 1 H—ピロ口ピリジン、 1 H—イミダゾピリジン、 1 H—イミ ダゾピラジン、 トリァジン、 イソキノリン、 ベンゾチアジアゾールなどが挙げら れる。
脂環式炭化水素としては、 炭素数 3〜 1 2の飽和または不飽和の脂環式炭化水 素、 例えばシクロアルカン、 シクロアルケン、 シクロアルカジエンなどが挙げら れる。 これら脂環式炭化水素は、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 ベンゼン環 縮合脂環式炭化水素としては、 例えばインダンなどが挙げられる。
シクロアルカンの好適な例としては、 炭素数 3〜 1 0のシクロアルカン、 例え ばシク口プロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサン、 シクロへ プタン、 シクロオクタン、 ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン、 ビシクロ [3. 2. 2] ノナ ン、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナン、 ビシクロ [4. 2. 1 ] ノナン、 ビシクロ [4.. 3. 1] デカンなどが挙げられる。
シクロアルケンの好適な例としては、 炭素数 3〜 1 0のシクロアルケン、 例え ばシクロブテン、 シク口ペンテン、 シクロへキセンなどが挙げられる。
シクロアルカジエンの好適な例としては、 炭素数 4〜 1 0のシクロアルカジエ ン、 例えば 2, 4—シク口ペンタジェン、 2 , 4ーシクロへキサジェン、 2 , 5 ーシク口へキサジェンなどが挙げられる。
非芳香族複素環としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。 該縮合非 芳香族複素環としては、 例えばこれら 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環とが縮合した環等が挙げられる。
非芳香族複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 ピロリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モノレホリン、 チォモノレホリン、 へキサメチレンィミン、 ォキサゾリジン、 チアゾリジン、 ィミダゾリジン、 ィミダゾリン、 テトラヒドロ フラン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチォフェン、 ァゼ パン、 テトラヒ ドロピリジン等の単環式非芳香族複素環；ジヒドロべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン等のベンゼン環縮合非芳香族複素環などが挙げられる。 上記した環のなかでも、 ベンゼン環、 ピラゾール環、 インダン環などが好まし く、 とりわけベンゼン環が好ましい。
但し、 環 Bで示される環はチアゾール環およびォキサゾール環でない。
但し、 環 Bは、 Wが結合手であるとき、 置換されていてもよいベンゼン環縮合 非芳香環 （但し、 該環はテトラヒドロキノリン環でない） である。 ここで、 ベン ゼン環縮合非芳香環としては、 前記したベンゼン環縮合脂環式炭化水素およびべ ンゼン環縮合非芳香族複素環が挙げられる。 ベンゼン環縮合非芳香環は、 好まし くは、 インダン環、 ジヒドロべンゾフラン環などである。 とりわけインダン環が 好ましい。
環 Bおよび環 B ' で示される環は、 置換可能な位置に置換基を、 例えば 1〜5 個、 好ましくは 1〜 3個有していてもよい。 該 「置換基」 としては、 前記 「置換 されていてもよい C 3 _ 8シクロアルキル基」 における置換基として例示したもの が用いられる。 環が置換基を 2以上有する場合、 各置換基は同一でも異なってい てもよい。
置換基は、 好ましくは、
(1) C 6アルコキシ一 d— 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基；
(2) C 7— 1 6ァラルキルォキシ基；
(3) C 3— 8シクロアルキル基で置換されていてもよい — 6アルコキシ基；
(4) C — 6アルキル基；
(5) C 2— 6ァルケ-ル基；
(6) C — 6アルキルスルホ-ルォキシ基；
(7) C i— 6アルキル一カルボニルァミノ基；
などである。 Vは結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサー （一 N = N—を除 く） を示す。 ここでいう 「主鎖」 は A rと環 Bとを結ぶ 2価の直鎖のことであり、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 該 「主 鎖」 は、 炭素原子およびへテロ原子 （例えば、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子な ど） から選ばれる 1〜3個の原子からなり、 飽和でも不飽和であってもよい。 ま た、 硫黄原子は酸化されていてもよい。 但し、 一 N = N—は除く。
「主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサ一」 の具体例としては、 一 （CH 2) k— (k = l〜3の整数） ；ー （CH2) k l l— O— (CH2) k l 2— （k 1 1および k 1 2は独立して 0〜 2の整数、 かつ k 1 1 + k 1 2 = 1〜 2の整 数） （例えば、 一 OCH2—、 — CH2O_等） ； 一 （CH2) k 21— S (O) k 23— (CH2) k 22― (k 2 1および k 2 2は独立して 0〜 2の整数、 かつ k 2 1 + k 2 2 = 1〜 2の整数。 ¾: 2 3は0〜2の整数） ；— （CH2) k 31— (NH) k 32— (CH2) k 33— （k 3 1および k 3 3は独立して 0〜2の整 数、 k 3 2は 1〜 2の整数、 かつ k 3 1 + k 3 2 + k 3 3 = l〜3の整数） ；な どの飽和鎖おょぴその一部または全部が不飽和である鎖 （例、 一 CH=CH—、 一 N二 CH—、 一 CH = N—等） が挙げられる。 該主鎖を構成する炭素原子およ び窒素原子は置換可能な位置に、 1または 2以上の置換基を有していてもよい。 置換基が 2個以上である場合、 各置換基は同一でも異なっていてもよい。 該 「置 換基」 としては、 前記 「置換されていてもよい C3_8シクロアルキル基」 におけ る置換基として例示したものが用いられる。 なかでも、 置換されていてもよい C 6アルキル基 （好ましくは、 アルキル基、 C7— 16ァラルキル基など） および C6 14ァリール基が好ましく、 さらに C^eアルキル基、 C7 16ァラル キル基および C 6^ 4ァリール基が好ましい。
Vは、 好ましくは結合手；一O—；一 CH = N—； C アルキル基、 C7 ェ 6ァラルキル基および C6_14ァリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有してい てもよい、 一 CH2—、 一 CH2CH2—、 — CH20—、 — NH— CH2—、 ― CH2— NH—もしくは一CH2— NH— CH2— ；などである。
Wは結合手または Ci 6アルコキシ基で置換されていてもよい C ^6アルキレ ン基を示す。 該 「。^ 6アルキレン基」 は、 直鎖状または分岐鎖状であり、 例え ばメチレン、 エチレン、 1ーメチルエチレン、 プロピレン、 1ーェチノレエチレン 1ーメチノレプロピレン、 2—メチノレプロピレン、 ブチレン、 ペンチレン、 へキシ レンなどが挙げられる。 該 「じ卜 6アルキレン基」 は、 置換可能な位置に、 例え ば、 1〜3個、 好ましくは 1または 2個の 「0^ 6アルコキシ基」 を有していて もよい。
Wは好ましくは C eアルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキレン 基、 さらに好ましくはメチレンである。
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを示し、 好ましく は CHである。
Yは Oまたは CR6R7を示す。 ここで、 R6および R7は、 同一または異なつ て、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基または置換されていて もよぃヒドロキシ基を示すか、 R7は Rl aと結合して ： 〜 8員環を形成する。 な お、 R 7が R1 aと結合して 4〜 8員環を形成する場合、 R6は、 水素原子、 ハロ ゲン原子、 じ アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。 該 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 ヒドロキシ基、 Ci 6ァ ルコキシ基などが好ましい。
R7が Rl aと結合して形成する 「4〜8員環」 としては、 例えば環 Bとして例 示した環のうち、 4〜8員環であるものが挙げられる。 なかでも、 ベンゼン、 5 ないし 7員の単環式芳香族複素環 （好ましくは、 フラン、 チオフ ン） 、 5ない し 7員の単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ジヒドロフラン、 ジヒドロチオフ ェン） 、 炭素数 4〜 8のシクロアルケン、 炭素数 4〜 8のシクロアルカジエンな どが好ましい。 なかでも、 5ないし 7員の単環式芳香族複素環 （好ましくは、 フ ラン、 チォフェン） および 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ジヒドロフラン、 ジヒ ドロチォフェン） が好ましい。
部分構造式：
Figure imgf000033_0001
[式中、 Xおよび R1は前記と同意義を、 Yは Oまたは CR6R7 (R6および R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基 または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、 R7は Xに隣接するメチン 基と結合して 4〜8員環を形成する） を示す] である。
5 ここで、 R7が Xに隣接するメチン基と結合して形成する 「4~8員環」 とし ては、 R 7が R1 aと結合して形成する 「4〜8員環」 として前記したものが挙げ られる。
R 6および R 7は、 ·好ましくは、 同一または異なって、 それぞれ水素原子また はヒドロキシ基であり、 さらに好ましくは水素原子である。
10 R1および R1 aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 C _6アルキル基または C — 6アルコキシ基を示す。 なかでも、 水素原子、 じ 6 アルキル基およびハロゲン原子が好ましく、 とりわけ水素原子およびハロゲン原 子 （好ましくはフッ素原子） が好ましい。
R 2は水素原子、 C 6アルキル基または置換されていてもよいァシル基を示
15 す。 該 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 アルキル一力ルポ-
I ル基；二ト口基で置換されていてもよい c6 14ァリ一ルスルホエル基；などが 二 好ましい。
R 2は好ましくは水素原子である。
R 3および R 4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原子 20 を示し、 好ましくは水素原子である。
R5は置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換されていてもよいアミノ 基を示し、 好ましくはヒ ドロキシ基または C^eアルコキシ基であり、 さらに好 ましくはヒドロキシ基である。
化合物 （1) またはその塩は、 3- [4- [[3- (テトラヒドロピラン- 2-ィルォキ 25 シ）ベンジル] -(2， 4, 6-トリメチノレベンゼンスルホ-ノレ）アミノ]フエニル]プロピ オン酸メチルを含まない。
化合物 （1 ' ) は、 好ましくは化合物 （1) である。
化合物 （1) の好適な例としては、 以下の化合物が挙げられる。 [化合物 A]
A rが
置換されていてもよい Ci— 6アルキル基 （好ましくは、 ハロゲン化されていても よい C卜 6アルコキシ基、 C6一 14ァリール基などから選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい C ^6アルキル基） ；
ハロゲン原子などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 14ァリール基；
C7— 16ァラルキルォキシ基；および
置換されていてもよい C — 6アルコキシ基 （好ましくは、 ハロゲン化されていて もよい Ci— 6アルコキシ基、 C3— 8シクロアルキル基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C^ 6アルコキシ基） ；
から選ばれる 1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 フエニル、 ナフチ ル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 インドリルまたはジヒドロキノリニル；
環 B力 S
アルコキシ一 C — 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよいじ6_14ァリール基；
C7— 16ァラルキルォキシ基；および
C j _6アルコキシ基；
から選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 ベンゼン環または ピラゾール環；
Vが結合手；—CH2—；— CH20—； 〇1ー6ァルキル基ぉょぴ。7—16ァラ ルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい一 NH— CH2—また は一 CH2— NH—；または一 CH = N—；
Wが — 6アルキレン基 （好ましくはメチレン） ；
Xが CHまたは N；
X aが C H；
Yが Oまたは CR6R7、 かつ R6および R7が同一または異なって、 それぞれ 水素原子またはヒドロキシ基；
R1が水素原子またはハロゲン原子； R1 aが水素原子；
R 2が水素原子； アルキル基； C卜 6アルキル一力ルポニル基；または 二トロ基で置換されていてもよい Ce— i 4ァリ一ルスルホエル基；
R 3および R4が同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原 子；かつ
R5がヒ ドロキシ基または C — 6アルコキシ基 （好ましくはヒ ドロキシ基） ； である化合物。
[化合物 B]
kて
(1)置換されていてもよい — 6アルキル基 （好ましくは、 ハロゲン化されてい てもよい C — 6アルコキシ基、 C6_14ァリール基、 C6_14ァリールォキシ基な どから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— eアルキル 基） ；
(2)ハロゲン原子、 ノヽロゲン化されていてもよい Ci— 6アルキル基などから選ば れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 14ァリール基；
(3)じ7_16ァラルキルォキシ基；
(4)置換されていてもよい — 6アルコキシ基 （好ましくは、 （a)ハロゲン化され ていてもよい C i— 6アルコキシ基； （b) C 3— 8シクロアルキル基； （c)カルボキシ ル基； （d)モノーまたはジー Ci— 6アルキル一力ルバモイル基； （e)含窒素複素環 一カルボニル基 (好ましくはモルホリノカルボニル) ； (f) C 6アルキルチオ 基； （g) C 6アルキルスルホニル基； （h)ヒ ドロキシ基、 C 6アルキル基、 C 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェ-ル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イソチアゾリル、 ォキセタニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピロリジエル、 ォキソピロリジ -ル、 ジォキソピロリジニル、 テトラヒドロビラニル、 テトラヒ ドロチォビラニル、 1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロチォピラエル） ； （i) N— C アルキル一 N— C 6アルキル—カルボュ ルーアミノ基；などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい
C — 6アルコキシ基） ；
(5)ヒ ドロキシ基；
(6) C 6アルキルスルホニルォキシ基；
(7) トリー C — eアルキル—シリルォキシ基；
(8) C アルキル基、 d— eアルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい複素環ォキシ基 （好ましくはピリジルォキシ、 テト ラヒ ドロビラニルォキシ、 テトラヒ ドロチォビラニルォキシ、 1, 1 -ジォキシド テトラヒ ドロチォビラニルォキシ） ；および
(9) C i— 6アルコキシ基で置換されていてもよい — 6アルキルスルホニル基； から選ばれる 1 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 フエニル、 ナフチ ル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 インドリルまたはジヒ ドロキノリニル；
環 Bが
(1) C i— 6アルコキシ _C 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい。6_14ァリール基；
(2) C7— 16ァラルキルォキシ基；
(3) C 6アルコキシ基；
(4) C x_ 6ァノレキル基；および
(5) C2— 6ァルケ-ル基；
から選ばれる 1 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 ベンゼン環または ピラゾール環；
Vが結合手； —CH2— ； 一 O— ； —CH20— ； C卜 6アルキル基および C 7 6ァラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、 一 NH—C H2—、 一 CH2— NH—または一 CH2_NH— CH2— ； または一 CH = N ― ；
Yが Oまたは CR6R7であり、 R 6および R 7が同一または異なって、 それぞ れ水素原子またはヒ ドロキシ基を示すか、 R7が Rl aと結合して 4 8員環 （好 ましくは 5ないし 7員の単環式芳香族複素環 （好ましくは、 フラン、 チォフエ ン） および 5ないし 7員の単環式非芳香族複素環 （好ましくは、 ジヒドロフラン、 ジヒドロチォフェン) ) を形成し；
R1が水素原子、 C 6アルキル基またはハロゲン原子；
Rl aが水素原子；かつ
W、 X、 X a、 R2、 R3、 R4および R 5が前記 [化合物 A] と同一である化 合物。
[化合物。]
環 Bが
(1) Ci— 6アルコキシ一 C アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C6_14ァリール基；
(2) C7— 16ァラルキルォキシ基；
(3) Ci— 6アルコキシ基；
(4) C 6アルキル基；および
(5) C 2— 6アルケニル基；
から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよいインダン環；
Wが結合手；かつ
A r、 V、 X、 X a、 Y、 R R 1 \ R2、 R3、 R4および R5が前記 [化 合物 B] と同一である化合物。
[化合物 D]
A rが
(1)置換されていてもよい C - 6アルキル基 （好ましくは、 ハロゲン原子、 ハロ ゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 C6— 14ァリール基、 C6— 14ァリ ールォキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルキル基） ；
(2)ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい ^ ァルキル基などから選ば れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6— 147リール基；
(3) C7一 16ァラルキルォキシ基； (4)置換されていてもよい — 6アルコキシ基 （好ましくは、 （a)ハロゲン化され ていてもよい C — 6アルコキシ基； （b) C 3 _ 8シクロアルキル基； （c)カルボキシ ル基； （d)モノーまたはジー ^ アルキル一力ルバモイル基； （e)含窒素複素環 一カルボニル基 (好ましくはモルホリノカルボニル） ； (f) C — 6アルキルチオ 基； （g) C — 6アルキルスルホニル基； （h)ヒドロキシ基、 C — 6アルキル基、 C 丄— 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の.置換基で置換されていてもよ い複素環基 （好ましくはフリル、 ピリジル、 チェエル、 ピラゾリル、 チアゾリル ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イソチアゾリル、 ォキセタニル、 モルホリニル チオモルホリニル、 ピロリジエル、 ォキソピロリジニル、 ジォキソピロリジニル テトラヒ ドロビラニル、 テトラヒ ドロチォビラニル、 1, 1 -ジォキシドテトラヒ ドロチォビラニル、 1 -ォキシドテトラヒ ドロチォビラニル） ； （i) N— — 6ァ ノレキル一N— C — 6アルキル一力ルポエル一アミノ基； （j)モノーまたはジ一 C i —6アルキルホスホノ基； などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C 6アルコキシ基） ；
(5)ヒ ドロキシ基；
(6) C i— 6アルキルスルホニルォキシ基；
(7) トリー C 6アルキルーシリルォキシ基；
(8) C 一 6アルキル基、 C 一 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい複素環ォキシ基 （好ましくはピリジルォキシ、 テト ラヒドロビラ二ルォキシ、 .テトラヒドロチォビラニルォキシ、 1, 1 -ジォキシド テトラヒ ドロチォビラニルォキシ、 1 -ォキシドテトラヒ ドロチォビラ二ルォキ シ） ；
(9) C i— eアルコキシ基で置換されていてもよい C i— 6アルキルスルホニル基； および
(10) 1ないし 3個の アルキル基で置換されていてもよい C 6 _ 1 4ァリール ォキシ基；
から選ばれる 1 ~ 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 フエニル、 ナフチ ル、 チアゾリル、 ビラゾリノレ、 ピリジル、 インドリル、 ジヒ ドロキノリュル、 テ トラヒ ドロキノリニルまたは 1ーピペリジニル； 環 Bが
(1) C i- 6アルコキシ一C^ 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 6— 14ァリール基；
(2) C7_16ァラルキルォキシ基；
(3) C3— 8シクロアルキル基で置換されていてもよい Ci— 6アルコキシ基；
(4) C 6アルキル基；
(5) C2_6アルケニル基；
(6) C 6アルキルスルホュルォキシ基；および
(7) C卜 6アルキル一カルボニルァミノ基；
から選ばれる 1〜 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、 ベンゼン環または ピラゾール環；
Vが結合手； _0— ; —CH = N— ；または C卜 6アルキル基、 C7_16ァラ ルキル基およぴ C 6 _ i 4ァリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していても よい、 一 CH2—、 一 CH2CH2—、 _CH20_、 —NH_CH2_、 一 CH2 _NH_もしくは一 CH2_NH— CH2—；
Xおよび X aが同一または異なって、 それぞれ CHまたは N ；
R1 aが水素原子またはハロゲン原子,；かつ
W、 Y、 R R2、 R3、 R4および R 5が前記 [化合物 B] と同一である化 合物。
[化合物 E]
環 B力 S
(1) C 6アルコキシ一 C卜 6アルコキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C6_14ァリール基；
(2)じ 6ァラルキルォキシ基；
(3) C3_8シクロアルキル基で置換されていてもよい Ci- 6アルコキシ基；
(4) C卜 6アルキル基；
(5) C 2— 6アルケニル基；
(6) C i— eアルキルスルホニルォキシ基；および (7) C 6アルキル一力ルポニルァミノ基；
から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよいインダン環；
Wが結合手；かつ
A r、 V、 X、 X a、 Y、 R\ Rla、 R2、 R3、 R4および R5が前記 [化合物 D] と同一である化合物。
[化合物 F]
[6 -（ { [4， -（2-ェトキシェトキシ） -2，， 6' -ジメチルビフェ-ノレ- 3-ィル]メチル } ァミノ）- 2， 3-ジヒ ドロ- 1 -べンゾフラン - 3_ィル]酢酸 塩酸塩 （実施例 8 6) ；
3-{4-[( {4，一 [2- (ェチルスルホニル)ェトキシ] -2' , 6， -ジメチルビフェニル - 3_ ィル }メチル）アミノ]- 2 -フルオロフェ-ノレ }プロパン酸 メタンスルホン酸塩 (実施例 1 46) ；
3 - {4- [ ( {2，， 6， -ジメチル- 4' - [3- (2 -ォキソピロリジン- 1-ィル）プ口ポキシ]ビ フエニル- 3 -ィル }メチル）ァミノ] -2-フルオロフェ-ル }プロパン酸 ベンゼン スルホン酸塩 （実施例 1 4 9) ；
3- {2 -フルォロ- 4 - [({4，- [(4 -ヒ ドロキシ -1, 1 -ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チ ォピラン- 4-ィル)メ トキシ] - 2'， 6' -ジメチルビフエ-ル -3-ィル }メチル）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸 （実施例 1 8 8) ；
3-{4- [({4，- [(1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）ォキシ] - 2， , 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル}メチル）ァミノ] -2 -フルオロフェニル }プロ パン酸 メタンスルホン酸塩 （実施例 2 04) ；
3- [4- ({[4'- (2-ェトキシェトキシ）- 2'， 3' , 5' ,6'-テトラメチルビフエ-ル- 3 - ィル]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフ ニル]プロパン酸 塩酸塩 （実施例 2 3 1 ) ；
3- {4_[(4_{4_[2 -（ェチルスルホニノレ）ェトキシ] -2, 6-ジメチルフエ二ル}- 2， 3- ジヒ ドロ- 1H -インデン- 1-ィノレ）ァミノ] - 2 -フルオロフェニル }プロパン酸 塩酸 塩 （実施例 2 6 8) ； 3 - [2 -フルオロ- 4 -（{4- [((3 -メチルブチル） {4-[4-(トリフルォロメチル）フエ二 ル]- 1, 3_チアゾール- 2-ィル }ァミノ）メチル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパ ン酸 （実施例 2 74) ；
3-[4-({4-[(3, 5-ジフエニル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル] -3-ィソプロポキ シベンジル }ァミノ）- 2， 6-ジフルオロフェニル]プロパン酸 （実施例 2 8
4) ；および
3_{2 -フルオロ- 4 - [({4' - [(4-ヒドロキシ- 1， 1_ジォキシドテトラヒドロ- 2H -チ 才ピラン -4—ィノレ）メ トキシ] - 2'， 6, 6 '-トリメチルビフエエル- 3-ィル }メチル）ァ ミノ]フ 二ル}プロパン酸 カルシウム塩 （実施例 3 1 4) 。 本発明の 化合物 （1) および化合物 （1 ' ) (特に断りのない限り、 これら をまとめて化合物 （I ) とする） の塩としては、 例えば金属塩、 アンモ-ゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との 塩等が挙げられる。
ここで、 金属塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ 金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等 が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリエ チノレアミン、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ノレチジン、 エタノーノレアミン、 ジェ タノールァミン、 トリエタノールアミン、 シクロへキシルァミン、 ジシクロへキ シルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。 無 機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との 塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ 酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク 酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン 酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギェ ン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例と しては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物 （ I ) が酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩、 アル力リ土類金属塩等の金属 塩；アンモ-ゥム塩等が、 また、 化合物 ） が塩基性官能基を有する場合には、 例えば無機酸との塩または有機酸との塩が好ましい。
化合物 （I ) およびそのプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や 胃酸等による反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水 分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。
化合物 （I ) のプロドラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル化またはリン酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) のァミノ基がェ ィコサノィル化、 ァラ-ル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5—メチルー 2 一ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ トキシカルポニル化、 'テトラヒ ドロフラュル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブ チル化された化合物等) ；化合物 ( I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン 酸化またはホウ酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシ-ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボ-ル化された化合物等） ；化合物
( I ) のカルポキシ基がエステル化またはアミ ド化された化合物 （例えば、 化合 物 （I ) のカルボキシ基が C ^ 6アルキルエステル化、 フエ二ノレエステル化、 力 ルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキ シメチルエステノレ化、 エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジノレ エステル化、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ チルエステノレ化、 シク口へキシノレオキシカルポニノレエチノレエステノレ化、 メチノレア ミ ド化された化合物等） 等が挙げられ、 なかでも化合物 （ I ) のカルボキシ基が メチル、 ェチル、 tert—ブチルなどの C i— 6アルキル基でエステル化された化合 物が好ましい。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I ) から製造 することができる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開 発」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で 化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
以下に、 化合物 （ I ) の製造法を説明する。 以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、 特に記載のないかぎり前記 と同意義を示す。 反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば、 塩を形成していてもよく、 かかる塩としては、 化合物 （I ) の塩と同様なものが 挙げられる。
また、 各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用い ることもできるが、 常法に従って反応混合物から単離することもでき、 さらに再 結晶、 蒸留、 クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することがで きる。
化合物 （ I ) (例えば下式 （la) 、 (la' ) 、 (lb' ) および （Ic' ) で表 される化合物 (それぞれ化合物 (la) 、 化合物 (la' ) 、 化合物 (lb' ) 、 化 合物 （Ic' ) と略す） ） は、 例えば以下の反応式 1で示される方法またはこれ に準じた方法に従って製造することができる。
反応式
Figure imgf000045_0001
<工程 1>
化合物 （la' ) は、 式 （II) で表される化合物と式 （ΠΙ) で表される化合物 (それぞれ化合物 （II) 、 化合物 （III) と略す） とを反応させることにより製 造することができる。
ただし、 化合物 （la' ) における Wが結合手である場合、 本工程は、 化合物 (III) の代わりに、 式
(ΠΓ')
Figure imgf000045_0002
で表される化合物 （化合物 （πι' ' ) と略す） を用いて行われる, 工程 1において、 R5' は置換されていてもよい — 6アルコキシ基を、 W1は 結合手またはじト 5アルキレン基を、 Rは水素原子または C 5アルキル基を、 他の記号は前記と同義を示す。
W1で示される Ci 5アルキレン基としては、 Wとして例示した C 6アルキ レン基のうち、 炭素数が 1〜5のものが挙げられる。
Rで示される C卜 5アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert-プチノレ、 ペンチノレ、 ィ ソペンチル、 ネオペンチルなどが挙げられる。
化合物 （la' ) は、 化合物 （II) と化合物 （ΙΠ) とを還元アミノ化反応 （例 えば、 第 4版実験化学講座、 第 20卷、 282— 284、 36 6— 368頁 （日 本化学会編） ；ジャーナル ォプ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー （J. Am. Chem. Soc. ) 、 9 3巻、 289 7— 2904頁、 1 9 71年；シンセシス (Synthesis) 、 1 35頁、 1 9 75年などに記載） に付すことにより製造する ことができる。 該還元アミノ化反応では、 化合物 （II) と化合物 （III) との脱 水反応によって生成したィミン体を、 還元反応に付すことにより化合物
(la' ) を得る。
脱水反応は、 モレキュラーシープ等の脱水剤あるいは塩化亜鉛、 塩化ホスホリ ノレ、 三フッ化ホウ素、 四塩化チタンなどの触媒を系中に加えることにより、 促進 される。
還元反応は、 通常還元剤を用い、 常法に従って行われる。 該還元剤としては、 例えば水素化アルミニウム、 水素化ジイソプチルアルミニウム、 水素化トリプチ ルすずなどの金属水素化物；水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化トリァセト キシホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム などの金属水素錯化合物；ポランテトラヒ ドロフラン錯体、 ボランジメチルスル フイ ド錯体などのボラン錯体；テキシルポラン、 ジシァミルボランなどのアルキ ルポラン類；ジボラン；亜鉛、 アルミニウム、 すず、 鉄などの金属類；ナトリウ ム、 リチウムなどのアルカリ金属/液体アンモニア （パーチ還元） などが挙げら れる。 還元剤の使用量は、 還元剤の種類によって適宜決定される。 例えば金属水 素化物、 金属水素錯化合物、 ボラン錯体、 アルキルボラン類またはジボランの使 用量は、 化合物 （Π) 1モルに対し、 そ ぞれ約 0 . 2 5〜約 1 0モル、 好ま しくは約 0 . 5〜約 5モルであり、 金属類 （パーチ還元で使用するアルカリ金属 を含む） の使用量は、 化合物 （I I) 1モルに対し、 約 1〜約 2 0モル、 好まし くは約 1〜約 5モルである。
また、 該還元反応は、 水素添加反応により行うこともできる。 この場合、 例え ばパラジウム炭素、 パラジウム黒、 二酸化白金、 ラネーエッケル、 ラネーコパル トなどの触媒が用いられる。 該触媒の使用量は、 化合物 （Π ) 1モルに対し、 約 5〜約 1 0 0 0重量％、 好ましくは約 1 0〜約 3 0. 0重量％である。 水素添加 反応は、 ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによつても行われる。 このような水素源としては、 例えばギ酸、 ギ酸アンモニゥム、 ギ酸トリエチルァ ンモニゥム、 ホスフィン酸ナトリウム、 ヒドラジンなどが挙げられる。 水素源の 使用量は、 化合物 （Π) 1モルに対し、 約 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜 約 5モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒と しては、 反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばメタノール、 エタノー ノレ、 1一プロパノール、 2一プロパノーノレ、 t e r t一プチ/レアノレコーノレなどの ァノレコーノレ類；ジェチノレエーテノレ、 ジイソプロピノレエーテノレ、 ジフエニノレエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 1 ， 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなど のエーテル類；ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類'；シクロへキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメ チルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホルアミドなどのアミ ド類；ギ酸、 酢酸、 プロパン酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒も しくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、 通常 1 0分間〜 1 0 0時間、 好 ましくは 3 0分間から 5 0時間である。 反応温度は通常一 2 0〜1 0 0 °C、 好ま しくは 0〜 8 0 °Cである。
化合物 （I I I) の使用量は、 化合物 （Π ) 1モルに対し、 約 0 . 5〜約 5モル、 好ましくは約 1〜約 2モルである。 化合物 （π) と化合物 （Π Γ ' ) との反応は、 化合物 （I I) と化合物
(II I) との反応と同様にして行われる。 . <工程 2 >
式 （IV) で表される化合物 （化合物 （IV) と略す） は、 化合物 （II) と式： R 2 '— Lで表される化合物 （化合物 R 2 ' _ Lと略す） とを反応させることによ り製造することができる。
工程 2において、 R 2 'はァシル基を、 Lは脱離基を、 他の記号は前記と同義 を示す。
R 2 'で示されるァシル基としては、 例えば 2—二ト口ベンゼンスルホエル、 4—ニトロベンゼンスノレホニ/レ、 2， 4—ジニトロベンゼンスノレホェノレ、 メタン スノレホニノレ、 エタンスノレホニノレ、 ベンゼンスノレホニノレ、 ρ — トノレエンスノレホニノレ などの置換スルホュル基； トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチルなどの置 換カルボニル基などが挙げられる。
Lで示される脱離基としては、 例えばハロゲン原子 （例：フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ノヽロゲン化されていてもよい C — 6アルキルスルホニルォキシ基
(例： メタンスルホニノレオキシ、 エタンスルホニノレオキシ、 ト リクロ口メタンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ） 、 置換基を有していて もよい。 。ァリールスルホ -ルォキシ基 （例えば、 6アルキル基 （例： メチル、 ェチル） 、 C i— 6アルコキシ基 （例：メ トキシ、 エトキシ） およびエト 口から選ばれる置換基を 1〜 3個有していてもよい C 6— 1 0ァリ一ルスルホ -ル ォキシ基 （例： フエニルスルホニルォキシ、 ナフチルスルホ -ルォキシ） など； 具体例としては、 フエニノレスノレホ-ノレォキシ基、 m—エトロフエニルスノレホニノレ ォキシ基、 p —トルエンスルホニルォキシ基など） 、 ァシルォキシ基 （例： トリ クロロアセトキシ、 トリフルォロアセトキシなど） などが挙げられる。
化合物 （IV) は、 自体公知の方法、 例えば化合物 （I I) と化合物 R 2 ' — と を、 塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムな どの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムなどの水酸化 アルカリ土類金属；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウムなどの炭酸ァ ルカリ金属； トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 4ージメチルァミノピリジン、 N—メチル ピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 1 , 8—ジァザ ビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒と しては反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばジェチルエーテル、 ジィ ソプロピノレエーテ /レ、 ジフエエノレエーテノレ、 テトラヒ.ドロフラン、 1， 4ージォ キサン、 1 , 2—ジメ トキシェタンなどのエーテノレ類；ベンゼン、 トルエンなど の芳香族炭化水素類； シクロへキサン、 7へキサンなどの飽和炭化水素類； N, N ージメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ヘキサメチルホスホ ルアミ ドなどのアミ ド類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2 —ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、 プロピオ二ト リルなどのュトリル類；ァセトン、 ェチルメチルケトンなどのケトン類； ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒など が好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、 通常 1 0分間〜 1 00時間、 好 ましくは 3 0分間から 5 0時間である。 反応温度は通^一 3 0〜； L 00°C、 好ま しくは 0〜 80°Cである。
化合物 R2' — Lの使用量は、 化合物 （II) 1モルに対し、 約 0. 5〜約 5モ ル、 好まし.ぐは約 1〜約 3モルである。 また、 塩基の使用量は、 化合物 （II) 1モルに対し、 約 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。
く工程 3 >
化合物 (lb' ) は、 化合物 (IV) と式 (V) で表される化合物 (化合物 (V) と略す） とを反応させることにより製造することができる。.
工程 3において、 L， は脱離基もしくはヒ 'ドロキシ基を、 他の記号は前記と同 義を示す。 L' で示される脱離基としては、 前記 Lとして例示したものが用いら れる。 ( i ) L， がヒ ドロキシ基の場合、 化合物 （lb ' ) は、 化合物 （IV) と化合物 (V) とを光延反応 (例えばシンセシス (Synthesi s) 、 1— 2 7頁、 1 9 8 1 年；テトラへドロン レターズ （Tetrahedron Lett. ) , 3 6卷、 6 3 7 3— 6 3 7 4頁、 1 9 9 5年；テトラへドロン レターズ （Tetrahedron Lett. ) 、 3 8卷、 5 8 3 1— 5 8 3 4頁、 1 9 9 7年などに記載） に付すことにより製造す ることができる。 該反応では、 化合物 （IV) と化合物 （V) とを、 ァゾジカルボ ン酸ジェチノレ、 ァゾジ力ノレボン酸ジイソプロピノレ、 1， 1， 一（ァゾジ力/レポェ ル）ジピペリジンなどのァゾジカルボキシラート類およびトリフエエルホスフィ ン、 トリプチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 該溶媒としては、 工程 2で例示した溶媒が用いられる。
反応時間は通常 5分間〜 1 0 0時間、 好ましくは 3 0分間〜 7 2時間である。 反応温度は通常 2 0〜2 0 0 °C、 好ましくは 0〜1 0 0 °Cである。
化合物 （V) の使用量は、 化合物 （IV) 1モルに対し、 約 1〜約 5モル、 好ま しくは約 1〜約 2モ である。
該ァゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の使用量は、 それぞれ化合物 (IV) 1モルに対し、 約 1〜約 5モル、 好ましくは約 1〜約 2モルである。 ( i i ) L ' が脱離基の場合、 化合物 （lb ' ) は、 化合物 （IV) と化合物 （V) とを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。
.該塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム などの水酸化アル力リ金属；水酸 バリウムなどの水酸化アル力リ土類金属；炭 酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素 ナトリゥムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリゥム、 酢酸アンモニゥムな どの酢酸塩； ピリジン、 ルチジンなどの芳香族ァミン類； トリェチルァミン、 ト リプロピルァミン、 トリプチルァミン、 N—ェチルジイソプロピルァミン、 シク 口へキシルジメチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N， N—ジメチルァ ュリン、 N—メチ /レビペリジン、' N—メチノレピロリジン、 N—メチノレモノレホリン . などの三級アミン類；水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどのアルカリ金属水
, 素化物；ナトリウムアミ ド、 リチ ムジィ yプロピルアミ ド、 リチウムへキサメ チルジシラジドなどの金属ァミ ド類；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキ シド、 ナトリウム t e r t—プトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドなどの 炭素数 1ないし 6のアル力リ金属アルコキシド類などが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 該溶媒としては、 工程 2で例示したものが用いられる。
化合物 （V) の使用量は、 化合物 （IV) 1モルに対し、 約 0. 8〜約 1 0モル、 好ましくは約 0. 9〜約 2モルである。 また、 塩基の使用量は、 化合物 （IV) 1モルに対し、 約 1·〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。
反応時間は通常 1 0分間〜 1 2時間、 好ましくは 2 0分間〜 6時間である。 反 応温度は通常一 70〜 1 5 0°C、 好ましくは— 20〜： L 0 0°Cである。
く工程 4 >
化合物 （la' ) は、 化合物 （lb' ) の R2' を脱離させることにより製造する ことができる。
化合物 （Ia， ) は、 例えばテトラへドロン レターズ （Tetrahedron Lett. ) 、 3 6卷、 6 3 7 3— 6 3 74頁、 1 9 9 5年；テトラへドロン レターズ
(Tetrahedron Lett. ) 3 8巻、 5 8 3 1— 5 8 3 4頁、 1 9 9 7年；有機合 成化学協会誌、 5 9卷、 7 7 9— 7 8 9頁、 20 0 1年； などに記載の方法ある いはそれに準じた方法に従う力 あるいは自体公知の脱保護反応によつて製造す ることができる。
R 2'が例えば 2—ニトロベンゼンスルホ-ル基、 4一二トロベンゼンスルホ -ル基または 2， 4—ジェトロベンゼンスルホニル基の場合、 化合物 （Ib， ) を、 塩基の存在下、 チォフエノール、 ベンジルメルカプタン、 メルカプト酢酸、 2—メルカプトエタノールなどのチオール類と反応させる力 \ 大過剰のメチルァ ミン、 ェチルァミン、 プロピルァミン、 プチルァミンなどのアミン類と反応させ る。
該塩基としては、 工程 2で例示したものが用いられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 該溶媒としては、 工程 2で例示したものが用いられるが、 本工程での溶媒としては、 例えば N， N
—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホスホ ルアミ ドなどのアミ ド類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2 —ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニ.トリル、 プロピオ-ト
■リルなどのェトリル類などが好ましい。
チオール類の使用量は、 化合物 （lb' ) 1モルに対し、 約 1〜約 10モル、 5 好ましくは約 1〜約 3モルである。 また、 塩基の使用量は、 化合物 （lb' ) 1 モルに対し、 約 1〜約 1 0モル、 好ましぐは約 2〜約 6モルである。
ァミン類の使用量は、 化合物 （Ib， ) 1モルに対し、 約 5〜約 100モル、 好ましくは約 1 0〜約 30モルである。
反応時間は通常 1分間〜 24時間、 好ましくは 5分間〜 6時間である。 反応温 10 度は通常一 20〜 1 50°C、 好ましくは一 1 0〜： L 00°Cである。
<工程 5 >
化合物 (Ic' ) は、 化合物 (la' ) と式： R2' ' 一 Lで表される化合物 (化合 物 R2' '— Lと略す） あるいは （VI) で表される化合物 （化合物 （VI) と略す） とを反応させることにより製造することができる。
15 工程 5において、 式中、 R2' ' は C i— eアルキル基または置換されていてもよ いァシル基を、 R 2' ' 'は C アルキル基を、 R' は水素原子または C — 4アル キル基を、 他の記号は前記と同義を示す。
R2' ' 'で示される Ci-sアルキル基としては、 前記 Rとして例示したものが 用いられる。
20 . R.'で示される C卜4アルキル基としては、 例え'ばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチルなどが挙げられ る。
R2' 'が C アルキル基である化合物 （Ic' ) は、 工程 3で例示した化合物
(IV) とし' が脱離基である化合物 （V) との反応と同様にして、 化合物
25 (la' ) と化合物 R2' '·—Lとを反応させることにより、 あるいは工程 1で例示 した化合物 （II) と化合物 （III) との還元アミノ化反応と同様にして、 化合物
(la' ) と化合物 （VI) とを反応 せることにより製造することができる。
··' · R2' 'がァシル基である化合物 （Ic' ) は、 工程 2と同様にして、 化合物
(la' ) と化合物 R2' '—Lとを反応させることにより製造す ¾ことができる。 く工程 6 A >
R 2が水素原子である化合物 （la) は、 化合物 （la' ) を加水分解反応に付す ことにより製造することができる。
該加水分解反応は、 酸または塩基を用い、 常法にしたがって行われる。
酸としては、 例えば塩酸、 硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素な どのルイス酸類； トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸類な どが挙げられる。 ここで、 ルイス酸は、 チオールまたはスルフイ ドと併用するこ ともできる。
塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 などの水酸化アルカリ金属；水酸化バリゥムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭 酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドなどの炭素数 1ないし 6 のアルカリ金属アルコキシド； トリェチルァミン、 イミダゾール、 ホルムアミジ ンなどの有機塩基類 （水和物を含む） などが挙げられる。 酸または塩基の使用量 は、 化合物 (la ' ) 1モルに対し、 約 0 . 5〜約 1 0モル、 好ましくは約 0 . 5〜約 6モノレである。
加水分解反応は、 無溶媒で行うか、 反応に不活性な溶媒を用いて行われる。 こ のような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばメタノー ル、 エタノーノレ、 プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、 トノレェンなどの 芳香族炭化水素類；シク口へキサン、 へキサンなどの飽和炭化水素類； ギ酸、 酢 酸などの有機酸類；テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1 ， 2—ジメ ト キシェタンなどのエーテル類； N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチ ルァセトアミ ドなどのアミ ド類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、 プロピ ォニトリルなどの二トリル類；ァセトン、 メチルェチルケトンなどのケトン類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはそれらの混 合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常 1 0分間〜 1 0 0時間、 好ましくは 1 0分間〜 2 4時間である。 反応温度は通常一 1 0〜2 0 0 °C、 好ましくは 0〜1 2 0 °Cである。 く工程 6 B>
1 2が1 2' '、 すなわち Ci— eアルキル基または置換されていてもよいァシル 基である化合物 （la) は、 化合物 （Ic' ) を加水分解反応に付すことにより製 造することができる。
該加水分解反応は工程 6 Aと同様にして、 またはそれに準じた方法に従って行 うことができる。
反応式 1で用いられる化合物 （II) 、 (III) 、 (III' ' ) 、 （V) 、 (VI) 、 R2'— Lおよび化合物 R2' ' — Lは、 市販品として容易に入手でき、 また、 自 体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
例えば化合物 （II) のうち、 Yが CHR6であり、 かつ R4が水素原子である 化合物 （ΙΓ ) は、 例えば反応式 2 Aで示される方法またはこれに準じた方法 · に従って製造することできる。
反応式 2 A
Figure imgf000054_0001
[式中、 L' は脱離基を、 その他の記号は前記と同義を示す].
<工程 7 >
.式 （VIII.) で表される化合物 （化合物 （VIII) と略す） は、 式 （VII) で表さ れる化合物 （化合物 （VII) と略す） をヘック （Heck) 反応に付すことにより製 造することができる。
L' ' で示される脱離基と.しては、 前記 Lとして例示したものが用いられる力 本工程での脱離基としては、 ハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホニル ォキシ基などが好ましい。 ' 化合物 （VIII) は、 化合物 （VII) を用いて、 自体公知の方法、 例えばオーガ ニック. リアクションズ （.Org. Reactions) 、 27卷、 345— 390頁、 19 82年に記載の方法、 またはこれに準じた方法に従って製造することができる。 化合物 （VI I I) は、 例えば化合物 （VII) をパラジウム触媒および塩基の存在下 で、 ひ ， ]3—不飽和エステルと反応させることにより製造することができる。 該 α ， |3—不飽和エステルとしては、 例えばアクリル酸メチル、 アクリル酸ェ • チル、 アクリル酸プチル、 クロ トン酸メチルなどが用いられ ¾。
該パラジウム触媒としては、 酢酸パラジウム （Π ) 、 塩化パラジウム （I I) 、 ジクロロビス （トリフエ-ノレホスフィン） パラジウム （I I) 、 ジブロモビス
(トリフエュルホスフィン) パラジウム （I I) 、 ジョードビス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム （I I) 、 ジクロロビス （トリ. トリルホスフィン） パラ ジゥム (I I) 、 クロ口フエニルビス （トリフエエルホスフィン） パラジウム (I I ) などが用いられる。
該パラジウム触媒の使用量は、 化合物 （VI I) 1モルに対し、 約 0 . 0 0 0 0 0 1〜約 5モル、 好ましくは約 0 . 0 0 0 1〜約 1モルである。
本反応では、 該パラジウム触媒に対し、 約 1 ~ 5 0モル、 好ましくは約 2〜 2 0モルのホスフィン配位子を共存させることにより、 反応を有利に進めることが できる場合がある。 該ホスフィン配位子としては、 例えばトリフエエルホスライ ン、 トリス （2—メチルフエエル） ホスフィンなどのトリァリールホスフィン 類； 1 ， 2—ビス （ジフエニノレホスフイノ） ェタン、 1 , 3—ビス （ジフエ二ノレ ホスフィノ） プロパン、 1 , 4一ビス （ジフエ-ノレホスフイノ） ブタンなどのビ ス （ジァリールホスフイノ） アルキル類などが用いられる。 ·
塩基としては、 例えばジェチルァミン、 ジシクロへキシルァミンなどの二級ァ ミン類； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 テトラメチルエチレンジァミン などの三級アミン類；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥムなど の炭酸塩類などが用いられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 溶媒としては、 ェ 程 2で例示した溶媒が用いられるが、 本工程での溶媒としては、 Ν , Ν—ジメチ ルホルムアミ ド、 Ν—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホルァミ ドなどの アミ ド類；ァセトニトリル、 プロピオ-トリルなどの二トリル類などが好ましい。 本反応はアルゴン等の不活性ガス中で行うことが好ましい。 該アクリル酸エステルおよび塩基の使用量は、 通常、 化合物 （VII) 1モルに 対し、 それぞれ約 1〜約 1 0モル、 好ましくは約 1〜約 3モルである。
反応時間は用いる試薬、 触媒、 塩基、 反応溶媒の量や種類、 反応温度によって も異なるが、 通常 1〜1 0 0時間、 好ましくは 5〜8 0時間である。 反応温度は 通常 1 0〜 2 0 0 °C、 好ましくは 2 0〜 1 5 0 °Cである。
く工程 8 >
化合物 （ΙΓ ) は、 化合物 （VIII) を水素添加反応に付すことにより製造す ることができる。
水素添加反応は、 工程 1で例示した水素添加反応と同様にして行うことができ る。
化合物 （II) のうち、 Yが C H R 7である化合物 （ΙΓ ' · ) は、 例えば反応式 2 Bで示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。 反応式 2 B
)
Figure imgf000056_0001
[式中、 L ' ' ' は脱離基を、 他の記号は前記と同義を示す]
く工程.9 > -- 式 00 で表される化合物 （化合物 （X) と略す） は、 式 （IX) で表される化 合物 （化食物 （IX) と略す） と、 （i)アルキルホスポン酸ジエステルの塩基処理 により生成するホスホナートカルポア二オンまたは（ii) トリフエニルホスフィ ンィリ ドとを反応させることにより、 E体または Z体の配置異性体単独あるいは E体および Z体の配置異性体混合物として製造される。
本工程は、 自体公知の方法、 例えばジャーナル ォブ ザ ケミカル ソサイエ ティー ノヽ。一キン トランスアクションズ 1 (J. Chera. Soc. Perkin Trans. 1) 、 2 8 9 5— 2 9 0 0頁、 1 9 9 6年などに記載の方法、 またはそれに準じ た方法に従って行うことができる。
アルキルホスホン酸ジエステルまたはトリフエニル スブインイリ ドとしては、 例えばジェチルホスホノ酢酸ェチル、 ジェチルホスホノ酢酸 t e r t一プチル、 ジェチルホスホノー 2—フルォロ酢酸ェチル、 （カルボエトキシメチレン） トリ フエニルホスホラン、 （ t e r t—プトキシカルボ-ルメチレン） トリフエ-ル ホスホランなどが用いられる。
アルキルホスホン酸ジエステルまたはトリフエエルホスフィンィリ ドの使用量 は、 化合物 （IX) 1モルに対し、 約 1〜約 3モル、 好ましくは約 1〜約 2モル である。
当該塩基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化カリウムなどの水素化ァ ルカリ金属；例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの 水酸化アルカリ金属 ；水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アル カリ土類金属；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥムなどの炭酸アルカリ金属；例えば 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナ トリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド 等の炭素数 1ないし 6のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルァミン、 トリエチルアミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メ チルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1， 5—ジァザビシク口 [ 4 . 3 .
0 ] — 5—ノネン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1 , 8— ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセンなどの有機塩基類；メチルリチ ゥム、 n—プチノレリチウム、 s e c—プチルリチウム、 t e r t—プチノレリチウ ムなどの有機リチウム類； リチウムジイソプロピルアミ ド等のリチウムアミ ド類 等 （水和物も含む） が挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （IX) 1モルに対し、 約 1〜約 5モル、 好ましくは 約 1〜約 2モレである。
' 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 該溶媒としては、 工程 2で例示した溶媒が用いられる。
反応時間は通常 1時間〜 5 0時間、 好ましくは 1時間〜 1 0時間である。 反応 温度は通常一 7 8〜20 0°C、 好ましくは 0〜1 5 0°Cである。
く工程 8A> _
R 4が水素原子である化合物 (11， ， ) は、 化合物 (X) を水素添加反応に付 すことにより製造することができる。
水素添加反応は、 工程 1で例示した水素添加反応と同様にして行うことができ る。 ' . '
<工程 1 0 >
式 （XI) で表される化合物 （化合物 （XI) と略す） は、 化合物 （IX) および 式 （a) で表わされる化合物 （化合物 （a) と略す） をリフォーマッキー
(Re format sky) 反応に付すことにより製造することができる。
Ha 1はハロゲン原子 （例、 塩素、 臭素） を示す。
リフォーマッキー反応は自体公知の方法、 例えばジャーナル ォプ メデイシ ナル ケミストリー (J. Med. Chera. ) N 4 1卷、 3 0 08— 3 0 1 4頁、 1 9
9 8年などに記載の方法、 またはこれに準じた方法に従って行うことができる。 く工程 1 1.〉 .
式 （XII) で表される化合物 （化合物 （XII) と略す） は、 化合物 （XI) の水 酸基を脱離基 L' ' ' に変換することにより、 製造することができる。
L' ' ' で示される脱離基としては、 前記 Lとして例示したものが用いられる 力 本工程での脱離基としては、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンス ルホニルォキシ基などのァリールスルホエルォキシ基が好ましい。 .
本工程は自体公知の方法、 例えばジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ (J.. Org. Chera. ) 、 3· 9卷、 8 7 8— 8 8 1頁、 1 9 74年などに記載の方
• 法、 またばこれに準じた方法に従って行うことができる。.
く'工程 1 2 > " - 化合物 （II' ' ) は、 化合物 （XII) の L' ' ' を、 接触還元反応の条件下で 脱離させることにより、 製造することができる。
本工程は自体公知の方法、 例えばジャーナル ォブ オーガユック ケミストリ 一 (J. Org. Chem. ) 、 39卷、 878— 881頁、 1 9 74年などに記載の方 法、 またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
また、 化合物 （II) のうち、 Yが Oである化合物は、 自体公知の方法、 例え ばジャーナル ォプ メディシナル ケミストリー （J. Med. Chem. ) 、 43巻、 3052— 3066頁、 2000年などに記載の方法、 またはこれに準じた方法 に従って行うことができる。
化合物 （III) のうち、 Vが V1 (V1は結合手、 置換されていてもよい アルキレン基、 一 W3— N (RA) —W2_、 一W3— O—W2—または一W3— S
(O) k23— W2—を示す） である化合物 （III' ) は、 例えば反応式 3で示され る方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
V1で示される 「置換されていてもよい C ^3アルキレン基」 としては、 例え ば前記 Vにおいて例示した置換基をそれぞれ 1または 2個有していてもよいメチ レン、 エチレンまたはプロピレンが挙げられる。 反応式 3
Figure imgf000059_0001
(XIII-2) (XVI- 2)
[式中、 W2および W3は同一または異なって、 それぞれ結合手または置換され ていてもよい C i— 2アルキレン基、 Qは一 N (RA) 一、 一 O—もしくは一 S
(O) k23—を、 RAは置換されていてもよい C — 6アルキル基または置換されて いてもよいァシル基を、 k 2 3は前記と同義を、 IV [は水素原子または金属 （例え ばカリウム、 ナトリウム、 リチウム、 マグネシウム、 銅、 水銀、 亜鉛、 タリウム ホウ素、 スズなどを示し、 これらは錯化していてもよい） を、 その他の記号は前 記と同義を示す]
W2および W3で示される 「置換されていてもよい C ー2アルキレン基」 とし ては、 例えば前記 Vにおいて例示した置換基をそれぞれ 1または 2個有していて もよぃメチレンまたはエチレンが挙げられる。
く工程 1 3 >
化合物 （ΠΓ ) は、 （i)化合物 （XIII - 1) と化合物 （XVI - 1) とを反応させる ことにより、 あるいは（ 化合物 （ 5
ii) XIII 8 - 2) と化合物 （XVI - 2) とを反応させる ことにより製造することができる。 化合物 （XIII - 1) と化合物 (ΧΠΙ-2) は、 特に限定しない限り、 化合物 （XIII) と総称し、 また、 化合物 （XVI - 1) と化合 物 （XVI- 2) は、 特に限定しない限り、 化合物 （XVI) と総称する。
化合物 （XIII) と化合物 （XVI) との反応は通常、 塩基の存在下に行う。 該塩 基としては、 例えば水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどの水素化アルカリ金 属；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ 金属；水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムなどの水酸化アル力リ土類金属； 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素カリゥムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメ トキ シド、 ナトリウムエトキシ 、、 ナトリウム t e r f—ブトキシド等の炭素数 1な いし 6のアル力リ金属アルコキシド；例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピノレエチノレアミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチノレピロリジン. N—メチルモルホリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1 , 4一ジァザビシク口 [2. 2. 2] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンなどの有機塩基類； メチルリチウム、 n—プチルリチ ゥム、 s e c—ブチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウムなどの有機リチウム 類； リチウムジイソプロピルアミ：ド等のリチウムアミ ド類等 （水和物を含む） が 挙げられる。 . · ' . . · 化合物 （XI I I) と化合物 （XVI) との反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う のが有利である。 このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない が、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 プタノ ール、 t e r t—プタノール等のアルコール類； 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 t e r tーブチノレメチノレエーテノレ、 ジイソプロ ピルエーテル、 1， 2 -ジメ トキシェタン等のエーテル類；ギ酸ェチル、 酢酸ェ チル、 酢酸 n—ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類； n—へキサン、 ベンゼン トルエン等の炭化水素類； N， N—ジメチルホルムァミ ド、 N，N—ジメチルァ セトアミ ド等のアミ ド類；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類 等；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；へキサメチルホ スホルアミ ド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物 （XI I I) と化合物 （XVI) との反応は、 一般に金属触媒を用いて促進さ せることができる。 該金属触媒としては、 さまざまな配位子を有する金属複合体 が用いられ、 例えばパラジウム化合物 〔例：酢酸パラジウム （II) 、 テトラキ ス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (0) 、 塩化ビス（トリフエニルホスフ ィン）パラジウム（11)、 ジクロロビス（トリェチルホスフィン）パラジウム (I I ) トリス（ジベンジリデンァセトン）ジパラジウム一 2， 2，一ビス（ジフエ-ルホ スフイノ）ー 1， 1 ' ービナフチル、 酢酸パラジウム （Π) と 1 , 1， 一ビス (ジブヱニルホスフイノ）フエ口センの複合体など〕 ；ニッケル化合物 〔例：テ トラキス（トリフエニルホスフィン）ニッケル (0) 、 塩化ビス（トリェチルホス フィン）ニッケル ( I I ) 、 塩化ビス（トリフエニルホスフィン）ニッケル (I I) な ど〕 ； ロジウム化合物 〔例：塩化トリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム
(II I) など〕 ； コバルト化合物；銅化合物 〔例：酸化銅、 塩化銅 （I I) な ど〕 ； 白金化合物などが挙げられる。 なかでも、 パラジウム化合物、 ニッケル化 合物および銅化合物が好ましい。 これらの金属触媒の使用量は、 化合物
(XI I I) 1モルに対し、 約 0 . 0 0 0 0 0 1〜約 5モル、 好ましくは約 0 . 0 0 0 1〜約 1モルである。 本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、 不活性なガス （例えばアルゴンガスもしくは窒素ガス） 気流中で反応を行うこと が好ましい。
• 化合物 （XVI) の使用量は、 化合物 （XIII) 1モルに対し、 約 0 . 1〜約 1 0 モル、 好ましくは約 0 . 5〜約 2モルである。 また、 塩基の使用量は、 化合物 5 (XIII) 1モルに対し、 約 1〜約 2 0モル、 好ましくは約 1〜約 5モルである。
反応温度は一 1 0〜 2 5 0 °C、 好ましぐは 0〜 1 5 0 °Cである。 反応時間は化 合物 （XIII) 、 化合物 （XVI) 、 金属触媒、 塩基または溶媒の種類、 反応温度等 により異なるが、 通常 1分間〜 2 0 0時間、 好ましくは 5分間〜 1 0 0時間であ る。
10 <工程 1 4〉
化合物 （ν' ) は化合物 ·（III ' ) から製造することができる。
L ' がヒ ドロキシ基である化合物 （V' ) は、 化合物 （ΙΙΓ ) を還元反応に 付すことによつて製造することができる。 該還元反応は工程 1で例示した還元剤 を用い、 常法に従って行うことができる。
15 L ' が脱離基である化合物 （V， ) は、 L ' がヒドロキシ基である化合物
(V ) (以下、 化合物 （V' ' ) と略記することがある） を、 ハロゲン化剤あ るいはスルホ -ル化剤と反応させることによつて製造することができる。
該ハロゲン化剤としては、 例えば塩化チォ -ル、 三臭化リン等が用いられ、 こ の場合、 L ' がハロゲン原子 （例えば塩素、 臭素など） で示ざれる化合物
20 (V. ) を製造することができる。
化合物 （ν' ' ) とハロゲン化斉 ιΓとの反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない 溶媒中で行われる。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテ
25 ル、 t e r t—ブチルメチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4ージォキサ ン、 1， 2—ジメ トキシェタン等のエーテル類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル、 酢酸 t e r t—ブチル等 エステル類などが挙げられる。 また、 過
· · 剰量のハロゲン化剤を獰媒として用いてもよい ώ ハロゲン化剤の使用量は、 化合物 （ν' ' ) 1モルに対し、 通常約 1〜約 1 0 モルである。 反応温度は、 通常一 2 0〜 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常 0 . 5〜2 4時間である。
該スルホ-ル化剤としては、 例えば塩化メタンスルホ -ル、 塩化ベンゼンスル ホニル、 塩化！）一トルエンスルホニル等が用いられ、 この場合、 L ' が例えばメ タンスノレホニノレ才キシ、 ベンゼンスノレホニノレ才キシ、 p—トノレエンスノレホニノレオ キシ等である化合物 （V' ) を製造することができる。
化合物 （V' ' ) スルホニル化剤との反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさな い溶媒中、 塩基の存在下に行われる。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類； ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピルエーテル、 t e r t—プチルメチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4 _ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン等のエーテノレ類；酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル、 酢酸 t e r t—ブチル等のエステル類などが挙げ られる。
スルホ -ル化剤の使用量は、 化合物 （v， ' ) 1モルに対し、 通常約 1〜約 1 0モルである。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアミン 類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属塩 などが挙げられる。 塩基の使用量は、 化合物 （V' , ' ) 1モルに対し、 通常約 1 〜約 1 0モルである。 反応温度は、 通常一 2 0〜 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常 5 ~ 2 4時間である。
化合物 （Π Γ ' ) は、 前記した反応式 3で示される方法に準じた方法に従つ て製造することもできる。
上記の各反応工程において、 さらに所望により、 公知の加水分解反応、 脱保護 反応、 ァシル化反応、 アルキル化反応、 水素添加反応、 酸化反応、 還元反応、 炭 素鎖延長反応、 置換基交換反応を各々、 単独あるいはその二つ以上を組み合わせ て行うことによつても化合物 （I) を製造することができる。 これらの反応は、 例えば実験化学講座、 1 4巻、 1 5卷 （日本化学会編） 等に記載された方法に準 じて行えばよい。
' また、 前記した各反応において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 力ルポ キシル基、 ヒ ドロキシ基、 メルカプト基を有する場合、 これらの基にペプチド化 学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、 反 応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基；置換基をそれぞれ有してい てもよい、 C — 6アルキル一カルボエル基 (例えば、 ァセチル、 ェチルカルポ二 ルなど） 、 フエ-ルカルポニル基、 C i— 6アルコキシ一カルボニル基 （例えば、 メ トキシカルボ-ル、 エトキシカルポニル、 tert-プトキシカルポニル （B o c ) など） 、 ァリルォキシカルボニル ( A 1 1 o c ) 基、 フエニルォキシカルボ · ニル基、 フルォレニルメチルォキシカルボ二ノレ ( F m o c ) 基、 C 7一 0ァラノレ キル一カルボニル基 (例えば、 ベンジルカルボ-ルなど） 、 C 7 。ァラゾレキノレ ォキシ一力ルポニル基 (例えば、 ベンジルォキシカルボエル ( Z ). など） 、 C 7 ― 1 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジルなど） 、 トリチル基、 フタロイル基、 ジチ アスクシノィル基または N， N—ジメチルァミノメチレン基などが挙げられる。 ここで、 置換基としては、 例えばフエエル基、 ハロゲン原子、 アルキル一 カルボュル基 (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニル、 プチルカルポエルなど） 、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C. i— eアルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキジ、 .トリフルォロメ.トキ'シなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数 は 1ないし 3個である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基をそれぞれ有していてもよ い、 — 6アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基、 フエニル基、 トリチル基または トリアルキルシリル基などが挙げられる。 ここで、 置換基としては、 例えばハロ ゲン原子、 ホルミル基、 C i— 6アルキル—カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 ェ チルカルボ-ル、 プチルカルポニルなど） 、 ハロゲン原子で置換されていてもよ い C — 6アルコキシ基 （例えば、' メ トキシ、 エトキシ、 トリフルォロメ トキシな ど) 、.エトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個である。 ヒ ドロキシ基の保護基としては、 例えは'、 置換基をそれぞれ有していてもよい、
C i— 6アルキル基、 C 7— 2 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 トリチルなど） 、 ホルミル基、 C アルキル一カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 ェチルカルボ
-ルなど） 、 ベンゾィル基、 。7— 。ァラルキル一カルボ-ル基 （例えば、 ベン ジルカルボエルなど） 、 2—テトラヒ ドロピラエル基、 テトラヒ ドロフラエル基 またはトリアルキルシリル基 （例えば、 トリメチルシリル、 tert-ブチルジメチ ルシリル、 ジイソプロピルェチルシリルなど） などが挙げられる。 ここで、 置換 基としては、 例えばハロゲン原子、 C ^ 6アルキル基 > フエュル基、 C 7— 1 0ァ ラルキル基 （例えば、 ベンジルなど） 、 — 6アルコキシ基、 ニトロ基などが用 いられ、 置換基の数は 1ないし 4個である。
メルカプト基の保護基としては、 例えば、 置換基をそれぞれ有していてもよい、
C i— 6アルキル基、 C 7— 2。ァラルキル基 (例えば、 ベンジル、 トリチルなど) などが挙げられる。 ここで、 置換基としては、 例えばハロゲン原子、 じ アル キル基、 フエニル基、 C 7 _ 1 0ァラルキル基 （例えば、 ベンジルなど） 、 C ^ e アルコキシ基、 C 6アルキノレー力ルポニル基 (例えば、 ァセチル、 ェチルカル ボニルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個である。 また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒ ドラジン、 フエ-ルヒ ドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモユウムフルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物 （ I ) 、 その他の反応中間体およびその原料化 合物は、 反応混合物から自体公知の方法、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取用高速液体 クロマトグラフィー （分取用 H P L C ) 、 中圧分取液体クロマトグラフィー （中 圧分取 L C ) 等の手段を用いることによって、 単離、 精製することができる。 化合物 （ I ) の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化合物 （ I ) が塩基 性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、 あるいは化 合物 （ I ) が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることに よって製造することができる。 化合物 （ I) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体および それら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望により これらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、 個別に製造するこ ともできる。
化合物 （ I) 力 コンフィギユレーショナル ァイソマー （配置異性体） 、 ジ ァステレオマー、 コンフォーマー等として存在する場合には、 所望により、 前記 の分離、 精製手段によりそれぞれを単離することができる。 また、 化合物 （I) がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段により S体および R体に分離す ることができる。
化合物 （ I) に立体異性体が存在する場合には、 この異性体が単独の場合およ びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、 化合物 （I ) は、 水和物または非水和物であってもよい。
化合物 （ I) は同位元素 （例： 3 H、 14 C、 35 S) 等で標識されていてもよ い。
化合物 （ I) およびそのプロドラッグ （以下、 本発明の化合物と略記する場合 がある） は、 G PR 40受容体機能調節作用 （GPR40受容体ァゴニス ト活性 および GPR 40受容体アンタゴニス ト活性） 、 特に G P R 40受容体ァゴニス ト活性を有しており、 また毒性が低く、 かつ副作用 （例：急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性） も少ないため、 安全な G PR.40受容体機能調節剤、:好ましくは G PR 4ひ.作動剤として有用である。 本発明の化合物を含有してなる医薬は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ ト等） に対して、 優 れた G PR 40受容体機能調節作用を有しているので、 GPR 40受容体が関与 する生理機能の調節剤または GPR40受容体が関与する病態または疾患の予 防 ·治療剤として有用である。
具体的には、 本発明の化合物を含有してなる医薬は、 インスリン分泌調節剤 (好ましくはィンスリン分泌促進剤） 、 '血糖低下剤、 脖 β細胞保護剤として有用 である。 さらに、 本発明の化合物を含有してなる医薬は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 黄班浮腫、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動脈硬化、 血 栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害、 うつ病、 躁鬱病、 精神分裂病、 注意欠陥多 動障害、 視覚障害、 食欲調節障害 （例、 過食症） 、 肥満、 低血糖症、 高血圧、 浮 腫、 インスリン抵抗性、 不安定糖尿病、 脂肪萎縮、 インスリンアレルギー、 イン スリノーマ、 脂肪毒性、 膝疲弊、 高インスリン血症、 癌 （例、 乳癌） 、 メタボリ ックシンドローム、 免疫系疾患 （例、 免疫不全） 、 炎症性疾患 （例、 腸炎、 関節 炎、 アレルギー） 、 多発性硬化症、 急性腎不全などの疾患；特に、 糖尿病、 耐糖 能異常、 ケトーシス、 アシドーシス、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病 性網膜症、 黄班浮腫、 高脂血症、 性機能障害、 皮膚疾患、 関節症、 骨減少症、 動 脈硬化、 血栓性疾患、 消化不良、 記憶学習障害などの疾患に対する予防 ·治療剤 として有用である。 ここで、 糖尿病には、 1型糖尿病、 2型糖尿病および妊娠糖 尿病が含まれる。 また、 高脂血症には、 高トリグリセリ ド血症、 高コレステロ一 ル血症、 低 HDL血症、 食後高脂血症などが含まれる。
糖尿病の判定基準については、 1 999年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 1 26 m g d 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （ 75 g O G T T) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 Omg/d 1以上、 随 時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース'濃度） が 20 Omg/d 1以上のいずれ かを示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静 脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 OmgZd 1未満または 75 g経口ブド ゥ糖負荷試験 （75 gOGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 14 Omg/d 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼 ぶ。
また、 糖尿病の判定基準については、 1 997年に ADA (米国糖尿病学会） から、 1 9 98年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。 これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血 値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） が 1 2 6mg/d 1以上であり、 かつ、 7 5 g経ロブドウ糖負荷試験 •2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 0mg/d 1以上を示す状 態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能異常とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿における グルコース濃度） が 1 2 6mgZd 1未満であり、 かつ、 7 5 g経ロブドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 40mgZd l以上 2 0 Om g/d 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が l l OmgZd l以上 1 2 6mg Zd l未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 W HOの報告によれば、 該 I F.G (Impaired Fasting Glucose) のうち、 7 5 . g経口プドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 1 40 m gZ d 1未満である状態を I F G (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。 本発明の化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境界型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防 '治療剤としても用いられる。 さらに、 本発明の化 合物は、 境界型、 耐糖能異常、 I FG (Impaired Fasting Glucose) または I FG (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止すること もできる。
.本発明の化合物は、 優れたィンスリン分泌促進作用を有するため、 インスリン 分泌不全型糖尿病患者に対して、 インスリン分泌不全型糖尿病の治療剤として好 適に用いられる。
本発明の化合物は、 スルホニルゥレア 2次無効糖尿病治療剤としても有用であ り、 スルホニルゥレア化合物や速効性ィンスリン分泌促進薬ではィンスリン分泌 効果が得られず、 したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者におい ても、 優れたィンスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、 スルホニルゥレア化合物と ύ'ては、 スルホ -ルゥレア骨格を有する化 合物またはその誘導体、 例えばトルプタミド、 グリペンク.ラミ ド、 ダリクラジド、 クロゾレプロノヽ。ミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリクロビラミド、 グリメ ピリ ド、 ダリピザィド、 ダリブゾールなどが挙げられる。
また、 速効性ィンスリン分泌促進薬としては、 スルホニルゥレア骨格を有さな いが、 スルホ -ルゥレア化合物と同様に瞵 ]3細胞からのインスリン分泌を促進す る化合物、 例えばレパグリニド、 セナグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニドま たはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、 毒性が低く、 医薬製剤の製造法として 一般的に用いられている自体公知の手段に従って、 本発明の化合物をそのままあ るいは薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤とした後に、 経口的または 非経口的 （例：局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、 例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壌錠を含む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 トロ ーチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤；および注射剤 （例：皮下注射 剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点滴剤） 、 外用剤 （例：経皮 製剤、 軟膏剤） 、 坐剤 （例：直腸坐剤、 膣坐剤） 、 ペレツト、 経鼻剤、 経肺剤 (吸入剤） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、 速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤 （例：徐放 性マイクロカプセル） であってもよい。 . 本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、 製剤全体の約 0·. 0 1ないし約 1 0 0重量％である。 本発明の化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 症 状等により異なるが、 例えば成人の糖尿病患者 （体重約 6 O k g ) に経口投与す る場合、 1日当たり、 約 0 . 0 1ないし約 3 O mg/kg体重、 好ましくは約 0 . 1 ないし約 2 O mg/kg体重を、 更に好ましくは約 1ないし約 2 O mg/kg体重であ る。 この量をを 1 1ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機 あるいは無機担体物質が挙げられ、 例えば固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結 合剤および崩壌剤、 あるいは液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等 張化剤、 緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。 更に必要に応じ、 防腐剤、 抗酸 化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加物を用いることもできる。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マン-トール、 デンプン、 コーンス ターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
+ 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カノレシゥム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキス ト リン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビエノレピロリ ドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチノレセルロース、 カル ボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。
崩壌剤としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシ メチルセルロースカルシウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 L—ヒ ド ロキシプロピルセルロース等が挙げられる.。
溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコ^"ル、 マクロ ゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 オリープ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マン-トール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレ ステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリ ウム、 クェン酸ナトリ ウム等が 挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナ トリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼドニゥ 、 モノステアリン酸ダリセリン等の界面活性剤；例えばポリビ ニルアルコ.ール、 ポリ ビエルヒ。口リ ドン、 カルボキシメチルセルロースナトリ ウ ム、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレ口 ース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、 例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニ トール等が挙げられる。 ' 緩衝剤としては、 例え リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液等 が挙げられる。 - 無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。 防腐剤としては、 例えばパラヒ ドロキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ノレ、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸等 'が挙げられる。
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 ο;—トコフエロール等 が挙げられる。
着色剤としては、 例えば水溶性食用タール色素 （例：食用赤色 2号および 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの食用色素） 、 水不溶性 レーキ色素 （例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天然色素 (例 ： ]3—カロチン、 クロロフィル、 ベンガラ） 等が挙げられる。
甘味剤としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二カリウム、 アスパルテーム、 ステビア等が挙げられる。
本発明の化合物は、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 高脂血症治療剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗炎症薬、 抗血栓剤、 骨 粗鬆症治療剤、 ビタミン薬、 抗痴呆薬、 頻尿 ·尿失禁治療薬、 排尿困難治療剤な どの薬剤 （以下、 薬物 Xと略記する場合がある） と組み合わせて用いることがで さる。
上記糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例： ゥシ、 ブタの膝臓から抽出 された動物インスリン製剤；大腸菌、 イース トを用い、 遺伝子工学的に合成した ヒ トインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリン のフラグメントまたは誘導体 （例： I NS— 1等） 、 経口インスリン製剤など） 、 インスリン感受性増強剤 （例： ピオグリタゾンまたはその塩 （好ましくは塩酸 塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） 、 レグリキサン (Reglixane) ( J TT一 5 0 1)、 ネ トグリタゾン（Netoglitazone) (MCC— 5 5 5)、 G I — 2 6 2 5 70、 FK— 6 1 4、 リボグリタゾン
(Rivoglitazone) (C S— 0 1 1 )、 ムラグリタザール（Muraglitazar) (BMS -
298585)、 TO99/58510に記載の化合物 （例えば（E)- 4- [4- (5-メチル -2 -フエ二 ル- 4-ォキサゾリルメ トキシ）ベンジルォキシィミノ] - 4-フエ-ル酪酸） 、
W001/38325 に記載の化合物、 テサグリタザール （Tesaglitazar) (AZ-242) 、
BM - 13- 1258、 LM - 4156、 MBX- 102、 LY - 519818、 MX - 6054、 LY - 510929、 バラグリ タゾン（Balaglitazone) (NN_2344)、 T - 131またはその塩、 THR-0921) 、 a—ヴ ルコシダーゼ阻害剤 （例： ポグリポース、 ァカルボース、 ミグリ トール、 ェミグ リテート等) 、 ビグアナイド剤 (例：フェンホノレミン、 メ トホルミン、 プホルミ ンまたはそれらの塩 （例：塩酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩） 等） 、 インスリ 5 ン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 （例： トルプタミ ド、 ダリベンクラミ ド、 グ リクラジド、 クロノレプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセトへキサミ ド、 グリクロビラ ミ ド、 グリメピリ ド等） 、 レパグリニド、 セナダリエド、 ミチグリニドまたはそ のカルシウム塩水和物、 ナテグリニド等] 、 G L P— 1受容体ァゴ-スト [例： GLP - 1、 GLP -皿剤、 丽- 2211、 AC - 2993 (exendin- 4)、 BIM_51077、
10 Aib(8, 35)hGLP_l (7， 37)N 、 CJC- 1131等] 、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻 害剤 （例： NV P— D P P - 2 7 8、 P T— 1 0 0、 P 3 2/ 9 8、 P93/01、 NVP- DPP- 728、 LAF237、 TS- 021等） 、 β 3ァゴニス ト （例： C L— 3 1 6 2 4 3、 S R— 5 8 6 1 1 _A、 UL— TG— 3 0 7、 A J - 9 6 7 7, AZ 4 0 1 4 0等） 、 アミ リ ンァゴニス ト （例：プラムリ ンチド等） 、 ホスホチロシンホス 5 ファターゼ阻害剤 （例：バナジン酸ナトリゥム等） 、 糖新生阻害剤 （例： グリコ 一ゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、 グルカ ゴン拮抗剤等） 、 S G L T (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例： T— 1 0 9 5等） 、 11 ]3—ヒ ドロキシステロイ ドデヒ ドロゲナーゼ阻害薬
(例： BVT-3498等） 、 アディポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬 （例： 0 AS- 2868等).、 レブチン抵抗性改善薬、 ソマトスタチン受容体作動薬
(W001/25228, W003/42204, 098/44921, W098/45285s W099/22735に記載の 化合物等） 、 ダルコキナーゼ活性化薬 （例： Ro - 28- 1675) 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルドース還元酵素阻害剤 （例： トルレスタ ッ ト、 エノヽ。ノレレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポノレレスタツト、 フイタ、、レスタツ 5 ト （S NK— 8 6 0 ) 、 A S— 3 2 0 1、 ミナルレスタツト （A R I.— 5 0 9) - CT一 1 1 2等） 、 神経栄養因子およびその増加薬 （例 ·· NG F、 NT— 3、 BDNF、 W001/14372に記載のニューロ ト口フィン産生■分泌促進剤 （例えば 4 -
- . (4 -クロ口フエ-ル）- 2-（2-メチル -1-イミダゾリル）-5_[3- (2-メチルフエノキ
.. シ)プロピル]ォキサゾールなど） 等） 、 プロテインキナーゼ C (P KC) 阻害 薬 （例：ノレボキシスタウジン メシレー卜（ruboxi staurin mesylate ； L Y _ 3 3 3 5 3 1 )等） 、 A G E阻害剤 （例： A L T— 9 4 5、 ピマゲジン、 ビラト キサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミ ド (A L T - 7 6 6 ) 、 E X O - 2 2 6 、 ALT-71 ピリ ドリン （Pyri dorin) 、 ピリ ドキサミン等） 、 活性酸素 消去薬 （例：チォク ト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例：チアプリ ド等） 、 ソマトスタ チン受容体作動薬 （BIM23190) 、 アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキ ナーゼ -1 (ASK-1 ) 阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、 HM G— C o A還元酵素阻害剤 (例：プラバスタチ ン、 シンバスタチン、 ロバスタチン、 ァトルバスタチン、 フノレバスタチン、 ピタ パスタチン、 ロスパスタチンまたはそれらの塩 （例：ナトリウム塩、 カルシウム 塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例： W09V 10224に記載の化合物、 例 えば N— [ [ (3R， 5S) - 1_ (3-ァセトキシ- 2, 2-ジメチルプロピル）_7-クロロ- 5- (2， 3-ジメ トキシフエニル） - 2 -ォキソ -1 , 2， 3, 5-テトラヒ ドロ- 4, 1 -ベンゾォキ サゼピン-3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸など） 、 フイブラート系化合 物 （例：ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフィ ブラート等） 、 抗酸化剤 （例： リポ酸、 プロブコール） 等が挙げられる。
降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例：カプトプリル、 ェナ ラプリル、 デラプリル等） 、 アンジォテンシン I I受容体拮抗剤 （例： 口サルタ ン、 力ンデサルタン シレキセチノレ、 ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサ ルタン、 ィルベサルタン、.オルメサルタン メドキソミノレ、 タソサルタン、 1- [ [2' - (2， 5-ジヒ ドロ - 5-ォキソ - 4H- 1， 2， 4 -ォキサジァゾール -3-ィル）ビフエ二 ル -4-ィル]メチル] -2-ェトキシ- 1H-ベンズィミダゾール- 7 -力ルボン酸等) 、 力 ルシゥム拮抗剤 （例：マニジピン、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホ-ジピン 二カルジピン等） 、 クロ二ジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば中枢性抗肥満薬 （例：デキスフェンフルァミン、 フ ェンフルラミン、 フェンテルミン、 シプトラミン、 アンフエプラモン、 デキサン フエタミン、 マジンドーノレ、 フエニノレプロノ ノーノレアミン、 クロべンゾレック ス ； MCH受容体拮抗薬 （例： SB- 568849 ； SNAP- 7941 ； W001/82925および
W001/87834に記載の化合物等） ； ニューロぺプチド Y拮抗薬 （例： CP- 422935 等） ； カンナビノィ ド受容体拮抗薬 （例： SR- 141716、 SR- 147778等） ； グレリ ン拮抗薬； 11)3—ヒ ドロキシステロィドデヒドロゲナ一せ阻害薬 （例： BVT - 3498 等） 等） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例： オルリスタツト、 AT L— 9 6 2等） 、 β 3ァゴエスト （例： C L一 3 1 6 24 3、 S R— 5 8 6 1 1— A、 U L— TG — 3 0 7、 A J— 9 6 7 7、 ΑΖ 40 1 4 0等） 、 ぺプチド性食欲抑制薬 （例： レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシス トキニンァゴニス ト (例： リンチトリブト、 F P L— 1 5 84 9等） 、 摂食抑制薬 （例： Ρ- 57等） 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例：サリチル酸ナトリウムテオブ 口ミン、 サリチル酸カルシウムテオブロミン等） 、 チアジド系製剤 （例：ェチア ジド、 シクロペンチアジド、 .トリクロルメチアジド、 ヒ ド Ρクロ口チアジド、 ヒ . ドロフノレメチアジド、 ベンジノレヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフノレチジド、 ポリチ アジド、 メチクロチアジド等） 、 抗アルドステロン製剤 （例：スピロノラタ トン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例： ァセタゾラミ ド等） 、 クロルべ ンゼンスルホンァミ ド系製剤 （例： クロルタリ ドン、 メフルシド、 ィンダパミ ド 等） 、 ァゾセミ ド、 イソソルビド、 エタク リン酸、 ピレタニド、 プメタ二ド、 フ ロセミ ド等が挙げられる。
化学療法剤としては、 例えばアルキル化剤 （例：サイクロフォスフアミ ド、 ィ フォスフアミ ド等） 、 代謝拮抗剤 （例： メソトレキセート、 5 _フルォロウラシ ルおよびその誘導体等） 、 ^癌性抗生物質 （例：マイ トマイシン、 アドリアマイ シン等） 、 .植物由来抗癌剤 （例： ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等） 、 シスプラチン、 カルポプラチン、 エトポシドなどが挙げられる。 なかでも 5—フ ルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好ましい。 免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 （例：ムラミルジペプチド 誘導体、 ピシバユール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例： レンチナン、 シゾ フイラン、 クレスチン等）.、 遺伝子工学的手法で得られるサイ ト力イン （例：ィ ンターフェロン、 インターロイキン （ I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例：顆粒 球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げられ、 なかでも I L— 1、 I L一 2、 I L— 1 2などのインタ"ロイキンが好ましい。. 抗炎症薬としては、 例えばァスピリン、 ァセトァミノフェン、 インドメタシン などの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、 例えばへパリン （例：へパリンナトリウム、 へパリンカル シゥム、 ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)など) 、 ヮルフアリン (例： ヮルファリンカリゥムなど） 、 抗トロンビン薬 （例：アルガトロバン (aragatroban)など） 、 血栓溶解薬 （例： ゥロキ^ "一ゼ（urokinase)、 チソキナ ーゼ（tisokinase)、 アルテプラーゼ（alteplase)、 ナテプラーゼ（nateplase)、 モンテプラーゼ（monteplase；)、 パミテプラーゼ（pamiteplase)など） 、 血小板 凝集抑制薬 （例：塩酸チクロビジン（ticlopidine hydrochloride), シロスタ ゾール（cilostazol)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリウム
(beraprost sodium) 塩酸サルポクレラー " sarpogrelate hydrochloride) など） などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、 例えばアルファカルシドール （alfacalcidol) 、 カノレシトリォーノレ (calcitriol) 、 エノレカ トニン (elcatonin) 、 サケカノレシト ニン (calcitonin salmon) 、 エス トリオール (estriol) 、 ィプリフラボン (iprif lavone) 、 リセドロン酸ニナトリウム isedronate disodium) 、 ノヽ ミ ドロン酸ニナトリウム （pamidronate disodium) 、 アレンドロン酸ナトリウ ム水和物 (alendronate sodium hydrate) 、 インカドロン酸ニナトリウム (incadronate disodium) 等力 S挙げられる。
ビタミン薬としては、 例えばビタミン 、 ビタミン B12等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、 例えばタクリン （tacrine) 、 ドネぺジル （donepezil) 、 リ ノ スチグミン (rivastigmine) 、 ガランタミン (galanthamine) 等力 ^挙げ、ら れる。
頻尿 '尿失禁治療薬としては、 例えば塩酸フラボキサート （flavoxate hydrochloride) 、 塩酸ォキシプチニン (oxybutynin hydrochloride) ヽ 塩酸 プロピべジン (propiverine hydrochloride) 等力 S挙げられる。
排尿困難治療剤としては、 ァセチルコリンエステラーゼ阻害薬 （例： ジスチグ ミン） 等が挙げられる。 さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が^ ·められている薬剤、 すなわち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤 （例：インドメタシン等） 、 プロゲステロン誘導体
(例：メグステロールアセテート） 、 糖質ステロイ ド （例：デキサメサゾン等） 、 メトクロプラミ ド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤、 脂肪代謝改善剤 (例：エイコサペンタエン酸等） 、 成長ホルモン、 I G F— 1、 あるいは悪液質 を誘導する因子である T N F—ひ、 L I F人 I L一 6、 オンコスタチン Mに対す る抗体なども本発明の化合物と併用することができる。
さらに、 糖化阻害剤（例： ALT- 711等）、 神経再生促進薬（例： Y- 128、 VX853、 prosapt ide等）、 抗うつ薬（例：デシブラミン、 アミ トリプチリン、 イミプラミ ン）、 抗てんかん薬 （例： ラモトリジン、 トリレプタル (Tri l eptal) 、 ケプラ
(Keppra) 、 ゾネグラン ，,.(Zonegran) 、 プレギヤノ ジン (Pregabal in) 、 ノヽ一 コセライド （Harkoseri de) 、 カルバマゼピン） 、 抗不整脈薬 （例：メキシレチ ン） 、 アセチルコリ ン受容体リガンド（例： ABT- 594)、 エンドセリン受容体拮抗 薬 （例： ABT-627) 、 モノアミン取り込み阻害薬（例： トラマドル;)、 麻薬性鎮痛 薬（例：モルヒネ）、 GABA受容体作動薬 （例：ギヤバペンチン、 ギヤバペンチン MR剤） 、 《2受容体作動薬 (例：クロ-ジン) 、 局所鎮痛薬 （例：カプサイシ ン） 、 抗不安薬 （例：ベンゾチアゼピン） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 （例： シルデナフィル） 、 ドーパミン受容体作動薬 （例：アポモルフイン） なども本発 明の化合物と併用することができる。
.上記薬物 Xは、 2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物と薬物 Xとを組み合わせることにより、
( 1 ) 本発明の化合物または薬物 Xを単独で投与する場合に比べて、 本発明の化 合物および/または薬物 Xの投与量を低減することができる、
( 2 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる薬物 Xを選択することにより、 治療期 間を長く設定することができる、
( 3 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる薬物 Xを選択することにより、 治療効 果の持耩を図ることができる、 ：
( 4 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを併用することによ.り、 .相乗効果が得られる、 な ^の優れた効果を得ることができる。 - 本発明の化合物と薬物 Xを組み合わせて使用する際、 本発明の化合物と薬物 X の投与時期は限定されず、 本発明の化合物と薬物 Xとを、 投与対象に対し、 同時 に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 薬物 Xの投与量は、 臨床 上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組 合 わせ等により適宜選択することができる。
また、 本発明の化合物と薬物 Xの投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本 発明の化合物と薬物 Xとが組み合わされていればよい。 このような投与形態とし ては、 例えば、 （1· ) 本発明の化合物と薬物 Xとを同時に製剤化して得られる単 一の製剤の投与、 （2 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを 別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 ( 4 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異な る投与経路での同時投与、 （5 ) 本発明の化合物と薬物 Xとを別々に製剤化して 得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 （例えば、 本発 明の化合物；薬物 Xの順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げら れる。
実施例
本発明は、 更に以下の参考例、 実施例、 製剤例および実験例によって詳しく説 明されるが、 これらの例は単なる実施であって、 本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は通常約 10 °C ないし約 35 °C を示 す。 ％ は、 収率は mol/raol% を、 クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％ を、 その他は重量。/。 を示す。 プロトン NMRスぺク トルで、 0H や NH プロ トン等 ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s： シングレット (s ingl et)
d： ダプレツト （doub let)
t： トリプレット （triplet)
q： クァノレテッ 卜 (quartet) ra： マノレチプレッ ト' (mult iplet)
br： プロード (broad)
J： カツフ リンク定数 (.coupl ing constant)
Hz ： ヘルツ (Hertz)
CDC13： 重ク口ロホノレム
DMS0 - d6：. 重ジメチルスルホキシド
XH NMR： プロトン核磁気共鳴
以下の参考例おょぴ実施例において、 マススぺク トル （MS) および核磁気共 鳴スペク トル （NMR) は以下の条件により測定した。
MS測定機器： ウォーターズ社 ZMD、 ウォーターズ社 ZQ2000またはマイクロ マス社 プラッ トフォーム Πイオン化法.：電子衝擊イオン化法 （El ectron Spray Ionizat ion： ESI ) 、 または大気圧ィ匕学イオンィ匕法 (Atmospheric Pressure Chemical Ionizat ion： APCI) 。 特記なき場合、 ESIを用いた。 NMR視 IJ定機器：ノ ジアンネ土 Varian Gemini 200 (200 MHz) s Varian Gemini 300 (300 MHz)、 プルカー ' バイオスピン社 AVANCE 300。
また、 参考例および実施例における分取 HPLCによる精製は以下の条件により 行った。 .
分取 HPLC機器： ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC Combiprep 0DS-A S 5 μ m, 20 X 50 ram
溶媒.： A液.； 0.. 1% トリフルォロ酢酸 含有水、 ..
B液.：： 0. 1% トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル .
グラジェントサイクル A : 0. 00分 （A液/ B液 =90/10) ， 1. 20分 （A液/ B液 =90/10) ， 4. 75分 （A液/ B液 =0/100) ， 7. 30分 (A液/ B液 =0/100) , 7. 40分 (A液/ B液. =90/ 10) , 7. 50分 （A液/ B液 =90/10) .
グラジェントサイクル B : 0. 00分 （A液/ B液 =95/5) , 1. 00分 （A液/ B液
=95/5) ， 5. 20分 (A液/ B液 =5/95) ， 6. 40分 (A液/ B液 =5/95) , 6. 50分 (A 液/ B液 =95/5) , 6. 60分 （A液 /B:液 =95/5) .
流速： 25 ml/min、 検出法： UV 220 nm . . 本明細書中、 融点 （mp) は、 例えば、 微量融点測定器 （Biichi、 B- 545型） 等 を用いて測定される融点を意味する。
一般に、 融点は、 測定機器、 測定条件などによって変動する場合がある。 本明 細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書に記載の融点と異なる値 を示す結晶であってもよい。
参考例 1 3 -（4-ァミノフエ-ル）プロパン酸メチル
Figure imgf000079_0001
氷冷下、 塩化チォ -ル （15 mL、 206 mmol) をメタノール （60 mL) に滴下し 10 分間攪拌した。 反応液に 3- (4-ァミノフエニル）プロパン酸 （10. 1 g、 61. 1 mmol) を加え、 室温で 18 時間攪拌した。 溶媒および過剰の塩化チォニルを減 圧留去した後、 水および飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた固体 をへキサンで洗浄することにより、 表題化合物（10. 9 g、 収率 99%) を淡茶色プ リズム晶として得た。
MS m/z 180 (MH+)。
参考例 2 2，， 6' -ジメチルビフェニル- 3-カルバルデヒ ド
Figure imgf000079_0002
3_ブロモベンズアルデヒ ド （18. 5 g、 100 mmol)、 2， 6-ジメチルフエ二ルポ ロン酸 （21. 0 g、 140 mmol) を 1 M 炭酸ナトリゥム水溶液 （200 mL)、 ェタノ ール （100 mL) およびトルエン （200 mL) の混液に溶解させ、 アルゴン置換し た後、 テトラキス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジウム（0) (5. 78 g、 5. 00 mmol) を加えた。 反応液をアルゴン雰囲気下、 80 °C で 20 時間攪拌した。 反 応液を冷却後、 水を加えて酢酸ェチルで希釈し、 不溶物をセライト濾過した。 濾 液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン〜 10% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （20. 4 g、 収率 97%) を無色油状物として 得た。
MS ra/z 211 (MH+)。
参考例 3 3- (4- { [ (2 -ェトロフエニル)スルホニル]アミノ}フエニル)プロパン 酸メチル
Figure imgf000080_0001
3- (4-ァミノフエエル）プロパン酸メチル （2. 69 g、 15. 0 mmol) のピリジン . (20 mL) 溶液に 2 -二トロベンゼンスルホユルクロリ ド （3. 99 g、 18. 0 mmol) を少量ずつ加え、 室温で 45 時間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣 に水と酢酸ェチルを加えて 80 °Cで 15 分間加熱攪拌し、 セライト濾過した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30%〜60% 酢酸ェチル Zへキザン） で精製し、 表題化合物 （3. 39 g、 収率 62%) を黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 365 (MH+)。
参考例 4 4_ [ (2 -フエ-ル- 1H -ィンドール- 1 -ィル）メチル]安息香酸メチル
Figure imgf000080_0002
2-フエエルインドール （4. 2 g、 21. 7 mmol) および水素化ナトリウム （60% 油性、 0. 96 g、 24 mmol) のテトラヒ ドロフラン （90 mL). および N，N -ジメチ ルホルムアミ ド （10 mL).溶液を水冷下 20分間攪拌した。 反応液に 4 -プロモメ チル安.息香酸メチル （5. Q g、 21, 8 mmol) を加え、 室温で 18 時間攪拌した。 反応液にクェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。.抽出液を塩化ナトリウ ムフ 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、-減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1:10〜1:5〜 1:2) に付し、 表題化合物 （2.8 g、 収率 38%) を淡黄色油状物として得た。 MS m/z 342 (MH+)。
参考例 5 {4-[(2 -フエエル- 1H -ィンドール - 1-ィル）メチル]フェ -ル }メタノー
Figure imgf000081_0001
4 - [(2 -フエ二ル- 1H-インドール- 1_ィル）メチル]安息香酸メチル （2.8 g、 8.20 瞧。1) を無水テトラヒドロフラン （100 mL) に溶解し、 氷冷した。 この溶 液に 1.5 mol/L 水素化ジイソプチルアルミニウムのトルエン溶液 （13.5 mL、 20.3 瞧 ol) を滴下した。 この溶液を氷冷下で 4 時間攪拌した後、 反応液にク ェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1:4〜1:2) に付し、 表題化合物 (2.25 g、 収率 88%) を無色油状物として得た。
MS m/z 314 (匪 +)。
参考例 6 3- (4- {[4- (ク口ロメチル）ベンジノレ] [(2-ェト口フエニル）スノレホニ ル]アミノ}フエニル）プロパン酸メチル
Figure imgf000081_0002
3 -（4_{[(2-二ト口フエ二ノレ）スルホ二ノレ]アミノ }フエ-ノレ）プロパン酸メチノレ
(2.78 g、 7.63 mmol)、 4-クロロメチルベンジルアルコール （1.21 g、 7.70 mraol) およぴトリフエ二/レホスフィン （3.93 g、 15.4 mmol) のトルエン （150 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルエン溶液、 6.98 mL、 15.4 mraol) を加え、 室温まで昇温して 72 時間撹拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜60% 酢酸ェチ ル/ へキサン） で精製し、 得られた残渣にへキサン—酢酸ェチルを加え、 生じ た不溶物を濾別し、 濾液を濃縮して、 表題化合物 （3.65 g、 収率 95%) を赤色 油状物として得た。
MS m/z 503 (MH+)。
参考例 7 4- {[(2-フエ-ルェチル） (4-フエ二ル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）アミ ノ]メチル }安息香酸メチル
Figure imgf000082_0001
4-フエニル -N- (2-フエ二ルェチノレ）- 1， 3-チアゾール -2-ァミン (4.63 g、
16.5 mmol) の N, N -ジメチルホルムアミド （50 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% 油性、 990 rag, 24.8mmol) を加えて 30 分間撹拌した後、 4 -(プロモメチ ル）安息香酸メチル （4.54 g、 19.8ramol) を加えた。 混合物を室温で 2 時間撹 拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗した後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラブィー （5%〜50% 酢酸ェチ ル へキサン） で精製し、 表題化合物 （3.39 g、 収率 4S« を黄色油状物とし て得た。 '. .
XH NMR (CDC13) δ ： 3.00(2H, t, " J=7.8Hz), 3.69 (2H, t, 1=7 8Hz), 3.90 (3H, s)， 4.71 (2H, s), 6.76(1H, s) , 7.18-7.41 (10H, m) , 7.86— 7.88 (2H, m), 7.98— 8.00 (2H， m) 0
参考例 8 (4-{[(2-フエニルェチル) (4 -フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）ァミ ノ ]メチル }フエニル）メタノール
Figure imgf000082_0002
参考例 5と同様にして、 4- {[(2-フエニルェチル） (4-フエエル- 1， 3-チアゾー ル- 2 -ィル）ァミノ]メチル }安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として 得た。 収率 81%。
XH NMR (CDC13) δ ： 2.99 (2Η, ΐ, J=8.1Hz), 3.68 (2H, t， J=8.1Hz), 4.65- 4.69 (4H, ra), 6.74 (1H, s), 7.19— 7.41 (12H, m), 7.87 - 7.90 (2H, m)。
参考例 9 4- {[(4-フエ-ル -1， 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）ァミノ]メチ ル}安息香酸メチル
Figure imgf000083_0001
参考例 7と同様にして、 4-フエエル- N-プロピル- 1， 3-チアゾール -2-アミンか ら表題化合物を無色油状物として得た。 収率 75°/。。
XH NMR (CDCI3) δ ·: 0.93 (3Η, t， J=7.7Hz), 1.64 - 1.74 (2H, m), 3.40 (2H, t, J=7.7Hz), 3.91 (3H, s)， 4.85 (2H, s)， 6.72(1H， s) , 7.23-7.42 (5H, m) 7.82-7.85 (2H, m)， 7.99— 8.01 (2H, m)。
参考例 1 0 (4- {[(4-フヱニル- 1， 3 -チアゾール- 2-ィル） (プロピル）アミノ]メ チル }フエ二ノレ）メタノーノレ
Figure imgf000083_0002
参考例 5と同様にして、 4 - {[(4-フエ-ル- 1,3-チアゾール -2-ィル）（プロピ ル）ァミノ]メチル }安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収 率 67%。
XH NMR (CDC13) δ ： 0.93(3Η， t， J=7.4Hz), 1.62(1H, t, J=5.8Hz), 1.64- 1.74 (2H, m), 3.40 (2H, t, J=7.7Hz), 4.69 (2H, d, J=5.8Hz), 4.79 (2H, s) 6.70 (1H, s), 7.24-7.39 (7H, m) , 7.84- 7.87 (2H, m)。
参考例 1 1 3 -（2-メチル- 1-ナフチル）ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000084_0001
参考例 2と同様にして、 1 -プロモ- 2-メチルナフタレンおよび (3 -ホルミルフ ェ -ル）ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 65%。
MS m/z 247 (MH+)。
参考例 1 2 [3 -（2-メチル -1-ナフチル）フエニル]メタノール
Figure imgf000084_0002
3- (2 -メチル -1 -ナフチル）ベンズアルデヒ ド (2.39 g、 9.70 mmol) を 1， 2 - ジメ トキシェタン （10 mL) およびテトラヒ ドロフラン （10 mL) の混液に溶解 させ、 氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム (0.189 g、 5.00 mmol) を加えた後、 同温で 3 時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜30% 酢酸ェチルノへキサン） で 精製し、 表題化合物 （1.96 g、 収率 81%) を無色粘稠性油状物として得た。 XH NMR (CDC13) δ ： 1.66 (1H, -t, J=5.9Hz), 2.03 (6H, s), 4.74 (2H, d, J=5.9Hz), .7.07-7.19 (5H, m), 7.35(1H， d, J=7.5Hz) , 7.43 (1H, t,
J=7.5Hz)0
参考例 1 3 4'-ヒ ドロキシ -2，，6'-ジメチルビフエエル- 3-カルバルデヒ ド
Figure imgf000084_0003
4 -プロモ- 3， 5-ジメチル.フエノール （10.3 g、 51.0 mraol)および （3-ホルミ ルフ； π二ノレ）ボロン酸 （7.67 g、 51.2 mmol) を. 1 M 炭酸ナトリウム水溶液
(150 raL)、 エタノール （50 raL) およびトルエン （1-50 mL) め'混液に溶解させ アルゴン置換した後、 テトラキス（トリフエエルホスフィン）パラジウム（0) (2. 95 g、 2. 55 mmol) を加えた。 反応液をアルゴン雰囲気下、 80 °C で 24 時 間攪拌した。 反応液を冷却後、 水を加えて酢酸ェチルで希釈し、 不溶物をセライ ト濾過した。 濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜40% 酢 酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （9. 53 g、 収率 83%) を淡黄色結 晶として得た。
MS m/z 227 (ΜΗ+)。·
参考例 1 4 4' - (ベンジルォキシ） - 2' , 6，-ジメチルビフエニル- 3-カルバルデヒ
Figure imgf000085_0001
4' -ヒ ドロキシ- 2， ， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-カルバルデヒ ド （2. 26 g、 10. 0 mraol) およびべンジルプロミ ド （3. 42 g、 20. 0 mmol) の N， N-ジメチル ホルムアミ ド （10 mL) 溶液に炭酸カリウム （2. 76 g、 20. 0 mmol) を加え、 70 °C で 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン〜 10% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （2. 90 g、 収率 92%) を無色油状物として得た。
MS m/z 317 (MH+) 0
参考例 1 5 [4' -（ベンジルォキシ） -2' , 6， -ジメチルビフエュル _3 -ィル]メタノ
^"ノレ
Figure imgf000085_0002
参考例 1 2と同様にして、 4 ' - (ベンジルォキシ） -2' ， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 95%。 XH NMR (CDCI3) 6 ： 1.65(1H, t, J=5.9Hz), 2.01(6H, s), 4.73 (2H, d，
J=5.9Hz), 5.07(2H, s)， 6.75 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=7.3Hz) , 7.13 (1H, s)， 7.30-7.48 (7H, ra)。
参考例 1 6 4' -（シクロプロピルメ トキシ） - 2，，6，-ジメチルビフエ二ル- 3-カル バノレデヒ ド
Figure imgf000086_0001
参考例 1 4と同様にして、 4，-ヒ ドロキシ- 2', 6'-ジメチルビフエ二ル- 3-カル バルデヒ ドおよびシクロプロピルメチルプロミ ドから表題化合物を無色油状物と して得た。 収率 78%。 . . . .
MS ra/z 281 (MH+) Q
参考例 1 7 [4' - (シク口プロピルメ トキシ） - 2'，6'-ジメチルビフエニル- 3 -ィ ノレ]メタノール
Figure imgf000086_0002
参考例 1 2と同様にして、 4， -（シクロプロピルメ トキシ） - 2，，6'-ジメチルビ フエニル- 3 -カルバルデヒ ドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 98%。
XH NMR (CDCI3) δ ： 0.32-0.39 (2Η, ra), 0.62— 0,69 (2H, m), 1.22-1.36 (1H, ra)， 1.66(1H， t, J=5.9Hz), 2.00"(6H, s)， 3,81(2H, d， J=7.0Hz), 4.73 (2H, d, J=5.9Hz), 6.67(2 H, s), 7.04-7.09 (1H, m) , 7.11 - 7, 14 (1H, m), 7.31- 7.36(1H, m)， 7.40 (1H, t, J=7.5Hz)0
参考例 1 8 4，-（2-エトキシェトキシ）- 2', 6' -ジメチルビフエニル- 3-カルバル デヒ ド
Figure imgf000086_0003
4， -ヒ ドロキシ- 2' , 6' -ジメチルビフエニル- 3-カルバルデヒ ド (8. 52 g、 37. 7 mmol) および 2-クロ口ェチル ェチル エーテル （6. 15 g、 56. 6 mmol) の Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド （40 mL) 溶液に炭酸カリウム （6. 25 g、 45. 2 mmol) およびヨウ化カリゥム （1. 25 g、 7. 54 mmol) を加え、 80 °C で 18 時 間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （5%〜25% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合 物 （10. 0 g、 収率 89%) を無色油状物として得た。
MS m/z 299 (MH+)。
参考例 1 9 [4' - (2-ェトキシェトキシ）- 2' , 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル]メ タノ一ノレ
Figure imgf000087_0001
4' -（2 -ェトキシェトキシ）- 2，，6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -カルバルデヒ ド (2. 39 g、 9. 70 ramol) を 1, 2 -ジメ トキシェタン （20 mL) およびテトラヒドロ フラン （20 mL) の混液に溶解させ、 氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム （0. 227 g、 6. 00 瞧 ol) を加えた後、 同温で 3 時間撹拌した。 反応液に塩化アンモェゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 .減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （20%〜50% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （3. 5δ g、 収 率 98%) を無色結晶として得た。
MS m/z 301 (MH+) 0
参考例 2 0 (2E) - 3- (4 -ァミノ- 2 -フルオロフ エル）ァクリル酸ェチル
Figure imgf000087_0002
4 -プロモ- 3 -フルォロア二リン （13. 3 g、 70. 0 mmol)、 アクリル酸ェチル
(9. 48 mL、 87. 5 mmol) およぴトリス（2-メチノレフエ二ノレ）ホスフィン （8. 52 g、
28. 0 mmol) を N， N-ジイソプロピルェチルァミン （50 raL) および N，N-ジメチ ルホルムアミ ド （50 mL) に溶解させ、 酢酸パラジウム（I I) (0. 786 g、 3. 50 ramol) を加えて、 アルゴン雰囲気下、 110 °C で 5 時間攪拌した。 反応液を冷 却後、 溶媒を減圧留去した。 残渣に水および酢酸ェチルを加え、 不溶物をセライ ト濾過により除去した。 濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （20% 〜60% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （14. 0 g、 収率 96%) を 得た。 その一部を再結晶して黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 210 (MH+)。
参考例 2 1 3 -（4 -ァミノ -2-フルオロフェニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000088_0001
(2E) - 3- (4-ァミノ- 2 -フルオロフェ -ル）アクリル酸ェチル （12. 4 g、 59. 3 mmol) をエタノール （120 mL) に溶解させ、 10% パラジウム一炭素 （50% 含水 品、 4. 0 g) を加えて水素雰囲気下 （風船圧）、 室温で 12 時間攪拌した。 触媒 を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(20°/。〜50% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （9. δ9 g、 収率 79%) を淡茶色油状物として得た。
MS m/z 212 (MH+)。
参考例 2 2 3- (2-フルオロ- 4- { [ (2_二トロフエニル）スルホェノレ]アミノ}フエ ノレ）プ ノ ン酸ェチノレ
Figure imgf000088_0002
3_ (4-ァミノ- 2 -フルオロフェニル）プロパン酸ェチル （9. 89 g、 46. 8 mmol) のピリジン （70 mL) 溶液に 2-ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （11. 4 g、
51. 5 ramol) を少量ずつ加え、 室温で 70.時間攪拌した。.溶媒を減圧濃縮し、 られた残渣に水と酢酸ェチルを加えて 80 で 15 分間加熱攪^し、 セライ ト 濾過した。 濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20%〜50% 酢酸ェ チルズへキサン) で精製し、 表題化合物 （14. 2 g、 収率 76%) を淡黄色プリズ ム晶として得た。
MS m/z 397 (MH+)。
参考例 2 3 3-プロモ- 1- (2-エトキシェチル） -2-フエ-ル- 1H-インドール
Figure imgf000089_0001
氷冷下、 水素化ナトリウム （60% 油性、 0. 48 g、 12. 0 mmol) を 3-ブロモ- 2-フエニル -1H-インドール （2. 72 g、 10. 0 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド （10 raL) 溶液に少量ずつ加え、 窒素雰囲気下、 同温で 30分間攪拌した。 反 応液に 2-クロ口ェチル ェチノレ エーテル ( 1. 65 mし、 15. 0 mmo l) を加え、 70 。C で 3 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン〜 25% 酢酸ェチル Zへ キサン) で精製し、 表題化合物 （2. 60 g、 収率 76%) を赤色油状物として得た。 MS m/z 344 (MH+)。
参考例 2 4 3_ [ 1- (2-ェトキシェチル）- 2-フエニル- 1H-ィンドール- 3-ィル]ベ ンズアルデヒ ド
Figure imgf000089_0002
参考例 2と同様にして、 3-ブロモ -1- (2-エトキシェチル） - 2-フエニル -1H-ィ ンドールおよび （3 -ホルミルフユ-ル）ボロン酸から表題化合物を黄色油状物と して得た。 収率 30%。
MS m/z 370 (MH+)。 参考例 2 5 {3- [1- (2-エトキシェチル）_2-フエニル- 1H-インドール- 3-ィル]フ ェニノレ }メタノ一ノレ
Figure imgf000090_0001
参考例 1 2と同様にして、 3-[1- (2-ェトキシェチル）- 2-フエエル- 1H-ィンド 一ル- 3 -ィル]ベンズアルデヒ ドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 97%。
MS ra/z 372 (MH+)。
参考例 2 6 {4-[(3, 5-ジフエ二ル- 1H-ピラゾール -1 -ィノレ）メチル]フエ二ル}メ タノ一ノレ
Figure imgf000090_0002
3, 5-ジフエ二ルビラゾール （7.32 g、 33 mmol)、 [4- (クロロメチル）フエ二 ル]メタノール （5.00 g、 32 ramol)N 炭酸カリウム （6.90 g、 50 mmol) および N，N-ジメチルホルムアミ ド （50 mL) の混合物を 120 °C で 1 時間攪拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物 (7.10 g、 収率 63%) を無色結晶どして得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.59-1.68 (1H, ra)， 4.66 (2H, d, J=5.8Hz), 5.39 (2H, s), 6.67(1H, s), 7.10 (2H, . d, J=8.1Hz), 7.24 - 7.47 (10H, m)， 7.84- 7.90 (2H, m)。
参考例 2 7 4- {[5- (4-フルオロフェニル） - 1 -メチル -11-卜ピラゾール -4-ィル]メ トキシ}安息香酸メチル .
Figure imgf000091_0001
5 -（4-フルオロフェュル）_1 -メチル- 1H -ピラゾール- 4-カルバルデヒ ド (1.02 g、 5.0 ramol) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液に、 0 °C で水素化リチウ ムアルミニウム （200 mg、 5.27 mmol) を加え、 0 °C で 1 時間攪拌した。 反 応混合物に硫酸ナトリウム +水和物 （1.0 g) を加え、 室温に戻して 30 分間攪 拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮して無色油状物を得た。 この油状物に 4- ヒドロキシ安息香酸メチノレ (910 mg、 6.0 mmol), トリブチノレホスフィン
(1.61 g、 8.0 mmol) およびテトラヒドロフラン （10 mL) を加え、 1, 1' -(ァ ゾジカルボニル）ジピペリジン （1.50 g、 5.94 mmol) を室温で加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （10%〜65% 酢酸ェチル へキサン） で精製し、 表題化合物 （½5 mg、 収 率 54%、 2 工程） を黄色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ ： 3.81 (3Η, s)， 3.88 (3H, s), 4.83 (2H, s) , 6.90 (2Η, d， J=8.9Hz)， 7.17 (2H, t, J=8.7Hz), 7.34-7.41 (2H, m) , 7.67 (1H, s),
7.97 (2H, d, J=8.9Hz)0
参考例 28 (4- { [5- (4-フルォ口フエ二ル）- 1-メチル -1H-ピラゾール -4-ィル] メ トキシ}フエニル）メタノール
Figure imgf000091_0002
4 - {[5- (4-フルォ口フエ -ル) -トメチル- 1H-ピラゾール -4 -ィル]メ トキシ}安 息香酸メチル （920 rag、 2.70 ramol) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液に、 0 。C で水素化リチウムアルミニウム (200 mg、 5.27 mmol) を加え、 0 °C で 1 時間攪拌した。 反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物 （1.0 g) を加え、 室温 に戻して 30 分間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮して、 表題化合物 (680 mg、 収率 80%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 313 (MH+) 0
参考例 2 9 5- (2 -フエ二ルェチル）- 3- [4_ (トリフルォロメチル）フエ-ル] - 1H- ピラゾーノレ
Figure imgf000092_0001
3- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] - 1H-ピラゾール- 5-カルバルデヒ ド ( 1..2G g、 5. Ommol) を N， N-ジメチルホルムアミ ド （10 mL) に溶解し、 臭化べ ンジルトリフエ-ルホスホニゥム （3. 25 g、 7. 5 mmol) および炭酸カリウム (2. 76 g、 20. 0 瞧 ol) を加え、 室温で 14 時間攪拌した。 反応混合物を水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮して、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜65% 酢酸ェチル / へキサン） で精製し、 無色結晶を得た。 この無色結晶をテトラヒドロフラン (30 mL) およびエタノール （30 mL) に溶解し、 10% パラジウム一炭素 （50% 含水品、 500 mg) を加え、 大気圧の水素雰囲気下、 室温で 2 時間攪拌した。 触 媒を濾別し、 濾液を濃縮して、 表題化合物 （880 mg、 収率 56%、 2 工程） を無 色結晶と'して得た。 · -
MS m/z 317 (MH+)。
参考例 3 0 [4 -（{5- (2 -フエ二ルェチル）- 3- [4- (トリフルォロメチル）フエ二 ル] - 1H-ピラゾール -1 -ィノレ }メチル）フェニル]メタノ一ノレ
Figure imgf000092_0002
' 5_ (2-フエ二ルェチル）- 3- [4- (トリフルォロメチル).フ ニル] -1H-ピラゾ (318 mg、 1. 01 mmol) , [4— (クロ Pメチノレ）フエニル]メタノール (240 mg、 1.53 mmol)、 炭酸カリゥム （276 mg、 2.0 mmol) および Ν,Ν-ジメチルホルム アミド （10 mL) の混合物を 120 °C で 1 時間攪拌した。 反応混合物を 1 規定 塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬 (株）製） を用いて乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ^- (10%〜80% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 (220 rag、 収率 50%) を黄色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.63(1H, t, J=5.8Hz), 2.78—2.94 (4H， in), 4.66 (2H, d, J=5.8Hz) , 5.24 (2H, s), 6.46(1H， s), 7.06 - 7.13 (3H, m)， 7.20- 7.33 (6H, in), 7.62 (2H, d, J=8.2Hz) , 7.90 (2H, d， J=8.5Hz)。
参考例 3 1 (4- {[ (IE) - (4 -フエ二ル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル）メチレン]アミ ノ}フエニル）メタノール
Figure imgf000093_0001
4-フエニル _1， 3-チアゾール -2-カルバルデヒ ド (1.10 g、 5.81 mmol), (4_ ァミノフエニル）メタノ一ル (615 mg、 5.0 mmol), 酢酸 （0.4 mL) および 1,2 -ジクロロェタン （10 mL) の混合物を室温で 30 分間攪拌した。 反応混合物 をへキサンで希釈し、 析出した固体を濾取し、 へキサンで洗浄後、 乾燥して、 表 題化合物 （1.30 g、 収率 88%) を黄色結晶として得た。
麗 R (DMS0-d6) 8 ： 4.54 (2Η, d， J=5.7Hz), 5.25(1H, t, J=5.7Hz), 7.36-7.55 (7H, m) , 7.99— 8.08 (2H, m), 8.39 (1H, s)， 8.92(1H, s：)。
参考例 3 2 (2E)- 3 -（6-アミノビリジン- 3-ィル）アクリル酸メチル
Figure imgf000093_0002
2 -ァミノ- 5 -ブロモピリジン （13.5 g、 78.0 mmol)、 アクリル酸メチル
(10.1 g、 117 mmol) およびトリス（2-メチルフエニル）ホスフィン （4.75 g、 15.6 mmol) をァセトニトリル (200 mL) に溶解させ、 酢酸パラジウム（II) (1.75 g、 7.8 瞧 ol) を加えて、 アルゴン雰囲気下、 100 °C で 1 晚攪拌した。 反応液を冷却後、 不溶物をセライト濾過により除去し、 溶媒を減圧留去した。 残 渣を飽和重曹水おょぴクロ口ホルムに溶解した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム、 次いで 0%〜5% メタノ ールノ酢酸ェチル） で精製した後、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 表題 化合物 （3. S1 g、 収率 τι%) を黄色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ ： 3.79(3H, s)， 4.79 (2H, s)， 6.26 (1H, d, J=16.0Hz),
6.51(1H, d, J=8.5Hz) , 7.59 (1H, d， J=16.0Hz) , 7.64(1 H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 8.19(1 H, d, J=2.3Hz)0
参考例 3 3 3- (6-アミノビリジン- 3 -ィル）プロパン酸メチル
Figure imgf000094_0001
(2E)- 3- (6-アミノビリジン -3-ィル）アクリル酸メチル （1.5 g、 8.42 mmol) をメタノール （15 mL) に溶解させ、 10% パラジウム一炭素 （50% 含水品、 0.30 g) を加えて水素雰囲気下 （風船圧）、 室温で 16 時間攪拌した。 触媒を濾 別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% 〜10% メタノールズ酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （1.26 g、 収率 83%) を白色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ 2.57 (2Η, t， J=7.6Hz), 2.81 (2H, t, J=7.6Hz), 3.66 (3H， . s)， 4, 36 (2H, s)， 6.42-6.48 (1Ή, m), 7.25- 7.32 (1H， ra) , 7.92 (1H, d: J=l.9Hz)0.
参考例 34 3- (6- {[(2-ニトロフエニル）スルホニル]アミノ }ピリジン- 3-ィル） プロパン酸メチル
Figure imgf000094_0002
3- (6-アミノピリジン- 3 -ィル）プロパン酸メチル （500 mg、 2. 78 mmol) のピ リジン （5 raL) 溶液に 2_ニトロベンゼンスルホユルクロリ ド （924 mg、 4. 17 mmol) を加え、 室温で 16 時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルーへキサンから結晶化し、 表題化合物 （365 mg、 収率 36%) を黄色結晶として得た。
MS m/z 366 (MH+)。
参考例 3 5 (2Z) -2-フルォロ- 3- (4-二トロフエニル）ァクリル酸ェチル
Figure imgf000095_0001
ジェチルホスホノ- 2-フルォロ酢酸ェチル （4. 90 g、 20. 2 mmol) のテトラヒ ドロフラン （40 raL) 溶液を窒素雰囲気下 0 °C にて攪拌し、 1. 6 M n-プチルリ チウムノへキサン溶液 （13. 1 mL、 21. 0 瞧 ol) を滴下した。 反応液を 0 °C に て 30 分間攪拌した後、 4-ニトロべンズアルデヒ ド （3. 05 g、 20. 2 mmol) の テトラヒドロフラン （40 mL) 溶液を滴下した。 混合物を室温下で 16 時間撹拌 し、 氷冷した塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3%〜40°/。 酢酸ェチル Zへキサン） で 精製し、 表題化合物 （3. 46 g、 収率 72%) を黄色粉末として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1. 26 (3Η, t， J=7. 2Hz) , 4. 26 (211, q, J=7. 2Hz) , 6. 92 (1H, d, J=20. 5Hz) , 7. 57— 7. 65 (2H， m)， 8. 18- 8. 28 (2H， m)。
参考例 3 6 3- (4-アミノフエ-ル）- 2-フルォロプロパン酸ェチル
Figure imgf000095_0002
参考例 3 3と同様にして、 （2Z) - 2-フルォロ- 3- (4_二トロフエニル）ァクリル 酸ェチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 53。/0。 XH NMR (CDCI3) δ ： 1. 26 (3H, t， J=7. 1Hz) , 2. 95— 3. 21 (2H, m) , 3. 62 (2H, s)， 4. 22 (2H, q, J=7. 1Hz) , 4. 89- 5. 12 (1H， m)， 6. 60-6. 66 (2H, m)，
7. 03 (2H， d, J=8. lHz) 0
参考例 3 7 2， 2-ジフルォロ- 3 -ヒ ドロキシ- 3- (4-ュトロフエ-ル）プロパン酸 ェチル
Figure imgf000096_0001
プロモジフルォロ酢酸ェチル (20. 3 g、 100 mmol) と亜鉛粉末 （6. 5 g、 100 mmol) のテトラヒ ドロフラン （100 mL) 懸濁液を 10 分間加熱還流したのち、 4_ ト口べンズアルデヒド （8. 4 g、 55. 8 rarao l) を滴下した。 反応液を 4 時 間還流したのち、 室温まで冷却し、 硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜40% 酢酸ェ チル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （4. 80 g、 収率 20%) を黄色油状物と して得た。
XH NMR (CDCI3) δ ： 1. 34 (3H, t， J=7. 1Hz) , 2. 96 ( 1H, d, J=5. 1Hz) ,
4. 35 (2H, q, J=7. 1Hz) , 5. 27— 5. 38 (1H, m)， 7. 63 - 7. 69 (2H, ra, J=8. 3Hz)， 8. 23-8. 29 (2H, m)。
参考例 3 8 . 3 -（4-アミノフ:ェニル）_2, 2 -ジフルオロ- 3-ヒドロキシプロパン酸 ェチル
Figure imgf000096_0002
参考例 3 3と同様にして、 2， 2-ジフルォロ- 3 -ヒ ドロキシ- 3- (4-エトロフエ'二 ル）プロパン酸ェチルから表題化合物を黄色粉末として得た。 収率 75%。
lH NMR (CDCI3) δ ： 1. 24-1. 35 (3Η, m) , 3. 40 (3H, br s)， 4. 29 (2H, q, J=7. 2Hz) , 5. 02 (1H, dd， J=15. 5, 8 5Hz)， 6, 65 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 20 (2H: d, 8. 3Hz)。 - 参考例 3 9 4- {[(2-フエニルェチル）（4-フエ-ル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）ァ ミノ」メチル }ベンズァルテヒ ド
Figure imgf000097_0001
(4- {[(2-フエ-ルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾール _2 -ィノレ）アミノ]メチ ノレ }フエニル）メタノール （3.0 g、 7.49 mmol) のテトラヒ ドロフラン （50 mL) 溶液に二酸化マンガン （1.95 g、 22.5 mmol) を加え、 室温で 3 時間撹拌した 不溶物を濾別した後、 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （5%〜50% 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （2.02 g、 収率 68%) を無色油状物として得た。
ln NMR (CDC13) δ ： 2.97-3.05 (2Η, m)， 3.66—3.74 (2H， m) , 4.73 (2H, s), 6.77(1H， s)， 7.17-7.48(10H, ra) , 7.81-7.89 (4H, m) , 9.99 (1H, s)。
参考例 40 (4-ニトロフエノキシ）酢酸ェチル
Figure imgf000097_0002
4_ニトロフエノール (10 g、 71.9 mmol) ^ ブロモ齚酸ェチル （13.5 g、 80.8 mmol) および炭酸カリウム （12.0 g、 86.8 mmol) の N, N -ジメチルホルムアミ ド （100 mL) 溶液を室温で 18 時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮後、 残渣を 酢酸ェチルで希釈、 水、 食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃 縮した。 得られた結晶をジェチルエーテル一へキサンで洗浄し、 表題化合物 (16.0 g、 収率 99%) を無色針状晶として得た。
NMR (CDCI3) δ ： 1.31 (3Η, t, J=7. OHz), 4.29 (2H, q, J=7.0Hz), 4.72 (2H, s)， 6.97 (2H, d, J=9.0Hz), 8.22 (2H, d， J=9.0Hz)。
参考例 4 1 (4 -アミノフエノキシ）酢酸ェチル
Figure imgf000098_0001
' (4 -二トロフエノキシ）酢酸ェチル （10.0 g、 44.4 mraol) および 10% ノヽ。ラジ ゥム一炭素 （50% 含水品、 3.0 g) をテトラヒドロフラン （50 mL) およびエタ ノール （50 mL) の混合溶液に加え、 水素気流中、 室温で 18 時間攪拌した。 触 5 媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ (酢酸ェチル：へキサン=1:2〜2:3〜1:1) に付し、 得られた結晶を酢酸 ェチルーへキサンから再結晶して、 表題化合物 （6.4 g、 収率 74%) を淡桃色 プリズム晶として得た。
Ml NMR (CDC13) δ ： 1.29 (3Η, t， J=7. OHz), 3.46 (2H, br s)， 4.26 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.54 (2H, s)， 6.63(2H, d, J=9. OHz), 6.77 (2H, d, J=9.0Hz)o 参考例 4 2 6- (ベンジルォキシ）_4 '-ヒドロキシビフエニル- 3_カルボン酸メチ ノレ
Figure imgf000098_0002
(4-ヒ ドロキシフエニル）ボロン酸 （5.0 g、 36.3 mmol)s 4_ベンジノレオキシ - 15 3 -プロモ安息香酸メチル （7:0 gs 21.8 mmol) および炭酸セシウム （18.0 g、 55.2 mmol) ：をメタノール （50 mL)'およびトルエン （100 mL) の混合溶液に加 え、 アルゴン置換した後、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (0.45 g、 0.39 mmol) を加えた。 反応液をアルゴン雰囲気下、 70 °C で 2 日 間攪拌した。 反応液を冷却後、 不溶物をセライトで濾別し、 濾液を減圧濃縮した。
20 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン' =1:5〜2:1) に付し、 得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 表 題化合物 （5.0 g、 '収率 69%) を無色プリズム晶として得た。
··■ . MS m/z 335 (MH+)。 参考例 4 3 6 -（ベンジルォキシ） -4' -(2-ェトキシェトキシ）ビフエ二ノレ- 3-カル ボン酸メチル
Figure imgf000099_0001
6- (ベンジルォキシ） -4'-ヒ ドロキシビフエ二ル- 3-カルボン酸メチル （5.0 g 15.0 mmol)、 2-ク口ロェチノレ ェチル エーテル （2.1 mし、 19.1 mmol) および 炭酸カリウム （3.1 g、 22.4mmol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド （50 mL) 溶 液を 60 °C で 24 時間攪拌した。 反応溶液に 2-クロ口ェチル ェチル エーテ ル （2.0 raL、 18.2 mmol) および炭酸カリウム （3.0 g、 21.8 raraol) をさらに 追加し、 60 °C で 2 日間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 水と食塩 水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン=1:10〜1:3) に付し、 表題化合物 （6.0 g、 収率 99%) を無色油状物として得た。
MS ra/z 407 (MH+)。
参考例 44 [6- (ベンジルォキシ） -4， -（2-ェトキシェトキシ）ビフエエル- 3-ィ ノレ]メタノ一ノレ
Figure imgf000099_0002
6 -（ベンジルォキシ） -4' -(2-ェトキシェトキシ)ビフエ二ル- 3_カルボン酸メチ ル （2.0 g、 4.92 mmol) の無水テトラヒ ドロフラン溶液 （40 mL) に氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム （0.19 g、 5.01 mmol) を加え、 室温で 3 時間攪 拌した。 反応溶液を氷冷した後、 硫酸ナトリウム十水和物 （3.0 g、 5.74 raraol) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 析出した不溶物をセライトで濾別し、 濾液を 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン =1:2〜1:1) に付し、 得られた結晶を酢酸ェチル _キサンから再 +結晶して、 表題化合物 （1.7 g、 収率 91%) を無色針状晶として得た。
¾ NMR (CDC13) S ： 1.26 (3Η, t, J=6.9Hz), 1.57(1H, t， J=6.0Hz), 3.62 (2H, q, Jョ 6.9Hz), 3.82(2H， t, J=4.8Hz) , 4.16 (2H, t， J=4.8Hz) , 4.65 (2H, d, J=6.0Hz), 5.07 (2H, s), 6.94—7.34 (10H, m)， 7.50 (2H, d, J=8.7Hz：)。
参考例 4 5 4， -（2-ェトキシェトキシ）- 6-メ トキシビフエエル -3-カルバルデヒ ド、
Figure imgf000100_0001
参考例 4 2と同様にして、 1 -プロモ -4- (2-ェトキシェトキシ）ベンゼンと 5- ホルミル - 2-メ トキシフヱ二ルポロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得 た。 収率 70%。
MS ra/z 301 (MH+)。
参考例 4 6 5-ヒ ドロキシ -1- (2-メチルフエニル） -1H-ピラゾール -3-カルボン 酸ェチル
Figure imgf000100_0002
ォキサル酢酸ジェチルナトリウム塩 （10.5 g、 50 mmol)、 酢酸 （100 mL) お よびトルエン （50 mL) の混合物に、 室温、 攪拌下、 （2-メチルフエ-ル）ヒ ドラ ジン塩酸塩 （7.93 g、 50 mmol) の水溶液 （50 mL) を加え、 3 時間加熱還流し た。 反応液を冷却後、 反^液を分液し、 有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、 乾燥後 > 減圧濃縮した。 残渣をシ.リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル =10/1〜3/1) にて精製し、..黄色結晶を得た.。 ついで、 本品を酢酸
(3'6' mL) に溶解し、 2 時間加熱還流した。 ^応液を冷却後、 反 液を減圧下に 濃縮し、 へキサン一酢酸ェチルにて再結晶することにより、 無色結晶の表題化合 物 （2.69 g、 収率 22%) を得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.30 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.02(3H, s)， 3.74 (1H, s)， - .33 (2H, q, J=7.2Hz)， 5.94(1H, s) , 7.13— 7.36 (4H， m)0
参考例 4 7 5-イソブトキシ- 1- (2-メチルフエ二ル）- 1H -ピラゾール -3_カルボ ン酸ェチル
Figure imgf000101_0001
5 -ヒドロキシ- 1_(2 -メチルフエニル） _1H-ピラゾール- 3-カルボン酸ェチル (1.0 g、 4.06 mmol)、 炭酸カリウム （0.84 g、 6.09 mmol) および N，N -ジメチ ルホルムアミ ド （10 mL) の混合物に、 室温、 攪拌下、 イソプチルプロミ ド
(0.49 mL、 4.47 mmol) を加え、 同温にて 16 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルにて希釈し、 水および 5% 硫酸水素カリウム水溶液にて洗浄、 乾燥後、 減 圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル =10/1〜4/1) にて精製し、 淡黄色結晶の表題化合物 （1.07 g、 収率 87%) を得た。
XH NMR (CDCI3) δ ： 0.90 (6Η, d, J=6.9Hz), 1.40 (3H, t, J=7.2Hz),
2.02(1H, m), 2.13(3H， s)， 3.84(2H, d, J=6.6Hz) , 4.41 (2H, q, J=7.2Hz)
6.17(1H, s)， 7.21-7.41 (4H, m)0
参考例 48 [5-イソブトキシ- 1- (2-メチルフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 3-ィル] メタノール
Figure imgf000101_0002
5 -ィソプトキシ -1- (2-メチルフエニル） -1H-ピラゾール- 3-カルボン酸ェチル (1.07 g、 3.54 mmol) の無水テトラヒ ドロフラン溶液 （10 mL) に、 0 °C、 攪 拌下、 水素化リチウムアルミニウム （0.13 g、 3.54 mmol) を加え、 同温にて 2 時間攪拌した。 反応終了後、 系内に硫酸ナトリウム十水和物 （2.28 g、 7.08 mmol) を加えて室温で 2 時間攪拌した後、 析出した不溶物を濾過し、 濾液を減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチ ル =4/1〜1/1) にて精製し、 淡黄色油状の表題化合物 （0.85 g、 収率 92%) を 得た。
lH NMR (CDC13) δ 0.90 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.92-2.12 (2H, in), 2.16 (3H, s)， 3.80 (2H, d, J=6.9Hz), 4.65 (2H, d, J=5.7Hz) , 5.64 (1H, s), 7.23- 7.36 (4H, m)0
参考例 49 3_ (クロロメチル） -4 -イソブトキシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000102_0001
4-イソブトキシベンズアルデヒ ド （6.9 g、 38.7 mmol)、 塩化アルミニウム (12.9 g、 96.8 mmol) およびニトロメタン （39 mU の混合物に、 0 °C、 攪拌 下、 メ トキシァセチルクロリ ド （4.1 raL、 44.5 mmol) を加え、 同温にて 3 時 間攪拌した。 反応終了後、 反応液を氷水中に加え、徘酸ェチルにて抽出した。 有 機層を硫酸マグネシウムにて'乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1^4/1)にて精製し、 無色結晶の 表題化合物 （5.22 g、 収率 6Q%) を得た。
XH NMR (CDC13) δ 1.08 (6Η, d, J=6.9Hz)， 2.19(1H， m) , 3.89 (2H, d, J=6.0Hz), 4.68 (2H, s)， 6.98 (1H, d， J=8.4Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.91 (1H, d, J=2.1Hz)， 9.89 (1H, s)。
参考例 5 0 4-イソプトキシ- 3- {:[(2-ラエ-ルェチル）（4-フエニル- 1, 3-チアゾ —ル- 2 -ィル）ァミノ]メチル }べンズアルデヒ ド.
Figure imgf000103_0001
4-フエエル- N- (2-フエ二ルェチノレ）— 1, 3-チアゾール -2-ァミン (0.95 g、 3.40 mraol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド （7 mL) 溶液に、 0 °C、 攪拌下、 水 素化ナトリウム （60% 油性、 0.14 g、 3.40 瞧 ol) を加え、 同温にて 5 分間攪 拌した。 ついで、 系内に 3 -（ク口ロメチル） - 4 -ィソブトキシベンズアルデヒ ド (0.70 g、 3.09 mraol) およびヨウ化ナトリウム （0.51 g、 3.40 mmol)を加え、 室温にて 16 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 水および飽和食 塩水にて洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1〜3 ） にて精製し、 淡黄色油状の表題化合物 (1.43 g、 収率 "％) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.03 (6Η, d， J=6.6Hz) , 2.12 (1H, m), 3.03 (2H, t, J=7.5Hz), 3.76 (2H, t, J=7.5Hz)， 3.85 (2H, d, J=6.6Hz), 4.68 (2H, s) , 6.74(1H， s)， 6.97 (1H, d, J=8.4Hz) , 7.17- 7.34 (6H, m) , 7.34-7.43 (2H, m)， 7.74-7.83 (2H, m), 7.84 - 7.91 (2H, m), 9.82 (1H, s)。
参考例 5 1 (4-イソプトキシ- 3- {[(2-フエエルェチル）（4-フエニル- 1, 3-チア ゾールー 2 -ィル）ァミノ]メチル }フェニル）メタノール
Figure imgf000103_0002
4-ィソブトキシ- 3- {[ (2-フエ-ルェチノレ） （4-フエニル- 1， 3 -チアゾーノレ— 2 -ィ ル）アミノ]メチル }ベンズァルデヒ ド (1.43 g、 3.04 mraol), メタノール (5 mL) およびテトラヒ ドロフラン （10 mL) の混合物に、 0 °C、 攪拌下、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （58 rag、 1.52 mmol) を加え、 同温にて 2 時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルにて希釈し、 水および飽和食塩水にて洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1 〜1/1) にて精製し、 無色結晶の表題化合物 （1.28 g、 収率 88%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.01 (6Η, d, J=6.6Hz)， 1.47 (1H， t, J=5.4Hz), 2.09 (1H, m), 3.02 (2H, t， J=7.5Hz), 3.70— 3.80 (4H， ra), 4.55 (2H, d,
5 J=4.8Hz), 4.67 (2H, s) , 6.72(1H, s), 6.85 (1H, d, J=9.0Hz), 7.16- 7.34(8H, m), 7.35 - 7.43 (2H, ra) , 7.86-7.93 (2H, m)。
参考例 5 2 N -（3-ヒ ドロキシフエ二ル）- 2 -二トロベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000104_0001
参考例 3と同様にして、 3 -ァミノフエノールから表題化合物を淡茶色結晶と して得た。 収率 77°/0。
MS m/z 295 (MH+)。
参考例 5 3 N— [4— (クロロメチノレ） -2-ォキソ -2H-クロメン- 7-ィノレ] - 2 -二トロべ ンゼンスノレホンアミ ド .-
Figure imgf000104_0002
15 N- (3-ヒ ドロキシフ 二ル）— 2-ニトロベンゼンスルホンアミ ド （21.0 g、 71.4 瞧 ol) の濃硫酸 （8 mL) 懸濁液に 4-クロロアセト酢酸ェチル （12.0 mL、 85.6 raraol) を少しずつ加えて室温で 18 時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 生じ た固体を濾取し、 水で洗浄後、 風乾して、 表題化合物 （14.3 g, 収率 51%) を 得た。
20 MS m/z 282 (MH+)。
··· . 参考例 54 (6- {[(2-ニトロフエニル）スルホニル]アミノ}-1-ベンゾフ.ラン- 3 - ィ 7レ）酢酸
Figure imgf000105_0001
N - [4— (ク口ロメチノレ）— 2—ォキソ—2H—ク口メン— 7—ィノレ ] _2—二ト口ベンゼンスノレ ホンアミド （14. 3 g、 36. 2 mmol) と 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液 （120 mL) の混合液を室温で ·24 時間攪拌した。 反応液に 1 Μ 塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 表題化合物 （13. 6 g、 定量的） を淡茶色結晶として得た。
MS rn/z 377 (MH+)。
参考例 5 5 (6_ { [ (2 -二トロフエエル）スルホニル]アミノ} - 1-ベンゾフラン- 3 - ィル）酢酸メチル
Figure imgf000105_0002
(6- { [ (2-二トロフエニル）スルホニル]アミノ} -1-ベンゾフラン- 3 -ィル）酢酸 (2. 84 g、 7. 55 mmol) をメタノール （8 mL) に懸濁させ、 氷冷下、 塩化チォニ ル （2 mL、 27. 4 mmol) を滴下した。 滴下終了後、 室温で 2. 5 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （20%〜60% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 得られた 固体を酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 表題化合物 （1. 82 g、 収率 62%) を黄色プリズム晶として得た。
S ra/z 391 (MH+)。 参考例 5 6 Ν,Ν-ジェチル- 2 - [(3，-ホルミル- 2, 6-ジメチルビフエ-ル- 4-ィノレ) ォキシ]ァセトアミ ド
Figure imgf000106_0001
4' -ヒ ドロキシ- 2' , 6' -ジメチルビフエニル -3-カルバルデヒ ド (0.905 g、 4.00 ramol) および 2 -クロ口 _N, N-ジェチルァセトアミ ド （0.748 g、 5.00 mmol) のアセ トン （10 mL) 溶液に炭酸カリウム （0.663 g、 4.80 mmol) を加 え、 窒素雰囲気下.、 2 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 水を加えて酢 酸 チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30%〜70% 酢酸ェチル へキサン） で精製し、 表題化合物 （0.729 g、 収率 54%) を黄色油 状物として得た。
MS m/z 340 (MH+)。
参考例 5 7 2，，6，-ジメチル- 4，-（2-モルホリン -4-ィル- 2 -ォキソエトキシ）ビ フエニル- 3-カルバルデヒ ド
Figure imgf000106_0002
参考例 5 6と同様にして、 4' -ヒ ドロキシ- 2，， 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-カル バルデヒ ドおよび 4- (クロロアセチル）モルホリンから表題化合物を無色油状物 として得た。 収率 71%。
MS m/z 354 (MH+)。
参考例 5 8 3 -ブロモ -1- (2-エトキシェチル） -2-メチル -1H-インドール
Figure imgf000107_0001
氷冷下、 水素化ナトリウム （60% 油性、 1. 44 g、 36. 0 mmol) を 3 -プロモ- 2 -メチル- 1H-インドール (6. 30 g、 30. 0 mmol) の N， N -ジメチルホルムアミ ド (30 mL) 溶液に少量ずつ加え、 窒素雰囲気下、 同温で 1時間攪拌した。 反応液 に 2-プロモェチノレ ェチル エーテノレ (5. 07 mし、 45. 0 mmol) およびョゥ化ナ トリウム （0. 747 g、 4. 50 mmol) を加え、 70 °C で 6 時間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン〜 25% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 (6. 30 g、 収率 74%) を暗紫色油状物として得た。
MS ra/z 282 (MH+)。
参考例 5 9 3- [ 1- (2-ェトキシェチル） - 2 -メチル -111-インドール- 3-ィル]ベン ズァノレデヒ ド
Figure imgf000107_0002
参考例 2と同様にして、 3 -ブロモ -1- (2-ェトキシェチル）- 2-メチル- 1H-ィン ドールおよび （3 -ホルミルフエニル）ボロン酸から表題化合物を黄色油状物とし て得た。 収率 13%。
MS ra/z 308 (MH+) 0
参考例 6 0 3- (ベンジルォキシ） -5 -ヒ ドロキシ安息香酸メチル
Figure imgf000108_0001
3，5 -ジヒ ドロキシ安息香酸メチル （8. 41 g、 50. 0 mmol) およびベンジルブ ロミ ド （3. 57 mL、 30. 0 mmol) の N， N -ジメチルホルムアミ ド （30 mL) 溶液に 炭酸カリウム （4. 15 g、 30. 0 mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 70 °C で 16 時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜30% 酢酸ェチル /へキサン） で精製 し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 表題化合物 （3. 56 g、 収率 46%) を無色プリズム晶として得た。
Figure imgf000108_0002
参考例 6 1 5- (ベンジルォキシ） -2， ， 6， _ジメチルビフエ-ル _3_力ルポン酸メ チル
Figure imgf000108_0003
3 -（ベンジルォキシ） -5-ヒドロキシ安息香酸メチル （3. 10 g、： 12. 0 mmol) お よび N-ェチルジイソプロピルアミン （2. 51 mL、 14. 4 mmol) のジクロ口メタ ン （30 mL) 溶液に、 氷冷下、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （2. 22 mL
13. 2 隱 ol) を滴下し、 同温で 1時間攪拌した。. 反応液を水洗し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残 ¾を- 1， 2-ジメ トキシェタン (40 rnL) に溶解させ、 2, 6-ジメチルフエ-ルボロン酸（2.25 g、 15.0 mmol)、 リン酸三力リウム （3.82 g、 18.0 mmol)、 およぴテトラキス（トリフエ-ルホス フィン）パラジウム（0) (0.693 g、 0.600 mmol) を加えた。 反応液をアルゴン 雰囲気下、 80 °C で 15 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン〜 20% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製して、 表題化合物 （3.60 g、 収率 87%) を黄色油状物として得た。
MS ra/z 347 (MH+)。
参考例 6 2 [5 -（ベンジルォキシ）-2，，6'-ジメチルビフエニル- 3 -ィル]メタノ
—ノレ
Figure imgf000109_0001
5_ (ベンジルォキシ）_2，，6，-ジメチルビフエニル -3-カルポン酸メチル (1.04 g、 3.00 mmol) のテトラヒ ドロフラン （10 raL) 溶液に水素化リチウムアルミ- ゥム （0.114 g、 3.00 瞧 ol) を少量ずつ加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2 時間 攪拌した。 反応液に硫酸ナトリウム十水和物 （0.967 g、 3.00 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 析出した不溶物をセライトで濾過し、 濾液を減圧濃縮 して、 表題化合物 （0.934 g、 収率 98%) を無色油状物として得た。
MR (CDC13) δ ： 1.68(1H, t, J=5.7Hz), 2.02 (6H, s), 4.71 (2H, d, J=5.7Hz), 5.09 (2H, s)， 6.67-6.75 (2H, ra) , 6.99-7.19 (4H, m)， 7.28- 7.47 (5H, ra)0
参考例 6 3 {4- [(3-tert-ブチル _5_フエニル- 1H -ピラゾール- 1-ィル）メチル] フエ二ノレ }メタノ一ノレ
Figure imgf000110_0001
3— tert—ブチノレ— 5-フエ二ノレ— 1H—ピラゾーノレ （2.0 g、 10 mmol)、 4— (クロロメ チノレ）ベンジルアルコール （1.70 g、 10.8 mmol)、 炭酸カリウム （2.76 g、 20 mmoDs および Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （20 mL) の混合物を 120 °C で 2 時間攪拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （5%〜80% 酢酸ェチル へキサン） で精製して、 表題化合物 （MO mg、 収率 20%) を黄色油状物として た。.
rH NMR (CDC13) δ ： 1.37 (9Η, s) , 1.68 (1H, t， J=5.9Hz)， 4.65 (2H， d, J=5.7Hz), 5.27-5.35 (2H, ra) , 6.20 (1H, s), 7.00 (2H, d, J=8.3Hz), 7.23- 7.37 (7H, m)。
参考例 64 4- ( {5- (2-フェニルェチル） -3- [4- (トリフルォロメチル）フエ二 ル] - 1H -ピラゾール -1 -ィル }メチル）ベンズアルデヒド
Figure imgf000110_0002
リフルォロメチル）フエ二ル]- 1H -ビラ ゾール—1一イノレ}メチノレ）フエニル]メタノール （2.00 g、 4.58 ramol)、 二酸化マ ンガン （7.00 g、 80.5 mmol)、 およぴテトラヒドロフラン （50 mL) の混合物 を室温で 2 時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮して、 表題化合物
(1.70g、 収率 86%) を無色結晶として得た。
ln NMR (CDCI3) δ ： 2.79-2.87 (2Η, m), 2.88- 2.97 (2H, m)， 5.30 (2H, s) , 6.51 (1H, s)， 7.07-7.13 (2H, m):, 7.18- 7.33 (5H， m), 7.65 (2H, d,
J=8.3Hz), 7.79-7.85 (2H, ra), 7.91 (2H, d, J=8.1Hz), 9.98 (1H, s)。
参考例 6 5 3_tert-プチル- 1H-ピラゾ—ル- 5- ルバルデヒ ド
Figure imgf000111_0001
3_tert-ブチル - 1H-ピラゾール- 5-カルボン酸ェチル （4. 00 g、 20. 4 mmol) およびテトラヒ ドロフラン （50 mL) の混合物に氷冷下、 水素化リチウムアルミ ユウム （800 mg、 21. 1 mmol) を少量ずつ加え、 同温で 1 時間攪拌した。 反応 混合物に硫酸ナトリウム +水和物 （7. 6 g) を加え、 不溶物を濾別した。 濾液を 濃縮して得られた残留物、 二酸化マンガン （10 g、 115 瞧。1)、 テトラヒ ドロフ ラン （100 raL) の混合物を室温で 3 時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を濃 縮して表題化合物 （2. 13 g、 収率 69%) を無色結晶として得た。
lH NMR (CDC13) δ ： 1. 37 (9Η, s) , 6. 65 ( 1H, s) , 9. 95 ( 1H， s)。
参考例 6 6 3 - tert-プチル- 5- (2-フェニルェチル） - 1H-ビラゾール
Figure imgf000111_0002
参考例 2 9と同様にして、 3- tert-ブチル- 1H -ピラゾール 5_カルバルデヒ ド から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 83%。
XH NMR (CDC13) δ ： 1. 31 (9Η, s) , 2. 90-2. 99 (4Η, m) , 5. 89 (1Η, s) , 7. 18- 7. 33 (5H, m) 0
参考例 6 7 4- { [3- tert-プチル- 5- (2_フエ-ル チル） -1H -ピラゾール- 1 -ィ ル]メチル }安息香酸メチル
,N、M_/\^¾^ 3- tert-プチル- 5- (2-フエ二ルェチノレ）- 1H-ピラゾール （1.57 g、 6.87 mmol)、 水素化ナトリウム （60% 油性、 280 mg、 7 mraol)、 および. N, N-ジメチルホルム アミ ド （15 mL) の混合物に 4- (プロモメチル）安息香酸メチル （2.29 g、 10.0 讓 ol) を室温で加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応混合物を 1 M 塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜40% 酢酸ェチル / へキサン） で精製して、 表題化合物 （1.75 g、 収率 68%) を黄色油状物として 得た。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.33(911, s) , 2.66-2.74 (2H, m) , 2.77 - 2.87 (2Η, m) , 3.89 (3H, s)， 5.24 (2H, s)， 6.00(1H， s), 7.00-7.09 (4H, m), 7.18- 7.30 (3H, m), 7.93— 7.98 (2H， m)。 .
参考例 6 8 4- {[5- tert-ブチル -3- (2-フエ二ルェチル）- 1H -ピラゾール- 1 -ィ ル]メチル }安息香酸メチル
Figure imgf000112_0001
参考例 6 7の副生成物として、 黄色油状の表題化合物 （240 mg、 収率 9%) を 得た。
NMR (CDC13) . δ ： 1.26(9H，'.s), 2； 86-3.00 (4H, m) , 3.89 (3H, s),
5.49 (2H, s):， 5.90 (1H, s) , 6； 91(2H, d, J=8.8Hz) , 7.17-7.30 (5H, m) , 7.91-7.96 (2H, m)。
参考例 6 9 4- {[3- tert-ブチル -5- (2 -フエ二ルェチル）- 1H -ピラゾール- 1 -ィ ノレ]メチル }ベンズァルデヒ ド
Figure imgf000112_0002
ジヒ ドリ ドビス（2 -メ トキシェトキシ）アルミン酸ナトリゥム (70% トルエン 溶液、 25 g、 86.6 mraol) に 0 °C で 1-メチルビペラジン （10.7 g、 107 mmol) を滴下した。 得られた溶液に 4-{[3 61~1:-プチル_5-(2-フヱ-ルェチ ル） - 1H -ピラゾール- 1-ィル]メチル }安息香酸メチル （1.65 g、 4.38 mmol) を 0 °C で少量づっ加え、 同温でさらに 1 時間攪拌した。 反応混合物を 2 M 塩酸 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮して、 表題化合物 （1.40 g、 収率 92%) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) 8 ： 1.33 (9Η, s) , 2.67- 2.75 (2H， m) , 2.78- 2.90 (2H， m) , 5.26 (2H, s)， 6.01 (1H, s), 6.97- 7.33 (7H, m) , 7.77- 7.84 (2H, m) ,
9.97 (1H, s)。
参考例 70 4- {[5- tert-ブチル - 3- (2-フエ-ルェチル）- 1H-ピラゾール- 1-ィ ル]メチル }ベンズァルデヒ ド
Figure imgf000113_0001
参考例 6 9と同様にして、 4- {[5- tert-プチル- 3-(2-フエ-ルェチル）- 1H-ピ ラゾール- 1-ィル]メチル }安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得 た。 収率 72%。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.27 (9Η, s)， 2, 87— 3, 02 (4H， m)， 5.53 (2H, s)， 5.92 (1H, s)， 7.01 (2H, d, J=8.1Hz) , 7.13— 7.34 (5H， ra), 7.79 (2H, d, J=8.1Hz), 9.97(1H， s)。
参考例 7 1 2， 2-ジフルオロ- 3 - {[(4_メチルフエ-ル）スルホニル]ォキシ } - 3- (4-二 ト口フエ-ノレ）プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000114_0001
2， 2-ジフルォロ- 3 -ヒ ドロキシ -3- (4-ニトロフエェノレ）プロパン酸ェチル （800 mg、. 2. 91 mmol) のピリジン. （20 raL) 溶液に p-トルエンスルホユルクロリ ド (665 mg、 3. 49 匪 ol) を滴下し、 混合物を室温で 3 日間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5% 〜40% 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （1. 09 g、 収率 99%) を 無色油状物として得た。
'Η NMR (CDC13) S ： 1. 34 (3H, t, J=7. 2Hz) , 2. 40 (3H, s) , 4. 25-4. 36 (2H, ra) , 5. 98 (1H, dd, J=15. 8, 6. 2Hz) , 7. 20—7. 30 (2H, m)， 7. 51 (2H, d,
J=8. 5Hz) , 7. 62 (2H, d， J=8. 3Hz) , 8. 15 (2H， d， J=8. 7Hz) 0
, 2 -ジフルォ.口プロパン酸ェチル
Figure imgf000114_0002
2， 2-ジフルォロ- 3- { [ (4-メチルフエ-ノレ）スルホエル]ォキシ } _3-（4-二トロフ ェニル）プロパン酸ェチル （1. 06 g、 2. 80 mmol) の酢酸ェチル （30 mL) 溶液 に 10% パラジウム一炭素 （50% ·含水品、 0. 50 g) を加え、 水素雰囲気下 （風船 圧)、 室温で 16 時間攪拌した。 反応.液に飽和重曹水を加えたのち、 酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜50% 酢酸ェチ ル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （255 rag、 収率 40%) を淡黄色油状物と して得た。
MS m/z 230 (MH+)。
参考例 7 3 (2E) - 3- (4-ァミノ- 2 -メチルフエニル）ァク リル酸ェチル
Figure imgf000115_0001
参考例 2 0と同様にして、 4 -プロモ- 3 -メチルァニリンから表題化合物を淡茶 色油状物として得た。 収率 44%。
MS m/z 206 (MH+)。
参考例 7 4 4，-ヒ ドロキシ- 6-イソプロポキシビフエ-ル -3-カルボン酸メチル
Figure imgf000115_0002
参考例 4 2と同様にして、 3-プロモ- 4-イソプロポキシ安息香酸メチルおよび (4 -ヒ ドロキシフエニル）ボロン酸から表題化合物を無色針状晶として得た。 収 率 640/0o
MS ra/z 287 (MH+)。
参考例 7 5 4' - (2-エトキシェトキシ）- 6-イソプロポキシビフエ-ル- 3-カルボ ン酸メチル
Figure imgf000115_0003
参考例 43と同様にして、 4，-ヒ ドロキシ- 6-イソプロポキシビフエ-ル- 3-力 ルボン酸メチルおよび 2 -クロ口ェチル ェチル エーテルから表題化合物を淡茶 色油状物として得た。 収率 89%。
雇 R (CDC13) δ ： 1.26(3H, t， J=7. OHz), 1.31 (6H, d, J=6.0Hz),
3.63 (2H, q, J=7. OHz), 3.82 (2H, t， J=5. OHz), 3.89 (3H, s) , 4.17 (2H, t,
J=5.0Hz), 4.54-4.70 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.25 (1H， m) ,
7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz) , 8.00 (1H, d,
J=2.2Hz)。
参考例 76 [4' - (2-ェトキシェトキシ）- 6-ィソプロボキシビフエニル- 3-ィル] メタノール
Figure imgf000116_0001
参考例 44と同様にして、 4，_(2-ェトキシェトキシ） -6-イソプロポキシビフ ェニル -3-カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 87%。 lE NMR (CDC13) δ ： 1.24(6H, d, J=6. OHz), 1.26 (3H, t, J=6.9Hz),
1.57(1H, t, J=6.0Hz), 3.63 (2H, q, J=6.9Hz)， 3.82 (2H, t, J=5.1Hz) , 4.17 (2H, t, J=5.1Hz), 4.36- 4.50 (1H， m)， 4.66 (2H, d， J=6. OHz),
6.96.(2H， J=9.0Hz), 6.97(1H， d, J=8.1Hz), -7.23-7.30 (1H,, m) ,
7.32 (1H, d，： J=2.1Hz), 7.48(2H, ' d, J=9.0Hz)。
参考例 77 4， -（2-エトキシェトキシ）- 6-イソプロポキシビフエニル -3-力ルバ ルデヒ ド
Figure imgf000116_0002
. [4'ー(2-ェトキシェトキシ）- 6 -ィソプロ.ポキシビフエ二.ル- 3 -ィル]メタノール
(0； 90 g、 2.72 ramol) およぴニ酸化マンガン （2.7 、 31， 1 ramol) のテトラヒ ドロフラン （40 raL) 溶液を室温で 2 時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン =1:19〜3:7) に付し、 表題化合物 （725 mg) を無色針状晶として得た。 収 率 81%。
MS m/z 329 (MH+)。
参考例 78 3-ブロモ -4 -ヒ ドロキシ- 5- (2-メチルプロパ- 2-ェン- 1-ィル）安息 香酸メチルおよび 4-ヒ ドロキシ -5- (2 -メチルプロパ- 2_ェン- 1-ィノレ）安息香酸 メチル
Figure imgf000117_0001
3-プ口モ- 4 - [ (2 -メチルプ口パ- 2 -ェン- 1-ィル）ォキシ]安息香酸メチル
(12.5 g,、 43.8 raraol) および N,N_ジェチルァニリン （15 mL、 94.3 mmol) の 混合物を 240 °C で 2.5 時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 希塩 酸、 水、 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン=1:19〜1:4) に付し、 表題化合物を得た。
3 -ブロモ -4-ヒ ドロキシ- 5- (2-メチルプロパ- 2-ェン -1-ィル）安息香酸メチル 淡茶色油状物 （4.1 g、 収率 33%)。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.74(3H, s)， 3.42 (2H, s)， 3.89 (3H, s) , 4.72 (1H, br s), 4.87 (1H, br s)， 6.01 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.07 (1H, d J=2.0Hz)o
4 -ヒドロキシ- 5-（2 -メチルプロノ - 2-ェン- 1-ィノレ）安息香酸メチル
淡茶色油状物 （1.25 g、 収率 14%)。
MS m/z 207 (MH+)。
参考例 7 9 4 - [(4-メチルベンジル）ォキシ ]-3- (2 -メチルプロパ- 2-ェン- 1-ィ ル）安息香酸メチル
Figure imgf000118_0001
参考例 4 7と同様にして、 4-ヒ ドロキシ- 5 -（2 -メチルプロパ- 2 -ェン- 1-ィル) 安息香酸メチルおよび 4-メチルベンジルブロミ ドから表題化合物を淡黄色油状 物として得た。 収率 88/0。
MS ra/z 311 (MH+)。
参考例 8 0 {4-[(4ーメチルベンジル）ォキシ ]-3-（2-メチルプロパ- 2-ェン -1- ィル）フエ二ノレ } メタノール
Figure imgf000118_0002
参考例 44と同様にして、 4- [(4 -メチルベンジル）ォキシ ]-3 -（2-メチルプロ パ- 2-ェン- 1 -ィル)安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 73%。
麗 R (CDC13) . δ ： 1.49(lH,..t, J=5.8Hz) , 1.72 (3H, s)， 2.36 (3H, s)， 3.39 (2H, s), 4.60 (2H, d, J=5.8Hz) , 4.67 (1H, br s)， 4.79(1H, br s)， 5.04 (2H, s), 6.90 (1Ή, d, J=9.2Hz)， 7..15 - 7.40 (6H, m)。
参考例 8 1 4'- (メ トキシメ.トキシ）- 2，， 6'-ジメチルビフエ二ル- 3-カルバルデ
Figure imgf000118_0003
参考例 1 8と同様にして、 4' -ヒ ドロキシ- 2'， 6' -ジメチルビフェ二ル- 3 -カル バルデヒ ドおよびクロロメチル メチル エーテルから表題化合物を無色油状物 として得た。 収率 32%。
MS m/z 271 (MH+) 0
参考例 8 2 7-ブロモ - 2, 2-ジメチル- 2, 3-ジヒ ドロ - 1-ベンゾフラン _5_カルボ ン酸メチル
Figure imgf000119_0001
3 -ブ口モ- 4-ヒ ドロキシ -5- (2 -メチルプロパ- 2-ェン- 1-ィル）安息香酸メチル (4. 1 g、 14. 4 ramol) および三フッ化ホウ素 ジェチルエーテル錯体 （2. 0 mL、 15. 8瞧 ol) のトルエン （30 mL) 溶液を 100 °C で 90 分間攪拌した。 反応溶 液を冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 塩化ナトリ ゥム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =3 : 97〜15 : 85) に 付し、 表題化合物 （3. 05 g、 収率 74%) を無色プリズム晶として得た。
MS m/z 286 (MH+)。
参考例 8 3 7- [4 -（2 -ェトキシェトキシ）フエ-ル] - 2, 2 -ジメチル- 2, 3-ジヒ ド 口- 1-ベンゾフラン- 5-カルボン酸メチル
Figure imgf000119_0002
参考例 4 2と同様にして、 7-ブロモ -2， 2-ジメチル- 2， 3 -ジヒ ドロ- 1 -べンゾフ ラン - 5-カルボン酸メチルおよび [4- (2 -エトキシエトキシ）フエニル]ボロン酸 力 ^表題化合物を無色針状晶として得た。 収率 79%。 MS m/z 371 (MH+)。
参考例 84 {7 - [4_(2 -エトキシエトキシ）フエ-ル ]-2，2 -ジメチル- 2， 3-ジヒ ド ロ- 1-ベンゾフラン- 5 -ィル }メタノール
Figure imgf000120_0001
参考例 44と同様にして、 7 - [4 -（2 -エトキシェトキシ）フエニル] - 2， 2 -ジメチ ル- 2， 3 -ジヒ ドロ- 1 -べンゾフラン- 5 -力ルポン酸メチルから表題化合物を無色針 状晶として得た。 収率 98%。·
¾ NMR (CDC13) δ 1.25 (3Η, t, J=7. OHz), 1.50 (6H, s) , 3.04(2H， s)，
3.62 (2H, q, J=7. OHz), 3.81 (2H, t, J=5. OHz) , 4.16 (2H, t, J=5. OHz),
4.62 (2H, br s), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.11(1H， br s) , 7.24(111, br s) 7.65 (2H, d， J=8.8Hz)。
参考例 8 5 7-[4- (2-ェトキシェトキシ）フエュル] -2， 2 -ジメチル -2， 3-ジヒ ド 口- 1-ベンゾフラン- 5-カルバルデヒ ド
Figure imgf000120_0002
参考例 7 7と同様にして、 {7-[4 -（2-ェトキシエトキシ）フエ二ル]- 2， 2 -ジメ チル- 2， 3 -ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン - 5 -ィル }メタノールから表題化合物を淡黄 色油状物として得た。 収率 89%。
MS m/z 341 (MH+) 0
参考例 8 6 3- [(ジベンジルァミノ）メチル ]-4 -イソブトキシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000121_0001
参考例 50と同様にして、 ジベンジルァミンおよび 3- (クロロメチル） -4-ィ ソプトキシベンズアルデヒ ドから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 72%。
XH NMR (CDC13) δ： 1.04 (6Η, d, J=6.6Hz), 2.11 (1H, ra) , 3.61(4H, s), 3.65 (2H, s)， 3.79 (2H, d, J=6.6Hz) , 6.90 (1H, d, J=8.4Hz), 7.17- 7.36 (6H, m), 7.37-7.45 (4H, m) , 7.73 (1H, dd, J=2.1, 8.4Hz), 8.15(1H， d, J=2.1Hz), 9.90 (1H, s)。
参考例 87 { 3 - [(ジベンジルァミノ）メチル ]-4-ィソブトキシフエ二ル}メタノ
Figure imgf000121_0002
参考例 5 1と同様にして、 3 - [(ジベンジルァミノ）メチル] - 4-ィソプトキシべ ンズアルデヒ ドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 86%。
NMR (CDCI3) δ： 1.03(6H, d， J=6.6Hz), 1. 7 (1H, t, J=5.7Hz) ,
2.09 (1H, m)， 3.59 (4H, s), 3.64 (2H, s)， 3.70 (2H, d, J=6.3Hz), 4.62 (2H: d, J=5.4Hz) , 6.79 (1H, d, J=8.1Hz) , 7.14-7.34 (7H, m), 7.38-7.44 (4H, m), 7.58 (1H, d, J=2.4Hz)D リン- 1 (2H) -ィル）メチル] -4-ィソブトキシ
Figure imgf000122_0001
参考例 50と同様にして、 2， 2-ジメチル -1,2-ジヒ ドロキノリンおよび 3 -（ク 口ロメチル）—4-イソブトキシベンズアルデヒ ドから表題化合物を黄色結晶とし て得た。 収率 83%。
rH NMR (CDC13) δ 1.12 (6Η, d， J=6.6Hz), 1.39 (6H, s), 2.23(1H, ra) , 3.92 (2H, d, J=6.6Hz), 4.48 (2H, s)， 5.47 (1H, d, J=9.9Hz), 6.10(1H, d, J=8.1Hz), 6.32 (1H, d, J=9.9Hz), 6.54(1H, m), 6.82-6.92 (2H, ra),
6.98 (1H, d， J=8.1Hz), 7.72 - 7.81 (2H， m), 9.77 (1H, s)。
参考例 89 {3-[(2, 2 -ジメチルキノリン- 1(2H)_ィル）メチル] - 4 -ィソプトキシ フエエル }メタノ一ノレ
Figure imgf000122_0002
参考例 5 1と同様にして、 3- [(2, 2 -ジメチルキノリン -1(2H)-ィル）メチル] - 4 -イソブトキシベンズアルデヒ ドから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 91%。
XH NMR (CDCI3) δ 1.09 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.38 (6H, s), 1.42(1H, m)，
2, 18(1H， m)， 3.83 (2H, d, J-6,6Hz) , 4.47 (2H, s) , 4.49 (2H, d, J=4.5Hz)
5, 45 (1H, d, J=9.6Hz), 6.15 (1H, d, J=8.7Hz), 6..30(1H, d, J=9.6Hz),
6.52(1H, m)， 6.81— 6.92 (3H, m) , 7.17 - 7.24 (2H， m)。 . 参考例 9 0 3- [ (3， 5 -ジ - tert-プチル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル ] - 4-ィソ プトキシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000123_0001
参考例 5 0と同様にして、 3, 5-ジ- tert-プチル - 1H-ピラゾールおよび 3 -（ク 口ロメチル） -4 -イソブトキシベンズアルデヒ ドから表題化合物を無色結晶とし て得た。 収率 90%。
MS (ESI+)： 371 (M+H)。
参考例 9 1 2- (4-ブロモ -3， 5-ジメチルフエノキシ） - 6-メチルピリジン
Figure imgf000123_0002
水酸化ナトリウム （0. 23 g、 5. 81 mmol) のメタノール （50 mL) 溶液に、 4 - プロモ -3， 5-ジメチルフエノール （1. 17 g、 5. 81 raraol) を加え、 室温で 10 分 間放置した後、 濃縮乾固して 4 -プロモ- 3， 5-ジメチルフエノールのナトリウム 塩 （1. 30 g) を得た。 次いで、 本品、 2-プロモ- 6-メチルピリジン （1. 0 g、 5. 81 mmol) および銅粉末 （11 mg、 0. 17 mmol) の混合物を 185 °C にて 1 時 間攪拌した。 反応液を冷却後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水および飽和食塩水にて 洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜へキサン/酢酸ェチル =5/1) にて精製し、 淡黄色油状の表題化合物 (1. 25 g、 収率 74%) を得た。
MS (ESI+)： 292 (M+H) , 294。
参考例 9 2 2，， 6，-ジメチル- 4， - [ (6-メチルピリジン - 2-ィル）ォキシ]ビフエ二 ノレ - 3-カルバルデヒ ド H3C' 、tsT 、0
参考例 2と同様にして、 2 -（4 -プロモ- 3， 5-ジメチルフエノキシ） - 6 -メチルビ リジンおょぴ （3-ホルミルフエニル）ボロン酸から表題化合物を無色油状物とし て得た。 収率 94%。
MS (ESI+)： 318 (M+H)。 .
参考例 9 3 2-ブロモ -5- (2-エトキシェトキシ）- 1， 3-ジメチルベンゼン
Figure imgf000124_0001
参考例 1 8と同様にして、 4-ブ口モ -3， 5 -ジメチルフエノールぉよぴ 2-クロ 口ェチル ェチル エーテルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 98% MS (ESI+)： 274 (M+H)。
参考例 9 4 [4- (2-ェトキシェトキシ）- 2, 6-ジメチルフエニル]ボロン酸
Figure imgf000124_0002
2 -プロモ- 5- (2-エトキシェトキシ）- 1， 3-ジメチルベンゼン （10. 0 g、 36. 6 mmol.) のテトラヒ ドロフラン （100 mL) 溶液に、 .78 °C 攪拌下 n-プチルリチ ゥムへキサン溶液 （1. 6 25. 1 mL、 40. 2 mmol) を加えた。 反応液を同温に て 30 分間攪拌した後、 ホウ酸トリイソプロピル （10, 5 mLs 45. 5 mmol) を加 え、 室温まで昇温させた後、 3 時間攪拌した。 反応液に 5 M 塩酸 (20 mL) を 加え、 酢酸ェチルおよび水を加えて分液し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をへキサン/ジェチルエーテルにて洗浄、 乾燥し、 淡黄色結晶の表題化合物 （5. 9 g、 収率 68%) を得た。
¾ NMR (CDC13) 6 ： 1. 24 (3Η, t,; J=7. 0Hz) , 2. 36 (6H， s)， 3. 60 (2H, q, J=7. 0Hz) , 3. 77 (2H, t, J=5. 0Hz) , 4. 09 (2H, t, J=5. 0Hz) , 4. 52 (2H,- s)， 6. 58 (2H, s)。 参考例 95 4'- (2-エトキシエトキシ） - 6 -メ トキシ- 2>，6，-ジメチルビフエ二 ル -3-カルボン酸メチル
Figure imgf000125_0001
3_ブロモ -4 -メ トキシ安息香酸メチル （0.90 g、 3.67 mmol), [4 -（2-ェトキ シェ小キシ） -2, 6_ジメチノレフエ-ル]ボロン酸 （0.87 g、 3.67 mmol)、 トリス (ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（0) (0.13 g、 0.15 mraol)、 2 -（ジシク 口へキシルホスフイノ）ビフエニル （79 mg、 0.22 mmol)、 リン酸三カリウム (1.56 g、 7.34 mmol) およびトルエン （20 mL) の混合物を窒素雰囲気下 90 °C にて 18 時間攪拌した。 反応液を冷却後、 不溶物を濾過して除き、 濾液 を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) にて精製し、 黄色油状の表題化合物 (0.71 g、 収率 54%) を得た。
MS (ESI+)： 359 (M+H)。
参考例 96 [4' - (2-エトキシェトキシ）- 6-メ トキシ- 2', 6'-ジメチルビフエェ ル- 3—ィル]メタノール
Figure imgf000125_0002
参考例 28と同様にして、 4'- (2-エトキシエドキシ） -6 -メ トキシ- 2', 6'-ジメ チルビフエエル -3-カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 100%。
MS (ESI+)： 331 (M+H)。
参考例 97 2_(4 -ブロモ- 3， 5 -ジメチルフエノキシ） - 6 -メ トキシピリジン
Figure imgf000126_0001
参考例 9 1と同様にして、 4 -ブロモ- 3, 5-ジメチルフエノールおよび 2 -プロ モ- 6 -メ トキシピリジンから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 73%。 MS (ESI+)： 309 (M+H) , 311。
参考例 9 8
4， - [ (6 -メ トキシピリジン -2-ィル）ォキシ ] -2' , 6' -ジメチルビフエニル -3-カル ノ ノレデヒ ド
Figure imgf000126_0002
参考例 2と同様にして、 2-（4-ブロモ- 3， 5 -ジメチルフエノキシ） -6 -メ トキシ ピリジンおよび （3 -ホルミルフユエル）ボロン酸から表題化合物を無色油状物と して得た。 収率 74%。
MS (ESI+)： 334 (M+H)。
参考例 9 9 4' - { [tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 2，，6' -ジメチルビフ ニル -3-カルバルデヒ ド ' . .·
Figure imgf000126_0003
4，-ヒ ドロキシ -2'， 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-力ノレバルデヒ ド （9. 0 g、 39. 8 mmol) およぴイミダゾール （2. 98 g、 43. 8 mraol) の N， N-ジメチルホルムアミ
K (100 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 tert-プチルジメ.チノレクロロシラン （6. 6 g、
43： 8 mraol) を加え室温にて 4 時間攪拌した。 反応液を酢酸 チルにて希釈し、 水および飽和食塩水にて洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1〜へキサン/酢酸ェチル =4/1) にて精製し、 黄色油状の表題化合物 （10.5 g、 収率 77%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 0.25 (6Η, s)， 1.02 (9H, s)， 1.97 (6H, s)， 6.62 (2H， s), 7.44 (1H, dt, J=l.5, 7.5Hz)， 7.59 (1H, t, J=7.5Hz) , 7.68 (1H, t,
J=l.5Hz), 7.86 (1H, dt, J=l.5， 7.5Hz), 10.06 (1H, s)。
参考例 100 (4'- {[tert -ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } - 2',6'-ジメチル ビフェニノレー 3—ィル）メタノ一ノレ
Figure imgf000127_0001
参考例 5 1と同様にして、 4'_{.[tert-
Figure imgf000127_0002
ォキシ } -
2', 6'-ジメチルビフエ二ル- 3 -カルバルデヒ ドから表題化合物を無色結晶として 得た。 収率 89%。
XH NMR (CDC13) δ： 0.23 (6Η, s)， 1.00 (9H, s)， 1.96 (6H, s), 4.73 (2H， s)
6.58 (2H, s)， 7.07(1H, d, J=7.5Hz), 7.13 (1H, s) , 7.32 (1H, d, J=7.5Hz)
7.40 (1H, t, J=7.5Hz)。
参考例 10 1 (2E) - 3 -（4 -ァミノ- 2-フルオロフェ -ル）アクリル酸 tert-ブチ ノレ
Figure imgf000127_0003
参考例 20と同様にして、 4-ブロモ -3-フルォロアエリンおよびァクリル酸 tert -プチルから表題化合物を黄色結晶として得た。 収率 80°/0。
XH NMR (CDC13) δ ·· 1.52 (9Η, s), 3.99 (2Η, s) , 6.26 (1H, d， J=16.2Hz), 6.31-6.45 (2H, m), 7.30 (1H, t, J=8.4Hz), 7.62 (1H, d， J=16.2Hz)0 参考例 1 0 2 3- (4-ァミノ _2_フルオロフェ-ノレ）プロパン酸 tert -ブチル
Figure imgf000128_0001
参考例 2 1と同様にして、 (2E) - 3 -（4-ァミノ- 2 -フルオロフェニル）ァクリル 酸 tert -プチルから表題化合物を淡黄色結晶として得た。 収率 98%。
MS (ESI+)： 240 (M+H)。
参考例 1 0 3 3_(2_フルォロ- 4- {[(2-二トロフェニル）スルホニル]ァミノ }フ ェ -ル）プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000128_0002
参考例 2 2と同様にして、 3- (4 -ァミノ- 2 -フルオロフェニル）プロパン酸 tert -ブチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。 収率 77%。
XH NMR (CDC13) δ： 1.38 (9Η, s)， 2.48 (2H, t, J=7.8Hz)， 2.85 (2H, t, J=7.8Hz),. 6.86 (1H, dd， J=2.1, "8.1Hz), 6.98 (1H, dd, J=2. l^ 10.8Hz), 7.10(1H， t, J=8.1Hz), 7.61(1H, m)， 7.71 (1H, m) , 7.87 (2H, dd, J=l.5, 7.8Hz)。
参考例 1 0 4 3-tert-プチル - 1 - {4 - [(メ トキシメ トキシ）メチル]ベンジル } - 1H -ピラゾール -5-カルボン酸ェチル
H3C Ύ0、 'CH。 3-tert-ブチル - 1H-ピラゾール- 5-カルボン酸ェチル （3. 00 g、 15. 3 mmol)、 [4 -（クロロメチル）フエ-ル]メタノ ル （2. 50 g、 16. 0 mmol)、 炭酸カリウム (2. 11 g、 15. 3 mmol) および N, N-ジメチルホルムアミ ド (40 mL) の混合物を 70 で で 3 時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 黄色 油状物を得た。 得られた油状物および N-ェチルジイソプロピルアミン （8. 0 mL、 46 mmol) のテトラヒ ドロフラン （50 mL) 溶液にクロロメチノレ メチノレ エーテ ル （4. 40 mL、 46. 3 mmol) を 0 °C で加えた後、 室温で 1 晚撹拌した。 反応 混合物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% 酢酸ェチ ルノへキサン） で精製して、 表題化合物 （1. 95 g、 収率 35%) を無色油状物と して得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1. 31 (3Η, t, J=7. 1Hz) , 1. 32 (9H, s) , 3. 39 (3H， s)， 4. 26 (2H, q, J=7. 1Hz) , 4. 54 (211, s)， 4. 68 (2H, s)， 5. 70 (2H, s) , 6. 71 ( 111, s)， 7. 15-7. 33 (4H, m) 0
参考例 1 0 5 (3- tert -プチ/レ- 1 - {4- [ (メ トキシメ トキシ）メチル]ベンジル } - 1H-ピラゾール- 5_ィル）メタノール
Figure imgf000129_0001
3- tert-プチル- 1- {4 - [ (メ トキシメ トキシ）メチル]ベンジル } -1H -ピラゾー ル -5-カルボン酸ェチル (1. 95 g、 5. 41 mmo l) のテトラヒ ドロフラン (20 mL) 溶液に 0 °C で水素化リチウムアルミニウム （0. 26 g、 5. 5 mmol) を加えた後 室温で 30 分間撹拌した。 反応混合物にエタノール （10 mL) と 飽和塩化アン モニゥム水溶液 （1. 0 mL) を加え、 析出した固体を濾別した。 濾液を濃縮した 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50% 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （1. 45 g、 収率 84%) を無色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1. 32 (9Η, s)， 1. 57 ( 1H, t， J=6. 0Hz) , 3. 39 (3H, s) ,
4. 49 (211, d, J=6. 2Hz)， 5. 55 (2H, s)， 4. 68 (2H, s)， 5. 36 (2H, s) , 6. 10 (1H s) , 7. 05-7. 13 (2H, m)， 7. 24- 7. 33 (2H, ra) 0 参考例 1 0 6 (4 - { [3 - tert -プチル- 5- (フエノキシメチル)
ィノレ]メチル }フエ二ル）メタノール
Figure imgf000130_0001
(3- tert-プチル- 1- {4 - [(メ トキシメ トキシ）メチル]ベンジル }_1H-ピラゾー ル— 5—ィノレ）メタノール （1.45 g、 4.55 mmol)、 フエノール （0.47 g、 5.0 mmol) およびトリプチノレホスフィン （2.27 mし、 9.11 mmol) のテトラヒ ドロフ ラン （70 mL) 溶液に 1， 1.， 「（ァゾジカルボニル）ジピペリ'ジン （2.30 g、 9.12 . mmol) を加え、 室温下 2 時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 残留物にジイソプ 口ピルエーテルを加え、 生じた不溶物を濾別した。 濾液を濃縮した後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （30% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製して、 無色油状物 （1.66 g) を得た。
得られた油状物 （1.66 g)、 濃塩酸 （0.2 mL) およびメタノール （20 mL) の 混合物を 1 晚加熱還流させた。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和贪塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (50% 酢酸ェチル /へキサン） で精 製して、 表題化合物 （l.35 :g、 収率 85%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDClg) δ 1.34 (9Ή, s) ' 4.65 (2H, s), 4.83 (2H, s) ,· 5.37 (2H， s), 6.21(1H, s), 6.80-7.10 (5H, m)， 7.20-7.34 (4H, m)。
参考例 1 0 7 4- [ (3-tert-ブチル - 5- { [4- (メ トキシカルボニル）ベンジル]ォキ シ}- 1H -ピラゾール- 1 -ィノレ）メチル]安息香酸メチル
Figure imgf000130_0002
3- tert-ブチル _5-ヒ ドロキシ- 1H-ピラゾール （5. 00 g、 35. 7 mmol)、 4- (ブ ロモメチル）安息香酸メチル （17. 2 g、 74. 9 mmol)、 炭酸カリウム （10. 5 g、 76. 0 mraol) および N， N-ジメチルホルムアミ ド （50 mL) の混合物を 60 °C で 1 晚攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （30% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化 合物 （6. 90 g、 収率 44%) を無色結晶として得た。
mp 93-94 °C。
参考例 1 0 8 4- [ (3 - tert -ブチル- 5-ヒ ドロキシ- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチ ル]安息香酸メチル
Figure imgf000131_0001
4- [ (3- tert -プチル -5 - { [4 - (メ トキシカルポニル）ベンジル]ォキシ } -1H -ビラ ゾール -1 -ィル）メチル]安息香酸メチル （6. 90 g、 15. 8 ramol)、 10% パラジゥ ムー炭素 （50% 含水品、 0. 35 g) およびテトラヒ ドロフラン （50 mL) の混合 物を水素雰囲気下 （風船圧）、 室温で 1 晚撹拌した。 触媒を濾別し、 得られた 濾液を減圧濃縮し、 表題化合物 （3. 70 g、 収率 81%) を無色結晶として得た。 mp 161-162。C。
参考例 1 0 9 4- { [5_ (ベンジルォキシ） -3- tert-プチル- 1H-ピラゾール- 1-ィ ル]メチル }安息香酸メチル
Figure imgf000131_0002
4- [ (3- tert-プチル- 5 -ヒ ドロキシ -1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル]安息香酸 メチル （2. 00 g、 6. 94 mmol)、 臭化べンジル （0. 91 mL、 7. 7 ramol)、 炭酸カリ ゥム （0. 96 g、 6. 9 mmol) および N， N-ジメチルホルムアミ ド （25 mL) の混合 物を室温で 1 晚撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し- 表題化合物 （2.14 g、 収率 81%) を黄色油状物として得た。
LH NMR (CDC13) 6 ： 1.29 (9Η, s) , 3.90 (3H, s)， 5.01 (2H, s) , 5.19 (2H, s), 5.49(1H, s), 7.00-7.37 (7H, ra) , 7.92- 8.00 (2H, m)。
参考例 1 10 (4- { [5- (ベンジルォキシ） - 3- tert -プチル -1H-ピラゾール -1 -ィ ル]メチル }フエエル）メタノ一ノレ
Figure imgf000132_0001
4-{[5- (ペンジノレオキシ) - 3-tert-プチル- 1H-ピラゾール -トイル]メチル }安 息香酸メチル （2.14 g、 5.65 mmol) のテトラヒ ドロフラン （20 mL) 溶液に 0 °C で水素化リチウムアルミニウム (0.27 g、 5.7 mmol) を加えた後、 室温で 30 分間撹拌した。 反応混合物にエタノール （10 mL) と 飽和塩化アンモニゥム 水溶液 （1.0 mL) を加え、 析出した固体を濾別した。 濾液を濃縮した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% 酢酸 チルノへキサン） で精製 して、 表題化合物 （1.97 g、 収率 99%) を無色油状物として得た。
lK NMR (CDC13) 6 ： 1.28(9Η，·. s), 1·.77 (1Η, brt), 4.62— 4.70 (2H， m), 5.00 (2H, s), 5.13 (2H, s)， 5, 47 (lH, s)， 7.08—7.38 (9H， m)。
参考例 1 1 1 (3 -メ トキシ -1-メチル -1H -ピラゾール- 5-ィル）メタノール
Figure imgf000132_0002
3-メ トキシ- 1-メチル -1H-ピラゾール -5-カルボン酸メチル （2.03 g、 11.9 mmol) のテトラヒ ドロフラン （2Q mL) '溶液に ひ °C で水素化リチウムアルミ二 ゥム （0.57 g、 12 mmol) を加えた後、 室温で.30 分間撹拌した。.反応混合物に エタノール （10 mL) と飽和塩化アンモユウム水溶液 · （2.0 mL) を加え、 析出し た固体を濾別した。 濾液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル） で精製して、 表題化合物 （1.67 g、 収率.98%) を無色油状 物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.94(1H, br t), 3.74 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.57 (2H d, J=4.6Hz), 5.60 (1H, s：)。
参考例 1 1 2 4 - [(3, 5-ジ- tert-ブチル - 1H-ピラゾール _1_ィル）メチル]安息 香酸メチル
Figure imgf000133_0001
3, 5—ジー tert—ブチノレー 1H ピラソ '一ノレ （1.00 g、 5.55 mraol) の Ν,Ν ジメチノレ ホルムアミ ド （15 mL) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリゥム （60% 油性、 0.27 g、 6.8 mmol) を加えた。 水素の発生が終了した後、 4 -(ブロモメチル）安息香酸メ チル （1.40 g、 6.11 mmol) を加え、 室温で 1 晚撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 析出した固体を濾取し、 水洗の後、 乾燥して、 表題化合物 （1.78 g、 収 率 98%) を無色結晶として得た。
mp 135-136 °C。
参考例 1 1 3 {4-[(3, 5-ジ -tert-ブチル- 1H-ピラゾール -1-ィル）メチル]フェ 二ル}メタノ一ノレ
Figure imgf000133_0002
4-[(3, 5 -ジ- tert -プチル- 1H-ピラゾール- 1 -ィル）メチル]安息香酸メチル (1.72 g、 5.24 mmol) のテトラヒドロフラン （35 mL) 溶液に 0 °C で水素化 リチウムアルミニウム （0.25 g、 5.3 mmol) を加えた後、 室温で 30 分間撹拌 した。 反応混合物にエタノール （10 mL) と 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （1.0 mL) を加え、 析出した固体を濾別した。 濾液を濃縮した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （50% 酢酸ェチルノへキサン） で精製して、 表題化 合物 （1.28 g、 収率 81%) を無色結晶として得た。 rap 121-122 °C。
参考例 1 1 4 2- [(3， 5-ジメチルフエ-ル）チォ]ェチル ェチル エーテル
Figure imgf000134_0001
1-クロ口- 2—エトキシェタン （5.90 raL、 54.3 raraol) および 3， 5 -ジメチノレべ ンゼンチォーノレ （5.00 g、 36.2 mmol) の N， N-ジメチルホノレムアミ ド （140 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 炭酸カリウム （5.50 g、 39.8 瞧 ol) とヨウ化カリ ゥム （0.90 g、 5.43 mraol) を加え、 80 °C で 5 時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮後、 残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮した。'残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン〜へキサン/酢酸ェチル =10/1) で精製して、 表題化合物 （5.80 g、 収 率 76%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ '· 1.20 (3Η, t, J=7. OHz), 2.28 (6H, s), 3.09(2H, t, J=7.0Hz), 3.51 (2H, q， J=7. OHz), 3.61 (2H, t, J=7. OHz), 6.81 (1H， s)， 6.99 (2H, s)。
参考例 1 1 5 2_[(4-プロモ- 3, 5 -ジメチルフエ二ノレ）チォ]ェチル ェチル エー テノレ
Figure imgf000134_0002
2 - [(3， 5-ジメチルフエニル）チォ]ェチル ェチル エーテル （2.69 g、 12.8 mmol) の酢酸 （60 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 臭素 （0.68 mL、 13.2 raraol) の 酢酸 （30 mL) 溶液をゆつく りと滴下した。 反応液を同温にて 2 時間攪拌した 後、 冷水に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン〜へキサン/酢酸ェチル =2Q/1) で精製して、 表題化 合物 (2.41 g、 収率 65%) を淡黄色油状物として得-た。 H NMR (CDC13) δ ·· 1.20 (3H, t, J=7. OHz), 2.38 (6H, s), 3.08 (2H, ΐ
J=7. OHz), 3.51 (2H, q, J=7. OHz), 3.60 (2H, t， J=7. OHz)， 7.08 (2H， s)。 参考例 1 1 6 4'- [(2-エトキシェチル）チォ] - 2，，6'-ジメチルビフエエル _3-力 ノレバルデヒ ド
Figure imgf000135_0001
2 - [(4 -ブロモ -3, 5-ジメチルフエュル）チォ]ェチル ェチル エーテル g、 8.33 raraol) および （3-ホルミルフエニル）ボロン酸 （1.37 g、 9.16 mmol) を 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 （24 mL)、 エタノール （8 raL) およびトルエン (24 mL) の混液に溶解させ、 アルゴン置換した後、 テトラキス（トリフエニルホ スフイン）パラジウム（0) (0.48 g、 0.42 mmol) を加えた。 反応液をアルゴン 雰囲気下、 80 °C で 16 時間攪拌した。 反応液を冷却後、 反応液に飽和食塩水 を加えジェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル =10/1〜へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製して、 表題化合物 （1.00 g、 収 率 38%) を'無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.23 (3Η, t, J=7. OHz), 1.99 (6H, s)， 3.15 (2H, t, J=7.0Hz), 3.55 (2H, q, J=7. OHz), 3.67 (2H, t， J=7. OHz) , 7.13 (2H， s) , 7.38-7.46 (1H, m) , 7.61 (1H, t, J=7.6Hz), 7.64-7.70 (1H， m) , 7,84- 7.92 (1H, m), 10.06(1H, s)。
参考例 1 1 7 {4'-[(2 -ェトキシェチル）チォ] -2' , 6， -ジメチルビフエ二ル- 3_ イノレ}メタノーノレ
Figure imgf000135_0002
4， _[(2-ェトキシェチル）チォ] -2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3-カルバルデヒ ド (0.97 g、 3.10 mmol) のテトラヒ ドロフラン （4 mL) とメタノール （2 raL) の 混合溶液に、 0 °C 攪拌下、 水素化ホウ素ナトリゥム （0.07 g、 1.59 mmol) を 加え、 同温で 10 分間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮した後、 残渣を塩化アン モ -ゥム溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで '乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル =4八〜へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製して、 表題化合物 (0.94 g、 収率 96%) を無色油状物として得た。
LH NMR (CDClg) δ ： 1.22 (3Η, t， J=7. OHz), 1.72(1H, s) , 1.99 (6H, s)， 3.13 (2H, t， J=7.0Hz), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 3.66 (2H, t, J=7. OHz), 4.73(2H， s), 6.99- 7.16(4H， m) , 7.30 - 7.46 (2H, m)。
参考例 1 1 8 1_ォキサ _6_チアスピロ [2.5]オクタン
Figure imgf000136_0001
窒素雰囲気下室温で、 トリメチルスルホキソ -ゥム ョージド （37.1 g、 165.1 mmol) のジメチルスルホキシド （120 mL) 懸濁液に水素化ナトリウム (60% 油性、 6.10 g、 152.4 瞧 ol) をゆつく りと加え 1 時間攪拌した後、 テト ラヒ ドロ- 4H -チォピラン- 4-オン （14.8 g、 127.0 mmol) のジメチルスルホキ シド （60 raL) 溶液を 20 分かけて滴下した。 反応溶液をさらに室温で 14 時間 攪拌した後、 水で希釈してジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を室温で放置し 得られた結晶を少量のへキサンで洗浄、 乾燥することで表題化合物 （8.22 g、 収率.50» を無色針状晶として得た。
NMR (CDC13) δ ： 1.69 - 1.82 (2H; + m)， 1.93- 2.09 (2H， m) , 2.56-2.73 (4H, m)， 2.85-3.01 (2H, m)。
参考例 1 1 9 4，- [(4-ヒドロキシテトラヒドロ -2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキ シ]- 2' ,6'-ジメチルビフエエル- 3-カルバルデヒ ド
Figure imgf000136_0002
1_ォキサ - 6-チアスピロ [2.5]オクタン （6.33 g、 48.6 mmol) および 4'-ヒ ドロキシ _2', 6'-ジメチルビフエェノレ- 3-カルバルデヒ ド （10.0 gs 44.2 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （150 raL) 溶液に、 室温攪拌下、 炭酸カリウム (6.11 g、 44.2 mmol) を加え、 100 °C で 12 時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮後、 残渣に 1 M 塩酸を加え溶液を中和し、 酢酸ェチルにより抽出した。 抽出 液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた油状物にジイソプロピ ルエーテルを加え結晶化させた。 結晶を濾取して、 表題化合物 （12.3 g、 収率 78%) を無色結晶として得た。
XH NMR (CDC13) 6： 1.77- 1.91 (2H， m) , 2.00 (6H, s), 2.06-2.16 (2H, m) , 2.19 (1H, s), 2.42- 2.53 (2H， in), 3.04-3.18 (2H, m) , 3.81 (2H, s)，
6.69 (2H, s), 7.41 (1H, dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.59(1H， t, J=7.5Hz),
7.66 (1H, t， J=l.5Hz), 7.87 (1H, dt, J=7.5, 1.5Hz) , 10.05 (1H, s)。
参考例 1 20 4-({[3' - (ヒ ドロキシメチル） -2, 6 -ジメチルビフエニル- 4 -ィル] ォキシ }メチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-オール
Figure imgf000137_0001
参考例 1 1 7と同様にして、 4'- [(4 -ヒドロキシテトラヒドロ- 2H -チォビラ ン- 4-ィル）メ トキシ] - 2，，6'-ジメチルビフエ二ル- 3-カルバルデヒドから表題化 合物を無色結晶として得た。 収率 100%。
H NMR (CDC13) δ： 1.70(1H， t, J=5.8Hz), 1.76-1.90 (2H, ra) , 2.01 (6H, s), 2.05-2.16 (2H, m)， 2.20 (1H, s) , 2.40-2.53 (2H， m), 3.03-3.18 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.73 (2H, d, J=5.8Hz)， 6.67 (2H, s) , 7.02— 7.09 (1H, m) 7.12(1H, s), 7.31-7.37 (1H, ra) , 7.41 (1H, t, J=7.4Hz)D
参考例 1 2 OA 5- (2， 6-ジメチルフエニル）インダン- 1 -オン
Figure imgf000138_0001
5-ブロモインダン- 1 -オン （1.20 g、 5.69 mmol) 、 2, 6-ジメチルフエ-ルポ ロン酸 （1.02 g、 6.82 mmol)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥ ム（0) (328 mg、 0.285 mmol) 炭酸ナトリウム （1.81 g、 17. l mtnol)、 メタノ ール （8 raL)、 水 （8 mL) およびトルエン （25 mL) の混合物を、 アルゴン雰囲 気下、 1 晚加熱萆流した。 反応液を冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 水にて洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜50ん 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （0.73 g、 収率 54%) を無色油 状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 2.02 (6Η, s), 2.72-2.80 (2H, m) , 3.15-3.23(211， m)， 7.09-7.23 (4H, in), 7.25— 7.30 (1H， m) , 7.82 (1H, d， J=7.7Hz)0
参考例 1 2 1 5 -フエノキシィンダン- 1 -オン
Figure imgf000138_0002
. 5-ヒ ドロ.キシインダン - 1-オン （2.00 g、 13.5 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホル ムアミ ド .(25 mL) 溶液に、 水素化ナトリウム （60% 油性、 0, 596 mg、 14.9 mmol) を加え、 90 °C にて 1 時間撹拌した。 本混合物にジフエエルョードユウ ムクロリ ド （4.72 g、 14.9 瞧 0I) を加え、 同温で 16 時間撹拌した。 反応液 を冷却後、 酢酸ェチルにて希釈し、 水にて洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （5%〜40°/。 酢酸ェチル /へキサン） で精製 して、 表題化合物 （1.63 g、 収率 54%) を淡黄色油状物として得た。
LH NMR (CDCI3) δ ： 2.64-2.73 (211， ra) , 3.03- 3.10 (2H， m), 6.93 (1H, br s.)， 6.96-7.00 (1H, m), 7.05-7.12 (2H, ra), 7.18-7..26 (1H, m) 7.37-7.46 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.5Hz)0 - 参考例 1 2 2 5- (ベンジルォキシ）インダン- 1-オン
Figure imgf000139_0001
5 -ヒ ドロキシィンダン- 1-オン ( 1. 00 g、 6. 17 mmo l)、 ベンジルアルコール
(800 rag、 7. 40 mmol) およびトリプチノレホスフィン （1. 70 g、 8. 40 mmol) の テトラヒ ドロフラン （80 raL) 溶液を室温下攪拌し、 1, - (ァゾジカルボニル） ジピペリジン （2. 12 g、 8. 40 mmo l) を加え、 24 時間撹拌した。 反応液にへキ サンを加え、 析出した不溶物を濾別して、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （5%〜40% 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表 題化合物 （1. 14 g、 収率 78%) を淡黄色結晶として得た。
ln NMR (CDC13) δ 2. 64-2. 70 (2Η, ra) , 3. 05—3. 11 (2H, m) , 5. 15 (2Η, s) ,
6. 95— 7. 01 (2Η, ra) , 7. 28- 7. 47 (5Η， ra)， 7. 70 (1Η, d， J=9. 2Hz) 0
参考例 1 2 3 4 -（ベンジルォキシ）インダン- 1-オン
Figure imgf000139_0002
参考例 1 2 2と同様にして、 4 -ヒ ドロキシインダン -1 -オンおよびベンジルァ ルコールから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 94%。
MS ra/z 239 (MH+)。
参考例 1 2 4 4 -フエノキシインダン - 1_オン
Figure imgf000139_0003
参考例 1 2 1と同様にして、 4 -ヒドロキシィンダン- 1 -オンから表題化合物を 無色結晶として得た。 収率 28%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 2. 67-2. 74 (2Η, m) , 3. 01— 3. 09 (2H， m) , 7. 01 (2H, d, J=8. 3Hz) , 7. 08-7. 17 (2H, ra)， 7. 29- 7. 42 (3H， ra) , 7. 54 (1H, d, J=7. 5Hz)。 参考例 1 2 5 トリフルォロメタンスルホン酸 1-ォキソ -2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィ ンデン -4-ィノレ
Figure imgf000140_0001
氷冷した 4-ヒ ドロキシインダン -1-オン （15. 0 g、 101 mmol) のピリジン (150 raL) 溶液にトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （34. 3 g、 121 mmol) を滴下した。 混合物を室温で 16 時間撹拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜45% 酢酸ェチル /へ キサン） で精製して、 表題化合物 （26. 0 g、 収率 92%) を無色油状物として得 た。 ·
XH NMR (CDC13) . δ ： 2. 74-2. 82 (2Η, m) , 3. 24-3, 28 (2H, m)， 7. 45- 7. 56 (2H, m)， 7. 75-7. 86 (1Η, m)。 ■
参考例 1 2 6 4 -（2， 6 -ジメチルフエニル）インダン- 1-オン
Figure imgf000140_0002
トリフルォロメタンスルホン酸 1-ォキソ - 2， 3-ジヒ.ドロ- 1H-ィンデン 4-ィル
(10. 0 g、 35. 7 mmol) , 2, 6-ジメチルフエニルボロン酸 （6. 96 g、 46. 4 mmol) . 2 -（ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ二ル (750 mg、 2.14 mmol)、 トリス (ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（0) (1.31 rag、 1.43 mmol)、 リン酸三 カリウム （15.2 g、 71.4 mmol) およびトルエン （200 mL) の混合物を、 アル ゴン雰囲気下、 90 °C で 16 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 不溶物を濾 別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5% 〜45% 酢酸ェチル /へキサン） にて精製し、 表題化合物 （7.21 g、 収率 85%) を 淡黄色結晶として得た。
MS ra/z 237 (ΜΗ+)。·
参考例 1 2 7 4- (2, 6 -ジメチルフエ-ル）インダン- 1 -オール
Figure imgf000141_0001
4 -（2， 6-ジメチルフエニル）インダン- 1 -オン (2.00 g、 8.47 mmol) をテトラ ヒドロフラン （20 mL) およびメタノール （10 mL) の混液に溶解し、 水素化ホ ゥ素ナトリウム （449 tng、 11.9 騰 ol) を加えた後、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜60% 酢酸ェチルノへキサン） にて精製し、 表題化合物 （1.54 g、 収率 76%) を無色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.85-1.92 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.34- 2.52 (2H, m)， 2.56 - 2.67 (1H, m)， 5.33 (1H, q, J=6.5Hz), 7.00-7.04 (1H， ra), 7.07—7.20 (3H, m)， 7.32 (1H， t, J=7.4Hz) , 7.42 (1H, d, J=7, 5Hz；)。 参考例 1 2 8 4- [4- (2-エトキシェトキシ）- 2,6-ジメチルフエニル]インダン- トオン
Figure imgf000142_0001
参考例 1 2 6と同様にして、 トリフルォロメタンスルホン酸 1 -ォキソ - 2,3 - ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -4-ィルおよび [4- (2-エトキシェトキシ）- 2, 6-ジメチル フエニル]ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 51% MS m/z 325 (MH+) 0
参考例 1 2 9 3-ブロモ -4-イソプロポキシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000142_0002
3 -ブロモ -4 -ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド (2.5 g 12.4 1)、 炭酸力リ ウ ム （2.57 g 18.6 mmol) 、 ヨウ化カリウム （0.21 g 1.24 mmol) およぴ Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （30 mL) の混合物に、 室温攪拌下、 2 -プロモプロパ ン （1.46 mL 15.5 mmol) を加え、 70 °C で 18 時間攪拌した。 反応液を酢酸 チルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル =10/1 3/1) で精製して、 表題化合物 （1.77 g、 収率 59%) を淡黄色油状 物として得た。
MS (ESI+) 243 (M+H) , 245
参考例 1 30 3 -プロモ- 4 -プロポキシベンズアルデヒ ド .
Figure imgf000142_0003
参考例 1 2 9と同様にして 3 -ブロモ -4-ヒ ドロキシベンズアルデヒ ドおよび 1-ブロモプロパンから表題化合物を淡黄色結晶として得た。 収率 92%。
MS (ESI+)： 243 (M+H) , 245。
参考例 1 3 1 3-プロモ- 4- (シクロプロピルメ トキシ）ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000143_0001
参考例 1 2 9と同様にして 3_プロモ- 4-ヒ ドロキシベンズアルデヒ ドおよびシ クロプロピルメチルブ口ミ ドから表題化合物を淡黄色結晶として得た。 収率 85%。
MS (ESI+)： 255 (M+H) , 257。
参考例 1 3 2 3- [ (3, 5 -ジフエニル -1H -ピラゾール - 1-ィル）メチル] -4-イソプ トキシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000143_0002
参考例 5 0と同様にして、 3， 5 -ジフエニル- 1H -ピラゾールおよび 3- (クロ口 メチル） - 4 -イソブトキシベンズアルデヒ ドから表題化合物を無色結晶として得 た。 収率 99%。
MS (ESI+)： 411 (M+H)。
参考例 1 3 3 3-ィソプロポキシ - 4 -メチル安息香酸メチル
Figure imgf000143_0003
3-ヒ ドロキシ- 4-メチル安息香酸メチル （5. 2δ g、 31. 8 ramol)、 炭酸力リウ ム （6. 59 g、 47. 7 mmol) および N, N-ジメチルホルムアミ ド （50 mL) の混合 物に、 室温攪拌下、 2-ブロモプロパン （3. 58 mL、 38. 2 mmol) およびヨウ化力 リウム （0. 53 g、 3. 18 瞧 ol) を加え、 80 °C で 7 時間攪拌した。 反応液に 2 -ブロモプロパン （1. 79 mL、 19. 1 mmol) およびヨウ化カリウム （0. 27 g、 1. 59 匪 ol) を加え、 80 °C でさらに 15 時間攪拌した。 反応液を冷却した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢 酸ェチル =19/1〜へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製して、 表題化合物 （6. 3 g、 収率 96%) を無色油状物として得た。
MS . (ESI+) ： 209 (M+H)。 . . . .
参考例 1 3 4 4 -（ブロモメチル）- 3 -イソプロポキシ安息香酸メチル
Figure imgf000144_0001
3-イソプロポキシ -4-メチル安息香酸メチル （1. 0 g、 4. 8 mmol) の酢酸ェチ ル (20 mL) 溶液に、 N -プロモスクシンィミ ド (0. 92 g、 5. 19 mmol) および 2, 2 ' -ァゾビス（イソプチロニトリル） （3 mg) を加え、 6 時間加熱還流した。 反応液を冷却した後、 水おょぴ飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル =10/1〜へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製して、 表題化合物 （0. 89 g、 収率 64%) を無色油状物として得た。
MS (ESI+)： 287 (M+H) , 289。
参考例 1 3 5 4- [ (3， 5-ジフエニル- 1H-ピラゾール- 1 -ィル）メチル ] -3_イソプ 口ポキシ安息香酸メチル
Figure imgf000145_0001
3, 5-ジフエニル- 1H-ピラゾール （0.36 g 1.65 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホル ムアミド （8.6 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 水素化ナトリウム （60% 油性、 66 mg 1.65 ol) を加え、 同温で 30分攪拌した。 反応液に 4- (プロモメチル）-3 -ィ ソプロポキシ安息香酸メチル （0.43 g 1.50 mmol) の N, N-ジメチルホルムァ ミド （4.3 mL) 溶液およびヨウ化ナトリウム （22 mg 0.15 mmol) を加え、 室 温で 3 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1〜へキサン/酢酸ェチル =4/1) で 精製して、 表題化合物 （0.59 g、 収率 92%) を無色油状物として得た。
MS (ESI+) 427 (M+H)。
参考例 1 3 6 {4- [(3, 5-ジフヱニル -1H -ピラゾール- 1_ィル）メチル ]-3 -ィソプ 口ポキシフエ二ノレ }メタノーノレ
Figure imgf000145_0002
4- [(3, 5-ジフエ-ル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル ]-3 -ィソプロポキシ安息 香酸メチル （0.59 g 1.38 mmol) のテトラヒ ドロフラン （12 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下、 水素化リチウムアルミニウム （52 mg 1.38 mmol) を加え、 同温 で 2.5 時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に硫酸ナトリウム十水和物 （0, 89 g 2.76 mmol) を加え、 室温で 2 時間攪拌した後、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル -5/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製して、 表題化合物 （0. 50 g、 収率 92%) を無色油状物として得た。
MS (ESI+) ： 399 (M+H) 0
参考例 1 3 7 4- [ (3, 5-ジフエ二ル- 1H -ピラゾール - 1_ィル）メチル ] -3-イソプ 口ポキシベンズァノレデヒ ド
Figure imgf000146_0001
参考例 7 7と同様にして 、 {4- [ (3, 5 -ジフェエル- 1H-ピラゾール -1-ィル)メチ ノレ] - 3-ィソプロポキシフエ二ル}メタノールから表題化合物を無色油状物として 得た。 収率 75%。
MS (ESI+) ： 397 (M+H)。
参考例 1 3 8 1- (2-ェトキシェトキシ） -2, 3， 5-トリメチルベンゼン
Figure imgf000146_0002
2， 3, 5-トリメチルフェノール （3. 0 g、 22. 0 mmol)、 炭酸力リウム （3. 65 g、
26. 4. mraol) .およびヨウ化力:リウム （0. 55 g、 3. 3 mmol) の Ν, Ν-ジメチルホル ムアミ ド （.50 mL) 溶液に、 ¾温攪拌下、 2-クロ口ェチル ェチル エーテル
(3. 59 g、 33. 3 瞧 ol) を加え、 70 °C で 24 時間攪拌した。 反応液に上述と同 量の試薬 （炭酸カリウム、 ヨウ化カリウムおよび 2-クロ口ェチル ェチル エー テル） を加え、 さらに 70 °C で 24 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル
=49/1〜へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製して、 表題化合物 （4. 1 g、 収率
90%) を無色油状物として得た。 .
MS '(ESI+) ： 209 (M+H)。 - 参考例 1 3 9 2-ブロモ _5-(2-ェトキシェトキシ）- 1， 3, 4-トリメチルベンゼン
Figure imgf000147_0001
1- (2-エトキシェトキシ）- 2，3,5-トリメチルベンゼン （1.0 g、 4.08 mraol)、 ピリジン （0.097 mL、 1.20 mmol) およぴジクロロメタン （10 raL) の混合物に、 0 °C 攪拌下、 臭素 （0.66 g、 4.12 mmol) のジクロロメタン （1 mL) 溶液を加 え、 同温で 1 時間攪拌した。 反応液を飽和重層水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =49/1〜へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製して、 表題化合物 （1.2 g、 収率 99%) を無色油状物として得た。 ¾ NMR (CDC13) δ ： 1.24(3H, t, J=6.9 Hz), 2.20 (3H, s)， 2.37 (3H, s) , 2.38 (3H, s), 3.60 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.76-3.81 (2H, ra)， 4.04-4.09 (2H, m)， 6.63 (1H, s)。
参考例 1 4 0 4'- (2 -ェトキシェトキシ）- 2，， 3， ，6' -トリメチルビフエニル- 3_ カノレバノレデヒ ド
Figure imgf000147_0002
2 -ブロモ -5_(2_エトキシェトキシ）- 1,3,4-トリメチルベンゼン （1.16 g、 4.04 mmol), 3-ホルミルフエ-ルポロン酸 （0.67 g、 4.44 mmol), テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.23 g、 0.20 mraol)、 炭酸セシゥ ム （3.2 g、 9.7 ramol)、 水 （4.8 raL) および 1, 2 -ジメ トキシェタン （15 mL) の混合物を窒素雰囲気下 90 °C で 64 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水および飽和食塩水で順次洗浄、 乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチノレ =10/1〜へキサン/酢酸ェチ ル =2/1) で精製して、 表題化合物 （0.35 g、 収率 28%) を無色油状物として得 た。
MS (ESI+)： 313 (M+H)。 参考例 1 4 1 3- (2 -ェトキシェトキシ）- 1, 2， 4. 5 -テトラメチルベンゼン
Figure imgf000148_0001
テトラへドロン レターズ （Tetrahedron Lett. )、 1989年、 30卷、 5215頁記 載の方法に従って合成した 2， 3， 5， 6-テトラメチルフエノールおよび 2 -クロ口 ェチル ェチル エーテルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 73%。 MS (ESI+)： 223 (M+H)。
参考例 1 4 2 1-ブロモ -4- (2 -ェトキシェトキシ） - 2， 3, 5, 6 -テトラメチルベン ゼン
Figure imgf000148_0002
参考例 1 3 9と同様にして、 3 -（2-エトキシェトキシ）- 1 , 2, 4, 5 -テトラメチル ベンゼンから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 86%。
lH NMR (CDC13) δ ： 1. 27 (3Η, t, J=6. 9 Hz) , 2. 27 (6H， s)， 2. 38 (6H， s) , 3. 62 (2H, q, J=6. 9 Hz) , 3. 73-3. 78 (2H, m) , 3. 80— 3. 86 (2H, m)。
参考例 1 4 3 4' - (2 -ェトキシェトキシ）- 2，，3'，5' , 6' -テトラメチルビフエ- ル- 3-カルバルデヒ ド
Figure imgf000148_0003
参考例 1 4 0と同様にして、 1 -プロモ- 4- (2-ェトキシェトキシ）- 2， 3, 5， 6-テ トラメチルベンゼンおよび 3 -ホルミルフエエルポロン酸から表題化合物を黄色 油状物として得た。 収率 18%。
MS (ESI+)： 327 (M+H) 0
参考例 1 4 4 4- [ (2, 2 -ジメチルキノリン- 1 (2H) -ィル）メチル] - 3-ィソプロボ キシ安息香酸メチル
Figure imgf000149_0001
参考例 1 3 5と同様にして、 4 -（プロモメチル） - 3_イソプロポキシ安息香酸メ チルおよびジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー （J. Med. Chera - )、 1998年、 41卷、 623頁に記載の方法に従って合成した 2, 2-ジメチル- 1， 2 -ジヒ ドロキノリンから表題化合物を緑色油状物として得た。 収率 38%。
MS (ESI+)： 366 (M+H)。
参考例 1 4 5 {4- [(2， 2 -ジメチルキノリン- 1 (2H) -ィル）メチル] - 3 -ィソプロボ キシフエ二ノレ }メタノ一ノレ
Figure imgf000149_0002
参考例 1 3 6と同様にして、 4- [ (2,2-ジメチルキノリン - 1(2H)-ィル）メチ ル] - 3-イソプロポキシ安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 86%。
MS (ESI+)： 338 (M+H)。
参考例 1 4 6 4-[(2, 2 -ジメチルキノリン- 1(2H)-ィル）メチル ]-3-イソプロボ キシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000149_0003
参考例 7 7と同様にして、 {4- [(2, 2 -ジメチルキノリン- 1(2H)-ィル）メチル] - 3-ィソプロポキシフエ-ル}メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 78%。
MS (ESI+)： 336 (M+H) D 参考例 1 4 7 3 -イソプロポキシ - 4- [(2-メチル _3， 4 -ジヒ ドロキノリン- 1 (2H) ィル）メチル]安息香酸メチル
Figure imgf000150_0001
参考例 1 3 5と同様にして、 4 -（プロモメチル）- 3-イソプロポキシ安息香酸メ チルおよび 2-メチル -1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロキノリンから表題化合物を無色油 状物として得た。 収率 42°/0。
MS (ESI+)： 354 (M+H)。
参考例 1 4 8 {3 -ィソプロポキシ - 4- [(2 -メチル- 3, 4-ジヒ ドロキノリン- 1 (2H)ーィル）メチル]フェ二ル}メタノ一ノレ
Figure imgf000150_0002
参考例 1 3 6と同様にして、 3-イソプロポキシ -4- [ (2-メチル -3, 4 -ジヒ ドロ キノリン- 1(2H)-ィル）メチル]安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物とし て得た。 収率 100%。
MS (ESI+)： 326 (M+H)。 .
参考例 1 4 9 3-イソプロポキシ -4- [(2-メチル - 3,4-ジヒ ドロキノリン - 1(2H)- ィル）メチル]ベンズアルデヒ ド
Figure imgf000150_0003
参考例 7 7と同様にして、 {3 -イソプロポキシ -4 - [(2-メチル -3， 4-ジヒ ドロキ ノリン- 1(2H) -ィル）メチル]フエ二ル}メタノールから表題化合物を無色油状物 として得た。 収率 76°/0。 MS (ESI+)： 324 (M+H)。
参考例 1 5 0 4- [ (4 -ヒ ドロキシピペリジン -1-ィル）メチル ] -3-ィソプロポキ シ安息香酸メチル
Figure imgf000151_0001
4 - (プロモメチル） - 3-イソプロポキシ安息香酸メチル （2. 0 g、 6. 96 mmol)、 4-ヒ ドロキシピペリジン （1. 06 g、 10. 4 mraol) 炭酸カリウム （1. 44 g、 10. 4 raraol) および N，N-ジメチルホルムアミ ド （20 mL) の混合物を 70 °C で 20 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （塩基性シリカゲ Λ^、 へキサン/酢酸ェチノレ =10/1〜へキサン/酢酸ェチ ル =1/2) で精製して、 表題化合物 （1. 77 g、 収率 83%) を淡黄色油状物として 得た。
MS (ESI+)： 308 (M+H) 0
参考例 1 5 1 4- { [4- (2， 6-ジメチルフエノキシ）ピペリジン - 1 -ィル]メチル } - 3_イソプロポキシ安息香酸メチル
Figure imgf000151_0002
4- [ (4 -ヒ ドロキシピペリジン - 1-ィル）メチル ] -3-ィソプロポキシ安息香酸メ チル (0. 72 g、 2. 34 mmol)、 2, 6 -ジメチルフエノール (0. 43 g、 3. 51 mraol) およびトリプチノレホスフィン （0. 88 mL、 3. 51 mraol) の無水テトラヒ ドロフラ ン （14 mL) 溶液に、 1， 1，-（ァゾジカルボニル）ジピペリジン （0. 89 g、 3. 51 raraol) を加え、 室温で 12 時間撹拌した。 反応液に上述と同量の試薬 （2, 6 -ジ メチルフエノール、 トリブチルホスフィンおよび 1, 1' - (ァゾジカルボエル）ジ ピぺリジン） を加え、 さらに 12 時間攪拌した。 反応溶液にジェチルエーテル (40 mL) を加え、 析出物を濾別した後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムク口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1〜へキサン/酢酸ェチ ル =2/1) で精製して、 表題化合物 （0. 35 g、 収率 36%) を無色油状物として得 • た。
MS (ESI+)： 412 (M+H) 0
参考例 1 5 2 (4- { [4- (2, 6 -ジメチルフエノキシ）ピペリジン - 1-ィル]メチル } - 3-ィソプロポキシフエ二ノレ）メタノ一ノレ
Figure imgf000152_0001
参考例 1 3 6と同様にして、 4- { [4- (2, 6-ジメチルフエノキシ)ピぺリジン - 1 - ィル]メチル } -3 -ィソプロポキシ安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物と して得た。 収率 100%。
MS (ESI+)： 384 (M+H) 0
参考例 1 5 3 4 - { [4- (2， 6-ジメチルフエノキシ）ピぺリジン- 1-ィル]メチル卜 3-ィソプロポキシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000152_0002
参考例 7 7と同様にして、 (4 - { [4 -（2， 6-ジメチルフエノキシ）ピペリジン - 1- ィル]メチル卜 3 -ィソプロポキシフエニル）メタノールから表題化合物を黄色油 状物として得た。 収率 100%。
MS (ESI+)： 382 (M+H)。
参考例 1 5 4 3-イソプロポキシ -4- [ (2 -メチル -1H-インドール- 1-ィル）メチ ル]安息香酸メチル
Figure imgf000153_0001
参考例 1 3 5と同様にして、 4- (プロモメチル）- 3-イソプロポキシ安息香酸メ チルおよび 2 -メチルインドールから表題化合物を淡黄色結晶として得た。 収率 29%。
MS (ESI+)： 338 (M+H)。
参考例 1 5 5 {3-ィソプロポキシ - 4- [ (2 -メチル- 1H -インドール- 1-ィノレ）メチ ル]フエ二ル}メタノ一ノレ
Figure imgf000153_0002
参考例 1 3 6と同様にして、 3-イソプロポキシ - 4_ [ (2-メチル -1H -インドー ル- 1-ィル）メチル]安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 88%
MS (ESI+)： 310 (M+H)。
参考例 1 5 6 3-イソプロポキシ -4- [ (2-メチル -1H-インド ル- 1-ィル）メチ ル]ベンズァノレデヒ ド
Figure imgf000153_0003
参考例 7 7と同様にして、 {3-イソプロポキシ - 4- [ (2-メチル -1H-インドール- 1-ィル）メチル]フエ二ル}メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 72°/。。
MS (ESI+)： 308 (M+H) 0
参考例 1 5 7 4-メチル -3 - [ (メチルスルホ -ル）ォキシ]安息香酸メチル
Figure imgf000154_0001
3 -ヒドロキシ- 4-メチル安息香酸メチル （3.0 g、 18.1 mmol) のピリジン (20 inL) 溶液に、 0 。C 攪拌下、 メタンスルホエルクロリ ド （2.80 raL、 36.1 mmol) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 溶媒を減圧下に留去し、 残留物を酢酸 ェチルおよび 1 規定塩酸で分液した。 有機層を飽和章塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =9八〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製して、 表 題化合物 （4.11 g、 収率 93%) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+)： 245 (M+H)。
参考例 1 5 8 4 -(プロモメチル）- 3- [(メチルスルホエル）ォキシ]安息香酸メチ ノレ
Figure imgf000154_0002
参考例 1 3 4と同様にして、 4-メチル -3- [ (メチルスルホニル）ォキシ]安息香 酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 69°ん
lH NMR (CDC13) δ ： 3.35 (3Η, s)， 3.94 (3H, s)， 4.58 (2H， s)， 7.58 (1H, d J=7.8Hz), 7.98(1H, dd, J=l.8, 7.8Hz)， 8.02 (1H, d, J=1.8Hz)。
参考例 1 5 9 4- [(2-メチル -3, 4 -ジヒ ドロキノリン -1 (211)-ィル）メチル] - 3- [(メチルスルホ -ル）ォキシ]安息香酸メチル
Figure imgf000154_0003
4 -(プロモメチル）- 3- [(メチルスルホニル）ォキシ]安息香酸メチル （0.70 g、 2.2 mmol), 2—メチノレー 1, 2， 3， 4—テトラヒ ドロキノ リン (0.39 g、 2.6 mmol), 炭酸カリウム （0.60 g、 4.3 mmol) および N, N-ジメチルホルムアミ ド （14 mL) の混合物を 70 °C で 23 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水 および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1〜2/1) で 精製して、 表題化合物 （0.63 g、 収率 75%) を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+)： 389 (M+H) 0
参考例 160 メタンスルホン酸 5 -（ヒ ドロキシメチル） -2- [(2-メチル -3， 4-ジ ヒ ドロキノ リン- 1 (211) -ィル）メチル]フェニル
Figure imgf000155_0001
参考例 1 36と同様にして、 4- [(2-メチル -3， 4-ジヒドロキノリン- 1(2H)-ィ ル）メチル] - 3_ [(メチルスルホニル）ォキシ]安息香酸メチルから表題化合物を黄 色油状物として得た。 収率 80%。
MS (ESI+)： 362 (M+H)。
参考例 16 1 4- [(3， 5 -ジフエエル- 1H-ピラゾール -卜ィル)メチル ]-3 -メ トキ シ安息香酸メチル
Figure imgf000155_0002
参考例 1 59と同様にして、 4- (プロモメチル）- 3-メ トキシ安息香酸メチルお ょぴ 3, 5-ジフヱ-ル- 1H -ピラゾールから表題化合物を無色粉末として得た。 収 率 71%
MS (ESI+)： 399 (M+H)。 参考例 1 6 2 {4- [ (3， 5-ジフエ二ル- 1H-ピラゾ一ル- 1 -ィル）メチル ] _3-メ トキ シフエュル}メタノール
Figure imgf000156_0001
参考例 1 3 6と同様にして、 4- [ (3, 5-ジフエ二ル- 1H -ピラゾール- 1-ィル）メ チル] -3-メ トキシ安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色粉末として得た。 収 率 90%。
MS (ESI+) : 371 (M+H)。
参考例 1 6 3 4-ヒ ドロキシ- 3-イソプチル安息香酸メチル
Figure imgf000156_0002
3-プロモ- 4 -ヒ ドロキシ- 5- (2-メチルプロノ、。- 2-ェン- 1-ィノレ）安息香酸メチル (5. 0 g、 24. 2 mraol) および 10% パラジウム一炭素 （50% 含水品、 1. 5 g) を テトラヒ ドロフラン （70 mL) とメタノール （70 raL) の混合溶媒に加え、 水素 雰囲気下、 室温で 5 時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液を濃縮して、 表題化合 物 （4. 8 g、 収率 95%) を無色針状晶として得た。
XH NMR (CDC13) S ： 0. 9.3 (6Η, d, J=6. 6Hz) , 1. 82-2. 04 (1H, m) , 2. 51 (2H, d， J=7. 4Hz) , 3. 88 (3H, s)， 5. 00- 5. 30 ( 1H， m) , 6. 78 ( 1H, d, J=8. 8Hz) , 7. 75-7. 84 (2H, m)。
参考例 1 6 4 4 - (ジフエ-ルメ トキシ）- 3-ィソブチル安息香酸メチル
Figure imgf000156_0003
4-ヒドロキシ- 3-イソプチル安息香酸メチル （0. 80 g、 3. 84 mmol) , ジフエ ニルメチルプロマイ ド （1. 05 g、 4. 25 mmol)および炭酸カリゥム （0. 69 g、 4.99 ramol) の N, N-ジメチルホルムアミド （20 mL) 溶液を室温で 3 日間攪拌 した。 反応溶液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 クェン酸水溶液で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル /へキサン =3/97〜15/85) に付し、 表題化合物 （450 tng、 収率 31%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 0.94 (6Η, d， J=6.6Hz), 1.95— 2.18 (1H， m), 2.64 (2H, d, J=6.8Hz) , 3.83 (3H, s)， 6.26(1H， s) , 6.78(1H， d, J=8.8Hz)， 7.20— 7.84(11H, ra)。
参考例 165 [4 -（ジフエ-ルメ トキシ）- 3 -イソプチルフエニル]メタノール
Figure imgf000157_0001
4- (ジフエニルメ トキシ） -3-イソプチル安息香酸メチル （0.45 g、 1.20 ramol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に氷冷下、 水素化リチウムアルミ- ゥム （60 mg、 1.58 瞧 ol) を少しずつ加えた。 氷冷下で 2 時間攪拌後、 反応溶 液に硫酸ナトリウム +水和物 （1.2 g、 2.30 mraol) を少量ずつ加え、 室温で 1 時間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮し、 表題化合物 （420 tng、 収率 100%) を無色油状物として得た。
NMR (CDC13) δ ： 0.93 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.47(1H, t, J=5.7Hz), 1.96- 2.12(1H, m), 2.60 (2H, d， J=6.9Hz), 4.54 (2H, d， J=5.7Hz), 6.17(1H， s), 6.72(1H ， d， J=5.7Hz), 6.99(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.10 (1H, d,
J=2.4Hz), 7.15-7.25(10H, m)。
参考例 1 66 トリフルォロメタンスルホン酸 4-プチリルフエ二ノレ
Figure imgf000157_0002
氷冷した 1_ (4-ヒドロキシフエ二ノレ）ブタン -1-オン ( 15. 0 g、 91. 4 ramol) のピリジン （100 mL) 溶液にトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （30. 9 g、 110 mmol) を滴下した。 混合物を室温で 3 時間撹拌した後、 水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / へキサン =5/95〜40/60) で精製して、 表題化合物 （27. 1 g、 収率 100%) を淡 黄色油状物として得た。
:H NMR (CDC13) δ · : 1. 01 (3Η, t, J=7. 4Hz) , 1. 71- 1. 85 (2H， m) , 2. 95 (2H, t, J=7. 3Hz) , 7. 34-7. 41 (2H, m)， 8. 02- 8. 09 (2H， m)。
参考例 1 6 7 4—プチリル安息香酸メチル
Figure imgf000158_0001
トリフルォロメタンスルホン酸 4 -ブチリルフエニル (27. 14 g、 91. 7 mmol) 酢酸パラジウム （1. 24 g、 5. 50 ramol) s 1, 3-ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロ パン (2. 45 g、 6. 05 mmo l) , トリェチルァミン (23. 2 g、 229 ramol)、 メタノ ール （200 mL) およびジメチルスルホキシド （100 mL) の混合物を、 一酸化炭 素雰囲気下、 80 °C で 8 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 0. 5 規定塩酸を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン =3/97〜30/70) で精製したのち、 酢酸ェチルーへキサン から再結晶して、 表題化合物 （9. 24 g、 収率 49%) を無色結晶として得た。 MS : m/z 207 (MH+)。
参考例 1 6 8 (4 - { 1- [ (4 -フエニル- 1，3 -チアゾール -2-ィル）メチル]プチル}フ ェニノレ)メタノ一ノレ
Figure imgf000159_0001
リービッヒズ アナ一レン デァ ケミー (Liebigs Annalen der Chemie)、 1981年、 4卷、 623-632頁に記載の方法に従って合成したトリフエニル [ (4 -フ ェ-ル -1, 3 -チアゾール- 2-ィノレ）メチル]ホスホニゥムブロミ ド ( 1. 00 g、 1. 94 mmol) のベンゼン （20 mL) 懸濁液にカリウム tert-プトキシド （239 mg、 2. 13 隱 ol) を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 3 時間攪拌した。 反応溶液に 4 -プチリル安息香酸メチル （319 mg、 1. 55 mraol) のベンゼン （20 mL) 溶液を 滴下し、 室温で 3 時間攪拌したのち、 更に 16 時間加熱還流した。 反応液を室 温まで冷却したのち水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン=5 : 95〜20 : 80) で精製して、 黄色油 状物を得た。 得られた油状物、 テトラヒドロフラン (20 mL)ヽ メタノール ( 10 mL) および 10% パラジウム—炭素 （50% 含水品、 200 rag) を加え、 水素雰囲 気下、 室温で 2 日間攪拌した。 触媒を濾別し、 得られた濾液を濃縮して、 無色 油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒドロフラン （10 raL) 溶液に、 1. 0 M 水素化ジイソプチルアルミェゥムトルエン溶液 ( 10 mし、 10 mmol) を氷冷下で 滴下した。 反応液を室温で 2 時間攪拌したのち、 硫酸ナトリウム十水和物を加 えて更に室温で 1 時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮した後、 残渣を シリカゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン =10/90〜60/40) で精製して、 表題化合物 （250 mg、 収率 48%) を無色油状物として得た。
MS : m/z 338 (MH+)。
参考例 1 6 9 4- { [tert-ブチル（ジメチル）シリノレ]ォキシ }ィンダン- 1 -オール
Figure imgf000159_0002
参考例 1 2 7と同様にして、 4_{[tert -プ
ダン - 1 -オンから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 93%。
NMR (CDC13) δ ： 0.20 (6Η, d, J=l.1Hz), 1.00 (9H, s)， 1.72 (1H, d, J=7.2Hz), 1.85-1.99(1H, ra)， 2.40-2.53 (1H, m) , 2.67-2.79 (1H, ra) ,
2.94-3.06 (1H, m)， 5.20-5.27 (1H, m) , 6.71 (1H, d, J=7.6Hz)， 7.03(1H, d, J=7.6Hz) , 7.13 (1H, t, J=7.6Hz)。
参考例 1 7 0 3 -（2-フルォロ- 4- {(4 -ヒドロキシ- 2， 3-ジヒドロ- 1H-インデン- 1 -ィノレ） [(2-二ト口フエニル）スルホ二ノレ]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000160_0001
3_(2-フルオロ- 4 - {[(2 -ュト口フエエル）スルホニル]アミノ}フエ-ル）プロパ ン酸ェチル （20.0 g、 50.5 mmol)、 4- { [tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキ シ}ィンダン- 1-オール (14.7 g、 55.6 mmol) およびトリフェニノレホスフイン (14.6 g、 55.6 mmol) のテトラヒドロフラン （：300 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、 ァゾジカルボン酸ジェチル (40% トルエン溶液、 25.3 mし、 55.6 mmol) を加え、 室温まで昇温して 16 時間攪拌した。 反応液に上述の半量の試薬 （4_{[tert -ブ
Figure imgf000160_0002
ン- 1 -オール、 トリフエニルホスフィンお よびァゾジカルボン酸ジェチル） を加え、 さらに 4 時間攪拌した。 反応液を濃 縮し、 残留物にジェチルエーテルおよびへキサンを加え、 生じた不溶物を濾別し た。 濾液を減圧濃縮したのち、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =95/5〜へキサン/酢酸ェチル =30/70) で精製して、 黄色 油状物を得た。 得られた油状物のテトラヒドロフラン （250 mL) 溶液に、 氷冷 攪拌下、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （1 M THF溶液、 61.1 mL、 61.1 mmol) を加え同温で 3 時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =70/30〜へキサン/酢酸ェチル =30/70) で精製して、 表題化合物 （21.5 g、 収率 81%、 2 工程） を黄色油状物 として得た。
MS m/z 551 ((M+Na)+)。
参考例 1 71 3_{2-フルォロ -4- [[(2-ニトロフエニル）スルホニル] (4-{ [(トリ フルォロメチル）スルホニル]ォキシ }-2， 3 -ジヒ ドロ -1H -インデン- 1 -ィル）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸ェチル
Figure imgf000161_0001
参考例 1 25と同様にして、 3-（2 -フルォロ _4_{(4-ヒ ドロキシ -2, 3-ジヒ ド ロ- 1H -ィンデン - 1 -ィノレ） [ (2-二トロフエエル）スルホ二ノレ]アミノ }フエニル）プ 口パン酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 96%。
MS m/z 661 ( (M+Na) +) 0
参考例 1 72 (2E)_3- (6-アミノ- 2 -メチルピリジン - 3 -ィル）ァクリル酸メチル
Figure imgf000161_0002
参考例 20と同様にして、 5 -プロモ- 6_メチルピリジン- 2 -ァミンから表題化 合物を黄色結晶として得た。 収率 11%。
MS m/z 193 (MH+)。
参考例 1 73 3- (6-ァミノ- 2 -メチルピリジン - 3-ィノレ）プロパン酸メチル
Figure imgf000161_0003
参考例 21と同様にして、 (2E)- 3- (6-ァミノ- 2 -メチルピリジン- 3 -ィル）ァク リル酸メチルから表題化合物を黄色結晶として得た。 収率 73%。
S m/z 195 (MH+)。 参考例 1 7 4 (2E) -3- (2-Tミノピリミジン -5 -ィル）アタリル酸メチル
Figure imgf000162_0001
参考例 2 0と同様にして、 2 -ァミノ- 5 -プロモピリミジンから表題化合物を黄 色結晶として得た。 収率 28%。
XH NMR (DMS0 - d6) 5 ： 3. 69 (3H, s) , 6. 52 (1H, d, J=16. 2Hz) , 7. 49 (1H, d, J=16. 2Hz) , 8. 61 (2Ή, s)。
参考例 1 7 5 3- (2—ァミノピリ ミジン - 5 -ィル）プロパン酸メチノレ
Figure imgf000162_0002
参考例 2 1と同様にして、 (2E) -3- (2-ァミノピリミジン - 5-ィル）ァクリル酸 メチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 17%。
MS m/z 182 (MH+)。
参考例 1 7 6 N -（3-メチルプチル）- 4_ [4- (トリフルォロメチル）フエニル] - 1, 3-チアゾール -2-ァミン
Figure imgf000162_0003
(3. 00 g、 20. 5 ramol)、 2-プロモ _ト[4 - (ト リフルォロメチル）フエニル]エタノン （5. 45 g、 20. 5 ramol)、 酢酸ナトリウム (2. 19 g、 26. 7 ramol) のエタノール （50 mL) 溶液を 90 °C で 4 時間攪拌し た。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた固体をジクロロメタン一へキサンから再結 晶して、 表題化合物 （1. 76 g、 収率 27%) を淡黄色結晶として得た。 XH NMR (CDClg) δ ： 0.95 (6H, d, J=6.5Hz) , 1.55 (2H, q, J=7.0Hz), 1.63- 1.79 (1H, m), 3.24-3.36 (2H, m)， 5.29 (1H, br s)， 6.80(1H， s) , 7.61 (2H, d, J=8.5Hz), 7.90 (2H, d, J=8.2Hz；)。
参考例 1 7 7 4 - [((3_メチルブチル） {4-[4_ (トリフルォロメチル）フエニル] - 1,3-チアゾール -2 -ィル }ァミノ）メチル]安息香酸メチル
Figure imgf000163_0001
N -（3-メチルブチル） - 4- [4 -（トリフルォロメチル）フエニル] -1， 3-チアゾール- 2 -ァミン (1.20 g、 3.82 ramol) の N， N-ジメチノレホノレムアミ ド (20 mL) 溶液 に水素化ナトリウム （60% 油性、 229 mg、 5.73 匪 ol) を加えて 30 分間攪拌 した後、 4- (プロモメチル）安息香酸メチル （1.05 g、 4.58 mmol) を加えた。 混合物を 60 °C で 1.5 時間攪拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =97/3〜へキサン/酢酸ェチル
=60/40) で精製して、 表題化合物 （1.34 g、 収率 76%) を黄色油状物として得 た。
MS m/z 463 (MH+)。
参考例 1 7 8 {4-[((3-メチルブチル) {4 - [4-(トリフルォ口メチル）フエエル] - 1， 3-チアゾール -2-ィル }ァミノ）メチル]フエ二ル}メタノール
Figure imgf000163_0002
4 - [((3-メチルプチル） {4- [4- (トリフルォロメチル）フエ二ル」- 1,3 -チアゾー ル- 2-ィル }ァミノ）メチル]安息香酸メチル （1.34 g、 2.90 mmol) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液に、 1.0 M 水素化ジイソプチルアルミニウムトルエン 溶液 （6.38 raL、 6.38 mmol) を氷冷下で滴下した。 反応液を室温で 2 時間攪 拌したのち、 硫酸ナトリウム +水和物を加えて更に室温で 1 時間攪拌した。 不 溶物を濾別し、 濾液を濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル /へキサン =10/90〜60/40) で精製して、 表題化合物 （950 mg、 収 率 75%) を無色油状物として得た。
MS m/z 435 (MH+)。
参考例 1 9 (2E) -3 - [4 -（ジベンジルァミノ）- 2， 6-ジフルオロフェ-ノレ]ァク リル酸ェチル
Figure imgf000164_0001
氷冷したジェチルホスホノ酢酸ェチル （7. 71 g、 34. 4 ramol) のテトラヒ ドロ フラン （80 tiiL) 溶液に水素化ナトリウム （60% 油性、 1. 38 g、 34. 4 mmol) を 加えて 30 分間攪拌した後、 ョ一口ビアン ジャーナル ォプ メディシナル ケ ミス卜リー (European Journal of Medi cinal Chemistry) 1999年、 34卷、 137-151頁に記載の方法に従って合成した 4- (ジベンジルァミノ） -2, 6 -ジフル ォ口べンズアルデヒ ド （9. 28 g、 27. 5 ramol) のテトラヒ ドロフラン （100 mL) 溶液を滴下した。 混合物を室温で 1 時間攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =97/3〜へキサン/酢酸ェチル =60/40) で精製して、 表題化合物 （9. 57 g、 収率 85%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 408 (MH+) 0
参考例 1 8 0 3- (4-ァミノ- 2, 6-ジフルオロフェエル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000164_0002
(2E)_3- [4- (ジベンジルアミノ） -2， 6-ジフルオロフェニル]ァクリル酸ェチル (5.00 g、 12.3 mmol) の酢酸 （100 mL) 溶液に 10% パラジウム一炭素 （50% 含水品、 0.50 g) を加え、 水素雰囲気下、 50 でで 16 時間攪拌した。 触媒を濾 別し、 得られた濾液を濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水および 飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を シリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =95/5〜へキサン/ 酢酸ェチル =50/50) で精製して、 表題化合物 （2.63 g、 収率 93%) を黄色油状 物として得た。
MS ra/z 230 (MH+) 0
参考例 1 8 1 3 -（2， 6-ジフルォ口- 4- {[(2 -二ト口フエ-ル）スルホエル]アミ ノ}フエュル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000165_0001
参考例 34と同様にして、 3- (4-ァミノ- 2,6-ジフルオロフェ -ル）プロパン酸 ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 88%。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.18 - 1.30 (3Η, m)， 2.53 (2H, t, J=7.7Hz), 2.90 (2H, t, J=7.7Hz)， 4.06-4.17 (2H, m), 6.73 - 6.85 (2H, ra), 7.63-7.70 (1H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, dd， J=7.8, 1.4Hz) , 7.96 (1H, dd, J=7.7, 1.5Hz；)。
参考例 1 8 2 4- (2, 6-ジメチノレフエノキシ）インダン- 1-オン
Figure imgf000165_0002
2 -ブロモ -1， 3-ジメチルベンゼン （15.0 g、 81.1 mmol)、 4-ヒ ドロキシイン ダン- 1-オン （10.0 g、 67.5 mmol), 酸化銅（II) (9.13 g、 114 ramol)、 炭酸力 リウム （18.7 g、 135 mmol)、 ピリジン （200 mL) および o-キシレン （100 tnL) の混合物を窒素雰囲気下、 130 °C で 18 時間攪拌した。 反応混合物を冷却 後、 トルエンおよびメタノール混合溶媒を加え、 不溶物を濾別した後、 濾液を濃 縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 M 塩酸、 水およ び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣に クロロホルムを加え、 不溶物を濾別した後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （へキサン/酢酸ェチル =90/10〜へキサン/酢酸ェチル =0/100) で精製して、 表題化合物 （0. 373 g、 収率 2%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 253 (ΜΗ+) 0 ·
参考例 1 8 3 4- (2, 6-ジメチルフエノキシ）インダン- 1 -オール
Figure imgf000166_0001
参考例 1 2 7と同様にして、 4- (2, 6 -ジメチルフエノキシ）インダン- 1-オンか ら表題化合物を無色油状物として得た。 収率 70%。
LH NMR (CDC13) δ ： 1. 80 (1H, d, J=6. 6Hz) , 1. 97-2. 09 (1H, ra) , 2. 10- 2. 14 (6H, ra) , 2. 51-2. 68 ( 1H, m) , 2. 86- 3. 01 (1H, m)， 3. 14-3. 29 ( 1H, ra) , 5. 29-5. 35 (1H, m) , 6. 17— 6. 27 (1H， m)， 6. 98-7. 14 (5H, m)。
参考例 1 8 4 4- { [5_ (トリフルォロメチル）ピリジン- 2-ィル]ォキシ }インタ、、 ン- 1-オン
Figure imgf000166_0002
4 -ヒ ドロキシインダン- 1 -オン （2. 94 g、 19. 8 mmol)、 2-クロロ- 5— (トリフ ルォロメチル）ピリジン （3. 00 g、 16. 5 mraol)、 炭酸カリウム （6. 84 g、 49. 5 ramol) および N，N-ジメチルホルムアミ ド （40 raL) の混合物を窒素雰囲気下、 100 °C で 8 時間攪拌した。 反応液を冷却後、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル =95/5〜へキサン/酢酸ェチル =60/40) で精製して、 表題化合物 (2. 74 g、 収率 69%) を淡黄色結晶として得た。 ¾ NMR (CDClj) δ ： 2.65-2.74 (2H, m)， 2.92 - 2.99 (2H， m), 7.13(11-1， d， J=8.7Hz)， 7.35-7.42 (1H, m), 7.47 (1H, t, J=7.6Hz) , 7.70 (1H, d,
J=7.5Hz), 7.96 (1H， dd, J=8.6， 2.2Hz), 8.41(1H, s)。
参考例 1 8 5 4-{[5-(トリフルォロメチル）ピリジン - 2-ィル]ォキシ }ィンダ ン -1-オール
Figure imgf000167_0001
参考例 1 2 7と同様にして、 4-{[5-(トリフルォロメチル)ピリジン- 2-ィル] ォキシ }インダン - 1-オンから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 89%。 MS m/z 296 (MH+)。
参考例 1 8 6 4一（4 -メ トキシ- 2, 6-ジメチルフエニル）インダン- 1-オン
Figure imgf000167_0002
参考例 1 2 6と同様にして、 1_ォキソ - 2, 3-ジヒ ドロ- 1H -インデン _4 -ィル ト リフルォロメタンスルホナートおよび (2， 6 -ジメチル- 4-メ トキシフエエル）ポ ロン酸から表題化合物を黄色粉末として得た。 収率 85%。
MS m/z 237 (MH+)。
参考例 1 8 7 4- (4-メ ドキシ -2， 6 -ジメチルフエニル）インダン -1-オール
Figure imgf000167_0003
参考例 1 2 7と同様にして、 4- (4 -メ トキシ- 2, 6-ジメチルフエニル）インダ ン -1-オンから表題化合物を黄色粉末として得た。 収率 31%。
XH NMR (CDCI3) δ ： 1.77-1.89 (1Η, m), 1.92 (3H, s) , 1.96 (3H, s), 2.34-
2.51 (2H, m), 2.54-2.70 (1H, m)， 3.82 (3H， s) , 5.27-5.37 (1H, m)，
6.66 (2H, s)， 7.00 (1H, d, J=7.4Hz) , 7.27-7.47 (2H, m)。
参考例 1 8 8 3 -プロモ- 4 -ヒ ドロキシ安息香酸メチル
Figure imgf000168_0001
3-プロモ- 4 -ヒドロキシ安息香酸 （50.4 g、 232 mmol) および濃硫酸 （17 mL) のメタノール （330 tnL) 溶液を 24 時間加熱還流した。 反応液を水酸化ナ トリウム水溶液で中和した後、 減圧下でメタノールを除去して、 酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた結晶をジェチルエーテル/へキサンで洗浄して、 表題化 合物 （45.5 g、 収率 85%) を淡挑色結晶として得た。
MS m/z 231 (MH+)。
参考例 18 9 3-ブロモ -4-ィソプロポキシ安息香酸メチル
Figure imgf000168_0002
3-ブロモ -4 -ヒドロキシ安息香酸メチル （15.0 g、 64.9 mmol), 2-プロモプ 口パン （7.68 mL、 77.9 mmol) およびヨウ化カリウム （1.0 g、 6.49 mraol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （200 mL) 溶液に炭酸カリウム （13.5 g、 97.4 mmol) を加え、 80 °C で 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣 に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン〜へキサン/酢 酸ェチル =9/1) で精製して、 表題化合物 （14.6 g、 収率 83%) を無色油状物と して得た。
NMR (CDC13) δ ： 1.41 (6Η, d, J=6. OHz), 3.89 (3H, s) , 4.59-4.75 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=8.8Hz), 7.94(1H, dd， J=8.8, 2.1Hz) , 8.23 (1H, d, J=2. lHz)0
参考例 1 90 (4-プロモ- 3， 5-ジメチルフエノキシ）（tert-プチル）ジメチルシ ラン
Figure imgf000169_0001
4 -ブロモ- 3, 5-ジメチノレフエノーノレ （25. 4 g、 126. 2 mraol) およびイミダゾ ール （9. 5 g、 138. 9 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （300 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下、 tert -プチルジメチルクロロシラン （20. 9 g、 138. 9 mmol) を加 え、 室温で 5 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン〜へキサン/酢酸ェチル = 10八） で精製して、 表題化合物 （38. 7 g、 収率 97%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 0. 18 (6Η, s) , 0. 97 (9H， s) , 2. 34 (6H, s)， 6. 57 (2H, 。
参考例 1 9 1 (4- { [tert -プチル（ジメチル）シリル]ォキシ } -2， 6 -ジメチルフエ -ル）ポロン酸
Figure imgf000169_0002
(4-プロモ -3， 5 -ジメチルフエノキシ）（tert-ブチル）ジメチルシラン (39. 2 g、 124 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 （250 mL) に、 -78 °C 攪拌下、 n -プチル リチウム へキサン溶液 （.1. 6 M、 90. 0 mL, 144 mmol) を加えた。 反応液を同 温で 2 時間攪拌した後、 ホウ酸トリイソプロピル （40. 0 raL、 173 mmol) を加 え、 室温まで昇温させた後、 3 時間攪拌した。 反応液に 2 M 塩酸 （180 mL) を 加え、 6 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルおよび水で分液し、 有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =10/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/4) で精製して、 表題化 合物 （18. 6 g、 収率 53%) を淡黄色プリズム晶として得た。
l\i NMR (CDCI3) δ ： 0. 19 (6Η, s)， 0. 98 (9H， s)， 2. 32 (6H, s)， 4. 58 (2H， s) , 6. 47 (2H, s)。 参考例 1 9 2 4'-{[tert- - 6_イソプロポキ シ -2，， 6， -ジメチルビフエ二ル- 3-カルボン酸メチル
Figure imgf000170_0001
2， 6-ジメチルフエ二ノレ）ボロン 酸 （500 rag、 1.83 mmol) および 3-ブロモ -4-イソプロポキシ安息香酸メチル (667 mg、 2.38 mmol) を 2 M 炭酸ナトリゥム水溶液 （2.38 mL) およびトルェ ン （20 mL) の混液に溶解し、 アルゴン置換した後、 2 -ジシクロへキシルホスフ イノ- 2， -（N， N-ジメチルァミノ）ビフエニル (118 mg、 0.29 mmol) おょぴトリ ス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（0) (67.0 mg, 0.07 raraol) を加え た。 反応液をアルゴン雰囲気下、 1 日間加熱還流した。 反応液を冷却後、 食塩 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン〜へキサン/酢酸ェ チル =10/1) で精製して、 表題化合物 （642 mg、 収率 82%) を黄色油状物として 得た。
JH NMR (CDC13) δ 0.19- 0.26(6H, m), 1.00 (9H, s)， 1.17(6H， d，
J=6.0Hz), 1.92 (6H, s) , 3.87 (3H, s), 4.42-4.57 (1H, m) , 6.57 (2H, s)， 6.95(1H， d, J=8.7Hz), 7.74(1H, d， J=2.3Hz) , 7.99 (1H, dd, J=8.7， 2.3Hz)。
参考例 1 9 3 (4'- {[tert-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 6-イソプロポキ シ- 2' , 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル）メタノール
Figure imgf000170_0002
参考例 6 2と同様にして、 4' - {[tert-ブ 一 6—ィ ソプロポキシ -2' , 6， -ジメチルビフエ二ル- 3-カルボン酸メチルから表題化合物 を無色油状物として得た。 収率 85%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 0.22 (6Η, s), 1.00 (9H, s)， 1.10 (6H, d, J=6.2Hz), 1.94-1.98 (6H, m) , 4.16-4.31 (1H, m), 4.64 (2H, d, J=3.6Hz) , 6.57 (2H, s)， 6.94(1H, d, J=8.5Hz), 7.04(1H, d， J=2.1Hz), 7.24 - 7.31 (1H, m)。 参考例 1 9 4 5 -（ベンジルォキシ） -2 -プロモ -1， 3-ジメチルベンゼン
Figure imgf000171_0001
4 -プロモ- 3, 5 -ジメチルフエノール （8.00 g、 39.8 mmol) およびベンジルブ ロミ ド （5.80 mL、 47.7 mmol) の N, N -ジメチルホルムアミ ド （130 mL) 溶液 に炭酸カリウム （8.25 g、 59.7 匪 ol) を加え、 80 °C で 8 時間撹拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン〜へキサン/酢酸ェチル =97/3) で精製して、 表題化合物 (9.97 g、 収率 86%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 2.38 (6Η, s)， 5.01 (2H, s), 6.73 (2H, s) , 7.28- 7.46 (5H, m)。
参考例 1 9 5 [4- (ベンジルォキシ） -2, 6-ジメチルフエエル]ポロン酸
Figure imgf000171_0002
5- (ベンジルォキシ） -2 -ブロモ -1, 3-ジメチルベンゼン (8.78 g、 30.2 mmol) のテトラヒ ドロフラン溶液 （100 mL) に、 -78 °C 攪拌下、 n-ブチルリチウム へキサン溶液 （1.6 M、 22.6 mL、 36.2 mmol) を加えた。 反応液を同温で 1.5 時間攪拌した後、 ホウ酸トリイソプロピル （20.9 mL、 90.6 mraol) を加え、 室 温まで昇温させた後、 1 晚攪拌した。 反応液に 2 M塩酸 （150 raL) を加えて 2. 5 時間撹拌した後、 酢酸ェチルおよび水で分液した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣に冷へキサンを加えて 結晶化させた後、 析出した結晶を濾取、 冷へキサンで洗浄後、 乾燥して、 表題化 合物 （4. 65 g、 収率 60%) を無色結晶として得た。
NMR (CDC13) 8 ： 2. 36 (6Η, s)， 4. 57 (2H, s) , 5. 04 (2H, s)， 6. 63 (2H, s) , 7. 28-7. 47 (5H, m)。
参考例 1 9 6 4， _ (ベンジルォキシ） -2'， 6， 6' -トリメチルビフエ-ル- 3-カルボ ン酸メチル
Figure imgf000172_0001
[4- (ベンジルォキシ） -2, 6-ジメチルフエ-ル]ポロン酸 （354 mg、 1. 38 mmol) および 3_ブロモ _4_メチル安息香酸メチル （229 mg、 1. 00 ramol) を 2 M 炭酸ナトリゥム水溶液 （1. 38 mL)、 トルエン （10 mL)および 1，2-ジメ トキ シェタン （1 mL) の混液に溶解させ、 アルゴン置換した後、 ジシクロへキシル (2'，6' -ジメ トキシビフェニル- 2-ィル）ホスフィン (32. 8 mg、 0. 08 ramol) お ょぴトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（0) ( 18. 3 mg、 0. 02 mmol) を加えた。 反応液をアルゴン雰囲気下、 1 日間加熱還流した。 反応液を冷却後、 食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン〜へキサン/酢 酸ェチル =9/ 1) で精製して、 表題化合物 （255 mg、 収率 71%) を無色油状物と して得た。
MS m/z 361 (MH+) D
参考例 1 9 7 4' -ヒ ドロキシ- 2，，6, 6' -トリメチルビフエニル- 3-力ルポン酸メ チル
Figure imgf000173_0001
4， - (ベンジルォキシ） -2' , 6， 6 トリメチルビフエエル- 3-カルボン酸メチル (255 mg、 0. 71 mmol)、 10% パラジウム一炭素 （50°/。 含水品、 25. 5 mg) および エタノール （3 mL) の混合物を水素雰囲気下、 室温で 1 晚攪拌した。 触媒を濾 別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を再度上記の条件下 （ただし 10% パラジウム 一炭素 （50% 含水品、 127 mg)、 撹拌時間 2 時間） に付し、 表題化合物 （199 mg、 収率 100%) を無色油状物として得た。
MS ra/z 271 (MH+)。
参考例 1 9 8 4' - [ (4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -ィル）メ トキ シ]— 2，，6， 6' -トリメチノレビフエ二ノレ- 3 -力ルボン酸メチノレ
Figure imgf000173_0002
4' -ヒ ドロキシ- 2'， 6, 6' -トリメチルビフエュル- 3-カルボン酸メチル （199 mg、 0. 74 mmo l) および 1_ォキサ -6-チアスピロ [2. 5]オクタン (116 mg、 0. 89 mmo l) の N， N-ジメチルホルムアミ ド （2. 5 mL) 溶液に炭酸カリウム 23 rag、 0. 89 隱 ol) を加え、 100 . °C で 1 晚撹拌した。 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/ 酢酸ェチル =1/1) で精製して、 表題化合物 （191 mg, 収率 64%) を無色油状物 として得た。
MS m/z 401 (MH+)。
参考例 1 9 9 4 -（{ [5' -（ヒ ドロキシメチル） -2， 2，，6-トリメチルビフエ-ル- 4- ィノレ]ォキシ }メチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォビラン- 4_オール
Figure imgf000174_0001
4'-[(4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -ィル）メ トキシ] - 2'， 6， 6' -トリメチルビフエュル- 3-カルボン酸メチル （191 mg、 0.48 mraol) の 無水テトラヒドロフラン （3 raL) 溶液に氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム (34.2 mg、 0.72 ramol) を加え、 室温で 1 晚攪拌した。 反応溶液に無水テトラ ヒドロフラン （10 mL) を加え、 氷冷した後、 硫酸ナトリゥム十水和物 （232 mg、 0.72 mmol) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 析出した不溶物をセライト濾過 し、 濾液を減圧濃縮して、 表題化合物 （182 rag、 収率 100%) を無色非晶性粉末 として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.61(1H, t， J=5.9Hz), 1.76—1.99 (11H， m)， 2.06- 2.16 (2H, m), 2.20 (1H, s), 2.41-2.54 (2H, ra) , 3.04-3.17 (2H, ra) ,
3.80 (2H, s), 4.68 (2H, d, J=5.9Hz) , 6.68(2H, s) , 6.99 (1H, s), 7.24- 7.29(2H, m)。
参考例 200 4 -(ァセチ ァミノ）_3 -プロモ安息香酸ェチル
Figure imgf000174_0002
4 -ァミノ安息香酸ェチル （10.0 g、 59.3 mmol) およぴトリエチルァミン (18.4 mL、 130 mmol) の酢酸 （30 mL) 溶液に、 室温撹拌下、 臭素 （3.04 raL、 59.3 mmol) をゆつく りと滴下した。 反応液を室温で 2 時間撹拌した後、 冷水 (400 raL) を加えた。 析出した固体を濾取し、 冷水で洗浄後、 減圧乾燥して粗 4 -ァミノ -3-プロモ安息香酸ェチル （15.0 g) を赤桃色結晶として得た。 得られ た結晶を酢酸ェチル （60 mL) に溶解させ、 4 M 塩化水素/酢酸ェチル溶液を加 えた。 析出した固体を濾取し、 酢酸ェチルージェチルエーテルの混合溶媒
(1:1) で洗浄後、 減圧乾燥して、 4-ァミノ安息香酸ェチル 塩酸塩、 および 4 - ァミノ- 3 -プロモ安息香酸ェチル 塩酸塩の混合物 （8. 99 g) を無色結晶として 得た。 続いて、 得られた混合物 （1. 00 g) のピリジン （12 raL) 溶液に、 室温撹 拌下、 無水酢酸 （0. 69 mL、 7. 13 ramol) および 4 -ジメチルァミノピリジン (触媒量） を加え、 同温で 1 晚撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮した後、 残渣に 食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル =9/ 1〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製して、 表題化合物 （758 rag, 収率 40%、 3 工程） を無色結晶として得た。
MS m/z 286 (MH+)。
参考例 2 0 1 6_ (ァセチルァミノ）- 4， -（ベンジルォキシ） -2，， 6，-ジメチルビフ ェニル- 3-力ルポン酸ェチル
Figure imgf000175_0001
[4- (ベンジルォキシ） -2， 6-ジメチルフエニル]ボロン酸 (333 mg、 1. 30 mmol) および 4_ (ァセチルァミノ）- 3-プロモ安息香酸ェチル （286 mg、 1. 00 mmol) を 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 （1. 30 mL)、 トルエン （10 mL) および 1，2-ジメ トキシェタン （1. mL) の混液に溶解させ、 アルゴン置換した後、 ジシ クロへキシル（2'， 6' -ジメ トキシビフエニル- 2 -ィノレ）ホスフィン （65. 7 mg、 0. 16 ramol) およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（0) (36. 6 mg、 0. 04 mmol) を加えた。 反応液をアルゴン雰囲気下、 1 日間加熱還流した。 反応液を冷却後、 食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =13/7) で精製して、 表題化合物 (401 mg、 収率 96%) を無色非晶性粉末として得た。
MS m/z 418 (丽 +)。 参考例 2 0 2 6 -（ァセチルァミノ）— 4'ーヒ ドロキシ- 2' ， 6' -ジメチルビフエ二 ノレ - 3 -力ノレポン酸ェチル
Figure imgf000176_0001
6 -（ァセチルァミノ）- 4' - (ベンジルォキシ） - 2' ， 6' -ジメチルビフエエル- 3 -力 ルボン酸ェチル (809 mg、 1. 94 mmol)、 10% パラジクム一炭素 （50% 含水品、 404 mg) およびエタノール （10 raL) の混合物を水素雰囲気下、 室温で 1 晚攪 拌した。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮して、 表題化合物 （544 mg、 収率 86%) を無色結晶として得た。
MS ra/z 328 (MH+)。
参考例 2 0 3 6- (ァセチルァミノ）- 4， _ [ (4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォ ビラン- 4-ィル)メ トキシ] - 2， , 6， -ジメチルビフエエル- 3-カルボン酸ェチル
Figure imgf000176_0002
6- (ァセチルァミノ）- 4，-ヒ ドロキシ- 2' ， 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-カルボン 酸ェチル （490 mg、 1. 50 mmol) および 1 -ォキサ -6-チアスピロ [2. 5]オクタン (224 mg、 1. 72 mmol) の N, N -ジメチルホルムァミ ド (8 ttiL) 溶液に炭酸力リ ゥム （238 mg、 1. 72 mmol) を加え、 80 °C で 10 時間撹拌した。 反応液に食 塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =2/3)、 続いて塩基性シリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/2) で精製し て、 表題化合物 （270 mg、 収率 39%) を無色油状物どして得た。 ¾ NMR (CDClg) δ ： 1.38 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.79- 1.92 (2H， m), 1.97 (6H, s)， 1.98 (3H, s)， 2.07-2.19 (3H, m) , 2.42-2.55 (2H, m)， 3.04— 3.19 (2H, m), 3.82(2H, s)， 4.35 (2H, q, J=7.1Hz) , 6.76 (2H, s)， 6.86 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H, dd, J=8.6, 2. OHz) , 8.56 (1H, d，
J=8.6Hz)0
参考例 204 N - {5 -（ヒ ドロキシメチル） - 4， -[(4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H- チォピラン- 4-ィル)メ トキシ] -2'， 6' -ジメチルビフエエル- 2 -ィル }ァセトアミ ド、
Figure imgf000177_0001
6- (ァセチルァミノ） - 4， -[(4-ヒ ドロキシテトラヒ ドロ -2H -チォピラン -4 -ィ ノレ）メ トキシ]- 2'， 6' -ジメチルビフエニル- 3 -力ルボン酸ェチル （270 mg、 0.59 mraol) の無水テトラヒ ドロフラン （3 mL) 溶液に氷冷下、 水素化リチウムアル ミユウム （34.2 mg、 0.72 mraol) を加え、 室温で 4 時間攪拌した。 再び反応 溶液を 0 °C に冷却し、 水素化リチウムアルミニウム （21.0 rag、 0.44 mmol) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 氷冷した後、 硫酸ナトリウム +水和物 （428 mg、 1.33 mmol) を加え、 室温で 4 日間攪拌した。 析出した不溶物をセライ ト で濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/3) で精製して、 表題化合物 (148 rag, 収率 60%) を無色結晶として得た。
MS m/z 416 (MH+)。
実施例 1 3- (4- {[(2'， 6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル）メチル]アミノ}フエ二 ル）プロパン酸メチル
Figure imgf000177_0002
3- (4 -ァミノフエニル）プロパン酸メチル （3. 33 g、 18. 6 mmol) および 2'， 6' -ジメチルビフエエル- 3_カルバルデヒ ド (3. 91 g、 18. 6 mmol) のトルェ ン （40 mL) 溶液にモレキュラーシーブ （0. 4 nm、 ビーズ状、 7. 2 g) を加え、 室温で 55 時間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得 られた残渣をテトラヒドロフラン （100 mL) に溶解させ、 水素化シァノホウ素 ナトリウム （2. 53 g、 40. 3 mmol) および酢酸 （2. 31 mL、 40. 3 mmol) を順次 加えて、 窒素雰囲気下、 室温で 3 時間撹拌した。 反応液にクェン酸水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜 40% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （4. 24 g、 収率 61%) を無 色油状物として得た。
MS m/z 374 (MH+) 0
実施例 2 3- (4- { [ (2，， 6， -ジメチルビフエニル -3-ィル）メチル]ァミノ }フエ二 ル）プロパン酸
Figure imgf000178_0001
3 - (4- { [ (2' , 6' -ジメチルビフェエル- 3 -ィル）メチル]アミノ}フエニル）プロノ ン酸メチル （0. 486 g、 1. 30 mmo l) のメタノーノレ (6 raL) およびテトラヒ ドロ フラン （6 raL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 （2 mL) を加え、 室温 で 21 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 0% 酢酸 ェチル へキサン〜酢酸ェチル） で精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し て、 表題化合物 （0. 266 g、 収率 57%) を無色針状晶として得た。
MS m/z 360 (MH+) D
実施例 3 3 - {4 - [ [ (2，， 6，-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メチル] (プロピル）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸メチル
Figure imgf000179_0001
3-(4-{[(2'， 6，-ジメチルビフエ-ル- 3_ィル）メチル]アミノ}フエュル）プロパ ン酸メチル （0.747 g、 2.00 mmol) および 1-ョードプロパン （0.585 mL、
6.00 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （3 raL) 溶液に炭酸カリゥム
(0.415 g、 3.00 瞧 ol) を加え、 窒素雰囲気下、 90 °C で 8 時間攪拌した。 反 応液を冷却後、 減圧濃縮した。 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン〜 20% 酢酸ェチノレ/へキ サン） で精製し、 表題化合物 （0.740 g、 収率 89%) を黄色油状物として得た。 MS ra/z 416 (MH+)。
実施例 4 3-{4- [[(2',6，-ジメチルビフエュル- 3-ィル）メチル] (プロピル）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000179_0002
3- {4- [[(2'，6'-ジメチルビフェニル- 3-ィノレ）メチル] (プロピル）ァミノ]フエ 二ル}プロパン酸メチル （0.735 g、 1.77 mmol) のメタノール （8 mL) および テトラヒ ドロフラン （8 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 （2.5 mL) を加え、 室温で 19 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶 液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （20%〜70% 酢酸ェチル / へキサン） で精製し、 表題化合物 （0.710 g、 収率 99%) を黄色油状物として得た。
LH NMR (CDC13) δ ： 0.91(3H, t, J=7.4Hz), 1.59- 1.72 (2H， m), 1.97 (6H, s)， 2.60(2H， t， J=7.7Hz), 2.83 (2H, t， J=7.7Hz), 3.32 (2H, t， J=7.4Hz): 4. 55 (2H, s)， 6. 60 (2H, d, J=8. 7Hz)， 6. 97-7. 21 (8H， m) , 7. 36 (1H, t, J=7. 4Hz)。
実施例 5 3_ (4 - {ァセチル [ (2， , 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メチル]ァミ ノ}フエニル）プロパン酸メチル
Figure imgf000180_0001
3- (4 - { [ (2， ， 6' -ジメチルビフェニル -3 -ィル）メチル]アミノ }フエニル）プロパ ン酸メチル （0. 598 g、 1. 60 ramol) および無水酢酸 （0. 226 mLs 2. 40 mrao l) のピリジン （3 mL) 溶液を室温で 20 時間攪拌した。 溶媒を濃縮留去した後、 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 1 M塩酸および飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （30%〜60% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （0. 649 g、 収率 98%) を無色油状物として得た。
MS m/z 416 (MH+) 0
実施例 6 3- (4- {ァセチル [ (2， ， 6' -ジメチルビフエニル -3-ィル)メチル]アミ ノ}フエニル）プロパン酸
Figure imgf000180_0002
3- (4 - {ァセチノレ [ (2' ， 6， -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル）メチル」アミノ }フエ二 ル）プロパン酸メチル （0. 644 g、 1. 55 ramol) のメタノール （8 mL) およぴテ トラヒ ドロフラン （8 mL) 混合溶液に 2 M水酸化ナトリゥム水溶液 （2. 5 mL) を加え、 室温で 18 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で 弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸ェチルから 再結晶して、 表題化合物 （0. 430 g、 収率 69%) を無色プリズム晶として得た。 MS m/z 402 (MH+)。 実施例 7 3- {4- [ [ (2，， 6， -ジメチルビフエ二ル-3- ノ]フエエノレ}プロパン酸メチル
Figure imgf000181_0001
3-（4- { [ (2'， 6， -ジメチルビフェ-ル- 3-ィル）メチル]アミノ }フエ-ル）プロパ ン酸メチル （0. 598 g、 1. 60 mmo l) およぴョードメタン (0. 498 raL、 8. 00 mmol) のアセトン （10 mL) 溶液に炭酸カリウム （0. 332 g、 2. 40 mmol) を加 え、 窒素雰囲気下、 6 時間加熱還流させた。 反応液を冷却後、 減圧濃縮した。 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン〜 25% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 (0. 297 g、 収率 48%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 388 (MH+)。
実施例 8 3 - {4- [ [ (2'，6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メチル] (メチル）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000181_0002
3 - {4- [ [ (2' , 6' -ジメチレビフエニル- 3-ィル）メチル] (メチル）ァミノ]フエ- ル}プロパン酸メチル （0. 294 g、 0. 759 mmol) のメタノール （4 raL) およびテ トラヒ ドロフラン （4 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリゥム水溶液 （1. 2 mL) を加え、 室温で 3 日間撹拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で弱 酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を分取 HPLCで精製し、 表題化合物
(0. 198 g、 収率 70%) を茶色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 374 (MH+)。
実施例 9 3_ [4- ( [ (2-二トロフエニル）スルホニル] {4- [ (2 -フエニル -1H-ィン ドール -1-ィル）メチル]ベンジル }アミノ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000182_0001
3_ (4- { [ (2 -二 1、口フエエル）スルホニル]アミノ }フエニル)プロパン酸メチル (0. 583 g、 1. 60 mmo l) , {4- [ (2-フエニル _1H-インドール- 1—ィル）メチノレ]フエ -ル }メタノール (Ό. 470 g、 1. 50 ramol) およびトリフエ二ノレホスフィン (0. 787 g、 3. 00 mmol) のテトラヒドロフラン （25 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルエン溶液、 1. 36 mL、 3. 00 mmol) を加え 室温まで昇温して 3 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （20%〜60% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 得られ た残渣にへキサン一酢酸ェチルを加え生じた不溶物を濾別し、 濾液を濃縮して、 表題化合物を茶色油状物として得た。
MS m/z 660 (MH+)。
実施例 1 0 3- [4- ( {4- [ (2-フエニル -1H-ィンドール- 1 -ィル）メチル]ベンジ ル}ァミノ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000182_0002
実施例 9で得られた残渣およびメルカプト酢酸 （0. 209 mL、 3. 00 mmol) の N， N-ジメ.チルホルムアミ ド （2 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 （0. 252 g、 6. 00 ramol) を加え、 室温で 64 時間攪拌した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和 重曹水と飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン〜 25% 酢酸ェチノレ/へキ サン） で精製し、 表題化合物 （0. 470 g、 収率 66%、 2 工程） を黄色油状物とし て得た。 MS m/z 475 (MH+)。
実施例 1 1 3 - [4 -（{4- [ (2-フエ二ル- 1H-ィンドール- 1-ィル）メチル]ベン ル}ァミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000183_0001
実施例 6と同様にして、 3- [4- ( {4- [ (2 -フエ二ル- 1H -ィンドール - 1-ィル）メチ ル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズ ム晶として得た。 収率 82% (へキサン一酢酸ェチルから再結晶）。
MS ra/z 461 (MH+)。
実施例 1 2 3 - [4- ( {4- [ (2-フエエル- 1H-ィンドール- 1 -ィル）メチル]べンジ ル}ァミノ）フ ニル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000183_0002
3- [4- ( {4 - [ (2-フエ-ノレ - 1H-ィンドール - 1-ィル）メチル」ベンジル }アミノ）フ ェュル]プロパン酸メチル （0. 441 g、 0. 929 ramol) のメタノール (5 mL) およ びテトラヒ ドロフラン （5 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリゥム水溶液 （1. 5 mL) を加え、 室温で 24 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶 液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （30%〜80% 酢酸ェチル へキサン） で精製し、 得られた残渣を酢酸ェチ ル (2. 25 mL) に溶解させ、 4 規定塩化水素/酢酸ェチル溶液 （0. 75 mL) で処 理することにより、 表題化合物を無色結晶 （0. 384 g、 収率 83%) として得た。 ¾ NMR (DMSO - d6) 8 ： 2.42—2.50 (2H, m) , 2.73 (2H, t, J=7.5Hz) , 4.29 (2H s)， 5.45 (2H, s)， 6.65 (1H, s)， 6.84-7.18 (8H, m) , 7.27- 7.54 (9H, ra) , 7.58-7.63 (1H, m)。
実施例 1 3 3- [4- ([(2-ニトロフエエル）スルホ -ル] {4- [(2 -フエ-ル- 1H -ィ ンドール - 3-ィル）メチル]ベンジル }アミノ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000184_0001
氷冷下、 水素化ナトリウム （60% 油性、 0.436 g、 10.9 匪 ol) を 2_フエ二 ルインドール （2.11 g、 10.9 mmol) の N, N -ジメチルホルムアミ ド （5 raL) 溶 液に少量ずつ加え、 窒素雰囲気下、 同温で 1 時間攪拌した。 反応液に 3- (4- {[4 -（ク口ロメチル）ベンジル] [(2 -ェト口フエニル）スルホエル]アミノ}フエ二 ル）プロパン酸メチル （3.65 g、 7.26 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド （5 raL) 溶液を滴下し、 室温まで昇温して 3 時間攪拌した。 反応液に水および 10% クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （20°/。〜80°/。 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 と 3-[4_([(2- -ト口フエ-ノレ）スルホニル] {4- [(2-フエ二ノレ- 1H-ィンドール- 1 -ィル）メチル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチルの混合物 （1.53 g、 収率 32%) を茶色油状物として得た。
MS m/z 660 (MH+)。
実施例 1 4 3- [4- ({4_[(2-フエニル- 1H-インドール - 3_ィル）メチル]ベンジ ル}アミノ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000185_0001
実施例 1 0と同様にして、 3 - [4- ([(2-二トロフエニル）スルホエル] {4- [(2-フ ェニル- 1H-ィンドール- 3-ィル）メチル]ベンジル }アミノ）フエ二ノレ]プロパン酸 メチルと 3 - [4_([(2_二トロフエニル）スルホュル] {4 - [(2-フエニル- 1H -ィンド 一ル- 1-ィル）メチル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチルの混合物か ら表題化合物を茶色油状物として得た。 収率 15%。
MS m/z 475 (MH+)。
実施例 1 5 3- [4_({4- [(2-フエニル- 1H-インドール- 3-ィル）メチル]ベンジ ル}ァミノ）フエニル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000185_0002
実施例 1 2と同様にして、 3- [4- ( {4- [ (2-フエ二ル- 1H -ィンドール- 3-ィノレ）メ チル]ベンジル }ァミノ）フエ-ル]プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色結 晶として得た。 収率 80%。
Hi NMR (DMS0 - d6) δ ： 2.43-2.50 (2Η, m) , 2.74 (2H, t, J=7.6Hz), 4.22 (2H s)， 4.32 (2H, s), 6.91— 7.19 (8H, ra) , 7.28-7.35 (3H, m， J=7.9, 4.7Hz), 7.35-7.42 (2H, ra), 7.43- 7.51 (2H, m), 7.56-7.62 (2H， m) , 11.33(1H, s)。 実施例 1 6 3- {4- [[(2-二ト口フエニル）スルホニル] (4- {[(2-フユエルェチ ル）（4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）アミノ]メチル }ベンジル）アミノ]フエ -ル }プロパン酸メチル
Figure imgf000186_0001
実施例 9 と同様にして、 3 -（4- {[(2-ニトロフエ-ル）スルホ -ル]アミノ}フエ ニル）プロパン酸メチルおよび （4-{[(2-フエニルェチル）（4-フエニル -1, 3-チア ゾール _2 -ィル）ァミノ]メチル }フ エル）メタノールから表題化合物を橙色油状 物として得た。
MS m/z 747 (MH+) 0
実施例 1' 7 3- {4-[ (4- {[(2 -フエエルェチル）（4-フヱニル- 1， 3-チアゾール- 2- ィル）アミノ]メチノレ）ベンジル）ナミノ]フエュノレ }プロパン酸メチル
Figure imgf000186_0002
実施例 1 0と同様にして、 3- {4- [[(2-二トロフエ-ル）スルホニル] (4_{[ (2- フエニルェチル）（4 -フエニル- 1， 3 -チアゾ一ノレ— 2_ィノレ)ァミノ]メチル }べンジ ル）ァミノ]フ -ル}プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得 た。 収率 72% (2 工程）。
MS m/z 562 (MH+)。
実施例 1 8 3-{4- [(4- {[(2 -フエ-ルェチル）（4 -フエニル- 1, 3-チアゾール -2 - ィル）アミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000186_0003
実施例 6 と同様にして、 3- {4- [(4- {[(2 -フエ-ルェチル）（4-フエニル -1,3- チアゾール _2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸メチ ルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 90% (へキサン一酢酸ェチルか ら再結晶）。
MS m/z 548 (MH+)。
実施例 1 9 3 - {4 - [[(2 -- トロフエ二ノレ）スルホニル] (4 - {[(4 -フ： nエル- 1， 3 - チアゾール -2-ィル）（プロピノレ）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロ パン酸メチル ·
Figure imgf000187_0001
実施例 9と同様にして、 3- (4- { [ (2—二トロフエニル）スルホエル]アミノ }フエ ュル）プロパン酸メチルおよび （4- {[(4-フエ-ル- 1， 3 -チアゾール- 2-ィル）（プ 口ピル）ァミノ]メチル }フエニル）メタノールから表題化合物を橙色油状物とし て得た。
MS m/z 685 (MH+)。
実施例 20 3- {4- [(4_{[(4_フエエル _1， 3-チアゾール _2_ィル）（プロピル）ァ ミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸メチル
Figure imgf000187_0002
実施例 1 0と同様にして、 3-{4 - [[(2-二トロフエエル）スルホニル] (4_{[(4 - フエ二ル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル) (プロピル）アミノ]メチル }ベンジル）アミノ] フエ二ル}プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 64% (2 工程)。
S ra/z 500 (MH+)。 実施例 2 1 3- {4- [(4_{[ (4-フエエル -1, 3-チアゾール -2-ィル）（プロピル）ァ ミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000188_0001
実施例 4と同様にして、 3- {4 - [ (4- { [ (4 -フエニル _1， 3 -チアゾール- 2 -ィ ル） (プロピル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエエル }プロパン酸メチルカ ら表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。 定量的。
MS m/z 486 (MH+)。
実施例 2 2 3- {4 - [(4 - {[(4 -フエニル- 1, 3 -チアゾール -2-ィノレ）（プロピル）ァ ミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸 二塩酸塩
Figure imgf000188_0002
3_{4- [(4 - {[(4-フエ-ル- 1, 3-チアゾール- 2-ィル） (プロピル）アミノ」メチ ノレ }ベンジル）ァミノ]フエュノレ }プロパン酸 （0.496 g、 1.02 mmol) の酢酸ェチ ル （3.75 mL) 溶液に 4 規定塩化水素/酢酸ェチル溶液 （1:25 mL) を加え、 生じた固体を酢酸ェチルージェチルエーテルで粉砕、 洗浄して、 表題化合物を淡 黄色結晶 （0.558 g、 収率 98%) として得た。
NMR (DMS0-d6) δ 0.88(3H, t, J=7.3Hz), 1.58-1.72 (2H, m)， 2.44- 2.50 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=7.4Hz), 3.40-3.47 (2H, m) , 4.40 (2H, s)， 4.74 (2H, s), 7.04-7.46(12H, m)， 7.80-7.86 (2H， ra)0
実施例 2 3 3- (4- {[3- (2 -メチル -1_ナフチル）ベンジル] [(2-ュト口フ ニル） スルホニル]アミノ}フエニル）プロパン酸メチル
Figure imgf000189_0001
実施例 9と同様にして、 3-（4_{[(2-ニトロフエニル）スルホニル]アミノ}フエ ニル）プロパン酸メチルおよび [3 -（2-メチル- 1 -ナフチル）フエ-ル]メタノール から表題化合物を橙色油状物として得た。 .
MS m/z 595 (MH+)。
実施例 24 3-(4- {[3- (2-メチル- 1-ナフチル）ベンジル]アミノ}フヱ-ル）プロ パン酸メチル
Figure imgf000189_0002
実施例 1 0と同様にして、 3- (4- {[3 -（2 -メチル -1-ナフチル）ベンジル] [(2-二 トロフユニル）スルホニル]アミノ }フエ-ル）プロパン酸メチルから表題化合物 を黄色油状物として得た。 収率 87% (2 工程）。
MS ra/z 410 (MH+)。
実施例 2 5 3_(4-{[3- (2-メチル - 1_ナフチル）ベンジル]アミノ}フエュル）プロ パン酸
Figure imgf000189_0003
実施例 4と同様にして、 3- (4- {[3-（2-メチル- 1-ナフチル）ベンジル]アミノ} フエニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。 定量的。
MS m/z 396 (MH+)。
実施例 2 6 3_(4- {[3- (2-メチル -1-ナフチル）ベンジル]アミノ}フエニル）プロ パン酸 塩酸塩
Figure imgf000190_0001
実施例 2 2と同様にして、 3 - (4- { [3- (2-メチル -1-ナフチル）ベンジル]ァミ ノ}フエ-ル）プロパン酸から表題化合物を淡橙色結晶として得た。 収率 87%。 XH NMR (DMS0-d6) δ ： 2. 10 (3Η, s)， 2. 46 (2H, t， J=7. 7Hz) , 2. 74 (2H, t, J=7. 7Hz) , 4. 51 (2H, s) , 6. 93- 7. 58 ( 12H, m) , 7. 86 (1H, d, J=8. 5Hz)， 7. 91 ( 1H, d， J=7. 7Hz) 0
実施例 2 7 3- (4- { { [4，-（ベンジルォキシ）_2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3 -ィ ル]メチル } [ (2-二ト口フエニル）スルホュル]アミノ }フヱニル）プロパン酸メチ ル
Figure imgf000190_0002
実施例 9と同様にして、 3 -（4- { [ (2-ェトロフエニル）スルホニル]アミノ}フエ ニル）プロパン酸メチルおよび [4' - (ベンジルォキシ） -2'， 6' -ジメチルビフエ二 ル- 3 -ィル]メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 665 (MH+)。
実施例 2 8 3- [4- ( { [4， -（ベンジルォキシ） -2' , 6， -ジメチルビフエニル- 3 -ィ ル]メチノレ }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000190_0003
実施例 1 0と同様にして、 3- (4- { { [4，-（ベンジルォキシ）-2，，6，-ジメチルビ フエニル- 3-ィノレ]メチル } [ (2-二トロフユニル）スルホニル]アミノ}フエニル）プ 口パン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 58% (2 工程）。 S m/z 480 (MH+)。 実施例 29 3- [4_({[4' - (ベンジルオキ^)- 2' , 6， -ジメチルビフエ-ル- 3 -ィ ル]メチル }ァミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000191_0001
実施例 4と同様にして、 3- [4 -（{[4，-（ベンジルォキシ） -2', 6'-ジメチルビフ ュニル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエエル]プロパン酸メチルから表題化合物を淡 黄色粘稠性油状物として得た。 定量的。
MS m/z 466 (MH+)。
実施例 30 3 - [4- ({[4' - (ベンジルォキシ） -2' , 6， -ジメチルビフエエル- 3-ィ ル]メチル }ァミノ）フエニル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000191_0002
実施例 2 2と同様にして、 3- [4 -（{[4'- (ベンジルォキシ） -2，，6，-ジメチルビ フヱニル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエエル]プロパン酸から表題化合物を無色結 晶として得た。 収率 84%。
'Η NMR (CDC13) δ ： 1.80 (6Η, s), 2.60—2.67(211, m) , 2.76-2.83 (2H, m) , 4.51 (2H, s), 5.03 (2H, s)， 6.67(2H, s)， 6.87(1H, s)， 7.01-7.10 (3H, m) 7.11-7.17 (2H, m), 7.29-7.46 (6H, m)， 7.54 (1H, d, J=7.7Hz), 11.87(1H, br s) 0
実施例 3 1 3- (4 - {{[4，-（シクロプロピルメ I、キシ） -2'， 6， -ジメチルビフエ二 ル- 3-ィノレ]メチル } [(2-ェ ト口フエニル）スルホ-ノレ]アミノ}フエエル）プロパン 酸メチル
Figure imgf000191_0003
実施例 9と同様にして、 3_(4-{[(2-二トロフユニル）スルホニル]アミノ}フエ ニル）プロパン酸メチルおよび [4'- (シクロプロピルメ トキシ） -2，，6 ジメチル ビフエエル- 3-ィル]メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 629 (MH+)。
実施例 3 2 3- [4- ({[4' -（シクロプロピルメ トキシ）-2',6にジメチルビフエ二 ル- 3 -ィノレ]メチル }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000192_0001
実施例 1 0と同様にして、 3 -（4- {{[4'- (シクロプロピルメ トキシ） -2，，6， -ジ メチルビフエ二ル- 3-ィル]メチル } [(2-二トロフエエル）スルホニル]アミノ}フ ェ -ル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 88。/0
(2 工程）。
MS ra/z 444 (MH+)。
実施例 3 3 3- [4-({[4'- (シクロプロピルメ トキシ）- 2'，6， _ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエ -ル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000192_0002
実施例 1 2と同様にして、 3- [4- ({[4'- (シクロプロピルメ トキシ） - 2，， 6' -ジ メチルビフエニル- 3_ィル]メチル }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチルから表題 化合物を無色結晶として得た。 収率 96%。
XH NMR (CDC13) δ ： 0.30-0.36 (2Η, m), 0.60— 0.67 (2H， m)， 1.19-1.32 (1H， m), 1.79 (6H, s) , 2.60-2.67(211, m) , 2.75-2.83 (2H， m)， 3.77 (2H, d, J=7.0Hz), 4.50 (2H, s)， 6.59 (2H, s), 6.85 (1H, s)， 7.00-7.09 (3H, m)， 7.13 (2H, d， J=8.6Hz), 7.39(1H, t， J=7.7Hz), 7.54 (1H, d, J=7.7Hz), 11.86 (2H, br s)。 実施例 3 4 3- (4- { { [4， -（2 -ェトキシェトキシ） -2'， 6' -ジメチルビフエエル- 3 -ィル]メチル } [ (2 -二トロフエニル)スルホ -ル]アミノ}フエ二ノレ）プロパン酸 メチル
Figure imgf000193_0001
3- (4- { [ (2-二トロフエニル）スルホニル]アミノ }フエエル）プロパン酸メチル (0. 802 g、 2. 20 mmo l)、 [4， _ (2-エトキシェトキシ）- 2'， 6， -ジメチルビフエ二 ル— 3—ィル]メタノーノレ (0. 601 g、 2. 00 ramol) およびトリフエ二ノレホスフィン (1. 05 g、 4. 00 ramol) のトルエン （40 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、 ァゾジカル ボン酸ジェチル （40% トルエン溶液、 1. 81 raL、 4. 00 mmol) を加え、 室温まで 昇温して 43 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （20%〜60% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物を 橙色油状物として得た。
MS m/z 647 (MH+)。
実施例 3 5 3- [4- ( { [4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，，6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）フエ-ル]プロパン酸メチル
Figure imgf000193_0002
実施例 3 4で得られた残渣およびメルカプト酢酸 （0. 278 mL、 4. 00 mmo l) の Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ド (2 mL) 溶液に水酸化リチゥム一水和物 (0. 336 g、 8. 00 mmol) を加え、 室温で 67 時間攪拌した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和 重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10°/。〜40% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （0. 760 g、 収率 82%、 2 工程） を黄色油状物として得た。 MS ra/z 462 (MH+)。 実施例 3 6 3 - [4-（{[4' -（2-ェトキシェトキシ） -2，， 6' -ジメチルビフェ二ル- 3 -ィル]メチル }アミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000194_0001
3-L4- ({[4'_(2 -ェトキシェトキシ） - 2，，6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メチ ル}ァミノ）フエニル]プロパン酸メチル （0.755 g、 1.64 mmol) のメタノール (8 mL) およびテトラヒドロフラン （8 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム 水溶液 （2.5 mL) を加え、 室温で 18 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （20%〜80% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 (0.736 g、 定量的） を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 448 (MH+)0
実施例 3 7 3 - [4- ({[4，_(2_ェトキシェトキシ） -2'， 6' -ジメチルビフエエル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエエル]プロパン酸塩酸塩
Figure imgf000194_0002
3 - [4- ( { [4， - (2 -ェトキシェトキシ）- 2，， 6' -ジメチルビフェニル -3-ィル]メチ ル}ァミノ）フエニル]プロパン酸 （0.736 g、 1.64 mmol) の酢酸ェチル （3.75 mL) 溶液に 4 規定塩化水素/酢酸ェチル溶液 （1.25 mL) を加え、 生じた固体 を酢酸ェチルージェチルエーテルで粉砕、 洗浄して、 表題化合物を無色結晶 (0.762 g、 収率 96%) として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.24 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.79 (6H, s)， 2.59-2.67 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m) , 3.60(211, q, · J=7.0Hz) , 3.78 (2H, t， J=4.9Hz)， 4.10 (2H, t, J=4.9Hz), 4.50 (2H, s) , 6.61 (2H, s), 6.84 (1H, s)， 7.01— 7.09(3H， ra), 7.14 (2H, d, J=8.4Hz) , 7.39 (1H, t, J=7.6Hz), 7.54 (1H, d, J=7.6Hz), 11.85 (2H, br s)。 実施例 3 8 3- [4- ( { [4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ） - 2 -フルォ口フエニル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000195_0001
3- (4-ァミノ- 2-フルオロフェニル）プロパン酸ェチル （1. 48 g、 7. 00 ramol) および 4，-（2-エトキシエトキシ）-2'，6，_ジメチルビフエニル- 3-カルバルデヒ ド （2. 09 g、 7. 00 mmol) のトノレェン （15 mL) 溶液にモレキュラーシーブ (0. 4 nra、 ビーズ状、 3. 5 g) を加え、 室温で 30 時間攪拌した。 反応液をセラ イト濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をエタノール （20 mL) に溶解 させ、 10% パラジウム一炭素 （50% 含水品、 0. 5 g) を加えて、 水素雰囲気下 (風船圧）、 室温で 12 時間撹拌した。 触媒を濾別し、 得られた濾液を減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜30°/。 酢酸ェチル /へ キサン） で精製し、 表題化合物 （2. 88 g、 収率 83%) を無色油状物として得た。 MS ra/z 494 (MH+)。
実施例 3 9 3- [4- ( { [4' - (2-ェトキシェトキシ） -2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3_ィル]メチル }アミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸
Figure imgf000195_0002
3 - [4- ( { [4' - (2-ェトキシェトキシ） - 2' , 6， -ジメチルビフェ二ル- 3 -ィル]メチ ノレ）ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸ェチル （2. 88 、 5. 83 mmol) の エタノール （90 mL) およびテトラヒドロフラン (90 mL) 混合溶液に 2 M 水 酸化ナトリウム水溶液 （30 mL) を加え、 室温で 16 時間撹拌した。 反応液に水 を加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （20%〜80% 酢酸ェチル /へキサン） で精製 し、 表題化合物 （2. 70 g、 収率 99%) を淡黄色油状物として得た。
S ra/z 466 (MH+)。 実施例 40 3- [4-({[4'- (2 -ェトキシェトキシ） - 2'， 6' -ジメチルビフエエル- 3 -ィル]メチル }ァミノ） - 2-フルオロフ ニル]プロパン酸塩酸塩
Figure imgf000196_0001
3_[4_({[4' - (2-ェトキシェトキシ） -2'， 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メチ ル}ァミノ） - 2 -フルオロフヱュル]プロパン酸 （2.66 g、 5.72 mmol) の酢酸ェ チル （15 raL) 溶液に 4 規定塩化水素/酢酸ェチル溶液 （5 mL) を加え、 生じ た固体を酢酸ェチルージェチルエーテルで粉砕、 洗浄して、 表題化合物を無色結 晶 （2.78 g、 収率 97%) として得た。
NMR (CDC13) δ ： 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.83(6H, s) , 2.65 (2H, t， J=6.5Hz), 2.83 (2H, t, J=6.5Hz), 3.61 (2H, q, J=7.0Hz) , 3.78 (2H， t, J=4.8Hz), 4.11 (2H, t, J=4.8Hz), 4.48 (2H, s)， 6.63 (2H, s), 6.82(1H, d， J=9.8Hz), 6.89 (1H, s) , 6.94-7.01 (1H, m) , 7.02- 7.12 (2H, m)， 7.41 (1H, t， J=7.6Hz), 7.49-7.55 (1H, m)。
実施例 41 3- [4- ({3- [1- (2-エトキシェチル） -2-フエニル -1H-インドール- 3- ィノレ]ベンジル }アミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000196_0002
実施例 1と同様にして、 3-(4 -ァミノ- 2-フルオロフェ -ル）プロパン酸ェチル および 3- [1- (2-ェトキシェチル）- 2-フエ-ル- 1H-ィンドール- 3-ィル]ベンズァ ルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 70%。
MS m/z 565 (MH+)。
実施例 42 3- [4- ({3- [1- (2-エトキシェチル） -2-フエエル _1H-インドール- 3- ィル]ベンジル }ァミノ）- 2-フルオロフヱエル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000197_0001
実施例 1 2と同様にして、 3- [4- ( {3-[1- (2-ェトキシェチル） -2-フェ二ル- 1H -インドール- 3-ィル]ベンジル }アミノ）- 2-フルオロフェエル]プロパン酸ェチ ルから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た。 収率 93%。
'Η NMR (CDC13) δ ： 1.09 (3Η, t， J=7. OHz), 2.64 (2H, t, J=7.3Hz), 2.86 (2H, t, J=7.3Hz), 3.33 (2H, q, J=7. OHz), 3.61 (2H， t, J=6.4Hz) , 4.20-4.30 (4H, ra)， 6.43-6.64 (2H, m) , 7.01 (1H， t, J=8.3Hz) , 7.10— 7.40(13H, m), 7.47 (1H, d, J=8.3Hz), 7.57 (1H, d，J=8. lHz)。
実施例 4 3 3 - [4- ({4 - [(3， 5-ジフエ-ル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル]ベン ジル }アミノ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000197_0002
3 -（4- {[(2 -二ト口フエエル)スルホニル]アミノ }フエニル）プロパン酸メチル (180 mg、 0.5 mmol)s {4_[ (3， 5-ジフエ-ル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル]フ ェニノレ }メタノール (178 mg、 0.5 mraol) およびトリフエニルホスフイン (262 mg、 1.0 mmol) のジクロロメタン （5 mL) 溶液に室温でァゾジカルボン酸ジェ チル （40% トルエン溶液、 435 mg、 1.0 mraol) を加え、 室温で 1 時間撹拌し た。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜80% 酢酸ェチル ノへキサン） で精製し、 黄色油状物を得た。 この黄色油状物およびメルカプト 酢酸 （100 mg、 1.1 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （5 raL) 溶液に水酸 化リチウム一水和物 （80 tng、 1.9 瞧 ol) を加え、 室温で 14 時間攪拌した。 反 応混合物を 10% 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬（株）製） を用いて乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （10%〜80% 酢酸ェチル //へキサン） で精製し、 表題化合物 （120 mg、 収率 48%、 2 工程） を黄色油状 物として得た。
l NMR (CDC13) δ 2.56(21.1， t, J=7.8Hz), 2.83 (2H, t, J=7.8Hz),
3.65 (3H, s), 3.96 (1H, s) , 4.26 (2H, s)， 5.38 (2H， s) , 6.52-6.58 (2H, m)
6.66 (1H, s), 6.99 (2H, d， J=8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.1Hz) , 7.24-
7.45(10H, ra)， 7.84—7.89 (2H, m)。
実施例 44 3- [4- ({4- [(3, 5-ジフ ニル- 1H -ピラゾール -1-ィル）メチル]ベン ジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000198_0001
3- [4- ({4- [(3, 5-ジフエ-ル- 1H -ピラゾール- 1-ィル）メチル]ベンジル }ァミ ノ）フエ二ノレ]プロパン酸メチル （100 mg、 0.20 mraol) のメタノール（5 mL) およぴテトラヒ ドロフラン （5 raL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液 （2 mL) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 10% クェン酸水溶液 で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬 (株）製） を用いて乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （20%〜80% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 (75 tng、 収率 77« を無色結晶として得た。
MS m/z 488 (MH+)。
実施例 4 5 3- (4- {(4- {[5- (4-フルオロフヱ-ル）- 1-メチル -1H-ピラゾール- 4-ィル]メ トキシ}ベンジル） [(2-ニトロフエニル）スルホニル]アミノ}フエニル） プロパン酸メチル
Figure imgf000198_0002
3 -（4一 { [ (2 -二ト口フエ-ル）スルホニル]アミノ }フエニル）プロパン酸メチル
(182 mg、 0. 5 mmo l)、 （4 - { [5- (4-フルオロフユエル） - 1 -メチル -1H-ピラゾー ル- 4-ィル]メ トキシ}フエ-ル）メタノール （156 mg、 0. 5 mmol) およびトリフ ェニルホスフィン (262 mg、 1. 0 mmol) のジクロロメタン (5 raL) 溶液に室温 でァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルエン溶液、 435 tng、 1. 0 mmol) を加え 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%〜80% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物を含む黄色油状物を 得た。
lH NMR (CDC13) δ 2. 57 (2Η, t, J=7. 7Hz) , 2. 88 (2H, t, J=7. 7Hz) ,
3. 64 (3H, s) , 3. 80 (3H, s) , 4. 72 (2H, s)， 4. 84 (2H, s) , 6. 73—6. 80 (2H， m) 6. 92— 6. 98 (2H, m) , 7. 01 - 7. 06 (2H， m) , 7， 08 - 7. 18 (4H, m)， 7. 31- 7. 39 (2H, m) , 7. 42-7. 55 (2H, m) , 7. 61-7. 72 (3H, m)。
実施例 4 6 3- {4- [ (4— { [5- (4-フルォ口フエ二ノレ）—1-メチノレ— 1H—ピラゾ一ルー 4-ィル]メ トキシ}ベンジル）アミノ]フエ二ノレ }プロパン酸メチル
Figure imgf000199_0001
実施例 4 5で得られた黄色油状物およびメルカプト酢酸 （100 mg、 1. 1 raraol) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （5 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 （80 mg 1. 9 mmo l) を加え、 室温で 14 時間攪拌した。 反応混合物を 10% 炭酸水素ナト リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep
Dehydration tube (和光純薬（株）製） を用いて乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜80% 酢酸ェチル へキサン） で精製し 表題化合物 （155 rag、 収率 66%、 2 工程） を黄色油状物として得た。
XH NMR (CDCI3) δ ： 2. 57 (2Η, t， J=7. 7Hz) , 2. 84 (2H, t, J=7. 7Hz) ,
3. 66 (3H, s) , 3. 81 (3H, s)， 3. 89 ( 1H, s)， 4. 22 (2H, s)， 4. 76 (2H, s) , 6. 57 (2H, d, J=8. 7Hz) , 6. 86 (2H, d, J=8. 7Hz) , 7. 00 (2H, d, J=8. 5Hz)， 7. 16 (2H, t， J=8. 7Hz) , 7. 22— 7. 30 (2H， m) , 7. 38 (2H， dd, J=8. 9, 5. 3Hz)， 7. 66 (1H, s)。
実施例 4 7 3 - {4 - [ (4- { [5-（4-フルオロフヱ-ル）-1 -メチル- 1H-ピラゾール- 4 -ィル]メ トキシ}ベンジル）アミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000200_0001
実施例 4 4と同様にして、 3- {4- [ (4 - { [5- (4-フルオロフヱニル）-1 -メチル- 1H -ビラゾール _4_ィル]メ トキシ}ベンジル)ァミノ]フエ-ル}プロパン酸メチル から表題化合物 （90 mg、 収率 66%) を黄色非晶性粉末として得た。
i NMR (CDC13) δ ： 2. 62 (211， t, J=7. 6Hz) , 2. 85 (2H, t, J=7. 6Hz) ,
3. 80 (3H, s)， 4. 23 (211, s)， 4. 76 (2H, s)， 6. 53— 6. 61 (2H， m) , 6. 83 -
6. 90 (211, m) , 7. 01 (2H， d， J=8. 5Hz)， 7. 12-7. 21 (2H, m) , 7. 22-7. 30 (2H, m)
7. 34-7. 43 (2H, m) , 7. 62 ( 111, s)。
実施例 4 8 3 -（4- { [4- ( {5- (2-フエニルェチル） -3- [4- (トリフルォロメチル) フェエル] -1H-ピラゾーノレ _1 -ィル}メチル)ベンジル]アミノ }フエニル）プロパン 酸メチル
Figure imgf000200_0002
実施例 4 3と同様にして、 [4- ( {5- (2-フエ二ルェチル）- 3- [4 - (トリフルォロ メチル）フエニル] -1H-ピラゾール- 1-ィル }メチル）フエニル]メタノールから表 題化合物 （110 mg、 収率 40%、 2 工程） を黄色油状物として得た。
NMR (CDCI3) δ ： 2. 55 (2Η, t, J=7. 7Hz) , 2. 77 - 2. 90 (6H, ra) , 3. 65 (3H, s)， 3. 96 (1H, br s)， 4. 27 (2H, s)， 5. 25 (2H, s)， 6. 46 (1H, s)， 6. 53 (2H, d， J=8.5Hz), 6.97 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.04-7.13 (4H, m)， 7.19-7.33 (5H, ra), 7.63(2H, d, J=8.1Hz), 7.91 (2H, d， J=8. lHz)。
実施例 4 9 3_(4_{[4_({5- (2-フエュルェチル） - 3_[4- (トリフルォロメチル） フエニル] - 1H-ピラゾール -1-ィル }メチル）ベンジル]アミノ}フエニル）プロパン 酸
Figure imgf000201_0001
実施例 44と同様にして、 3 -（4- { [4- ( {5- (2-フェニルェチル） -3- [4- (トリフ ルォ口メチル)フェニル] - 1H -ピラゾール- 1 -ィル}メチル）ベンジル]アミノ }フエ ュル）プロパン酸メチルから表題化合物 （75 mg、 収率 73%) を淡黄色結晶とし て得た。
NMR (CDC13) δ ： 2.59 (2Η, t, J=7.7Hz), 2.77- 2.89 (6H, m), 4.27 (2H, s)， 5.25 (2H, s)， 6.46 (1H, s)， 6.53 (2H, d, J=8.5Hz), 6.98 (2H， d, J=8.5Hz), 7.03-7.13 (4H, ra) , 7.20— 7.33 (5H， m) , 7.63 (2H， d， J=8.3Hz) , 7.90 (2H, d, J=7.9Hz)。
実施例 5 0 3- {4- [[(2-ュトロフ ニル）スルホ -ル] (4- {[(IE)- (4-フ 二ル- 1， 3 -チアゾール- 2-ィル）メチレン]アミノ}ベンジル）ァミノ]'フエ-ル}プロパン 酸メチル '
Figure imgf000201_0002
3-（4 - {[(2-二トロフエニル）スルホ二ノレ]アミノ}フエニル）プロパン酸メチル (364 mg、 1.0 mmol)、 （4- {[ (IE) - (4-フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）メチレ ン]アミノ}フエ-ル）メタノール (297 rag、 1.0 mraol) およびトリフエ-ルホス フィン （393 mg、 1.5 mmol) のテトラヒ ドロフラン （4 raL) 溶液に室温でァゾ ジカルボン酸ジェチノレ (40% トルエン溶液、 660 rag、 1.5 mraol) をカ卩え、 室温 で 1 時間撹拌した。 反応混合物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （5%〜 70% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物を含む黄色油状物を得た。 XH NMR (CDC13) 6 ： 2.57 (2Η, t, J=7.7Hz), 2.88 (2H, t, J=7.7Hz),
3.64 (3H, s), 4.95 (2H, s)， 6.95- 7.09 (4H, in), 7.19— 7.33 (5H， m) , 7.35- 7.58 (5H, m), 7.63— 7.71 (3H， m) , 7.94 (2H, d, J=7.3Hz)。
実施例 5 1 3_[4- ([(2-二 トロフエエル）スルホニル] {4- [[(4-フエニル- 1, 3 - チアゾール -2 -ィル）メチル] (プロピル）ァミノ]ベンジル }ァミノ）フエュル]プロ パン酸メチル
Figure imgf000202_0001
実施例 5 0で得られた黄色油状物を 1， 2-ジクロロェタン （20 mL) に溶解し、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.26 g、 6.0 mmol) を室温で少量づ つ加え、 室温で 60 時間攪拌した。 反応混合物にプロピオンアルデヒド （200 mg、 3.0 瞧 ol) を室温で加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応混合物を 10% 炭 酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を
Presep Dehydration tube (和光純薬（株）製） を用いて乾燥後、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜70% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （549 mg、 収率 80%、 2 工程） を黄色油状物として得た。 XH NMR (CDC13) δ ： 0.96 (3Η， t, J=7.4Hz) , 1.63-1.78 (2H, m) , 2.56 (2H， t, J=7.7Hz), 2.87 (2H, t， J=7.7Hz), 3.34—3.45 (2H, m) , 3.64 (3H, s)， 4.78 (2H, s), 4.79 (2H, s), 6.63 (2H, d, J=8.9Hz), 6.91— 7.06 (6H， m)，
7.29-7.35 (1H, m)， 7.34-7.37 (1H, m)， 7.38-7.56 (4H, m) , 7.60- 7.66 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m)。
実施例 5 2 3- [4_({4_[ [(4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）メチル] (プロ ピル）ァミノ]ベンジル }ァミノ）フエエル]プロパン酸メチル
Figure imgf000203_0001
実施例 4 6と同様にして、 3 - [4- ([(2_-トロフエエル）スルホエル] {4- [[(4- フエ-ル -1， 3 -チアゾール- 2-ィル）メチル] (プロピル）ァミノ]ベンジル }アミノ) フ ニル]プロパン酸メチルから表題化合物 （270 mg 収率 68%) を黄色油状物 として得た。
:H NMR (CDC13) δ ： 0.98 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.69-1.80 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.8Hz), 2.83(2H， t， J=7.8Hz) , 3.40-3.48 (2H, in), 3.66 (3H, s), 3.90(1H, br s), 4.16(2H，s)， 4.82(2H, s), 6.75 (2H, d, J=8.7Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.32-7.47 (6H, ra) , 7.85- 7.91 (2H, m)。
実施例 5 3 3-[4- ({4 - [[(4-フエニル- 1, 3 -チアゾール -2-ィル）メチル] (プロ ピル）アミノ]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000203_0002
実施例 44と同様にして、 3- [4- ({4- [[(4 -フエニル- 1， 3 -チアゾール 2 -ィ ノレ）メチノレ] (プロピル）ァミノ]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチルか ら表題化合物 （121 mg、 収率 54%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 486 (MH+)。
実施例 54 3- {6- [[(2-二トロフエ-ル）スルホニル] (4- {[(2 -フエ二ルェチ ノレ） （4-フエニル- 1， 3-チアゾール- 2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]ピリ ジン - 3 -ィル }プロパン酸メチノレ
Figure imgf000204_0001
実施例 9 と同様にして、 3-（6- { [ (2- -トロフエエル）スルホニル]アミノ}ピリ ジン- 3-ィル）プロパン酸メチルおよぴ （4- { [ (2-フエエルェチル）（4-フエ二ル- 1， 3 -チアゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }フエニル)メタノールから表題化合物を 橙色油状物として得た。
MS ra/z 748 (MH+)。
実施例 5 5 3- {6- [ (4- { [ (2-フェニルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾ一ル- 2- ィル）アミノ]メチル }ベンジル）アミノ]ピリジン- 3-ィル }プロパン酸メチル
Figure imgf000204_0002
実施例 1 0と同様にして、 3 - {6- [ [ (2-二 トロフエニル）スルホニル] (4- { [ (2- フエニルェチル) (4-フエ二ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }べンジ ル）ァミノ]ピリジン _3 -ィル }プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物 として得た。 収率 13% (2 工程）。
MS ra/z 563 (MH+) 0
実施例 5 6 3- {6- [ (4- { [ (2-フヱニルェチル）（4 -フエニル- 1， 3-チアゾール _2 - ィル）アミノ]メチノレ }ベンジル）アミノ]ピリジン- 3-イノレ}プロパン酸
Figure imgf000204_0003
実施例 6と同様にして、 3- {6- [(4-{[ (2-フエニルェチル) (4-フエニル- 1，3_ チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]ピリジン- 3 -ィル}プロパ ン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 82%。
MS m/z 549 (MH+)。
実施例 5 7 3_(6- {[(2，，6，-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル）メチル ] [(2_ニトロ フエ-ル）スルホニル]アミノ}ピリジン- 3 -ィノレ）プロパン酸メチル
Figure imgf000205_0001
実施例 9 と同様にして、 3- (6- { [ (2-二トロフエニル）スルホエル]アミノ }ピリ ジン- 3-ィル）プロパン酸メチルおよび (2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル)メ タノールから表題化合物を白色粉末として得た。 収率 44%。
MS m/z 560 (MH+)。
実施例 5 8 3 - (6- {[(2', 6' -ジメチルビフェ二ル- 3 -ィル）メチル]ァミノ}ピリ ジン- 3 -ィル）プロパン酸メチル
Figure imgf000205_0002
実施例 1 0と同様にして、 3 -（6- { [ (2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メチ ル] [(2_ニ トロフエュル)スルホニル]アミノ }ピリジン- 3 -ィル）プロパン酸メチ ルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 15%。 '
MS m/z 375 (MH+)。
実施例 5 9 3_(6_{[(2，，6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル）メチル]アミノ}ピリ ジン - 3_ィル）プロパン酸
Figure imgf000206_0001
3- (6 - { [ (2，，6，-ジメチルビフエニル- 3-ィノレ）メチル]アミノ}ピリジン- 3-ィ ル）プロパン酸メチル （0. 170 g、 0. 45 mmo l) のメタノール （3 mL) およびテ トラヒドロフラン （5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液 （1 mL) を 加え、 室温で 16 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 1 M 塩酸で中性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を分取 HPLCで精製して、 表題化合物 （0. 017 g、 収率 10%) を無色油状物として得た。
MS m/z 361 (MH+)。
実施例 6 0 3- [4- ( { [4' - (2-ェトキシェトキシ）- 2'，6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）フエニル] -2 -フルォロプロパン酸ェチル
Figure imgf000206_0002
3- (4-ァミノフエ二ル）— 2 -フルォロプロパン酸ェチル （400 mg、 1. 89 mmo l) および 4， -（2-ェトキシェ.トキシ） -2，， 6， _ジメチルビフエニル- 3-カルバルデヒ ド (434 mg、 1. 45 mmol) のトルエン (25 mL) 溶液にモレキュラーシーブ
(0. 4 nm、 ビーズ状、 1. 6 g) を加え、 室温で 16 時間攪拌した。 反応液をセラ イト濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をテトラヒドロフラン （20 mL) およびエタノール （20 raL) に溶解させ、 10% パラジウム一炭素 （50%含 水品、 0. 40 g) を加えて水素雰囲気下 （風船圧）、 室温で 3 時間攪拌した。 触 媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （5°/。〜40% へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （320 mg 収率 45%) を無色油状物として得た。
MS m/z 494 (MH+)。 実施例 6 1 3_[4- ({[4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，，6，-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエ二ル]- 2 -フルォロプロパン酸
Figure imgf000207_0001
実施例 6と同様にして、 3- [4- ({[4， -(2 -ェトキシェトキシ） -2', 6 '-ジメチル ビフエニル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）フエニル] - 2 -フルォロプロパン酸ェチルか ら表題化合物を無色結晶として得た。 収率 69%。
MS m/z 466 (MH+) 0
実施例 6 2 3- [4 -（{[4'- (2 -ェトキシェトキシ） - 2'， 6' -ジメチルビフェエル- 3 -ィル]メチル }アミノ）フエ二ル]- 2, 2 -ジフルォロ _3 -ヒ ドロキシプロパン酸ェ チル
Figure imgf000207_0002
実施例 6 0と同様にして、 4'- (2-ェトキシェトキシ） -2', 6'-ジメチルビフエ 二ル- 3-カルバルデヒ ドと 3_(4-ァミノフエ二ル）- 2， 2 -ジフルォロ- 3-ヒ ドロキ シプロパン酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 67%。
MS m/z 528 (MH+) 0
実施例 6 3 3-[4- ({[4，-（2 -ェトキシェトキシ） -2' , 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル]メチノレ }アミノ）フエ二ル]- 2, 2-ジフルオロ- 3-ヒ ドロキシプロパン酸
Figure imgf000207_0003
実施例 6と同様にして、 3- [4 -（{[4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，， 6，-ジメチル ビフェニル -3-ィル]メチル }ァミノ）フエエル] - 2, 2 -ジフルォロ- 3 -ヒ ドロキシプ 口パン酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 51%。
MS m/z 500 (MH+)。
実施例 64 2-フルォ口 -3- {4- [(4-{[ (2-フェュルェチル) (4-フエニル -1, 3 -チ ァゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル)ァミノ]フエ二ル}プ口パン酸ェチル
Figure imgf000208_0001
実施例 6 0と同様にして、 4- {[(2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1, 3-チアゾ 一ル- 2-ィル）アミノ]メチル }ベンズァルデヒ ドと 3- (4-ァミノフエ-ル）- 2 -フ ルォロプロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 27%。 MS m/z 594 (MH+)。
実施例 6 5 2-フルォロ- 3- {4- [(4- {[(2-フ -ルェチル）（4 -フ ニル- 1, 3-チ ァゾール -2-ィル）アミノ]メチル }ベンジル）アミノ]フエュル }プロパン酸
Figure imgf000208_0002
実施例 6と同様にして、 2-フルォロ- 3_{4 - [(4- {[(2 -フ ニルェチル）（4-フエ 二ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）アミノ]フエエル }プロ パン酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 65%。
MS m/z 566 (MH+)。
実施例 6 6 [4_({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2，，6'-ジメチルビフエ-ル- 3 - ィル]メチル }ァミノ）フエノキシ]酢酸ェチル
Figure imgf000209_0001
実施例 3 8と同様にして、 （4 -ァミノフ ノキシ）酢酸ェチルと 4'_(2 -ェトキ シェトキシ）- 2，，6'-ジメチルビフエエル- 3-カルバルデヒ ドから表題化合物を無 色油状物として得た。 収率 83%。
MS m/z 478 (MH+) 0
実施例 6 7 [4- ({[·4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，，6，-ジメチルビフエニル- 3- ィル]メチル }ァミノ）フユノキシ]酢酸
Figure imgf000209_0002
[4-（{[4' - (2-ェトキシェトキシ）_2'， 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル」メチ ル}ァミノ）フエノキシ]酢酸ェチル （0.37 g、 0.77 mmol) のメタノール （10 mL) およぴテトラヒ ドロフラン （10 mL) 混合溶液に水酸化カリウム （0.26 g、 3.94 瞧 ol) の水溶液 （5 mL) を加え、 室温で 18 時間撹拌した。 反応液に水 を加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた 結晶をジェチルエーテル一へキサンで洗浄し、 表題化合物を無色プリズム晶とし て得た。 収率 91°/。。
MS m/z 450 (MH+)。
実施例 68 3- (4- {{[6- (ベンジルォキシ） -4'- (2-ェトキシェトキシ）ビフエ二 ル- 3-ィノレ]メチル } [(2 -二トロフエ-ノレ）スルホニル]アミノ}フエニル）プロパン 酸メチル
Figure imgf000209_0003
実施例 9と同様にして、 [6 -（ベンジルォキシ） - 4，-（2-ェトキシエトキシ)ビフ ェエル- 3 -ィル]メタノールと 3_(4— {[(2-二トロフエニル）スルホニル]アミノ } フ ニル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色針状晶として得た。 収率 100%
MS (APCI-)： m/z 723 (M - H)。
実施例 6 9 3- [4- ({[6- (ベンジルォキシ） -4， -（2-ェトキシェトキシ）ビフエ二 ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）フエニル]プ口パン酸メチル
Figure imgf000210_0001
実施例 1 0と同様にして、 3 -（4- {{[6- (ベンジルォキシ） -4'- (2-ェトキシェト キシ)ビフエニル- 3-ィル]メチル }[ (2 -二ト口フエニル）スルホニル]アミノ }フエ エル）プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 76%。
MS m/z 540 (MH+)。
実施例 70 3- [4- ({[6- (ベンジルォキシ）_4，-（2-エトキシェトキシ）ビフエ二 ル- 3 -ィル]メチル }アミノ）フエ二ノレ]プ口パン酸
Figure imgf000210_0002
実施例 6 7と同様にして、 3- [4- ({[6- (ベンジルォキシ） -4'- (2-エトキシエト キシ）ビフエニル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチルから表題 化合物を淡黄色針状晶として得た。 収率 96%。
MS m/z 526 (MH+)。
実施例 7 1 3_[4_({[4，-（2-エトキシェトキシ）- 6 -メ トキシビフエ-ル -3 -ィ ル]メチル }ァミノ）フエニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000211_0001
実施例 3 8と同様にして、 3 -（4-ァミノフエ二ル）プロパン酸メチルと 4'- (2 - エトキシェトキシ）- 6 -メ トキシビフエニル- 3_カルバルデヒ ドから表題化合物を 淡桃色油状物として得た。 収率 62%。
MS m/z 464 (ΜΗ+)。·
実施例 7 2 3- [4- ({[4'- (2-エトキシェトキシ）- 6 -メ トキシビフエニル- 3 -ィ ル]メチル }ァミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000211_0002
実施例 6 7と同様にして、 3- [4- ({[4 （2 -エトキシエトキシ） - 6-メ トキシビ フエニル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエエル]プロパン酸メチルから表題化合物を 淡黄色針状晶として得た。 収率 76%。
MS ra/z 450 (MH+)。
実施例 7 3 3_(4_{{[5-ィソブトキシ- 1_ (2-メチルフエニル） - 1H-ピラゾール- 3 -ィル]メチル } [(2_二ト口フエニル)スルホエル]アミノ }フエニル）プロパン酸 メチノレ
Figure imgf000211_0003
実施例 9と同様にして、 [5-ィソプトキシ- 1- (2-メチルフェニル） - 1H-ピラゾ 一ル- 3 -イスレ]メタノールおよび 3- (4 - {[(2 -二トロフエ-ル）スルホニル]アミ ノ}フエニル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 XH NMR (CDCI3) δ 0.89(6H, d, J=6.9Hz)， 1.88 (3H, s)， 1.98 (1H, m), 2.56 (2H, t, J=7.8Hz), 2.89 (2H, t, J=7.8Hz) , 3.65 (3H, s)， 3.80 (2H, d, J=6.6Hz)， 4.87 (2H, s)， 5.82 (1H, s), 7.00 - 7.32 (8H， m)， 7.50 (1H, m), 7.57-7.72 (3H, s)。
実施例 74 3_[4- ({[5-イソブトキシ- 1- (2-メチルフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエ -ル]プ口パン酸メチル
Figure imgf000212_0001
実施例 1 0と同様にして、 3- (4_{{[5 -ィソプトキシ- 1 (2-メチルフエニル） - III -ピラゾール- 3-ィル]メチル } [ (2 -二ト口フエエル）スルホニル]アミノ}フエ二 ル）プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
NMR (CDC13) δ ： 0.88 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.98(1H, m) , 2.16 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.8Hz)， 2.85(2H, t, J=7.8Hz) , 3.66 (3H， s), 3.77 (2H, d, J=6.6Hz), 4.28 (2H, s) , 5.60 (1H, s), 6.41 (1H, s) , 6.66 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.02 (2H, d, J=8.4Hz), 7.20- 7.35 (3H， m) , 8.02 (1H, s)。
実施例 7 5 3 - [4- ({ [5-イソプトキシ- 1- (2-メチルフエ二ル）- 1H-ピラゾール- 3 -ィル]メチル }アミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000212_0002
実施例 6と同様にして、 3-[4- ({[5 -ィソブトキシ- 1- (2-メチルフエ二ル）- 1H - ビラゾール _3 -ィル]メチル }ァミノ）フエ-ル]プロパン酸メチルから表題化合物 を淡黄色油状物として得た。 （収率 77%、 3工程）。
S (APCI- )： 406 (M-H) 実施例 76 3- - [(4 -ィソプトキシ- 3- .{[(2_フエ-ルェチル）（4-フエ二ル- 1, 3 -チアゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル)ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000213_0001
[工程 1] 3 -（4 - {[(2 -ュ'トロフエエル）スルホ -ル]アミノ}フエニル）プロパン 酸メチル （0.42 g、 1.15 mmol)、 （4-イソブトキシ _3_ { [ (2-フエ-ルェチ ノレ）（4-フエエル- 1， 3-チアゾール- 2-ィノレ）ァミノ]メチル }フエ-ノレ）メタノール (0.54 g、 1.15 mmol)、 トリフエ二ノレホスフィン （0.60 g、 2.30 mmol) および テトラヒドロフラン （20 mL) の混合物に、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル (40% トルエン溶液、 1.04 mL、 2.30 mmol) を加え、 室温にて 3 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル =10/1〜1/1) にて精製し、 黄色油状の 3-(4- {(4-イソブトキシ -3 - { [ (2-フエ -ルェチル）（4—フェ二ノレ— 1， 3—チアゾール- 2—ィル）ァミノ]メチノレ}ベ ンジル） [(2 --ト口フエ二ノレ）スルホ -ル]アミノ }フエニノレ）プロパン酸メチルを 得た。
[工程 2] 本品およびメルカプト酢酸 （0.24 mL、 3.45 mmol) の N, N-ジメチ ルホルムアミド溶液 （10 mL) に水酸化リチウム一水和物 （0.29 g、 6.90 mmol) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重 曹水および飽和食塩水にて洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1〜2/1) にて精製し、 淡黄色 油状の 3- {4_[(4-ィソブトキシ- 3_{[ (2-フエニルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チア ゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエエル }プロパン酸メチルを 得た。
[工程 3] 本品、 メタノール （5 mL) およぴテトラヒ ドロフラン （10 mL) の混 合物に 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （2.3 mL) を加え、 室温で 2 時間撹拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1 規定塩酸にて中和した後、 飽和食塩水 で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を^リカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン/酢酸ェチル =10/1〜1八） にて精製し、 無色結晶の表題化合物 （0.38 g、 収率 54%) を得た。
MS (APCI-)： 618 (M- H)。
実施例 7 7 3 - {4- [(4- {[(2-フエニルェチル）（4-フエエル- 1, 3-チアゾール -2- ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ-ル}プロパン酸 二塩酸塩
Figure imgf000214_0001
実施例 1 2と同様にして、 3- {4- [(4-{[ (2-フェニルェチル）（4-フエ二ル- 1, 3 -チアゾール _2 -ィノレ）ァミノ]メチル }ベンジル)ァミノ]フエ-ル}プロパン酸 メチルから表題化合物を無色粉末として得た。 収率 81%。
匿 (DMSO- d6) δ ： 2.39 (2Η, t, J=7.5Hz)， 2.65 (2H, t, J=7.5Hz)， 2.94 (2H, t, J=7.7Hz), 3.68 (21.1， t， J=7.7Hz), 4.24 (2H, s)， 4.68 (2H, s)，
6.33-6.45 (2H, m) , 6.95(1H, t, J=8.8Hz), 7.15 - 7.44 (13H, m) , 7.83—
7.90 (2H, m)。
実施例 78 (6-{{[4，-(2-ェトキシェトキシ）- 2' ,6'-ジメチルビフエ-ル -3- ィル]メチル } [(2 -二トロフエェノレ）スルホニル]アミノ ベンゾフラン- 3-ィ ル）酢酸メチル
Figure imgf000214_0002
実施例 9と同様にして、 （6- {[(2 -二トロフユ-ル）スルホニル]アミノ} - 1 -べ ンゾフラン- 3-ィル）酢酸メチルおよび [4'- (2-ェトキシェトキシ） - 2'，6'-ジメ チルビフエ二ル- 3-ィル]メタノールから表題化合物を茶色油状物として得た。 MS m/z 673 (MH+)。
実施例 7 9 [6-({[4'_(2-エトキシェトキシ）- 2'，6，-ジメチルビフェェル_3- ィル]メチル}ァミノ）-l-べンゾフラン_3-ィル]酢酸メチル
Figure imgf000215_0001
実施例 1 0と同様にして、 （6- {{[4，_(2 -ェトキシェトキシ） -2，，6，-ジメチル ビフエニル -3-ィル]メチル } [ (2-ニトロフエニル）スルホニル]アミノ } -1 -べンゾ フラン- 3 -ィル）酢酸メチルから表題化合物を茶色油状物として得た。 収率 76% (2 工程）。
MS m/z 488 (MH+)。
実施例 80 [6- ({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2' , 6，-ジメチルビフエエル- 3 - ィル]メチル }ァミノ）- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル]酢酸 塩酸塩
Figure imgf000215_0002
実施例 1 2と同様にして、 [6 -（{[4' -(2 -エトキシエトキシ） - 2', 6' -ジメチル ビフェ二ル- 3 -ィノレ]メチノレ}ァミノ） -1 -ベンゾフラン- 3-ィノレ]酢酸メチルから表 題化合物を淡灰色結晶として得た。 収率 29%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.23 (3Η, t， J=6.9Hz), 1.66 (6H, s)， 3.53-3.64 (4H, m)， 3.77 (2H, t， J=4. δΗζ), 4.08(2H， t， J=4.8Hz) , 4.53 (2H, s)， 6.56 (2H， s)， 6.71 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=7.6Hz), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.23 (1H, d, J=8.3Hz), 7.31 (1H, s), 7.37(1H, t, J=7.6Hz) , 7.52 (1H, s), 7.54-
7.61(1H， d, J=7.9Hz), 11.77 (1H, s)。 実施例 8 1 {6 - [[(2-二ト口フエニル）スルホニル] (4- {[(2-フエ二ルェチ ル）（4-フエエル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル）アミノ]メチル }ベンジル）アミノ] _1_ ベンゾフラン- 3 -ィル}酢酸メチル
Figure imgf000216_0001
実施例 9と同様にして、 (6- {[(2-ェト口フエエル）スルホエル]ァミノ}-1-べ ンゾフラン- 3_ィル）酢酸メチルおよび （4 - {[ (2-フエ二ルェチノレ） （4-フエュル- 1， 3 -チアゾール -2 -ィル）ァミノ]メチル }フェュル）メタノールから表題化合物を 茶色油状物として得た。
MS ra/z 773 (MH+)。
実施例 8 2 {6- [(4- {[(2-フエ-ルェチル）（4-フエエル- 1， 3-チアゾール -2-ィ ル）ァミノ]メチル }ベンジル)ァミノ ] -1-ベンゾフラン- 3 -ィル}酢酸メチル
Figure imgf000216_0002
実施例 1 0と同様にして、 {6- [[(2-ニトロフエニル）スルホニル] (4- {[(2 -フ ェ -ルェチル）（4-フエニル- 1, 3_チアゾール -2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル） ァミノ] - 1 -べンゾフラン - 3-ィル }酢酸メチルから表題化合物を茶色油状物とし て得た。 収率 82% (2 工程）。
MS m/z 588 (MH+)。
実施例 8 3 {6- [(4- {[(2-フエニルェチル）（4-フエ-ル- 1, 3-チアゾール _2 -ィ ル）ァミノ]メチル }ペンジノレ）アミノ] - 1 -べンゾフラン- 3 -ィル }酢酸
Figure imgf000217_0001
実施例 2と同様にして、 {6 - [(4- {[(2-フエニルェチル）（4-フエエル- 1， 3-チア ゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ] - 1-ベンゾフラン- 3 -ィル}酢酸 メチルから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た。 収率 37% (へキサン一 酢酸ェチルから再結晶）。
MS m/z 574 (MH+)。
実施例 84 3- [4- (2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ） - 2-フルオロフェニル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000217_0002
3-[4_({[4， -（2 -ェトキシェトキシ）- 2，， 6， _ジメチルビフエ-ル _3_ィル]メチ ノレ }ァミノ）- 2-フルオロフェ -ル]プロパン酸 （0.372 g、 0.800 mmol) のジェ チルエーテノレ (5 mL) 溶液にメタンスノレホン酸 (0.0519 mL、 0.800 mmol) を 加え、 生じた結晶を酢酸ェチルージェチルエーテルで洗浄して、 表題化合物を無 色結晶 （0.402 g、 収率 90%) として得た。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.25 (3Η, t, J=7. OHz), 1.82 (6H, s) , 2.61 (2H， t, J=6.7Hz), 2.77 (3H, s)， 2.83 (2H, t, J=6.7Hz), 3.61 (2H, q, J=7. OHz), 3.79 (2H, t, J=4.8Hz)， 4.11(211， t， J=4.8 Hz) , 4.51 (2H, s), 6.63 (2H, s) 6.80-6.90 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, ra) , 7.07- 7.16 (2H， m) , 7.35- 7.43 (2H, m), 10.97 (1H, br s)。
実施例 8 5 [6- ({[4，_(2-エトキシェトキシ）- 2，，6，-ジメチルビフエ二ル- 3 - ィノレ]メチル }ァミノ） - 2， 3 -ジヒ ドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィノレ]酢酸メチル
Figure imgf000218_0001
参考例 2 1と同様にして、 [6 -（{[4'- (2-エトキシェトキシ） - 2， ，6，-ジメチル ビフェニル- 3-ィル]メチル }アミノ）- 1 -ベンゾフラン- 3-ィル]酢酸メチルから表 題化合物を無色油状物として得た。 収率 66%。
MS m/z 490 (MH+)。 ·
実施例 8 6 [6 -（{[4， -（2 -ェトキシェトキシ）- 2， ， 6，-ジメチルビフエニル- 3 - ィル]メチル }ァミノ） -2, 3-ジヒ ドロ- 1_ベンゾフラン- 3 -ィル]酢酸 塩酸塩
Figure imgf000218_0002
実施例 1 2と同様にして、 [6- ({[4' -(2-ェトキシェトキシ） - 2'，6'-ジメチル ビフエ二ル- 3-ィル]メチル }ァミノ）- 2， 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン -3-ィル]酢 酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 85%。
Mi 腿 (CDC13) δ ： 1.25 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.81 (6H, s) , 2.44-2.55 (1H, ra)， 2.59-2.69 (1H, m) , 3.58— 3.75 (3H, m)， 3.79 (2H， t, J=6.1Hz) ,
4.10(2H， t, J=6.1Hz), 4.23(1H, dd, J=9.2, 6.5Hz)， 4.46 (2H, s)，
4.64 (1H, t, J=9.2Hz), 6.61 (2H, s)， 6.68 (1H, d， J=l.3Hz), 6.75—
6.83(2H, m)， 7.00 (1H, d, J=7.9Hz), 7.07 (1H, d, J=7.7Hz), 7.39(1H, t, J=7.7Hz), 7.60 (1H, d, J=7.0Hz), 11.70(1H， br s)。
mp 140 °C。
実施例 8 7 3- [4 -（{[4， -（2 -ェトキシェトキシ）- 2， ，6，-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィノレ]メチル }ァミノ）_2 -フルオロフェェノレ]プロパン酸 p-トノレエンスルホン
Figure imgf000219_0001
3 - [4- ({[4， -（2 -ェトキシェトキシ）- 2，，6'-ジメチルビフエニル- 3-ィル]メチ ル}ァミノ）- 2_フルオロフェニル]プロパン酸 （0.372 g、 0.800 mmol) のジェ チルエーテル （5 mL) 溶液に p-トルエンスルホン酸一水和物 （0.152 g、
0.800 mmol) の酢酸ェチル （5 mL) 溶液を加え、 生 た結晶を酢酸ェチルージ ェチルエーテルで洗浄して、 表題化合物を無色結晶 （0.456 g、 収率 89%) とし て得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.25 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.75 (6H, s)， 2.38 (3H, s)，
2.63 (2H, t, J=6.5Hz), 2.81 (2H, t, J=6.5Hz) , 3.61 (2H, q, J=7.0Hz) ,
3.79 (2H, t, J=5.1Hz), 4.11 (2H, t, J=5.1Hz) , 4.47 (2H, s)， 6.61 (2H, s)
6.71-6.78 (2H, m) , 6.98-7.10 (3H, ra)， 7.15 (2H, d, J=8.0Hz) , 7.23-
7.32 (2H, m), 7.71 (2H, d, J=8.0Hz) , 11.05(1H, br s)。
実施例 88 3 - [4-({[4，-（2 -ェトキシェトキシ） -2'，6'-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル]メチル }アミノ）- 2 -フルォロフエ-ノレ]プロパン酸 ベンゼンスルホン酸 塩
Figure imgf000219_0002
3- [4- ({[4'- (2-ェトキシェトキシ）- 2'， 6' -ジメチルビフェ -ル- 3 -ィル]メチ ノレ }ァミノ）- 2 -フルオロフェニル]プロパン酸 （0.372 g、 0.800 mmol) のジェ チルエーテル （5 mL) 溶液にベンゼンスルホン酸一水和物 （0.141 g、 0.800 mmol) の酢酸ェチル （3 mL) 溶液を加え、 生じた結晶を酢酸ェチルージェチル エーテルで洗浄して、 表題化合物を無色結晶 （0.474 g、 収率 95%) として得た。 XH NMR (CDClg) δ ： 1.25 (3H, t， J=7.0Hz), 1.75 (6H, s)， 2.64 (2H, t, J=6.4Hz), 2.82 (2H, t, J=6.4Hz), 3.61 (2H, q, J=7.0Hz)， 3.79 (2H, t, J=4.9Hz), 4.11 (2H, t， J=4.9Hz), 4.47 (2H, s), 6.60(2H, s)， 6.72- 6.79 (2H, m), 6.97-7.10 (3H, m) , 7.23-7.46 (5H, m) , 7.79- 7.85 (2H， m)， 11.06(1H, br s)。
実施例 89 3- (2 -フルォロ- 4- {[3- (2-メチル- 1 -ナフチル）ベンジル]アミノ}フ ェニル）プ口パン酸ェチル
Figure imgf000220_0001
実施例 38と同様にして、 3- (4-ァミノ- 2 -フルオロフェエル）プロパン酸ェチ ルおよび 3 -（2 -メチル _1_ナフチル）ベンズアルデヒドから表題化合物を淡黄色 油状物として得た。 収率 87%。
MS m/z 442 (MH+)。
実施例 90 3- (2 -フルォロ- 4-{ [3- (2-メチル- 1_ナフチル）ベンジル]アミノ}フ ェュル）プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000220_0002
実施例 4および実施例 84と同様にして、 3_(2-フルォロ- 4_{[3 -（2-メチル- 1 -ナフチル）ベンジル]アミノ }フエニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を淡 黄色粘稠性油状物として得た。 収率 91%。
MS m/z 414 (MH+、 フリー体として）。
実施例 9 1 3- [4- ({ [4，-（2-エトキシェトキシ）- 2', 6' _ジメチルビフエ二ル-
3 -ィノレ]メチル }ァミノ） - 2-フルオロフェニル]プロパンァミ ド
Figure imgf000221_0001
3- [4- ( { [4' - (2-ェトキシェトキシ） - 2'， 6 ジメチルビフエニル- 3-ィル]メチ ル}ァミノ）- 2 -フルオロフェニル]プロパン酸 （0.251 g、 0.500 mmol)、 7 M ァ ンモユア/メタノール （0,4 mL、 2.80 mmol) 溶液、 1 -ェチル _3 -（3-アミノプ 口ピル）カルポジイミ ド 塩酸塩 （2.88 g、 1.50 mraol)、 1-ヒ ドロキシベンゾト リアゾール （0.230 g、 1.50 mmol), 1, 8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7 -ゥンデセ ン （0.448 mLN 3.00 mmol), およぴトリエチルァミン （0.502 mL、 3.60 mmol) のァセトニトリル （3 mL) 溶液を室温で 24 時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を塩基性シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （50% 酢酸ェチル /へキサン〜酢酸ェチル） で精製し て、 表題化合物 （0.206 g、 収率 89%) を無色油状物として得た。
MS m/z 465 (MH+)。
実施例 9 2 N-{[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2', 6> -ジメチルビフエ-ル- 3 -ィ ル]メチル卜 3-フルォロ- 4 - [3-ォキソ -3- (1-ピロリジニル）プロピル]ァ-リン
Figure imgf000221_0002
実施例 9 1と同様にして、 3- [4 -（{ [4，-（2-エトキシェトキシ）- 2', 6' -ジメチ ルビフエニル- 3-ィノレ]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフェニノレ]プロパン酸および ピロリジンから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 93%。
MS m/z 519 (MH+)。
実施例 9 3 N- (ベンジルスルホュル）_3- [4- ({[4，-（2-エトキシエトキシ） - 2'， 6' -ジメチルビフエニル- 3-'ィル]メチル }ァミノ） -2-フルォ口フエ-ル]プロ パンァミ ド
Figure imgf000222_0001
3- [4 -（{[4'- (2 -ェトキシェトキシ）- 2， ，6'-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル]メチ ル}ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸 （0.186 g、 0.400 mmol) のテト ラヒドロフラン （5 mL)溶液に 1， Γ -カノレポ-ノレジイミダゾーノレ （97.3 mg、 0.600 ramol) を加え、 窒素雰囲気下、 1 時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 1 -フエ-ルメタンスルホンアミ ド （91.5 mg、 0.480 mmol) および 1,8 -ジァザ ビシクロ [5.4.0] -7-ゥンデセン （0.0897 mL、 0.600 mmol) をカロえ、 窒素雰囲 気下、 室温で 24 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 10% クェン酸水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20%〜60% 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （0.1 g、 収率 76%) を無色油状物として得た。
MS ra/z 619 (MH+) 0
実施例 9 4 3- [4- ({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2， ，6'-ジメチルビフエ二ル- 3-ィノレ]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフェエル]- N -（プロピルスルホ -ル）プロノヽ。 ンアミ ド
Figure imgf000222_0002
実施例 9 3と同様にして、 3-[4-（{[4，_(2_ェトキシェトキシ）-2',6'-ジメチ ルビフェニル _3 -ィル]メチル }ァミノ）- 2-フルォ口フエニル]プロパン酸とプロ パン -1 -スルホンアミ ドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 43°/0。
MS m/z 571 (MH+)。 実施例 9 5 3- [4-({[4'- (2-ェトキシェトキシ）- 2', 6， _ジメチルビフエ-ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフェニル]- N -(メチルスルホニル)プロパン アミ ド
Figure imgf000223_0001
実施例 9 3と同様にして、 3 - [4- ({ [4' _ (2 -エトキ エトキシ） -2', 6'-ジメチ ルビフエ二ル- 3-ィル]メチル }アミノ）- 2 -フルオロフェ-ノレ]プロパン酸とメタ ンスルホンアミ ドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 85%。
MS ra/z 543 (MH+)。
実施例 9 6 3-[4 ({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6， _ジメチルビフエ二ル- 3 -ィノレ]メチノレ }アミノ）- 2_フルオロフェエル] - N_[(トリフルォロメチル）スルホ ニル]プロパンアミ ド
Figure imgf000223_0002
実施例 9 3と同様にして、 3 - [4 -（{[4， _ (2-ェトキシェトキシ） -2，，6，-ジメチ ルビフエュル -3-ィル]メチル }アミノ）- 2 -フルオロフェェノレ]プロパン酸と 1, 1， 1-トリフルォロメタンスルホンアミ ドから表題化合物を茶色油状物として 得た。 収率 48%。
MS rn/z 597 (MH+)。
実施例 9 7 3- {4-[({4，- [2- (ジェチルァミノ） -2-ォキソエトキシ] -2，，6，-ジ メチルビフエニル -3-ィル }メチル）アミノ]- 2 -フルオロフェュル }プロパン酸ェ チル
Figure imgf000224_0001
3_ (4-ァミノ- 2 -フルオロフェ -ル）プロパン酸ェチル （0.496 g、 2.35 mraol) および N， N-ジェチル- 2- [ (3' -ホルミル- 2， 6-ジメチルビフエニル- 4-ィノレ）ォキ シ]ァセトアミ ド （0.725 g、 2.14 mmol) の 1， 2-ジクロロェタン （10 mL) 溶 液に酢酸 （0.245 m'L、 4.28 mmol) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液に 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （0.907 g、 4.28 mmol) を加え、 室温 で 15 時間撹拌した。 反応液に水、 および 10% クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20%〜70/。 酢酸ェ チルズへキサン） で精製し、 表題化合物 （0.97S g、 収率 86%) を黄色油状物と して得た。
MS ra/z 535 (MH+)。
実施例 98 3-{4- [({4'- [2- (ジェチルァミノ）- 2-ォキソエトキシ] -2，，6， -ジ メチルビフエュル- 3-ィル }メチル）アミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロパン酸
Figure imgf000224_0002
実施例 8と同様にして、 3- {4 - [({4，- [2- (ジェチルァミノ）- 2-ォキソェトキ シ] -2' , 6' -ジメチルビフェニル -3-ィル}メチル）ァミノ] -2-フルォ口フエ二ル} プロパン酸ェチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 89%。
MS m/z 507 (丽 +) 0
実施例 99 3-[4-({[2'， 6' -ジメチル -4， -（2-モルホリン- 4-ィル- 2-ォキソェ トキシ)ビフェニル- 3-ィル]メチル }ァミノ）- 2-フルォ口フエエル]プロパン酸ェ チル
Figure imgf000225_0001
実施例 9 7と同様にして、 3- (4 -ァミノ- 2-フルオロフェニル）プロパン酸ェチ ルぉよび 2'，6'-ジメチル- 4'- (2-モルホリン- 4-ィル -2-ォキソエトキシ）ビフエ -ル- 3 -カルバルデヒドから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 84%。 MS m/z 549 (MH+)。
実施例 1 0 0 3- [4-({[4，- (カルボキシメ トキシ）- 2， ，6 ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ） -2 -フルォ口フエニル]プ口パン酸
Figure imgf000225_0002
実施例 2と同様にして、 3 - [4- ({ [2， ， 6， -ジメチル- 4' -（2-モルホリン- 4 -ィ ル -2-ォキソェトキシ)ビフエニル- 3 -ィル]メチル }アミノ）- 2-フルオロフェニ ル]プロパン酸ェチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。 収率 45%。 MS m/z 507 (MH+)。
実施例 1 0 1 3- [4- ({3- [1- (2-ェトキシェチル）- 2-メチル _1H-インドール- 3 - ィル]ベンジル }ァミノ） -2 -フルオロフェニル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000225_0003
実施例 3 8と同様にして、 3-(4 -ァミノ- 2-フルオロフェニル）プロパン酸ェチ ルおよび 3- [1- (2-ェトキシェチル） - 2-メチル- 1H -インドール- 3-ィル]ベンズァ ルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 53%。
MS ra/z 503 (MH+)。 実施例 1 0 2 3- [4- ({3- [1- (2-エトキシェチル） -2-メチル -1H-インドール- 3 - ィル]ベンジル }ァミノ）- 2-フルオロフ-二ル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000226_0001
実施例 1 2と同様にして、 3 - [4- ({3- [1 -（2-エトキシェチル） - 2-メチル- 1H - ィンドール- 3-ィノレ]ベンジル }ァミノ）- 2 -フルオロフェ-ノレ]プロパン酸ェチノレ から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 85%。
XH NMR (DMS0-d6) δ ： 1.04 (3Η, t, J=7. OHz), 2.37- 2.47 (5H, m)， 2.69 (2H, t, J=7.6Hz) , 3.38 (2H, q, J=7. OHz) , 3.66 (2H, t, J=5.4Hz), 4.30- 4.41 (4H, m), 6.46-6.57 (2H, m)， 6.94 - 7.06 (2H， m)， 7.07-7.15 (1H, ra) , 7.25-7.34 (2H, m), 7.38- 7.49 (4H, m)。
実施例 1 0 3 3- (4- {{[5_ (ベンジルォキシ） -2，，6'-ジメチルビフエニル- 3 -ィ ノレ]メチル } [ (2 -二ト口フエニル）スルホニル]アミノ } - 2 -フルオロフェニル）プロ パン酸ェチル
Figure imgf000226_0002
実施例 9と同様にして、 3- (2-フルオロ- 4- {[(2-ュトロフエニル）スルホニル] アミノ }フエニル）プロパン酸ェチルおよび [5 -（ベンジルォキシ） -2，， 6， -ジメチ ルビフエエル- 3-ィル]メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 697 (MH+)。
実施例 1 04 3 - [4- ({[5- (ベンジルォキシ） -2，， 6， -ジメチルビフエ-ル- 3 -ィ ル]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフェニル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000227_0001
実施例 1 0と同様にして、 3- (4- { { [5 -（ベンジルォ.キシ） - 2，，6' -ジメチルビフ ェエル- 3-ィル]メチル } [ (2 --トロフエュル）スルホニル]アミノ} - 2 -フルオロフ ェエル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 76%
(2 工程)。
MS m/z 512 (MH+)。
実施例 1 0 5 3- [4- ( { [5- (ベンジルォキシ） -2，， 6， -ジメチルビフェニル -3 -ィ ル]メチル }アミノ）- 2 -フルオロフェニル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000227_0002
実施例 4および実施例 8 4と同様にして、 3 - [4- ( { [5 -（ベンジルォキシ） -
2' , 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル]メチル }ァミノ） -2 -フルォロフエニル]プロ パン酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 95%。
丽 R (CDC13) δ ： 1. 83 (6H， s) , 2. 65 (2Η, t, J=6. 5Hz) , 2. 79 (3H, s)，
2. 84 (2H, t, J=6. 5Hz) , 4. 48 (2H, s) , 5. 10 (2H， s) , 6. 42 (1H, s)， 6. 72 (1H, s)， 6. 81-6. 89 (1H, ra)， 6. 95-7. 18 (6H, m) , 7. 28-7. 45 (5H, m)。
実施例 1 0 6 3- [4- ( {4- [ (3- tert-ブチル - 5-フエュル- 1H-ピラゾール- 1-ィ ノレ）メチル]ベンジル }アミノ） -2-フルオロフェニノレ]プロパン酸ェチル
Figure imgf000228_0001
3 -（2-フルォ口- 4- { [ (2--トロフエニル）スルホ -ル]アミノ }フェニル）プ口パ ン酸ェチル (435 mg、 1. 1 mmol)、 {4- [ (3- tert-プチル- 5-フエニル- 1H-ピラゾ 一ノレ— 1ーィノレ）メチノレ]フエ二ル}メタノール (360 mg、 1. 1 mmol)、 およびト リ フエ-ルホスフィン （393 mg、 1. 5 mmol) のジクロロメタン （5 mL) 溶液に室 温でァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルエン溶液、 660 rag, 1. 5 mmol) を 加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （10%~80% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 黄色油状物を得た。 この黄 色油状物、 およびメルカプト酢酸 （360 mg、 3. 9 mmol) の N, N -ジメチルホノレ ムアミ ド （5 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 （320 rag、 7. 6 瞧 ol) を加え、 室温で 14 時間攪拌した。 反応混合物を 10% 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬 (株)製） を用いて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （10%〜80% 酢酸ェチル //へキサン） で精製して、 表題化合物 （160 mg、 収率 28%) を黄色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) S ·· 1. 23- 1. 29 (3Η, m)， 1. 37 (9H, s)， 2. 55 (2H, t，
J=7. 7Hz) , 2. 84 (2H, t, J;7. 7Hz) , 4. 10 - 4. 16 (2H， m)， 4. 24 (2H, s) ,
5. 30 (2H， s)， 6. 20 ( 1H, s) , 6. 24- 6. 35 (2H, m) , 6. 92— 7. 01 (3H， ra) , 7. 21- 7. 37 (7H, m)。
実施例 1 0 7 3- [4- ( {4- [ (3- tert-ブチル - 5-フエニル- 1H-ピラゾール- 1 -ィ ル）メチル]ベンジル }アミノ）-2-フルオロフェェノレ]プロパン酸
Figure imgf000228_0002
3 - [4- ( {4- [ (3- tert-ブチル- 5-フエ -ル- 1H-ピラゾール -1-ィノレ）メチル]ベン ジル }ァミノ） -2 -フルオロフェュル]プロパン酸ェチル （150 mg、 0. 29 mmol) のエタノール（5 raL) およぴテトラヒドロフラン （5 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナ トリウム水溶液 （2 raL) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬（株）製） を用いて乾燥後、 減圧濃縮した 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20°/。~80% 酢酸ェチル Zへキサ ン） で精製し、 表題化合物 （91 mg、 収率 65%) を黄色油状物として得た。
JH NMR (CDC13) δ： 1. 36 (9Η, s) , 2. 60 (2H, t, J=7. 6Hz) , 2. 84 (2H, t， J=7. 7Hz) , 4. 23 (2H, s) , 5. 31 (2H, s) , 6. 20 (111, s) , 6. 24-6. 34 (2H, m)， 6. 93-7. 00 (3H, ra)， 7. 21-7. 37 (7H, m)。
実施例 1 0 8 3 -（2-フルォ口 -4-. { [4- ( {5- (2-フエ -ルェチル） -3- [4- (トリフ ルォロメチル）フエ二ル] - 1H-ピラゾール- 1 -ィル }メチル）ベンジル]アミノ}フエ 二ノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000229_0001
室温下、 4- ( {5 -（2-フエ-ルェチル） - 3- [4 -（トリフルォロメチル）フエニル] - 1H -ピラゾール- 1 -ィル }メチノレ）ベンズアルデヒ ド （868 mg、 2. 0 mmol)、 3- (4 - ァミノ- 2 -フルオロフェニル）プロパン酸ェチル (420 mg、 2. 0 mmol) , 酢酸 (300 mg、 5. 0 mraol)、 および 1， 2-ジクロロェタン （15 mL) の混合物に、 水素 化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1. 20 g、 6. 0 mmol) を少量ずつ加えて 1 時間攪拌した。 反応混合物を 10% 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （20%〜60°/。 酢酸ェチル /へキサン） で精 製して、 表題化合物を黄色油状物として得た。 ¾ NMR (CDCI3) δ： 1.26 (3H, t， 1=7.1Hz), 2.53 (2H, t, J=7.7Hz) , 2.78- 2.91 (6H, ra),4.12 (2H, q, J=7.0Hz), 4.25 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.22-
6.32 (2H, ra), 6.47 (1H, s), 6.94(1H， t, J=8.4Hz) , 7.05-7.13 (4H， m) ,
7.20-7.35 (5H, ra)， 7.63 (2H, d， J=8.1Hz), 7.91 (2H, d, J=8.1Hz) 0
実施例 1 0 9 3- (2-フルォロ- 4- {[4- ({5- (2-フヱエルェチル）-3- [4- (トリフ ルォロメチル）フエニル] - 1H -ピラゾール- 1 -ィル }メチル）ベンジル]アミノ}フエ ニル）プロパン酸
Figure imgf000230_0001
3- (2-フルォ口 -4- { [4- ( {5- (2-フェニルェチル） -3- L4 - (トリフルォロメチル) フエニル] - 1 H -ピラゾール- 1 -ィル }メチル）ベンジル]アミノ}フエニル）プロパン 酸ェチルのエタノール （10 mL) およびテトラヒ ドロフラン （10 raL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 （4 mL) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を 水に注ぎ、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を Presep Dehydration tube (和光純薬（株）製） を用いて乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20%〜80% 酢酸ェチ ル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （620 mg、 収率 51%、 2 工程） を黄色 油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 2.58 (2Η, t, J=7.6Hz), 2.76-2.93 (6H, m) , 4.24 (2H, s)， 5.25 (2H, s), 6.21 - 6.33 (2H, m), 6.46 (1H, s), 6.93 (1H, t， J=8.5Hz), 7.04-7.13 (4H, m) , 7.18-7.32 (6H, m) , 7.63 (2H, d, J=8.1Hz), 7.90 (2H, d, J=7.9Hz)0
実施例 1 1 0 3- (2-フルォロ- 4_{[4- ({5-(2_フエ二ルェチル）- 3- [4- (トリフ ルォロメチル）フエ二ル]- 1H-ピラゾール- 1-ィル }メチル）ベンジル]アミノ}フエ エル）プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000231_0001
3-(2-フルォロ- 4_{[4- ({5- (2 -フエ二ルェチル）- 3- [4-(トリフルォロメチル） フェュル] -1H-ピラゾール -1 -ィル}メチル）ベンジル]アミノ }フエニル）プロパン 酸 （500 mg、 0.83 mmol) の酢酸ェチル （20 mL) 溶液にメタンスルホン酸 (95 mg、 1.0 隱 ol) を室温で加え、 1 時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 イソプ 口ピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、 ィソプロピルエーテルで洗浄後 乾燥して、 表題化合物を無色結晶 （348 mgN 収率 60%) として得た。
XH NMR (CDC13) δ 2.57 (2Η, t， J=6.7Hz), 2.76 (3H, s), 2.77-2.88 (6H, m), 4.43(2H, s), 5.24 (2H, s)， 6.45 (1H, s)， 6.78 - 7.09 (7H, m) , 7.14-
7.32 (6H, m)， 7.64 (2H, d, J=8.3Hz) , 7.86 (2H, d, J=8. lHz)。
実施例 1 1 1 3_{4- [(4- {[3- tert-ブチル - 5-(2-フエ二ルェチル）- 1H-ピラゾ ール- 1-ィル]メチル }ベンジル）アミノ]- 2-フルォロフエ-ノレ }プロパン酸ェチル
Figure imgf000231_0002
実施例 1 08と同様にして、 4 - U3-tert-ブチル - 5- (2-フエ-ルェチノレ） -1H - ピラゾール- 1 -ィル]メチル }ベンズァルデヒ ドおよび 3-（4-ァミノ- 2 -フルォロ フュュル）プロパン酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
XH NMR (CDCI3) δ： 1.26 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.32 (9H, s), 2.53 (2H, t， J=7.7Hz), 2.67-2.87 (6H, m) , 4.12 (2H, q, J=7.2Hz), 4.24 (2H, s), 5.20 (2H, s)， 5.97 (1H, s), 6.23- 6.32 (2H， in), 6.90-7.00 (3H， m) , 7.05- 7.11 (2H, m)， 7.18—7.30 (5H, m)。
実施例 1 1 2 3- {4- [(4- {[3- tert-ブチル _5- (2-フエ二ルェチル）- 1H-ピラゾ 一ル- 1_ィル]メチル }ベンジル）ァミノ]- 2-フルオロフェニル }プロパン酸
Figure imgf000232_0001
実施例 1 09と同様にして、 3- {4- [(4_{[3- tert -プチル- 5- (2-フエ二ルェチ ル）- 1H -ピラゾール -1-ィル]メチル }べンジノレ）アミノ]- 2-フルオロフェュノレ }プ 口パン酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 68% (2 工程）。 lB. NMR (CDC13) δ： 1.32 (9Η, s), 2.59 (2H, t， J=7.6Hz), 2.68- 2.88 (6H， m), 4.24 (2H, s), 5.20 (2H, s) , 5.97 (1H, s), 6.23- 6.33 (2H， ra)， 6.90- 7.00 (3H, m)， 7.05-7.10 (2H, m), 7.18— 7.31 (6H, m)。
実施例 1 1 3 3 - {4- [ (4- { [3- tert-ブチル - 5 -（2-フェニルェチル）- 1H-ピラゾ 一ル- 1_ィル]メチル }ベンジル）ァミノ ] -2-フルオロフェュル }プロパン酸 メタ ンスノレホン酸塩
Figure imgf000232_0002
実施例 1 10と同様にして、 3_{4-[(4- U3-tert-プチル- 5- (2 -フエ二ルェチ ル）- 1H-ピラゾール- 1 -ィル]メチル }ベンジル）アミノ]- 2-フルオロフェニル }プ 口パン酸から表題化合物を淡黄色非晶性粉末として得た。 収率 82%。
LH NMR (CDC13) 6： 1.37 (9Η, s) , 2.57 (2H， t， J=6.8Hz), 2.75— 2.87 (9H， m), 4.39 (2H, s) , 5.48 (2H, s), 6.04(1H, s) , 6.61 (1H, dd, J=8.1, 1.7Hz): 6.82(1H, d， J=10.5Hz), 6.97 - 7.09 (5H, m) , 7.14-7.31 (6H, m)。
実施例 1 14 3-{4- [(4- {[5- tert-ブチル -3- (2 -フ 二ルェチル）- 1H-ピラゾ ール- 1 -ィル]メチル }ベンジル）ァミノ]- 2-フルオロフェュル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000233_0001
実施例 108と同様にして、 4- {[5- tert-プチル-3- (2-フエ-ルェチル） - 1H - ピラゾール- 1-ィル]メチル }ベンズァルデヒ ドおよび 3_(4 -ァミノ- 2 -フルォロ フエ-ル）プロパン酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ ·: 1.23 (3Η, t， J=7.1Hz), 1.35 (9H, s)， 2.56 (2H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, t， J=7.6Hz), 2.93-3.05 (4H, m) , 4.12 (2H, q，
J=7.2Hz), 4.31 (2H, s) , 5.65 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.46-6.56 (2H, in), 6.88(2H, d, J=8.1Hz) , 7.05(1H, s) , 7.13-7.33 (8H, m)。
実施例 1 1 5 3- {4- [(4- {[5- tert-プチル- 3- (2-フ -ルェチル）- 1H-ピラゾ 一ル- 1-ィル]メチル }ベンジル)ァミノ] - 2-フルォ口フェニル }プロパン酸
Figure imgf000233_0002
実施例 1 09と同様にして、 3- {4- [(4 - {[5- tert-ブチル -3- (2-フエ二ルェチ ル） - 1H-ピラゾール- 1 -ィル]メチル }ベンジル）ァミノ]- 2 -フルオロフェ二ル}プ 口パン酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 49% (2工程）。
'Β NMR (CDC13) δ： 1.28 (9Η, s), 2.59 (2H, t, J=7.5Hz), 2.76-3.01 (6H, m), 4.24 (2H, s), 5.45 (2H, s)， 5.88 (1H, s) , 6.23-6.34(2H, m) , 6.95 (1H, t, J=8.7Hz) , 7.13-7.31(10H, m)。
実施例 1 1 6 3- [4- ({[4' - (2-エトキシェトキシ）- 2，，6，-ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエニル] -2, 2 -ジフルォロプロパン酸ェチル
Figure imgf000234_0001
実施例 9 7と同様にして、 4，-（2-エトキシェトキシ）- 2'，6'-ジメチルビフエ • エル- 3 -カルバルデヒ ドおよび 3 -（4 -ァミノフエ二ル）- 2, 2-ジフルォロプロパン 酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 90%。
MS m/z 512 (MH+)。 ·
実施例 1 1 7 3- [4_({[4'- (2-エトキシェトキシ）- 2' ,6，-ジメチルビフエュ ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）フエニル] - 2, 2 -ジフルォロプロパン酸
Figure imgf000234_0002
3- [4- ( { [4， -（2-ェトキシェトキシ） -2' , 6， -ジメチルビフエ -ル- 3 -ィル Jメチ ル}ァミノ）フエ-ル]- 2， 2-ジフルォロプロパン酸ェチル （665 rag、 1.30 mmol)、 テトラヒ ドロフラン（15 mL)、 エタノール （10 mL)、 水 （10 raL)、 および水酸 化リチウム一水和物 （162 mg、 3.89 mmol) の混合物を室温で 3 時間撹拌した。 反応混合物を 1 M塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （20°/。〜100% 酢酸ェチル /へキサン） で精 製し、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 表題化合物 （415 mg、 収 率 66%) を無色結晶として得た。
MS m/z 484 (MH+)。
実施例 1 1 8 3- [6-({[4'_(2-エトキシェトキシ）- 2',6'-ジメチルビフエ二 -.ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）ピリジン- 3-ィノレ]プロパン酸メチル
Figure imgf000235_0001
実施例 9 7と同様にして、 4，-（2 -ェトキシェトキシ） - 2，，6'-ジメチルビフエ -ル -3-カルバルデヒ ドおよび 3 -（6-アミノビリジン- 3-ィル）プロパン酸メチル から表題化合物を無色油状物として得た。 収率 83%。
MS ra/z 463 (MH+)。 ·
実施例 1 1 9 3- [6- ({[4'- (2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6，-ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル" Iメチル }アミノ）ピリジン- 3 -ィル]プロパン酸
Figure imgf000235_0002
実施例 1 1 7と同様にして、 3- [6 -（{[4'- (2 -エトキシェトキシ）- 2'，6'-ジメ チルビフエ-ル- 3-ィル]メチル }アミノ）ピリジン- 3-ィノレ]プロパン酸メチルか ら表題化合物を無色油状物として得た。 収率 83%。
MS m/z 449 (MH+)。
実施例 1 20 3- [6- ({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2'，6，-ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル]メチル }アミノ）ピリジン- 3-ィル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000235_0003
3-[6-（{[4，-（2-ェトキシェトキシ） - 2'，6'-ジメチルビフエニル- 3-ィル]メチ ル}ァミノ）ピリジン - 3-ィル]プロパン酸 （0.729 g、 1.63 mmol) のジェチルェ 一テル （5 mL) および酢酸ェチル （5 mL) 溶液にメタンスルホン酸 （0.157 g、
1.63 mmol) を加え、 生じた結晶をジェチルエーテルで洗浄して、 表題化合物
(0.740 g、 収率 83%) を無色結晶として得た。 XH NMR (CDCI3) δ ： 1.24(3H, t， J=7.0Hz) , 1.94 (6H, s)， 2.51 (2H, t, J=6.8Hz), 2.79 (2H, t, J=6.7Hz), 3.61 (2H, q, J=7.0Hz), 3.76-3.82 (2H, ra), 4.08-4.17 (2H, m) , 4.44 (2H, s) , 6.40 (1H, d, J=8.9Hz)， 6.66 (2H, s) 7.01(1H, d, J=7.4Hz) , 7.07 (1H, s)， 7.28 (1H, s) , 7.34 (1H, d, J=7.5Hz) 7.37-7.45 (1H, ra) , 7.90 (1H, d, J=1.9Hz)。
実施例 1 2 1 3 -（4 - {({2，，6，-ジメチル- 4'- [(メチルスルホ -ル）ォキシ]ビフ ェェノレ— 3—イノレ}メチル) [(2_二トロフエ二ノレ）スルホニル]アミノ}- 2 -フルオロフ ェニノレ）プロパン酸'ェチノレ .
Figure imgf000236_0001
氷冷した 3- (2-フルオロ- 4-{[(4，-ヒ ドロキシ- 2', 6，-ジメチルビフエュル- 3 -ィル）メチル ] [(2-二トロフエニル）スルホニル]アミノ}フエニル）プロパン酸 ェチル （600 mg、 0.989mmol) のピリジン （10 mL) 溶液にメタンスルホユルク ロリ ド （227 mg、 1.98 ramol) を滴下した。 混合物を室温で 16 時間撹拌した 後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1〜1/1) で精製して、 表題化合物 （670 mg、 収 率 98%) を無色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.17-1.29 (3Η, ra), 1.89 (6H, s) , 2.53 (2Η， t,
J=7.7Hz), 2.88 (2Η, t, J=7.5Hz), 3.18 (3H, s), 4.05-4.16 (2H, m),
4.94(211, s), 6.72-6.82 (2H, m) , 6.90-7.09 (5H, m) , 7.23-7.31 (1H, m) , 7.36 (1H, t, J=7.5Hz)， 7.48-7.74 (4H, m)。
実施例 1 2 2 3- {4_[({2'，6'-ジメチル- 4，- [(メチルスルホニル）ォキシ]ビフ ェニル -3-ィル }メチノレ）ァミノ ]-2 -フルオロフェニル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000237_0001
実施例 1 0と同様にして、 3 - (4-{({2'， 6' -ジメチル- 4' - [(メチルスルホニル) ォキシ]ビフエ二ノレ- 3 -ィル}メチル) [(2 -ェト口フエ二ノレ）スルホ二ノレ]ァミノ}- 2 -フルオロフヱ -ル）プ口パン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た, 収率 52%。 - .
MS m/z 500 (腿 +)。
実施例 1 2 3 3 - {4 - [ ({2，， 6' -ジメチル- 4' - [(メチルスルホニル）ォキシ]ビフ ェニル—3—ィル }メチル)了ミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロパン酸
Figure imgf000237_0002
実施例 2と同様にして、 3-{4-[({2'， 6， -ジメチル -4' - [(メチルスルホニル)ォ キシ]ビフエニル- 3 -ィル }メチル）ァミノ]- 2-フルオロフェニル }プロパン酸ェチ ルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 74%。
MS m/z 473 (MH+)。
実施例 1 24 3- [4-({[4'- (2-ェトキシェトキシ） -2，，6'-ジメチルビフエ二 ル- 3 -ィノレ]メチル }ァミノ） - 2 -メチルフェエル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000237_0003
実施例 1と同様にして、 4'- (ェトキシェトキシ）- 2' ,6， -ジメチルビフエ二ル- 3-カルバルデヒ ドおよび 3-(4-ァミノ- 2-メチルフエニル）プロパン酸ェチルか ら表題化合物を無色油状物として得た。 収率 45%。
S m/z 490 (MH+)。 実施例 1 2 5 3- [4- ( { [4，-（2-エトキシェトキシ）- 2'，6' -ジメチルビフエ- ル- 3-ィル]メチル }アミノ）- 2 -メチルフエニル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000238_0001
実施例 6 7と同様にして、 3_ [4 -（ { [4' -（2 -エトキシェトキシ）- 2'，6' -ジメチ ルビフェニル -3-ィル]メチル }ァミノ）- 2-メチルフエ ル]プロパン酸ェチルか ら 3 - [4- ( { [4，-（2 -ェトキシェトキシ） - 2，，6，-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メ チル }ァミノ） - 2 -メチルフエニル]プロパン酸を淡黄色油状物として得た。 得ら れた油状物を酢酸ェチル （4 mL) に溶解し、 この溶液にメタンスルホン酸 （1 当量） を加えた。 溶液をへキサンで希釈し、 析出した結晶を濾取し、 表題化合 物を淡黄色結晶として得た。 収率 91%。
MS m/z 462 (MH+)。
実施例 1 2 6 3- [4- ( { [4， -（2-ェトキシェトキシ）- 6-イソプロポキシビフエ- ノレ- 3 -ィノレ]メチル }ァミノ）フエエル]プ口パン酸メチル
Figure imgf000238_0002
実施例 1 と同様にして、 4' -（2-エトキシェトキシ）- 6-ィソプロボキシビフエ -ル- 3-カルバルデヒ ドおよび 3- (4-ァミノフエ二ノレ）プロパン酸メチルから表 題化合物を無色油状物として得た。 収率 61%。
MS m/z 492 (MH+) 0
実施例 1 2 7 3- [4- ( { [4，-（2-エトキシェトキシ）- 6-ィソプロボキシビフエェ ル-3 -ィル]メチル }アミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000239_0001
実施例 6 7と同様にして、 3- [4- ({[4'- (2 -エトキシェトキシ）- 6 -ィソプロボ キシビフエ二ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）フエエル]プロパン酸メチルから表題化 合物を無色油状物として得た。 収率 90%。
MS m/z 478 (MH+)。
実施例 1 2 8 2- [4-({[4，-（2-エトキシエトキシ） - 2' ,6，_ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエノキシ]- N -メ トキシ- N-メチルァセトアミ ド
Figure imgf000239_0002
[4-({ [4， -（2-ェトキシェトキシ） - 2， ,6'-ジメチルビフエニル- 3 -ィル]メチ ル}ァミノ）フエノキシ]酢酸 （0.22g、 0.49 mmol)、 N, 0-ジメチルヒ ドロキシル ァミン塩酸塩 （72 mg、 0.74 mmol)、 トリェチルァミン （0.12 raL、 0.86 mmol)、 および 1-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール （98 mg、 0.64 mmol) の N，N-ジメチ ルホルムアミ ド （15 mL) 溶液に氷冷下、 1 -ェチル -3 -（3 -ジメチルァミノプロピ ル）カルポジィミド 塩酸塩 （122 mg、 0.64 mmol) を加え、 室温で 18 時間攪 拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 クェン酸水溶液、 水、 塩化ナトリウム 水溶液で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1:5〜2:1) で精製して、 表題化合物 （160 mg、 収率 66%) を無色油状物として得た。
MS m/z 493 (MH+)。
実施例 1 2 9 3- (2-フルォロ- 4-{[4-[(4-メチルベンジル）ォキシ] - 3-(2 -メチ ルプロノ - 2-ェン- 1-ィル）ベンジル] [(2 -二ト口フエニル）スノレホニル]アミノ}フ ェニル）プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000240_0001
実施例 9と同様にして、 {4- [(4 -メチルベンジル）ォキシ ]_3- (2-メチルプロ パー 2 -ェン— 1-ィル)フエ二ル} メタノ一ノレおよび 3_ (2—フノレオ口—4- {[(2—ニトロ フエニル）スルホニル]アミノ}フ -ル）プロパン酸ェチルより、表題化合物を 淡茶色油状物として得た。 収率 98%。
MS APCI (-） 659 (M - H)。
実施例 1 3 0 3- [2-フルォロ- 4- ({3_イソプチル- 4- [(4-メチルベンジル）ォキ シ]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000240_0002
実施例 1 0と同様にして、 3_(2-フルォロ- 4- {[4 - [(4 -メチルベンジル）ォキ シ]- 3- (2-メチルプロパ- 2-ェン- 1-ィル）ベンジル] [(2-二ト口フエニル）スルホ -ル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチルより、 3- (2-フルォロ- 4- {[4 - [(4 -メチ ノレベンジル）ォキシ ]-3 -（2 -メチルプロパ- 2-ェン- 1-ィル）ベンジル]ァミノ }フエ ニル）プロパン酸ェチルを無色油状物として得た。 得られた油状物 （570 mg、 1.20 ramol) をエタノール （30 mL) に溶解し、 10% パラジウム一炭素 （50% 含 水品、 0.18 g) および 2,2，' -ビビリジル （94 mg、 0.60 mtnol) を加え、 水素 雰囲気下で 4 時間攪拌した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン=1:19〜3:7) に付し、 表題化合物 （457 mg、 収率 56%、 2 工程） を無色油状物として得た。 MS m/z 478 (MH+)。
実施例 1 3 1 3- [2-フルォロ- 4- ( {3-イソプチル- 4- [ (4_メチルベンジル）ォキ シ]ベンジル }ァミノ）フ: cニル]プロパン酸
Figure imgf000241_0001
実施例 6 7と同様にして、 3- [2-フルオロ- 4- ( {3 -ィソブチル- 4- [ (4 -メチルべ ンジル）ォキシ]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸ェチルから表題化合物を 無色針状晶として得た。 収率 80%。
MS APCI (-) 448 (M- H)。
実施例 1 3 2 3 - [2-フルォロ -4- ( { [4，- (メ トキシメ トキシ） - 2，， 6 ' -ジメチル ビフエニル -3-ィル]メチル }ァミノ）フエ -ル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000241_0002
実施例 1と同様にして、 .4，-（メ トキシメ トキシ） - 2'，6， -ジメチルビフエ二ル- 3 -カルバルデヒ ドおよび 3 -（4 -ァミノ- 2-フルォロフエ-ノレ）プロパン酸ェチル から表題化合物を無色油状物として得た。 収率 82%。
MS m/z 466 (MH+)。
実施例 1 3 3 3 - [2-フルォロ- 4- ( { [4，一（メ トキシメ トキシ） - 2，，6 ' -ジメチル ビフエニル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエニル]プ口パン酸
Figure imgf000241_0003
実施例 6 7と同様にして、 3-[2_フルオロ- 4 -（{[4' -（メ トキシメ トキシ） - 2' , 6' -ジメチルビフェニル- 3-ィル]メチル }ァミノ）フエニル]プロパン酸ェチル から表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 17%。
MS m/z 438 (MH+)。
実施例 1 3 4 3- (2-フルオロ- 4- {[(4，-ヒ ドロキシ _2，，6，-ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル）メチル]アミノ }フエニル）プ口パン酸
Figure imgf000242_0001
3-[2 -フルオロ- 4-（{[4'- (メ トキシメ トキシ） - 2'， 6'-ジメチルビフエ二ル- 3 - ィル]メチル }ァミノ）フユニル]プロパン酸 （1.0 g、 2.29 mmol) を酢酸ェチル (2 inL) およぴジェチルエーテル （4 mL) に溶解し、 この溶液にメタンスルホン 酸 （0.16 mL、 2.47 mmol) を加えた。 溶液を減圧濃縮し、 残渣に炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣を分取 HPLCで精製して、 表題化合物 （85 mg、 収率 9%) を 無色油状物として得た。
MS m/z 394 (MH+)。
実施例 1 3 5 3- {4- [({7- [4- (2-エトキシエトキシ）フエ二ル]- 2， 2-ジメチル- 2, 3-ジヒ ド口- 1 -べンゾフ.ラン- 5 -ィル}メチル）ァミノ] -2 -フルォ口フエ二ル}プ ロノ ン酸ェチノレ
Figure imgf000242_0002
実施例 9 7と同様にして、 7- [4_(2-エトキシエトキシ）フエュル ]_2， 2-ジメチ ル -2， 3 -ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン - 5-カルバルデヒ ドおよび 3 -（4 -アミノ- 2-フ ルォロフエ-ル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収 率 100%。
ιΉ. NMR (CDCI3) δ ： 1.23 (3Η, t， J=7.2Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz),
1.50 (6H, s), 2.55 (2H, t, J=7.8Hz) , 2.85 (2H, t, J=7.8Hz), 3.02 (2H, s), 3.61 (2H, q, J=7.2Hz), 3.80 (2H, t, J=4.8Hz) , 3.95 (1H, br t， J=4.2Hz)， 4.11 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.14 (2H, t, J=4.8Hz) , 4.19 (2H, br d, J=4.2Hz), 6.30-6.40 (2H, m)， 6.90 - 7.00 (3H, ra)， 7.05(1H, d, J=l.5Hz), 7.21 (1H, d, J=l.5Hz), 7.63 (2H d, J=9.0Hz；)。
実施例 1 36 3 - {4- [({7- [4- (2-ェトキシェトキシ）フエニル] -2， 2-ジメチル- 2, 3 -ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン- 5 -イノレ}メチル）了ミノ] - 2_フルオロフェ-ル }プ 口パン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000243_0001
実施例 1 25と同様にして、 3- {4- [({7- [4 -（2-エトキシエトキシ）フエ-ル] - 2， 2-ジメチル- 2， 3-ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル }メチル）ァミノ]- 2 -フルォ 口フエ二ル}プロパン酸ェチルから表題化合物を淡黄色結晶として得た。 収率 87%。
MS APCI(-) 506 (M - H)。
実施例 1 3 7 3- [4- ({3- [(ジベンジルァミノ）メチル] - 4-イソブトキシベンジ ル}ァミノ）フエニル]プロパン酸 トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000243_0002
実施例 7 6と同様にして、 3-(4 - {[(2-二トロフエニル）スルホニル]アミノ}フ ェ -ル）プロパン酸メチルおよび {3 - [(ジベンジルァミノ）メチル] - 4-ィソプト キシフヱエル }メタノールから表題化合物を黄色粉末として得た。 収率 k (3 工程）。 本化合物は分取 HPLC (グラジェントサイクル A) にて精製した。
MS (APCI-)： 535 (M-H、 フリー体として）。
実施例 1 3 8 3- [4- ({3 - [ (2， 2 -ジメチルキノリン- 1(2H)-ィル）メチル] - 4 -ィ ソブトキシベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000244_0001
実施例 7 6と同様にして、 3-（4 - {[(2 -二トロフエュル）スルホ -ル]アミノ}フ ェ -ル）プロパン酸メチルおよび {3- [(2, 2-ジメチルキノリン- 1(2H)-ィノレ）メチ ル] - 4-ィソブトキシフエ-ル}メタノールから表題化合物をベージュ色粉末とし て得た。 収率 39% (3 工程）。
MS (APCI-)： 497 (M— H)。
実施例 1 3 9 3_(4-{[(4'-{[1: 1:-プチル（ジメチル）シリル]ォキシ}_2'，6'_ ジメチルビフエニル -3-ィル）メチル] [(2-二ト口フエ-ル）スルホニル]ァミノ） - 2-フルオロフェ -ル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000244_0002
実施例 9と同様にして、 3- (2-フルォロ- 4_{[(2- -トロフエニル）スルホニル] アミノ }フエニル）プロパン酸ェチルぉよび （4' _ { [tert-ブチル（ジメチル）シリ ル]ォキシ }- 2' , 6' -ジメチルビフエ-ル- 3 -ィル）メタノ ^"ルから表題化合物をォ レンジ色油状物として得た。 収率 100%。
XH NMR (CDC13) 6： 0.22 (6Η, s)， 1.00 (9H, s) , 1.21 (3Η, t, J=7.2Hz) , 1.81 (6H, s), 2.53(2H， t, J=7.8Hz) , 2.87 (2H, t, J=7.8Hz), 4.10 (2H, q, J=7.2Hz)， 4.92 (2H, s)， 6.54 (2H, s), 6.71- 6.81 (2H， m) , 6.90 (IH, s), 6.96-7.08 (2H, m) , 7.22-7.36 (2H, m)， 7.52 (IH, ra), 7.60 (IH, ra) , 7.63- 7.73 (2H, m)。
実施例 1 40 3_(2-フルォロ _4-{[(4'-ヒ ドロキシ^，， 6，-ジメチルビフエュ ル- 3 -ィノレ）メチル] [ (2-二トロフェニル)スルホエル]アミノ}フエエル)プロパン 酸ェチノレ
Figure imgf000245_0001
3-(4-{[(4'-{[tert- ォキシ } - 2 ' , 6 ' -ジメチルビフ ェ-ル -3-ィル）メチル] [(2-二トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]アミノ }- 2 -フルオロフ ェ -ル）プロパン酸ェチル （6.32 g、 8.76 ramol) のテトラヒ ドロフラン （60 raL) '溶液に、 室温攪拌下テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （1 M 溶液、 9.64 mL、 9.64 瞧 ol) を加え室温にて 2 時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1 〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) にて精製し、 無色結晶の表題化合物 （4.0 g、 収 率 75%) を得た。
XH NMR (CDC13) δ： 1.21(3Η, ΐ， J=7.2Hz), 1.82 (6Η, s)， 2.53 (2Η, ΐ, J=7.8Hz), 2.87 (2Η, t， 1=7.8Hz), 4.10 (2Η, q, J=7.2Hz) , 4.58 (IH, s), 4.93 (2H, s), 6.55(2H， s)， 6.71- 6.81 (2H, m)， 6.88 (IH, s)， 6.96- 7.09(2H, m), 7.23-7.37 (2H， m)， 7.52 (IH, m) , 7.60 (IH, m), 7.64- 7.73 (2H, m)Q 実施例 1 4 1 3_(4- {[(4，- {[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }- 2，，6， - ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メチル ] [ (2 --ト口フエニル）スルホュル]アミノ} - 2 フルオロフェニル）プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000246_0001
実施例 9と同様にして、 3- (2 -フルォロ- 4_{[(2_ニトロフエ二ノレ）スルホ -ル] アミノ}フエ-ル）プロパン酸 tert -プチルおよび （4' -{[tert-ブチル（ジメチ ル）シリル]ォキシ }- 2，， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メタノールから表題化 合物を黄色油状物として得た。 収率 92%。
¾ NMR (CDC13) δ： 0.20-0.24 (6Η, m)， 0.96-1.02 (9H， m), 1.36- 1.41 (9H, m)， 1.81 (6H, s), 2.45 (2H, t， J=7.7Hz), 2.82 (2H, t， J=7.7Hz), 4.92(2H: s)， 6.54 (2H, s), 6.71-6.80 (2H, ra) , 6.90—7.07 (3H， m), 7.19 - 7.33 (2H, m)， 7.46-7.54 (1H, m)， 7.56- 7.61 (1H， m)， 7.63-7.72 (2H, ra)0
実施例 1 4 2 3- (2-フルオロ- 4-{[(4， -ヒ ドロキシ- 2' , 6，-ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル）メチノレ] [(2 -ュト口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ}フエ二ノレ）プロパン 酸 tert -プチノレ
Figure imgf000246_0002
実施例 1 40と同様にして、 3- (4- {[(4'- {[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォ キシ} -2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィノレ）メチル] [ (2-二トロフエニル）スルホ ニル]アミノ } -2 -フルオロフェ -ル）プロパン酸 tert-プチルから表題化合物を 黄色油状物として得た。 収率 79%。 ¾ NMR (CDCI3) δ : 1.39(9H, s)， 1.83 (6H, s)， 2.45 (2H, t, J=7.8Hz), 2.82 (2H, t， J=7.8Hz), 4.70 (1H, s) , 4.93 (2H, s) , 6.55 (2H, s), 6.71- 6.81 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.96-7.07 (2H, m) , 7.23 (1H, m)， 7.31 (1H, t, J=7.5Hz)， 7.50(1H, m)， 7.59 (1H, m), 7.63-7.72 (2H, m)。
実施例 1 4 3 3- (4-{({4，- [2- (ェチルチオ）エトキシ] - 2',6，-ジメチルビフエ ニル- 3 -イノレ}メチル) [(2-二ト口フエニル)スルホュル]ァミノ卜 2 -フルオロフェ ニル）プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000247_0001
3-(2-フルォロ- 4 - {[(4'-ヒ ドロキシ- 2' , 6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル）メ チル] [(2-二ト口フエニル）スルホュル]アミノ}フエニル）プロパン酸 tert -プチ ル （2.0 g、 3.15 mmol)、 2 -（ェチルチオ）エタノール （0.37 mLヽ 3.47 mmol) およびトリブチルホスフィン (1, 18 mL、 4.73 mmol) のテ トラヒ ドロフラン (40 raL) 溶液に、 室温攪拌下、 1, 1， -（ァゾジカルボニル）ジピペリジン （1.19 g、 4.73 mmol) を加え 16 時間撹拌した。 反応液に上述の半量の試薬 （2- (ェチ ルチオ）エタノール、 トリブチルホスフィンおよび 1， 1' - (ァゾジカルポニル） ジピペリジン） を加え、 さらに 8 時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで 希釈し、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10八〜へキサン/酢酸ェチル =2/1) にて精 製し、 表題化合物 （1.96 g、 収率 86%) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+)： 723 (M+H)。
実施例 1 44 3-(4-{({4' -[2- (ェチルスルホエル）ェトキシ] - 2，， 6，-ジメチル ビフエ-ル- 3-ィル }メチル） [(2- -ト口フエニル）スルホニル]アミノ}- 2-フルォ 口フエ-ル）プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000248_0001
3-(4-{({4' -[2 -（ェチルチオ）ェトキシ]- 2' , 6， -ジメチルビフエュル- 3-ィル } メチル） [(2 -二トロフエニル）スルホニル]アミノ卜 2 -フルオロフェニノレ）プロノヽ。 ン酸 tert-ブチル （1.96 g、 2.71 mraol) のジクロロメタン （40 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下、 m -クロ口過安息香酸 （70°/。、 1.47 g、 5.96 mmol) を加え、 同温 にて 2 時間攪拌した。 反応液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩 水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2/1〜へキサン/齚酸ェ チル =1/2) にて精製し、 表題化合物 （1.67 g、 収率 81%) を淡黄色油状物とし て得た。
XH NMR (CDC13) δ： 1.38 (9Η, s) , 1.47 (3H, t， J=7.5Hz), 1.87 (6H, s)，
2.46 (2H, t, J=7.8Hz), 2.83 (2H, t, J=7.8Hz), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz),
3.41 (2H, t, J=5.1Hz), 4.43 (2H, t， J=5.1Hz), 4.93 (2H， s), 6.61 (2H, s) 6.72-6.81 (2H, m) , 6.90-7.08 (3H, m)， 7.20- 7.36 (2H， m) , 7.45-7.62 (2H, m)， 7.64-7.73 (2H, ra)0
実施例 145 3- {4-[({4'- [2 -（ェチルスルホニル）ェトキシ]- 2'，6'-ジメチル ビフエ二ル- 3—イノレ}メチル）アミノ]一 2 -フルオロフェニノレ }プロパン酸 tert -プ チル
Figure imgf000248_0002
3- (4-{({4' -[2- (ェチルス/レホニル）ェトキシ]- 2'， 6' -ジメチルビフエ二ル-
3 -ィル }メチノレ） [(2 -二ト口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ }— 2_フルオロフェニル） プロパン酸 tert -プチル （1.67 g、 2.21 mraol) およびメルカプト酢酸 （0.51 mL、 6.64 mmol) の N, N -ジメチルホルムアミ ド （17 rtiL) 溶液に、 室温攪拌下、 水酸化リチウム一水和物 （0.56 g、 13.3 瞧 ol) を加え、 同温にて 2 時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン /酢酸ェチル =4八〜へキサン/酢酸ェチル =1八） にて精製し、 表題化合物
(1.17 g、 収率 93%) を無色油状物として得た。
MS (ESI+)： 570 (M+H)。
実施例 1 46 3 - {4 - [({4' - [2 -（ェチルスルホニノレ）ェトキシ]- 2', 6'-ジメチル ビフエ二ル- 3-ィル }メチル）アミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロパン酸 メタンス ルホン酸塩
Figure imgf000249_0001
3- {4- [({4' -[2 - (ェチルスルホニル)エトキシ] -2'， 6， -ジメチルビフェエル- 3 -ィル }メチノレ）ァミノ]- 2-フルオロフェ-ル }プロパン酸 tert-ブチル （1.17 g、 2.05 mmol) のトルエン （20 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下トリフルォロ酢酸 (20 mL) を加え、 室温にて 1.5 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を飽 和重曹水にて中和した後、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 有機層を飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2/1〜へキサン/酢酸ェチル = 1/4) にて精製し、 無色油状物を得た。 得られた油状物を酢酸ェチルにて希釈 し、 メタンスルホン酸 （0.12 mL) を加えた。 析出した結晶を濾取、 洗浄、 乾燥 して、 無色結晶の表題化合物 （1.00 g、 収率 80%) を得た。
MS (ESI+)： 514 (M+H、 フリー体として）。
XH NMR (CDC13) δ： 1. 7 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.84 (6H, s)， 2.66 (2H, t, J=6.0Hz), 2.80 (3H, s)， 2.85 (2H, t, J=6.0Hz), 3.17 (2H, q, J=7.5Hz), 3.41 (2H, t, J=5.4Hz) , 4.42 (2H, t， J=5.4Hz), 4.52 (2H, s)， 6.60 (2H, s), 6.79-6.86 (2H, in), 7.02(1H, dd, J=l.5, 7.8Hz) , 7.07— 7.18 (2H， m) ,
7.34-7.45 (2H, m)0
実施例 14 7 3- (4- {({2'，6，-ジメチル- 4，- [3- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル) , プロポキシ]ビフエ-ル- 3-イノレ}メチル） [(2-二ト口フエ-ル）スルホニル]アミ ノ} -2-フルオロフェュル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000250_0001
実施例 1 4 3と同様にして、 3_(2 -フルオロ- 4 - {[(4> -ヒ ドロキシ- 2，， 6，-ジメ チルビフエ二ル- 3-ィル）メチノレ] [(2 -二ト口フエニル)スルホ -ル]ァミノ }フエ ニル）プロパン酸ェチルおよび 1- (3 -ヒ ドロキシプロピル） - 2-ピロリ ドンから表 題化合物を黄色油状物として得た。 収率 91%。
MS (ESI+)： 732 (M+H)。
実施例 1 4 8 3- {4- [({2'，6'-ジメチル- 4，- [3- (2-ォキソピロリジン -1-ィル） プロポキシ]ビフエニル- 3 -ィル }メチノレ）ァミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロパン 酸ェチル
Figure imgf000250_0002
実施例 1 4 5と同様にして、 3 -（4- {({2，，6'-ジメチル- 4'- [3- (2-ォキソピロ リジン- 1-ィル）プロポキシ]ビフエニル- 3-ィル }メチル） [(2-ュトロフエニル）ス ルホ-ノレ]アミノ } - 2-フルォ口フエニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無 色油状物として得た。 収率 97%。
MS (ESI+)： 547 (M+H) 0 実施例 1 4 9 3- {4_[({2，，6 ジメチル- 4，- [3- (2-ォキソピロリジン- 1-ィル） プロポキシ]ビフエ二ル- 3-ィル }メチル）アミノ] - 2-フルオロフェニル }プロパン 酸ベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000251_0001
3- {4- [({2'，6'—ジメチル- 4'一 [3- (2-ォキソピロリジン- 1 -ィル）プロポキシ] ビフエニル- 3 -ィル }メチル）ァミノ]- 2 -フルオロフェ-ル }プロパン酸ェチル (1.13 g、 2.07 mmol)、 メタノール (5 mL) およびテトラヒ ドロフラン (10 mL) の混合物に、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 （4.14 mL) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を 1 M塩酸にて中和した後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =4/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/2) にて精製し、 無 色油状物を得た。 得られた油状物を酢酸ェチルにて希釈し、 ベンゼンスルホン酸 を加え、 析出した結晶を濾取、 洗浄、 乾燥して、 無色結晶の表題化合物 （0.78 g、 収率 56%) を得た。
MS (ESI+)： 519 (M+H、 フリー体として）。
LH NMR (DMS0 - d6) δ 1.83-1.99 (4Η, m), 1.87 (6H, s), 2.21 (2H, t, J=8.1Hz), 2.39(2H, t， J=7.8Hz), 2.64 (2H, t, J=7.8Hz), 3.29-3.40 (4H, m), 3.94 (2H, t, J=6.3Hz) , 4.30 (2H, s), 6.25- 6.42 (2H, ra) , 6.66 (2H, s) 6.87-7.00 (2H, ra) , 7.05(1H, s), 7.25-7.42 (5H, m)， 7.55-7.64 (2H, m)。 実施例 1 5 0 3 -（4- { ({2'， 6' -ジメチル- 4' - [ (3-メチルォキセタン- 3 -ィル）メ トキシ]ビフエ二ル-3-ィノレ）メチル） [(2-二トロフエニル）スルホニル]アミノト 2-フルオロフェェノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000252_0001
実施例 1 4 3と同様にして、 3- (2-フルオロ- 4 - {[(4' -ヒ ドロキシ -2，，6'-ジメ チルビフエ-ル- 3-ィル）メチル ] [(2- -ト口フエ-ル）スルホエル]アミノ}フエ ュル）プロパン酸ェチルおよび 3 -メチル- 3 -ォキセタンメタノールから表題化合 物を淡黄色油状物として得た。 収率 61%。
MS (ESI+)： 691 (M+H).
実施例 1 5 1 3 - {4 - [({2，， 6， -ジメチル- 4， -[(3 -メチルォキセタン -3-ィル）メ トキシ]ビフエ二ル- 3-ィル }メチノレ）アミノ]- 2 -フルォロフエ-ノレ }プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000252_0002
3 -（4- {({2'， 6' -ジメチル- 4' -[(3-メチルォキセタン- 3-ィル）メ トキシ]ビフ ェニル -3-ィル }メチル) [(2—二ト口フエニル）スルホニル]アミノ }— 2-フルオロフ ェエル）プロパン酸ェチル （0.33 g、 0.48 mraol) およびメルカプト酢酸 （0.11 mL、 1.45 mraol) の N， N -ジメチルホルムアミド （2 raL) 溶液に、 室温攪拌下、 水酸化リチウム一水和物 （0.12 g、 2.90 mmol) を加え、 同温にて 2 時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 ついで、 残渣、 メタノール （5 raL) およびテトラヒド 口フラン （10 mL) の混合物に、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 （1.45 mL) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 1 M 塩酸にて中和した後、 酢酸ェチルで 希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/4) に て精製し、 無色油状物を得た （0.21 g)。 得られた油状物を酢酸ェチルにて希釈 し、 メタンスルホン酸を加え、 析出した結晶を濾取、 洗浄、 乾燥して、 無色結晶 の表題化合物 （0.23 g、 収率 83%) を得た。
MS (ESI+) : 478 (M+H、 フリー体として）。
• 実施例 1 5 2 3_(4- {({2'，6，-ジメチル- 4'- [(5 -メチルイソォキサゾール -3 - ィル）メ トキシ]ビフヱ-ル- 3-ィル }メチル） [(2 --トロフエュル）スルホ -ル]ァ ミノ}- 2-フルォロフエ-ノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000253_0001
実施例 1 4 3と同様にして、 3 -（2-フルォロ- 4 - {[(4'-ヒドロキシ- 2，，6'-ジメ チルビフエ二ル- 3-ィル）メチル] [(2 -ェトロフエ-ル）スルホエル]アミノ}フエ -ル）プロパン酸ェチルおよび （5-メチルイソォキサゾール -3-ィル）メタノール から表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 85%。
MS (ESI+)： 702 (M+H)。
実施例 1 5 3 3- {4- [({2'， 6，-ジメチル- 4'- [(5-メチルイソォキサゾール- 3- ィル）メ トキシ]ビフェエル- 3-ィル}メチル）ァミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロ パン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000253_0002
実施例 1 5 1と同様にして、 3- (4 - {({2'， 6'-ジメチル- 4'- [(5 -メチルイソォ キサゾール- 3-ィル）メ トキシ]ビフエ二ル- 3-ィル }メチル） [(2-二トロフエニル) スルホニル]アミノ}- 2 -フルオロフェニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を 無色結晶として得た。 収率 66%。
MS (ESI+)： 489 (M+H、 フリー体として）。 実施例 1 54 3- (4- {({4，- [(3, 5 -ジメチルイソォキサゾール- 4 -ィル）メ トキ シ] - 2', 6'-ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル }メチル） [(2-二トロフエニル）スルホュ ル Ίアミノ } - 2 -フルオロフェニノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000254_0001
実施例 143と同様にして、 3- (2-フルオロ- 4_{[(4，-ヒ ドロキシ- 2，，6，-ジメ チルビフエ-ル -3-ィル）メチル ] [(2 -ェト口フエニル）スルホニル]アミノ }フエ ニル）プロパン酸ェチルおよび （3， 5 -ジメチルイソォキサゾール- 4 -ィル）メタノ ールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 85%。
MS (ESI+)： 716 (M+H)。
実施例 1 5 5 3- {4 - [({4' _[(3, 5 -ジメチルイソォキサゾール- 4 -ィル）メ トキ シ] - 2' , 6 ジメチルビフエ-ル- 3 -ィル }メチノレ）ァミノ]- 2-フルオロフェニル } プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000254_0002
実施例 1 5 1と同様にして、 3-(4-{({4，-[(3,5-ジメチルィソォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ] -2' , 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル }メチル） [ (2-二トロフエ ニル）スルホニル]アミノ } -2 -フルオロフェ -ル）プロパン酸ェチルぉよぴべンゼ ンスルホン酸から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 44%。
MS (ESI+)： 503 (M+H、 フリー体として）。 P T/JP2005/004872 実施例 1 56 3- [4- ({3- [(3,5 -ジ- tert-ブチル - 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチ ル]- 4-ィソブトキシベンジル }ァミノ） - 2-フルオロフェニル]プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000255_0001
3- [(3， 5-ジ - tert-プチル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル] - 4-ィソプトキシべ ンズアルデヒ ド （0.43 g、 1.16 mmol) および 3- (4-ァミノ- 2 -フルオロフェェ ル）プロパン酸ェチル （0.25 g、 1.16 mmol)の 1,2-ジクロロェタン （8.6 mL) 溶液に、 酢酸 （0.20 mL、 3.48 raraol) を加え室温にて 3 時間攪拌した後、 水 素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （0.74 g、 3.48 mmol) を加え、 さらに 5 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水に て洗浄、 乾燥、 減圧濃縮して無色油状の表題化合物 （0.62 g、 収率 100%) を得 た。
MS (ESI+)： 566 (M+H；)。
実施例 1 5 7 3-[4- ({3_[(3,5-ジ- tert -プチル- 1H-ピラゾール - 1-ィル）メチ ル]- 4-イソブトキシベンジル }ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸
Figure imgf000255_0002
3 - [4- ({3- [(3， 5-ジ - tert-ブチル - 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル ]- 4-ィソブ トキシベンジル }ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸ェチル （0.62 g、
1.16 mmol), メタノール （6 mL) およぴテトラヒ ドロフラン （12 mL) の混合 物に、 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液 （2.32 mL) を加え、 室温で 2 時間撹拌し た。 反応液を 1 M 塩酸にて中和した後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗 浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル =4/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/4) にて精製し、 無色結晶の 表題化合物 （0.52 gs 収率 83%) を得た。
MS (ESI+)： 538 (M+H)。
実施例 1 58 3- {4- [({2', 6'-ジメチル- 4'- [(6-メチルピリジン- 2-ィル）ォキ シ 1ビフエニル -3-ィノレ）メチル）アミノ，-2-フルォロフエ-ノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000256_0001
実施例 1 56と同様にして、 3_(4_アミノ- 2 -フルオロフェ -ル）プロパン酸ェ チルおよび 2， , 6' -ジメチル -4' _[(6 -メチルピリジン - 2 -ィル）ォキシ]ビフエ二 ル- 3 -カルバルデヒ ドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 85%。 MS (ESI+)： 513 (M+H) 0
実施例 1 5 9 3- {4 - [({2，，6，-ジメチル _4，-[ (6-メチルピリジン- 2-ィノレ）ォキ シ]ビフェニル- 3-ィノレ }メチル）ァミノ Ί -2-フルォ口フエ-ル}プロパン酸 二塩
Figure imgf000256_0002
実施例 149と同様にして、 3-{4- [({2，，6'-ジメチル- 4'- [(6 -メチルピリジ ン- 2_ィル）才キシ]ビフェニル -3 -ィル}メチル)ァミノ]- 2-フルオロフェニル }プ 口パン酸ェチルおよび 4 M塩化水素/酢酸ェチル溶液から表題化合物を無色結 晶として得た。 収率 66%。 - MS (ESI+)： 485 (M+H、 フリー体として）。 実施例 1 6 0 3- (4- {{[4'- (2-エトキシェトキシ）- 6 -メ トキシ- 2', 6 ジメチ ルビフェ-ル -3-ィル〕メチル } [ (2-ュトロフエ二ノレ）スルホニル]アミノ } - 2-フル オロフェニル）プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000257_0001
実施例 9と同様にして、 [4' -（2-ェトキシェトキシ）- 6-メ トキシ- 2' , 6' -ジメ チルビフエ二/レ- 3-ィル]メタノールぉよび 3- (2-フルォ口- 4- { [ (2-ュトロフエ エル）スルホ二ノレ]アミノ}フエ-ル）プロパン酸 tert-プチルから表題化合物を 淡黄色油状物として得た。 収率 95%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.24 (3Η, t， J=7.2Hz), 1.39 (9H, s)， 1.82 (6H, s), 2.46 (2H, t， J=7.8Hz) , 2.83 (2H, t， J=7.8Hz) , 3.60 (2H， q, J=7.2Hz), 3.69 (3H, s)， 3.78 (2H, t, J=5.4Hz) , 4.11 (2H， t, J=4.8Hz) , 4.82- 4.89 (2H, ra)， 6.61-6.79 (5H, m) , 6.86 (1H, d, J=8.7Hz), 7.03 (1H， t， J=8.4Hz), 7.20-7.30 (1H, ra)， 7.43-7.73 (4H, m)。
実施例 1 6 1 3- [4 -（{[4'- (2 -エトキシエトキシ） -6-メ トキシ- 2' , 6' -ジメチ ルビフエ-ル- 3 -ィノレ]メチル }ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸 tert - プチル
Figure imgf000257_0002
実施例 1 4 5と同様にして、 3- (4 - {{〔4'- (2-エトキシェトキシ）- 6-メ トキシ- 2' , 6' -ジメチルビフエエル- 3-ィノレ]メチル } [(2-ュト口フエ-ル）スルホ -ル]ァ ミノ } -2-フルォ口フヱニル）プロパン酸 tert -プチルから表題化合物を無色油状 物として得た。 収率 76%。 JH NMR (CDC13) 6 ： 1.24 (3H, t， J=6.9Hz), 1.41 (9H， s), 1.96 (6H， s), 2.46 (2H, t, 1=7.8Hz) , 2.79 (2H， t, J=7.8Hz) , 3.61 (2H, q, J=6.9Hz), 3.72 (3H, s)， 3.79 (2H, t， J=5.1Hz) , 4.12 (2H， t, J=5.1Hz), 4.24 (2H， s)， 6.24-6.36 (2H, m)， 6.68 (2H, s), 6.89—7.02 (3H， m)， 7.29 (1H, dd， J=2.4, 8.4Hz)0
実施例 1 6 2 3 - [4- ({[4' -(2-ェトキシェトキシ） - 6-メ トキシ- 2'， 6' -ジメチ ノレビフエエル- 3-ィル]メチル }ァミノ） -2-フルオロフェニル]プロパン酸
Figure imgf000258_0001
3- [4- ({[4， -（2-ェトキシェトキシ）- 6-メ トキシ- 2，， 6>-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル]メチル }ァミノ）- 2-フルオロフェ -ル]プロパン酸 tert-ブチル （0.42 g、 0.76 瞧 ol) のトルエン （10 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下トリフルォロ酢酸 (10 mL) を加え、 室温にて 1 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を飽和 重曹水にて中和した後、 酢酸ェチルにて分液抽出した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/2) にて精製し、 黄色油状の表題化合物 （0.34 g、 収率 gitt を得た。
MS (APCI-)： 494 (M - H)。
実施例 1 6 3 3- {2-フルォロ- 4-[({4，- [(6-メ トキシピリジン- 2-ィル）ォキ シ] -2，，6'-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル}メチル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸ェ チル
Figure imgf000258_0002
実施例 1 5 6 と同様にして、 3 -（4 -ァミノ- 2-フルオロフェニル）プロパン酸ェ チルおよび 4， - [(6 -メ トキシピリジン- 2 -ィノレ）ォキシ ]- 2，， 6，-ジメチルビフエ エル- 3 -カルバルデヒ ドから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 28%。 MS (ESI+)： 529 (M+H) 0
実施例 1 6 4 3- {2 -フルオロ- 4_[({4 [(6 -メ トキシピリジン - 2-ィル）ォキ シ]- 2' , 6' -ジメチルビフエエル- 3-ィル}メチル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸 二塩酸塩
Figure imgf000259_0001
実施例 1 4 9と同様にして、 3 - {2_フルオロ- 4 - [({4，_[(6-メ トキシピリジン - 2-ィル）才キシ] - 2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル}メチル)ァミノ]フエエル } プロパン酸ェチルおよび 4 M 塩化水素/酢酸ェチル溶液から表題化合物を無色 結晶として得た。 収率 66%。
MS (ESI+)： 501 (M+H、 フリー体として）。
実施例 1 6 5 3- (4- {[4- ({3 - tert -ブチル- 5- [(6 -メチルピリジン- 2 -ィル）メ トキシ]- 1H-ピラゾール- 1-ィル }メチル）ベンジル] [(2-二 トロフエニル）スルホ -ル]アミノ}- 2-フルオロフェ -ル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000259_0002
実施例 9と同様にして、 [4_({3-1: 1:-プチル-5-[(6-メチルピリジン-2-ィ ル）メ トキシ] - 1H -ピラゾール -1-ィル }メチル）フエニル]メタノールおよび 3 -
(2-フルォ口- 4_ { [ (2-ュトロフェニル）スルホエル]アミノ }フエニル）プロパン酸 ェチルから表題化合物を淡黄色粉末として得た。 収率 100%。 MS (ESI+)： 744 (M+H)。
実施例 1 6 6 3_ (4 - { [4- ( {3 - tert -プチル- 5 - [ (6 -メチルピリジン- 2-ィル）メ トキシ] - 1H-ピラゾール- 1 -イノレ}メチル）ベンジル]アミノ } - 2-フルオロフェニ ル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000260_0001
実施例 1 4 5と同様にして、 3 -（4- { [4 -（{3 - tert -プチル- 5- [ (6 -メチルピリ ジン -2-ィル）メ トキシ] - 1H-ピラゾール- 1 -ィル }メチル）ベンジル] [ (2-ェトロフ ェニル）スルホニル]アミノ} - 2 -フルオロフェニル）プロパン酸ェチルから表題化 合物を無色油状物として得た。
収率 88°/。。
MS (ESI+)： 559 (M+H)。
実施例 1 6 7 3- (4- { [4- ( {3-tert-ブチル- 5- [ (6-メチルピリジン- 2 -ィル）メ トキシ] - 1H-ピラゾール- 1-ィル }メチル）ベンジル]アミノ } - 2-フルオロフェェ ン酸塩
Figure imgf000260_0002
実施例 1 4 9と同様にして、 3- (4_ { [4- ( {3- teirt-プチル- 5 - [ (6_メチルピリ ジン _2 -ィル）メ トキシ] - 1H-ピラゾール- 1 -ィノレ）メチノレ）ベンジル]ァミノ）- 2 -フ ルオロフェ -ル）プ口パン酸ェチルぉよびメタンスルホン酸から表題化合物を黄 色粉末として得た。 収率 66%。
MS (ESI+)： 531 (M+H、 フリー体として）。 実施例 1 6 8 3- {4- [(4- {[3-tert-ブチル _5- (フエノキシメチル） - 1H -ピラゾ ール— 1—ィル]メチノレ}ベンジノレ）ァミノ]— 2—フルオロフェ-ル }プロパン酸 tert- ブチル
Figure imgf000261_0001
(4-{|_3- 61~1-ブチル-5-(フヱノキシメチノレ） -1H-ピラゾール- 1 -ィル]メチル } フエニル）メタノーノレ （0.71 g、 2.0 mmol)、 3— (2—フルォロ— 4ー{[(2—ニトロフ ェニル）スルホニル]アミノ}フエエル）プロパン酸 tert -プチル （0.77 g、 2.1 ramol) およぴトリ フエ-ノレホスフィン （1.06 g、 4.04 ramol) のテトラヒ ドロ フラン （30 raL) 溶液を氷冷下攪拌し、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルェ ン溶液、 1.76 g、 4.04 mmol) を加え、 室温まで昇温して 1 時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% 酢酸ェ チル Zへキサン） で精製し、 油状物 （1.70 g) を得た。 得られた油状物 （1.70 g)、 メルカプト酢酸 （0.42 mL、 6.0 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド （20 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 （0.50 g、 12 mmol) を加え、 室温で 1 晚 攪拌した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （20% 酢酸ェチル //へキサン） で精製し、 表題化合物 （Ο.δΟ g、 収率 70%、 2 工程） を無色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.33 (9Η, s) , 1.41 (9H, s)， 2.41-2.52 (2H, ra)， 2.74- 2.85 (2H, m), 4.04 (1H, br s)， 4.24 (2H, br s), 4.83 (2H, s)， 5.36 (2H, s), 6.20 - 6.35 (3H, m), 6.78-7.07 (6H, m)， 7.20 - 7.32 (4H， m)。
実施例 1 6 9 3- {4 - [(4- {[3 - tert-プチル- 5- (フエノキシメチル）- 1H -ピラゾ 一ル- 1 -ィル]メチル }ベンジル）ァミノ] - 2 -フルオロフェ-ル }プロパン酸 ニメ
'酸塩
Figure imgf000262_0001
3 - {4 - [(4- {[3- tert -プチル- 5- (フエノキシメチル） -1H-ピラゾール- 1-ィル] メチル }ベンジル）ァミノ]- 2-フルオロフェ-ル }プロパン酸 tert-ブチル （0.80 g、 1.4 mmol) および 4 M塩化水素ノ酢酸ェチル溶液 （30 raL) の混合物を室 温で 1 晚撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を飽和重曹水で中和した後、 10% ク ェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （70% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 黄色油状物 (0.58 g) を得た。 得られた油状物 （0.58 g) の酢酸ェチル （20 mL) 溶液にメ タンスルホン酸 （0.11 g、 1.1 mmol) を加え、 析出した結晶を濾取して、 表題 化合物 （0.39 g、 収率 39%) を無色結晶として得た。
rap 158-160 °C。
実施例 1 70 3- {4- [(4- {[5- (ベンジルォキシ） -3- tert-プチル -1H-ピラゾー ル- 1 -ィノレ]メチル }べンジノレ)ァミノ] - 2_フルォ口フエ二ノレ }プ口パン酸 tert-プ チル
Figure imgf000262_0002
(4 - { [5- (ベンジルォキシ） -3- tert-ブチル -1H-ピラゾール- 1 -ィル]メチル }フ ェニル）メタノール （1.34 g、 3.82 ramol)、 3_ (2-フルォロ- 4— { [ (2—ニトロフエ ニル）スルホ -ル]アミノ}フエニル）プロパン酸 tert -プチル （1.45 g、 4.02 mmol) およぴトリフエ二ノレホスフィン （2.00 g、 7.63 mmol) のテトラヒ ドロ フラン （60 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、 ァゾジ力ルポン酸ジェチル （40% トルェ ン溶液、 3.33 g、 7.65 mmol) を加え、 室温まで昇温して 1 時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% 酢酸ェ チル /へキサン） で精製し、 油状物 （2. 74 g) を得た。 得られた油状物 （2. 74 g)、 メルカプト酢酸 （0. 80 mL、 12 mmol) の N， N -ジメチルホルムアミ ド （20 raL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 （0. 96 g、 23 mmol) を加え、 室温で 1 晚 攪拌した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （20% 酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 表題化合物 （1. 16 g、 収率 53%, 2 工程） を無色油状物として得た。
LH NMR (CDC13) δ ： 1. 28 (9Η, s) , 1. 41 (9H, s) , 2. 40— 2· 52 (2H， m) , 2. 73 - 2. 85 (2Η, ra) , 4. 02 (1H, br s) , 4. 24 (2H, br s)， 5. 00 (2H, s) , 5. 13 (2H, s)， 5. 47 ( 1H, s) , 6. 23-6. 35 (2H, m)， 6. 89— 7. 37 ( 10H, m)。
実施例 1 7 1 3- {4- [ (4- { [5- (ベンジルォキシ） -3- tert-プチル- 1H-ピラゾー ル- 1 -ィル]メチル }ベンジル）ァミノ] - 2-フルオロフェ二ル}プロパン酸 二メタ ンスルホン酸塩
Figure imgf000263_0001
3- {4- [ (4 - { [5- (ベンジルォキシ） - 3_tert -プチル- 1H-ピラゾール -1-ィル]メ チル }ベンジル）ァミノ] -2-フルオロフェニル }プロパン酸 tert -プチル （1. 16 g
2. 03 画 ol) および 4 M塩化水素 酢酸ェチル溶液 （30 raL) の混合物を室温 で 1 晚撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を飽和重曹水で中和した後、 10% クェ ン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （70% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 黄色油状物 （0. 58 g) を得た。 得られた油状物 （0. 58 g) の酢酸ェチル （20 mL) 溶液にメタンス ルホン酸 （0. 18 g、 1. 9 mmol) を加え、 析出した結晶を濾取して、 表題化合物 (0. 53 g、 収率 37%) を無色結晶として得た。 rap 151-153 。C。
実施例 1 7 2 3- (2-フルオロ- 4- {[(4，-ヒ ドロキシ- 2， ，6，-ジメチルビフエ二 ル- 3 -ィル）メチル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000264_0001
4 '-ヒ ドロキシ- 2， ， 6， -ジメチルビフエニル -3-カルバルデヒ ド (1.05 g、
4.64 mmol)、 3- (4-ァミノ- 2_フルオロフェニノレ）プロパン酸ェチル （1.00 g、 4.73 mol)、 酢酸 （0.80 mL、 14 ramol) および 1， 2 -ジクロロェタン （20 mL) の混合物を室温で 2 時間撹拌した後、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム (3.00 g、 14.2 ramol) を加えた。 室温で 1 晚撹拌した後、 反応混合物を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% 酢酸 ェチル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （1.29 g、 収率 66» を黄色油状 物として得た。
l\l NMR (CDC13) δ ： 1.23 (3Η, t， J=7.1Hz), 1.95 (6H, s) , 2.50-2.60 (2H, m)， 2.77-2.90 (2H, m) , 4.11 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.32 (2H, s), 4.70(1H, br s)， 6.23-7.38 (2H, m) , 6.58 (2H, s)， 6.89- 7.12 (3H, m) , 7.26- 7.43 (2H， m)。
実施例 1 7 3 3- {2-フルォロ- 4_[({4，- [(3-メ トキシ- 1 -メチル -1H -ピラゾー ル -5 -ィル）メ トキシ] - 2， ， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル}メチル）ァミノ]フエ -ル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000264_0002
3 -（2-フルォロ- 4 - {[(4， -ヒ ドロキシ- 2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メ チル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチル （0.50 g、 1.2 mmol)、 （3 -メ トキシ- 1ーメチル- 1H -ピラゾール- 5-ィル）メタノール （0.17 g、 1.2 mmol) およびトリ プチルホスフィン （0.59 mL、 2.4 mmol) のテトラヒ ドロフラン （30 mL) 溶液 に 1, 1' -(ァゾジカルポエル）ジピペリジン (0.60 g、 2.4 mmol) を加え、 室 温下 2 時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 残留物にジイソプロピルエーテルを 加え、 生じた不溶物を濾別した。 濾液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （40% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （0.44 g、 収率 68%) を無色油状物として得た。
JH NMR (CDC13) δ ： 1.23 (3Η, t， J=7.1Hz), 1.98 (6H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 2.78-2.90 (2H, ra) , 3.77 (3H, s)， 3.88 (3H, s) , 4.04-4.20 (3H, s)， 4.33 (2H, br s)， 4.94 (2H, s)， 5.73 (1H, s)， 6.23—7.37 (2H， ra) , 6.71 (2H, s), 6.90-7.12 (3H, ra), 7.26-7.45 (2H, m)。
実施例 1 7 4 3_{2 -フルオロ- 4 - [({4'- [(3 -メ トキシ- 1_メチル -1H -ピラゾー ル- 5-ィノレ）メ トキシ]- 2', 6'-ジメチルビフエュル- 3-ィル }メチル）ァミノ]フエ エル }プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
Figure imgf000265_0001
3-{2-フルォ口- 4 - [ ({4， - [ (3 -メ トキシ- 1 -メチル- 1H-ピラゾール -5-ィノレ）メ トキシ] - 2'， 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル}メチル)ァミノ]フエエル)プロパン 酸ェチル （1.19 g、 2.18 mmol) のメタノール （6 mL) およびテトラヒ ドロフ ラン （6 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 （4.4 raL) を加え、 室 温で 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （80% 酢 酸ェチルズへキサン） で精製し、 無色油状物 （1.35 g) を得た。 得られた油状 物 （1.35 g) の酢酸ェチル （40 mL) 溶液にメタンスルホン酸 （0.42 g、 4.4 mraol) を加え、 析出した結晶を濾取して、 表題化合物 （1.38 g、 収率 89%) を 無色結晶として得た。
mp 129-130 °C。
実施例 1 7 5 3- {4 - [({2' ,6'-ジメチル- 4，- [(2-メチル - 1，3_チアゾール- 4-ィ ルメ トキシ)ビフエ二ル- 3 -ィル]メチル }アミノ）- 2 -フルォロメチル]プロパン酸 ■tert -プチル
Figure imgf000266_0001
3- (2-フルォ口- 4 - { [ (4 '-ヒ ドロキシ- 2'， 6， -ジメチルビフェニル -3 -ィル）メ チノレ] [(2-ニトロフエ二ノレ）スノレホニノレ]アミノ}フエ二ノレ）プロパン酸 tert-ブチ ノレ (2.00 g、 3.15 mtnol)、 (2-メチル—1, 3—チアゾール- 4—ィノレ）メタノール (0.40 g、 3.1 mraol) およぴトリブチルホスフィン （1.54 mL、 6.18 raraol) の テトラヒドロフラン （50 mL) 溶液に 1，1， -（ァゾジカルポニル）ジピペリジン (1.56 g、 6.18 mmol) を加え、 室温下 2 時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 残 留物にジイソプロピルエーテルを加え、 生じた不溶物を濾別した。 濾液を濃縮し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （40% 酢酸ェチル Zへキサ ン） で精製し、 油状物 （2.32 g) を得た。 得られた油状物 （2.32 g)、 メルカプ ト酢酸 （0.66 mL、 9.5 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （15 mL) 溶液に 水酸化リチウム一水和物 （0.79 g、 19 mmol) を加え、 室温で 1 晚攪拌した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （1.38 g、 収率 79%、 2 ェ 程） を無色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.41(9H, s)， 1.97 (6H, s)， 2.40 - 2.52 (2H， m), 2.70- 2.88 (5H, ra) , 4.10 (1H, br s)， 4.32 (2H, br s), 5.16 (2H, s), 6.23-
6.33 (2H, m) , 6.74 (2H, s)， 6.90-7.09 (3H, m), 7.26-7.43 (2H, m)0 実施例 176 3- {4- [({2',6'-ジメチル- 4，- [(2 -メチル - 1，3 -チアゾール - 4 -ィ ル）メ トキシ]ビフヱ-ル- 3 -ィル }メチル）ァミノ] - 2 -フルオロフェエル 1}プロ パン酸 二ベンゼンスルホン酸塩
Figure imgf000267_0001
3 - {4_[({2'， 6， -ジメチル- 4， -[(2-メチル- 1, 3_チアゾール -4-ィル)メ トキシ] ビフエ二ル- 3 -ィル }メチル）ァミノ]- 2-フルオロフェニル }プロパン酸 tert -ブ チル （1.38 g、 2.46 ramol)、 トリフルォロ酢酸 （6 mL) およびトルエン （6 mL) の混合物を室温で 2 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を飽和重曹水で 中和した後、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （80% 酢酸ェチル _ へキサン） で精 製し、 無色油状物 （1.37 g) を得た。 得られた油状物 （1.37 g) の酢酸ェチル (20 mL) 溶液にベンゼンスルホン酸 （0.47 g、 4.9 mmol) を加え、 析出した結 晶を濾取して、 表題化合物 （1.11 g、 収率 33%) を無色結晶として得た。
mp 103-105 °C。
実施例 1 77 3-[4_({4_[(3,5_ジ^^1~1:-ブチル-11^ピラゾール-1-ィル）メチ ル]ベンジル }ァミノ）- 2 -フルオロフェニノレ]プロパン酸ェチル
Figure imgf000267_0002
{4-[(3, 5-ジ- tert -ブチル- 1H -ピラゾール- 1-ィル）メチル]フエ-ル}メタノ ル （0.70 g、 2.3 ramol)、 3- (2-フルォロ- 4- {[(2-ニトロフエニル）スルホ二 ル]アミノ}フエエル）プロパン酸ェチル （0.93 g、 2.3 mmol) およぴトリフエ- ルホスフィン （1.22 g、 4.65 mmol) のテトラヒ ドロフラン （20 mL) 溶液を氷 冷下攪拌し、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルエン溶液、 2. 03 g、 4. 66 mmo l) を加え、 室温まで昇温して 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製 し、 油状物 （2. 23 g) を得た。 得られた油状物 （2. 23 g)、 メルカプト酢酸 (0. 49 mL、 7. 0 mmol ) の N， N-ジメチルホルムアミド （15 mL) 溶液に水酸化リ チウム一水和物 （0. 60 g、 14 mmol ) を加え、 室温で 1 晚攪拌した。 残渣に酢 酸ェチルを加え、 飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% 酢酸 ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （0. 96 g、 収率 83%、 2 工程） を無 色油状物として得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1. 23 (3Η, t, J=7. 4Hz) , 1. 25 (9H, s) , 1. 31 (9H, s)， 2. 50-2. 60 (2H, m) , 2. 79-2. 90 (2H， m) , 4. 1 1 (211, q, J=7. 4Hz) , 4. 23 (2H, s) , 5. 45 (2H, s)， 5. 91 ( 1H, s) , 6. 22-7. 35 (2H, m)， 6. 82-7. 00 (3H, m) , 7. 20-7. 27 (2H, m)。
実施例 1 7 8 3- [4- ( {4- [ (3, 5-ジ -t ert -プチル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチ ル]ベンジル }ァミノ） -2-フルオロフェニル]プロパン酸
Figure imgf000268_0001
3 - [4- ( {4- [ (3， 5-ジ- tert -プチル- 1H-ピラゾール- 1 -ィル）メチル]ベンジル } ァミノ）- 2 -フルオロフェニル]プロパン酸ェチル （0. 96 g、 1. 9 mmo l) のメタ ノール （8 mL) およぴテトラヒドロフラン （8 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナト リウム水溶液 （4. 0 mL) を加え、 60 でで 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （60% 酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 酢酸ェ チルーへキサンから再結晶して、 表題化合物 （0. 77 g、 収率 89%) を無色結晶 として得た。 mp 146-147 °C。
実施例 1 7 9 3- (4- {({2，，6 ジメチル- 4，- [2- (2_ォキソピロリジン _1_ィル) エトキシ]ビフエニル- 3-イノレ}メチル） [(2-二ト口フエニル）スルホニル]アミ ノ}- 2 -フルオロフェニル）プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000269_0001
3-（2-フルオロ- 4- {[(4， -ヒ ドロキシ- 2' , 6， -ジメチルビフエエル- 3-ィル）メ チル] [(2 -二ト口フエニル)スルホ -ル]ァミノ }フエ-ル）プロパン酸 tert-プチ ル (1.2 g、 1.89 mmol)、 1- (2 -ヒ ドロキシェチル）ピロリジン- 2 -オン (0.23 mL、 2.08 mmol) およびトリプチルホスフィン （0.75 mL、 2.84 mmol) のテト ラヒ ドロフラン （25 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 1， -(ァゾジカルボニル）ジピ ペリジン （0.74 g、 2.84 mmol) を加え 14 時間撹拌した。 生じた沈殿物を濾 別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル =10/1〜酢酸ェチル） で精製して、 表題化合物 （0.91 g、 収 率 65%) を無色油状物として得た。
MS m/z 746 (MH+)。
実施例 1 8 0 3-{4-[({2'， 6， -ジメチル -4' - [2 -（2-ォキソピロリジン -1-ィル） ェトキシ]ビフエ二ル- 3-ィル }メチル）アミノ] -2 -フルオロフェニル }プロパン酸 tert プチノレ
Figure imgf000269_0002
3 -（4- {({2'， 6， -ジメチル- 4'- [2- (2 -ォキソピロリジン -1-ィル）ェトキシ]ビ フエニル- 3 -ィル }メチル） [(2-二トロフエニル）スルホニル]アミノ}-2-フルォロ フエ-ル）プロパン酸 tert -ブチル （0.91 g、 1.23 mmol) およぴメルカプト酢 酸 （0.26 mL、 3.68 mmol) の N, N -ジメチルホルムアミ ド （9 mL) 溶液に、 室 温攪拌下、 水酸化リチウム一水和物 （0.31 g、 7.38 mmol) を加え、 同温にて 4 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル -=5/1〜酢酸ェチル） で精製し て、 表題化合物 （0.51g、 収率 74%) を無色非晶性粉末として得た。
XH NMR (CDC13) δ： 1. 1 (9Η, s) , 1.90—2.12 (8H， m) , 2.34-2.54 (4H, ra), 2.79 (2H, t, J=7.6Hz), 3.61 (2H, t, J=7.1Hz), 3.69 (2H, t, J=5.0Hz), 4.12 (2H, t， J=5.0Hz) , 4.33 (2H, s) , 6.23-6.40 (2H， ra), 6.63(211, s) , 6.94(1H， t, J=8.5Hz), 7.03(1H, d, J=7.3Hz) , 7.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=7.9Hz), 7.38 (1H, t, J=7.4Hz)。
実施例 1 8 1 3- {4- [({2， ，6'-ジメチル- 4，- [2- (2_ォキソピロリジン- 1-ィル） エトキシ]ビフエニル -3-ィル }メチル）アミノ] -2-フルオロフェエル }プロパン酸
'酸塩
Figure imgf000270_0001
3- {4-[( {2， ， 6， -ジメチル -4， - [2- (2-ォキソピ口リジン- 1-ィル）ェトキシ]ビ フエ二ノレ一 3-イノレ}メチル）ァミノ]- 2-フルオロフェニル }プロパン酸 tert -プチ ル （0.51 g、 0.91 mmol) のトルエン （5 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 トリフル ォロ酢酸 （5 mL) を加えて、 3 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を飽 和重曹水にて中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル =1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール =10/1) で精製し て、 無色非晶性粉末を得た。 得られた非晶性粉末を酢酸ェチルに溶解し、 メタン スルホン酸 （0.82 mL) を加えた。 析出した結晶を濾取、 洗浄、 乾燥して、 表題 化合物 （0.44 g、 収率 88%) を無色結晶として得た。 MS ra/z 505 (MH+、 フリー体として）。
実施例 1 8 2 3- (4- {({4'- [(2-エトキシェチル）スルホ二ル]- 2，，6'-ジメチル ビフエニル- 3-ィル }メチル） [(2 -二ト口フエニル）スルホニル]アミノ}- 2 -フルォ 口フエ-ル）プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000271_0001
{4， - [(2 -ェトキシェチル）チォ ]_2， , 6' -ジメチルビフエエル- 3 -ィル }メタノー ル （0.94 g、 2.98 mmol)、 3- (2-フルォロ- 4- {[ (2--トロフエニル）スルホ二 ル]アミノ }フエニル）プロパン酸 tert -ブチル （1.13 g、 3.13 ramol) およびト リブチルホスフィン (1.03 mし、 3.87 mmol) のテトラヒ ドロフラン (25 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 1, 1， -（ァゾジカルポニル）ジピペリジン （1.01 g、 3.87 mmol) を加え 3 日間撹拌した。 生じた沈殿物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =5/1〜へキ サン/酢酸ェチル =3/1) に付し、 3- (4- {({4'_[(2-ェトキシェチル）チォ] - 2，， 6' -ジメチルビフエニル- 3_ィル }メチル） [(2 --ト口フエニル）スルホ -ル]ァ ミノ }- 2 -フルオロフェ -ル）プロパン酸 tert -プチル、 {4' _ [ (2-エトキシェチ ル）チォ] -2, , 6， -ジメチルビフエニル- 3 -ィル }メタノールおよび 3- (2-フルォ 口- 4-{[(2 -二ト口フエエル）スルホ-ノレ]アミノ}フヱニル）プロパン酸 tert -ブ チルの混合物 （1.96 g) を黄色油状物として得た。 次に実施例 1 44と同様に して、 上記得られた混合物 （1.96 g) から表題化合物 （1.25 g、 収率 55%、 2 工程） を無色非晶性粉末として得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 1.09 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.39 (9H, s), 1.96 (6H, s)，
2.46 (2H, t, J=7.5Hz), 2.83 (2H, t, J=7.5Hz) , 3.38-3.50 (4H, in),
3.82 (2H, t， J=6.2Hz), 4.96 (2H, s) , 6.71- 6.86 (2H, m) , 6.91 - 7.01 (2H， m), 7.05(1H, t, J=8.0Hz), 7.23- 7.33 (1H, ra) , 7.37 (1H, t, J=7.6Hz), 7.46-7.75 (6H, ra)。 実施例 1 83 3- {4- [({4'-[ (2-エトキシェチル）スルホ二ル]- 2，，6'-ジメチル ビフエニル- 3-イノレ}メチル）アミノ] - 2-フルオロフェニル }プロパン酸 tert -ブ チル
Figure imgf000272_0001
実施例 1 80と同様にして、 3 -（4- {({4'-[ (2-ェトキシェチル）スルホ -ル] - 2，， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル }メチル） [(2 -二トロフエニル）スルホ -ル]ァ ミノ } -2-フルォ口フエュル）プロパン酸 tert-プチルから表題化合物を無色非晶 性粉末として得た。 収率 93%。
NMR (CDC13) δ： 1.08 (3Η, t, J=7.1Hz), 1.41 (9H, s)， 2.02— 2.14 (6H, m), 2.46(2H, t, J=7.7Hz) , 2.79 (2H, t, J=7.7Hz), 3.37-3.52 (4H, m), 3.82 (2H, t, J=6.3Hz), 4.36 (2H, s)， 6.22 - 6.42 (2H， ra), 6.90-7.04 (2H, m)， 7.07(1H, s)， 7.33-7.41 (1H, m)， 7.44 (1H, t, J=7.4Hz) , 7.63 (2H， s)D 実施例 184 3 - {4-[({4'- [(2 -ェトキシェチル）スルホ二ル]- 2'， 6' -ジメチル ビフエニル- 3-ィル }メチル）アミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロパン酸
Figure imgf000272_0002
実施例 1 62と同様にして、 3 - {4- [({4' -[(2-ェトキシェチル）スルホ -ル] - 2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-イノレ}メチル）アミノ] - 2-フルオロフェ-ル }プロ パン酸 tert -プチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 90%。 MS m/z 514 (MH+)。
実施例 1 8 5 3 -（2 -フルォロ- 4 - {({4， - [(4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H-チォ ピラン - 4 -ィル）メ トキシ] - 2'，6'-ジメチルビフエニル- 3-ィル }メチル） [(2 --ト 口フエニル）スルホ -ル]アミノ }フエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000273_0001
4 -（{[3' - (ヒ ドロキシメチル） -2， 6 -ジメチルビフエ二ル- 4-ィル]ォキシ }メチ ル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4—オール （0.90 g、 2.51 mmol)、 3 -（2-フル ォロ- 4- {[(2_ニト口フエニル）スルホエル]アミノ }フエエル）プロパン酸ェチル (1.05 g、 2.64 ramol) およびトリブチノレホスフィン （0.86 mL、 3.26 mraol) の テトラヒドロフラン （15 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 1， -(ァゾジカルボニル） ジピペリジン （0.85 g、 3.26 mmol) を加え 10 時間撹拌した。 生じた沈殿物 を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =10 〜へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精製して、 表題化 合物 （1.71 g、 収率 92%) を淡黄色非晶性粉末として得た。
MS m/z 737 (MH+)。
実施例 186 3- (2-フルォロ- 4- {({4，- [(4-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジォキシドテト ラヒ ドロ- 2H -チォピラン一 4—ィノレ）メ トキシ]- 2', 6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィ ル}メチル） [ (2-二トロフエ -ノレ）スルホ二ノレ]アミノ }フエニル）プロパン酸ェチ ル
Figure imgf000273_0002
実施例 144と同様にして、 3 -（2 -フルォロ- 4- {({4，- [(4-ヒ ドロキシテトラ ヒ ドロ- 2H-チォピラン -4-ィノレ）メ トキシ] - 2，，6'-ジメチルビフエュル- 3-イノレ} メチル） [(2-二ト口フエニル）スルホニル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチルか ら表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 86%。
MS m/z 769 (MH+)。
実施例 1 8 7 3- {2-フルォロ- 4- [({4，_[(4-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジォキシドテト ラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2'，6' _ジメチルビフエ-ル -3 -ィ ル}メチル）ァミノ]フユ二ル}プロパン酸ェチル
Figure imgf000274_0001
実施例 1 8 0と同様にして \、 3- (2-フルオロ- 4 - {({4'- [(4 -ヒ ドロキシ- 1, 1_ ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -ィル）メ トキシ]- 2，， 6' -ジメチルビ フエエル- 3-イノレ}メチル） [(2 -二ト口フエ二ノレ）スノレホニル]アミノ}フエニル）プ 口パン酸ェチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 99%。
MS m/z 584 (MH+) 0
実施例 1 8 8 3-{2-フルォロ -4- [({4'- [(4-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテト ラヒ ド口 -2H-チォピラン -4-ィル）メ トキシ] -2'， 6' -ジメチルビフエニル -3 -ィ ノレ }メチル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000274_0002
3- {2-フルォロ- 4 - [({4'- [(4-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H- チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2， ,6'-ジメチルビフエニル- 3 -ィノレ }メチル）ァミ ノ]フエ-ノレ }プロパン酸ェチル （1.99 g、 3.40 mmol)、 メタノール （24 mL) およぴテトラヒドロフラン （7 mL) の混合物に、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液
(10.2 mL) を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液を 1 M 塩酸にて中和した 後、 減圧濃縮し有機溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =5/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) に て精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 表題化合物 （1.47 g、 収率 78%) を無色結晶として得た。
MS m/z 556 (MH+)。
rap 178 °C。
実施例 1 8 9 3_(4- {{[2，， 6' -ジメチル- 4，-（2-モルホリン- 4-ィルエトキシ） ビフエュル- 3-ィル〗メチル } [(2 -二トロフエニル）スルホニル]アミノ}- 2 -フルォ 口フエエル）プロパン酸 tert -ブチル
Figure imgf000275_0001
実施例 1 7 9と同様にして、 3-(2-フルォ口- 4- {[(4' -ヒ ドロキシ- 2'， 6'-ジメ チルビフエニル- 3-ィル）メチル] [(2-二トロフエ二ノレ）スルホ -ル]アミノ }フエ ニル）プロパン酸 tert-ブチルおよび 2_モルホリン- 4-ィルエタノールから表題 化合物を無色油状物として得た。 収率 71%。
MS m/z 748 (MH+)。
実施例 1 9 0 3- [4- ({[2，， 6，-ジメチル- 4'- (2-モルホリン- 4-ィルエトキシ） ビフエエル- 3-ィル]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフェニノレ]プロパン酸 tertープ チル
Figure imgf000275_0002
実施例 1 8 0と同様にして、 3 -（4- {{ [2'， 6，-ジメチル- 4， -（2 -モルホリン- 4 - ィルェトキシ）ビフエニル- 3-ィル]メチル } [(2-二ト口フエニル）スルホニル]ァ ミノ } - 2-フルォ口フエエル）プロパン酸 tert-プチルから表題化合物を無色非晶 性粉末として得た。 収率 87ん
lR NMR (CDClg) δ : 1.41 (9Η, s) , 1.97 (6Η, s)， 2.46 (2H, t, J=7.8Hz) , 2.59 (4H, t, J=4.7Hz), 2.72-2.86 (4H, ra) , 3.74 (4H, t， J=4.7Hz) ,
4.12 (2H, t， J=5.7Hz), 4.32 (2H, d， J=3.2Hz) , 6.24- 6.37 (2H， m) ,
6.66 (2H, s)， 6.94(1H, t, J=8.4Hz) , 7.03(1H, d, J=7.3Hz), 7.10(1H， s), 7.27-7.33 (1H, m)， 7.38 (1H, t, J=7.4Hz)。
実施例 1 9 1 3- [4- ({[2'，6，-ジメチル- 4'- (2-モルホリン _4-ィルエトキシ） ビフエニル -3 -ィル]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフェニル]プロパン酸
Figure imgf000276_0001
実施例 1 8 1と同様にして、 3- [4 -（{[2，，6'-ジメチル- 4'- (2-モルホリン - 4_ ィルェトキシ）ビフエニル- 3-ィル]メチル }アミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパ ン酸 tert-プチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 96%。
MS m/z 507 (MH+)。
実施例 1 9 2 3- [4- ({[2'，6'-ジメチル- 4，-（2-モルホリン- 4-ィルエトキシ） ビフエ-ル- 3_ィル]メチル }了ミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸 二メタン スルホン酸塩
Figure imgf000276_0002
3 - [4- ({[2，， 6' -ジメチル- 4'- (2-モルホリン- 4-ィルェトキシ）ビフエ-ル- 3- ィル]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフェニノレ]プロパン酸 （0.58 g、 1.14 mmol) を酢酸ェチル（5 mL)に溶解し、 メタンスルホン酸 （0.08 mL) を加えた。 析出し た結晶を濾取、 洗浄、 乾燥して、 表題化合物を無色結晶として得た。 収率 73%。 雇 R (DMSO - d6) δ ： 1.89 (6H, s)， 2.31-2.45 (8H, ra) , 2.65 (2H, t, J=7.6Hz), 3.12-3.33 (2H, m)， 3.44-3.64 (4H, ra), 3.73 (2H， t, J=11.6Hz)， 4.00 (2H, d, J=12.4Hz), 4.25 - 4.43 (4H, ra), 6.29-6.46 (2H, ra) , 6.76 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m)， 7.02(1H, s) , 7.32 (1H, d, J=7.8Hz) , 7.40 (1H, t, J=7.5Hz), 9.92(1H， s)。
実施例 1 9 3 3- (4- {({4，- [2- (2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィル）ェトキシ] - 2，， 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル }メチル） [(2-ェトロフエニル）スルホ-ノレ]ァ ミノ }_2 -フルオロフェニル）プロパン酸 tert -ブチル
Figure imgf000277_0001
実施例 1 7 9と同様にして、 3- (2-フルォロ- 4- {[(4'-ヒ ドロキシ -2'，6'-ジメ チルビフユニル- 3-ィル)メチル] [(2 -ュト口フエニル）スルホニル]アミノ }フエ 二ノレ）プロパン酸 tert-ブチルと 1_(2-ヒ ドロキシェチル）ピロリジン - 2， 5 -ジォ ンから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 25%。
:H NMR (CDC13) δ 1.38 (9Η, s)， 1.84 (6H, s) , 2.45 (2Η， t, J=7.5Hz), 2.72 (4Η, s), 2.82 (2Η, t， J=7.5Hz) , 3.94 (2H, t， J=5.6Hz), 4.15 (2H, t, J=5.6Hz), 4.92 (2H, s)， .6.59 (2H， s), 6.69— 6.84 (2H， m)， 6.90 (1H, s), 6.93-7.10 (2H, m) , 7.19- 7.36 (2H， m) , 7.46 - 7.74 (4H， m)0
実施例 1 9 4 3-{4- [({4，- [2- (2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィル）ェトキシ] - 2，， 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル }メチル）アミノ] - 2-フルオロフェニノレ }プロ パン酸 tert-ブチル
Figure imgf000277_0002
実施例 1 8 0と同様にして、 3- (4- {({4 [2- (2, 5-ジォキソピロリジン- 1 -ィ ル）ェトキシ] -2'， 6， -ジメチルビフエニル -3 -ィル}メチル) [(2 -二トロフエエル) スルホニル]アミノ} - 2-フルオロフェエル）プロパン酸 tert-ブチルから表題化 合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 79%。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.4l(9H, s)， 1.95 (6H, s)， 2.46 (2H, t， J=7.7Hz) , 2.72 (4H, s), 2.79 (2H, t, J=7.7Hz) , 3.95 (2H, t, J=5.8Hz), 4.15 (2H, t, J=5.8Hz), 4.32 (2H, s) , 6.23— 6.38 (2H， m) , 6.62 (2H, s) , 6.94 (1H, t, J=8.4Hz) , 7.01 (1H, d， J=7.3Hz), 7.08(1H, s), 7.26- 7.34 (1H, m)，
7.37 (1H, t, J=7.5Hz)0
実施例 1 9 5 3_ - [({4， _[2- (2,5-ジォキソピロリジン- 1-ィノレ）エトキシ] - 2，， 6' -ジメチルビフェ二ノレ -3-ィル}メチル)ァミノ] -2-フルォ口フエエル }プロ パン酸
Figure imgf000278_0001
実施例 1 6 2と同様にして、 3- {4- [ ( {4' - [2- (2， 5-ジォキソピロリジン- 1-ィ ノレ）ェトキシ] -2', 6'-ジメチルビフエ-ル- 3-イノレ}メチル）アミノ]- 2 -フルォロ フエ二ル}プロパン酸 tert-ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 61°/。。
MS m/z 519 (MH+) 0
実施例 1 9 6 3_(4 - {[(4'- {2 - [ェチル（ィソブチリル）ァミノ]エトキシ } - 2，， 6， -ジメチルビフエエル- 3_ィル）メチル] [(2-二 1、口フエニル）スルホエル]ァ ミノ}- 2-フルオロフェニル）プロパン酸 tert-プチル
Figure imgf000278_0002
3- (2-フルォ口- 4- { [ (4， -ヒ ドロキシ- 2'， 6' -ジメチルビフェニル- 3-ィル）メ チル] [(2-二トロフエ二ノレ）スルホ -ル]アミノ}フエ-ル）プロパン酸 tert-ブチ ノレ （3.60 g、 5.67 mmol)、 2— (ェチルァミノ）エタノール （0.61 mLヽ 6.24 mmol) およびトリプチノレホスフィン （2.26 raLN 8.51 mraol) のテ トラヒ ドロ フラン （100 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 1, Γ -(ァゾジカルボニル）ジピベリジ ン （2.21 g、 8.53 瞧 ol) を加え 16 時間撹拌した。 生じた沈殿物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル =5/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/3) に付し、 3- (4- {({4' - [2- (ェチル ァミノ）ェトキシ] - 2', 6，-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル }メチル） [(2_二トロフエ -ル）スルホニル]アミノ}- 2-フルオロフヱニル）プロパン酸 tert -ブチルと トリ プチルホスフィンォキシドの混合物 （6.11 g) を黄色油状物として得た。 得ら れた油状物 （0.57 g) のピリジン （3 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 塩化 2-メチル プロパノィル （0.17 mL、 1.62 mraol) と少量の N， N-ジメチルビリジン- 4-アミ ンを加え 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルと飽和重曹 水に分配し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢 酸ェチル =10/1〜へキサン/酢酸ェチル =2/5) にて精製して、 表題化合物 （0.35 g) を無色油状物として得た。
MS m/z 777 (MH+)。
実施例 1 9 7 3 -（4 - {[(4' - {2 - [ェチル（イソプチリル）ァミノ]エトキシ } -
2' , 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メチル]ァミノ） -2 -フルオロフェニル）プロ パン酸
Figure imgf000279_0001
実施例 1 8 0および実施例 1 6 2と同様にして、 3- (4- {[(4，- {2 -[ェチル（ィ ソプチリル）ァミノ]ェトキシ } -2' , 6' -ジメチルビフエエル- 3-ィル）メチル] [ (2- 二トロフエエル）スルホュル]アミノ }— 2 -フルオロフェニル）プロパン酸 tert -ブ チルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 73°/。 (2 工程)。
MS m/z 535 (MH+)。
実施例 1 9 8 3 - (4- { [ (4， - {2 - [ァセチル（ェチル）ァミノ]エトキシ } -2，， 6， -ジ メチルビフエ-ル -3-ィル）メチル ] [(2 --トロフエニル）スルホ -ル]アミノ}- 2 - フノレオロフェニノレ）プロパン酸 tert—ブチノレ
Figure imgf000280_0001
実施例 1 96と同様にして、 3- (2-フルォロ- 4- {[(4'-ヒ ドロキシ- 2'，6'-ジメ チルビフエュル- 3-ィル）メチル] [(2-ェト口フエニル）スルホニル]アミノ }フエ エル）プロパン酸 tert-プチル、 2 -（ェチルァミノ）エタノールおよび無水酢酸か ら表題化合物 （0.19 g) を無色非晶性粉末として得た。
MS m/z 748 (MH+)。
実施例 1 9 9 3 -（4-{[(4'- {2- [ァセチル（ェチル）ァミノ]ェトキシ}-2，，6，-ジ メチルビフエニル -3-ィル）メチル]アミノ } - 2 -フルォロフェ -ル）プ口パン酸
Figure imgf000280_0002
実施例 1 8 0および実施例 1 6 2と同様にして、 3- (4- {[(4'- {2- [ァセチル (ェチル)ァミノ]エトキシ } -2'， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル）メチル] [ (2 -ュ 1、口フエニル）スルホニル]ァミノ }- 2 -フルオロフェニル）プロパン酸 tert -プチ ルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 81% (2 工程)。
MS m/z 507 (MH+)。 実施例 200 3- (4- {[(4'- {2- [ァセチル（ェチル）ァミノ]エトキシ }- 2'，6にジ メチルビフエエル- 3-ィル）メチル]アミノ } - 2_フルォ口フエェノレ）プロパン酸 メ 酸塩
Figure imgf000281_0001
実施例 84と同様にして、 3 -（4- { [ (4' - { 2- [ァセチル（ェチル）ァミノ]ェトキ シ}- 2， , 6, -ジメチルビフエニル- 3-ィル)メチル]アミノ} -2-フルオロフェニル） プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 94%。
¾ NMR (CDC13) 8 ： 1.10-1.31 (3Η, m), 1.69— 1.88 (6H, m), 2.09-2.28 (3H, ra), 2.56 (2H, t, J=6.5Hz), 2.72-2.93 (5H, m)， 3.48 (2H, q, J=7.0Hz), 3.69 (2H, t, J=5.3Hz)， 4.03— 4.20 (2H, ra) , 4.52 (2H， s), 6.53— 6.68 (2H， m)， 6.69-6.83 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=9.6Hz) , 6.98—7.23 (3H， m) , 7.35- 7.51 (2H, m)。
実施例 20 1 3- (4_{{[2，，6，-ジメチル- 4， -（テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4- ィルォキシ）ビフエニル- 3-ィル]メチル } [(2-ェトロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]ァミ ノ }_2_フルオロフェニル）プロパン酸 tert -プチル
Figure imgf000281_0002
3 -（2-フルォロ- 4-{[(4， -ヒ ドロキシ- 2'， 6'-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メ チル] [(2-二 1、口フエ二ノレ）スノレホニル]アミノ}フエニル）プロパン酸 tert-ブチ ル （3.0 g、 4.73 mmol)、 テトラヒ ドロ -2H -チォピラン- 4-オール （0.62 g、
5.20 raraol) およぴトリフエ二ノレホスフィン （1.36 g、 5.20 raraol) のテトラヒ ドロフラン （60 raL) 溶液に、 室温攪拌下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% ト ルェン溶液、 2.79 mL、 6.15 mmol) を加え 16 時間撹拌した。 反応液に上述の 半量の試薬 （テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-オール、 トリフエニルホスフィン およびァゾジカルボン酸ジェチル） を加え、 さらに 8 時間攪拌した後、 反応液 を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル =10八〜へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精製して、 表題化合物 （3.5 g、 収 率 100%) を淡黄色油状物として得た。
MS ra/z 735 (MH+) 0
実施例 202 3-(4-{({4'-[(l, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン -4- ィル）ォキシ ]-2'，6，-ジメチルビフエエル- 3-ィル }メチノレ） [(2-二 |-口フエニル) スルホ -ル]アミノ} - 2 -フルオロフェ -ル）プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000282_0001
実施例 144と同様にして、 3_(4-{{[2，，6，-ジメチル- 4， -（テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィルォキシ）ビフエ-ル- 3-ィル]メチル } [(2 --ト口フエ-ル） スルホニル]アミノ}- 2-フルオロフェ -ル）プロパン酸 tert-ブチルから表題化 合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 68%。
LH NMR (CDC13) δ ： 1.38 (9Η, s)， 1.87(6H, s), 2.28— 2.58 (6H, ra)，
2.83 (2H, t， J=7.6Hz), 2.88- 3.02 (2H， m) , 3.36- 3.53 (2H, m)， 4.61- 4.70 (1H, m)， 4.94 (2H, s)， 6.65 (2H, s) , 6.70— 6.84 (2H， m) , 6.93—
7.10 (3H, m)， 7.20 (1H, d, J=7.7Hz) , 7.31 (1H, t, J=7.8Hz), 7.46- 7.54(1H, m), 7.54-7.62 (1H, m)， 7.63 - 7.74 (2H， m)。
実施例 203 3- {4- [({4'- [(1， 1 -ジォキシドテトラヒ ドロ -2H-チォピラン - 4- ィル）ォキシ] -2'， 6' -ジメチルビフェ二ノレ- 3-ィル}メチル）ァミノ] -2-フルォ口 フエ二ノレ }プロパン酸 tert -プチノレ
Figure imgf000283_0001
実施例 1 8 0と同様にして、 3- (4-{({4，- [(1， 1-ジォキシドテトラヒドロ- 2H - チォピラン- 4-ィノレ）ォキシ] -2' , 6' -ジメチルビフエエル- 3 -ィル}メチル） [ (2 -ェ ト口フエニル)スノレホニノレ]了ミノ }- 2-フルオロフェ -ル）プロパン酸 tert-ブチ ルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 82%
MS m/z 582 (MH+)。
実施例 204 3-{4-[({4'-[ (1,卜ジォキシドテトラヒドロ -2H-チォピラン- 4- ィル）ォキシ ]-2' , 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル }メチル）ァミノ]- 2-フルォロ フエ二ル}プロパン酸メタンスルホン酸塩
Figure imgf000283_0002
実施例 1 8 1と同様にして、 3 - {4-[({4'- [(1， 1 -ジォキシドテトラヒドロ- 2H - チォピラン- 4-ィル）ォキシ ]-2'， 6' -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル }メチル）ァミ ノ] - 2-フルオロフェニル }.プロパン酸 tert-ブチルから表題化合物を無色結晶と して得た。 収率 84%。
NMR (DMS0-d6) δ ： 1.87 (6Η, s) , 2.10 - 2.30 (4Η, ra), 2.34 - 2.46 (5H, m)， 2.67 (2H, t, J=7.5Hz), 3.06 - 3.28 (4H， m)， 4.35 (2H, s), 4.63-4.77 (1H, ra), 6.35-6.53 (2H, ra) , 6.78 (2H, s) , 6.92-7.10 (3H, m), 7.32(1H， d， J=7.8Hz), 7.39(1H, t， J=7.5Hz)。
m 174 。C。
実施例 20 5 3-（2-フルォロ- 4- {({4に [(4-メ トキシ- 1， 1-ジォキシドテトラ ヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2，， 6'-ジメチルビフエ-ル- 3-ィル } メチル） [ (2-二ト口フエニル）スルホエル]アミノ }フエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000284_0001
3 -（2 -フルオロ- 4-{({4，_[(4-ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィ ル）メ トキシ]- 2，，6にジメチルビフエニル- 3-ィル }メチル） [(2 -二トロフエュル） スノレホニル]アミノ }フエ二ノレ）プロパン酸ェチノレ （1.24 g、 1.62 raraol) とョー ドメタン （0.50 mL、 8.1 mmol) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液に、 0 。C 攪拌下、 水素化ナトリウム （60% 油性、 0.10 g、 2.42 瞧 ol) を加え、 室温で 5 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和食塩水に分配し、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =10 〜へキサン/酢酸ェチル =δ/6) にて精製して、 表題化合物 （0.81 g、 収率 64%) を黄色非晶性粉末として得た。
MS m/z 783 (MH+)。
実施例 2 0 6 3- {2-フルォ口- 4- [ ( {4' - [ (4-メ トキシ- 1， 1-ジォキシドテトラ ヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-ィル）メ トキシ] - 2'，6'-ジメチルビフエ-ル- 3 -ィル } メチル）ァミノ]フエエル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000284_0002
実施例: L 8 0と同様にして、 3_(2 -フルォロ- 4 - {({4，- [(4 -メ トキシ- 1， 1 -ジ ォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ]- 2'，6'-ジメチルビフ ェニル- 3-ィル }メチル） [(2-二ト口フエニル）スルホニル]アミノ }フエニル）プロ パン酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 44%。
MS m/z 598 (MH+)。 実施例 2 0 7 3- {2-フルォ口- 4- [ ( {4' - [ (4 -メ トキシ- 1， 1-ジォキシドテトラ ヒドロ- 2H -チォピラン- 4 -ィル）メ トキシ] - 2' , 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル } メチル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000285_0001
実施例 1 8 8と同様にして、 3- {2-フルォロ-4- [ ( {4， - [ (4-メ トキシ- 1， 1 -ジ ォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2' , 6 ジメチルビフ ェニル -3 -ィル}メチル）ァミノ ]フエ-ル}プロパン酸ェチルから表題化合物を無 色結晶として得た。 収率 60%。
MS m/z 570 (MH+)。
実施例 2 0 8 3- (4- { [5- (2, 6 -ジメチルフ エル）- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H -インデ ン- 1 -ィル]アミノ}フエニル）プロパン酸
Figure imgf000285_0002
5- (2， 6-ジメチルフエニル）ィンダン - 1 -オン (690 mg、 2. 92 ramol)、 3_ (4 -ァ ミノフエニル）プロパン酸メチル （937 mg、 4. 09 mmol)、 および酢酸 （526 mg、
8. 76 mmol) を 1， 2-ジクロロェタン （20 mL) に溶解し、 水素化トリァセトキ シホウ素ナトリウム （1. 86 g、 8. 76 ramol) を室温で少量づっ加え、 室温で 16 時間攪拌した。 反応混合物に水を加えたのち、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜40% 酢酸ェチル へキサン） で精製 した。 得られた油状物をテトラヒ ドロフラン （10 mL) , メタノール （6 raL)、 水
(6 mL) に溶解し、 水酸化リチウム一水和物 （1：33 mg、 3. 18 瞧 ol) を加えて室 温で 3 時間撹拌した。 反応混合物を 1 M 塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜60% 酢酸ェ チル /へキサン）で精製し、 表題化合物 （414 mg、 収率 37%) を無色油状物とし て得た。
MS m/z 386 (MH+)。
実施例 2 0 9 3- {4 - [ (5_フエノキシ - 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-インデン -1-ィノレ）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000286_0001
実施例 2 0 8と同様にして、 5-フエノキシインダン - 1-オンおよび 3- (4 -アミ ノフユニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 26%。
XH NMR (CDC13) δ 1. 85-2. 00 (1H, ra) , 2. 51—2. 70 (3H， m) , 2. 78-3. 05 (4H, m) , 4. 96 ( 1H, t， J=6. 6Hz) , 6. 62— 6. 70 (2H， m) , 6. 83— 6. 92 (2H, m) , 6. 98— 7. 15 (5H, m) , 7. 24-7. 39 (3H， m)。
実施例 2 1 0 3- (4- { [5- (ベンジルォキシ） -2， 3-ジヒ ドロ _ 1Ή -インデン- 1 -ィ ル]アミノ}フエニル）プロパン酸
Figure imgf000286_0002
実施例 2 0 8と同様にして、 5- (ベンジルォキシ）インダン- 1-オンおょぴ 3- (4 -ァミノフエニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 18°/0。 丽 R (CDC13) δ ： 1.84-2.00 (1H, m), 2.48— 2.70 (3H， m)， 2.78— 3.05 (4H， m), 4.92 (1H, t， J=6.3Hz)， 5.06 (2H, s)， 6.64 (2H, d, J=8.5Hz), 6.80— 6.91(2H, m), 7.04 (2H, d, J=8.3Hz), 7.22-7.48 (6H, m)。
実施例 2 1 1 3_(4-{[4 -（ベンジルォキシ） - 2, 3-ジヒ ドロ- 1H -インデン- 1 -ィ ル]アミノ}フユエル）プロパン酸
Figure imgf000287_0001
実施例 2 0 8と同様にして、 4 -（ベンジルォキシ）インダン- 1-オンおよび 3- (4 -ァミノフ ニル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 5%0
XH NMR (CDC13) 6 1.81-1.97(111, m), 2.51-2.70 (3H, ra)， 2.79-2.92 (3H m), 2.99-3.12 (1H, m)， 4.99 (1H, t, J=6.7Hz) , 5.11 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=8.3Hz)， 6.81(1H, d， J=8.1Hz), 6.98 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (2H, d, J=8.3Hz), 7.16(1H， t, J=7.8Hz), 7.28— 7.49 (5H， ra)。
実施例 2 1 2 3- {4_[(4_フエノキシ -2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000287_0002
実施例 2 08と同様にして、 4-フエノキシインダン- 1-オンおょぴ 3 -（4-アミ ノフエ-ル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 26%。
NMR (CDClg) 8 ： 1.81—1.96 (1Η， ra), 2.52—2.81 (4Η， ra)， 2.83— 3.01 (3H, m), 5.03 (1H, t, J=6.9Hz), 6.67 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.84(1H, dd, J=7.4, 1.5Hz), 6.93-7.01 (2H, m) , 7.02— 7.23 (5H， m) , 7.27— 7.39 (2H， m)。
実施例 2 1 3 3- (4- {[4_ (2， 6 -ジメチルフュエル）- 2,3-ジヒドロ- 1H -インデ ン- 1-ィル]アミノ }フエ二ノレ）プ口パン酸
Figure imgf000288_0001
実施例 2 0 8と同様にして、 4-（2, 6-ジメチルフエニル）インダン- 1-オンおよ び 3_(4-ァミノフ -ル）プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得 た。 収率 21%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.72- 1.90(1H, m), 1.98 (3H, s), 1.99(3H， s), 2.43- 2.60 (3H， ra), 2.66 (211, t， J=7.7Hz), 2.88 (2H, t, J=7.7Hz), 5.05(1H， t J=6.8Hz), 6.69(2H， d, J=8.5Hz) , 6.97— 7.20 (6H， m) , 7.24 - 7.32 (1H， ra) , 7.35 (1H, d, J=7.5Hz)。
実施例 2 1 4 3- [4 -（{4 - [4 -（2-ェトキシェトキシ） -2， 6 -ジメチルフェニル] - 2, 3-ジヒ ドロー 1H -ィンデン—1-イノレ}ァミノ） - 2 -フルオロフェニノレ]プロパン酸
Figure imgf000288_0002
実施例 2 0 8と同様にして、 4- [4- (2-ェトキシェトキシ） - 2， 6-ジメチルフエ ニル]インダン- 1 -オンおよび 3 -（4 -ァミノ- 2-フルオロフェ -ル）プロパン酸ェ チルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 18%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.25 (3Η, t, J=7. OHz), 1.72-1.88 (1H, ra), 1.94 (3H, s), 1.94-1.96 (3H, ra), 2.39- 2.61 (3H， m) , 2.65 (2H, t, J=7.5Hz),
2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 3.62 (2H, q, J=7. OHz), 3.78— 3.83 (2H， ra)， 4.10- 4.17 (2H, m), 5.00 (1H, t， J=6.7Hz)， 6.39- 6.46 (2H， m)， 6.69 (2H, s)， 6.97-7.05 (2H, ra) , 7.23-7.35 (2H, m)。
実施例 2 1 5 3- [4- ({4- [4- (2-エトキシェトキシ）- 2,6-ジメチルフエニル] - 2, 3 -ジヒ ドロ -1H—ィンデン -1 -ィノレ）アミノ） - 2 -フルオロフェニル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000289_0001
実施例 1 20と同様にして、 3 - [4-（{4-[4-(2 -エトキシエトキシ） - 2, 6-ジメチ ルフエ二ル]- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン - 1 -ィル }アミノ） -2-フルオロフェニル] プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 63%。
XH NMR (DMS0 - d6) 8 ： 1.06-1.19 (3H, m) , 1.70—1.79 (1H， m), 1.87 (3H, s) 1.89 (3H, s), 2.36-2.56 (4H, ra) , 2.65-2.78 (3H, m) , 3.51 (2H, q,
J=7.0Hz), 3.66-3.73 (2H, ra) , 4.05-4.12 (2H, m)， 5.04 (1H, t, J=6.7Hz) , 5.04 (1H, t, J=6.7Hz), 6.50— 6.59 (2H， m), 6.71 (2H, s)， 6.90-7.07 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, ra)。
実施例 2 1 6 3-(4-{[4-(2, 6-ジメチルフエ-ル） -2， 3-ジヒ ドロ- 1H -インデ ン- 1 -ィル] [(2-ュ ト口フエ二ノレ）スルホ二ノレ]アミノ } -2—フノレオ口フエェノレ）プ口 パン酸ェチノレ
Figure imgf000289_0002
実施例 9と同様にして、 4- (2, 6-ジメチルフエエル）インダン -1 -オールおよび 3- (2-フルォ口- 4- { [ (2 -二ト口フエ-ル）スルホニル]アミノ}フエ二ノレ）プロパン 酸ェチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 76%。
MS m/z 617 (MH+)。
実施例 2 1 7 3- (4 - {[4- (2, 6-ジメチルフエ二ル）- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インデ ン- 1 -ィノレ]アミノ } - 2-フルォ口フエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000290_0001
実施例 1 0と同様にして、 3-(4-{[4-(2, 6 -ジメチルフエニル） - 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル] [(2_ニトロフエ-ル）スルホ二ノレ]アミノ }- 2-フルオロフェ ニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 63%。 lE NMR (CDC13) δ ： 1.73- 1.89(1H， m)， 1.97 (3H, s)， 1.98 (3H, s)， 2.47- 2.63(5H, m), 2.87 (2H, t, J=7.7Hz) , 4.02 (1H, br s), 4.08-4.18 (2H, m)， 5.01 (1H, br s)， 6.38 - 6.46 (2H, ra)， 6.96- 7.05 (2H, m) , 7.07-7.20 (3H, m) 7.23-7.37 (2H, m)。
実施例 2 1 8 3- (4- {[4 -（2， 6-ジメチルフエニル） - 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インデ ン- 1-イスレ]アミノ}- 2 -フルオロフェニル）プロパン酸
Figure imgf000290_0002
実施例 1 1 7と同様にして、 3 -（4 - {[4- (2， 6 -ジメチルフエニル） -2， 3 -ジヒ ド ロ- 1H -ィンデン -1 -ィル]アミノ } - 2 -フル才口フエ -ル）プ口パン酸ェチルから表 題化合物を無色結晶として得た。 収率 58%。
'Η NMR (CDC13) δ ： 1.73-1.90 (1Η, m)， 1.97 (3H, s)， 1.98 (3H, s), 2.41- 2.62 (3H, ra), 2.65 (2H, t， J=7.5Hz) , 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 5.01 (1H, t, J=6.6Hz), 6.38-6.47 (2H, m), 6.97-7.06 (2H, m) , 7.07 - 7.21 (3H， m) , 7.27-7.37 (2H, ra)。
実施例 2 1 9 3- [4- ({[4，-（2-エトキシェトキシ）- 6-ィソプロポキシ -2，， 6' - ジメチルビフエニル -3-ィル]メチル }ァミノ）- 2-フルオロフ工ニル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000291_0001
[工程 1 ] 3-ブロモ -4-イソプロポキシベンズアルデヒ ド (0. 42 g、 1. 72 mrao l) 、 [4- (2-エトキシェトキシ）- 2, 6-ジメチルフエニル]ボロン酸 （0. 45 g、 1. 89 mmol)、 トリス（ジベンジリデンアセ トン）二パラジウム（0) (63 mg、 0. 069 mmol) 、 2_ (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ二ル (37 mg、 0. 10 mmol)、 リン酸三カリウム （0. 73 g、 3. 44 raraol) およびトルエン （20 mL) の 混合物を窒素雰囲気下 90 °C で 18 時間攪拌した。 反応液を冷却後、 不溶物を 濾另 Uし、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル = 1/ 1) で粗精製し、 粗4，- (2 -ェトキシェトキシ） -6 -ィソプロポキシ -2'，6，-ジメチルビフエニル- 3-カルパ ルデヒド （0. 22 g) を黄色油状物として得た。
[工程 2 ] 得られた油状物および 3- (4-ァミノ- 2-フルオロフェエル）プロパン 酸ェチル （0. g、 0. 67 ramol) の 1， 2 -ジクロロェタン （4. 4 mL) 溶液に酢酸 (0. 12 mL, 2. 01 mmol) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液に水素化トリ ァセトキシホウ素ナトリゥム （0. 43 g、 2. 01 ramol) を加え、 室温で 3 時間撹 拌した。 反応液を水およひ:飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル =10/1〜へキサン/酢酸ェチル =2/ 1) で粗精製し、 粗 3- [4- ( { [4 （2-ェトキ シェトキシ）- 6-イソプロポキシ - 2'，6' -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル]メチル }ァ ミノ） - 2 -フルオロフュニル]プロパン酸ェチル （0. 26 g) を無色油状物として得 た。
[工程 3 ] 得られた油状物のメタノール （2. 6 mL) およびテトラヒ ドロフラン
(5. 2 mL) の混合溶液に、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 94 mL、 0. 94 mrao l) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液を 1 規定塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで希釈、 水および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル =4/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/2) で精製し、 無色油状物を得た。 得られた 油状物を酢酸ェチルに溶解し、 4 規定塩化水素/酢酸ェチル溶液を加え、 析出し た結晶を濾取、 酢酸ェチルで洗浄、 乾燥し、 ベージュ色結晶の表題化合物 （93 mg、 収率 10%、 3 工程） を得た。
¾ NMR (CDC13) δ 1.12 (6Η, d, J=6. OHz), 1.24(3H, t， J=6.9Hz),
1.77 (6H, s)， 2.66 (2H, t, J=6.3Hz) , 2.82 (2H, t， J=6.3Hz), 3.61 (2H, q, J=6.9Hz), 3.78 (2H, t, J=4.8Hz), 4.10 (2H, t, J=4.8Hz) , 4.37 (1H, ra) , 4.43(2H, s)， 6.59 (2H, s)， 6.64(1H, d， J=2.4Hz) , 6.84 (1H, ra) , 6.92- 7.12 (3H, m)， 7.55 (1H, dd， J=2.4, 8.7Hz)。
実施例 2 2 0 3 - [4-({[4' - (2-ェトキシェトキシ）- 2' , 6'-ジメチル- 6 -プロボ キシビフェニル -3-ィル]メチル }ァミノ） -2-フルォ口フエエル]プロパン酸 塩酸 塩
Figure imgf000292_0001
実施例 2 1 9と同様にして、 3 -ブロモ- 4 -プロポキシベンズアルデヒ ド、 [4 - (2-ェトキシェトキシ）- 2, ジメチルフエニル]ボロン酸および 3- (4-ァミノ -2- フルォ口フエニル）プロパン酸ェチルから表題化合物をべージュ色結晶として得 た。 収率 17%。
MS(APCI-)： 522 (M - 1.1、 フリ一体として）。
実施例 2 2 1 3 - [4- ({[6- (シクロプロピルメ トキシ）- 4' - (2-エトキシェトキ シ）- 2，， 6， -ジメチルビフエ-ル- 3-ィル]メチル }ァミノ）- 2-フルオロフェュル]
'酸 塩酸塩
Figure imgf000293_0001
実施例 2 1 9と同様にして、 3_プロモ- 4-シクロプロピルメ トキシベンズアル デヒド、 [4-（2-エトキシエトキシ）-2, 6-ジメチルフエニル]ボロン酸および 3 - (4 -ァミノ -2-フルォロフェニル）プロパン酸ェチルから表題化合物をベージュ色 結晶として得た。 収率 25 %。
MS (APCI-)： 534 (M_H、 フリー体として）。
実施例 2 2 2 3- [4-（{3- [ (3, 5-ジフエニル -1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル] - 4 -ィソプトキシベンジル }アミノ） - 2-フルオロフェ -ル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000293_0002
実施例 1 5 6と同様にして、 3- [ (3, 5-ジフエエル- 1H-ピラゾール - 1-ィル）メ チル] -4-ィソブトキシベンズアルデヒ ドおよび 3— (4—ァミノ— 2-フノレオロフェニ ル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 70%。
MS (ESI+)： 606 (M+H)。
実施例 2 2 3 3- [4- ( {3 - [ (3， 5-ジフエニル- 1H -ピラゾール- 1-ィル）メチル] - 4 -ィソブトキシベンジル }アミノ） - 2_フルオロフェニノレ]プロパン酸
Figure imgf000293_0003
実施例 1 5 7と同様にして、 3- [4- ({3- [ (3， 5-ジフエエル- 1H -ピラゾール- 1 - ィル）メチル] -4 -ィソブトキシベンジル }ァミノ） -2-フルオロフェニル]プロパン 酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 70%。
MS (ESI+)： 578 (M+H)。
実施例 2 24 3 - [4- ({4- [(3, 5-ジフヱニル -1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル] -
3 -ィソプロポキシベンジル }アミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000294_0001
4 - [ (3， 5 -ジフエニル- 1H-ピラゾール - 1 -ィル）メチル] -3 -ィソプ口ポキシベン ズァルデヒ ド （0.38 g、 0.95 mmol) および 3— (4—ァミノ— 2 -フルオロフェニ ノレ）プロパン酸ェチノレ （0.20 g、 0.95 mmol) の 1， 2 -ジクロロェタン （7.0 mL) 溶液に、 酢酸 （0.16 m 2.86 議。1) を加え室温で 3 時間攪拌した後、 水素 化トリァセトキシホウ素ナトリウム （0, 61 g、 2.86 mmol) を加え、 さらに 3 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトク' ラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4/1〜べキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製して、 表題化合物 （0.52 g、 収率 92%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ 1.19— 1.27 (9H， m)， 2.54 (2H, t， J=7.8Hz), 2.84(2H, t， J=7.8Hz), 4.11 (2H, t, J=7.2Hz), 4.22 (2H, s)， 4.53 (1H, m)， 5.38 (2H, s), 6.25-6.35 (2H, m) , 6.70(1H, s), 6.74- 6.85 (3H, m), 6.96(1H， t, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (8H, ra) , 7.87(2H, dd, J=l.5, 8.4Hz)。
実施例 2 2 5 3 - [4- ({4_[(3,5 -ジフエニル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル] - 3 -ィソプロポキシベンジル }アミノ）- 2-フルオロフ工ニル]プロパン酸
Figure imgf000295_0001
実施例 1 5 7と同様にして、 3-[4- ({4- [(3, 5-ジフエニル _1H-ピラゾール- 1- ィル)メチル] - 3 -ィソプロポキシベンジル }ァミノ）- 2 -フルオロフェュル]プロパ ン酸ェチルから表題化合物を無色粉末として得た。 収率 99%。
MS (ESI+)： 564 (M+H)。
実施例 2 2 6 3- [4- ({4- [(3， 5-ジフエニル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル] - 3 -ィソプロポキシベンジル }ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸 二塩酸塩
Figure imgf000295_0002
3- [4- ( {4- [ (3, 5-ジフエニル- 1H-ピラゾール-トイル）メチル] - 3 -ィソプロボ キシベンジル }ァミノ） - 2-フルオロフェニル]プロパン酸 （0.40 g、 0.71 mmol) を酢酸ェチル （4.0 mL) に溶解し、 4 規定塩化水素/酢酸ェチル溶液 （0.53 raL、
2.1 mmol) を加えた。 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄後、 乾燥して、 表題化合物 （0.41 g、 収率 90%) を無色結晶として得た。
MS (ESI+)： 564 (M+H、 フリー体として）。
実施例 2 2 7 3- [4- ({[4，-（2-エトキシェトキシ）- 2', 3，， 6，-トリメチルビフ ェエル— 3—ィノレ]メチル }ァミノ） -2-フルォ口フエニル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000295_0003
実施例 2 24と同様にして、 4'- (2 -ェトキシェトキシ）- 2，， 3，，6' -トリメチル ビフエ二ル- 3-カルバルデヒ ドおよび 3-(4 -ァミノ- 2 -フルオロフェ -ル）プロパ ン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 100%。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.19-1.29 (6Η, m)， 1.90 (3H, s)， 1.95 (3H, s)，
2.17 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.8Hz) , 2.84 (2H, t, J=7.8Hz), 3.64 (2H, q， J=6.9Hz), 3.83 (2H, t, J=5.1Hz), 4.07-4.18 (5H, m) , 4.32 (2H, s), 6.25-
6.37 (2H, ra), 6.64(1H, s) , 6.95(1H, t, J=8.4Hz) , 7.03 (1H, d, J=7.5Hz)
7.08(1H, s), 7.29 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.38(1H， t,, J=7.5Hz)0
実施例 2 2 8 3- [4- ({[4， -（2-ェトキシェトキシ）- 2'， 3，， 6， -トリメチルビフ ェ -ル _3 -ィル]メチル }ァミノ） - 2 -フル才口フエエル]プロパン酸
Figure imgf000296_0001
実施例 1 5 7と同様にして、 3_[4- ({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2'， 3', 6'- トリメチルビフェニル -3-ィル]メチル }アミノ）- 2 -フルォロフエ-ノレ]プロパン 酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 95%。
MS (ESI+)： 480 (M+H)。
実施例 2 2 9 3- [4-({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2'， 3'， 6' -トリメチルビフ ヱ二ル- 3 -ィノレ]メチノレ }ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000296_0002
実施例 2 26と同様にして、 3-[4-({[4'_(2-ェトキシェトキシ）-2'，3'，6'_ 1、リメチルビフェニル- 3-ィル]メチル }ァミノ） - 2 -フルォ口フエ二ノレ]プロパン 酸から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 79%。
MS(ESI+)： 480 (M+H、 フリー体として）。 実施例 230 3-[4-（{[4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，， 3，，5，， 6' -テトラメチル ビフエュル- 3-ィル]メチル }ァミノ）- 2 -フルオロフェニノレ]プロパン酸ェチル
Figure imgf000297_0001
4'- (2 -ェトキシェトキシ）- 2', 3'，5，， 6， -テトラメチルビフエニル- 3-力ルバ ルデヒ ド （0.300 g、 0.99 mmol) および 3-（4 -ァミノ- 2-フルオロフェエル）プ 口パン酸ェチル （0.194 g、 0.99 mmol) の 1,2-ジクロロェタン （7.0 mL) 溶 液に、 酢酸 （0.158 mL, 2.76 mmol) を加え室温で 3 時間攪拌した後、 水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム （0.585 g、 2.76 mmol) を加え、 さらに 3 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10 〜へキサン/酢酸ェチル =2/1) で 精製して、 表題化合物 （0.400 g、 収率 84%) を無色油状物として得た。
LH NMR (CDC13) δ '· 1.23 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.28(3H, t, J=7.2Hz),
1.86 (611, s), 2.23 (6H, s) , 2.54 (2H, t, J=7.8Hz)， 2.84 (2H, t, J=7.8Hz), 3.64 (2H, q, J=7.2Hz), 3.77-3.83 (2H， m) , 3.88-3.94 (2H, m) , 4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 4.32 (2H, s)， 6.26-6.36 (2H, m), 6.95 (1H, t,' J=8.4Hz),
7.02 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.29 (1H, d， J=7.5Hz), 7.38(1H, t, J=7.5Hz)0 実施例 23 1 3_[4_({[4，-（2-エトキシェトキシ）-2',3'，5，，6'-テトラメチル ビフェ二ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ） -2-フルォ口フエニル]プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000297_0002
3-[4- ({[4'- (2-エトキシェトキシ）- 2，， 3'，5，，6'-テトラメチルビフエ二ル-
3-ィル]メチル }ァミノ） -2 -フルオロフェ -ル]プロパン酸ェチル （0.40 g、 0.77 mmol) のメタノール （4.0 mL) およびテトラヒ ドロフラン （8.0 mL) 混合溶液 に、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （1.53 raL、 1.53 mmol) を加え、 50 °C で 2 時間攪拌した。 反応液を 1 規定塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水 およぴ飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4/1〜へキサン /酢酸ェチル =1/2) で精製し、 無色油状物を得た。 得られた油状物を酢酸ェチル に溶解し、 4 規定塩化水素/酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶を濾取、 酢酸 ェチルで洗浄後、 乾燥して、 表題化合物 （0.28 g、 収率 70%) を無色結晶とし て得た。
MS(ESI+)： 494 (M+H、 フリー体として）。
元素分析値 C3。H37N04C1Fとして
計算値： C, 67.98; H, 7.04； N, 2.64。
実験値： C, 68.00; H, 7.07; N, 2.42。
実施例 23 2 3 - [4 -（{4- [(2， 2-ジメチルキノリン- 1 (2H)-ィノレ）メチル ]-3 -ィ ソプロポキシベンジル }ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000298_0001
実施例 224と同様にして、 4 - [(2， 2-ジメチルキノリン- 1(2H)-ィル）メチ ル] - 3 -イソプロポキシベンズアルデヒ ドおよび 3- (4-ァミノ- 2 -フルオロフェ- ル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 90%。
MS (ESI+)： 531 (M+H)。
実施例 23 3 3- [4 -（{4- [(2,2-ジメチルキノリン -1 (2H) -ィル）メチル ]- 3 -ィ ソプロポキシベンジル }ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸
Figure imgf000299_0001
実施例 1 5 7と同様にして、 3- [4- ({4- [(2, 2-ジメチルキノリン- 1(2H)_ィ ル）メチル] - 3-ィソプロポキシベンジル }ァミノ）- 2_フルオロフェ -ル]プロパン 酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 95%。
MS (ESI+)： 503 (M+H)。
実施例 2 3 4 3-[4-({4-[(2, 2_ジメチルキノリン- 1 (2H) -ィル）メチル ]- 3 -ィ ソプロポキシべンジル }ァミノ）— 2-フルォ口フエニル]プロパン酸 カルシウム塩
Figure imgf000299_0002
3 - L4- ({4_[(2， 2 -ジメチルキノリン -1 (2H) -ィル）メチル] -3 -ィソプロポキシ ベンジル }了ミノ）- 2 -フルオロフェニル]プロパン酸 (0.12 g、 0.24 mmol) を メタノール （2 mL)に溶解し、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （0.24 tnL、 0.24 mmol) を加えた。 次いで、 塩化カルシウム （13 rag, 0.12 ramol) の水 （1 mL) 溶液を加え、 析出した固体を濾取、 水およびメタノールで洗浄、 乾燥し、 無色粉 末の表題化合物 （53 mg、 収率 43%) を得た。
MS (ESI+)： 503 (M+H、 フリー体として）。
実施例 2 3 5 3 - [2 -フルォロ -4- ({3 -イソプロポキシ -4- [(2 -メチル -3， 4-ジヒ ドロキノリン -1(2H)_ィル）メチル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸ェチ ル
Figure imgf000300_0001
実施例 2 24と同様にして、 3-イソプロポキシ -4- [(2-メチル -3， 4-ジヒ ドロ キノリン- 1(2H)-ィル）メチル]ベンズアルデヒ ドおよび 3- (4-ァミノ- 2 -フルォ 口フエニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 82%。
MS (ESI+)： 519 (M+H)。
実施例 2 3 6 3- [2 -フルォロ- 4- ({3 -イソプロポキシ -4_[ (2 -メチル- 3, 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィル）メチル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000300_0002
実施例 1 5 7と同様にして、 3 - [2-フルォロ- 4- ({3-ィソプロポキシ -4- [ (2-メ チル _3， 4-ジヒ ドロキノリン -1 (2H)-ィル）メチル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プ 口パン酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 88%。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.19 (3Η, d， J=6.3Hz), 1.36 (6H, dd, J=6.0, 2.4Hz), 1.83(1H, ra)， 2.03 (1H, m) , 2.61 (2H, t， J=7.8Hz), 2.75 (1H, m) , 2.81- 3.00 (3H, m)， 3.56(1H， m)， 4.22 (2H, s) , 4.36 (1H, d, J=18.0Hz) ,
4.49 (1H, d, J=18.0Hz) , 4.60 (1H, m)， 6.26 - 6.38 (3H， m) , 6.54 (1H, ra) , 6.78 (1H, d, J=7.8Hz), 6.85-7.02 (4H, m)， 7.09 (1H, d, J=7.8Hz)。
実施例 2 3 7 3 - [2-フルォロ- 4- ({3-ィソプロポキシ -4- [ (2-メチル -3， 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィル）メチル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸 カル シゥム塩
Figure imgf000301_0001
実施例 2 34と同様にして、 3 - [2 -フルォロ- 4 -（{3-ィソプロポキシ -4- [ (2 -メ チル- 3， 4 -ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィル）メチル]ベンジル }アミノ）フエ-ル]プ 口パン酸から表題化合物をベージュ色粉末として得た.。 収率 68%。
¾ NMR (DMS0 - d6) δ ： 1.09(3H, d, J=6.6Hz), 1.29 (6H, dd, J=5.1, 2.1Hz), 1.77(1H , m) , 1.91(1H, m)， 2.06— 2.17 (2H， m), 2.54-2.90 (4H, m), 3.55(1H, m)， 4.14 (2H, d， J=5.7Hz) , 4.25 (1H, d, J=17.7Hz) ,
4.39 (1H, d, J=17.7Hz), 4.61 (1H, m) , 6.15 (1H, d, J=7.8Hz) , 6.19- 6.35 (3H, m), 6.41 (1H, t， J=7.2Hz) , 6.74-6.85 (2H, m)， 6.85-6.97 (3H, m), 7.00(1H, s)。
実施例 2 3 8 3_{4- [(4_{[4- (2,6-ジメチルフエノキシ）ピペリジン- 1-ィル] メチル卜 3 -ィソプロポキシベンジル）アミノ] - 2 -フルォロフエ-ノレ }プロパン酸 ェチノレ
Figure imgf000301_0002
実施例 2 24と同様にして、 4- {[4- (2， 6 -ジメチルフエノキシ）ピぺリジン - 1_ ィル]メチル } - 3 -イソプロポキシベンズアルデヒ ドおよび 3 -（4 -アミノ- 2-フル オロフ ニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 67%。
MS(ESI+)： 577 (M+H)。
実施例 2 3 9 3-{4-[ (4- {[4 -（2, 6-ジメチルフエノキシ）ピぺリジン- 1 -ィル] メチル }- 3 -イソプロポキシベンジル）アミノ] -2-フルォロフエ-ノレ }プロパン酸
Figure imgf000302_0001
実施例 1 5 7と同様にして、 3- {4 - [ (4- {[4 -（2, 6 -ジメチルフエノキシ）ピペリ ジン- 1-ィル]メチル }- 3-ィソプロポキシベンジル）アミノ]- 2 -フルオロフェニ ル}プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 99%。 MS(ESI+)： 549 (M+H)。
実施例 24 0 3- [2-フルォロ -4- ({3-ィソプロポキシ -4- [(2-メチル -1H-イン ドール- 1 -ィル）メチル]ベンジル }アミノ）フエ-ル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000302_0002
実施例 2 24と同様にして、 3 -ィソプロポキシ _4_[(2 -メチル- 1H -インドー ル -1-ィノレ）メチノレ]ベンズアルデヒ ドおよび 3_ (4—ァミノ- 2 -フルオロフェニノレ) プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 16°/0。
MS(ESI+)： 503 (M+H) 0 .
実施例 24 1 3- [2-フルォロ- 4_({3-イソプロポキシ - 4- [(2-メチル - 1H-イン ドール - 1 -ィル）メチル]ベンジル }ァミノ）フエュノレ]プロパン酸
Figure imgf000302_0003
実施例 1 5 7と同様にして、 3- [2 -フルォロ- 4 -（{3 -イソプロポキシ -4- [(2 -メ チル -1H-ィンドール- 1 -ィル）メチル]ベンジル }ァミノ）フエ二ノレ]プロパン酸ェ チルから表題化合物をオレンジ色粉末として得た。 収率 81%。
MS (APCI+)： 475 (M+H) 0
実施例 24 2 3_[2-フルォロ- 4_({4 - [(2 -メチル - 3,4-ジヒ ドロキノリン- 1 (2H)-ィノレ）メチル] - 3- [(メチルスルホニル）ォキシ]ベンジル }ァミノ）フエェ /レ]プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000303_0001
実施例 1 7 7と同様にして、 メタンスルホン酸 5- (ヒ ドロキシメチル） - 2_ [(2-メチル- 3, 4-ジヒ ドロキノリン- 1(2H)-ィル）メチル]フエニルおよび 3- (2- フルォ口- 4- { [ (2-二トロフエ二ノレ）スルホニル]アミノ }フエ二ノレ）プ口パン酸ェ チルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 83%。
MS(ESI+)： 555 (M+H)。
実施例 24 3 3- [2-フルォロ- 4_ ({4 - [(2 -メチル -3, 4 -ジヒ ドロキノリン - 1(2H)-ィル）メチル] -3 - [(メチルスルホエル）ォキシ]ベンジル }ァミノ）フエュ ル]プロパン酸
Figure imgf000303_0002
3 - [2-フルォロ- 4_( {4- [(2-メチル -3, 4-ジヒ ドロキノリン- 1 (2H) -ィル）メチ ル] -3- [(メチルスルホニル）ォキシ]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパン酸ェチ ル （0.60 g、 1.07 mraol) のメタノール （3.0 mL) およぴテトラヒ ドロフラン (6.0 mL) の混合溶液に、 1 規定水酸化ナトリゥム水溶液 （2.14 mL、 2.14 mmol) を加え、 50 °C で 1 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 10% クェン酸水溶液おょぴ飽和食塩水で洗净、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残渣を分取 HPLC (グラジェントサイクル A) で精製し、 無 色油状物を得た。 得られた油状物を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重層水で中和、 飽 和食塩水で洗浄後、 乾燥して、 表題化合物 （0. 25 g、 収率 56%) を無色油状物 として得た。
MS (ESI+)： 527 (M+H) D
実施例 2 4 4 3- [2 -フルォロ- 4- ( {4- [ (2 -メチル- 3， 4-ジヒ ドロキノリン- 1 (2H) -ィル）メチル ] _3 - [ (メチルスルホニル）ォキシ]ベンジル }アミノ）フエ二 ル]プロパン酸 カルシウム塩
Figure imgf000304_0001
実施例 2 3 4と同様にして、 3 - [2 -フルォ口 -4- ( {4- [ (2-メチル -3, 4-ジヒ ドロ キノリン- 1 (2H) -ィル）メチル] -3 - [ (メチルスルホエル)才キシ]ベンジル }ァミ ノ）フエュル]プロパン酸から表題化合物を無色粉末として得た。 収率 66%。
MS (ESI+)： 527 (M+H、 フリー体として）。
実施例 2 4 5 3- [4- ( {4- [ (3, 5-ジフエニル -1H -ピラゾール- 1 -ィル）メチル] - 3_メ トキシベンジル}アミノ）-2_フルォロフエ-ノレ]プロパン酸ェチル
Figure imgf000304_0002
実施例 1 7 7と同様にして、 {4- [ (3, 5 -ジフエエル- 1H-ピラゾール- 1 -ィル）メ チル] 3-メ トキシフエ二ル}メタノールおよび 3- (2-フルォロ- 4_ { [ (2-二トロフ ェニル）スルホニル]アミノ }フエエル）プロパン酸ェチルから表題化合物を淡黄 色油状物として得た。 収率 82%。
MS(ESI+)： 564 (M+H)。
実施例 24 6 3- [4- ({4- [(3, 5-ジフエ二ル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル] - 3-メ トキシベンジル }ァミノ） - 2 -フルオロフェ -ル]プロパン酸 二塩酸塩
Figure imgf000305_0001
3 - [4 -（{4-[(3， 5 -ジフエニル -1H-ピラゾール- 1 -ィル）メチル」 - 3 -メ トキシべ ンジル }ァミノ）- 2-フルオロフェニル]プロパン酸ェチル （0.57 g、 1.01 ramol) のメタノール （4.0 raL) およびテトラヒ ドロフラン （8.0 mL) の混合溶液に、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 （2.02 mL、 2.02 mraol) を加え、 室温で 3 時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 10% クェン酸水溶液および飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムク口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2/1〜へキサン/酢酸ェチ ル =1/2) で精製し、 無色油状物を得た。 得られた油状物を酢酸ェチルに溶解し、 4 規定塩化水素/酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶を濾取、 酢酸ェチルで洗 浄後、 乾燥して、 表題化合物 （0.48 g、 収率 77%) を無色結晶として得た。
MS(ESI+)： 536 (M+H、 フリー体として）。
実施例 24 7 3_(4 - {[4- (ジフユ-ルメ トキシ） -3-イソブチルベンジル] [(2-二 トロフエ二 7レ）スルホ -ル]アミノ}- 2 -フルォロフエ-ノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000305_0002
[4- (ジフエニルメ トキシ）- 3-ィソプチルフエニル]メタノール (0.49 g、 1.41 mmol)、 3-(2—フルォロ— 4 - {[(2_二トロフエェノレ）スルホ -ル]アミノ}フエュル） プロパン酸ェチル （0.62 g、1.56 mmol)およぴトリフエニルホスフィン （0.55 g、 2.10 瞧 ol) のテトラヒ ドロフラン （25 mL) 溶液に室温でァゾジカルボン酸 ジェチル （40% トルエン溶液、 0.93 mL、 2.13 mmol) を加え、 室温で 18 時間 撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル /へキサン =3/97~15/85) に付し、 表題化合物 （800 mg、 収率
78%) を無色油状物として得た。 .
MS m/z 747 ((M+Na)+)。
¾ NMR (CDC13) S ： 0.83 (6Η, d, J=6.6Hz) , 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.80- 2.00(1H, ra), 2.45-2.60 (411, m)， 2.87 (2H, t, J=7.8Hz), 4.10 (2H, q, J=7.0Hz), 4.77 (2H, s) , 6.12(1H， s), 6.62 (1H, d， J=7.6Hz), 6.68- 7.70(19H, m)。
実施例 248 3- (4_{[4 -(ジフエニルメ トキシ）- 3-イソプチルベンジル]アミ ノ }- 2-フルオロフェニノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000306_0001
3 -（4-{[4- (ジフエニルメ トキシ）- 3 -ィソブチルベンジル] [ (2 -二トロフエェ ル）スルホニル]アミノ }- 2-フルオロフェ -ル）プロパン酸ェチル （0.80 g、 1.10 mmol) およびメルカプト酢酸 （0.17 mL、 2.45 mmol) の N，N -ジメチルホルム アミ ド （15 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 （0.20 g、 4.77 mmol) を加え、 室温で 18 時間攪拌した。 反応混合物を 10% 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル /へキサン =3/97〜15/85) に付し、 表題化合物 （552 rag, 収率 93%) を淡黄色油状物として得た。 MS m/z 562 ((M+Na)+)。
XH NMR (CDClg) S 0.91(6H， d, J=6.3Hz), 1.22 (3H, t, J=7.2Hz), 1.94- 2.08 (1H, m)， 2.50-2.64 (4H, m) , 2.83 (2H, t, J=7.8Hz), 3.88 (1H, br s), 4.10(2H, q, J=7.2Hz) , 4.12 (2H, s) , 6.15 (1H, s) , 6.23-6.32(21.1, ra)， 6.70(1H, d, J=8.4Hz), 6.90— 7.45 (12H, m)0
実施例 24 9 3- (4- {[4- (ジフエニルメ トキシ）- 3-ィソブチルベンジル]アミ ノ} - 2 -フルオロフェニル）プロパン酸
Figure imgf000307_0001
3-（4 - {[4_ (ジフヱニルメ トキシ） - 3 -イソプチルベンジル]アミノ} - 2_フルォロ フエ-ノレ）プロパン酸ェチノレ （0.50 g、 0.93 ramol) のメタノーノレ (8 mL) およ びテトラヒ ドロフラン （8 mL) の混合溶液に 85% 水酸化カリゥム （0.20 g、 3.03 mmol) 水溶液 （4 mL) を加え、 室温で 18 時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 10% クェン酸水溶液で弱酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより 得られた残渣を酢酸ェチル-ジェチルエーテルから再結晶して、 表題化合物
(354 tng、 収率 75%) を無色プリズム晶として得た。
XH NMR (CDCI3) δ ： 0.92 (6Η, d, J=6.3Hz), 1.92-2.12 (1H, ra) , 2.58 (2H, d, J=7.2Hz), 2.60(211, t, J=7.8Hz)， 2.85 (2H, t， J=7.8Hz), 4.12 (2H, s), 6.16(1H, s)， 6.25-6.36 (2H, m)， 6.71 (1H, d， J=8.2Hz), 6.90- 7.48 (12H, m)。
実施例 2 5 0 {6 - [({4，- [(4 -ヒ ドロキシ- 1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チ ォピラン- 4 -ィル）メ トキシ]- 2' , 6' -ジメチルビフェニル- 3-ィル}メチル)ァミ ノ] - 1 -べンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチル
Figure imgf000308_0001
(6 - {[(2-二トロフエニル）スルホ -ル]アミノ} - 1 -べンゾフラン- 3 -ィノレ）酢酸 メチル （1.95 g、 5.00 mmol)N 4- ({[3' - (ヒ ドロキシメチル） - 2， 6-ジメチルビ フエ-ル- 4-ィル]ォキシ }メチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4 -オール (1.79 g、 5.00 mmol) およびトリフエニルホスフィン （2.6.3 g、 10.0 mraol) のトル ェン （75 mL) 溶液にァゾジカルボン酸ジェチル. (40% トルエン溶液、 4.55 mL、 10.0 mmol) を加え、 室温で 24 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 20/80〜60/40) で精製して、 （6-{({4，- [(4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2'， 6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル }メチル） [(2 -二ト口フエエル）スル ホ -ル]アミノ —ベンゾフラン一 3一ィル）酢酸メチルを橙色油状物として得た。 得られた油状物を酢酸ェチル （20 raL) に溶解させ、 氷冷下、 ra-クロ口過安息香 酸 （72%、 2.39 g、 9.99 mmol) を加えた。 室温まで徐々に昇温レて 24 時間攪 拌した。 反応液を水で希釈し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル /へキサン =70/30〜100/0) で精製して、 （6- {({4'- [(4 -ヒ ドロキシ- 1， 1 -ジ ォキシドテトラヒドロ- 2H-チォピラン - 4-ィル）メ トキシ] -2'，6'-ジメチルビフ ェ-ル- 3-ィル }メチル） [(2 -ェト口フエニル）スルホエル]アミノ }- 1 -ベンゾフラ ン- 3 -ィル）酢酸メチルを橙色油状物として得た。 得られた油状物およびメルカ プト酢酸 （0. raL、 9.99 mmol) の N, N -ジメチルホルムアミド （5 mL) 溶液 に水酸化リチウム一水和物 （0.838 g、 20.0 mmol) を加え、 室温で 2 時間攪 拌した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル /へキサン =40/60〜80/20) で精製し、 へキサン—酢酸ェチルか ら再結晶して、 表題化合物 （1. I3 g、 収率 39%、 3 工程） を淡黄色結晶として 得た。
MS m/z 578 (MH+) 0
実施例 2 5 1 {6-[({4'- [(4 -ヒ ドロキシ- 1，1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チ ォピラン- 4-ィル）メ トキシ]- 2', 6'-ジメチルビフエエル- 3-イノレ}メチル）アミ ノ] - 1_ベンゾフラン- 3 -ィル}酢酸
Figure imgf000309_0001
実施例 6と同様にして、 {6 - [({4'- [(4-ヒドロキシ- 1， 1-ジォキシドテトラヒ ド口 -2H-チォピラン- 4-ィノレ）メトキシ]- 2，， 6， -ジメチルビフエ -ル- 3-ィル}メ チル）了ミノ]- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸メチルから表題化合物を淡緑色結晶 として得た。 収率 89%。
MS m/z 564 (MH+)。
実施例 2 5 2 {6 - [({4，- [(4 -ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チ ォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2, , 6' -ジメチルビフエ -ル- 3 -ィル}メチル)ァミ ノ] - 2， 3 -ジヒ ドロ- 1 -べンゾフラン- 3 -ィル }酢酸メチル
Figure imgf000309_0002
参考例 2 1と同様にして、 {6 - [({4'- [(4-ヒドロキシ- 1, 1-ジォキシドテトラ ヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4-ィル）メ トキシ] - 2' , 6' _ジメチルビフエ二ル- 3-ィル } メチル）了ミノ]- 1-ベンゾフラン- 3-ィル}酢酸メチルから表題化合物を無色非晶 性粉末として得た。 収率 80%。
MS m/z 580 (MH+)。 実施例 2 5 3 {6_[({4' - [(4-ヒ ドロキシ- 1, 1 -ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チ ォピラン- 4-ィル）メ トキシ] -2' , 6' -ジメチルビフェニル -3 -ィル}メチル）ァミ ノ] -2, 3_ジヒ ドロ- 1-ベンゾフラン- 3-ィル }酢酸
Figure imgf000310_0001
実施例 6と同様にして、 {6- [({4，- [(4-ヒ ドロキシ- 1， 1_ジォキシドテトラヒ ドロ -2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] -2' , 6' -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル }メ チル）ァミノ]- 2， 3-ジヒ ドロ _ 1 -ベンゾフラン -3-ィル }酢酸メチルから表題化合 物をベージュ色結晶として得た。 収率 83°/0。
MS m/z 566 (MH+)。
実施例 2 54 3_{2-フルォロ- 4- [(4- {1-[(4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2 -ィ ル）メチル]ブチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸ェチル
Figure imgf000310_0002
3— (2—フノレオ口— 4— {[(2—二 ト口フエニル）スノレホニノレ]アミノ }フエエル）プロノヽ0 ン酸ェチル （0.686 g、 1.73 mraol), (4- {1- [ (4-フヱ-ル- 1， 3-チアゾール _2 - ィル）メチル]プチル}フエエル）メタノール （0.389 g、 1.15 mraol) およびトリ フエ-ルホスフィン （0.603 g、 2.30 mmol) のテトラヒ ドロフラン - (15 mL) 溶液を氷冷下攪拌し、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルエン溶液、 1.05 mL、 2.3 mmol) を加え、 室温まで昇温して 16 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜80% 酢酸ェチル へキサ ン） で精製して、 3 - {2-フルオロ- 4- [[(2-ニトロフエ二ノレ）スルホニル] (4- {1 - [ (4 -フエ二ル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル）メチル]プチル}ベンジル）ァミノ]フエュ ル}プロパン酸ェチルを黄色油状物として得た。 得られた油状物およびメルカプ ト酢酸 （0.291 g、 3.16 mmol) の N， N_ジメチルホルムアミ ド （15 mL) 溶液に 水酸化リチウム一水和物 （0.265 g、 6.32 mmol) を加え、 室温で 2 時間攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （5%〜40% 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表題化合物 （0.420 g、 収 率 69%、 2 工程） を無色油状物として得た。
MS ra/z 531 (MH+)。
実施例 2 5 5 3- {2-フルォ口- 4-[(4- {1- [(4-フエニル- 1, 3-チアゾール - 2 -ィ ル）メチル]プチル}ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000311_0001
3 - {2_フルォロ- 4-[(4- {1- L(4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル)メチル」ブ チノレ}ベンジル）ァミノ]フエ-ノレ }プロパン酸ェチル （0.420 g、 0.790 mmol) のエタノール （6 mL)、 テトラヒドロフラン （12 raL) および水 （6 mL) 混合溶 液に水酸化リチウム一水和物 （0.198 g、 4.74 mmol) を加えて室温で 2.5 時 間攪拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、.無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （15°/。〜60°/。 酢酸ェチル /へキサン）で 精製して、 表題化合物 （330 mg、 収率 83%) を無色油状物として得た。
MS m/z 503 (MH+)。
実施例 2 5 6 3- {2-フルォロ- 4- [(4- {1- [(4-フエニル- 1, 3_チアゾール -2 -ィ ル）メチル]プチル}ベンジル）ァミノ]フエ-ル}プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000312_0001
実施例 40と同様にして、 3- {2-フルォロ- 4-[(4_{1- [(4 -フエニル- 1，3-チア ゾール- 2-ィル）メチル]プチル}ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸から表題 化合物を無色結晶として得た。 収率 66%。
MS m/z 503 (MH+、 フリー体として）。
実施例 2 5 7 3- (2-フルォロ- 4 - {[4- (4-ヒ ドロキシ- 2, 6-ジメチルフエ-ル） - 2,3 -ジヒ ドロ -1H-ィンデン -1-ィル] [(2-二トロフエニル）スルホエル]アミノ}フ ェ二ノレ）プ口パン酸ェチル
Figure imgf000312_0002
3- {2-フルォロ- 4- [[ (2-二ト口フエニル）スルホエル] (4 - {[(トリフルォロメチ ノレ）スルホニル]ォキシ }- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン - ィル）アミノ]フエ二ル} プロパン酸ェチル （3.14.g、 4.76 mmol)、 （4- { [tert-ブチル（ジメチル）シリ ル]ォキシ }- 2, 6-ジメチルフエ-ル）ボロン酸 （2.0 g、 7.14 mmol) および炭酸 ナトリウム （1.51 g、 14.3 mmol) を、 水 （10 mL)、 エタノール (10 mL) およ びトルエン （30 mL) の混液に溶解させ、 アルゴン置換した後、 テトラキス（ト リフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.275 g、 0.24 mmol) を加えた。 反応 液をアルゴン雰囲気下、 120 °C で 16 時間攪拌した。 反応液を冷却後、 水で希 釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (3%〜60% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製して、 3- (4- {[4- (4_{[tert-プチル
-2， 6-ジメチルフエ二ノレ）- 2， 3-ジヒドロ- 1H-ィンデ ン十ィル] [(2 -二ト口フエニル)スルホ -ル]ァミノ}— 2 -フルオロフェニル）プロ パン酸ェチルを黄色油状物として得た。 得られた油状物をテトラヒ ドロフラン (30 mL) に溶解し、 室温攪拌下、 テトラプチルアンモユウムフルオリ ド （1 M THF溶液、 2.43 raL、 2.43 瞧 ol) を加え室温で 16 時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10°/。〜60% 酢酸ェチル / へキサン）で精製して、 表題化合物 （1.46 g、 収率 78%、 2 工程） を黄色油状物 として得た。 ·
MS m/z 633 (MH+)。
実施例 2 5 8 3-(4-{{4-[2, 6-ジメチル- 4 -（テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4_ ィルォキシ）フエニル] -2， 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 1 -ィル } [(2-二トロフエ二 ル）スルホニル]アミノ}- 2 -フルオロフェュノレ）プロパン酸ェチル
Figure imgf000313_0001
実施例 2 0 1と同様にして、 3 (2-フルォロ- 4 - {[4 -（4-ヒ ドロキシ- 2, 6 -ジメ チルフエ二ノレ） -2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 1 -ィノレ] [(2-ニトロフエニル）スルホ ュル]アミノ }フエニル）プロパン酸ヱチルから表題化合物を黄色油状物として得 た。 収率 100%。
MS ra/z 733 (MH+)。
実施例 2 5.9 3- (4_{(4- {4- [(1, 1 -ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-ィノレ）ォキシ] - 2， 6-ジメチルフエエル }-2， 3-ジヒ ドロ -1H -インデン- 1-ィ ル） [(2 -二ト口フエニル）スルホニル]ァミノ） - 2-フルオロフェニノレ）プロパン酸 ェチル
Figure imgf000314_0001
実施例 144と同様にして、 3_(4_{{4 - [2，6-ジメチル- 4- (テトラヒ ドロ _2H - チォピラン- 4-ィルォキシ）フエ二ル]- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル } [(2 - 二ト口フエ二ノレ）スフレホエル]アミノ } -2 -フルオロフ -ル）プロパン酸ェチルか ら表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 24%。
MS ra/z 765 (MH+)。
実施例 260 3-{4-[(4-{4-[(1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィノレ）ォキシ] -2， 6-ジメチルフェニル卜 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン - 1 -ィル） ァミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000314_0002
実施例 1 0と同様にして、 3-（4-{(4-{4_[(1，1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H - チォピラン- 4 -ィノレ）ォキシ ]-2, 6 -ジメチルフエ-ル卜 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデ ン- 1-ィル） [(2 -ェト口フエニル)スルホ-ノレ]ァミノ }- 2-フルォロフエニル）プロ パン酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 42%。
MS m/z 580 (MH+)。
実施例 26 1 3 - {4- [(4- {4- [(1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4_ィル)才キシ] -2， 6-ジメチルフェエル) -2, 3 -ジヒ ドロ -1H -ィンデン - 1 -ィル） ァミノ ]_2-フルオロフェニノレ）プロパン酸
Figure imgf000314_0003
実施例 1 8 8と同様にして、 3- {4 - [ (4- {4 - [ (1， 1 -ジォキシドテトラヒドロ- 2H-チォビラン- 4 -ィル）ォキシ] -2， 6 -ジメチルフェ-ル } -2， 3-ジヒド口- 1H-ィ ンデン -1 -ィル）ァミノ] -2-フルォ口フエ二ル}プロパン酸ェチルから表題化合物 を無色結晶として得た。 収率 75%。
MS m/z 552 (MH+)。
実施例 2 6 2 3- (2-フルォロ- 4- { (4- {4- [ (4-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテト ラヒド口 - 2H-チォピラン- 4-ィノレ）メ トキシ] - 2, 6 -ジメチルフエ二ル} _2， 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンデン - 1-ィル） [ (2 -二トロフエニル）スルホュル]アミノ}フエニル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000315_0001
3 -（2 -フルォ口 -4 - { [4- (4-ヒ ドロキシ- 2， 6 -ジメチルフエニル）_2, 3 -ジヒ ド 口- 1H-インデン- 1 -ィル] [ (2_二トロフエュノレ）スルホュル]アミノ}フエ-ル）プ 口パン酸ェチル （0. 698 g、 1. 1 mraol) の N， N -ジメチルホルムアミ ド （8 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 1-ォキサ _6-チアスピロ [2. 5]オクタン （0. 286 g、 2. 20 mmol) および炭酸カリゥム （0. 304 g、 2. 20 mmol) を加え、 80 °C で 16 時間 攪拌した。 反応液に上述と同量の試薬 （1 -ォキサ -6 -チアスピロ [2. 5]オクタン および炭酸カリウム） を加え、 8 時間攪拌した後、 更に上述の 2倍量の試薬 (1-ォキサ -6_チアスピロ [2. 5]オクタンおよび炭酸カリウム） を加えて 16 時間 攪拌した。 反応液を冷却後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出したのち、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （10%〜80% 酢酸ェチル /へキサン）で精製して、
3 -（2 -フルオロ- 4 - { (4 - {4 - [ (4 -ヒドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -ィ ル）メ トキシ] - 2, 6-ジメチルフエ二ル} - 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-インデン -1-ィ ル） [ (2- ト口フエ二ノレ）スルホュル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチルを黄色 油状物として得た。 得られた油状物を酢酸ェチル （15 mL) に溶解し、 0 °C 攪 拌下、 m-クロ口過安息香酸 （70°/。、 0. 459 g、 1. 86 mmol) を加え、 同温で 3 時 間攪拌した。 反応液を飽和食塩水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (15%〜90% 酢酸ェチル Zへキサン）で精製し、 表題化合物 （0. 426 g、 収率 72%、 2 工程） を無色油状物として得た。
MS m/z 795 (MH+)。 '
実施例 2 6 3 3- {2-フルォロ- 4- [ (4- {4- [ (4-ヒ ドロキシ -1, 1_ジォキシドテト ラヒドロ- 2H -チォピラン - 4 -ィル）メ トキシ] - 2， 6-ジメチルフエ-ル} -2, 3-ジヒ ドロ- 1H -ィンデン _1_ィル）アミノ]フエ-ル}プロパン酸ェチル
Figure imgf000316_0001
実施例 1 0と同様にして、 3-（2-フルォ口- 4- { (4- {4- [ (4 -ヒ ドロキシ- 1, 1 -ジ ォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2， 6 -ジメチルフエ二 ル} - 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1-ィル） [ (2_二ト口フエニル）スルホニル]ァミ ノ}フ ニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 61%
MS m/z 610 (MH+)。
実施例 2 6 4 3- {2-フルォロ- 4- [ (4- {4_ [ (4-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテト ラヒ ドロ- 2H -チォピラン -4-ィル）メ トキシ] - 2, 6-ジメチルフエ二ル} - 2， 3-ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1 -ィル）ァミノ]フエ二ノレ }プロパン酸
Figure imgf000316_0002
実施例 1 8 8と同様にして、 3- {2-フルオロ- 4- [ (4- {4 - [ (4 -ヒ ドロキシ- 1，卜 ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィノレ）メ トキシ] -2， 6 -ジメチルフエ 二ル}- 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル）ァミノ]フエ-ル}プロパン酸ェチル から表題化合物を無色結晶として得 。 収率 57%。
MS ra/z 582 (MH+)。
実施例 2 6 5 3_(4 - {(4_{4 - [2 -（ェチルチオ）ェトキシ] - 2, 6-ジメチルフエ二 ノレ } -2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-インデン- 1-ィル） [(2 -二トロフエニル）スルホニル]アミ ノ }-2 -フルオロフェニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000317_0001
3- (2-フルォロ- 4 - {[4 -（4-ヒ ドロキシ- 2, 6-ジメチルフエ二ル）- 2， 3-ジヒ ド 口- 1H -ィンデン -1-ィル] [(2 -二ト口フエニル）スルホニル]アミノ }フエエル）プ 口パン酸ェチル （LOO g、 1.58 tnmol)、 2 -（ェチルチオ）エタノール （0.219 rag 2.06 mraol) およびトリプチノレホスフィ ン (0.417 mg、 2.06 ramol) のテトラヒ ドロフラン （25 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 1, 1' -(ァゾジカルポニル）ジピペリ ジン （0.520 g、 2.06 mmol) を加え 16 時間撹拌した。 反応液をジイソプロピ ルエーテルで希釈し、 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （10%〜80°/。 酢酸ェチル /へキサン） で精製して、 表 題化合物 （1.06 g、 収率 93%) を無色油状物として得た。
MS m/z 721 (MH+) 0
実施例 2 6 6 3- (4- {(4_{4-[2- (ェチルチオ）エトキシ] - 2, 6 -ジメチルフエ二 ノレ卜 2， 3-ジヒ ドロ- 1H -インデン— 1—ィノレ） [(2 -二 トロフエニル）スルホニル]アミ ノ} - 2 -フルオロフ ル）プロパン酸
Figure imgf000317_0002
3 - (4- { (4- {4- [2- (ェチルチオ)エトキ^] -2, 6 -ジメチルフェエル) -2， 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1-ィル） [(2-二ト口フエニル）スルホ二ノレ]アミノ}- 2-フルォ 口フエ-ル）プロパン酸ェチル （1.06 g、 1.47 mmol)、 エタノール (5 raL) お • ょぴテトラヒ ドロフラン （5 mL) の混合物に、 1 規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.94 mL、 2.94 mmol) を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液を 1 規定塩 酸で中和した後、 減圧濃縮し有機溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （20%〜100% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し て、 表題化合物 （0.804 g、 収率 79%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.22-1.32 (3Η, m) , 1.52 (3H, s)， 1.66-1.82 (1H, m) , 1.84 (3H, s)， 2.06-2.20 (2H, m) , 2.43-2.69 (511， m) , 2.87 (4H, q,
J=7.2Hz), 4.06-4.17 (2H, in), 6.06(1H, dd， J=8.7, 2.1Hz), 6.46 (1H, dd, J=10.6, 1.9Hz), 6.51-6.60 (3H， ra)， 6.92—7.00 (2H, m) , 7.34 (1H, t, J=7.5Hz), 7.53-7.63 (2H, m) , 7.68-7.76 (3H, m)。
実施例 2 6 7 3 -（4 - { (4 - {4- [2 -（ェチルスルホニノレ）ェトキシ] - 2, 6 -ジメチル フエエル卜 2， 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル） [(2-二ト口フエニル）スルホ二 ル]アミノ }- 2-フルオロフェュル）プロパン酸
Figure imgf000318_0001
3- (4_{(4_{4_[2_ (ェチルチオ）ェトキシ]- 2， 6-ジメチルフュエル }_2， 3-ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1-ィル） [(2 -二ト口フエ-ル）スルホニル]アミノ}- 2-フルォ 口フエニル）プロパン酸 （0.804 g、 1.16 mmol) の酢酸ェチル （20 raL) 溶液 に、 0 °C 攪拌下、 m-クロ口過安息香酸 （70%、 0.716 g、 2.90 mmol) を加え、 同温で 3 時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （40%〜100% 酢酸ェチル へキサン）で精製し、 表題化 合物 （0,620 g、 収率 74%) を無色油状物として得た。
XH NMR (CDClg) δ ： 1.44 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.53 (3H, s)， 1.65- 1.80 (1H， m), 1.86 (3H, s)， 2.02 - 2.19 (2H， m) , 2.42-2.56 (1H， ra) , 2.59 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.86 (2H, t, J=7.7Hz) , 3.15 (2H, q, J=7.5Hz), 3.38 (2H, t, J=5.1Hz), 4.38 (2H, t, J=5.4Hz), 6.07(1H， dd， J=8.8, 2.0Hz), 6.45 (1H, dd, J=10.6， 2.0Hz), 6.51-6.60 (3H, m) , 6.90 - 7.00 (2H, m)， 7.35 (1H, t, J=7.5Hz), 7.54-7： 66 (2H, m) , 7.68- 7.77 (3H， m)。 .
MS m/z 747 ((M+Na)+)。
実施例 26 8 3- {4 - [ (4- {4- [2 -（ェチルスルホニル）エトキシ] - 2， 6-ジメチル フエニル卜 2, 3 -ジヒ ドロ -1H—ィンデン -1 -ィノレ）ァミノ]- 2 -フルオロフェ-ル }プ 口パン酸塩酸塩
Figure imgf000319_0001
3 -（4- {(4-{4-[2 -（ェチルスルホニノレ）ェトキシ」- 2, 6 -ジメチルフエ-ル} - 2， 3 -ジヒ ドロ— 1H-ィンデン -1—ィル） [(2 --トロフエ二ノレ）スノレホニル]アミノ} -
2 -フルオロフェニノレ）プロパン酸 （0.620 g、 0.856 mml) およびメルカプト酢 酸 （0.181 mg、 1.97 ramol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （20 mL) 溶液に水 酸化リチウム一水和物 （0.143 g、 3.42 mraol) を加え、 室温で 2.5 時間攪拌 した。 反応液を水で希釈し、 1 規定塩酸で中和したのち齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン〜 25% 酢酸ェチル /へ キサン） で精製し、 得られた残渣を酢酸ェチル （10 mL) に溶解させ、 4 規定塩 化水素/酢酸ェチル溶液 （0.170 raL) で処理することにより、 表題化合物を無 色結晶 （0.127 g、 収率 26%) として得た。
'Η NMR (DMSO- d6) δ ： 1.27 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.72 - 1.85 (1H, m), 1.88 (6H, s)， 2.35-2.53 (5H, m), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz) , 3.20 (2H, q, J=7.4Hz) , 3.60(2H， t, J=5.6Hz), 4.34 (2H, t, J=5.6Hz) , 5.06 (1H, t, J=6.9Hz) , 6.54-6.67 (2H, m), 6.76 (2H, s)， 6.90-6.97 (1H, ra), 7.06 (1H, t,
J=8.5Hz), 7.24-7.32 (2H， ra)。
MS m/z 540 (MH+、 フリー体として）。
実施例 2 6 9 3- [6- ({[4，-（2-エトキシェトキシ）- 2，，6，_ジメチルビフエ- ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ） - 2 -メチルピリジン- 3 -ィル]プロパン酸メチル
Figure imgf000320_0001
実施例 9 7と同様にして、 4'_(2 -ェトキシェトキシ）- 2，，6'-ジメチルビフエ ュル- 3-カルバルデヒ ドおよび 3- (6-ァミノ- 2-メチルピリジン- 3 -ィノレ）プロパ ン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 72%。
MS m/z 477 (MH+)。
実施例 2 7 0 3- [6_({[4，-（2-ェトキシェトキシ）- 2', 6'-ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル]メチノレ }ァミノ） - 2_メチルピリジン- 3-ィル]プロパン酸
Figure imgf000320_0002
実施例 1 8 8と同様にして、 3-[6-（{[4'-（2-ェトキシェトキシ）-2'，6'-ジメ チルビフェニル- 3-ィル]メチル }ァミノ） -2-メチルピリジン- 3 -ィル]プロパン酸 メチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 64%。
MS m/z 463 (MH+)。
実施例 2 7 1 3- [2- ({[4' - (2-エトキシェトキシ）- 2', 6'-ジメチルビフエ二 ル -3 -ィル]メチル }アミノ）ピリミジン- 5 -ィル]プロパン酸メチル
Figure imgf000321_0001
実施例 9 7と同様にして、 4' -(2 -エトキシェトキシ） - 2'，6，-ジメチルビフエ ニル -3-カルバルデヒ ドおよび 3 -（2 -ァミノピリ ミジン- 5-ィノレ）プロパン酸メチ ルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 33%。
MS m/z 464 (ΜΗ+)。·
実施例 2 7 2 3- [2- ({[4，-（2-エトキシェトキシ） - 2' , 6' -ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル]メチル }ァミノ）ピリミジン- 5-ィル]プ口パン酸
Figure imgf000321_0002
実施例 1 8 8と同様にして、 3- [2- ({[4，-（2 -ェトキシェトキシ） -2，， 6，-ジメ チルビフエニル- 3-ィノレ]メチル }アミノ）ピリミジン - 5-ィル]プロパン酸メチル から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 39%。
1\{ NMR (CDC13) δ ： 1.20-1.31 (3Η, ra)， 1.97 (6H, s)， 2.56 (2H, t，
J=7.0Hz), 2.75 (2H, t, J=7.0Hz), 3.61(2H， q, J=7.0Hz) , 3.76 - 3.82 (2H, m)， 4.08 - 4.18 (2H, m)， 4.64 (2H, d， J=5.3Hz), 6.50 (1H, s), 6.66 (2H, s)， 7.01(1H, d, J=7.4Hz), 7.10(1H, s) , 7.24- 7.43 (1H， m)， 8.16 (2H, s)。 実施例 2 7 3 3- [2-フルォロ- 4- ({4- [((3-メチルプチル） {4- [4- (トリフルォ ロメチル）フエ-ル]- 1， 3-チアゾール -2-イノレ}ァミノ）メチル]ベンジル }アミノ） フエ-ル]プロパン酸ェチル
Figure imgf000321_0003
3 -（2-フルォロ- 4- {[(2-二ト口フエ-ノレ）スルホ -ル]アミノ }フエ-ル）プロパ ン酸ェチル （1.04 g、 2.63 mmol)、 4- [( (3-メチルブチル） {4- [4- (トリフルォ 口メチル）フェ二ル]- 1， 3-チアゾール -2-ィル}ァミノ）メチル]フェュノレ }メタノ ール （0.950 g、 2.19 mraol) およびトリフエ-ノレホスフィン （0.862 g、 3.20 mraol) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液を室温下攪拌し、 ァゾジカルボン酸 ジェチル （40% トルエン溶液、 1.50 mL、 3.29 mmol) を加え 16 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3%〜60% 齚酸ェチル /へキサン） で精製して、 3_(2-フルォロ -4- {{4- [((3-メチルブチ ノレ） {4- [4 -（トリフルォロメチル）フェニル] - 1, 3-チアゾール -2 -ィル}ァミノ）メ チル]ベンジル } [(2-二ト口フエニル）スルホニル]アミノ }フエエル）プロパン酸 ェチルを黄色油状物として得た。 得られた油状物おょぴメルカプト酢酸 （0.365 g、 3.96 mraol) の N， N -ジメチルホルムアミ ド （20 mL) 溶液に水酸化リチウム 一水和物 （0, 332 g、 7.92 瞧 ol) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 残渣に酢 酸ェチルを加え、 飽和重曹水と'飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （5%〜45% 酢酸ェチル /へキサン）で精製して、 表題化合物 （0.4δ0 g、 収率 33%、 2 工程） を無色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 0.94 (6Η, d， J=6. OHz), 1.18- 1.30 (3H, ra), 1.49- 1.67 (3H, m), 2.54 (2H, t, J=7.7Hz) , 2.84 (2H, t, J=7.7Hz), 3.43- 3.49 (2H, m), 4.06-4.17 (2H, ra)， 4.28 (2H, s)， 4.75 (2H, s)， 6.24-
6.36 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.96(1H, t， J=8.4Hz) , 7.29-7.36 (4H, m)，
7.60(2H， d, J=8.4Hz), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz；)。
MS m/z 628 (MH+) 0
実施例 2 74 3- [2-フルォロ- 4- ({4- [((3-メチルプチル） {4- [4- (トリフルォ ロメチル）フエエル]- 1, 3 -チアゾール- 2-イノレ}ァミノ）メチル]ベンジル }ァミノ） フエニル]プロパン酸
Figure imgf000323_0001
3- [2 -フルォ口 - 4- ( {4- [ ( (3 -メチルブチル) {4 - [4- (トリフルォロメチル）フエ ニル] - 1， 3-チアゾール- 2-ィル }アミノ）メチル]ベンジル }アミノ）フエ-ル]プロ パン酸ェチル (0. 450 g、 0. 720 ramol) のエタノール （6 mL) およびテトラヒ ドロフラン （15 mL) 混合溶液に 1 規定水酸化ナトリウム （4. 32 mL、 4. 32 mmol) を加えて 60 でで 1 時間攪拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をジェチルエーテル一^ ~キサンから再結晶して、 表 題化合物 （0. 274 g、 収率 64%) を無色結晶として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 0. 94 (6Η, d, J=6. OHz) , 1. 50-1. 68 (3H, m) , 2. 61 (2H, t, J=7. 7Hz) , 2. 85 (2 H, t, J=7. 7Hz) , 3. 42—3. 50 (2H， ra) , 4. 28 (2H, s) , 4. 75 (2H, s)， 6. 25- 6. 37 (2H, m) , 6. 80 (1H, s)， 6. 97 (1H, t， J=8. 4Hz) , 7. 31 (4H, s)， 7. 60 (2H, d, J=8. 1Hz) , 7. 94 (2H, d, J=8. lHz)。
MS ra/z 600 (MH+) 0
実施例 2 7 5 3- [2-フルォロ- 4- ( {4_ [ ( (3-メチルプチル） {4- [4- (トリフルォ 口メチル）フェ二ル] - 1, 3 -チアゾール- 2 -ィル}ァミノ）メチル]ベンジル }ァミノ） フエニル]プロパン酸 二塩酸塩
Figure imgf000323_0002
実施例 4 0と同様にして、 3- [2-フルオロ- 4 -（{4 - [ ( (3-メチルプチル） {4- [4 - (ト Vフルォロメチル）フエニル] - 1， 3-チアゾール -2-ィル }ァミノ）メチル]ベン ジル }ァミノ）フエエル]プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 66%
S m/z 600 (MH+、 フリー体として）。 実施例 2 7 6 3 - [4-({[4'— (2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6， -ジメチルビフエ- ル- 3 -ィル]メチル }ァミノ）- 2, 6 -ジフルォ口フエ -ル]プ口パン酸ェチル
Figure imgf000324_0001
実施例 9 7と同様にして、 4'- (2-エトキシェトキシ）- 2，， 6， _ジメチルビフエ ニル -3-カルバルデヒ ドおよび 3- (4 -ァミノ _2， 6 -ジフルオロフェニル）プロパン 酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 78%。
MS m/z 512 (MH+)。
実施例 2 7 7 3 - [4- ({[4， -（2-ェトキシェトキシ）- 2，， 6， -ジメチルビフエェ ル- 3-ィル]メチル }ァミノ） - 2， 6 -ジフルオロフェ -ル]プロパン酸
Figure imgf000324_0002
実施例 1 8 8と同様にして、 3-[4 -（{[4'_(2-ェトキシェトキシ） -2，，6，-ジメ チルビフエ二ル- 3-ィル]メチル }アミノ）- 2， 6-ジフルオロフェ -ル]プロパン酸 ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 72%。
MS m/z 484 (腿 +)。
実施例 2 7 8 3- {2， 6 -ジフルォロ- 4- [(4- {[(2-フエニルェチル）（4 -フエ二ル- 1， 3 -チアゾール -2 -ィノレ）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸 ェチノレ
Figure imgf000324_0003
実施例 9 7と同様にして、 4- { [ (2-フエ.ニルェチル）（4-フエニル- 1， 3-チアゾ 一ル- 2-ィル）ァミノ]メチル }ベンズァルデヒ ドおよび 3- (4 -アミノ- 2, 6 -ジフル オロフェニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 24 0
MS m/z 612 (MH+)。
実施例 2 7 9 3- {2, 6-ジフルォ口 -4- [ (4- { [ (2-フエエルェチル） （4-フェニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル）アミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000325_0001
実施例 1 8 8と同様にして、 3- {2， 6 -ジフルオロ- 4_ [ (4- { [ (2-フエ二ルェチ ル） (4 -フエ二ル- 1, 3-チアゾール- 2-ィル）ァミノ]メチル }ベンジル）ァミノ]フ ュル }プロパン酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 67%。
MS m/z 584 (MH+)。
実施例 2 8 0 3- (2-フルォ口 -4- { [4- (4 -メ トキシ- 2, 6-ジメチルフエニル） - 2, 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンデン - 1-ィノレ]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000325_0002
実施例 2 5 4と同様にして、 3 -（2-フルオロ- 4- { [4- (4 -ヒ ドロキシ- 2， 6-ジメ チルフエエル） - 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1-ィル] [ (2-二ト口フエニル）スルホ ニル]アミノ }フエニル）プロパン酸ェチルぉよびメタノールから表題化合物を黄 色油状物として得た。 収率 53%。
MS m/z 462 (MH+)。
実施例 2 8 1 3-（2-フルオロ- 4- { [4-（4-メ トキシ- 2, 6 -ジメチルフエエル）- 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル]アミノ}フエニル）プロパン酸
Figure imgf000326_0001
実施例 1 8 8と同様にして、 3 -（2-フルオロ- 4 - {[4_ (4 -メ トキシ -2, 6 -ジメチ ルフエニル) -2, 3-ジヒ ドロ - 1H -ィンデン - 1 -ィル]アミノ }フエニル）プロパン酸 ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 100%。
XH MR (CDC13) δ ： 1.76-1.89 (1H, m), 1.95(3H， .s)， 1.96-1.97 (3H, ra)，
2.41-2.61 (3H, m), 2.65 (2H, ΐ, J=7.7Hz), 2.89 (2H, t, J=7.7Hz),
3.82 (3H, s), 5.01 (1H, t, J=6.7Hz) , 6.38-6.46 (2H, m) , 6.67 (2H, s) , 7.02 (2H, t， J=8.4Hz), 7.23— 7.36 (2H， ra)。
実施例 2 8 2 3 -（2 -フルオロ- 4_{[4- (4 -メ トキシ- 2, 6 -ジメチルフエエル）- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インデン- 1 -ィノレ]アミノ}フエエル）プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000326_0002
実施例 4 0と同様にして、 3- (2-フルォロ _4 - {[4- (4 -メ トキシ- 2， 6 -ジメチル フエ-ル）- 2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル]アミノ}フエニル）プロパン酸か ら表題化合物を無色結晶として得た。 収率 66%。
XH NMR (DMSO— d6) δ ： 1.77 - 1.93 (7Η, ra)， 2.31-2.53 (5H， m), 2.68— 2.78 (2H, m), 3.75 (3H, s)， 5.04-5.12 (1H, m) , 6.55 - 6.80 (4H, m) , 6.95 (1H, d， J=6.2Hz), 7, 10(1H， br s), 7.23— 7.36 (2H， m)。
実施例 2 8 3 3- [4-({4-[(3，5-ジフヱ-ル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル] - 3 -ィソプロポキシベンジル }ァミノ）- 2, 6-ジフルオロフェニル]プロパン酸ェチ ル
Figure imgf000327_0001
3_(2, 6-ジフルォロ- 4 - {[(2_二トロフエ-ル）スルホニル]アミノ}フエニル）プ 口パン酸ェチル （0.425 g、 1.03 mmol)、 {4- [ (3, 5-ジフエエル _1H-ピラゾー ノレ- 1-ィノレ）メチノレ] -3—ィソプロポキシフエ-ノレ }メタノ一ノレ (0.315 g、 0.790 mmol) およびトリフエニルホスフィン （0.312 g、 1.19 mmol) のテトラヒ ドロ フラン （15 mL) 溶液を室温下攪拌し、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルェ ン溶液、 0.540 mL、 1.19 mmol) を加え 16 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20%〜80% 酢酸ェチル /へキ サン） で精製して、 3-(4-{{4-[(3, 5-ジフエ-ル- 1H-ピラゾール -1 -ィル）メチ ル]- 3-ィソプロポキシベンジノレ } [(2-二ト口フエニル）スルホニル]アミノト 2, 6- ジフルオロフェニル）プロパン酸ェチルを黄色油状物として得た。 得られた油状 物およびメルカプト酢酸 （0.169 g、 1.84 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミ ド （15 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 （0.154 g、 3.68 raraol) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水と飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 ,をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （5%〜40% 酢酸ェチル へキサン） で精製して、 表題化 合物 （0.431 g、 収率 90%、 2 工程） を黄色油状物として得た。
Hi MR (CDC13) δ ： 1.18-1.27 (9Η, m) , 2.47-2.55 (2Η, ra), 2.82-2.89 (2Η, m),. 4.12 (2H, q, J=7.1Hz), 4.20 (2H, d, J=4.2Hz) , 4.47-4.59 (1H, m) , 5.38 (2H, s), 6.02-6.17 (2H, m) , 6.70 (1H, s)， 6.76- 6.82 (3H, m)， 7.27- 7. 5 (8H， m), 7.83-7.90 (2H， m)。
MS m/z 610 (MH+)。
実施例 28 4 3- [4- ({4_[(3，5-ジフエ-ル- 1H -ピラゾール- 1-ィル）メチル] - 3 -ィソプロポキシベンジル }ァミノ） - 2, 6 -ジフルオロフェニノレ]プロパン酸
Figure imgf000328_0001
3- [4- ({4_[(3， 5-ジフエニル- 1H-ピラゾール- 1 -ィル）メチル] - 3 イソプロボ キシベンジル }ァミノ）_2， 6-ジフルオロフェニル]プロパン酸ェチル （0.431 g、 0.710 mmol) のエタノール （5 mL)、 テトラヒ ドロフ.ラン （8 mL) 混合溶液に 1 規定水酸化ナトリウム （2.12 mL、 2.12 mmol) を加えて 60 でで 1 時間攪 拌した。 反応混合物を 1 規定塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をジ ェチルエーテル一へキサンから再結晶し、 表題化合物 （0.310 g、 収率 75%) を 無色結晶として得た。
:H NMR (DMS0-d6) δ ： 1.14 (6Η, d, J=6. OHz), 2.33 (2H, t, J=7.8Hz), 2.65 (2H, t, J=7.8Hz), 4.18 (2H, d, J=5.7Hz) , 4.49 - 4.63 (1H, m)，
5.30 (2H, s)， 6.19 (2H, d, J=10.7Hz), 6.65 (1H, t， J=5.8Hz), 6.71—
6.77 (1H, m), 6.78- 6.85 (1H, m) , 6.92-7.03 (2H， m) , 7.25 - 7.35 (1H， m)，
7.37-7.51 (7H, m)， 7.79-7.88 (2H, m) , 12.13(1H, s)。
MS ra/z 582 (MH+)。
実施例 2 8 5 3- (4_{ [4- (2, 6-ジメチルフエノキシ） -2, 3 -ジヒ ドロ _1H-インデ ン- 1_ィル]アミノ}- 2-フルオロフェニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000328_0002
実施例 2 54と同様にして、 4- (2, 6 -ジメチルフエノキシ）ィンダン- 1 -オール および 3- (2-フルォロ— 4- {[(2 -二トロフエ-ル）スルホニル]アミノ}フエニル） プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得た。 収率 40%。
MS m/z 448 (MH+)。 実施例 2 8 6 3-(4_{[4-(2,6-ジメチルフェノキシ）-2，3-ジヒ
ン- 1_ィル]アミノ } -2-フルオロフェニル）プロパン酸
Figure imgf000329_0001
実施例 1 8 8と同様にして、 3 - (4- { [4- (2, 6-ジメチルフエノキシ） -2, 3-ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -Ί-ィル]アミノ}-2 -フルオロフェニノレ）プロパン酸ェチルから 表題化合物を無色結晶として得た。 収率 47°/。。
^ NMR (CDC13) δ 1.90-2.05 (1H, m), 2.13 (6H, s)， 2.60-2.74 (3H, ra)， 2.89 (2H, t, J=7.6Hz), 2.93-3.05 (1H, m) , 3.12-3.24 (1H， m) , 5.01 (1H, t J=6.7Hz), 6.22 (1H, dd, J=7.6Hz, 1.0Hz), 6.42 (2H, . d, J=10.6Hz), 6.91- 7.19 (6H, m)。
実施例 2 8 7 3 - {2-フルォロ- 4- [(4-{[5- (トリフルォロメチル)ピリジン- 2 -ィ ル]ォキシ } -2， 3-ジヒ ドロ -1H -ィンデン - 1-ィル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸ェ チル
Figure imgf000329_0002
実施例 2 54と同様にして、 4-{[5-(トリフルォロメチル）ピリジン - 2-ィル」 ォキシ }インダン- 1-オールおよび 3- (2-フルォロ- 4- {[(2-二ト口フエュル）スル ホニル]アミノ }フ ニル）プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として 得た。 収率 39%。
MS ra/z 489 (MH+)。
実施例 2 8 8 3- {2-フルォロ- 4- [(4- {[5- (トリフルォロメチル）ピリジン- 2 -ィ ル]ォキシ } -2， 3 -ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1-ィル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000330_0001
実施例 1 8 8と同様にして、 3-{2 -フルォロ- 4 - [(4 - {[5- (トリフルォロメチ ル）ピリジン- 2-ィル]ォキシ }- 2， 3-ジヒ ドロ- 1H -インデン -1-ィル）アミノ]フエ -ル }プロパン酸ェチルから表題化合物を無色結晶として得た。 収率 65%。
XH NMR (CDC13) δ 1.81—1.96 (1H， m)， 2.50— 2.75.(4H, m), 2.77-2.95 (3H, m), 5.02(1H， t, J=6.8Hz), 6.36— 6.48 (2H， in), 6.94— 7.12 (3H， in), 7.24- 7.36 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz)， 8； 43 (1H, s)。
実施例 28 9 3 -（2， 6-ジフルォロ- 4- {[4- (4-メ トキシ- 2， 6 -ジメチルフエ二 ル） -2， 3-ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1-ィル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000330_0002
実施例 2 54と同様にして、 4 -（4 -メ トキシ- 2， 6 -ジメチルフエエル）インダ ン- 1_オールおよび 3— (2, 6—ジフノレ才口一 4_{[(2_二トロフエ二ノレ）スルホ -ル]ァ ミノ }フエ-ル）プロパン酸ェチルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収 率 66%。
MS m/z 502 ((M+Na)+)。
実施例 2 9 0 3 -（2， 6 -ジフルォロ- 4-{[4 -（4-メ トキシ- 2, 6 -ジメチルフエ二 ル） - 2, 3 -ジヒ ドロ- 11-トインデン -1-ィル]アミノ}フエ二ノレ）プロパン酸
Figure imgf000330_0003
実施例 1 8 8と同様にして、 3-（2, 6 - フルォロ- 4- {[4- (4-メ トキシ- 2， 6 -ジ メチルフエニル） - 2， 3-ジヒ ドロ- 1H -ィンデン -1-ィル]アミノ}フエ二ノレ）プロパ ン酸ェチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 54%。
元素分析値 C27H27N03F2として
計算値： C, 71.82； H, 6.03; N, 3.10。
実験値： C, 71.76; H, 6.28; N, 2.91。
実施例 2 9 1 3 -（2， 6-ジフルォロ- 4- {[4- (4-メ トキシ- 2, 6 -ジメチルフエ二 ル）- 2, 3 -ジヒ ドロ二 1H -インデン -1-ィル]アミノ}フエ.ニル）プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000331_0001
実施例 40と同様にして、 3 -（2， 6 -ジフルォ口 _4 - { [4- (4-メ トキシ- 2, 6-ジメ チルフエュノレ）_2， 3_ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -1-ィル]アミノ }フエエル)プロパン 酸から表題化合物を無色結晶として得た。 収率 79%。
元素分析値 C27H28N03F2C1 として
計算値： C, 66.46; H, 5.78； N, 2.87。
実験値： C, 66.43； H, 5.81; N, 2.58。
実施例 2 9 2 3_{4-[({4'- [(1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4 - ィル）メ トキシ] -2，， 6' -ジメチルビフエニル -3-ィノレ }メチル）了ミノ] - 2 -フルォ 口フエュル }プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000331_0002
3 -（2-フルォ口- 4- { [ (4， -ヒ ドロキシ- 2，， 6， -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル）メ チル] [(2 -二ト口フエニル）スノレホニノレ]アミノ}フエュノレ）プロパン酸 tert -プチ ル （0.60 g、 0.95 ramol) 、 テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4-ィルメタノール (0.14 g、 1.05 mmol) およびトリフエ-ルホスフィン （0.28 g、 1.05 mmol) のテトラヒ ドロフラン （5 raL) 溶液に、 筆温攪拌下、 ァゾジカルボン酸ジェチ ル （40% トルエン溶液、 0.56 mL、 1.24 mmol) を加え 2 時間撹拌した。 反応 液に上述と同量の試薬 （テトラヒドロ- 2H-チォピラン - 4-ィルメタノール、 トリ • フエニルホスフィンおよびァゾジカルボン酸ジェチル) を加え、 さらに 2 時 間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =V2) で精製し、 油状 物 （0.23 g) を得た。 得られた油状物の酢酸ェチル （2 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌 下、 m-クロ口過安息香酸 （70%、 0.16 g、 0.64 mmol). を加え、 室温で 3 日間 攪拌した。 反応液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =V2) で精製し、 3-(4-{({4'-[(1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキ シ]- 2，， 6， -ジメチルビフエニル- 3-ィル }メチル) [(2-ェト口フエニル)スルホ二 ノレ]アミノ}-2_フルオロフェニル）プロパン酸 tert -プチル （0.13 g、 収率 17%、 2 工程） を淡黄色油状物として得た。 得られた 3 -（4-{({4'- [(1, 1 -ジォキシド テトラヒ ドロ- 2H チォピラン - 4-ィル）メ トキシ]- 2，，6'-ジメチルビフエ二ル- 3 - イノレ}メチル) [(2—二トロフエ-ノレ）スルホ二ノレ]アミノ}— 2 -フルォロフエ-ノレ）プ 口パン酸 tert-プチノレ （0.13 g、 0.16 mmol) およびメノレカプト酢酸 （0.03 mLヽ 0.49 瞧 ol) の Ν,Ν -ジメチルホルムアミ ド （2 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 水酸 化リチウム一水和物 （0.0.4 g、 0.98 mmol) を加え、 同温で 1 晚攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製して、 表題化合 物 （0.08 g、 収率 85%) を無色結晶として得た。
MS m/z 596 (丽 +)。
実施例 2 9 3 3- {4- [({4'- [(1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4 - ィル）メ トキシ]- 2'，6，-ジメチルビフエニル- 3 -ィル }メチル）ァミノ] - 2-フルォ 口フエ-ル}プロパン酸
Figure imgf000333_0001
3 - {4- [({4， -[(1, 1_ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキ シ] - 2， ,6'-ジメチルビフエニル -3-ィル }メチル)ァミノ]- 2 -フルオロフェニル } プロパン酸 tert-プチル （0.08 g、 0.14 ramol) の塩化メチレン （2 mL) 溶液 に、 0 °C 攪拌下、 'トリフルォロ酢酸 （2 mL) を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を飽和重曹水で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣を酢酸ェチルーへキサンから結晶化させて、 表題化合物 （0.06 g、 収率 78%) を無色結晶として得た。
MS ra/z 540 (MH+)。
実施例 2 94 3 - {2 -フルォロ- 4- [({4，_[(4-ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォ ピラン -4-ィノレ）メ トキシ] -2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3 -ィル}メチル）ァミノ] フエ二ル}プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000333_0002
実施例 1 0と同様にして、 3- (2-フルォロ _4_{({4'- [(4-ヒ ドロキシテトラヒ ド口 - 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] -2,， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3-ィル}メ チル) [(2 -二ト口フエ二ノレ）スルホニル]アミノ}フエ二ノレ）プロパン酸ェチルから 表題化合物を無色油状物として得た。 収率 62%。
MS m/z 552 (MH+)。
実施例 2 9 5 3 - {2 -フルオロ- 4-[({4'- [(4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H-チォ ビラン- 4-ィル）メ トキシ]- 2， ， 6， -ジメチルビフェ二ル- 3 -ィル}メチル）ァミノ] フエ二ル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000334_0001
3_{2-フルォロ_4_[({4，_[(4-ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -ィ ル）メ トキシ] - 2', 6'-ジメチルビフエニル -3-ィル }メチル）ァミノ]フエニル; [プ 口パン酸ェチル （0.81 g、 1.47 mmol) のメタノール （8 mL) およびテトラヒ ドロフラン （4 mL)—の混合物に、 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液 （4.41 mL) を 加え、 50 °C で 1.5 時間撹拌した。 反応液を 1 M塩酸で中和した後、 酢酸ェ チルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =2/3) で精製し、 無色油状物を得た （0.79 g)。 得られた油状物を酢酸ェチル (6 mL) で希釈し、 メタンスルホン酸 （0.15 raL、 1.52 mmol) を加えた。 ここ にジェチルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取、 洗浄、 乾燥して、 表題化合物 (0.81 g、 収率 89» を無色結晶として得た。
MS ra/z 524 (MH+) (フリー体として）。
実施例 2 9 6 3 - {2 -フルオロ- 4-[({4 [(4 -ヒ ドロキシ- 1-ォキシドテトラヒ ド 口- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ]- 2', 6'-ジメチルビフエニル -3-ィル }メチ ル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸ェチル .
Figure imgf000334_0002
3- (2-フルオロ- 4- {({4'- [(4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4 -ィ ル）メ トキシ] -2', 6，-ジメチルビフエニル- 3-ィル }メチル） [(2-二トロフエニル） スノレホニル]アミノ }フエニル）プロパン酸ェチル （2.24 g、 3.04 ramol) の酢酸 ェチル （15 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下、 m-クロ口過安息香酸 (70%、 0.46 g、
1.88 隱 ol) を加え、 室温で 3 日間攪拌した。 反応液を 1 M 水酸化ナトリウム 水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜 酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール =17/3) で精製して、 3- (2 -フルォロ -4- {({4'- [(4 -ヒ ドロキシ- 1 -ォキシドテトラヒ ドロ- 2Η -チォピラン _4_ィル）メ トキ シ]- 2', 6'-ジメチルビフエ-ル- 3 -ィル }メチル） [(2_二ト口フエ-ル）スルホ二 ル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチル （1.36 g、 収率 60%) を無色非晶性粉末 として得た。 得られた 3- (2-フルオロ- 4_{({4，- [(4 -ヒ ドロキシ- 1 -ォキシドテ トラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2，， 6， _ジメチルビフエ二ル- 3-ィ ル}メチル） [ (2 -二トロフエエル）スルホ -ル]アミノ }フエニル）プロパン酸ェチ ル （1.36 g、 1.81 mmol) およびメルカプト酢酸 （0.38 mL、 5.43 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミ ド （10 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 水酸化リチウム一水 和物 （0.46 g、 10.86 mmol) を加え、 同温で 3 時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈し、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル =9/1〜酢酸ェチル） で精製して、 表題化合物 （0.52 g、 収率 50%) を無色油状物として得た。
MS ra/z 568 (MH+)。
実施例 2 9 7 3 - {2-フルォロ- 4- [({4， - [(4 -ヒ ドロキシ- 1-ォキシドテトラヒ ド ロ- 2H-チォビラン- 4-ィル）メ トキシ]- 2， , 6'-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル }メチ ル）ァミノ]フエ-ル}プロパン酸
Figure imgf000335_0001
実施例 1 0と同様にして、 3- {2-フルォロ _4-[({4，- [(4 -ヒ ドロキシ- 1-ォキシ ドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] -2' , 6'-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル}メチル）ァミノ]フエ二ル}プ口パン酸ェチルから表題化合物を無色結晶 として得た。 収率 85%。
S m/z 540 (MH+)。 実施例 2 9 8 3- (2-フルォロ- 4-{[(4，- .ヒ ドロキシ- 2，， 6' -ジメチルビフエ二 ル- 3-ィル）メチル]アミノ}フエニル）プロパン酸 tert-ブチル
Figure imgf000336_0001
実施例 2 24と同様にして、 4，-ヒ ドロキシ _2，， 6， _ジメチルビフエ二ル- 3 -力 ルバルデヒ ドおよび 3- (4 -ァミノ- 2-フルオロフェニル）プロパン酸 tert-プチ ルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 92%。
MS ra/z 450 (MH+)。
実施例 2 9 9 3- {4-[({4'- [3 -（ジェチルホスホノ）プロポキシ ]_2'，6'-ジメチ ノレビフエエル- 3-ィル }メチル）ァミノ]- 2-フルオロフェ-ノレ）プロパン酸
Figure imgf000336_0002
3-(2-フルォロ- 4- {[(4， -ヒ ドロキシ- 2' , 6, -ジメチルビフエニル- 3_ィル）メ チル]アミノ}フエエル）プロパン酸 tert-ブチル （0.67 g、 1.49 mmol) の Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド （7.5 mL) 溶液に、 0 °C 撹拌下、 水素化ナトリウム (60%、 0.06 g、 1.49 ramol) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 （3-プロモプ 口ピル）ホスホン酸ジェチル （0.60 mL、 2.97 mmol) およびヨウ化カリウム
(0.05 g、 0.30 mmol) を加えた。 反応溶液を 50 °C で 5 時間、 その後室温で 1 晚撹拌した後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウム乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =3/7) で精製 して、 黄色油状物 （1.05 g) を得た。 得られた油状物のトルエン （5 mL) 溶液 に、 トリフルォロ酢酸 （5 mL) を室温で加え、 1 時間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 残渣を飽和重曹水で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を分取 HPLC で精製して、 表題化合物 （0.29 g、 .収率 34%、 2 工程） を無色油状物とし て得た。
MS m/z 572 (MH+)。
実施例 3 0 0 3 - (4- { [ (4， - { [tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } -6-ィソ プロポキシ -2' , 6' -ジメチルビフエ-ル- 3 -ィル）メチル] [ (2 -二ト口フエニル）ス ゾレホニル]アミノ}- 2 -フルオロフェ-ノレ）プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000337_0001
実施例 5 0と同様にして、 (4' - { [tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } -6 - ィソプロポキシ - 2'， 6， -ジメチルビフエニル- 3_ィル）メタノールおよび 3- (2 -フ ルォ口- 4- {[(2-ェト口フエニル)スルホニル]アミノ }フエエル）プロパン酸ェチ ルから表題化合物を黄色油状物として得た。 収率 77%。
XH NMR (CDC13) δ ： 0.21 (6Η, s) , 0.99(9Η, s)， 1.08 (6Η, d， J=6.0Hz), 1.21 (3H, t, J=7.2Hz)， 1.79 (6H, s) , 2.53 (2H, t, J=7.7Hz), 2.87 (2H, t， J=7.7Hz), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 4.18- 4.28 (1H， m) , 4.84 (2H, s),
6.51 (2H, s), 6.68 - 6.79(3H， ra) , 6.85 (1H, d， J=8.5Hz), 7.03 (1H, t,
J=8.2Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz)', 7.47- 7.55 (1H, m), 7.57-7.72 (3H m)。
実施例 30 1 3- (2-フルォ口- 4_{[(4，-ヒ ドロキシ- 6-ィソプロポキシ -2，， 6， _ ジメチルビフエニル- 3-ィル)メチル] [(2_ニト口フエニル）スルホニル]アミノ} フエニル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000337_0002
実施例 1 40と同様にして、 3- (4_{[(4，_{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォ キシト 6 -ィソプロポキシ -2', 6' -ジメチルビフエ二ル- 3_ィル）メチル ] [(2_-ト 口フエ-ル）スルホニル]アミノ}- 2-フルオロフェニル）プロノヽ0ン酸ェチルから表 • 題化合物を淡黄色非晶性粉末として得た。 収率 89%。
MS m/z 665 (MH+)。
実施例 30 2 3-(4-{({4'-[(1, 1-ジォキシドテトラヒドロ -2H -チォピラン - 4 - ィル）ォキシ ]_6-ィソプロポキシ -2'， 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル }メチ ル） [ (2 -二ト口フエ'二ノレ）スルホエル]アミノ}_2-フルオロフェニノレ）プロパン酸 ェチル
Figure imgf000338_0001
3- (2-フルォ口- 4- {[(4'-ヒ ドロキシ- 6-ィソプロポキシ- 2' , 6， _ジメチルビフ ェニル -3-ィル）メチル] [(2_ニト口フエ二ノレ）スノレホニゾレ]アミノ }フエニル）プロ パン酸ェチル （0.59 g、 0.89 raraol) 、 テトラヒ ドロ -2H -チォピラン- 4-オール (0.12 g、 0.98 mraol) およびトリフエェノレホスフィン （0.30 g、 1.16 ramol) のテトラヒ ドロフラン （8 raL) 溶液に、 室温攪拌下、 ァゾジカルポン酸ジェチ ル （40°/。 トルエン溶液、 0.53 mL、 1.16 ramol) を加えて 1 時間撹拌した。 反 応液に上述の同量の試薬 （テトラヒドロ -2Η-チォピラン- 4-オール、 トリフエ二 ルホスフィンおよびァゾジカルポン酸ジェチル） を加え、 さらに 24 時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精製して、 油状物
(0.64 g) を得た。 得られた油状物の酢酸ェチル （9 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下、 m -クロ口過安息香酸 （70%、 0.44 g、 1.78 mmol) を加え、 同温で 2 時間攪拌 した。 反応液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜酢酸ェチル） で精製し、 3- (2-フルォロ- 4 - {({6 -ィソプロポキシ -2' , 6' -ジメチル- 4' - [ (1 -ォキシドテトラヒドロ- 2H -チォ ビラン -4-ィル）才キシ]ビフエエル- 3-ィル }メチル） [ (2 -二ト口フエエル)スルホ ュル]アミノ}フヱニル）プロパン酸ェチル （0.42 g、 収率 61%、 2 工程） を淡 黄色油状物として得た。 得られた 3 -（2-フルオロ- 4- {({6 -イソプロポキシ - 2', 6' -ジメチル -4'- [(1-ォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）ォキ シ]ビフエエル -3-ィル }メチル） [(2-ニトロフエニル）スルホ -ル]アミノ}フエェ ル）プロパン酸ェチル （0.42 g、 0.54 mmol) の酢酸ェチノレ （6 mL) の溶液に、 0 °C 攪拌下、 m -グロ口過安息香酸 （70°/。、 0.15 g、 0.59 mmol) を加え、 同温 で 1.5 時間攪拌した。 反応液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製し、 表題化合物 （0.40 g、 収率 93%) を無色油状物として得た。 MS m/z 797 (MH+)。
実施例 30 3 3-{4-[({4'-[(1, 1 -ジォキシドテトラヒドロ- 2H-チォピラン - 4 - ィル）ォキシ ]-6 -ィソプロポキシ - 2'， 6'ージメチルビフエエル- 3-ィル }メチル）ァ ミノ ]-2_フルオロフェエル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000339_0001
実施例 1 0と同様にして、 3- (4 - {({4'- [(1, 1-ジォキシドテトラヒドロ- 2H -チ ォピラン- 4 -ィノレ）ォキシ ]-6-ィソプロポキシ - 2'， 6， -ジメチルビフエニル _3 -ィ ル}メチル) [(2-ュト口フエニル）スルホニル]アミノ }- 2-フルオロフェ -ル）プロ パン酸ェチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。 収率 86%。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.13 (6Η, d, J=6.0Hz), 1.23 (3H, t， J=7.2Hz), 1.97 (6H, s), 2.28-2.43 (2H, ra) , 2.44— 2.60 (4H, m) , 2.84 (2H, t， J=7.7 Hz), 2.88-3.01 (2H, ra) , 3.38 - 3.54 (2H, ra), 4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 4.23 (2H, s), 4.26-4.37 (1H, m)， 4.62-4.70 (1H, m)， 6.24-6.37(211， m)，
6.65 (2H, s), 6.89-7.01 (3H, m) , 7.22-7.31 (1H, m)0 実施例 3 0 4 3- {4- [({4'- [(1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4 - ィル）ォキシ] - 6 -ィソプロポキシ - 2'， 6'-ジメチルビフエ二ル- 3-ィル }メチル）ァ ミノ]- 2-フルオロフェニル }プロパン酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000340_0001
実施例 2 9 5と同様にして、 3 - {4 - [({4，- [(1, 1 -ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H- チォピラン- 4-ィル）ォキシ ]-6-ィソプロポキシ -2'， 6' -ジメチルビフエ二ル- 3- ィル}メチノレ）ァミノ]- 2-フルォ口フエエル }プロパン酸ェチルから表題化合物を 無色結晶として得た。 収率 77%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.13 (6Η, d， J=6. OHz), 1.81 (6H, s)， 2.27- 2.57 (6H, m), 2.79 (3H, s)， 2.82-3.01(411, m)， 3.35-3.52 (2H， m) , 4.33-4.47 (3H， m), 4.60-4.69 (1H, m) , 6.57-6.71 (3H, m) , 6.86— 6.95 (2H， m) , 6.99 (1H, dd, J=8.3， 1.7Hz), 7.18(1H， t, J=8. OHz), 7.36(1H， dd, J=8.5, 2.3Hz) 0 実施例 3 0 5 3_(2-フルォロ-4-{({4，-[(4-ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H -チォ ビラン- 4 -ィル)メ トキシ] -6-ィソプロポキシ -2' , 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィ ル}メチル） [(2 -二トロフエニル）スルホ二ノレ]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチ ル
Figure imgf000340_0002
3- (2-フルォ口- 4- { [ (4' -ヒ ドロキシ- 6 -ィソプロポキシ- 2，， 6， -ジメチルビフ ェニノレ- 3-ィル）メチル] [(2 -二ト口フエニル）スルホニル]アミノ }フエニル)プロ パン酸ェチル （993 mg、 1.49 mmol) および 1-ォキサ -6-チアスピロ [2.5]オタ タン （779 rag、 5.98 mmol) の N， N -ジメチルホルムアミ ド （10 mL) 溶液に炭 酸カリゥム （827 mg、 5.98 瞧 ol) を加え、 80 °C で 1 晩撹拌した。 反応液に 食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル =9八〜へキサン/酢酸ェチル =1/1) で精製して、 表題化合物 （605 mg、 収率 51%) を黄色油状物として得た。
ln NMR (CDC13) δ 1.11(6H， d, J=6.2Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.75- 1.92(811, m), 2.01-2.16 (2H, m) , 2.21 (III, s), 2.39 - 2.59 (4H, in),
2.87 (2H, t, J=7.6Hz), 3.02-3.17 (2H, ra) , 3.78 (2H, s), 4.12(211， q， J=7.2Hz), 4.27-4.38 (1H, m) , 4.83 (2Η,· s) , 6.60 (2H, s)， 6.67—6.79 (3H, ra), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz), 7.02 (1H, t, J=8.2Hz), 7.22 (1H, dd， J=8.5, 2.4Hz)， 7.47-7.72 (411, ra)。
実施例 3 0 6 3- (2-フルォ口- 4- { ( {4' - [ (4 -ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテト ラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -ィル）メ トキシ] _6_イソプロポキシ -2'，6 '-ジメチル ビフエニル -3-ィノレ }メチル） [ (2-二トロフエエル）スノレホニノレ]アミノ }フエニル） プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000341_0001
3_(2-フルオロ- 4- {({4 [(4-ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-ィ ル）メ トキシ] - 6 -ィソプロポキシ- 2， , 6' -ジメチルビフェニル -3-ィル}メチ ル） [(2-二トロフエニル）スルホニル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチル (605 mg、 0.76 mraol) の酢酸ェチル （5 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下、 m-クロ口過安息 香酸 （70°/。、 413 rag、 1.67 mraol) を加え、 室温で 4 日間攪拌した。 反応液を 1 M 水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/2) で精製して、 表題化合物 (400 mg、 収率 63%) を淡黄色油状物として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.12 (6Η, d， J=6. OHz), 1.22 (3H, t, J=7.2Hz),
1.84 (6H, s), 2.16-2.34 (4H, m) , 2.47-2.58 (3H, m), 2.81 - 3.02 (4H， ra) , 3.41-3.57 (2H, ra) , 3.87(2H， s)， 4.11(2H, q, J=7.2Hz), 4.28 - 4.40 (1H， ra), 4.84 (2H, s)， 6.60 (2H, s), 6.68-6.79 (3H, m)， 6.86 (1H, d， J=8.7Hz), 7.03 (1H, t, J=8.2Hz), 7.20(1H, dd, J=8.5, 2.3Hz)， 7.47— 7.73 (4H， m)。 実施例 3 0 7 3 - {2-フルォ口- 4- [ ( {4' - [ (4 -ヒ ドロキシ- 1, 1 -ジォキシドテト ラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ]- 6-イソプロポキシ - 2， ， 6'-ジメチル ビフエ二ル- 3-ィル }メチル）アミノ]フエ二ル}プロパン酸ェチル
Figure imgf000342_0001
実施例 1 0と同様にして、 3 -（2-フルォロ -4- {({4' - [(4 -ヒ ドロキシ _1， 1-ジ 才キシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4 -ィノレ）メ トキシ] -6-ィソプロポキシ - 2，， 6' -ジメチルビフエ -ル -3-ィル}メチル） [(2 -二ト口フエニル)スルホニル]ァ ミノ }フエニル）プ口パン酸ェチルから表題化合物を淡黄色非晶性粉末として得 た。 収率 90%。
¾ NMR (CDC13) δ ： 1.14 (6Η, d, J=6. OHz), 1.23 (3H, t, J=7.2Hz),
1.97 (6H, s), 2.16-2.34 (4H, m) , 2.48-2.58 (3H, m), 2.84 (2H, t，
J=7.6Hz) , 2.90-3.01 (2H, ra), 3.42-3.57 (2H， m)， 3.88 (2H, s)， 4.11 (2H， q, J=7.2Hz), 4.23 (2H, s)， 4.28-4.39 (1H, m) , 6.25— 6.36 (2H， m) ,
6.63 (2H, s)， 6.90-7.00 (3H, ra)， 7.22-7.29 (1H, m)。
実施例 3 0 8 3- {2_フルォロ -4- [({4'_[(4-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジォキシドテト ラヒ ドロ- 2H-チォピラン -4-ィル）メ トキシ] -6 -ィソプロポキシ -2', 6'-ジメチノレ ビフェニル _3 -ィル}メチル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000343_0001
実施例 4と同様にして、 3 - {2 -フルオロ- 4- [({4'- [(4 -ヒ ドロキシ- 1,1 -ジォ キシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4_ィル）メ トキシ]- 6-イソプロポキシ- 2' , 6' -ジメチルビラエニル- 3 -ィル}メチル）ァミノ]フエ-ル}プロパン酸ェチル から表題化合物を淡黄色油状物として得た。 収率 79%
NMR (CDC13) δ ： 1.14(6H, d, J=6.0Hz), 1.97 (6H, s) , 2.17 (1H, s),
2.20— 2.33 (4H, ra)， 2.60 (2H, t， J=7.6Hz), 2.84 (2H, t, J=7.6Hz) , 2.89—
3.01 (2H, m), 3.41- 3.56 (2H, m) , 3.87(2H， s)， 4.23 (2H, s)， 4.28-
4.40 (1H, ra), 6.24 - 6.37 (2H, m) , 6.63 (2H， s) , 6.89-7.01 (3H, m) , 7.22- 7.29(1H, m)。
実施例 309 3_{2-フルォロ- 4- [({6 -ィソプロポキシ -2，，6'-ジメチル- 4， - [(2-メチル- 1， 3-チアゾール -4-ィル） トキシ]ビフエ二ル- 3 -ィル }メチル）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸ェチル '
Figure imgf000343_0002
3- (2-フルォロ- 4- {[(4'-ヒドロキシ- 6-ィソプロポキシ -2', 6，-ジメチルビフ ェニル -3-ィノレ）メチル] [(2 -ェト口フエ二ノレ）スノレホニノレ]アミノ}フエニル）プロ パン酸ェチル （0.61 g、 0.91 mmol)、 （2-メチル -1, 3 -チアゾール- 4-ィル）メタ ノール （0.13 g、 1.00 mmol)、 およびトリブチルホスフィン （0.36 mL、 1.37 mmol) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 1， -(ァゾジカ ルポニル）ジピペリジン （0.36 g、 1.37 mmol) を加え 1.5 時間撹拌した。 反 応液に上述と同量の試薬 （（2-メチル -1,3 -チアゾール -4 -ィル）メタノール、 ト 1, 1， -（ァゾジカルボニル）ジピペリジン） を加え さらに 2 時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した後、 残渣を塩基 性シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン • /酢酸ェチル =1八） で精製して、 油状物 （0.75 g) を得た。 得られた油状物およ びメルカプト酢酸 （0.20 raL、 2.91 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド （5 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 水酸化リチウム一水和物 （0.24 g、 5.82 mmol) を 加え、 同温で 1 晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水および 飽和食塩水で洗浄、'無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェ チル =1八） で精製して、 表題化合物 （0.40 g、 収率 75%、 2 工程） を無色油状 物として得た。
MS ra/z 591 (MH+)。
実施例 3 1 0 3- {2-フルォロ _4-[( {6-イソプロポキシ -2，，6， -ジメチル- 4， _ [ (2 -メチル- 1， 3-チアゾール -4 -ィル）メ トキシ]ビフェニル -3-ィル}メチル）ァミ ノ]フエ-ル}プロパン酸
Figure imgf000344_0001
実施例 4と同様にして、 3- {2 -フルォロ -4- [({6_イソプロポキシ - 2',6'-ジメ チル- 4'- [(2-メチル- 1， 3 -チアゾ ^ル- 4-ィノレ）メ トキシ]ビフエ二ル- 3-ィル }メ チル）ァミノ]フエ二ル}プロパン酸ェチルから表題化合物を無色油状物として得 た。 収率 98%
MS ra/z 563 (MH+)。
実施例 3 1 1 3- (2-フルォロ- 4- {({4， _[ (4-ヒ ドロキシ -1, 1-ジオ^シドテト ラヒド口 - 2H -チォピラン -4-ィノレ）メ トキシ]- 2'，6, 6' -トリメチルビフエ二ル- 3- ィル }メチル) [(2 -二トロフエ二ノレ）スルホ二ノレ]アミノ}フエュル）プロパン酸ェ チル
Figure imgf000345_0001
4 -（{ [5 （ヒ ドロキシメチル） -2, 2'， 6-トリメチルビフエ-ル- 4 -ィノレ]ォキ シ}メチル）テトラヒ' ド口 -2H-チォピラン- 4-オール (182 tng、 0. 49 瞧 1)、 3- (2 -フルォロ- 4 - { [ (2-二トロフエ-ノレ）スルホニル]アミノ}フエニル）プロパン酸 ェチル (214 mg、 0. 54 mmol)およびトリフエニルホスフィン （257 mgヽ 0. 98 隨 ol) のテトラヒ ドロフラン （3 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 ァゾジカルボン酸 ジェチル (40% トルエン溶液、 0. 45 mL、 0. 98 mmo l) を加えて 1 晚撹拌した 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精製して、 油状物 （373 mg) を得た。 得られた油状物の酢酸ェチル （4 mL) の溶液に、 0 °C 攪拌下、 m_ クロ口過安息香酸 (70%、 266 rag, 1. 08 mmol) を加え、 室温で 1 日間攪拌し た。 反応液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン/酢酸ェチル =9/ 1〜へキサン/酢酸ェチル =1/2)、 続いて塩基性シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢 酸ェチル =1/3) で精製して、 表題化合物 （189 mg、 収率 49%) を無色油状物と して得た。
• MS m/z 783 (MH+) 0
実施例 3 1 2 3 - {2 -フルオロ- 4- [ ( {4，- [ (4 -ヒ ドロキシ- 1， 1-ジォキシドテト ラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -ィル）メ トキシ] - 2' , 6， 6' -トリメチルビフエ二ル- 3_ ィル }メチル）アミノ]フエエル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000346_0001
3_(2-フルオロ- 4-{({4，- [(4-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H - チォピラン- 4 -ィノレ）メ トキシ] - 2', 6， 6'-トリメチルビフエ二ル- 3-ィル }メチ ノレ） [(2 -二ト口フエニル）スルホニル]アミノ}フエニル）プロパン酸ェチル （189 rag, 0.24 raraol) およびメルカプト酢酸 （50.1 μ L、 .0.72 mraol) の Ν,Ν-ジメ チルホルムアミ ド （2 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 （60.4 mg、 1.44 mraol) を加え、 室温で 2 日攪拌した。 残渣に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/2) で精製して、 表題化合物 （133 mg、 収率 93%) を無色油状物として得た。 MS m/z 598 (MH+)。
実施例 3 1 3 3-{2-フルォロ-4-[({4'_[(4-ヒ ドロキシ- 1， 1 -ジォキシドテト ラヒ ドロ -2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2' ,'6, 6' _トリメチルビフエニル- 3 - ィル }メチル）アミノ]フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000346_0002
3_{2-フルオロ- 4 - [({4，- [(4 -ヒ ドロキシ- 1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H - チォピラン - 4 -ィル）メ トキシ] - 2，，6,6'-トリメチルビフエニル- 3 -ィル }メチル） ァミノ]フエ二ル}プロパン酸ェチル （133 mg、 0.22 mmol) のメタノール （0.5 mL) およびテトラヒドロフラン （1 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶 液 （0.66 mL) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を 1 M 塩酸で中和した 後、 食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢 酸ェチル =9/1〜酢酸ェチル） で精製して、.表題化合物 （72.7 mg、 収率 58%)·を 無色非晶性粉末として得た。
XH NMR (CDC13) δ ： 1.89 (6Η, s) , 1.94(3H, s), 2.17-2.33 (4H, m) ,
2.60 (2H, t, J=7.6Hz), 2.84 (2H, t, J=7.7Hz) , 2.89— 3.01 (2H， ra)， 3.42-
3.57 (2H, m), 3.87(211, s), 4.28 (2H, s), 6.22-6.35 (2H, ra) , 6.66 (2H, s) 6.90-6.99 (2H, m), 7.19- 7.30 (2H， m)。
MS m/z 570 (MH+)。
実施例 3 1 4 3- {≥ -フルォロ- 4- [({4' - [(4-ヒ ドロキシ _1， 1-ジォキシドテト ラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4_ィル）メ トキシ] -2'，6， 6' -トリメチルビフエ-ル- 3- ィル }メチル）アミノ]フエュル }プロパン酸 カルシウム塩
Figure imgf000347_0001
3- {2-フルオロ- 4_[({4，- [(4 -ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2Η- チォピラン- 4-ィル）メ トキシ]- 2' , 6， 6' -トリメチルビフエ-ル- 3-ィル }メチル） ァミノ]フエ-ル}プロパン酸 （57.0 mg、 0.10 mmol) のメタノール （1 mL) 溶 液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 （0.10 mL) を加えた。 続いて塩化カルシゥ ム （6.2 rag, 0.05 mmol) の水溶液を徐々に加えた。 析出した固体を濾取し、 水 で洗浄した後、 減圧乾燥して、 表題化合物 （32.2 mg、 収率 55%) を無色非晶性 粉末として得た。
^ NMR (DMSO- d6) δ 1.79 (6Η, s)， 1.86 (3H, s), 1.95 - 2.23 (6H， m)， 2.58 (2H, t, J=8.1Hz), 2.94— 3.08 (2H， ra), 3. 17- 3.33 (2H， ra), 3.83 (2H, s), 4.21 (2H, d, J=5.8Hz) , 5.29(1H, s), 6.16-6.34 (3H, m) , 6.71 (2H, s)
6.83-6.95 (2H, m) , 7.16-7.29 (2H， m)0
元素分析値 C62H7。N2012S2F2Ca'3.5 H20 として
計算値： C， 60.03； H， 6.26; N， 2.26。
実測値： C， 60.19; H， 6.23； N, 2.09。 実施例 3 1 5 3_(4_{({6- (ァセチルァミノ）- 4，- [(4 -ヒドロキシテトラヒドロ- 2H -チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] -2'， 6' -ジメチルビフェ二ル- 3 -ィル}メチ ル） [(2-二ト口フエニル）スルホュル]アミノ}-2 -フルオロフヱ-ル）プロパン酸 ェチル
Figure imgf000348_0001
N- {5- (ヒ ドロキシメチル） -4' _[ (4 -ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] -2，， 6，-ジメチルビフエニル- 2-ィル }ァセ トアミ ド （148 mg、 0.36 ramol) 、 3 -（2—フノレオ口- 4-{ [(2—二トロフエ二ノレ）スルホニル]アミノ}フ ェエル）プロパン酸ェチル (157 mg、 0.40 ramol) およびトリフエニルホスフィ ン （189 mg、 0.72 ramol) のテトラヒ ドロフラン （4 mL) 溶液に、 室温攪拌下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （40% トルエン溶液、 0.33 mL、 0.72 mmol) を加え 1 日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン/酢酸ェチル =9/1〜へキサン/酢酸ェチル =1/3) で精製し、 表題化合物 （262 mg、 収率 83%) を無色非晶性粉末として得た。
MS m/z 794 (MH+)。
実施例 3 1 6 3 -（4- {({6- (ァセチルァミノ）- 4， _[ (4 -ヒ ドロキシ- 1，1_ジォキ シドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4-ィル）メ トキシ] - 2'， 6'-ジメチルビフエ二 ノレ— 3—イノレ}メチル） [(2—二ト口フエニル）スルホニル]アミノ}— 2—フノレオロフェニ ル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000349_0001
3 -（4- {({6- (ァセチルァミノ） - 4'-[ (4-ヒ ドロキシテトラヒ ドロ- 2H-チォビラ ンー 4一ィル）メ トキシ]—2'， 6，—ジメチルビフエエルー 3—ィル }メチル） [(2 -二トロフ ェニル）スルホニル]アミノ } - 2 -フルオロフェニル）プロパン酸ェチルの酢酸ェチ ル （3 mL) 溶液に、 0 °C 攪拌下、 m -クロ口過安息香酸 (70%、 179 mg、 0.73 ramol) を加え、 室温で 5 時間攪拌した。 反応液を 1 M 水酸化ナトリゥム水溶 液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =7/3〜酢酸ェ チル） で精製して、 表題化合物 （246 mg、 収率 90%) を無色非晶性粉末として 得た。
MS m/z 826 (MH+)。
実施例 3 1 7 3- {4-[ ({6 -（ァセチルァミノ） -4， - [(4-ヒ ドロキシ -1, 1-ジォキ シドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2', 6'-ジメチルビフエ二 ノレ一 3—ィノレ }メチル）ァミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロパン酸ェチル
Figure imgf000349_0002
3_ (4 - {({6 -（ァセチルァミノ）- 4，- [(4 -ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2' , 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィル }メ チル） [(2 -二ト口フエ-ル）スルホニル]アミノ}- 2 -フルォロフエ-ノレ）プロパン 酸ェチノレ (246 mg、 0.30 mmol) およびメルカプト酢酸 （62.6 ； u L、 0.90 ramol) の N，N -ジメチルホルムアミ ド （2 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 (75.5 mg、 1.80 隱 ol) を加え、 室温で 3 日攪拌した。 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =7/3〜酢酸 ェチル） で精製し、 表題化合物 （176 mg、 収率 92%) を無色油状物として得た。 XH NMR (CDC13) δ ： 1.23 (3Η, t， J=7.2Hz), 1.94 (6H, s) , 1.95 (3H, s)， 2.23-2.34 (4H, m) , 2.45 (1H, s) , 2.53 (2H， t， J=7.7Hz), 2.83 (2H, t， J=7.7Hz), 2.91-3.03 (2H, m)， 3.43-3.58 (2H, m) , 3.90 (2H, s), 4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 4.29(211， s) , 6.21-6.34 (2H, m) , 6.64 (1H, s) , 6.72 (2H, s)， 6.89-7.02 (2H, m) , 7.35(1H, dd, J=8.4， 2.0Hz), 8.37 (1H, d， J=8.5Hz)。 実施例 3 1 8 3- {4- [({6 -（ァセチルァミノ）_4，- [(4 -ヒ ドロキシ -1, 1-ジォキ シドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ]- 2'， 6'-ジメチルビフエ二 ル— 3 -ィル}メチル）ァミノ：！ -2-フルォ口フエ二ル}プロパン酸
Figure imgf000350_0001
3_{4_[({6_ (ァセチルァミノ）- 4，_[(4-ヒ ドロキシ _1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロ -2H-チォピラン- 4-ィル）メ トキシ] - 2'， 6' -ジメチルビフエュル- 3-イノレ}メ チル）ァミノ]- 2 -フルオロフェニル }プロパン酸ェチル （173 mg、 0.27 mmol) のメタノール （1 mL) およぴテトラヒ ドロフラン （2 mL) 混合溶液に 1 M 水酸 化ナトリウム水溶液 （0.81 mL) を加え、 室温で 1 晚撹拌した。 反応液を 1 M 塩酸で中和した後、 食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール =9/1) で精製して、 表題化合物 （103 mg、 収率 62%) を黄色非晶性粉末として得た。
XH NMR (CDCI3) δ ： 1.93 (6Η, s)， 1.95 (3H, s)， 2.20-2.34 (4H, m),
2.59(2H， t, J=7.6Hz), 2.83 (2H, t， J=7.6Hz), 2.89- 3.02 (2H， m) , 3.41- 3.60 (2H, m)', 3.89 (2H, s), 4.29 (2H, s)， 6.21—6.35 (2H， ra), 6.66 (1H, s)， 6.72 (2H, s)， 6.89-7.02 (2H, ra) , 7.34 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 8.36(1H， d, J=8.3Hz)。
MS m/z 613 (MH+) 0
実施例 3 1 9 3 - {4- [({6 -（ァセチルァミノ） - 4，- [(4-ヒ ドロキシ- 1， 1 -ジォキ シドテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4 -ィノレ）メ トキシ] -2', 6'-ジメチルビフエ二 ル- 3 -ィル }メチル）アミノ] -2 -フルオロフェ-ル }プロパン酸 カルシウム塩
Figure imgf000351_0001
3 - {4- [({6- (ァセチルアミノ）- 4'- [(4-ヒ ドロキシ- 1， 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4-ィノレ）メ トキシ] -2' , 6' -ジメチルビフエニル- 3-ィノレ }メ チル）ァミノ] -2-フルオロフェニル }プロパン酸 （86.3 mg、 0.14 mmol) のメタ ノール （1 mL) 溶液に 1 M 水酸化ナトリウム溶液 （0.14 raL) を加えた。 続い て塩化カルシウム （8.7 mg、 0.07 mmol) の水溶液を徐々に加えた。 析出した固 体を濾取し、 水で洗浄した後、 減圧乾燥して、 表題化合物 （39.2 mg、 収率 44%) を無色非晶性粉末として得た。
XH NMR (DMSO- d6) 6 ： 1.82 (6Η, s) , 1.83(12Η, s)， 1.95- 2.07 (4Η， ra) ,
2.08-2.25 (8Η, m)， 2.60 (4Η, t, J=7.7Hz), 2.92 - 3.08 (4Η， m) , 3.15-
3.36 (4Η, m), 3.83 (4Η， s), 4.22 (4Η, d, J=5.5Hz) , 5.31 (2H, s), 6.17-
6.35 (6H, m)， 6.69 (4H, s)， 6.84- 6.95 (4H, m)， 7.26 (2H, d, J=8.5Hz),
7.60 (2H, d, J=8.5Hz), 8.47 (2H, s：)。
元素分析値 C64H72N4014S2F2Ca'2.5 H20 として
計算値： C， 58.74； H， 5.93; N, 4, 28。
実測値： C， 58.67； H, 5.88; N, 4.20。 製剤例 1 (カプセルの製造)
1) 実施例 1の化合物 3 0 rag 2) 微粉末セルロース 1 0 rag
3) 乳糖 1 9 mg
4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
P† 6 0 rag 上記 1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造）
1 ) 実施例 1の化合物 3 0 g
2) 乳糖 ' 5 0 g
3) トウモロコシデンプン 1 5 g
4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム 1 g
1 00 0錠 計 1 4 0 g
上記 1) 、 2) および 3) の全量と 30 gの 4) とを水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を行う。 この整粒末に 1 4 gの 4) および l gの 5) を混合し、 打錠機によ り打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Omgを含有する 錠剤 1 00 0錠を得る。 実験例 1 ヒ ト由来 GPR4 0に対する本発明化合物の E C 50値の決定
E C 5。値の決定にはヒト由来 G PR 40を安定発現した CHO細胞株を用い た。 特に記載が無い限りこれらの CHO細胞株は 1 0%牛胎児血清 （I n V i t r o g e n) を含む o;— MEM培地 （ I n v i t r o g e n) を用いて培養し た。
アツセィ前日に、 ほぼコンフルェントになるまで培養した細胞を、 P B S ( I n V i t r o g e n) を用いてリンスした後、 0. 0 5%T r y p s i n ' ED TA溶液 （I n v i t r o g e n) を用いて剥がし、 遠心操作にて回収した。 得 られた細胞の数を測定し、 培地 l mLあたり 3 x 1 05個の細胞が含まれるよう に希釈し、 B l a c k w e l l e d 9 6— w e l l p l a t e (c o s t e r ) に 1穴あたり 1 00 μ Lずつ分注後、 CO 2培養器にてー晚培養した。 こ のように調製した CHO細胞に各種試験化合物を添加し、 この際の細胞内カルシ ゥム濃度の変動を F L I P R (Mo l e c u l a r D e v i c e ) を用いて測 定した。 F L I P Rにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、 以下の 前処置を施した。
まず、 細胞に蛍光色素 F 1 u o 3— AM (DO J I N) を添加するため、 ある いは F L I P Rアツセィを行う直前に細胞を洗浄するためのアツセィバッファー を作成した。 HB S S ( I n v i t r o g e n、 1 0 0 OmL) に 1 M HE P E S (p H 7. 4、 DO J I N、 2 0mL) を加えた溶液 （以下、 HB S HE P E S溶液） に、 プロべネシド （S i gm a、 7 1 0 m g ) を I N N a O H ( 5 mL) に溶解後、 さらに HB S S/HE P E S溶液 （5 mL) を加えて混 合した溶液 （1 0mL) を添加し、 この溶液をアツセィバッファ一とした。 次に F 1 u o 3 -AM ( 5 0 μ g) をジメチルスルホキシド （W a k o、 2 1 μ L·) に溶解し、 さらに等量の 2 0 %プル口ン酸 （Mo l e c u l a r P r o b e s ) を加え混合後、 牛胎児血清 （1 0 5 μ Ι ) を添加したアツセィバッファー ( 1 0. 6 mL) に加え、 蛍光色素溶液を調製した。 アツセィ前 Sに B l a c k w e l l e d 9 6— w e l l p 1 a t eにまきなおした C H O細胞の培地を 除き、 直ちに蛍光色素溶液を 1穴あたり 1 0 0 / Lずつ分注後、 C02培養器に て 1時間培養し、 細胞に蛍光色素を取り込ませた。 培養後の細胞は上記のアツセ ィバッファーを用いて洗浄した後、 F L I P Rにセットした。 試験化合物は、 事 前にジメチルスルホキシドを用いて希釈し、 ポリプロピレン製 9 6 _w e 1 1 l a t e (サンプルプレート） に 2 μ 1ずつ分注、 — 2 0° Cで凍結保存した。 解凍したサンプルプレートに 0. 0 1 5 %CHAP S (DO J I N) 入りアツセ ィバッファーを 1 9 8 // 1ずつ添加し、 細胞プレートと同時に F L I P Rにセッ トした。 以上の前処置を施した後、 F L I P Rにて各種試験化合物添加後の細胞 内カルシウム濃度の変動を測定した。 そしてそれらの結果より、 各試験化合物で の用量反応曲線を作成し、 E C 5。値を算出した。 その結果を表 1に示した。 表 1
GPR40に対する受容体機能調節作用 化合物番号 EC50 (nM) 実施例 2 く 10 実施例 12 く 100 実施例 18 く 100 実施例 21 く 100 実施例 26 <100 実施例 30 く 100 実施例 33 <100 実施例 37 く 100 実施例 40 'く 100 実施例 44 <100 実施例 47 く 1000 実施例 67 く 100 実施例 70 <100 実施例 86 く 100 実施例 98 く 100 実施例 100 く 1000 実施例 105 く 100 実施例 107 く 100 実施例 1 13 く 100 実施例 117 く 100 実施例 120 く 100 実施例 123 く 100 実施例 127 く 100 実施例 131 く 100 実施例 136 く 100 実施例 1 38 <1000 実施例 146 く 100 実施例 149 く 100 実施例 151 <100 実施例 164 く 100 実施例 169 く 100 実施例 171 く 100 実施例 1 84 く 100 実施例 188 く 100 実施例 200 く 100 実施例 204 <100 実施例 210 く 100 実施例 212 く 100 実施例 218 く 100 産業上の利 可能性
化合物 （I) およびその塩並びにそのプロドラッグは、 優れた GPR40受容 体機能調節作用を有しており、 糖尿病などの予防 ·治療剤として用いることがで さる。 本願は日本で出願された特願 2004- 73576および特願 2004— 24 733 9を基礎としており、 その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims

Figure imgf000356_0001
[式中、
A rは置換されていてもよい環状基 （伹し、 該環状基は 4—ピペリジニル基でな い） を、
環 Bは置換されていてもよい環 （但し、 該環はチアゾール環またはォキサゾール 環でない） を、
Vは結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサー （但し、 一 N = N— を除く） を、
Wは結合手または C i— 6アルコキシ基で置換されていてもよい C i— eアルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは Oまたは CR6R7 (R6および R7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 〇 6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R7は Rl aと結合して 4〜8員環を形成する） を、
R1および Rl aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 一 6アルキル基または C — 6アルコキシ基を、
R2は水素原子、 アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、 R3および R4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。
但し、 Wが結合手であるとき、 環 Bは置換されていてもよいベンゼン環縮合非芳 香環 （但し、 該環はテトラヒドロキノリン環でない） を示す。 ] で表わされる化合物またはその塩 （但し、.3 - [4- [[3 -（テトラヒドロピラン - 2-ィ ルォキシ）ベンジル] -(2， 4， 6-トリメチルベンゼンスルホニル）ァミノ]フエニル] プロピオン酸メチルを除く） 。 2. 部分構造式：
Figure imgf000357_0001
[式中、 Xおよび R1は請求項 1と同意義を、 Yは Oまたは CR6R7 (R6およ び R7は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 C 6アルキ ル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、 R 7は Xに隣接するメ チン基と結合して 4〜8員環を形成する） を示す。 ] である、 請求項 1記載の化 合物。
3. Wが、 C 6アルコキシ基で置換されていてもよい C i— 6アルキレン基であ る、 請求項 2記載の化合物。
4. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
5. R5が、 ヒドロキシ基である、 請求項 1記載の化合物。 6. A rで示される環状基が、 フエニル、 ナフチル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 インドリルまたはジヒドロキノリニルである、 請求項 1記載の化合物。
7. 環 Bで示される環が、 ベンゼン環、 ピラゾール環またはインダン環である、 請求項 1記載の化合物。
8. Vが、 結合手；— O—；—CH = N—；または C卜 6アルキル基、 C7_16 ァラルキル基おょぴ C6— 147リール基から選ばれる置換基をそれぞれ有し.てい てもよい、 一 CH2—、 —CH2CH2—、 — CH20—、 一 NH— CH2—、 - CH2— NH—もしくは一 CH2— NH— CH2—である、 請求項 1記載の化合物。
9. R2が、 水素原子である、 請求項 1記載の化合物。
1 0. [6- ({[4' _(2 -ェトキシェトキシ） -2'，6，-ジメチルビフエエル- 3-ィル]メ チル }アミノ）- 2，3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 3-ィル]酢酸；
3-{4-[({4'- [2- (ェチルスルホニル）エトキシ] -2' , 6， -ジメチルビフェニル -3- ィル }メチル）アミノ]- 2 -フルオロフェエル }プロパン酸；
3-{4-[({2'， 6' -ジメチル- 4' -[3- (2-ォキソピロリジン -1-ィル）プロポキシ]ビ フエニル -3-ィル）メチル）了ミノ] - 2-フルォ口フエエル）プロパン酸；
3_{2-フルォロ- 4- [({4' -[(4-ヒ ドロキシ- 1, 1-ジォキシドテトラヒドロ- 2H -チ ォピラン -4-ィル）メ トキシ] - 2'，6'-ジメチルビフエニル- 3-ィル }メチル）アミ ノ]フエ二ル}プロパン酸；
3-{4-[({4'-[(1, 1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル）ォキシ] - 2'， 6， -ジメチルビフエニル -3-ィノレ }メチノレ）ァミノ]- 2-フルォ口フエ二ル}プロ パン酸；
3- [4- ({[4'- (2-ェトキシェトキシ）- 2，， 3'，5' , 6，-テトラメチルビフエニル -3- ィル]メチル }アミノ） - 2-フルオロフェエル]プロパン酸；
3_{4- [(4_{4- [2- (ェチルスルホニル）ェトキシ ]_2, 6-ジメチルフエ二ル}- 2, 3- ジヒ ドロ- II.トインデン -1-ィル）ァミノ] -2 -フルオロフェニル }プロパン酸； 3 - [2-フルオロ- 4- ({4- [((3 -メチルプチル） {4- [4- (トリフルォロメチル）フエ二 ル] - 1， 3-チアゾール -2 -ィル }アミノ）メチル]ベンジル }ァミノ）フエニル]プロパ ン酸；
3-[4-({4-[(3, 5-ジフエニル- 1H-ピラゾール- 1-ィル）メチル ] -3-ィソプロポキ シベンジル }ァミノ）- 2， 6-ジフルオロフェニノレ]プロパン酸； 3- {2-フルオロ- 4_[({4，-[(4-ヒ ドロキシ- 1,1-ジォキシドテトラヒ ドロ- 2H -チ ォピラン- 4-ィル）メ トキシ] -2'， 6， 6' -トリメチルビフエニル -3-ィル }メチル）ァ ミノ]フエ-ル}プロパン酸；
またはその塩である、 請求項 1記載の化合物。
1 1. 式 （1 ' ) ：
Figure imgf000359_0001
[式中、
Ar ' は置換されていてもよい環状基を、
環 B， は置換されていてもよい環を、
V は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサーを、
Wは結合手または — 6アルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは〇または CR6R7 (R 6および R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 C — eアルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R7は Rl aと結合して 4〜8員環を形成する） を、
R1および R l aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 —6アルキル基または Ci_ 6アルコキシ基を、
R 2は水素原子、 アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、
R 3および R 4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハ口ゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。 ] で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラックを含有してなるイン スリン分泌促進剤。 部分構造式
Figure imgf000360_0001
[式中、 Xおよび R 1は請求項 1 1と同意義を、 Yは Oまたは CR6R7 (R6お よび R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 — 6アル キル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、 R 7は Xに隣接する メチン基と結合して 4〜 8員環を形成する） を示す。 ] である、 請求項 1 のインスリン分泌促進剤。
13. Wが、 C 6アルコキシ基で置換されていてもよい C — 6 基で ある、 請求項 1 2記載のィンスリン分泌促進剤。
Figure imgf000360_0002
[式中、
Ar ' は置換されていてもよい環状基を、
環 B' は置換されていてもよい環を、
V は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺ Wは結合手または C i— eアルコキシ基で置換されていてもよい — 6アルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは Oまたは CR6R7 (R 6および R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 C卜6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R7は Rl aと結合して 4~8員環を形成する） を、
R1および R1 aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 —6アルキル基または C卜 6アルコキシ基を、
R2は水素原子、 C - 6アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、 R3および R4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒ ドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。 ]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる GP R 40受容体機能調節剤。
1 5. 部分構造式：
Figure imgf000361_0001
[式中、 Xおよび R1は請求項 1 4と同意義を、 Yは Oまたは CR6R7 (R6お よび R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— 6アル キル基または置換されていてもよいヒ ドロキシ基を示すか、 R7は Xに隣接する メチン基と結合して 4〜8員環を形成する） を示す。 ] である、 請求項 1 4記載 の G P R 4 0受容体機能調節剤。
1 6. Wが、 C 6アルコキシ基で置換されていてもよい アルキレン基で ある、 請求項 1 5記載の G P R 40受容体機能調節剤。
1 7. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
1 8. 糖尿病の予防 ·治療剤である、 請求項 1 7記載の医薬。 1 9. GPR 40受容体機能調節剤の製造のための、 式 （1 ' ) ：
Figure imgf000362_0001
[式中、
て , は置換されていてもよい環状基を、
環 B' は置換されていてもよい環を、
V は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサーを、
Wは結合手または C アルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは Oまたは CR6R7 (R 6および R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R7は Rl aと結合して 4〜8員環を形成する） を、
R1および Rl aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 Ci — 6アルキル基または C - 6アルコキシ基を、
R2は水素原子、 — 6アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、 R3および R4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。 ]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
20. インスリン分泌促進剤の製造のための、 式 （1 ' )
Figure imgf000363_0001
[式中、 '
A r ' は置換されていてもよい環状基を、
環 B' は置換されていてもよい環を、
V は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサーを、
Wは結合手またはじ 6アルコキシ基で置換されていてもよい アルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは◦または CR6R7 (R6および R7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 〇ト6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R7は Rl aと結合して 4〜8員環を形成する） を、
R1および R l aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基または — 6アルコキシ基を、
R2は水素原子、 C 6アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、
R 3および R 4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハ口ゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。 ] '
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
21. 糖尿病の予防 ·治療剤の製造のための、 請求項 1記載の化合物またはその プロドラッグの使用。
22. 哺乳動物に対して、 式 （1 ' ) ：
Figure imgf000364_0001
[式中、
Ar ' は置換されていてもよい環状基を、
環 B' は置換されていてもよい環を、
V は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサーを、
Wは結合手または Ci eアルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは Oまたは CR6R7 (R 6および R 7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R 7は R1 aと結合して 4〜 8員環を形成する） を、
R1および Rl aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 —6アルキル基または C 6アルコキシ基を、
R2は水素原子、 アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、 R3および R4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。 ]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを含む、 該哺乳動物における GPR 40受容体機能調節方法。
23. 哺乳動物に対して、 式 （1 ' ) ：
Figure imgf000365_0001
[式中、
A r ' は置換されていてもよい環状基を、
環 B' は置換されていてもよい環を、
V は結合手または主鎖の原子数が 1ないし 3個のスぺーサーを、
Wは結合手または C i 6アルコキシ基で置換されていてもよい C 6アルキレン 基を、
Xおよび X aは同一または異なって、 それぞれ CHまたは Nを、
Yは Oまたは CR6R7 (R6および R7は同一または異なって、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 Ci-eアルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基 を示すか、 R7は Rl aと結合して 4〜8員環を形成する） を、
R1および Rl aは同一または異なって、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基または。エー 6アルコキシ基を、
R 2は水素原子、 C _ 6アルキル基または置換されていてもよいァシル基を、 R3および R4は同一または異なって、 それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、 R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基 を示す。 ]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを含む、 該哺乳動物におけるインスリ ン分泌促進方法。
24. 哺乳動物に対して、 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効 量を投与することを含む、 該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
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