JPWO2005087710A1 - アミノフェニルプロパン酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
一方、糖尿病の治療薬として有用な化合物が多数報告されている。
例えば、国際公開第03/072102号パンフレットには、式:
〔R3、R4:H等;R9、R10:H、(C1−C4)アルキル、ハロ、(C1−C4)アルコキシ等;Q:CH2;W:(CH2)rN(R20)(CH2)k(r、k:o;R20:H,C1−C3アルキル等)等;X:CmH2m(m:o、1、2)等;A:カルボキシル、カルボキサミド等;Y、Z:N、S、O;R5:(C1−C6)アルキル等;R6:(C1−C4)アルキル等;R7、R8:(C1−C6)アルキル等;T1:N、O〕で表わされるPPAR転写調節剤が、シンドロームX、2型糖尿病などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
国際公開第02/026732号パンフレットには、式:
〔R3、R4:H等;R30、R40:H;R9:C1−C3アルキル;R10:H,C1−C5アルキル;Q:O、CH2;W:N(R21)(R21:C1−C2アルキル);X:C、CH2C、CCH2;A:カルボキシル、カルボキサミド;Y、Z:N、S、O;R5:(C1−C6)アルキル等:R6:(C1−C4)アルキル等;R7、R8:(C1−C4)アルキル等;T1:N、CH〕で表わされるPPAR転写調節剤が、シンドロームX、2型糖尿病などの予防・治療剤として有用であることが開示されている。
米国特許出願公開第2002/0002203号明細書には、式:
で表わされる化合物は、糖尿病、動脈硬化症、アルツハイマー病、リウマチ様関節炎に有用であることが開示されている。
しかしながら、これら公知の糖尿病治療薬がGPR40受容体機能調節作用を有することは全く開示がなく、これまでGPR40受容体機能調節作用を有する化合物(GPR40アゴニストおよびGPR40アンタゴニストとして有用な化合物)について報告されておらず、GPR40受容体機能調節作用を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式(1)および(1’)で表わされる化合物が予想外にも優れたGPR40受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のGPR40受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[1]式(1):
[式中、
Arは置換されていてもよい環状基(但し、該環状基は4−ピペリジニル基でない)を、
環Bは置換されていてもよい環(但し、該環はチアゾール環またはオキサゾール環でない)を、
Vは結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサー(但し、−N=N−を除く)を、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、Wが結合手であるとき、環Bは置換されていてもよいベンゼン環縮合非芳香環(但し、該環はテトラヒドロキノリン環でない)を示す。]
で表わされる化合物またはその塩(以下、化合物(1)と略記する場合もある。)(但し、3−[4−[[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ベンジル]−(2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホニル)アミノ]フェニル]プロピオン酸メチルを除く)。
[2]部分構造式:
[式中、XおよびR1は上記[1]と同意義を、YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はXに隣接するメチン基と結合して4〜8員環を形成する)を示す。]である、化合物(1)。
[3]Wが、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基である、上記[2]記載の化合物(1)。
[4]化合物(1)のプロドラッグ。
[5]R5が、ヒドロキシ基である、化合物(1)。
[6]Arで示される環状基が、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリルまたはジヒドロキノリニルである、化合物(1)。
[7]環Bで示される環が、ベンゼン環、ピラゾール環またはインダン環である、化合物(1)。
[8]Vが、結合手;−O−;−CH=N−;またはC1−6アルキル基、C7−16アラルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−もしくは−CH2−NH−CH2−である、化合物(1)。
[9]R2が、水素原子である、化合物(1)。
[10][6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸;
3−{4−[({4’−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸;
3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸;
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2,6−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸;
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,5’,6’−テトラメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸;
3−{4−[(4−{4−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸;
3−[2−フルオロ−4−({4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸;
3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸;
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
またはその塩である、化合物(1)。
[11]式(1’):
[式中、
Ar’は置換されていてもよい環状基を、
環B’は置換されていてもよい環を、
V’は結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサーを、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。]
で表わされる化合物もしくはその塩(以下、化合物(1’)と略記する場合もある)またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。
[12]部分構造式:
[式中、XおよびR1は上記[11]と同意義を、YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はXに隣接するメチン基と結合して4〜8員環を形成する)を示す。]である、上記[11]記載のインスリン分泌促進剤。
[13]Wが、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基である、上記[12]記載のインスリン分泌促進剤。
[14]化合物(1’)またはそのプロドラッグを含有してなるGPR40受容体機能調節剤。
[15]部分構造式:
[式中、各記号は上記[12]と同意義を示す。]である上記[14]記載のGPR40受容体機能調節剤。
[16]Wが、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基である、上記[15]記載のGPR40受容体機能調節剤。
[17]化合物(1)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[18]糖尿病の予防・治療剤である、上記[17]記載の医薬。
[19]GPR40受容体機能調節剤の製造のための、化合物(1’)またはそのプロドラッグの使用。
[20]インスリン分泌促進剤の製造のための、化合物(1’)またはそのプロドラッグの使用。
[21]糖尿病の予防・治療剤の製造のための、化合物(1)またはそのプロドラッグの使用。
[22]哺乳動物に対して、化合物(1’)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるGPR40受容体機能調節方法。
[23]哺乳動物に対して、化合物(1’)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるインスリン分泌促進方法。
[24]哺乳動物に対して、化合物(1)またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
本発明の化合物は、優れたGPR40受容体機能調節作用を有しており、糖尿病などの予防・治療剤として、またインスリン分泌促進薬として用いることができる。
発明の詳細な説明
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいC1−6アルキル基」、「置換されていてもよいC2−6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2−6アルキニル基」、「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」、「置換されていてもよいC6−14アリール基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキル基」などが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「C2−6アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブデン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「C2−6アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「C3−8シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリール基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなどが挙げられる。該C6−14アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたC6−14アリールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、2−ビフェニリルメチル、3−ビフェニリルメチル、4−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいC1−10アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基」、「トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」などが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。また、本明細書中の「C1−10アルコキシ基」としては、上記C1−6アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、1−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルスルホニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えばトリメチルシリルオキシ、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよいC1−10アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいC6−14アリールチオ基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基」などが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオなどが挙げられる。また、本明細書中の「C1−10アルキルチオ基」としては、上記C1−6アルキルチオ基に加えて、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばフェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2環または3環式)複素環基、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基、(ii)4ないし10員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも5または6員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えばチエニル(例:2−チエニル、3−チエニル)、フリル(例:2−フリル、3−フリル)、ピリジル(例:2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チアゾリル(例:2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(例:2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、キノリル(例:2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例:1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例:2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(例:1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例:1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例:1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピリダジニル(例:3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、イソチアゾリル(例:3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、イソキサゾリル(例:3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル)、インドリル(例:1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル(例:1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾ[b]チエニル(例:2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例:2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル)などの芳香族複素環基;
例えばピロリジニル(例:1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例:2−オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例:1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピペリジニル(例:1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例:1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、モルホリニル(例:2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例:2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル)、テトラヒドロピラニル(例:2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、オキセタニル(例:2−オキセタニル、3−オキセタニル)、オキソピロリジニル(例:2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソピロリジン−4−イル、2−オキソピロリジン−5−イル、3−オキソピロリジン−1−イル)、ジオキソピロリジニル(例:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)、テトラヒドロチオピラニル(例:2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例:1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−2−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−3−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例:2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)、ジヒドロキノリニル(例:1,2−ジヒドロキノリン−1−イル)、テトラヒドロキノリニル(例:1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例:1−オキシドテトラヒドロチオピラン−2−イル、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−3−イル、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)などの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えばカルボキシル、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例:フェノキシカルボニル等)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例:ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等)などが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、特に断りのない限り、1ないし5個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「C1−6アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、1ないし5個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「C1−6アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C6−14アリール基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C7−16アラルキル基」でモノ−またはジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」および上記「C6−14アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、N−メチル−N−フェニルアミノ、N−エチル−N−フェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」および上記「C7−16アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、N−メチル−N−ベンジルアミノ、N−エチル−N−ベンジルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「N−C1−6アルキル−N−C1−6アルキル−カルボニル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」およびC1−6アルキル−カルボニル基(例:アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル)で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、N−メチル−N−アセチルアミノ、N−エチル−N−アセチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C6−14アリール基」でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、5ないし7員複素環基でモノ−またはジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、5ないし7員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−またはジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」でモノ−またはジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C6−14アリール基」でモノ−またはジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、1−ナフチルスルファモイル、2−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいC1−6アルキル基」、「置換されていてもよいC2−6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2−6アルキニル基」、「置換されていてもよいC1−10アルコキシ基(置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を含む)」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基」および「置換されていてもよいC1−10アルキルチオ基(置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基を含む)」としては、例えば
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(6)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル);
(7)モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−またはジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(12)C3−8シクロアルキル基;
(13)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(14)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基;
(16)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;
(17)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(18)カルバモイル基;
(19)チオカルバモイル基;
(20)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(21)モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(22)モノ−またはジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(23)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例:アセチルアミノ、プロピオニルアミノ);
(24)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(26)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(27)スルファモイル基;
(28)モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;
(29)モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基;
(30)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(31)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(32)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(33)含窒素複素環−カルボニル基(例:ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル);
(34)N−C1−6アルキル−N−C1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(35)モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ);
などから選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「C1−6アルキル基」、「C2−6アルケニル基」、「C2−6アルキニル基」、「C1−10アルコキシ基(C1−6アルコキシ基を含む)」、「C1−6アルキルスルホニルオキシ基」および「C1−10アルキルチオ基(C1−6アルキルチオ基を含む)」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」、「置換されていてもよいC6−14アリール基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいC6−14アリールチオ基」および「置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基」としては、例えば
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(6)置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(7)置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(8)置換されていてもよいC2−6アルキニル基;
(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(10)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(11)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(12)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル);
(13)モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(14)モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基;
(15)モノ−またはジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(16)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(17)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(18)C3−8シクロアルキル基;
(19)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(20)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(21)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基;
(22)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;
(23)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(24)カルバモイル基;
(25)チオカルバモイル基;
(26)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(27)モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(28)モノ−またはジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(29)スルファモイル基;
(30)モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;
(31)モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基(例:ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル);
(35)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−またはジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(36)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例:アセチルアミノ、プロピオニルアミノ);
などから選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
「C3−8シクロアルキル基」、「C6−14アリール基」、「C7−16アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「C6−14アリールオキシ基」、「C7−16アラルキルオキシ基」、「複素環スルホニルオキシ基」、「複素環チオ基」、「C6−14アリールチオ基」および「C7−16アラルキルチオ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、
(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(3)置換されていてもよいC2−6アルキニル基;
(4)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;
(5)置換されていてもよいC6−14アリール基;
(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(7)置換されていてもよいアシル基;
(8)置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル);
(9)スルファモイル基;
(10)モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;
(11)モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基;
などから選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が2個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1ないし2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式:−COR8、−CO−OR8、−SO2R8、−SOR8、−PO(OR8)(OR9)、−CO−NR8aR9aおよびCS−NR8aR9a[式中、R8およびR9は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、R8aおよびR9aは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すが、R8aおよびR9aは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]で表される基などが挙げられる。
R8aおよびR9aが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1ないし2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に1ないし2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、
ホルミル基;
カルボキシル基;
カルバモイル基;
1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例:アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);
1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例:シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
C6−14アリール−カルボニル基(例:ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル);
C7−16アラルキル−カルボニル基(例:フェニルアセチル、2−フェニルプロパノイル);
C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例:フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル);
C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例:ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル);
モノ−またはジ−C1−6アルキルカルバモイル基;
モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
C3−8シクロアルキル−カルバモイル基(例:シクロプロピルカルバモイル);
C7−16アラルキル−カルバモイル基(例:ベンジルカルバモイル);
1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;
ニトロ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例:フェニルスルホニル);
含窒素複素環−カルボニル基(例:ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル);
1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基;
C6−14アリールスルフィニル基;
チオカルバモイル基;
などが挙げられる。
以下に、式(1)および式(1’)中の各記号の定義について詳述する。
ArおよびAr’は置換されていてもよい環状基を示す。ここで、「環状基」としては、例えばC3−8シクロアルキル基、C6−14アリール基、複素環基などが挙げられる。なかでも、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1−ピペリジニルなどが好ましく、さらにフェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ジヒドロキノリニルなどが好ましい。
但し、Arで示される環状基は4−ピペリジニル基でない。
ArおよびAr’で示される環状基は、置換可能な位置に置換基を、例えば1〜5個、好ましくは1〜3個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。環状基が置換基を2以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基は、好ましくは、
(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、C6−14アリール基、C6−14アリールオキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基);
(2)ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(3)C7−16アラルキルオキシ基;
(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、(a)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;(b)C3−8シクロアルキル基;(c)カルボキシル基;(d)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;(e)含窒素複素環−カルボニル基(好ましくはモルホリノカルボニル);(f)C1−6アルキルチオ基;(g)C1−6アルキルスルホニル基;(h)ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル);(i)N−C1−6アルキル−N−C1−6アルキル−カルボニル−アミノ基;(j)モノ−またはジ−C1 −6アルキルホスホノ基;などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基);
(5)ヒドロキシ基;
(6)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(7)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(8)C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基(好ましくはピリジルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、1−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ);
(9)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;
(10)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
などである。
環Bおよび環B’は置換されていてもよい環を示す。ここで、「環」としては、例えば芳香族炭化水素、芳香族複素環などの芳香環;脂環式炭化水素、非芳香族複素環などの非芳香環が挙げられる。
芳香族炭化水素としては、例えば炭素数6〜14の芳香族炭化水素が挙げられる。該芳香族炭化水素の好適な例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレンなどが挙げられる。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えばこれら5ないし7員の単環式芳香族複素環と、1ないし2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環とが縮合した環等が挙げられる。
芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、1H−インダゾール、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、1H−ピロロピリジン、1H−イミダゾピリジン、1H−イミダゾピラジン、トリアジン、イソキノリン、ベンゾチアジアゾールなどが挙げられる。
脂環式炭化水素としては、炭素数3〜12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエンなどが挙げられる。これら脂環式炭化水素は、ベンゼン環と縮合していてもよく、ベンゼン環縮合脂環式炭化水素としては、例えばインダンなどが挙げられる。
シクロアルカンの好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルカン、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[4.2.1]ノナン、ビシクロ[4.3.1]デカンなどが挙げられる。
シクロアルケンの好適な例としては、炭素数3〜10のシクロアルケン、例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどが挙げられる。
シクロアルカジエンの好適な例としては、炭素数4〜10のシクロアルカジエン、例えば2,4−シクロペンタジエン、2,4−シクロヘキサジエン、2,5−シクロヘキサジエンなどが挙げられる。
非芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えばこれら5ないし7員の単環式非芳香族複素環と、1ないし2個の窒素原子を含む6員環、ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環とが縮合した環等が挙げられる。
非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、アゼパン、テトラヒドロピリジン等の単環式非芳香族複素環;ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン等のベンゼン環縮合非芳香族複素環などが挙げられる。
上記した環のなかでも、ベンゼン環、ピラゾール環、インダン環などが好ましく、とりわけベンゼン環が好ましい。
但し、環Bで示される環はチアゾール環およびオキサゾール環でない。
但し、環Bは、Wが結合手であるとき、置換されていてもよいベンゼン環縮合非芳香環(但し、該環はテトラヒドロキノリン環でない)である。ここで、ベンゼン環縮合非芳香環としては、前記したベンゼン環縮合脂環式炭化水素およびベンゼン環縮合非芳香族複素環が挙げられる。ベンゼン環縮合非芳香環は、好ましくは、インダン環、ジヒドロベンゾフラン環などである。とりわけインダン環が好ましい。
環Bおよび環B’で示される環は、置換可能な位置に置換基を、例えば1〜5個、好ましくは1〜3個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。環が置換基を2以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基は、好ましくは、
(1)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(2)C7−16アラルキルオキシ基;
(3)C3−8シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(4)C1−6アルキル基;
(5)C2−6アルケニル基;
(6)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(7)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
などである。
Vは結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサー(−N=N−を除く)を示す。ここでいう「主鎖」はArと環Bとを結ぶ2価の直鎖のことであり、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子(例えば、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など)から選ばれる1〜3個の原子からなり、飽和でも不飽和であってもよい。また、硫黄原子は酸化されていてもよい。但し、−N=N−は除く。
「主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサー」の具体例としては、−(CH2)k−(k=1〜3の整数);−(CH2)k11−O−(CH2)k12−(k11およびk12は独立して0〜2の整数、かつk11+k12=1〜2の整数)(例えば、−OCH2−、−CH2O−等);−(CH2)k21−S(O)k23−(CH2)k22−(k21およびk22は独立して0〜2の整数、かつk21+k22=1〜2の整数。k23は0〜2の整数);−(CH2)k31−(NH)k32−(CH2)k33−(k31およびk33は独立して0〜2の整数、k32は1〜2の整数、かつk31+k32+k33=1〜3の整数);などの飽和鎖およびその一部または全部が不飽和である鎖(例、−CH=CH−、−N=CH−、−CH=N−等)が挙げられる。該主鎖を構成する炭素原子および窒素原子は置換可能な位置に、1または2以上の置換基を有していてもよい。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。なかでも、置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、C1−6アルキル基、C7−16アラルキル基など)およびC6−14アリール基が好ましく、さらにC1−6アルキル基、C7−16アラルキル基およびC6−14アリール基が好ましい。
Vは、好ましくは結合手;−O−;−CH=N−;C1−6アルキル基、C7−16アラルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−もしくは−CH2−NH−CH2−;などである。
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を示す。該「C1−6アルキレン基」は、直鎖状または分岐鎖状であり、例えばメチレン、エチレン、1−メチルエチレン、プロピレン、1−エチルエチレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。該「C1−6アルキレン基」は、置換可能な位置に、例えば、1〜3個、好ましくは1または2個の「C1−6アルコキシ基」を有していてもよい。
Wは好ましくはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基、さらに好ましくはメチレンである。
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを示し、好ましくはCHである。
YはOまたはCR6R7を示す。ここで、R6およびR7は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する。なお、R7がR1aと結合して4〜8員環を形成する場合、R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
該「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基などが好ましい。
R7がR1aと結合して形成する「4〜8員環」としては、例えば環Bとして例示した環のうち、4〜8員環であるものが挙げられる。なかでも、ベンゼン、5ないし7員の単環式芳香族複素環(好ましくは、フラン、チオフェン)、5ないし7員の単環式非芳香族複素環(好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン)、炭素数4〜8のシクロアルケン、炭素数4〜8のシクロアルカジエンなどが好ましい。なかでも、5ないし7員の単環式芳香族複素環(好ましくは、フラン、チオフェン)および5ないし7員の単環式非芳香族複素環(好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン)が好ましい。
部分構造式:
[式中、XおよびR1は前記と同意義を、YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すが、R7はXに隣接するメチン基と結合して4〜8員環を形成する)を示す]である。
ここで、R7がXに隣接するメチン基と結合して形成する「4〜8員環」としては、R7がR1aと結合して形成する「4〜8員環」として前記したものが挙げられる。
R6およびR7は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはヒドロキシ基であり、さらに好ましくは水素原子である。
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を示す。なかでも、水素原子、C1−6アルキル基およびハロゲン原子が好ましく、とりわけ水素原子およびハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)が好ましい。
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を示す。該「置換されていてもよいアシル基」としては、C1−6アルキル−カルボニル基;ニトロ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基;などが好ましい。
R2は好ましくは水素原子である。
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を示し、好ましくは水素原子である。
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、好ましくはヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基であり、さらに好ましくはヒドロキシ基である。
化合物(1)またはその塩は、3−[4−[[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ベンジル]−(2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]フェニル]プロピオン酸メチルを含まない。
化合物(1’)は、好ましくは化合物(1)である。
化合物(1)の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物A]
Arが
置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、C6−14アリール基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基);
ハロゲン原子などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
C7−16アラルキルオキシ基;および
置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基);
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリルまたはジヒドロキノリニル;
環Bが
C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
C7−16アラルキルオキシ基;および
C1−6アルコキシ基;
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環またはピラゾール環;
Vが結合手;−CH2−;−CH2O−;C1−6アルキル基およびC7−16アラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい−NH−CH2−または−CH2−NH−;または−CH=N−;
WがC1−6アルキレン基(好ましくはメチレン);
XがCHまたはN;
XaがCH;
YがOまたはCR6R7、かつR6およびR7が同一または異なって、それぞれ水素原子またはヒドロキシ基;
R1が水素原子またはハロゲン原子;
R1aが水素原子;
R2が水素原子;C1−6アルキル基;C1−6アルキル−カルボニル基;またはニトロ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基;
R3およびR4が同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子;かつ
R5がヒドロキシ基またはC1−6アルコキシ基(好ましくはヒドロキシ基);である化合物。
[化合物B]
Arが
(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、C6−14アリール基、C6−14アリールオキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基);
(2)ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(3)C7−16アラルキルオキシ基;
(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、(a)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;(b)C3−8シクロアルキル基;(c)カルボキシル基;(d)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;(e)含窒素複素環−カルボニル基(好ましくはモルホリノカルボニル);(f)C1−6アルキルチオ基;(g)C1−6アルキルスルホニル基;(h)ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル);(i)N−C1−6アルキル−N−C1−6アルキル−カルボニル−アミノ基;などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基);
(5)ヒドロキシ基;
(6)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(7)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(8)C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基(好ましくはピリジルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ);および
(9)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリルまたはジヒドロキノリニル;
環Bが
(1)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(2)C7−16アラルキルオキシ基;
(3)C1−6アルコキシ基;
(4)C1−6アルキル基;および
(5)C2−6アルケニル基;
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環またはピラゾール環;
Vが結合手;−CH2−;−O−;−CH2O−;C1−6アルキル基およびC7−16アラルキル基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−NH−CH2−、−CH2−NH−または−CH2−NH−CH2−;または−CH=N−;
YがOまたはCR6R7であり、R6およびR7が同一または異なって、それぞれ水素原子またはヒドロキシ基を示すか、R7がR1aと結合して4〜8員環(好ましくは5ないし7員の単環式芳香族複素環(好ましくは、フラン、チオフェン)および5ないし7員の単環式非芳香族複素環(好ましくは、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン))を形成し;
R1が水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子;
R1aが水素原子;かつ
W、X、Xa、R2、R3、R4およびR5が前記[化合物A]と同一である化合物。
[化合物C]
環Bが
(1)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(2)C7−16アラルキルオキシ基;
(3)C1−6アルコキシ基;
(4)C1−6アルキル基;および
(5)C2−6アルケニル基;
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいインダン環;
Wが結合手;かつ
Ar、V、X、Xa、Y、R1、R1a、R2、R3、R4およびR5が前記[化合物B]と同一である化合物。
[化合物D]
Arが
(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基(好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、C6−14アリール基、C6−14アリールオキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基);
(2)ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(3)C7−16アラルキルオキシ基;
(4)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくは、(a)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;(b)C3−8シクロアルキル基;(c)カルボキシル基;(d)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;(e)含窒素複素環−カルボニル基(好ましくはモルホリノカルボニル);(f)C1−6アルキルチオ基;(g)C1−6アルキルスルホニル基;(h)ヒドロキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル);(i)N−C1−6アルキル−N−C1−6アルキル−カルボニル−アミノ基;(j)モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基;などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基);
(5)ヒドロキシ基;
(6)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(7)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(8)C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基(好ましくはピリジルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ、1−オキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ);
(9)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;および
(10)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニルまたは1−ピペリジニル;
環Bが
(1)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(2)C7−16アラルキルオキシ基;
(3)C3−8シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(4)C1−6アルキル基;
(5)C2−6アルケニル基;
(6)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;および
(7)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
から選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ベンゼン環またはピラゾール環;
Vが結合手;−O−;−CH=N−;またはC1−6アルキル基、C7−16アラルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−もしくは−CH2−NH−CH2−;
XおよびXaが同一または異なって、それぞれCHまたはN;
R1aが水素原子またはハロゲン原子;かつ
W、Y、R1、R2、R3、R4およびR5が前記[化合物B]と同一である化合物。
[化合物E]
環Bが
(1)C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基などから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(2)C7−16アラルキルオキシ基;
(3)C3−8シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(4)C1−6アルキル基;
(5)C2−6アルケニル基;
(6)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;および
(7)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
から選ばれる1〜3個の置換基を有していてもよいインダン環;
Wが結合手;かつ
Ar、V、X、Xa、Y、R1、R1a、R2、R3、R4およびR5が前記[化合物D]と同一である化合物。
[化合物F]
[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 塩酸塩 (実施例86);
3−{4−[({4’−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩 (実施例146);
3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩 (実施例149);
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸 (実施例188);
3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩 (実施例204);
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,5’,6’−テトラメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩 (実施例231);
3−{4−[(4−{4−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 塩酸塩 (実施例268);
3−[2−フルオロ−4−({4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸 (実施例274);
3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸 (実施例284);および
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸 カルシウム塩 (実施例314)。
本発明の 化合物(1)および化合物(1’)(特に断りのない限り、これらをまとめて化合物(I)とする)の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
ここで、金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物(I)が酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の金属塩;アンモニウム塩等が、また、化合物(I)が塩基性官能基を有する場合には、例えば無機酸との塩または有機酸との塩が好ましい。
化合物(I)およびそのプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物(I)のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシ基がC1−6アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられ、なかでも化合物(I)のカルボキシ基がメチル、エチル、tert−ブチルなどのC1−6アルキル基でエステル化された化合物が好ましい。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
以下に、化合物(I)の製造法を説明する。
以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物(I)の塩と同様なものが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物(I)(例えば下式(Ia)、(Ia’)、(Ib’)および(Ic’)で表される化合物(それぞれ化合物(Ia)、化合物(Ia’)、化合物(Ib’)、化合物(Ic’)と略す))は、例えば以下の反応式1で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式1
<工程1>
化合物(Ia’)は、式(II)で表される化合物と式(III)で表される化合物(それぞれ化合物(II)、化合物(III)と略す)とを反応させることにより製造することができる。
ただし、化合物(Ia’)におけるWが結合手である場合、本工程は、化合物(III)の代わりに、式
で表される化合物(化合物(III’’)と略す)を用いて行われる。
工程1において、R5’は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を、W1は結合手またはC1−5アルキレン基を、Rは水素原子またはC1−5アルキル基を、他の記号は前記と同義を示す。
W1で示されるC1−5アルキレン基としては、Wとして例示したC1−6アルキレン基のうち、炭素数が1〜5のものが挙げられる。
Rで示されるC1−5アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルなどが挙げられる。
化合物(Ia’)は、化合物(II)と化合物(III)とを還元アミノ化反応(例えば、第4版実験化学講座、第20巻、282−284、366−368頁(日本化学会編);ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、93巻、2897−2904頁、1971年;シンセシス(Synthesis)、135頁、1975年などに記載)に付すことにより製造することができる。該還元アミノ化反応では、化合物(II)と化合物(III)との脱水反応によって生成したイミン体を、還元反応に付すことにより化合物(Ia’)を得る。
脱水反応は、モレキュラーシーブ等の脱水剤あるいは塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどの触媒を系中に加えることにより、促進される。
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物;水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化合物;ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体;テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類;ジボラン;亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類;ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属/液体アンモニア(バーチ還元)などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物(II)1モルに対し、それぞれ約0.25〜約10モル、好ましくは約0.5〜約5モルであり、金属類(バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む)の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約20モル、好ましくは約1〜約5モルである。
また、該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えばパラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。該触媒の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約5〜約1000重量%、好ましくは約10〜約300重量%である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素源の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約5モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常10分間〜100時間、好ましくは30分間から50時間である。反応温度は通常−20〜100℃、好ましくは0〜80℃である。
化合物(III)の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約0.5〜約5モル、好ましくは約1〜約2モルである。
化合物(II)と化合物(III’’)との反応は、化合物(II)と化合物(III)との反応と同様にして行われる。
<工程2>
式(IV)で表される化合物(化合物(IV)と略す)は、化合物(II)と式:R2’−Lで表される化合物(化合物R2’−Lと略す)とを反応させることにより製造することができる。
工程2において、R2’はアシル基を、Lは脱離基を、他の記号は前記と同義を示す。
R2’で示されるアシル基としては、例えば2−ニトロベンゼンスルホニル、4−ニトロベンゼンスルホニル、2,4−ジニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルなどの置換スルホニル基;トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなどの置換カルボニル基などが挙げられる。
Lで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子(例:フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例:メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)、置換基を有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ基(例えば、C1−6アルキル基(例:メチル、エチル)、C1−6アルコキシ基(例:メトキシ、エトキシ)およびニトロから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ基(例:フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ)など;具体例としては、フェニルスルホニルオキシ基、m−ニトロフェニルスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基など)、アシルオキシ基(例:トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシなど)などが挙げられる。
化合物(IV)は、自体公知の方法、例えば化合物(II)と化合物R2’−Lとを、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常10分間〜100時間、好ましくは30分間から50時間である。反応温度は通常−30〜100℃、好ましくは0〜80℃である。
化合物R2’−Lの使用量は、化合物(II)1モルに対し、約0.5〜約5モル、好ましくは約1〜約3モルである。また、塩基の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
<工程3>
化合物(Ib’)は、化合物(IV)と式(V)で表される化合物(化合物(V)と略す)とを反応させることにより製造することができる。
工程3において、L’は脱離基もしくはヒドロキシ基を、他の記号は前記と同義を示す。L’で示される脱離基としては、前記Lとして例示したものが用いられる。
(i)L’がヒドロキシ基の場合、化合物(Ib’)は、化合物(IV)と化合物(V)とを光延反応(例えばシンセシス(Synthesis)、1−27頁、1981年;テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Lett.)、36巻、6373−6374頁、1995年;テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Lett.)、38巻、5831−5834頁、1997年などに記載)に付すことにより製造することができる。該反応では、化合物(IV)と化合物(V)とを、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程2で例示した溶媒が用いられる。
反応時間は通常5分間〜100時間、好ましくは30分間〜72時間である。反応温度は通常−20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
化合物(V)の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約1〜約2モルである。
該アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物(IV)1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約1〜約2モルである。
(ii)L’が脱離基の場合、化合物(Ib’)は、化合物(IV)と化合物(V)とを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。
該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩;ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類;トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリンなどの三級アミン類;水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物;ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド類などが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程2で例示したものが用いられる。
化合物(V)の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、約0.8〜約10モル、好ましくは約0.9〜約2モルである。また、塩基の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
反応時間は通常10分間〜12時間、好ましくは20分間〜6時間である。反応温度は通常−70〜150℃、好ましくは−20〜100℃である。
<工程4>
化合物(Ia’)は、化合物(Ib’)のR2’を脱離させることにより製造することができる。
化合物(Ia’)は、例えばテトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Lett.)、36巻、6373−6374頁、1995年;テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Lett.)、38巻、5831−5834頁、1997年;有機合成化学協会誌、59巻、779−789頁、2001年;などに記載の方法あるいはそれに準じた方法に従うか、あるいは自体公知の脱保護反応によって製造することができる。
R2’が例えば2−ニトロベンゼンスルホニル基、4−ニトロベンゼンスルホニル基または2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基の場合、化合物(Ib’)を、塩基の存在下、チオフェノール、ベンジルメルカプタン、メルカプト酢酸、2−メルカプトエタノールなどのチオール類と反応させるか、大過剰のメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンなどのアミン類と反応させる。
該塩基としては、工程2で例示したものが用いられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程2で例示したものが用いられるが、本工程での溶媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などが好ましい。
チオール類の使用量は、化合物(Ib’)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。また、塩基の使用量は、化合物(Ib’)1モルに対し、約1〜約10モル、好ましくは約2〜約6モルである。
アミン類の使用量は、化合物(Ib’)1モルに対し、約5〜約100モル、好ましくは約10〜約30モルである。
反応時間は通常1分間〜24時間、好ましくは5分間〜6時間である。反応温度は通常−20〜150℃、好ましくは−10〜100℃である。
<工程5>
化合物(Ic’)は、化合物(Ia’)と式:R2’’−Lで表される化合物(化合物R2’’−Lと略す)あるいは(VI)で表される化合物(化合物(VI)と略す)とを反応させることにより製造することができる。
工程5において、式中、R2’’はC1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、R2’’’はC1−5アルキル基を、R’は水素原子またはC1−4アルキル基を、他の記号は前記と同義を示す。
R2’’’で示されるC1−5アルキル基としては、前記Rとして例示したものが用いられる。
R’で示されるC1−4アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
R2’’がC1−6アルキル基である化合物(Ic’)は、工程3で例示した化合物(IV)とL’が脱離基である化合物(V)との反応と同様にして、化合物(Ia’)と化合物R2’’−Lとを反応させることにより、あるいは工程1で例示した化合物(II)と化合物(III)との還元アミノ化反応と同様にして、化合物(Ia’)と化合物(VI)とを反応させることにより製造することができる。
R2’’がアシル基である化合物(Ic’)は、工程2と同様にして、化合物(Ia’)と化合物R2’’−Lとを反応させることにより製造することができる。
<工程6A>
R2が水素原子である化合物(Ia)は、化合物(Ia’)を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
該加水分解反応は、酸または塩基を用い、常法にしたがって行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類;三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類;トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、などの水酸化アルカリ金属;水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類(水和物を含む)などが挙げられる。酸または塩基の使用量は、化合物(Ia’)1モルに対し、約0.5〜約10モル、好ましくは約0.5〜約6モルである。
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類;ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類;シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類;ギ酸、酢酸などの有機酸類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;ジクロロメタシ、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常10分間〜100時間、好ましくは10分間〜24時間である。反応温度は通常−10〜200℃、好ましくは0〜120℃である。
<工程6B>
R2がR2’’すなわちC1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基である化合物(Ia)は、化合物(Ic’)を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
該加水分解反応は工程6Aと同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
反応式1で用いられる化合物(II)、(III)、(III’’)、(V)、(VI)、R2’−Lおよび化合物R2’’−Lは、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
例えば化合物(II)のうち、YがCHR6であり、かつR4が水素原子である化合物(II’)は、例えば反応式2Aで示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することできる。
反応式2A
[式中、L’’は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す]
<工程7>
式(VIII)で表される化合物(化合物(VIII)と略す)は、式(VII)で表される化合物(化合物(VII)と略す)をヘック(Heck)反応に付すことにより製造することができる。
L’’で示される脱離基としては、前記Lとして例示したものが用いられるが、本工程での脱離基としては、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが好ましい。
化合物(VIII)は、化合物(VII)を用いて、自体公知の方法、例えばオーガニック リアクションズ(Org.Reactions)、27巻、345−390頁、1982年に記載の方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。化合物(VIII)は、例えば化合物(VII)をパラジウム触媒および塩基の存在下で、α,β−不飽和エステルと反応させることにより製造することができる。
該α,β−不飽和エステルとしては、例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、クロトン酸メチルなどが用いられる。
該パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジョードビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリトリルホスフィン)パラジウム(II)、クロロフェニルビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)などが用いられる。
該パラジウム触媒の使用量は、化合物(VII)1モルに対し、約0.000001〜約5モル、好ましくは約0.0001〜約1モルである。
本反応では、該パラジウム触媒に対し、約1〜50モル、好ましくは約2〜20モルのホスフィン配位子を共存させることにより、反応を有利に進めることができる場合がある。該ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィンなどのトリアリールホスフィン類;1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンなどのビス(ジアリールホスフィノ)アルキル類などが用いられる。
塩基としては、例えばジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの二級アミン類;トリエチルアミン、トリブチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの三級アミン類;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩類などが用いられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、工程2で例示した溶媒が用いられるが、本工程での溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類などが好ましい。
本反応はアルゴン等の不活性ガス中で行うことが好ましい。
該アクリル酸エステルおよび塩基の使用量は、通常、化合物(VII)1モルに対し、それぞれ約1〜約10モル、好ましくは約1〜約3モルである。
反応時間は用いる試薬、触媒、塩基、反応溶媒の量や種類、反応温度によっても異なるが、通常1〜100時間、好ましくは5〜80時間である。反応温度は通常10〜200℃、好ましくは20〜150℃である。
<工程8>
化合物(II’)は、化合物(VIII)を水素添加反応に付すことにより製造することができる。
水素添加反応は、工程1で例示した水素添加反応と同様にして行うことができる。
化合物(II)のうち、YがCHR7である化合物(II’’)は、例えば反応式2Bで示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式2B
[式中、L’’’は脱離基を、他の記号は前記と同義を示す]
<工程9>
式(X)で表される化合物(化合物(X)と略す)は、式(IX)で表される化合物(化合物(IX)と略す)と、(i)アルキルホスホン酸ジエステルの塩基処理により生成するホスホナートカルボアニオンまたは(II)トリフェニルホスフィンイリドとを反応させることにより、E体またはZ体の配置異性体単独あるいはE体およびZ体の配置異性体混合物として製造される。
本工程は、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティー パーキン トランスアクションズ 1(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1)、2895−2900頁、1996年などに記載の方法、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
アルキルホスホン酸ジエステルまたはトリフェニルホスフィンイリドとしては、例えばジエチルホスホノ酢酸エチル、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル、ジエチルホスホノ−2−フルオロ酢酸エチル、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン、(tert−ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホランなどが用いられる。
アルキルホスホン酸ジエステルまたはトリフェニルホスフィンイリドの使用量は、化合物(IX)1モルに対し、約1〜約3モル、好ましくは約1〜約2モルである。
当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属;例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類;リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等(水和物も含む)が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(IX)1モルに対し、約1〜約5モル、好ましくは約1〜約2モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。該溶媒としては、工程2で例示した溶媒が用いられる。
反応時間は通常1時間〜50時間、好ましくは1時間〜10時間である。反応温度は通常−78〜200℃、好ましくは0〜150℃である。
<工程8A>
R4が水素原子である化合物(II’’)は、化合物(X)を水素添加反応に付すことにより製造することができる。
水素添加反応は、工程1で例示した水素添加反応と同様にして行うことができる。
<工程10>
式(XI)で表される化合物(化合物(XI)と略す)は、化合物(IX)および式(a)で表わされる化合物(化合物(a)と略す)をリフォーマツキー(Reformatsky)反応に付すことにより製造することができる。
Halはハロゲン原子(例、塩素、臭素)を示す。
リフォーマツキー反応は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、41巻、3008−3014頁、1998年などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
<工程11>
式(XII)で表される化合物(化合物(XII)と略す)は、化合物(XI)の水酸基を脱離基L’’’に変換することにより、製造することができる。
L’’’で示される脱離基としては、前記Lとして例示したものが用いられるが、本工程での脱離基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基が好ましい。
本工程は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)、39巻、878−881頁、1974年などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
<工程12>
化合物(II’’)は、化合物(XII)のL’’’を、接触還元反応の条件下で脱離させることにより、製造することができる。
本工程は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(J.Org.Chem.)、39巻、878−881頁、1974年などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
また、化合物(II)のうち、YがOである化合物は、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、43巻、3052−3066頁、2000年などに記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
化合物(III)のうち、VがV1(V1は結合手、置換されていてもよいC1−3アルキレン基、−W3−N(RA)−W2−、−W3−O−W2−または−W3−S(O)k23−W2−を示す)である化合物(III’)は、例えば反応式3で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
V1で示される「置換されていてもよいC1−3アルキレン基」としては、例えば前記Vにおいて例示した置換基をそれぞれ1または2個有していてもよいメチレン、エチレンまたはプロピレンが挙げられる。
反応式3
[式中、W2およびW3は同一または異なって、それぞれ結合手または置換されていてもよいC1−2アルキレン基、Qは−N(RA)−、−O−もしくは−S(O)k23−を、RAは置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、k23は前記と同義を、Mは水素原子または金属(例えばカリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズなどを示し、これらは錯化していてもよい)を、その他の記号は前記と同義を示す]
W2およびW3で示される「置換されていてもよいC1−2アルキレン基」としては、例えば前記Vにおいて例示した置換基をそれぞれ1または2個有していてもよいメチレンまたはエチレンが挙げられる。
<工程13>
化合物(III’)は、(i)化合物(XIII−1)と化合物(XVI−1)とを反応させることにより、あるいは(ii)化合物(XIII−2)と化合物(XVI−2)とを反応させることにより製造することができる。化合物(XIII−1)と化合物(XIII−2)は、特に限定しない限り、化合物(XIII)と総称し、また、化合物(XVI−1)と化合物(XVI−2)は、特に限定しない限り、化合物(XVI)と総称する。
化合物(XIII)と化合物(XVI)との反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属;例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド等の炭素数1ないし6のアルカリ金属アルコキシド;例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなどの有機塩基類;メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム類;リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等(水和物を含む)が挙げられる。
化合物(XIII)と化合物(XVI)との反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類;1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル等のエステル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類;n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;スルホラン;ヘキサメチルホスホルアミド;水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物(XIII)と化合物(XVI)との反応は、一般に金属触媒を用いて促進させることができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物〔例:酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体など〕;ニッケル化合物〔例:テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(O)、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)など〕;ロジウム化合物〔例:塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)など〕;コバルト化合物;銅化合物〔例:酸化銅、塩化銅(II)など〕;白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。これらの金属触媒の使用量は、化合物(XIII)1モルに対し、約0.000001〜約5モル、好ましくは約0.0001〜約1モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス(例えばアルゴンガスもしくは窒素ガス)気流中で反応を行うことが好ましい。
化合物(XVI)の使用量は、化合物(XIII)1モルに対し、約0.1〜約10モル、好ましくは約0.5〜約2モルである。また、塩基の使用量は、化合物(XIII)1モルに対し、約1〜約20モル、好ましくは約1〜約5モルである。
反応温度は−10〜250℃、好ましくは0〜150℃である。反応時間は化合物(XIII)、化合物(XVI)、金属触媒、塩基または溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常1分間〜200時間、好ましくは5分間〜100時間である。
<工程14>
化合物(V’)は化合物(III’)から製造することができる。
L’がヒドロキシ基である化合物(V’)は、化合物(III’)を還元反応に付すことによって製造することができる。該還元反応は工程1で例示した還元剤を用い、常法に従って行うことができる。
L’が脱離基である化合物(V’)は、L’がヒドロキシ基である化合物(V’)(以下、化合物(V’’)と略記することがある)を、ハロゲン化剤あるいはスルホニル化剤と反応させることによって製造することができる。
該ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三臭化リン等が用いられ、この場合、L’がハロゲン原子(例えば塩素、臭素など)で示される化合物(V’)を製造することができる。
化合物(V’’)とハロゲン化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル、酢酸tert−ブチル等のエステル類などが挙げられる。また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(V’’)1モルに対し、通常約1〜約10モルである。反応温度は、通常−26〜100℃である。反応時間は、通常0.5〜24時間である。
該スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル等が用いられ、この場合、L’が例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等である化合物(V’)を製造することができる。
化合物(V’’)とスルホニル化剤との反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類;酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル、酢酸tert−ブチル等のエステル類などが挙げられる。
スルホニル化剤の使用量は、化合物(V’’)1モルに対し、通常約1〜約10モルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリンなどのアミン類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(V’’)1モルに対し、通常約1〜約10モルである。反応温度は、通常−20〜100℃である。反応時間は、通常0.5〜24時間である。
化合物(III’’)は、前記した反応式3で示される方法に準じた方法に従って製造することもできる。
上記の各反応工程において、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことによっても化合物(I)を製造することができる。これらの反応は、例えば実験化学講座、14巻、15巻(日本化学会編)等に記載された方法に準じて行えばよい。
また、前記した各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基;置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、エチルカルボニルなど)、フェニルカルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル(Boc)など)、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例えば、ベンジルカルボニルなど)、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル基(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Z)など)、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジルなど)、トリチル基、フタロイル基、ジチアスクシノイル基またはN,N−ジメチルアミノメチレン基などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばフェニル基、ハロゲン原子、C1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど)、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基またはトリアルキルシリル基などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど)、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C7−20アラルキル基(例えば、ベンジル、トリチルなど)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、エチルカルボニルなど)、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例えば、ベンジルカルボニルなど)、2−テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはトリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルエチルシリルなど)などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、C1−6アルキル基、フェニル基、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジルなど)、C1−6アルコキシ基、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし4個である。
メルカプト基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、C1−6アルキル基、C7−20アラルキル基(例えば、ベンジル、トリチルなど)などが挙げられる。ここで、置換基としては、例えばハロゲン原子、C1−6アルキル基、フェニル基、C7−10アラルキル基(例えば、ベンジルなど)、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基(例えば、アセチル、エチルカルボニルなど)、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし4個である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
このようにして得られる化合物(I)、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー(分取用HPLC)、中圧分取液体クロマトグラフィー(中圧分取LC)等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物(I)の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物(I)が塩基性化合物である場合には無機酸または有機酸を加えることによって、あるいは化合物(I)が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物(I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
化合物(I)に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物(I)は、水和物または非水和物であってもよい。
化合物(I)は同位元素(例:3H、14C、35S)等で標識されていてもよい。
化合物(I)およびそのプロドラッグ(以下、本発明の化合物と略記する場合がある)は、GPR40受容体機能調節作用(GPR40受容体アゴニスト活性およびGPR40受容体アンタゴニスト活性)、特にGPR40受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性が低く、かつ副作用(例:急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性)も少ないため、安全なGPR40受容体機能調節剤、好ましくはGPR40作動剤として有用である。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、優れたGPR40受容体機能調節作用を有しているので、GPR40受容体が関与する生理機能の調節剤またはGPR40受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、インスリン分泌調節剤(好ましくはインスリン分泌促進剤)、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
さらに、本発明の化合物を含有してなる医薬は、例えば、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害(例、過食症)、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、膵疲弊、高インスリン血症、癌(例、乳癌)、メタボリックシンドローム、免疫系疾患(例、免疫不全)、炎症性疾患(例、腸炎、関節炎、アレルギー)、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患;特に、糖尿病、耐糖能異常、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、1型糖尿病、2型糖尿病および妊娠糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症などが含まれる。
糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、1997年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年にWHOから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOの報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Glucose)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明の化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明の化合物は、優れたインスリン分泌促進作用を有するため、インスリン分泌不全型糖尿病患者に対して、インスリン分泌不全型糖尿病の治療剤として好適に用いられる。
本発明の化合物は、スルホニルウレア2次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して医薬製剤とした後に、経口的または非経口的(例:局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することができる。
前記医薬製剤の剤形としては、例えば、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤;および注射剤(例:皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例:経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例:直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤(例:徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約0.01ないし約100重量%である。本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば成人の糖尿病患者(体重約60kg)に経口投与する場合、1日当たり、約0.01ないし約30mg/kg体重、好ましくは約0.1ないし約20mg/kg体重を、更に好ましくは約1ないし約20mg/kg体重である。この量をを1日1ないし数回に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素(例:食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素(例:前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例:β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
本発明の化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤(以下、薬物Xと略記する場合がある)と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例:ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例:INS−1等)、経口インスリン製剤など)、インスリン感受性増強剤(例:ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、レグリキサン(Reglixane)(JTT−501)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC−555)、GI−262570、FK−614、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS−011)、ムラグリタザール(Muraglitazar)(BMS−298585)、WO99/58510に記載の化合物(例えば(E)−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸)、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ−242)、BM−13−1258、LM−4156、MBX−102、LY−519818、MX−6054、LY−510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN−2344)、T−131またはその塩、THR−0921)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例:ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例:フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例:塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩)等)、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例:トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等)、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等]、GLP−1受容体アゴニスト[例:GLP−1、GLP−1MR剤、NN−2211、AC−2993(exendin−4)、BIM−51077、Aib(8,35)hGLP−1(7,37)NH2、CJC−1131等]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例:NVP−DPP−278、PT−100、P32/98、P93/01、NVP−DPP−728、LAF237、TS−021等)、β3アゴニスト(例:CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140等)、アミリンアゴニスト(例:プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例:バナジン酸ナトリウム等)、糖新生阻害剤(例:グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLT(sodium−glucose cotransporter)阻害剤(例:T−1095等)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例:BVT−3498等)、アディポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例:AS−2868等)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬(WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等)、グルコキナーゼ活性化薬(例:Ro−28−1675)等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例:トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、AS−3201、ミナルレスタット(ARI−509)、CT−112等)、神経栄養因子およびその増加薬(例:NGF、NT−3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど)等)、プロテインキナーゼC(PKC)阻害薬(例:ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate;LY−333531)等)、AGE阻害剤(例:ALT−945、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT−766)、EXO−226、ALT−711、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン等)、活性酸素消去薬(例:チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例:チアプリド等)、ソマトスタチン受容体作動薬(BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK−1)阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例:プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩(例:ナトリウム塩、カルシウム塩等)等)、スクアレン合成酵素阻害剤(例:WO97/10224に記載の化合物、例えばN−[[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル]アセチル]ピペリジン−4−酢酸など)、フィブラート系化合物(例:ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等)、抗酸化剤(例:リポ酸、プロブコール)等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例:カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII受容体拮抗剤(例:ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸等)、カルシウム拮抗剤(例:マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等)、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬(例:デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例:SB−568849;SNAP−7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等);ニューロペプチドY拮抗薬(例:CP−422935等);カンナビノイド受容体拮抗薬(例:SR−141716、SR−147778等);グレリン拮抗薬;11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例:BVT−3498等)等)、膵リパーゼ阻害薬(例:オルリスタット、ATL−962等)、β3アゴニスト(例:CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140等)、ペプチド性食欲抑制薬(例:レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例:リンチトリプト、FPL−15849等)、摂食抑制薬(例:P−57等)等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体(例:サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例:エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例:スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例:アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例:クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤(例:サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、代謝拮抗剤(例:メソトレキセート、5−フルオロウラシルおよびその誘導体等)、抗癌性抗生物質(例:マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例:ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分(例:ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類(例:レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例:インターフェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺激因子(例:顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等)などが挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12などのインターロイキンが好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン(例:ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など)、ワルファリン(例:ワルファリンカリウムなど)、抗トロンビン薬(例:アルガトロバン(aragatroban)など)、血栓溶解薬(例:ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など)、血小板凝集抑制薬(例:塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など)などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えばタクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例:ジスチグミン)等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例:インドメタシン等)、プロゲステロン誘導体(例:メゲステロールアセテート)、糖質ステロイド(例:デキサメサゾン等)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤(例:エイコサペンタエン酸等)、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体なども本発明の化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例:ALT−711等)、神経再生促進薬(例:Y−128、VX853、prosaptide等)、抗うつ薬(例:デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬(例:ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバマゼピン)、抗不整脈薬(例:メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例:ABT−594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例:ABT−627)、モノアミン取り込み阻害薬(例:トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例:モルヒネ)、GABA受容体作動薬(例:ギャバペンチン、ギャバペンチンMR剤)、α2受容体作動薬(例:クロニジン)、局所鎮痛薬(例:カプサイシン)、抗不安薬(例:ベンゾチアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例:シルデナフィル)、ドーパミン受容体作動薬(例:アポモルフィン)なども本発明の化合物と併用することができる。
上記薬物Xは、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明の化合物と薬物Xとを組み合わせることにより、
(1)本発明の化合物または薬物Xを単独で投与する場合に比べて、本発明の化合物および/または薬物Xの投与量を低減することができる、
(2)本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Xを選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる薬物Xを選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(4)本発明の化合物と薬物Xとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と薬物Xを組み合わせて使用する際、本発明の化合物と薬物Xの投与時期は限定されず、本発明の化合物と薬物Xとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Xの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明の化合物と薬物Xの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と薬物Xとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と薬物Xとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と薬物Xとを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と薬物Xとを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と薬物Xとを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と薬物Xとを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;薬物Xの順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。%は、収率はmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
t: トリプレット(triplet)
q: クアルテット(quartet)
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO−d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
以下の参考例および実施例において、マススペクトル(MS)および核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
MS測定機器:ウォーターズ社 ZMD、ウォーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プラットフォームIIイオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)、または大気圧化学イオン化法(Atmospheric Pressure Chemical Ionization:APCI)。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器:バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
また、参考例および実施例における分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
分取HPLC機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:YMC Combiprep ODS−A S−5μm,20 X 50mm
溶媒:A液: 0.1% トリフルオロ酢酸 含有水、
B液: 0.1% トリフルオロ酢酸 含有アセトニトリル
グラジエントサイクルA:0.00分(A液/B液=90/10),1.20分(A液/B液=90/10),4.75分(A液/B液=0/100),7.30分(A液/B液=0/100),7.40分(A液/B液=90/10),7.50分(A液/B液=90/10).
グラジエントサイクルB:0.00分(A液/B液=95/5),1.00分(A液/B液=95/5),5.20分(A液/B液=5/95),6.40分(A液/B液=5/95),6.50分(A液/B液=95/5),6.60分(A液/B液=96/5).
流速:25ml/min、検出法:UV 220nm
本明細書中、融点(mp)は、例えば、微量融点測定器(B▲u▼chi、B−545型)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
参考例1 3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチル
氷冷下、塩化チオニル(15mL、206mmol)をメタノール(60mL)に滴下し、10分間攪拌した。反応液に3−(4−アミノフェニル)プロパン酸(10.1g、61.1mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧留去した後、水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、表題化合物(10.9g、収率99%)を淡茶色プリズム晶として得た。
MS m/z 180(MH+)。
参考例2 2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
3−ブロモベンズアルデヒド(18.5g、100mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(21.0g、140mmol)を1M 炭酸ナトリウム水溶液(200mL)、エタノール(100mL)およびトルエン(200mL)の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.78g、5.00mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、80℃で20時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(20.4g、収率97%)を無色油状物として得た。
MS m/z 211(MH+)。
参考例3 3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチル(2.69g、15.0mmol)のピリジン(20mL)溶液に2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(3.99g、18.0mmol)を少量ずつ加え、室温で45時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて80℃で15分間加熱攪拌し、セライト濾過した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(3.39g、収率62%)を黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 365(MH+)。
参考例4 4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]安息香酸メチル
2−フェニルインドール(4.2g、21.7mmol)および水素化ナトリウム(60%油性、0.96g、24mmol)のテトラヒドロフラン(90mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を氷冷下20分間攪拌した。反応液に4−ブロモメチル安息香酸メチル(5.0g、21.8mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:5〜1:2)に付し、表題化合物(2.8g、収率38%)を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 342(MH+)。
参考例5 {4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール
4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]安息香酸メチル(2.8g、8.20mmol)を無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、氷冷した。この溶液に1.5mol/L水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(13.5mL、20.3mmol)を滴下した。この溶液を氷冷下で4時間攪拌した後、反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:4〜1:2)に付し、表題化合物(2.25g、収率88%)を無色油状物として得た。
MS m/z 314 (MH+)。
参考例6 3−(4−{[4−(クロロメチル)ベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(2.78g、7.63mmol)、4−クロロメチルベンジルアルコール(1.21g、7.70mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.93g、15.4mmol)のトルエン(150mL)溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、6.98mL、15.4mmol)を加え、室温まで昇温して72時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた残渣にヘキサン−酢酸エチルを加え、生じた不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物(3.65g、収率95%)を赤色油状物として得た。
MS m/z 503(MH+)。
参考例7 4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
4−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1,3−チアゾール−2−アミン(4.63g、16.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、990mg、24.8mmol)を加えて30分間撹拌した後、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(4.54g、19.8mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(3.39g、収率48%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.00(2H,t,J=7.8Hz),3.69(2H,t,J=7.8Hz),3.90(3H,s),4.71(2H,s),6.76(1H,s),7.18−7.41(10H,m),7.86−7.88(2H,m),7.98−8.00(2H,m)。
参考例8 (4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール
参考例5と同様にして、4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率81%。
1H NMR(CDCl3)δ:2.99(2H,t,J=8.1Hz),3.68(2H,t,J=8.1Hz),4.65−4.69(4H,m),6.74(1H,s),7.19−7.41(12H,m),7.87−7.90(2H,m)。
参考例9 4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}安息香酸メチル
参考例7と同様にして、4−フェニル−N−プロピル−1,3−チアゾール−2−アミンから表題化合物を無色油状物として得た。収率75%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.7Hz),1.64−1.74(2H,m),3.40(2H,t,J=7.7Hz),3.91(3H,s),4.85(2H,s),6.72(1H,s),7.23−7.42(5H,m),7.82−7.85(2H,m),7.99−8.01(2H,m)。
参考例10 (4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール
参考例5と同様にして、4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率67%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.62(1H,t,J=5.8Hz),1.64−1.74(2H,m),3.40(2H,t,J=7.7Hz),4.69(2H,d,J=5.8Hz),4.79(2H,s),6.70(1H,s),7.24−7.39(7H,m),7.84−7.87(2H,m)。
参考例11 3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンズアルデヒド
参考例2と同様にして、1−ブロモ−2−メチルナフタレンおよび(3−ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率65%。
MS m/z 247(MH+)。
参考例12 [3−(2−メチル−1−ナフチル)フェニル]メタノール
3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンズアルデヒド(2.39g、9.70mmol)を1,2−ジメトキシエタン(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混液に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.189g、5.00mmol)を加えた後、同温で3時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.96g、収率81%)を無色粘稠性油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.66(1H,t,J=5.9Hz),2.03(6H,s),4.74(2H,d,J=5.9Hz),7.07−7.19(5H,m),7.35(1H,d,J=7.5Hz),7.43(1H,t,J=7.5Hz)。
参考例13 4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(10.3g、51.0mmol)および(3−ホルミルフェニル)ボロン酸(7.67g、51.2mmol)を1M 炭酸ナトリウム水溶液(150mL)、エタノール(50mL)およびトルエン(150mL)の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.95g、2.55mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、80℃で24時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(9.53g、収率83%)を淡黄色結晶として得た。
MS m/z 227(MH+)。
参考例14 4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(2.26g、10.0mmol)およびベンジルブロミド(3.42g、20.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.90g、収率92%)を無色油状物として得た。
MS m/z 317(MH+)。
参考例15 [4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノール
参考例12と同様にして、4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率95%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.65(1H,t,J=5.9Hz),2.01(6H,s),4.73(2H,d,J=5.9Hz),5.07(2H,s),6.75(2H,s),7.07(1H,d,J=7.3Hz),7.13(1H,s),7.30−7.48(7H,m)。
参考例16 4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
参考例14と同様にして、4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよびシクロプロピルメチルブロミドから表題化合物を無色油状物として得た。収率78%。
MS m/z 281(MH+)。
参考例17 [4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノール
参考例12と同様にして、4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率98%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.32−0.39(2H,m),0.62−0.69(2H,m),1.22−1.36(1H,m),1.66(1H,t,J=5.9Hz),2.00(6H,s),3.81(2H,d,J=7.0Hz),4.73(2H,d,J=5.9Hz),6.67(2H,s),7.04−7.09(1H,m),7.11−7.14(1H,m),7.31−7.36(1H,m),7.40(1H,t,J=7.5Hz)。
参考例18 4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(8.52g、37.7mmol)および2−クロロエチル エチルエーテル(6.15g、56.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に炭酸カリウム(6.25g、45.2mmol)およびヨウ化カリウム(1.25g、7.54mmol)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(10.0g、収率89%)を無色油状物として得た。
MS m/z 299(MH+)。
参考例19 [4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノール
4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(2.39g、9.70mmol)を1,2−ジメトキシエタン(20mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混液に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.227g、6.00mmol)を加えた後、同温で3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(3.55g、収率98%)を無色結晶として得た。
MS m/z 301(MH+)。
参考例20 (2E)−3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)アクリル酸エチル
4−ブロモ−3−フルオロアニリン(13.3g、70.0mmol)、アクリル酸エチル(9.48mL、87.5mmol)およびトリス(2−メチルフェニル)ホスフィン(8.52g、28.0mmol)をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(50mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(II)(0.786g、3.50mmol)を加えて、アルゴン雰囲気下、110℃で5時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣に水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(14.0g、収率96%)を得た。その一部を再結晶して黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 210(MH+)。
参考例21 3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
(2E)−3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)アクリル酸エチル(12.4g、59.3mmol)をエタノール(120mL)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(50%含水品、4.0g)を加えて水素雰囲気下(風船圧)、室温で12時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(9.89g、収率79%)を淡茶色油状物として得た。
MS m/z 212(MH+)。
参考例22 3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(9.89g、46.8mmol)のピリジン(70mL)溶液に2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(11.4g、51.5mmol)を少量ずつ加え、室温で70時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加えて80℃で15分間加熱攪拌し、セライト濾過した。濾液の有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(14.2g、収率76%)を淡黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 397(MH+)。
参考例23 3−ブロモ−1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドール
氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性、0.48g、12.0mmol)を3−ブロモ−2−フェニル−1H−インドール(2.72g、10.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温で30分間攪拌した。反応液に2−クロロエチル エチル エーテル(1.65mL、15.0mmol)を加え、70℃で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.60g、収率76%)を赤色油状物として得た。
MS m/z 344(MH+)。
参考例24 3−[1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドール−3−イル]ベンズアルデヒド
参考例2と同様にして、3−ブロモ−1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドールおよび(3−ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率30%。
MS m/z 370(MH+)。
参考例25 {3−[1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドール−3−イル]フェニル}メタノール
参考例12と同様にして、3−[1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドール−3−イル]ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率97%。
MS m/z 372(MH+)。
参考例26 {4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール
3,5−ジフェニルピラゾール(7.32g、33mmol)、[4−(クロロメチル)フェニル]メタノール(5.00g、32mmol)、炭酸カリウム(6.90g、50mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を120℃で1時間攪拌した。反応混合物を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物(7.10g、収率63%)を無色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.59−1.68(1H,m),4.66(2H,d,J=5.8Hz),5.39(2H,s),6.67(1H,s),7.10(2H,d,J=8.1Hz),7.24−7.47(10H,m),7.84−7.90(2H,m)。
参考例27 4−{[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ}安息香酸メチル
5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(1.02g、5.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(200mg、5.27mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(1.0g)を加え、室温に戻して30分間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して無色油状物を得た。この油状物に4−ヒドロキシ安息香酸メチル(910mg、6.0mmol)、トリブチルホスフィン(1.61g、8.0mmol)およびテトラヒドロフラン(10mL)を加え、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.50g、5.94mmol)を室温で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜65%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(925mg、収率54%、2工程)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s),3.88(3H,s),4.83(2H,s),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.17(2H,t,J=8.7Hz),7.34−7.41(2H,m),7.67(1H,s),7.97(2H,d,J=8.9Hz)。
参考例28 (4−{[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)メタノール
4−{[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ}安息香酸メチル(920mg、2.70mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウム(200mg、5.27mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(1.0g)を加え、室温に戻して30分間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物(680mg、収率80%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 313(MH+)。
参考例29 5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(1.20g、5.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム(3.25g、7.5mmol)および炭酸カリウム(2.76g、20.0mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜65%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色結晶を得た。この無色結晶をテトラヒドロフラン(30mL)およびエタノール(30mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素(50%含水品、500mg)を加え、大気圧の水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物(880mg、収率56%、2工程)を無色結晶として得た。
MS m/z 317(MH+)。
参考例30 [4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]メタノール
5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール(318mg、1.01mmol)、[4−(クロロメチル)フェニル]メタノール(240mg、1.53mmol)、炭酸カリウム(276mg、2.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を120℃で1時間攪拌した。反応混合物を1規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をPresep Dehydration tube(和光純薬(株)製)を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(220mg、収率50%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.63(1H,t,J=5.8Hz),2.78−2.94(4H,m),4.66(2H,d,J=5.8Hz),5.24(2H,s),6.46(1H,s),7.06−7.13(3H,m),7.20−7.33(6H,m),7.62(2H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=8.5Hz)。
参考例31 (4−{[(1E)−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチレン]アミノ}フェニル)メタノール
4−フェニル−1,3−チアゾール−2−カルバルデヒド(1.10g、5.81mmol)、(4−アミノフェニル)メタノール(615mg、5.0mmol)、酢酸(0.4mL)および1,2−ジクロロエタン(10mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、析出した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄後、乾燥して、表題化合物(1.30g、収率88%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:4.54(2H,d,J=5.7Hz),5.25(1H,t,J=5.7Hz),7.36−7.55(7H,m),7.99−8.08(2H,m),8.39(1H,s),8.92(1H,s)。
参考例32 (2E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリル酸メチル
2−アミノ−5−ブロモピリジン(13.5g、78.0mmol)、アクリル酸メチル(10.1g、117mmol)およびトリス(2−メチルフェニル)ホスフィン(4.75g、15.6mmol)をアセトニトリル(200mL)に溶解させ、酢酸パラジウム(II)(1.75g、7.8mmol)を加えて、アルゴン雰囲気下、100℃で1晩攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライト濾過により除去し、溶媒を減圧留去した。残渣を飽和重曹水およびクロロホルムに溶解した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、次いで0%〜5%メタノール/酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(3.81g、収率27%)を黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:3.79(3H,s),4.79(2H,s),6.26(1H,d,J=16.0Hz),6.51(1H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,d,J=16.0Hz),7.64(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),8.19(1H,d,J=2.3Hz)。
参考例33 3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパン酸メチル
(2E)−3−(6−アミノピリジン−3−イル)アクリル酸メチル(1.5g、8.42mmol)をメタノール(15mL)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(50%含水品、0.30g)を加えて水素雰囲気下(風船圧)、室温で16時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜10%メタノール/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1.26g、収率83%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.57(2H,t,J=7.6Hz),2.81(2H,t,J=7.6Hz),3.66(3H,s),4.36(2H,s),6.42−6.48(1H,m),7.25−7.32(1H,m),7.92(1H,d,J=1.9Hz)。
参考例34 3−(6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル
3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパン酸メチル(500mg、2.78mmol)のピリジン(5mL)溶液に2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(924mg、4.17mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物(365mg、収率36%)を黄色結晶として得た。
MS m/z 366(MH+)。
参考例35 (2Z)−2−フルオロ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチル
ジエチルホスホノ−2−フルオロ酢酸エチル(4.90g、20.2mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を窒素雰囲気下0℃にて攪拌し、1.6M n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(13.1mL、21.0mmol)を滴下した。反応液を0℃にて30分間攪拌した後、4−ニトロベンズアルデヒド(3.05g、20.2mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を滴下した。混合物を室温下で16時間撹拌し、氷冷した塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(3.46g、収率72%)を黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),4.26(2H,q,J=7.2Hz),6.92(1H,d,J=20.5Hz),7.57−7.65(2H,m),8.18−8.28(2H,m)。
参考例36 3−(4−アミノフェニル)−2−フルオロプロパン酸エチル
参考例33と同様にして、(2Z)−2−フルオロ−3−(4−ニトロフェニル)アクリル酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率53%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.95−3.21(2H,m),3.62(2H,s),4.22(2H,q,J=7.1Hz),4.89−5.12(1H,m),6.60−6.66(2H,m),7.03(2H,d,J=8.1Hz)。
参考例37 2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸エチル
ブロモジフルオロ酢酸エチル(20.3g、100mmol)と亜鉛粉末(6.5g、100mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)懸濁液を10分間加熱還流したのち、4−ニトロベンズアルデヒド(8.4g、55.8mmol)を滴下した。反応液を4時間還流したのち、室温まで冷却し、硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(4.80g、収率20%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.1Hz),2.96(1H,d,J=5.1Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),5.27−5.38(1H,m),7.63−7.69(2H,m,J=8.3Hz),8.23−8.29(2H,m)。
参考例38 3−(4−アミノフェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパン酸エチル
参考例33と同様にして、2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色粉末として得た。収率75%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24−1.35(3H,m),3.40(3H,br s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),5.02(1H,dd,J=15.5,8.5Hz),6.65(2H,d,J=8.3Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz)。
参考例39 4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアルデヒド
(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール(3.0g、7.49mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に二酸化マンガン(1.95g、22.5mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(2.02g、収率68%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.97−3.05(2H,m),3.66−3.74(2H,m),4.73(2H,s),6.77(1H,s),7.17−7.48(10H,m),7.81−7.89(4H,m),9.99(1H,s)。
参考例40 (4−ニトロフェノキシ)酢酸エチル
4−ニトロフェノール(10g、71.9mmol)、ブロモ酢酸エチル(13.5g,80.8mmol)および炭酸カリウム(12.0g、86.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈、水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物(16.0g、収率99%)を無色針状晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.0Hz),4.29(2H,q,J=7.0Hz),4.72(2H,s),6.97(2H,d,J=9.0Hz),8.22(2H,d,J=9.0Hz)。
参考例41 (4−アミノフェノキシ)酢酸エチル
(4−ニトロフェノキシ)酢酸エチル(10.0g、44.4mmol)および10%パラジウム−炭素(50%含水品、3.0g)をテトラヒドロフラン(50mL)およびエタノール(50mL)の混合溶液に加え、水素気流中、室温で18時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜2:3〜1:1)に付し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(6.4g、収率74%)を淡桃色プリズム晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.0Hz),3.46(2H,br s),4.26(2H,qJ=7.0Hz),4.54(2H,s),6.63(2H,d,J=9.0Hz),6.77(2H,d,J=9.0Hz)。
参考例42 6−(ベンジルオキシ)−4’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸メチル
(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(5.0g、36.3mmol)、4−ベンジルオキシ−3−ブロモ安息香酸メチル(7.0g、21.8mmol)および炭酸セシウム(18.0g、55.2mmol)をメタノール(50mL)およびトルエン(100mL)の混合溶液に加え、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.45g、0.39mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、70℃で2日間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5〜2:1)に付し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(5.0g、収率69%)を無色プリズム晶として得た。
MS m/z 335(MH+)。
参考例43 6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−カルボン酸メチル
6−(ベンジルオキシ)−4’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボン酸メチル(5.0g、15.0mmol)、2−クロロエチル エチル エーテル(2.1mL、19.1mmol)および炭酸カリウム(3.1g、22.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を60℃で24時間攪拌した。反応溶液に2−クロロエチル エチル エーテル(2.0mL、18.2mmol)および炭酸カリウム(3.0g、21.8mmol)をさらに追加し、60℃で2日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10〜1:3)に付し、表題化合物(6.0g、収率99%)を無色油状物として得た。
MS m/z 407(MH+)。
参考例44 [6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メタノール
6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−カルボン酸メチル(2.0g、4.92mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(40mL)に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(0.19g、5.01mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物(3.0g、5.74mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2〜1:1)に付し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(1.7g、収率91%)を無色針状晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=6.9Hz),1.57(1H,t,J=6.0Hz),3.62(2H,q,J=6.9Hz),3.82(2H,t,J=4.8Hz),4.16(2H,t,J=4.8Hz),4.65(2H,d,J=6.0Hz),5.07(2H,s),6.94−7.34(10H,m),7.50(2H,d,J=8.7Hz)。
参考例45 4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒド
参考例42と同様にして、1−ブロモ−4−(2−エトキシエトキシ)ベンゼンと5−ホルミル−2−メトキシフェニルボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率70%。
MS m/z 301(MH+)。
参考例46 5−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
オキサル酢酸ジエチルナトリウム塩(10.5g、50mmol)、酢酸(100mL)およびトルエン(50mL)の混合物に、室温、攪拌下、(2−メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(7.93g、50mmol)の水溶液(50mL)を加え、3時間加熱還流した。反応液を冷却後、反応液を分液し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜3/1)にて精製し、黄色結晶を得た。ついで、本品を酢酸(36mL)に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を冷却後、反応液を減圧下に濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルにて再結晶することにより、無色結晶の表題化合物(2.69g、収率22%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.02(3H,s),3.74(1H,s),4.33(2H,q,J=7.2Hz),5.94(1H,s),7.13−7.36(4H,m)。
参考例47 5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル
5−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.0g、4.06mmol)、炭酸カリウム(0.84g、6.09mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に、室温、攪拌下、イソブチルブロミド(0.49mL、4.47mmol)を加え、同温にて16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および5%硫酸水素カリウム水溶液にて洗浄、乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜4/1)にて精製し、淡黄色結晶の表題化合物(1.07g、収率87%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,d,J=6.9Hz),1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.02(1H,m),2.13(3H,s),3.84(2H,d,J=6.6Hz),4.41(2H,q,J=7.2Hz),6.17(1H,s),7.21−7.41(4H,m)。
参考例48 [5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノール
5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1.07g、3.54mmol)の無水テトラヒドロフラン溶液(10mL)に、0℃、攪拌下、水素化リチウムアルミニウム(0.13g、3.54mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応終了後、系内に硫酸ナトリウム十水和物(2.28g、7.08mmol)を加えて室温で2時間攪拌した後、析出した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、淡黄色油状の表題化合物(0.85g、収率92%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,d,J=6.6Hz),1.92−2.12(2H,m),2.16(3H,s),3.80(2H,d,J=6.9Hz),4.65(2H,d,J=5.7Hz),5.64(1H,s),7.23−7.36(4H,m)。
参考例49 3−(クロロメチル)−4−イソブトキシベンズアルデヒド
4−イソブトキシベンズアルデヒド(6.9g、38.7mmol)、塩化アルミニウム(12.9g、96.8mmol)およびニトロメタン(39mL)の混合物に、0℃、攪拌下、メトキシアセチルクロリド(4.1mL、44.5mmol)を加え、同温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜4/1)にて精製し、無色結晶の表題化合物(5.22g、収率60%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.08(6H,d,J=6.9Hz),2.19(1H,m),3.89(2H,d,J=6.0Hz),4.68(2H,s),6.98(1H,d,J=8.4Hz),7.84(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.91(1H,d,J=2.1Hz),9.89(1H,s)。
参考例50 4−イソブトキシ−3−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアルデヒド
4−フェニル−N−(2−フェニルエチル)−1,3−チアゾール−2−アミン(0.95g、3.40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、0℃、攪拌下、水素化ナトリウム(60%油性、0.14g、3.40mmol)を加え、同温にて5分間攪拌した。ついで、系内に3−(クロロメチル)−4−イソブトキシベンズアルデヒド(0.70g、3.09mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.51g、3.40mmol)を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜3/1)にて精製し、淡黄色油状の表題化合物(1.43g、収率99%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.6Hz),2.12(1H,m),3.03(2H,t,J=7.5Hz),3.76(2H,t,J=7.5Hz),3.85(2H,d,J=6.6Hz),4.68(2H,s),6.74(1H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.17−7.34(6H,m),7.34−7.43(2H,m),7.74−7.83(2H,m),7.84−7.91(2H,m),9.82(1H,s)。
参考例51 (4−イソブトキシ−3−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール
4−イソブトキシ−3−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアルデヒド(1.43g、3.04mmol)、メタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、0℃、攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム(58mg、1.52mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜1/1)にて精製し、無色結晶の表題化合物(1.28g、収率88%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.01(6H,d,J=6.6Hz),1.47(1H,t,J=5.4Hz),2.09(1H,m),3.02(2H,t,J=7.5Hz),3.70−3.80(4H,m),4.55(2H,d,J=4.8Hz),4.67(2H,s),6.72(1H,s),6.85(1H,d,J=9.0Hz),7.16−7.34(8H,m),7.35−7.43(2H,m),7.86−7.93(2H,m)。
参考例52 N−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例3と同様にして、3−アミノフェノールから表題化合物を淡茶色結晶として得た。収率77%。
MS m/z 295(MH+)。
参考例53 N−[4−(クロロメチル)−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
N−(3−ヒドロキシフェニル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(21.0g、71.4mmol)の濃硫酸(8mL)懸濁液に4−クロロアセト酢酸エチル(12.0mL、85.6mmol)を少しずつ加えて室温で18時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、生じた固体を濾取し、水で洗浄後、風乾して、表題化合物(14.3g、収率51%)を得た。
MS m/z 282(MH+)。
参考例54 (6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸
N−[4−(クロロメチル)−2−オキソ−2H−クロメン−7−イル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(14.3g、36.2mmol)と1M水酸化ナトリウム水溶液(120mL)の混合液を室温で24時間攪拌した。反応液に1M塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物(13.6g、定量的)を淡茶色結晶として得た。
MS m/z 377(MH+)。
参考例55 (6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチル
(6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸(2.84g、7.55mmol)をメタノール(8mL)に懸濁させ、氷冷下、塩化チオニル(2mL、27.4mmol)を滴下した。滴下終了後、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(1.82g、収率62%)を黄色プリズム晶として得た。
MS m/z 391(MH+)。
参考例56 N,N−ジエチル−2−[(3’−ホルミル−2,6−ジメチルビフェニル−4−イル)オキシ]アセトアミド
4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(0.905g、4.00mmol)および2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(0.748g、5.00mmol)のアセトン(10mL)溶液に炭酸カリウム(0.663g、4.80mmol)を加え、窒素雰囲気下、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.729g、収率54%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 340(MH+)。
参考例57 2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ビフェニル−3−カルバルデヒド
参考例56と同様にして、4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび4−(クロロアセチル)モルホリンから表題化合物を無色油状物として得た。収率71%。
MS m/z 354(MH+)。
参考例58 3−ブロモ−1−(2−エトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール
氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性、1.44g、36.0mmol)を3−ブロモ−2−メチル−1H−インドール(6.30g、30.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温で1時間攪拌した。反応液に2−ブロモエチル エチル エーテル(5.07mL、45.0mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.747g、4.50mmol)を加え、70℃で6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(6.30g、収率74%)を暗紫色油状物として得た。
MS m/z 282(MH+)。
参考例59 3−[1−(2−エトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]ベンズアルデヒド
参考例2と同様にして、3−ブロモ−1−(2−エトキシエチル)−2−メチル−1H−インドールおよび(3−ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率13%。
MS m/z 308(MH+)。
参考例60 3−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシ安息香酸メチル
3,5−ジヒドロキシ安息香酸メチル(8.41g、50.0mmol)およびベンジルブロミド(3.57mL、30.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)を加え、窒素雰囲気下、70℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(3.56g、収率46%)を無色プリズム晶として得た。
MS m/z 259(MH+)。
参考例61 5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル
3−(ベンジルオキシ)−5−ヒドロキシ安息香酸メチル(3.10g、12.0mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(2.51mL、14.4mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.22mL、13.2mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を1,2−ジメトキシエタン(40mL)に溶解させ、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(2.25g、15.0mmol)、リン酸三カリウム(3.82g、18.0mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.693g、0.600mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、80℃で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(3.60g、収率87%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 347(MH+)。
参考例62 [5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノール
5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル(1.04g、3.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(0.114g、3.00mmol)を少量ずつ加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物(0.967g、3.00mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物(0.934g、収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.68(1H,t,J=5.7Hz),2.02(6H,s),4.71(2H,d,J=5.7Hz),5.09(2H,s),6.67−6.75(2H,m),6.99−7.19(4H,m),7.28−7.47(5H,m)。
参考例63 {4−[(3−tert−ブチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール
3−tert−ブチル−5−フェニル−1H−ピラゾール(2.0g、10mmol)、4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(1.70g、10.8mmol)、炭酸カリウム(2.76g、20mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を120℃で2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(640mg、収率20%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),1.68(1H,t,J=5.9Hz),4.65(2H,d,J=5.7Hz),5.27−5.35(2H,m),6.20(1H,s),7.00(2H,d,J=8.3Hz),7.23−7.37(7H,m)。
参考例64 4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンズアルデヒド
[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]メタノール(2.00g、4.58mmol)、二酸化マンガン(7.00g、80.5mmol)、およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物(1.70g、収率86%)を無色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.79−2.87(2H,m),2.88−2.97(2H,m),5.30(2H,s),6.51(1H,s),7.07−7.13(2H,m),7.18−7.33(5H,m),7.65(2H,d,J=8.3Hz),7.79−7.85(2H,m),7.91(2H,d,J=8.1Hz),9.98(1H,s)。
参考例65 3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド
3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(4.00g、20.4mmol)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(800mg、21.1mmol)を少量ずつ加え、同温で1時間攪拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(7.6g)を加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮して得られた残留物、二酸化マンガン(10g、115mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)の混合物を室温で3時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物(2.13g、収率69%)を無色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),6.65(1H,s),9.95(1H,s)。
参考例66 3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール
参考例29と同様にして、3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率83%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(9H,s),2.90−2.99(4H,m),5.89(1H,s),7.18−7.33(5H,m)。
参考例67 4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}安息香酸メチル
3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール(1.57g、6.87mmol)、水素化ナトリウム(60%油性、280mg、7mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(2.29g、10.0mmol)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.75g、収率68%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),2.66−2.74(2H,m),2.77−2.87(2H,m),3.89(3H,s),5.24(2H,s),6.00(1H,s),7.00−7.09(4H,m),7.18−7.30(3H,m),7.93−7.98(2H,m)。
参考例68 4−{[5−tert−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}安息香酸メチル
参考例67の副生成物として、黄色油状の表題化合物(240mg、収率9%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(9H,s),2.86−3.00(4H,m),3.89(3H,s),5.49(2H,s),5.90(1H,s),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.17−7.30(5H,m),7.91−7.96(2H,m)。
参考例69 4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンズアルデヒド
ジヒドリドビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム(70%トルエン溶液、25g、86.6mmol)に0℃で1−メチルピペラジン(10.7g、107mmol)を滴下した。得られた溶液に4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}安息香酸メチル(1.65g、4.38mmol)を0℃で少量づつ加え、同温でさらに1時間攪拌した。反応混合物を2M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物(1.40g、収率92%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),2.67−2.75(2H,m),2.78−2.90(2H,m),5.26(2H,s),6.01(1H,s),6.97−7.33(7H,m),7.77−7.84(2H,m),9.97(1H,s)。
参考例70 4−{[5−tert−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンズアルデヒド
参考例69と同様にして、4−{[5−tert−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率72%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(9H,s),2.87−3.02(4H,m),5.53(2H,s),5.92(1H,s),7.01(2H,d,J=8.1Hz),7.13−7.34(5H,m),7.79(2H,d,J=8.1Hz),9.97(1H,s)。
参考例71 2,2−ジフルオロ−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸エチル
2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸エチル(800mg、2.91mmol)のピリジン(20mL)溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(665mg、3.49mmol)を滴下し、混合物を室温で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.09g、収率99%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),2.40(3H,s),4.25−4.36(2H,m),5.98(1H,dd,J=15.8,6.2Hz),7.20−7.30(2H,m),7.51(2H,d,J=8.5Hz),7.62(2H,d,J=8.3Hz),8.15(2H,d,J=8.7Hz)。
参考例72 3−(4−アミノフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸エチル
2,2−ジフルオロ−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}−3−(4−ニトロフェニル)プロパン酸エチル(1.06g、2.80mmol)の酢酸エチル(30mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、0.50g)を加え、水素雰囲気下(風船圧)、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(255mg、収率40%)を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 230(MH+)。
参考例73 (2E)−3−(4−アミノ−2−メチルフェニル)アクリル酸エチル
参考例20と同様にして、4−ブロモ−3−メチルアニリンから表題化合物を淡茶色油状物として得た。収率44%。
MS m/z 206(MH+)。
参考例74 4’−ヒドロキシ−6−イソプロポキシビフェニル−3−カルボン酸メチル
参考例42と同様にして、3−ブロモ−4−イソプロポキシ安息香酸メチルおよび(4−ヒドロキシフェニル)ボロン酸から表題化合物を無色針状晶として得た。収率64%。
MS m/z 287(MH+)。
参考例75 4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−カルボン酸メチル
参考例43と同様にして、4’−ヒドロキシ−6−イソプロポキシビフェニル−3−カルボン酸メチルおよび2−クロロエチル エチル エーテルから表題化合物を淡茶色油状物として得た。収率89%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.31(6H,d,J=6.0Hz),3.63(2H,q,J=7.0Hz),3.82(2H,t,J=5.0Hz),3.89(3H,s),4.17(2H,t,J=5.0Hz),4.54−4.70(1H,m),6.96(2H,d,J=8.8Hz),7.15−7.25(1H,m),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),8.00(1H,d,J=2.2Hz)。
参考例76 [4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−イル]メタノール
参考例44と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率87%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(6H,d,J=6.0Hz),1.26(3H,t,J=6.9Hz),1.57(1H,t,J=6.0Hz),3.63(2H,q,J=6.9Hz),3.82(2H,t,J=5.1Hz),4.17(2H,t,J=5.1Hz),4.36−4.50(1H,m),4.66(2H,d,J=6.0Hz),6.96(2H,d,J=9.0Hz),6.97(1H,d,J=8.1Hz),7.23−7.30(1H,m),7.32(1H,d,J=2.1Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz)。
参考例77 4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−カルバルデヒド
[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−イル]メタノール(0.90g、2.72mmol)および二酸化マンガン(2.7g、31.1mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を室温で2時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:19〜3:7)に付し、表題化合物(725mg)を無色針状晶として得た。収率81%。
MS m/z 329(MH+)。
参考例78 3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチルおよび4−ヒドロキシ−5−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチル
3−ブロモ−4−[(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)オキシ]安息香酸メチル(12.5g、43.8mmol)およびN,N−ジエチルアニリン(15mL、94.3mmol)の混合物を240℃で2.5時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:19〜1:4)に付し、表題化合物を得た。
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチル淡茶色油状物(4.1g、収率33%)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.74(3H,s),3.42(2H,s),3.89(3H,s),4.72(1H,br s),4.87(1H,br s),6.01(1H,s),7.78(1H,d,J=2.0Hz),8.07(1H,d,J=2.0Hz)。
4−ヒドロキシ−5−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチル
淡茶色油状物(1.25g、収率14%)。
MS m/z 207(MH+)。
参考例79 4−[(4−メチルベンジル)オキシ]−3−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチル
参考例47と同様にして、4−ヒドロキシ−5−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチルおよび4−メチルベンジルブロミドから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率88%。
MS m/z 311(MH+)。
参考例80 {4−[(4−メチルベンジル)オキシ]−3−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)フェニル}メタノール
参考例44と同様にして、4−[(4−メチルベンジル)オキシ]−3−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率73%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.49(1H,t,J=5.8Hz),1.72(3H,s),2.36(3H,s),3.39(2H,s),4.60(2H,d,J=5.8Hz),4.67(1H,br s),4.79(1H,br s),5.04(2H,s),6.90(1H,d,J=9.2Hz),7.15−7.40(6H,m)。
参考例81 4’−(メトキシメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
参考例18と同様にして、4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよびクロロメチル メチル エーテルから表題化合物を無色油状物として得た。収率32%。
MS m/z 271(MH+)。
参考例82 7−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチル(4.1g、14.4mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.0mL、15.8mmol)のトルエン(30mL)溶液を100℃で90分間攪拌した。反応溶液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:97〜15:85)に付し、表題化合物(3.05g、収率74%)を無色プリズム晶として得た。
MS m/z 286(MH+)。
参考例83 7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチル
参考例42と同様にして、7−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルおよび[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]ボロン酸から表題化合物を無色針状晶として得た。収率79%。
MS m/z 371(MH+)。
参考例84 {7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル}メタノール
参考例44と同様にして、7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率98%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.50(6H,s),3.04(2H,s),3.62(2H,q,J=7.0Hz),3.81(2H,t,J=5.0Hz),4.16(2H,t,J=5.0Hz),4.62(2H,br s),6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,br s),7.24(1H,br s),7.65(2H,d,J=8.8Hz)。
参考例85 7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒド
参考例77と同様にして、{7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル}メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率89%。
MS m/z 341(MH+)。
参考例86 3−[(ジベンジルアミノ)メチル]−4−イソブトキシベンズアルデヒド
参考例50と同様にして、ジベンジルアミンおよび3−(クロロメチル)−4−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を黄色油状物として得た。収率72%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.04(6H,d,J=6.6Hz),2.11(1H,m),3.61(4H,s),3.65(2H,s),3.79(2H,d,J=6.6Hz),6.90(1H,d,J=8.4Hz),7.17−7.36(6H,m),7.37−7.45(4H,m),7.73(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),8.15(1H,d,J=2.1Hz),9.90(1H,s)。
参考例87 {3−[(ジベンジルアミノ)メチル]−4−イソブトキシフェニル}メタノール
参考例51と同様にして、3−[(ジベンジルアミノ)メチル]−4−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率86%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.03(6H,d,J=6.6Hz),1.47(1H,t,J=5.7Hz),2.09(1H,m),3.59(4H,s),3.64(2H,s),3.70(2H,d,J=6.3Hz),4.62(2H,d,J=5.4Hz),6.79(1H,d,J=8.1Hz),7.14−7.34(7H,m),7.38−7.44(4H,m),7.58(1H,d,J=2.4Hz)。
参考例88 3−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−4−イソブトキシベンズアルデヒド
参考例50と同様にして、2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリンおよび3−(クロロメチル)−4−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を黄色結晶として得た。収率83%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.6Hz),1.39(6H,s),2.23(1H,m),3.92(2H,d,J=6.6Hz),4.48(2H,s),5.47(1H,d,J=9.9Hz),6.10(1H,d,J=8.1Hz),6.32(1H,d,J=9.9Hz),6.54(1H,m),6.82−6.92(2H,m),6.98(1H,d,J=8.1Hz),7.72−7.81(2H,m),9.77(1H,s)。
参考例89 {3−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−4−イソブトキシフェニル}メタノール
参考例51と同様にして、3−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−4−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率91%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.09(6H,d,J=6.6Hz),1.38(6H,s),1.42(1H,m),2.18(1H,m),3.83(2H,d,J=6.6Hz),4.47(2H,s),4.49(2H,d,J=4.5Hz),5.45(1H,d,J=9.6Hz),6.15(1H,d,J=8.7Hz),6.30(1H,d,J=9.6Hz),6.52(1H,m),6.81−6.92(3H,m),7.17−7.24(2H,m)。
参考例90 3−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンズアルデヒド
参考例50と同様にして、3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾールおよび3−(クロロメチル)−4−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率90%。
MS(ESI+):371(M+H)。
参考例91 2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−6−メチルピリジン
水酸化ナトリウム(0.23g、5.81mmol)のメタノール(50mL)溶液に、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(1.17g、5.81mmol)を加え、室温で10分間放置した後、濃縮乾固して4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールのナトリウム塩(1.30g)を得た。次いで、本品、2−ブロモ−6−メチルピリジン(1.0g、5.81mmol)および銅粉末(11mg、0.17mmol)の混合物を185℃にて1時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、淡黄色油状の表題化合物(1.25g、収率74%)を得た。
MS(ESI+):292(M+H),294。
参考例92 2’,6’−ジメチル−4’−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ビフェニル−3−カルバルデヒド
参考例2と同様にして、2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−6−メチルピリジンおよび(3−ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率94%。
MS(ESI+):318(M+H)。
参考例93 2−ブロモ−5−(2−エトキシエトキシ)−1,3−ジメチルベンゼン
参考例18と同様にして、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールおよび2−クロロエチル エチル エーテルから表題化合物を無色油状物として得た。収率98%。
MS(ESI+):274(M+H)。
参考例94 [4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸
2−ブロモ−5−(2−エトキシエトキシ)−1,3−ジメチルベンゼン(10.0g、36.6mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、−78℃攪拌下n−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6M、25.1mL、40.2mmol)を加えた。反応液を同温にて30分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(10.5mL、45.5mmol)を加え、室温まで昇温させた後、3時間攪拌した。反応液に5M塩酸(20mL)を加え、酢酸エチルおよび水を加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/ジエチルエーテルにて洗浄、乾燥し、淡黄色結晶の表題化合物(5.9g、収率68%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz),2.36(6H,s),3.60(2H,q,J=7.0Hz),3.77(2H,t,J=5.0Hz),4.09(2H,t,J=5.0Hz),4.52(2H,s),6.58(2H,s)。
参考例95 4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル
3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸メチル(0.90g、3.67mmol)、[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸(0.87g、3.67mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.13g、0.15mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(79mg、0.22mmol)、リン酸三カリウム(1.56g、7.34mmol)およびトルエン(20mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃にて18時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、黄色油状の表題化合物(0.71g、収率54%)を得た。
MS(ESI+):359(M+H)。
参考例96 [4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノール
参考例28と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率100%。
MS(ESI+):331(M+H)。
参考例97 2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−6−メトキシピリジン
参考例91と同様にして、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノールおよび2−ブロモ−6−メトキシピリジンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率73%。
MS(ESI+):309(M+H),311。
参考例98
4’−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
参考例2と同様にして、2−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−6−メトキシピリジンおよび(3−ホルミルフェニル)ボロン酸から表題化合物を無色油状物として得た。収率74%。
MS(ESI+):334(M+H)。
参考例99 4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(9.0g、39.8mmol)およびイミダゾール(2.98g、43.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、室温攪拌下、tert−ブチルジメチルクロロシラン(6.6g、43.8mmol)を加え室温にて4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、黄色油状の表題化合物(10.5g、収率77%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.25(6H,s),1.02(9H,s),1.97(6H,s),6.62(2H,s),7.44(1H,dt,J=1.5,7.5Hz),7.59(1H,t,J=7.5Hz),7.68(1H,t,J=1.5Hz),7.86(1H,dt,J=1.5,7.5Hz),10.06(1H,s)。
参考例100 (4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メタノール
参考例51と同様にして、4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率89%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.23(6H,s),1.00(9H,s),1.96(6H,s),4.73(2H,s),6.58(2H,s),7.07(1H,d,J=7.5Hz),7.13(1H,s),7.32(1H,d,J=7.5Hz),7.40(1H,t,J=7.5Hz)。
参考例101 (2E)−3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)アクリル酸tert−ブチル
参考例20と同様にして、4−ブロモ−3−フルオロアニリンおよびアクリル酸tert−ブチルから表題化合物を黄色結晶として得た。収率80%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),3.99(2H,s),6.26(1H,d,J=16.2Hz),6.31−6.45(2H,m),7.30(1H,t,J=8.4Hz),7.62(1H,d,J=16.2Hz)。
参考例102 3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
参考例21と同様にして、(2E)−3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)アクリル酸tert−ブチルから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率98%。
MS(ESI+):240(M+H)。
参考例103 3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル
参考例22と同様にして、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率77%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),2.48(2H,t,J=7.8Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),6.86(1H,dd,J=2.1,8.1Hz),6.98(1H,dd,J=2.1,10.8Hz),7.10(1H,t,J=8.1Hz),7.61(1H,m),7.71(1H,m),7.87(2H,dd,J=1.5,7.8Hz)。
参考例104 3−tert−ブチル−1−{4−[(メトキシメトキシ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル
3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(3.00g、15.3mmol)、[4−(クロロメチル)フェニル]メタノール(2.50g、16.0mmol)、炭酸カリウム(2.11g、15.3mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を70℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。得られた油状物およびN−エチルジイソプロピルアミン(8.0mL、46mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にクロロメチル メチル エーテル(4.40mL、46.3mmol)を0℃で加えた後、室温で1晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.95g、収率35%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,t,J=7.1Hz),1.32(9H,s),3.39(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),4.54(2H,s),4.68(2H,s),5.70(2H,s),6.71(1H,s),7.15−7.33(4H,m)。
参考例105 (3−tert−ブチル−1−{4−[(メトキシメトキシ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール
3−tert−ブチル−1−{4−[(メトキシメトキシ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(1.95g、5.41mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウム(0.26g、5.5mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物にエタノール(10mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)を加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.45g、収率84%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),1.57(1H,t,J=6.0Hz),3.39(3H,s),4.49(2H,d,J=6.2Hz),5.55(2H,s),4.68(2H,s),5.36(2H,s),6.10(1H,s),7.05−7.13(2H,m),7.24−7.33(2H,m)。
参考例106 (4−{[3−tert−ブチル−5−(フェノキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}フェニル)メタノール
(3−tert−ブチル−1−{4−[(メトキシメトキシ)メチル]ベンジル}−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(1.45g、4.55mmol)、フェノール(0.47g、5.0mmol)およびトリブチルホスフィン(2.27mL、9.11mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.30g、9.12mmol)を加え、室温下2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、無色油状物(1.66g)を得た。
得られた油状物(1.66g)、濃塩酸(0.2mL)およびメタノール(20mL)の混合物を1晩加熱還流させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.35g、収率85%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.34(9H,s),4.65(2H,s),4.83(2H,s),5.37(2H,s),6.21(1H,s),6.80−7.10(5H,m),7.20−7.34(4H,m)。
参考例107 4−[(3−tert−ブチル−5−{[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル
3−tert−ブチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール(5.00g、35.7mmol)、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(17.2g、74.9mmol)、炭酸カリウム(10.5g、76.0mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を60℃で1晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(6.90g、収率44%)を無色結晶として得た。
mp 93−94℃。
参考例108 4−[(3−tert−ブチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル
4−[(3−tert−ブチル−5−{[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]オキシ}−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル(6.90g、15.8mmol)、10%パラジウム−炭素(50%含水品、0.35g)およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物を水素雰囲気下(風船圧)、室温で1晩撹拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮し、表題化合物(3.70g、収率81%)を無色結晶として得た。
mp 161−162℃。
参考例109 4−{[5−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}安息香酸メチル
4−[(3−tert−ブチル−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル(2.00g、6.94mmol)、臭化ベンジル(0.91mL、7.7mmol)、炭酸カリウム(0.96g、6.9mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の混合物を室温で1晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.14g、収率81%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.29(9H,s),3.90(3H,s),5.01(2H,s),5.19(2H,s),5.49(1H,s),7.00−7.37(7H,m),7.92−8.00(2H,m)。
参考例110 (4−{[5−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}フェニル)メタノール
4−{[5−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}安息香酸メチル(2.14g、5.65mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウム(0.27g、5.7mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物にエタノール(10mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)を加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.97g、収率99%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(9H,s),1.77(1H,brt),4.62−4.70(2H,m),5.00(2H,s),5.13(2H,s),5.47(1H,s),7.08−7.38(9H,m)。
参考例111 (3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール
3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(2.03g、11.9mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウム(0.57g、12mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物にエタノール(10mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(2.0mL)を加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物(1.67g、収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.94(1H,br t),3.74(3H,s),3.85(3H,s),4.57(2H,d,J=4.6Hz),5.60(1H,s)。
参考例112 4−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル
3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール(1.00g、5.55mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(66%油性、0.27g、6.8mmol)を加えた。水素の発生が終了した後、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.40g、6.11mmol)を加え、室温で1晩撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、水洗の後、乾燥して、表題化合物(1.78g、収率98%)を無色結晶として得た。
mp 135−136℃。
参考例113 {4−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール
4−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]安息香酸メチル(1.72g、5.24mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウム(0.25g、5.3mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。反応混合物にエタノール(10mL)と飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)を加え、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.28g、収率81%)を無色結晶として得た。
mp 121−122℃。
参考例114 2−[(3,5−ジメチルフェニル)チオ]エチル エチル エーテル
1−クロロ−2−エトキシエタン(5.90mL、54.3mmol)および3,5−ジメチルベンゼンチオール(5.00g、36.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(140mL)溶液に、室温攪拌下、炭酸カリウム(5.50g、39.8mmol)とヨウ化カリウム(0.90g、5.43mmol)を加え、80℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製して、表題化合物(5.80g、収率76%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.28(6H,s),3.09(2H,t,J=7.0Hz),3.51(2H,q,J=7.0Hz),3.61(2H,t,J=7.0Hz),6.81(1H,s),6.99(2H,s)。
参考例115 2−[(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)チオ]エチル エチル エーテル
2−[(3,5−ジメチルフェニル)チオ]エチル エチル エーテル(2.69g、12.8mmol)の酢酸(60mL)溶液に、室温攪拌下、臭素(0.68mL、13.2mmol)の酢酸(30mL)溶液をゆっくりと滴下した。反応液を同温にて2時間攪拌した後、冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩永で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で精製して、表題化合物(2.41g、収率65%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.0Hz),2.38(6H,s),3.08(2H,t,J=7.0Hz),3.51(2H,q,J=7.0Hz),3.60(2H,t,J=7.0Hz),7.08(2H,s)。
参考例116 4’−[(2−エトキシエチル)チオ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
2−[(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)チオ]エチル エチル エーテル(2.41g、8.33mmol)および(3−ホルミルフェニル)ボロン酸(1.37g、9.16mmol)を2M炭酸ナトリウム水溶液(24mL)、エタノール(8mL)およびトルエン(24mL)の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.48g、0.42mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製して、表題化合物(1.00g、収率38%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.99(6H,s),3.15(2H,t,J=7.0Hz),3.55(2H,q,J=7.0Hz),3.67(2H,t,J=7.0Hz),7.13(2H,s),7.38−7.46(1H,m),7.61(1H,t,J=7.6Hz),7.64−7.70(1H,m),7.84−7.92(1H,m),10.06(1H,s)。
参考例117 {4’−[(2−エトキシエチル)チオ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メタノール
4’−[(2−エトキシエチル)チオ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(0.97g、3.10mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)とメタノール(2mL)の混合溶液に、0℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム(0.07g、1.59mmol)を加え、同温で10分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣を塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製して、表題化合物(0.94g、収率96%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.0Hz),1.72(1H,s),1.99(6H,s),3.13(2H,t,J=7.0Hz),3.54(2H,q,J=7.0Hz),3.66(2H,t,J=7.0Hz),4.73(2H,s),6.99−7.16(4H,m),7.30−7.46(2H,m)。
参考例118 1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン
窒素雰囲気下室温で、トリメチルスルホキソニウム ヨージド(37.1g、165.1mmol)のジメチルスルホキシド(120mL)懸濁液に水素化ナトリウム(60%油性、6.10g、152.4mmol)をゆっくりと加え1時間攪拌した後、テトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン(14.8g、127.0mmol)のジメチルスルホキシド(60mL)溶液を20分かけて滴下した。反応溶液をさらに室温で14時間攪拌した後、水で希釈してジエチルエーテルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を室温で放置し得られた結晶を少量のヘキサンで洗浄、乾燥することで表題化合物(8.22g、収率50%)を無色針状晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.69−1.82(2H,m),1.93−2.09(2H,m),2.56−2.73(4H,m),2.85−3.01(2H,m)。
参考例119 4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン(6.33g、48.6mmol)および4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(10.0g、44.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、室温攪拌下、炭酸カリウム(6.11g、44.2mmol)を加え、100℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に1M塩酸を加え溶液を中和し、酢酸エチルにより抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させた。結晶を濾取して、表題化合物(12.3g、収率78%)を無色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.77−1.91(2H,m),2.00(6H,s),2.06−2.16(2H,m),2.19(1H,s),2.42−2.53(2H,m),3.04−3.18(2H,m),3.81(2H,s),6.69(2H,s),7.41(1H,dt,J=7.5,1.5Hz),7.59(1H,t,J=7.5Hz),7.66(1H,t,J=1.5Hz),7.87(1H,dt,J=7.5,1.5Hz),10.05(1H,s)。
参考例120 4−({[3’−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチルビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール
参考例117と同様にして、4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率100%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.70(1H,t,J=5.8Hz),1.76−1.90(2H,m),2.01(6H,s),2.05−2.16(2H,m),2.20(1H,s),2.40−2.53(2H,m),3.03−3.18(2H,m),3.80(2H,s),4.73(2H,d,J=5.8Hz),6.67(2H,s),7.02−7.09(1H,m),7.12(1H,s),7.31−7.37(1H,m),7.41(1H,t,J=7.4Hz)。
参考例120A 5−(2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オン
5−ブロモインダン−1−オン(1.20g、5.69mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(1.02g、6.82mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(328mg、0.285mmol)、炭酸ナトリウム(1.81g、17.1mmol)、メタノール(8mL)、水(8mL)およびトルエン(25mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、1晩加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(0.73g、収率54%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.02(6H,s),2.72−2.80(2H,m),3.15−3.23(2H,m),7.09−7.23(4H,m),7.25−7.30(1H,m),7.82(1H,d,J=7.7Hz)。
参考例121 5−フェノキシインダン−1−オン
5−ヒドロキシインダン−1−オン(2.00g、13.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性、0.596mg、14.9mmol)を加え、90℃にて1時間撹拌した。本混合物にジフェニルヨードニウムクロリド(4.72g、14.9mmol)を加え、同温で16時間撹拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルにて希釈し、水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.63g、収率54%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.64−2.73(2H,m),3.03−3.10(2H,m),6.93(1H,br s),6.96−7.00(1H,m),7.05−7.12(2H,m),7.18−7.26(1H,m),7.37−7.46(2H,m),7.72(1H,d,J=8.5Hz)。
参考例122 5−(ベンジルオキシ)インダン−1−オン
5−ヒドロキシインダン−1−オン(1.00g、6.17mmol)、ベンジルアルコール(800mg、7.40mmol)およびトリブチルホスフィン(1.70g、8.40mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を室温下攪拌し、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.12g、8.40mmol)を加え、24時間撹拌した。反応液にヘキサンを加え、析出した不溶物を濾別して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.14g、収率78%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.64−2.70(2H,m),3.05−3.11(2H,m),5.15(2H,s),6.95−7.01(2H,m),7.28−7.47(5H,m),7.70(1H,d,J=9.2Hz)。
参考例123 4−(ベンジルオキシ)インダン−1−オン
参考例122と同様にして、4−ヒドロキシインダン−1−オンおよびベンジルアルコールから表題化合物を無色結晶として得た。収率94%。
MS m/z 239(MH+)。
参考例124 4−フェノキシインダン−1−オン
参考例121と同様にして、4−ヒドロキシインダン−1−オンから表題化合物を無色結晶として得た。収率28%。
1H NMR(CDCl3)δ:2.67−2.74(2H,m),3.01−3.09(2H,m),7.01(2H,d,J=8.3Hz),7.08−7.17(2H,m),7.29−7.42(3H,m),7.54(1H,d,J=7.5Hz)。
参考例125 トリフルオロメタンスルホン酸 1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル
氷冷した4−ヒドロキシインダン−1−オン(15.0g、101mmol)のピリジン(150mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(34.3g、121mmol)を滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜45%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(26.0g、収率92%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.74−2.82(2H,m),3.24−3.28(2H,m),7.45−7.56(2H,m),7.75−7.86(1H,m)。
参考例126 4−(2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オン
トリフルオロメタンスルホン酸 1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル(10.0g、35.7mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(6.96g、46.4mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(750mg、2.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1.31mg、1.43mmol)、リン酸三カリウム(15.2g、71.4mmol)およびトルエン(200mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、90℃で16時間加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜45%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(7.21g、収率85%)を淡黄色結晶として得た。
MS m/z 237(MH+)。
参考例127 4−(2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オール
4−(2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オン(2.00g、8.47mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(10mL)の混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(449mg、11.9mmol)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物(1.54g、収率76%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.85−1.92(1H,m),1.94(3H,s),1.98(3H,s),2.34−2.52(2H,m),2.56−2.67(1H,m),5.33(1H,q,J=6.5Hz),7.00−7.04(1H,m),7.07−7.20(3H,m),7.32(1H,t,J=7.4Hz),7.42(1H,d,J=7.5Hz)。
参考例128 4−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]インダン−1−オン
参考例126と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸 1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イルおよび[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸から表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率51%。
MS m/z 325(MH+)。
参考例129 3−ブロモ−4−イソプロポキシベンズアルデヒド
3−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.5g、12.4mmol)、炭酸カリウム(2.57g、18.6mmol)、ヨウ化カリウム(0.21g、1.24mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)の混合物に、室温攪拌下、2−ブロモプロパン(1.46mL、15.5mmol)を加え、70℃で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜3/1)で精製して、表題化合物(1.77g、収率59%)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+):243(M+H),245。
参考例130 3−ブロモ−4−プロポキシベンズアルデヒド
参考例129と同様にして3−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび1−ブロモプロパンから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率92%。
MS(ESI+):243(M+H),245。
参考例131 3−ブロモ−4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド
参考例129と同様にして3−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびシクロプロピルメチルブロミドから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率85%。
MS(ESI+):255(M+H),257。
参考例132 3−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンズアルデヒド
参考例50と同様にして、3,5−ジフェニル−1H−ピラゾールおよび3−(クロロメチル)−4−イソブトキシベンズアルデヒドから表題化合物を無色結晶として得た。収率99%。
MS(ESI+):411(M+H)。
参考例133 3−イソプロポキシ−4−メチル安息香酸メチル
3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸メチル(5.28g、31.8mmol)、炭酸カリウム(6.59g、47.7mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物に、室温攪拌下、2−ブロモプロパン(3.58mL、38.2mmol)およびヨウ化カリウム(0.53g、3.18mmol)を加え、80℃で7時間攪拌した。反応液に2−ブロモプロパン(1.79mL、19.1mmol)およびヨウ化カリウム(0.27g、1.59mmol)を加え、80℃でさらに15時間攪拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=19/1〜ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、表題化合物(6.3g、収率96%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):209(M+H)。
参考例134 4−(ブロモメチル)−3−イソプロポキシ安息香酸メチル
3−イソプロポキシ−4−メチル安息香酸メチル(1.0g、4.8mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(0.92g、5.19mmol)および2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(3mg)を加え、6時間加熱還流した。反応液を冷却した後、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、表題化合物(0.89g、収率64%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):287(M+H),289。
参考例135 4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシ安息香酸メチル
3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール(0.36g、1.65mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8.6mL)溶液に、室温攪拌下、水素化ナトリウム(60%油性、66mg、1.65mmol)を加え、同温で30分攪拌した。反応液に4−(ブロモメチル)−3−イソプロポキシ安息香酸メチル(0.43g、1.50mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4.3mL)溶液およびヨウ化ナトリウム(22mg、0.15mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、表題化合物(0.59g、収率92%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):427(M+H)。
参考例136 {4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシフェニル}メタノール
4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシ安息香酸メチル(0.59g、1.38mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、0℃攪拌下、水素化リチウムアルミニウム(52mg、1.38mmol)を加え、同温で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液に硫酸ナトリウム十水和物(0.89g、2.76mmol)を加え、室温で2時間攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酢エチル=5/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(0.50g、収率92%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):399(M+H)。
参考例137 4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンズアルデヒド
参考例77と同様にして、{4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシフェニル}メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率75%。
MS(ESI+):397(M+H)。
参考例138 1−(2−エトキシエトキシ)−2,3,5−トリメチルベンゼン
2,3,5−トリメチルフェノール(3.0g、22.0mmol)、炭酸カリウム(3.65g、26.4mmol)およびヨウ化カリウム(0.55g、3.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、室温攪拌下、2−クロロエチル エチル エーテル(3.59g、33.3mmol)を加え、70℃で24時間攪拌した。反応液に上述と同量の試薬(炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび2−クロロエチル エチル エーテル)を加え、さらに70℃で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグララィー(ヘキサン/酢酸エチル=49/1〜ヘキサン/酢酸エテル=4/1)で精製して、表題化合物(4.1g、収率90%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):209(M+H)。
参考例139 2−ブロモ−5−(2−エトキシエトキシ)−1,3,4−トリメチルベンゼン
1−(2−エトキシエトキシ)−2,3,5−トリメチルベンゼン(1.0g、4.08mmol)、ピリジン(0.097mL、1.20mmol)およびジクロロメタン(10mL)の混合物に、0℃攪拌下、臭素(0.66g、4.12mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を加え、同温で1時間攪拌した。反応液を飽和重層水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=49/1〜ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製して、表題化合物(1.2g、収率99%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.9Hz),2.20(3H,s),2.37(3H,s),2.38(3H,s),3.60(2H,q,J=6.9Hz),3.76−3.81(2H,m),4.04−4.09(2H,m),6.63(1H,s)。
参考例140 4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,6’−トリメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
2−ブロモ−5−(2−エトキシエトキシ)−1,3,4−トリメチルベンゼン(1.16g、4.04mmol)、3−ホルミルフェニルボロン酸(0.67g、4.44mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.20mmol)、炭酸セシウム(3.2g、9.7mmol)、水(4.8mL)および1,2−ジメトキシエタン(15mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で64時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、表題化合物(0.35g、収率28%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):313(M+H)。
参考例141 3−(2−エトキシエトキシ)−1,2,4,5−テトラメチルベンゼン
テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Lett.)、1989年、30巻、5215頁記載の方法に従って合成した2,3,5,6−テトラメチルフェノールおよび2−クロロ エチル エチル エーテルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率73%。
MS(ESI+):223(M+H)。
参考例142 1−ブロモ−4−(2−エトキシエトキシ)−2,3,5,6−テトラメチルベンゼン
参考例139と同様にして、3−(2−エトキシエトキシ)−1,2,4,5−テトラメチルベンゼンから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率86%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=6.9Hz),2.27(6H,s),2.38(6H,s),3.62(2H,q,J=6.9Hz),3.73−3.78(2H,m),3.80−3.86(2H,m)。
参考例143 4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,5’,6’−テトラメチルビフェニル−3−カルバルデヒド
参考例140と同様にして、1−ブロモ−4−(2−エトキシエトキシ)−2,3,5,6−テトラメチルベンゼンおよび3−ホルミルフェニルボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率18%。
MS(ESI+):327(M+H)。
参考例144 4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシ安息香酸メチル
参考例135と同様にして、4−(ブロモメチル)−3−イソプロポキシ安息香酸メチルおよびジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(J.Med.Chem.)、1998年、41巻、623頁に記載の方法に従って合成した2,2−ジメチル−1,2−ジヒドロキノリンから表題化合物を緑色油状物として得た。収率38%。
MS(ESI+):366(M+H)。
参考例145 {4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシフェニル}メタノール
参考例136と同様にして、4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシ安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率86%。
MS(ESI+):338(M+H)。
参考例146 4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンズアルデヒド
参考例77と同様にして、{4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシフェニル}メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率78%。
MS(ESI+):336(M+H)。
参考例147 3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]安息香酸メチル
参考例135と同様にして、4−(ブロモメチル)−3−イソプロポキシ安息香酸メチルおよび2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから表題化合物を無色油状物として得た。収率42%。
MS(ESI+):354(M+H)。
参考例148 {3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]フェニル}メタノール
参考例136と同様にして、3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率100%。
MS(ESI+):326(M+H)。
参考例149 3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]ベンズアルデヒド
参考例77と同様にして、{3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]フェニル}メタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率76%。
MS(ESI+):324(M+H)。
参考例150 4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシ安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)−3−イソプロポキシ安息香酸メチル(2.0g、6.96mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(1.06g、10.4mmol)、炭酸カリウム(1.44g、10.4mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を70℃で20時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製して、表題化合物(1.77g、収率83%)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+):308(M+H)。
参考例151 4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシ安息香酸メチル
4−[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシ安息香酸メチル(0.72g、2.34mmol)、2,6−ジメチルフェノール(0.43g、3.51mmol)およびトリブチルホスフィン(0.88mL、3.51mmol)の無水テトラヒドロフラン(14mL)溶液に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.89g、3.51mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に上述と同量の試薬(2,6−ジメチルフェノール、トリブチルホスフィンおよび1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン)を加え、さらに12時間攪拌した。反応溶液にジエチルエーテル(40mL)を加え、析出物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、表題化合物(0.35g、収率36%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):412(M+H)。
参考例152 (4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシフェニル)メタノール
参考例136と同様にして、4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシ安息香酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率100%。
MS(ESI+):384(M+H)。
参考例153 4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシベンズアルデヒド
参考例77と同様にして、(4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシフェニル)メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率100%。
MS(ESI+):382(M+H)。
参考例154 3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]安息香酸メチル
参考例135と同様にして、4−(ブロモメチル)−3−イソプロポキシ安息香酸メチルおよび2−メチルインドールから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率29%。
MS(ESI+):338(M+H)。
参考例155 {3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール
参考例136と同様にして、3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率88%。
MS(ESI+):310(M+H)。
参考例156 3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンズアルデヒド
参考例77と同様にして、{3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]フェニル}メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率72%。
MS(ESI+):308(M+H)。
参考例157 4−メチル−3−[(メチルスルホニル)オキシ]安息香酸メチル
3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸メチル(3.0g、18.1mmol)のピリジン(20mL)溶液に、0℃攪拌下、メタンスルホニルクロリド(2.80mL、36.1mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルおよび1規定塩酸で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(4.11g、収率93%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI+):245(M+H)。
参考例158 4−(ブロモメチル)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]安息香酸メチル
参考例134と同様にして、4−メチル−3−[(メチルスルホニル)オキシ]安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率69%。
1H NMR(CDCl3)δ:3.35(3H,s),3.94(3H,s),4.58(2H,s),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.98(1H,dd,J=1.8,7.8Hz),8.02(1H,d,J=1.8Hz)。
参考例159 4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)オキシ]安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]安息香酸メチル(0.70g、2.2mmol)、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.39g、2.6mmol)、炭酸カリウム(0.60g、4.3mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(14mL)の混合物を70℃で23時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜2/1)で精製して、表題化合物(0.63g、収率75%)を淡黄色油状物として得た。
MS(ESI+):389(M+H)。
参考例160 メタンスルホン酸5−(ヒドロキシメチル)−2−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]フェニル
参考例136と同様にして、4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)オキシ]安息香酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率80%。
MS(ESI+):362(M+H)。
参考例161 4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−メトキシ安息香酸メチル
参考例159と同様にして、4−(ブロモメチル)−3−メトキシ安息香酸メチルおよび3,5−ジフェニル−1H−ピラゾールから表題化合物を無色粉末として得た。収率71%。
MS(ESI+):399(M+H)。
参考例162 {4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−メトキシフェニル}メタノール
参考例136と同様にして、4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−メトキシ安息香酸メチルから表題化合物を淡黄色粉末として得た。収率90%。
MS(ESI+):371(M+H)。
参考例163 4−ヒドロキシ−3−イソブチル安息香酸メチル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)安息香酸メチル(5.0g、24.2mmol)および10%パラジウム−炭素(50%含水品、1.5g)をテトラヒドロフラン(70mL)とメタノール(70mL)の混合溶媒に加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物(4.8g、収率95%)を無色針状晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.82−2.04(1H,m),2.51(2H,d,J=7.4Hz),3.88(3H,s),5.00−5.30(1H,m),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.75−7.84(2H,m)。
参考例164 4−(ジフェニルメトキシ)−3−イソブチル安息香酸メチル
4−ヒドロキシ−3−イソブチル安息香酸メチル(0.80g,3.84mmol)、ジフェニルメチルブロマイド(1.05g、4.25mmol)および炭酸カリウム(0.69g、4.99mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を室温で3日間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、クエン酸水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/97〜15/85)に付し、表題化合物(450mg、収率31%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=6.6Hz),1.95−2.18(1H,m),2.64(2H,d,J=6.8Hz),3.83(3H,s),6.26(1H,s),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.84(11H,m)。
参考例165 [4−(ジフェニルメトキシ)−3−イソブチルフェニル]メタノール
4−(ジフェニルメトキシ)−3−イソブチル安息香酸メチル(0.45g、1.20mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(60mg、1.58mmol)を少しずつ加えた。氷冷下で2時間攪拌後、反応溶液に硫酸ナトリウム十水和物(1.2g、2.30mmol)を少量ずつ加え、室温で1時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を濃縮し、表題化合物(420mg、収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.93(6H,d,J=6.6Hz),1.47(1H,t,J=5.7Hz),1.96−2.12(1H,m),2.60(2H,d,J=6.9Hz),4.54(2H,d,J=5.7Hz),6.17(1H,s),6.72(1H,d,J=5.7Hz),6.99(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.15−7.25(10H,m)。
参考例166 トリフルオロメタンスルホン酸4−ブチリルフェニル
氷冷した1−(4−ヒドロキシフェニル)ブタン−1−オン(15.0g、91.4mmol)のピリジン(100mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(30.9g、110mmol)を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95〜40/60)で精製して、表題化合物(27.1g、収率100%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.01(3H,t,J=7.4Hz),1.71−1.85(2H,m),2.95(2H,t,J=7.3Hz),7.34−7.41(2H,m),8.02−8.09(2H,m)。
参考例167 4−ブチリル安息香酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸4−ブチリルフェニル(27.14g、91.7mmol)、酢酸パラジウム(1.24g、5.50mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(2.45g、6.05mmol)、トリエチルアミン(23.2g、229mmol)、メタノール(200mL)およびジメチルスルホキシド(100mL)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、80℃で8時間加熱還流した。反応液を冷却後、0.5規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/97〜30/70)で精製したのち、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(9.24g、収率49%)を無色結晶として得た。
MS:m/z 207(MH+)。
参考例168 (4−{1−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ブチル}フェニル)メタノール
リービッヒズ アナーレン デア ケミー(Liebigs Annalen der Chemie)、1981年、4巻、623−632頁に記載の方法に従って合成したトリフェニル[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ホスホニウムブロミド(1.00g、1.94mmol)のベンゼン(20mL)懸濁液にカリウムtert−ブトキシド(239mg、2.13mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応溶液に4−ブチリル安息香酸メチル(319mg、1.55mmol)のベンゼン(20mL)溶液を滴下し、室温で3時間攪拌したのち、更に16時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却したのち水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95〜20:80)で精製して、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン(20mL)、メタノール(10mL)および10%パラジウム−炭素(50%含水品、200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2日間攪拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮して、無色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(10mL、10mmol)を氷冷下で滴下した。反応液を室温で2時間攪拌したのち、硫酸ナトリウム十水和物を加えて更に室温で1時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜60/40)で精製して、表題化合物(250mg、収率48%)を無色油状物として得た。
MS:m/z 338(MH+)。
参考例169 4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}インダン−1−オール
参考例127と同様にして、4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}インダン−1−オンから表題化合物を無色油状物として得た。収率93%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.20(6H,d,J=1.1Hz),1.00(9H,s),1.72(1H,d,J=7.2Hz),1.85−1.99(1H,m),2.40−2.53(1H,m),2.67−2.79(1H,m),2.94−3.06(1H,m),5.20−5.27(1H,m),6.71(1H,d,J=7.6Hz),7.03(1H,d,J=7.6Hz),7.13(1H,t,J=7.6Hz)。
参考例170 3−(2−フルオロ−4−{(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(20.0g、50.5mmol)、4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}インダン−1−オール(14.7g、55.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(14.6g、55.6mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、25.3mL、55.6mmol)を加え、室温まで昇温して16時間攪拌した。反応液に上述の半量の試薬(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}インダン−1−オール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル)を加え、さらに4時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜ヘキサン/酢酸エチル=30/70)で精製して、黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、氷冷攪拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M THF溶液、61.1mL、61.1mmol)を加え同温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30〜ヘキサン/酢酸エチル=30/70)で精製して、表題化合物(21.5g、収率81%、2工程)を黄色油状物として得た。
MS m/z 551((M+Na)+)。
参考例171 3−{2−フルオロ−4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
参考例125と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率96%。
MS m/z 661((M+Na)+)。
参考例172 (2E)−3−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)アクリル酸メチル
参考例20と同様にして、5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−アミンから表題化合物を黄色結晶として得た。収率11%。
MS m/z 193(MH+)。
参考例173 3−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)プロパン酸メチル
参考例21と同様にして、(2E)−3−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)アクリル酸メチルから表題化合物を黄色結晶として得た。収率73%。
MS m/z 195(MH+)。
参考例174 (2E)−3−(2−アミノピリミジン−5−イル)アクリル酸メチル
参考例20と同様にして、2−アミノ−5−ブロモピリミジンから表題化合物を黄色結晶として得た。収率28%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:3.69(3H,s),6.52(1H,d,J=16.2Hz),7.49(1H,d,J=16.2Hz),8.61(2H,s)。
参考例175 3−(2−アミノピリミジン−5−イル)プロパン酸メチル
参考例21と同様にして、(2E)−3−(2−アミノピリミジン−5−イル)アクリル酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率17%。
MS m/z 182(MH+)。
参考例176 N−(3−メチルブチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−アミン
N−(3−メチルブチル)チオウレア(3.00g、120.5mmol)、2−ブロモ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(5.45g,20.5mmol)、酢酸ナトリウム(2.19g、26.7mmol)のエタノール(50mL)溶液を90℃で4時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(1.76g、収率27%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.95(6H,d,J=6.5Hz),1.55(2H,q,J=7.0Hz),1.63−1.79(1H,m),3.24−3.36(2H,m),5.29(1H,br s),6.80(1H,s),7.61(2H,d,J=8.5Hz),7.90(2H,d,J=8.2Hz)。
参考例177 4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]安息香酸メチル
N−(3−メチルブチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−アミン(1.20g、3.82mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、229mg、5.73mmol)を加えて30分間攪拌した後、4−(ブロモメチル)安息香酸メチル(1.05g、4.58mmol)を加えた。混合物を60℃で1.5時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=97/3〜ヘキサン/酢酸エチル=60/40)で精製して、表題化合物(1.34g、収率76%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 463(MH+)。
参考例178 {4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]フェニル}メタノール
4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(1.34g、2.90mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(6.38mL、6.38mmol)を氷冷下で滴下した。反応液を室温で2時間攪拌したのち、硫酸ナトリウム十水和物を加えて更に室温で1時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90〜60/40)で精製して、表題化合物(950mg、収率75%)を無色油状物として得た。
MS m/z 435(MH+)。
参考例179 (2E)−3−[4−(ジベンジルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]アクリル酸エチル
氷冷したジエチルホスホノ酢酸エチル(7.71g、34.4mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、1.38g、34.4mmol)を加えて30分間攪拌した後、ヨーロピアン ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(European Journal of Medicinal Chemistry)、1999年、34巻、137−151頁に記載の方法に従って合成した4−(ジベンジルアミノ)−2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(9.28g、27.5mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下した。混合物を室温で1時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=97/3〜ヘキサン/酢酸エチル=60/40)で精製して、表題化合物(9.57g、収率85%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 408(MH+)。
参考例180 3−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン酸エチル
(2E)−3−[4−(ジベンジルアミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]アクリル酸エチル(5.00g、12.3mmol)の酢酸(100mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50%含水品、0.50g)を加え、水素雰囲気下、50℃で16時間攪拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜ヘキサン/酢酸エチル=50/50)で精製して、表題化合物(2.63g、収率93%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 230(MH+)。
参考例181 3−(2,6−ジフルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
参考例34と同様にして、3−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率88%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.18−1.30(3H,m),2.53(2H,t,J=7.7Hz),2.90(2H,t,J=7.7Hz),4.06−4.17(2H,m),6.73−6.85(2H,m),7.63−7.70(1H,m),7.71−7.78(1H,m),7.89(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.96(1H,dd,J=7.7,1.5Hz)。
参考例182 4−(2,6−ジメチルフェノキシ)インダン−1−オン
2−ブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(15.0g、81.1mmol)、4−ヒドロキシインダン−1−オン(10.0g、67.5mmol)、酸化銅(II)(9.13g、114mmol)、炭酸カリウム(18.7g、135mmol)、ピリジン(200mL)およびo−キシレン(100mL)の混合物を窒素雰囲気下、130℃で18時間攪拌した。反応混合物を冷却後、トルエンおよびメタノール混合溶媒を加え、不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾別した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜ヘキサン/酢酸エチル=0/100)で精製して、表題化合物(0.373g、収率2%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 253(MH+)。
参考例183 4−(2,6−ジメチルフェノキシ)インダン−1−オール
参考例127と同様にして、4−(2,6−ジメチルフェノキシ)インダン−1−オンから表題化合物を無色油状物として得た。収率70%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.80(1H,d,J=6.6Hz),1.97−2.09(1H,m),2.10−2.14(6H,m),2.51−2.68(1H,m),2.86−3.01(1H,m),3.14−3.29(1H,m),5.29−5.35(1H,m),6.17−6.27(1H,m),6.98−7.14(5H,m)。
参考例184 4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}インダン−1−オン
4−ヒドロキシインダン−1−オン(2.94g、19.8mmol)、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(3.00g、16.5mmol)、炭酸カリウム(6.84g、49.5mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で8時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜ヘキサン/酢酸エチル=60/40)で精製して、表題化合物(2.74g、収率69%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.65−2.74(2H,m),2.92−2.99(2H,m),7.13(1H,d,J=8.7Hz),7.35−7.42(1H,m),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.70(1H,d,J=7.5Hz),7.96(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),8.41(1H,s)。
参考例185 4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}インダン−1−オール
参考例127と同様にして、4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}インダン−1−オンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率89%。
MS m/z 296(MH+)。
参考例186 4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オン
参考例126と同様にして、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル トリフルオロメタンスルホナートおよび(2,6−ジメチル−4−メトキシフェニル)ボロン酸から表題化合物を黄色粉末として得た。収率85%。
MS m/z 237(MH+)。
参考例187 4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オール
参考例127と同様にして、4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オンから表題化合物を黄色粉末として得た。収率31%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.77−1.89(1H,m),1.92(3H,s),1.96(3H,s),2.34−2.51(2H,m),2.54−2.70(1H,m),3.82(3H,s),5.27−5.37(1H,m),6.66(2H,s),7.00(1H,d,J=7.4Hz),7.27−7.47(2H,m)。
参考例188 3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸(50.4g、232mmol)および濃硫酸(17mL)のメタノール(330mL)溶液を24時間加熱還流した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、減圧下でメタノールを除去して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄して、表題化合物(45.5g、収率85%)を淡桃色結晶として得た。
MS m/z 231(MH+)。
参考例189 3−ブロモ−4−イソプロポキシ安息香酸メチル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(15.0g、64.9mmol)、2−ブロモプロパン(7.68mL、77.9mmol)およびヨウ化カリウム(1.0g、6.49mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に炭酸カリウム(13.5g、97.4mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、表題化合物(14.6g、収率83%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(6H,d,J=6.0Hz),3.89(3H,s),4.59−4.75(1H,m),6.90(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),8.23(1H,d,J=2.1Hz)。
参考例190 (4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(25.4g、126.2mmol)およびイミダゾール(9.5g、138.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、0℃攪拌下、tert−ブチルジメチルクロロシラン(20.9g、138.9mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製して、表題化合物(38.7g、収率97%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.18(6H,s),0.97(9H,s),2.34(6H,s),6.57(2H,s)。
参考例191 (4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,6−ジメチルフェニル)ボロン酸
(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(39.2g、124mmol)のテトラヒドロフラン溶液(250mL)に、−78℃攪拌下、n−ブチルリチウム ヘキサン溶液(1.6M、90.0mL,144mmol)を加えた。反応液を同温で2時間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(40.0mL、173mmol)を加え、室温まで昇温させた後、3時間攪拌した。反応液に2M塩酸(180mL)を加え、6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で精製して、表題化合物(18.6g、収率53%)を淡黄色プリズム晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.19(6H,s),0.98(9H,s),2.32(6H,s),4.58(2H,s),6.47(2H,s)。
参考例192 4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル
(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,6−ジメチルフェニル)ボロン酸(500mg、1.83mmol)および3−ブロモ−4−イソプロポキシ安息香酸メチル(667mg、2.38mmol)を2M炭酸ナトリウム水溶液(2.38mL)およびトルエン(20mL)の混液に溶解し、アルゴン置換した後、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(118mg、0.29mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(67.0mg、0.07mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、1日間加熱還流した。反応液を冷却後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製して、表題化合物(642mg、収率82%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.19−0.26(6H,m),1.00(9H,s),1.17(6H,d,J=6.0Hz),1.92(6H,s),3.87(3H,s),4.42−4.57(1H,m),6.57(2H,s),6.95(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=2.3Hz),7.99(1H,dd,J=8.7,2.3Hz)。
参考例193 (4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メタノール
参考例62と同様にして、4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率85%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.22(6H,s),1.00(9H,s),1.10(6H,d,J=6.2Hz),1.94−1.98(6H,m),4.16−4.31(1H,m),4.64(2H,d,J=3.6Hz),6.57(2H,s),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.04(1H,d,J=2.1Hz),7.24−7.31(1H,m)。
参考例194 5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−1,3−ジメチルベンゼン
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(8.00g、39.8mmol)およびベンジルブロミド(5.80mL、47.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(130mL)溶液に炭酸カリウム(8.25g、59.7mmol)を加え、80℃で8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=97/3)で精製して、表題化合物(9.97g、収率86%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.38(6H,s),5.01(2H,s),6.73(2H,s),7.28−7.46(5H,m)。
参考例195 [4−(ベンジルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸
5−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−1,3−ジメチルベンゼン(8.78g、30.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)に、−78℃攪拌下、n−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6M、22.6mL、36.2mmol)を加えた。反応液を同温で1.5時間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(20.9mL、90.6mmol)を加え、室温まで昇温させた後、1晩攪拌した。反応液に2M塩酸(150mL)を加えて2.5時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に冷ヘキサンを加えて結晶化させた後、析出した結晶を濾取、冷ヘキサンで洗浄後、乾燥して、表題化合物(4.65g、収率60%)を無色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.36(6H,s),4.57(2H,s),5.04(2H,s),6.63(2H,s),7.28−7.47(5H,m)。
参考例196 4’−(ベンジルオキシ)−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル
[4−(ベンジルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸(354mg、1.38mmol)および3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(229mg、1.00mmol)を2M炭酸ナトリウム水溶液(1.38mL)、トルエン(10mL)および1,2−ジメトキシエタン(1mL)の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(32.8mg、0.08mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(18.3mg、0.02mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、1日間加熱還流した。反応液を冷却後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン〜ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製して、表題化合物(255mg、収率71%)を無色油状物として得た。
MS m/z 361(MH+)。
参考例197 4’−ヒドロキシ−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル
4’−(ベンジルオキシ)−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル(255mg、0.71mmol)、10%パラジウム−炭素(50%含水品、25.5mg)およびエタノール(3mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で1晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を再度上記の条件下(ただし10%パラジウム−炭素(50%含水品、127mg)、撹拌時間2時間)に付し、表題化合物(199mg、収率100%)を無色油状物として得た。
MS m/z 271(MH+)。
参考例198 4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル
4’−ヒドロキシ−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル(199mg、0.74mmol)および1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン(116mg、0.89mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に炭酸カリウム(123mg、0.89mmol)を加え、100℃で1晩撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(191mg、収率64%)を無色油状物として得た。
MS m/z 401(MH+)。
参考例199 4−({[5’−(ヒドロキシメチル)−2,2’,6−トリメチルビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール
4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−カルボン酸メチル(191mg、0.48mmol)の無水テトラヒドロフラン(3mL)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(34.2mg、0.72mmol)を加え、室温で1晩攪拌した。反応溶液に無水テトラヒドロフラン(10mL)を加え、氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物(232mg、0.72mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。析出した不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物(182mg、収率100%)を無色非晶性粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.61(1H,t,J=5.9Hz),1.76−1.99(11H,m),2.06−2.16(2H,m),2.20(1H,s),2.41−2.54(2H,m),3.04−3.17(2H,m),3.80(2H,s),4.68(2H,d,J=5.9Hz),6.68(2H,s),6.99(1H,s),7.24−7.29(2H,m)。
参考例200 4−(アセチルアミノ)−3−ブロモ安息香酸エチル
4−アミノ安息香酸エチル(10.0g、59.3mmol)およびトリエチルアミン(18.4mL、130mmol)の酢酸(30mL)溶液に、室温撹拌下、臭素(3.04mL、59.3mmol)をゆっくりと滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した後、冷水(400mL)を加えた。析出した固体を濾取し、冷水で洗浄後、減圧乾燥して粗4−アミノ−3−ブロモ安息香酸エチル(15.0g)を赤桃色結晶として得た。得られた結晶を酢酸エチル(60mL)に溶解させ、4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加えた。析出した固体を濾取し、酢酸エチル−ジエチルエーテルの混合溶媒(1:1)で洗浄後、減圧乾燥して、4−アミノ安息香酸エチル塩酸塩、および4−アミノ−3−ブロモ安息香酸エチル塩酸塩の混合物(8.99g)を無色結晶として得た。続いて、得られた混合物(1.00g)のピリジン(12mL)溶液に、室温撹拌下、無水酢酸(0.69mL、7.13mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒量)を加え、同温で1晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(758mg、収率40%、3工程)を無色結晶として得た。
MS m/z 286(MH+)。
参考例201 6−(アセチルアミノ)−4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸エチル
[4−(ベンジルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸(333mg、1.30mmol)および4−(アセチルアミノ)−3−ブロモ安息香酸エチル(286mg、1.00mmol)を2M炭酸ナトリウム水溶液(1.30mL)、トルエン(10mL)および1,2−ジメトキシエタン(1mL)の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(65.7mg、0.16mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(36.6mg、0.04mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、1日間加熱還流した。反応液を冷却後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=13/7)で精製して、表題化合物(401mg、収率96%)を無色非晶性粉末として得た。
MS m/z 418(MH+)。
参考例202 6−(アセチルアミノ)−4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸エチル
6−(アセチルアミノ)−4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸エチル(809mg、1.94mmol)、10%パラジウム−炭素(50%含水品、404mg)およびエタノール(10mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で1晩攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物(544mg、収率86%)を無色結晶として得た。
MS m/z 328(MH+)。
参考例203 6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸エチル
6−(アセチルアミノ)−4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸エチル(490mg、1.50mmol)および1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン(224mg、1.72mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に炭酸カリウム(238mg、1.72mmol)を加え、80℃で10時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/3)、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製して、表題化合物(270mg、収率39%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.2Hz),1.79−1.92(2H,m),1.97(6H,s),1.98(3H,s),2.07−2.19(3H,m),2.42−2.55(2H,m),3.04−3.19(2H,m),3.82(2H,s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),6.76(2H,s),6.86(1H,s),7.73(1H,d,J=2.0Hz),8.06(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.56(1H,d,J=8.6Hz)。
参考例204 N−{5−(ヒドロキシメチル)−4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−2−イル}アセトアミド
6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルボン酸エチル(270mg、0.59mmol)の無水テトラヒドロフラン(3mL)溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(34.2mg、0.72mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。再び反応溶液を0℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム(21.0mg、0.44mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。氷冷した後、硫酸ナトリウム十水和物(428mg、1.33mmol)を加え、室温で4日間攪拌した。析出した不溶物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製して、表題化合物(148mg、収率60%)を無色結晶として得た。
MS m/z 416(MH+)。
実施例1 3−(4−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチル(3.33g、18.6mmol)および2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(3.91g、18.6mmol)のトルエン(40mL)溶液にモレキュラーシーブ(0.4nm、ビーズ状、7.2g)を加え、室温で55時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、水素化シアノホウ素ナトリウム(2.53g、40.3mmol)および酢酸(2.31mL、40.3mmol)を順次加えて、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(4.24g、収率61%)を無色油状物として得た。
MS m/z 374(MH+)。
実施例2 3−(4−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸
3−(4−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(0.486g、1.30mmol)のメタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)混合溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン〜酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(0.266g、収率57%)を無色針状晶として得た。
MS m/z 360(MH+)。
実施例3 3−{4−[[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル](プロピル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル
3−(4−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(0.747g、2.00mmol)および1−ヨードプロパン(0.585mL、6.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に炭酸カリウム(0.415g、3.00mmol)を加え、窒素雰囲気下、90℃で8時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.740g、収率89%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 416(MH+)。
実施例4 3−{4−[[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル](プロピル)アミノ]フェニル}プロパン酸
3−{4−[[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル](プロピル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル(0.735g、1.77mmol)のメタノール(8mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)混合溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.710g、収率99%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.59−1.72(2H,m),1.97(6H,s),2.60(2H,t,J=7.7Hz),2.83(2H,t,J=7.7Hz),3.32(2H,t,J=7.4Hz),4.55(2H,s),6.60(2H,d,J=8.7Hz),6.97−7.21(8H,m),7.36(1H,t,J=7.4Hz)。
実施例5 3−(4−{アセチル[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
3−(4−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(0.598g、1.60mmol)および無水酢酸(0.226mL、2.40mmol)のピリジン(3mL)溶液を室温で20時間攪拌した。溶媒を濃縮留去した後、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.649g、収率98%)を無色油状物として得た。
MS m/z 416(MH+)。
実施例6 3−(4−{アセチル[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸
3−(4−{アセチル[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(0.644g、1.55mmol)のメタノール(8mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)混合溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(0.430g、収率69%)を無色プリズム晶として得た。
MS m/z 402(MH+)。
実施例7 3−{4−[[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル](メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル
3−(4−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(0.598g、1.60mmol)およびヨードメタン(0.498mL、8.00mmol)のアセトン(10mL)溶液に炭酸カリウム(0.332g、2.40mmol)を加え、窒素雰囲気下、6時間加熱還流させた。反応液を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.297g、収率48%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 388(MH+)。
実施例8 3−{4−[[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル](メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸
3−{4−[[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル](メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル(0.294g、0.759mmol)のメタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)混合溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、表題化合物(0.198g、収率70%)を茶色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 374(MH+)。
実施例9 3−[4−([(2−ニトロフェニル)スルホニル]{4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(0.583g、1.60mmol)、{4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール(0.470g、1.50mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.787g、3.00mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、1.36mL、3.00mmol)を加え、室温まで昇温して3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた残渣にヘキサン−酢酸エチルを加え生じた不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を茶色油状物として得た。
MS m/z 660(MH+)。
実施例10 3−[4−({4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例9で得られた残渣およびメルカプト酢酸(0.209mL、3.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.252g、6.00mmol)を加え、室温で64時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.470g、収率66%、2工程)を黄色油状物として得た。
MS m/z 475(MH+)。
実施例11 3−[4−({4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例6と同様にして、3−[4−({4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率82%(ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 461(MH+)。
実施例12 3−[4−({4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸 塩酸塩
3−[4−({4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル(0.441g、0.929mmol)のメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)混合溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた残渣を酢酸エチル(2.25mL)に溶解させ、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(0.75mL)で処理することにより、表題化合物を無色結晶(0.384g、収率83%)として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.42−2.50(2H,m),2.73(2H,t,J=7.5Hz),4.29(2H,s),5.45(2H,s),6.65(1H,s),6.84−7.18(8H,m),7.27−7.54(9H,m),7.58−7.63(1H,m)。
実施例13 3−[4−([(2−ニトロフェニル)スルホニル]{4−[(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性、0.436g、10.9mmol)を2−フェニルインドール(2.11g、10.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に少量ずつ加え、窒素雰囲気下、同温で1時間攪拌した。反応液に3−(4−{[4−(クロロメチル)ベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(3.65g、7.26mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下し、室温まで昇温して3時間攪拌した。反応液に水および10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物と3−[4−([(2−ニトロフェニル)スルホニル]{4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルの混合物(1.53g、収率32%)を茶色油状物として得た。
MS m/z 660(MH+)。
実施例14 3−[4−({4−[(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−[4−([(2−ニトロフェニル)スルホニル]{4−[(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルと3−[4−([(2−ニトロフェニル)スルホニル]{4−[(2−フェニル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルの混合物から表題化合物を茶色油状物として得た。収率15%。
MS m/z 475(MH+)。
実施例15 3−[4−({4−[(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸 塩酸塩
実施例12と同様にして、3−[4−({4−[(2−フェニル−1H−インドール−3−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率80%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.43−2.50(2H,m),2.74(2H,t,J=7.6Hz),4.22(2H,s),4.32(2H,s),6.91−7.19(8H,m),7.28−7.35(3H,m,J=7.9,4.7Hz),7.35−7.42(2H,m),7.43−7.51(2H,m),7.56−7.62(2H,m),11.33(1H,s)。
実施例16 3−{4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルおよび(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 747(MH+)。
実施例17 3−{4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−{4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率72%(2工程)。
MS m/z 562(MH+)。
実施例18 3−{4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例6と同様にして、3−{4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率90%(ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 548(MH+)。
実施例19 3−{4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルおよび(4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}フェニル)メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 685(MH+)。
実施例20 3−{4−[(4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−{4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率64%(2工程)。
MS m/z 500(MH+)。
実施例21 3−{4−[(4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例4と同様にして、3−{4−[(4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。定量的。
MS m/z 486(MH+)。
実施例22 3−{4−[(4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸 二塩酸塩
3−{4−[(4−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)(プロピル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸(0.496g、1.02mmol)の酢酸エチル(3.75mL)溶液に4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(1.25mL)を加え、生じた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルで粉砕、洗浄して、表題化合物を淡黄色結晶(0.558g、収率98%)として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.58−1.72(2H,m),2.44−2.50(2H,m),2.76(2H,t,J=7.4Hz),3.40−3.47(2H,m),4.40(2H,s),4.74(2H,s),7.04−7.46(12H,m),7.80−7.86(2H,m)。
実施例23 3−(4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルおよび[3−(2−メチル−1−ナフチル)フェニル]メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 595(MH+)。
実施例24 3−(4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−(4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率87%(2工程)。
MS m/z 410(MH+)。
実施例25 3−(4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸
実施例4と同様にして、3−(4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。定量的。
MS m/z 396(MH+)。
実施例26 3−(4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸 塩酸塩
実施例22と同様にして、3−(4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸から表題化合物を淡橙色結晶として得た。収率87%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.10(3H,s),2.46(2H,t,J=7.7Hz),2.74(2H,t,J=7.7Hz),4.51(2H,s),6.93−7.58(12H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=7.7Hz)。
実施例27 3−(4−{{[4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルおよび[4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 665(MH+)。
実施例28 3−[4−({[4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−(4−{{[4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率58%(2工程)。
MS m/z 480(MH+)。
実施例29 3−[4−({[4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例4と同様にして、3−[4−({[4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。定量的。
MS m/z 466(MH+)。
実施例30 3−[4−({[4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸 塩酸塩
実施例22と同様にして、3−[4−({[4’−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率84%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.80(6H,s),2.60−2.67(2H,m),2.76−2.83(2H,m),4.51(2H,s),5.03(2H,s),6.67(2H,s),6.87(1H,s),7.01−7.10(3H,m),7.11−7.17(2H,m),7.29−7.46(6H,m),7.54(1H,d,J=7.7Hz),11.87(1H,br s)。
実施例31 3−(4−{{[4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルおよび[4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 629(MH+)。
実施例32 3−[4−({[4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−(4−{{[4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率88%(2工程)。
MS m/z 444(MH+)。
実施例33 3−[4−({[4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸 塩酸塩
実施例12と同様にして、3−[4−({[4’−(シクロプロピルメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率96%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.30−0.36(2H,m),0.60−0.67(2H,m),1.19−1.32(1H,m),1.79(6H,s),2.60−2.67(2H,m),2.75−2.83(2H,m),3.77(2H,d,J=7.0Hz),4.50(2H,s),6.59(2H,s),6.85(1H,s),7.00−7.09(3H,m),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,t,J=7.7Hz),7.54(1H,d,J=7.7Hz),11.86(2H,br s)。
実施例34 3−(4−{{[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(0.802g、2.20mmol)、[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノール(0.601g、2.00mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.05g、4.00mmol)のトルエン(40mL)溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、1.81mL、4.00mmol)を加え、室温まで昇温して43時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 647(MH+)。
実施例35 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例34で得られた残渣およびメルカプト酢酸(0.278mL、4.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.336g、8.00mmol)を加え、室温で67時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.760g、収率82%、2工程)を黄色油状物として得た。
MS m/z 462(MH+)。
実施例36 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル(0.755g、1.64mmol)のメタノール(8mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)混合溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.736g、定量的)を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 448(MH+)。
実施例37 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸 塩酸塩
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸(0.736g、1.64mmol)の酢酸エチル(3.75mL)溶液に4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(1.25mL)を加え、生じた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルで粉砕、洗浄して、表題化合物を無色結晶(0.762g、収率96%)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),1.79(6H,s),2.59−2.67(2H,m),2.75−2.83(2H,m),3.60(2H,q,J=7.0Hz),3.78(2H,t,J=4.9Hz),4.10(2H,t,J=4.9Hz),4.50(2H,s),6.61(2H,s),6.84(1H,s),7.01−7.09(3H,m),7.14(2H,d,J=8.4Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=7.6Hz),11.85(2H,br s)。
実施例38 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(1.48g、7.00mmol)および4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(2.09g、7.00mmol)のトルエン(15mL)溶液にモレキュラーシーブ(0.4nm、ビーズ状、3.5g)を加え、室温で30時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール(20mL)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(50%含水品、0.5g)を加えて、水素雰囲気下(風船圧)、室温で12時間撹拌した。触媒を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.88g、収率83%)を無色油状物として得た。
MS m/z 494(MH+)。
実施例39 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル(2.88g、5.83mmol)のエタノール(90mL)およびテトラヒドロフラン(90mL)混合溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(2.70g、収率99%)を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 466(MH+)。
実施例40 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(2.66g、5.72mmol)の酢酸エチル(15mL)溶液に4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(5mL)を加え、生じた固体を酢酸エチル−ジエチルエーテルで粉砕、洗浄して、表題化合物を無色結晶(2.78g、収率97%)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.83(6H,s),2.65(2H,t,J=6.5Hz),2.83(2H,t,J=6.5Hz),3.61(2H,q,J=7.0Hz),3.78(2H,t,J=4.8Hz),4.11(2H,t,J=4.8Hz),4.48(2H,s),6.63(2H,s),6.82(1H,d,J=9.8Hz),6.89(1H,s),6.94−7.01(1H,m),7.02−7.12(2H,m),7.41(1H,t,J=7.6Hz),7.49−7.55(1H,m)。
実施例41 3−[4−({3−[1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドール−3−イル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例1と同様にして、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルおよび3−[1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドール−3−イル]ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率70%。
MS m/z 565(MH+)。
実施例42 3−[4−({3−[1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドール−3−イル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
実施例12と同様にして、3−[4−({3−[1−(2−エトキシエチル)−2−フェニル−1H−インドール−3−イル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た。収率93%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,t,J=7.0Hz),2.64(2H,t,J=7.3Hz),2.86(2H,t,J=7.3Hz),3.33(2H,q,J=7.0Hz),3.61(2H,t,J=6.4Hz),4.20−4.30(4H,m),6.43−6.64(2H,m),7.01(1H,t,J=8.3Hz),7.10−7.40(13H,m),7.47(1H,d,J=8.3Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz)。
実施例43 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(180mg、0.5mmol)、{4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール(178mg、0.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(262mg、1.0mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、435mg、1.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色油状物を得た。この黄色油状物およびメルカプト酢酸(100mg、1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(80mg、1.9mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をPresep Dehydration tube(和光純薬(株)製)を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(120mg、収率48%、2工程)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.56(2H,t,J=7.8Hz),2.83(2H,t,J=7.8Hz),3.65(3H,s),3.96(1H,s),4.26(2H,s),5.38(2H,s),6.52−6.58(2H,m),6.66(1H,s),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.08(2H,d,J=8.1Hz),7.24−7.45(10H,m),7.84−7.89(2H,m)。
実施例44 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル(100mg、0.20mmol)のメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をPresep Dehydration tube(和光純薬(株)製)を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(75mg、収率77%)を無色結晶として得た。
MS m/z 488(MH+)。
実施例45 3−(4−{(4−{[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ}ベンジル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(182mg、0.5mmol)、(4−{[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ}フェニル)メタノール(156mg、0.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(262mg、1.0mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、435mg、1.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を含む黄色油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.57(2H,t,J=7.7Hz),2.88(2H,t,J=7.7Hz),3.64(3H,s),3.80(3H,s),4.72(2H,s),4.84(2H,s),6.73−6.80(2H,m),6.92−6.98(2H,m),7.01−7.06(2H,m),7.08−7.18(4H,m),7.31−7.39(2H,m),7.42−7.55(2H,m),7.61−7.72(3H,m)。
実施例46 3−{4−[(4−{[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル
実施例45で得られた黄色油状物およびメルカプト酢酸(100mg、1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(80mg、1.9mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をPresep Dehydration tube(和光純薬(株)製)を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(155mg、収率66%、2工程)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.57(2H,t,J=7.7Hz),2.84(2H,t,J=7.7Hz),3.66(3H,s),3.81(3H,s),3.89(1H,s),4.22(2H,s),4.76(2H,s),6.57(2H,d,J=8.7Hz),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.16(2H,t,J=8.7Hz),7.22−7.30(2H,m),7.38(2H,dd,J=8.9,5.3Hz),7.66(1H,s)。
実施例47 3−{4−[(4−{[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例44と同様にして、3−{4−[(4−{[5−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メトキシ}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物(90mg、収率66%)を黄色非晶性粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.62(2H,t,J=7.6Hz),2.85(2H,t,J=7.6Hz),3.80(3H,s),4.23(2H,s),4.76(2H,s),6.53−6.61(2H,m),6.83−6.90(2H,m),7.01(2H,d,J=8.5Hz),7.12−7.21(2H,m),7.22−7.30(2H,m),7.34−7.43(2H,m),7.62(1H,s)。
実施例48 3−(4−{[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ)フェニル)プロパン酸メチル
実施例43と同様にして、[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]メタノールから表題化合物(110mg、収率40%、2工程)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.55(2H,t,J=7.7Hz),2.77−2.90(6H,m),3.65(3H,s),3.96(1H,br s),4.27(2H,s),5.25(2H,s),6.46(1H,s),6.53(2H,d,J=8.5Hz),6.97(2H,d,J=8.5Hz),7.04−7.13(4H,m),7.19−7.33(5H,m),7.63(2H,d,J=8.1Hz),7.91(2H,d,J=8.1Hz)。
実施例49 3−(4−{[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様にして、3−(4−{[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物(75mg、収率73%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.59(2H,t,J=7.7Hz),2.77−2.89(6H,m),4.27(2H,s),5.25(2H,s),6.46(1H,s),6.53(2H,d,J=8.5Hz),6.98(2H,d,J=8.5Hz),7.03−7.13(4H,m),7.20−7.33(5H,m),7.63(2H,d,J=8.3Hz),7.90(2H,d,J=7.9Hz)。
実施例50 3−{4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(1E)−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチレン]アミノ}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチル
3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル(364mg、1.0mmol)、(4−{[(1E)−(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチレン]アミノ}フェニル)メタノール(297mg、1.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(393mg、1.5mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、660mg、1.5mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を含む黄色油状物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.57(2H,t,J=7.7Hz),2.88(2H,t,J=7.7Hz),3.64(3H,s),4.95(2H,s),6.95−7.09(4H,m),7.19−7.33(5H,m),7.35−7.58(5H,m),7.63−7.71(3H,m),7.94(2H,d,J=7.3Hz)。
実施例51 3−[4−([(2−ニトロフェニル)スルホニル]{4−[[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル](プロピル)アミノ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例50で得られた黄色油状物を1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.26g、6.0mmol)を室温で少量づつ加え、室温で60時間攪拌した。反応混合物にプロピオンアルデヒド(200mg、3.0mmol)を室温で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をPresep Dehydration tube(和光純薬(株)製)を用いて乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(549mg、収率80%、2工程)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.63−1.78(2H,m),2.56(2H,t,J=7.7Hz),2.87(2H,t,J=7.7Hz),3.34−3.45(2H,m),3.64(3H,s),4.78(2H,s),4.79(2H,s),6.63(2H,d,J=8.9Hz),6.91−7.06(6H,m),7.29−7.35(1H,m),7.34−7.37(1H,m),7.38−7.56(4H,m),7.60−7.66(2H,m),7.85−7.90(2H,m)。
実施例52 3−[4−({4−[[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル](プロピル)アミノ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例46と同様にして、3−[4−([(2−ニトロフェニル)スルホニル]{4−[[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル](プロピル)アミノ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物(270mg、収率68%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.4Hz),1.69−1.80(2H,m),2.56(2H,t,J=7.8Hz),2.83(2H,t,J=7.8Hz),3.40−3.48(2H,m),3.66(3H,s),3.90(1H,br s),4.16(2H,s),4.82(2H,s),6.75(2H,d,J=8.7Hz),7.00(2H,d,J=8.5Hz),7.21(2H,d,J=8.7Hz),7.32−7.47(6H,m),7.85−7.91(2H,m)。
実施例53 3−[4−({4−[[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル](プロピル)アミノ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例44と同様にして、3−[4−({4−[[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル](プロピル)アミノ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物(121mg、収率54%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 486(MH+)。
実施例54 3−{6−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、3−(6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)プロパン酸メチルおよび(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 748(MH+)。
実施例55 3−{6−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−{6−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率13%(2工程)。
MS m/z 563(MH+)。
実施例56 3−{6−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン酸
実施例6と同様にして、3−{6−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]ピリジン−3−イル}プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率82%。
MS m/z 549(MH+)。
実施例57 3−(6−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、3−(6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)プロパン酸メチルおよび(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メタノールから表題化合物を白色粉末として得た。収率44%。
MS m/z 560(MH+)。
実施例58 3−(6−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−(6−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率15%。
MS m/z 375(MH+)。
実施例59 3−(6−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}ピリジン−3−イル)プロパン酸
3−(6−{[(2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}ピリジン−3−イル)プロパン酸メチル(0.170g、0.45mmol)のメタノール(3mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、1M塩酸で中性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物(0.017g、収率10%)を無色油状物として得た。
MS m/z 361(MH+)。
実施例60 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2−フルオロプロパン酸エチル
3−(4−アミノフェニル)−2−フルオロプロパン酸エチル(400mg、1.89mmol)および4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(434mg、1.45mmol)のトルエン(25mL)溶液にモレキュラーシーブ(0.4nm、ビーズ状、1.6g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(20mL)およびエタノール(20mL)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(50%含水品、0.40g)を加えて水素雰囲気下(風船圧)、室温で3時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(320mg、収率45%)を無色油状物として得た。
MS m/z 494(MH+)。
実施例61 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2−フルオロプロパン酸
実施例6と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2−フルオロプロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率69%。
MS m/z 466(MH+)。
実施例62 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパン酸エチル
実施例60と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドと3−(4−アミノフェニル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率67%。
MS m/z 528(MH+)。
実施例63 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパン酸
実施例6と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率51%。
MS m/z 500(MH+)。
実施例64 2−フルオロ−3−{4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例60と同様にして、4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアルデヒドと3−(4−アミノフェニル)−2−フルオロプロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率27%。
MS m/z 594(MH+)。
実施例65 2−フルオロ−3−{4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例6と同様にして、2−フルオロ−3−{4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率65%。
MS m/z 566(MH+)。
実施例66 [4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェノキシ]酢酸エチル
実施例38と同様にして、(4−アミノフェノキシ)酢酸エチルと4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率83%。
MS m/z 478(MH+)。
実施例67 [4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェノキシ]酢酸
[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェノキシ]酢酸エチル(0.37g、0.77mmol)のメタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)混合溶液に水酸化カリウム(0.26g、3.94mmol)の水溶液(5mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率91%。
MS m/z 450(MH+)。
実施例68 3−(4−{{[6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、[6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メタノールと3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色針状晶として得た。収率100%。
MS(APCI−):m/z 723(M−H)。
実施例69 3−[4−({[6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−(4−{{[6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率76%。
MS m/z 540(MH+)。
実施例70 3−[4−({[6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例67と同様にして、3−[4−({[6−(ベンジルオキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色針状晶として得た。収率96%。
MS m/z 526(MH+)。
実施例71 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例38と同様にして、3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチルと4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を淡桃色油状物として得た。収率62%。
MS m/z 464(MH+)。
実施例72 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例67と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色針状晶として得た。収率76%。
MS m/z 450(MH+)。
実施例73 3−(4−{{[5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチル
実施例9と同様にして、[5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタノールおよび3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,d,J=6.9Hz),1.88(3H,s),1.98(1H,m),2.56(2H,t,J=7.8Hz),2.89(2H,t,J=7.8Hz),3.65(3H,s),3.80(2H,d,J=6.6Hz),4.87(2H,s),5.82(1H,s),7.00−7.32(8H,m),7.50(1H,m),7.57−7.72(3H,s)。
実施例74 3−[4−({[5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例10と同様にして、3−(4−{{[5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.88(6H,d,J=6.6Hz),1.98(1H,m),2.16(3H,s),2.58(2H,t,J=7.8Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),3.66(3H,s),3.77(2H,d,J=6.6Hz),4.28(2H,s),5.60(1H,s),6.41(1H,s),6.66(2H,d,J=8.4Hz),7.02(2H,d,J=8.4Hz),7.20−7.35(3H,m),8.02(1H,s)。
実施例75 3−[4−({[5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例6と同様にして、3−[4−({[5−イソブトキシ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。(収率77%、3工程)。
MS(APCI−):406(M−H)。
実施例76 3−{4−[(4−イソブトキシ−3−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸
[工程1]3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ)フェニル)プロパン酸メチル(0.42g、1.15mmol)、(4−イソブトキシ−3−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メタノール(0.54g、1.15mmol)、トリフェニルホスフィン(0.60g、2.30mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、1.04mL、2.30mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜1/1)にて精製し、黄色油状の3−(4−{(4−イソブトキシ−3−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルを得た。
[工程2]本品およびメルカプト酢酸(0.24mL、3.45mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)に水酸化リチウム一水和物(0.29g、6.90mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜2/1)にて精製し、淡黄色油状の3−{4−[(4−イソブトキシ−3−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチルを得た。
[工程3]本品、メタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸にて中和した後、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜1/1)にて精製し、無色結晶の表題化合物(0.38g、収率54%)を得た。
MS(APCI−):618(M−H)。
実施例77 3−{4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸 二塩酸塩
実施例12と同様にして、3−{4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸メチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率81%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:2.39(2H,t,J=7.5Hz),2.65(2H,t,J=7.5Hz),2.94(2H,t,J=7.7Hz),3.68(2H,t,J=7.7Hz),4.24(2H,s),4.68(2H,s),6.33−6.45(2H,m),6.95(1H,t,J=8.8Hz),7.15−7.44(13H,m),7.83−7.90(2H,m)。
実施例78 (6−{{[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチル
実施例9と同様にして、(6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチルおよび[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノールから表題化合物を茶色油状物として得た。
MS m/z 673(MH+)。
実施例79 [6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸メチル
実施例10と同様にして、(6−{{[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチルから表題化合物を茶色油状物として得た。収率76%(2工程)。
MS m/z 488(MH+)。
実施例80 [6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 塩酸塩
実施例12と同様にして、[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸メチルから表題化合物を淡灰色結晶として得た。収率29%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=6.9Hz),1.66(6H,s),3.53−3.64(4H,m),3.77(2H,t,J=4.8Hz),4.08(2H,t,J=4.8Hz),4.53(2H,s),6.56(2H,s),6.71(1H,s),7.03(1H,d,J=7.6Hz),7.09(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,s),7.37(1H,t,J=7.6Hz),7.52(1H,s),7.54−7.61(1H,d,J=7.9Hz),11.77(1H,s)。
実施例81 {6−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチル
実施例9と同様にして、(6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチルおよび(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}フェニル)メタノールから表題化合物を茶色油状物として得た。
MS m/z 773(MH+)。
実施例82 {6−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチル
実施例10と同様にして、{6−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチルから表題化合物を茶色油状物として得た。収率82%(2工程)。
MS m/z 588(MH+)。
実施例83 {6−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸
実施例2と同様にして、{6−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチルから表題化合物を淡黄色プリズム晶として得た。収率37%(ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
MS m/z 574(MH+)。
実施例84 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(0.372g、0.800mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液にメタンスルホン酸(0.0519mL、0.800mmol)を加え、生じた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色結晶(0.402g、収率90%)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.82(6H,s),2.61(2H,t,J=6.7Hz),2.77(3H,s),2.83(2H,t,J=6.7Hz),3.61(2H,q,J=7.0Hz),3.79(2H,t,J=4.8Hz),4.11(2H,t,J=4.8Hz),4.51(2H,s),6.63(2H,s),6.80−6.90(2H,m),6.98−7.04(1H,m),7.07−7.16(2H,m),7.35−7.43(2H,m),10.97(1H,br s)。
実施例85 [6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸メチル
参考例21と同様にして、[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率66%。
MS m/z 490(MH+)。
実施例86 [6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸 塩酸塩
実施例12と同様にして、[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率85%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.81(6H,s),2.44−2.55(1H,m),2.59−2.69(1H,m),3.58−3.75(3H,m),3.79(2H,t,J=6.1Hz),4.10(2H,t,J=6.1Hz),4.23(1H,dd,J=9.2,6.5Hz),4.46(2H,s),4.64(1H,t,J=9.2Hz),6.61(2H,s),6.68(1H,d,J=1.3Hz),6.75−6.83(2H,m),7.00(1H,d,J=7.9Hz),7.07(1H,d,J=7.7Hz),7.39(1H,t,J=7.7Hz),7.60(1H,d,J=7.0Hz),11.70(1H,br s)。
mp 140℃。
実施例87 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 p−トルエンスルホン酸塩
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(0.372g、0.800mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(0.152g、0.800mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液を加え、生じた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色結晶(0.456g、収率89%)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz),1.75(6H,s),2.38(3H,s),2.63(2H,t,J=6.5Hz),2.81(2H,t,J=6.5Hz),3.61(2H,q,J=7.0Hz),3.79(2H,t,J=5.1Hz),4.11(2H,t,J=5.1Hz),4.47(2H,s),6.61(2H,s),6.71−6.78(2H,m),6.98−7.10(3H,m),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.23−7.32(2H,m),7.71(2H,d,J=8.0Hz),11.05(1H,br s)。
実施例88 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(0.372g、0.800mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液にベンゼンスルホン酸一水和物(0.141g、0.800mmol)の酢酸エチル(3mL)溶液を加え、生じた結晶を酢酸エチル−ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を無色結晶(0.474g、収率95%)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.75(6H,s),2.64(2H,t,J=6.4Hz),2.82(2H,t,J=6.4Hz),3.61(2H,q,J=7.0Hz),3.79(2H,t,J=4.9Hz),4.11(2H,t,J=4.9Hz),4.47(2H,s),6.60(2H,s),6.72−6.79(2H,m),6.97−7.10(3H,m),7.23−7.46(5H,m),7.79−7.85(2H,m),11.06(1H,br s)。
実施例89 3−(2−フルオロ−4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
実施例38と同様にして、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルおよび3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンズアルデヒドから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率87%。
MS m/z 442(MH+)。
実施例90 3−(2−フルオロ−4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸 メタンスルホン酸塩
実施例4および実施例84と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[3−(2−メチル−1−ナフチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色粘稠性油状物として得た。収率91%。
MS m/z 414(MH+、フリー体として)。
実施例91 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパンアミド
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(0.251g、0.500mmol)、7Mアンモニア/メタノール(0.4mL、2.80mmol)溶液、1−エチル−3−(3−アミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.88g、1.50mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.230g、1.50mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(0.448mL、3.00mmol)、およびトリエチルアミン(0.502mL、3.60mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を室温で24時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン〜酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.206g、収率89%)を無色油状物として得た。
MS m/z 465(MH+)。
実施例92 N−{[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}−3−フルオロ−4−[3−オキソ−3−(1−ピロリジニル)プロピル]アニリン
実施例91と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸およびピロリジンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率93%。
MS m/z 519(MH+)。
実施例93 N−(ベンジルスルホニル)−3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパンアミド
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(0.186g、0.400mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール(97.3mg、0.600mmol)を加え、窒素雰囲気下、1時間加熱還流した。反応液を冷却後、1−フェニルメタンスルホンアミド(91.5mg、0.480mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(0.0897mL、0.600mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(0.189g、収率76%)を無色油状物として得た。
MS m/z 619(MH+)。
実施例94 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]−N−(プロピルスルホニル)プロパンアミド
実施例93と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸とプロパン−1−スルホンアミドから表題化合物を無色油状物として得た。収率43%。
MS m/z 571(MH+)。
実施例95 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド
実施例93と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸とメタンスルホンアミドから表題化合物を無色油状物として得た。収率85%。
MS m/z 543(MH+)。
実施例96 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]プロパンアミド
実施例93と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸と1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミドから表題化合物を茶色油状物として得た。収率48%。
MS m/z 597(MH+)。
実施例97 3−{4−[({4’−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.496g、2.35mmol)およびN,N−ジエチル−2−[(3’−ホルミル−2,6−ジメチルビフェニル−4−イル)オキシ]アセトアミド(0.725g、2.14mmol)の1,2−ジクロロエタン(10mL)溶液に酢酸(0.245mL、4.28mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.907g、4.28mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に水、および10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.978g、収率86%)を黄色油状物として得た。
MS m/z 535(MH+)。
実施例98 3−{4−[({4’−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
実施例8と同様にして、3−{4−[({4’−[2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率89%。
MS m/z 507(MH+)。
実施例99 3−[4−({[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例97と同様にして、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルおよび2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を黄色油状物として得た。収率84%。
MS m/z 549(MH+)。
実施例100 3−[4−({[4’−(カルボキシメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
実施例2と同様にして、3−[4−({[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色プリズム晶として得た。収率45%。
MS m/z 507(MH+)。
実施例101 3−[4−({3−[1−(2−エトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例38と同様にして、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルおよび3−[1−(2−エトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]ベンズアルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率53%。
MS m/z 503(MH+)。
実施例102 3−[4−({3−[1−(2−エトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
実施例12と同様にして、3−[4−({3−[1−(2−エトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−3−イル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率85%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.04(3H,t,J=7.0Hz),2.37−2.47(5H,m),2.69(2H,t,J=7.6Hz),3.38(2H,q,J=7.0Hz),3.66(2H,t,J=5.4Hz),4.30−4.41(4H,m),6.46−6.57(2H,m),6.94−7.06(2H,m),7.07−7.15(1H,m),7.25−7.34(2H,m),7.38−7.49(4H,m)。
実施例103 3−(4−{{[5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例9と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルおよび[5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノールから表題化合物を橙色油状物として得た。
MS m/z 697(MH+)。
実施例104 3−[4−({[5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(4−{{[5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率76%(2工程)。
MS m/z 512(MH+)。
実施例105 3−[4−({[5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
実施例4および実施例84と同様にして、3−[4−({[5−(ベンジルオキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率95%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.83(6H,s),2.65(2H,t,J=6.5Hz),2.79(3H,s),2.84(2H,t,J=6.5Hz),4.48(2H,s),5.10(2H,s),6.42(1H,s),6.72(1H,s),6.81−6.89(1H,m),6.95−7.18(6H,m),7.28−7.45(5H,m)。
実施例106 3[4({4−[(3−tert−ブチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(435mg、1.1mmol)、{4−[(3−tert−ブチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール(360mg、1.1mmol)、およびトリフェニルホスフィン(393mg、1.5mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、660mg、1.5mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色油状物を得た。この黄色油状物、およびメルカプト酢酸(360mg、3.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(320mg、7.6mmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をPresep Dehydration tube(和光純薬(株)製)を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(160mg、収率28%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23−1.29(3H,m),1.37(9H,s),2.55(2H,t,J=7.7Hz),2.84(2H,t,J=7.7Hz),4.10−4.16(2H,m),4.24(2H,s),5.30(2H,s),6.20(1H,s),6.24−6.35(2H,m),6.92−7.01(3H,m),7.21−7.37(7H,m)。
実施例107 3−[4−({4−[(3−tert−ブチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
3−[4−({4−[(3−tert−ブチル−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル(150mg、0.29mmol)のエタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をPresep Dehydration tube(和光純薬(株)製)を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(91mg、収率65%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.36(9H,s),2.60(2H,t,J=7.6Hz),2.84(2H,t,J=7.7Hz),4.23(2H,s),5.31(2H,s),6.20(1H,s),6.24−6.34(2H,m),6.93−7.00(3H,m),7.21−7.37(7H,m)。
実施例108 3−(2−フルオロ−4−{[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
室温下、4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンズアルデヒド(868mg、2.0mmol)、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(420mg、2.0mmol)、酢酸(300mg、5.0mmol)、および1,2−ジクロロエタン(15mL)の混合物に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.20g、6.0mmol)を少量ずつ加えて1時間攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.53(2H,t,J=7.7Hz),2.78−2.91(6H,m),4.12(2H,q,J=7.0Hz),4.25(2H,s),5.25(2H,s),6.22−6.32(2H,m),6.47(1H,s),6.94(1H,t,J=8.4Hz),7.05−7.13(4H,m),7.20−7.35(5H,m),7.63(2H,d,J=8.1Hz),7.91(2H,d,J=8.1Hz)。
実施例109 3−(2−フルオロ−4−{[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸
3−(2−フルオロ−4−{[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルのエタノール(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(4mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をPresep Dehydration tube(和光純薬(株)製)を用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(620mg、収率51%、2工程)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.58(2H,t,J=7.6Hz),2.76−2.93(6H,m),4.24(2H,s),5.25(2H,s),6.21−6.33(2H,m),6.46(1H,s),6.93(1H,t,J=8.5Hz),7.04−7.13(4H,m),7.18−7.32(6H,m),7.63(2H,d,J=8.1Hz),7.90(2H,d,J=7.9Hz)。
実施例110 3−(2−フルオロ−4−{[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸 メタンスルホン酸塩
3−(2−フルオロ−4−{[4−({5−(2−フェニルエチル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸(500mg、0.83mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液にメタンスルホン酸(95mg、1.0mmol)を室温で加え、1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後乾燥して、表題化合物を無色結晶(348mg、収率60%)として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:2.57(2H,t,J=6.7Hz),2.76(3H,s),2.77−2.88(6H,m),4.43(2H,s),5.24(2H,s),6.45(1H,s),6.78−7.09(7H,m),7.14−7.32(6H,m),7.64(2H,d,J=8.3Hz),7.86(2H,d,J=8.1Hz)。
実施例111 3−{4−[(4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例108と同様にして、4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンズアルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.32(9H,s),2.53(2H,t,J=7.7Hz),2.67−2.87(6H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.24(2H,s),5.20(2H,s),5.97(1H,s),6.23−6.32(2H,m),6.90−7.00(3H,m),7.05−7.11(2H,m),7.18−7.30(5H,m)。
実施例112 3−{4−[(4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
実施例109と同様にして、3−{4−[(4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率68%(2工程)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(9H,s),2.59(2H,t,J=7.6Hz),2.68−2.88(6H,m),4.24(2H,s),5.20(2H,s),5.97(1H,s),6.23−6.33(2H,m),6.90−7.00(3H,m),7.05−7.10(2H,m),7.18−7.31(6H,m)。
実施例113 3−{4−[(4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩
実施例110と同様にして、3−{4−[(4−{[3−tert−ブチル−5−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸から表題化合物を淡黄色非晶性粉末として得た。収率82%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.37(9H,s),2.57(2H,t,J=6.8Hz),2.75−2.87(9H,m),4.39(2H,s),5.48(2H,s),6.04(1H,s),6.61(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),6.82(1H,d,J=10.5Hz),6.97−7.09(5H,m),7.14−7.31(6H,m)。
実施例114 3−{4−[(4−{[5−tert−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例108と同様にして、4−{[5−tert−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンズアルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.35(9H,s),2.56(2H,t,J=7.6Hz),2.87(2H,t,J=7.6Hz),2.93−3.05(4H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.31(2H,s),5.65(2H,s),6.02(1H,s),6.46−6.56(2H,m),6.88(2H,d,J=8.1Hz),7.05(1H,s),7.13−7.33(8H,m)。
実施例115 3−{4−[(4−{[5−tert−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
実施例109と同様にして、3−{4−[(4−{[5−tert−ブチル−3−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率49%(2工程)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(9H,s),2.59(2H,t,J=7.5Hz),2.76−3.01(6H,m),4.24(2H,s),5.45(2H,s),5.88(1H,s),6.23−6.34(2H,m),6.95(1H,t,J=8.7Hz),7.13−7.31(10H,m)。
実施例116 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2,2−ジフルオロプロパン酸エチル
実施例97と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(4−アミノフェニル)−2,2−ジフルオロプロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率90%。
MS m/z 512(MH+)。
実施例117 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2,2−ジフルオロプロパン酸
3−[4−({4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]−2,2−ジフルオロプロパン酸エチル(665mg、1.30mmol)、テトラヒドロフラン(15mL)、エタノール(10mL)、水(10mL)、および水酸化リチウム一水和物(162mg、3.89mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(415mg、収率66%)を無色結晶として得た。
MS m/z 484(MH+)。
実施例118 3−[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]プロパン酸メチル
実施例97と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(6−アミノピリジン−3−イル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率83%。
MS m/z 463(MH+)。
実施例119 3−[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]プロパン酸
実施例117と同様にして、3−[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率83%。
MS m/z 449(MH+)。
実施例120 3−[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
3−[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)ピリジン−3−イル]プロパン酸(0.729g、1.63mmol)のジエチルエーテル(5mL)および酢酸エチル(5mL)溶液にメタンスルホン酸(0.157g、1.63mmol)を加え、生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(0.740g、収率83%)を無色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.94(6H,s),2.51(2H,t,J=6.8Hz),2.79(2H,t,J=6.7Hz),3.61(2H,q,J=7.0Hz),3.76−3.82(2H,m),4.08−4.17(2H,m),4.44(2H,s),6.40(1H,d,J=8.9Hz),6.66(2H,s),7.01(1H,d,J=7.4Hz),7.07(1H,s),7.28(1H,s),7.34(1H,d,J=7.5Hz),7.37−7.45(1H,m),7.90(1H,d,J=1.9Hz)。
実施例121 3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
氷冷した3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(600mg、0.989mmol)のピリジン(10mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(227mg、1.98mmol)を滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜1/1)で精製して、表題化合物(670mg、収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.17−1.29(3H,m),1.89(6H,s),2.53(2H,t,J=7.7Hz),2.88(2H,t,J=7.5Hz),3.18(3H,s),4.05−4.16(2H,m),4.94(2H,s),6.72−6.82(2H,m),6.90−7.09(5H,m),7.23−7.31(1H,m),7.36(1H,t,J=7.5Hz),7.48−7.74(4H,m)。
実施例122 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率52%。
MS m/z 500(MH+)。
実施例123 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
実施例2と同様にして、3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(メチルスルホニル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率74%。
MS m/z 473(MH+)。
実施例124 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸エチル
実施例1と同様にして、4’−(エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−メチルフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率45%。
MS m/z 490(MH+)。
実施例125 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
実施例67と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸エチルから3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−メチルフェニル]プロパン酸を淡黄色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチル(4mL)に溶解し、この溶液にメタンスルホン酸(1当量)を加えた。溶液をヘキサンで希釈し、析出した結晶を濾取し、表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率91%。
MS m/z 462(MH+)。
実施例126 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチル
実施例1と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率61%。
MS m/z 492(MH+)。
実施例127 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例67と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率90%。
MS m/z 478(MH+)。
実施例128 2−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェノキシ]−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド
[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェノキシ]酢酸(0.22g、0.49mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(72mg、0.74mmol)、トリエチルアミン(0.12mL、0.86mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(98mg、0.64mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(122mg、0.64mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液、水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5〜2:1)で精製して、表題化合物(160mg、収率66%)を無色油状物として得た。
MS m/z 493(MH+)。
実施例129 3−(2−フルオロ−4−{[4−[(4−メチルベンジル)オキシ]−3−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)ベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
実施例9と同様にして、{4−[(4−メチルベンジル)オキシ]−3−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)フェニル}メタノールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルより、表題化合物を淡茶色油状物として得た。収率98%。
MS APCI(−)659(M−H)。
実施例130 3−[2−フルオロ−4−({3−イソブチル−4−[(4−メチルベンジル)オキシ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[4−[(4−メチルベンジル)オキシ]−3−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)ベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルより、3−(2−フルオロ−4−{[4−[(4−メチルベンジル)オキシ]−3−(2−メチルプロパ−2−エン−1−イル)ベンジル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルを無色油状物として得た。得られた油状物(570mg、1.20mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、10%パラジウム−炭素(50%含水品、0.18g)および2,2’−ビピリジル(94mg、0.60mmol)を加え、水素雰囲気下で4時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:19〜3:7)に付し、表題化合物(457mg、収率56%、2工程)を無色油状物として得た。
MS m/z 478(MH+)。
実施例131 3−[2−フルオロ−4−({3−イソブチル−4−[(4−メチルベンジル)オキシ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例67と同様にして、3−[2−フルオロ−4−({3−イソブチル−4−[(4−メチルベンジル)オキシ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色針状晶として得た。収率80%。
MS APCI(−)448(M−H)。
実施例132 3−[2−フルオロ−4−({[4’−(メトキシメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル
実施例1と同様にして、4’−(メトキシメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率82%。
MS m/z 466(MH+)。
実施例133 3−[2−フルオロ−4−({[4’−(メトキシメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例67と同様にして、3−[2−フルオロ−4−({[4’−(メトキシメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率17%。
MS m/z 438(MH+)。
実施例134 3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸
3−[2−フルオロ−4−({[4’−(メトキシメトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)フェニル]プロパン酸(1.0g、2.29mmol)を酢酸エチル(2mL)およびジエチルエーテル(4mL)に溶解し、この溶液にメタンスルホン酸(0.16mL、2.47mmol)を加えた。溶液を減圧濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物(85mg、収率9%)を無色油状物として得た。
MS m/z 394(MH+)。
実施例135 3−{4−[({7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例97と同様にして、7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルバルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率100%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.50(6H,s),2.55(2H,t,J=7.8Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),3.02(2H,s),3.61(2H,q,J=7.2Hz),3.80(2H,t,J=4.8Hz),3.95(1H,br t,J=4.2Hz),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.14(2H,t,J=4.8Hz),4.19(2H,br d,J=4.2Hz),6.30−6.40(2H,m),6.90−7.00(3H,m),7.05(1H,d,J=1.5Hz),7.21(1H,d,J=1.5Hz),7.63(2H,d,J=9.0Hz)。
実施例136 3−{4−[({7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩
実施例125と同様にして、3−{4−[({7−[4−(2−エトキシエトキシ)フェニル]−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色結晶として得た。収率87%。
MS APCI(−)506(M−H)。
実施例137 3−[4−({3−[(ジベンジルアミノ)メチル]−4−イソブトキシベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
実施例76と同様にして、3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ)フェニル)プロパン酸メチルおよび{3−[(ジベンジルアミノ)メチル]−4−イソブトキシフェニル}メタノールから表題化合物を黄色粉末として得た。収率37%(3工程)。本化合物は分取HPLC(グラジェントサイクルA)にて精製した。
MS(APCI−):535(M−H、フリー体として)。
実施例138 3−[4−({3−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−4−イソブトキシベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例76と同様にして、3−(4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸メチルおよび{3−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−4−イソブトキシフェニル}メタノールから表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率39%(3工程)。
MS(APCI−):497(M−H)。
実施例139 3−(4{[(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例9と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルおよび(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メタノールから表題化合物をオレンジ色油状物として得た。収率100%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.22(6H,s),1.00(9H,s),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.81(6H,s),2.53(2H,t,J=7.8Hz),2.87(2H,t,J=7.8Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.92(2H,s),6.54(2H,s),6.71−6.81(2H,m),6.90(1H,s),6.96−7.08(2H,m),7.22−7.36(2H,m),7.52(1H,m),7.60(1H,m),7.63−7.73(2H,m)。
実施例140 3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
3−(4−{[(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(6.32g、8.76mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、室温攪拌下テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M溶液、9.64mL、9.64mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、無色結晶の表題化合物(4.0g、収率75%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.82(6H,s),2.53(2H,t,J=7.8Hz),2.87(2H,t,J=7.8Hz),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.58(1H,s),4.93(2H,s),6.55(2H,s),6.71−6.81(2H,m),6.88(1H,s),6.96−7.09(2H,m),7.23−7.37(2H,m),7.52(1H,m),7.60(1H,m),7.64−7.73(2H,m)。
実施例141 3−(4−{[(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
実施例9と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチルおよび(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率92%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.20−0.24(6H,m),0.96−1.02(9H,m),1.36−1.41(9H,m),1.81(6H,s),2.45(2H,t,J=7.7Hz),2.82(2H,t,J=7.7Hz),4.92(2H,s),6.54(2H,s),6.71−6.80(2H,m),6.90−7.07(3H,m),7.19−7.33(2H,m),7.46−7.54(1H,m),7.56−7.61(1H,m),7.63−7.72(2H,m)。
実施例142 3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル
実施例140と同様にして、3−(4−{[(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率79%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.39(9H,s),1.83(6H,s),2.45(2H,t,J=7.8Hz),2.82(2H,t,J=7.8Hz),4.70(1H,s),4.93(2H,s),6.55(2H,s),6.71−6.81(2H,m),6.90(1H,s),6.96−7.07(2H,m),7.23(1H,m),7.31(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,m),7.59(1H,m),7.63−7.72(2H,m)。
実施例143 3−(4−{({4’−[2−(エチルチオ)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ)フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(2.0g、3.15mmol)、2−(エチルチオ)エタノール(0.37mL、3.47mmol)およびトリブチルホスフィン(1.18mL、4.73mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、室温攪拌下、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.19g、4.73mmol)を加え16時間撹拌した。反応液に上述の半量の試薬(2−(エチルチオ)エタノール、トリブチルホスフィンおよび1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン)を加え、さらに8時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、表題化合物(1.96g、収率86%)を黄色油状物として得た。
MS(ESI+):723(M+H)。
実施例144 3−(4−{({4’−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
3−(4−{({4’−[2−(エチルチオ)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル(1.96g、2.71mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、1.47g、5.96mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、表題化合物(1.67g、収率81%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),1.47(3H,t,J=7.5Hz),1.87(6H,s),2.46(2H,t,J=7.8Hz),2.83(2H,t,J=7.8Hz),3.18(2H,q,J=7.5Hz),3.41(2H,t,J=5.1Hz),4.43(2H,t,J=5.1Hz),4.93(2H,s),6.61(2H,s),6.72−6.81(2H,m),6.90−7.08(3H,m),7.20−7.36(2H,m),7.45−7.62(2H,m),7.64−7.73(2H,m)。
実施例145 3−{4−[({4’−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル
3−(4−{({4’−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル(1.67g、2.21mmol)およびメルカプト酢酸(0.51mL、6.64mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(17mL)溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物(0.56g、13.3mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物(1.17g、収率93%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):570(M+H)。
実施例146 3−{4−[({4’−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩
3−{4−[({4’−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル(1.17g、2.05mmol)のトルエン(20mL)溶液に、0℃攪拌下トリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/4)にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルにて希釈し、メタンスルホン酸(0.12mL)を加えた。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、無色結晶の表題化合物(1.00g、収率80%)を得た。
MS(ESI+):514(M+H、フリー体として)。
1H NMR(CDCl3)δ:1.47(3H,t,J=7.5Hz),1.84(6H,s),2.66(2H,t,J=6.0Hz),2.80(3H,s),2.85(2H,t,J=6.0Hz),3.17(2H,q,J=7.5Hz),3.41(2H,t,J=5.4Hz),4.42(2H,t,J=5.4Hz),4.52(2H,s),6.60(2H,s),6.79−6.86(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),7.07−7.18(2H,m),7.34−7.45(2H,m)。
実施例147 3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例143と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルおよび1−(3−ヒドロキシプロピル)−2−ピロリドンから表題化合物を黄色油状物として得た。収率91%。
MS(ESI+):732(M+H)。
実施例148 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例145と同様にして、3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率97%。
MS(ESI+):647(M+H)。
実施例149 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩
3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル(1.13g、2.07mmol)、メタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(4.14mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を1M塩酸にて中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルにて希釈し、ベンゼンスルホン酸を加え、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、無色結晶の表題化合物(0.78g、収率56%)を得た。
MS(ESI+):519(M+H、フリー体として)。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.83−1.99(4H,m),1.87(6H,s),2.21(2H,t,J=8.1Hz),2.39(2H,t,J=7.8Hz),2.64(2H,t,J=7.8Hz),3.29−3.40(4H,m),3.94(2H,t,J=6.3Hz),4.30(2H,s),6.25−6.42(2H,m),6.66(2H,s),6.87−7.00(2H,m),7.05(1H,s),7.25−7.42(5H,m),7.55−7.64(2H,m)。
実施例150 3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例143と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルおよび3−メチル−3−オキセタンメタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率61%。
MS(ESI+):691(M+H).
実施例151 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩
3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.33g、0.48mmol)およびメルカプト酢酸(0.11mL、1.45mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物(0.12g、2.90mmol)を加え、同温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。ついで、残渣、メタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.45mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を1M塩酸にて中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/4)にて精製し、無色油状物を得た(0.21g)。得られた油状物を酢酸エチルにて希釈し、メタンスルホン酸を加え、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、無色結晶の表題化合物(0.23g、収率83%)を得た。
MS(ESI+):478(M+H、フリー体として)。
実施例152 3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例143と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルおよび(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率85%。
MS(ESI+):702(M+H)。
実施例153 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩
実施例151と同様にして、3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率66%。
MS(ESI+):489(M+H、フリー体として)。
実施例154 3−(4−{({4’−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例143と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルおよび(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メタノールから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率85%。
MS(ESI+):716(M+H)。
実施例155 3−{4−[({4’−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 ベンゼンスルホン酸塩
実施例151と同様にして、3−(4−{({4’−[(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルおよびベンゼンスルホン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率44%。
MS(ESI+):503(M+H、フリー体として)。
実施例156 3−[4−({3−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
3−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンズアルデヒド(0.43g、1.16mmol)および3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.25g、1.16mmol)の1,2−ジクロロエタン(8.6mL)溶液に、酢酸(0.20mL、3.48mmol)を加え室温にて3時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.74g、3.48mmol)を加え、さらに5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、乾燥、減圧濃縮して無色油状の表題化合物(0.62g、収率100%)を得た。
MS(ESI+):566(M+H)。
実施例157 3−[4−({3−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
3−[4−({3−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル(0.62g、1.16mmol)、メタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(12mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.32mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を1M塩酸にて中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/4)にて精製し、無色結晶の表題化合物(0.52g、収率83%)を得た。
MS(ESI+):538(M+H)。
実施例158 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例156と同様にして、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルおよび2’,6’−ジメチル−4’−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率85%。
MS(ESI+):513(M+H)。
実施例159 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 二塩酸塩
実施例149と同様にして、3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルおよび4M塩化水素/酢酸エチル溶液から表題化合物を無色結晶として得た。収率66%。
MS(ESI+):485(M+H、フリー体として)。
実施例160 3−(4−{{[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
実施例9と同様にして、[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メタノールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率95%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),1.39(9H,s),1.82(6H,s),2.46(2H,t,J=7.8Hz),2.83(2H,t,J=7.8Hz),3.60(2H,q,J=7.2Hz),3.69(3H,s),3.78(2H,t,J=5.4Hz),4.11(2H,t,J=4.8Hz),4.82−4.89(2H,m),6.61−6.79(5H,m),6.86(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,t,J=8.4Hz),7.20−7.30(1H,m),7.43−7.73(4H,m)。
実施例161 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 tert−ブチル
実施例145と同様にして、3−(4−{{[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率76%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=6.9Hz),1.41(9H,s),1.96(6H,s),2.46(2H,t,J=7.8Hz),2.79(2H,t,J=7.8Hz),3.61(2H,q,J=6.9Hz),3.72(3H,s),3.79(2H,t,J=5.1Hz),4.12(2H,t,J=5.1Hz),4.24(2H,s),6.24−6.36(2H,m),6.68(2H,s),6.89−7.02(3H,m),7.29(1H,dd,J=2.4,8.4Hz)。
実施例162 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−メトキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 tert−ブチル(0.42g、0.76mmol)のトルエン(10mL)溶液に、0℃攪拌下トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルにて分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)にて精製し、黄色油状の表題化合物(0.34g、収率91%)を得た。
MS(APCI−):494(M−H)。
実施例163 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例156と同様にして、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルおよび4’−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドから表題化合物を無色油状物として得た。収率28%。
MS(ESI+):529(M+H)。
実施例164 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸 二塩酸塩
実施例149と同様にして、3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(6−メトキシピリジン−2−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルおよび4M塩化水素/酢酸エチル溶液から表題化合物を無色結晶として得た。収率66%。
MS(ESI+):501(M+H、フリー体として)。
実施例165 3−(4−{[4−({3−tert−ブチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例9と同様にして、[4−({3−tert−ブチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)フェニル]メタノールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色粉末として得た。収率100%。
MS(ESI+):744(M+H)。
実施例166 3−(4−{[4−({3−tert−ブチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例145と同様にして、3−(4−{[4−({3−tert−ブチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。
収率88%。
MS(ESI+):559(M+H)。
実施例167 3(4−{[4−({3−tert−ブチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
実施例149と同様にして、3−(4−{[4−({3−tert−ブチル−5−[(6−メチルピリジン−2−イル)メトキシ]−1H−ピラゾール−1−イル}メチル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルおよびメタンスルホン酸から表題化合物を黄色粉末として得た。収率66%。
MS(ESI+):531(M+H、フリー体として)。
実施例168 3−{4−[(4−{[3−tert−ブチル−5−(フェノキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル
(4−{[3−tert−ブチル−5−(フェノキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}フェニル)メタノール(0.71g、2.0mmol)、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(0.77g、2.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.06g、4.04mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、1.76g、4.04mmol)を加え、室温まで昇温して1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、油状物(1.70g)を得た。得られた油状物(1.70g)、メルカプト酢酸(0.42mL、6.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.50g、12mmol)を加え、室温で1晩攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.80g、収率70%、2工程)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.33(9H,s),1.41(9H,s),2.41−2.52(2H,m),2.74−2.85(2H,m),4.04(1H,br s),4.24(2H,br s),4.83(2H,s),5.36(2H,s),6.20−6.35(3H,m),6.78−7.07(6H,m),7.20−7.32(4H,m)。
実施例169 3−{4−[(4−{[3−tert−ブチル−5−(フェノキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
3−{4−[(4−{[3−tert−ブチル−5−(フェノキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル(0.80g、1.4mmol)および4M塩化水素/酢酸エチル溶液(30mL)の混合物を室温で1晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色油状物(0.58g)を得た。得られた油状物(0.58g)の酢酸エチル(20mL)溶液にメタンスルホン酸(0.11g、1.1mmol)を加え、析出した結晶を濾取して、表題化合物(0.39g、収率39%)を無色結晶として得た。
mp 158−160℃。
実施例170 3−{4−[(4−{[5−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル
(4−{[5−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}フェニル)メタノール(1.34g、3.82mmol)、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(1.45g、4.02mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.00g、7.63mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、3.33g、7.65mmol)を加え、室温まで昇温して1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、油状物(2.74g)を得た。得られた油状物(2.74g)、メルカプト酢酸(0.80mL、12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.96g、23mmol)を加え、室温で1晩攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.16g、収率53%、2工程)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.28(9H,s),1.41(9H,s),2.40−2.52(2H,m),2.73−2.85(2H,m),4.02(1H,br s),4.24(2H,br s),5.00(2H,s),5.13(2H,s),5.47(1H,s),6.23−6.35(2H,m),6.89−7.37(10H,m)。
実施例171 3−{4−[(4−{[5−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
3−{4−[(4−{[5−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル]メチル}ベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル(1.16g、2.03mmol)および4M塩化水素/酢酸エチル溶液(30mL)の混合物を室温で1晩撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色油状物(0.58g)を得た。得られた油状物(0.58g)の酢酸エチル(20mL)溶液にメタンスルホン酸(0.18g、1.9mmol)を加え、析出した結晶を濾取して、表題化合物(0.53g、収率37%)を無色結晶として得た。
mp 151−153℃。
実施例172 3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(1.05g、4.64mmol)、3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(1.00g、4.73mol)、酢酸(0.80mL、14mmol)および1,2−ジクロロエタン(20mL)の混合物を室温で2時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(3.00g、14.2mmol)を加えた。室温で1晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.29g、収率66%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.95(6H,s),2.50−2.60(2H,m),2.77−2.90(2H,m),4.11(2H,q,J=7.1Hz),4.32(2H,s),4.70(1H,br s),6.23−7.38(2H,m),6.58(2H,s),6.89−7.12(3H,m),7.26−7.43(2H,m)。
実施例173 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(0.50g、1.2mmol)、(3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メタノール(0.17g、1.2mmol)およびトリブチルホスフィン(0.59mL、2.4mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.60g、2.4mmol)を加え、室温下2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.44g、収率68%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.98(6H,s),2.50−2.60(2H,m),2.78−2.90(2H,m),3.77(3H,s),3.88(3H,s),4.04−4.20(3H,s),4.33(2H,br s),4.94(2H,s),5.73(1H,s),6.23−7.37(2H,m),6.71(2H,s),6.90−7.12(3H,m),7.26−7.45(2H,m)。
実施例174 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(3−メトキシ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(1.19g、2.18mmol)のメタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(6mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(4.4mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色油状物(1.35g)を得た。得られた油状物(1.35g)の酢酸エチル(40mL)溶液にメタンスルホン酸(0.42g、4.4mmol)を加え、析出した結晶を濾取して、表題化合物(1.38g、収率89%)を無色結晶として得た。
mp 129−130℃。
実施例175 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロメチル]プロパン酸 tert−ブチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(2.00g、3.15mmol)、(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(0.40g、3.1mmol)およびトリブチルホスフィン(1.54mL、6.18mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.56g、6.18mmol)を加え、室温下2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不溶物を濾別した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、油状物(2.32g)を得た。得られた油状物(2.32g)、メルカプト酢酸(0.66mL、9.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.79g、19mmol)を加え、室温で1晩攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(1.38g、収率79%、2工程)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.97(6H,s),2.40−2.52(2H,m),2.70−2.88(5H,m),4.10(1H,br s),4.32(2H,br s),5.16(2H,s),6.23−6.33(2H,m),6.74(2H,s),6.90−7.09(3H,m),7.26−7.43(2H,m)。
実施例176 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル1}プロパン酸 二ベンゼンスルホン酸塩
3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル(1.38g、2.46mmol)、トリフルオロ酢酸(6mL)およびトルエン(6mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色油状物(1.37g)を得た。得られた油状物(1.37g)の酢酸エチル(20mL)溶液にベンゼンスルホン酸(0.47g、4.9mmol)を加え、析出した結晶を濾取して、表題化合物(1.11g、収率33%)を無色結晶として得た。
mp 103−105℃。
実施例177 3−[4−({4−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
{4−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]フェニル}メタノール(0.70g、2.3mmol)、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ)フェニル)プロパン酸エチル(0.93g、2.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.22g、4.65mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、2.03g、4.66mmol)を加え、室温まで昇温して1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、油状物(2.23g)を得た。得られた油状物(2.23g)、メルカプト酢酸(0.49mL、7.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.60g、14mmol)を加え、室温で1晩攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.96g、収率83%、2工程)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.4Hz),1.25(9H,s),1.31(9H,s),2.50−2.60(2H,m),2.79−2.90(2H,m),4.11(2H,q,J=7.4Hz),4.23(2H,s),5.45(2H,s),5.91(1H,s),6.22−7.35(2H,m),6.82−7.00(3H,m),7.20−7.27(2H,m)。
実施例178 3−[4−({4−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
3−[4−({4−[(3,5−ジ−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル(0.96g、1.9mmol)のメタノール(8mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(4.0mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(0.77g、収率89%)を無色結晶として得た。
mp 146−147℃。
実施例179 3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(1.2g、1.89mmol)、1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(0.23mL、2.08mmol)およびトリブチルホスフィン(0.75mL、2.84mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、室温攪拌下、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.74g、2.84mmol)を加え14時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.91g、収率65%)を無色油状物として得た。
MS m/z 746(MH+)。
実施例180 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル
3−(4−{({2’,6’−ジメチル−4’−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル(0.91g、1.23mmol)およびメルカプト酢酸(0.26mL、3.68mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(9mL)溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物(0.31g、7.38mmol)を加え、同温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル−=5/1〜酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.51g、収率74%)を無色非晶性粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.90−2.12(8H,m),2.34−2.54(4H,m),2.79(2H,t,J=7.6Hz),3.61(2H,t,J=7.1Hz),3.69(2H,t,J=5.0Hz),4.12(2H,t,J=5.0Hz),4.33(2H,s),6.23−6.40(2H,m),6.63(2H,s),6.94(1H,t,J=8.5Hz),7.03(1H,d,J=7.3Hz),7.09(1H,s),7.30(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,t,J=7.4Hz)。
実施例181 3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩
3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル(0.51g、0.91mmol)のトルエン(5mL)溶液に、室温攪拌下、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えて、3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=10/1)で精製して、無色非晶性粉末を得た。得られた非晶性粉末を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸(0.82mL)を加えた。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、表題化合物(0.44g、収率88%)を無色結晶として得た。
MS m/z 505(MH+、フリー体として)。
実施例182 3−(4−{({4’−[(2−エトキシエチル)スルホニル]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
{4’−[(2−エトキシエチル)チオ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メタノール(0.94g、2.98mmol)、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(1.13g、3.13mmol)およびトリブチルホスフィン(1.03mL、3.87mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、室温攪拌下、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.01g、3.87mmol)を加え3日間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付し、3−(4−{({4’−[(2−エトキシエチル)チオ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル、{4’−[(2−エトキシエチル)チオ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メタノールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチルの混合物(1.96g)を黄色油状物として得た。次に実施例144と同様にして、上記得られた混合物(1.96g)から表題化合物(1.25g、収率55%、2工程)を無色非晶性粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.39(9H,s),1.96(6H,s),2.46(2H,t,J=7.5Hz),2.83(2H,t,J=7.5Hz),3.38−3.50(4H,m),3.82(2H,t,J=6.2Hz),4.96(2H,s),6.71−6.86(2H,m),6.91−7.01(2H,m),7.05(1H,t,J=8.0Hz),7.23−7.33(1H,m),7.37(1H,t,J=7.6Hz),7.46−7.75(6H,m)。
実施例183 3−{4−[({4’−[(2−エトキシエチル)スルホニル]2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル
実施例180と同様にして、3−(4−{({4’−[(2−エトキシエチル)スルホニル]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率93%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.41(9H,s),2.02−2.14(6H,m),2.46(2H,t,J=7.7Hz),2.79(2H,t,J=7.7Hz),3.37−3.52(4H,m),3.82(2H,t,J=6.3Hz),4.36(2H,s),6.22−6.42(2H,m),6.90−7.04(2H,m),7.07(1H,s),7.33−7.41(1H,m),7.44(1H,t,J=7.4Hz),7.63(2H,s)。
実施例184 3−{4−[({4’−[(2−エトキシエチル)スルホニル]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
実施例162と同様にして、3−{4−[({4’−[(2−エトキシエチル)スルホニル]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率90%。
MS m/z 514(MH+)。
実施例185 3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
4−({[3’−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチルビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(0.90g、2.51mmol)、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.05g、2.64mmol)およびトリブチルホスフィン(0.86mL、3.26mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、室温攪拌下、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.85g、3.26mmol)を加え10時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、表題化合物(1.71g、収率92%)を淡黄色非晶性粉末として得た。
MS m/z 737(MH+)。
実施例186 3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
実施例144と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率86%。
MS m/z 769(MH+)。
実施例187 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例180と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率99%。
MS m/z 584(MH+)。
実施例188 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(1.99g、3.40mmol)、メタノール(24mL)およびテトラヒドロフラン(7mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(10.2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を1M塩酸にて中和した後、減圧濃縮し有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(1.47g、収率78%)を無色結晶として得た。
MS m/z 556(MH+)。
mp 178℃。
実施例189 3−(4−{{[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
実施例179と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチルおよび2−モルホリン−4−イルエタノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率71%。
MS m/z 748(MH+)。
実施例190 3−[4−({[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 tert−ブチル
実施例180と同様にして、3−(4−{{[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率87%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.97(6H,s),2.46(2H,t,J=7.8Hz),2.59(4H,t,J=4.7Hz),2.72−2.86(4H,m),3.74(4H,t,J=4.7Hz),4.12(2H,t,J=5.7Hz),4.32(2H,d,J=3.2Hz),6.24−6.37(2H,m),6.66(2H,s),6.94(1H,t,J=8.4Hz),7.03(1H,d,J=7.3Hz),7.10(1H,s),7.27−7.33(1H,m),7.38(1H,t,J=7.4Hz)。
実施例191 3−[4−({[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
実施例181と同様にして、3−[4−({[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率96%。
MS m/z 507(MH+)。
実施例192 3−[4−({[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 二メタンスルホン酸塩
3−[4−({[2’,6’−ジメチル−4’−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(0.58g、1.14mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶解し、メタンスルホン酸(0.08mL)を加えた。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、表題化合物を無色結晶として得た。収率73%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.89(6H,s),2.31−2.45(8H,m),2.65(2H,t,J=7.6Hz),3.12−3.33(2H,m),3.44−3.64(4H,m),3.73(2H,t,J=11.6Hz),4.00(2H,d,J=12.4Hz),4.25−4.43(4H,m),6.29−6.46(2H,m),6.76(2H,s),6.90−7.00(2H,m),7.02(1H,s),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,t,J=7.5Hz),9.92(1H,s)。
実施例193 3−(4−{({4’−[2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
実施例179と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチルと1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2,5−ジオンから表題化合物を無色油状物として得た。収率25%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),1.84(6H,s),2.45(2H,t,J=7.5Hz),2.72(4H,s),2.82(2H,t,J=7.5Hz),3.94(2H,t,J=5.6Hz),4.15(2H,t,J=5.6Hz),4.92(2H,s),6.59(2H,s),6.69−6.84(2H,m),6.90(1H,s),6.93−7.10(2H,m),7.19−7.36(2H,m),7.46−7.74(4H,m)。
実施例194 3−{4−[({4’−[2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル
実施例180と同様にして、3−(4−{({4’−[2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率79%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.95(6H,s),2.46(2H,t,J=7.7Hz),2.72(4H,s),2.79(2H,t,J=7.7Hz),3.95(2H,t,J=5.8Hz),4.15(2H,t,J=5.8Hz),4.32(2H,s),6.23−6.38(2H,m),6.62(2H,s),6.94(1H,t,J=8.4Hz),7.01(1H,d,J=7.3Hz),7.08(1H,s),7.26−7.34(1H,m),7.37(1H,t,J=7.5Hz)。
実施例195 3−{4−[({4’−[2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
実施例162と同様にして、3−{4−[({4’−[2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率61%。
MS m/z 519(MH+)。
実施例196 3−(4−{[(4’−{2−[エチル(イソブチリル)アミノ]エトキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(3.60g、5.67mmol)、2−(エチルアミノ)エタノール(0.61mL、6.24mmol)およびトリブチルホスフィン(2.26mL、8.51mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、室温攪拌下、1,1’(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.21g、8.53mmol)を加え16時間撹拌した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/3)に付し、3−(4−{({4’−[2−(エチルアミノ)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルとトリブチルホスフィンオキシドの混合物(6.11g)を黄色油状物として得た。得られた油状物(0.57g)のピリジン(3mL)溶液に、室温攪拌下、塩化2−メチルプロパノイル(0.17mL、1.62mmol)と少量のN,N−ジメチルピリジン−4−アミンを加え1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルと飽和重曹水に分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/5)にて精製して、表題化合物(0.35g)を無色油状物として得た。
MS m/z 777(MH+)。
実施例197 3−(4−{[(4’−{2−[エチル(イソブチリル)アミノ]エトキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
実施例180および実施例162と同様にして、3−(4−{[(4’−{2−[エチル(イソブチリル)アミノ]エトキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率73%(2工程)。
MS m/z 535(MH+)。
実施例198 3−(4−{[(4’−{2−[アセチル(エチル)アミノ]エトキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
実施例196と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル、2−(エチルアミノ)エタノールおよび無水酢酸から表題化合物(0.19g)を無色非晶性粉末として得た。
MS m/z 748(MH+)。
実施例199 3−(4−{[(4’−{2−[アセチル(エチル)アミノ]エトキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
実施例180および実施例162と同様にして、3−(4−{[(4’−{2−[アセチル(エチル)アミノ]エトキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率81%(2工程)。
MS m/z 507(MH+)。
実施例200 3−(4−{[(4’−{2[アセチル(エチル)アミノ]エトキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 メタンスルホン酸塩
実施例84と同様にして、3−(4−{[(4’−{2−[アセチル(エチル)アミノ]エトキシ}−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率94%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.10−1.31(3H,m),1.69−1.88(6H,m),2.09−2.28(3H,m),2.56(2H,t,J=6.5Hz),2.72−2.93(5H,m),3.48(2H,q,J=7.0Hz),3.69(2H,t,J=5.3Hz),4.03−4.20(2H,m),4.52(2H,s),6.53−6.68(2H,m),6.69−6.83(1H,m),6.92(1H,d,J=9.6Hz),6.98−7.23(3H,m),7.35−7.51(2H,m)。
実施例201 3−(4−{{[2’,6’−ジメチル−4’−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(3.0g、4.73mmol)、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(0.62g、5.20mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.36g、5.20mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、2.79mL、6.15mmol)を加え16時間撹拌した。反応液に上述の半量の試薬(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル)を加え、さらに8時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、表題化合物(3.5g、収率100%)を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 735(MH+)。
実施例202 3−(4−{({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル
実施例144と同様にして、3−(4−{{[2’,6’−ジメチル−4’−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)ビフェニル−3−イル]メチル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率68%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.38(9H,s),1.87(6H,s),2.28−2.58(6H,m),2.83(2H,t,J=7.6Hz),2.88−3.02(2H,m),3.36−3.53(2H,m),4.61−4.70(1H,m),4.94(2H,s),6.65(2H,s),6.70−6.84(2H,m),6.93−7.10(3H,m),7.20(1H,d,J=7.7Hz),7.31(1H,t,J=7.8Hz),7.46−7.54(1H,m),7.54−7.62(1H,m),7.63−7.74(2H,m)。
実施例203 3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル
実施例180と同様にして、3−(4−{({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率82%。
MS m/z 582(MH+)。
実施例204 3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸メタンスルホン酸塩
実施例181と同様にして、3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率84%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.87(6H,s),2.10−2.30(4H,m),2.34−2.46(5H,m),2.67(2H,t,J=7.5Hz),3.06−3.28(4H,m),4.35(2H,s),4.63−4.77(1H,m),6.35−6.53(2H,m),6.78(2H,s),6.92−7.10(3H,m),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,t,J=7.5Hz)。
mp 174℃。
実施例205 3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−メトキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.24g、1.62mmol)とヨードメタン(0.50mL、8.1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃攪拌下、水素化ナトリウム(60%油性、0.10g、2.42mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和食塩水に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=5/6)にて精製して、表題化合物(0.81g、収率64%)を黄色非晶性粉末として得た。
MS m/z 783(MH+)。
実施例206 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−メトキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例180と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−メトキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率44%。
MS m/z 598(MH+)。
実施例207 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−メトキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例188と同様にして、3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−メトキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率60%。
MS m/z 570(MH+)。
実施例208 3−(4−{[5−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸
5−(2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オン(690mg、2.92mmol)、3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチル(937mg、4.09mmol)、および酢酸(526mg、8.76mmol)を1,2−ジクロロエタン(20mL)に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.86g、8.76mmol)を室温で少量づつ加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に水を加えたのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた油状物をテトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(6mL)、水(6mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(133mg、3.18mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(414mg、収率37%)を無色油状物として得た。
MS m/z 386(MH+)。
実施例209 3−{4−[(5−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例208と同様にして、5−フェノキシインダン−1−オンおよび3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率26%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.85−2.00(1H,m),2.51−2.70(3H,m),2.78−3.05(4H,m),4.96(1H,t,J=6.6Hz),6.62−6.70(2H,m),6.83−6.92(2H,m),6.98−7.15(5H,m),7.24−7.39(3H,m)。
実施例210 3−(4−{[5−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸
実施例208と同様にして、5−(ベンジルオキシ)インダン−1−オンおよび3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率18%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.84−2.00(1H,m),2.48−2.70(3H,m),2.78−3.05(4H,m),4.92(1H,t,J=6.3Hz),5.06(2H,s),6.64(2H,d,J=8.5Hz),6.80−6.91(2H,m),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.22−7.48(6H,m)。
実施例211 3−(4−{[4−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸
実施例208と同様にして、4−(ベンジルオキシ)インダン−1−オンおよび3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率5%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.81−1.97(1H,m),2.51−2.70(3H,m),2.79−2.92(3H,m),2.99−3.12(1H,m),4.99(1H,t,J=6.7Hz),5.11(2H,s),6.64(2H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,d,J=8.1Hz),6.98(1H,d,J=7.5Hz),7.04(2H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,t,J=7.8Hz),7.28−7.49(5H,m)。
実施例212 3−{4−[(4−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例208と同様にして、4−フェノキシインダン−1−オンおよび3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率26%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.81−1.96(1H,m),2.52−2.81(4H,m),2.83−3.01(3H,m),5.03(1H,t,J=6.9Hz),6.67(2H,d,J=8.5Hz),6.84(1H,dd,J=7.4,1.5Hz),6.93−7.01(2H,m),7.02−7.23(5H,m),7.27−7.39(2H,m)。
実施例213 3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸
実施例208と同様にして、4−(2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オンおよび3−(4−アミノフェニル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率21%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.72−1.90(1H,m),1.98(3H,s),1.99(3H,s),2.43−2.60(3H,m),2.66(2H,t,J=7.7Hz),2.88(2H,t,J=7.7Hz),5.05(1H,t,J=6.8Hz),6.69(2H,d,J=8.5Hz),6.97−7.20(6H,m),7.24−7.32(1H,m),7.35(1H,d,J=7.5Hz)。
実施例214 3−[4−({4−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
実施例208と同様にして、4−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]インダン−1−オンおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率18%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.72−1.88(1H,m),1.94(3H,s),1.94−1.96(3H,m),2.39−2.61(3H,m),2.65(2H,t,J=7.5Hz),2.89(2H,t,J=7.5Hz),3.62(2H,q,J=7.0Hz),3.78−3.83(2H,m),4.10−4.17(2H,m),5.00(1H,t,J=6.7Hz),6.39−6.46(2H,m),6.69(2H,s),6.97−7.05(2H,m),7.23−7.35(2H,m)。
実施例215 3−[4−({4−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 メタンスルホン酸塩
実施例120と同様にして、3−[4−({4−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率63%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.06−1.19(3H,m),1.70−1.79(1H,m),1.87(3H,s),1.89(3H,s),2.36−2.56(4H,m),2.65−2.78(3H,m),3.51(2H,q,J=7.0Hz),3.66−3.73(2H,m),4.05−4.12(2H,m),5.04(1H,t,J=6.7Hz),5.04(1H,t,J=6.7Hz),6.50−6.59(2H,m),6.71(2H,s),6.90−7.07(2H,m),7.23−7.32(2H,m)。
実施例216 3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例9と同様にして、4−(2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率76%。
MS m/z 617(MH+)。
実施例217 3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率63%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.73−1.89(1H,m),1.97(3H,s),1.98(3H,s),2.47−2.63(5H,m),2.87(2H,t,J=7.7Hz),4.02(1H,br s),4.08−4.18(2H,m),5.01(1H,br s),6.38−6.46(2H,m),6.96−7.05(2H,m),7.07−7.20(3H,m),7.23−7.37(2H,m)。
実施例218 3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
実施例117と同様にして、3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率58%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.73−1.90(1H,m),1.97(3H,s),1.98(3H,s),2.41−2.62(3H,m),2.65(2H,t,J=7.5Hz),2.89(2H,t,J=7.5Hz),5.01(1H,t,J=6.6Hz),6.38−6.47(2H,m),6.97−7.06(2H,m),7.07−7.21(3H,m),7.27−7.37(2H,m)。
実施例219 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
[工程1] 3−ブロモ−4−イソプロポキシベンズアルデヒド(0.42g、1.72mmol)、[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸(0.45g、1.89mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(63mg、0.069mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(37mg、0.10mmol)、リン酸三カリウム(0.73g、3.44mmol)およびトルエン(20mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で18時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で粗精製し、粗4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(0.22g)を黄色油状物として得た。
[工程2] 得られた油状物および3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.14g、0.67mmol)の1,2−ジクロロエタン(4.4mL)溶液に酢酸(0.12mL、2.01mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.43g、2.01mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で粗精製し、粗3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル(0.26g)を無色油状物として得た。
[工程3] 得られた油状物のメタノール(2.6mL)およびテトラヒドロフラン(5.2mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.94mL、0.94mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄、乾燥し、ベージュ色結晶の表題化合物(93mg、収率10%、3工程)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.0Hz),1.24(3H,t,J=6.9Hz),1.77(6H,s),2.66(2H,t,J=6.3Hz),2.82(2H,t,J=6.3Hz),3.61(2H,q,J=6.9Hz),3.78(2H,t,J=4.8Hz),4.10(2H,t,J=4.8Hz),4.37(1H,m),4.43(2H,s),6.59(2H,s),6.64(1H,d,J=2.4Hz),6.84(1H,m),6.92−7.12(3H,m),7.55(1H,dd,J=2.4,8.7Hz)。
実施例220 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチル−6−プロポキシビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
実施例219と同様にして、3−ブロモ−4−プロポキシベンズアルデヒド、[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸および3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率17%。
MS(APCI−):522(M−H、フリー体として)。
実施例221 3−[4−({[6−(シクロプロピルメトキシ)−4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
実施例219と同様にして、3−ブロモ−4−シクロプロピルメトキシベンズアルデヒド、[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]ボロン酸および3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率25%。
MS(APCI−):534(M−H、フリー体として)。
実施例222 3−[4−({3−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例156と同様にして、3−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンズアルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率70%。
MS(ESI+):606(M+H)。
実施例223 3−[4−({3−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
実施例157と同様にして、3−[4−({3−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−4−イソブトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率70%。
MS(ESI+):578(M+H)。
実施例224 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンズアルデヒド(0.38g、0.95mmol)および3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.20g、0.95mmol)の1,2−ジクロロエタン(7.0mL)溶液に、酢酸(0.16mL、2.86mmol)を加え室温で3時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.61g、2.86mmol)を加え、さらに3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(0.52g、収率92%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.19−1.27(9H,m),2.54(2H,t,J=7.8Hz),2.84(2H,t,J=7.8Hz),4.11(2H,t,J=7.2Hz),4.22(2H,s),4.53(1H,m),5.38(2H,s),6.25−6.35(2H,m),6.70(1H,s),6.74−6.85(3H,m),6.96(1H,t,J=8.4Hz),7.25−7.45(8H,m),7.87(2H,dd,J=1.5,8.4Hz)。
実施例225 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
実施例157と同様にして、3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率99%。
MS(ESI+):564(M+H)。
実施例226 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 二塩酸塩
3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(0.40g、0.71mmol)を酢酸エチル(4.0mL)に溶解し、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(0.53mL、2.1mmol)を加えた。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、表題化合物(0.41g、収率90%)を無色結晶として得た。
MS(ESI+):564(M+H、フリー体として)。
実施例227 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,6’−トリメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例224と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,6’−トリメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率100%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.19−1.29(6H,m),1.90(3H,s),1.95(3H,s),2.17(3H,s),2.54(2H,t,J=7.8Hz),2.84(2H,t,J=7.8Hz),3.64(2H,q,J=6.9Hz),3.83(2H,t,J=5.1Hz),4.07−4.18(5H,m),4.32(2H,s),6.25−6.37(2H,m),6.64(1H,s),6.95(1H,t,J=8.4Hz),7.03(1H,d,J=7.5Hz),7.08(1H,s),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.38(1H,t,J=7.5Hz)。
実施例228 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,6’−トリメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
実施例157と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,6’−トリメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率95%。
MS(ESI+):480(M+H)。
実施例229 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,6’−トリメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
実施例226と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,6’−トリメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率79%。
MS(ESI+):480(M+H、フリー体として)。
実施例230 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,5’,6’−テトラメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,5’,6’−テトラメチルビフェニル−3−カルバルデヒド(0.300g、0.99mmol)および3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.194g、0.99mmol)の1,2−ジクロロエタン(7.0mL)溶液に、酢酸(0.158mL、2.76mmol)を加え室温で3時間攪拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.585g、2.76mmol)を加え、さらに3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、表題化合物(0.400g、収率84%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.86(6H,s),2.23(6H,s),2.54(2H,t,J=7.8Hz),2.84(2H,t,J=7.8Hz),3.64(2H,q,J=7.2Hz),3.77−3.83(2H,m),3.88−3.94(2H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.32(2H,s),6.26−6.36(2H,m),6.95(1H,t,J=8.4Hz),7.02(1H,m),7.08(1H,s),7.29(1H,d,J=7.5Hz),7.38(1H,t,J=7.5Hz)。
実施例231 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,5’,6’−テトラメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 塩酸塩
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,5’,6’−テトラメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル(0.40g、0.77mmol)のメタノール(4.0mL)およびテトラヒドロフラン(8.0mL)混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.53mL、1.53mmol)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、表題化合物(0.28g、収率70%)を無色結晶として得た。
MS(ESI+):494(M+H、フリー体として)。
元素分析値 C30H37NO4ClFとして
計算値: C,67.98;H,7.04;N,2.64。
実験値: C,68.00;H,7.07;N,2.42。
実施例232 3−[4−({4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例224と同様にして、4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンズアルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率90%。
MS(ESI+):531(M+H)。
実施例233 3−[4−({4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸
実施例157と同様にして、3−[4−({4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率95%。
MS(ESI+):503(M+H)。
実施例234 3−[4−({4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 カルシウム塩
3−[4−({4−[(2,2−ジメチルキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸(0.12g、0.24mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.24mL、0.24mmol)を加えた。次いで、塩化カルシウム(13mg、0.12mmol)の水(1mL)溶液を加え、析出した固体を濾取、水およびメタノールで洗浄、乾燥し、無色粉末の表題化合物(53mg、収率43%)を得た。
MS(ESI+):503(M+H、フリー体として)。
実施例235 3−[2−フルオロ−4−({3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル
実施例224と同様にして、3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]ベンズアルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率82%。
MS(ESI+):519(M+H)。
実施例236 3−[2−フルオロ−4−({3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例157と同様にして、3−[2−フルオロ−4−({3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率88%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=6.3Hz),1.36(6H,dd,J=6.0,2.4Hz),1.83(1H,m),2.03(1H,m),2.61(2H,t,J=7.8Hz),2.75(1H,m),2.81−3.00(3H,m),3.56(1H,m),4.22(2H,s),4.36(1H,d,J=18.0Hz),4.49(1H,d,J=18.0Hz),4.60(1H,m),6.26−6.38(3H,m),6.54(1H,m),6.78(1H,d,J=7.8Hz),6.85−7.02(4H,m),7.09(1H,d,J=7.8Hz)。
実施例237 3−[2−フルオロ−4−({3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸 カルシウム塩
実施例234と同様にして、3−[2−フルオロ−4−({3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸から表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率68%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.09(3H,d,J=6.6Hz),1.29(6H,dd,J=5.1,2.1Hz),1.77(1H,m),1.91(1H,m),2.06−2.17(2H,m),2.54−2.90(4H,m),3.55(1H,m),4.14(2H,d,J=5.7Hz),4.25(1H,d,J=17.7Hz),4.39(1H,d,J=17.7Hz),4.61(1H,m),6.15(1H,d,J=7.8Hz),6.19−6.35(3H,m),6.41(1H,t,J=7.2Hz),6.74−6.85(2H,m),6.85−6.97(3H,m),7.00(1H,s)。
実施例238 3−{4−[(4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例224と同様にして、4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシベンズアルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率67%。
MS(ESI+):577(M+H)。
実施例239 3−{4−[(4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
実施例157と同様にして、3−{4−[(4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]メチル}−3−イソプロポキシベンジル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率99%。
MS(ESI+):549(M+H)。
実施例240 3−[2−フルオロ−4−({3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル
実施例224と同様にして、3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンズアルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率16%。
MS(ESI+):503(M+H)。
実施例241 3−[2−フルオロ−4−({3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
実施例157と同様にして、3−[2−フルオロ−4−({3−イソプロポキシ−4−[(2−メチル−1H−インドール−1−イル)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチルから表題化合物をオレンジ色粉末として得た。収率81%。
MS(APCI+):475(M+H)。
実施例242 3−[2−フルオロ−4−({4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)オキシ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル
実施例177と同様にして、メタンスルホン酸5−(ヒドロキシメチル)−2−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]フェニルおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率83%。
MS(ESI+):555(M+H)。
実施例243 3−[2−フルオロ−4−({4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)オキシ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
3−[2−フルオロ−4−({4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)オキシ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(0.60g、1.07mmol)のメタノール(3.0mL)およびテトラヒドロフラン(6.0mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.14mL、2.14mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を分取HPLC(グラジエントサイクルA)で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和重層水で中和、飽和食塩水で洗浄後、乾燥して、表題化合物(0.25g、収率56%)を無色油状物として得た。
MS(ESI+):527(M+H)。
実施例244 3−[2−フルオロ−4−({4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)オキシ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸 カルシウム塩
実施例234と同様にして、3−[2−フルオロ−4−({4−[(2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)オキシ]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸から表題化合物を無色粉末として得た。収率66%。
MS(ESI+):527(M+H、フリー体として)。
実施例245 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−メトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例177と同様にして、{4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−メトキシフェニル}メタノールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率82%。
MS(ESI+):564(M+H)。
実施例246 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−メトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸 二塩酸塩
3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−メトキシベンジル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸エチル(0.57g、1.01mmol)のメタノール(4.0mL)およびテトラヒドロフラン(8.0mL)の混合溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.02mL、2.02mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶を濾取、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、表題化合物(0.48g、収率77%)を無色結晶として得た。
MS(ESI+):536(M+H、フリー体として)。
実施例247 3−(4−{[4−(ジフェニルメトキシ)−3−イソブチルベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
[4(ジフェニルメトキシ)−3−イソブチルフェニル]メタノール(0.49g、1.41mmol)、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ)フェニル)プロパン酸エチル(0.62g、1.56mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.55g、2.10mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に室温でアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、0.93mL、2.13mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/97〜15/85)に付し、表題化合物(800mg、収率78%)を無色油状物として得た。
MS m/z 747((M+Na)+)。
1H NMR(CDCl3)δ:0.83(6H,d,J=6.6Hz),1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.80−2.00(1H,m),2.45−2.60(4H,m),2.87(2H,t,J=7.8Hz),4.10(2H,q,J=7.0Hz),4.77(2H,s),6.12(1H,s),6.62(1H,d,J=7.6Hz),6.68−7.70(19H,m)。
実施例248 3−(4−{[4−(ジフェニルメトキシ)−3−イソブチルベンジル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
3−(4−{[4−(ジフェニルメトキシ)−3−イソブチルベンジル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.80g、1.10mmol)およびメルカプト酢酸(0.17mL、2.45mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.20g、4.77mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=3/97〜15/85)に付し、表題化合物(552mg、収率93%)を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 562((M+Na)+)。
1H NMR(CDCl3)δ:0.91(6H,d,J=6.3Hz),1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.94−2.08(1H,m),2.50−2.64(4H,m),2.83(2H,t,J=7.8Hz),3.88(1H,br s),4.10(2H,q,J=7.2Hz),4.12(2H,s),6.15(1H,s),6.23−6.32(2H,m),6.70(1H,d,J=8.4Hz),6.90−7.45(12H,m)。
実施例249 3−(4−{[4(ジフェニルメトキシ)−3−イソブチルベンジル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
3−(4−{[4−ジフェニルメトキシ)−3−イソブチルベンジル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(0.50g、0.93mmol)のメタノール(8mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)の混合溶液に85%水酸化カリウム(0.20g、3.03mmol)水溶液(4mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物(354mg、収率75%)を無色プリズム晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.92(6H,d,J=6.3Hz),1.92−2.12(1H,m),2.58(2H,d,J=7.2Hz),2.60(2H,t,J=7.8Hz),2.85(2H,t,J=7.8Hz),4.12(2H,s),6.16(1H,s),6.25−6.36(2H,m),6.71(1H,d,J=8.2Hz),6.90−7.48(12H,m)。
実施例250 {6−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチル
(6−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチル(1.95g、5.00mmol)、4−({[3’−(ヒドロキシメチル)−2,6−ジメチルビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(1.79g、5.00mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.63g、10.0mmol)のトルエン(75mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、4.55mL、10.0mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80〜60/40)で精製して、(6−{({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチルを橙色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、氷冷下、m−クロロ過安息香酸(72%、2.39g、9.99mmol)を加えた。室温まで徐々に昇温して24時間攪拌した。反応液を水で希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=70/30〜100/0)で精製して、(6−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−3−イル)酢酸メチルを橙色油状物として得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸(0.694mL、9.99mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.838g、20.0mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=40/60〜80/20)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物(1.13g、収率39%、3工程)を淡黄色結晶として得た。
MS m/z 578(MH+)。
実施例251 {6−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸
実施例6と同様にして、{6−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチルから表題化合物を淡緑色結晶として得た。収率89%。
MS m/z 564(MH+)。
実施例252 {6−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチル
参考例21と同様にして、{6−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率80%。
MS m/z 580(MH+)。
実施例253 {6−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸
実施例6と同様にして、{6−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル}酢酸メチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率83%。
MS m/z 566(MH+)。
実施例254 3−{2−フルオロ−4−[(4−{1−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ブチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(0.686g、1.73mmol)、(4−{1−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ブチル}フェニル)メタノール(0.389g、1.15mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.603g、2.30mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を氷冷下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、1.05mL、2.3mmol)を加え、室温まで昇温して16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、3−{2−フルオロ−4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{1−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ブチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸(0.291g、3.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.265g、6.32mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(0.420g、収率69%、2工程)を無色油状物として得た。
MS m/z 531(MH+)。
実施例255 3−{2−フルオロ−4−[(4−{1−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ブチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸
3−{2−フルオロ−4−[(4−{1−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ブチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(0.420g、0.790mmol)のエタノール(6mL)、テトラヒドロフラン(12mL)および水(6mL)混合溶液に水酸化リチウム一水和物(0.198g、4.74mmol)を加えて室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(330mg、収率83%)を無色油状物として得た。
MS m/z 503(MH+)。
実施例256 3−{2−フルオロ−4−[(4−{1−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ブチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸 塩酸塩
実施例40と同様にして、3−{2−フルオロ−4−[(4−{1−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]ブチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率66%。
MS m/z 503(MH+、フリー体として)。
実施例257 3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
3−{2−フルオロ−4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル](4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(3.14g、4.76mmol)、(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,6−ジメチルフェニル)ボロン酸(2.0g、7.14mmol)および炭酸ナトリウム(1.51g、14.3mmol)を、水(10mL)、エタノール(10mL)およびトルエン(30mL)の混液に溶解させ、アルゴン置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.275g、0.24mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、120℃で16時間攪拌した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、3−(4−{[4−(4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、室温攪拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M THF溶液、2.43mL、2.43mmol)を加え室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.46g、収率78%、2工程)を黄色油状物として得た。
MS m/z 633(MH+)。
実施例258 3−(4−{{4−[2,6−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例201と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率100%。
MS m/z 733(MH+)。
実施例259 3−(4−{(4−{4−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例144と同様にして、3−(4−{{4−[2,6−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルオキシ)フェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率24%。
MS m/z 765(MH+)。
実施例260 3−{4−[(4−{4−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(4−{(4−{4−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率42%。
MS m/z 580(MH+)。
実施例261 3−{4−[(4−{4−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
実施例188と同様にして、3−{4−[(4−{4−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率75%。
MS m/z 552(MH+)。
実施例262 3−(2−フルオロ−4−{(4−{4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(0.698g、1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、室温攪拌下、1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン(0.286g、2.20mmol)および炭酸カリウム(0.304g、2.20mmol)を加え、80℃で16時間攪拌した。反応液に上述と同量の試薬(1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタンおよび炭酸カリウム)を加え、8時間攪拌した後、更に上述の2倍量の試薬(1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタンおよび炭酸カリウム)を加えて16時間攪拌した。反応液を冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出したのち、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、3−(2−フルオロ−4−{(4−{4−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物を酢酸エチル(15mL)に溶解し、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、0.459g、1.86mmol)を加え、同温で3時間攪拌した。反応液を飽和食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%〜90%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.426g、収率72%、2工程)を無色油状物として得た。
MS m/z 795(MH+)。
実施例263 3−{2−フルオロ−4−[(4−{4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{(4−{4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率61%。
MS m/z 610(MH+)。
実施例264 3−{2−フルオロ−4−[(4−{4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例188と同様にして、3−{2−フルオロ−4−[(4−{4−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率57%。
MS m/z 582(MH+)。
実施例265 3−(4−{(4−{4−[2−(エチルチオ)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.00g、1.58mmol)、2−(エチルチオ)エタノール(0.219mg、2.06mmol)およびトリブチルホスフィン(0.417mg、2.06mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、室温攪拌下、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.520g、2.06mmol)を加え16時間撹拌した。反応液をジイソプロピルエーテルで希釈し、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.06g、収率93%)を無色油状物として得た。
MS m/z 721(MH+)。
実施例266 3−(4−{(4−{4−[2−(エチルチオ)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
3−(4−{(4−{4−[2−(エチルチオ)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(1.06g、1.47mmol)、エタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.94mL、2.94mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で中和した後、減圧濃縮し有機溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(0.804g、収率79%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.22−1.32(3H,m),1.52(3H,s),1.66−1.82(1H,m),1.84(3H,s),2.06−2.20(2H,m),2.43−2.69(5H,m),2.87(4H,q,J=7.2Hz),4.06−4.17(2H,m),6.06(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),6.46(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),6.51−6.60(3H,m),6.92−7.00(2H,m),7.34(1H,t,J=7.5Hz),7.53−7.63(2H,m),7.68−7.76(3H,m)。
実施例267 3−(4−{(4−{4−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
3−(4−{(4−{4−[2−(エチルチオ)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸(0.804g、1.16mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、0.716g、2.90mmol)を加え、同温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(0.620g、収率74%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.44(3H,t,J=7.5Hz),1.53(3H,s),1.65−1.80(1H,m),1.86(3H,s),2.02−2.19(2H,m),2.42−2.56(1H,m),2.59(2H,t,J=7.7Hz),2.86(2H,t,J=7.7Hz),3.15(2H,q,J=7.5Hz),3.38(2H,t,J=5.1Hz),4.38(2H,t,J=5.4Hz),6.07(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.45(1H,dd,J=10.6,2.0Hz),6.51−6.60(3H,m),6.90−7.00(2H,m),7.35(1H,t,J=7.5Hz),7.54−7.66(2H,m),7.68−7.77(3H,m)。
MS m/z 747((M+Na)+)。
実施例268 3−{4−[(4−{4−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 塩酸塩
3−(4−{(4−{4−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸(0.620g、0.856mml)およびメルカプト酢酸(0.181mg、1.97mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.143g、3.42mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、1規定塩酸で中和したのち酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(0.170mL)で処理することにより、表題化合物を無色結晶(0.127g、収率26%)として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.27(3H,t,J=7.4Hz),1.72−1.85(1H,m),1.88(6H,s),2.35−2.53(5H,m),2.72(2H,t,J=7.5Hz),3.20(2H,q,J=7.4Hz),3.60(2H,t,J=5.6Hz),4.34(2H,t,J=5.6Hz),5.06(1H,t,J=6.9Hz),6.54−6.67(2H,m),6.76(2H,s),6.90−6.97(1H,m),7.06(1H,t,J=8.5Hz),7.24−7.32(2H,m)。
MS m/z 540(MH+、フリー体として)。
実施例269 3−[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−メチルピリジン−3−イル]プロパン酸メチル
実施例97と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(6−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率72%。
MS m/z 477(MH+)。
実施例270 3−[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−メチルピリジン−3−イル]プロパン酸
実施例188と同様にして、3−[6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−メチルピリジン−3−イル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率64%。
MS m/z 463(MH+)。
実施例271 3−[2−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]プロパン酸メチル
実施例97と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(2−アミノピリミジン−5−イル)プロパン酸メチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率33%。
MS m/z 464(MH+)。
実施例272 3−[2−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]プロパン酸
実施例188と同様にして、3−[2−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)ピリミジン−5−イル]プロパン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率39%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.20−1.31(3H,m),1.97(6H,s),2.56(2H,t,J=7.0Hz),2.75(2H,t,J=7.0Hz),3.61(2H,q,J=7.0Hz),3.76−3.82(2H,m),4.08−4.18(2H,m),4.64(2H,d,J=5.3Hz),6.50(1H,s),6.66(2H,s),7.01(1H,d,J=7.4Hz),7.10(1H,s),7.24−7.43(1H,m),8.16(2H,s)。
実施例273 3−[2−フルオロ−4−({4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.04g、2.63mmol)、4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]フェニル}メタノール(0.950g、2.19mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.862g、3.20mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を室温下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、1.50mL、3.29mmol)を加え16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、3−(2−フルオロ−4−{{4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸(0.365g、3.96mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.332g、7.92mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜45%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(0.450g、収率33%、2工程)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=6.0Hz),1.18−1.30(3H,m),1.49−1.67(3H,m),2.54(2H,t,J=7.7Hz),2.84(2H,t,J=7.7Hz),3.43−3.49(2H,m),4.06−4.17(2H,m),4.28(2H,s),4.75(2H,s),6.24−6.36(2H,m),6.80(1H,s),6.96(1H,t,J=8.4Hz),7.29−7.36(4H,m),7.60(2H,d,J=8.4Hz),7.94(2H,d,J=8.4Hz)。
MS m/z 628(MH+)。
実施例274 3−[2−フルオロ−4−({4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸
3−[2−フルオロ−4−({4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸エチル(0.450g、0.720mmol)のエタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(15mL)混合溶液に1規定水酸化ナトリウム(4.32mL、4.32mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物(0.274g、収率64%)を無色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,d,J=6.0Hz),1.50−1.68(3H,m),2.61(2H,t,J=7.7Hz),2.85(2H,t,J=7.7Hz),3.42−3.50(2H,m),4.28(2H,s),4.75(2H,s),6.25−6.37(2H,m),6.80(1H,s),6.97(1H,t,J=8.4Hz),7.31(4H,s),7.60(2H,d,J=8.1Hz),7.94(2H,d,J=8.1Hz)。
MS m/z 600(MH+)。
実施例275 3−[2−フルオロ−4−({4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸 二塩酸塩
実施例40と同様にして、3−[2−フルオロ−4−({4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率66%。
MS m/z 600(MH+、フリー体として)。
実施例276 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸エチル
実施例97と同様にして、4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率78%。
MS m/z 512(MH+)。
実施例277 3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸
実施例188と同様にして、3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率72%。
MS m/z 484(MH+)。
実施例278 3−{2,6−ジフルオロ−4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例97と同様にして、4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンズアルデヒドおよび3−(4−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率24%。
MS m/z 612(MH+)。
実施例279 3−{2,6−ジフルオロ−4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例188と同様にして、3−{2,6−ジフルオロ−4−[(4−{[(2−フェニルエチル)(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]メチル}ベンジル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率67%。
MS m/z 584(MH+)。
実施例280 3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
実施例254と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルおよびメタノールから表題化合物を黄色油状物として得た。収率53%。
MS m/z 462(MH+)。
実施例281 3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸
実施例188と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率100%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.76−1.89(1H,m),1.95(3H,s),1.96−1.97(3H,m),2.41−2.61(3H,m),2.65(2H,t,J=7.7Hz),2.89(2H,t,J=7.7Hz),3.82(3H,s),5.01(1H,t,J=6.7Hz),6.38−6.46(2H,m),6.67(2H,s),7.02(2H,t,J=8.4Hz),7.23−7.36(2H,m)。
実施例282 3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸 塩酸塩
実施例40と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率66%。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.77−1.93(7H,m),2.31−2.53(5H,m),2.68−2.78(2H,m),3.75(3H,s),5.04−5.12(1H,m),6.55−6.80(4H,m),6.95(1H,d,J=6.2Hz),7.10(1H,br s),7.23−7.36(2H,m)。
実施例283 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸エチル
3−(2,6−ジフルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(0.425g、1.03mmol)、{4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシフェニル}メタノール(0.315g、0.790mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.312g、1.19mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を室温下攪拌し、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、0.540mL、1.19mmol)を加え16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、3−(4−{{4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2,6−ジフルオロフェニル)プロパン酸エチルを黄色油状物として得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸(0.169g、1.84mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(0.154g、3.68mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物(0.431g、収率90%、2工程)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.18−1.27(9H,m),2.47−2.55(2H,m),2.82−2.89(2H,m),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.20(2H,d,J=4.2Hz),4.47−4.59(1H,m),5.38(2H,s),6.02−6.17(2H,m),6.70(1H,s),6.76−6.82(3H,m),7.27−7.45(8H,m),7.83−7.90(2H,m)。
MS m/z 610(MH+)。
実施例284 3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸
3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸エチル(0.431g、0.710mmol)のエタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(8mL)混合溶液に1規定水酸化ナトリウム(2.12mL、2.12mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物(0.310g、収率75%)を無色結晶として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.14(6H,d,J=6.0Hz),2.33(2H,t,J=7.8Hz),2.65(2H,t,J=7.8Hz),4.18(2H,d,J=5.7Hz),4.49−4.63(1H,m),5.30(2H,s),6.19(2H,d,J=10.7Hz),6.65(1H,t,J=5.8Hz),6.71−6.77(1H,m),6.78−6.85(1H,m),6.92−7.03(2H,m),7.25−7.35(1H,m),7.37−7.51(7H,m),7.79−7.88(2H,m),12.13(1H,s)。
MS m/z 582(MH+)。
実施例285 3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例254と同様にして、4−(2,6−ジメチルフェノキシ)インダン−1−オールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率40%。
MS m/z 448(MH+)。
実施例286 3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸
実施例188と同様にして、3−(4−{[4−(2,6−ジメチルフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率47%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.90−2.05(1H,m),2.13(6H,s),2.60−2.74(3H,m),2.89(2H,t,J=7.6Hz),2.93−3.05(1H,m),3.12−3.24(1H,m),5.01(1H,t,J=6.7Hz),6.22(1H,dd,J=7.6Hz,1.0Hz),6.42(2H,d,J=10.6Hz),6.91−7.19(6H,m)。
実施例287 3−{2−フルオロ−4−[(4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例254と同様にして、4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}インダン−1−オールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率39%。
MS m/z 489(MH+)。
実施例288 3−{2−フルオロ−4−[(4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例188と同様にして、3−{2−フルオロ−4−[(4−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率65%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.81−1.96(1H,m),2.50−2.75(4H,m),2.77−2.95(3H,m),5.02(1H,t,J=6.8Hz),6.36−6.48(2H,m),6.94−7.12(3H,m),7.24−7.36(2H,m),7.91(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),8.43(1H,s)。
実施例289 3−(2,6−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
実施例254と同様にして、4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)インダン−1−オールおよび3−(2,6−ジフルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率66%。
MS m/z 502((M+Na)+)。
実施例290 3−(2,6−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸
実施例188と同様にして、3−(2,6−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率54%。
元素分析値 C27H27NO3F2として
計算値: C,71.82;H,6.03;N,3.10。
実験値: C,71.76;H,6.28;N,2.91。
実施例291 3−(2,6−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸 塩酸塩
実施例40と同様にして、3−(2,6−ジフルオロ−4−{[4−(4−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸から表題化合物を無色結晶として得た。収率79%。
元素分析値 C27H28NO3F2Clとして
計算値: C,66.46;H,5.78;N,2.87。
実験値: C,66.43;H,5.81;N,2.58。
実施例292 3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(0.60g、0.95mmol)、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメタノール(0.14g、1.05mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.28g、1.05mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、0.56mL、1.24mmol)を加え2時間撹拌した。反応液に上述と同量の試薬(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメタノール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル)を加え、さらに24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、油状物(0.23g)を得た。得られた油状物の酢酸エチル(2mL)溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、0.16g、0.64mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し、3−(4−{({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル(0.13g、収率17%、2工程)を淡黄色油状物として得た。得られた3−(4−{({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチル(0.13g、0.16mmol)およびメルカプト酢酸(0.03mL、0.49mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物(0.04g、0.98mmol)を加え、同温で1晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(0.08g、収率85%)を無色結晶として得た。
MS m/z 596(MH+)。
実施例293 3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 tert−ブチル(0.08g、0.14mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に、0℃攪拌下、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、表題化合物(0.06g、収率78%)を無色結晶として得た。
MS m/z 540(MH+)。
実施例294 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率62%。
MS m/z 552(MH+)。
実施例295 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸 メタンスルホン酸塩
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(0.81g、1.47mmol)のメタノール(8mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)の混合物に、1M水酸化ナトリウム水溶液(4.41mL)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。反応液を1M塩酸で中和した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製し、無色油状物を得た(0.79g)。得られた油状物を酢酸エチル(6mL)で希釈し、メタンスルホン酸(0.15mL、1.52mmol)を加えた。ここにジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥して、表題化合物(0.81g、収率89%)を無色結晶として得た。
MS m/z 524(MH+)(フリー体として)。
実施例296 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(2.24g、3.04mmol)の酢酸エチル(15mL)溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、0.46g、1.88mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=17/3)で精製して、3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.36g、収率60%)を無色非晶性粉末として得た。得られた3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(1.36g、1.81mmol)およびメルカプト酢酸(0.38mL、5.43mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物(0.46g、10.86mmol)を加え、同温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜酢酸エチル)で精製して、表題化合物(0.52g、収率50%)を無色油状物として得た。
MS m/z 568(MH+)。
実施例297 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例10と同様にして、3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率85%。
MS m/z 540(MH+)。
実施例298 3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル
実施例224と同様にして、4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−カルバルデヒドおよび3−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)プロパン酸 tert−ブチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率92%。
MS m/z 450(MH+)。
実施例299 3−{4−[({4’−[3−(ジエチルホスホノ)プロポキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル]アミノ}フェニル)プロパン酸 tert−ブチル(0.67g、1.49mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.5mL)溶液に、0℃撹拌下、水素化ナトリウム(60%、0.06g、1.49mmol)を加え、室温で1時間撹拌した後、(3−ブロモプロピル)ホスホン酸ジエチル(0.60mL、2.97mmol)およびヨウ化カリウム(0.05g、0.30mmol)を加えた。反応溶液を50℃で5時間、その後室温で1晩撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=3/7)で精製して、黄色油状物(1.05g)を得た。得られた油状物のトルエン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を室温で加え、1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物(0.29g、収率34%、2工程)を無色油状物として得た。
MS m/z 572(MH+)。
実施例300 3−(4−{[(4’{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
実施例50と同様にして、(4’−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メタノールおよび3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を黄色油状物として得た。収率77%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.21(6H,s),0.99(9H,s),1.08(6H,d,J=6.0Hz),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.79(6H,s),2.53(2H,t,J=7.7Hz),2.87(2H,t,J=7.7Hz),4.10(2H,q,J=7.1Hz),4.18−4.28(1H,m),4.84(2H,s),6.51(2H,s),6.68−6.79(3H,m),6.85(1H,d,J=8.5Hz),7.03(1H,t,J=8.2Hz),7.19(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.47−7.55(1H,m),7.57−7.72(3H,m)。
実施例301 3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
実施例140と同様にして、3−(4−{[(4’{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色非晶性粉末として得た。収率89%。
MS m/z 665(MH+)。
実施例302 3−(4−{({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(0.59g、0.89mmol)、テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(0.12g、0.98mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.30g、1.16mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、0.53mL、1.16mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液に上述の同量の試薬(テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル)を加え、さらに24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、油状物(0.64g)を得た。得られた油状物の酢酸エチル(9mL)溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、0.44g、1.78mmol)を加え、同温で2時間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜酢酸エチル)で精製し、3−(2−フルオロ−4−{({6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチル−4’−[(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(0.42g、収率61%、2工程)を淡黄色油状物として得た。得られた3−(2−フルオロ−4−{({6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチル−4’−[(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(0.42g、0.54mmol)の酢酸エチル(6mL)の溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、0.15g、0.59mmol)を加え、同温で1.5時間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(0.40g、収率93%)を無色油状物として得た。
MS m/z 797(MH+)。
実施例303 3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(4−{({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を無色非晶性粉末として得た。収率86%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.0Hz),1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.97(6H,s),2.28−2.43(2H,m),2.44−2.60(4H,m),2.84(2H,t,J=7.7Hz),2.88−3.01(2H,m),3.38−3.54(2H,m),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.23(2H,s),4.26−4.37(1H,m),4.62−4.70(1H,m),6.24−6.37(2H,m),6.65(2H,s),6.89−7.01(3H,m),7.22−7.31(1H,m)。
実施例304 3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸メタンスルホン酸塩
実施例295と同様にして、3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率77%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.13(6H,d,J=6.0Hz),1.81(6H,s),2.27−2.57(6H,m),2.79(3H,s),2.82−3.01(4H,m),3.35−3.52(2H,m),4.33−4.47(3H,m),4.60−4.69(1H,m),6.57−6.71(3H,m),6.86−6.95(2H,m),6.99(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.18(1H,t,J=8.0Hz),7.36(1H,dd,J=8.5,2.3Hz)。
実施例305 3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(993mg、1.49mmol)および1−オキサ−6−チアスピロ[2.5]オクタン(779mg、5.98mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(827mg、5.98mmol)を加え、80℃で1晩撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(605mg、収率51%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.11(6H,d,J=6.2Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.75−1.92(8H,m),2.01−2.16(2H,m),2.21(1H,s),2.39−2.59(4H,m),2.87(2H,t,J=7.6Hz),3.02−3.17(2H,m),3.78(2H,s),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.27−4.38(1H,m),4.83(2H,s),6.60(2H,s),6.67−6.79(3H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.02(1H,t,J=8.2Hz),7.22(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.47−7.72(4H,m)。
実施例306 3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(605mg、0.76mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、413mg、1.67mmol)を加え、室温で4日間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製して、表題化合物(400mg、収率63%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=6.0Hz),1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.84(6H,s),2.16−2.34(4H,m),2.47−2.58(3H,m),2.81−3.02(4H,m),3.41−3.57(2H,m),3.87(2H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.28−4.40(1H,m),4.84(2H,s),6.60(2H,s),6.68−6.79(3H,m),6.86(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,t,J=8.2Hz),7.20(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.47−7.73(4H,m)。
実施例307 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
実施例10と同様にして、3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色非晶性粉末として得た。収率90%。
1H NMR(CDCl3)δ:1.14(6H,d,J=6.0Hz),1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.97(6H,s),2.16−2.34(4H,m),2.48−2.58(3H,m),2.84(2H,t,J=7.6Hz),2.90−3.01(2H,m),3.42−3.57(2H,m),3.88(2H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.23(2H,s),4.28−4.39(1H,m),6.25−6.36(2H,m),6.63(2H,s),6.90−7.00(3H,m),7.22−7.29(1H,m)。
実施例308 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例4と同様にして、3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率79%
1H NMR(CDCl3)δ:1.14(6H,d,J=6.0Hz),1.97(6H,s),2.17(1H,s),2.20−2.33(4H,m),2.60(2H,t,J=7.6Hz),2.84(2H,t,J=7.6Hz),2.89−3.01(2H,m),3.41−3.56(2H,m),3.87(2H,s),4.23(2H,s),4.28−4.40(1H,m),6.24−6.37(2H,m),6.63(2H,s),6.89−7.01(3H,m),7.22−7.29(1H,m)。
実施例309 3−{2−フルオロ−4−[({6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチル−4’−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{[(4’−ヒドロキシ−6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル)メチル][(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(0.61g、0.91mmol)、(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール(0.13g、1.00mmol)、およびトリブチルホスフィン(0.36mL、1.37mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、室温攪拌下、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.36g、1.37mmol)を加え1.5時間撹拌した。反応液に上述と同量の試薬((2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メタノール、トリブチルホスフィンおよび1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン)を加え、さらに2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、油状物(0.75g)を得た。得られた油状物およびメルカプト酢酸(0.20mL、2.91mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、室温攪拌下、水酸化リチウム一水和物(0.24g、5.82mmol)を加え、同温で1晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(0.40g、収率75%、2工程)を無色油状物として得た。
MS m/z 591(MH+)。
実施例310 3−{2−フルオロ−4−[({6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチル−4’−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸
実施例4と同様にして、3−{2−フルオロ−4−[({6−イソプロポキシ−2’,6’−ジメチル−4’−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メトキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチルから表題化合物を無色油状物として得た。収率98%
MS m/z 563(MH+)。
実施例311 3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル
4−({[5’−(ヒドロキシメチル)−2,2’,6−トリメチルビフェニル−4−イル]オキシ}メチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−オール(182mg、0.49mmol)、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(214mg、0.54mmol)およびトリフェニルホスフィン(257mg、0.98mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、0.45mL、0.98mmol)を加えて1晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製して、油状物(373mg)を得た。得られた油状物の酢酸エチル(4mL)の溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、266mg、1.08mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)、続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製して、表題化合物(189mg、収率49%)を無色油状物として得た。
MS m/z 783(MH+)。
実施例312 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル
3−(2−フルオロ−4−{({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(189mg、0.24mmol)およびメルカプト酢酸(50.1μL、0.72mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(60.4mg、1.44mmol)を加え、室温で2日攪拌した。残渣に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製して、表題化合物(133mg、収率93%)を無色油状物として得た。
MS m/z 598(MH+)。
実施例313 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸エチル(133mg、0.22mmol)のメタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.66mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を1M塩酸で中和した後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜酢酸エチル)で精製して、表題化合物(72.7mg、収率58%)を無色非晶性粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.89(6H,s),1.94(3H,s),2.17−2.33(4H,m),2.60(2H,t,J=7.6Hz),2.84(2H,t,J=7.7Hz),2.89−3.01(2H,m),3.42−3.57(2H,m),3.87(2H,s),4.28(2H,s),6.22−6.35(2H,m),6.66(2H,s),6.90−6.99(2H,m),7.19−7.30(2H,m)。
MS m/z 570(MH+)。
実施例314 3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸 カルシウム塩
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸(57.0mg、0.10mmol)のメタノール(1mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.10mL)を加えた。続いて塩化カルシウム(6.2mg、0.05mmol)の水溶液を徐々に加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥して、表題化合物(32.2mg、収率55%)を無色非晶性粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.79(6H,s),1.86(3H,s),1.95−2.23(6H,m),2.58(2H,t,J=8.1Hz),2.94−3.08(2H,m),3.17−3.33(2H,m),3.83(2H,s),4.21(2H,d,J=5.8Hz),5.29(1H,s),6.16−6.34(3H,m),6.71(2H,s),6.83−6.95(2H,m),7.16−7.29(2H,m)。
元素分析値 C62H70N2O12S2F2Ca・3.5 H2Oとして
計算値: C,60.03;H,6.26;N,2.26。
実測値: C,60.19;H,6.23;N,2.09。
実施例315 3−(4−{({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
N−{5−(ヒドロキシメチル)−4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−2−イル}アセトアミド(148mg、0.36mmol)、3−(2−フルオロ−4−{[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)プロパン酸エチル(157mg、0.40mmol)およびトリフェニルホスフィン(189mg、0.72mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、室温攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液、0.33mL、0.72mmol)を加え1日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し、表題化合物(262mg、収率83%)を無色非晶性粉末として得た。
MS m/z 794(MH+)。
実施例316 3−(4−{({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル
3−(4−{({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチルの酢酸エチル(3mL)溶液に、0℃攪拌下、m−クロロ過安息香酸(70%、179mg、0.73mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を1M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3〜酢酸エチル)で精製して、表題化合物(246mg、収率90%)を無色非晶性粉末として得た。
MS m/z 826(MH+)。
実施例317 3−{4−[({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル
3−(4−{({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−2−フルオロフェニル)プロパン酸エチル(246mg、0.30mmol)およびメルカプト酢酸(62.6μL、0.90mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(75.5mg、1.80mmol)を加え、室温で3日攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3〜酢酸エチル)で精製し、表題化合物(176mg、収率92%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.94(6H,s),1.95(3H,s),2.23−2.34(4H,m),2.45(1H,s),2.53(2H,t,J=7.7Hz),2.83(2H,t,J=7.7Hz),2.91−3.03(2H,m),3.43−3.58(2H,m),3.90(2H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),4.29(2H,s),6.21−6.34(2H,m),6.64(1H,s),6.72(2H,s),6.89−7.02(2H,m),7.35(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),8.37(1H,d,J=8.5Hz)。
実施例318 3−{4−[({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸
3−{4−[({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸エチル(173mg、0.27mmol)のメタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.81mL)を加え、室温で1晩撹拌した。反応液を1M塩酸で中和した後、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜酢酸エチル/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(103mg、収率62%)を黄色非晶性粉末として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:1.93(6H,s),1.95(3H,s),2.20−2.34(4H,m),2.59(2H,t,J=7.6Hz),2.83(2H,t,J=7.6Hz),2.89−3.02(2H,m),3.41−3.60(2H,m),3.89(2H,s),4.29(2H,s),6.21−6.35(2H,m),6.66(1H,s),6.72(2H,s),6.89−7.02(2H,m),7.34(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),8.36(1H,d,J=8.3Hz)。
MS m/z 613(MH+)。
実施例319 3−{4−[({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸 カルシウム塩
3−{4−[({6−(アセチルアミノ)−4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸(86.3mg、0.14mmol)のメタノール(1mL)溶液に1M水酸化ナトリウム溶液(0.14mL)を加えた。続いて塩化カルシウム(8.7mg、0.07mmol)の水溶液を徐々に加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥して、表題化合物(39.2mg、収率44%)を無色非晶性粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:1.82(6H,s),1.83(12H,s),1.95−2.07(4H,m),2.08−2.25(8H,m),2.60(4H,t,J=7.7Hz),2.92−3.08(4H,m),3.15−3.36(4H,m),3.83(4H,s),4.22(4H,d,J=5.5Hz),5.31(2H,s),6.17−6.35(6H,m),6.69(4H,s),6.84−6.95(4H,m),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz),8.47(2H,s)。
元素分析値 C64H72N4O14S2F2Ca・2.5 H2Oとして
計算値: C,58.74;H,5.93;N,4.28。
実測値: C,58.67;H,5.88;N,4.20。
製剤例1(カプセルの製造)
1)実施例1の化合物 30mg
2)微粉末セルロース 10mg
3)乳糖 19mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
計 60mg
上記1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)
1)実施例1の化合物 30g
2)乳糖 50g
3)トウモロコシデンプン 15g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44g
5)ステアリン酸マグネシウム 1g
1000錠 計 140g
上記1)、2)および3)の全量と30gの4)とを水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
実験例1 ヒト由来GPR40に対する本発明化合物のEC50値の決定
EC50値の決定にはヒト由来GPR40を安定発現したCHO細胞株を用いた。特に記載が無い限りこれらのCHO細胞株は10%牛胎児血清(Invitrogen)を含むα−MEM培地(Invitrogen)を用いて培養した。
アッセイ前日に、ほぼコンフルエントになるまで培養した細胞を、PBS(Invitrogen)を用いてリンスした後、0.05%Trypsin・EDTA溶液(Invitrogen)を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地1mLあたり3x105個の細胞が含まれるように希釈し、Black welled 96−well plate(coster)に1穴あたり100μLずつ分注後、CO2培養器にて一晩培養した。このように調製したCHO細胞に各種試験化合物を添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をFLIPR(Molecular Device)を用いて測定した。FLIPRにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。
まず、細胞に蛍光色素Fluo3−AM(DOJIN)を添加するため、あるいはFLIPRアッセイを行う直前に細胞を洗浄するためのアッセイバッファーを作成した。HBSS(Invitrogen、1000mL)に1M HEPES(pH 7.4、DOJIN、20mL)を加えた溶液(以下、HBSS/HEPES溶液)に、プロベネシド(Sigma、710mg)を1N NaOH(5mL)に溶解後、さらにHBSS/HEPES溶液(5mL)を加えて混合した溶液(10mL)を添加し、この溶液をアッセイバッファーとした。次にFluo3−AM(50μg)をジメチルスルホキシド(Wako、21μL)に溶解し、さらに等量の20%プルロン酸(Molecular Probes)を加え混合後、牛胎児血清(105μL)を添加したアッセイバッファー(10.6mL)に加え、蛍光色素溶液を調製した。アッセイ前日にBlack welled 96−well plateにまきなおしたCHO細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を1穴あたり100μLずつ分注後、CO2培養器にて1時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した後、FLIPRにセットした。試験化合物は、事前にジメチルスルホキシドを用いて希釈し、ポリプロピレン製96−well plate(サンプルプレート)に2μlずつ分注、−20°Cで凍結保存した。解凍したサンプルプレートに0.015%CHAPS(DOJIN)入りアッセイバッファーを198μlずつ添加し、細胞プレートと同時にFLIPRにセットした。以上の前処置を施した後、FLIPRにて各種試験化合物添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。そしてそれらの結果より、各試験化合物での用量反応曲線を作成し、EC50値を算出した。その結果を表1に示した。
本願は日本で出願された特願2004−73576および特願2004−247339を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。
Claims (24)
- 式(1):
[式中、
Arは置換されていてもよい環状基(但し、該環状基は4−ピペリジニル基でない)を、
環Bは置換されていてもよい環(但し、該環はチアゾール環またはオキサゾール環でない)を、
Vは結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサー(但し、−N=N−を除く)を、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。
但し、Wが結合手であるとき、環Bは置換されていてもよいベンゼン環縮合非芳香環(但し、該環はテトラヒドロキノリン環でない)を示す。]
で表わされる化合物またはその塩(但し、3−[4−[[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ベンジル]−(2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル)アミノ]フェニル]プロピオン酸メチルを除く)。 - Wが、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基である、請求項2記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- R5が、ヒドロキシ基である、請求項1記載の化合物。
- Arで示される環状基が、フェニル、ナフチル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリルまたはジヒドロキノリニルである、請求項1記載の化合物。
- 環Bで示される環が、ベンゼン環、ピラゾール環またはインダン環である、請求項1記載の化合物。
- Vが、結合手;−O−;−CH=N−;またはC1−6アルキル基、C7−16アラルキル基およびC6−14アリール基から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2O−、−NH−CH2−、−CH2−NH−もしくは−CH2−NH−CH2−である、請求項1記載の化合物。
- R2が、水素原子である、請求項1記載の化合物。
- [6−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−3−イル]酢酸;
3−{4−[({4’−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸;
3−{4−[({2’,6’−ジメチル−4’−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロポキシ]ビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸;
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
3−{4−[({4’−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ]−2’,6’−ジメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸;
3−[4−({[4’−(2−エトキシエトキシ)−2’,3’,5’,6’−テトラメチルビフェニル−3−イル]メチル}アミノ)−2−フルオロフェニル]プロパン酸;
3−{4−[(4−{4−[2−(エチルスルホニル)エトキシ]−2,6−ジメチルフェニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル}プロパン酸;
3−[2−フルオロ−4−({4−[((3−メチルブチル){4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}アミノ)メチル]ベンジル}アミノ)フェニル]プロパン酸;
3−[4−({4−[(3,5−ジフェニル−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−3−イソプロポキシベンジル}アミノ)−2,6−ジフルオロフェニル]プロパン酸;
3−{2−フルオロ−4−[({4’−[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ]−2’,6,6’−トリメチルビフェニル−3−イル}メチル)アミノ]フェニル}プロパン酸;
またはその塩である、請求項1記載の化合物。 - 式(1’):
[式中、
Ar’は置換されていてもよい環状基を、
環B’は置換されていてもよい環を、
V’は結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサーを、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤。 - Wが、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基である、請求項12記載のインスリン分泌促進剤。
- 式(1’):
[式中、
Ar’は置換されていてもよい環状基を、
環B’は置換されていてもよい環を、
V’は結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサーを、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるGPR40受容体機能調節剤。 - Wが、C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基である、請求項15記載のGPR40受容体機能調節剤。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- 糖尿病の予防・治療剤である、請求項17記載の医薬。
- GPR40受容体機能調節剤の製造のための、式(1’):
[式中、
Ar’は置換されていてもよい環状基を、
環B’は置換されていてもよい環を、
V’は結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサーを、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。 - インスリン分泌促進剤の製造のための、式(1’):
[式中、
Ar’は置換されていてもよい環状基を、
環B’は置換されていてもよい環を、
V’は結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサーを、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。 - 糖尿病の予防・治療剤の製造のための、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
- 哺乳動物に対して、式(1’):
[式中、
Ar’は置換されていてもよい環状基を、
環B’は置換されていてもよい環を、
V’は結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサーを、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるGPR40受容体機能調節方法。 - 哺乳動物に対して、式(1’):
[式中、
Ar’は置換されていてもよい環状基を、
環B’は置換されていてもよい環を、
V’は結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサーを、
Wは結合手またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキレン基を、
XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、
YはOまたはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4〜8員環を形成する)を、
R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基またはC1−6アルコキシ基を、
R2は水素原子、C1−6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、
R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、
R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。]
で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物におけるインスリン分泌促進方法。 - 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
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