WO2001019807A1 - Derives de 2-imino-1,3-thiazine - Google Patents

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Koji Hanasaki
Takami Murashi
Hiroyuki Kai
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Definitions

  • the present invention relates to 2-imino 1,3-thiazine derivatives. More specifically, the present invention relates to a 2-imino-1,3-thiazine derivative having a selective agonist or agonist action at the cannabinoid 2 receptor and a pharmaceutical use thereof.
  • Cannabinoid was discovered in 1960 as the body of marijuana active substance, and its effects include central nervous system effects (hallucinations, euphoria, disturbed spatiotemporal sensations), and peripheral cell system effects (immunosuppression). , Anti-inflammatory, analgesic).
  • cannabinoid 1 receptor As a cannabinoid receptor, the cannapinoid 1 receptor was discovered in 1990 and was found to be distributed in the central nervous system such as the brain, and its agonists suppressed the release of neurotransmitters, hallucinations, etc. Has a central effect. In 1993, a cannabinoid 2 receptor was discovered and found to be distributed in the immune system tissues such as the spleen, and its agonites suppressed immune system cells and inflammation. It has been shown to have immunosuppressive, anti-inflammatory and analgesic effects (Nature, 1993, 365, 61-65) o
  • selective canonist or agonist cannabinoid 2 receptor Can avoid central nervous system side effects (such as hallucinations) derived from the cannapinoid 1 receptor, without causing addiction related to the cannapinoid 1 receptor, as well as immunosuppressants, anti-inflammatory drugs, Promising as an analgesic (Nature, 1998, 349, Compounds having cannabinoid 2 receptor agonist or agonist action include isoindolinone derivatives (W097 / 290) 79, WO 99/0 249 9), pyrazolyl derivatives (W098 / 4 15 19), etc. On the other hand, organophosphorus compounds having a 2-imino 1,3-thiazine skeleton are known.
  • R 1 represents an optionally substituted alkylene
  • R 2 is an alkyl
  • R 1 represents an alkylene which may be substituted
  • R 1 is a linear or branched alkylene having 2 to 9 carbon atoms which may be substituted with alkylene, a prodrug thereof, and a pharmaceutical product thereof. Or a salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 1 is a straight-chain alkylene having 2 to 9 carbon atoms substituted with alkylene, or a branched alkylene having 2 to 9 carbon atoms. Or a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is 2,2-dimethyltrimethylene, 2,2-diethyltrimethylene, 2,2-ethylenetrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, trimethylene, 2,2-di-n- Probilt trimethylene, 2,2—tetramethylene trimethylene, 2,2—pentamethylene trimethylene, 1,1 dimethylethylene or 1 methylethylene
  • R 6 is methyl, ethyl, n—propyl, i -Propyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any of 8) to 14) above, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • a method for treating inflammation which comprises administering the pharmaceutical composition according to the above 1)
  • 2 2) A method for immunosuppression comprising administering the pharmaceutical composition according to the above 1)
  • 23 A method for treating nephritis, which comprises administering the pharmaceutical composition according to the above 1)
  • Alkylene means a straight-chain or branched alkylene having 2 to 10 carbon atoms, for example, ethylene, 1-methylethylene, 1-ethylethylene, 1,1-dimethylethylene, 1,2 —Dimethylethylene, 1,1-Getylethylene, 1,2-Getylethylene, 1-Ethyl-2-methylethylene, Trimethylene, 1—Methyltrimethylene, 2-Methyltrimethylene, 1,1-Dimethyltrimethylene, 1,2— Dimethyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2-ethyltrimethylene, 1,1-getyltrimethylene, 1,2 —Jethyltrimethylene, 2,2-Jethyltrimethylene, 2-Ethyl-2-methylthiomethylene, tetramethylene, 1-methyltetramethylene, 2-methyltetramethylene, 1,1-dimethyltetramethylene, 1,2-dimethyltetramethylene, 2 , 2-dimethylte
  • a linear or branched alkylene having 2 to 9 carbon atoms more preferably a branched alkylene having 2 to 9 carbon atoms is preferable.
  • 2,2-dimethyltrimethylene, 2,2-getyltrimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, trimethylene, 2,2-di-n-provided rimethylene, 1,1-dimethylethylene, Or 1-methylethylene is preferred.
  • These position numbers mean both the case where the numbers are assigned in the order of N—R 1 —S and the case that they are assigned in the order of S—R 1 —N.
  • substituent of the “optionally substituted alkylene” examples include alkylene (eg, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, etc.) and cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl) , Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, etc.), alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (eg, acetylamino, etc.), aryl ( For example, phenyl, etc., aryloxy (for example, phenoxy), halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy, amino, nitrite, alkylsulfonyl (for example,
  • the alkylene substituted with alkylene includes alkylene substituted with alkylene via a spiro atom (for example, 2,2-ethylenetrimethylene, 2,2-trimethylenetrimethylene, 2,2-tetramethylenetrimethylene). , 2,2-pentamethylenetrimethylene, etc.) and alkylene substituted at different positions with alkylene (eg, 1,2-tetramethyleneethylene, 1,2-ethylenetrimethylene, etc.).
  • 2,2-ethylenetrimethylene, 2,2-trimethylenetrimethylene, 2,2-tetramethylenetrimethylene, and 2,2-dimethylmethylenetrimethylene are preferred, and 2,2-ethylenetrimethylene is particularly preferred.
  • Limethylene, 2,2-tetramethylene trimethylene, and 2,2-pentamethylene trimethylene are preferred.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec— Butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • a linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-yl Butyl is preferred.
  • Alkoxy means a group in which the above-mentioned “alkyl” is substituted on an oxygen atom, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec—butoxy, t Monobutoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, and n-hexyloxy.
  • straight-chain or branched alkoxy having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, and t-butoxy are preferred.
  • Alkylthio means a group in which the above “alkyl” is substituted on a sulfur atom, such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, sec-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like.
  • a straight-chain or branched alkylthio having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, sec-butylthio, and t-butylthio are preferable.
  • substituents of “optionally substituted amino” include alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc.) and acyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.). No. The nitrogen atom of the amino group may be mono- or di-substituted by these substituents.
  • Amino which may be substituted includes amino, methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, acetylamino, N-acetylmethylamino, propylmethylamino. Are preferred.
  • Aryl means an aromatic carbocyclic group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl.
  • “Aralkyl” means a group in which the above “alkyl” has been substituted by the above “aryl”, for example, benzyl, phenylethyl (eg, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl), phenylpropyl (eg, 1-phenylethyl). Monophenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl and the like; naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like).
  • Alkyloxy means a group in which the above “aralkyl” is substituted on an oxygen atom, such as benzyloxy, phenylethyloxy (for example, 1-phenylethyloxy, 2-phenylethyloxy), Phenylpropoxy (for example, 1 Monophenylpropyloxy, 2-phenylphenyloxy, 3-phenylpropyloxy, etc., naphthylmethoxy (eg, 1-naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy, etc.) and the like.
  • “Aralkylthio” means a group in which the above “aralkyl” is substituted on a sulfur atom, and includes, for example, benzylthio, phenylethylthio (for example, 1-phenylethylthio, 2-phenylethylthio), phenylpropylthio (for example, Examples thereof include 1-phenylpropylthio, 2-phenylpropylthio, 3-phenylpropylthio, etc., and naphthylmethylthio (eg, 1-naphthylmethylthio, 2-naphthylmethylthio, etc.).
  • Alkylamino refers to a group in which one or two of the above “aralkyl” have been substituted on the nitrogen atom, for example, benzylamino, phenylethylamino (eg, 1-phenylethylamino, 2-phenylamino). Phenylethylamino, phenylpropylamino (eg, 1-phenylpropylamino, 2-phenylphenylamino, 3-phenylpropylamino), naphthylmethylamino (eg, 1-naphthylmethylamino) , 2-naphthylmethylamino), dibenzylamino and the like.
  • Alkoxyalkyl means a group in which the above “alkyl” has been substituted by the above “alkoxy”, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, 1-methoxyl, 2-methoxyl, 1-ethoxyl N-Propoxychetil, 2-n-Propoxycill, 1-Methoxy-n-propyl, 2-Methoxy-n-propyl, 3-Methoxy-n-propyl, 1-1 Ethoxy n-propyl, 2-ethoxyethoxy n-propyl, 3-ethoxy n-propyl, 1-n-propoxy-n-propyl, 2-n-propoxy-n-propyl, 3-n-propoxy-n-propyl, etc. Is mentioned.
  • Alkylthioalkyl means a group in which the above “alkyl” has been substituted by the above “alkylthio”, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, n-pro Pyrthiomethyl, 1-methylthioethyl, 2-methylthioethyl, 1-ethylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 1-n-propylthioethyl, 2-n-propylthioethyl, 3-n-propylthioethyl, 1-methylthioethyl n-propyl, 2-methylthio-n-propyl, 3-methylthio-n-propyl, 1-ethylthio-n-propyl, 2-ethylthio-n-propyl, 3-ethylthio-n-propyl, 1-n-propyl, 2-n-propylthio-1-n
  • the “optionally substituted aminoalkyl” means the above “alkyl” substituted by the above “optionally substituted amino”, and includes, for example, N-methylaminomethyl, N-acetylaminomethyl, N, N-dimethylaminomethyl and the like can be mentioned.
  • Alkoxyalkoxy means the above “alkoxy” substituted by the above “alkoxy”, for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 2 —Methoxy ethoxy and the like.
  • Alkylthioalkoxy means the above “alkoxy” substituted by the above “alkylthio”, and includes, for example, methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, n-propylthiomethoxy, isopropylthiomethoxy, 1-methylthioethoxy, 2-methyloxy And toxetoxy.
  • Heteroaryl means a nitrogen atom, an oxygen atom, and / or a sulfur atom
  • 5-benzimidazolyl dibenzofuryl, benzoxazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl), cinnolinyl (eg, 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnoyl) Linyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl), quinolyl (Eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-quinolyl) Phthalazin
  • heteroaryl of R 3 or R 4 3-pyridyl is particularly preferred.
  • heteroaryl of R 7 2-phenyl is particularly preferred.
  • Ring A means “optionally substituted aromatic carbocycle” or “optionally substituted aromatic heterocycle”.
  • “Aromatic carbocycle” means an aromatic carbocycle having 6 to 14 carbon atoms, such as benzene, naphthalene, anthracene, and phenanthrene. Particularly, a benzene ring and a naphthylene ring are preferable.
  • “Aromatic heterocyclic ring” means an aromatic ring having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, and / or sulfur atoms, such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, and pyrazole.
  • any position that can be substituted by these substituents may be substituted. Further, at the same or adjacent position on the ring, it may be substituted with alkylenedioxy.
  • Aryloxy means a group in which the above “aryl” is substituted on an oxygen atom, For example, phenoxy, naphthoxy (eg, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy, etc.), anthryloxy (eg, 1—anthroxy, 2—anthryloxy, etc.), phenanthyloxy (eg, 1-phenanthroxy, 2 — Phenanthyloxy, etc.).
  • Cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly, fluorine, chlorine, and bromine are preferable.
  • Haloalkyl means a group in which the above “alkyl” has been substituted by one or more halogens, for example, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (for example, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl). And dichloroethyl (for example, 1,1-dichloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloromethyl), and the like.
  • halogens for example, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (for example, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl).
  • dichloroethyl for example, 1,1-dichloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloromethyl
  • Haloalkoxy means a group in which the above “alkoxy” has been substituted by one or more halogens, for example, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy (2,2,2-trifluroxy). Oloethoxy, etc.).
  • substituent of the “optionally substituted carbamoyl” examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc.), and acyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.).
  • alkyl eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc.
  • acyl eg, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.
  • Can be The nitrogen atom of the carbamoyl group may be mono- or di-substituted by these substituents.
  • rubumbamoyl N-methyl rubamoyl, N-ethylcarbamoyl and the like are preferable.
  • Alkoxycarbonyl means a group in which carbonyl is substituted by the above “alkoxy”, and particularly preferred is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like.
  • Alkyl sulfiel means a group in which sulfyl is substituted by the above “alkyl”, and particularly preferred is methanesulfinyl, ethanesulfinyl and the like.
  • Alkylsulfonyl means a group in which sulfonyl is substituted by the above “alkyl” group, and particularly preferred is methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a non-aromatic ring having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, and / or sulfur atoms, for example, 1-pyrolinyl, 2- Pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidino, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-a Midazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-virazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, piperazino, 2-piperazini , 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholino, ,
  • Alkoxyiminoalkyl means the above “alkyl” substituted by alkoxyimino. For example, methoxyminomethyl, ethoxyiminomethyl, 1-methoxyminoethyl and the like can be mentioned.
  • R H is hydrogen, alkyl, optionally substituted ⁇ Li Lumpur, or optionally substituted non-aromatic heterocyclic group
  • examples thereof include formyl, acetyl, benzoyl, toluoyl, and morpholinocarbonyl.
  • cannabinoid 2 receptor agonism means that it exerts an agonist action on cannabinoid 2 receptor.
  • the compound according to the present invention can be produced by the following steps.
  • R 1 represents an optionally substituted alkylene
  • R 2 is an alkyl
  • the amino group of the compound represented by the formula (III) is converted into an isothiocyanate (isothiocyanate) to produce a compound represented by the formula (IV).
  • the conversion method from an amino group to an isothiocyanate (isothiocyanate) is as follows: 1Ammonia (NH 3 , NH 40 H) ⁇ Disulfide in the presence of a base such as triethylamine (Et 3 N) carbon is not a Jichiokarubami de salt obtained by acting a (CS 2), black hole carbonate Echiru (C l C0 2 E t) , the method of treating with preparative Ryechiruamin (E t 3 N), the 2 the Jichiokarubami de salt , and a method to apply a method 4 Chio carbonyl diisopropyl formidacillin tetrazole exerting a method of processing a metal salt such as lead nitrate 3 Chiohosugen (CSC 1 2) and the like.
  • a base 1.0 to 1.5 equivalents
  • carbon disulfide 1.0 to 1.5 equivalents
  • a non-protonic solvent eg, getyl ether, Stir for 0.5 to 10 hours in trihydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform.
  • ethyl chlorocarbonate 1.0 to 1.5 equivalents
  • triethylamine 1.0 to: L.5 equivalents
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably from 0 ° C to room temperature.
  • thiophosgene (1.0 to 1.5 equivalents) is added to compound (III), and a non-protonic solvent (for example, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform) is added. Stir for 0.5 to 10 hours.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 100 ° C, particularly 0 ° C to room temperature is preferred.
  • thiocarbonyldimidazole (1.0 to 1.5 equivalents) is added to compound (III), and a non-protonic solvent (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide) is added. , Benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) for 0.5 to 10 hours.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° (: up to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
  • This step can be performed in a non-protonic solvent (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.).
  • a non-protonic solvent eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably from 0 ° C to room temperature, and the reaction time is preferably from 0.5 hour to 10 hours.
  • NH 2 —R 1 —0 H R 1 is an optionally substituted alkylene may be used in an amount of 1.01.5 equivalents to compound (IV).
  • NH 2 —R 1 —OH includes 2-aminoethanol, 2-amino-2-methylethanol, 2-amino-1-methylethanol, 2-amino-1,1-dimethylethanol, 3-aminopropanol, and 3 —Amino 22-dimethylpronol, 3-amino-1-methylpropanol, 3-amino-2-methylpropanol, 3-amino-3-methylpropanol, 3-amino-1 22-getylpropanol, 1-aminomethyl-1-hi Droxymethylcycloprone, 11-aminomethyl-1- (hydroxymethyl) cyclobutane, 2- (aminomethyl) cyclopentanol and the like.
  • the ring closure method a method of treatment with 1 Jeffrey chill ⁇ zone dicarboxylate (D EAD) and Application Benefits Fueniruhosufi down (P h 3 P), and a method of treating the support with 2 hydrochloric can be mentioned up.
  • a nonprotonic solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • a nonprotonic solvent eg, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • Ph3P triphenylphosphine
  • R 7 is a step of manufacturing a compound represented by the formula (II).
  • R 5 represents 0 or S
  • R 6 is alkyl, alkoxy, alkylthio, optionally substituted amino, optionally substituted aralkyl oxy, optionally substituted aralkylthio, substituted Represents an optionally substituted aralkylamino, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, or an optionally substituted aminoalkyl
  • R 7 is alkyl, an optionally substituted amino, an optionally substituted aryl, or a substituted Represents an optionally substituted heteroaryl
  • a base for example, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, etc.
  • X has the same meaning, and X represents a halogen.
  • the reaction may be carried out in accordance with the usual N-acylation conditions.
  • a non-protonic solvent for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction may be performed at 0 ° C.
  • a compound of a dithioic acid ester in which R 5 is S and R 6 is alkylthio or aralkylthio which may be substituted is obtained by converting carbon disulfide (CS 2 ) in the presence of a base (for example, sodium hydride or the like). It can also be obtained by reacting and then reacting with an alkyl halide (eg, methane, ethane, etc.) or an aralkyl halide (eg, benzyl bromide, etc.).
  • a non-protonic solvent eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the solvent at 0 ° C to room temperature can be used. The reaction proceeds.
  • R 2 is a group represented by the following formula: —S ⁇ 2 R 7 (where R 7 is alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl)
  • R 7 S ⁇ 2 X wherein, X may be a compound represented by the formula (VI) in the presence of a base.
  • Prodrugs are compounds that are pharmaceutically active compounds of the present invention in vivo under physiological conditions. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • the prodrug of the compound according to the present invention can be produced by introducing a leaving group into a substituent (for example, amino, hydroxy, etc.) on the A ring to which a leaving group can be introduced.
  • a leaving group for example, amino, hydroxy, etc.
  • Examples of prodrugs of an amino group include olebamates (eg, methyl olebamate, cyclopropylmethyl carbamate, t-butyl carbamate, benzyl carbamate, etc.), amides (eg, formamide, acetamide, etc.), N— And alkyl forms (for example, N-arylamine, N-methoxymethylamine, etc.).
  • hydroxy group prodrug examples include an ether form (eg, methoxymethyl ether, methoxetoxymethyl ether), an ester form (eg, acetate, pivaloate, benzoate, etc.).
  • Pharmaceutically acceptable salts include, as basic salts, for example, sodium salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts; Aliphatic aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, tritylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, procaine salt; aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; Heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt and isoquinoline salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylam
  • the acidic salt examples include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, and perchlorate; acetate, propionate, lactate, and maleate. , Fumarate, tartrate, phosphate, citrate, ascorbate; organic acid salts; methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, etc. Sulfonates; acidic amino acids such as aspartate and glutamate;
  • the solvate means a solvate of a compound represented by the formula (I) or (II), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples include solvates, monohydrates, dihydrates and the like.
  • the compound of the present invention has an affinity for the cannapinoid 2 receptor (CB 2 R), selectively binds to the cannabinoid 2 receptor (CB 2 R), and has a CB 2 R antagonist action or a CB 2 R agonist. Show action. In particular, it exhibits a CB 2 R agonist effect.
  • the compound of the present invention has no affinity for cannapinoid 1 receptor (CB 1 R) and avoids central nervous system side effects (such as hallucinations) derived from cannabinoid 1 receptor (CB 1 R). And does not trigger the dependence associated with the cannapinoid 1 receptor (CB1R).
  • the compound of the present invention can be used for the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid 2 receptor (CB 2 R).
  • CB 2 R cannabinoid 2 receptor
  • CB2 R cannabinoid 2 receptor
  • the European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92 describes that the CB2 receptor gonist has an analgesic effect.
  • the compound of the present invention is considered to suppress the activation of immune system cells and inflammatory cells and to exert peripheral cell system actions (immunosuppressive, anti-inflammatory, analgesic actions), Agent, therapeutic agent for immunodeficiency, immunosuppressant, immunomodulator, therapeutic agent for autoimmune disease, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, etc.
  • cannapinoid 2 receptor agonists have an inhibitory effect on rat Thy-1 antibody-induced nephritis (W097 / 29079), and as a therapeutic agent for nephritis. Is also useful.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups, or solutions or suspensions for injection such as intravenous injection, intramuscular injection, and subcutaneous injection, inhalants, eye drops, nasal drops, and suppositories. Preparations or parenteral preparations such as transdermal preparations such as ointments. These preparations can be manufactured using suitable carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and the auxiliary ingredient are compressed or molded together.
  • Supplementary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients, such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose, etc.), disintegrants (eg, For example, sodium starch glycolate or a lubricant (eg, magnesium stearate) is used. Tablets may be coated as appropriate.
  • binders eg, corn starch
  • fillers eg, lactose, microcrystalline cellulose, etc.
  • disintegrants eg, sodium starch glycolate or a lubricant (eg, magnesium stearate) is used. Tablets may be coated as appropriate.
  • suspending agents eg, methylcellulose, etc.
  • emulsifiers eg, lecithin, etc.
  • preservatives and the like are used.
  • preparations for injection they may be in the form of solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, which may contain suspension stabilizers or dispersants.
  • an inhalant it should be an ophthalmic solution as a liquid that can be used in inhalers. Also used as a liquid or suspending agent.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient condition, age, weight, sex, or concomitant drug (if any), and is ultimately left to the judgment of a physician.
  • M e methyl
  • E t ethyl
  • P r> propyl
  • P r 1 i-propyl
  • B u butyl
  • B u 1 i - butyl
  • B u s sec - butyl
  • Extract solution is sulfuric anhydride
  • the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (n-hexane Z-ethyl acetate) to give 2- (2-isopropylphenyl) imino-3-propionate.
  • 2,5-Dimethyl-1,3-thiazine (0.18 g, yield 56%) was obtained as a colorless oil.
  • the compounds of the present invention also include the compounds shown in the following table. These compounds can be synthesized in the same manner as in the above Examples. The number in the left column in the table represents the compound No.

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Description

明細書
2 —イ ミノー 1， 3—チアジン誘導体 技術分野
本発明は、 2—イ ミノー 1 , 3 —チアジン誘導体に関する。 より詳しくは、 力 ンナビノィ ド 2受容体に選択的なアン夕ゴニス ト作用またはァゴニス ト作用を有 する 2 —イ ミノー 1 , 3 —チアジン誘導体及びその医薬用途に関する。 背景技術
カンナビノィ ドは、 1 9 6 0年にマリフアナの活性物質の本体として発見され、 その作用は、 中枢神経系作用 （幻覚、 多幸感、 時間空間感覚の混乱） 、 および末 梢細胞系作用 （免疫抑制、 抗炎症、 鎮痛作用） であることが見出された。
その後、 内在性カンナピノイ ド受容体ァゴニス トとして、 ァラキドン酸含有リ ン脂質から産生されるアナンダミ ドゃ 2 —ァラキドノィルグリセロールが発見さ れた。 これら内在性ァゴニス トは、 中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現す ることが知られているが、 さらに、 Hypertension (1997) 29, 1204- 1210には、 ァ ナンダミ ドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノィ ド受容体としては、 1 9 9 0年にカンナピノイ ド 1受容体が発見 され、 脳などの中枢神経系に分布することがわかり、 そのァゴニス トは神経伝達 物質の放出を抑制し、 幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。 また、 1 9 9 3年にはカンナビノィ ド 2受容体が発見され、 脾臓などの免疫系組織に分布する ことがわかり、 そのァゴニス トは免疫系細胞や炎症.系細胞の活性化を抑制し、 免 疫抑制作用、 抗炎症作用、 鎮痛作用を示すことがわかった （Nature, 1993, 365, 61-65) o
従って、 カンナビノィ ド 2受容体の選択的なアン夕ゴニス トまたはァゴニス ト は、 カンナピノイ ド 1受容体に由来する中枢神経系の副作用 （幻覚など） を回避 することができ、 カンナピノイ ド 1受容体に関連した依存性を引き起こすことも なく、 免疫抑制剤、 抗炎症剤、 鎮痛剤として期待されている （Nature, 1998, 349, カンナビノィ ド 2受容体ァン夕ゴ二ス ト作用またはァゴニス ト作用を有する化 合物としては、 イソイン ドリノン誘導体 （W 09 7/2 9 0 7 9、 WO 9 9/0 249 9 ) 、 ピラゾ一ル誘導体 （W098/4 1 5 1 9 ) などが知られている。 一方、 2—イ ミノー 1， 3—チアジン骨格を有する有機燐化合物には殺虫作用 があることが知られている（特開昭 6 1 - 6 58 94、特開昭 6 2— 2 9 5 94 )。 しかし、 2—イ ミノー 1 , 3—チアジン誘導体がカンナピノイ ド 2受容体アン 夕ゴニス ト作用またはァゴニス ト作用を有することは知られていない。 発明の開示
カンナビノィ ド 2受容体に選択的なアンタゴニス ト作用またはァゴニス ト作用 を有する新規な化合物として、 2—イ ミノー 1 , 3—チアジン誘導体などを見出 した。
すなわち、 本発明は、
1 ) 式 （ I ) ：
(り
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1は置換されていてもよいアルキレンを表わし、 R 2はアルキル、 式 ： 一 C ( = R 5 ) - R 6 (式中、 R5は 0又は Sを表わし、 R6はアルキル、 アルコ キシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァラ ルキルォキシ、 置換されていてもよいァラルキルチオ、 置換されていてもよいァ ラルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 又は置換されて いてもよいアミノアルキルを表わす） で示される基、 又は式 ： 一 S 0 2 R 7 (式中、 R 7はアルキル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 又は置換されていてもよいへテロアリールを表わす） で示される基を表わし、 m は 0〜 2の整数を表わし、 Aは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換され ていてもよい芳香族複素環を表わす） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 そ れらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、 2 ) 式 ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 3および R 4はそれそれ独立して、 水素、 アルキル、 アルコキシ、 アル キルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 置換 されていてもよいァリ一ルォキシ、 シクロアルキル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 二 トロ、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 力 ルボキシ、 アルコキシカルボニル、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 置換されていてもよいアミノアル キル、 アルコキシアルコキシ、 アルキルチオアルコキシ、 置換されていてもよい ヘテロァリール、 置換されていてもよい非芳香族複素璟式基、 アルコキシィ ミノ アルキル、 又は式 ： 一 C ( = 0 ) — R H ( R Hは水素、 アルキル、 置換されていて もよぃァリール、 又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基） で示される基 を表わすか、 又は R 3及び R 4は一緒になつてアルキレンジォキシを表わし、 Aは 置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳香族複素環を表 わす。 ） である上記 1 ) 記載の医薬組成物、
3 ) カンナピノイ ド 2受容体親和性である上記 1 ) 又は 2 ) 記載の医薬組成物、
4) カンナビノイ ド 2受容体作動性である上記 3 ) 記載の医薬組成物、
5 ) 抗炎症剤である上記 3) 記載の医薬組成物、
6 ) 免疫抑制剤である上記 3) 記載の医薬組成物、
7 ) 腎炎治療剤である上記 3 ) 記載の医薬組成物、
8) 式 （ I I ) :
ひり
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 1は置換されていてもよいアルキレンを表わし、 R2は式： 一 C ( = R 5 ) - R (式中、 R5は 0又は Sを表わし、 R6はアルキル、 アルコキシ、 アル キルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァラルキルォキ シ、 置換されていてもよいァラルキルチオ、 置換されていてもよいァラルキルァ ミノ、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 又は置換されていてもよい アミノアルキルを表わす） で示される基、 又は式 ： 一 S 02 R7 (式中、 R7はァ ルキル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 又は置 換されていてもよいへテロアリールを表わす） で示される基を表わし、 R3およ び R 4はそれそれ独立して、 水素、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 置換 されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよ いァリ一ルォキシ、 シクロアルキル、 ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ハロアル キル、 ハロアルコキシ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 カルボキシ、 アル コキシカルボニル、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルコキシァ ルキル、 アルキルチオアルキル、 置換されていてもよいアミノアルキル、 アルコ キシアルコキシ、 アルキルチオアルコキシ、 置換されていてもよいへテロァリ一 ル、 置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 アルコキシィ ミノアルキル、 又 は式 ：一 C ( =〇） — RH (RHは水素、 アルキル、 置換されていてもよいァリ一 ル、 又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基） で示される基を表わすか、 又は R3及び R4は一緒になつてアルキレンジォキシを表わし、 mは 0〜2の整数 を表わし、 Aは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳 香族複素環を表わす） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許 容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
9) mが 0である上記 8 ) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上 許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
1 0) R 1がアルキレンで置換されていてもよい炭素数 2 ~ 9の直鎖状又は分 枝状のアルキレンである上記 8 ) 又は 9 ) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 そ れらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
1 1 ) R 1がアルキレンで置換された炭素数 2〜 9の直鎖状のアルキレン、 又 は炭素数 2 ~ 9の分枝状のアルキレンである上記 8 ) 〜 1 0) のいずれかに記載 の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒 和物、
1 2) R6がアルコキシ又はアルキルチオであり、 R7が置換されていてもよい ァリールである上記 8) 〜 1 1 ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
1 3 ) R3および R4がそれそれ独立して水素、 アルキル、 アルコキシ、 又はァ ルキルチオであり、 Aが置換されていてもよい芳香族炭素環である上記 8 ) 〜 1 2 ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される 塩、 又はそれらの溶媒和物、 1 4 ) R 1が 2 , 2 —ジメチル ト リメチレン、 2 , 2 —ジェチル ト リメチレン、 2， 2 —エチレン ト リメチレン、 1 ーメチルト リメチレン、 2 —メチルト リメチ レン、 ト リメチレン、 2 , 2 —ジー n—プロビルト リメチレン、 2 , 2 —テ トラ メチレン ト リメチレン、 2 , 2 —ペンタメチレン ト リメチレン、 1 , 1 一ジメチ ルエチレン、 又は 1 一メチルエチレンであり、 R 6がメチル、 ェチル、 n —プロ ピル、 i—プロピル、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i—プロポキシ、 n—ブトキシ、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 i—ブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 ベンジルォキシ、 ベンジルチオ、 メ トキシ メチル、 エ トキシメチル、 メチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 又はェチルァ ミノであり、 R 7がメチル、 ェチル、 4 一 ト リル、 4一二ト ロフエニル、 3—二 ト ロフエニル、 2 —二 ト ロフエニル、 4 —メ トキシフエニル、 4 — ト リ フルォロ メチルフエニル、 2—チェニル、 又は 2 —ナフチルであり、 R 3が水素、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 i ーブチル、 s e c—ブチ ル、 t ーブチル、 メ トキシ、 エ トキシ、 n—プロポキシ、 i 一プロポキシ、 n— ブトキシ、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 ジ メチルァミノ、 ァセチルァミノ、 N—ァセチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピルメチルァミノ、 フエニル、 フエノキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニ トロ、 ト リ フルォロメチル、 ジフルォロメ トキシ、 ト リ フルォロ メ トキシ、 N—メチルカルバモイル、 メ トキシカルボニル、 メタンスルフィニル、 エタンスルフィニル、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル、 ァセチル、 メ トキ シメチル、 1—メ トキシェチル、 3—ピリ ジル、 モルホリ ノ、 ピロ リジノ、 ピぺ リ ジノ、 2—ォキソピロ リジノ、 1 ーメ トキシイ ミ ノエチル、 又はモルホリ ノ力 ルボニルであり、 R 4が水素、 メチル、 ェチル、 フッ素、 塩素、 ニ ト ロ、 メ トキ シ、 又はエトキシであり、 又は R 3及び R 4が一緒になつて一 0— C H 2— 0—を 表わし、 Aがベンゼン環、 ナフタレン環、 ピリ ジン環、 又はキノ リ ン環である上 記 8 ) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 又はそ れらの溶媒和物、
1 5 ) 上記 8 ) 〜 1 4 ) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それ らの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
1 6 ) カンナピノイ ド 2受容体親和性である上記 1 5 ) 記載の医薬組成物、
1 7 ) カンナピノイ ド 2受容体作動性である上記 1 6 ) 記載の医薬組成物、
1 8) 抗炎症剤である上記 1 6 ) 記載の医薬組成物、
1 9 ) 免疫抑制剤である上記 1 6 ) 記載の医薬組成物、
2 0 ) 腎炎治療剤である上記 1 6) 記載の医薬組成物、
2 1 ) 上記 1 ) 記載の医薬組成物を投与することを特徴とする炎症の治療方法、 2 2) 上記 1 ) 記載の医薬組成物を投与することを特徴とする免疫抑制の方法、 2 3 ) 上記 1 ) 記載の医薬組成物を投与することを特徴とする腎炎の治療方法、 24) 抗炎症剤を製造するための上記 1 ) 記載の化合物の使用、
2 5 ) 免疫抑制剤を製造するための上記 1 ) 記載の化合物の使用、
2 6) 腎炎治療剤を製造するための上記 1 ) 記載の化合物の使用、
に関する。 発明を実施するための最良の形態 · 式 （ I ) 及び式 （ I I ) で示される化合物の定義中使用される各語の意味を、 以下に説明する。 各語は明細書中で統一して使用する。
「アルキレン」 とは、 炭素数 2~ 1 0の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味 し、 例えば、 エチレン、 1一メチルエチレン、 1一ェチルエチレン、 1 , 1ージ メチルエチレン、 1， 2—ジメチルエチレン、 1， 1ージェチルエチレン、 1 , 2—ジェチルエチレン、 1ーェチルー 2—メチルエチレン、 ト リメチレン、 1— メチルト リメチレン、 2—メチルト リメチレン、 1， 1ージメチルト リメチレン、 1 , 2—ジメチルト リメチレン、 2 , 2—ジメチルト リメチレン、 1—ェチル ト リメチレン、 2—ェチルト リメチレン、 1 , 1—ジェチル ト リメチレン、 1， 2 —ジェチルト リメチレン、 2 , 2—ジェチルト リメチレン、 2—ェチルー 2—メ チルト リメチレン、 テ トラメチレン、 1 ーメチルテ トラメチレン、 2 —メチルテ トラメチレン、 1， 1 一ジメチルテトラメチレン、 1 , 2 —ジメチルテトラメチ レン、 2， 2—ジメチルテトラメチレン、 2 , 2—ジー n—プロビルト リメチレ ン等が挙げられる。 特に、 炭素数 2 ~ 9の直鎖状又は分枝状のアルキレン、 さら には、 炭素数 2〜 9の分枝状のアルキレンが好ましい。 具体的には、 2 , 2—ジ メチルト リメチレン、 2 , 2 —ジェチルト リメチレン、 1 ーメチルト リメチレン、 2—メチルト リメチレン、 ト リメチレン、 2 , 2—ジー n—プロビルト リメチレ ン、 1， 1—ジメチルエチレン、 又は 1 一メチルエチレンが好ましい。 これらの 位置番号は、 N— R 1— Sの順に付した場合と、 S— R 1— Nの順に付した場合の 両方を意味する。
「置換されていてもよいアルキレン」 の置換基としては、 アルキレン （例えば、 メチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン等） 、 シ クロアルキル （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキサン等） 、 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ等） 、 アルキルチオ (例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ等） 、 アルキルアミノ （例えば、 メチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ等） 、 ァシルァミノ （例えば、 ァセチルアミ ノ等） 、 ァリール （例えば、 フエニル等） 、 ァリールォキシ （例えば、 フエノキ シ等） 、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 よう素） 、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ニト 口、 アルキルスルホニル （例えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル等） 、 ァリ一ルスルホニル （例えば、 ベンゼンスルホニル等） 、 シァノ、 ヒ ドロキシァ ミノ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル （例えば、 メ トキシカルボニル、 エト キシカルポニル等） 、 ァシル （例えば、 ァセチル、 ベンゾィル等） 、 ァラルキル (例えば、 ベンジル等） 、 メルカプト、 ヒ ドラジノ、 アミジノ、 グァニジノ等が 挙げられ、 これらの置換基は 1〜4個の任意の位置で置換していてもよい。 「置 換されていてもよいアルキレン I の置換基としては、 特に、 アルキレンが好まし い o
なお、 アルキレンで置換されたアルキレンには、 スピロ原子を介してアルキレ ンで置換されたアルキレン （例えば、 2， 2—エチレント リメチレン、 2 , 2 - ト リメチレン ト リメチレン、 2 , 2—テ トラメチレン ト リメチレン、 2 , 2—ぺ ンタメチレント リメチレン等） 、 及び異なる位置がアルキレンで置換されたアル キレン （例えば、 1， 2—テトラメチレンエチレン、 1， 2—エチレン ト リメチ レン等） が包含される。 具体的には、 2 , 2—エチレント リメチレン、 2 , 2 - ト リメチレント リメチレン、 2 , 2—テトラメチレント リメチレン、 2， 2—ぺ ン夕メチレン卜 リメチレンが好ましく、 特に、 2， 2—エチレン ト リメチレン、 2 , 2—テ トラメチレント リメチレン、 2 , 2—ペンタメチレン ト リメチレンが 好ましい。
「アルキル」 とは、 炭素数 1 ~ 1 0の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 iーブチ ル、 s e c—ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、 i—ペンチル、 n e o—ペン チル、 n—へキシル、 n—ヘプチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、 n—デシルな どが挙げられる。 特に、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—プチル、 i 一 プチル、 s e c —プチル、 t 一ブチルが好ましい。
「アルコキシ」 とは、 酸素原子に上記 「アルキル」 が置換した基を意味し、 例 えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i 一プロポキシ、 n—ブトキシ、 i 一ブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t 一ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へ キシルォキシ、 n—へプチルォキシ、 n—才クチルォキシなどが挙げられる。 特 に、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、 メ トキシ、 ェトキ シ、 n—プロポキシ、 i 一プロポキシ、 n—ブトキシ、 i 一ブトキシ、 s e c— ブトキシ、 t 一ブトキシが好ましい。 「アルキルチオ」 とは、 硫黄原子に上記 「アルキル」 が置換した基を意味し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 n— ブチルチオ、 i 一プチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 tーブチルチオ、 n—ペン チルチオ、 n—へキシルチオ等が挙げれれる。 特に、 炭素数 1〜 4の直鎖又は分 枝状のアルキルチオが好ましく、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 n—ブチルチオ、 i 一プチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 t -プチルチオが好ましい。
「置換されていてもよいァミノ」 の置換基としては、 アルキル （例えば、 メチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル等） 、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァ セチル、 プロピオニル、 ベンゾィル等） 等が挙げられる。 ァミノ基の窒素原子が、 これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいァミノ」 としては、 ァミノ、 メチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 n—プロピルァミノ、 i 一プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァ ミノ、 ェチルメチルァミノ、 ァセチルァミノ、 N—ァセチルメチルァミノ、 プロ ピルメチルァミノ等が好ましい。
「ァリール」 とは、 炭素数 6〜 1 4の芳香族炭素環式基を意味し、 例えば、 フ ェニル、 ナフチル、 アント リル、 フエナン ト リル等が挙げられる。
「ァラルキル」 とは、 上記 「アルキル」 に上記 「ァリール」 が置換した基を意 味し、 例えば、 ベンジル、 フエニルェチル （例えば、 1 一フエニルェチル、 2— フエ二ルェチル） 、 フエニルプロピル （例えば、 1 一フエニルプロピル、 2—フ ェニルプロピル、 3—フエニルプロピル等） 、 ナフチルメチル （例えば、 1 —ナ フチルメチル、 2—ナフチルメチル等） 等が挙げられる。
「ァラルキルォキシ」 とは、 酸素原子に上記 「ァラルキル」 が置換した基を意 味し、 例えば、 ベンジルォキシ、 フエニルェチルォキシ （例えば、 1 一フエニル ェチルォキシ、 2 —フエニルェチルォキシ） 、 フエニルプロポキシ （例えば、 1 一フエニルプロピルォキシ、 2 —フエニルプロピルォキシ、 3 —フエニルプロピ ルォキシ等） 、 ナフチルメ トキシ （例えば、 1 一ナフチルメ トキシ、 2 —ナフチ ルメ トキシ等） 等が挙げられる。
「ァラルキルチオ」 とは、 硫黄原子に上記 「ァラルキル」 が置換した基を意味 し、 例えば、 ベンジルチオ、 フエ二ルェチルチオ （例えば、 1 一フエニルェチル チォ、 2 —フエ二ルェチルチオ） 、 フエニルプロピルチオ （例えば、 1 —フエ二 ルプロピルチオ、 2 —フエニルプロピルチオ、 3—フヱニルプロピルチオ等） 、 ナフチルメチルチオ （例えば、 1 —ナフチルメチルチオ、 2—ナフチルメチルチ ォ等） 等が挙げられる。
「ァラルキルアミノ」 とは、 窒素原子に上記 「ァラルキル」 が 1又は 2個置換 した基を意味し、 例えば、 ベンジルァミノ、 フエニルェチルァミノ （例えば、 1 一フエニルェチルァミノ、 2—フエニルェチルァミノ） 、 フエニルプロピルアミ ノ （例えば、 1 一フエニルプロピルァミノ、 2 —フエニルプロピルアミノ、 3— フエニルプロピルァミノ） 、 ナフチルメチルァミノ （例えば、 1 一ナフチルメチ ルァミノ、 2 —ナフチルメチルァミノ等） 、 ジベンジルァミノ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」 とは、 上記 「アルキル」 に上記 「アルコキシ」 が置換 した基を意味し、 例えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 n—プロポキシメ チル、 1 ーメ トキシェチル、 2—メ トキシェチル、 1 一エトキシェチル、 2—ェ トキシェチル、 1 一 n—プロポキシェチル、 2— n—プロポキシェチル、 1 —メ トキシー n—プロピル、 2 —メ トキシ一 n—プロピル、 3—メ トキシー n—プロ ピル、 1 一エトキシー n—プロピル、 2 —エトキシー n—プロピル、 3—ェトキ シー n—プロピル、 1 — n—プロポキシ一 n—プロピル、 2— n—プロポキシ一 n—プロピル、 3— n—プロポキシ— n—プロピル等が挙げられる。
「アルキルチオアルキル」 とは、 上記 「アルキル」 に上記 「アルキルチオ」 が 置換した基を意味し、 例えば、 メチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 n—プロ ピルチオメチル、 1 ーメチルチオェチル、 2—メチルチオェチル、 1 ーェチルチ ォェチル、 2—ェチルチオェチル、 1 一 n—プロピルチオェチル、 2— n—プロ ピルチオェチル、 3— n—プロピルチオェチル、 1 ーメチルチオ一 n—プロピル、 2—メチルチオ— n—プロピル、 3—メチルチオ— n—プロピル、 1 ーェチルチ ォー n—プロピル、 2—ェチルチオ一 n—プロピル、 3—ェチルチオ— n—プロ ピル、 1 一 n—プロピルチオ一 n—プロピル、 2— n—プロピルチオ一 n—プロ ピル、 3— n—プロピルチオ一 n—プロピル等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノアルキル」 とは、 上記 「置換されていもてよい ァミノ」 が置換した上記 「アルキル」 を意味し、 例えば、 N—メチルァミノメチ ル、 N—ァセチルアミノメチル、 N， N—ジメチルァミノメチルなどが挙げられ る。
「アルコキシアルコキシ」 とは、 上記 「アルコキシ」 で置換された上記 「アル コキシ」 を意味し、 例えば、 メ トキシメ トキシ、 エトキシメ トキシ、 n—プロポ キシメ トキシ、 イソプロポキシメ トキシ、 1—メ トキシェトキシ、 2 —メ トキシ エトキシなどが挙げられる。
「アルキルチオアルコキシ」 とは、 上記「アルキルチオ」で置換された上記「ァ ルコキシ」 を意味し、 例えば、 メチルチオメ トキシ、 ェチルチオメ トキシ、 n— プロピルチオメ トキシ、 イソプロピルチオメ トキシ、 1—メチルチオエトキシ、 2—メ トキシェトキシなどが挙げられる。
「ヘテロァリール」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 および/又は硫黄原子を 1〜
4個含む炭素数 1〜 9のへテロアリールを意味し、 例えば、 フ リル （例えば、 2- フリル、 3-フリル） 、 チェニル （例えば、 2-チェニル、 3-チェニル） 、 ピロリル (例えば、 1-ピロリル、 2-ピロ リル、 3-ピロ リル） 、 イ ミダゾリル （例えば、 1- ィ ミダゾリル、 2-ィ ミダゾリル、 4-ィ ミダゾリル） 、 ピラゾリル （例えば、 1-ピ ラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル） 、 ト リァゾリル （例えば、 1 , 2 , 4-ト リアゾ一ル - 1-ィル、 1， 2 , 4-ト リァゾリール- 3-ィル、 1 , 2， 4-ト リァゾ一ル -4- ィル） 、 テ トラゾリル （例えば、 1-テ トラゾリル、 2-テ トラゾリル、 5-テ トラゾ リル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾ リル） 、 イソキサゾリル （例えば、 3-イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-ィ ソキサゾリル） 、 チアゾリル （例えば、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾ リル） 、 チアジアゾリル、 イソチアゾリル （例えば、 3-イソチアゾリル、 4-イソ チアゾリル、 5-イソチアゾリル） 、 ピリジル （例えば、 2-ピリジル、 3-ピリジル、
4-ピリジル） 、 ピリダジニル （例えば、 3-ピリダジニル、 4-ピリダジニル） 、 ピ リ ミジニル （例えば、 2-ピリ ミジニル、 4-ピリ ミジニル、 5-ピリ ミジニル） 、 フ ラザニル （例えば、 3-フラザニル） 、 ビラジニル （例えば、 2-ピラジニル） 、 ォ キサジァゾリル （例えば、 1， 3， 4-ォキサジァゾ一ル -2-ィル） 、 ペンゾフリル （例 えば、 2-ベンゾ [b]フ リル、 3-ベンゾ [b]フ リル、 4-ベンゾ [b]フ リル、 5-ベンゾ [b] フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリル） 、 ベンゾチェ二ル （例えば、 2- ベンゾ [b]チェニル、 3-ベンゾ [b]チェニル、 4-ペンゾ [b]チェニル、 5-ベンゾ [b]チ ェニル、 6-ベンゾ [b]チェニル、 7-ベンゾ [b]チェニル） 、 ベンズイ ミダゾリル （例 えば、 1-ベンゾイ ミダゾリル、 2-ベンゾイ ミダゾリル、 4-ベンゾイ ミダゾリル、
5-ベンゾイ ミダゾリル） 、 ジベンゾフリル、 ベンゾォキサゾリル、 キノキサリル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル） 、 シンノ リニル （例えば、 3-シンノ リニル、 4-シンノ リニル、 5-シンノ リニル、 6-シンノ リニル、 7-シンノ リニル、 8-シンノ リニル） 、 キナゾリル （例えば、 2-キナゾリ ニル、 4-キナゾリニル、 5-キナゾリニル、 6-キナゾリニル、 7-キナゾリニル、 8- キナゾリニル） 、 キノ リル （例えば、 2-キノ リル、 3-キノ リル、 4-キノ リル、 5- キノ リル、 6-キノ リル、 7-キノ リル、 8-キノ リル） 、 フタラジニル （例えば、 1- フタラ ジニル、 5-フタラジニル、 6-フタラジニル） 、 イソキノ リル （例えば、 1- イソキノ リル、 3-ィソキノ リル、 4-ィソキノ リル、 5-ィソキノ リル、 6-ィソキノ リル、 7-イソキノ リル、 8-イソキノ リル） 、 プリル、 プテリジニル （例えば、 2- プテリジニル、 4-プテリジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル） 、 リル、 フエナン ト リジニル、 アタリジニル （例えば、 1-ァク リジニル、 2-ァク リ ジニル、 3-アタ リジニル、 4-アタ リジニル、 9-ァクリ ジニル） 、 イン ドリル （例 えば、 1-ィン ドリル、 2-ィンドリル、 3-ィン ドリル、 4-ィン ドリル、 5-ィン ドリル、 6-イン ドリル、 7-イン ドリル） 、 イソイン ドリル、 フアナジニル （例えば、 1-フ ェナジニル、 2-フエナジニル） またはフエノチアジニル （例えば、 1-フエノチア ジニル、 2-フエノチアジニル、 3-フエノチアジニル、 4-フエノチアジニル） 等が 挙げられる。
R 3又は R 4のへテロァリールとしては、 特に、 3—ピリジルが好ましい。 R 7 のへテロァリールとしては、 特に、 2—チェニルが好ましい。
A環は、 「置換されていてもよい芳香族炭素環」 又は 「置換されていてもよい 芳香族複素環」 を意味する。
「芳香族炭素環」 とは、 炭素数 6 ~ 1 4の芳香族炭素環を意味し、 例えば、 ベ ンゼン、 ナフタレン、 アン トラセン、 フエナントレン等が挙げられる。 特にベン ゼン環、 ナフ夕レン環が好ましい。
「芳香族複素環」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 および/又は硫黄原子を 1〜 4 個含む炭素数 1〜 9の芳香環を意味し、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 イ ミダゾール、 ピラゾール、 ト リァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソ キサゾ一ル、 チアゾール、 チアジアゾール、 イソチアゾ一ル、 ピリジン、 ピリダ ジン、 ピリ ミジン、 フラザン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベ ンズイ ミダゾ一ル、 ジベンゾフラン、 ベンゾォキサゾール、 キノキサリン、 シン ノ リン、 キナゾリン、 キノ リン、 フタラジン、 イソキノ リ ン、 プリン、 プテリジ ン、 カルバゾ一ル、 フエナント リジン、 ァク リジン、 インドール、 イソインド一 ルまたはフヱナジン等が挙げられる。 特に、 ピリジン、 キノ リン、 イソキノ リン が好ましい。
「置換されていてもよいァラルキルォキシ」 、 「置換されていてもよいァラル キルチオ」 、 「置換されていてもよいァラルキルァミノ」 、 「置換されていても よいァリール」 、 「置換されていてもよいへテロアリール」 、 「置換されていて もよぃァリールォキシ」 、 「置換されていてもよい芳香族炭素環」 、 「置換され ていてもよい芳香族複素環」 及び 「置換されていてもよい非芳香族複素環式基」 の置換基と しては、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよ ぃァミノ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリールォキ シ、 シクロアルキル、 ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ハロアルキル、 ハロアル コキシ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 カルボキシ、 アルコキシカルボ二 ル、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルコキシアルキル、 アルキ ルチオアルキル、 置換されていてもよいアミノアルキル、 アルコキシアルコキシ、 アルキルチオアルコキシ、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されてい てもよい非芳香族複素環式基、 アルコキシィ ミノアルキル、 式 ： 一 C (=0) - RH (RHは水素、 アルキル、 置換されていてもよいァリール、 又は置換されてい てもよい非芳香族複素環式基） で示される基、 ァリ一ルスルホニル （例えば、 ベ ンゼンスルホニル等） 、 シァノ、 ヒ ドロキシァミノ、 ァラルキル （例えば、 ベン ジル等） 、 メルカプト、 ヒ ドラジノ、 アミジノ、 グァニジノ、 イソシァノ、 イソ シアナ ト、 チオシアナト、 イソチオシアナト、 スルファモイル、 ホルミルォキシ、 ハロホルミル、 ォキザ口、 チォホルミル、 チォカルボキシ、 ジチォカルボキシ、 チォカルバモイル、 スルフィノ、 スルフォ、 スルホアミノ、 アジド、 ウレイ ド、 アミジノ、 グァニジノ、 ォキソ、 チォキソ等が挙げられる。
これらの置換基で置換可能な任意の位置が置換されていてもよい。 また、 環上 の同一又は隣接する位置において、 アルキレンジォキシで置換されていてもよい。 アルキレンジォキシとしては、 例えば、 一 0— CH2— 0—、 - 0- CH2 - CH 2— 0—、 -0- CH2- CH2- CH2 - 0—が挙げられる。
「ァリールォキシ」 とは、 酸素原子に上記 「ァリール」 が置換した基を意味し、 例えば、 フエノキシ、 ナフ トキシ （例えば、 1 一ナフ トキシ、 2 —ナフ トキシ等） 、 アント リルォキシ （例えば、 1 —アン ト リルォキシ、 2 —アント リルォキシ等） 、 フエナント リルォキシ （例えば、 1—フエナント リルォキシ、 2 —フエナント リ ルォキシ等） 等が挙げられる。
「シクロアルキル」 とは、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルを意味し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が挙げられ る。
「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 沃素を意味する。 特に、 フッ素、 塩 素、 臭素が好ましい。
「ハロアルキル」 とは、 上記 「アルキル」 に 1以上のハロゲンが置換した基を 意味し、 例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 ジフルォロメチル、 ト リフル ォロメチル、 クロ口ェチル （例えば、 1 一クロロェチル、 2—クロ口ェチル等） 、 ジクロロェチル （例えば、 1 , 1 ージクロロェチル、 1， 2—ジクロロェチル、 2 , 2—ジクロ口ェチル等） 等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」 とは、 上記 「アルコキシ」 に 1以上のハロゲンが置換した 基を意味し、 例えば、 ジクロロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 ト リフルォロメ トキシ、 ト リフルォロェトキシ （ 2， 2 , 2— ト リフルォロェトキシ等） 等が挙 げられる。
「置換されていてもよい力ルバモイル」 の置換基としては、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル等） 、 ァシル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル等） 等が挙げられる。 力ルバモイル基の窒 素原子が、 これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよい力ルバモイル」 としては、 力ルバモイル、 N—メチル 力ルバモイル、 N—ェチルカルバモイル等が好ましい。
「アルコキシカルボニル」 とは、 カルボニルに上記 「アルコキシ」 が置換した 基を意味し、 特に、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等が好ましい。 「アルキルスルフィエル」 とは、 スルフィエルに上記 「アルキル」 が置換した 基を意味し、 特に、 メタンスルフィニル、 エタンスルフィニル等が好ましい。
「アルキルスルホニル」 とは、 スルホニルに上記 「アルキル」 基が置換した基 を意味し、 特に、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル等が好ましい。
「非芳香族複素環式基」 とは、 窒素原子、 酸素原子、 および/又は硫黄原子を 1〜 4個含む炭素数 1〜 9の非芳香環を意味し、 例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロ リニル、 3-ピロ リニル、 ピロ リジノ、 2-ピロ リジニル、 3-ピロ リジニル、 1-イ ミ ダゾリニル、 2-イ ミダゾリニル、 4-イ ミダゾリニル、 1-イ ミダゾリジニル、 2-ィ ミダゾリジニル、 4-イ ミダゾリジニル、 1-ピラゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ピ ラゾリニル、 1-ピラゾリジニル、 3-ピラゾリジニル、 4-ピラゾリジニル、 ピぺリ ジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリ ジル、 ピペラジノ、 2-ピペラジニ ル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、 モルホリノ、 テ トラヒ ドロビラニル等が 挙げられる。 特に、 モルホリノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノが好まし い。
「アルコキシィ ミノアルキル」 は、 アルコキシィ ミノで置換された上記 「アル キル」 を意味する。 例えば、 メ トキシィ ミノメチル、 エトキシイ ミノメチル、 1 —メ トキシィ ミノェチル等が挙げられる。
式 ： 一 C ( = 0 ) — R H ( R Hは水素、 アルキル、 置換されていてもよいァリ ール、 又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基） で示される基としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル、 トルオイル、 モルホリノカルボニル 等が挙げられる。
mは 0〜 2の整数を意味し、 特に、 m = 0が好ましい。
カンナビノィ ド 2受容体作動性とは、 カンナビノィ ド 2受容体に対してァゴニ ス ト作用を示すことを意味す ¾。 本発明に係る化合物は、 以下に示す工程によって製造することができる。
Figure imgf000020_0001
(式中、 R 1は置換されていてもよいアルキレンを表わし、 R 2はアルキル、 式 ： — C ( = R5) - R 6 (式中、 R5は 0又は Sを表わし、 R6はアルキル、 アルコ キシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァラ ルキルォキシ、 置換されていてもよいァラルキルチオ、 置換されていてもよいァ ラルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 又は置換されて いてもよいアミノアルキルを表わす） で示される基、 又は式： 一 S 02R7 (式中、 R7はアルキル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 又は置換されていてもよいへテロアリールを表わす） で示される基を表わし、 R 3および R4はそれそれ独立して、 水素、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていて もよぃァリールォキシ、 シクロアルキル、 ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ノ、口 アルキル、 ハロアルコキシ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルコキ シアルキル、 アルキルチオアルキル、 置換されていてもよいアミノアルキル、 ァ ルコキシアルコキシ、 アルキルチオアルコキシ、 置換されていてもよいへテロア リール、 置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 アルコキシィ ミノアルキル、 又は式 ： — C (=0) - R" (R Hは水素、 アルキル、 置換されていてもよいァリ —ル、 又は置換されていてもよい非芳香族複素璟式基） で示される基を表わすか、 又は R 3及び R 4は一緒になつて一 0— C H 2— 0—を表わし、 mは 0〜2の整数 を表わし、 Aは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳 香族複素環を表わす） 第 1工程
式 （ I I I ) で示される化合物のアミノ基をイソチォシアン酸エステル （イソ チオシァネート） に変換し、 式 （ I V) で示される化合物を製造する工程である。 ァミノ基からイソチォシアン酸エステル （イソチオシァネート） への変換法と しては、 ①アンモニア （NH3、 NH40 H) ゃト リエチルァミン （E t 3N) な どの塩基の存在下に二硫化炭素 （C S 2) を作用させて得られるジチォカルバミ ド酸塩を、 クロ口炭酸ェチル （C l C02 E t ) 、 ト リェチルァミン （E t 3N) で処理する方法、 ②前記ジチォカルバミ ド酸塩を、 硝酸鉛等の金属塩で処理する 方法③チォホスゲン （C S C 12) を作用させる方法④チォカルボニルジイ ミダ ゾールを作用させる方法等が挙げられる。
①の場合、 塩基 （ 1. 0〜 1. 5当量） 及び二硫化炭素 （ 1. 0〜 1. 5当量） を化合物 （ I I I ) に加え、 非プロ トン性溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルム等） 中で 0. 5時間〜 1 0時間攪拌する。 その後、 クロロ炭酸 ェチル （ 1. 0〜 1. 5当量） 及びト リェチルァミン （ 1. 0〜： L . 5当量） を 加え、 非プロ トン性溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジ メチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 中で 0. 5時間〜 1 0時間攪拌する。 反応温度としては 0 °C〜 1 00てが好まし く、 特に 0 °C〜室温が好ましい。
③の場合、 チォホスゲン （ 1. 0〜 1. 5当量） を化合物 （ I I I ) に加え、 非プロ トン性溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメチル ホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 中で 0. 5時間〜 1 0時間攪拌する。 反応温度としては 0°C〜 1 0 0°Cが好ましく、 特に 0 °c〜室温が好ましい。
④の場合、 チォカルボ二ルジィ ミダゾ一ル （ 1 . 0〜 1 . 5当量） を化合物 （ I I I ) に加え、 非プロ ト ン性溶媒 （例えば、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフ ラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム等） 中で 0 . 5時間〜 1 0時間攪拌する。 反応温度としては 0 ° (：〜 1 0 0 °C が好ま しく、 特に 0 °C〜室温が好ま しい。
式 （ I I I ) で示される化合物と しては、 m = 0の例と して、 ァニリ ン、 2— メチルァニリ ン、 2 —ェチルァニリ ン、 2— n—プロピルァニリ ン、 2— i —プ 口ピルァニリ ン、 2— n—ブチルァニリ ン、 2— s e c —ブチルァニリ ン、 2— t ーブチルァニリ ン、 3 —メチルァニリ ン、 3— i 一プロピルァニリ ン、 3— i 一プロピル一 4—メチルァニリ ン、 3— t —ブチルァニリ ン、 4 一メチルァニリ ン、 4 一 i 一プロピルァニリ ン、 2， 6 —ジメチルァニリ ン、 2， 3 —ジメチル ァニリ ン、 2 , 4 —ジメチルァニリ ン、 3， 4 一ジェチルァニリ ン、 2 , 5 —ジ メチルァニリ ン、 3， 4 一ジメチルァニリ ン、 3 , 5 —ジメチルァニリ ン、 2 , 6 —ジェチルァニリ ン、 2， 6 —ジ一 i —プロ ピルァニリ ン、 2 —メ トキシァニ リ ン、 2 —エ トキシァ二リ ン、 2— i 一プロポキシァニリ ン、 3 —メ トキシァニ リ ン、 3 , 5 —ジメ トキシァニリ ン、 3— n—ブトキシァ二リ ン、 4 一 n—ブト キシァ二リ ン、 4 —エトキシァ二リ ン、 3 , 4 —ジメ トキシァニリ ン、 2 —メチ ルチオァニリ ン、 2 —ェチルチオァニリ ン、 2— i 一プロピルチオア二リ ン、 2 一 N， N—ジメチルアミノア二リ ン、 2 —フエ二ルァニリ ン、 3 —フエ二ルァニ リ ン、 4 —フエノキシァニリ ン、 2 —シクロへキシルァニリ ン、 2 —シクロペン チルァ二リ ン、 2 —二トロア二リ ン、 2， 4ージニトロア二リ ン、 2 —フルォロ ァニリ ン、 2 —クロロア二リ ン、 4 一クロロア二リ ン、 2 , 3 —ジクロロアニリ ン、 3 , 4—ジクロロア二リ ン、 2— i -プロピル一 4 —二 トロア二リ ン、 2— i —プロピル一 6 —二 トロア二リ ン、 2 —ヒ ドロキシァ二リ ン、 2— N， N—ジ メチルァミノカルボ二ルァニリ ン、 2— N—ァセチルァニリ ン、 2— （ 1 ーェチ ルプロピル） ァニリ ン、 2— i —プロピル 4 —メチルァニリ ン、 2— i —プロ ピ ルー 4ーヒ ドロキシァ二リ ン、 2— i —プロピル一 4 一クロロア二リ ン、 2— i —プロピル一 4 一アミノア二リ ン、 2— i —プロピル一 5 —メチルァニリ ン、 2 一 i 一プロピル一 5 —ヒ ドロキシァ二リ ン、 2— i —プロピル一 5 —クロロア二 リ ン、 4—クロ口一 3 —メチルァニリ ン、 3 , 4—メチレンジォキシァニリ ン等 が挙げられる。
m = lの例と しては、 ベンジルァミ ン、 2 —メチルベンジルァミ ン、 2 —ェチ ルベンジルァミ ン、 2— n—プロピルベンジルァミ ン、 2— i —プロピルべンジ ルァミ ン、 2— n—ブチルベンジルァミ ン、 2— s e c —ブチルベンジルァミ ン、 2— t 一ブチルベンジルァミ ン、 3 —メチルベンジルァミ ン、 3— i 一プロピル ベンジルァミ ン、 3— i —プロピル一 4 一メチルベンジルァミ ン、 3— t —ブチ ルペンジルァミ ン、 4 一メチルベンジルァミ ン、 4 一 i 一プロピルべンジルアミ ン、 2， 6 —ジメチルベンジルァミ ン、 2 ， 3 —ジメチルベンジルァミ ン、 2 , 4 —ジメチルベンジルァミ ン、 3 , 4 —ジェチルベンジルァミ ン、 2 , 5—ジメ チルベンジルァミ ン、 3， 4ージメチルベンジルァミ ン、 3， 5 —ジメチルベン ジルァミ ン、 2 , 6 —ジェチルベンジルァミ ン、 2 , 6—ジー i 一プロピルベン ジルァミ ン、 2 —メ トキシベンジルァミ ン、 2 —エ トキシベンジルァミ ン、 2—
1 —プロポキシベンジルァミ ン、 3 —メ トキシベンジルァミ ン、 3 ， 5 —ジメ ト キシベンジルァミ ン、 3— n—ブトキシベンジルァミ ン、 4 一 n—ブトキシベン ジルァミ ン、 4 一エトキシベンジルァミ ン、 3 , 4 —ジメ トキシベンジルァミ ン、
2 —メチルチオベンジルァミ ン、 2 —ェチルチオベンジルァミ ン、 2— i —プロ ピルチオベンジルァミ ン、 2— N , N—ジメチルァミノベンジルァミ ン、 2 —フ ェニルベンジルァミ ン、 3 —フエニルベンジルァミ ン、 4 一フエノキシベンジル ァミ ン、 2 —シクロへキシルベンジルァミ ン、 2 —シクロペンチルベンジルアミ ン、 2 —ニ ト ロベンジルァミ ン、 2 , 4—ジニ トロベンジルァミ ン、 2 —フルォ 口ベンジルァミ ン、 2 —クロ口ベンジルァミ ン、 4 一クロ口ベンジルァミ ン、 2 , 3 —ジクロロベンジルァミ ン、 3， 4ージクロ口ベンジルァミ ン、 2— i 一プロ ピル一 4一二ト ロベンジルァミ ン、 2— i —プロ ピル一 6 —二 ト ロべンジルアミ ン、 2 —ヒ ドロキシベンジルァミ ン、 2— N， N—ジメチルァミノカルボニルべ ンジルァミ ン、 2— N—ァセチルベンジルァミ ン、 2— ( 1 —ェチルプロピル） ベンジルァミ ン、 2— i 一プロピル 4 一メチルベンジルァミ ン、 2— i —プロピ ルー 4 —ヒ ドロキシベンジルァミ ン、 2— i —プロピル一 4 一クロ口ベンジルァ ミ ン、 2— i —プロピル一 4ーァミノベンジルァミ ン、 2— i 一プロピル一 5— メチルベンジルァミ ン、 2— i 一プロピル一 5 —ヒ ドロキシベンジルァミ ン、 2 — i —プロピル一 5 —クロ口ベンジルァミ ン、 4 一クロ口一 3 —メチルベンジル ァミ ン、 3， 4ーメチレンジォキシベンジルァミ ン等が挙げられる。
m = 2の例と しては、 フエネチルァミ ン、 2 —メチルフヱネチルァミ ン、 2— ェチルフエネチルァミ ン、 2— n—プロピルフエネチルァミ ン、 2— i —プロピ ルフエネチルァミ ン、 2— n—ブチルフエネチルァミ ン、 2— s e c—ブチルフ エネチルァミ ン、 2— t —ブチルフエネチルァミ ン、 3 —メチルフエネチルアミ ン、 3— i —プロピルフエネチルァミ ン、 3— i —プロピル一 4ーメチルフエネ チルァミ ン、 3— t —ブチルフエネチルァミ ン、 4ーメチルフエネチルァミ ン、 4 一 i 一プロピルフエネチルァミ ン、 2 , 6 —ジメチルフエネチルァミ ン、 2 , 3 —ジメチルフエネチルァミ ン、 2 , 4—ジメチルフエネチルァミ ン、 3 , 4— ジェチルフエネチルァミ ン、 2 , 5 —ジメチルフエネチルァミ ン、 3 , 4 —ジメ チルフエネチルァミ ン、 3 , 5 —ジメチルフエネチルァミ ン、 2， 6 —ジェチル フエネチルァミ ン、 2 , 6 —ジー i 一プロピルフエネチルァミ ン、 2 —メ トキシ フエネチルァミ ン、 2 —エトキシフエネチルァミ ン、 2— i —プロポキシフエネ チルァミ ン、 3 —メ トキシフエネチルァミ ン、 3， 5 —ジメ トキシフエネチルァ ミ ン、 3— n—ブトキシフエネチルァミ ン、 4— n—ブトキシフエネチルァミ ン、 4 一エトキシフエネチルァミ ン、 3 , 4 —ジメ トキシフエネチルァミ ン、 2 —メ チルチオフヱネチルァミ ン、 2 —ェチルチオフエネチルァミ ン、 2— i 一プロ ピ ルチオフエネチルァミ ン、 2— N， N—ジメチルアミノ フエネチルァミ ン、 2— フエニルフエネチルァミ ン、 3 —フエニルフエネチルァミ ン、 4ーフエノキシフ エネチルァミ ン、 2 —シクロへキシルフエネチルァミ ン、 2 —シクロペンチルフ エネチルァミ ン、 2 —二 ト ロフエネチルァミ ン、 2 , 4—ジニ ト ロフエネチルァ ミ ン、 2 —フルオロフエネチルァミ ン、 2 —クロロフエネチルァミ ン、 4 一クロ ロフエネチルァミ ン、 2， 3 —ジクロロフエネチルァミ ン、 3， 4ージクロロフ エネチルァミ ン、 2— i —プロピル一 4 —ニ ト ロフエネチルァミ ン、 2— i ープ 口ピル一 6 —二 トロフエネチルァミ ン、 2 —ヒ ドロキシフエネチルァミ ン、 2— N , N—ジメチルァミノカルボニルフエネチルァミ ン、 2— N—ァセチルフエネ チルァミ ン、 2— （ 1 一ェチルプロピル） フエネチルァミ ン、 2— i 一プロピル 4 一メチルフエネチルアミ ン、 2— i 一プロピル一 4ーヒ ドロキシフエネチルァ ミ ン、 2— i —プロピル一 4 一クロロフエネチルァミ ン、 2— i 一プロピル一 4 一アミノ フエネチルァミ ン、 2— i —プロピル一 5 —メチルフエネチルァミ ン、 2— i —プロピル一 5 —ヒ ドロキシフエネチルァミ ン、 2— i —プロピル一 5— クロロフエネチルァミ ン、 4 一クロロー 3 —メチルフエネチルァミ ン、 3， 4 一 メチレンジォキシフエネチルァミ ン等が挙げられる。 第 2工程
式 （ I V ) で示される化合物のイソチォシアン酸エステル （イソチオシァネー ト） に、 N H 2— R 1— O Hを反応させ、 式 （V ) で示される化合物を製造するェ 程である。
本工程は、 非プロ ト ン性溶媒 （例えば、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム等） 中で行うことができる。
反応温度と しては、 0 °C ~ 1 0 0 °Cが好ま しく、 特に 0 °C〜室温が好ま しく、 反応時間としては、 0 . 5時間〜 1 0時間が好ま しい。 N H 2 - R 1 - 0 H (R 1は置換されていてもよいアルキレン） は、 化合物 （ I V) に対して 1. 0 1. 5当量用いればよい。
NH2— R 1— OHとしては、 2—アミノエタノ一ル、 2—アミノー 2—メチル エタノール、 2—アミノー 1—メチルエタノール、 2—アミノー 1 , 1一ジメチ ルエタノール、 3—ァミノプロパノール、 3—ァミノ一 2 2—ジメチルプロ ノール、 3—アミノー 1—メチルプロパノール、 3—アミノー 2—メチルプ ノール、 3—アミノー 3—メチルプロパノール、 3—ァミノ一 2 2—ジェチル プロパノール、 1—アミノメチルー 1ーヒ ドロキシメチルシクロプロ ン、 1一 アミノメチルー 1— (ヒ ドロキシメチル） シクロブタン、 2— （アミノメチル） シクロペン夕ノール等が挙げられる。 第 3工程
式 （V) で示される化合物を閉環させ、 式 （V I ) で示される化合物を製造す る工程である。
閉環方法としては、 ①ジェチルァゾジカルボキシレート （D EAD) 及びト リ フエニルホスフィ ン （P h3 P) で処理する方法、 ②塩酸で処理する方法等が挙 げられる。
①の場合は、 溶媒として非プロ トン性溶媒 （例えば、 ジェチルェ一テル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等を用い、 0. 5時間〜 5時間、 0°C〜室温で行えばよい。 ジ ェチルァゾジカルボキシレート （D EAD) 及びト リフエニルホスフィ ン （P h 3 P) は、 それぞれ化合物 （V) に対して 1. 0 1. 5当量用いればよい。
②の場合は、 濃塩酸中で 0. 5時間〜 1 0時間、 加熱還流すればよい。 第 4工程
式 （V I ) で示される化合物に、 R2 (式 ： 一 C ( = R 5 ) 一 R6で示される基 又は式 ： 一 S 02 R 7で示される基） を導入し、 式 （ I I ) で示される化合物を製 造する工程である。 （式中、 R5は 0又は Sを表わし、 R6はアルキル、 アルコキ シ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァラル キルォキシ、 置換されていてもよいァラルキルチオ、 置換されていてもよいァラ ルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 又は置換されてい てもよぃァミノアルキルを表わし、 R7はアルキル、 置換されていてもよいアミ ノ、 置換されていてもよいァリール、 又は置換されていてもよいへテロアリール を表わす）
本工程は、 塩基 （例えば、 ト リェチルァミン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァ ミノピリジン等） の存在下、 式 ： X— C ( = R 5 ) - R 6 (式中、 R5及び R6は 前記と同意義、 Xはハロゲンを表わす） で示される化合物を反応させることによ り行うことができる。 通常の N—ァシル化の条件に従って行えばよく、 例えば、 溶媒として非プロ トン性溶媒 （例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） 等を使用し、 0°C~ 1 0 0°Cで、 0. 5時間〜 1 0時間、 反応を行えばよい。 また、 R5が S、 R 6がアルキルチオ又は置換されていてもよいァラルキルチオ であるジチォ酸エステルの化合物は、 塩基 （例えば、 水素化ナト リウム等） の存 在下、 二硫化炭素 （C S 2) を反応させ、 次いで、 ハロゲン化アルキル （例えば、 ョ一ドメタン、 ョードエタン等） 又はハロゲン化ァラルキル （例えば、 ベンジル ブロマイ ド等） を反応させることによつても得ることができる。 この場合、 溶媒 としては、 非プロ トン性溶媒 （例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等） を用いることができ、 0 °C〜室温で反応は進行する。
また、 R2として、 式 ： — S〇 2 R7 (式中、 R7はアルキル、 置換されていて もよぃァミノ、 置換されていてもよいァリール、 又は置換されていてもよいへテ ロアリールを表わす） で示される基を導入する場合は、 式： R7 S〇 2X (式中、 Xはハロゲン等） で示される化合物を式 （V I ) で示される化合物に塩基存在下 で反応させればいい。 プロ ドラッグは、 生理学的条件下でィンビボにおいて薬学的に活性な本発明化 合物となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する方法および製造 する方法は、 例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985に記載され ている。
本発明に係る化合物のプロ ドラッグは、 脱離基を導入することが可能な A環上 の置換基 （例えば、 ァミノ、 ヒ ドロキシ等） に、 脱離基を導入して製造すること ができる。 ァミノ基のプロ ドラッグとしては、 力ルバメート体 （例えば、 メチル 力ルバメート、 シクロプロピルメチルカルバメート、 t ーブチルカルバメート、 ベンジルカルバメート等） 、 アミ ド体 （例えば、 ホルムアミ ド、 ァセタ ミ ド等） 、 N—アルキル体 （例えば、 N—ァリルァミン、 N—メ トキシメチルァミン等） 等 が挙げられる。 ヒ ドロキシ基のプロ ドラッグとしては、 エーテル体 （メ トキシメ チルェ一テル、 メ トキシェトキシメチルエーテル等） 、 エステル体 （例えば、 ァ セテート、 ピバロエート、 ベンゾェ一ト等） 等が挙げられる。 製薬上許容される塩としては、 塩基性塩として、 例えば、 ナト リウム塩、 カリ ゥム塩等のアル力リ金属塩 ； カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金 属塩 ； アンモニゥム塩 ； ト リメチルァミン塩、 ト リヱチルァミン塩、 ジシクロへ キシルァミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールァミン塩、 ト リエタノール ァミン塩、 プロカイ ン塩等の脂肪族ァミン塩； N，N-ジベンジルエチレンジアミン 等のァラルキルアミン塩 ； ピリジン塩、 ピコリン塩、 キノ リ ン塩、 イソキノ リ ン 塩等のへテロ環芳香族ァミン塩 ； テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラエチルァ モニゥム塩、 ベンジルト リメチルアンモニゥム塩、 ベンジルト リェチルアンモニ ゥム塩、 ペンジルト リプチルアンモニゥム塩、 メチルト リオクチルアンモニゥム 塩、 テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩； アルギニン塩、 リ ジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。 酸性塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 炭酸水素塩、 過塩素酸塩等の無機酸塩 ； 酢 酸塩、 プロピオン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 リ ン ゴ酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩等の有機酸塩 ； メタンスルホン酸塩、 ィ セチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸 塩 ； ァスパラギン酸塩、 グル夕ミン酸塩等の酸性ァミノ酸等が挙げられる。 溶媒和物としては、 式 （ I ) 又は式 （ I I ) で示される化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、 例えば、 一溶媒和物、 二溶媒和物、 一水和物、 二水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、 カンナピノイ ド 2受容体 （CB 2 R) 親和性であり、 カンナ ビノィ ド 2受容体 （CB 2 R) に選択的に結合し、 CB 2 Rアンタゴニス ト作用 または CB 2 Rァゴニス ト作用を示す。 特に、 CB 2 Rァゴニス ト作用を示す。 また、 本発明化合物は、 カンナピノイ ド 1受容体 （CB 1 R) に対する親和性 がなく、 カンナビノィ ド 1受容体（CB 1 R)に由来する中枢神経系の副作用 （幻 覚など） を回避することができ、 カンナピノイ ド 1受容体 （ C B 1 R) に関連し た依存性を引き起こすこともない。 従って、 本発明化合物は、 カンナビノィ ド 2受容体 （CB 2 R) が関与する疾 患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。 例えば、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14228-14233.には、 C B 2受容体ァゴニス トが抗炎症作用、 鎮痛作用を有する旨記載されている。 また、 Nature, 1998, 349, 277-281には、 C B 2受容体ァゴニス トが鎮痛作用を有する旨記載されている。 また、 European Journal of Pharmacology 396 (2000) 85-92には、 C B 2受容体アン夕ゴニス ト が鎮痛作用を有する旨記載されている。 すなわち、 本発明化合物は、 免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、 末梢 細胞系作用 （免疫抑制、 抗炎症、 鎮痛作用） を発現すると考えられ、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤、 鎮痛剤、 免疫不全治療剤、 免疫抑制剤、 免疫調節剤、 自己免疫 疾患治療剤、 慢性関節リューマチ治療剤、 多発性硬化症治療剤等として用いるこ とができる。
また、 カンナピノイ ド 2受容体作動剤は、 ラッ ト Thy- 1抗体惹起腎炎に対する 抑制効果を有していることが知られており （W 0 9 7 / 2 9 0 7 9 ) 、 腎炎治療 剤としても有用である。
本発明化合物を治療に用いるには、 通常の経口又は非経口投与用の製剤として 製剤化する。 本発明化合物を含有する医薬組成物は、 経口及び非経口投与のため の剤形をとることができる。 即ち、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ 剤などの経口投与製剤、 あるいは、 静脈注射、 筋肉注射、 皮下注射などの注射用 溶液又は懸濁液、 吸入薬、 点眼薬、 点鼻薬、 坐剤、 もしくは軟膏剤などの経皮投 与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。 これらの製剤は当業者既知の適当な担体、 賦形剤、 溶媒、 基剤等を用いて製造 することができる。 例えば、 綻剤の場合、 活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は 成型する。 補助成分としては、 製剤的に許容される賦形剤、 例えば結合剤 （例え ば、 トウモロコシでん粉等） 、 充填剤 （例えば、 ラク ト一ス、 微結晶性セルロー ス等） 、 崩壊剤 （例えば、 でん粉グリコール酸ナト リウム等） 又は滑沢剤 （例え ば、 ステアリン酸マグネシウム等） などが用いられる。 錠剤は、 適宜、 コ一ティ ングしてもよい。 シロップ剤、 液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、 例えば、 懸 濁化剤 （例えば、 メチルセルロース等） 、 乳化剤 （例えば、 レシチン等） 、 保存 剤などを用いる。 注射用製剤の場合、 溶液、 懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液 の形態のいずれでもよく、 これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していても よい。 吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、 点眼剤とし て使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。 本発明化合物の投与量は、 投与形態、 患者の症状、 年令、 体重、 性別、 あるい は併用される薬物 （あるとすれば） などにより異なり、 最終的には医師の判断に 委ねられるが、 経口投与の場合、 体重 1 kgあたり、 1 日 0.0 1〜 1 0 0 mg、 好 ましくは 0.0 1 〜 1 0 mg、 より好ましくは 0.1〜 1 0 mg、 非経口投与の場合、 体重 1 kgあたり、 1 日 0.0 0 1〜 1 0 0 mg、 好ましくは 0.0 0 1〜 1 mg、 よ り好ましくは 0.0 1 ~ 1 mgを投与する。 これを 1 ~ 4回に分割して投与すれば よい。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、 これらは単なる例示であり 本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、 各略号は以下に示す意味を有する。
M e ： メチル、 E t ： ェチル、 P r> ： プロ ピル、 P r 1 ： i一プロピル、
B u ： ブチル、 B u 1 ： i -ブチル、 B u s ： s e c -ブチル、
B ut ： t—ブチル
P h ： フエニル、 A c ： ァセチル、 B n ： ベンジル
DMF ： N, N—ジメチルホルムアミ ド、 T H F : テ トラヒ ドロフラン、
D EAD ： ァゾジカルボン酸ジェチル、 参考例 1 — 1 ( 2 —イソプロピルフエニル）イソチオシァネート（化合物 2 )の製
Figure imgf000032_0001
2 —イソプロピルァニリ ン （ 5.0 0 g) 、 ト リェチルァミ ン （ 3.7 4 g) 、 ト ルェン （ 1 0 ml) の混合液に、 二硫化炭素 （ 2 .8 1 g) を 1 0分間で滴下し、 室 温で 1時間攪拌した後、 1 2時間放置した。 反応溶液を減圧濃縮し、 塩化メチレ ン （ 2 0 ml) 、 ト リェチルァミン （ 3 .7 4 g) を加え、 クロロ炭酸ェチル （ 4. 0 1 )を氷冷下 1 0分間で加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に 1 0 %塩酸（ 2 0 ml) を加え、 塩化メチレン （ 6 0 ml) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して、 （ 2—イソプロピルフエニル） イソチオシァネ一 ト （ 6 .5 5 g、 収率 9 9 %) を黄色油状物で得た。
iH-NMR ( δ ppm TMS I CDCla )1.25(6H, d, J=6.7), 3.25(1H, q， J=6.7), 7.14- 7.30(4H, m). 参考例 1 — 2 ( 2—イソプロピルフヱニル）ィソチオシァネート（化合物 2 )の製
Figure imgf000032_0002
2 —イソプロピルァニリン （ 1 .8 1 g) のジェチルエーテル （ 2 0 ml) 溶液に、 チォホスゲン （ 1 . 5 4 g) を氷冷下 1 0分間で滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水 （ 3 0 ml) を加え、 ジェチルエーテル （ 6 0 ml) で抽出した。 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 （ 2—イソプロピルフヱニル） イソチオシァネー ト （ 2.3 5 g、 収率 9 9 %) を褐色油状物で得た。 参考例 2 N—（ 2 —イソプロピルフエニル）一 N， 一（ 1 ーヒ ドロキシ— 2、 2 ジメチル）プロピルチォゥレア（化合物 3 )の製造
Figure imgf000033_0001
( 2 —イソプロピルフエニル） イソチオシァネー ト （ 3 . 3 0 g) のジェチルェ —テル （ 2 0 ml) 溶液に、 3 —アミノー 2 , 2—ジメチルプロパノ—ル （ 1 . 9 2 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル） にて精製し て、 N— ( 2 —イソプロピルフエニル） 一 N'— （ 1 ーヒ ドロキシー 2 , 2 —ジメ チル） プロピルチオウレァ （ 4.6 0 g、 収率 8 8%) を黄色油状物で得た。
iH-NMR ( δ ppm TMS I CDCls )0.82(6H， s )' 1.25(6H, d， J=6.7), 3.11(1H, q, J=6.7), 3.25(2H, s), 3.55(2H, d, J=6.3), 6.05(1H, m ), 7.17-7.40(4H, m ). 参考例 3 2 —（ 2 —イソプロピルフェニル）ィ ミノー 5 , 5 —ジメチルー 1 , 3 — チアジン（化合物 4 )の製造
Figure imgf000033_0002
3 4
N - ( 2 —イソプロピルフエニル） 一 Ν'— ( 1 —ヒ ドロキシ一 2 , 2 —ジメチ ル） プロピルチオゥレア （ 1 0.3 7 g) に、 濃塩酸 （ 5 ml) を加え、 3時間加熱 還流した。 反応液を室温に冷却し、 2 0 %水酸化ナト リゥム水溶液 （ 2 5 ml) に 注ぎ込み、 析出した結晶をろ取して、 酢酸ェチルで再結晶して、 2 — ( 2—イソ プロピルフエニル） ィ ミノ一 5 , 5—ジメチルー 1 , 3 —チアジン （ 4.8 0 g、 収 率 5 0 %) を白色結晶で得た。
融点 1 5 5 — 1 5 7 °C
iH-NMR ( δ ppm TMS I CDC1.3 )1.15(6H, s )' 1.20(6H, d， J=6.7), 2.67(2H, s)， 3.09(2H, s )， 3.15.(1H, q, J=6.7); 6.88(1H, m ), 7.05-7.11(2H, m ), 7.20(1H, m ). 参考例 4 2 —（ 2 —イソプロピルフェニル）ィ ミ ノ ー 5 , 5 ジメチル一 1， 3 — チアジン（化合物 4 )の製造
Figure imgf000034_0001
N - ( 2 —イ ソプロピルフエニル） 一 N'— （ 1 ーヒ ドロキシ一 2 , 2 —ジメチ ル） プロピルチオウレァ （ l . O O g) のテ トラヒ ドロフラン （ 6 ml) の混合液に、 塩化チォニル （ 0 .6 0 g) を滴下し、 室温で 1時間撹拌する。 反応溶液を減圧濃 縮し、 ァセトニト リル （ 2 0 ml) 、 炭酸力リウム （ 0 .9 .3 g) を加え、 2時間加 熱還流した。 反応液に水 （ 4 0 ml) を加え、 塩化メチレン （ 6 0 ml) で抽出した c 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （ n—へキサン/酢酸ェチル） にて精製して、 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル） イ ミノー 5， 5 —ジメチル一 1， 3 —チアジン （ 0 . 4 5 g、収率 4 8 %) を白色結晶で得た。 参考例 3、 4で得られた 2 —（ 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノ— 5 , 5 —ジメ チル— 1， 3 —チアジンを用いて、 以下の実施例 1〜 5を行った。
実施例 1 3—ェチル一 2 —（ 2 —ィソプロピルフエニル）ィ ミノ— 5 , 5 —ジメ チルー 1， 3 —チアジン（化合物 I 一 1 )の製造
Figure imgf000035_0001
2 —（ 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノー 5， 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン ( 0. 2 6 )の ， N—ジメチルホルムアミ ド（ 2 ml)溶液に、 6 0 %水素化ナ ト リ ゥム（ 0 .0 5 g)を氷冷下で加え、 3 0分間撹拌後、 よう化工チル（ 0. 1 7 g)を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水（ 3 0 ml)を加え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n—へキサンノ酢酸ェチル）に て精製して、 3 —ェチル一 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）イ ミノー 5 , 5—ジメ チルー 1， 3—チアジン（ 0. 2 1 g、収率 7 1 %)を無色油状物で得た。
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC13 ) 1.13 (6H, s), 1.20 (6H， d, J = 6.9), 1.25 (3H, t, J = 7.4), 2.61 (2H, s),3.05 (2H,s), 3.17 (1H, m), 3.64 (2H, q， J = 6.9), 6.72-6.80 (IH, m), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20-7.32 (1H， m). 実施例 2 2 —（ 2 —イ ソプロピルフエニル）ィ ミノ 一 3 —プロピオ二ルー 5 , 5 一ジメチルー 1 , 3 —チアジン（化合物 1 — 2 )の製造
Figure imgf000035_0002
2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノー 5 , 5 —ジメチルー 1， 3 —チアジン ( 0 .2 6 g), ト リェチルアミン（ 0 . 1 5 g)、 塩化メチレン（ 5 ml)の混合液に、 塩化プロピオ二ル（ 0. 1 3 g)を 5分間で滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液 に水（ 3 0 ml)を加え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一（n—へキサン Z酢酸ェチル）にて精製して、 2 —（ 2 —イソプロピルフ ェニル）ィ ミノ— 3 —プロピオ二ルー 5， 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン（ 0 . 1 8 g、 収率 5 6 %)を無色油状物で得た。
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC1 3 )1.14 (6H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.9)' 1.22 (3H， t, J = 7.4), 2.60 (2H, s), 2.95 (2H, q, J = 7.4)， 2.96 (1H, q, J = 6.9), 3.73 (2H, s), 6.73-6.78 (1H， m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m). 実施例 3 3 — (エトキシカルボ二ル）一 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノ — 5 , 5 —ジメチルー 1 , 3—チアジン（化合物 1 — 3 )の製造
Figure imgf000036_0001
I-3
2 —（ 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノー 5 , 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン ( 0 . 2 6 g)、 ト リェチルアミン（ 0 . 1 5 g)、 塩化メチレン（ 5 ml)の混合液に、 クロロ炭酸ェチル（ 0 . 1 3 g)を 5分間で滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液 に水（ 3 0 ml)を加え、 ジェチルェ—テル（ 6 0 ml)で抽出した。抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一（n—へキサン Z酢酸ェチル）にて精製して、 3— (エトキシカルボ二 ル）一 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノー 5 , 5 —ジメチル一 1 , 3 —チア ジン（ 0 . 2 3 g、 収率 6 8 %)を白色結晶で得た。 融点 8 4 — 8 6 °C
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC1 3 ) 1.16 (6H， s)， 1.21 (6H, d, J = 6.9), 1.36 (3H, t, J = 7.1), 2.59 (2H, s), 3.17 (1H, q, J = 6.9), 3.65 (2H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1), 6.74-6.78 (lH'm), 7.12-7.16 (2H, m)， 7.30-7.36 (1H， m). 実施例 4 3 — (ェチルチオカルボ二ル）一 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミ ノー 5. 5—ジメチル一 1 , 3—チアジン（化合物 I 一 4 )の製造
Figure imgf000037_0001
I-4
2 —（ 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノー 5 , 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン ( 1 . 0 0 g)、 ト リェチルァミン（ 0. 5 8 g)、 塩化メチレン（ 5 ml)の混合液に、 クロロチォ炭酸ェチル（ 0.5 6 g)を 5分間で滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反 応液に水（ 3 0 ml)を加え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。抽出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口 マトグラフィ一（n—へキサン/酢酸ェチル）にて精製して、 3—（ェチルチオカル ボニル）一 2 —（ 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノー 5 , 5 —ジメチル一 1 , 3 — チアジン（ 0 .7 4 g、 収率 5 6 %)を無色油状物で得た。
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC13 )1.16 (6H， s), 1.21 (6H， d' J = 6.9), 1.36 (3H, t; J = 7.1), 2.63 (2H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.1), 3.15 (1H, q, J = 6.9)， 3.77 (2H, s), 6.79-6.85 (lH,m),7.12-7.16 (2H, m), 7.30-7.36 (1H, m). 実施例 5 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノー 3 —（メチルチオ）チォカル ボニルー 5 , 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン（化合物 I ― 5 )の製造
Figure imgf000037_0002
I-5 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノ一 5 , 5 —ジメチルー 1， 3 —チアジン ( 0 . 2 6 g)、 二硫化炭素（ 0.0 9 g)、 N， N—ジメチルホルムアミ ド（ 2 ml)の 混合液に、 6 0 %水素化ナト リウム（ 0 .0 5 g)を氷冷下で加え、 3 0分間撹袢後、 よう化メチル（ 0. 1 7 g)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水（ 3 0 ml) を加え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（n —へキサン/酢酸ェチル）にて精製して、 2 —（ 2—イソプロピルフエニル）ィ ミノ 一 3 —（メチルチオ）チォカルボ二ルー 5 , 5 —ジメチルー 1， 3 —チアジン（ 0 . 1 4 g、 収率 4 0 %)を黄色結晶で得た。 融点 7 7 — 7 9 °C
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC13 )1.20 (6H, d, J = 6.9), 1.23 (6H， s), 2.65 (3H， s)， 2.68 (2H, s), 3.11 (IH, q, J = 6.9), 4.51 (2H， s), 6.83-6.90 (IH, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.28-7.35 (IH, m). 参考例 2、 参考例 3 と同様に、 以下の参考例 5を行った。
参考例 5 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル） イ ミノー 1 , 3 —チアゾリジン（ィ匕 合物 6 )の製造
Figure imgf000038_0001
( 2—イソプロピルフエニル） イソチオシァネー ト （ 2 .0 0 g) のジェチルェ 一テル （ 2 0 ml) 溶液に、 2 —アミノエ夕ノール （ 0.6 9 g) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた油状物に濃塩酸 （ 5 ml) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却し、 2 0 %水酸化ナト リゥム水溶液 （ 2 5 ml) に注ぎ込み、 塩化メチレン （ 6 0 mU で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラ フィ一 （ n—へキサン/酢酸ェチル） にて精製して、 2 — ( 2—イソプロピルフ ェニル） ィ ミノ— 1， 3 —チアゾリジン （ 1 . 8 0 g、 収率 7 3 %) を白色結晶で得 た。 融点 7 6 — 7 7 °C
iH-NMR ( δ ppm TMS / CDC13 )1.20(6H, d, J=6.7)' 3.15(1H, q, J=6.7), 3.27(2H; t, J = 6.7), 3.67(2H, t, J = 6.7), 6.95-6.99(lH, m )' 7.05-7.19(2H, m ), 7.22- 7.26(1H, m ). 参考例 5で得られた 2 — （ 2 —イソプロピルフエニル）イ ミノー 1 , 3 —チアゾ リジンを用いて、 以下の実施例 6 ~ 7を行った。 実施例 6 3 —（ェチルチオカルボニル）一 2 —（ 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミ ノー 1 , 3 —チアゾリジン（化合物 I 一 6 )の製造
Figure imgf000039_0001
I-6
2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノ一 1 , 3 —チアゾリジン（ 0 . 2 5 g)、 ト リェチルァミ ン（ 0 . 1 5 g)、 塩化メチレン（ 5 ml)の混合液に、 クロロチォ炭酸 ェチル（ 0 . 1 5 g)を 5分間で滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水（ 3 0 ml)を加え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一（n —へキサン/酢酸ェチル）にて精製して、 3 —（ェチルチオカルボニル）一 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）イ ミノー 1 , 3 —チアゾリジン（ 0 . 2 7 g、 収率 7 7 %)を白色結晶で得た。 融点 7 9 — 8 1 °C 1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC13 ) 1.20 (6H; d, J = 6.9), 1.30 (3H, t, J = 7.4), 2.90 (2H， t, J = 7.4), 3.15 (2H, t, J = 7.4), 3.20 (1H, q, J = 6.9), 4.31 (2H, t, J = 7.4)， 6.79-6.82 (1H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m). 実施例 7 2 —（ 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノ— 3 — (メチルチオ）チォカル ボニル— 1 , 3—チアゾリジン（化合物 I 一 7 )の製造
Figure imgf000040_0001
2 — ( 2—イソプロピルフエニル）ィ ミノ一 1 , 3 —チアゾリジン（ 0 . 2 2 g)、 二硫化炭素（ 0 . 0 9 g)、 N， N—ジメチルホルムアミ ド（ 2 ml)の混合液に、 6 0 % 水素化ナト リウム（ 0. 0 5 g)を氷冷下で加え、 3 0分間撹拌後、よう化メチル（ 0 · 1 7 g)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水（ 3 0 ml)を加え、 ジェチルェ 一テル（ 6 0 ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（n—へキサン/酢酸 ェチル）にて精製して、 2 — ( 2 —イソプロピルフエニル）ィ ミノー 3 — (メチルチ ォ）チォカルボニル— 1， 3 —チアゾリジン（ 0 . 1 4 g、 収率 4 5 %)を無色油状物 で得た。
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC13 ) 1.23 (6H, d, J = 6.9), 2.65 (3H, s), 2.90 (2H, t, J= 7.4), 3.20 (1H, q, J = 6.9), 4.45 (2H, t, J = 7.4), 6.79-6.82 (1H, m), 7.07-7.16 (2H， m), 7.28-7.32 (1H, m). 参考例 6 ( 2—メ トキシベンジル） ィソチオシァネ— ト（化合物 8 )の製造
Figure imgf000041_0001
2 —メ トキシベンジルァミン （ 1 . 8 0 g) のジェチルェ一テル （ 2 0 ml) 溶 液に、 チォホスゲン （ 1 . 5 4 g) を氷冷下 1 0分間で滴下し、 室温で 1時間撹拌 した。 反応液に水 （ 3 0 ml) を加え、 ジェチルエーテル （ 6 0 ml) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 （ 2—メ トキシベンジ ル） ィソチオシァネー ト （ 2 . 3 5 g、 収率 9 9 %) を褐色油状物で得た。 iH-NMR ( (J ppm TMS I CDCls )3.86(3H, s), 4.70(2H, s), 6.88 (1H， d, J = 7.4), 6.98(1H, t, J = 7.4), 7.24-7.30(2H, m). 参考例 7 N - ( 2 —メ トキシベンジル） 一 Ν'— ( ヒ ドロキシー 2 , 2—ジ メチル） プロピルチオウレァ（化合物 9 )の製造
Figure imgf000041_0002
( 2 —メ トキシベンジル） イソチオシァネー ト （ 2 . 3 5 g) のジェチルエーテ ル （ 2 0 ml) 溶液に、 3 —ァミノ一 2 , 2—ジメチルプロパノール （ 1 . 3 4 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ n—へキサン Z舴酸ェチル） にて精製して、 N - ( 2 —メ トキシベンジル） 一 Ν'— ( 1 —ヒ ドロキシ一 2 , 2 —ジメチル） プロ ピルチオゥレア （ 3 . 7 0 g、 収率 9 9 %) を無色油状物で得た。
iH-NMR ( δ ppm TMS I CDCI3 )0.82(6H, s ), 3.25(2H, s), 3.55(2H, d， J=6.3), 3.86(3H, s), 4.70(2H, s), 6.50(1H, brs), 6.88(1H, d, J = 7.4), 6.95(1H, t, J = 7.4), 7.24-7.30(2H, m). 参考例 8 2 - ( 2 —メ トキシベンジル） ィ ミノ— 5 , 5 —ジメチルー 1 , 3 —チ ァジン（化合物 1 0 )の製造
Figure imgf000042_0001
N - ( 2 —メ トキシベンジル） 一 Ν'— ( 1 —ヒ ドロキシ一 2 , 2—ジメチル） プロピルチオゥレア （ 3 . 7 0 g) 、 ト リフエニルホスフィ ン （ 3 . 4 4 g) 、 テト ラヒ ドロフラン （ 2 0 ml) の混合液に、 ァゾジカルボン酸ジェチル （ 2 . 2 8 g) を 1 0分間で滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 （ 4 0 ml) を加え、 塩 化メチレン （ 9 0 ml) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン ノ酢酸ェチル） にて精製して、 2 — （ 2 —メ トキシベンジル） イ ミノー 5 , 5 —ジ メチルー 1， 3 —チアジン （ 0 . 8 7 g、 収率 2 5 I) を無色油状物で得た。
iH-NMR ( δ ppm TMS I CDCls )1.05(6H, s,), 2.75(2H, s), 3.23(2H, s), 3.83(3H, s), 4.41(2H, s), 6.86-6.95(lH, m), 7.20-7.30(lH, m), 7.44-7.48 (2H, m). 参考例 8で得られた 2 —（ 2 —メ トキシベンジル）ィ ミノ一 5 , 5 —ジメチルー 1， 3 —チアジンを用いて、 以下の実施例 8〜 9を行った。
実施例 8 3 — (ェチルチオカルボ二ル）一 2 — ( 2 —メ トキシベンジル）ィ ミノ一 5， 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン（化合物 1 — 8 )の製造
Figure imgf000042_0002
10 I-8
2 —（ 2 —メ トキシベンジル）ィ ミノ一 5 , 5 —ジメチル一 1 , 3 —チアジン（ 0 , 2 8 g)、 ト リェチルァミン（ 0 . 1 5 g)、 塩化メチレン（ 5 ml)の混合液に、 ク口 ロチォ炭酸ェチル（ 0 . 1 7 g)を 5分間で滴下し室温で 1時間撹拌した。反応液に 水（ 3 0 ml)を加え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。抽出液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一（n—へキサン/酢酸ェチル）にて精製して、 3 — (ェチルチオカルボ二 ル）一 2 —（ 2—メ トキシペンジル）ィ ミノ一 5， 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン ( 0 .2 0 g、 収率 5 7 %)を無色油状物で得た。
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC13 ) 1.15 (6H， s), 1.25 (3H, t, J = 7.4), 2.69 (2H, s), 2.83 (2H, q, J = 7.4), 3.69 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.86 (IH, d, J = 8.2), 6.96 (IH, t, J = 8.2), 7.26 (1H， t, J = 8.2), 7.55 (IH, t, J = 8.2). 実施例 9 2 —（ 2 —メ トキシベンジル）イ ミノー 3 —（メチルチオ）チォカルボ二 ルー 5 , 5 —ジメチルー 1， 3 —チアジン（化合物 1 — 9 )の製造
Figure imgf000043_0001
2—（ 2 —メ トキシベンジル）ィ ミノー 5， 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン（ 0 . 2 7 g)、 二硫化炭素（ 0.0 9 g)、 N , N—ジメチルホルムアミ ド（ 2 ml)の混合 液に、 6 0 %水素化ナト リウム（ 0 .0 5 g)を氷冷下で加え、 3 0分間撹拌後、 よ う化メチル（ 0 . 1 7 g)を加え、 室温で 2時間撹拌した。反応液に水（ 3 0 ml)を加 え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（n—へ キサン Z酢酸ェチル）にて精製して、 2 — ( 2 —メ トキシベンジル）イ ミノー 3 — (メチルチオ）チォカルボ二ルー 5 , 5 —ジメチルー 1， 3 —チアジン（ 0.2 0 g、 収率 5 7 %)を無色油状物で得た。
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC13 ) 1.25 (6H, s), 2.56 (3H, s), 2.72 (2H， s), 3.85 (3H, s), 4.43 (2H， s), 4.63 (2H, s), 6.86-6.88(2H, m)， 7.20-7.30 (IH, m), 7.44-7.48 (IH, m). 参考例 9 ( 2 —メ トキシフヱネチル） イソチオシァネー ト（化合物 1 2 )の製造
Figure imgf000044_0001
2 —メ トキシフエネチルァミン （ 1 . 9 8 g) のジェチルエーテル （ 2 0 ml) 溶液に、 チォホスゲン （ 1 .5 4 g) を氷冷下 1 0分間で滴下し、 室温で 1時間撹 拌した。 反応液に水 （ 3 0 ml) を加え、 ジェチルエーテル （ 6 0 ml) で抽出した c 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 （ 2 —メ トキシフエネ チル） ィソチオシァネ— ト （ 1 .8 0 g、 収率 7 1 %) を褐色油状物で得た。
iH-NMR ( δ ppm TMS I CDCls )3.00(2H, t, J = 7.4), 3.70(2H， t, J = 7.4), 3.86(3H, s), 6.88-6.95(2H, m), 7.15(1H, d, J = 7.4), 7.24(1H, t, J = 7.4). 参考例 1 0 N— （ 2 —メ トキシフエネチル） - Ν'— ( 1 —ヒ ドロキシ一 2 , 2 ージメチル） プロピルチオウレァ（化合物 1 3 )の製造
Figure imgf000044_0002
( 2 —メ トキシフエネチル） イソチオシァネー ト （ 2 . 3 5 g) のジェチルエー テル（ 2 0 ml )溶液に、 3 —アミノー 2， 2—ジメチルプロパノール（ 1 . 3 4 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ n—へキサン/酢酸ェチル） にて精製して、 N 一 （ 2 —メ トキシフエネチル） 一 N'— （ 1 ーヒ ドロキシ一 2 , 2 —ジメチル） プ ロピルチオゥレア （ 2 .4 5 g、 収率 8 9 %) を無色油状物で得た。
iH-NMR ( 6 ppm TMS I CDCls )0.82(6H, s ), 2.90(2H, t, J = 7.4), 3.25(2H, s), 3.55(2FI, d, J=6.3), 3.70(2H, t, J = 7.4), 3.86(3H, s), 6.50(1H, brs), 6.88-6.95(2H, m), 7.15(1H, m), 7.24(lH， m). 参考例 1 1 2 — ( 2 —メ トキシフエネチル） ィ ミノ一 5 , 5 —ジメチル一 1 , 3 一チアジン（化合物 1 4 )の製造
Figure imgf000045_0001
N— （ 2 —メ トキシフエネチル） 一 Ν'— ( 1 —ヒ ドロキシー 2， 2 —ジメチル） プロピルチオウレァ （ 2.4 0 g) 、 ト リフエニルホスフィ ン （ 2. 1 2 g) 、 テト ラヒ ドロフラン （ 2 0 ml) の混合液に、 ァゾジカルボン酸ジェチル （ 2.2 8 g) を 1 0分間で滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 （4 0 ml) を加え、 塩 化メチレン （ 9 0 ml) で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル） にて精製して、 2 — （ 2 —メ トキシフエネチル） イ ミノー 5 , 5 — ジメチルー 1 , 3 —チアジン （ 0 . 7 0 g、 収率 3 1 %) を無色油状物で得た。
iH-NMR ( δ ppm TMS I CDCls )1.05(6H, s,), 2.72(2H, s), 2.80(2H, t, J = 7.4), 3.25(2H, s), 3.55(2H, d， J=6.3)， 3.83(3H, s), 6.83-6.95(2H, m), 7.15(1H, m)， 7.24(1H, m). 上記参考例 1 1で得られた 2 —（ 2 —メ トキシフエネチル）ィ ミノー 5， 5—ジ メチルー 1 , 3 —チアジンを用いて、 以下の実施例 1 0〜 1 1 を行った。 実施例 1 0 3 —（ェチルチオカルボ二ル）— 2 — ( 2 —メ トキシフエネチル）ィ ミ ノー 5 , 5 —ジメチルー 1 , 3 —チアジン（化合物 I 一 1 0 )の製造 CICOSEt (1.1 eq)
Figure imgf000046_0001
14 1-10
2 —（ 2 —メ トキシフエネチル）ィ ミノー 5， 5 —ジメチル一 1 , 3 —チアジン ( 0 . 2 8 g)、 ト リェチルァミ ン（ 0 . 1 5 g)、 塩化メチレン（ 5 ml)の混合液に、 ク口ロチォ炭酸ェチル（ 0 . 1 5 g)を 3分で滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液に水（ 3 0 ml)を加え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ —（n—へキサン/酢酸ェチル）にて精製して、 2 — ( 2—メ トキシフエ ネチル）ィ ミノー N—（ェチルチオ力ルバモイル）一 5， 5 —ジメチルー 1 , 3 —チ ァジン（ 0 . 2 1 g、 収率 6 0 %)を無色油状物で得た。
1 H - NMR ( δ ppm TMS / CDC1 3 ) 1.11 (6H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.4), 2.61 (2H, s), 2.83 (2H, q; J = 7.4), 2.99-3.05 (2H, m), 3.61-3.66 (2H， m), 3.62 (2H, s), 3.82 (3H, s)， 6.86- 6.91 2H， m), 7.17- 7.26 (2H, m). 実施例 1 1 2 — ( 2 —メ トキシフエネチル）ィ ミノ一 3 — (メチルチオ）チォカル ボニルー 5 , 5 —ジメチルー 1 , 3—チアジン（化合物 I 一 1 1 )の製造
Figure imgf000046_0002
1 ー（ 1 ーメ トキシフエネチル）イ ミノー 5， 5 —ジメチル一 1 , 3 —チアジン ( 0 . 2 8 g)、 二硫化炭素（ 0 . 0 9 g)、 N , N—ジメチルホルムアミ ド（ 2 ml)の 混合液に、 6 0 %水素化ナト リウム（ 0 . 0 5 g)を氷冷下で加え、 3 0分間撹拌後、 よう化メチル（ 0 . 1 7 g)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水（ 3 0 ml) を加え、 ジェチルエーテル（ 6 0 ml)で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧濃縮して得.られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ n 一へキサン/酢酸ェチル）にて精製して、 2 —（ 2—メ トキシフエネチル）ィ ミノー 3 —（メチルチオ）チォカルボニル— 5 , 5 —ジメチルー 1， 3 —チアジン（ 0 . 1 8 g、 収率 5 0 %)を無色油状物で得た。
1 H-NMR ( δ ppm TMS I CDC13 ) 1.19 (6H, s)， 2.55 (3H,s), 2.64 (2H， s), 3.05 (2H, t, J = 7.5), 3.66 (2H, , J = 7.5), 3.84 (3H, s)， 4.35 (2H, s), 6.84- 6.91 (2H, m)， 7.17- 7.30 (2H, m). 上記実施例と同様にして、 以下の表に示される化合物を合成した。 なお、 表中 の左カラムの数字は化合物 N o . を表わす。
(表 1 )
Figure imgf000048_0001
R* R2 R3 4 R5 R6 R7 R8
1-16 H H H H H COSEt Me Me
1-17 F H H H H COSEt Me Me
1-18 CI H H H H COSEt Me Me
1-19 Me H H H H COSEt Me Me
1-20 Et H H H H COSEt Me Me
1-21 Pr H H H H COSEt Me Me
1-22 Bu H H H H COSEt Me Me
1-23 Bus H H H H COSEt Me - Me
1-24 Buf H H H H COSEt Me Me
1-25 Ph H H H H COSEt Me Me
I - 26 CF3 H H H H COSEt Me Me
1-27 OMe H H H H COSEt Me Me
1-28 OEt H H H H COSEt Me Me
1-29 OPr'' H H H H COSEt Me Me
1-30 SMe H H H H COSEt Me Me
1-31 SEt H H H H COSEt Me Me
1-32 SPr'' H H H H COSEt • Me Me
1-33 NMe2 H H H H COSEt Me Me
1-34 H Pr'' H H H COSEt Me Me
1-35 H H CI H H COSEt Me Me
1-36 H H pr. H H COSEt Me Me
1-37 H H NOj H H COSEt Me Me
1-38 Me Me H H H COSEt Me Me
1-39 Me H Me H H COSEt Me Me
1-40 Me H H Me H COSEt Me Me
1-41 Me H H H Me COSEt Me Me
1-42 H Me Me H H COSEt Me Me
1-43 H Me H Me H COSEt Me Me
1-44 Me H CI H H COSEt Me Me (表 2 )
Figure imgf000049_0001
R' R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
1-45 CI H Me H H COSEt Me Me
1-46 Pr, H N02 H H COSEt Me Me
1-47 Pr'' H H H N0; COSEt Me Me
1-48 N02 H NO, H H COSEt Me Me
1-49 Pr H H H H COSMe Me Me
1-50 p「. H H H H COSMe Me Me
1-51 Bus H H H H COSMe Me Me
1-52 H Pr'' H H H COSMe Me Me
1-53 H OMe OMe H H COSMe Me Me
1-54 H -OCH20- H H COSMe Me Me
1-55 H OMe OMe OMe H COSMe Me Me
1-56 Et H H H H CSSMe Me Me
1-57 Bus H H H H CSSMe Me Me
I - 58 CH^OMe H H H H CSSMe Me Me
1-59 CH(Me)OMe H H H H CSSMe Me Me
1-60 OMe H H H H CSSMe Me Me
1-61 OEt H H H H CSSMe Me Me
1-62 S e H H H H CSSMe Me Me
1-63 SEt H H H H CSSMe Me Me
1-64 SPr' H H H H CSSMe Me Me
1-65 SOMe H H H H CSSMe Me Me
1-66 SOjMe H H H H CSSMe Me Me
1-67 SOEt H H H H CSSMe Me Me
1-68 NMe2 H H H H CSSMe Me Me
1-69 H Pr'' H H H CSSMe Me Me
1-70 H H CI H H CSSMe Me Me (表 3 )
Figure imgf000050_0001
R' R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
1-71 Me H Me H H CSSMe Me Me
1-72 Me H H Me H CSSMe Me Me
1-73 Me H H H Me CSSMe Me Me
1-74 H Me Me H H CSSMe Me Me
1-75 H Me H Me H CSSMe Me Me
1-76 OMe OMe H H H CSSMe Me Me
1-77 H OMe OMe H H CSSMe Me Me
1-78 OMe H H OMe H CSSMe Me Me
1-79 OMe H OMe H CSSMe Me Me
1-80 H -OCH-0- H H CSSMe Me Me
1-81 Pr' H N02 H H CSSMe Me Me
1-82 Pr' H H H N02 CSSMe Me Me
1-83 H OMe OMe OMe H CSSMe Me Me
1-84 Pr'' H H H H CSSEt Me Me
1-85 Bus H H H H CSSEt Me Me
1-86 OEt H H H H CSSEt Me Me
1-87 SMe H H H H CSSEt Me Me
1-88 H Pr' H H H CSSEt Me Me
1-118 H OEt OEt H H CSSMe Me Me
1-119 OMe H Me H H CSSMe Me Me
1-120 OMe H H Me H CSSMe Me Me
1-121 H OMe Me H H CSSMe Me Me
1-122 Me Me H H H CSSMe Me Me
1-123 N(Me)Ac H H H H CSSMe Me Me (表 4) o
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0003
(表 5)
Figure imgf000051_0002
R' R2 R3 门 R6 R7 R8
1-101 H H CI 1 COSEt Me Me
1-102 H H CI 1 CSSMe Me Me
CI H CI 2 COSEt Me Me
1-104 CI H CI 2 CSSMe Me Me (表 6 )
Figure imgf000052_0001
R6 W
1-105 COSEt
1-106 COSEt
1-107 COSEt
N
1-108 COSEt づ N
1-109 COSEt
N
1-110 COSEt
N
1-111 COSEt
N
1-112 COSEt s
N
1-113 CSSMe
S
1-114 CSSMe
N
1-115 CSSMe づ N
1-116 CSSMe
1-117 CSSMe
N (表 7 )
Figure imgf000053_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 Ft7 R8
1-124 H H OEt H H CSSMe Me Me
1-125 H OEt H H H CSSMe Me Me
1-126 H H OMe H H CSSMe Me Me
1-127 H OMe H H H CSSMe Me Me
1-128 H OEt OMe H H CSSMe Me Me
1-129 H OPr OMe H H CSSMe Me Me
1-130 H OEt OEt H H CSSMe Me Me
1-131 H H OPr H H CSSMe Me Me
1-132 H OPr H H H CSSMe Me Me
1-133 H H OBu H H CSSMe Me Me
1-134 H OBu H H H CSSMe Me Me
1-135 H OMe OEt H H CSSMe Me Me
1-136 H OMe OPr H H CSSMe Me Me
1-137 H OBu OMe H H CSSMe Me Me
1-138 H H OPr' H H CSSMe Me Me
1-139 H OPr' H H H CSSMe Me Me
1-140 H H H H H CSSMe Me Me
1-141 F H H H H CSSMe Me Me
1-142 CI H H H H CSSMe Me Me
1-143 H CI H H H CSSMe Me Me
1-144 Me H H H H CSSMe Me Me
1-145 H Me H H H CSSMe Me Me
1-146 H H Me H H CSSMe Me Me
1-147 H Bu H H H CSSMe Me Me
1-148 H H Bu H H CSSMe Me Me
(表 8 )
Figure imgf000054_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
1-149 Bu( H H H H CSSMe Me Me
1-150 H H Et H H CSSMe Me Me
1-151 H Et H H H CSSMe Me Me
1-152 H H F H H CSSMe Me Me
1-153 H F H H H CSSMe Me Me
1-154 H H Pr' H H CSSMe Me Me
Morph ① IIo
-155 H H H H CSSMe Me Me lino
-156 H Ac H H H CSSMe Me Me -157 H H Br H H CSSMe Me Me -158 H Br H H H CSSMe Me Me -159 Br H H H H CSSMe Me Me
C(Me) =
-160 H H Π Π b Me Me Me
NOMe
-161 H H Ac H H CSSMe Me Me -162 H H H H CSSMe Me Me -163 OPr' H H H H CSSMe Me Me -164 Pr H H H H CSSMe Me Me -165 CF3 H H H H CSSMe Me Me -166 H H OPh H H CSSMe Me Me -167 H H Pr H H CSSMe Me Me -168 H H Bu' H H CSSMe Me Me -169 H CF3 H H H CSSMe Me Me -170 H H CF3 H H CSSMe Me Me -171 Pr'. H NHAc H H CSSMe Me Me -172 Pr' H H H NHAc CSSMe Me Me -173 H COOMe H H OMe CSSMe Me Me
(表 9 )
Figure imgf000055_0001
(表 1 0 )
Figure imgf000056_0001
(表 1 1 )
Figure imgf000057_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
1-224 OMe H CON H Me H H CSSMe Me Me
1-225 OCH F2 H H H H CSSMe Me Me
1-226 H 〇CH F2 H H H CSSMe Me Me
1-227 H NEt2 H H H CSSMe Me Me
1-228 NMe2 H CI H H CSSMe Me Me
1-229 NMe2 H F H H CSSMe Me Me
1-230 NMe2 H H F H CSSMe Me Me
1-231 NMe2 H Et H H CSSMe Me Me
1-232 NMe2 H H Et H CSSMe Me Me
1-233 NMe2 H CI H H CSSEt Me Me
1-234 NMe2 H F H H CSSEt Me Me
1-235 NMe2 H Et H H CSSEt Me Me
1-236 Pr H H H H CSSBu5 Me Me
1-237 Pr H H H H CSSBu' Me Me
1-238 Pr H H H H CSNH Me Me Me
1-239 Me NMe2 H H H CSSMe Me Me
1-240 NMe2 OMe H H H CSSMe Me Me
1-241 H NMe2 Me H H CSSMe Me Me
1-242 NMe2 CI H H H CSSMe Me Me
1-243 H NMe2 OMe H H CSSMe Me Me
1-244 Pr H H H H CSSEt Et Et
1-245 Pr H H H H Me Me Me
1-246 Pr H H H H Pr Me Me
1-247 Pr H H H H Pr' Me Me
1-248 Pr H H H H Bu'' Me Me
(表 1 2 )
Figure imgf000058_0001
(表 1 3 )
Figure imgf000059_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
1-262 NMea H OMe H H CSSMe Me Me
1-263 NMe2 H H OMe H CSSMe Me Me
1-264 Me NEt2 H H H CSSMe Me Me -265 H NEt2 Me H H CSSMe Me Me -266 H N Et2 OMe H H CSSMe Me Me -267 Bus H H H H CSSMe Et Et -268 Pr'. H H H H CSSMe Pr Pr -269 Pr'' H H H H CSSMe -(CH2)4 - -270 Pr'' H H H H CSSMe -(CH2)5-
(表 1 4 )
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
上記の表に示される化合物の物性データ （融点、 H— NMR) を以下の表に 示す。
(表 1 5 )
Figure imgf000061_0001
囊vu O8 oofcldAV :
Figure imgf000062_0001
(表 1 7 )
Figure imgf000063_0001
(表 1 8 )
Figure imgf000064_0001
(表 1 9 )
Figure imgf000065_0001
(表 2 0 )
Figure imgf000066_0001
(表 2 1 )
Figure imgf000067_0001
(表 2 2 )
Figure imgf000068_0001
(表 2 3 )
Figure imgf000069_0001
(表 24)
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
( 9 Ζ -)
S8T90/OOdf/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV OL
Figure imgf000072_0001
(9 z )
S8T90/00df/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV IL
Figure imgf000073_0001
U Z )
S8T90/00df/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV ZL
Figure imgf000074_0001
( 8 S辇）
S8T90/OOdf/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV
Figure imgf000075_0001
( 6 Z )
S8T90/00df/X3d Z.0861/10 OAV
Figure imgf000076_0001
9L
Figure imgf000077_0001
( τ ε輋）
S8T90/00df/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV 9L
Figure imgf000078_0001
ε拏）
S8T90/00df/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV LL
Figure imgf000079_0001
( ε ε辇）
S8T90/OOdf/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV
•(s
'Ηΐ) 6·9 '(s CH2) Ζ6·9 '(s 'ΗΖ) Lff ' (f L=C (& Ή2) fZ'£ *(s
Ή9) M'Z '(s Ή2) 9 '(^' =f Ήε) CS'l '(s 'Η9) ZZ'\ Οο88-98
•(s (H2) C6"9 '(s
'Ηΐ) £8·9 '(s Ή2) OS ' '(s Ή9) 89'2 '(s Ή2) 9·Ζ '(s CHC)
S9 '(9' =Γ 't Ή2) 09 '（s Ή9) ZZ'\ c(9'A=f 'HS) ·ΐ Z£Z-l
•(9'i=f 'P 'Ηΐ) 86*9 '(s 'Ηΐ) 8·9 '(9· ニ f 'Ρ 'Ηΐ)
08·9 '(s Ή2) '(s Ή9) \ί'Ζ '(9' =Γ 'b 'Η2) L9'Z '(s
'HZ) 99 ((s 'Η8) Ζ9·Ζ '(9'i=f ' Ήε) 3Ζ·ΐ '(s 'Η9) εζ·ΐ \£Z-l
"(in 'Ηΐ) 86·9- S6'9 '(m 'ΗΖ) 6 9- W 9'(s TO
6f c(s Ή9) 99·2 '(s fH2) 9 c(s Ή8) 9"2 '(s 'Η9) 12-ΐ Οο98-38 0C2-I
'(2'9 'S*8=f 'PP Ήΐ) S6,9'(iD Ή2) 0 9- OS'9 '(s Ή2)
8 · c(s CH9) 0 2 c(s Ή2) S9"2 '(s (HS) 29"2 '(s eH9) £Z' \ -\ζ\ 622-1
•(s 'Ηΐ) S6'9'(s (HZ) 06 '9 '(s Ή2)
'(s Ή9) OL'Z '(s ΉΖ) 9 '（s Ήδ) 19 '(s CH9) \Z'\ 8Ζ2-Ι
•(2-8=f 'Ηΐ) 6ΓΑ '(£'Ζ 'Ζ'8=Γ 'ΡΡ Ήΐ) 6 ·9
' ·Ζ'Ζ·8二 ί1 'ΐ'Ρ 'Ηΐ) θε·9 '(s Ήΐ) 62'9
'(s Ή2) ' e(0'A=f 'b 'Η ) SC'C '(s Ή2) 99*2
'(s ΉΟ £9'2 '(s Ή9) ZZ'\ '(0" =Γ (H9) Γΐ 0。ε8-ΐ8
(in 'ΗΖ) 9T' -T1- '(s 'ΗΖ) 90- -ΟΟ'Ζ '(2Ή=Γ Ήΐ)
OS'9 '(s ' Ζ) ΐ '(s 'ΗΖ) 89 '(s Ήε) '(s 'Η9) ίΖ'\ 9ΖΖ-Ι
(Η ) 9Z'L-fO'L '(9"^=f 'Ηΐ)
6 ·9 '(s 'Η2) '(s Ή2) 89 '(s CHC) 9 '(s 'Η9) εΖ·ΐ 。。U- 69 922-1
(ε·ι=Γ 'ρ 'ΗΪ) 6fi 'ΗΪ) εε·Α- οε· '（6· 'ρ Ήΐ)
96·9 '(sjq 'Ηΐ) 99·9 '(s 'Η2) IS^ '(s (HS) 8'S '(6^=Γ
'Ρ ΉΟ L6'Z '(s 'ΗΖ) 99 '(s Ήε) Ζ9'Ζ '(s 'Η9) ·ΐ ΗΖ-1
•(2*8 = f 'Ρ ' Ζ) 8Ζ· '(2'8=Γ (Ρ 'Η2) 86·9 '(s 'ΗΖ)
OS - ((f'L=C 'b 'ΗΖ) 2Z'£ '(0· ニ f ' s Ήΐ) \6'Ζ '(s 'ΗΖ)
S9"2 '(fL^C Ήε) Π' '(0'Ζ=Γ 'Ρ 'Η9) 9ΖΊ '(s 'Η9) ΖΖΊ -i
(εΙ3Η3) Η WN °Ν
亡, 粜 呦
( ε辇）
S8T90/00df/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV 6L
Figure imgf000081_0001
( s ε拏）
S8T90/00df/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV
Figure imgf000082_0001
(表 3 7 )
物性
No 融点 NMR (CHC13)
1-256 75-76°C 1.03 (3H， t， J=7.6), 1.22 (6H, s), 1.76 (2H, sext, J= 7.6),
2.63 (3H, s)， 2.65 (2H, s), 4.24 (2H, t， J=7.6), 4.51 (2H, s), 6.76 (1H， d, J=8.1), 7.35 (IH, dd, J=8.1, 2.1), 7.92 (1H， d, J=2.1).
1-257 74-76°C 1.24 (6H, s)， 1.36 (6H, d, J=6.3), 2.63 (3H, s)， 2.70 (2H, s), 4.51 (2H, s)， 5.28 (1H， sept, J=6.3), 6.70 (IH, d, J=8.1), 7.32 (IH, dd, J=8.1, 2.1)， 7.92 (IH, d, J=2.1).
1-258 102- 1.23 (6H， s), 2.58 (3H, s)， 2.63 (2H, s), 2.69 (3H, s),4.51
104°C (2H, s)， 7.20-7.26 (2H, m), 8.21 (1H， d， J=2.1).
1-259 81-83°C 1.23 (6H, s), 1.38 (3H， t, J=7.3), 2.63 (3H, s), 2.63 (2H, s)， 3.18 (2H， q, J=7.3), 4.51 (2H, s)， 7.15-7.26 (2H, m)， 8.21 (IH, d, J=2.1).
1-260 78-79°C 1.05 (3H, t， J = 7,4)， 1.23 (6H， s)， 1.75 (2H, sext, J=7.3),
2.63 (3H， s), 2.65 (2H, s), 3.15 (2H, t, J=7.4),
4.51 (2H, s), 7.15-7.26 (2H, m), 8.20 (IH, d, J=2.1).
1-261 102- 1.23 (6H， s)， 1.40 (6H， d, J=6.6), 2.63 (3H, s)，
103°C 2.66 (2H， s)， 4.00 (1H， sept, J=6.6), 4.51 (2H, s), 7.15-7.26
(2H, m), 8.22 (IH, d, J=2.1).
1-262 109- 1.22 (6H, s), 2.61 (3H, s), 2.65 (2H, s)， 2.70 (6H, s), 3.80 110。C (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.47 (IH, dd, J=7.9, 2.1), 6.56 (1H， d , J=2.1 ) , 6.95 (1H， d, J=7.9).
1-263 99 - 1.22 (6H, s)， 2.62 (3H, s), 2.63 (2H, s)， 2.64 (6H, s), 3.78 100°C (3H, s), 4.48 (2H, s)， 6.59 (1H， d, J=2.1), 6.64 (1H， dd,
J=7.9, 2.1), 6.98 (IH, d， J=7.9).
1-264 114- 0.98 (6H, t， J=7.0), 1.23 (6H, s), 2.16 (3H， s)， 2.63 (3H， 115°C s), 2.64 (2H， s), 2.98 (4H, q, J=7.0), 4.52 (2H, s)，6.65
(IH, d， J=7.9), 6.89 (IH, d, J=7.9), 7.13 (IH, t， J=7.9).
1-265 66-67°C 0.98 (6H, t, J=7.0), 1.23 (6H, s)， 2.16 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.64 (2H, s)， 2.98 (4H， q, J=7.0), 4.52 (2H, s)， 6.63 (IH, dd, J二 7.9,2.1)， 6.70 (IH, d ， J=2.1),
7.16 (1H， d, J = 7.9).
1-266 88- 90°C 1.04 (6H, t, J=7.0), 1.24 (6H， s), 2.63 (3H， s), 2.67 (2H, s), 3.17 (4H, q, J=7.0), 3.86 (3H， s)， 4.51 (2H, s), 6.67 (IH, s)， 6.70 (IH, d ， J=7.9), 6.85 (IH, d , J=7.9).
Ήΐ) WL-eZ-L ' TO \Z'L-WL '(m 'Ηΐ) 68·9 '(s 'Η2)
'f e(6-9=f '^das Ήΐ) 60'C '(s 'ΗΖ) A9 '(s (HS) S9"Z
*(ιπ 'Η2) 08·ΐ- 9 ·ΐ ' Ή8) 3·ΐ- ΐ '(6"9=Γ 'Ρ eH9) \Z'\ 0 2-Ι
(πι CH1) £-L-0Z'L 'Η2) 0Ζ· - £ΐ· ' 'Ηΐ)
6·9_06·9 '(s 'ΗΖ) '(6"9=f d9S 'Ηΐ) 60'S '(s (HZ)
'(s Ήε) 9 '(m 'Η8) 88·ΐ-99·ΐ '(6·9=Γ 'Ρ 'Η9) ΙΖΊ 692-1
(m (HI)
ε· -ΐε· '(m (HZ) 'Ηΐ) Ζ6·9- 88·9 '(s 'Η2)
' '(6·9=Γ ^das Ήΐ) Οΐ·ε '(s Ήδ) S9'Z '(s 'ΗΖ) Ζ9 Οο89ΐ
'(ιπ (Η8) ^g-l-S2"l '(6"9=f 'Ρ 'Η9) \Ζ'\ '(m 'Η9) S6'0-68'0 -191 89Ζ-Ι
(m ΉΟ Z'L-Zl'L
'(πι ΉΤ) Ζ6·9 - 68·9 <(S*Sl=f 'Ρ Ήΐ) 63"^ '(S*ST=f 'Ρ 'Ηΐ)
εε· '(6·9二 ί1 ' s Ήΐ) ίΠ '(s ΉΟ 99'2 '(s ΉΖ) S9
'("i (Η9) 99·ΐ-ΐ3-ΐ 4(6'9=Γ 'Ρ Ήε) 8ΐΊ '(™ 'Η6) Ζ6·0- Ζ8·0 -881
(εΙ3Η3) Η WN 躍 ON 粜 呦
^呦
( 8 ε輋）
S8T90/00df/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV 88
Figure imgf000085_0001
( 6 ε拏）
S8T90/OOdf/X3d .086Ϊ/Ϊ0 OAV (表 4 0 )
Figure imgf000086_0001
本発明化合物には、 以下の表に示される化合物も含まれる。 これらの化合物は、 上記実施例と同様に合成することができる。 なお、 表中の左カラムの数字は化合 物 N o . を表わす。
(表 4 1 一 A )
Figure imgf000087_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
A-l H Pr H H H CSSMe Me Me
A-2 Pr' H CI H H CSSMe Me Me
A-3 H Bus H H H CSSMe Me Me
A-4 H H Bus H H CSSMe Me Me
A-5 OPr H H H H CSSMe Me Me
A-6 OBu H H H H CSSMe Me Me
A-7 H SEt H H H CSSMe Me Me
A-8 H H SEt H H CSSMe Me Me
A-9 H SPr' H H H CSSMe Me Me
A-10 H H SPr' H H CSSMe Me Me
A-l l H OCH F2 H H H CSSMe Me Me
A-12 rr 1_|
Π Ι Μ Θ2 u Π Π P Q Q IVlI 0 Θ Ivl σ
A-13 Pr' NMe2 H H H CSSMe Me Me
A- 14 Et Et H H H CSSMe Me Me
A-15 H Et Et H H CSSMe Me Me
A- 16 Bu' H H H H CSSMe Me Me
A-17 H Bu' H H H CSSMe Me Me
A-18 H H Bu' H H CSSMe Me Me
A-19 H N(Me) Et H H H CSSMe Me Me
A-20 H N(Me) Pr H H H CSSMe Me Me
A-21 N Pr2 H H H H CSSMe Me Me
A-22 H NPr2 H H H CSSMe Me Me
A-23 H H NPr2 H H CSSMe Me Me
A-24 H NPr2 Me H H CSSMe Me Me
A-25 H Bu' H H H CSSMe Me Me
(表 4 1 一 B)
Figure imgf000088_0001
□1 R4 R5 R6 □ 8 Π r Π Π Π Π
LJ
A- o r>L| LJ l_l
Π Π Π Π U 1 VI Θ Me
A-27 H H CH20Me H H CSSMe Me Me
A-28 CH20Et H H H H CSSMe Me Me
A-29 H C^OEt H H H CSSMe Me Me
A-30 H H CH20Et H H CSSMe Me Me
A-31 CH,S e H H H H CSSMe Me Me
A LJ u u u
Π し ne Π Π Π リ O IVI ti IVI σ IVI c
A-33 H H CH2SMe H H CSSMe Me Me
A-34 CH2SEt H H H H CSSMe Me Me
A-35 H CH2SEt H H H CSSMe Me Me
A-36 H H CH2SEt H H CSSMe Me Me
A-37 CH!NMe; H H H H CSSMe Me Me
|_| u u
Π し M Π Π Π IVI Θ ΙνΙΘ ΙνΙΘ
A-39 H H CH2NMe2 H H CSSMe Me Me
A-40 CH2NEt, H H H H CSSMe Me Me
A-41 H CH!NEt! H H H CSSMe Me Me
A-42 H H CH!NEt! H H CSSMe Me Me
ΟΟΗ,ΟΗ,ΟΜ
A-43 H H H H CSSMe Me Me e
A-44 H 0CH,CH;0Me H H H CSSMe Me Me
OCH!CH!OM
A-45 H H H H CSSMe Me Me e
OCH!CH^SM
A-46 H H H H CSSMe Me Me e
A-47 H OCH^CH!SMe H H H CSSMe Me Me
0CH2CH!SM
A-48 H H H H CSSMe Me Me e
OCH!CH!NM
A-49 H H H H CSSMe Me Me
A-50 H OCH!CH^NMe! H H H CSSMe Me Me (表 4 1一 C)
Figure imgf000089_0001
(表 4 2 )
Figure imgf000090_0001
(表 4 3 )
Figure imgf000091_0001
R1 R2 Ft3 R4 Rb RD FT R
B-26 H Bus H H H COSMe Me Me
B-27 H Bu' H H H COSMe Me Me
B-28 H OMe H H H COSMe Me Me
B-29 H OEt H H H COSMe Me Me
B-30 H OPr H H H COSMe Me Me
B-31 H OCHF2 H H H COSMe Me Me
B-32 H OCF3 H H H COSMe Me Me
B-33 H CF3 H H H COSMe Me Me
B-34 H SMe H H H COSMe Me Me
B-35 H SEt H H H COSMe Me Me
B-36 H SPr' H H H COSMe Me Me
B-37 H NMe2 H H H COSMe Me Me
B-38 H NEt2 H H H COSMe Me Me
B-39 H H CI H H COSMe Me Me
B-40 H H Br H H COSMe Me Me
B-41 H H Me H H COSMe Me Me
B-42 H H Pr H H COSMe Me Me
B-43 H H Bu H H COSMe Me Me
B-44 H H Bu' H H COSMe Me Me
B-45 H H Bus H H COSMe Me Me
B-46 H H Bu' H H COSMe Me Me
B-47 H H OMe H H COSMe Me Me
B-48 H H OEt H H COSMe Me Me
B-49 H H OPr H H COSMe Me Me
B - 50 H H OCHF2 H H COSMe Me Me
(表 4 4 )
Figure imgf000092_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 FT R8
B-51 H H OCF3 H H COSMe Me Me
B-52 H H CF3 H H COSMe Me Me
B-53 H H SMe H H COSMe Me Me
B-54 H H SEt H H COSMe Me Me
B-55 H H SPr' H H COSMe Me Me
B-56 H H NMe2 H H COSMe Me Me
B-57 H H NEt2 H H COSMe Me Me
B-58 Me Me H H H COSMe Me Me
B-59 H Me Me H H COSMe Me Me
B-60 Et Et H H H COSMe Me Me
B-61 H Et Et H H COSMe Me Me
B-62 OMe Me H H H COSMe Me Me
B-63 OMe H Me H H COSMe Me Me
B-64 NMe2 Me H H H COSMe Me Me
B-65 H NMe2 Me H H COSMe Me Me
B-66 Me NMe2 H H H COSMe Me Me
B-67 N e2 CI H H H COSMe Me Me
B-68 Me N Et2 H H H COSMe Me Me
B-69 H N Et2 Me H H COSMe Me Me
B-70 Pr' H F H H COSMe Me Me
(表 4 5
Figure imgf000093_0001
(表 4 6 )
Figure imgf000094_0001
(表 47 )
Figure imgf000095_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
C-51 H H CF3 H H CSSEt Me Me
C-52 H H SMe H H CSSEt Me Me
C-53 H H SEt H H CSSEt Me Me
C-54 H H SPr' H H CSSEt Me Me
C-55 H H NMe2 H H CSSEt Me Me
C-56 H H NEt2 H H CSSEt Me Me
C-57 Me Me H H H CSSEt Me Me
C-58 H Me Me H H CSSEt Me Me
C-59 Et Et H H H CSSEt Me Me
C-60 H Et Et H H CSSEt Me Me
C-61 OMe Me H H H CSSEt Me Me
C-62 OMe H Me H H CSSEt Me Me
C-63 NMe2 Me H H H CSSEt Me Me
C-64 H NMe2 Me H H CSSEt Me Me
C-65 Me NMe2 H H H CSSEt Me Me
C-66 NMe2 CI H H H CSSEt Me Me
C-67 Me NEt2 H H H CSSEt Me Me
C-68 H NEt2 Me H H CSSEt Me Me
C-69 Pr'' H F H H CSSEt Me Me
C-70 OMe H OMe H H CSSEt Me Me
C-71 H OMe OMe H H CSSEt Me Me
C-72 H OMe OEt H H CSSEt Me Me
C-73 H OEt OMe H H CSSEt Me Me
C-74 H OEt OEt H H CSSEt Me Me
C-75 OMe H Me H H CSSEt Me Me
(表 48
Figure imgf000096_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
D-l Br H H H H COSEt Me Me
D-2 Bu' H H H H COSEt Me Me
D-3 OPr H H H H COSEt Me Me
D-4 OCHF2 H H H H COSEt Me Me
D-5 OCF3 H H H H COSEt Me Me
D-6 NEt2 H H H H COSEt Me Me
D-7 H CI H H H COSEt Me Me
D-8 H Br H H H COSEt Me Me
D-9 H Et H H H COSEt Me Me
D-10 H Pr H H H COSEt Me Me
D-ll H Bu H H H COSEt Me Me
D-12 H Bu' H H H COSEt Me Me
D-13 H Bus H H H COSEt Me Me
D-14 H Bu( H H H COSEt Me Me
D-15 H OEt H H H COSEt Me Me
D-16 H OPr H H H COSEt Me Me
D-17 H OCHF2 H H H COSEt Me Me
D-18 H OCF3 H H H COSEt Me Me
D-19 H CF3 H H H COSEt Me Me
D-20 H SMe H H H COSEt Me Me
D-21 H SEt H H H COSEt Me Me
D-22 H SPr' H H H COSEt Me Me
D-23 H NMe2 H H H COSEt Me Me
D-24 H NEt2 H H H COSEt Me Me
D-25 H H Br H H COSEt Me Me
(表 4 9 )
Figure imgf000097_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
D-26 H H Et H H COSEt Me Me
D-27 H H Pr H H COSEt Me Me
D-28 H H Bu H H COSEt Me Me
D-29 H H Bu' H H COSEt Me Me
D-30 H H Bus H H COSEt Me Me
D-31 H H Buf H H COSEt Me Me
D-32 H H OMe H H COSEt Me Me
D-33 H H OEt H H COSEt Me Me
D-34 H H OPr H H COSEt Me Me
D-35 H H OCHF2 H H COSEt Me Me
D-36 H H OCF3 H H COSEt Me Me
D-37 H H CF3 H H COSEt Me Me
D-38 H H SMe H H COSEt Me Me
D-39 H H SEt H H COSEt Me Me
D-40 H H SPr' H H COSEt Me Me
D-41 H H NMe2 H H COSEt Me Me
D-42 H H NEt2 H H COSEt Me Me
D-43 Et Et H H H COSEt Me Me
D-44 H Et Et H H COSEt Me Me
D-45 OMe Me H H H COSEt Me Me
D-46 OMe H Me H H COSEt Me Me
D-47 NMe2 Me H H H COSEt Me Me
D-48 H NMe2 Me H H COSEt Me Me
D-49 H OEt OMe H H COSEt Me Me
D-50 H OEt OEt H H COSEt Me Me
(表 5 0 )
Figure imgf000098_0001
(表 5 1 )
Figure imgf000099_0001
(表 5 2 )
Figure imgf000100_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
E-51 H H Bu' H H CSSMe Et Et
E-52 H H Bus H H CSSMe Et Et
E-53 H H Bu' H H CSSMe Et Et
E-54 H H OMe H H CSSMe Et Et
E-55 H H OEt H H CSSMe Et Et
E-56 H H OPr H H CSSMe Et Et
E-57 H H OPr' H H CSSMe Et Et
E-58 H H OCHF2 H H CSSMe Et Et
E-59 H H OCF3 H H CSSMe Et Et
E-60 H H CF3 H H CSSMe Et Et
E-61 H H SMe H H CSSMe Et Et
E-62 H H SEt H H CSSMe Et Et
E-63 H H SPr' H H CSSMe Et Et
E-64 H H NMe2 H H CSSMe Et Et
E-65 H H NEt2 H H CSSMe Et Et
E-66 Me NMe2 H H H CSSMe Et Et
E-67 NMe2 CI H H H CSSMe Et Et
E-68 Me NEt2 H H H CSSMe Et Et
E-69 H NEt2 Me H H CSSMe Et Et
E-70 Pr' H F H H CSSMe Et Et
E-71 OMe H OMe H H CSSMe Et Et
E-72 H OMe OMe H H CSSMe Et Et
E-73 H OMe OEt H H CSSMe Et Et
E-74 H OEt OMe H H CSSMe Et Et
E-75 H OEt OEt H H CSSMe Et Et
(表 5 3 )
Figure imgf000101_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 FT R8
F-l H H H H H CSSMe Pr Pr
F-2 CI H H H H CSSMe Pr Pr
F-3 Br H H H H CSSMe Pr Pr
F-4 Me H H H H CSSMe Pr Pr
F-5 Et H H H H CSSMe Pr Pr
F-6 Pr H H H H CSSMe Pr Pr
F-7 Bu H H H H CSSMe Pr Pr
F-8 Bu' H H H H CSSMe Pr Pr
F-9 Bu' H H H H CSSMe Pr Pr
F-10 OMe H H H H CSSMe Pr Pr
F-l l OEt H H H H CSSMe Pr Pr
F-12 OPr' H H H H CSSMe Pr Pr
F-13 OPr H H H H CSSMe Pr Pr
F-14 OCH F2 H H H H CSSMe Pr Pr
F-15 OCF3 H H H H CSSMe Pr Pr
F-16 CFg H H H H CSSMe Pr Pr
F-17 SMe H H H H CSSMe Pr Pr
F-18 SEt H H H H CSSMe Pr Pr
F-19 SPr' H H H H CSSMe Pr Pr
F-20 NMe2 H H H H CSSMe Pr Pr
F-21 NEt2 H H - H H CSSMe Pr Pr
F-22 H CI H H H CSSMe Pr Pr
F-23 H Br H H H CSSMe Pr Pr
F-24 H Me H H H CSSMe Pr Pr
F-25 H Et H H H CSSMe Pr Pr
(表 5 4 )
Figure imgf000102_0001
(表 5 5 )
Figure imgf000103_0001
R1 R2 R3 R4 R5 Re Ft7 R8
F-51 H H Bu' H H CSSMe Pr Pr
F-52 H H Bus H H CSSMe Pr Pr
F-53 H H Bu' H H CSSMe Pr Pr
F-54 H H OMe H H CSSMe Pr Pr
F-55 H H OEt H H CSSMe Pr Pr
F-56 H H OPr H H CSSMe Pr Pr
F-57 H H OPr' H H CSSMe Pr Pr
F-58 H H OCH F2 H H CSSMe Pr Pr
F-59 H H OCF3 H H CSSMe Pr Pr
F-60 H H CF3 H H CSSMe Pr Pr
F-61 H H SMe H H CSSMe Pr Pr
F-62 H H SEt H H CSSMe Pr Pr
F-63 H H SPr' H H CSSMe Pr Pr
F-64 H H NMe2 H H CSSMe Pr Pr
F-65 H H NEt2 H H CSSMe Pr Pr
F-66 Me NMe2 H H H CSSMe Pr Pr
F-67 NMe2 CI H H H CSSMe Pr Pr
F-68 Me NEt2 H H H CSSMe Pr Pr
F-69 H NEt2 Me H H CSSMe Pr Pr
F-70 Bus H H H H CSSMe Pr Pr
F-71 O e H OMe H H CSSMe Pr Pr
F-72 H OMe OMe H H CSSMe Pr Pr
F-73 H OMe OEt H H CSSMe Pr Pr
F-74 H OEt OMe H H CSSMe Pr Pr
F-75 H OEt OEt H H CSSMe Pr Pr
(表 5 6 )
Figure imgf000104_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 Ft7 R8
G-l H H H H H CSSEt Et Et
G-2 CI H H H H CSSEt Et Et
G-3 Br H H H H CSSEt Et Et
G-4 Me H H H H CSSEt Et Et
G-5 Et H H H H CSSEt Et Et
G-6 Pr H H H H CSSEt Et Et
G-7 Bu H H H H CSSEt Et Et
G-8 Bu'. H H H H CSSEt Et Et
G-9 Bu' H H H H CSSEt Et Et
G-10 OMe H H H H CSSEt Et Et
G-l l OEt H H H H CSSEt Et Et
G-12 OPr' H H H H CSSEt Et Et
G-13 OPr H H H H CSSEt Et Et
G-14 OCH F, H H H H CSSEt Et Et
G-15 OCF3 H H H H CSSEt Et Et
G-16 CF3 H H H H CSSEt Et Et
G-l 7 SMe H H H H CSSEt Et Et
G-18 SEt H H H H CSSEt Et Et
G-19 SPr' H H H H CSSEt Et Et
G-20 NMe2 H H H H CSSEt Et Et
G-21 N Et2 H H H H CSSEt Et Et
G-22 H CI H H H CSSEt Et Et
G-23 H Br H H H CSSEt Et Et
G-24 H Me H H H CSSEt Et Et
G-25 H Et H H H CSSEt Et Et
(表 5 7 )
Figure imgf000105_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 FT R8
G-26 H Pr H H H CSSEt Et Et
G-27 H Pr'' H H H CSSEt Et Et
G-28 H Bu H H H CSSEt Et Et
G-29 H Bu' H H H CSSEt Et Et
G-30 H Bus H H H CSSEt Et Et
G-31 H Bu' H H H CSSEt Et Et
G-32 H OMe H H H CSSEt Et Et
G-33 H OEt H H H CSSEt Et Et
G-34 H OPr H H H CSSEt Et Et
G-35 H OPr' H H H CSSEt Et Et
G-36 H OCH F2 H H H CSSEt Et Et
G-37 H OCF3 H H H CSSEt Et Et
G-38 H CF3 H H H CSSEt Et Et
G-39 H SMe H H H CSSEt Et Et
G-40 H SEt H H H CSSEt Et Et
G-41 H SPr' H H H CSSEt Et Et
G-42 H N e2 H H H CSSEt Et Et
G-43 H NEt2 H H H CSSEt Et Et
G-44 H H CI H H CSSEt Et Et
G-45 H H Br H H CSSEt Et Et
G-46 H H Me H H CSSEt Et Et
G-47 H H Et H H CSSEt Et Et
G-48 H H Pr H H CSSEt Et Et
G-49 H H Pr' H H CSSEt Et Et
G-50 H H Bu H H CSSEt Et Et
(表 5 8 )
Figure imgf000106_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
G-51 H H Bu'' H H CSSEt Et Et
G-52 H H Bus H H CSSEt Et Et
G-53 H H Bu' H H CSSEt Et Et
G-54 H H OMe H H CSSEt Et Et
G-55 H H OEt H H CSSEt Et Et
G-56 H H OPr H H CSSEt Et Et
G-57 H H OPr'. H H CSSEt Et Et
G-58 H H OCH F2 H H CSSEt Et Et
G-59 H H OCF3 H H CSSEt Et Et
G-60 H H CF3 H H CSSEt Et Et
G-61 H H SMe H H CSSEt Et Et
G-62 H H SEt H H CSSEt Et Et
G-63 H H SPr'. H H CSSEt Et Et
G-64 H H NMe2 H H CSSEt Et Et
G-65 H H NEt2 H H CSSEt Et Et
G-66 Me NMe2 H H H CSSEt Et Et
G-67 NMe2 CI H H H CSSEt Et Et
G-68 Me N Et2 H H H CSSEt Et Et
G-69 H NEt2 Me H H CSSEt Et Et
G-70 Bus H H H H CSSEt Et Et
G-71 OMe H OMe H H CSSEt Et Et
G-72 H OMe OMe H H CSSEt Et Et
G-73 H OMe OEt H H CSSEt Et Et
G-74 H OEt OMe H H CSSEt Et Et
G-75 H OEt OEt H H CSSEt Et Et
(表 5 9 )
Figure imgf000107_0001
(表 6 0 )
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
1.06 (表 6 1 )
Figure imgf000109_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
H-51 H H Bu' H H CSSMe -(CH2)2-
H-52 H H Bus H H CSSMe -(CH2)2-
H-53 H H Bu' H H CSSMe -(CH2)2-
H-54 H H OMe H H CSSMe -(CH2)2-
H-55 H H OEt H H CSSMe -(CH2)2-
H-56 H H OPr H H CSSMe -(CH2)2-
H-57 H H OPr' H H CSSMe -(CH2)2-
H-58 H H OCHF2 H H CSSMe -(CH2)2-
H-59 H H OCF3 H H CSSMe -(CH2)2-
H-60 H H CF3 H H CSSMe -(CH2)2-
H-61 H H SMe H H CSSMe -(CH2)2-
H-62 H H SEt H H CSSMe -(CH2)2-
H-63 H H SPr' H H CSSMe -(CH2)2-
H-64 H H NMe2 H H CSSMe -(CH2)2-
H-65 H H N Et2 H H CSSMe -(CH2)2-
H-66 Me NMe2 H H H CSSMe -(CH2)2-
H-67 NMe2 CI H H H CSSMe -(CH2)2-
H-68 Me N Et2 H H H CSSMe -(CH2)2-
H-69 H N Et2 Me H H CSSMe -(CH2)2-
H-70 Bus H H H H CSSMe - (CH2) 2 -
H-71 OMe H OMe H H CSSMe -(CH2)2-
H-72 H OMe OMe H H CSSMe -(CH2)2-
H-73 H OMe OEt H H CSSMe -(CH2)2-
H-74 H OEt OMe H H CSSMe -(CH2)2-
H-75 H OEt OEt H H CSSMe -(CH2)2-
(表 6 2 )
Figure imgf000110_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 FT R8
N-l H H H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-2 CI H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-3 Br H H H H CSSMe -(CHP)4-
N-4 Me H H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-5 Et H H H H CSSMe -(CHP)4-
N-6 Pr H H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-7 Bu H H H H CSSMe -(CH2)4 -
N-8 Bu' H H H H CSSMe -(CH2)4 -
N-9 Bu' H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-10 OMe H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-ll OEt H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-12 OPr' H H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-13 OPr H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-14 OCHF2 H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-15 OCF3 H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-16 CF3 H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-l 7 SMe H H H H CSSMe -(CH2)4-
N-18 SEt H H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-19 SPr' H H H H CSSMe -(CH2)4-
N-20 NMe2 H H H H CSSMe -(CH?)4-
N-21 NEt2 H H H H CSSMe -(CH2)4 -
N-22 H CI H H H CSSMe -(CHP)4-
N-23 H Br H H H CSSMe -(CH2)4 -
N-24 H Me H H H CSSMe -(CH?)4-
N-25 H Et H H H CSSMe - (CH )4-
(表 6 3 )
Figure imgf000111_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
N-26 H Pr H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-27 H Pr'' H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-28 H Bu H H H CSSMe -(CH9)4-
N-29 H Bu' H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-30 H Bus H H H CSSMe -(CHP)4-
N-31 H Bu' H H H CSSMe -(CH2)4-
N-32 H OMe H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-33 H OEt H H H CSSMe -(CH2)4 -
N-34 H OPr H H H CSSMe - (CH?)4 -
N-35 H OPr' H H H CSSMe -(CH2)4 -
N-36 H OCHF2 H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-37 H OCF3 H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-38 H CF3 H H H CSSMe -(CH?)4-
N-39 H SMe H H H CSSMe -(CH?)4-
N-40 H SEt H H H CSSMe -(CHp).-
N-41 H SPr' H H H CSSMe -(CHP)4-
N-42 H NMe2 H H H CSSMe -(CH,),-
N-43 H NEt2 H H H CSSMe -(CH?)4 -
N-44 H H CI H H CSSMe -(CH2)4 -
N-45 H H Br H H CSSMe -(CHク )4-
N-46 H H Me H H CSSMe -(CH2)4 -
N-47 H H Et H H CSSMe -(CH?)4-
N-48 H H Pr H H CSSMe -(CH?)4-
N-49 H H Pr' H H CSSMe -(CH?)4 -
N-50 H H Bu H H CSSMe -(CH?),-
(表 6 4 )
Figure imgf000112_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 Ft7 R8
N-51 H H Bu' H H CSSMe -(CH?)4 -
N-52 H H Bus H H CSSMe -(CH?)4-
N-53 H H Bu' H H CSSMe -(CHS)4-
N-54 H H OMe H H CSSMe -(CH?)4-
N-55 H H OEt H H CSSMe -(CH?)4-
N-56 H H OPr H H CSSMe -(CH2)4 -
N-57 H H OPr' H H CSSMe -(CH -
N-58 H H OCH F2 H H CSSMe -(CH2)4-
N-59 H H OCF3 H H CSSMe -(CH?)4-
N-60 H H CF3 H H CSSMe -(CH2)4-
N-61 H H SMe H H CSSMe -(CH?)4 -
N-62 H H SEt H H CSSMe -(CH2)4-
N-63 H H SPr' H H CSSMe -(CHP)4-
N-64 H H NMe2 H H CSSMe -(CH?)4-
N-65 H H N Et2 H H CSSMe -(CH?)4-
N-66 Me NMe2 H H H CSSMe -(CHP)4-
N-67 NMe2 CI H H H CSSMe -(CH?) 4-
N-68 Me NEt2 H H H CSSMe -(CH?)4-
N-69 H N Et2 Me H H CSSMe -(CH2)4-
N-70 Bus H H H H CSSMe -(CH9)4-
N-71 OMe H OMe H H CSSMe -(CH2)4-
N-72 H OMe OMe H H CSSMe -(CH?)4-
N-73 H OMe OEt H H CSSMe -(CH2)4 -
N-74 H OEt OMe H H CSSMe -(CH2)4-
N-75 H OEt OEt H H CSSMe -(CH2)4 -
(表 6 5 )
Figure imgf000113_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 Ft7 R8
J-l H H H H H CSSMe -(CH?)5-
J-2 CI H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-3 Br H H H H CSSMe -(CH2)S-
J-4 Me H H H H CSSMe -(CH?)5-
J-5 Et H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-6 Pr H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-7 Bu H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-8 Bu' H H H H CSSMe -(CH2)S-
J-9 Bu' H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-10 OMe H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-l l OEt H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-12 OPr'' H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-13 OPr H H H H CSSMe -(CH2)5-
J- 14 OCH F2 H H H H CSSMe -(CH2)S-
J-15 OCF3 H H H H CSSMe -(CH2)5-
J- 16 CF3 H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-17 SMe H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-18 SEt H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-l 9 SPr' H H H H CSSMe -(CH2)S-
J-20 NMe2 H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-21 NEt2 H H H H CSSMe -(CH2)5-
J-22 H CI H H H CSSMe -(CH2)5-
J-23 H Br H H H CSSMe -(CH2)5-
J-24 H Me H H H CSSMe -(CH2)S-
J-25 H Et H H H CSSMe -(CH2)S-
(表 6 6 )
Figure imgf000114_0001
(表 6 7 )
Figure imgf000115_0001
R1 R2 R3 R4 Rs R6 R7 R8
J-51 H H Bu' H H CSSMe - (CH?)5-
J-52 H H Bus H H CSSMe -(CH?)5-
J-53 H H Bu' H H CSSMe -(CH2)5-
J-54 H H OMe H H CSSMe -(CH?)5-
J-55 H H OEt H H CSSMe "(CH?)s-
J-56 H H OPr H H CSSMe -(CH?)5-
J-57 H H OPr; H H CSSMe - (CH?)5-
J-58 H H OCH F2 H H CSSMe -(CH?)5-
J-59 H H OCF3 H H CSSMe -(CH?)5-
J-60 H H CF3 H H CSSMe -(CHp)s-
J-61 H H SMe H H CSSMe - (CH,)5-
J-62 H H SEt H H CSSMe -(CH?)5-
J-63 H H SPr'. H H CSSMe -(CH?)S-
J-64 H H NMe2 H H CSSMe -(CH?)5-
J-65 H H NEt2 H H CSSMe -(CH?)S-
J-66 Me NMe2 H H H CSSMe - (CH2)S-
J-67 NMe2 CI H H H CSSMe -(CH?)5-
J-68 Me NEt2 H H H CSSMe -(CH?)5-
J-69 H NEt2 Me H H CSSMe -(CH2)5-
J-70 Bus H H H H CSSMe -(CH?)5-
J -71 OMe H OMe H H CSSMe -(CHp)s-
J-72 H OMe OMe H H CSSMe -(CH,) s-
J-73 H OMe OEt H H CSSMe -(CH )5-
J-74 H OEt OMe H H CSSMe -(CH?)5-
J-75 H OEt OEt H H CSSMe -(CH9)5-
(表 6 8 )
Figure imgf000116_0001
R1 R2 R3 R4 R5 Ft6 R7 R8 -l Η H H H H COSEt Et Et
K-2 CI H H H H COSEt Et Et
Κ-3 Br H H H H COSEt Et Et
Κ-4 Me H H H H COSEt Et Et
Κ-5 Et H H H H COSEt Et Et
Κ-6 Pr H H H H COSEt Et Et
Κ-7 Bu H H H H COSEt Et Et
Κ-8 Bu' H H H H COSEt Et Et
Κ-9 Bu' H H H H COSEt Et Et
Κ-10 OMe H H H H COSEt Et Et
Κ-11 OEt H H H H COSEt Et Et
Κ-12 OPr' H H H H COSEt Et Et
Κ-13 OPr H H H H COSEt Et Et
Κ - 14 OCHF2 H H H H COSEt Et Et -15 OCF3 H H H H COSEt Et Et
Κ-16 CF3 H H H H COSEt Et Et
Κ-17 SMe H H H H COSEt Et Et
Κ-18 SEt H H H H COSEt Et Et
Κ-19 SPr' H H H H COSEt Et Et
Κ-20 NMe2 H H H H COSEt Et Et
Κ-21 NEt2 H H H H COSEt Et Et
Κ-22 H CI H H H COSEt Et Et
Κ-23 H Br H H H COSEt Et Et
Κ-24 H Me H H H COSEt Et Et -25 H Et H H H COSEt Et Et
(表 6 9 )
Figure imgf000117_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Ra
K-26 Η Pr H H H COSEt Et Et
K-27 Η Pr' H H H COSEt Et Et
Κ-28 Η Bu H H H COSEt Et Et
Κ-29 Η Bu' H H H COSEt Et Et
Κ-30 Η Bus H H H COSEt Et Et
Κ-31 Η Bu' H H H COSEt Et Et
Κ-32 Η OMe H H H COSEt Et Et
Κ-33 Η OEt H H H COSEt Et Et
Κ-34 Η OPr H H H COSEt Et Et
Κ-35 Η OPr' H H H COSEt Et Et
Κ-36 Η OCHF2 H H H COSEt Et Et
Κ-37 Η OCF3 H H H COSEt Et Et
Κ-38 Η CF3 H H H COSEt Et Et
Κ-39 Η SMe H H H COSEt Et Et
Κ-40 Η SEt H H H COSEt Et Et
Κ-41 Η SPr' H H H COSEt Et Et
Κ-42 Η NMe2 H H H COSEt Et Et
Κ-43 Η NEt2 H H H COSEt Et Et
Κ-44 Η H CI H H COSEt Et Et
Κ-45 Η H Br H H COSEt Et Et
Κ-46 Η H Me H H COSEt Et Et
Κ-47 Η H Et H H COSEt Et Et
Κ-48 Η H Pr H H COSEt Et Et
Κ-49 Η H Pr' H H COSEt Et Et
Κ-50 Η H Bu H H COSEt Et Et
(表 7 0 )
Figure imgf000118_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
K-51 Η H Bu' H H COSEt Et Et
K-52 Η H Bus H H COSEt Et Et
Κ-53 Η H Bu' H H COSEt Et Et
Κ-54 Η H OMe H H COSEt Et Et
Κ-55 Η H OEt H H COSEt Et Et
Κ-56 Η H OPr H H COSEt Et Et
Κ-57 Η H OPr' H H COSEt Et Et
Κ-58 Η H OCHF2 H H COSEt Et Et
Κ-59 Η H OCF3 H H COSEt Et Et
Κ-60 Η H CF3 H H COSEt Et Et
Κ-61 Η H SMe H H COSEt Et Et -62 Η H SEt H H COSEt Et Et
Κ-63 Η H SPr' H H COSEt Et Et
Κ-64 Η H NMe2 H H COSEt Et Et
Κ-65 Η H NEt2 H H COSEt Et Et
Κ-66 Me NMe2 H H H COSEt Et Et
Κ-67 NMe2 CI H H H COSEt Et Et
Κ-68 Me NEt2 H H H COSEt Et Et
Κ-69 Η NEt2 Me H H COSEt Et Et
Κ-70 Bus H H H H COSEt Et Et
Κ-71 OMe H OMe H H COSEt Et Et
Κ-72 H OMe OMe H H COSEt Et Et
Κ-73 H OMe OEt H H COSEt Et Et
Κ-74 H OEt OMe H H COSEt Et Et
Κ-75 H ' OEt OEt H H COSEt Et Et
(表 7 1 )
Figure imgf000119_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
L-l H H H H H COSMe Et Et
L-2 CI H H H H COSMe Et Et
L-3 Br H H H H COSMe Et Et
L-4 Me H H H H COSMe Et Et
L-5 Et H H H H COSMe Et Et
L-6 Pr H H H H COSMe Et Et
L-7 Bu H H H H COSMe Et Et
L-8 Bu' H H H H COSMe Et Et
L-9 Bu' H H H H COSMe Et Et
L-10 OMe H H H H COSMe Et Et
L-11 OEt H H H H COSMe Et Et
L-l 2 OPr' H H H H COSMe Et Et
L-13 OPr H H H H COSMe Et Et
L-14 OCH F2 H H H H COSMe Et Et
L-15 OCF3 H H H H COSMe Et Et
L-16 CF3 H H H H COSMe Et Et
L-17 SMe H H H H COSMe Et Et
L-18 SEt H H H H COSMe Et Et
L-19 SPr' H H H H COSMe Et Et
L-20 NMe2 H H H H COSMe Et Et
L-21 NEt2 H H H H COSMe Et Et
L-22 H CI H H H COSMe Et Et
L-23 H Br H H H COSMe Et Et
L-24 H Me H H H COSMe Et Et
L-25 H Et H H H COSMe Et Et
(表 7 2 )
Figure imgf000120_0001
R1 R2 R3 R4 Rs R6 R7 R8
L-26 H Pr H H H COSMe Et Et
L-27 H Pr' H H H COSMe Et Et
L-28 H Bu H H H COSMe Et Et
L-29 H Bu'. H H H COSMe Et Et
L-30 H Bus H H H COSMe Et Et
L-31 H Bu' H H H COSMe Et Et
L-32 H OMe H H H COSMe Et Et
L-33 H OEt H H H COSMe Et Et
L-34 H OPr H H H COSMe Et Et
L-35 H OPr' H H H COSMe Et Et
L-36 H OCH F2 H H H COSMe Et Et
L-37 H OCF3 H H H COSMe Et Et
L-38 H CF3 H H H COSMe Et Et
L-39 H SMe H H H COSMe Et Et
L-40 H SEt H H H COSMe Et Et
L-41 H SPr' H H H COSMe Et Et
L-42 H NMe2 H H H COSMe Et Et
L-43 H N Et2 H H H COSMe Et Et
L-44 H H CI H H COSMe Et Et
L-45 H H Br H H COSMe Et Et
L-46 H H Me H H COSMe Et Et
L-47 H H Et H H COSMe Et Et
L-48 H H Pr H H COSMe Et Et
L-49 H H Pr' H H COSMe Et Et
L-50 H H Bu H H COSMe Et Et
(表 7 3 )
Figure imgf000121_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
L-51 H H Bu' H H COSMe Et Et
L-52 H H Bus H H COSMe Et Et
L-53 H H Bu' H H COSMe Et Et
L-54 H H OMe H H COSMe Et Et
L-55 H H OEt H H COSMe Et Et
L-56 H H OPr H H COSMe Et Et
L-57 H H OPr' H H COSMe Et Et
L-58 H H OCHF2 H H COSMe Et Et
L-59 H H OCF3 H H COSMe Et Et
L-60 H H CF3 H H COSMe Et Et
L-61 H H SMe H H COSMe Et Et
L-62 H H SEt H H COSMe Et Et
L-63 H H SPr' H H COSMe Et Et
L-64 H H NMe2 H H COSMe Et Et
L-65 H H NEt2 H H COSMe Et Et
L-66 Me NMe2 H H H COSMe Et Et
L-67 NMe2 CI H H H COSMe Et Et
L-68 Me NEt2 H H H COSMe Et Et
L-69 H NEt2 Me H H COSMe Et Et
L-70 Bus H H H H COSMe Et Et
L-71 Pr, H H H H COSMe Et Et
L-72 H OMe OMe H H COSMe Et Et
L-7'3 H OMe OEt H H COSMe Et Et
L-74 H OEt OMe H H COSMe Et Et
L-75 H OEt OEt H H COSMe Et Et
(表 7 4 )
Figure imgf000122_0001
(表 7 5 )
Figure imgf000123_0001
R1 R2 R3 R4 Rs R6 R7 R8
M-26 H Pr H H H COSMe -(CH2)4-
M-27 H Pr' H H H COSMe -(CH2)4 -
M-28 H Bu H H H COSMe -(CH?)4-
M-29 H Bu'. H H H COSMe -(CH2)4 -
M-30 H Bus H H H COSMe -(CH2)4 -
M-31 H Bu' H H H COSMe -(CH2)4 -
M-32 H OMe H H H COSMe -(CH2)4 -
M-33 H OEt H H H COSMe -(CH2)4 -
M-34 H OPr H H H COSMe -(CH2)4 -
M-35 H OPr' H H H COSMe -(CH2)4 -
M-36 H OCH F2 H H H COSMe -(CH2)4-
M-37 H OCF3 H H H COSMe -(CH2)4 -
M-38 H CF3 H H H COSMe -(CH?)4 -
M-39 H SMe H H H COSMe -(CH2)4 -
M-40 H SEt H H H COSMe -(CH2)4-
M-41 H SPr' H H H COSMe -(CH?)4 -
M-42 H NMe2 H H H COSMe -(CH2)4-
M-43 H NEt2 H H H COSMe -(CH?)4 -
M-44 H H CI H H COSMe -(CH2)4 -
M - 45 H H Br H H COSMe -(CH2)4 -
M-46 H H Me H H COSMe -(CH2)4 -
M-47 H H Et H H COSMe -(CH?)4-
M-48 H H Pr H H COSMe -(CH2)4 -
M-49 H H Pr'' H H COSMe -(CH?)4 -
M-50 H H Bu H H COSMe -(CH2)4 -
(表 7 6 )
Figure imgf000124_0001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 Ft7 R8
M-51 H H Bu' H H COSMe -(cm
M-52 H H Bus H H COSMe -(CH9)4-
M-53 H H Bu' H H COSMe -(CH2)4 -
M-54 H H OMe H H COSMe -(CH2)4 -
M-55 H H OEt H H COSMe -(CH2)4-
M-56 H H OPr H H COSMe -(CH?)4-
M-57 H H OPr' H H COSMe -(CH?)4-
M-58 H H OCH F2 H H COSMe -(CH?)4 -
M-59 H H OCF3 H H COSMe -(CH?)4 -
M-60 H H CF3 H H COSMe -(CH?)4-
M-61 H H SMe H H COSMe -(CH?)4 -
M-62 H H SEt H H COSMe -(CH?)4-
M-63 H H SPr' H H COSMe -(CHS)4-
M-64 H H NMe2 H H COSMe -(CH?)4-
M-65 H H N Et2 H H COSMe -(CH2)4 -
M-66 Me NMe2 H H H COSMe -(CHP)4-
M-67 NMe2 CI H H H COSMe -(CH?)4 -
M-68 Me N Et2 H H H COS Me -(CHp)4-
M-69 H N Et2 Me H H COSMe -(CH?)4 -
M-70 Bus H H H H COSMe -(CH9)4 -
M-71 Pr' H H H H COSMe -(CH?)4-
M-72 H OMe OMe H H COSMe -(CH?)4 -
M-73 H OMe OEt H H COSMe -(CH?)4-
M-74 H OEt OMe H H COSMe -(CH2)4 -
M-75 H OEt OEt H H COSMe -(CH?)4 -
(表 7 7 )
Figure imgf000125_0001
R1 R2 R3 n R6 R7 R8
R-l H H H 1 CSSMe Me Me
R-2 CI H H 1 CSSMe Me Me
R-3 Br H H 1 CSSMe Me Me
R-4 Me H H 1 CSSMe Me Me
R-5 Et H H 1 CSSMe Me Me
R-6 Pr H H 1 CSSMe Me Me
R-7 Bu H H 1 CSSMe Me Me
R-8 Bu' H H 1 CSSMe Me Me
R-9 Bu' H H 1 CSSMe Me Me
R-10 Pr' H H 1 CSSMe Me Me
R-l l OEt H H 1 CSSMe Me Me
R-12 OPr' H H CSSMe Me Me
R-13 OPr H H CSSMe Me Me
R-14 OCH F2 H H CSSMe Me Me
R-15 OCF3 H H CSSMe Me Me
R-16 CF3 H H CSSMe Me Me
R-17 SMe H H CSSMe Me Me
R-18 SEt H H CSSMe Me Me
R-19 SPr' H H CSSMe Me Me
R-20 NMe2 H H CSSMe Me Me
R-21 NEt2 H H CSSMe Me Me
R-22 H CI H CSSMe Me Me
R-23 H Br H CSSMe Me Me
R-24 H Me H CSSMe Me Me
R-25 H Et H CSSMe Me Me
(表 7 8
Figure imgf000126_0001
R1 R2 R3 n R6 R7 R8
R-26 H Pr H 1 CSSMe Me Me
R-27 H Pr' H 1 CSSMe Me Me
R-28 H Bu H 1 CSSMe Me Me
R-29 H Bu' H 1 CSSMe Me Me
R-30 H Bus H 1 CSSMe Me Me
R-31 H Bu' H 1 CSSMe Me Me
R-32 H OMe H 1 CSSMe Me Me
R-33 H OEt H 1 CSSMe Me Me
R-34 H OPr H 1 CSSMe Me Me
R-35 H OPr' H 1 CSSMe Me Me
R-36 H OCH F2 H 1 CSSMe Me Me
R-37 H OCF3 H CSSMe Me Me
R-38 H CF3 H CSSMe Me Me
R-39 H SMe H CSSMe Me Me
R-40 H SEt H CSSMe Me Me
R-41 H SPr' H CSSMe Me Me
R-42 H NMe2 H CSSMe Me Me
R-43 H NEt2 H CSSMe Me Me
R-44 CI H CI CSSMe Me Me
R-45 H H Br CSSMe Me Me
R-46 H H Me CSSMe Me Me
R-47 H H Et CSSMe Me Me
R-48 H H Pr CSSMe Me Me
R-49 H H Pr' CSSMe Me Me
R-50 H H Bu CSSMe Me Me
(表 7 9 )
Figure imgf000127_0001
R1 R2 R3 n R6 R7 R8
R-51 H H Bu' 1 CSSMe Me Me
R-52 H H Bus 1 CSSMe Me Me
R-53 H H Bu' 1 CSSMe Me Me
R-54 H H OMe 1 CSSMe Me Me
R-55 H H OEt 1 CSSMe Me Me
R-56 H H OPr 1 CSSMe Me Me
R-57 H H OPr' 1 CSSMe Me Me
R-58 H H OCH F2 1 CSSMe Me Me
R-59 H H OCF3 1 CSSMe Me Me
R-60 H H CF3 1 CSSMe Me Me
R-61 H H SMe 1 CSSMe Me Me
R-62 H H SEt CSSMe Me Me
R-63 H H SPr' CSSMe Me Me
R-64 H H NMe2 CSSMe Me Me
R-65 H H NEt2 CSSMe Me Me
R-66 Me NMe2 H CSSMe Me Me
R-67 NMe? CI H CSSMe Me Me
R-68 Me NEt2 H CSSMe Me Me
R-69 H N Et2 Me CSSMe Me Me
R - 70 Bus H H CSSMe Me Me
R-71 OMe H OMe CSSMe Me Me
R-72 H OMe OMe CSSMe Me Me
R-73 H OMe OEt CSSMe Me Me
R-74 H OEt OMe CSSMe Me Me
R-75 H OEt OEt CSSMe Me Me
(表 8 0 )
Figure imgf000128_0001
(表 8 1 )
Figure imgf000129_0001
R1 R2 R3 m R6 FT R8
0-26 H Pr H 2 CSSMe Me Me
0-27 H Pr' H 2 CSSMe Me Me
0-28 H Bu H 2 CSSMe Me Me
0-29 H Bu' H 2 CSSMe Me Me
0- 30 H Bus H 2 CSSMe Me Me
0-31 H Bu' H 2 CSSMe Me Me
0-32 H OMe H 2 CSSMe Me Me
0-33 H OEt H 2 CSSMe Me Me
0-34 H OPr H 2 CSSMe Me Me
0-35 H OPr' H 2 CSSMe Me Me
0-36 H OCH F2 H 2 CSSMe Me Me
0-37 H OCF3 H 2 CSSMe Me Me
0-38 H CF3 H 2 CSSMe Me Me
0-39 H SMe H 2 CSSMe Me Me
O-40 H SEt H 2 CSSMe Me Me
0-41 H SPr' H 2 CSSMe Me Me
0-42 H NMe2 H 2 CSSMe Me Me
0-43 H N Et2 H 2 CSSMe Me Me
0-44 F H F 2 CSSMe Me Me
0-45 H H Br 2 CSSMe Me Me
0-46 H H Me 2 CSSMe Me Me
0-47 H H Et 2 CSSMe Me Me
0-48 H H Pr 2 CSSMe Me Me
0-49 H H Pr' 2 CSSMe Me Me
O-50 H H Bu 2 CSSMe Me Me
(表 8 2 )
Figure imgf000130_0001
R1 R2 R3 n R6 R7 R8
0-51 H H Bu' 2 CSSMe Me Me
0-52 H H Bus 2 CSSMe Me Me
0-53 H H Bu' 2 CSSMe Me Me
0-54 H H OMe 2 CSSMe Me Me
0-55 H H OEt 2 CSSMe Me Me
0-56 H H OPr 2 CSSMe Me Me
0-57 H H OPr' 2 CSSMe Me Me
0-58 H H OCH F2 2 CSSMe Me Me
0-59 H H OCF3 2 CSSMe Me Me
0-60 H H CF3 2 CSSMe Me Me
0-61 H H SMe 2 CSSMe Me Me
0-62 H H SEt 2 CSSMe Me Me
0-63 H H SPr' 2 CSSMe Me Me
0-64 H H NMe2 2 CSSMe Me Me
0-65 H H NEt2 2 CSSMe Me Me
0-66 Me NMe2 H 2 CSSMe Me Me
0-67 NMe? CI H 2 CSSMe Me Me
0-68 Me NEt2 H 2 CSSMe Me Me
0-69 H N Et2 Me 2 CSSMe Me Me
0-70 Bus H H 2 CSSMe Me Me
0-71 OMe H OMe 2 CSSMe Me Me
0-72 H OMe OMe 2 CSSMe Me Me
0-73 H OMe OEt 2 CSSMe Me Me
0-74 H OEt OMe 2 CSSMe Me Me
0-75 H OEt OEt 2 CSSMe Me Me
C表 8 3 )
Figure imgf000131_0001
R1 R2 R3 n R6 R7 R8
P-l H H H 1 CSSMe Et Et
P-2 CI H H 1 CSSMe Et Et
P-3 Br H H 1 CSSMe Et Et
P - 4 Me H H 1 CSSMe Et Et
P-5 Et H H 1 CSSMe Et Et
P-6 Pr H H 1 CSSMe Et Et
P-7 Bu H H 1 CSSMe Et Et
P-8 Bu'' H H 1 CSSMe Et Et
P-9 Bu' H H 1 CSSMe Et Et
P-10 Pr'. H H 1 CSSMe Et Et
P-l l OEt H H 1 CSSMe Et Et
P-12 OPr' H H CSSMe Et Et
P-13 OPr H H CSSMe Et Et
P-14 OCH Fa H H CSSMe Et Et
P-15 OCF3 H H CSSMe Et Et
P-16 CF3 H H CSSMe Et Et
P-17 SMe H H CSSMe Et Et
P-18 SEt H H CSSMe Et Et
P-19 SPr' H H CSSMe Et Et
P-20 NMe2 H H CSSMe Et Et
P-21 NEt2 H H CSSMe Et Et
P-22 H CI H CSSMe Et Et
H Br H CSSMe Et Et
P-24 H Me H CSSMe Et Et
P-25 H Et H CSSMe Et Et
(表 8 4 )
Figure imgf000132_0001
R1 R2 R3 n R6 R7 R8
P-26 H Pr H 1 CSSMe Et Et
P-27 H Pr, H 1 CSSMe Et Et
P-28 H Bu H 1 CSSMe Et Et
P-29 H Bu' H 1 CSSMe Et Et
P-30 H Bus H 1 CSSMe Et Et
P-31 H Bu' H 1 CSSMe Et Et
P-32 H OMe H 1 CSSMe Et Et
P-33 H OEt H 1 CSSMe Et Et
P-34 H OPr H 1 CSSMe Et Et
P-35 H OPr' H 1 CSSMe Et Et
P-36 H OCH F2 H 1 CSSMe Et Et
P-37 H OCF3 H CSSMe Et Et
P-38 H CF3 H CSSMe Et Et
P-39 H SMe H CSSMe Et Et
P-40 H SEt H CSSMe Et Et
P-41 H SPr' H CSSMe Et Et
P-42 H NMe2 H CSSMe Et Et
P-43 H NEt2 H CSSMe Et Et
P-44 OMe H H CSSMe Et Et
P-45 H H Br CSSMe Et Et
P-46 H H Me CSSMe Et Et
P-47 H H Et CSSMe Et Et
P-48 H H Pr CSSMe Et Et
P-49 H H Pr' CSSMe Et Et
P-50 H H Bu CSSMe Et Et
(表 8 5 )
Figure imgf000133_0001
R1 R2 R3 n R6 FT R8
P-51 H H Bu' 1 CSSMe Et Et
P-52 H H Bus 1 CSSMe Et Et
P-53 H H Bu( 1 CSSMe Et Et
P-54 H H OMe 1 CSSMe Et Et
P-55 H H OEt 1 CSSMe Et Et
P-56 H H OPr 1 CSSMe Et Et
P-57 H H OPr' 1 CSSMe Et Et
P-58 H H OCH F2 1 CSSMe Et Et
P-59 H H OCF3 1 CSSMe Et Et
P-60 H H CF3 1 CSSMe Et Et
P-61 H H SMe 1 CSSMe Et Et
P-62 H H SEt CSSMe Et Et
P-63 H H SPr'' CSSMe Et Et
P-64 H H NMe2 CSSMe Et Et
P-65 H H N Et2 CSSMe Et Et
P-66 Me NMe2 H CSSMe Et Et
P-67 NMe2 CI H CSSMe Et Et
P-68 Me NEt2 H CSSMe Et Et
P-69 H NEt2 Me CSSMe Et Et
P-70 Bus H H CSSMe Et Et
P-71 OMe H OMe CSSMe Et Et
P-72 H OMe OMe CSSMe Et Et
P-73 H OMe OEt CSSMe Et Et
P-74 H OEt OMe CSSMe Et Et
P-75 H OEt OEt CSSMe Et Et
(表 8 6
Figure imgf000134_0001
R1 R2 R3 n R6 R7 . R8
Q-l H H H 2 CSSMe Et Et
Q-2 CI H H 2 CSSMe Et Et
Q-3 Br H H 2 CSSMe Et Et
Q-4 Me H H 2 CSSMe Et Et
Q-5 Et H H 2 CSSMe Et Et
Q-6 Pr H H 2 CSSMe Et Et
Q-7 Bu H H 2 CSSMe Et Et
Q-8 Bu' H H 2 CSSMe Et Et
Q-9 Bu' H H 2 CSSMe Et Et
Q-10 Pr' H H 2 CSSMe Et Et
Q-l l OEt H H 2 CSSMe Et Et
Q-12 OPr'' H H 2 CSSMe Et Et
Q-13 OPr H H 2 CSSMe Et Et
Q-14 OCH F2 H H 2 CSSMe Et Et
Q-15 OCF3 H H 2 CSSMe Et Et
Q-16 CF3 H H 2 CSSMe Et Et
Q-17 SMe H H 2 CSSMe Et Et
Q-18 SEt H H 2 CSSMe Et Et
Q-19 SPr' H H 2 CSSMe Et Et
Q-20 NMe2 H H 2 CSSMe Et Et
Q-21 NEt2 H H 2 CSSMe Et Et
Q-22 H CI H 2 CSSMe Et Et
Q-23 H Br H 2 CSSMe Et Et
Q-24 H Me H 2 CSSMe Et Et
Q-25 H Et H 2 CSSMe Et Et
(表 8 7 )
Figure imgf000135_0001
R1 R2 R3 m R6 R7 R8
Q-26 H Pr H 2 CSSMe Et Et
Q-2フ H Pr' H 2 CSSMe Et Et
Q-28 H Bu H 2 CSSMe Et Et
Q-29 H Bu' H 2 CSSMe Et Et
Q-30 H Bus H 2 CSSMe Et Et
Q-31 H Bu' H 2 CSSMe Et Et
Q-32 H OMe H 2 CSSMe Et Et
Q-33 H OEt H 2 CSSMe Et Et
Q-34 H OPr H 2 CSSMe Et Et
Q-35 H OPr' H 2 CSSMe Et Et
Q-36 H OCH F2 H 2 CSSMe Et Et
Q-37 H OCF3 H 2 CSSMe Et Et
Q-38 H CF3 H 2 CSSMe Et Et
Q-39 H SMe H 2 CSSMe Et Et
Q-40 H SEt H 2 CSSMe Et Et
Q-41 H SPr' H 2 CSSMe Et Et
Q-42 H NMe2 H 2 CSSMe Et Et
Q-43 H NEt2 H 2 CSSMe Et Et
Q-44 OMe H H 2 CSSMe Et Et
Q-45 H H Br 2 CSSMe Et Et
Q-46 H H Me 2 CSSMe Et Et
Q-47 H H Et 2 CSSMe Et Et
Q-48 H H Pr 2 CSSMe Et Et
Q-49 H H Pr'' 2 CSSMe Et Et
Q-50 H H Bu 2 CSSMe Et Et
(表 8 8 )
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例 1 ヒ ト CB2受容体結合阻害実験
ヒ ト CB2受容体をコードする cDNA配列 （Munro等， Nature, 1993, 365, 61- 65) を、 動物細胞用発現ベクターである pSVL SV40 Late Promoter Expression Vector (Amersham Pharmacia Biotech社） のプロモータ一下流域に順方向に揷 入した。 得られた発現べクタ一を LipofectAMINE試薬 （Gibco BRL社） を用い て、 宿主細胞 CHOに使用説明書にしたがって トランスフエクシヨンし、 CB2受 容体安定発現細胞を得た。 CB2 受容体を発現させた CHO 細胞から調製した膜標品を、 被検化合物及び 38,000 dpm © pH]CP55940 (終濃度 0.5 nM : NEN Life Science Products社製） とともに、 アツセィ緩衝液 （0.5% 牛血清アルブミンを含む 50 mM Tris-HCl緩 衝液 （pH 7.4) 、 l mM EDTA、 3 mM MgCk) 中で、 25° (：、 2時間インキュべ一 ションした後、 1% ポリエチレンィ ミン処理したグラスフィルター GF/Cにて濾過 した。 0.1% BSAを含む 50 mM Tris-HCl緩衝液 （pH 7.4) にて洗浄後、 液体シ ンチレーシヨンカウンタ一にてグラスフィルター上の放射活性を求めた。 非特異 的結合は 10 〃 M WIN55212-2 ( US 5081122記載のカンナピノィ ド受容体ァゴ 二ス ト、 Research Biochemicals International社製） 存在下で測定し、 特異的結 合に対する被検化合物の 50%阻害濃度 （IC50値） を求めた。
ヒ ト CB1受容体に対する結合実験は、 CB 1受容体を安定発現する CHO細胞を 上記と同じ方法で作製し、 その膜画分を用いて行った。 これらの結合実験の結果、 得られた被検化合物の各ヒ 卜カンナビノィ ド受容体に対する Κ 値を表に示した。 表に示したとおり、 本発明の一連の化合物は、 CB1 受容体に比べて CB2 受容体 への CP55940 (US 4371720記載のカンナビノィ ド受容体ァゴニス ト） の結合を 選択的に阻害した。
(表 89)
化合物 Ki (nM)
CB1受容体 CB2受容体
1-5 >5000 61
1-23 >5000 29
1-50 >5000 39
1-51 n.t. 23
1-52 n.t. 35
1-56 n.t. 54
1-6 >5000 9
1-57 4134 6
1-69 n.t. 33
1-60 2097 18
1-62 n.t. 44
1-63 n.t. 43
1-74 n.t. 48
1-77 n.t. 53
1-84 >5000 35
1-85 n.t. 25
n.t.: not tested 試験例 2 ヒ ト CB2受容体を介する cAMP生成阻害実験
ヒ ト CB2受容体を発現させた CH0細胞に、被検化合物を添加し 15分間インキュ ベ一シヨ ンの後、 フォルスコリン （終濃度 4 ju M, SIGMA社） を加えて 20分間ィ ンキュベ一シヨンした。 IN HC1 を添加して反応を停止させた後、 上清中の cAMP 量を Amersham Pharmacia Biotech社製の EIA kitを用いて測定した。 フオルスコ リ ン刺激による cAMP生成をフオルスコリン無刺激に対して 100%とし、 50%の抑制 作用を示す被検化合物の濃度 （IC5„値） を求めた。 この結果得られた被検化合物 の IC5e値を表 9 0に示す。 表 9 0に示すとおり、 本発明化合物は、 CB2受容体に 対してァゴニス ト作用を示した。
なお、 同様に試験することにより、 アン夕ゴニス ト作用についても試験するこ とができる。 (表 9 ◦ )
化合物 IC50 (nM)
1-5 6.5
1-23 2.6
1-51 2.8
I-6 2.7
I-57 5.5 試験例 3 ヒッジ赤血球（SRBC)誘発遅延型過敏反応（DTH)モデル実験
雌性 ddYマウス（7週令）をヒヅジ赤血球（SRBC)誘発遅延型過敏反応（DTH)モデル に用いた。
カンナピノイ ド受容体作用薬である 1-6、 1-60, 1-77および 1-118は 0.6% ァラビアゴム溶液に懸濁した。マウスは 107個の SRBCを左後肢足摭皮内（40 ml) に注射することにより感作した。その 5日後に 108個の SRBCを右後肢足躕皮内（40 ml)に注射することにより DTH反応を惹起した。薬物は DTH反応惹起 1時間前およ び 5時間後に経口投与（10 ml/kg)した。 SRBC注射 24時間後に左右後肢の容積 を水置換法により測定し、右足容積と左足容積の差を求めることにより足浮腫 容量を算出して DTH反応の指標とした。
データはそれそれの化合物の抑制率で示す。統計的検定は Welchの t検定法 により行ない、 Pく 0.05のとき有意差あり と判定した。
(表 9 1 )
化合物 投与量 (mg/kg) 抑制率（％)
1-6 40 45.2
1-60 30 31.1
1-77 30 33.8
-118 30 33.0 産業上の利用可能性
式 （ I ) 及び式 （ I I ) で示される本発明化合物は、 カンナビノィ ド 2受容体 (CB 2 R) に選択的に結合し、 CB 2 Rアンタゴニス ト作用または CB 2 Rァ ゴニス ト作用を示す。 従って、 カンナビノィ ド 1受容体 （CB 1 R) に由来する 中枢神経系の副作用 （幻覚など） を回避することができ、 カンナピノイ ド 1受容 体 （CB 1 R) に関連した依存性を引き起こすこともなく、 カンナピノイ ド 2受 容体 （CB 2 R) が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することが できる。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （ I )
Figure imgf000141_0001
(式中、 R 1は置換されていてもよいアルキレンを表わし、 R 2はアルキル、 式 ： 一 C ( = R 5 ) - R 6 (式中、 R 5は 0又は Sを表わし、 R 6はアルキル、 アルコ キシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァラ ルキルォキシ、 置換されていてもよいァラルキルチオ、 置換されていてもよいァ ラルキルァミノ、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 又は置換されて いてもよいアミノアルキルを表わす） で示される基、 又は式： 一 S 0 2 R 7 (式中、 R 7はアルキル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 又は置換されていてもよいへテロァリ一ルを表わす） で示される基を表わし、 m は 0〜 2の整数を表わし、 Aは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換され ていてもよい芳香族複素環を表わす） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 そ れらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
2 . 式 ：
Figure imgf000141_0002
で示される基が、 式 ：
Figure imgf000141_0003
(式中、 R 3および R 4はそれそれ独立して、 水素、 アルキル、 アルコキシ、 アル キルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 置換 されていてもよいァリ一ルォキシ、 シクロアルキル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 二 トロ、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 力 ルボキシ、 アルコキシカルボニル、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 置換されていてもよいアミノアル キル、 アルコキシアルコキシ、 アルキルチオアルコキシ、 置換されていてもよい ヘテロァリール、 置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 アルコキシィ ミノ アルキル、 又は式 ： — C ( = 0 ) — R H ( R Hは水素、 アルキル、 置換されていて もよぃァリール、 又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基） で示される基 を表わすか、 又は R 3及び R 4は一緒になつてアルキレンジォキシを表わし、 A は置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳香族複素環を 表わす。 ） である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。
3 . カンナピノイ ド 2受容体親和性である請求の範囲第 1項又は第 2項記載の 医薬組成物。
4 . カンナピノイ ド 2受容体作動性である請求の範囲第 3項記載の医薬組成物。
5 . 抗炎症剤である請求の範囲第 3項記載の医薬組成物。
6 . 免疫抑制剤である請求の範囲第 3項記載の医薬組成物。
7 . 腎炎治療剤である請求の範囲第 3項記載の医薬組成物。
8 . 式 （ I I ) ：
Figure imgf000142_0001
(式中、 R 1は置換されていてもよいアルキレンを表わし、 R 2は式： 一 C ( = R 5 ) - R 6 (式中、 R 5は〇又は Sを表わし、 R 6はアルキル、 アルコキシ、 アル キルチオ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァラルキルォキ シ、 置換されていてもよいァラルキルチオ、 置換されていてもよいァラルキルァ ミノ、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 又は置換されていてもよい アミノアルキルを表わす） で示される基、 又は式： 一 S 0 2 R 7 (式中、 R 7はァ ルキル、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 又は置 換されていてもよいへテロアリールを表わす） で示される基を表わし、 R 3およ び R 4はそれぞれ独立して、 水素、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 置換 されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよ いァリ一ルォキシ、 シクロアルキル、 ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ハロアル キル、 ハロアルコキシ、 置換されていてもよい力ルバモイル、 カルボキシ、 アル コキシカルボニル、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルコキシァ ルキル、 アルキルチオアルキル、 置換されていてもよいアミノアルキル、 アルコ キシアルコキシ、 アルキルチオアルコキシ、 置換されていてもよいへテロアリー ル、 置換されていてもよい非芳香族複素環式基、 アルコキシィ ミノアルキル、 又 は式 ： — C ( = 0 ) 一 R H ( R Hは水素、 アルキル、 置換されていてもよいァリー ル、 又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基） で示される基を表わすか、 又は R 3及び R 4は一緒になつてアルキレンジォキシを表わし、 mは 0〜 2の整数 を表わし、 Aは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳 香族複素環を表わす） で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許 容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
9 . mが 0である請求の範囲第 8項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それら の製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 0 . R 1がアルキレンで置換されていてもよい炭素数 2〜 9の直鎖状又は分 枝状のアルキレンである請求の範囲第 8項又は第 9項記載の化合物、 そのプロ ド ラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 1 . R 1がアルキレンで置換された炭素数 2 ~ 9の直鎖状のアルキレン、 又 は炭素数 2〜 9の分枝状のアルキレンである請求の範囲第 8項〜第 1 0項のいず れかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 又はそ れらの溶媒和物。
1 2 . R 6がアルコキシ又はアルキルチオであり、 R 7が置換されていてもよい ァリールである請求の範囲第 8項〜第 1 1項のいずれかに記載の化合物、 そのプ ロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 3 . R 3および R 4がそれぞれ独立して水素、 アルキル、 アルコキシ、 又はァ ルキルチオであり、 Aが置換されていてもよい芳香族炭素環である請求の範囲第
8項〜第 1 2項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上 許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 4 . R 1が 2 , 2 —ジメチルト リメチレン、 2 , 2—ジェチルト リメチレン、 2 , 2—エチレント リメチレン、 1 —メチルト リメチレン、 2—メチルト リメチ レン、 ト リメチレン、 2 , 2—ジー n—プロビルト リメチレン、 2， 2 —テトラ メチレント リメチレン、 2 , 2 —ペンタメチレント リメチレン、 1， 1 一ジメチ ルエチレン、 又は 1 一メチルエチレンであり、 R 6がメチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 i—プロピル、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i 一プロポキシ、 n—ブトキシ、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i—プロピルチオ、 iーブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 ペンジルォキシ、 ベンジルチオ、 メ トキシ メチル、 エトキシメチル、 メチルチオメチル、 ェチルチオメチル、 又はェチルァ ミノであり、 R 7がメチル、 ェチル、 4 一 ト リル、 4一二トロフエニル、 3—二 トロフエニル、 2 —二トロフエニル、 4ーメ トキシフエ二ル、 4 — ト リフルォロ メチルフエニル、 2—チェニル、 又は 2—ナフチルであり、 R 3が水素、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 iーブチル、 s e c—ブチ ル、 t—プチル、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i 一プロポキシ、 n— ブトキシ、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 i 一プロピルチオ、 ジ メチルァミノ、 ァセチルァミ ノ、 N—ァセチルメチルァミ ノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピルメチルァミノ、 フエニル、 フエノキシ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ニ トロ、 ト リ フルォロメチル、 ジフルォロメ トキシ、 ト リ フルォロ メ トキシ、 N—メチルカルバモイル、 メ トキシカルボニル、 メタンスルフィニル、 エタンスルフィニル、 メタンスルホニル、 ェタンスルホニル、 ァセチル、 メ トキ シメチル、 1 —メ トキシェチル、 3 —ピリジル、 モルホリ ノ、 ピロ リ ジノ、 ピぺ リ ジノ、 2 —ォキソピロ リ ジノ、 1 ーメ トキシイ ミノエチル、 又はモルホリ ノ力 ルボニルであり、 R 4が水素、 メチル、 ェチル、 フッ素、 塩素、 ニ ト ロ、 メ トキ シ、 又はエトキシであり、 又は R 3及び R 4が一緒になつて一 0— C H 2— 0—を 表わし、 Aがベンゼン環、 ナフタレン環、 ピリジン環、 又はキノ リン環である請 求の範囲第 8項記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 それらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
1 5 . 請求の範囲第 8項〜第 1 4項のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラ ッグ、 それらの製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成 物。
1 6 . カンナピノイ ド 2受容体親和性である請求の範囲第 1 5項記載の医薬組 成物。
1 7 . カンナビノィ ド 2受容体作動性である請求の範囲第 1 6項記載の医薬組 成物。
1 8 . 抗炎症剤である請求の範囲第 1 6項記載の医薬組成物。
1 9 . 免疫抑制剤である請求の範囲第 1 6項記載の医薬組成物。
2 0 . 腎炎治療剤である請求の範囲第 1 6項記載の医薬組成物。
2 1 . 請求の範囲第 1項記載の医薬組成物を投与することを特徴とする炎症の 治療方法。
2 2 . 請求の範囲第 1項記載の医薬組成物を投与することを特徴とする免疫抑 制の方法。
2 3 . 請求の範囲第 1項記載の医薬組成物を投与することを特徴とする腎炎の 治療方法。
2 4 . 抗炎症剤を製造するための請求の範囲第 1項記載の化合物の使用。
2 5 . 免疫抑制剤を製造するための請求の範囲第 1項記載の化合物の使用。
2 6 . 腎炎治療剤を製造するための請求の範囲第 1項記載の化合物の使用。
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