WO1996036624A1 - Composes heterocycliques contenant de l'oxygene - Google Patents

Composes heterocycliques contenant de l'oxygene Download PDF

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WO1996036624A1
WO1996036624A1 PCT/JP1996/001327 JP9601327W WO9636624A1 WO 1996036624 A1 WO1996036624 A1 WO 1996036624A1 JP 9601327 W JP9601327 W JP 9601327W WO 9636624 A1 WO9636624 A1 WO 9636624A1
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unsubstituted
pyridyl
methoxy
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PCT/JP1996/001327
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Takashi Kawakita
Etsuo Ohshima
Koji Yanagawa
Kyoichiro Iida
Rie Koike
Michio Ichimura
Haruhiko Manabe
Kenji Ohmori
Fumio Suzuki
Yoshisuke Nakasato
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention has a phosphodiesterase (PDE) IV inhibitory effect, and has an inflammatory allergic disease such as bronchial asthma, allergic rhinitis, nephritis, rheumatism, multiple sclerosis, Crohn's disease, psoriasis, and systemic lupus erythematosus.
  • Central nervous system diseases such as immune diseases, depression, amnesia, and dementia; organ damage due to ischemia reperfusion caused by heart failure, shock, cerebrovascular disorders, etc., diabetes due to insulin resistance, wounds, AIDS, etc.
  • Oxygen-containing heterocyclic compound useful as a therapeutic agent for.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IAM intercellular adhesion molecules
  • PDE IV inhibitors suppress the secretion of inflammatory sites such as TNF and interleukin (IL) _8 ⁇ by increasing cAMP, and are further transmitted by these cytokines. It is expected that the prolongation of the inflammatory response can be prevented.
  • TNF Q! Has been reported to decrease the mechanism of insulin receptor phosphorylation in muscle and adipocytes and contribute to insulin resistant diabetes (J. Clin. Invest., 1994, 94. 1543-1549).
  • TNFa is involved in the development of autoimmune diseases such as rheumatism, multiple sclerosis, and Crohn's disease, suggesting that PDE IV inhibitors may be effective in these diseases (Nature
  • EP497564 discloses a PDE IV selective inhibitor having a catechol structure ⁇ Also, a compound having a benzofuran structure and having PDE IV inhibitory activity has been reported (Bioorganic Med. Chem. Let. t., 1994, 14, 1855-1860, EP-685479, W096-03399).
  • benzofuran derivatives are industrially useful, and patents have been disclosed as intermediates for production raw materials, light-emitting elements, pesticides, anthelmintics, pharmaceuticals, and the like.
  • J. Med. Chem., 1988, 31, 84-91; JP-A-61-50977, JP-A-61-126061, JP-A-61-143371 and JP-A-62-230760 describe A benzofuran derivative, a benzopyran derivative and a benzodioxol derivative having a trazolyl group are disclosed, and it is described that these have a leukotriene antagonistic action, a phospholipase inhibitory action, a 5 ⁇ reductase inhibitory action, an aldose reductase inhibitory action, and the like.
  • W092-01681 and W092-12144 contain acyl-CoA acetyltransferase
  • ACAT Disclosed are benzofuran and benzopyran derivatives having an inhibitory action.
  • W093-01169 discloses a benzofuran derivative having a tachykinin antagonistic action.
  • EP307172 and US4910193 disclose benzofuran derivatives having serotonin (5HT) 3 receptor antagonism.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 and R z are the same or different and each represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted
  • E 1 represents a bond, ⁇ or NH
  • G ′ represents hydrogen, substituted or Unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl, OR 6 (where R 6 is hydrogen, lower alkyl, cyclo Represents alkyl, polycycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted
  • R 3 represents hydrogen, phenyl or halogen
  • R 4 represents hydroxy or substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • A represents one C (R 9 ) (R 10 )-(wherein R 9 and R 9 10 is the same or different and represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl or polycycloalkyl) Or represents O.
  • B is ⁇ , NR 11 wherein R 11 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, Ararukiru or - (CH 2) m - E 2 - CO- G 2 ( wherein, E 2, G 2 and m represent the E ', as defined G 1 and n) or represents, R 11 And R 2 together form a single bond], — C (R 1Z ) (R 13 ) [wherein R 12 and R 13 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted Lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, aralkyl, cyano or
  • R 13 and R 2 represent Together represent a single bond, or R 13 and R 2 together with each two adjacent carbon atoms represent a saturated carbocyclic ring], — C (R 14 ) (R 15 ) — C ( R 16 ) (R 17 )-wherein R 14 and R 15 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or an unsubstituted aromatic heterocyclic group, or R 14 and R 15 together represent O, and R 16 and R 17 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl. , cycloalkyl, Ararukiru, substituted or unsubstituted Ariru, or a substituted
  • R 17 and R 15 are taken together with each two adjacent carbon atoms to represent a saturated carbocyclic ring].
  • D is 1—C (R 18 ) (R 19 ) —X— [wherein R 18 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted Or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy or lower alkanoyloxy, wherein R 19 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl , Cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cyclo Represents alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, lower alkanoy
  • R 22 wherein R 2 i and R 22 are the same or different and each represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or Represents an unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a lower alkanoyl, a cycloalkanoyl, a lower alkoxycarbonyl or a cyano) or S, or Ri and R 2 are, as defined above, NR 23 except when both represent substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polyalkyl, lower alkenyl or cycloalkenyl.
  • R 23 represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or aralkyl
  • 2-C (R ′ 9a ) Y-
  • R 19a is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic
  • R 19a is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic
  • Y is —C (R 24 ) 1 Z— (formula among, R 24 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, cycl
  • R 5 represents a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, cycloalkyl, pyridine-N-oxide, cyano or lower alkoxycarbonyl) or an oxygen-containing heterocyclic compound represented by the formula It relates to pharmacologically acceptable salts.
  • the compound represented by the general formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers.
  • the lower alkyl portion of lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, and heteroarylalkyl is a straight-chain or branched carbon.
  • Lower alkenyl is straight or branched having 2 to 8 carbon atoms, for example, vinyl, 1-propenyl, aryl, methacrylic, 1-butenyl, crotyl, pentenyl, isoprenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and the like.
  • cycloalkenyl include those having 4 to 10 carbon atoms, such as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, cyclodecenyl and the like.
  • Aryl includes phenyl, naphthyl, and the like, and aralkyl includes C7-C15, such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, and naphthylmethyl.
  • the heteroaryl moiety of the aromatic heterocyclic group and the heteroarylalkyl may be pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinolinyl, Soquinoliel, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chenyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, etc.
  • Heterocyclic groups formed containing N include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperidino, homopiperazinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and two adjacent groups.
  • Saturated carbocycles joined with carbon atoms include those having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, and the like.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Substituents in the substituted lower alkyl include the same or different and have 1 to 2 substituents, for example, cycloalkyl, and cycloalkyl has the same meaning as described above.
  • Substituents in the substituted aryl, the substituted aromatic heterocyclic group and the substituted aralkyl may be the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, carboxyl, amino Includes carbonyl, trifluoromethyl, amino, cyano, nitro, halogen and the like.
  • Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, and halogen have the same meanings as above.
  • Examples of the substituent in the substituted heterocyclic group formed containing N include the same or different and substituted one to three, such as lower alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl and the like.
  • Lower alkyl, cycloalkyl, aryl and aralkyl have the same meanings as above.
  • Substituents in the substituted lower alkoxy include the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, halogen, and halogen has the same meaning as described above.
  • the pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, and citrate.
  • Organic salts such as salts; and pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; aluminum salts; Zinc salts and the like; pharmacologically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium; pharmacologically acceptable organic amine addition salts include morpholine and piperidine And the like.
  • Production method 1 In compound (I), D is 1—C (R 18 ) (R 19 ) —X— and R 5 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Can be produced by the following production methods 1-1 to 113.
  • Production method 1-1 Compound (I aa) which does not represent 0, S or NR 2G when X is —C (R 21 ) (R 22 ) —and R 19 together in compound (I a) is It can be produced according to the following reaction steps.
  • R 5a represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group in the definition of R 5
  • R 18a represents hydrogen, hydroxy in the definition of R 18.
  • R 25 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or lower alkanoyloxy
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 19a , R 21 and R z2 are each as defined above.
  • substituted or unsubstituted lower alkyl and lower alkanoloxy in the definition of R 25 have the same meanings as described above.
  • Starting compound (II) can be prepared by a known method (J. Org. Cem., 1987, 52, 4072, Org. Prep. Proced. Int., 1989, 2i, 763, Synthesis, 1978, 886,
  • Arzneim. -Forsch., 1971, 2i, 204, W093 / 18024, W094 / 12461), can be obtained according to the method described in Reference Examples or according to them.
  • the raw material compound (III) is a commercial product, or in the case of a picoline derivative, can be obtained by a known method (W094 / 20455) or a method analogous thereto.
  • Compound R 18 is hydroxy in compound (I aa) (I aa- a ) is compound ( ⁇ ), in an inert solvent, at 5 minutes to 10 hours between bases at a temperature of between ⁇ room temperature in one 100 After the treatment, it can be obtained by reacting the starting compound ( ⁇ ) at a temperature between 100 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 30 hours.
  • Bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA), potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethyl.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Examples thereof include amine, triptylamine, dicyclohexylmethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, diazabicycloundecene (DBU), diazabicyclononene (DBN) and the like.
  • Inert solvents include tetrahydrofuran (THF), dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, butanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, dimethylformamide ( DMF), dimethyl sulfoxide (DMS0) and the like.
  • Compound (I aa-b) wherein R 18 is hydrogen in compound (I aa) is prepared by converting compound (I aa- a) in the presence or absence of a catalytic amount to a large excess of an acid catalyst in an inert solvent. It can be obtained by treating with a reducing agent at a temperature between 100 and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • the acid catalyst examples include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, boron trifluoride, aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, zinc chloride, ferric chloride and the like.
  • Examples of the reducing agent include triethylsilane, tributylsilane, dimethylphenylsilane and trichlorosilane.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene.
  • Compound (I aa- ba) in which R Z2 is hydrogen in compound (I aa- b) is obtained by converting compound (lba) obtained by the method (Production method 2-1) described below into an inert solvent, Treat with a reducing agent at a temperature between 100 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 30 hours, or in an inert solvent in the presence of a catalyst at room temperature to a temperature between the boiling point of the solvent used. It can also be obtained by subjecting to hydrogenation for 5 minutes to 30 hours.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride and the like
  • examples of the hydrogenation catalyst include palladium Z-carbon, palladium, platinum dioxide, and Raney nickel
  • examples of the inert solvent include THF, dioxane, methanol, and the like. Examples include ethanol, ethanol, and isopropanol.
  • R 18 is 0, S or R together with R 19 and a group other than hydrogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy and lower alkanoyloxy in the definition of R 18.
  • the compound (Iaa-c) which does not represent NR 2 ° can be obtained by using the compound (Iaa-a) and an alkyl (aryl) agent in an inert solvent in the presence of an acid catalyst in an amount of about 100. React for 5 minutes to 30 hours at a temperature between the boiling points of the solvents And can be obtained by
  • Alkyl (aryl) agents include various alkyl or arylmagnesium amides, alkyl or arylmagnesium chloride, alkyl or arylmagnesium chloride, trialkylaluminum, tetraalkyltitanium, dialkyltitanium chloride, Tebbe reagent And trialkylsilyl ditolyl.
  • the acid catalyst examples include boron trifluoride, aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, zinc chloride, ferric chloride and the like.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, dimethyl ether, glyme, diglyme, dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene.
  • the reaction can be carried out in the presence, in an inert solvent or in the absence of a solvent, at a temperature between -100 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • Examples of the acid catalyst include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, dimethyl ether, glyme, diglyme, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, DMF, DMS0 and the like.
  • Preparation 1 one 2: Compound X is S in (I a), and R 18 and such R 19 may together connexion 0, S or NR 2Q not represent a compound (lab) are prepared by the following reaction steps be able to. Reducing agent or
  • R 18b is a group other than hydroxy and substituted or unsubstituted lower alkoxy and lower alkanoyloxy in the definition of and a group which together with R 19 does not represent 0, S or NR 2 A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 R 5a and R 19a each have the same meaning as described above)
  • Compound (Va), in which R 18b is hydrogen in compound (V), is prepared by converting compound ( ⁇ ) with a reducing agent in an inert solvent at a temperature between 100 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to It can be obtained by treating for 30 hours.
  • Reducing agents include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, etc. Is exemplified.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, diethyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, butanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene. Is exemplified.
  • R 1 8b compound is a group other than hydrogen in the definition of (V b) is the compound (II) and alkyl (Ariru) agent in an inert solvent, - 1 0 0 at a temperature between the boiling point of the solvent used Celsius to D can be obtained Ri by the reacting 5 minutes to 3 0 hours.
  • alkyl (aryl) agent examples include various alkyl or aryl magnesium chlorides, alkyl or aryl magnesium chloride, alkyl or aryl magnesium chloride, various alkyl or aryl lithium, and the like.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, glyme, diglyme, methanol, ethanol, butanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene.
  • the compound (lab) was obtained by reacting the compound (V) with an alkyl or arylsulfonyl chloride in an inert solvent in the presence of a base at a temperature between ⁇ 20 to 0 ° C. for 5 minutes to 5 hours. Thereafter, it can be obtained by reacting compound (VI) with a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • Bases include sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, LDA, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, triptylamine, dicyclohexylmethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, DBU, DBN, etc. are exemplified.
  • alkyl or arylsulfonyl chloride examples include methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, and p-toluenesulfonyl chloride. Is exemplified.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, glyme, diglyme, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, DMF, DMSO and the like.
  • the compound (lab) is prepared by converting the compound (V) and the compound (VI) in an inert solvent in the presence of an acid catalyst at a temperature between 100 ° C and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 5 minutes. It can also be obtained by reacting for 48 hours.
  • the acid catalyst examples include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, boron trifluoride, aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, zinc chloride, ferric chloride and the like.
  • Process 1-3 Compound (I a) X is and NR 23 in R 18 and connexion 0 such R 19 together form, S or NR 2 ° does not represent a compound (lac) is prepared according to the following reaction steps can do.
  • Compound (lac) is obtained by using compound (VII) in place of compound (VI) and obtaining compound (lab) from compound (V) and compound (VI) according to Production method 1-2. It can be obtained by reacting according to.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5a , R Z1 and R 22 each have the same meaning as described above
  • Compound (l ad) is a compound of the formula (I aa- a) wherein R 19a is hydrogen
  • (Iaa-aa) can be obtained by treating with an oxidizing agent in an inert solvent containing water at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • oxidizing agent examples include manganese dioxide, potassium permanganate, pyridinium chromate (PCC), and pyridinium dichromate (PDC).
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, acetone, methyl vinyl ketone, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, DMF, DMSO, etc. Is done.
  • Production method 115 Compound (lad) can also be produced according to the following reaction steps.
  • R 26 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • A, B, R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5a , R Z1 and R 22 each have the same meaning as described above.
  • the substituted or unsubstituted lower alkyl in the definition of R 26 has the same meaning as described above.
  • the compound (l ad) was prepared using the compound (II a) in which R 19a is a substituted or unsubstituted lower alkoxy among the starting compound (II), and the compound (II) described in the production method 11 and the compound (III) ) To give the compound (Iaa-a) according to the method for obtaining the compound (Iaa-a).
  • Production Method 16 Compound (lad) can also be produced according to the following reaction steps.
  • R 21a and R 22a represent groups other than lower alkanol, cycloalkanol, lower alkoxycarbonyl and cyano in the definition of R Z1 and R 22 A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R and R 5a each have the same meaning as described above)
  • the starting compound ( ⁇ ) can be obtained by the method described in Reference Example or a modification thereof.
  • Compound (VIII) and compound (IX) can be obtained by reacting in an inert solvent at a temperature between 100 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 30 hours in the presence of an acid catalyst. it can.
  • the acid catalyst examples include boron trifluoride, aluminum chloride, stannic chloride, titanium tetrachloride, zinc chloride, ferric chloride and the like.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, glyme, diglyme, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, benzene, nitrobenzene, and toluene.
  • the desired compound (Iae) can be obtained by the dehydration condensation reaction of the compound (lib) and the compound (VII) in which R 19a is hydroxy among the raw material compounds ( ⁇ ).
  • Chemistry Course (edited by The Chemical Society of Japan, 1992) Vol. 22, 137-17 Numerous methods are known and applicable, as listed on page 2.
  • the compound (lib) is used in an inert solvent in the presence of a catalytic amount to 20 equivalents of a base, if necessary, from 1 equivalent to a large excess of thionyl chloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc. Treatment at a temperature between the boiling points of the solvents used for 0.1 to 48 hours gives the corresponding acid chloride.
  • the obtained acid chloride and 0.5 to 50 equivalents of the compound (VII) are optionally added in an inert solvent in the presence of 0.5 equivalents to a large excess of a base in the presence of 0.5 to 50 equivalents of the solvent used.
  • the target compound (lae) can be obtained.
  • Examples of the base include the same bases as those used in the method for producing compound Uaa—a) described in Production method 11-11.
  • inert solvent examples include dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, THF, dioxane, DMF, and DMS0.
  • the compound (Ia) is prepared by using the compound (VI) in place of the compound (VII) according to the method described in Production Method 17 to obtain the compound (Iae) from the compound (lie) and the compound (VII). And can be obtained by reacting Production method 1-9: Either R 'or R 11 (or R 13 ) in compound (I ae) is one (CH 2 ) seem— CO— G' or — (CH 2 ) m — C ⁇ — The compound (Iae—a) that is G 2 can also be produced according to the following reaction steps.
  • G a represents OR 6 (except when R 6 is hydrogen) or NR 7 R 8 in the definition of G 1 (or G z ), and R 27 represents a carboxyl-protecting group.
  • A, B, R 2 , R 3 , R 4 , R 5a , R 23 , n and m are as defined above, respectively.
  • the protecting group for the lipoxyl group usually needs to be selectively deprotected for the amide bond and capable of being converted to a carboxyl group.
  • Protective Group in Organic Synthesis (Second Edition, by Green and Watts, John Willieer (Nandosan Publishing, 1991) The ones described in Chapter 5 are available. Examples thereof include substituted or unsubstituted lower alkyl such as methyl, ethyl, and tert-butyl, and esters such as benzyl, aryl, and 2- (trimethylsilyl) ethyl.
  • the starting compound (lib-a) can be obtained by the method described in Reference Example or according to it.
  • Compound (X) can be obtained by reacting compound (lib-a) with compound (VII) according to the method described in Production Method 17.
  • Compound (Iae-aa) in which G 1 (or G 2 ) is hydroxy in compound (Iae-a) contains compound (X) containing water in the presence of a catalytic amount to a large excess of base. It can be obtained by treating in an inert solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used for 0.1 to 48 hours.
  • the base those exemplified in Production methods 1 to 7 can be used.
  • the inert solvent include THF, dioxane, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, butanol, and isopropanol. .
  • G 1 (or G 2 ) is OR 6 (except when R 6 is hydrogen) or NR 7 R 8 in the definition of G 1 (or G 2 ) there of compound (I ae- ab), the compound (I ae- aa) and compound F a - can be obtained by reacting according to the method described in reference to H, manufacturing method 1 one 7.
  • Preparation 1 1 0 Among the compounds (I ae- a), in the definition of G 1 (or G 2) is G 1 (also properly G 2), a substituted or unsubstituted lower alkyl, cycloalkyl,
  • G 1 also properly G 2
  • the compound (Iae-ac) which is a polycycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or aralkyl can be produced according to the following reaction steps.
  • R 27a represents a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • G b represents G 1
  • R 5a , R Z3 , n and m each have the same meaning as defined above]
  • the substituted or unsubstituted lower alkyl in the definition of R 27a has the same meaning as described above.
  • Compound (I ae- ac) is a compound (X) in which R 27 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, and an alkyl (aryl) agent (X), and an inert solvent
  • the reaction can be carried out at a temperature between 1 and 100 to the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 30 hours.
  • alkyl (aryl) agent examples include various alkyl or aryl magnesium chlorides, alkyl or aryl magnesium chloride, alkyl or aryl magnesium chloride, various alkyl or aryl lithium, and the like.
  • Inert solvents include THF, dioxane, dimethyl ether, glyme, diglyme, methanol, ethanol, butanol, isopropanol, and dichloromethan. Examples thereof include tan, black form, benzene, and toluene.
  • Preparation 1 one 1 1: Compound (I ae- ac) Compound either R 1 or R 11 (or R,) is one CO- G b in (I ae- aca), the following reaction It can also be manufactured according to the adaptation process.
  • the compound (Iae—aca) can be obtained from the compound (Iae—b) in which R 1 is cyano in the compound (Iae) according to the method described in Production methods 1-10.
  • the compound (lag) is a compound (I ad), (I ae) ) Or (I af) It can be obtained by treatment with phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent in an active solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • inert solvent examples include pyridine, THF, dioxane, geethylether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, DMF, DMS0, etc. .
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , RR 20 R 21a and R 22a each have the same meaning as described above
  • R ZLA and R 22a in the compounds (I ah) is a low-grade Arukanoiru in the definition of R 21 and R 22, cycloalkanoyl Noi Le, compounds representative of the lower alkoxycarbonyl and Shiano group other than (I AH-a ) Is the compound (I ad-a) and R 2G NH 2 in the presence or absence of an acid catalyst, in an inert solvent or in the absence of a solvent, at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. It can be obtained by reacting for 5 minutes to 48 hours.
  • the acid catalyst examples include P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • Inert solvents include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol , Triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, DMF, DMS0, pyridine and the like.
  • Production method 1-14 Compound (I a,) in which D is 1—C (R 18 ) (R 19 ) -X— and R 5 is pyridine—N—amyl oxide in compound (I) Can be produced according to the following reaction steps.
  • (Iad) or (Iae) can be obtained by treating with an oxidizing agent in an inert solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • inert solvent examples include dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, DMF, DMS0, and acetic acid.
  • oxidizing agent examples include peracetic acid, trifluoroperacetic acid, metabenzo-perbenzoic acid, hydrogen peroxide, benzoyl peroxide, tert-butyl hydroperoxide, tert-amyl hydroperoxide and the like.
  • Preparation 2 1 Y gar CR 24
  • R 5 is a substituted or unsubstituted Ariru or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and R 24 and R 19a Can be prepared according to the following reaction steps.
  • R 19ab represents a group other than hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy in the definition of R 19a
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5a , R , 9a And R 24 are as defined above.
  • Compound (laa- a) compound R 22 is hydrogen in the (laa- aa) are compounds R 22 is hydrogen in the compound (lie) and compound (III) and (Ilia) using It can be obtained by reacting according to the method for producing the compound (Iaa-a) described in Production method 1-1.
  • R 24 is lower alkanoyl, cycloalkanoyl, lower alkoxycarbonyl or cyano, the compound (Iaa-aa) is directly converted to the compound (Iba) without isolation.
  • Compound (Iba) is obtained by treating compound (Iaa-aa) in an inert solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 48 hours in the presence of an acid catalyst. be able to.
  • Examples of the acid catalyst include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, DMF, DMS0 and the like.
  • the starting compound (XI) can be obtained by the methods described in Reference Examples or according to them.
  • Compound (I ba) is obtained by treating the starting compound (XI) with a base in an inert solvent at a temperature between 100 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 10 hours, followed by compound (XII) -100 to a temperature between the boiling point of the solvent used and 5 minutes to 30 hours.
  • Examples of the base and the inert solvent include the same ones as those used in the method for producing compound (Iaa-a) described in Production method 11-11.
  • Preparation 2 3 Y in the compound (I b) is N, R 5 is an unsubstituted or substituted Ariru or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (I bb) are the following It can be produced according to the reaction steps.
  • Compound (I bb) is prepared by combining compound (lie) and compound (Vila) wherein R 23 is hydrogen in compound (VII) in the presence of an acid catalyst, in an inert solvent or in the absence of a solvent.
  • the reaction can be performed at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • Acid catalysts include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid and the like are exemplified.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, ethylenedialcol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, dichloromethane, chloroform, benzene, Examples include toluene, DMF, and DMS0.
  • Process 2-4 Compound (I b) Y gar CR 24 in - a CONH-, R 5 is an unsubstituted or substituted Ariru or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (I bc) can be produced according to the following reaction steps.
  • R 28 represents lower alkoxy
  • R 24a represents a group other than lower alkanol, cycloalkanol, lower alkoxycarbonyl and cyano in the definition of R 24
  • A, B, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5a and R 19a are as defined above.
  • the compound (I ba—b) in which R 5 is a group other than a lower alkoxycarbonyl and R 24 is a group other than a lower alkanoyl, cycloalkanoyl, lower alkoxycarbonyl and cyano is a compound (I ba—b) It can be obtained by using II) and compound (XIII) and reacting according to the method for producing compound (Iba-a) described in Production method 2-1.
  • Compound (I ba-b) is prepared by combining compound ( ⁇ ) with the corresponding phosphite diester treated with a base in an inert solvent at a temperature between 100 ° C. and the boiling point of the solvent used. For 5 minutes to 48 hours.
  • Inert solvents include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, butanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, DMF, DMS0 is exemplified.
  • Bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, LDA, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, triptylamine, dicyclohexyl.
  • Examples include methylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, DBU, DBN and the like.
  • Compound (I bc) wherein R 24 is a group other than lower alkanoyl, cycloalkanoyl, lower alkoxycarbonyl and cyano can be obtained by using compound (I ba-b) and compound (Vil a) It can be obtained according to the method for obtaining the compound (Iae-ab) from the compound (X) described in Production Method 119.
  • Production method 2-5 In compound (Ib), Y is —CR 24 , and R 24 and R 19a together represent a single bond, and R 5 is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aryl.
  • the compound (I bd) which is an unsubstituted aromatic heterocyclic group can be produced according to the following reaction steps.
  • Inert solvents include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, DMF and DMS0 are exemplified.
  • brominating agent examples include bromine, tetrabutylammonium tribromide, tetramethylammonium tribromide, pyridinium tribromide, NBS, copper bromide and the like.
  • Compound (Ibd) can be obtained by treating compound (XIV) with a base in an inert solvent at a temperature between 100 and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 10 hours. .
  • Inert solvents include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, dichloromethane, chloroform, benzene, and toluene. , DMF, DMS0, and the like.
  • Examples of the base include potassium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium amide and the like.
  • Production Method 3 represents D is 3 combined in the compound (I), compounds wherein R 5 is Ariru or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or non-replacement (I c) is below It can be manufactured by the manufacturing method shown below.
  • L ′ and L 2 are the same or different and represent iodine, bromine or chlorine, and A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5a have the same meanings as described above, respectively) To represent)
  • Metal halides include alkyltin compounds such as chlorotributyltin and chlorotrimethyltin, and zinc chloride, zinc bromide, and zinc iodide.
  • alkyltin compounds such as chlorotributyltin and chlorotrimethyltin
  • zinc chloride zinc bromide
  • zinc iodide examples of the boron compounds include trimethoxyboron, phenylboric acid, and boric acid.
  • Compound (I lg) is obtained by treating compound ( ⁇ f) with a base in an inert solvent at a temperature between 110 ° C. and room temperature for 5 minutes to 10 hours, and then reacting with a metal halide or boron compound. — It can be obtained by reacting at a temperature between 100 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 30 hours.
  • Bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, potassium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, LDA, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, triptylamine, dicyclohexyl.
  • Examples include methylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, DBU, DBN and the like.
  • Inert solvents include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, glyme, diglyme, methanol, ethanol, butanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, DMF, DMS0 is exemplified.
  • Compound (Ic) is prepared by converting compound (Ilg) and compound (XV) in an inert solvent in the presence of a catalytic amount to an excess amount of a palladium complex at a temperature between room temperature and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 5 minutes. It can be obtained by reacting for 30 hours. If necessary, salts such as lithium chloride and an oxidizing agent such as silver oxide may be added.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, dimethylacetamide (DMA), DMF, DMSO, and the like.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc. can do.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (I) may exist as stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers.
  • the present invention relates to all possible isomers including these, and mixtures thereof. Include.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) may be converted to an appropriate solvent. May be dissolved or suspended in water and then isolated and purified by adding an acid or a base.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • n-Bu (CH 2 ) 3 CH 3 is considered.
  • Heron anti-ovalbumin serum prepared in advance by the method of Eda et al. [Jpn Pharmacol., 237 (1970)] was passively sensitized by intraperitoneal administration to Hartley male guinea pigs weighing 350-500 g. Twenty-four hours later, the trachea was removed and used for the experiment.
  • a Zig-Zag strip was prepared according to the method of Emmerson and Mackay [J. Pharm. Pharmacol., 31, 798 (1979)], and mixed with 95% oxygen and 5% carbon dioxide at 37 ° C. 'Suspended in Krebs Henserite liquid under gas ventilation.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well-known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the most effective route for treatment can be oral or parenteral, for example, oral, respiratory, rectal, subcutaneous, intramuscular and intravenous.
  • Dosage forms include sprays, capsules, tablets, granules, syrups, emulsions, Suppositories, injections, ointments, tapes, etc.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include sugars such as water, sucrose, sorbitol, fructose, dalicols such as polyethylene glycol and propylene glycol, sesame oil, olive oil and soybean oil. It can be manufactured using oils, preservatives such as P-hydroxybenzoate, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • capsules, tablets, powders and granules include lactose, glucose, sucrose, mannitol and other excipients, starch, sodium alginate and other disintegrants, magnesium stearate, talc and other lubricants, poly It can be produced using a binder such as vinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, and gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • a binder such as vinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, and gelatin
  • a surfactant such as a fatty acid ester
  • plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise a sterile aqueous preparation containing the active compound which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution.
  • Formulations for enteral administration are prepared using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats or hydrogenated carboxylic acids and are provided as suppositories.
  • Sprays are prepared using a carrier which does not irritate the active compound itself or the oral and respiratory tract mucosa of the recipient and disperses the active compound as fine particles to facilitate absorption.
  • lactose, glycerin and the like are exemplified.
  • Preparations such as aerosols and dry powders can be made depending on the nature of the active compound and the carrier used.
  • auxiliary components can be added.
  • the effective amount and frequency of administration of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof will vary depending on the mode of administration, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated.
  • oral administration 0 Olmg ⁇ per adult, preferably 0.05 ⁇ 50 mg is administered once or several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg, per adult is administered once or several times a day.
  • these dosages vary depending on the various conditions described above.
  • IR (KBr, cuf 1 ) 2900 (br), 1709, 1645, 1595, 1506, 1442, 1286.
  • Example 8 Using compound 8 (0.47 g) obtained in Example 8, compound 12 (0.40 g, 95) was obtained as a white solid in the same manner as in Example 9.
  • Example 12 Using compound 12 (0.20 g) obtained in Example 12 and in the same manner as in Example 1.3, compound 16 (0.20 g, 76 °) was obtained as a white solid.
  • Compound 39 was obtained by hydrochlorination in the same manner as in 17.

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Description

明 細 書
含酸素複素環化合物
技術分野
本発明は、 ホスホジエステラーゼ （PDE) IV阻害作用を有し、 気管支喘息、 ァ レルギ一性鼻炎、 腎炎などの炎症アレルギー性疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 クローン病、 乾癬、 全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、 欝病、 健忘症、 痴呆症などの中枢神経系の疾患、 心不全、 ショック、 脳血管障害などに起因する 虚血再還流にともなう臓器障害、 インシュリン抵抗性による糖尿病、 創傷、 エイ ズなどの治療薬として有用な含酸素複素環化合物に関する。
背景技術
従来、 多くのホルモンや神経伝達物質が、 細胞内の二次メッセンジャーである アデノシン 3， ， 5 ' 一サイクリックモノホスフェート （cAMP) ないしグアノシ ン 3 ' , 5 ' —サイクリックモノホスフエ一ト （cGMP) の濃度を上昇させること によりその作用を発現することが知られている。 cAMPおよび cGMPの細胞内濃度は、 その生成と分解により制御されており、 これらの分解は、 PDEによって行われる。 従って、 PDEを阻害することは、 これら細胞内二次メッセンジャーの濃度の上昇 をきたすことになる。 PDEには現在までに 7種のアイソザィムが存在することが 明らかにされており、 アイソザィム選択的な PDE阻害剤は、 そのアイソザィムの 生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される (T iPS, 1990, ϋ, 150, TiPS, 1991, 12, 19)。
炎症性白血球細胞の細胞内 cAMPを上昇させると、 それらの活性化を抑制できる ことが知られている。 白血球細胞の活性化は、 腫瘍壊死因子 （TNF) をはじめと した炎症性サイト力インの分泌、 細胞間粘着分子 （I CAM) などの細胞接着分子の 発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く [J. Mo l. Ce l l. Card i o l. , 1989, 12 (Suppl. I I) , S61] 。
Ί
気道平滑筋細胞内の cAMP濃度を上昇させると、 その収縮を抑制できることが知 られている (T. J. Torp y in Di rec t i ons for New An " - As thma Drugs, eds S. R. 0' Donel l and C. G. A. Persson, 1988, 37, Bi rkhauser-Yer l ag) 。 気道平 滑筋の収縮は、 気管支喘息の主たる病態である。 心筋虚血などの虚血再還流臓器 障害では、 病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。 これら 炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、 主として IV型の PDE (PDE IV) が cAMPの分解 に関与することが明らかになつている。 従って、 PDE IV選択的な阻害剤は、 炎症 性疾患や気道閉塞性疾患、 虚血性疾患に対し治療および Zないし予防効果を有す ることが期待できる。
また、 PDE IV阻害剤が、 cAMP上昇を伴うことにより、 TNFひ、 インターロイキ ン （IL) _ 8 αなどの炎症性サイト力インの分泌を抑制することから、 さらにこ れらサイトカインにより伝播される炎症反応の進展遷延化を防止しうることが期 待される。 例えば、 TNF Q!は、 筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体の燐酸 化機構を低下させ、 インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されてい る （J. Cl in. Inves t. , 1994, 94. 1543-1549)。 同様に、 TNF aが、 リウマチ、 多発性硬化症、 クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、 それ らの疾患に PDE IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている（Nature
Medic ine, 1995,」, 21 1-214 および同 244-248)。
cAMPを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている [日本薬 理学会第 6 8回年会 （名古屋） 演題 P 3 - 1 1 6、 1 9 9 5年] 。
WO96-00218, W096 - 00215、 W095-35285, W095- 35284、 W095-35283> W095-3528K ■5-28926、 W095-27692, W095-2438K W095- 22520、 W095-20578, 095-17399, 藝 -17392、 W095-1468K W095- 14680、 W095-14667, W095 - 09837、 W095-09836, W095-09627, WO95-09624, WO95-09623, W095-08534, W095-04046> W095-04045, W095-03794, W095-01338, W095- 00516、 WO95-00139、 US5461056 、 EP0685479 、 EP0685475 、 EP0685474 、 EP0671389 、 W093- 25517、 W094- 25437、 EP623607, W094-20446, W094- 20455、 W094- 14800、 W094-14742, W094-1246K W094-10118, 簡 4-02465、 W093-1975K W093- 19750、 W093- 19749、 W093- 19748、 W093-19747, W093-18024, W093- 15048、 W093-0714K 特開平 5-117239、 W092- 19594および
EP497564には、 カテコール構造を有する PDE IV選択的阻害剤が開示されている < また、 ベンゾフラン構造を有し、 かつ PDE IV阻害活性を有する化合物が報告さ れている (Bioorgani c Med. Chem. Let t. , 1994, 14, 1855-1860, EP-685479 、 W096-03399) 。
従来より、 ベンゾフラン誘導体は、 産業上有用であり、 生産原料中間体、 発光 素子、 農薬、 駆虫薬、 医薬などとしての特許が開示されている。
J. Med. Chem. , 1988, 31, 84-91 ; 特開昭 61 - 50977、 特開昭 61-126061、 特開 昭 61-143371 および特開昭 62-230760には、 力ルポキシル基ないしテ卜ラゾリル 基を有するベンゾフラン誘導体、 ベンゾピラン誘導体およびべンゾジォキソール 誘導体が開示され、 これらが、 ロイコトリェン拮抗作用、 ホスホリパーゼ阻害作 用、 5 αリダクターゼ阻害作用、 アルドースリダクターゼ阻害作用などを有する ことが記載されている。
W092-01681および W092-12144には、 ァシル CoAァセチルトランスフェラーゼ
(ACAT) 阻害作用を有するベンゾフラン誘導体およびべンゾピラン誘導体が開示 されている。
W093-01169には、 タキキニン拮抗作用を有するベンゾフラン誘導体が開示され ている。
EP307172および US4910193には、 セロトニン （5HT) 3受容体拮抗作用を有する ベンゾフラン誘導体が開示されている。
発明の開示
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
{式中、 R1 および Rz は、 同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニル、 シク ロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複 素環基、 ァラルキル、 シァノまたは— （CH2 ) n — E1— CO— G1 [式中、 E1は、 結合、 〇または NHを表わし、 G'は、 水素、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリー ル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 ァラルキル、 OR6 (式中、 R6 は、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはァラルキルを表わ す） または、 NR7 RB (式中、 R7 および R8 は、 同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたはへテロアリールアルキルを表わすか、 R7 と R8 が一緒になつて、 Nを 含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表わす） を表わし、 nは、 0〜4の整数を表わす] を表わすか、 R1 と R2 が、 隣接する炭素原子と一緒に なって飽和炭素環を表わすか、 R2 と後述の RHあるいは R13が一緒になつて単 結合を表わす。 R3 は、 水素、 フエニルまたはハロゲンを表わし、 R4 は、 ヒド ロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、 Aは一 C (R9 ) (R10) ― (式中、 R9 および R10は、 同一または異なって、 水素、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 シクロアルキルまたはポリシクロアルキルを表わす） または Oを表わす。 Bは、 〇、 NR11 [式中、 R11は、 水素、 低級アルキル、 シ クロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニル、 シクロアルケニル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 ァラルキル または— （CH2 ) m— E2— CO— G2 (式中、 E2、 G2および mは前記 E'、 G1および nと同意義を表わす） を表わすか、 R11と R2 が、 一緒になつて単結 合を表わす] 、 — C (R1Z) (R13) 一 [式中、 R12および R13は、 同一または 異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシ クロアルキル、 低級アルケニル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 ァラルキル、 シァノまたは
- (CH2 ) P-E3-CO-G3 (式中、 E3、 G3および pは前記 E1 G1お よび nと同意義を表わす） を表わすか、 R13と R2 が一緒になつて単結合を表わ すか、 R13と R2 がそれぞれの隣接する 2つの炭素原子と一緒になつて飽和炭素 環を表わす] 、 — C (R14) (R15) — C (R16) (R17) - [式中、 R14およ び R15は、 同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シ クロアルキル、 ァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置 換の芳香族複素環基を表わすか、 R14と R15が一緒になつて Oを表わし、 R16お よび R17は、 同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の芳香族複素環基を表わすか、 R 17と R 15が一緒になつて単結合を表わすか、
R 17と R 15がそれぞれの隣接する 2つの炭素原子と一緒になつて飽和炭素環を表 わす] を表わす。 Dは、 ①—C (R18) (R19) —X— [式中、 R18は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低 級ァルケニル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ または低級アルカノィルォキシを表わし、 R19は、 水素、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニル、 シクロ アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素 環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 低級アルカノィルォ キシ、 低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカルポニルまた はシァノを表わすか、 R18と R19が一緒になつて 0、 Sまたは NR2Q (R2°は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキ ル、 低級アルケニル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換の芳香族複素環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アル コキシまたは低級アルカノィルォキシを表わす） を表わし、 Xは、 一 C (R21)
(R22) 一 （式中、 R2iおよび R22は、 同一または異なって、 水素、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニ ル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の 芳香族複素環基、 低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカル ポニルまたはシァノを表わす） または Sを表わすか、 Ri および R2 が、 前述の 定義中、 ともに置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシク 口アルキル、 低級アルケニルまたはシクロアルケニルを表わす場合以外に NR23
(式中、 R23は、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはァラルキルを表わす） を 表わす] 、 ②ー C (R'9a ) =Y- [式中、 R19a は、 水素、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニル、 シ クロアルケニル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の芳香 族複素環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 低級アルカノ ィルォキシ、 低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカルボ二 ルまたはシァノを表わし、 Yは— C (R24) 一 Z— (式中、 R24は、 水素、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級ァ ルケニル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の芳香族複素環基、 低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキ シカルポニルまたはシァノを表わすか、 R'9a と一緒になつて単結合を表わし、 Zは CONH、 CONHCHz または結合を表わす） または Nを表わす] 、 また は③結合を表わす。 R5 は置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 の芳香族複素環基、 シクロアルキル、 ピリジン— N—ォキシド、 シァノまたは低 級アルコキシカルボニルを表わす） で表される含酸素複素環化合物またはその薬 理学的に許容される塩に関する。 以下、 一般式 （I) で表される化合物を化合 物 （I) という。 他の式番号の化合物についても同様である。
一般式 （I) の各基の定義において、 低級アルキルおよび低級アルコキシ、 低 級アルカノィルォキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 ヘテロ ァリールアルキルの低級アルキル部分は、 直鎖または分枝状の炭素数 1〜 8の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c —プチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどを、 シクロアルキルおよびシク口アル力ノィルのシクロアルキル部分は、 炭素数 3〜 10の、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル、 シクロデシルなどを、 ポ リシクロアルキルは、 炭素数 4〜12の、 例えばビシクロ [3.2.1] ォクチル、 ビ シクロ [4.3.2] ゥンデシル、 ァダマンチル、 ノルァダマンチルなどを包含する。 低級アルケニルは、 直鎖または分枝状の炭素数 2〜8の、 例えば、 ビニル、 1一 プロぺニル、 ァリル、 メタクリル、 1ーブテニル、 クロチル、 ペンテニル、 イソ プレニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニルなどを、 シクロアルケニルは、 炭素数 4〜10の、 例えばシクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニ ル、 シクロへプテニル、 シクロォクテニル、 シクロノネニル、 シクロデセニルな どを包含する。 ァリールは、 フエニル、 ナフチルなどを、 ァラルキルは、 炭素数 7〜15の、 例えばベンジル、 フエネチル、 ベンズヒドリル、 ナフチルメチルな どを包含する。 芳香族複素環基およびへテロアリールアルキルのへテロアリール 部分は、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 キノリニル、 ィ ソキノリエル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフチリジニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 インダゾリル、 ベンゾイミダ ゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 プリニルなどを包含する。 Nを含んで形成される 複素環基は、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモル ホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジニル、 テトラ ヒドロキノリニル、 テトラヒドロイソキノリニルなどを、 および隣接する 2つの 炭素原子と一緒になつた飽和炭素環は、 炭素数 3〜 1 0の、 例えばシクロプロパ ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロ オクタン、 シクロノナン、 シクロデカンなどを包含する。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜2 の、 例えばシクロアルキルが包含され、 シクロアルキルは、 前記と同意義を表わ す。
置換ァリール、 置換芳香族複素環基および置換ァラルキルにおける置換基とし ては、 同一または異なって置換数 1〜3の、 例えば低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニル、 カルボキシル、 ァミノカルボニル、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲンな どが包含される。 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アル コキシカルボニル、 ハロゲンは、 それぞれ前記と同意義を表わす。
Nを含んで形成される置換複素環基における置換基としては、 同一または異 なって置換数 1〜3の、 例えば低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラ ルキルなどが包含される。 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリールおよびァラ ルキルは、 それぞれ前記と同意義を表わす。
置換低級アルコキシにおける置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の、 例えばハロゲンが包含され、 ハロゲンは、 前記と同意義を表わす。 化合物 （I) の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩などを包含する。
化合物 （I) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝 酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸 塩などの有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容される金属塩としては、 ナトリウ ム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などの アルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩などがあげられ、 薬理学的に許容 されるアンモニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥムなど の塩があげられ、 薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ピペリジン等の付加塩があげられる。
次に、 化合物 （I) の製造法について説明する。
製造法 1 ：化合物 （I) の中で Dが①— C (R18) (R19) — X—であり、 R5 が置換もしくは非置換のァリールあるいは置換もしくは非置換の芳香族複素 環基である化合物 （l a) は、 以下に示す製法 1— 1~ 1一 13により製造する ことができる。
製法 1― 1 ：化合物 （I a) の中で Xがー C (R21) (R22) —かつ と R19が一緒になつて 0、 Sまたは NR2Gを表わさない化合物 （I a a) は、 次の 反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000012_0001
(Iaa-b) (Iaa-c) (Iaa-d)
(式中、 R5aは、 R5 の定義の中の置換もしくは非置換のァリールあるいは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わし、 R18aは、 R18の定義の中の水素、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシおよび低級アルカノィルォキ シ以外の基かつ R 19と一緒になつて 0、 Sまたは NR2eを表わさない基を表わし、 R25は、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級アルカノィルォキシを表 わし、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R19a、 R21および Rz2は、 それぞれ 前記と同意義を表わす）
R 25の定義における置換もしくは非置換の低級アルキルおよび低級アルカノィ ルォキシは、 前記と同意義を表わす。
原料化合物 （II) は、 公知の方法 （J. Org. C em. , 1987, 52, 4072, Org. Prep. Proced. Int. , 1989, 2i, 763, Synthesis, 1978, 886,
Arzneim. -Forsch. , 1971, 2i, 204, W093/18024, W094/12461), 参考例記載の方 法あるいはそれらに準じて得ることができる。 また、 原料化合物 （III) は、 巿 販品であるか、 ピコリン誘導体の場合、 公知の方法 （W094/20455) あるいはそれ に準じて得ることができる。
化合物 （ I a a) において R18がヒドロキシである化合物 （ I a a— a) は、 化合物 （ΙΠ) を、 不活性溶媒中、 一 100で〜室温の間の温度で 5分〜 10時 間塩基で処理した後、 原料化合物 （Π) と一 1 00°C〜用いた溶媒の沸点の間の 温度で 5分〜 30時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ブチルリチウム、 リ チウムジイソプロピルアミド （LDA) 、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジシクロへキシ ルメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビペリジン、 ジァザビシク ロウンデセン （DBU) 、 ジァザビシクロノネン （DBN) などが例示される。
不活性溶媒としては、 テトラヒドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 ジェチルェ —テル、 エチレングリコール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 エタノール、 ブ夕ノール、 イソプロパノール、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルス ルホキシド （DMS0) などが例示される。 化合物 （I a a) において R18が水素である化合物 （I a a— b) は、 化合物 (I a a— a) を、 触媒量〜大過剰の酸触媒の存在下あるいは非存在下、 不活性 溶媒中、 還元剤で、 一 100で〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 48時間 処理することにより得ることができる。
酸触媒としては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 トリフ ルォロ酢酸、 三フッ化ホウ素、 塩化アルミニウム、 塩化第二スズ、 四塩化チタン、 塩化亜鉛、 塩化第二鉄などが例示される。
還元剤としては、 トリェチルシラン、 卜リブチルシラン、 ジメチルフエニルシ ラン、 トリクロロシランなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ ール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 ベンゼン、 トルエンなどが例示される。
また、 化合物 （I a a— b) の中で RZ2が水素である化合物 （I a a— b a) は、 後述の方法 （製法 2— 1) で得られる化合物 （l b a) を、 不活性溶媒中、 還元剤で、 一 100°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 30時間処理する か、 触媒の存在下、 不活性溶媒中、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 30時間水素添加に付すことにより得ることもできる。 還元剤としては、 水素化 ほう素ナトリウムなどが例示され、 水素添加の触媒としては、 パラジウム Z炭素、 パラジウム、 二酸化白金、 ラネ一ニッケルなどが例示され、 不活性溶媒としては THF、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 ブ夕ノール、 イソプロパノールな どが例示される。
化合物 （I a a) において R18が R18の定義の中の水素、 ヒドロキシ、 置換も しくは非置換の低級アルコキシおよび低級アルカノィルォキシ以外の基かつ R 19 と一緒になつて 0、 Sまたは NR2°を表わさない化合物 （I a a— c) は、 化合 物 （I a a— a) とアルキル （ァリール） 化剤とを、 酸触媒の存在下、 不活性溶 媒中、 一 100で〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 30時間反応させるこ とにより得ることができる。
アルキル （ァリール） 化剤としては、 各種アルキルもしくはァリールマグネシ ゥムブ口ミド、 アルキルもしくはァリールマグネシウムクロリド、 アルキルもし くはァリールマグネシウムョージド、 トリアルキルアルミニウム、 テトラアルキ ルチタン、 ジアルキルチタニウムクロリド、 Tebbe試薬、 トリアルキルシリル二 トリルなどが例示される。
酸触媒としては、 三フッ化ホウ素、 塩化アルミニウム、 塩化第二スズ、 四塩化 チタン、 塩化亜鉛、 塩化第二鉄などが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 グライム、 ジ グライム、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエンなどが例示され る。
化合物 （I a a) において R18が置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは 低級アルカノィルォキシである化合物 （I a a— d) は、 化合物 （ l a a— a) と化合物 （IV) とを、 酸触媒の存在下、 不活性溶媒中あるいは溶媒の非存在下、 - 100°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 48時間反応させることによ り得ることができる。
酸触媒としては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸などが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 グライム、 ジグ ライム、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMS0など が例示される。
製法 1一 2 ：化合物 （ I a) の中で Xが S、 かつ R18と R19が一緒になつて 0、 Sまたは NR2Qを表わさない化合物 （ l a b) は、 次の反応工程に従い製造する ことができる。 還元剤もしくは
アルキル （ァリール） 化剤
Figure imgf000016_0001
(ID
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
(lab)
(式中、 R18b は、 の定義の中のヒドロキシおよび置換もしくは非置換の 低級アルコキシおよび低級アルカノィルォキシ以外の基かつ R 19と一緒になつて 0、 Sまたは NR2 を表わさない基を表わし、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 R5aおよび R19a は、 それぞれ前記と同意義を表わす)
化合物 （V) において R18b が水素である化合物 （Va) は、 化合物 （Π) を、 不活性溶媒中、 還元剤で、 一 100°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 30時間処理することにより得ることができる。
還元剤としては、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ほう素ナトリウムなど が例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジエ'チルェ一テル、 エチレングリコ ール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 エタノー ル、 ブ夕ノール、 イソプロパノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエンなどが例示される。
化合物 （V) において R ' 8b が R 1 8b の定義の中の水素以外の基である化合物 ( V b ) は、 化合物 （I I ) とアルキル （ァリール） 化剤とを、 不活性溶媒中、 - 1 0 0 DC〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 3 0時間反応させることによ り得ることができる。
アルキル （ァリール） 化剤としては、 各種アルキルもしくはァリールマグネシ ゥムブ口ミド、 アルキルもしくはァリールマグネシウムクロリド、 アルキルもし くはァリールマグネシウムョージド、 各種ァルキルもしくはァリールリチウムな どが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 グライム、 ジグ ライム、 メタノール、 エタノール、 ブ夕ノール、 イソプロパノール、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエンなどが例示される。
化合物 （ l a b ) は、 化合物 （V) を、 塩基の存在下、 不活性溶媒中、 例えば アルキルもしくはァリールスルホニルクロリドとー 2 0〜0 °Cの間の温度で 5分 〜 5時間反応させた後、 化合物 （VI) と 0 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5 分〜 4 8時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ブチルリチウム、 LDA、 カリウム t e r t—ブトキシド、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン、 トリプチルァミン、 ジシクロへキシルメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピペリジン、 DBU、 DBNなどが例示される。
アルキルもしくはァリールスルホニルクロリドとしては、 メタンスルホニルク 口リド、 ベンゼンスルホニルクロリド、 p —トルエンスルホニルクロリドなどが 例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 グライム、 ジグ ライム、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMSOなど が例示される。
また、 化合物 （ l a b) は、 化合物 （V) と化合物 （VI) とを、 酸触媒の存在 下、 不活性溶媒中、 一 1 00°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 48時間 反応させることにより得ることもできる。
酸触媒としては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 トリフ ルォロ酢酸、 三フッ化ホウ素、 塩化アルミニウム、 塩化第二スズ、 四塩化チタン、 塩化亜鉛、 塩化第二鉄などが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 グライム、 ジグ ライム、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエンなどが例示される。 製法 1—3 ：化合物 （ I a) の中で Xが NR23かつ R 18と R 19が一緒になつて 0、 Sまたは NR2°を表わさない化合物 （ l a c) は、 次の反応工程に従い製造 することができる。
Figure imgf000018_0001
(V) (lac)
(式中、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 R 5a R 8b R19a および R2.3 は、 それぞれ前記と同意義を表わす）
化合物 （l a c) は、 化合物 （VI) の代わりに化合物 （VII) を用い、 製法 1 — 2に記載の化合物 （V) と化合物 （VI) とから化合物 （ l a b) を得る方法に 準じて反応させることにより得ることができる。
製法 1一 4 ：化合物 （ I a) の中で Dが— C ( = 0) 一 C (R21) (R22) である化合物 （l ad) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5a、 RZ1および R22は、 それぞれ前記と 同意義を表わす）
化合物 （l ad) は、 化合物 （I a a— a) の中で R19a が水素である化合物
( I a a- a a) を、 水を含む不活性溶媒中、 酸化剤で、 0°C〜用いた溶媒の沸 点の間の温度で 5分〜 72時間処理することにより得ることができる。
酸化剤としては、 二酸化マンガン、 過マンガン酸カリウム、 クロ口クロム酸ピ リジニゥム （PCC) 、 ニクロム酸ピリジニゥム （PDC) などが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ ール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 アセトン、 メチルビ二 ルケトン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMSOな どが例示される。
製法 1一 5 ：化合物 （l ad) は、 次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000020_0001
(Ha) dad)
(式中、 R26は、 置換もしくは非置換の低級アルキルを表わし、 A、 B、 R1 R2 、 R3 、 R4 、 R5a、 RZ1および R22は、 それぞれ前記と同意義を表わす）
R 26の定義における置換もしくは非置換の低級アルキルは、 前記と同意義を表 わす。
化合物 （l ad) は、 原料化合物 （II) の中で R19aが置換もしくは非置換の 低級アルコキシである化合物 （II a) を用い、 製法 1一 1に記載の化合物 （II) と化合物 （III) とから化合物 （I a a— a) を得る方法に準じて反応させるこ とにより得ることができる。
製法 1一 6 ：化合物 （l ad) は、 次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000020_0002
(Iad-a)
(式中、 R21a および R22a は、 RZ1および R22の定義の中の低級アルカノィ ル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカルボニルおよびシァノ以外の基を表 わし、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R および R5aは、 それぞれ前記と同意義を 表わす）
原料化合物 （νιπ) は、 参考例記載の方法あるいはそれに準じて得ることがで きる。
化合物 （VIII) と化合物 （IX) を、 酸触媒の存在下、 不活性溶媒中、 一 100 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 30時間反応させることにより得るこ とができる。
酸触媒としては、 三フッ化ホウ素、 塩化アルミニウム、 塩化第二スズ、 四塩化 チタン、 塩化亜鉛、 塩化第二鉄などが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 グライム、 ジグ ライム、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 ニトロベンゼン、 トルエンなどが例示される。
製法 1一 7 ：化合物 （I a) の中で Dが— C ( = 0) —NR23—である化合物
( I a e) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000021_0001
(lib) (Iae)
(式中、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5aおよび R23は、 それぞれ前記 と同意義を表わす）
原料化合物 （Π) の中で R19aがヒドロキシである化合物 （lib) と化合物 (VII) の脱水縮合反応により目的とする化合物 （I a e) が得られるが、 この 目的には、 第四版実験化学講座 （日本化学会編、 1992年） 第 22巻 137〜 17 2頁に掲載されているように、 数多くの方法が知られており、 応用可能である。 例えば、 まず、 化合物 （lib) を、 必要により触媒量〜 20当量の塩基存在下、 不活性溶媒中、 1当量〜大過剰の塩化チォニル、 五塩化リン、 ォキザリルクロリ ドなどで、 0°C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 0. 1〜48時間処理すること により、 対応する酸クロリドを得る。 次いで、 得られた酸クロリドと 0. 5〜5 0当量の化合物 （VII) とを、 必要により 0. 5当量〜大過剰の塩基の存在下、 不活性溶媒中、 0で〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 0. 1〜48時間反応させ ることにより、 目的化合物 （ l a e) を得ることができる。
塩基としては、 製法 1一 1に記載の化合物 U a a— a) の製造法で用いたも のと同様のものが例示される。
不活性溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 THF、 ジォキサン、 DMF、 DMS0などが例示される。
製法 1—8 ：化合物 （I a) の中で Dがー C ( = 0) —S—である化合物 （I a f ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000022_0001
(lib) (IaO
(式中、 A、 B、 R1 、 Rz 、 R3 、 R および R5aは、 それぞれ前記と同意 義を表わす）
化合物 （ I a ) は、 化合物 （VII) の代わりに化合物 （VI) を用い、 製法 1 一 7に記載の化合物 （lie) と化合物 （VII) とから化合物 （ I a e) を得る方 法に準じて反応させることにより得ることができる。 製法 1— 9 ：化合物 （ I a e) の中で R' あるいは R11 (もしくは R13) のい ずれか一方が一 （CH2 ) „ — CO— G'もしくは— （CH2 ) m— C〇— G2で ある化合物 （ I a e— a) は、 次の反応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000023_0001
脱保護
Figure imgf000023_0002
(Iae-ab) (Iae-aa)
[式中、 Gaは、 G1 (もしくは Gz) の定義の中の OR6 (ただし R6 が水素 の場合を除く） または NR7 R8 を表わし、 R27はカルボキシル基の保護基を表 わし、 A、 B、 R2 、 R3 、 R4 、 R5a、 R23、 nおよび mは、 それぞれ前記と
2 l一 同意義を表わす]
力ルポキシル基の保護基としては、 通常アミド結合に対して選択的に脱保護さ れ、 カルボキシル基に変換できる必要があり、 プロテクティブグループ イン オーガニックシンセシス （第二版、 グリーンおよびワッツ著、 ジョンウイリーア ンドサン出版、 1991) 第 5章に記載されているものが利用できる。 例えば、 メチ ル、 ェチル、 t e r t—ブチルなどの置換もしくは非置換の低級アルキル、 ベン ジル、 ァリル、 2— （トリメチルシリル） ェチルなどの各エステル体が例示でき る。
原料化合物 （lib— a) は、 参考例記載の方法あるいはそれに準じて得ること ができる。
化合物 （X) は、 化合物 （lib— a) と化合物 （VII) を用い、 製法 1一 7に 記載の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
化合物 （I a e— a) の中で G1 (もしくは G2) がヒドロキシである化合物 ( I a e- a a) は、 化合物 （X) を、 触媒量〜大過剰の塩基存在下、 水を含有 する不活性溶媒中、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 0. 1〜48時間処理 することにより得ることができる。
塩基としては、 製法 1— 7で例示したものが使用可能で、 不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 エチレングリコール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 エタノール、 ブタノール、 イソプロパノールなどが例 示される。
化合物 （ I a e— a) の中で G1 (もしくは G2) が G1 (もしくは G2) の定 義の中の OR6 (ただし R6 が水素の場合を除く） あるいは NR7 R8 である化 合物 （ I a e— a b) は、 化合物 （ I a e— a a) と化合物 Fa — Hを用い、 製 法 1一 7に記載の方法に準じて反応させることにより得ることができる。
製法 1— 1 0 ：化合物 （ I a e— a) の中で、 G1 (もしくは G2) が G1 (も しくは G2) の定義中、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳 香族複素環基またはァラルキルである化合物 （I a e— a c) は、 次の反応工程 に従い製造することができる。
Figure imgf000025_0001
(Xa) (Iae-ac)
[式中、 R27aは、 置換もしくは非置換の低級アルキルを表わし、 Gb は、 G1
(もしくは G2) の定義の中の置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアル キル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置 換の芳香族複素環基またはァラルキルを表わし、 A、 B、 R2 、 R3 、 R4 、
R5a、 RZ3、 nおよび mは、 それぞれ前記と同意義を表わす]
R27aの定義における置換もしくは非置換の低級アルキルは、 前記と同意義を 表わす。
化合物 （I ae— a c) は、 化合物 （X) の中で、 R27が置換もしくは非置換 の低級アルキルである化合物 （Xa) と、 アルキル （ァリール） 化剤 （X) とを、 不活性溶媒中、 一 100で〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 30時間反応 させることにより得ることができる。
アルキル （ァリール） 化剤としては、 各種アルキルもしくはァリールマグネシ ゥムブ口ミド、 アルキルもしくはァリールマグネシウムクロリド、 アルキルもし くはァリールマグネシウムョージド、 各種アルキルもしくはァリールリチウムな どが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 グライム、 ジグ ライム、 メタノール、 エタノール、 ブタノール、 イソプロパノール、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエンなどが例示される。
製法 1一 1 1 ：化合物 （ I a e— a c) の中で R1 あるいは R 11 (もしくは R , ) のいずれか一方が一 CO— Gb である化合物 （ I a e— a c a) は、 次の反 応工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000026_0001
(Iae-b) (Iae-aca)
(式中、 A、 B、 Rz 、 R3 R4 、 R a 、 R23および Gb は、 それぞれ前 記と同意義を表わす）
化合物 （ I a e— a c a) は、 化合物 （ I a e) 中で R1 がシァノである化合 物 （ I a e— b) から、 製法 1— 1 0に記載の方法に準じて得ることができる 製法 1— 1 2 ：化合物 （ I a) の中で Dが— C (=S) 一 X—である化合物 (l a g) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000026_0002
(lad), (Iae)または (Iaf (Iag)
(式中、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5aおよび Xは、 それぞれ前記と 同意義を表わす） . 化合物 （l a g) は、 化合物 （ I a d) 、 ( I a e) または （ I a f ) を、 不 活性溶媒中、 五硫化リンあるいはローソン （Lawesson) 試薬で、 室温〜用いた溶 媒の沸点の間の温度で 5分〜 72時間処理することにより得ることができる。 不活性溶媒としては、 ピリジン、 THF、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ェチ レングリコール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 ジクロロメ タン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 DMF、 DMS0などが例示さ れる。
製法 1一 1 3 ：化合物 （ I a) の中で Dがー C (=NR20) 一 CR21R22—で ある化合物 （ I a h) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000027_0001
(Iad-a) (Iah-a)
(式中、 A 5a
、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R R 20 R21a および R22a は、 それぞれ前記と同意義を表わす）
化合物 （ I a h) の中で Rzlaおよび R22aが、 R21および R22の定義の中の低 級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカルボニルおよびシァノ 以外の基を表わす化合物 （ I a h— a) は、 化合物 （ I a d— a) と R2GNH2 とを酸触媒の存在下あるいは非存在下、 不活性溶媒中もしくは溶媒の非存在下、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより得る ことができる。
酸触媒としては、 P—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸などが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ ール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 エタノー ル、 イソプロパノール、 t e r t—ブ夕ノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMS0、 ピリジンなどが例示される。
製法 1— 14 ：化合物 （ I) の中で、 Dが①— C (R18) (R19) 一 X—であ り、 R5 がピリジン— N—才キシドである化合物 （ I a， ） は、 次の反応工程に 従い製造することができる。
Figure imgf000028_0001
(Iaa)，（lad)または (Iae)
(Ia'a)
(式中、 Da は、 Dの定義の中で、 化合物 （ I a a) 、 （ I a d) 、 ( I a e) における Dを表わし、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 および R4 は、 それぞれ前 記と同意義を表わす）
化合物 （ l a' ) の中で Dが Dの定義に中の化合物 （ I a a) 、 (l a d) ま たは （ I a e) における Dである化合物 （ I a' a) は、 化合物 （ I a a) 、
( l a d) または （ I a e) を、 不活性溶媒中、 酸化剤で、 室温〜用いた溶媒の 沸点の間の温度で 5分〜 72時間処理することにより得ることができる。
不活性溶媒としては、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 DMF、 DMS0、 酢酸などが例示される。
酸化剤としては、 過酢酸、 トリフルォロ過酢酸、 メタクロ口過安息香酸、 過酸 化水素、 過酸化べンゾィル、 t e r t—プチルヒドロペルォキシド、 t e r t— アミルヒドロペルォキシドなどが例示される。 製造法 2 ：化合物 （I) の中で Dが②— C (R,9a ) =Y—である化合物 (I b) は、 以下に示す製法 2—：！〜 2— 5により製造することができる。 製法 2— 1 ：化合物 （ I b) の中で Yがー CR24であり、 R5が置換もしくは 非置換のァリールあるいは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、 かつ R24と R19a が一緒になつて単結合を表わさない化合物 （I ba— a) は、 次の 反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000029_0001
(Iba-a)
(式中、 R19abは R19a の定義中、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ以外の基を表わし、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5a、 R,9a お よび R24は、 それぞれ前記と同意義を表わす）
化合物 （l a a— a) の中で R22が水素である化合物 （ l a a— a a) は、 化 合物 （lie) と化合物 （III) の中で R22が水素である化合物 （Ilia) とを用い、 製法 1— 1に記載の化合物 （ I a a— a) の製造法に準じて反応させることによ り得ることができる。 なお、 R24が低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低 級アルコキシカルボニルまたはシァノの場合、 化合物 （ I a a— a a) は、 単離 することなく直接化合物 （ I b a) に変換される。
化合物 （ I b a) は、 化合物 （ I a a— a a) を、 酸触媒の存在下、 不活性溶 媒中、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 48時間処理することにより 得ることができる。
酸触媒としては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸などが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ ール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMS0などが例示される。
製法 2— 2 ：化合物 （ l b) の中で Yが— CR 24であり、 かつ R24と R'9aが 一緒になつて単結合を表わさない化合物 （ I b a) は、 次の反応工程に従い製造 することもできる。
Figure imgf000030_0001
(Iba)
(式中、 A、 B、 R' R; R R' R1 R19abおよび R24は、 それ ぞれ前記と同意義を表わす）
原料化合物 （XI) は、 参考例記載の方法あるいはそれらに準じて得ることがで さる。
化合物 （I b a) は、 原料化合物 （XI) を、 不活性溶媒中、 一 100°C〜用い た溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 10時間塩基で処理した後、 化合物 （XII) と、 - 100で〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 30時間反応させることによ り得ることができる。
塩基および不活性溶媒としては、 製法 1一 1に記載の化合物 （I a a— a) の 製造法で用いたものと同様のものが例示される。
製法 2— 3 ：化合物 （I b) の中で Yが Nであり、 R5 が置換もしくは非置換 のァリールあるいは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である化合物（I b b) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000031_0001
(lie) (Ibb)
(式中、 A、 B、 R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5aおよび R19a は、 それぞれ前 記と同意義を表わす）
化合物 （I bb) は、 化合物 （lie) と化合物 （VII) の中で R23が水素であ る化合物 （Vila) とを、 酸触媒の存在下、 不活性溶媒中もしくは溶媒の非存在 下、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより 得ることができる。
酸触媒としては、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸などが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレンダリ コール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 ェ夕ノ ール、 イソプロパノール、 t e r t—ブ夕ノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMS0などが例示される。
.製法 2—4 ：化合物 （ I b) の中で Yがー CR24— CONH—であり、 R5 が 置換もしくは非置換のァリールあるいは置換もしくは非置換の芳香族複素環基で ある化合物 （ I b c) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000032_0001
(Ibc-a) (式中、 R28は低級アルコキシを表わし、 R24aは、 R24の定義中、 低級アル カノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカルボニルおよびシァノを除い た基を表わし、 A、 B、 R R2、 R3 、 R4 、 R5aおよび R19aは、 それぞれ 前記と同意義を表わす）
R28の定義における低級アルコキシは、 前記と同意義を表わす。
化合物 （I b a) の中で、 R5 が低級アルコキシカルボニル、 かつ R24が低級 アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカルポニルおよびシァノ以 外の基である化合物 （ I b a— b) は、 化合物 （II) と化合物 （XIII) とを用 い、 製法 2— 1に記載の化合物 （ I b a— a) の製造法に準じて反応させること により得ることができる。 また化合物 （ I b a— b) は、 化合物 （Π) と、 塩基 で処理した相当する亜リン酸ジエステルとを、 不活性溶媒中、 — 1 0 0°C〜用い た溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより得ることができ る。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ —ル、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 エタノー ル、 ブ夕ノール、 イソプロパノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMS0などが例示される。
塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ブチルリチウム、 LDA、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 トリプチルァミン、 ジシクロへキシルメチルァミン、 N—メチルモル ホリン、 N—メチルビペリジン、 DBU、 DBNなどが例示される。
化合物 （ I b c) の中で、 R24が低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低 級アルコキシカルボニルおよびシァノ以外の基である化合物は、' 化合物 （ I b a - b) および化合物 （Vil a) を用い、 製法 1一 9に記載の化合物 （X) から化 合物 （ I a e— a b) を得る方法に準じて得ることができる。 製法 2— 5 ：化合物 （I b) の中で Yが— CR24であり、 かつ R24と R19a が 一緒になつて単結合を表わし、 R5 が置換もしくは非置換のァリールあるいは置 換もしくは非置換の芳香族複素環基である化合物 （ I b d) は、 次の反応工程に 従い製造することができる。
Figure imgf000034_0001
(Iba-aa) (XIV)
脱臭化水素
Figure imgf000034_0002
(式中、 A、 B、 R' 、 Rz 、 R3 、 R4および R5aは、 それぞれ前記と同意 義を表わす）
化合物 （XIV) は、 化合物 （ I b a— a) の中で、 R19a および R24がともに 水素である化合物 （ I b a— a a) を不活性溶媒中、 一 100 °C〜用いた溶媒の 沸点の間の温度で 5分〜 1 0時間臭素化剤で処理することにより得ることができ る。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ —ル、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 エタノー ル、 イソプロパノール、 t e r t—ブ夕ノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMS0などが例示される。
臭素化剤としては、 臭素、 テトラプチルアンモニゥムトリブロマイド、 テトラ メチルアンモニゥムトリブロマイド、 ピリジニゥムトリブロマイド、 NBS、 臭化 銅などが例示される。
化合物 （ I bd) は、 化合物 （XIV) を不活性溶媒中、 一 1 00で〜用いた溶 媒の沸点の間の温度で 5分〜 10時間、 塩基で処理することにより得ることがで きる。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ —ル、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 ェタノ一 ル、 イソプロパノール、 t e r t—ブ夕ノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMS0などが例示される。
塩基としては、 水酸化カリウム、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムメトキシ ド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリウムアミドなどが例示される。 製造法 3 ：化合物 （ I) の中で Dが③結合を表わし、 R5 が置換もしくは非置 換のァリールあるいは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である化合物 （ I c) は、 以下に示す製法により製造することができる。
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
(式中、 L'および L2は、 同一または異なってヨウ素、 臭素または塩素を表わ し、 A、 B、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 および R5aは、 それぞれ前記と同意義を表 わす）
ハロゲン化金属としては、 クロロトリブチルスズ、 クロロトリメチルスズなど のハロゲン化アルキルスズ化合物類、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 ヨウ化亜鉛などのハ ロゲン化亜鉛類などが例示され、 ホウ素化合物としては、 トリメトキシホウ素、 フエニルホウ酸、 ホウ酸などが例示される。
化合物 （I l g ) は、 化合物 （Π f ) を、 不活性溶媒中、 一 1 o o °c〜室温の間 の温度で 5分〜 1 0時間塩基で処理した後、 ハロゲン化金属またはホウ素化合物 と— 1 0 0 °C〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分〜 3 0時間反応させることに より得ることができる。
塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ブチルリチウム、 LDA、 カリウム t e r t—ブトキシド、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 トリプチルァミン、 ジシクロへキシルメチルァミン、 N—メチルモル ホリン、 N—メチルピペリジン、 DBU、 DBNなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ ール、 トリエチレングリコール、 グライム、 ジグライム、 メタノール、 エタノー ル、 ブ夕ノール、 イソプロパノール、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 DMF 、 DMS0などが例示される。
化合物 （I c ) は、 化合物 （I l g ) と化合物 （XV) を、 不活性溶媒中、 触媒量 から過剰量のパラジウム錯体存在下、 室温〜用いた溶媒の沸点の間の温度で 5分 〜3 0時間反応させることにより得ることができる。 なお、 必要に応じ、 塩化リ チウムなどの塩類や酸化銀などの酸化剤を添加してもよい。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルァセトアミド （DMA) 、 DMF, DMSO などが例示される。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される 分離精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグ ラフィ一などに付して単離精製することができる。 また、 中間体においては特に 精製することなく次の反応に供することも可能である。 化合物 （I) の中には、 幾何異性体、 光学異性体などの立体異性体が存在し得 るものもあるが、 本発明は、 これらを含め、 全ての可能な異性体およびそれらの 混合物を包含する。
化合物 （I) の塩を取得したいとき、 化合物 （I) が塩の形で得られるときは そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 （I) を適 当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸または塩基を加えて単離、 精製すればよい。 また、 化合物 （I) およびその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶 媒との付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明に包含され る。
本発明によって得られる化合物 （I) の具体例を第 1表から第 8表に示す。
Figure imgf000039_0001
化合物番号 R1 R 13 R 12
H H H H
CI
2 H H H Me
cr
Figure imgf000039_0002
*表中、 Me=CH3, Et=C2H5， i-Pr=(CH3 )2CHをそれぞれ表わす (
第 1表 （つづき）
化合物番号 R1 R2 R 13 12
H H H CH2CO2Et
Figure imgf000040_0001
10 H H H CH2CO2H ^ Q^
11 H H H CH2C02H
12 H H H CH2C02H
Figure imgf000040_0002
14 H H H CH2C02CH2C6H5 -^N
*表中、 Et=C2H5を表わす 1表 （つづき） 化合物番号 R1 R2 R13 12
15 H H H CH2C02CH2C6H5 ~Q/
16 H H H CH2C02C¾C6H5 ~ )
17 H H H CH2CON NCH3
CI一
18 H H H CH2CONHCH2-^ T^
CI
Figure imgf000041_0001
CI CI
20 H H H CH2CONHや 》
CI
Figure imgf000041_0002
22 H H H CH2CON^^
*表中、 Ph=C6H5を表わす c 第 1表 （つづき） 化合物番号 R1 R2 R13 12
23 H H H CH2C02CH2CH2C6H5 ベし N
24 H H H CH2CONHCH2 -<' ¾
Figure imgf000042_0001
25 H H H CH2CONHCH2C6H5 C -l! N
CI
26 H H H
Figure imgf000042_0002
27 H H H CH2CONHC6H5 ~ _ i
CI
Figure imgf000042_0003
CI
30 H H H CH2CONHCH2-V VCI 'N
*表中、 Me=CH3を表わす。 第 1表 （つづき）
化合物番号 R1 13 12
31 H H H CH2CONHCH2 λ
CI
Figure imgf000043_0001
cr
33 H iii結合 H
CCII CI
34 CN 単結合 H
CI
35 COC6H5 単結合 H
CI
36 n-Bu 単結合 H
CI
C
37 Ϊ2し 6^^5 単結合 H -lί Ν
CI
38
39
40
41
Figure imgf000043_0002
*表中、 n-Bu=(CH2)3CH3を衷わす。
第 1表 （つづき） 化合物番号 R1 R 13 R 12
42 H 単結合
Figure imgf000044_0001
43 H 単結合 CH2C09Et
CI
44 H iji結合 CH2C02H
*表中、 Et=C2H5を表わす <
Figure imgf000045_0001
化合物番号 R1 R2 R13 R12 X R18 R 19
Figure imgf000045_0002
CI
46 Me Me H H CHo H H
47 Me Me H H CH2 H Ph -^N
Figure imgf000045_0003
49 Me Me H H S H Ph
Figure imgf000045_0004
51 Et Et H H CH2 H H N
Figure imgf000045_0005
*表中、 Me=CH3, Et=C2H5, Ph=C6H5をそれぞれ表わす 第 2表つづき
化合物番号 R1 R2 R13 R12 X R ,1188 R r>19
53 -(CH2)4 H H C H H ,N
54 _(CH2)5- H H CH2 H H N
CI
55 -(CH2)5 H H CH2 H Ph -^N
Figure imgf000046_0001
57 H H H Me CH2 H H ~
58 H H H Me CH2 H Ph -^
59 H H H Me S H H -^N
Figure imgf000046_0002
60B H H H Me S H Ph · ~
Figure imgf000046_0003
*表中、 Me=CH3( Ph=C6H5をそれぞれ表わす 第 2表つづき
化合物番号 R1 R 13 R 12 X R 18 19
CL
63 Me Me H H CH2 H CN _A ^N
C
64 -(CH2) '4_ H H CH2 H CN -^
65 -(CH2)4- H H CH2 Me CN -^
66 -^N 単結合 H CH2 H Ph -<^N
·=表中、 Me=CH3, Ph=C6H5をそれぞれ表わす <
Figure imgf000048_0001
化合物番号 R1 R2 R13 R12 Y R 19a
Figure imgf000048_0002
68 Me Me H H CH H
69 Me Me H H CH Me '
70 Me Me H H CH Ph ¾
71 Et Et H H CH H
cr N
72 Et Et H H CH H
Figure imgf000048_0003
表中、 Me=CH3, Et=C2H5) Ph=C6H5をそれぞれ表わす < 第 3表 （つづき
化合物番号 R2 R13 R12 Y 19a
R6
Figure imgf000049_0001
78 H H H Me CH H
CI
79 H H H Me CH H
80 H H H Me CH Ph -^
81 Ph 単結合 H CH H
Figure imgf000049_0002
82 -ON 単結合 H CH H
CI
83 -^N 単結合 H CH H
84
85
Figure imgf000049_0003
表中、 Me=CH3, Ph=C6H5をそれぞれ表わす t 第 3表 （つづき）
化合物番号 R1 R2 R13 R12 Y R19a RG
Figure imgf000050_0001
88 Me Me H H CCN H CN
89 Me Me H H CCN H C02Et
90 -(CH2)4- H H CHCONH H
Figure imgf000050_0002
91 -(CH2)4- H H CHCONH H -^j -C02 e
92 -(CH2)4- H H CHCONH H -^-C02H
93 -(CH2)4- H H CHCONH H
94 -(CH2)4- H H CHCONH H
Figure imgf000050_0003
表中、 Me=CH3, Et=C2H5をそれぞれ表わす (
Figure imgf000051_0001
化合物番号 R1 R 13 R 12
Figure imgf000051_0002
96 Me Me H H
97 Et Et H H N
C ¾I
98 Et Et H H -Ό N
Figure imgf000051_0003
100 -(CH2) '.4- H H
101 -(CH2)5- H H
CI
102 -(CH2)5- H H
*表中、 Me=CH3, Et=C2H5をそれぞれ表わす < 第 4表 （つづき） 化合物番号 R 13 R 12
Figure imgf000052_0001
104 H H H Me N
105 H -(CH2)4- H N
106 CN 単結合 H
Figure imgf000052_0002
107 COC6H5 単結合 H -o
108 COC6H5 単結合 H N
109 n-Bu 単結合 H N
110
111
112
113
Figure imgf000052_0003
*表中、 Me=CH3, Et=C2H5) i-Pr=(CH3 )2CH, n-Bu=(CH2)3CH3, i-Bu=(CH3)2CHCH2, Ph=C6H5をそれぞれ衷わす 第 4表 （つづき） 化合物番号 II1 R 13 R 12
114
115
116
Figure imgf000053_0001
117 Ό 単結合 H
118 H 単結合 Ph
119 H 結合 CH2C02Et
Figure imgf000053_0002
120 H 結合 CH2C02Et -^N
*表中、 Et=C2H5， Ph=C6H5をそれぞれ表わす。
Figure imgf000054_0001
化合物赉号 R1 R2 R15 R17 D
121 Me Me 単結合 CONH
CI
Figure imgf000054_0002
124 -(CH2)4- H H CONH
125 -(CH2)4- H H CH=CH 'Ν
Figure imgf000054_0003
128 -(CH2)5- H H COCH2 -^
*表中、 Me=CH3を表わす <
Figure imgf000055_0001
化合物番号 D
129 CONH
CI一
Figure imgf000055_0002
131 CH=CH
CI
132 COCH2
CI
133 COC¾
*表中、 Me=CH3を-表わす < 第 7表
Figure imgf000056_0001
化合物赉号 D
134 CONH
CI
Figure imgf000056_0002
136 CH2CH2 -€N
137 CHPhCH2 N
138 CH=CH N
CI
139 CPh=CH N
Figure imgf000056_0003
衷中、 Me=CH3, Ph=C6H5をそれぞれ表わす <
Figure imgf000057_0001
化合物赉号 w
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
*表中、 Me=CH3を表わす < 次に、 代表的な化合物 （ I ) の薬理作用について実験例により具体的に説明す る。
実験例 1 ィヌ気管支由来の PDE IV酵素阻害試験
cAMP特異的ホスホジエステラーゼ （PDE IV) は、 Torphyらの方法
[Molecular Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] に従い、 ィヌ気管支平滑筋より 単離精製した。 PDE活性は、 Kincaidおよび Manganielloらの方法 [Method in Enzymology (J. D. Corbin and R. A. Jonson, Eds.), Vol.199, 457-470 (1988)]に 従い、 次の二段階過程により測定した。 基質には [3H] cAMP (最終濃度 1 M) を 用い、 反応は、 N， N-ビス （2—ヒドロキシェチル） 一 2—アミノエ夕ンスル ホン酸 (50mM, pH=7.2) 、 MgCl2 (ImM) および soybean trypsin inhibitor (0. lmg/ml) を含む標準混合液中で行った。 反応は酵素の添加により開始し、 30 で 1 0〜30分間インキュベーションした。 塩酸により反応を停止し、 生 成した 5'-cAMP を 5 ' —ヌクレオチダーゼによって完全に分解した。
DEAE-SephadexA-25 でクロマトグラフィーを行い、 溶出した [3H] アデノシンを シンチレーシヨンカウン夕一でカウントした。 薬物は DMS0に溶解して （濃度 1.7¾) 添加した。
結果を第 9表に示す。
- 1 9
LL 6ε
8 8£
/.8 9ί
001 i
IL εε
18 zz
68 Ιί
S8 οε
6Ζ
£8 iZ
SL LZ
6L 9Ζ
£8 Z
08
S8 ζζ
Figure imgf000059_0001
ん 8 61
6L 81
£9 LI
I 91
SL ςι
Figure imgf000059_0002
9 II
zz 6
8
LZ
99 ζ
LL ζ
(N9.0l 晕 1峯 S 备 φ呦^ W
LZ£TQ/96dr/JDd W99e/96 OAS. 第 9 (つづき）
ィ匕 物桥号 酵素阻害活性 (％, 10-6M)
40 89
41 58
42 63
43 62
45 74
4 68
48 41
49 40
50 69
5 1 67
52 86
53 84
5 81
55 86
59 24
60A 15
60B 4
62 45
63 85
64 78
65 74
66
68 80
70 68
7 1 、 87
74 73
75 72
76 93
77 87
7 45
80 17
8 1 69
83 85 第 9 表 （つづき）
化合物^号 酵素阻害活性（％, 10·6Μ)
84 87
85 87
87 61
89 33
93 23
97 92
98 85
99 91
100 99
102 95
103 48
104 88
105 66
107 63
109 79
110 80
111 69
114 90
115 89
117 69
118 80
121 85
122 92
124 57
125 71
126 68
127 71
128 62
131 51
132 66
136 71
137 61
139 54
142 76 実験例 2 モルモット摘出気管支平滑筋を用いた受身シュルツ ·デ一ル
(Suhults-Dale) 反応に対する抑制作用試験
江田ら [日薬理誌、 、 237(1970) ] の方法で予め作製したゥサギ抗卵白アル ブミン血清を体重 350〜500 gのハートレイ系雄性モルモットに腹腔内投与して受 身的に感作させ、 24時間後気管を摘出し実験に使用した。 気管は、 Emmersonお よび Mackayの方法 [J. Pharm. Pharmacol. , 31, 798 (1979)]に準じて Zig-Zag strip を作製し、 3 7 °Cで 95 %酸素および 5 %二酸化炭素の混合'ガス通気下の クレプス ·ヘンセライト液中に懸垂させた。 約 1時間安定させた後、 抗原である 卵白アルブミンを加え （最終濃度； 1 zgZml) 、 アイソトニックトランデュ ーサー （TD— 1 1 2 S ； 日本光電） を介してレコーダ一 （TYPE 30 66 ； 横河北辰電気） に記録させた。 試験化合物は、 収縮高が一定に達した後、 累計的 に添加し、 その弛緩率を求めた。 回帰直線から 50 %弛緩率を示す濃度（IC50) を算出した。 本発明による化合物 68の IC50値は、 1. であった。
実験例 3 モルモットヒスタミン誘発気管支収縮反応に対する抑制作用試験 本試験は、 コンツエット アンド レスラー法を改良したものである。 ォスの Λ—トレー系モルモット （体重 500〜600g) をウレタン （1.2g/kg, ip) 麻酔し、 さらに板に紐で固定した。 気管切開を行い、 気管、 右類動脈および左頸静脈に力 ニューレを装着した。 ガラミン （10mg/kg) を左頸静脈より力ニューレを通して 投与し、 自発呼吸を停止させた。 気管へ装着した力ニューレをブロンコスパスム 卜ランスデューサー （Ugo Basile) と人工呼吸器 （TB— 1 0 1、 高島商店、 60-70 拍 Z分、 拍出量： 5cc ) に接続し、 Air Overflow量をポリグラフ （RM— 45、 日本光電） で記録し、 気管支収縮高を測定した。 右類動脈に装着した力二 ユーレを血圧トランスデューサ一に接続し、.血圧を測定した。 3分おきにヒス夕 ミン （10/ M/kg, iv) を投与すると、 気道収縮を一定に起こすことができる。 得 られた収縮高を対照とした。 試験化合物は静脈内投与し、 1分後にヒスタミン (0.3mg/kg, iv) を投与した。 薬物は、 5分間隔で累積的に投与し、 対照の収縮 高と薬物投与後の収縮高を比較した。
本試験において、 化合物 6 8の ED5o ( 5 0 %有効投与量） 値は、 静脈内投与に おいて 0. 076mg/kgであった。
実験例 4 アナフィラキシ一性気道収縮反応に対する作用
モルモッ卜の腹腔内に抗卵白アルブミンゥサギ血清 1 mlを投与して受動感作し、 1 6〜 2 4時間後に抗原卵白アルブミンを静脈内投与することによって出現する アナフィラキシー性気道収縮反応をコンッエツ卜 アンド レスラーの変法を用い て測定した。 測定終了時に気管力ニューレを完全に閉塞させ、 この収縮を最大収 縮として経時的に収縮高を百分率で示した。 反応の強さの指標となる収縮曲線下 の面積 （AUC) は、 画像解析装置 （MC IDシステム、 イメージングリサーチ社） を 用いて算出した。 薬物は抗原投与の 1時間前に経口投与し、 各薬物の ED50値を AUCの抑制率から回帰直線により算出した。
本試験において、 化合物 1 0 0の EDS 0 ( 5 0 %有効投与量） 値は、 経口投与に おいて 0. 53mg/kgであった。
化合物 （ I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与する ことも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それら医薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 （ I ) またはその薬理学的 に許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物 として含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に 許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野にお いてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経口また は、 例えば口腔内、 気道内、 直腸内、 皮下、 筋肉内および静脈内などの非経口を あげることができる。
投与形態としては、 噴霧剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 乳剤、 座剤、 注射剤、 軟膏、 テープ剤などがある。
経口投与に適当な、 例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、 水、 蔗糖、 ソルビット、 果糖などの糖類、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリ コールなどのダリコール類、 ごま油、 ォリーブ油、 大豆油などの油類、 P—ヒド ロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ストロベリーフレーバー、 ペパーミン トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。 また、 カプセル剤、 錠剤、 散 剤および顆粒剤などは、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱粉、 アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなどの滑沢 剤、 ポリビニールアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンなどの 結合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤などを用い て製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物 を含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤は、 塩溶液、 ブドウ糖溶液または塩 水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。 腸内投与のための製剤は、 例えばカカオ脂、 水素化脂肪または水素化カルボン酸 などの担体を用いて調製され、 座剤として提供される。 また、 噴霧剤は、 活性化 合物そのものないし受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、 かつ活性化合物を 微細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体などを用いて調製する。 具 体的には、 乳糖、 グリセリン等が例示される。 活性化合物および用いる担体の性 質により、 エアロゾル、 ドライパウダーなどの製剤が可能である。
また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した希釈剤、 香料、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、. 可塑剤などから選択される 1種 もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物 （I ) もしくはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異な るが、 通常投与量は経口の場合、 成人一人当り 0· Olmg〜 、 好ましくは 0. 05〜 50mgを一日一回ないし数回投与する。 静脈内投与などの非経口投与の場合、 成人 一人当り 0.001~100mg, 好ましくは 0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。 しかしながら、 これら投与量に関しては前述の種々の条件により変動する。 以下に、 本発明の態様を実施例および参考例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1
4— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジルァミノカルボニル） 一 7—メトキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 1)
参考例 23で得られる化合物 IIw (0.61g) 、 塩化チォニル （3.6ml) およびジ クロロメタン （3.6ml) の混合物を 40分間加熱還流した。 放冷後、 溶媒留去し、 残渣を乾燥トルエンに溶解した。 減圧下溶媒留去して残留する塩化チォニルを除 去することにより、 粗製の酸クロリドを得た。
4一アミノー 3, 5—ジクロロピリジン （0.73g) を THF (7ml) に溶解し、 氷 冷下水素化ナトリウム （360mg) を加えて室温で 15分間撹拌し、 再度氷冷した。 先に得られた粗製の酸クロリドを THF (5ml) に溶解した溶液を氷冷下滴下し、 さ らに氷冷下 1時間撹拌した。 反応混合物をエーテルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣を酢 酸ェチルから再結晶することにより、 化合物 1 (0.60g , 48.0¾) を白色固体と して得た。
融点 196〜197r
NMR (DMSO-dfc, δ , ppm) 3.43 (t, J=9.3Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.57 (t, J=9.3Hz,
2H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.72 (s, 2H) , 10.3 (s, 1H)
MASS (m/e) 338 (M+)
IR (KBr, cm"1) 1650, 1490, 1280
元素分析 C15H12N203C12 として
実測値 （％) C:53.14, H:3.50tN:8.06 計算値 (%) C:53.12, H:3.57, N:8.26
実施例 2
(土） 一4一 (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジルァミノカルボニル） 一 7—メ トキシ— 3—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 2)
参考例 24で得られる化合物 Πχ (0.116g) を用い、 実施例 1と同様の方法に より、 化合物 2 (0.145g, 74¾) を白色固体として得た。
融点 198〜200"C (水で固体化）
NMR (CDC ； δ, ppm) 1.32(d, J=8.4Hz, 3H), 3.96 (s, 3H) , 3.98-4.12 On, IH),
4.38 (dd, J=9.3, 3.4Hz, IH), 4.62-4.77 (m, IH), 6.84 (d, J=9.7Hz, IH), 7.35
(d, J=9.7Hz, IH), 7.57-7.68 (brs, IH), 8.57 (s, 2H) .
IR (KBr ， cm—1) 1670, 1490, 1283.
MASS (m/z) 353 (M+) .
元素分析 ClfcH14Cl2N203として
実測値 (%) C:54.53,H:3.89, N:7.83
計算値 （％) C:54.41, H:4.00, N:7.93
実施例 3
(士） 一 4一 （3， 5—ジクロロ— 4一ピリジルァミノカルボニル） 一 3—ェ チルー 7—メトキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 3)
参考例 25で得られる化合物 Ily (0.222g) を用い、 実施例 1と同様の方法に より、 化合物 3 (0.170g, 46.3¾) を白色固体として得た。
融点 202〜204°C (エタノール）
NMR (CDC13 ； δ, ppm) 0.91 (t, J=8. OHz, 3H), 1.47-1.88 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, IH) , 3.95 (s， 3H) , 4.47-4.72 (m, 2H)， 6.85 (d, J=9.7Hz, IH), 7.35 (d, J=9.7Hz, IH), 7.50-7.69 (brs, IH), 8.59 (s, 2H) .
IR (KBr, cm"1) 1668, 1488, 1280.
MASS (m/z) 367 (M+) . 元素分析 C17H16C12N203として
実測値 (%) C:55.58, H:4.34, N:7.56
計算値 （％) C:55.60, H:4.39, N:7.63
実施例 4
(土） —4一 （3, 5—ジクロロー 4一ピリジルァミノカルボニル） 一 7—メ トキシ一 3— （2—プロピル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 4) 参考例 26で得られる化合物 IIz (0.160g) を用い、 実施例 1と同様の方法に より、 化合物 4 (0.15g, 58¾) を白色固体として得た。
融点 239〜241 （エタノール）
腿 (DMSO-dt； δ, ppm) 0.60(d, J=7.5Hz, 3H), 0.89 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.98-
2.15(m, 1H) , 3.80-3.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.36-4.60 (m, 2H), 7.01 (d, J=
9.4Hz, IH), 7.40 (d, J=9.4Hz, 1H), 8.75 (s, 2H) , 10.48 (s, 1H).
IR (KBr, cm— 1650, 1490, 1280.
MASS (m/z) 381 (M+) .
元素分析 C18H18C12N203として
実測値 （％) C:56.56, H:4.80, N:7.26
計算値 （％) C:56.71, H:4.76, N:7.35
実施例 5
(±) —4— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジルァミノカルボニル） 一 3—ェ トキシカルボ二ルメチルー 7—メトキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合 物 5)
参考例 27で得られる化合物 Ilaa (0.172g) を用い、 実施例 1と同様の方法に より、 化合物 5 (0.131g, 52¾) を白色固体として得た。
融点 186〜188 （エタノール）
NMR (CDC ； (5, ppm) 1.22 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.52 (dd, J=16.9, 11.8Hz, IH), 2.94-3.12(m, IH), 3.97 (s, 3H), 4.11 (q, J=7.6Hz, 2H), 4.24-4.41 (m, IH), 4.59 (dd, J=10.1, 4.2Hz, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 6.88 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.37
(d, J=9.3Hz， 1H), 7.58-7.72 (brs, 1H)， 8.58 (s, 2H) .
IR (KBr, cm"1) 1722, 1662, 1493, 1285.
MASS (m/z) 425 (M+) .
元素分析 C,9H18C12N20Sとして
実測値 （％) C:53.65, H:4.11， N:6.59
計算値 (%) C:53.66, H:4.27, N:6.59
実施例 6
(土） 一 3—エトキシカルボ二ルメチルー 7—メトキシー 4一ピリジルァミノ カルボニル— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 6)
参考例 27で得られる化合物 Ilaa (4.00g) および 4—アミノー 3, 5—ジク ロロピリジンの代わりに 4一アミノビリジンを用い、 実施例 1と同様な方法によ り、 化合物 6 (4.77g , 94¾) を白色結晶として得た。
融点 177 で
腿 (DMS0-d6, δ， ppm) 1.14(t, 3H, J=7Hz), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H,
J=3Hz, 16Hz), 3.88 (s， 3H)， 4.04 (q, 2H， J=7Hz), 4.36-4.16(m, 1H)4.47 (dd, 1H,
J=4Hz, 9Hz), 4.64 (t, 1H, J=9Hz), 7.08 (d, 1H, J=9Hz), 7.65 (d, 1H, J=9Hz), 8.35
(d, 2H, J=8Hz), 8.74 (d, 2H, J=7Hz), 11.64 (s, 1H).
IR (KBr, cm—') 1697， 1614, 1506, 1471， 1269
MASS (m/ e ) 401 (M+)
元素分析 C19H2ON205'lHCl'0.5H20として
実測値 （％) C:56.79,H:5.52,N:6.97
計算値 （％) C:57.05, H:5.50, N:6.99
実施例 7
(土） 一 3—エトキシカルボ二ルメチルー 7—メ卜キシー4一フエニルァミノ 力ルポ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 7) 参考例 27で得られた化合物 Ilaa (0.50g) および 4一アミノー 3, 5—ジク ロロピリジンの代わりにァニリンを用い、 実施例 1と同様な方法により、 化合物 7 (0.59, 92¾) を白色固体として得た。
融点 169〜170
丽 R (CDC , δ , ppm) 2.22 (t, 3H, J=7Hz), 2.51 (dd, 1H, J=llHz, 17Hz),
3.08 (dd, 1H, J=3Hz, 17Hz), 3.93(s, 3H), 4.11 (q, 2H, J=7Hz), 4.39-4.29 (m, 1H),
4.55 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz), 4.75 (t, 1H, J=9Hz), 6.82 (d, 1H, J=9Hz), 7.20-7.12 (m, 3H) , 7.36 (d, 1H, J=9Hz), 7.40 (s, 1H), 7.58 (d, 2H, J=8Hz), 7.72 (s, 1H).
IR (KBr, cm—リ 3305, 1722, 1645， 1286, 1194
MASS (m/e) 355 (M+)
元素分析 C2oH21N05として
実測値 （％) C: 67.59, H:5.96, N:3.94
計算値 （％) C:67.72,H:5.98, N:3.95
実施例 8
(土） —4—シクロへキシルァミノカルボ二ルー 3—ェトキシカルボ二ルメチ ルー 7—メ卜キシ— 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 8)
参考例 27で得られた化合物 Ilaa (0.60g) および 4—アミノー 3, 5—ジク ロロピリジンの代わりにシクロへキシルァミンを用い、 実施例 1と同様な方法に より、 化合物 8 (0.68, 87¾) を白色固体として得た。
融点 197〜199で
NMR (CDC , δ , ppm) 1.24 (t, 3H, J=7Hz) , 1.49-1.29 (m, 5H) , 2.17-2.00 (m, 5H), 2.47 (dd, 1H, J=llHz, 17Hz), 3.07 (dd, 1H, J=3Hz, 17Hz), 3.90(s, 3H) , 4.13(q, 2H, J=7Hz), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz), 4.72 (t, 1H, J=9Hz), 5.87 (d, 1H, J=8Hz), 6.75 (d, 1H, J=8Hz), 7.01 (d, 1H, J=8Hz), 7.27 (s, 1H).
IR (KBr, cm—リ 3284, 1726， 1718, 1624, 1541, 1524, 1284
MASS (m/ e ) 361 (M+) 元素分析 C2oH27N05として
実測値 (%) C:66.46, H:7.53, N: 3.88
計算値 (%) C:66.38, H:7.75, N:4.00
実施例 9
(土） - 3—カルボキシメチルー 4一 （3, 5—ジクロロー 4一ピリジルアミ ノカルボニル） 一 7—メトキシ— 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 9) 実施例 5で得られた化合物 5 (0.329g) を 2 N水酸化ナトリウム水溶液
(6.6ml)と混合し、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、 塩酸水溶液で pH= 2に調 整し、 析出した固体を濾取した。 得られた粗精製物をエタノールから再結晶する ことにより、 化合物 9 (0.302g, 98%) を白色固体として得た。
融点 259〜263°C
NMR (DMSO-de ； δ , ppm) 2.40 (dd, J=14.5, 8.9Hz, IH), 2.70-2.89 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 4.03-4.21 (m, IH), 4.34-4.49 (m, IH), 4.55-4.74 (m, IH), 7.04 (d, J=8.4Hz, IH), 7.49 (d, J=8.4Hz, IH), 8.75 (s, 2H), 10.51 (s, IH), 12.17-12.49 (brs, IH).
IR (KBr, cm"1) 1713, 1663, 1490, 1288.
MASS (m/z) 397 (M+) .
元素分析 C17H14C12N2 05 ·0· 5C2 Η60·0.5H20として
実測値 ( ) C:50.49, H:4.37, N:6.31
計算値 （％) C:50.37,H:4.23, N:6.53
実施例 10
(士） 一 3—力ルポキシメチルー 7—メトキシ— 4一ピリジルァミノカルボ二 ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 1 0)
実施例 6で得られた化合物 6 (4.00g) を用い、 実施例 9と同様な方法により、 化合物' 10 (2.79g, 76%) を白色固体として得た。
融点 227 〜233 NMR (DMS0-d6, 6 , ppm) 2.41 (dd, IH, J=6Hz, 17Hz) , 2.72 (dd, IH, J=3Hz, 17Hz), 3.88 (s, 3H), 4.20-4.10(m, IH), 4.45 (dd, IH, J=4Hz, 9Hz), 4.64 (t, IH, J=9Hz), 7.08 (d， IH, J=9Hz)， 7.42 (d， IH, J=9Hz)， 8.30 (d， 2H, J=7Hz)， 8.72 (d, 2H, J=7Hz) , 11.53 (s, IH), 12.35(brs, IH) .
IR (KBr , cm"1) 3300 (br), 2770 (br), 1716, 1693, 1614， 1508, 1477, 1271 MASS (m/e) 390 (M+)
元素分析 C,7H, 6N205-HCl-0.2C2H60-H20 として
実測値 ( ) C:53.56, H:5.17, N:7.18
計算値 (%) C:53.63, H: 5.11, N:7.11
実施例 1 1
(士） —3—力ルポキシメチルー 7—メトキシー 4—フエニルァミノカルボ二 ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 1 1)
実施例 7で得られた化合物 7 (0.43g) を用い、 実施例 9と同様な方法により、 化合物 1 1 (0.37g, 94¾) を白色固体として得た。
融点 248〜251で
NMR (DMS0-d6, δ, ppm) 2.38 (dd, IH, J=llHz, 17Hz), 2.78 (dd, IH, J=2Hz, 17Hz), 3.84(s, 3H), 4.18-4.11 (m, IH), 4.40 (dd, IH, J=4Hz, 9Hz), 4.64 (t, IH, J=9Hz), 6.99 (d, IH, J=8Hz), 7.09 (t, IH, J = THz), 7.36-7.30 (m, 3H) , 7.72 (d, 2H, J=8Hz), 10.15 (s, IH), 12.31(brs, IH).
IR (KBr, cuf1) 2900 (br), 1709, 1645, 1595， 1506, 1442, 1286.
MASS (m/e) 327 (M+)
元素分析 C18H17N0sとして
実測値 (%) C:66.05, H:5.23, N:4.28
計算値 (%) C:65.82， H:5.20, N:4.22
実施例 1 2
(土） — 3—カルボキシメチルー 4—シクロへキシルァミノカルボ二ルー 7— メトキシ— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 12)
実施例 8で得られた化合物 8 (0.47g) を用い、 実施例 9と同様の方法により 化合物 12 (0.40g, 95 ) を白色固体として得た。
融点 246〜247で
NMR (DMSO-dt , «5, ppm) 1.36-1.060η, 5Η) , 1.80-1.53 (m, 5Η) , 2.31 (dd, 1Η,
J=llHz, 17Hz) ， 2.76 (dd, 1H, J=2Hz, 17Hz), 3.75-3.69 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) ,
4.13-4.06 (m, 1H) , 4.36 (dd, 1H, J=4Hz, 9Hz) , 4.59 (t, 1H, J=9Hz), 6.89 (d, 1H,
J=9Hz), 7.13(d, 1H, J=9Hz), 8.06 (d, 1Ή, J=8Hz), 12.31 (brs, 1H) ·
IR (KBr， cm—り 3410, 3134 (br), 1727, 1546, 1282
MASS (m/e) 333 (M + + 1)
元素分析 C1BH23N05として
実測値 (%) C:64.85,H:6.95,N:4.20
計算値 （％) C:64.99, H:7.08, N:4.28
実施例 13
(土） 一 3—べンジルォキシカルボ二ルメチルー 4一 （3, 5—ジクロ口— 4 一ピリジルァミノカルボニル） 一 7—メトキシ— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン (化合物 1 3)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.291g) をジクロロメタン （2.9ml) に溶解し、 塩化チォニル （1.5ml) を加え、 さらに室温で 1時間撹拌した。 減圧下溶媒留去 した後、 残渣をトルエンに再度溶解し、 減圧化溶媒留去した。 ベンジルアルコー ル （2ml) を加え、 30分加熱還流した。 反応溶液を濃縮し、 エタノールから再結 晶することにより、 化合物 1 3 (0.304g, 85.2¾) を白色固体として得た。
融点 198〜205で
NMR (DMS0-d6 ； δ, ppm) 2.43-2.68(m, 1H), 2.80-3.01 (m, 1H), 3.85 (s, 3H) , 4.10-4.27 (m, 1H) , 4.39-4.75 (m, 2H) , 5.08 (s, 2H) , 7.05 (d, J=9.5Hz, 1H) , 7.24- 7.43 (m, 5H) , 7.50 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 10.50 (s, 1H). IR (KBr, cm— 1722, 1668, 1490, 1288.
MASS (m/z) 487 (M+) .
元素分析 C24H20Cl2N2Osとして
実測値 (%) C:59.32,H:4.00, N:5.72
計算値 （％) C:59.15, H:4.14, N:5.75
実施例 14
(土） 一 3—べンジルォキシカルボ二ルメチルー 7—メトキシー 4一ピリジル アミノカルポニル— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 1 4)
実施例 1 0で得られた化合物 1 0 (0. 12g) を用い、 実施例 1 3と同様の方法 により、 化合物 1 4 (0.07g, 53¾) を白色固体として得た。
融点 165〜166°C
NMR (CDC , δ , ppm) 2.60 (dd, 1H, J=10Hz, 17Hz), 3.06 (dd, 1H, J=3Hz, 17Hz), 3.94 (s, 3H), 4.40-4.33 (m, 1H) , 4.57 (dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 4.74(t, 1H, J = 9Hz), 5. 10(s, 2H), 6.82 (d, 1H, J=9Hz), 7. 16(d, 2H, J=9Hz), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.52 (dd, 1H, J=lHz, 5Hz), 7.77(brs, 1H), 8.53 (dd, 2H, J=lHz, 5Hz) .
IR (KBr, cm-" 3317, 1720, 1653, 1585, 1504, 1284.
MASS (m/e) 418 (M+)
元素分析 C24H22N20S5'0.1C2H60-0.4H20として
実測値 （％) C:67.56, H:5.48, N:6.51
計算値 (%) C:67.54, H: 5.40, N: 6.47
実施例 1 5
(土） 一 3—べンジルォキシカルボ二ルメチルー 7—メトキシー 4—フエニル ァミノカルボ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 1 5)
実施例 1 1で得られた化合物 1 1 (0. 17g) を用い、 実施例 1 3と同様の方法 により； 化合物 1 5 (0. 17g, 76%) を白色固体として得た。
融点 179〜180で 匿 (CDCls, δ, ppm) 2.59 (dd, IH, J = llHz, 17Hz), 3.13(dd, IH, J=3Hz, 17Hz),
3.93 (s, 3H), 4.42-4.32 (ni, IH), 4.55 (dd, IH, J=4Hz, 9Hz), 4.74 (i, IH, J=9Hz),
5.08 (d, IH, J=3Hz), 6.81 (d, IH, J = 9Hz), 7.16 (d, IH, J=9Hz), 7.39-7.26 (m, 8H), 7.55 (dd, 2H, J=lHz, 8Hz)， 7.66 (s, IH) .
IR (KBr, cm—1) 3307, 1722, 1645, 1529, 1506, 1444, 1288.
MASS (m/e) 417 (M+)
元素分析 C2SH23N05として
実測値 (%) C:71.93,H:5.55, N:3.36
計算値 (%) C:71.82, H: 5.51, N:3.36
実施例 16
(土） 一 3—ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーシクロへキシルァミノカルボ二 ルー 7—メトキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 16)
実施例 12で得られた化合物 1 2 (0.20g) を用い、 実施例 1.3と同様の方法 により、 化合物 16 (0.20g, 76¾) を白色固体として得た。
融点 178〜179で
NMR (DMSO-dt, δ , ppm) 1.34-1.00 (m, 5H), 1.86-1.66 (m, 5H) , 2.56-2.46 (m, IH), 2.88 (dd, IH, J=3Hz, 17Hz)， 3.76-3.62 (m, IH), 3.80 (s, 3H)， 4.19-4.12(m, IH),
4.37 (dd, IH, J=4Hz, 9Hz), 4.58(t, IH, J=9Hz), 5.10 (d, IH, J=2Hz), 6.90 (d, IH, J=9Hz), 7.15(d, IH, J=9Hz), 7.41-7.31 (m, 5H), 8.06 (d, IH, J=8Hz).
IR (KBr , cm"1) 3325, 1720, 1626, 1282， 1174.
MASS (m/e) 423 (M+)
元素分析 C25H29N05として
実測値 (%) C:70.90,H:6.90, N:3.30
計算値 (%) C:70.90, H: 7.04, N:3.34
実施例' 1 7
(土） 一 4— (3, 5—ジクロロー 4一ピリジルァミノカルボニル） 一7—メ トキシ— 3— （4ーメチルビペラジン一 1ーィルカルポニルメチル） 一 2, 3— ジヒドロべンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 1 7)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.354g) および N—メチルビペラジン
(0.119ml)を用い、 実施例 1 3と同様の方法により、 （土） 一 4一 (3, 5—ジ クロロー 4—ピリジルァミノ力ルポニル） — 7—メトキシ— 3— （4ーメチルビ ペラジン一 1—ィルカルポニルメチル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン
(0.427g, 100¾) を油状物質として得た。 得られた遊離塩基を酢酸ェチル
(50ml) に溶解し、 これに飽和塩酸酢酸ェチル溶液 （2ml) を加え、 撹拌した。 析出した塩酸塩を濾取し、 さらに酢酸ェチルで洗浄することにより、 化合物 1 7 を白色固体として得た。
融点 181〜187で
NMR (DMSO-ds ； δ , ppm) 2.40-3.52 (m, 13H) , 3.77-4.70 (m, 3Η) , 3.88 (s, 3Η),
7.06 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.6Hz, 1H) , 8.76 (s, 2H) , 10.55 (s, 1H) .
IR (KBr, cm—1) 1650, 1480, 1280.
元素分析 C22H24C12N404'HC1'2.5H20として
実測値 （％) C:47.08, H:5.29, N:9.94
計算値 {%) C:47.11,H:5.39， N:9.99
実施例 18
(土) 一 4一 [ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） アミノカルポニル] 一 7 —メトキシー 3— [ (3—ピリジルメチル） ァミノカルボニル] メチルー 2, 3 ージヒドロべンゾフラン （化合物 1 8)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.30g) および 3—ピリジルメチルァミンを用 い、 実施例 1 3と同様の方法により、 化合物 1 8 (0.07g, 19¾) を白色固体とし て得た。
融点 258~261で （分解）
NMR (CDCU, 6 , ppm) 2.46 (dd, 1H, J = 10Hz, 14 Hz), 2.82 (dd, 1H, J=2Hz, 14Hz), 3.95 (s, 3H) , 4.24-4.15(m, IH), 4.32(dd, IH, J=6Hz, 15Hz), 4.46, 4.32 (dd, IH, J=6Hz, 15Hz), 4.67(t, IH, J=9Hz), 4.83 (dd, IH, J=3Hz, 9Hz) , 6.65-6.55 (m, IH), 6.85 (d, J=8Hz, IH), 7.26-7.21 (m, IH), 7.37 (d, J=8Hz, IH), 7.65-7.55 (m, IH), 8.57-8.38 (m, 2H), 8.56 (s, 2H).
IR (KBr, cm"1) 3310, 3224, 1662, 1645, 1489， 1284.
MASS (m/e) 486 (M+-1)
実施例 1 9
(土） _4一 [ (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） ァミノカルボニル】 一 7 ーメトキシー 3— [ (3—ピリジル） アミノカルポニル] メチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 1 9)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.30g) および 3—アミノビリジンを用い 、 実 施例 1 3と同様の方法により、 化合物 1 9 (0.18g, 51¾) を白色固体として得た。 融点 267°C (分解）
NMR (CDC13， 6 , ppm) 2.55 (dd, IH, J=llHz, 15 Hz), 3.01 (dd, IH, J=2Hz, 15Hz),
3.94 (s, 3H), 4.30-4.21(m, IH), 4.67 (t, IH, J=9Hz), 4.80 (dd, IH, J=3Hz, 9Hz),
6.87 (d, IH, J=9Hz), 7.24 (dd, IH, J=5Hz, 8Hz), 7.45 (d, IH, J=9Hz), 8.22-8.10
(m, 2H), 8.50 (d, 1H， J=2Hz), 8.56 (s, 2H).
IRCKBr, cm"1) 3300 (br), 1668, 1664, 1483, 1278
MASS (m/e) 472 (M+-1)
実施例 20
(土） 一 4一 [ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ァミノカルボニル〕 一 7 —メトキシ— 3— [ (2—ピリミジル） ァミノカルボニル] メチルー 2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン （化合物 20)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.30g) および 2—アミノビリミジンを用い、 実施例' 1 3と同様の方法により、 化合物 1 9 (0. llg, 31¾) を白色固体として得 た。 融点 259〜261°C
NMR(DMS0-d6, δ , ppm) 2.82 (dd, 1H, J=llHz, 18Hz), 3.16-3.10(m, 1H),
3.87 (s, 3H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz), 4.65 (t, 1H, J=9Hz),
7.05 (d, J=9Hz, 1H), 7.14 (t， 1H, J=5Hz), 7.48 (d， J=9Hz, 1H), 8.61 (d, J=5Hz, 2H),
8.72 (s, 2H), 10.49 (s, 1H), 10.60(s, 1H).
IR(KBr, cm—') 3200 (br), 1668, 1579, 1488, 1278
MASS (m/e)474 (M+)
実施例 21
(土） 一 4一 [ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） アミノカルポニル] 一 7 ーメトキシー 3— [ (4一フエ二ルー 1ーピペラジニル） カルボニル] メチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 21)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.30g) および 1—フエ二ルビペラジンを用い 実施例 13と同様の方法により、 化合物 21 (0.21g, 51¾) を白色固体として得 た。
融点 224で
NMR(CDC , 5, ppm) 2.54 (dd, 1H, J=llHz, 16 Hz), 3.21-3.11 (m, 5H), 3.75-3.57 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz), 4.79(t, 1H, J=9Hz), 6.92-6.86 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.37 (d, J=9Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.57 (s, 2H).
IR(KBr, CUT1) 3232, 1662, 1647, 1486, 1286
MASS (m/e) 542 (M++ 1)
元素分析 C27H26N404C12として
実測値 （％) C:59.83,H:4.82, N:10.20
計算値 (%) C:59.90,H:4.84, N:10.35
実施例 ·22
(土） 一 4一 [ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ァミノカルボニル〕 -7 ーメトキシー 3— [ (1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリニル） カルボ二 ル] メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 22)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.30g) および 1, 2, 3, 4—テ卜ラヒドロイソ キノリンを用い、 実施例 13と同様の方法により、 化合物 22 (0.32g, 84¾) を 白色固体として得た。
融点 211〜213で
NMR(CDC13, δ, ppm) 2.63-2.51 (m, 1H), 2.83(dt, 2H, J=6Hz, 5Hz), 3.22 (d, J=
16Hz, 1H), 3.92-3.60 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.57 (s, 1H),
4.82-4.61 (m, 3H), 6.86 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz), 7.23-7.10(m, 4H), 7.38 (dd, 1H,
J=2Hz, 9Hz), 7.76 (s, 1H), 8.56 (s, 2H).
IR(KBr, cm"1) 3188, 1659, 1635, 1487, 1282
MASS (m/e)511 (M+-1)
元素分析 C26H23N304C12として
実測値 （％) C:60.95, H:4.52, N:8.20
計算値 （％) C:60.67, H:4.58, N:8.00
実施例 23
(土） 一4一 [ (3, 5—ジクロロ一 4—ピリジル） アミノカルポニル] 一 7 ーメトキシー 3—フエネチルォキシカルボニル） メチルー 2， 3—ジヒドロベン ゾフラン （化合物 23)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.30g) およびフエネチルアルコールを用い、 実施例 13と同様の方法により、 化合物 23 (0.07g, 57¾) を白色固体として得 た。
融点 194で
NMR(CDC13, δ , ppm) 2.50 (dd, 1H, J=llHz, 17Hz), 2.90(t, 2H, J=7Hz), 3.03 (dd, 1H， J=2Hz, 17Hz), 3.95 (s, 3H), 4.27 (t, 2H, J=7Hz), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz), 4.64 (t, 1H, J=9Hz), 6.86 (d, 1H, J=9Hz), 7.31-7.17 On, 5H), 7.34 (d, 1H, J=8Hz), 7.62 (s, 1H), 8.57 (s, 2H).
IR(KBr, cm"1) 3203, 1726, 1660, 1487, 1286
MASS (m/e) 502 (M + + 1)
元素分析 C25H22N205C12として
実測値 （％) C: 59.89, H:4.42, N:5.59
計算値 (%) C:59.75, H:4.15, N:5.48
実施例 2 4
(土） 一 4— [ (3 , 5—ジクロロ— 4—ピリジル） ァミノカルボニル] — 7 ーメトキシー 3— [ (2—ピリジルメチル） アミノカルポニル] メチル— 2， 3 ージヒドロべンゾフラン （化合物 2 4)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.30g) および 2—ピリジルメチルァミンを用 い、 実施例 1 3と同様の方法により、 化合物 24 (0.21g， 563；) を白色固体とし て得た。
融点 255〜258 :
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 2.35 (dd, 1H, J=llHz, 15Hz), 2.79 (dd, 1H, J=3Hz, 15Hz),
3.86 (s, 3H), 4.24-4.13(m, 1H), 4.36 (d, 2H, J=6Hz), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.56
(t, 1H, J=9Hz), 7.04 (d, 1H, J=9Hz), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J=9Hz),
7.75 (dt, 1H, J=2Hz, 8Hz), 8.51-8.43 (m, 2H), 8.75 (s, 2H), 10.48 (s, 1H).
IR(KBr, CDT1) 3350, 3320, 1659, 1635, 1552, 1486, 1282
MASS (m/e) 486 (M+)
元素分析 C23H2ON404Cl2として
実測値 (%) C:56.69,H:4.14, N:ll.50
計算値 （％) C:56.54, H:4.02, N:ll.33
実施例 2 5
(土） 一 3 — (ベンジルァミノカルボニル） メチルー 4一 [ (3， 5—ジクロ 口— 4一ピリジル） アミノカルポニル] 一 7—メトキシー 2 , 3—ジヒドロベン ゾフラン （化合物 25)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.10g) およびベンジルァミンを用い、 実施例 1 3と同様の方法により、 化合物 25 (0.08g, 65¾) を白色固体として得た。 融点 284〜286*C
NMR(DMS0-d6l δ, ppm) 2.30 (dd, 1H, J=llHz, 15Hz), 2.76 (dd, 1H, J=3Hz, 15Hz),
3.86 (s, 3H) , 4.28-4.17(m, 1H), 4.27 (d, 2H, J=7Hz), 4.3 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz),
4.57 (t, 1H, J=9Hz), 7.04 (d, 1H, J=9Hz), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.47 (d, 1H, J=9Hz), 8.36 (t, 1H, J=6Hz), 8.75 (s, 2H), 10.47(brs, 1H).
IR(KBr, cm- 3350, 3230, 1662, 1637, 1552, 1487, 1282.
MASS (m/e) 487 (M+)
元素分析 C24H21N304C12として
実測値 (%) C:59.27, H: 4.35, N: 8.64
計算値 (%) C:59.54,H:4.36, N:8.55
実施例 26
(土） —4— [ (3, 5—ジクロロ— 4一ピリジル） アミノカルポニル] 一 7 ーメトキシー 3— [ (4一ピリジルメチル） アミノカルポニル] メチル— 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン （化合物 26)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.20g) および 4一ピリジルメチルァミンを用 い、 実施例 13と同様の方法により、 化合物 24 (0.04g, 16¾) を白色固体とし て得た。
融点 259〜262°C (分解）
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 2.36 (dd, 1H, J=llHz, 16Hz), 2.80 (dd, 1H, J=2Hz, 16Hz),
3.86 (s, 3H), 4.23-4.16(m, 1H), 4.29 (d, 2H, J=6Hz), 4.37 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz),
4.57(t, 1H, J=9Hz), 7.22 (d, 2H, J=9Hz), 7.47 (d, 1H, J=9Hz), 8.50-8.42 (in, 3H), 8.75(s 2H), 10.48 (s， 1H).
IR(KBr， cm一1) 3327, 3205, 1654, 1641, 1551, 1481, 1288. MASS (m/e) 149
元素分析 C23H2ON404Cl2として
実測値 （％) C:56.69, H:4.14, N:ll.50
計算値 （％) C:56.39,H:4.00, N:ll.39
実施例 27
(士） 一 4一 [ (3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル） ァミノカルボニル] 一 7 ーメトキシー 3— (フエニルァミノカルボニル） メチル— 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン （化合物 27)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.20g) およびァニリンを用い、 実施例 1 3と 同様の方法により、 化合物 27 (0.10g, 42¾) を白色固体として得た。
融点 296~300°C (分解）
NMR(DMS0-d6, δ , ppm) 2.54-2.50 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H, J=2Hz, 14Hz), 3.87 (s,
3H), 4.29-4.22 (m, 1H), 4.43 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz), 4.63(t, 1H, J=9Hz), 7.07-6.98
(m, 2H), 7.27 (d, 1H, J=8Hz), 7.30 (d, 1H, J=8Hz), 7.49 (d, 1H, J=8Hz), 7.55 (d, 2H,
J=8Hz), 8.74 (s, 2H), 9.90 (s, 1H), 10.50(s, 1H). '
IR(KBr, cm -1) 3350, 3142, 1657, 1651, 1547, 1491, 1290
MASS (m/e) 471 (M+-1) ， 473 (M++l)
元素分析 C23H19N304C12として
実測値 (%) C:58.49, H: 4.05, N:8.90
計算値 （％) C:58.14, H:4.14, N:8.62
実施例 28
(土） —4— [ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） アミノカルポニル] — 7 ーメトキシー 3— [ (4ーメトキシベンジル） ァミノカルボニル] メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 28)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.20g) および 4ーメトキシベンジルァミンを 用い、 実施例 13と同様の方法により、 化合物 28 (0.28g, 85¾) を白色固体と して得た。
融点 269〜271で
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 2.27 (dd, IH, J=15Hz, 11Hz), 2.74 (dd, IH, J=3Hz, 15Hz), 3.72 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19(d, 2H, J=5Hz), 4.23-4.12(m, IH), 4.33 (dd, IH, J=3Hz, 9Hz), 4.56(t, IH, J=9Hz), 6.87 (d, 2H, J=9Hz), 7.03 (d, IH, J=8Hz), 7.16 (d, IH, J=9Hz), 7.46 (d, IH, J=8Hz), 8.27 (t, IH, J=6Hz), 8.74 (s, 2H),
10.47(s, IH).
IR(KBr, cm-1) 3210, 1659, 1643, 1514, 1487, 1290
MASS (m/e) 515 (M+) , 517, 519
元素分析 C25H23N305C12として
実測値 （％) C:58.15, H:4.49, N:8.14
計算値 （％) C:57.97,H:4.51,N:8.03
実施例 29
(土） —4— [ (3， 5—ジクロロー 4一ピリジル) アミノカルポニル] 一 3 - [ (4一フルォロベンジル） アミノカルポニル] メチルー 7—メトキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 29)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.20g) および 4一フルォロベンジルァミンを 用い、 実施例 13と同様の方法により、 化合物 29 (0.13g, 51¾) を白色固体と して得た。
融点 287で
麵 R(DMS0-d6, <5， ppm) 2.28 (dd, IH, J=15Hz, 11Hz), 2.80 (dd, IH, J=3Hz, 15Hz),
3.85 (s, 3H), 4.25-4.18(m, IH), 4.23 (d, 2H, J=6Hz), 4.33 (dd, IH, J=3Hz, 9Hz),
4.55(t， IH, J=9Hz)， 7.02 (d, IH, J=9Hz), 7.12 (t, 2H, J=9Hz), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.45 (d, IH, J=9Hz), 8.40 (t, IH, J=6Hz), 8.73 (s, 2H), 10.45 (s, IH).
IR(KBr, cm"1) 3368, 3145, 1662, 1647, 1510, 1491, 1286.
MASS (m/e) 63 元素分析 C24H2ON304FCl2として
実測値 （％) C:57.16, H:4.00, N:8.33
計算値 （％) C:57.20, H: 4.99, N: 8.33
実施例 3 0
(土） 一 3— [ (4—クロ口ベンジル） アミノカルポニル] メチル— 4一
[ (3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） ァミノカルボニル] 一 7—メトキシ— 2
3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 3 0)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.20g) および 4一クロ口ベンジルァミンを用 い、 実施例 1 3と同様の方法により、 化合物 3 0 (0. 15g, 58¾) を白色固体とし て得た。
融点 283~286°C
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 2.30 (dd, 1H, J=16Hz, 12Hz), 2.76 (dd, 1H, J=2Hz, 16Hz),
3.34 (s, 3H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.25 (d, 2H, J=6Hz), 4.34 (dd, 1H, J=3Hz, 9Hz),
4.56 (t, 1H, J=9Hz), 7.04 (d, 1H, J=9Hz), 7.25 (d, 2H, J=8Hz), 7.37 (d, 2H, J=8Hz), 7.47 (d, 1H, J=9Hz), 8.38 (t, 1H, J=6Hz), 8.75 (s, 2H), 10.48 (s, 1H).
IR(KBr, cm— 3307, 3296, 1660, 1647, 1489, 1286.
MASS (m/e) 520 (M+)
元素分析 C24H2ON304Cl3として
実測値 （％) C:55.35, H:3.87, N:8.07
計算値 （％) C:55.22, H:3.77, N:7.98
実施例 3 1
(土） — 3— [ (2—クロ口ベンジル） ァミノカルボニル] メチルー 4—
[ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ァミノカルボニル] 一 7—メトキシ— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 3 1 )
実施例 9で得られた化合物 9 (0.20g) および 2—クロ口ベンジルァミンを用 い、 実施例 1 3と同様の方法により、 化合物 3 1 (0. 15g, 58¾) を白色固体とし て得た。
融点 288~289で
NMR(DMS0-d6, (5, ppm) 2.36 (dd, 1H, J=15Hz, 12Hz), 2.80 (dd, 1H, J=3Hz, 16Hz),
3.86 (s, 3H), 4.22-4.17(m, 1H), 4.38-4.30 (m, 3H), 4.57 (t, 1H, J=9Hz), 7.39 (d, 1H, J=8Hz), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8Hz), 8.35 (brs, 1H), 8.74 (s, 2H).
IR(KBr, cm-1) 3350, 1660, 1651， 1547, 1493, 1286
MASS (m/e) 519 (M + - 1) ， 521 (M + + 1)
元素分析 C24H2ON304Cl3として
実測値 （％) C:55.35, H:3.87, N:8.07
計算値 （％) C:55.42, H:3.86, N:8.02
実施例 32
(土） 一 4— [ (3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） ァミノカルボニル] 一 3 - [ (3, 5—ジクロロ— 4—ピリジル） アミノカルポニル] メチルー 7—メト キシ— 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 32)
実施例 9で得られた化合物 9 (0.30g) および 4一アミノー 3, 5—ジクロ口 ピリジンを用い、 実施例 13と同様の方法により、 化合物 32 (0.06g, 17¾) を 白色固体として得た。
融点 300で以上
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 2.61-2.55 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.28-
4.25 (m, 1H), 4.40 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 4.55 (t, 1H, J=8Hz), 7.07 (d, 1H, J=9Hz), 7.50 (d, 1H, J=9Hz), 8.68 (s, 2H), 8.75 (s, 2H), 10.32 (brs, 2H), 10.52 (brs, 2H). IR(KBr, cm—') 3260(br), 1684, 1653, 1487, 1282
MASS (m/e) 542 (M+)
元素分析 C22HlbN404Cl2として
実測値 ( ) C:48.73, H:2.97, N:10.33 計算値 （％) C:48.53, H:2.91,N:10.12
実施例 33
4— (3, 5—ジクロ口— 4一ピリジルァミノカルボニル） 一 7—メトキシべ ンゾフラン （化合物 33)
参考例 29で得られた化合物 II a c (0.22g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により、 化合物 33 (0.27g, 68¾) を白色固体として得た。
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 4.05 (s, 3H) , 7.10 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.31 (d, J=l.5Hz, 1H),
7.99 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.10(d, J=l.5Hz, 1H), 8.77 (s, 2 H), 10.5 (s, 1H)
MASS (m/e) 336 (M+)
IR(KBr, cm—1) 1650, 1490， 1280
元素分析 C15HloN203Cl2として
実測値 (%) C:53.31, H:2.85, N:8.06
計算値 (%) C:53.44,H:2.99, N:8.31
実施例 34
2—シァノー 4一 （3, 5—ジクロロピリジン一 4—ィルァミノカルボニル） 一 7—メトキシベンゾフラン （化合物 34)
参考例 28で得られた化合物 II a b (0.26g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により、 化合物 34 (0.10g, 23.9%) を白色固体として得た。
融点 246〜250で
NMR(D S0-d6; δ, ppm) 4.10 (s, 3H), 7.40 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.15(d, J=8.7Hz, 1H),
8.32 (s， 1H), 8.79 (s, 2H)， 10.7(s, 1H).
IR(KBr, cm"1) 2240, 1650, 1490, 1280.
MASS (m/z) 362 (M+) .
元素分析 C16H9C12N303として
実測値 ( ) C:53.31,H:2.30, N:ll.30
計算値 （％) C:53.06, H:2.50, N:ll.60 実施例 3 5
2—ベンゾィル—4— [ (3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル） アミノカルポ二 ル] 一 7—メトキシベンゾフラン （化合物 3 5)
実施例 3 4で得られた化合物 3 4 (0.46g) を、 テトラヒドロフランに懸濁し、
0て攪拌下、 1. 0Mフエニルマグネシウムブロマイド （28.2g) を滴下し、 徐 々に室温まで昇温して 3時間攪拌した。 0 で塩酸水を加え、 1時間攪拌後、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢 酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 さらにエタノールより再結晶し、 化合物 3 5
(0.38g, 67.3¾) を無色固体として得た。
融点 217で
NMR(DMS0-d6, <5, ppm) 4. ll(s, 3H), 7.37 (d, 1H, J=8Hz), 7.61 (d, 1H, J=7Hz), 7.65 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=7Hz), 7.97 (s, 3H), 8.01 (s, 3H), 8.14 (d, 1H, J=8Hz), 8.76 (s, 2H). 10.70 (s, 1H).
IR(KBr, cm"1) 3307 (br), 1647， 1487, 1286, 1271.
MASS (m/e)441 (M+)
元素分析 C22H14N204C12として
実測値 (¾) C:59.88, H:3.20, N:6.35
計算値 （¾) C:59.80, H:3.18, N:6.28
実施例 3 6
2—プチルー 4一 （3, 5—ジクロ口ピリジン一 4—ィルァミノカルボニル） — 7—メトキシベンゾフラン （化合物 3 6)
参考例 3 0で得られた化合物 II a d (0.47g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により、 化合物 3 6 (0.25g, 34¾) を白色固体として得た。
融点 160〜164で
NMR(DMS0-d6, 5, ppm) 0.92 (t, J=8Hz, 3H), 1.28-1.47 (m, 2H), 1.59-1.78 (m, 2H), 2.80
(t, J=7Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.04(d, J=8Hz, 1H), 7.92 (d, J=8Hz,
1H), 8.75 (s, 2H), 10.4 (s, 1H).
MASS (m/e) 392 (M+)
IR(KBr, cm"1) 1658, 1490, 1285.
元素分析 C19H1BC12N203として
実測値 (%) C:58.08, H:4.68, N:7.06
計算値 （％) C:58.03, H:4.61, :7.12
実施例 37
2—べンジルー 4— [ (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジル） アミノカルポ二 ル] — 7—メトキシベンゾフラン （化合物 37)
参考例 33で得られた化合物 II a g (0.30g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により、 化合物 37 (0.25g, 11%) を得た。
融点 141〜 2*C
N R(CDC13, <5, ppm) 4.17(s, 2H), 4.41 (s, 3H ), 6.43 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8Hz),
7.64-7.29 (m, 5H), 8.07 (d, 1H, J=8Hz), 8.91 (s, 2H), 9.97(brs, 1H).
IR(KBr, cm"1) 3298 (br), 1674, 1547, 1491， 1477， 1271
MASS (m/e) 306 (M+)
元素分析 C22H16N203C12として
実測値 (%) C:61.84, H:3.77, N: 6.56
計算値 （％) C:61.79, H:3.75, N:6.48
実施例 38
4- (3, 5—ジクロロー 4一ピリジルァミノカルボニル） 一 7—メトキシー 2 - (4一ピリジル） ベンゾフラン （化合物 38)
参考例 3 1で得られた化合物 II a e (0.21g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により、 化合物 38 (0.141g, 50.1¾) を白色固体として得た。 融点 289〜290°C
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 4.10(s, 3H), 7.20 (d, J=9Hz, 1H), 7.90 (d, J=7Hz, 2H),
8.07 (d, J=9Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (d, J=7Hz, 2H), 8.80 (s, 2H), 10.58 (bs, 1H).
IR(KBr, cm"1) 3300 (br), 1650, 1490, 1460, 1290.
MASS (m/e)417, 415, 413 (M+) , 253, 252.
元素分析 C2OH13N303Cl2として
実測値 (%) C:57.74,H:3.15, N:9.91.
計算値 （％) C:57.97, H:3.16, N:10.15.
実施例 39
7—メトキシ— 2— (4—ピリジル） —4一 （4一ピリジルァミノカルボ二 ル） ベンゾフラン · 2塩酸塩 （化合物 39)
参考例 3 1で得られた化合物 II a e (3.0g) を用い、 実施例 6と同様の方法に より、 7—メトキシー 2— （4—ピリジル） 一 4一 （4—ピリジルァミノ力ルポ ニル） ベンゾフラン （1.45g, 42.8%) を白色固体として得た。 これを実施例
1 7と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 39を得た。
融点 214〜217で
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 4.11 (s, 3H), 7.29 (d, J=9Hz, 1H), 8.39 (d, J=9Hz, 1H), 8.49 (d, J=7Hz, 2H), 8.52 (d, J=6Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.80 (d, J=7Hz， 2H),
8.96 (d, J=6Hz, 2H), 12.05 (bs.1H).
IR(KBr, cm"1) 3400 (br), 1685, 1635, 1610, 1505, 1270.
MASS (m/e) 345 (M+) , 252.
元素分析 C2OH15N303'2.0HC1'3.0H20として
実測値 （％) C:50.87, H:4.78, N:8.76.
計算値 （％) C:50.86, H:4.91, N:8.90.
実施例 40
4一 （3, 5—ジクロロ— 4一ピリジルァミノ力ルポニル） — 7—メトキシ— 2 - (2—ピリジル） ベンゾフラン （化合物 40)
参考例 32で得られた化合物 II a f (0.40g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により、 化合物 40 (0.162g, 29.9%) を白色固体として得た。
融点 263〜264で
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 4.12(s, 3H), 7.20 (d, J=9Hz, 1H), 7.44(ddd, J=2Hz, 5Hz,
7Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (dd, 2Hz, 8Hz, 1H), 7.99 (dd, J=7Hz, 8Hz, 1H), 8.02
(d, J=9Hz, 1H), 8.70(d，〗=5Hz， 1H)， 8.78 (s, 2H), 10.55 (bs, 1H).
IR(KBr, cur1) 3200 (br), 1650, 1590, 1500, 1290, 1280.
MASS (m/e) 417, 415, 413 (M+) , 252.
元素分析 C2OH13N303Cl2'0.1H20として
実測値 (%) C:57.66, H:3.06, N:9.91.
計算値 （％) C:57.74, H:3.20, N:10.10.
実施例 41
7—メトキシ— 2— （2—ピリジル） 一4一 （4一ピリジルァミノカルボ二 ル） ベンゾフラン · 2塩酸塩 （化合物 41)
参考例 32で得られた化合物 II a f (4.87g) を用い、 実施例 6と同様の方法 により、 7—メトキシ— 2— (2—ピリジル） —4一 （4一ピリジルァミノカル ポニル） ベンゾフラン （4.24g， 77.1¾) を白色固体として得た。 これを実施例 1 7と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 41を得た。
融点 251〜254
NMR(DMS0-d6/D20, δ, ppm) 4.17(s, 3H), 7.13(d, J=9Hz, 1H), 7.58 (dd, J=5Hz,
7Hz, 1H), 7.9-8. Km, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.12 (d, J=9Hz, 1H), 8.29 (d, J=7Hz, 2H),
8.64 (d, J=7Hz, 2H) , 8.66 (d, J=5Hz, 1H) ·
IR(KBr, CUT1) 3400 (br), 1685, 1625, 1610, 1505, 1280.
MASS (m/e) 345 (M十) , 252.
元素分析 C2OH15N303'2. OHCい 1.9H20として 実測値 (%) C: 52.99, H:4.30, N:9.10.
計算値 （％) C:53.09, H:4.63, N:9.29.
実施例 42
4一 (3, 5—ジクロロー 4—ピリジルァミノカルボニル） 一 7—メトキシ— 3—フエ二ルペンゾフラン （化合物 42) . 参考例 34で得られた化合物 II a h (0.29g) を用い、 実施例 1と同様な方法 により、 化合物 42 (0.34g, 76¾) を白色結晶として得た。
融点 177〜179で
NMR(CDC13, δ, ppm) 4.12 (s, 3H), 6.95 (d, J=9Hz, 1H), 7.17-7.43 (m, 5H), 7.76
(s， lH)， 7.89 (d, J=9Hz, 1H), 8.44 (s, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1495, 1669, 1402, 1279.
MASS (m/e) 412 (M+)
元素分析 C21Hi4N203Cl2として
実測値 （％) C:60.99, H:3.40, N: 6.56
計算値 （％) C:61.03,H:3.41,N:6.78
実施例 43
3—エトキシカルポ二ルメチルー 4— [ (3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル） ァミノカルボニル] 一 7—メトキシベンゾフラン （化合物 43)
参考例 35で得られた化合物 II a i (0.80g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により、 化合物 43 (0.47g, 39¾) を白色固体として得た。
融点 216〜218で
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.10(t, J=7Hz, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.00 (q, J=7Hz, 2H),
4.08 (s, 3H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71 (d, J=8Hz, 1H), 7.75 (s, 1H),
8.56 (s, 2H).
元素分析 C19H16C12N205として
実測値 (%) C:54.01,H:3.75, N:6.45 計算値 （％) C:53.92， H:3.81, N:6.62
実施例 44
3—カルボキシメチルー 4— [ (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） アミノカ ルポニル] 一 7—メトキシベンゾフラン （化合物 44)
実施例 4 3で得られた化合物 4 3 (0.64g) を用いて実施例 9と同様の方法に より、 化合物 44 (0.27g, 47¾) を白色固体として得た。
融点 270〜278で
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 3.79 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.09 (d, J=9Hz, 1H), 7.77 (d, J=9Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 10.6-10.7(brs, 1H), 12.0-12.1 (brs, 1H). 元素分析 C17H12C12N20Sとして
実測値 (%) C:51.38, H:2.95, N:6.92
計算値 （％) C:51.67, H:3.06, N:7.09
実施例 4 5
4一 [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ェチル] — 7—メトキシー 2, 2—ジメチル— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 4 5)
(工程 A) (土） 一4— [2— (3, 5—ジクロロ一 4一ピリジル） 一 1ーヒド 口キシェチル] 一 7—メトキシー 2, 2—ジメチル— 2， 3—ジヒドロべンゾフ ラン （化合物 4 5 a)
アルゴン雰囲気下、 3, 5—ジクロロー 4一メチルピリジン （1.4g) の THF溶 液 （20ml) を- 78Cに冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液 （1.69M)
(6.3ml) を滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 参考例 1で得られる化合物 II a (2.0g) の THF溶液 （10ml) をゆっくりと滴下し、 -78でで 2時間、 次いで 0 で 1時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製することにより、 化合物 4 5 a (3.3g, 93.4¾) を無色結晶として得た。 融点 100~104で
NMR(DMS0-d6, <5, ppm) 1.30 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.77 (d, J=15.8Hz, 1H), 3.04 (d, J=15.8Hz, 1H), 3.04-3. ll(m, 1H), 3.24-3.32 (m, lH), 3.71 (s, 3H), 4.82-4.89 (m, 1H), 5.41 (d, J=3.96Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 8.55 (s, 2H).
MASS (m/e)369, 367 (M+) , 207
IRCKBr, cm—リ 3396 (br), 1625, 1507
(工程 B) (化合物 45)
アルゴン雰囲気下、 工程 Aで得られた化合物 45 a (3.0g) の塩化メチレン溶 液 （80ml) を- 78°Cに冷却した後、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 （2.0ml) および トリェチルシラン （3.9ml) を順次加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール =2 OZ1) で精 製することにより、 化合物 45 (1.57g, 54.7¾) を無色結晶として得た。
融点 128〜133で
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 1.38 (s, 6H), 2.68 (t, J=7.25Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 3.07 (t, J=7.26Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.54 (d, J=8.25Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.25Hz, 1H), 8.58 (s, 2H).
MASS (m/e) 353, 351 (M+) , 191
IRicm"1) 1623, 1593, 1499.
元素分析 C,8H,9C12N02として
実測値 （％) C:61.37, H: 5.41, N:3.92
計算値 （％) C:61.37, H: 5.44, N:3.98
実施例 46
7—メトキシー 2, 2—ジメチルー 4一 [2 - (4一ピリジル） ェチル] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 46) (工程 A) 4— [1—ヒドロキシー 2— (4—ピリジル） ェチル] — 7—メ卜キ シー 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 46 a)
アルゴン雰囲気下、 4一メチルピリジン （0.78ml) の THF溶液 （35ml) を- 78 に冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液 （1.69M) (5.17ml) を滴下し、 同 温度で 1時間撹拌した。 参考例 1で得られる化合物 II a (1.5g) の THF溶液 (35ml)をゆっくりと滴下し、 -78 で 2時間、 次いで 0でで 1時間撹拌した。 反 応液を水にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルムノメタノール = 2 0 1) で精製することにより、 化 合物 46 a (1.17g, 53.8¾) を無色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.29 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.75 (d, J=15.8Hz, 1H), 2.81- 2.94 (m, 2H), 2.94 (d, J=15.8Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 5.27 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.12(d, J=5.9Hz, 2H), 8.39 (d, J=5.9Hz, 2H).
MASS (m/z) 299 (M+) ， 207.
(工程 B) (化合物 46)
アルゴン雰囲気下、 工程 Aで得られた化合物 46 a (0.2g) の塩化メチレン溶 液 （7ml) を- 78°Cに冷却した後、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 （0.17ml) および トリェチルシラン （0.33ml) を順次加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 クロロホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 2 OZ1) で精 製することにより、 化合物 46 (0. llg, 58.1¾) を無色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6; <5, ppm) 1.35 (s, 6H), 2.70-2.82 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.58 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.71 (d， J=8.3Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.9Hz， 2H)， 8.43 (d, J=5.9Hz, 2H)
IRicm"1) 1602, 1511, 1505, 1440.
- 9 MASS (m/z) 283 (M+) , 191.
元素分析 C18H21N02'0.3H20として
実測値 （％) C:74.87, H:7.54, N: 4.85
計算値 （％) C:75.03, H:7.44, N:4.89
実施例 47
(士） 7—メトキシ—2, 2—ジメチルー 7—メトキシー 4一 [ 1一フエニル 一 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 4 7)
(工程 A) (土） 一 4一 [ 1ーヒドロキシ一 1一フエ二ルー 2— （4一ピリジ ル） ェチル] 一 7—メトキシ— 2, 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロベンゾフラ ン （化合物 47 a)
アルゴン雰囲気下、 4一メチルピリジン （0.83ml) の THF (50ml) 溶液を- 78 に冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液 （1.69M) (5.0ml) を滴下し、 同温 度で 1時間撹拌した。 参考例 36で得られる化合物 Ila j (2.0g) の THF(20ml) 溶液を滴下し、 0でで 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 50/1) で精製することにより、 化合物 47 a (0.87g, 32.5¾) を黄褐色結 晶として得た。
融点 78〜81で
NMR(DMS0-d6 ； δ, ppm) 1.14 (s, 3H), 1.19(s, 3H), 2.39 (d, J=16.1Hz, 1H), 2.67 (d, J=16.1Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.81 (d, J=5.9Hz, 2H)， 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 5H) , 8.23 (d, J=5.6Hz, 2H).
IR(KBr,'cm— ') 3500-3000 (br), 1606, 1506, 1446， 1427.
MASS (m/z) 375 (M+) , 283. (工程 B) (化合物 4 7 )
アルゴン雰囲気下、 工程 Aで得られた化合物 47 a (0.4g) の塩化メチレン (3ml) 溶液を- 78°Cに冷却した後、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 （0.3ml) およ びトリエチルシラン （0.52ml) を順次加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール =3 0Z1) で 精製することにより、 化合物 4 7 (0.27g, 56.7¾) を黄褐色油状物として得た。 NMR(DMS0-d6 ； 6 , ppm) 1.23. (s, 3H)， 1.30 (s, 3H)， 2.75 (s, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.22 (t, J=8.3Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.9Hz, 2H), 7.15-7.26 (m, 5H), 8.34 (d, J =5.9Hz, 2H).
IR(CBT') 1622, 1598, 1503, 1435.
MASS (m/z) 359 (M+) , 267.
実施例 48
7—メトキシー 2， 2—ジメチルー 4一 （4一ピリジルチオメチル） 一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン （化合物 48)
(工程 A) 4—ヒドロキシメチルー 2, 2—ジメチル— 7—メトキシ— 2， 3 - ジヒドロべンゾフラン （化合物 48 a)
水素化リチウムアルミニウム （0.52g) のエーテル （20ml) 懸濁液に参考例 1 で得られる化合物 II a (4.0g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷にあ け、 1 N塩酸 （10ml) を滴下して pH= 3に調整した。 エーテル層を分離し、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 6 OZ 1) で精製することにより、 化合物 48 a (0.32g, 79.2¾) を無色油状物として 得た。 '
N R(D S0-d6 ； «5, ppm) 1.40 (s, 6H), 2.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.33 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.91 (t, J=5.6Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2Hz, 1H).
MASS (m/z) 208 (M+) .
(工程 B) (化合物 48)
工程 Aで得られた化合物 48 a (2.0g) を塩化メチレン （100ml) に溶解し、 0ででジイソプロピルェチルァミン （5.0ml) およびメタンスルホニルクロリド (0.8ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 同温度で反応液に 4一メルカプトピ リジン （1.4g) を加え、 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 塩化メチレンで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Z メタノール =3 0/1) で精製することにより、 化合物 48 (1.4g, 48.3¾) を無 色結晶として得た。
融点 109〜113*
NMR(DMS0-d6 ； δ, ppm) 1.41 (s, 6H), 3.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.74 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.4Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1572, 1506, 1450， 1439.
MASS (m/z) 301 (M+) , 191.
元素分析 C17H19N02S'0.1H20として
実測値 （％) C:67.34, H: 6.38, N:4.62
計算値 (%) C:67.30, H:6.45,N:4.93
実施例 49
(土） 一 7—メトキシー 2， 2—ジメチルー 4一 [1一フエ二ルー 1— (4一 ピリジルチオ） メチル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 49) 参考例 36工程 Aで得られる化合物 II a j — a (0.22g) を用い、 実施例 48 工程 Bと同様の方法により、 化合物 49 (0.20g, 68.2¾) を淡黄色油状物として 得た。 NMR(DMS0-d6 ； (5, ppm) 1.35 (s, 3H), 1.40(s, 3H), 2.90(d, J=15.3Hz, 1H), 3.13 (d, J=15.8Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(d, J=7.0Hz, 2H), 7.26-7.48 (m, 5H), 8.30 (d, J=6.9Hz, 2H). IR (cm" ') 1600, 1574, 1506, 1439.
実施例 50
4 - [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ェチル] 一 2, 2—ジェチル — 7—メトキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン ·メタンスルホン酸塩 （化合物 50)
(工程 A) (土） 一 4一 [2— （3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1ーヒド 口キシェチル] 一 2， 2—ジェチルー 7—メトキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン （化合物 50 a)
参考例 2で得られる化合物 lib (9.0g) から、 実施例 45工程 Aと同様の方法 により、 化合物 50 a (7.8g, 51. ） を淡黄色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6; (5 , ppm) 0.77 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.64 (q, J=7.4Hz, 2H), 2.73 (d, J=15.8Hz, 1H), 3.00 (d, J=16.3Hz， 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.86-4.91 (m, 1H), 5.40 (d, J =4.0Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 8.54 (s, 2H).
MASS (m/e)397, 395 (M+), 235.
(工程 B) (化合物 50)
工程 Aで得られた化合物 50 a (4.6g) から、 実施例 45工程 Bと同様の方法 により、 4一 [2— （3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） ェチル] -2， 2—ジ ェチルー 7—メトキシ— 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （2.6g, 59.6¾) を無色 油状物として得た。 得られた無色油状物をジェチルェ一テルに溶解し、 メタンス ルホン酸を加え、 析出した結晶を瀘取し、 ジェチルエーテルで洗浄後乾燥し、 化 合物 50を得た。
融点 87〜90で NMR(DMS0-d6 ； δ, ppm) 0.83 (t, ά=1.4Hz, 6H), 1.64 (q, d=7.4Hz, 4H), 2.49 (s, 3H),
2.70 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 3.08 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.50
(d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.58 (s, 2H).
MASS (m/e) 381, 379 (M+), 219.
IRicm"1) 2600-2200 (br), 1506.
元素分析 C2OH23C N02'CH3S03Hとして
実測値 （％) C:46.39, H:5.54, N:2.41
計算値 (%) C:46.15,H:5.46, N:2.45
MASS (m/z) 377 (M+), 267.
実施例 5 1
2, 2—ジェチルー 7—メトキシー 4一 [2— （4一ピリジル） ェチル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 5 1)
(工程 A) (土） 一 2, 2—ジェチルー 4一 [ 1—ヒドロキシ一 2— （4ーピ リジル） ェチル] 一 7—メトキシ— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 5 1 a) 参考例 2で得られる化合物 lib (20g) を用い、 実施例 46工程 Aと同様の 方法により、 化合物 5 l a (27.6g, 98.7¾) を無色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6, (5, ppm) 0.74-0.86 (m, 6H), 1.51-1.66 (m, 4H), 2.71 (d, J=15.8Hz, 1H), 2.79-2.96 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 5.27 (d, J=4.45Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.12 (d, J=5.9Hz, 2H) , 8.39 (d, J=5.9Hz， 2H) ·
MASS (m/e) 327 (M+), 235.
(工程 B) (化合物 5 1)
工程 Aで得られた化合物 5 1 a (23g) を用い、 実施例 46工程 Bと同様の方 法により、 2, 2—ジェチルー 7—メトキシー 4— [2 - (4—ピリジル） ェチ ル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （8.46g、38.6S!) を無色油状物として得た。 得られた無色油状物を酢酸ェチルに溶解し、 塩酸一酢酸ェチル溶液を加え、 析出 した結晶を瀘取し、 酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 化合物 5 1を得た。 融点 189〜192で
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 0.83 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.63 (q, J=7.4Hz, 4H), 2.84(t,
J=6.9Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 3.13(t, J=6.9Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.54 (d, J=8.4Hz,
1H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.89 (d, J=6.4Hz, 2H), 8.80 (d, J=6.4Hz, 2H).
MASS (m/e) 312 (M+), 220.
IRicm"1) 2970, 1635, 1593, 1508.
元素分析 C2OH25N02'HClとして
実測値 （％) C:69.06, H:7.69, N:4.00
計算値 (%) C:69.05,H:7.53, N:4.03.
実施例 52
4一 [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ェチル] 一 7—メトキシース ピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] ·メタンス ルホン酸塩 （化合物 52)
(工程 A) (土） —4一 [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1ーヒド 口キシェチル] 一 7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1 ' ーシクロペンタン] (化合物 52 a)
参考例 3で得られた化合物 II c (8.0g) を用い、 実施例 45工程 Aと同様の方 法により、 化合物 52 a (7.0g, 51.4¾) を無色油状物として得た。
蘭 R(DMS0-d6: δ,ρριη) 1.57-1.91 (m, 8H), 2.93(d, J=16.2Hz, 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.20(d, J=16.2Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.40 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 8.54 (s, 2H).
MASS (m/e) 395, 393(M+).
(工程 B) (化合物 52)
工程 Aで得られた化合物 52 a (2.8g) を用い、 実施例 45工程 Bと同様の方 法により、 4一 [2 - (3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル） ェチル] 一 7—メト キシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (1. lg, 40¾) を淡黄色油状物として得た。 得られた無色油状物をジェチルエー テルに溶解し、 メタンスルホン酸を加え、 析出した結晶を瀘取し、 ジェチルエー テルで洗浄後乾燥し、 化合物 52を得た。
融点 130〜133で
NMR(DMS0-d6; 5, ppm)l.67-1.91 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.69 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.4- 3.09 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 6.54 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.58 (s, 2H).
MASS (m/e) 379, 377 (M+) 217.
IR(cnr 2950(br), 1621, 1595, 1506.
元素分析 C2oH21Cl2N02'CH3S03Hとして ― 実測値 （％) C:53.09,H:5.42,N:2.92
計算値 （％) C:53.17,H:5.31, : 2.95
実施例 53
7—メトキシ— 4一 [2 - (4—ピリジル） ェチル] —スピロ [2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] '塩酸塩 （化合物 53)
(工程 A) (土） 一 4— [1ーヒドロキシー 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 7 ーメトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペン夕 ン] (化合物 53 a)
参考例 3で得られる化合物 lie (3.3g) を用い、 実施例 46工程 Aと同様の 方法により、 化合物 53 a (1.3g, 29¾) を無色油状物として得た。
蘭 R(DMS0-d6; <5,ppm)l.59-1.88 (m, 8H), 2.78-2.96 (m, 3H), 3.10(d, J=15.8Hz, 1H), 3.71 (s, 3H) , 4.70 (q, J=4.3Hz, 1H) , 5.26 (d, J=4.3Hz, 1H) , 6.75 (s, 2H) , 7.13 (d, J=5.6Hz, 2H), 8.40 (d, J=5.6Hz, 2H).
MASS (m/z) 325 (M+), 233.
(工程 B) (化合物 53)
工程 Aで得られた化合物 53 a (0.5g) を用い、 実施例 46工程 Bと同様の方 法により、 7—メトキシー 4一 [2— （4一ピリジル） ェチル] ースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロペンタン] (0.037g， 7.8%) を無 色油状物として得た。 得られた無色油状物を酢酸ェチルに溶解し、 塩酸一酢酸 チル溶液を加え、 析出した結晶を瀘取し、 酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 化合物 5 3を得た。
融点 167〜169°C
NMR(DMS0-d6; δ , ppm) 1.68-1.79 (m, 6H)， 1.84-1.92 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.9Hz, 2H),
3.08 (s, 2H)， 3. ll(t, J=7.9Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H)， 6.70 (d, J=
8.4Hz, 1H), 7.86 (d, J=6.4Hz, 2H)， 8.78 (d, J=6.9Hz, 2H).
MASS (m/e) 309(M+), 217.
IR(cm— ') 1635, 1507.
元素分析 C2OH23N02'HCl'0.3H20として
実測値 (%) C:68.48,H:6.97, N: 3.91
計算値 （％) C:68.39, H: 7.06, N: 3.99
実施例 54
4 - [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） ェチル] 一 7—メトキシース ピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロへキサン] 'メタンス ルホン酸塩 （化合物 54)
(工程 A) (土） 一 4— [2— (3, 5 -ジクロロ一 4—ピリジル） 一 1ーヒド 口キシェチル] 一 7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン— 2, 1 ' ーシクロへキサン] (化合物 54 a)
参考例 4で得られた化合物 lid (6.0g) を用い、 実施例 45工程 Aと同様の方 法により、 化合物 54 a (9.3g, 85¾) を無色油状物として得た。
融点 104〜108
NMR(DMS0-d6; δ , ppm) 1.41 (brs, 5H), 1.48-1.60 (m, 5H), 2.66 (d, J=15.7Hz, 1H), 2.98 (d, J=15.8Hz, 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.41 (d, J=3.9Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 8.54 (s, 2H).
MASS (m/e) 409, 407(M+), 247.
(工程 B) (化合物 54)
工程 Aで得られた化合物 54 a (5.5g) を用い、 実施例 45工程 Bと同様の方 法により、 4一 [2 - (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジル） ェチル] 一 7—メト キシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2 , 1， ーシクロへキサン]
(2.7g, 51¾) を淡黄色油状物として得た。 得られた無色油状物をジェチルエー テルに溶解し、 メタンスルホン酸を加え、 析出した結晶を瀘取し、 ジェチルェ一 テルで洗浄後乾燥し、 化合物 54を得た。
融点 91〜94で
NMR(DMS0-d6; 5, ppm) 1.42 (brs， 4H), 1.53-1.65 (m, 6H), 1. 2 (s, 3H), 2.70 (t,
J=8.4Hz, 1H), 2.84 (s, 2H), 3.08 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.53 (d, J=8.4Hz,
1H), 6.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.58(s, 2H).
MASS (m/e) 393, 391 (M+), 231.
IRCcm-') 2930 (br), 1506.
元素分析 C21H23C12N02'1.5CH3S03Hとして
実測値 （％) C:50.65, H:5.53, N:2.55
計算値 (%) C:50.37,H:5.45, N: 2.61
実施例 55
7—メトキシー 4— [2 - (4一ピリジル） ェチル] —スピロ [2, 3-ジヒ ドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロへキサン] ·塩酸塩 （化合物 55)
(工程 A) (土） 一 4一 [2—ヒドロキシ— 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 7 —メトキシ一スピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロへキサ ン] (化合物 55 a)
参考例 4で得られる化合物 lid (50g) を用い、 実施例 46工程 Aと同様の方 法により、 化合物 55 a (64.3g, 93.3¾) を無色油状物として得た。 NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.40-1.76 (m, 10H), 2.65 (d, J=15.8Hz, 1H), 2.77-2.96 (m, 3H), 3.72 (s, 3H)， 4.66-4.73 (m, 1H), 5.25 (d, J=4.0Hz, 1H)， 6.75 (s, 2H), 7.11 (dd, J=l.5, 4.5Hz, 2H), 8.38 (dd, J=l.5, 4.5Hz, 2H).
MASS (m/e) 339 (Ml).
(工程 B) (化合物 55)
工程 Aで得られた化合物 55 a (30g) を用い、 実施例 46工程 Bと同様の方 法により、 7—メトキシー 4一 [2 - (4一ピリジル） ェチル] ースピロ [2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロへキサン] (5.6g， 20¾) を無色 油状物として得た。 得られた無色油状物を酢酸ェチルに溶解し、 塩酸一酢酸ェチ ル溶液を加え、 析出した結晶を瀘取し、 酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 化合物 5 5 を得た。
融点 176~179で
NMR(DMS0-d6; <5 , ppm) 1.43-1.53 (m, 4H)， 1.58-1.64 (m, 6H), 2.81-2.85 (m, 4H),
3.13(t, J=7.9Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4Hz, 1H),
7.89 (d, J=6.4Hz, 2H), 8.81 (d, J=6.9Hz, 2H).
MASS (m/e) 323 (M+), 231.
IR (cur ') 1634, 1506, 1437.
元素分析 C21H25N02'HC1として
実測値 （％) C:69.97, H:7.42, N: 3.81
計算値 （％) C:70.08, H:7.28, N:3.89.
実施例 56
(土） 一 4一 [2— （3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ェチル] — 7—メト キシー 3—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 56)
(工程 A) 4— [2 - (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 1ーヒドロキシェ チル] 7—メトキシ— 3—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 56 a) (ジァステレオマー混合物） アルゴン雰囲気下、 3, 5—ジクロロー 4—メチルピリジン （1. lg) の THF溶 液 （25ml) を- 78でに冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液（1.69M) (4.9ml) を滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 参考例 5で得られる化合物 lie (1.5g)の THF溶液 （25ml) をゆっくりと滴下し、 - 78°Cで 1時間、 次いで 0でで 1時間撹拌 した。 反応液を水にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラム グロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 50Z1) で精製することに より、 化合物 56 a (2.35g, 85.0 ) を無色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6; <5 , ppm) (主生成物) 1.22 (d, J=6.93Hz' 3H), 3.10 (d, J=4.95Hz' 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.13-4.14(m, 1H), 4.34(t, J=8.25Hz, 1H), 4.99- 5.06 (m, 1H), 5.39 (d, J=5.28Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.35Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.58Hz, 1H), 8.57 (s, 2H). (副生生物) 1.22 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.05 (d, J=4.95Hz, 1H),
3.24-3.32 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.16-4.17(m, 1H), 4.44(t, J=8.25Hz, 1H),
4.94-4.99 (in, 1H)， 5.28 (d, J=4.29Hz, 1H), 6.82-6.88 (in, 2H), 8.31 (s, 2H).
IR(cnT') 1625, 1507, 1439.
MASS(m/z) 355(M++2), 353, 191.
(工程 B) (化合物 56)
アルゴン雰囲気下、 工程 Aで得られた化合物 56 a (1.0g) の塩化メチレン溶 液 （28ml) を- 78でに冷却した後、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 （0.69ml) およ びトリエチルシラン （1.35ml) を順次加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =50Z1) で 精製することにより、 化合物 56 (0.62g, 64.9¾) を淡黄色結晶として得た。
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.23 (d, J=6.93Hz, 3H), 2.69-2.78 (m, 2H), 3.08-3.15 On, 2H), 3.46-3.52 (s, 1H)， 3.74(s, 3H), 4.15-4.20 (m, 1H), 4.48(t, J=8.58Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.25Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.58Hz, 1H), 8.61 (s, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1623, 1510, 1451, 1434.
MASS (m/z) 339 (M++2), 337(M+), 177.
元素分析 C17H17C12N02として
実測値 （％) C:60.37, H:5.07, N:4.14
計算値 （％) C:60.48, H:5.26, N:4.03
実施例 57
(土） — 7—メトキシー 3—メチル—4— [2 - (4一ピリジル） ェチル] 一
2、 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 57)
(工程 A) 4- [ 1—ヒドロキシ— 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 7—メト キシー 3—メチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 57 a) (ジァステ レオマー混合物）
アルゴン雰囲気下、 4一メチルピリジン （0.66ml) の THF溶液 （25ml) を- 78*C に冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液 （1.69M) (4.9ml) を滴下し、 同温 度で 1時間撹拌した。 参考例 5で得られる化合物 II e (1.5g)の THF溶液 (25ml)を ゆっくりと滴下し、 -78でで 1時間、 次いで 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を水 にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム/メタノール =50/1) で精製することにより、 化合物 57 a (1.64g, 73.6¾) を無色結晶として得た。
融点 96〜100で
NMR(DMS0-d6; δ , ppm) (主生成物) 1.18(d, J=6.93Hz' 3H), 2.83-2.97 (m, 2H),
3.74 (s, 3H), 4.10-4.18(m, 1H), 4.31 (t, J=8.54Hz, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.25 (d, J=4.62Hz, 1H), 6.81-6.94 On, 2H), 7.16(d, J =4.62Hz, 2H)， 8.41 (d, J=4.62Hz, 2H). (副生成物) 1.10 (d, J=6.93Hz, 3H), 2.83-2.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.10- 4.18(m, 1H), 4.44 (t, J=8.25Hz, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 5.31 (d, J=4.62Hz, 1H), 6.81-6.94 (m, 2H), 7.23 (d, J=4.61Hz, 2H), 7.43 (d, J=4.61Hz, 2H).
IR(KBr, cm—1) 1609, 1508, 1432.
MASS (m/z) 285 (M+)， 193.
(工程 B) (化合物 57)
アルゴン雰囲気下、 工程 Aで得られた化合物 57 a (0.6g) の塩化メチレン溶 液 （17ml) を- 78°Cに冷却した後、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 （0.42ml) およ びトリ.ェチルシラン （0.8ml) を順次加え、 0でで 2時間撹拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール =30Z1) で 精製することにより、 化合物 5 7 (0.042g, 9.1¾) を淡黄色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6; δ , ppm) 1.16(d, J=6.93Hz, 3H), 2.76-2.92 (m, 4H)， 3.40-3.47 (in, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.11-4.16(m, 1H), 4.44 (t, J=8.58Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.25Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.24Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.95Hz, 2H), 8.46(brs, 2H).
IRCcm"1) 1602, 1510, 1435.
MASS (m/z) 269 (M+), 177.
実施例 58
7—メ卜キシー 3—メチル—4一 [1一フエ二ルー 2— （4—ピリジル） ェチ ル] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 58) (ジァステレオマー混合 物）
(工程 A) 4— [ 1ーヒドロキシー 1一フエ二ルー 2— （4一ピリジル） ェチ ル] 一 7—メトキシー 3—メチル— 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物
58 a) (ジァステレオマー混合物）
アルゴン雰囲気下、 4—メチルピリジン （0.83ml) の THF (50ml) 溶液を- 78°C に冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液 （1.69M) (5.0ml) を滴下し、 同温 度で 1時間撹拌した。 参考例 37で得られる化合物 Ila k (2.0g) の THF (20ml) 溶液を滴下し、 0*Cで 2時間撹拌した。 反応液を水にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去 し、 化合物 58 aの粗生成物 （0.87g) を黄褐色結晶として得た。 このものは精 製することなく次の工程に使用した。
(工程 B) (化合物 58)
アルゴン雰囲気下、 工程 Aで得られた化合物 58 a (0.4g) の塩化メチレン (3ml) 溶液を- 78°Cに冷却した後、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 （0.3ml) およ びトリエチルシラン （0.52ml) を順次加え、 0でで 2時間撹拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール =30 1) で 精製することにより、 化合物 58 (ジァステレオマー混合物） （0.27 & 56.7¾) を淡黄色結晶として得た。
NMR(DMS0-d6; (5 , ppm) (主生成物) 0.61 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.42 (d, J=2.53Hz, 1H)， 3.53 (d, J=2.54Hz, 1H)， 3.74 (s, 3H)， 3.97-3.99 (m, 2H) , 5.78 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 4H), 7.15-7.32 (m, 5H), 8.24-8.26 (m, 2H). (副生成 ¾) 0.77 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.27-3.55 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 4H), 7.15-7.32 (m, 5H), 8.21-8.26 (m, 2H).
IRCcm"1) 1605, 1506, 1447.
MASS (m/z) 345 (M+).
実施例 59
(士） ー7—メトキシー 3—メチル—4— (4—ピリジルチオメチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 59)
(工程 A) (±) —4—ヒドロキシメチルー 7—メトキシー 3—メチルー 2, 3 —ジヒ 'ドロべンゾフラン （化合物 59 a)
参考例 5で得られる化合物 lie (7.0g) を用い、 実施例 48工程 Aと同様の方 法により、 化合物 59 a (6. Og, 85.0¾) を無色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.19 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.14(dd, J=8.75Hz, 4.29Hz, 1H), 4.37-4.52 On, 3H), 4.99(t, J=5.61Hz, 1H), 6.77 (s, 2H).
MASS (m/z) 194(M+).
(工程 B) (化合物 59)
工程 Aで得られた化合物 59 a (1.5g) を用い、 実施例 48工程 Bと同様の方 法により、 化合物 59 (1.5g, 68¾) を無色結晶として得た。
融点 110〜112で
NMR(DMS0-d6; ppm) 1.25 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.18 (dd, J=3.96Hz, 8.74Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.53 (t, J=8.58Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.25Hz, 1H)， 6.85 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.94Hz, 2H), 8.38 (d, J=5.94Hz, 2H).
IR(KBr, cm—') 1618, 1575, 1506, 1439.
MASS (m/z) 287(M+), 177.
元素分析 C16H17N02Sとして
実測値 （％) C:66.87, H:5.96, N:4.87
計算値 (%) C:66.94, H:5.92, N:5.08
実施例 60
(土） 一 7—メトキシー 3—メチルー 4一 [1一フエ二ルー 1— (4一ピリジ ルチオ） メチル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 6 OA, B)
参考例 37工程 Aで得られた化合物 II a k— a (2.6g) を用い、 実施例 48ェ 程 Bと同様の方法により、 化合物 60 Aおよび 60 B [60 A (0. llg, 3.1%) 、 6 OB (0.19g, 5.4¾) ] をそれぞれ無色結晶として得た。
化合物 60 A
融点 59〜62で NMR(DMS0-d6; <5, ppm) 1.31 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.72 (s, 3H),
4.20 (dd, J=3.63Hz, 8.75Hz, 1H), 4.47 (t, J=8.58Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.82 (d,
J=8.58Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.24Hz, 1H), 7.17(d, J=5.94Hz, 2H), 7.23-7.36
(m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 8.31 (d, J=6.27Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1620, 1572, 1504, 1433.
MASS (m/z) 363 (M+), 253.
元素分析 C22H2,N02S'0.5H20として
実測値 （％) C:70.94, H:5.95, N:3.76
計算値 (%) C:70.85, H: 5.84, N:3.85
化合物 60 B
融点 84〜85*
NMR(D S0-d6; 5 , ppm) 1.02 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.65-3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H),
4.19 (dd, J=2.97Hz, 8.91Hz, 1H), 4.52 (t, J=8.58Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.84 (d,
J=8.58Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.16 (d, J=6.27Hz, 2H), 7.25-7.39 (m, 3H),
7.49-7.52 (m, 2H)， 8.29 (d, J=5.94Hz, 2H) .
IR(KBr, cnrリ 1619, 1569, 1506, 1437.
MASS (m/z) 363 (M+), 253.
元素分析 C22H21N02S'0.2H20として
実測値 （％) C:71.99,H:5.88, N:3.82
計算値 （％) C:71.95, H:5.79, N:3.90
実施例 61
(土） — 7—メトキシー 3—メチルー 4一 （4一ピリジルアミノメチル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 6 1)
実施例 59工程 Aで得られた化合物 59 aおよび 4一メルカプトピリジンの代 わりに 4—アミノビリジンを用い、 実施例 48工程 Bと同様の方法により、 化合 物 61 (26.5%) を無色結晶として得た。 融点 138〜145*
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.23 (d, J=6.43Hz, 3H), 3.59-3.79 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.14-4.31 (m, 3H), 4.53 (t, J=8.90Hz, 1H), 6.52 (d, J=4.95Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.41Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.41Hz, 1H), 6.98(brs, 1H), 8.01 (d, J=5.44Hz, 2H).
IRCKBr, cm"1) 1600, 1523, 1508, 1437.
MASS (m/z) 270 (M+), 177.
実施例 62
(土） —4— [2 - (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） — 1ーメトキシェチ ル] _ 7—メトキシ— 2， 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合 物 62)
実施例 45工程 Aで得られた化合物 45 a (2.0g) のメタノール溶液 （50ml) に、 室温にて p—トルエンスルホン酸 （l.Og) を加え、 加熱環流した。 反応液を 冷却した後、 減圧下溶媒留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム） で精製することにより、 化合物 57 (1.0g, 48.2¾) を淡黄色油 状物として得た。
融点 89〜93*C
NMRCD SO-dt,, δ, ppm) 1.31 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.74 (d, J=15.51Hz, 1H), 3.04
(s, 3H)， 3.07-3.15 (m, 2H)， 3.29-3.42 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 4.47 (dd, J=6.59Hz'
7.59Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.58Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.25Hz, 1H), 8.56 (s, 2H).
MASS (m/e) 383, 381 (M+), 221.
IRCKBr, cm"1) 1622, 1506, 1436.
元素分析 C19H21C12N03として
実測値 （％) C:59.96, H:5.61, N:3.56
計算値 （％) C:59.70, H:5.54, N:3.66 実施例 63
(土） ー4一 [ 1ーシァノー 2— （3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ェチ ル] 一 2, 2—ジメチルー 7—メトキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合 物 63)
実施例 45工程 Aで得られた化合物 45 a (2.5g) の塩化メチレン溶液（70ml) を 0"Cに冷却した後、 トリメチルシリルシアニド （5.4ml) 、 三フッ化ホウ素ェ 一テル錯体 （2.5ml) を順次加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール =3 0Z1) で精製する ことにより、 化合物 63 (0.61g, 23.8¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 158〜162
NMR(DMS0-d6, (5 , ppm) 1.34 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.83(d, J = 15.51Hz, 1H),
3.16(d, J=15.51Hz, 1H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.42 (t, J=8.25, 1H),
6.80 (d, J=8.25Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.92Hz, 1H), 8.66 (s, 2H).
MASS (m/e) 378, 376 (M+), 216.
IR(KBr, cm"1) 2248, 1622， 1506, 1437.
元素分析 C19Hi8Cl2N202として
実測値 (%) C:60.42, H:4.93, N:7.54
計算値 （％) C:60.49, H:4.81,N:7.43
実施例 64
(土） 一 4一 [ 1ーシァノー 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 7—メトキシー スピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， 一シクロペンタン〗 '塩酸塩 (化合物 64)
実施例 53工程 Aで得られた化合物 5 3 a (6.6g) を用い、 実施例 6 3と同様 の方法により、 （士） —4一 [ 1—シァノー 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 7 —メトキシースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロペン夕 ン] (2.2g, 32¾) を淡黄色油状物として得た。 得られた油状物を実施例 5 1と 同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 64を得た。
融点 187〜189
NMR(DMS0-d6, δ , ppm) 1.73 (s, 8H), 3.16 (d, J = 16.2Hz, 1H), 3.31 (d, J=15.8Hz, 1H),
3.37-3.56 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.64(t, J=7.6Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2Hz, 1H),
6.84 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.91 (d, J=5.6Hz, 2H), 8.87 (d, J=5.6Hz， 2H).
MASS (m/e) 334 (M+), 242.
IR(KBr, cnf1) 2243, 1633, 1508.
元素分析 C21H22N202'HC1'H20として
実測値 （％) C:67.38, H:6.29, N:7.19
計算値 (%) C:67.35, H:6.30, N:7.48.
実施例 65
(土） —4一 [ 1一シァノ一 1ーメチルー 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 7 ーメトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシクロペン夕 ン] ·塩酸塩 （化合物 6 5)
(工程 A) (土） 一 4— [ 1—ヒドロキシ— 1—メチル— 2— （4一ピリジル） ェチル] — 7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一 シクロペンタン] (化合物 6 5 a)
参考例 40で得られた化合物 II a n (2.7g) を用い、 実施例 46と同様の方法 により、 化合物 65 a (2.8 & 74.7¾) を無色油状物として得た。
(工程 B) (化合物 65)
工程 Aで得られた化合物 6 5 a (1.8g) を用い、 実施例 6 3と同様の方法によ り、 （土） 一 4一 [ 1ーシァノー 1—メチル— 2 - (4一ピリジル） ェチル ] — 7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシクロ ペンタン] (0.35g, 18.9¾) を淡黄色油状物として得た。 得られた油状物を実施
0一 例 51と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 65を得た。
融点 142〜144*C
NMR(DMS0-d6, (5, ppm) 1.74-1.94 (m, 11H), 3.17(d, J=15.8Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.40 (d, J=16.3Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.70 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.9Hz, 1H),
7.04 (d, J=5.8Hz， 2H), 8.46 (d, J=5.9Hz, 2H).
MASS (m/e) 348(M+).
実施例 66
(士） 一 7—メトキシー 4— [1一フエニル— 2— （4—ピリジル） エヂル] 一 2— （4一ピリジル） ベンゾフラン *塩酸塩 （化合物 66)
参考例 38で得られた化合物 II a 1 (0.45g) を用い、 実施例 47と同様な方 法により、 （土） — 7—メトキシー 4— [ 1—フエニル一 2— （4—ピリジル） ェチル] — 2— （4—ピリジル） ベンゾフラン （0.28g, 50¾) を淡黄色固体とし て得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 66 を得た。
融点 183〜185で
NMR(DMS0-d6, δ , ppm) 3.88 (d-1 ike, J=8Hz， 2H), 3.96 (s, 3H), 4.93(t-like, J=8Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.50 (d, J=7Hz, 2H), 7.94 (d, J=6Hz, 2H), 8.33 (d, J=6Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.75 (d, J=6Hz, 2H),
8.92 (d, J=6Hz, 2H).
IR(KBr, CUT1) 2840, 1630, 1590, 1560, 1200.
MASS (m/e) 406 (M+), 348, 315.
元素分析 C27H22N02'2. OHCl'l.7H20として
実測値 (%) C:63.63, H:5.33, N:5.23.
計算値 （％) C:63.58, H:5.41, N:5.49.
実施例 67
(E) —4一 [2— (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） ェテニル] 一 7—メ トキシ— 2， 2—ジメチル— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 67) 実施例 45工程 Aで得られた化合物 45 a (1. Og) のトルエン （27ml) 懸濁液 に p—トルエンスルホン酸 （0.8g) を加え、 30分間加熱還流した。 放冷後、 反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、 エーテルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 20/1) で精製することにより、 化合物 67 (0.59g, 62.2¾) を黄色結晶とし て得た。
融点 114〜118
NMR(DMS0-d6, δ,ρριη) 1.44 (s, 6H), 3.18(s, 2H), 3.80 (s, 3H),
6.91 (d, J=8.57Hz, 1H), 6.92(d, J=16.82Hz, 1H), 7.16(d, J=8.25Hz, 1H),
7.36 (d, J=16.82Hz, 1H),
8.64 (s, 2H).
MASS (m/e) 351, 349 (M+).
^(^-!)1613, 1556, 1508.
元素分析 C1BH17C12N02として
実測値 (%) C:61.75, H:4.87, N:4.00
計算値 (%) C:61.73, H:4.89, N:4.00
実施例 68
(E) 一 7—メトキシー 2, 2—ジメチルー 4— [2— （4一ピリジル） ェテ ニル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 68)
実施例 46工程 Aで得られた化合物 46 a (0.2g) を用い、 実施例 67と同様 の方法により、 化合物 68 (0.17g, 90.2¾) を黄色結晶として得た。
融点 145〜149で
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.45 (s, 6H), 3.24 (s, 2H), 3.78 (s, 3H),
6.88 (d, J=8.58Hz, 1H), 6.97 (d, J=16.83Hz, 1H)， 7.15(d, J=8.58Hz, 1H), 7.39 (d, J=16.49Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.94Hz, 2H), 8.51 (d, J=5.94Hz, 2H).
IR(KBr, cm-1) 1610, 1589, 1506, 1439.
MASS (m/z) 281 (M+), 266.
元素分析 C1BH19N02'0.2H20として
実測値 （％) C:75.87, H:6.86, N:4.92
計算値 (%) C:76.10, H: 6.86, N:5.10
実施例 69
7—メトキシ— 2， 2—ジメチル— 4— [1—メチルー 2— （4一ピリジル） ェテニル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 69)
(工程 A) (土） 一 4— [1ーヒドロキシ— 1一メチル—2— （4—ピリジル） ェチル] — 7—メトキシ— 2, 2—ジメチル— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン
(化合物 69 a)
参考例 39で得られた化合物 II a n (2.7g) を用い、 実施例 65工程 Aと同様 の方法により、 化合物 69 a (2.8g, 74.4%) を淡黄色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6, <5, pm) 1.22 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)， 1.45 (s, 3H),
2.83 (d, J=16.2, 1H), 2.91 (s, 2H), 3.16(d, J=16.2Hz, 1H), 3.70 (s, 3H),
6.67 (s, 2H), 6.94 (d, J=
5.9Hz， 2H), 8.31 (d, J=4.3Hz, 2H).
MASS (m/e) 313 (M+), 221.
(工程 B) (化合物 69)
工程 Aで得られた化合物 69 a (0.6g) を用い、 実施例 67と同様の方法によ り、 化合物 69 (0.52 91.5¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 85〜87°C
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 1.42 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 3.15(s, 2H),
3.77 (s, 3H), 6.50(s, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.37 (d, J=5.9Hz, 2H),
8.56 (d, J=5.9Hz, 2H). MASS (m/e) 295 (M+).
IR(KBr, cnf') 1614, 1593, 1504.
元素分析 C,9H21N02'0.1H20として
実測値 ( ) C:76.77, H:7.22, N:4.82
計算値 （％) C:76.79,H:7.19, N:4.71
実施例 70
7—メトキシ— 2, 2—ジメチル— 4一 [1一フエ二ルー 2— （4一ピリジ ル） ェテニル] —2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 70) (E/Z混合 物)
実施例 47工程 Aで得られた化合物 47 a (0.3g) を用い、 実施例 67と同様 の方法により、 化合物 68 (0.28 & 98.0¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 110〜113^
NMR(DMS0-d6; δ , ppm) (主生成物； 76%) ； 1.29 (s, 6H), 2.56 (s, 2H),
3.76 (s, 3H), 6.69 (d, J=8.58Hz, 1H), 6.74 (s, 1H)， 6.84 (d, J=8.58Hz' 1H),
6.92 (d, J=5.93Hz,
2H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.36-7.38 (m, 3H), 8.32 (d, J =5.94Hz, 2H). (副生成物； 22¾);1.21(s, 6H), 2.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) , 6.54(d, J=8.25Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.26Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.94Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.10-7.13 d, 2H),
7.36-7.38 (in, 3H), 8.37 (d, J=5.94Hz, 2H).
IRCKBr, cm"1) 1618, 1592, 1506, 1433.
MASS(mZz) 357 (M+)
元素分析 C24H23N02として
実測値 （％) C:80.64, H:6.49, N:3.92
計算値 (%) C:80.56, H:6.61, :4.00
実施例 71
(E) —2, 2—ジェチルー 7—メトキシー 4— [2 - (3, 5—ジクロロー
4- 4一ピリジル） ェテニル] — 2, 3—ジヒドロべンゾフラン ·メタンスルホン酸 塩 （化合物 7 1 )
実施例 50工程 Aで得られた化合物 5 0 a (3. Og) を用い、 実施例 6 7と同様 の方法により、 （E) — 2, 2—ジェチル— 7—メトキシー 4一 [2 - (3, 5 —ジクロ口— 4一ピリジル） ェテニル] 一 2、 3—ジヒドロべンゾフラン (2.5g, 90.5¾)を黄色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 50と同様の方法に よりメタンスルホン酸塩化し、 化合物 7 1を得た。
融点 137~141で
NMR(DMS0-d6; δ , ppm) 0.87(t, d=7.4Hz, 6H), 1.71 (q, d=7.4Hz, 4H), 2.36 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.94 (d, J = 16.8Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H)，
7.37 (d,】=16.8Hz, 1H), 8.64 (s, 2H).
MASS (m/e) 379, 377 (M+).
IR (cm-1) 1599, 1508.
元素分析 C2OH21Cl2N02'CH3S03Hとして
実測値 (%) C:52.93,H:5.30, N:2.88
計算値 （％) C:53.17, H:5.32, N:2.95
実施例 72
(E) - 2, 2—ジェチル— 7—メトキシ— 4— [2 - (4一ピリジル） ェテ ニル] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 7 2)
実施例 5 1工程 Aで得られた化合物 5 1 a (3. Og) を用い、 実施例 6 7と同様 の方法により、 （E) — 2， 2—ジェチルー 7—メトキシー 4一 [2— （4ーピ リジル） ェテニル] — 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （2.6g， 91¾) を淡黄色結 晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合 物 72を得た。
融点 236~239で
NMRCDMSO-ds, δ , ppm) 0.90 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.72 (q, J=7.4Hz, 4H), 3.27 (s, 2H),
5一 3.82 (s, 3H) , 6.93 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 1H) ,
7.26 (d, J=14.8Hz, 1H), 7.84 (d, J=16.3Hz, 1H), 8.19(d, J=6.9Hz, 2H),
8.79 (d, J=6.4Hz, 2H).
MASS (m/e) 309(M+)， 280.
IR (cm' ') 1603, 1571, 1507, 1437.
元素分析 C2OH23N02'HClとして
実測値 （％) C:69.17, H:7.08, N:4.00
計算値 ( ) C:69.45, H:6.99, N:4.05
実施例 73
(E) — 4一 [2- (3, 5—ジクロロー 4—ピリジル） ェテニル] 一 7—メ トキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] •メタンスルホン酸塩 （化合物 73)
実施例 52工程 Aで得られた化合物 52 a (4.0g) を用い、 実施例 67と同様 の方法により、 （E) — 4一 [2 - (3, 5—ジクロロ— 4一ピリジル） ェテニ ル] — 7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシク 口ペンタン] (1.8g， 46.1¾)を黄色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 50 と同様の方法によりメタンスルホン酸塩化し、 化合物 73を得た。
融点 155〜158で
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.75-1.79 (m, 8H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.90 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.94 (d, J=16.8Hz, 1H),
7.16(d, J=8.4Hz, 1H), 7.37 (d, J=16.8Hz, 1H), 8.64 (s, 2H).
MASS (m/e) 377, 375 (M+) 215.
IRCci'1) 2935 (br), 1589, 1566, 1506.
元素分析 C2oH19Cl2N02'CH3S03Hとして
実測値 （％) C:53.25,H:4.90, N:2.89
計算値 （％) C:53.40, H:4.91,N:2.97 実施例 74
(E) 一 7—メトキシ— 4一 [2 - (4一ピリジル） ェテニル] ースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン— 2， 1 ' —シクロペンタン] '塩酸塩 （化合物 74)
実施例 53工程 Aで得られた化合物 5 3 a (0.3g)を用い、 実施例 6 7と同様の 方法により、 （E) — 7—メトキシー 4一 [2 - (4一ピリジル） ェテニル] 一 スピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロペンタン] (0.2& 72¾)を淡黄色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩 酸塩化し、 化合物 74を得た。
融点 229〜231°C
NMR(DMS0-d6; (5, PPi) 1.65-1.90 (m, 6H), 1.90-2.15(m, 2H), 3.47 (s, 2H),
3.82 (s, 3H) , 6.95 (d, J=8.6Hz， 1H) , 7.24 (d, J = 16.5Hz， 1H)， 7.27 (d, J=8.6Hz, 1H) ,
7.83 (d, J = 16.5Hz, 1H), 8.17(d, J=6.6Hz, 2H), 8.78 (d, J=6.3Hz, 2H).
MASS (mノ z) 307(M+).
IRCci"1) 1604, 1507.
元素分析 C2OH21N02'HCl'H20として
実測値 （％) C:66.49, H: 6.69, N:3.77
計算値 （％) C:66.38, H:6.68, N:3.87
実施例 75
7—メトキシー 4一 [1ーメチルー 2— (4—ピリジル） ェテニル] ースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物 7 5) 実施例 65工程 Aで得られた化合物 6 5 a (2.0g) を用い、 実施例 6 7と同様 の方法により、 化合物 7 5 (1. lg, 57.3%) を黄色結晶として得た。
融点 85~87で
NMR(DMS0-d6, (5, pi) 1.74-1.90 (m, 6H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.36 (s, 2H),
3.38 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.2Hz, 1H), 8.02 (d, J=6.6Hz, 2H), 8.84 (d, J=6.6Hz, 2H).
MASS (m/e) 321 (M+).
IR(KBr, cm"1) 1631, 1605, 1601.
元素分析 C21H23N02'HC1'0.3H20として
実測値 (%) C:69.45, H:7.05, N:3.91
計算値 (%) C:69.43,H:6.83, N:3.86
実施例 76
(E) 一 4一 [2 - (3, 5—ジクロロ— 4一ピリジル） ェテニル] —7—メ トキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， 一シクロへキサン] •メタンスルホン酸塩 （化合物 76)
実施例 54工程 Aで得られた化合物 54 a (3.5g) を用い、 実施例 67と同様 の方法により、 （E) —4— [2— (3， 5—ジクロロー 4一ピリジル） ェテニ ル] — 7—メトキシ一スピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシク 口へキサン] (2.7g, 81¾) を淡黄色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 50と同様の方法によりメタンスルホン酸塩化し、 化合物 76を得た。
融点 108〜109
NMR(DMS0-d6; <5,ppm) 1.44-1.66 (m, 4H), 1.70-1.76 (m, 6H), 2.39 (s, 3H),
3.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.20 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.93 (d, J=16.8Hz, 1H),
7.15(d, J=8.9Hz, 1H), 7.36 (d, J=16.8Hz, 1H), 8.64 (s, 2H).
MASS (m/e) 391, 389 (M+).
IR(cm— 2932, 1595, 1507.
元素分析 C21H21C12N02'CH3S03H'1.2H20として
実測値 (%) C:51.99,H:5.21,N:2.67
計算値 （％) C:52.01,H:5.44, N:2.76 、
実施例' 77
(E) 一 7—メトキシー 4一 [2 - (4一ピリジル） ェテニル] ースピロ [2,
8一 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1 ' —シクロへキサン] '塩酸塩 （化合物 77)
実施例 55工程 Aで得られた化合物 55 a (4g) を用い、 実施例 67と同様 の方法により、 （E) — 7—メトキシ一 4— [2— (4—ピリジル） ェテニル] —スピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシクロへキサン] (3. lg, 82¾) を淡黄色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 51と同様の方法によ り塩酸塩化し、 化合物 77を得た。
融点 234〜239で
NMR(DMS0-d6; (5,ppm) 1.47-1.68 (in, 4H), 1.72-1.99 (m, 6H), 3.26 (s, 2H),
3.83 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (d, J=15.3Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.83 (d, J=16.3Hz, 1H), 8.19(d, J=6.9Hz, 2H), 8.78 (d, J=6.4Hz, 2H).
MASS (m/e) 321 (M+).
IR(cm— 1600, 1511.
元素分析 C21H23N02'HC1'0.3H20として
実測値 (%) C:69.51, H: 6.90, N:3.84
計算値 （％) C:69.43, H:6.83, N:3.86.
実施例 78
(E) ― (土） 一 4- [2— （3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ェテニル] —7—メトキシ— 3—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 78) 実施例 56工程 Aで得られた化合物 56 a (1.6g) を用い、 実施例 67と同様 の方法により、 化合物 78 (1.4g, 92%) を黄色結晶として得た。
融点 117〜118で
NMR(DMS0-d6, <5, ppm)l.23 (s, J=6.93Hz, 3H ), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.82 (s, 3H),
4.26 (dd, J=8.62Hz, 2.97, 1H), 4.55 (d, J=8.58Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.58Hz, 1H)，
7.03(d: J=16.50Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.58Hz, 1H), 7.40 (d, J=16.82Hz, 1H)，
8.65 (s, 2H). MASS (m/e) 337, 335 (M+), 300
IR(cm -1) 1616, 1507
元素分析 C17H15C12N02として
実測値 （％) C:60.62,H:4.45, N:4.14
計算値 (%) C:60.73,H:4.50, N:4.17
実施例 79
(E) — （士） _ 7—メトキシ— 3—メチル—4一 [2 - (4一ピリジル） ェ テニル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 79)
実施例 57工程 Aで得られた化合物 57 a (0.25g)を用い、 実施例 67と同様 の方法により、 化合物 7 (0.18g, 95.3¾) を黄色結晶として得た。
融点 93〜95*Ό
NMR(DMS0-d6; δ,ρρι) 1.21 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H),
4.26 (dd, J=2.97Hz, 8.58Hz, 1H), 4.55(t, J=8.58Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.57Hz, 1H),
7.09 (d, J=l 6.49Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.58Hz, 1H), 7.46 (d, J=16.50Hz, 1H), 7.57
(d, J=5.94Hz, 2H), 8.53 (d, J=5.92Hz, 2H). 、
IRCKBr, cnr1) 1612, 1591, 1506, 1459.
MASS (m/z) 267 (M+ ).
元素分析 C17H17N{ として
実測値 (%) C:76.38, H:6.41,N:5.24
計算値 （％) C:76.50, H: 6.36, N: 5.24
実施例 80
(士） 一 7—メトキシ一 3—メチルー 4— [1—フエ二ルー 2— （4一ピリジ ル） ェテニル] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 80) (EZZ混合 物）
実施例 58で得られた化合物 58 a (1.5g) を用い、 実施例 67と同様の方法 により、 化合物 80 (1.3g, 86.8¾) を淡黄色結晶として得た。 融点 103〜105.5で
履 R(DMS0 - d6; 6 , ppm) 1.07 (d, J=6.60Hz' 3H), 2.92-3.10(m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (dd, J=4.29Hz, 8.75Hz, 1H), 4.41 (t, J=8.75Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.25Hz, 1H),
6.79 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.25Hz, 1H), 6.95 (d, J=5.28Hz, 2H), 7.13(m, 2H),
7.35 (m, 3H), 8.33 (d, J=5.61Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1591, 1498, 1431.
MASS (m/z) 343 (M+ ), 251.
元素分析 C23H21N02として
実測値 ( ) C:79.66,H:6.26, N:4.07
計算値 （％) C:79.61,H:6.22, N:4.04
実施例 81
(E) — 7—メトキシ一 2—フエ二ルー 4一 [2— （4一ピリジル） ェテニ ル] ベンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 8 1)
(工程 A) (土） —4一 [1—ヒドロキシ— 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 7ーメトキシー 2—フエ二ルペンゾフラン （化合物 81 a)
参考例 8で得られた化合物 Ilh (2.6g) を用い、 実施例 46工程 Aと同様な方 法により化合物 81 a (2.33g、65.4!¾) を黄白色固体として得た 。
NMR(CDC13, <5, ppm) 2.70 (bs, 1H), 3. ll(dd, J=6Hz, 14Hz, 1H), 3.21 (dd, J=8Hz, 14Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.15(dd, J=6Hz, 8Hz, 1H), 6.69 (d, J=8Hz, 1H),
6.96 (d, J=8Hz, 1H)， 7.07 (d, J=6Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.37(t, J=7Hz, 1H),
7.44 (dd, J=7Hz, 7Hz, 2H), 7.90 (d, J=7Hz, 2H), 8.41 (d, J=6Hz, 2H).
MASS (m/e)345(M+), 327, 253.
(工程 B) (化合物 81)
工程 Aで得られた化合物 81 a (2.0g) を用い、 実施例 67と同様な方法によ り、 （E) — 7—メトキシー 2—フエ二ルー 4— [2 - (4一ピリジル） ェテニ ル] ベンゾフラン （1.10& 58.0¾) を黄色固体として得た。 得られた結晶を実施 例 51と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 81を得た。
融点 146〜148
NMR(DMS0-d6, δ , ppm) 4.06 (s, 3H), 7.11 (d， J=9Hz, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H)，
7.69 (d, J=9Hz, 1H), 8.00 (d, J=7Hz, 2H), 8.16(s, 1H), 8.19(d, J=18Hz, 1H),
8.30 (d, J=7Hz, 2H), 8.84 (d, J=7Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1600, 1510, 1290, 1100.
MASS (m/e) 328, 327 (M+).
元素分析 C22H17N02'1. OHCl'l.0H20として
実測値 (%) C:69.25, H:5.20, N:3.73
計算値 (%) C:69.20,H:5.28, N:3.67
実施例 82
(E) —4一 [2— （3, 5，ジクロロー 4一ピリジル） ェテニル] 一 7—メ トキシー 2— (4—ピリジル） ベンゾフラン （化合物 82)
(工程 A) (土） 一 4— [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 7—メトキシー 2— （4一ピリジル） ベンゾフラン （化合物 82 a)
参考例 6で得られた化合物 II f (4.00g) を用い、 実施例 45工程 Aと同様な 方法により、 化合物 82 a (3.91g, 59.6¾) を黄白色固体として得た。
NMR(DMS0-d6, 6 , ppm) 3.23 (dd, J=5Hz, 13Hz ， 1H), 3.45 (dd, J=8Hz, 13Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 5.22 (m, 1H), 5.74(d, J=4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8Hz, 1H), 7.11 (d, J=8Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=6Hz, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.69 (d, 6Hz, 2H). MASS (m/e) 416， 414 (M+).
(工程 B) (化合物 82)
工程 Aで得られた化合物 82 a (1.50g) を用い、 実施例 67と同様な方法に より、 化合物 82 (0.847g, 59. ） を黄色固体として得た。
融点 204〜206で NMR(CDC13, (5, ppm) 4.10(s, 3H), 6.91 (d, J= 8Hz, 1H), 7.16(d, J=17Hz, 1H),
7.46 (d, J=8Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.77 (d, J=17Hz, 1H), 7.77 (d, J=6Hz, 2H),
8.52 (s, 2H), 8.71 (d, J=6Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1615, 1550, 1290, 1180.
MASS (m/e) 400， 398, 396 (M+).
元素分析 C21H14N202C12として
実測値 （％) C:63.32, H:3.51, :6.98
計算値 （％) C:63.51, H:3.55, N:7.05
実施例 83
(E) - 7—メトキシー 2— （4一ピリジル） —4一 [2— （4一ピリジル） ェテニル] ベンゾフラン · 2塩酸塩 （化合物 8 3)
(工程 A) (土） 一 4一 [ 1ーヒドロキシー 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 7—メトキシー 2— （4一ピリジル） ベンゾフラン （化合物 83 a)
参考例 6で得られた化合物 II f (1.0g) を用い、 実施例 46工程 Aと同様な方 法により化合物 83 a (l. llg, 81.4¾) を黄白色固体として得た 。
NMR(DMS0-d6l δ , ρρι) 3.15(d, J=7Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 5.17(t, J=7Hz, 1H), 5.64 (bs, 1H), 6.97 (d, J=8Hz, 1H), 7.16(d, J=8Hz, 1H), 7.52 (d, J=6Hz, 2H), 7.91 (d, J=6Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.56 (d, J=6Hz, 2H), 8.71 (d, J=6Hz, 2H).
MASS (m/e) 346 (M+), 328, 254.
(工程 B) (化合物 83)
工程 Aで得られた化合物 83 a (2.8g) を用い、 実施例 67と同様な方法によ り、 （E) — 7—メトキシ— 2— （4一ピリジル） 一 4一 [2— （4一ピリジ ル） ェテニル] ベンゾフラン （1.60g， 60.4¾) を黄色固体として得た。 得られた 結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 83を得た。
融点 0〜203^
NMR(DMS0-d6, δ , ppm) 4.08 (s, 3H)， 7.27 (d, J=8Hz, 1H), 7.69 (d, J=17Hz, IH), 7.75 (d, J=8Hz, 1H)， 8.25 (d, J=17Hz, IH), 8.36(d, J=6Hz, 2H)，
8.43 (d, J=5Hz, 2H), 8.88 (d, J=6Hz, 2H)， 8.98(d, J=5Hz, 2H), 9.02 (s, IH).
IRCKBr, cm"1) 1640, 1600, 1560, 1500.
MASS (m/e) 329 (M++1), 313.
元素分析 C21H16N202'2. OHCl'l.6H20として
実測値 （％) C:58,61,H:5.05, N:6.45.
計算値 （％) C:58.64, H:4.97, N:6.51.
実施例 84
(E) — 4一 [2 - (3, 5—ジクロロ— 4一ピリジル） ェテニル] —7—メ トキシ— 2— (2—ピリジル） ベンゾフラン （化合物 84)
(工程 A) (土） 一 4一 [2 - (3, 5—ジクロ口一 4一ピリジル） 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 7—メトキシー 2— （2—ピリジル） ベンゾフラン （化合物 84 a)
参考例 7で得られた化合物 Ilg (3.40g) を用い、 実施例 45工程 Aと同様な 方法により、 化合物 84 a (4.51g, 80.9¾) を黄白色固体として得た。
NMR(DMS0-d6, (5, ppm) 3.22 (dd, J=5Hz, 14Hz , IH), 3.45 (dd, J=9Hz, 14Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 5.21(ddd, J=5Hz, 5Hz, 9Hz, IH), 5.73 (d, J=5Hz, IH),
6.91 (d, J=10Hz, IH), 7.10 (d, J=10Hz, IH), 7.40 (m, IH), 7.62 (s, IH),
7.9-8.0(m, 2H), 8.55 (s, 2H)， 8.70 (dd, J=2Hz, 5Hz, IH).
MASS (m/e) 416, 414(M+), 254.
(工程 B) (化合物 84)
工程 Aで得られた化合物 84 a (0.60g) を用い、 実施例 67と同様な方法に より、 化合物 84 (0.28g, 49.5¾) を黄色固体として得た。
融点 157〜158で
NMR(CD'C13, δ , ppm) 4.10(s, 3H), 6.90 (d, J= 8Hz, IH), 7.20 (d, J=17Hz, IH), 7.27 Cm, IH), 7.47 (d, J=8Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.82 (m, IH),
24- 7.82 (d, J=17Hz, 1H), 8.02 (d, J=8Hz, 1H), 8.51 (s， 2H), 8.69 (dd, J=lHz, 4Hz, 1H). IRCKBr, cm—リ 1610, 1550, 1510, 1290.
MASS (m/e) 400, 398, 396 (M+).
元素分析 C21H14N202C12として
実測値 (%) C:63.81,H:3.57, N:6.91.
計算値 ( ) C:63.51,H:3.55, N:7.05.
実施例 8 5
(E) 一 7—メトキシ— 2— （2—ピリジル） 一 4— [2 - (4一ピリジル） ェテニル] ベンゾフラン， 2塩酸塩 （化合物 8 5)
(工程 A) (土） —4— [1ーヒドロキシー 2— （4—ピリジル） ェチル] 一 7—メトキシ— 2— （2—ピリジル） ベンゾフラン （化合物 85 a)
参考例 7で得られた化合物 II g (3.0g) を用い、 実施例 46工程 Aと同様な方 法により化合物 85 a (2.10g, 51.1%) を黄白色固体として得た 。
NMR(DMS0-d66, 6 , ppm) 3.04 (d, J=6Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.15(dt, J=4Hz, 6Hz, 1H)， 5.53 (d, J=4Hz, 1H), 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.12(d, J=8Hz, 1H), 7.26 (d， J=6Hz, 2H), 7.41 (dd, J=5Hz, 9Hz， 1H), 7.74 (s, 1H), 7.9-8.0 (m, 2H), 8.41 (d, J=6Hz, 2H)，
8.68 (d, J=5Hz, 1H).
MASS (m/e) 346(M+), 253, 252.
(工程 B) (化合物 85)
工程 Aで得られた化合物 8 5 a (2. lg) を用い、 実施例 6 7と同様な方法 よ り、 （E) — 7—メトキシー 2— （2—ピリジル） 一 4一 [2— （4一ピリジ ル） ェテニル] ベンゾフラン （0.58g, 29.2 ) を黄色固体として得た。 得られた 結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 8 5を得た。
融点 192〜195で
NMR(D20, (5, ppm) 4.11 (s, 3H), 6.69 (d, J = 17Hz, 1H), 6.89 (d, J=8Hz, 1H),
7.25 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (d, J=17Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (dd, J=5Hz, 7Hz, 1H),
25- 7.92 (d, J=6Hz, 2H), 7.99 (d, J=8Hz, 1H), 8.31 (dd, J=7Hz, 8Hz, 1H), 8.55 (d, J=5Hz, 1H), 8.72 (d, J=6Hz, 2H).
IRCKBr, cm"1) 1610, 1560, 1280.
MASS (m/e) 328(M+).
元素分析 C21H16N202'2. OHCl'l.4H20として
実測値 （％) C:59.12, H:4.73, N:6.51.
計算値 （％) C:59.14, H:4.91, N:6.57.
実施例 86
(E) 一 4— [2—シァノー 2— (4—ピリジル） ェテニル] — 7—メトキシ 一 2, 2—ジメチル— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 86)
参考例 1で得られた化合物 II a (2.3g) を氷酢酸に懸濁し、 酢酸ナトリウム (2.3g) 、 4一ピリジルァセトニトリル （1.6ml) を順次加え、 110" で 1時間攪 拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 集めた有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （齚酸ェチル トルエン = 1Z9) にて精製し、 さらにエタノールから 再結晶することにより、 化合物 88 (1.6g, 46¾) を淡黄色結晶として得た。 融点 150〜163で
NMR(DMS0-d6, δ , ppm) 1.44 (s, 6H)， 3.33 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)， 7.04 (d, J=8.57Hz,
1H), 7.71 (d, J=5.94Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.67 (d, J=
6.27Hz, 1H).
MASS (m/e) 306 (M+).
IR(KBr, cm"!)2206, 1578, 1508.
元素分析 C19H18N202として
実測値 (%) C:74.63,H:5.95, N:9.25
計算値'（％) C:74.49, H:5.92, N:9.14
実施例 87 (E) —4一 [2—エトキシカルポニル— 2— （4一ピリジル） ェテニル] ― 7—メトキシー 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物
87)
参考例 1で得られた化合物 Π a (2. Og) および 4—ピリジルァセトニトリル二 トリルの代わりに、 4一ピリジン酢酸ェチルエステルを用い、 実施例 86と同様 の方法により、 化合物 87 (2.5g, 73.2%) を茶褐色結晶として得た。
融点 98〜100で
NMR(DMS0-d6, <5, ppm) 1.20(t, J=7.26Hz, 3H ), 1.38 (s, 6H), 3.02 (s, 2H),
3.68 (s, 3H), 4.19(q, J=7.26Hz, 2H), 6.15 (d, J=8.57Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.57Hz,
1H), 7.23 (d, J=5.93Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.93Hz, 2H).
MASS (m/e) 353(M+), 280.
IRCKBr, cm"1) 1706, 1596, 1508.
実施例 88
4一 （2, 2—ジシァノエテニル） 一 7—メトキシ— 2, 2—ジメチル— 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 88)
参考例 1で得られた化合物 II a (2. Og) を氷酢酸に懸濁し、 酢酸ナトリウム (1.9g) 、 マロ二トリル （0.8ml) を順次加え、 110 で 1時間攪拌した。 反応液 を水にあけ、 析出した結晶を瀘取した、 水で洗浄し、 減圧下乾燥した。 得られた 粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、 化 合物 88 (2.4 & 94.5¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 198〜200で
NMR(DMS0-d6, <5 , ρρ ) 1.43 (s, 6H), 3.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.12(d, J=8.6Hz,
1H), 7.75 (d, J=8.6Hz, 1H)， 8.19(s, 1H).
MASS (m/e) 254 (M+).
IRCKBr, cm"1) 2218， 1619, 1589.
元素分析 C15H14N202として
27- 実測値 （％) C:70.95, H:5.57, N:10.96
計算値 (%) C:70.85,H:5.55,N:11.02
実施例 8 9
4一 （2—シァノー 2—エトキシカルポ二ルェテニル） — 7—メトキシ一 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 8 9)
参考例 1で得られた化合物 II a (2.0g) およびマロ二トリルの代わりにシァノ 酢酸ェチルを用い、 実施例 8 8と同様の方法により、 化合物 8 9 (2.8g, 96.5¾) を茶褐色油状物として得た。
融点 112〜117で
NMR(DMS0-d6, (5, ppm) 1.30(t, J=6.9Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.30 (q, J=6.9Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
MASS (m/e) 301 (M+).
IR(KBr, cm"1) 2218, 1718, 1590.
元素分析 C17H19N04として
実測値 ( ) C:67.80, H:6.41,N:4.82
計算値 (%) C:67.76, H: 6.35, N:4.65
実施例 9 0
(E) 一 7—メトキシー 4一 [2— （4一ピリジルァミノカルボニル） ェテニ ル] ースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシクロペンタン] (化合物 9 0 )
(工程 A) (E) — 4一 （2—エトキシカルポ二ルェテニル） — 7—メトキ シ ースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシクロペンタン] (化合 物 9 0 a)
トリェチルホスホノアセテート （10.5g) を THF (70ml)に懸濁し、 氷冷下 t -ブ トキシカリウム （3.74g)を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を再び氷冷し、 参考例 3で得られた化合物 II c (3. lg) の THF(20ml)溶液を氷冷下滴下し、 室温 で 1時間攪拌した。 水を加え、 エーテルで抽出し、 集めた有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、 化合物 90 a (3.51g, 87.0¾) を白色結 晶として得た。
融点 81〜91*C
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.25(t, J=6.4Hz, 3H), 1.30-2.22 (m, 8H), 3.35 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.17(d, J=7.4Hz, 2H), 6.28(d, J=16.3Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (d, J=16.3Hz, 1H).
MASS(m/e) 302 (M+ )， 229.
(工程 B) (E) 一 4一 （2—カルボキシェテニル） 一 7—メトキシースピロ
[2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物 90 b)
工程 Aで得られた化合物 90 a (3.5g) 、 4規定水酸化ナトリウム水溶液
(35. Oml) 、 およびエタノール （150ml) の混合物を室温で 15時間攪拌した。 溶媒を留去した残渣に水を加えて溶解した。 濃塩酸を滴下して生成した析出物を 瀘取、 水で洗浄し、 乾燥することにより化合物 90 b (2.38g, 74.9%) を白色結 晶として得た。
融点 212〜215で
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.75-1.96 (m, 8H), 3.33 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.23 (d, J= 15.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=16.3Hz, 1H), 12.26(brs, 1H).
MASS (m/e) 274(M+).
(工程 C) (化合物 90)
工程 Bで得られる化合物 90 b (0.3g) を塩化メチレン （6ml) —ジォキサン (lml) 混合溶媒に懸濁させ、 0°Cに冷却した後、 ジシクロへキシルカルポジィ ミド（DCC) (0.23g)、 4一アミノビリジン （0. llg) を加え、 室温で 6時間撹拌し た。 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム） にて精製し、 化合物 90 (0.22g, 64.5 ) を淡黄色結晶として 得た。
融点 124〜128で
NMR(DMS0-d6; (5 , pm) 1.77-1.90 (m, 6H), 1.90-2.10(s, 2H), 3.39 (s, 2H),
3.80 (s, 3H), 6.60 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55 (d, J=15.8Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.7Hz, 2H), 8.45 (d, J=5.9Hz, 1H), 10.47
(s, 1H).
IR(KBr, cm—1) 1592, 1506.
MASS ( /e) 350 (M+ ), 257.
元素分析 C21H22N203'0.4H20として
実測値 （％) C:70.52, H:6.41,N:7.60
計算値 (%) C:70.53, H:6.43, N: 7.83
実施例 9 1
(E) 一 7—メトキシ— 4一 {2 - [4一 （メトキシカルボニル） フエ二ルー 1—ィルァミノ力ルポニル] ェテニル} —スピロ [2， 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 9 1)
実施例 90工程 Bで得られる化合物 9 0 b (0.9g) を塩化メチレン （18ml) — ジォキサン （4ml) 混合溶媒に懸濁させ、 0でに冷却した後、 ジシクロへキシル カルポジイミド（DCC) (0.69g)、 4—ァミノ安息香酸ェチルエステル （0.55g) を 加え、 室温で 6時間撹拌した。 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 集めた有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、 化合物 9 1
(0.36g, 26.9¾) を白色結晶として得た。 融点 119〜123
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.77-1.90 (m, 6H), 1.90-2.10 (m, 2H), 3.38 (s, 2H),
3.80 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 6.67 (d, J=l 5.8Hz， 1H) , 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H) ,
7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=15.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.9Hz, 2H),
7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.45 (s, 1H).
IR(KBr, cm"1) 1699, 1608, 1506.
MASS (m/e) 407 (M+).
元素分析 C24H25N05'0.1H20として
実測値 (%) C:70.43, H:6.37, N:3.44
計算値 ( ) C:70.43,H:6.20, N: 3.42.
実施例 92
(E) - A- { 2 - [4一 （力ルポキシ） フエ二ルー 1一ィルァミノカルボ二 ル] ェテニル} —7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン— 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物 92)
実施例 91で得られた化合物 9 1 (0.25g) 、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.6ml) 、 およびジォキサン （2.5ml) の混合物を 2時間加熱還流した。 反応液 を冷却した後、 水にあけ、 6 N塩酸で pH 3に調製した。 析出した結晶を瀘取、 水で洗浄し、 乾燥することにより化合物 92 (0.43 & 17.8¾) を白色結晶として 得た。
融点 266〜269
NMR(DMS0-d6; δ , ppm) 1.65-1.90 (s, 6H), 1.90-2.10(m, 2H), 3.38 (s, 2H),
3.80 (s, 3H), 6.63 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H),
7.52 (d, J=15.3Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.9Hz, 1H),
10.43 (s, 1H).
IR(KBr,cm-!) 1682, 1596.
MASS (m/e) 394(M++1 ), 257.
13 元素分析 CZ3H2美 ·0.1Η20として
実測値 ( ) C:69.85, H:5.92, N:3.54
計算値 （％) C:69.85, H: 6.13, N:3.52
実施例 9 3
(E) 一 7—メトキシー 4一 { 2 - [3— （メトキシカルボニル） フエ二ルー 1一ィルァミノカルボニル] ェテエル） —スピロ [2， 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 9 3)
実施例 9 0工程 Bで得られる化合物 9 0 b (0.9g) と 3—ァミノ安息香酸メチ ルエステル （0.55g) から実施例 9 1と同様の方法により化合物 9 3 (0.68 & 50.8%) を白色結晶として得た。
融点 88〜91*C
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.77-1.90 (s, 6H), 1.90-2.10(m, 2H), 3.39 (s, 2H),
3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.60 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H),
7.08 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.66 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.9Hz,
1H), 8.36 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
IR(KBr, cm-,) 1724, 1608.
MASS (m/e) 407 (M+), 257.
元素分析 C24H2 ·0· 6H20として
実測値 （％) C:68.69, H:6.10, N:3.34
計算値 (%) C:68.92,H:6.31, N:3.35.
実施例 94
(E) 一 4一 { 2 - [3 - (カルボキシ） フエ二ルー 1—ィルァミノカルボ二 ル] ェテニル} 一 7—メトキシースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 94)
実施例 9 3で得られる化合物 9 3 (0.48g) から実施例 9 2と同様の方法によ り化合物 9 4 (0.34 & 73.5¾) を白色結晶として得た。 融点 〉290
NMR(DMS0-d6; 5, ppm) 1.77-1.90 (m, 6H), 1.90-2.10(m, 2H), 3.39 (s, 2H),
3.80 (s, 3H), 6.60 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.2Hz, 1H),
7.43-7.63 (m, 1H), 7.64 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.9Hz, 1H), 8.30 (s, 1H),
10.32 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.98.
IR(KBr, cm"1) 1683, 1610.
MASS (m/e) 393 (M+ )， 257.
元素分析 C23H23N05として
実測値 ( ) C:70.23,H:5.93, N:3.60
計算値 （％) C:70.21,H:5.89,N:3.56.
実施例 95
4一 [2— （3， 5—ジクロロー 4—ピリジル） 一 1ーォキソェチル] 一 7— メトキシー 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 95) 実施例 45工程 Aで得られた化合物 45 a (3.0g) を塩化メチレン （80ml) に 溶解し、 シリカゲル粉末 （15g) およびピリジニゥムクロ口クロメート
(PCC 2. lg)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濾過した後、 得られた濾 液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム メタノール =30Z1) で精製することにより、 化合物 95 (1.3g,
44.9¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 127〜131
NMR(DMS0-d6, (5,ppm) 1.40 (s, 6H), 3.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.71 (s, 2H),
7.03 (d, J=8.58Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.58Hz, 1H), 8.66 (s, 2H).
MASS (m/e) 367, 365 (M+), 205.
IR(cm_1) 1675, 1613, 1575.
元素分析 C18H17C12N03として
実測値 （％) C:58.91,H:4.60, N:3.73
33- 計算値 （％) C:59.03, H:4.68, N:3.82.
実施例 96
7—メトキシ— 2, 2—ジメチルー 4一 [1—ォキソ一 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 2， 3—ジ I ^ドロべンゾフラン （化合物 96)
実施例 46工程 Aで得られた化合物 46 a (4.5g) を用い、 実施例 95と同様 の方法により、 化合物 96 (0.7g， 15.53 を淡黄色結晶として得た。
融点 107〜111で
NMR(DMS0-d6, δ,ρριη) 1.39 (s, 6H), 3.26 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.37 (s, 2H),
6.98 (d, J=8.58Hz, 1H), 7.27(d, J=5.61Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.57Hz, 1H),
8.49 (d, J=5.61Hz, 2H).
MASS (m/e) 297 (M+), 205.
Figure imgf000136_0001
元素分析 C1BH19N03'0.1H20として
実測値 （％) C:72.37, H:6.56, N:4.61
計算値 （％) C:72.27, H:6.47, N:4.68
実施例 97
4 - [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1ーォキソェチル] 一 2, 2—ジェチル— 7—メトキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 97) アルゴン雰囲気下、 3, 5—ジクロロー 4一メチルピリジン （7.8g) の THF溶 液 （50ml) を- 78 に冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液 （1.69M) (29ml) を滴下し、 同温で 1時間撹拌した。 参考例 1 1で得られる化合物 Ilk (4.0g) の THF溶液 (40ml)をゆっくりと滴下し、 0でで 2時間、 次いで室温で 3時間撹拌し た。 反応液を水にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム） で精製することにより、 化合物 97 (5.0g, 4.2¾) を白色固体として得た 。 融点 164〜166で
雇 R(DMS0-d6; δ , ppm) 0.83(t, d=7.4Hz, 6H), 1.64 (q, d=7.4Hz, 4H), 3.20 (s, 2H). 3.88 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.65 (s, 2H).
MASS (m/e) 395, 393 (M+) 233.
IRicm"1) 2970(br), 1677, 1615, 1574.
元素分析 C2OH2iCl2N03として
実測値 （％) C:60.84, H:5.37, N:3.53
計算値 (%) C:60.92,H:5.37,N:3.55
実施例 98
2, 2—ジェチルー 7—メトキシー 4一 [ 1一ォキソ— 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 98)
アルゴン雰囲気下、 4一メチルピリジン （4.8ml) の THF溶液 （50ml) を - 78*C に冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液（1.69M) (29ml)を滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 参考例 1 1で得られる化合物 Ilk (4.0g)の THF溶液 （40ml) を ゆっくりと滴下し、 0でで 2時間、 次いで室温で 2時間撹拌した。 反応液を水に あけ、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール =20Z1) で精製することにより、 2, 2—ジェ チル— 7—メトキシ一 4一 [1一ォキソ一 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （2.1& 42.68!) を無色油状物として得た。 得られた 油状物を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 98を得た。
融点 185〜191で
NMR(DMS0-d6, (5, ppm) 0.84(t, J=7.4Hz, 6H), 1.67 (d, J=7.4Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.88(s,'3H), 4.78 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.9501, J=6.4Hz, 2H), 8.86 (d, J=6.4Hz, 2H). MASS (m/e) 325 (M+), 233.
IR(cnTり 1671, 1611, 1574, 1505.
元素分析 C2OH23N03'HClとして
実測値 (%) C:66.36, H:6.85, N: 3.85
計算値 (%) C:66.38, H:6.69, N:3.87
実施例 99
4— [2 - (3， 5—ジクロロ— 4一ピリジル） 一 1一才キソェチル] 一 7— メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペン夕 ン] (化合物 99)
参考例 1 2で得られた化合物 II 1 (1.0g) を用い、 実施例 9 7と同様の方法に より、 化合物 9 9 (0.42g, 42.0¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 159〜162で
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.70-1.78 (m, 6H), 1.90-2.09 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.71 (s, 3H), 7.03 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4Hz, 1H),
8.65 (s, 2H).
MASS (m/e) 393, 391 (M+)231.
IRicm"1) 1675, 1612, 1576.
元素分析 C2OH19Cl2N03'0.3H20として
実測値 （％) C:60.40, H:4.80, N:3.50
計算値 （％) C:60.40, H: 4.97, N: 3.52
実施例 1 00
7—メトキシー 4— [1—ォキソ— 2— （4一ピリジル） ェチル] —スピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシクロペンタン] ·塩酸塩 （化合 物 1 00)
参考 1 2で得られた化合物 II 1 (4.0g) を用い、 実施例 9 8と同様の方法に より、 7—メトキシー 4ー [ 1一ォキソ一 2— （4一ピリジル） ェチル] —スピ 口 [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロペンタン] (2. lg, 42.6¾)を淡黄色油状物として得た。 得られた油状物を実施例 5 1と同様の方法に より塩酸塩化し、 化合物 1 0 0を得た。
融点 215〜219で
NMR(DMS0-d6, (5,ppm) 1.70-1.79 (m, 6H), 1.90-1.97 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.87
(s, 3H) , 4.77 (s, 2H) , 7.03 (d, J=6.4Hz, 2H) , 7.68 (d, J=6.4Hz, 2H) , 7.94 (d, J=
8.4Hz, 1H), 8.86 (d, J=8.9Hz, 1H).
MASS (m/e) 323 (M+), 294.
IR(cm-') 1670, Γ610, 1510.
元素分析 C2OH21N03'HCト 0.2H20として
実測値 （％) C:66.21,H:6.26, N:3.79
計算値 （％) C:66.09,H:6.21, N:3.85
実施例 1 0 1
4— [2— （3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1一才キソェチル] 一 7— メトキシースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロへキサ ン] (化合物 1 0 1)
参考例 1 3で得られた化合物 Ilm (4. Og) を用い、 実施例 9 7と同様の方法に より、 化合物 1 0 1 (4.3g, 72.3¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 149〜151で
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.43(brs, 4H), 1.62-1.72 (i, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.89 (s,
3H), 4.71 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.65 (s, 2H).
MASS (m/e) 407, 405 (M+) 245.
IRicm"1) 2841 (br), 1678, 1578.
元素分析 C2oH19Cl2N03'0.2H20として
実測値'（％) C:60.54,H:4.77, N: 3.56
計算値 （％) C:60.68, H: 4.94, N:3.54. 実施例 1 0 2
7—メトキシー 4一 [ 1一ォキソ一 2— （4—ピリジル） ェチル] ースピロ [2, 3—ジヒドロ'ベンゾフラン一 2, 1 ' —シクロへキサン] '塩酸塩 （化合 物 1 0 2)
参考例 1 3で得られた化合物 Ilm (3. Og) を用い、 実施例 9 8と同様の方法に より、 7—メトキシ— 4一 [ 1—ォキソ一 2— (4—ピリジル） ェチル] ースピ 口 [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロへキサン] (2.0g, 54.9¾) を淡黄色油状物として得た。 得られた油状物を実施例 5 1と同様の方法 により塩酸塩化し、 化合物 1 0 2を得た。
融点 193〜196°C
NMR(DMS0-d6, 5, ppm) 1.43(brs, 4H), 1.50-1.72 (m, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.88 (s,
3H), 4.80 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=6.4Hz,
2H), 8.88 (d, J=6.4Hz, 2H).
MASS (m/e) 338(M+), 245.
IR(cm_1) 1674, 1610, 1510.
元素分析 C21H23N03'HC1 ·0· 1H20として
実測値 (%) C:66.99, H:6.58, N:3.68
計算値 (%) C:67.14, Η:6· 49， N:3.73.
実施例 1 0 3
(土） 一 4一 [2 - (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチ ル] 一 7—メトキシ— 3—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 1 0 3)
実施例 5 6工程 Aで得られた化合物 5 6 a (1. Og) を用い、 実施例 9 5と同様 の方法により、 化合物 1 0 3 (0.5 & 51.3%) を淡黄色結晶として得た。
融点 99〜104°C
NMR(DMS0-d6 ； <5, ppin) 1.08 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.77-3.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (dd, J=2.64Hz, 8.58Hz, 1H)， 4.49 (t， J=8.58Hz, 1H), 4.68 (d, J=17.49Hz' 1H)， 4.80(d, J=17.81Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.57Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.58Hz, 1H), 8.67 (s, 2H).
IR(KBr, cm-1) 1684, 1612, 1579, 1506, 1433.
MASS(m/z) 353(M++2), 351 (M+), 191.
元素分析 C17H15C12N03として
実測値 （％) C:57.97, H:4.29, N:3.98
計算値 （％) C:57.93, H:4.37, N:3.77
実施例 104
(土） 一 7—メトキシー 3—メチル一 4一 [ 1一ォキソ一 2— （4一ピリジ ル） ェチル] 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 104)
実施例 57工程 Aで得られた化合物 57 a (0.60g) を用い、 実施例 95と同 様の方法により、 化合物 104 (0.03 4.2¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 111~117で
題 R(DMS0 - (U; «5, ppm) 1.08 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.27 (dd, J=2.64Hz, 8.75Hz, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 4.46 (t, J=8.75Hz, 1H) , 7.00 (d, J= 8.58Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.29Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.58Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.29Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1686, 1613, 1579, 1508, 1433.
MASS(mZz) 283 (M+ ), 191.
元素分析 C17H17N03'0.3H20として
実測値 （％) C:70.72, H: 6.14， N:4.85
計算値 （％) C:70.54, H:6.10, N:4.46
実施例 105
(土） —シス _ 6—メトキシ— 9— [ 1—ォキソ— 2— (4—ピリジル） ェチ ル] — 1, 2, 3, 4, 4 a, 9 b—へキサヒドロジべンゾフラン '塩酸塩 （化 合物 1 05)
参考例 14で得られた化合物 ΙΙη (0.4g) を用い、 実施例 9 8と同様の方法に より、 （土） 一シス一 6—メトキシ一 9— [ 1—ォキソ一 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 1， 2, 3, 4, 4 a, 9 b—へキサヒドロジべンゾフラン
(0.34g, 68¾) を淡黄色油状物として得た。 得られた油状物を実施例 5 1と同様 の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 0 5を得た。
融点 225〜233で
蘭 R(CDC13, δ, ppm) 0.80-1.00 (m, 1H), 1.10-1.36 (m, 1H), 1.40-1.85 (m, 1H),
1.98-2.12(m, 1H), 2.35-2.52 (m, 1H), 3.45-3.64 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.58 (s,
2H), 4.50-4.65 (m, 1H), 6.89 (d, J=9Hz, 1H), 7.51 (d, J=9Hz, 1H), 7.83 (d, J=7Hz,
2H), 8.73 (d, J=7Hz, 2H).
元素分析 C2oH21N03'HClとして
実測値 （％) C:66.59, H:6.15, N:4.02
計算値 （％) C:66.76, H:6.16, N:3.89
実施例 1 06
2—シァノー 4— [2 - (3, 5—ジクロ口一 4—ピリジル） 一 1一才キソェ チル] 一 7—メトキシベンゾフラン （化合物 1 06)
(工程 A) 2—シァノー 4一 [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1 ーヒドロキシェチル] 一 7—メトキシベンゾフラン （化合物 1 0 6 a)
参考例 9で得られた化合物 II i (2. Og)を用い、 実施例 45工程 Aと同様の方法 により、 化合物 1 06 a (2.3g, 63.2%)を淡黄色結晶として得た。
NMR(DMS0-d6; δ , ppm) 3.15-3.22 (m, 1H), 3.30-3.50 On' 1H), 3.94 (s, 3H), 5.13- 5.20 (m, 1H), 5.83 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.10(d, J=8.3Hz, 1H), 7.16(d, J=7.9Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.55 (s, 2H).
MASS (m/e) 362 (M+).
(工程 （化合物 1 06)
40- 工程 Aで得られた化合物 1 06 a (1. lg)を用い、 実施例 95と同様の方法によ り、 化合物 106 (0.27g， 25.0%)を白色結晶として得た。
融点 197〜199°C
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 4.12(s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.6Hz, 1H), 8.41 (s,
1H), 8.47 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.69(s, 2H).
MASS (m/e) 362, 360 (M+), 200.
IR (cur，） 1675, 1557.
元素分析 C17HloCl2N203として
実測値 （％) C:56.62, H:2.77, N:7.54
計算値 (%) C:56.53, Η:2· 79， N:7.76
実施例 107
2—ベンゾィル— 7—メ卜キシ— 4— ( 1一ォキソ— 2—フエニルェチル） ベ ンゾフラン （化合物 107)
参考例 33工程 Aで得られた化合物 II a g— a (1.0g) とフエ二ルァセチルク 口ライド （0.79ml) を乾燥ジクロロメタン （50ml) に溶かして 0 °Cに冷却し、 こ れに四塩化チタン （1.3ml) を滴下して加え同温度で撹拌した。 5分後、 蒸留水 を加えて反応を止め、 反応溶液をジェチルエーテルで抽出した。 続いて有機層を 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し、 化合物 1 07 (0.94 & 64.0¾) を淡黄色固体として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 4.10(s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.51 (dd, J=7.5Hz, 8Hz, 2H), 7.61 (t, J=8Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.5Hz, 2H), 8.26 (s, 1H).
MASS (m/e) 370 (M+), 279, 251.
元素分析 C24H1804として
実測値 （％) C:77.97,H:4.94 計算値 （％) C:77.82, H: 4.91
実施例 1 0 8
2—ベンゾィル— 7—メトキシー 4一 [ 1—ォキソ一 2— (4—ピリジル） ェ チル] ベンゾフラン （化合物 1 0 8)
参考例 3 3工程 Aで得られた化合物 Il a g— aを用い、 実施例 1 0 7と同様の 方法により、 化合物 1 0 8を淡黄色固体として得た。
NMR(CDC13, δ, ppm) 4.13(s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.98 (d, J=8Hz, 1H), 7.23 (d, J= 5.5Hz, 2H), 7.52 (dd, J=7Hz, 8Hz, 2H), 7.63 (t, J=7Hz, 1H), 7.98 (d, J=8Hz, 2H), 8.03 (d, J=8Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.5Hz, 2H).
MASS (m/e) 371 (M+), 279.
実施例 1 0 9
2—プチルー 7—メトキシー 4一 [ 1一ォキソ— 2— （4一ピリジル） ェチ ル] ベンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 1 0 9)
参考例 1 5で得られた化合物 IIひ （1.3g) を用い、 実施例 9 8と同様の方法に より、 2—ブチル— 7—メトキシー 4一 [ 1—ォキソ一 2— （4一ピリジル） ェ チル] ベンゾフラン （0.42g, 42¾) を淡黄色結晶として得た。 得られた結晶を実 施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 0 9を得た。
融点 212〜218で
NMR(CDG13, (5, ppm) 0.941 (t, J=7Hz, 3H), 1.30-1.55 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 2H), 2.83 (t, J=7Hz, 2H), 4.12(s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.82 (d, J=9Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.84 (d, J=9Hz, 1H), 7.87 (d, J=6Hz, 2H), 8.72 (d, J=6Hz, 2H).
元素分析 C2OH21N03HC10.2H20として
実測値 ( ) C:66.03, H:6.09, N:3.77
計算値 （％) C:66.09, H:6.21, N:3.85 .
実施例' 1 1 0
7—メトキシ— 2— （2—メチルプロピル） 一 4一 [ 1 —ォキソ一 2— (4 - ピリジル） ェチル] ベンゾフラン '塩酸塩 （化合物 1 1 0)
参考例 1 6で得られた化合物 II p (1.8g) を用い、 実施例 9 8と同様の方法に より、 7—メトキシー 2— （2—メチルプロピル） — 4— [ 1—ォキソ一 2— (4—ピリジル） ェチル] ベンゾフラン （1.2 & 56¾) を白色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 1 0を得こ。 融点 193〜198
匿（CDC δ , ppm) 0.970 (d, J=7Hz, 6H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.70 (d, J=7Hz, 2H),
4.12(s, 3H), 4.64 (s, 2H), 6.82 (d, J=9Hz, 1H), 7. 13(s, 1H), 7.77-7.88 (m, 3H),
8.71 (d, J=7Hz, 2H).
元素分析 C2OH21N03HClとして
実測値 （％) C:66.64, H:6.16, N:3.90
計算値 （％) C:66.76,H:6.16, N:3.89
実施例 1 1 1
7—メトキシー 4一 [ 1 —ォキソ一 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 2—フエ 二ルペンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 1 1 1 )
参考例 1 9で得られた化合物 li s (2.30g)を用い、 実施例 9 8と同様な方法に より、 7—メトキシ— 4一 [ 1—ォキソ一 2— （4一ピリジル） ェチル] 一 2— フエ二ルペンゾフラン（1.30g、 26.6%)を白色固体として得た。 得られた結晶を実 施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 1 1を得た。
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 4.12(s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7. 16(d, J=8.5Hz, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.97 (d, J=7Hz, 2H), 8.04 (d, J=5.5Hz, 2H), 8. 18(d, J= 8.5Hz, 1H), 8.92 (d, J=5.5Hz, 2H).
MASS (m/e) 343 (M+), 251, 223.
元素分析 C22H17N03'HC1'0.1H20として
実測値 ( ) C:69.07, H:4.73, N:3.80
計算値 （％) C:69.24, H:4.81, N:3.67
43- 実施例 1 1 2
2— (2—ェチルフエニル） 一 7—メトキシー 4— [ 1 一ォキソ一 2— (4 - ピリジル） ェチル] ベンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 1 1 2)
参考例 2 0で得られた化合物 II t (3. Og) を用い、 実施例 9 8と同様な方法に より、 2— (2—ェチルフエニル） 一 7—メトキシ— 4一 [ 1一ォキソ一 2—
(4一ピリジル） ェチル] ベンゾフラン （l. OOg, 27.8¾) を白色固体として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 1 2を得た。 融点 186〜188で
NMR(DMS0-d6, <5, ppm) 1. 19(t, J=7Hz, 3H), 2.87 (q, J=7Hz, 2H), 4. 11 (s, 3H) ,
4.93 (s, 2H), 7.18(d, J=8.5Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 3H), 7.61 (s， 1H), 7.75 (d,
J=7.5Hz, 1H), 8.02 (d, J=6Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.89 (d, J=6Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 2960, 2920, 1654, 1618, 1573.
MASS (m/e) 371 (M+), 279.
元素分析 C24H2IN03'HCIとして
実測値 (%) C:70.69, H:5.45, N: 3.46.
計算値 （％) C:70.66, H:5.45, N:3.43.
実施例 1 1 3
2 - (2—イソプロピルフエニル） — 7—メトキシ一 4一 [ 1 —ォキソ一 2— (4一ピリジル） ェチル] ベンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 1 1 3)
参考例 2 1で得られた化合物 II u (2.50g) を用い、 実施例 9 8と同様な方法 により 2— （2—イソプロピルフエニル） — 7—メトキシー 4一 [ 1一才キソ— 2— （4一ピリジル） ェチル] ベンゾフラン （1.10& 37.05 を白色固体として 得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 1 3 を得た。
融点 i84〜185*C
NMR(DMS0-d6, <5, ppm) 1.23 (d, J=6.5Hz, 6H), 3.44(sep, J=6.5Hz, 1H), 4. 11 (s. 3H), 4.94 (s, 2H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 7.37 (dd, J=5Hz, 7Hz, 1H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J=7Hz, 1H), 8.02 (d, J=6Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.90 (d, J=6Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 2960, 2950, 1653, 1618, 1577.
MASS (m/e) 385 (M+)， 293.
元素分析 C2SH23N03'HC1として
実測値 （％) C:71.00, H:5.73, N:3.35
計算値 ( ) C:71.16,H:5.74, N:3.32
実施例 1 1 4
4— [2 - (3 , 5—ジクロ口— 4一ピリジル） 一 1一才キソェチル] — 7— メトキシ— 2— （4—ピリジル） ベンゾフラン · 2塩酸塩 （化合物 1 1 4) 参考例 1 7で得られた化合物 II Q (2.0g) を用い、 実施例 9 7と同様の方法に より、 4— [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1 —ォキソェチル] 一 7—メトキシ— 2— (4—ピリジル） ベンゾフラン （0. 18g, 9.1¾) を白色固体 として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 1 4を得た。
融点 263〜266で
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 4. 16 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 7.34 (d, J=9Hz, 1H), 8.40 (d, J= 9Hz, 1H), 8.50 (d, J=6Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.97 (d, J=6Hz, 2H). IR(KBr, cm"') 1675, 1630, 1585, 1350.
MASS (m/e) 416, 414, 412(M+), 253, 252.
元素分析 C21HMN203C12'2HC1'0.8H20として
実測値 （％) C:50.36, H:3.68, N:5.45
計算値 (%) C:50.38, H: 3.54, N:5.59
実施例 1 1 5
7—メトキシー 4一 [ 1 —ォキソ一 2— （4一ピリジル） ェチル] — 2— （4 一ピリジル) ベンゾフラン · 2塩酸塩 （化合物 1 1 5)
参考例 1 7で得られた化合物 II q (2.6g) を用い、 実施例 9 8と同様の方法に より、 7—メトキシー 4— [ 1—ォキソ一 2— (4—ピリジル） エヂル] — 2— (4一ピリジル） ベンゾフラン （1.78g, 55.9%) を白色固体として得た。 得られ た結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 1 5を得た。 融点 225〜228で
NMR(DMS0-d6, (5 , ppm) 4. 13(s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.32 (d, J=9Hz, 1H), 8.07 (d, J=
6Hz, 2H), 8.25 (d, J=9Hz, 1H), 8.44 (d, J=7Hz, 2H), 8.57(s, 1H), 8.9-9.0(m, 4H).
IRCKBr, cm"1) 1665, 1635, 1610, 1520, 1350.
MASS (m/e)344(M+), 252.
元素分析 C21H16N203'2.0HC1'2.0H2Oとして
実測値 (%) C:55.74, H: 4.82, N:6.10
計算値 （％) C:55.64, H:4.89, N: 6.18
実施例 1 1 6
4— [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） 一 1一才キソェチル] — 7— メトキシー 2— (2—ピリジル） ベンゾフラン · 2塩酸塩 （化合物 1 1 6) 参考例 1 8で得られた化合物 II r (3.0g) を用い、 実施例 9 7と同様の方法に より、 4一 [2 - (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジル） 一 1一才キソェチル〗 一 7—メトキシー 2— (2—ピリジル） ベンゾフラン （1.89g, 63.43!) を黄白色固 体として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合 物 1 1 6を得た。
融点 226〜227
NMR(DMS0-d6, <5, ppm )4.14(s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.24 (d, J=9Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5Hz, 7Hz, 1H), 8.0-8. Km, 2H), 8. 13(s, 1H), 8.34 (d, J=9Hz, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.73(d,'J=5Hz, 1H).
IR(KBr, cm-1) 1670, 1605, 1580, 1310. MASS [FAB (pos. ) , m/e) 417, 415, 413(M+), 252.
元素分析 C21H14N203C12'2HC1として
実測値 (%) 51.71,H:3.26, N:5.62
計算値 ( ) C:51.88,H:3.32, N:5.76
実施例 1 1 7 '
7—メトキシ— 4— [ 1 一ォキソ— 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 2— （2 一ピリジル） ベンゾフラン · 2塩酸塩 （化合物 1 1 7)
参考例 1 8で得られた化合物 II r (4. Og) を用い、 実施例 9 8と同様の方法に より、 7—メトキシー 4— [ 1一ォキソ一 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 2— (2—ピリジル） ベンゾフラン （1.30g, 26.6 ) を白色固体として得た。 得られ た結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 1 7を得た。
融点 218〜220で
NMR(DMS0-d6, δ , ppm) 4.13(s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.23 (d, J=8Hz, 1H), 7.49 (i, 1H), 8.0-8. Km, 5H), 8.22 (d, J=8Hz, 1H), 8.72 (d, J=4Hz, 1H), 8.93 (d, J=6Hz.2H). IR(KBr, cm"1) 1670, 1610, 1470, 1305.
MASS (m/e) 344 (M+), 252.
元素分析 C21H16N203'2. OHCl'O.6H20として
実測値 （％) C:58.86, H:4.54, N:6.47
計算値 （％) C:58.92, H:4.52, N:6.54
実施例 1 1 8
7—メトキシー 4一 [ 1 一ォキソ一 2— (4—ピリジル） ェチル] 一 3—フエ 二ルペンゾフラン ·塩酸塩 （化合物 1 1 8)
参考例 2 2で得られた化合物 II V (0.60g) を用い、 実施例 9 8と同様の方法 により、 7—メ卜キシー 4— [ 1—ォキソ一 2— （4一ピリジル） ェチル] ー 3 一フエ:!！ルペンゾフラン （0.25g， 35¾) を白色固体として得た。 得られた結晶を 実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化合物 1 1 8を得た。 融点 Π6〜178で
NMR(DMS0-d6, δ, ppm) 4.08 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.13-7.44 (m, 6H), 7.80 (d, J=
6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8Hz, 1H), 8.21 (s， 1H), 8.84 (d, J=6Hz, 1H).
IR(KBr, cm— 1674、 1618、 1402、 1304
MASS ( /e) 343(M+) '
元素分析 C22H N03'HC1'0.5H20として
実測値 （％) C:67.85, H:4.88, N:3.52
計算値 (%) C:67.95, H:4.92, N:3.60
実施例 1 1 9
4— [2— (3, 5—ジクロ口— 4—ピリジル） 一 1—ォキソェチル] — 3— エトキシカルボ二ルメチルー 7—メトキシベンゾフラン （化合物 1 1 9) (工程 A) (土） 一 4_ [2 - (3, 5—ジクロロ _ 4一ピリジル） 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 3—エトキシカルボ二ルー 7—メトキシベンゾフラン （化合 物 1 1 9 a)
参考例 10で得られた化合物 II j (0.28g) を用い、 実施例 45工程 Aと同様 の方法により、 化合物 1 19A (0.31g, 70¾) を淡黄色固体として得た。
融点 133〜135で
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.22 (t, J=7Hz, 3H), 2.40 (d, J=5Hz, 1H), 3.34 (dd, J=4, 13Hz, 1H), 3.76 (dd, J=10, 13Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.07-4.23 (m, 2H), 5.30-5.46 (m, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.32 (d, J=8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.46 (s, 2H).
(工程 B) (化合物 1 1 9)
工程 Aで得られた化合物 1 1 9 A (0.30g) を用い、 実施例 95と同様の方法 により、 化合物 1 1 9 (0.28g, 95¾) を白色固体として得た。
融点 ί05〜115Ό
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.16 (t, J=7Hz, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.00-4.15(m, 5H), 4.69 (s, 2H), 6.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.95 (d, J=8Hz, 1H), 8.51 (s, 2H). 実施例 1 2 0
3—ェトキシカルポ二ルメチルー 7—メトキシ— 4一 [ 1一ォキソ— 2— （4 一ピリジル） ェチル] ベンゾフラン （化合物 1 2 0)
実施例 1 1 9で得られた化合物 1 1 9 (0.04g) を DMF—メタノール （1 ： 1) (1.0ml) に溶解し、 10¾パラジウム炭素 （0.016g) を加え、 常温常圧にて 6時間 水素添加反応を行った。 触媒除去後、 濾液を濃縮した。 残渣に水および飽和重曹 水を加え、 析出物を濾取し、 乾燥することにより化合物 1 2 0 (0.02 & 9¾) を 白色固体として得た。
融点 111〜117で
NMR(CDC13, (5, pm) 1. 18(t, J=7Hz, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.03 (q, J=7Hz, 2H),
4.07 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.82 (d, J=9Hz, 1H), 7.22 (d, J=6Hz, 2H), 7.69 (s, 1H),
7.75 (d, J=9Hz, 1H)， 8.56 (d, J=6Hz, 2H).
実施例 1 2 1
5— （3, 5—ジクロ口一 4一ピリジルァミノカルボ二ル） 一 8—メトキシー 2， 2—ジメチルペンゾピラン （化合物 1 2 1 )
参考例 4 1で得られる化合物 II a 0 (0.432g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により化合物 1 2 1 (0.229g, 33%) を白色固体として得た。
融点 174〜178で
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.51 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 5.77(d, J=10, 1H), 6.82 (d, J=8.7
Hz, 1H), 6.95 (d, J=10, 1H), 7.29 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.41-7.52(brs, 1H), 8.58 (s,
2H).MASS (m/e) 378(M+)
IR (KBr, cm一 1660, 1480, 1280.
元素分析 C18H16N203C12として
実測値'（％) C:57.12, H:4.37, N:7.23
計算値 （％) C:57.01,H:4.25， N:7.39 実施例 122
5 - (3, 5—ジクロ口- 4—ピリジルァミノカルボニル） 一 8—メトキシー
2, 2—ジメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾピラン （化合物 122)
参考例 42で得られた化合物 II a p (1.05g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により化合物 122 (0.94 & 56%) を白色固体として得た。
融点 155〜156で
NMR(CDC13, <5, ppm) 1. 2 (s, 6H), 1.82 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.2Hz, 2H),
3.91 (s, 3H), 6.79 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.38-7.59(brs, 1H), 8.56 (s, 2H)
MASS (m/e) 380 (M+)
IR (KBr, cnr1) 1680, 1480, 1280.
元素分析 C18H18N203C12として
実測値 （％) C:56.71,H:4.84, N:7.22
計算値 （％) C:56.71, H:4.76, N:7.35
実施例 123
5— （3， 5—ジクロロー 4一ピリジルァミノカルボニル） — 8—メトキシー スピロ [ベンゾピラン一 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物 1 23)
参考例 43で得られた化合物 II a q (1.67g) を用い、 実施例 1と同様の方法 により、 化合物 123 (1.44g, 55¾) を白色固体として得た。
融点 129〜131*C
NMR(CDC13, δ, ppm) 1.50-2.32 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 5.82 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.80
(d, J=8.2Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.39-7.51(brs,
1H), 8.55 (s, 2H)
MASS (m/e) 404 (M+)
IR (KBf, cm—リ 1670, 1480, 1270.
元素分析 C2oH18N203Cl2として 実測値 (%) C:59.13, H: 4.54, N:6.66
計算値 {%) C:59.27, H:4.48, N:6.91
実施例 1 24
8—メトキシー 5— (4—ピリジルァミノ力ルポニル） —スピロ [3, 4—ジ ヒドロべンゾピラン— 2, 1， —シクロペンタン] 'メタンスルホン酸塩 （化合 物 1 24)
参考例 4 5で得られた化合物 II a s (0.96g) を用い、 実施例 6と同様の方法 により、 8—メトキシー 5— (4—ピリジルァミノカルボニル） 一スピロ [3, 4ージヒドロべンゾピラン一 2, 1， 一シクロペンタン] (1. 14g, 92 )を白色 固体として得た。 得られた固体を実施例 5 0と同様の方法によりメタンスルホン 酸塩化し、 化合物 1 24を得た。
融点 231~233で
NMR(DMS0, (5, ppm) 1.45-1.93 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 2.92 (t, J=5Hz, 2H), 3.80 (s,
3H), 6.94 (d, J=8Hz, 1H), 7.21 (d, J=8Hz, 1H), 8.20 (d, J=7Hz, 2H), 8.72 (d, J=7Hz,
2H), 11.4(s, 1H).
IR(KBr, cm—1) 1690, 1510, 1270.
元素分析 CzoHzzNzOs-CHsSOsH-O.1H20として
実測値 (%) C:57.78， H:6.10, N:6.15
計算値 ( ) C:57.81, H:6.05, N:6.42
実施例 1 2 5
8—メトキシ— 5— [2 - (4—ピリジル） ェテニル] ースピロ [3, 4—ジ ヒドロべンゾピランー2， 1 ' —シクロペンタン] ·塩酸塩 （化合物 1 2 5)
(工程 A) 5— [ 1 —ヒドロキシー 2— （4—ピリジル） ェチル] 一 8—メ卜 キシースピロ [3， 4—ジヒドロべンゾピラン一 2， 1， ーシクロペンタン] (化合物 1 2 5 a)
実施例 1 2 7で得られる化合物 1 2 7 (0.78g) をメタノール （8ml) に溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （0.18g)を加えた。 室温で 2時間攪拌した後、 再度氷冷し、 希塩酸を滴下した。 溶媒留去後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去することにより化合 物 125 a (0.63g, 80¾) を白色結晶として得た。
融点 153〜156*C
NMR(CDC13, <5,ppin) 1.36-2.07 (m, 10H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.70-3.10(m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.99-5.10(m, 1H), 6.78(d, J=8.2Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.2Hz, 1H),
7.08 (d, J=6.8Hz, 2H)， 8.46 (d, J=6.8Hz, 2H) .
MASS (m/e) 339 (M+)
(工程 B) (化合物 125)
工程 Aで得られた化合物 125 a (0.58g) を用い、 実施例 67と同様の方法 により、 8—メトキシー 5— [2 - (4一ピリジル） ェテニル〗 ースピロ [3, 4—ジヒドロべンゾピラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (0.355 & 65%)を黄色固 体として得た。 得られた固体を実施例 51と同様の方法により塩酸塩化し、 化合 物 125を得た。
融点 208〜215
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.49-1.99 (in, 1 OH), 2.95 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.80
(d, J=8.5Hz， 1H), 7.00 (d, J=15Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.70-7.90 On, 3H)，
8.50-8.67 (m, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1620, 1580, 1500.
元素分析 C21H23N03'HC1'0.2H20として
実測値 （％) C: 69.75,H:6.74, N:3.82
計算値 （％) C:69.78, H: 6.80, N: 3.87
実施例 126
8—メトキシー 5— [2— (4—ピリジル） ェテニル] ースピロ [3, 4—ジ ヒドロべンゾピラン一 2， 1， ーシクロへキサン] '塩酸塩 （化合物 126) (工程 A) 5 - [1ーヒドロキシー 2— （4—ピリジル） ェチル] — 8—メト キシースピロ [3, 4—ジヒドロべンゾピラン一 2, 1， 一シクロへキサン] (化合物 1 26 a)
実施例 1 28で得られる化合物 1 28 (0.73g) を用い、 実施例 1 2 5工程 A と同様の方法により、 化合物 1 2 6 a (0.47g, 64¾) を白色固体として得た。 融点 123〜133で
NMRCCDC , (5,ppm) 1.20-1.90 (m, 12H), 2.29-2.45 (m, 1H), 2.68-3.15(m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.98-5.12(m, 1H), 6.78 (d, J=9Hz, 1H), 7.01 (d, J=9Hz, 1H), 7.08 (d, J=6Hz, 2H), 8.47 (d, J=6Hz, 2H).
(工程 B) (化合物 1 26)
工程 Aで得られた化合物 1 26 a (0.48g) を用い、 実施例 6 7と同様の方法 により、 8—メトキシ— 5— [2— (4—ピリジル） ェテニル] ースピロ [3, 4ージヒドロべンゾピラン一 2, 1， —シクロへキサン] (0.14g, 31¾) を黄色 結晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化し、 化 合物 1 26を得た。
融点 222〜230
NMRCCDCU, δ, ppm) 1.25-2.00 (m, 12H), 2.90 (t, J=7Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.80 (d, J=9Hz, 1H), 6.97(d, J=16Hz, 1H), 7.75-7.90 (m, 4H), 8.59 (d, J=6Hz, 2H). 元素分析 C22H25N02'HC1'0.1H20として
実測値 （％) C:70.68, H: 7.04, N:3.65
計算値 （％) C:70.71,H:7.07, N:3.75
実施例 1 2 7
8—メトキシ— 5— [ 1一ォキソ— 2— (4—ピリジル） ェチル] ースピロ [3， 4—ジヒドロべンゾピラン一 2, 1， 一シクロペンタン] '塩酸塩 （化合 物 1 2 7 )
参考例 44で得られる化合物 II a r (1.83g) を用い、 実施例 9 8と同様の方 法により、 8—メトキシー 5— [ 1一ォキソ— 2— （4—ピリジル） ェチル] 一 スピロ [3, 4—ジヒドロべンゾピラン一 2, 1， 一シクロペンタン]
(1.61g, 72 )を淡黄色固体として得た。 得られた固体を実施例 5 1と同様の方法 により塩酸塩化し、 化合物 1 2 7を得た。
融点 186~192t
NMRCCDC , (5, ppm) 1.50-2.07 (m, 10H), 3.06 (t， J=6.8Hz， 2H)， 3.91 (s, 3H),
4.59 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.7Hz, 2H),
8.72 (d, J=6.7Hz, 2H).
IR(KBr, cm"1) 1670, 1560, 1280.
元素分析 C21H23N03'HC1'0.4H20として
実測値 （％) C:66.19, H:6.75, N:3.72
計算値 ( ) C:66.19, H: 6.56, N:3.68
実施例 1 28
8—メトキシ— 5— [1一ォキソ一 2— （4一ピリジル） ェチル] ースピロ [3, 4—ジヒドロべンゾピラン— 2, 1， ーシクロへキサン] ·塩酸塩 参考例 46で得られた化合物 II a t (2. lg) を用い、 実施例 9 8と同様の方法 により、 8—メトキシー 5— [1一ォキソ—2— (4—ピリジル） ェチル] —ス ピロ [3， 4—ジヒドロべンゾピラン一 2, 1， 一シクロへキサン] (1.2g, 48¾) を淡黄色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により 塩酸塩化し、 化合物 1 28を得た。
融点 185〜194で
NMR(CDC13, 5, ppm) 1.25-1.90 (m, 12H), 3.01 (t, J=7Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.82 (d, J=9Hz, 1H), 7.51 (d, J=9Hz, 1H), 7.82 (d, J=6Hz, 2H),
8.71 (d, J=6Hz, 2H).
元素分析 C22H25N03'HC1'0.6H20として
実測値 （％) C:66.34, H:6.84, N:3.45 計算値 (%) C:66.27, H: 6.88, N:3.51
実施例 1 2 9
7 - (3, 5—ジクロ口 _ 4—ピリジルァミノ力ルポニル） 一 4ーメトキシ- スピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロペンタン] (化合物 1 2 9)
参考例 4 8で得られた化合物 II a V (1.00g) を用い、 実施例 1と同様な方法 により、 化合物 1 2 9 (1.33g, 84¾) を淡黄色結晶として得た。
融点 156〜158で
N R(CDC13, δ, ppm) 1.80-2.29 (m, 8H), 3.20 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.58 (d, J=9Hz,
1H), 7.99 (d, J=9Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 9.42 (s, 1H).
IRCKBr, cm'') 1690, 1552, 1495, 1271.
MASS (m/e) 392 (M+)
元素分析 C19H18N203C12として
実測値 (%) C:58.06, H:4.56, N:6.94
計算値 （％) C:58.03,H:4.61, N:7.12
実施例 1 3 0
4ーメトキシ— 7 _ (4—ピリジルァミノカルボニル） —スピロ [2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 2， 1 ' ーシクロペンタン] 'メタンスルホン酸塩 （化合 物 1 3 0 )
参考例 4 8で得られた化合物 II a V (1.00g) を用い、 実施例 6と同様な方法 により、 4—メトキシ— 7— （4一ピリジルァミノカルボニル） ースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (0.88 & 63¾) を淡黄 色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 0と同様の方法によりメタンスルホ ン酸塩化し、 化合物 1 3 0を得た。
融点 164で （分解）
NMR(DMS0-d6, <5, ppm) 1.75-1.88 (m, 6H), 2. 10-2.22 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.76 (d, J=9Hz, IH), 7.72 (d, J=9Hz, IH), 8.13(d, J=7Hz, IH), 8.75 (d, J=7Hz, IH), 10.5 (s, IH).
IR(KBr, cm-1) 1693, 1612, 1512， 1267.
MASS (m/e)324(M+)
元素分析 C19H2oN203'CH3S03H'0.3H20 として
実測値 （％) C:56.45, H:5.78, N:6.52
計算値 (%) C:58.41, H: 5.82, N:6.58
実施例 1 3 1
7— [2 - (3， 5—ジクロ口— 4—ピリジル） ェテニル] 一 4ーメトキシー スピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 1 3 1)
(工程 A) 7 - [2 - (3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル） 一 1ーヒドロキシ ェチル] —4—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一 シクロペンタン] (化合物 1 3 l a)
参考例 47で得られた化合物 II a u (1.00g) を用い、 実施例 45工程 Aと同 様な方法により、 化合物 1 3 l a (1.32 & 78¾) を淡黄色結晶として得た。
NMRCCDC13, δ , ppm) 1.70-2.20 (m, 8H), 2.91 (d, J=9Hz, IH), 3. ll(s, 2H),
3.25 (dd, J=5, 13Hz, IH), 3.61 (dd, J=9, 13Hz, IH), 3.82 (s, 3H), 4.94-5.03 (m, IH), 6.35 (d, J=9Hz, IH), 6.98 (d, J=9Hz, IH), 8.43 (s, IH).
MASS (m/e) (M+) 393
(工程 B) (化合物 1 3 1)
工程 Aで得られた化合物 1 3 1 a (0.66g) を用い、 実施例 6 7と同様な方法 により、 化合物 1 3 1 (0.55g, 87¾) を黄色結晶として得た。
融点 99〜101
NMRCCDC' , <5, ppm) 1.65-2.20 (m, 8H), 3.11 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.38 (d, J=9Hz, IH), 7.13(d, J=9Hz, IH), 7.45 (d, J=17Hz, IH), 7.50 (d, J=17Hz, IH), 8.43 (s, 2H). IR(KBr, cm—1) 1612, 1556, 1500, 1232.
MASS (m/e) 375 (M+)
元素分析 （：201119^2(：12として
実測値 （％) C:64.14, H:5.19, N:3.57
計算値 (%) C:63.84,H:5.09, N:3.72
実施例 1 32
7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） — 1一才キソェチル] 一 4一 メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペン夕 ン] (化合物 1 32)
実施例 1 3 1工程 Aで得られた化合物 1 3 1 a (0.66g) を用い、 実施例 9 5 と同様な方法により、 化合物 1 3 2 (0.23g, 35¾) を白色結晶として得た。
融点 70〜72°C
NMR(CDC13, ^.ppm) 1.78-2.24 (m, 8H), 3.16(s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.63 (s, 2H),
6.51 (d, J=9Hz, 1H), 7.82 (d, J=9Hz, 1H), 8.49 (s, 2H) .
IRCKBr, cm—1) 1668, 1427, 1297, 1093.
MASS (m/e) 391 (M+)
元素分析 C2OH19N03Cl2として
実測値 （％) C:61.30, H:4.84, N:3.41
計算値 （％) C:61.24, H:4.88, N:3.57
実施例 133
4—メトキシ— 7— [1—ォキソ一2— （4—ピリジル） ェチル] ースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 1 33) 参考例 49で得られた化合物 II aw (0.86g) を用い、 実施例 9 8と同様な方 法により、 化合物 1 33 (0.42 & 40¾) を白色結晶として得た。
融点 i01〜103°C
NMRCCDC , <5, ppm) 1.73-2.17(m, 8H), 3.11 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 6.49 (d, J=9Hz, 1H), 7.17-7.19(m, 2H), 7.81 (d, J=9Hz, 1H), 8.50-8.53 (m, 2H).
IR(KBr, cm—1) 1680, 1612, 1430, 1248.
MASS (m/e) 323 (M+)
元素分析 C2oH21N03として
実測値 （％) C:74.63, H: 6.68, N:4.26
計算値 (%) C:74.28, H:6.54, N:4.33
実施例 134
7— （3， 5—ジクロ口— 4一ピリジルァミノ力ルポニル） 一 4—メトキシ— スピロ [1, 3—ベンゾジォキソールー 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 134)
参考例 52で得られた化合物 II a z (0.70g) を用い、 実施例 1と同様な方法 により、 化合物 134 (0.73g, 66¾) を白色結晶として得た。
融点 168〜170で
NMR(CDC13, δ,ρριη) 1.84-1.96 (m, 4H), 2.24-2.31 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 6.67 (d,
J=9Hz, 1H), 7.60 (d, J=9Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.78 (s, 1H).
IRCKBr, cm—1) 1689, 1641, 1490, 1286.
MASS (m/e) 394 (Mつ
元素分析 C18H16N204C12として
実測値 （％) C:54.57, H:4.05, N:6.95
計算値 （％) C:54.70, H:4.08, N:7.09
実施例 135
4ーメトキシ一 7- (4—ピリジルァミノ力ルポ二ル） 一スピロ [1, 3—ベ ンゾジォキソ一ルー 2, 1， ーシクロペンタン] 'メタンスルホン酸塩 （化合物 135)
参考例 52で得られた化合物 II a z (0.84g) を用い、 実施例 6と同様な方法 により、 4ーメ卜キシ— 7— （4一ピリジルァミノカルボニル） —スピロ [1，
58- 3—ベンゾジォキソール— 2 , 1， —シクロペンタン] (0.34g， 31¾) を淡黄色 結晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 0と同様の方法によりメタンスルホン 酸塩化し、 化合物 1 3 5を得た。
融点 133〜134で
NMR(DMS0-d6, (5,ppm) 1.77-1.83 (m, 4H), 2.06-2.22 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 3.90
(s，3H), 6.84 (d, J=9Hz, 1H), 7.36 (d, J=9Hz, 1H), 8.18(d, J=7Hz, 2H), 8.73 (d,
J=7Hz, 2H), 10.9(s, 1H).
IR(KBr, cm—') 1637, 1508, 1280, 1120.
MASS (m/e) 326 (M+)
元素分析 C,8Hi8N204 -CH3S03H-0.3H20 として
実測値 （％) C:53.34, H:5.20, N:6.58
計算値 （％) C:53.34, H:5.32, N:6.55
実施例 1 36
4ーメトキシ— 7— [2 - (4一ピリジル） ェチル] ースピロ [ 1, 3—ベン ゾジォキソールー 2, 1 ' —シクロペンタン] ·塩酸塩 （化合物 1 36) 実施例 1 3 8で得られた化合物 1 38 (0.86g) を用い、 実施例 1 20と同様 な方法により、 4ーメトキシ— 7— [2 - (4一ピリジル） ェチル] ースピロ
[ 1, 3—べンゾジォキソール一 2， 1， 一シクロペンタン] (0.078g， 99¾)を 淡黄色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸塩化 し、 化合物 1 3 6を得た。
融点 160〜162*C
NMR(DMS0-d6, δ,ρριη) 1.71-2.01 (m, 8H), 2.89 (t, J=7Hz, 2H), 3.15 (t, J=7Hz,
2H), 3.75 (s, 3H), 6.51 (d, J=9Hz, 1H), 6.61 (d, J=9Hz, 1H), 7.83 (d, J=6Hz, 2H),
8.79 (d, J=6Hz, 2H).
IR(KBr, cm-1) 1640, 1508, 1456, 1333
MASS (m/e) 311 (M+) 元素分析 CI 9H21N03'HC1'0.2H20として
実測値 ( ) C:64.82, H:6.35, N:3.82
計算値 ( ) C: 64.93, H: 6.42, N: 3.99
実施例 1 3 7
4—メトキシー 7— [ 1一フエニル— 2— （4一ピリジル） ェチル] —スピロ
[ 1 , 3—ベンゾジォキソールー 2, 1， ーシクロペンタン] ·塩酸塩 （化合物 1 3 7)
実施例 1 3 9で得られる化合物 1 3 9 (0.76g) を用い、 実施例 1 2 0と同様 な方法により、 4ーメトキシー 7— [ 1一フエ二ルー 2— (4—ピリジル） ェチ ル] ースピロ [ 1 , 3—ベンゾジォキソールー 2, 1， ーシクロペンタン]
(0.75g, 98¾) を淡黄色油状物として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の 方法により塩酸塩化し、 化合物 1 3 7を得た。
融点 179〜182で
NMR(DMS0-d6, (5, ppm) 1.75-2.00 (m, 8H), 3.64-3.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H),
4.48 (t, J=8Hz, 1H), 6.51 (d, J=9Hz, 1H), 6.76 (d, J=9Hz, 1H), 7.16-7.38 (m, 5H),
7.84 (d, J=5Hz, 2H), 8.75 (d, J=5Hz, 2H).
IRCKBr, cm"1) 1645, 1633, 1504.
MASS (m/e) (M+)387
元素分析 CZ5H25N03'HC1'0.3H20として
実測値 (%) C:70.07, H:6.23, N:3.17
計算値 (%) C:69.94, H:6.24, N:3.26
実施例 1 3 8
7— [ 2— （3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） ェテニル] 一 4ーメトキシー スピロ [ 1 , 3—べンゾジォキソール— 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 1 3 8)
(工程 A) 7— [2 - (3, 5—ジクロロー 4一ピリジル） — 1ーヒドロキシェ チル] 一 4ーメトキシースピロ [ 1， 3—ベンゾジォキソールー 2, 1， —シク 口ペンタン] (化合物 1 3 8 a)
参考例 5 0で得られた化合物 II a x (0.47g)を用い、 実施例 4 5工程 Aと同様 な方法により、 化合物 1 3 8 a (0.73 & 92¾) を淡黄色結晶として得た。
NMR(CDC13, δ, ppm) 1.75-2.15(m, 8H), 3.09 (d, J=6Hz, 1H), 3.31 (dd, J=6, 13Hz, 1H), 3.51 (dd, J=9, 13Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.09-5. 15(m, 1H), 6.46 (d, J=9Hz, 1H), 1H), 6.79 (d, J=9Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
MASS (m/e) 395 (M+)
工程 B (化合物 1 3 8)
工程 Aで得られた化合物 1 3 8 a (0.74g) を用い、 実施例 6 7と同様な方法 により、 化合物 1 3 8 (0.59g, 80¾) を黄色結晶として得た。
融点 100〜101*
NMR(CDC13, δ, ppm) 1.82-1.94 (m, 4H), 2. 14-2.26 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 6.51 (d, J=9Hz, 1H), 6.87 (d, J=9Hz, 1H), 7.30 (d, J=16Hz, 1H), 7.42 (d, J=16Hz, 1H), 8.45 (s, 2H).
IR(KBr, cm—') 1618, 1452, 1288, 1113.
MASS (m/e) 377 (M+)
元素分析 C,9H17N03C12として
実測値 (%) C:60.39, H:4.49, N:3.65
計算値 (%) C:60.33, H:4.53, N:3.70
実施例 139
4ーメトキシ— 7— [ 1一フエ二ルー 2— （4一ピリジル） ェテニル] ースピ 口 [ 1 , 3—ベンゾジォキソールー 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物
1 3 9)
(工程 A) 7— [ 1ーヒドロキシー 1—フエニル— 2— (4—ピリジル） ェチ ル] 一 4ーメトキシースピロ [ 1， 3—べンゾジォキソ一ルー 2， 1， ーシク
一 16 口ペンタン] (化合物 1 3 9 a)
参考例 5 3で得られた化合物 li b a (4.90g) を用い、 実施例 4 7工程 Aと同 様な方法により、 化合物 1 3 9 (5.34g, 84¾) を淡黄色結晶として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.69-2.10 (m, 8H), 3. 10 (s, 1H), 3.46 (d, J=12Hz, 1H), 3.69 (d, J=12Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.44 (d, J=9Hz, 1H), 6.71 (d, J=9Hz, 1H), 6.93 (d, J=6Hz, 2H), 7.22-7.39 (m, 5H), 8.37 (d, J=6Hz, 2H).
MASS (m/e) 403 (M+)
(工程 B) (化合物 1 3 9) (EZZ混合物）
工程 Aで得られた化合物 1 3 9 a (2.0g) を用い、 実施例 6 7と同様な方法に より、 化合物 1 3 9 (0.76 & 40¾) を淡黄色結晶として得た。
NMR(CDC , (5, ppm) 0.83-2.22 (m, 8H), 3.88 (s, 3HX0.75), 3.92(s, 3HX0.25), 6.39 (s, 2HX0.75), 6.49-6.53 (m, 2HX0.25), 6.79 (d, J=6Hz, 2HX0.75),
6.88 (s, 1HX0.25), 7.00(d, J=6Hz, 2HX0.25), 7.20 (s, 1HX0.75),
7. 15-7.38 (m, 5H), 8.31 (d, J=6Hz, 2HX0.75), 8.40 (d, J=6Hz, 2HX0.25).
MASS (m/e) 385 (M+)
実施例 1 4 0
7— [2 - (3, 5—ジクロ口— 4一ピリジル） — 1—ォキソェチル] 一 4一 メトキシースピロ [ 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 2, 1， 一シクロペンタン] (化合物 1 4 0)
実施例 1 3 8工程 Aで得られた化合物 1 3 8 a (1.50g) を用い、 実施例 9 5 と同様な方法により、 化合物 1 4 0 (0.77g, 52¾) を白色結晶として得た。 融点 110~112
NMRCCDC , (5, ppm) 1.83-1.96 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.61 (d, J=9Hz, 1H), 7.47 (d, J=9Hz, 1H), 8.50 (s, 2H).
IR(KBr,'cm— ') 1633, 1448, 1286, 1263.
MASS (m/e) 393 (M+) 元素分析 C19H17N04C12として
実測値 （％) C:58.05, H:4.32, N:3.52
計算値 （％) C:57.88, H:4.35, N:3.55
実施例 14 1
4—メトキシー 7— [ 1—ォキソ— 2— （4一ピリジル） ェチル] —スピロ [ 1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2, 1 ' —シクロペンタン] ·塩酸塩 （化合物 1 4 1)
参考例 5 1で得られた化合物 II a y (1.0g) を用い、 実施例 9 8と同様な方法 により、 4ーメトキシー 7— [ 1一ォキソ一 2— （4—ピリジル） ェチル] ース ピロ [ 1， 3—べンゾジォキソール— 2， 1， ーシクロペンタン] (0.33g, 27 を白色結晶として得た。 得られた結晶を実施例 5 1と同様の方法により塩酸 塩化し、 化合物 14 1を得だ。
融点 110〜111で
NMR(CDC , 5, pm) 1.75-1.88 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.82 (d, J=9Hz, 1H), 7.38 (d, J=9Hz, 1H), 7.92 (d, J=5Hz, 2H), 8.84 (d, J= 5Hz, 2H).
IR(KBr, cm—1) 1668, 1633, 1446, 1119.
実施例 142
7—メトキシ— 4— [2— （4—ピリジル） ェチニル] —スピロ [2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン— 2， 1 ' ーシクロペンタン] (化合物 142)
(工程 A) 6—プロモー 4一 [ 1， 2—ジブ口モー 2— （4一ピリジル） ェチ ル] - 7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シク 口ペンタン] (化合物 142 a)
実施例 74で得られた （E) — 7—メトキシー4一 [2 - (4一ピリジル） ェ テニル] ースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペン夕 ン] (0.18g) のジクロロメタン （15ml) 溶液に、 0°Cで臭素 （0.1ml) を滴下し、 同温で 30分撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル —へキサン = 1ノ 2) で精製することにより、 化合物 142 a (0.26 & 81.2¾) を淡黄色結晶とし て得た。
NMR(DMS0-d6; (5 , ppm) 1.50-2.15(m, 8H), 3.24 (d, J = 15.3Hz, 1H), 3.65 (d, J = 15.8Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.90 (d, J=ll.8Hz, 1H), 6.15 (d, J=12.3Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.67(d, J=5.9Hz, 2H), 8.69 (d, J=5.4Hz, 2H).
(工程 B) 6—プロモー 7—メトキシー 4一 [2 - (4—ピリジル） ェチニル ] ースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 142 b)
工程 Aで得られた化合物 142 a (0.25g) の THF(9ml) 溶液に、 0* で力リウ ム t e r t—ブトキシド （0.15g) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を水 にあけ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル Zn—へキサン = 1Z1) で精製することにより、 化合 物 142 b (0.12g, 68.2 を淡黄色結晶として得た。
NMR(DMS0-d6; (5 , ppm) 1.70-1.95 (m, 6H), 2.05-2.25 (m, 2H), 3.32 (s, 2H),
3.88 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.4Hz, 2H), 8.60 (d, J=5.4Hz, 2H).
MASS (m/e) 383, 385 (M+).
(工程 C) (化合物 142)
アルゴン雰囲気下、 工程 Bで得られた化合物 1 42 b (0. lg) の THF溶液
(2.6ml)を- 78°Cに冷却した後、 n—ブチルリチウムへキサン溶液（1.7M) (0.2ml) を滴下した。 同温で 1時間撹拌した後、 反応液に 1 N塩酸を滴下して pH 7とし、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に少量の水を加え、 エーテルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル —へキサン = 1 / 2) で精製することにより、 化合物 1 4 2 (0.014g, Π.4%)を淡黄色結晶として 得た。
融点 128〜131°C
NMR(DMS0-d6; 5, ppm) 1.42 (s, 6H), 3. 15(s， 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.94 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H).
IR(KBr, cm- 1) 2216, 1589, 1506.
MASS(m/e) 305 (M+ ).
実施例 1 4 3
7—メトキシ— 4一 [ 1 —ォキソ一 2— （N—ォキソ一 4一ピリジル） ェチ ル] —スピロ [ 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロペンタン] (化合物 1 4 3)
実施例 1 0 0で得られる、 7—メトキシ— 4一 [ 1一ォキソ— 2— （4一ピリ ジル） ェチル] ースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロべ ンタン] (0.27g) のジクロロメタン （8.3ml)溶液に、 0°Cで m—クロ口過安息 香酸 （0.72g) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム メタノール == 1 5/ 1 ) で精製することにより、 化合物 1 4 3 (0.07g, 24.85 を淡黄色結晶として得た 。
NMR(DMS0-d6; <5, pm) 1.72-1.91 (m, 6H), 2. 10-2.16(m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)， 4.24 (s, 2H), 6.81 (d, J=8.6Hz, 2H), 7. 18(d, J=6.9Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6Hz, 1H)， 8.20 (d. J=6.9Hz, 2H).
MASS (m/e) 339 (M+ ).
実施例 1 44
7—メトキシ— 4— [4— (メトキシカルボニル） フエニル] —スピロ [ 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロペンタン] (化合物 1 44)
(工程 A) 7—メトキシ一 4一'トリプチルス夕二ルースピロ [2 , 3—ジヒド 口べンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 1 44 a)
アルゴン雰囲気下、 参考例 1工程 Cで得られる化合物 Il a— c (2. Og)の THF溶 液（80ml)を- 78°Cに冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液 （1.70M) (5.0ml)を 滴下した。 同温で 1時間撹拌した後、 クロロトリブチルスズ（2. lml)を滴下し、 室温で 2時間、 6 0°Cで 1時間撹拌した。 溶媒を留去後、 減圧乾燥し粗製の目的 物を得た。 このものは精製せず直ちに次の工程に使用した。
(工程 B) (化合物 1 44)
4一ブロモ安息香酸メチル （1.67g) 、 酢酸パラジウム （0. 18g) 、 炭酸ナトリ ゥム（2.10g)、 ジメチルホルムアミド（DMF) (70ml)の混合物に工程 Aで得られた化 合物 1 44 aの DMF溶液（30ml)を加え、 8 0 °Cで 1時間撹拌した。 反応液に少量 の水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル へキサン == 1 /2 0) で精製することにより、 化合物 1 44 (1.35g, 55.6 ) を無色結晶として得た。
融点 116〜122°C
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.42 (s, 6H), 3. 15(s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),
6.94 (s, 2H)， 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.99 (d, J=8.4Hz， 2H) .
IR(KBr， cm"1) 1720, 1606.
MASS (m/e) 312 (M+).
元素分析 C19H2O04として
実測値 （％) C:73.19， H:6.58, N:0.12
計算値 (%) C:73.06, H:6.45, N:0.00.
実施例 1 4 5
4— (4—カルボキシフエニル） 一 7—メトキシースピロ [ 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン— 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物 1 4 5)
実施例 1 44で得られた化合物 1 44 (1.0g)、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 (8. Oral), およびエタノール（40ml)の混合物を室温で 4時間攪拌した。 溶媒を留 去した残渣に水を加えて溶解した。 濃塩酸を滴下して生成した析出物を瀘取、 水 で洗浄し、 乾燥することにより化合物 1 4 5 (0.82g, 85.9%) を白色結晶として 得た。
融点 249〜252で
NMR(DMS0-d6; <5, ppm) 1.42 (s, 6H), 3. 15(s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.94 (s, 2H),
7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.98 (d, J=7.9Hz, 2H), 12.94(brs, 1H).
IR(KBr, cm"1) 1681, 1606.
MASS (m/e) 298 (M+).
元素分析 C1 BH1804として
実測値 (%) C:72.51,H:6.18, N:0.15
計算値 (%) C:72.47, H:6.08, N:0.00.
実施例 1 4 6
7—メトキシ— 4— [3 - (メトキシカルポニル） フエニル] ースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物 1 4 6)
4—ブロモ安息香酸メチル （1.67g) 、 酢酸パラジウム （0. 18g) 、 炭酸ナト リウム （2. 10g) 、 ジメチルホルムアミド（DMF) (70ml)の混合物に実施例 1 44ェ 程 Aで得られた化合物 1 44 aの DMF溶液（30ml)を加え、 80°Cで 1時間撹拌した。 反応液に少量の水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン = 1 2 0) で精製す ることにより、 化合物 1 4 6 (1.69g, 69.5%) を淡黄色結晶として得た。
融点 89〜91で
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.42 (s, 6H), 3. 12 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
67- 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.4Hz, 1H), 7.76 (dd,
7.76 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 7.91 (d， J=7.4Hz, 1H), 7.99 (d, J = l.5Hz, 1H).
IR(KBr, cm"1) 1716.
MASS (m/e) 312(M+).
実施例 1 4 7
4一 （3—カルボキシフエニル） 一 7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン— 2， 1 ' —シクロペンタン] (化合物 1 4 7)
実施例 1 4 6で得られた化合物 1 4 6 (1.3g)、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (10.4ml), およびエタノール（50ml)の混合物を室温で 3時間攪拌した。 溶媒を留 去した残渣に水を加えて溶解した。 濃塩酸を滴下して生成した析出物を瀘取、 水 で洗浄し、 乾燥することにより化合物 1 4 7 (1. 15g, 92.7¾) を白色結晶として 得た。
融点 220~225°C
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.42 (s, 6H), 3. 12(s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.90 (d, J=8.4Hz,
1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.4Hz, 1H), 7.72 (dd, J=6.4, 1.5Hz, 1H),
7.89 (dd, J=6.4, 1.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=l.5Hz, 1H), 13. 17(brs, 1H).
IR(KBr, cm"1) 1683.
MASS (m/e) 298 (M+).
元素分析 C18H1B04として
実測値 （％) C:72.21, H:6.02, N:0.05
計算値 ( ) C:72.47, H:6.08, N:0.00
MASS (m/e) 325 (M+)
元素分析 C19H19N04'HC1'0.1H20 として
実測値 (%) C:62.62, 11:5.72, N:3.91
計算値'（％) C:62.76, H:5.60, N:3.85
参考例 1 7—メトキシ— 2, 2—ジメチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 4一カル ポアルデヒド （化合物 II a)
(工程 A) 2— （2—メチル— 2—プロペン一 1—ィルォキシ） 一 4—ブロモ ァニソール （化合物 II a— a)
5—ブロモ— 2—メトキシフエノール （17.8g) 、 3—クロロー 2—メチル— 1一プロペン （13.0ml) 、 炭酸カリウム （18.2g) および DMF(150ml)の混合物を 80°Cで 2時間撹拌した。 トルエンで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒留去することにより、 化合物 II a— a (22.2g， 98.4%) を無色油状物として得た。
NMR(D S0-d6 ； δ , ppm) 1.76 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.41Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H).
(工程 B) 3—プロモー 6—メトキシ— 2— (2—メチルー 2—プロペン一 1 一ィル） フエノール （化合物 II a— b)
工程 Aで得られた化合物 II a— a (22.2g)を 1一メチルピロリジノン（50ml)に 溶解し、 180 で 5時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム） で精製することにより、 化合物 Il a— b (19.6g, 88.5¾)を無色油状物質として得た。
NMR(DMS0-d6 ； <5, ppm)l.74 (s, 3H), 3.37 (s, 2H)， 3.79 (s, 3H)， 4.31 (s， 1H), 4.68 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.58Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.91Hz' 1H).
(工程 C) 4—プロモー 7—メトキシー 2, 2—ジメチル— 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン （化合物 II a— c)
工程 Bで得られた化合物 II a— b (19.6g)を 88 ギ酸（80ml)に溶解し、 室温で 2 4時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 トルエンで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製することによ り、 化合物 II a— c (16.3g, 83.3¾) を油状物質として得た。
NMR(DMS0-d6; <5,ppm)l.43 (s, 6H), 2.99 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.79 (d, J=8.58Hz, 1H),
6.93 (d, J=8.57Hz, 1H).
MASS (m/z) 258, 256 (M+)
(工程 D) (化合物 II a)
アルゴン雰囲気下、 工程 Cで得られた化合物 Il a— c (20. Og)の THF溶液
(300ml)を- 78°Cに冷却した後、 ブチルリチウムへキサン溶液（1.69M) (50.6ml)を 滴下した。 徐々に昇温して- 20°Cで 1時間撹拌した後、 DMF(200ml)を滴下し、 室 温で 2時間撹拌した。 反応液に少量の水を加え、 ェ一テルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム へキサン =9 1) で精製することにより、 化合物 II a (7. llg, 44.3%)を無色結晶として得た。
NMR (DMS0-d6; δ, ppm)l.41 (s, 6H), 3.28 (s, 2H)， 3.8 (s, 3H), 7.04 (d, J=8.25Hz, 1H),
7.39 (d, J=8.24Hz, 1H), 9.85 (s, 1H).
MASS (m/z) 206, 191
参考例 2
2， 2—ジェチル— 7—メトキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 4—カル ボアルデヒド （化合物 lib)
(工程 A) 4—プロモー 2— (3—ォキソペンタン— 2—ィルォキシ） ァニソ —ル （化合物 lib— a)
5—ブロモ一 2—メトキシフエノール（50. Og), 2—ブロモ一 3—ペン夕ノン (68. lg)， 炭酸力リゥム（52.8g)および DMF (500ml)の混合物を 70 °Cで 2時間攪拌 した。 放冷後、 水を加えエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：クロ口ホルム = 1 : 1) にて精製し、 化合物 lib- a (86.8g, 94.0¾)を淡黄色油状物質として得た。 NMR(DMS0-d6; δ, PPm) 0.93 (t, 1=1.4Hz, 3H ), 1.39 (d, J=6.9Hz, 3H),
2.47-2.75 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.92 (q, J=6.9Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.9Hz, 1H),
7.00 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H).
MASS (m/e) 287(M+), 285.
(工程 B) 4—プロモー 2— (3—メチレンペンタン— 2—ィルォキシ） ァニ ソール （化合物 lib— b)
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（308. lg)を THF11に懸濁し、 氷冷下 t-ブトキシカリウム（92.4g)を加え、 氷冷下、 1時間攪拌した。 この懸濁液に、 工程 Aで得られた化合物 lib— a (86.0g)の THF(500ml)溶液を氷冷下、 滴下し、 2時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン： クロ口ホルム = 1 ： 1) にて精製し、 · 化合物 II b— b (74.8g, 87.9 )を淡 黄色油状物質として得た。
NMR(DMS0-d6; 5, ppm) 1.00 (t, J=7.4Hz, 3H ), 1.37 (d, J=6.4Hz, 3H),
2.04(i, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.84-4.91 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 5.05 (s, 1H),
6.90 (d, J=7.4Hz, 1H) , 7.02-7.05 (m, 2H) .
MASS (m/e) 286, 284 (M+)
(工程 C) 3—プロモー 2— （2—ェチル— 2—ブテン _ 1—ィル） 一 6—メ トキシフエノール （化合物 lib— c)
工程 Bで得られた化合物 II b - b (62.0g)を 1一メチルピロリジノン（68ml)に 溶解し、 170°Cにて 2時間攪拌した。 放冷後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去し、 化合物 lib— c (73.9g)を粗精製の淡黄色油状物として得た。
NMR(D S0-d6; <5>ppm) 0.99 (t, J=7.4Hz, 3H ), 1.48 (d, J=6.9Hz, 3H), 2.04 (q, J=
7.4Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 4.71 (q, J=6.9Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.9Hz, 1H),
6.98 (d, J=8.91Hz, 1H), 8.86(brs, 1H). MASS (m/e) 286， 284 (M+)
(工程 D) 4—ブロモ— 2， 2—ジェチル— 7—メトキシ— 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン （化合物 lib— d)
工程 Cで得られた化合物 11 b-c (73.9g)をメタノ一ル 740mlに溶解し、 氷冷下、 硫酸（74ml)を滴下し、 3時間加熱還流した。 放冷後濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 8 ： 1) にて精製し、 化合物 lib— d (70.9g, 化合物 lib— より 83.0 ) を淡黄色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6) δ,ρριη) 0.86 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.69 (q, J=7.4Hz, 4H), 2.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.77 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H).
(工程 E) 2, 2—ジェチルー 7—メトキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン 一 4一力ルポアルデヒド （化合物 lib)
アルゴン雰囲気下、 工程 Dで得られた化合物 lib— d (61.6g)の THF溶液
(600ml)を- 78°Cに冷却した後、 n—ブチルリチウム （1.69Mへキサン溶液、
197ml) を滴下して、 同温で 2時間撹拌した。 反応液に DMF(37nil)を加え、 室温で 2時間撹拌した後、 反応液に少量の水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン = 1Z5) にて精製 し、 化合物 II b (43.6g、 86.0¾)を無色結晶として得た。
NMR(DMS0-d6, δ,ρρπι) 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.70 (q, J=7.4Hz, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.03 (d, J=8.4Hz, lh), 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.88 (s, 1H).
MASS (m/e) 234 (M+), 205.
参考例 3
7—メトキシースピロ [ 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロべ ン夕ン] 一 4_力ルポアルデヒド （化合物 li e) (工程 A) 4—ブロモ— 2— （2—ォキソシクロペンチルォキシ） ァニソール (化合物 lie— a)
5—ブロモ一 2—メトキシフェノール（120.0g)> 2—クロロー 1—シクロペン 夕ノン（100.0g)、 炭酸力リゥム（163.3g)および DMFU.21)の混合物を 70でで 3時 間攪拌した。 放冷後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) にて精製し、 化合 物 II c一 a (141.43g, 83.9%)を淡黄色油状物質として得た。
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.78-1.99 (m, 3H), 2.21-2.40 (m, 3H), 3.74 (s, 3H),
4.95(t, J=7.9Hz， 1H), 6.92 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.0Hz, 9.4Hz， 1H), 7.22 (d, J=2.0Hz, 1H).
MASS (m/z) 286, 284 (M+)
(工程 B) 4—ブロモ—2— (2—メチレンシクロペンチルォキシ） ァニソ一 ル （化合物 II c - b)
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（510.3g)を THF2.51に懸濁し、 氷冷 下 t-ブトキシカリウム（153. lg)を加え、 氷冷下、 3時間攪拌した。 この懸濁液 に、 工程 Aで得られた化合物 lid— a (141.43g)の THF(1.01)溶液を氷冷下、 滴下 し、 1時間攪拌した。 水を加え、 エーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：クロ口ホルム = 1 ： 1) にて精製し、 化合物 II c一 b (108.4g, 70.7¾)を 淡黄色油状物質として得た。
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.66-1.98(m, 4H), 2.21-2.42 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.01-
5.05 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.08 (dd, J=l.0Hz, 8.6Hz, 1H), 7.22 (d, J= 1.0Hz, 1H).
MASS (m/e) 284, 282 (M+)
(工程 C) 3—プロモー 2— [ (2—シクロペンテン— 1—ィル） メチル] 一 6—メトキシフエノール （化合物 lie— c)
工程 Bで得られた化合物 II c一 b (108.4g)を 1—メチルピロリジノン（110ml) に溶解し、 170°Cにて 3時間攪拌した。 放冷後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去し、 化合物 lie _c (129.7g)を粗精製の淡黄色油状物として得た。
N R(DMS0-d6; <5, ppm) 1.78 (m, 2H), 2.19-2 .25 (m, 4H), 3.43 (s, 2H),
3.78 (s, 3H)， 5.06(t, J=2.0Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.9, 1H), 6.99 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
MASS (m/e) 285, 283 (M+)
(工程 D) 4—プロモー 7—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン— 2， 1 ' ーシクロペンタン] (化合物 lie一 d)
工程 Cで得られた化合物 lie—c (129.7g) をメタノール 1.31に溶解し、 氷冷 下、 硫酸 （130ml) を滴下し、 3時間加熱還流した。 放冷後濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) にて精製し、 化 合物 lie一 d (102.7g,化合物 II d— bより 94.7%) を淡黄色結晶として得た。 融点 45〜47°C
NMR(DMS0-d6; (5, ppm) 1.71-1.80 (m, 6H), 1.96-2.01 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H).
MASS (m/e) 285, 283 (M+)
(工程 E) (化合物 lie)
アルゴン雰囲気下、 工程 Dで得られた化合物 lie—d (102.7g)の THF溶液 (700ml)を- 78°Cに冷却した後、 n—ブチルリチウム （1.56Mへキサン溶液、 360ml) 'を滴下して、 同温で 1時間撹拌した。 反応液に DMF(62ml)を加え、 同温で 2時間撹拌した後、 反応液に少量の水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、 化合物 lie (77.4g, 91.9¾)を無色結晶として得た。
融点 50~52"C
NMR(DMS0-d6; (5, ρρι) 1.75-1.86 (m, 6H), 1.92-2.02 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.88 (s, 1H).
MASS (m/e) 232 (M+)
参考例 4
7—メトキシースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， 一シクロへ キサン] 一 4一カルボアルデヒド （化合物 lid)
(工程 A) 4—プロモー 2— （2—ォキソシクロへキシルォキシ） ァニソール (化合物 Π d— a)
5—ブロモー 2—メトキシフエノール （120.0g) 、 2—クロ口一 1—シクロへ キサノン （108.0g)、 炭酸カリウム（163.3g)および DMF(1.21)の混合物を 70°Cで 3 時間攪拌した。 放冷後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) にて精製し、 化 合物 II d - a (138.5g, 78.3%)を淡黄色結晶として得た。
融点 71~73で
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 1.54-2.02 (m, 5H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.50-2.73 ( , 1H),
3.75 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.5Hz, 1H),
7.04 (dd, J=8.4, 2. OHz, 1H).
MASS (m/e) 300, 298 (M+), 204, 202
(工程 B) 4—ブロモ—2— （2—メチレンシクロへキシルォキシ） ァニソ一 ル （化合物 II d - b)
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（476.0g)を THF1.31に懸濁し、 氷冷 下 t-ブトキシカリウム （143. Og) を加え、 氷冷下、 3時間攙拌した。 この懸濁 液に、 工程 Aで得られた化合物 lid— a (138.5g) の THF (1.01)溶液を氷冷下滴 下し、 室温で 1時間攪拌した。 水を加え、 エーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：クロ口ホルム = 1 ： 1) にて精製し、 化合物 lid— b
(133.7g, 97.3¾)を淡黄色油状物質として得た。
NMR(DMSO-di,; <5, ppm) 1.44-1.89 (m, 6H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.76 (t, J= 0Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H),
7.05 (dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H)， 7.08 (d, J=2.5Hz, 1H).
MASS (m/e) 298, 296 (M+), 204, 202
(工程 C) 3—ブロモ— 2— [ (2—シクロへキセン— 1一ィル） メチル] 一 6—メトキシフエノール （化合物 lid— c)
工程 Bで得られた化合物 Π d— b (133.7g)を 1一メチルピロリジノン（160ml) に溶解し、 1 70°Cにて 2時間攪拌した。 放冷後、 飽和食塩水を加え、 齚酸エヂ ルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去し、 化合物 lid— c (169.5g)を粗精製の淡黄色油状物として得た。
N RCDMSO-di,; δ , ppm) 1.44-1.59 (m, 4H), 1.87-1.99 (m, 4H), 3.31 (s, 2H),
3.79 (s, 3H), 5.05 (t, J. =1.5Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.9Hz, 1H),
8.85 (s, 1H).
MASS (m/e) 298, 296 (M+), 217, 215.
(工程 D) 4—プロモー 7—メトキシースピロ [2， 3—ジヒドロベンゾフラ ン— 2, 1 ' —シクロへキサン] (化合物 lid— d)
工程 Cで得られた化合物 II d— c (169.5g)をメタノール 1.41に溶解し、 氷冷下、 硫酸（170ml)を滴下し、 2時間加熱還流した。 放冷後濃縮し、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) にて精製し、 化合物 II d-d (127.8g, 化合物 lid— bより 95.6« を燈黄色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6; δ, ppm)l.43-1.50 (m, 4H), 1 .65-1.77 (m, 6H), 2.94 (s， 2H), 3.74 (s, 3H), 6.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H).
MASS (m/e) 298, 296 (M+), 217, 215.
(工程 E) (化合物 lid)
アルゴン雰囲気下、 工程 Dで得られた化合物 II d - d (100.0g)の THF溶液
(1.01)を- 78°Cに冷却した後、 n_ブチルリチウム （1.70Mへキサン溶液、 307ml) を滴下して、 同温で 1時間撹拌した。 反応液に DMF (60ml)を加え、 同温で 2時間 撹拌した後、 反応液に少量の水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =6 1) にて精製し、 化 合物 lid (78.9g, 95.1%) を無色結晶として得た。
NMR(DMSO-dt,; (5, ppm) 1.30-1.61 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 6H), 3.25 (s, 2H),
3.87 (s, 3H)， 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H) , 9.87 (s, 1H) .
MASS (m/e) 246 (M+)
参考例 5
(土） 一 7—メトキシー 3—メチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 4—力 ルポアルデヒド （化合物 lie)
(工程 A) 3—ァリルォキシ一 2—ブロモ—4ーメトキシベンズアルデヒド (化合物 lie— a)
2—プロモー 3—ヒドロキシー 4ーメトキシベンズアルデヒド（1.68g)を DMF (17ml)に溶解し、 氷冷下水素化ナトリウム（0.209g)を加え、 30分間撹拌した。 ァ リルブロミド（0.944ml)を加え、 さらに 60°Cで 1時間撹拌した。 放冷後、 水を加 え、 析出した固体を濾取した。 得られた粗結晶をイソプロパノールから再結晶す ることにより、 化合物 lie— a (1.30g, 66¾) を得た。 融点 75〜78°C
NMR(CDC13 ； δ , ppm) 3.96 (s, 3H), 4.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 5.19-5.50 (m, 2H),
6.02-6.27 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.3Hz, 1H), 10.27(s, 1H). (工程 B) (化合物 lie) "
工程 Aで得られた化合物 II e— a (0.436g)、 トリプチル錫ヒドリド（0.519ml) およびァゾビスイソプチロニトリル （AIBN) (26.4mg) の混合物を 5時間加熱還 流した。 さらに、 トリプチル錫ヒドリド （1.3ml) および AIBN(52mg)を加え、 一 晚加熱還流した。 放冷後、 エーテルおよび 50 F水溶液を加え、 室温で 5時間撹 拌した。 不溶物を濾去し、 濾液をエーテルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエンノ酢 酸ェチル =20/1) で精製することにより、 化合物 lie (0.184g， 60 )を油状 物質として得た。
NMR(CDC13 ； δ , ppm) 1.31 (d, J=7.2Hz, 3H), 3.86-4.07 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.40 (dd, J=8.8, 4.5Hz, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 6.89 (d, J=9.0Hz, 1H),
7.36 (d, J=9.0Hz, 1H), 9.91 (s, 1H).
参考例 6
7—メトキシ— 2— (4—ピリジル） ベンゾフラン一 4—カルボアルデヒド (化合物 II f)
(工程 A) 7—メトキシー 2— （4一ピリジル） ベンゾフラン （化合物 II f 一 a)
出発物質であるオルトバニリン （93.0g)と 4一ピコニルク口リド塩酸塩（100g) を DMF(1200ml)に溶かし、 これに炭酸カリウム（337g)、 ヨウ化カリウム（30g)を加 え、 攪拌しながら 24時間還流した。 反応液をセライト濾過した後、 減圧下溶媒 留去し、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 さらにジェチルエーテ ルで洗浄することで化合物 II f — a (26.7g, 19.4¾) を淡黄色針状晶として得た c NMR(CDC13; (5, ppm) 4.04 (s, 3H), 6.84 (dd, J=2Hz, 7Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.70 (d, J=6Hz, 2H), 8.65 (d, J=6Hz, 2H).
MASS (m/e) 225 (M+).
(工程 B) (化合物 II f)
工程 Aで得られた化合物 11 f - a (3.70g)を窒素気流下、 ジクロロメタン
(60ml)に溶かし、 -10 で攪拌し、 これにジクロロメタン（10ml)に溶かした四塩 化チタン（4· 00ml)を同温度で 5分間かけて滴下した。 続いてジク口ロメチルメチ ルエーテル （1.60ml) を同温度で加えた後、 室温に昇温し 20分間攪拌した。 反 応液を水酸化カリウム （~10g)を溶かした氷水にあけ、 しばらく攪拌した後、 セ ライト濾過した。 瀘液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 化合物 II f
(2.60g, 62.9S を白色固体として得た。
融点 178〜179。C
NMRCCDC ; (5, ppm) 4.15 (s, 3H), 6.96 (d, J=8Hz, 1H), 7.72 (d, J=8Hz, 1H),
7.78 (d, J=6Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.72 (d, J=6Hz, 2H), 10.06 (s, 1H).
MASS (m/e) 252 (M+ - 1), 224.
IR(KBr, cm-1) 1670, 1606, 1573.
参考例 7
7—メトキシー 2— (2—ピリジル） ベンゾフラン一 4一力ルポアルデ hド (化合物 II g)
(工程 A) 7—メトキシ— 2— (2—ピリジル） ベンゾフラン （化合物
Ilg- a)
オルトバニリン （10.0g) 、 及び 4一ピコリルクロリド塩酸塩のかわりに 2— ピコリルクロリド塩酸塩 （11.0g) を用い、 参考例 6の工程 Aと同様な方法によ り化合物 Ilg— a (4.23g, 26.5¾) を無色針状晶として得た。
NMR(CDC13; (5,ppm) 4.03 (s, 3H), 6.84 (dd, J = lHz, 8Hz, 1H), 7.18(dd, J=8Hz, 8Hz,
1H), 7.23(ddd, J = lHz, 5Hz, 8Hz, 1H), 7.25 (dd, J=lHz, 8Hz, 1H), 7.45 (s, 1H),
7.76(ddd, J=2H z， 8Hz, 8Hz, 1H), 7.98(ddd, J = lHz, 1Hz, 8Hz, 1H),
8.65(ddd, J=lHz, 2Hz, 5Hz, 1H).
MASS (m/e) 225 (M+).
(工程 B) (化合物 Ilg)
工程 Aで得られた化合物 II g - a (5. OOg)を用いて、 参考例 6工程 Bと同様な 方法で化合物 II g (3.81g, 67.8%)を白色固体として得た。
融点 143〜144°C
NMR(CDC13; (5, ppm) 4.11 (s, 3H), 6.92 (d, J=9Hz, 1H), 7.27 (dd, J=6Hz, 8Hz, 1H),
7.72 (d, J=9Hz, 1H), 7.79(ddd, J=2Hz, 8Hz, 8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.72 (dd, J=2Hz, 6Hz, 1H), 10.09(s, 1H).
MASS (m/e) 253(M+), 252.
IR(KBr、 cm-1) 1670, 1575, 1475, 1309.
参考例 8
7—メトキシー 2—フエ二ルペンゾフラン一 4—カルボアルデヒド（化合物 II h)
(工程 A) 7—メトキシー 2— (4—ニトロフエニル） ベンゾフラン （化合物 Ilh - a)
オル卜バニリン （50· 0g) 、 及び 4一ピコリルクロリド塩酸塩のかわりに 4二 トロべンジルクロリド （59.0g) を用い、 参考例 6の工程 Aと同様な方法により 化合物 Ilh— a (53.0g, 59.8¾) を黄色固体として得た。
NMR(CDC13; δ, ppm) 4.03 (s, 3H), 6.89 (dd, J=2Hz, 8Hz, .lH), 7.1-7.3(m, 3H),
8.00 (d， J=9Hz, 2H)， 8.29 (d, J=9Hz, 2H) .
MASS (m/e) 269 (M+), 239, 223. (工程 B) 7—メ卜キシー 2—フエ二ルペンゾフラン （化合物 Ilh— >)
工程 Aで得られた化合物 I Ih- a (26. Og)をェタノール（400ml) Z蒸留水（40ml) に溶かし、 還元鉄（26. Og)及び塩化鉄 （III) (1. 56g)を加えて 2時間環流した。 反応液をセライト濾過し、 濾液を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下、 溶媒留去した。 残渣をテトラヒド 口フラン（400ml)に溶かし、 これに 0°Cで撹拌しながら亜硝酸ナトリゥム（10g)及 び次亜リン酸 （32- 36¾水溶液、 400ml) を加えて 7時間撹拌した。 反応溶液に 1 N水酸化力リウム水 液を徐々に加えて液性を塩基性にした後、 ジクロロメタン で抽出して有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下、 溶媒留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精 製し、 化合物 Ilh— b (16.6g, 77.1%) を白色固体として得た。
NMR(CDC13; δ, ppm) 4.06 (s, 3H), 6.81 (dd, J=2Hz, 7Hz, 1H), 7.02 (s, 1H),
7.15(dd, J = 7Hz, 7Hz, 1H), 7.17(t, J=7Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2Hz, 7Hz, 1H),
7.44 (dd, J=7Hz, 8Hz, 2H), 7.89 (d, J=8Hz, 2H).
MASS (m/e) 224 (M+).
(工程 C) (化合物 Ilh)
工程 Bで得られた化合物 II h— b (16. Og)を用いて、 参考例 6工程 Bと同様な 方法により、 化合物 Ilh (6.86g， 38.0 )を白色固体として得た。
融点 110〜111で
NMR(CDC13; (5, ppm) 4.12(s, 3H), 6.87 (d, J=9Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 3H),
7.62 (d, J=9Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.91 (d, J=8Hz, 2H), 10.05 (s, 1H).
MASS (m/e) 252 (M+), 251.
IR(KBr, cm-1) 1683, 1621, 1581, 1396, 1265, 1174.
参考例 9
2—シァノ— 7—メトキシベンゾフラン— 4一カルボアルデヒド（化合物 II i) 2—シァノー 7—メトキシベンゾフラン （4.17g) 、 へキサメチレンテトラミ
- 18 ン （3.38g) およびトリフルォロ酢酸 （62ml) の混合物を 60〜70でで 1時間撹拌 した。 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン 酢酸ェ チル =20 1) で精製することにより、 化合物 Il i (1.02g, 21¾) を無色結晶 として得た。
融点 Π0〜178で
NMR(CDC13 ； δ , ppm) 4.14(s, 3H), 7.10 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
参考例 1 0
3—ェトキシカルボ二ルメチルー 7—メトキシベンゾフラン一 4一力ルポアル デヒド （化合物 U j )
(工程 A) 3— [ (E) — 3—エトキシカルボニル— 2—プロペン— 1ーォキ シ] 一 2—ョ一ド—4—メトキシベンズアルデヒド （化合物 II j 一 a)
3—ヒドロキシ— 2—ョードー 4—メトキシベンズアルデヒド（13g)を用いて、 参考例 1工程 Aと同様の方法により、 化合物 11」' - a (18g, lOO!K)を茶褐色油状物 として得た。
NMR(CDC13, δ,ρριη) 1.32 (t, J=7Hz, 3Η), 3.95 (s, 3H), 4.24 (q, J=7Hz, 2H), 4.68 (dd, J=2, 4Hz, 2H), 6.35 (dt, J=2, 16Hz, 1H), 7.00 (d, 9Hz, 1H), 7.13(dt, J=4, 16Hz, 1H)， 7.75 (d, J=9Hz, 1H), 10.0(s, 1H).
MASS (m/e) 390 (M+)
(工程 B) (化合物 II j )
工程 Aで得られた化合物 II j — a (18g)、 THF—ァセ卜二トリル（1 ： l) (18ml)、 トリェチルァミン （7.8ml) およびパラジウムアセテート（0.73g)の混合物を 3時 間加熱還流した。 触媒を除去し、 濾液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 希 塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精 製し、 化合物 Π j (llg, 87%)を淡黄色結晶として得た。 融点 45〜50°C
NMR(CDC , (5, ppm) 1.27(t, J=7Hz, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.09 (s, 3H),
4.18(q, J=7Hz, 2H), 6.91 (d, 9Hz, 1H), 7.70 (d, J=9Hz, 1H), 9.93 (s, 1H).
参考例 1 1
2, 2—ジェチルー 7—メトキシー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 4一カル ボン酸メチルエステル （化合物 II k) ，
(工程 A) 4—メトキシー 3— ( 1—メチル— 2—ォキソブタン— 1—ィルォ キシ） 安息香酸メチルエステル （化合物 Π k- a)
3—ヒドロキシ— 4ーメトキシ安息香酸メチルエステル（19.3g), 2—ブロモ - 3—ペン夕ノン（19.2ml), 炭酸力リゥム（29.3g)および DMF (193ml)の混合物を 90°Cで 2時間攙拌した。 放冷後、 水を加えトルエンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 残渣をカラムクロマトグラフ ィ一 （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、 化合物 Ilk一 a (25.8g, 91.5¾)を無色油状物として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.08 (t, J=5.8Hz, 3H), 1.52 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.47-2.90 ( , 2H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.71 (q, J=7.0Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=l.0Hz, 1H), 7.74 (dd, J=l.0, 8.6Hz, 1H).
MASS (m/e) 266 (M+)
(工程 B) 4—メトキシー 3— （ 1ーメチルー 2—メチレンブタン一 1ーィル ォキシ） 安息香酸メチルエステル （化合物 II k -b)
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（48.5g)をエーテル（485ml)に懸濁し、 氷冷下 nブチルリチウム一へキサン溶液 （1.7N、 78.8ml) を滴下した。 室温に て 30分間攪拌した後、 再度氷冷した。 工程 Aで得られた化合物 lib— a
(25.8g)をエーテル （120ml) に溶解した。 この溶液を滴下し、 氷冷下 30分間攪拌 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 へキサ ン：酢酸ェチル = 1 0 : 1) にて精製し、 化合物 Ilk— b (20.5g, 80¾) を無色 油状物として得た。
NMR(CDC13, (5,ppm) 1.10(t, J=7.6Hz, 3H), 1.51 (d, J=7.0Hz, 3H), 2.02-2.20 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.81 (q, J=7.0Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.10(s, 1H),
6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(d, J = l.1Hz, 1H), 7.65 (dd, J = l.1, 8.4Hz, 1H).
MASS (m/e) 264 (M+)
(工程 C) 3—ヒドロキシ— 4—メトキシ— 2— (2—ェチルー 2—ブテン— 1 —ィル） 安息香酸メチルエステル （化合物 Ilk— c)
工程 Bで得られた化合物 II k-b (20.3g)を 1ーメチルビペリドン（22ml)に溶 解し、 120でにて一晩攪拌し、 さらに 180°Cにて 2時間攪拌した。 放冷後、 飽和食 塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去し、 残 渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) にて精製し、 油状の化合物 II k - c (17.0g, 84¾) を異性体の混合物 （5 ： 1) として得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 0.89 (t, J=7.6Hz, 0.2H), 1.06 (t, J=7.6Hz, 0.8H), 1.52 (d, J =
7.7Hz, 0.8H), 1.75 (d, J=7.7Hz, 0.2H), 2.10and2.12(eac q, J=7.6Hz, total2H), 3.77and3.78(eachs, total2H), 3.81and3.82(eachs, total3H), 3.91and3.92 (eachs, total3H), 4.80 (q, J=7.7Hz, 0.8Hz), 5.31 (q, J=7.7Hz, 0.2H), 5.79 (s, 0.8H), 5.87 (s, 0.2H), 6.74and6.76(eachd, J=8.4Hz, total 1H), 7.40
(d, J=8.4Hz, 0.2H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 0.8H).
MASS (m/e) 264(M+)
(工程 D) 2, 2—ジェチル— 7—メトキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン —4—カルボン酸メチルエステル （化合物 II k)
工程 Cで得られた化合物 II k一 c (16.8g)をメタノール 170mlに溶解し、 氷冷 下、 硫酸（20ml)を滴下した。 1晚加熱還流し、 放冷後、 濃縮し、 氷冷下、 1 N水 酸化ナトリウム水溶液に注加した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル、 へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1， 3 : 1) にて精製し、 化合物 Ilk
(12. Og, 73¾)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 0.95 (t, J=8. OHz, 6H), 1.80 (q, J=8.0Hz, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H).
MASS (m/e) 264 (M+)
参考例 1 2
7—メトキシ一スピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシクロべ ンタン] —4—カルボン酸メチルエステル （化合物 II I )
(工程 A) 4—ブロモ— 2— （2—才キソシクロペンチルォキシ） ァニソ一ル (化合物 Π 1 - a)
5—ブロモ一 2—メトキシフエノ一ル（6.31g), ひ一クロロシクロペン夕ノン (6.9ml), 炭酸力リウム（9.57g)および DMF63mlの混合物を 90でで 2時間攪拌した。 再度、 ひ—クロロシクロペン夕ノン（14ml)を加え、 90°Cにて 1時間攪拌した。 放 冷後、 水を加えエーテルで抽出し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄、 さらに 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 残渣を カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) にて 精製し、 化合物 II 1 一 a (ll.8g， 99 を油状物質として得た。
NMR(CDC ; (5, ppm) 1.80-2.60 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.65-4.77 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=2. OHz, 1H), 7.72 (dd, J=8.4， 2. OHz, 1H).
MASS (m/z) 264 (M+)
(工程 B) 4—プロモー 2— （2—メチレンシクロペンチルォキシ） ァニソ一 ル （化合物 H 1 - )
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド化合物 1 (66.2g)を THF(600ml)に懸 濁し、 氷冷下ポ夕シゥム t一ブトキシド （1モル THF溶液） 185mlを滴下し、 氷冷 下、 30分間攪拌した。 工程 Aで得られた化合物 II 1 一 a (35.0g) を THF150mlに 溶解した。 この溶液を氷冷下、 滴下し、 15分間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 残渣をカラムクロ マトグラフィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) にて精製し、 化合物 II 1一 b (24.5g, 71%)を油状物質として得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 1.60-2.65 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.95-5.05 (m, 1H), 5.09-5.20 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.2Hz, 1H),
7.70 (dd, J=8.4， 2.2Hz, 1H).
MASS (m/e) 262 (M+)
(工程 C) 3—ブロモ— 2— [ (2—シクロペンテン— 1一ィル） メチル] 一 4 ーメトキシフエノール （化合物 II 1 - c)
工程 Bで得られた化合物 II 1一 b (29.4g)を 1ーメチルピベリジノン （32ml)に 溶解し、 140°Cにて 3時間攪拌した。 放冷後、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去し、 残渣をカラムクロマトグラフ ィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) で精製し、 化合物 II 1一 c (26.4g， 90%)を油状物質として得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 1.76-1.93 (m, 2H), 2.16-2.38 (m, 4H), 3.82 (s, 2H),
3.82 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.01-5. ll(m, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5Hz, 1H).
MASS (m/e) 262 (M+)
(工程 D) (化合物 111 )
工程 Cで得られた化合物 II 1 — c (0.274g)をメタノール 10mlに溶解し、 氷冷下、 硫酸（lml)を滴下した。 1晚加熱還流し、 放冷後、 濃縮し、 氷冷下、 1 N水酸化 ナトリウム水溶液に注加した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。
溶媒留去後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) にて精製し、 化合物 II I (0.223g， 82 )を油状物質として得た。 NMR(CDCl3l 6,ppm) 1.66-2.25 (m, 8H), 3.51 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H),
6.78 (d, J=8.7Hz, IH), 7.53 (d, J=8.7Hz, IH).
参考例 1 3
7—メトキシ一スピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロへ キサン] 一 4—カルボン酸メチルエステル （化合物 Ilm)
(工程 A) 4—メトキシ— 3— (2—ォキソシクロへキシルォキシ） 安息香酸 メチルエステル （化合物 Ilm— a)
3—ヒドロキシー 4ーメトキシ安息香酸メチルエステル（2.47g), ひ—クロ口 シクロへキサノン（2.33ml)， 炭酸カリウム（3.76g), および DMF (25ml)の混合物を 90°Cにて 2時間攪拌した。 再度、 α—クロロシクロへキサノン（2. Oml)を加え、 90でで 1時間攪拌した。 放冷後、 水で希釈し、 エーテルで抽出し、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液で洗浄し、 さらに飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製し、 化合物 Ilm— a (3.16g, 83%) を油状物 質として得た。
融点 66〜69
NMR(CDC13, δ, ppm)l.65-1.90 (m, 2H)， 1.96-2.14(m, 3H)， 2.32-2.72 (in, 3H)，
3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.69-4.82 (m, IH), 6.90 (d, J=8. OHz, IH), 7.43 (d, J = l.5Hz,
1H)，
7.70 (dd, J=8.0, 1.5Hz, IH).
MASS (m/e) 278 (M+)
(工程 B) 3— (2—メチレンシクロへキシルォキシ）— 4ーメ卜キシ安息香酸メ チルエステル （化合物 Ilm— b)
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド （40, 4g) をエーテル（400ml)に懸濁 し、 氷冷下、 n—ブチルリチウム一へキサン溶液（1.7規定、 64.8ml)を滴下した。 室温で 1 0分攪拌した後、 再度氷冷した。 工程 Aで得られた化合物 Ilm— a (15.7g)をエーテル（16ml)に溶解した。 この溶液を滴下し、 室温にて 1時間攪拌 した。 氷冷下、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1) にて精製し、 化合物 Ilm— b (9.15g, 59¾) を油状物質として得た。
NMR(CDC13, δ, ppm)l.45-2.18(m, 7H), 2.37-2.52 On, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.62-4.75 (m, 1H)， 4.82 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.55 (d, J=l.3Hz, 1H), 7.67(dd, J=8.2, 1.3Hz, 1H).
MASS (m/e) 276 (M+)
(工程 C) 2 - [ (2—シクロへキセン— 1一ィル） メチル] — 3—ヒドロキ シー 4ーメトキシ安息香酸メチルエステル （化合物 Ilm— c)
工程 Bで得られた化合物 Ilm— b (9.0g)を 1ーメチルビペリジノン（10ml)に溶 解し、 140でにて 3時間攪拌した。 さらに 150°Cにて 2時間攪拌した。 放冷後、 飽 和食塩水を加え、 齚酸ェ 'チルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し た後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル-
1 0 : 1) にて精製し、 化合物 nm— c (7.63g, 85 を油状物質として得た。
NMR(CDC13, <5, ppm)l.44-1.70 (in, 4H), 1.85-2.07 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)， 3.95 (s, 3H), 5.07-5.18 On' 1H), 5.79 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H).
MASS (m/e) 276 (M+)
(工程 D) (化合物 Ilm)
工程 Cで得られた化合物 Ilm— c (7.6g)をメタノール（100ml)に溶解し、 氷冷 下、 硫酸（10ml)を滴下し、 1晚加熱還流した。 放冷後、 濃縮し、 氷冷下、 残渣を 飽和重曹水中に注加した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 溶媒留去 した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1) にて精製し、 化合物 Ilm (3.42g, 45 )を油状物質として得た。 融点 81~83で
NMR(CDC13, <5,ppm) 1.25-1.95 (m, 10H), 3.32 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.77 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.2Hz, 1H).
MASS (m/e) 276 (M+)
参考例 14
(土） —シス一 6—メトキシー 1 , 2， 3， 4, 4 a, 9 b—へキサヒドロジ ベンゾフラン一 9—カルボン酸メチルエステル （化合物 Πη)
(工程 A) 2—プロモー 3— （シクロへキサン一 2—ェンー 1一才キシ） 一 4 ーメトキシベンズアルデヒド （化合物 II n— a)
2—ブロモ— 3—ヒドロキシ -4 -メトキシベンズアルデヒド（4.0g)、 THF (80ml)、 2ーシク口へキセン一 1—オール（1.2ml)およびトリフエニルフォスフ ィン（4.5g)の混合物に氷冷攪拌下、 ジェチルァゾジカルボキシレート（2.7ml)を 滴下した。 室温にて 2時間攪拌した後、 水に注加し、 エーテルで抽出した。 1規 定水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1、 5 : 1) にて精製し、 化合物 II n— a (1.8g, 47%)を淡黄色油状物として 得た。
NMR(CDC13, δ, ppm)l.50-2.25 (m, 6H)， 3.94 (s, 3H)， 4.70-4.85 (m, 1H), 5.20-6.02 (m, 2H) , 6.96 (d, J=8Hz, 1H)， 7.72 (d, J=8Hz, 1H), 10.3 (s, 1H)
MASS (m/e) 31 KM +)
(工程 B) (土） 一シス一 6—メ卜キシー 1 , 2, 3, 4, 4 a, 9 b—へキ サヒドロジべンゾフラン— 9—カルポアルデヒド （化合物 II n -b)
工程 Aで得られた化合物 11 n- a (l. lg)を用いて、 参考例 5工程 Bと同様の方 法により、 化合物 Πη— b(0.45g, 56%)を無色結晶として得た 。
NMR(CDC13, <5,ppm) 0.90-1.10 (m, 1H), 1.15-1.42 (m, 1H), 1.46-1.84 (m, 4H), 2.00-2.20 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 1H), 3.54-3.70 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.60-4.71 (m, 1H), 6.88(d, J=8Hz, 1H), 7.35 (d, J=8Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
MASS (m/e) 232 (M+)
(工程 C) (化合物 II n)
工程 Bで得られた化合物 II n— b (0.42g)をジクロロメタン（διηΐ)/メタノール (5ml)の混合溶媒に溶かし、 0°Cで撹拌し、 水酸化カリウム （1.6g) を加えた。 続いてメタノール（3ml)に溶かしたヨウ素（0.93g)を徐々に滴下しながら室温に昇 温し 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zn—へキサン = 1 Z5) で精製し、 化合物 II n (0.41g, 88¾)を淡黄色結晶として得た。
NMR(CDC13, <5 , ppm) 0.90-1.10 (in, 1H), 1.15 -1.35 (in, 1H), 1.45-1.85 (m, 4H), 2.05- 2.22 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)， 4.58- 4.66 (m, 1H), 6.77 (d, J=9Hz, 1H), 7.56 (d, J=9Hz, 1H)
MASS (m/e) 262 (M+)
参考例 1 5
2—プチルー 7—メトキシベンゾフラン— 4—カルボン酸メチルエステル （ 化合物 II o)
参考例 30で得られる化合物 II a d (1.3g)をメタノール（16ml)に溶解し、 氷冷 下濃硫酸（5ml)を滴下し、 1時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒留去し、 残渣を 1 規定水酸化ナトリウム水溶液に注入し、 析出物を瀘取し、 乾燥することにより化 合物 IIo (0.82g.56¾) を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 0.954(t, J=8Hz, 3H), 1.30-1.56 (m, 2H), 1.64-1.89 (m, 2H), 2.82 (t, J=8Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.76 (d, J=9Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=9H z, 1H).
MASS (m/e) 262 (M+)
参考例 16 7—メトキシ— 2— (2—メチルプロピル） ベンゾフラン— 4—カルボン酸メ チルエステル （化合物 lip)
(工程 A) 7—メトキシー 2— (2—メチル— 1—プロペン— 1一ィル） ベン ゾフラン （化合物 IIP— a)
参考例 30行程 Aで得られる化合物 II a d— a (6.2g) 、 2—プロピルトリフ ェニルホスホニゥムアイオダイド （20g) および t e r t—ブトキシカリ（5. lg) を用いて、 参考例 2行程 Bと同様の方法により、 化合物 lip— a (5.7g， 81%)を淡 黄色油状物質として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.96 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H),
6.20-6.23 (brs, 1H), 6.51 (s， 1H), 6.75 (dd, J=4, 6Hz, 1H)， 7.05-7.15 (in, 2H). (工程 B) 7—メトキシー 2— (2—メチルプロピル） ベンゾフラン （化合物 II p - b)
工程 Aで得られた化合物 lip— a (0.4g)を用いて、 参考例 30工程 Cと同様の 方法により、 化合物 II p - b (0.8g, 93¾)を淡黄色油状物質として得た。
NMR(CDC13, δ , ppm) 0.980 (d, J=7Hz, 6H), 2.05-2.22 (m, 1H)， 2.65 (d, J=7Hz, 2H)， 4.00 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.68-6.80 (m, 1H), 7.05-7.15(m, 2H).
(工程 C) 7—メトキシ— 2— (2—メチルプロピル） ベンゾフラン— 4—力 ルポアルデヒド （化合物 II p— c)
工程 で得られた化合物 11 p - b (0.38g)を用いて、 参考例 30工程 Dと同様 の方法により、 化合物 Πρ— c (0.29 & 66%) を淡黄色油状物質として得た。 NMR(CDC13, δ , ppm) 0.999 (d, J=8Hz, 6H)， 2.05-2.23 (m, 1H), 2.70 (d, J=8Hz, 2H)， 4.10(s, 3H), 6.84 (d, J=8Hz, 1H)， 7.17(s, 1H), 7.63 (d, J=8Hz, 1H), 10.0(s， 1H). (工程 D) (化合物 lip)
工程 Cで得られた化合物 lip— c (2.7g)を用いて、 参考例 14工程 Cと同様の 方法により、 化合物 lip (3.0g, 100%)を淡黄色結晶として得た。
NMR(CDC , (5, ppm) 1.00 (d, J=7Hz, 6H), 2.05-2.25 (m, 1H), 2.69 (d, J=7Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.76 (d, J = 8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.91 (d, J = 8Hz, 1H). 参考例 1 7
7—メトキシ— 2— （4一ピリジル） ベンゾフラン— 4—カルボン酸メチルェ ステル （化合物 II Q)
参考例 6の化合物 II f (1.80g)をジクロロメタン（40ml)ノメタノール（80ml)の 混合溶媒に溶かし、 0でで撹拌し、 水酸化カリウム（8.0g)を加えた。 続いてメタ ノ一ル（30ml)に溶かしたヨウ素（13.5g)を徐々に滴下しながら室温に昇温し 1 2 時間撹拌した。 反応液をジクロロメタンで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥させ、 減圧下、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製し、 化合物 Ilq (1.50g、74.5%)を白色 固体として得た。
NMR(CDC13; δ, ppm) 4.00 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.87 (d, J=9Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.99 (d, J=9Hz, 1H), 8.70 (d, J=7Hz, 2H).
参考例 1 8
7—メトキシ— 2— （2—ピリジル） ベンゾフラン— 4一力ルボン酸メチルェ ステル （化合物 1〖 r)
参考例 7の化合物 II g (5.50g)を用いて、 参考例 1 7と同様の方法により、 化 合物 Il r (4.05g, 65.9¾) を白色固体として得た。
融点 8〜149°C
NMR(CDC ; δ, ppm) 3.99 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (dd, J=
6Hz, 8Hz, 1H), 7.78(ddd, J=2Hz, 8Hz, 8Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (d, J=8Hz, 1H),
7.97 (d, J=8Hz, 1H), 8.71 (dd, J=2Hz, 6Hz, 1H).
MASS (m/e) 283(M+), 252.
IR(KBr, cm"1) 1712, 1585, 1274, 1265, 1193, 1147.
参考例 19
7—メトキシ— 2—フエ二ルペンゾフランー4一力ルボン酸メチルエステル (化合物 II s)
参考例 8の化合物 II h (3. OOg)を用いて、 参考例 1 7と同様の方法により、 化 合物 II s (2.72g, 85.8%)を白色固体として得た。
融点 117〜118
N R(CDC13; 5,ppm) 3.97 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.81 (d, J=9Hz, 1H), 7.3-7.5 (m,
3H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=9Hz, 1H), 7.94 (d, J=9Hz.2H).
MASS (m/e) 282 (M+), 251.
IR(KBr, cm-1) 1701, 1620, 1292, 1220, 1095.
参考例 20
2— （2—ェチルフエニル） — 7—メトキシベンゾフランー4一力ルボン酸メ チルエステル （化合物 II t)
(工程 A) 2— (2—シァノフエニル） _ 7—メトキシベンゾフラン （化合物
I I t - a)
参考例 1 7工程 Aと同様な方法で、 オルトバニリン（38.8g)、 及び 4一ピコリ ルクロライド塩酸塩のかわりにひ—プロモオルトトルニトリル（50.0g)を用いて、 化合物 II t - a (39.6g, 62.3 )を無色針状晶として得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 4.05 (s, 3H), 6.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 2H), 7.41 (dd, J=7Hz, 7Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8Hz, 8Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.77 (d, J=8Hz, 1H), 8.17(d, J=7Hz, 1H).
(工程 B) 2 - (2—ホルミルフエニル） — 7—メトキシベンゾフラン （化合物
II t - b )
工程 Aで得られた化合物 11 t一 a (26.0g)を乾燥ジクロロメタン（500ml)に溶か し、 - 78°Cに冷却し撹拌した。 これにジイソブチルアルミニウムハイドライド
(1.0Mトルエン溶液、 156ml) を滴下して室温に昇温しながら 1時間撹拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 さらに齚酸ェチル、 5%硫酸水溶 液を加えて室温で 30分間撹拌した。 これを酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をジェ チルエーテルで洗浄することで、 化合物 II t— b (20.0g， 76.0%)を淡黄色固体と して得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 4.03 (s, 3H), 6.86 (dd, J=2Hz, 7Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.53 (dd, J=7.5Hz, 7.5Hz, 1H), 7.67 (dd, J=2Hz, 6Hz, 1H), 7.87 (d, J=8Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.5Hz, 1H)， 10.47 (s, 1H).
(工程 C) 2 - (2—ェテニルフエニル） 一 7—メトキシベンゾフラン （化合物 II t - c )
乾燥テトラヒドロフラン（300ml)にメチルトリフエニルホスホニゥムブロマイ ド（33. lg)を溶かして 0でで撹拌し、 これにカリウム t e r t— ブトキシド (10.0g)を加えて同温度で 30分間撹拌した。 この反応溶液に工程 Bで得られた 化合物 II t一 b(9.0g)を加えて室温で 10分間撹拌した。 その後、 蒸留水を加え、 溶液をジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製して、 化合物 II t一 c (7.71g， 86.3%)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13; 6, ppm) 4.04 (s, 3H), 5.36 (d, J = llHz, 1H), 5.73 (d, J = 17Hz, 1H),
6.83 (dd, J=lHz, 8Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 3H), 7.3-7.4(m, 2H),
7.58(m, 1H), 7.85 (m, 1H).
MASS (m/e) 250 (M+) ， 207, 165.
(工程 D) 2— （2—ェチルフエニル） 一 7—メトキシベンゾフラン （化合物 II t - d )
ジェチルエーテル（200ml)に工程 Cで得られた化合物 II t - c (7.7g)およびパ ラジウム一カーボン（1.9g)を加え、 室温で撹拌しながら水素添加した。 1時間後、 反応溶液をセライト濾過し濾液を減圧下溶媒留去して、 化合物 II t一 dを淡黄色 油状物として得た。 NMR(CDC ; (5, pm) 1.30 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.93 (q, J = 7.5Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.80(dd, J=l.5Hz, 7Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H), 7.75 (d, J=7Hz, 1H). MASS (m/e) 252 (M+) ， 237, 194.
(工程 E) 2 - (2—ェチルフエニル） 一 7—メトキシベンゾフラン一 4一カル ポアルデヒド （化合物 II t -e)
工程 Dで得られた化合物 II t -d (7.50g)を用い、 参考例 6工程 Bと同様な方 法により、 化合物 II t - e (5.17g, 62. ）を白色固体として得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H), 2.96 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.13(s, 3H),
6.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (d, J=8Hz, 1H),
7.80 (d, J=7Hz, 1H), 10.07 (s, 1H).
MASS (m/e) 280 ( +) , 265, 247.
(工程 F) (化合物 Π Ο
工程 Dで得られた化合物 II t— d (5. OOg)を用いて、 参考例 14行程 Cと同様 な方法により、 化合物 II t (4.43g， 80.0¾；)を白色固体として得た。
NMR(CDC13; δ , ppm) 1.29 (t, J=6.5Hz, 3H), 2.94 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.82 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 3H), 7.47 (s, 1H),
7.77 (d, J=7Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.5Hz， 1H).
MASS (m/e) 311 (M+) ， 279.
参考例 21
2— [2— （2—プロピル） フエニル] 一 7—メトキシベンゾフラン一 4—力 ルボン酸メチルエステル （化合物 IIu)
(工程 A) 2 - (2—ァセチルフエニル） 一 7—メ卜キシベンゾフラン （化合物 IIu - a)
乾燥テトラヒドロフラン（500ml)に、 参考例 20工程 Bで得られた化合物 II t 一 b (18.4g)を溶かして- 78°Cに冷却し撹拌した。 これにメチルマグネシウムプロ マイド （3.0Mジェチルエーテル溶液、 36.4ml) を滴下し、 反応溶液を徐々に室温 まで昇温した。 蒸留水を加えて反応を止め、 溶液を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製して 2— [2 - (1ーヒドロキシェチル） フエニル] _ 7—メトキシベン ゾフラン（Π.8g, 91.0 を無色固体として得た。 続いてこれを乾燥ジクロロメ夕 ン（400ml)に溶かし、 ピリジゥムクロロクロメ一ト（PCC、 27.0g)及びモレキュラー シ一ブ (3A、 30.0g)を加えて室温で 1時間撹拌した。 その後、 反応溶液にジクロ ロメタンと 5 %硫酸を加え、 セライ卜で濾過して濾液をジクロロメタンで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 3 : 1 ) で精製し、 化合物 IIu— a (16.6g, 98.4%)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 2.37 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.82 (dd, J=2Hz, 6.5Hz, 1H),
6.89 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.78 (d, J=6Hz, 1H).
MASS (m/e) 266 (M+) , 207.
(工程 B) 2 - [2 - (1—メチルェテニル）フエニル] 一 7—メトキシベンゾ フラン （化合物 IIu— b )
工程 Aで得られた化合物 II u— a (16.0g)を用い、 参考例 20工程 Cと同様な 方法により化合物 2 1 (15.6g, 98.0%)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13; δ, ppm) 1.98 (bs, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.07 (bs, 1H), 5.22 (bs, 1H), 6.78 (dd, J=l.5Hz, 7Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H), 7.91 (dd, J=l.5Hz, 5Hz, 1H).
MASS (m/e) 264 (M+) .
(工程 C) 2 - (2—イソプロピルフエニル） 一 7—メトキシベンゾフラン （化 合物 II u - c )
工程 Bで得られた化合物 II u— b (15.3g)を用い、 参考例 20工程 Dと同様な 方法により化合物 11 u-c (14.0g, 91.1¾)を無色油状物として得た。 NMR(CDC13; δ, ppm) 1.26 (d, J=7Hz, 6H), 3.45(sep, J=7Hz, 1H), 4.00 (s, 3H),
6.77 (s, 1H), 6.78 (dd, J = l.5, 7.5Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.3-7.5(m, 2H),
7.61 (d, J=7.5Hz, 1H).
MASS (m/e) 266 (M+) , 219.
(工程 D) 2 - (2—イソプロピルフエニル） 一 7—メ卜キシベンゾフラン一 4 —力ルポアルデヒド （化合物 I Iu— d)
工程 Cで得られた化合物 II u - c (1. OOg)を用い、 参考例 6工程 Bと同様な方 法により化合物 II u— d (0.67g, 60.7¾)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13; (5 , ppm) 1.29 (d, J=7Hz, 6H), 3.45(sep, J=7Hz, 1H), 4.12(s, 3H),
6.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35-7.5 (in, 2H), 7.57 (s, 1H),
7.63 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.68(d, J=8Hz, lH), 10.08 (s, 1H).
MASS (m/e) 294 (M+) ， 280, 261.
工程 E (化合物 II u)
工程 Dで得られた化合物 IIu— d (5.40g)を用い、 参考例 14行程 Cと同様な 方法により、 化合物 11 u (5. OOg, 84.0¾)を白色固体として得た。
NMRCCDC ; <5, ppm) 1.29 (d, J=7Hz, 6H), 3.47(sep, J=7Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.83 (d, J=8Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.63 (dd, J = lHz, 8.5Hz, 1H), 7.97 (d, J=8Hz, 1H).
MASS (m/e) 324 (M+) ， 277.
参考例 22
7—メトキシ— 3—フエ二ルペンゾフラン— 4—カルボン酸メチルエステル (化合物 II V)
参考例 34で得られる化合物 II a h (1.32g)を用いて、 参考例 1 5と同様の方 法により、 化合物 II V (1.26g, 91¾)を無色油状物として得た。
NMRCCDCU, <5, ppm) 3.16(s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.87 (d, J=9Hz, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.81 (d, J=9Hz, 1H). MASS (m/e) 282 (M+)
参考例 23
7 -メトキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 4一力ルボン酸（化合物 IIw) (工程 A) 7—メトキシベンゾフラン— 4—カルボン酸メチルエステル （化合物 IIw— )
7—メトキシベンゾフラン— 4一力ルボン酸（0.50g)をメタノール（10ml)に溶 解し、 氷冷下硫酸（0.6ml)を滴下し、 1時間加熱還流した。 さらに硫酸（0.2ml)を 加え、 30分加熱還流した。 放冷後、 溶媒留去し、 残渣を 1 N水酸化ナトリウム 水溶液に注入し、 析出物を瀘取し、 乾燥することにより化合物 IIw— a
(0.53g, 99幻を白色固体として得た。
融点 87〜89°C
NMR(CDC13, <5,ppm) 3.96 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.83 (d, J=9Hz, 1H), 7.36 (d, J=lHz, 1H), 7.70(d, J=lHz, 1H), 7.98 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 206 (M+)
(工程 B) 7—メトキシ— 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 4一力ルポン酸メ チルエステル （化合物〖〖w— b)
工程 Aで得られた化合物 IIw— a (0.84g) をエタノール（16ml)に溶解し、 こ れに 5 %ロジウム炭素（0.17g)を加え、 常温常圧にて 1 0時間水素添加反応を行 つた。 触媒除去後、 瀘液を濃縮することにより化合物 IIw_ b (0.80g, 95 を白 色固体として得た。
融点 68〜78で
NMR(CDC13, (5, ppm) 3.56 (t, J=9Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (t, J=9Hz, 2H), 6.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (d, J=8Hz, 1H).
(工程 C) (化合物 IIw)
工程 Bで得られた化合物 IIw— b (0.76g), エタノール（3ml)および 2 N水酸化 ナトリウム水溶液（3ml)の混合物を 3時間加熱還流した。 氷冷下、 希塩酸水を加 え、 pH=lに調整した。 析出物を瀘取し、 乾燥することにより化合物 IIw (0.64 & 90¾)を白色固体として得た。
融点 202〜207。C
NMR(CDC13, (5, ppm) 3.61 (t, J=9Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (t, J=9Hz, 2H),
6.80 (d, J=8Hz, 1H)， 7.65 (d, J=8Hz, 1H).
MASS (m/e) 194(M+)
参考例 24
(土） — 7—メトキシ一 3—メチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 4一力 ルボン酸 （化合物 II X)
参考例 5で得られた化合物 I〖 e (0.184g)をアセトン（2ml)に溶解し、 これに過 マンガン酸カリウム（0.182g)の水溶液を室温で撹拌しながらゆつくり加えた。 不 溶物を濾去し、 濾液に濃塩酸を加えた。 析出した固体を濾取し、 乾燥することに より、 化合物 II X (0.116g, 58.3%)を無色結晶として得た。
融点 194〜197°C
NMR(CDC13 ； δ , ppm) 1.36 (d, J=8.0Hz, 3H), 3.89-4.09 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.40 (dd, J=9.3, 3.0Hz, 1H), 4.56-4.70 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.9Hz, 1H),
7.69 (d, J=8.9Hz, 1H).
参考例 25
(土） — 3—ェチルー 7—メトキシ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 4一力 ルボン酸 （化合物 ny)
2—プロモ— 3—ヒドロキシー4—メトキシベンズアルデヒド（0.64g)および 1一プロモ— 2—ブテンを用い、 参考例 5続いて参考例 24と同様の方法により、 化合物 II y (0.37g)を無色結晶として得た。
融点 174〜177°C
NMR(CDC13 ； δ , ppm) 0.92 (t, J=8.1Hz, 3H), 1.51-1.89 (m, 2H), 3.78-4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.50-4.66 (m, 2H), 6.82 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0Hz, 1H).
99- 参考例 26
(土） 一 7—メトキシー 3— (2—プロピル） _2， 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 4一力ルボン酸 （化合物 IIz)
2—プロモー 3—ヒドロキシー4—メトキシベンズアルデヒド（0.21g)および 1一プロモー 3—メチルー 2—ブテンを用い、 参考例 5続いて参考例 24と同様 の方法により、 化合物 II z (0.163g)を無色結晶として得た。
融点 179〜183°C
NMR(CDC13 ； δ , ppm) 0.67 (d, J=8.7Hz, 3H), 1.01 (d, J=8.7Hz, 3H), 2.14- 2.32 (in, 1H), 3.82-4.01 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.68 (dd, J=9.2, 3.0Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=9. OHz, 1H).
参考例 27
(±) .— 3—ェトキシカルボ二ルメチルー 7—メトキシー 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 4一力ルボン酸 （化合物 II a a)
2—プロモ— 3—ヒドロキシー 4ーメトキシベンズアルデヒド（2.14g)および プロモク口トン酸ェチルエステルを用い、 参考例 5続いて参考例 24と同様の方 法により、 化合物 Ila a (2.45g)を白色結晶として得た。
NMR(CDC13; δ, ppm) 1.27 (t, J=5.7Hz, 3H), 2.52 (dd, J = 17.2, 12.3Hz, 1H),
2.98 (dd, J=17.2, 4.1Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.17(q, J=5.7Hz, 2H), 4.23-4.37 (m， 1H), 4.50-4.77 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2Hz, 1H).
参考例 28
2—シァノ— 7—メトキシベンゾフラン— 4一力ルボン酸 （化合物 II a b)
参考例 9で得られた化合物 II i (0.2g)、 80%酢酸水溶液（2ml)、 スルファミン酸 (0.145g)および 808!亜塩素酸ナトリゥム水溶液（0.084g)の混合物を室温でー晚撹 拌した。 水で希釈後、 析出した固体を濾取し、 乾燥することにより、 化合物 II a b (0.259g, 83%)を白色結晶として得た。
NMR(DMSO-di,; <5, ppm) 4.05 (s, 3H), 7.30 (d, J=9.1Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.1Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 12.98-13.22 (br, 1H).
参考例 29
7—メトキシベンゾフラン— 4—カルボン酸 （化合物 Il a c)
Org. Prep. Proced. Int.， 763 (1989)記載の方法により合成した。
融点 224〜226°C
NMR(DMSO-dt, (5 , pm) 4.00 (s, 3H), 7.02 (d, J=9Hz, 1H), 7.30 (d, J=3Hz, 1H), 7.88 (d, J=9Hz, 1H), 8.10(d, J=3Hz, 1H), 12.7-12.8(brs, 1H).
MASS (m/e) 192 (M+).
参考例 30
2—プチルー 7—メトキシベンゾフラン一 4—カルボン酸 （化合物 II a d) (工程 A) 7—メトキシベンゾフラン— 2—力ルポアルデヒド（化合物 II a d— a)
2—シァノ一 7—メトキシベンゾフラン（0.736g)をジクロロメタン（10ml)に溶 解し、 —4〜一 30°Cにて DIBAL (1.02規定トルエン溶液、 5.4ml) を加え、 1時間 攪拌した。 メタノールと希塩酸を加えた後、 溶媒留去した。 得られた残渣をカラ ムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1 0 1) にて精製し、 化合物 11 a d - a (0.37 lg, 50¾)を油状物質として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 4.04 (s, 3H), 6.92-7.03 (m, 1H), 7.17-7.40 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)
(工程 B) (E/Z) - 2 - ( 1—ブテン— 1一ィル） 一 7—メトキシベンゾ フラン （化合物 II a d— b)
1—プロピルトリフエニルホスホニゥムブロミド（0.907g)をエーテル（10ml)に 懸濁し、 氷冷下ブチルリチウム一へキサン溶液 （1.7N、 1.42ml)を加え、 1時間 攪拌した。 化合物 II a d - a (0.319g)をエーテル（3.2ml)に溶解した溶液を、 滴 下しさらに 1 0分間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒留去した。 残旌をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン 酢酸ェチル =30 1) にて精製し、 化合物 Il a d— b (0.28g, 78 を油状の異性体混合物 （2 : 5) として得た。
NMR(CDC , δ , ppm) 1. llandl.14(eacht, J=7Hz, total3H), 2.16-2.33 (m, 0.3H), 2.48-2.67 (m, 0.7H), 4.01and4.02(eachs, total3H), 5.80 (dt, J=8, 10Hz, 0.7H), 6.23-6.39 (m, 1H), 6.48 (s, 0.3H), 6.60 (dt, J=8, 14Hz, 0.3H),
6.61 (s, 0.7H) 6.70-6.83 (m, 1H), 7.04-7.20 (m, 2H).
(工程 C) 2—ブチル— 7—メトキシベンゾフラン （化合物 II a d— c) 化合物 II a d - b (0.27g)をメタノール（5.4ml)に溶解し、 10¾パラジウム炭素 (27mg)を加え、 常温常圧にて 3時間水素添加反応を行った。 触媒除去後、 濾液を 濃縮することにより、 化合物 II a d - c (0.248g, 91%)を油状物質として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 0.94 (t, J=8Hz, 3H), 1.30-1.51 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 2H), 2.79(t, J=7Hz, 2H) , 4.00 (s， 3H)， 6.38 (s, 1H), 6.68-6.80 (m, 1H) , 7.02-7.17 (m, 2H).
(工程 D) 2—プチルー 4一カルボアルデヒド一 7—メトキシベンゾフラン （化 合物 II a d-d)
化合物 II a d— c (1.70g)を DMF(17ml)に溶解し、 氷冷下、 ォキシ塩化リン
(2.3ml)を加え、 80°Cにて 1時間攪拌した。 再度氷冷下、 ォキシ塩化リン（2.3ml) を加え、 80でにて 2時間攪拌した。 放冷後、 氷水に注加し、 エーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒留去した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 1 0/1) にて精製し、 化 合物 II a d— d (1.19g， 62!¾)を油状物質として得た。
NMR(CDC13, δ,ρριη) 0.97 (t, J=7Hz, 3H), 1.31-1.52 (m, 2H), 1.67-1.88(m, 2H), 2.83 (t, J=8Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 6.83 (d, J=9Hz, 1H), 7.14 (s, 1H),
7.61 (d, J=9Hz, 1H), 10.0(s, 1H).
MASS (m/e) 232 (M+)
(工程 E) (化合物 II a d) 化合物 Il a d— d (0.500g)を用い、 参考例 24と同様の方法により、 化合物 II a d (0.467 88 を白色固体として得た。
融点 114〜120で
NMR(CDC13, (5 , ppm) 0.97(t, J=8Hz, 3H), 1.31-1.54 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 2H), 2.85 (t, J=8Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 6.80 (d, J=9Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 8.00 (d, J= 9Hz, 1H).
MASS (m/e) 248 (M+)
参考例 3 1
7—メ卜キシ— 2— （4—ピリジル） ベンゾフラン一 4一力ルボン酸'塩酸塩 (化合物 II a e)
参考例 1 7で得られる化合物 II Q (3.50g)に蒸留水（350ml)と水酸化ナトリゥム (544mg)を加え、 2時間還流した。 反応液を減圧下、 溶媒留去し、 残渣を熱エタ ノール（500ml)に溶かした後、 0°Cに冷却し撹拌した。 これに塩酸—エタノール 溶液を滴下し、 20分間撹拌後、 析出した結晶を濾取し、 化合物 Il a e (1.83g， 48.2%)を白色固体として得た。
NMRCD20; (5, ppm) 3.61 (s, 3H), 6.44 (d, J=9Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.12(d, J=9Hz, 1H), 7.58 (d, J=7Hz, 2H), 8.30 (d, J=7Hz, 2H).
参考例 32
7—メトキシー 2— (2—ピリジル） ベンゾフラン— 4一力ルボン酸'塩酸塩 (化合物 II a f )
参考例 1 8で得られる化合物 II r (5. OOg)を用い、 参考例 3 1と同様な方法に より、 化合物 Il a f (5.04 93.3%)を白色固体として得た。
NMR(DMS0-d6; δ, ppm) 4.07 (s, 3H), 7.14(d, J=8Hz, 1H),
7.53 (dd, J=6Hz, 8Hz, 1H), 7.91 (d, J=8Hz， 1H), 8.02 (s, 1H), 8.05-8.15(m, 2H),
8.73 (d; J=6Hz, 1H).
参考例 33 2一ベンジル— 7—メトキシベンゾフラン一 4一力ルボン酸 （化合物 II a g) (工程 A) 2—べンゾィルー 7—メトキシベンゾフラン （化合物 Il a g— a) オルトバニリン（7.8g)、 及び 4一ピコニルクロリド塩酸塩のかわりにフエナシ ルクロライド（9.5g)を用い、 参考例 6の工程 Aと同様な方法により、 化合物 II a g— a (13.4g, quant. )を淡黄色固体として得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 4.01 (s, 3H), 6.94 (dd, J=lHz, 8Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.63-7.48 (m, 4H), 8.06 (dd, J = lHz, 8Hz, 2H).
MASS (m/e) 252 (M+)
(工程 B) 2—ベンジルー 7—メトキシベンゾフラン （化合物 Il a g— b) 工程 Aで得られた化合物 II a g- a (10.00g)をジエチレングリコール（100ml) に懸濁し、 室温で攪拌下、 水酸化カリウム（7.57g)、 ヒドラジン · 1水和物 (5.77ml)を加え、 攪拌しながら 2時間還流した。 反応液を氷水にあけ、 希塩酸で 弱酸性とした後、 エーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1) で精製し、 化合物 Il a g— b (7.35g, 77.85 を黄色油状として得た。
NMR(CDC13; δ, ppm) 3.98 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.73 (dd, J=lHz, 7Hz, 2H)， 7.12-7.03 (m, 2H) , 7.35-7.22 (m, 5H) .
MASS (m/e) 238 (M+)
(工程 C) 2—ベンジル— 7—メトキシベンゾフラン— 4—カルポアルデヒド
(化合物 Il a g— c)
工程 Bで得られた化合物 II a g - b (7.35g)を用い、 参考例 6工程 Bと同様な 方法により、 化合物 Π a g - c (2.70g, 32.9¾)を白色固体として得た。
(工程 D) 2一ベンジル— 7—メトキシベンゾフラン一 4 _メチルカルボキシレ ート （化合物 Il a g— d)
工程 Cで得られた化合物 11 a g - c (2.70g)を用い、 参考例 1 7と同様な方法 より、 化合物 Il a g— d (1.20g, 39.9%)を白色固体として得た。
(工程 E) 2—ベンジルー 7—メトキシベンゾフラン— 4一力ルボン酸 （化合物 II a g)
工程 Dで得られた化合物 Il a g— d (1.20g)を用い、 参考例 3 1と同様な方法 により、 化合物 Π a g (0.39g, 34.1%)を白色固体として得た。
NMR(DMS0-d6, <5,ppm) 4.01(s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J=8Hz), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.53 (d, 1H， J=8Hz).
MASS(m/e) 282 (M+) .
参考例 34
7—メトキシー 3—フエ二ルペンゾフラン— 4一力ルボン酸 （化合物 II a h) (工程 A) 4—プロモー 2—フエナシルォキシァニソール （化合物 II a h— a) 4ーブロモー 2—メトキシフエノール（7.0g)とフエナシルプロマイド（10.6g) を用いて、 参考例 6工程 Aと同様な方法により、 化合物 II a h— a (9.8g, 74%)を 淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13, 5, PPm) 3.83 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2Hz, 1H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2, 8Hz, 1H), 7.45-7.63 (m, 3H),
7.96-7.99 (m, 2H).
MASS (m/e) 320 (M+)
(工程 B) 4—ブロモ— 7—メトキシー 3—フエニルベンゾフラン （化合物 II a h - b)
工程 Aで得られた化合物 II a h - a (10.8g)にポリリン酸（50ml)を加え、 60。C で 4時間加熱した。 放冷後、 反応液を氷に注ぎ、 エーテルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 残さを シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 0 ： 1) にて精製し、 化合物 II a h - b (5.9g、 58¾)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3l 6, ppm) 4.02 (s, 3H), 6.72 (d, J=9Hz, 1H), 7.32 (d, J=9Hz, 1H), 7.40- 7.51 (m, 5H), 7.62 (s, 1H).
Figure imgf000208_0001
(工程 C) (化合物 Π a h)
工程 Bで得られた化合物 11 a h - b (4. Og)を用い、 DMFのかわりにドライアイ スを用いて、 参考例 1工程 Dと同方法により、 化合物 II a h (1.5g, 42 )を白色結 晶として得た。
NMR(CDC13, δ, ppm) 4.10(s, 3H), 6.88 (d, J=9Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H),
7.71 (s, 1H), 7.88 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 268 (M+)
参考例 35
3—エトキシカルボニルメチル— 7—メトキシベンゾフラン一 4—カルボン酸 (化合物 II a i)
参考例 1 0で得られた化合物 II j (4.9g)を用い、 参考例 24と同様の方法によ り、 化合物 Il a i (4.4g, 85 )を白色結晶として得た。
融点 170〜177°C
NMR(CDC13, δ, ppm) 1.26 (t, J=7Hz, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.08 (s, 3H),
4.17(q, J=7Hz, 2H), 6.85 (d, J=9Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.06 (d, J=9Hz, 1H).
参考例 36
4一ベンゾィル— 7—メトキシー 2， 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン （化合物 Π a j )
(工程 A) 4 - ( 1ーヒドロキシー 1 _フエニルメチル） 一 7—メトキシ— 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 Π a j — a)
アルゴン雰囲気下、 参考例 1で得られた化合物 II a (4.6g)の THF(25ml)溶液を -78°Cに冷却し、 フエニルマグネシウムブロミド THF溶液（1.0M) (26ml)をゆっくり と滴下した後、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 反応混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール = 5 0Z 1) で精製することによ り、 化合物 II a j — a (4.6g， 72.2%)を淡黄色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6 ； δ, ppm) 1.32 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.74-6.81 (i, 2H), 7.28-7.30 (m, 5H).
(工程 B) 化合物 II a j
工程 Aで得られた化合物 Π a j 一 a (4. Og)を塩化メチレン（140ml)に溶解し、 二酸化マンガン（4.0g)を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を濾過した後、 得 られた濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム/へキサン = 1/2) で精製することにより、 化合物 Il a j (2.0g, 67.4 )を無色結晶として得た。
融点 65〜69°C
NMR(DMS0-d6 ； δ , ppm) 1.43 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.94 (d, J= 8.25Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.39-7.69 (m, 5H).
IR(KBr, cm-1) 1637, 1608, 1576, 1506, 1446.
MASS (m/z) 282 (M+)
参考例 37
(士） 一 4—ベンゾィル— 7—メトキシ一 3—メチルー 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン （化合物 II a k)
(工程 A) 4— (1—ヒドロキシー 1一フエニルメチル）一 7—メトキシー 3 —メチル— 2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 Il a k— a)
アルゴン雰囲気下、 参考例 5で得られた化合物 II e (7.0g)の THF(70ml)溶液を -78°Cに冷却し、 フエニルマグネシウムブロミド THF溶液（1.0M) (41ml)をゆつくり と滴下した後、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 反応混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム/メタノール = 50 1) で精製することによ り、 化合物 Ila j— a (7.8g, 79.4 を淡黄色油状物として得た。
NMR(D S0-d6 ； δ,ρριη) 1.18 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.13(dd, J=8.75Hz, 3.30Hz, 1H), 4.39(t， J=8.58Hz' 1H), 6.80 (d, J=8.58Hz， 1H),
6.87 (d, J=8.58Hz, 1H), 7.20-7.31 (ι, 5H).
(工程 B) 化合物 II a j
工程 Aで得られた化合物 Π a j - a (5. Og)を塩化メチレン（240ml)に溶解し、 二酸化マンガン（5. Og)を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を濾過した後、 得 られた濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム/へキサン = 1 2) で精製することにより、 化合物 II a j (4.62g， 93.1 )を黄褐色油状物として得た。
NMR(D S0-d6 ； δ, ppm) 1.10 (d, J=6.93Hz, 3H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.24 (dd, J=4.29Hz, 8.91Hz, 1H), 4.62(t, J=8.91Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.25Hz, 1H),
7.02 (d, J=8.25Hz, 1H), 7.52-7.57(m, 2H), 7.64-7.71 (m, 3H).
参考例 38
4—ベンゾィルー 7—メトキシー 2— （4—ピリジル） ベンゾフラン （化合物 II a 1 )
参考例 6で得られた化合物 II a f (6. Og)を用い、 参考例 36と同様な方法によ り、 化合物 Ila 1 (5.6 75 ^を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13; , ppm) 4.12(s, 3H), 6.83 (d, J=8Hz, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.7-7.9 (m, 5H), 8.69 (d, J=5.5Hz, 2H).
参考例 39
4ーァセチル— 7—メトキシー 2, 2—ジメチル— 2， 3—ジヒドロべンゾフ ラン （化合物 II am)
(工程 A) 4— (1—ヒドロキシェチル） 一 7—メトキシ— 2, 2—ジメチル -2, 3—ジヒドロべンゾフラン （化合物 II am— a) アルゴン雰囲気下、 参考例 1で得られた化合物 II a (21g)の THF(lOOml)溶液を -78でに冷却し、 メチルマグネシウムブロミド THF溶液（1. OM) (122ml)をゆつくり と滴下した後、 0でで 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 反応混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 5 0 1) で精製することによ り、 化合物 II am— a (24.4g, quant. )を淡黄色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6 ； 6, ppm) 1.26 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H),
3.00 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.94 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.75 (s, 2H). MASS (m/z) 282 (M+)
(工程 B) (化合物 11 am)
工程 Aで得られた化合物 II am— a (20.9g) を塩化メチレン （200ml) に溶 解し、 二酸化マンガン （31g) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を濾過し た後、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルムノへキサン = 1Z2) で精製することにより、 化合物 Il am
(12.2g, 59.0¾) を無色結晶として得た。
NMR(D S0-d6 ； (5, ppm) 1.40 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.94 (d， J=8.6Hz， 1H), 7.49 (d, J=8.6Hz, 1H).
MASS (m/e) 220 (M+)
参考例 40
4ーァセチル— 7—メトキシ―スピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， —シクロペンタン] (化合物 Il a n)
(工程 A) 4— ( 1—ヒドロキシェチル） — 7—メトキシースピロ [2, 3 - ジヒドロべンゾフラン— 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物 Il a n— a) アルゴン雰囲気下、 参考例 3で得られた化合物 II c (5.5g)の TH 20ml)溶液を -78でに冷却し、 メチルマグネシウムブロミド THF溶液（0.95M) (30ml)をゆつくり と滴下した後、 0でで 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 反応混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗挣し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノール = 50 1) で精製することによ り、 化合物 II a n— a (6.7g, quant. )を淡黄色油状物として得た。
NMR(DMS0-d6 ； (5, ppm)l.25 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.71-1.86 (m, 8H), 3.17(s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.96 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.74 (s, 2H).
MASS(m/e) (M+)
(工程 B) (化合物 II a n)
工程 Aで得られた化合物 11 a n - a (6.5g)を塩化メチレン（260ml)に溶解し、 ピリジニゥムクロ口クロメート（6.8g)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を 濾過した後、 得られた濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチルズへキサン = 1Z9) で精製することにより、 化合物 II a n (2.98g, 52.8¾)を無色結晶として得た。
NMR(DMS0-d6 ； (5 , ppm) 1.71-1.99 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)， 6.93 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz， 1H).
参考例 4 1
8—メトキシ— 2, 2—ジメチルペンゾピラン一 5—カルボン酸 （化合物 II a o )
(工程 A) 3— (1 , 1—ジメチルー 2—プロピン— 1—ィルォキシ） 一 4一 メトキシ安息香酸メチルエステル （化合物 II a o— a)
3—ヒドロキシ— 4—メトキシ安息香酸メチルエステル（5.41g), 3—クロ口 一 3—メチル— 1—ブチン（10ml)、 炭酸セシウム（19.4g)および DMF (54ml)の混合 物を 80°Cで 1時間攪拌した。 さらに 3—クロロー 3—メチルー 1ーブチン
(5ml)を加え、 90でで 3時間攪拌した。 放冷後、 水を加え、 エーテルで抽出した。 1 N水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ卜リゥムで乾燥 後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチ ル = 1 0 1、 7/1 ) で精製することにより、 化合物 II a o— a (2.31g, 31¾) を褐色油状物として得た。
NMRCCDC , δ, ppm) 1.68 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 7.79 (dd, J = l, 8Hz, 1H), 8.09 (d, J=lHz, 1H).
(工程 B) 8—メトキシ— 2, 2—ジメチルペンゾピラン一 5—力ルボン酸メチ ルエステル （化合物 II a o— b)
工程 Aで得られた化合物 II a o - a (2.30g)をジェチルァニリン（14ml)に溶解 し、 160°Cで 5時間攪拌した。 放冷後、 希塩酸を加え、 エーテルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 ^渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 1 0 1、 7/ 1 ) で精製すること により、 化合物 Il a o— b (2.12g, 92¾) を淡黄色油状物として得た。
NMRCCDCU, δ, ppm)l.48 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.78 (d, J=9Hz, 1H), 6.78 (d, J=8Hz, 1H), 7.33 (d, J=9Hz, 1H), 7.56 (d, J=8Hz, 1H).
(工程。） （化合物 Il a o)
工程 Bで得られた化合物 II a o - b (0.38g)を用いて、 参考例 3 1と同様の方 法により化合物 II a o (0.34g, 96%)を白色固体として得た。
融点 159〜166°C
NMRCCDCU, δ,ρριη) 1.50 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 5.80 (d, J=9Hz, 1H), 6.80 (d, J=9Hz, 1H), 7.41 (d, J=9Hz, 1H), 7.69 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 234 (M+)
参考例 42
8—メトキシー 2, 2—ジメチルー 3, 4—ジヒドロべンゾピラン一 5—カル ボン酸 （化合物 II a p)
(工程 A) 8—メ卜キシ一 2, 2—ジメチル一 3， 4ージヒドロべンゾピラン — 5—力ルボン酸メチルエステル （化合物 II a p— a) 参考例 41工程 Bで得られた化合物 II a o- b (l.78g)および 10%パラジウム炭 素（0.36g)を用いて、 参考例 30工程 Cと同様の方法により、 化合物 na p— a
(1.31g, 73%) を白色固体として得た。
融点 67〜70で
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.40 (s, 6H), 1.70-1.87 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 7.57 (d, J=8Hz, 1H).
MASS (m/e) 250(M+)
(工程 B) (化合物 II a p)
工程 Aで得られた化合物 II a p— a (1.27g)を用いて、 参考例 3 1と同様の方 法により化合物 ίΐ a p (1.3g, 96 を白色固体として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.40 (s, 6H), 1.75-1.90 (m, 2H), 3.11-3.26 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)， 6.78(d, J=9Hz, 1H), 7.73 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 236 (M+)
参考例 43
5—カルボキシ一 8—メトキシースピロ [ベンゾピラン一 2, 1， ーシクロべ ンタン] (化合物 II a q)
(工程 A) 8—メトキシ一 4—ォキソースピロ [3, 4—ジヒドロベンゾピラ ンー 2, 1 ' —シクロペンタン] (化合物 Ila q— a)
2—ヒドロキシー 3—メトキシァセトフエノン（16g)、 シクロペン夕ノン (33ml), ピロリジン（15ml)およびトルエン（200ml)の混合物を 3時間加熱還流し た。 さらにシクロペン夕ノン（6ml)を加え、 2時間加熱還流した。 放冷後、 エー テルを加え、 希塩酸および飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒留去することにより、 化合物 II a q - a (20g, 90¾)を褐色油状物として得た。 NMR(CDC13, (5, ppm) 1.54-2.00 (m, 6H), 2.02-2.26 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.90 (dd, J=9, 9Hz, 1H), 7.02 (d, J=9Hz, 1H), 7.48 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 232 (M+) (工程 B) 4—ヒドロキシ一 8—メトキシースピロ [3, 4—ジヒドロべンゾ ピラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 Il a q— b)
工程 Aで得られた化合物 II a q - a (39g)をメタノール（300ml)に溶解し、 氷冷 下、 水素化ホウ素ナトリウム（7.5g)を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 再度氷冷 し、 希塩酸を加え、 溶媒留去し、 水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =6/1， 2/1) で精製し、 化合物 II a q - b (29g, 74¾)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.46-2.18(m, 9H), 2.25 (dd, J= 8， 12Hz， 1H)， 3.82 (s, 3H), 4.78-4.92 (m, 1H), 6.80(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8, 9Hz, 1H), 7.07 (dd, J=
2, 8Hz, 1H) .
MASS (m/e) 234 (M+)
(工程 C) 8—メトキシースピロ [ベンゾピラン一 2, 1， 一シクロペンタン] (化合物 II a q - c)
工程 Bで得られた化合物 II a q - b (llg)、 トリェチルァミン（8.8ml)およびジ クロロメタン（114ml)の混合物中に氷冷下、 メタンスルホニルクロリド（4.9ml)を 滴下した。 室温にて 30分攪拌した後、 DBIK9.5ml)を加え、 7時間加熱還流した。 放冷後、 水を加え、 へキサンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒留去することにより、 化合物11 & 01—（：（11& 99¾)を褐色油状物と して得た。
NMR(CDC13, δ,ρριη) 1.50-1.79 (m, 4H), 1.82-2.08 (m, 2H), 2.11-2.32 (m, 2H),
3.84 (s, 3H), 5.79 (d, J = 10Hz, 1H), 6.35 (d, J=10Hz, 1H), 6.61 (dd, J=4, 6Hz, 1H), 6.71-6.87 (m, 2H).
(工程 D) 8—メトキシースピロ [ベンゾピラン一 2, 1 ' —シクロペンタン] 一 5—力ルポアルデヒド （化合物 II a q— d)
工程 Cで得られた化合物 II a q - c (llg), N—メチルホルムァニリド（24ml) およびジクロロェ夕ン（53ml)の混合物中に氷冷下、 ォキシ塩化リン（18ml)を滴下 し、 90でで 2時間攪拌した。 放冷後、 反応液を氷水に注加し、 酢酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン /"酢酸ェチル =8ノ 1 ) で精製し、 化合物 II a q -d (7.8g, 65%)を油状の異性体混合物（1： 3)として得た。
NMR(CDC13, δ,ρριη) 1.50-1.80 (m, totaHH), 1.81-2.08(m, total2H),
2.10-2.32 (m, total2H), 3.90and3.91 (eachs, total3H), 5.71 (d, J=9Hz, 0.75H), 5.90 (d, J=9Hz, 0.25H), 6.39 (d, J=9Hz, 0.75H), 6.85 (d, J=8Hz, 0.25H), 7.15(d, J = 1Hz, 0.75H), 7.29 (d, J = lHz, 0.75H), 7.30 (d, J=8Hz, 0.25H), 7.48 (d, J=9Hz, 0.25H), 9.80 (s, 0.75H), 10.0(s, 0.25H).
(工程 E) 8—メトキシー 5—メトキシカルボ二ル―スピロ [ベンゾピラン一 2， 1 ' ーシクロペンタン] (化合物 Il a q— e)
工程 Dで得られた化合物 II a q-d (21g)を 5¾!水酸化力リウムメ夕ノール溶液 (400ml)に溶解し、 氷冷下、 よう素（45g)を少しづつ加え、 室温で 6時間攪拌した。 再度氷冷し、 希塩酸を加え、 pH=3に調整し、 溶媒留去した。 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣を 2度シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1 0/1 , トルエンノエ一テル =80 / 1 ) で精製することにより化合物 II a q _ e
(5.5g, 23¾)を淡黄色固体として得た。
融点 48〜50°C
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.45-2.30 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.82 (d, J= 5.82 (d, J=9Hz, 1H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 7.37 (d, J=9Hz, 1H), 7.53(d, J=8Hz, 1H). MASS (m/e) 274 (M+)
(工程 F) 5—カルボキシ— 8—メトキシースピロ [ベンゾピラン一 2, 1， ーシクロペンタン] (化合物 II a q)
工程 Eで得られる化合物 II a q - e (l.9g)を用い、 参考例 3 1と同様の方法に より化合物 11 a q (1.7g, 95 を白色固体として得た。
融点 177〜189°C
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.52-2.32 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 5.88 (d, J=9Hz, 1H),
6.80 (d, J=9Hz, 1H), 7.45 (d, J=9Hz, 1H), 7.70 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 260 (M+)
参考例 44
8—メトキシースピロ [3, 4—ジヒドロべンゾピラン一 2, 1， ーシクロべ ンタン] — 5—力ルボン酸メチルエステル （化合物 li a r)
参考例 43行程 Eで得られる化合物（2. Og)を用い、 参考例 42行程 Aと同様の 方法により化合物 II a r (2. Og, 100%)を油状物として得た。
NMR(CDC13> (5, ppm) 1.47-2.08 (m, 10H), 3.17(t, J=7Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.70 (d, J=9Hz, 1H), 7.56 (d, J=9Hz, 1H).
参考例 45
8—メトキシースピロ [3、 4—ジヒドロべンゾピラン一 2、 1， ーシクロべ ンタン] 一 5—カルボン酸 （化合物 II a s)
参考例 44で得られる化合物 II a r (2. O g) を用いて、 参考例 3 1と同様 の方法により化合物 Π a s (1.8g, 96%)を白色結晶として得た。
融点 182〜189°C
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.50-2.10(m, 10H), 3.22 (t, J=6Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.75 (d, J=8Hz, 1H), 7.70 (d, J=8Hz, 1H).
MASS (m/e) 262 (M+)
参考例 46
8—メトキシースピロ [3, 4—ジヒドロべンゾピラン一 2， 1， 一シクロへ キサン] — 5—力ルボン酸メチルエステル （化合物 Il a t)
(工程 A) 8—メトキシ一 4—ォキソースピロ [3, 4—ジヒドロベンゾピラ ンー 2, 1 ' —シクロへキサン] (化合物 Il a t— a) 2—ヒドロキシー 3—メトキシァセトフエノン（40g)、 シクロへキサノン
(100ml)およびピロリジン（40ml)を用いて参考例 43工程 Aと同様の方法により. 化合物 a t— a (59g， 1003 を褐色油状物として得た。
NMR(CDC13， 6 , ppm) 1.20-2.10(m,慮), 2.74 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)， 6.90 (dd, J= 8, 8Hz, 1H), 7.05 (dd, J = l, 8Hz, 1H), 7.46 (d, J = l, 8Hz, 1H).
MASS (m/e) 246 (M+)
(工程 B) 4—ヒドロキシー 8—メトキシースピロ [3， 4—ジヒドロべンゾ ピラン一 2, 1 ' —シクロへキサン] (化合物 Ila t— b)
工程 Aで得られた化合物 a t一 a (59g)および水素化ホウ素ナトリウム（18g)を 用いて参考例 43工程 Bと同様の方法により、 化合物（51g， 80%)を淡黄色油状物 として得た。
NMR(CDC13, δ,ρρπι) 1.20-2.05 (m, 11H), 2.26 (dd, J=6, 13Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.75-4.90 (m, 1H), 6.80 (dd, J=l, 8Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8, 8Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 1, 8Hz, 1H).
MASS (m/e) 248 (M+)
(工程 C) 8—メトキシ―スピロ [ベンゾピラン一 2, 1， ーシクロへキサン]
(化合物 II a t - c)
工程 Bで得られた化合物 a t— b (50g)、 トリェチルァミン（54ml)、 メタンス ルホニルクロリド（33ml)および DBU(58ml)を用いて、 参考例 43工程 Cと同様の 方法により、 化合物 a t一 c (46 100%)を褐色油状物として得た。
NMR(CDC13, δ, ppm) 1.20-2.08 (m, 10H) , 3.85 (s, 3H), 5.70 (d, J=9Hz, 1H),
6.33 (d, J=9Hz, 1H), 6.57-6.85 (m, 3H).
MASS (m/e) 230 (M+)
(工程 D) 8—メトキシースピロ [ベンゾピラン一 2， 1， ーシクロへキサン] — 5—カルボアルデヒド （化合物 Ila t— d)
工程 Cで得られた化合物 a t— c (46g)、 N—メチルホルムァニリド（100ml)お O 96/3 2
よびォキシ塩化リン（76ml)を用いて、 参考例 4 3工程 Dと同様の方法のより化合 物 a t— d (36g, 69%)を油状の異性体混合物 （ 1 : 3) として得た。
NMR(CDC13, (5 , ppm) 1.25- 2.10 (m, total 10H), 3.91and3.94(each s, total3H),
5.80 (d, J=9Hz, 0.75H), 5.90 (d, J=9Hz, 0.25H), 6.39 (d, J=9Hz, 0.75H),
6.90 (d, J=8Hz, 0.25H), 7.16 (d, J=lHz, 0.75H), 7.28(d, J-lHz, 0.75H),
7.32 (d, J=8Hz, 0.25H), 7.45 (d, J=9Hz, 0.25H), 9.80 (s， 0.75H), 10.0(s, 0.25H). (工程 E) 8—メトキシースピロ [ベンゾピラン一 2, 1 ' —シクロへキサン] 一 5—カルボン酸メチルエステル （化合物 Il a t— e)
工程 Dで得られた化合物 a t— d (36g)および、 よう素（71g)を用いて、 参考例 43工程 Eと同様の方法により化合物 a t - e (4.8g, 12%)を淡黄色固体として得 た。
融点 70〜75°C
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.20-2.03 (m, 10H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.83 (d, J=9Hz, 1H), 6.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.32 (d, J=9Hz, 1H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H).
MASS (i/e) 288(M+)
(工程 F) 8—メトキシースピロ [3、 4—ジヒドロべンゾピラン一 2, 1， ーシクロへキサン] 一 5—カルボン酸メチルエステル （化合物 Il a t)
工程 Eで得られる化合物 a t - e (2. lg)を用い、 参考例 42工程 Aと同様の方 法により化合物 II a t (2. lg, 100¾)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13, δ,ρριη) 1.25-1.94 (m, 12H), 3.10 (ί, 7Hz, 2Η), 3.84 (s, 3Η), 3.89 (s, 3Η), 6.73 (d, J=9Hz, 1H), 7.55 (d, J=9Hz, 1H).
参考例 47
4ーメトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2， 1， ーシクロべ ンタン] 一 7—力ルポアルデヒド （化合物 II a u)
(工程 A) 4—プロモー 3— (2—才キソシクロペンチルォキシ） ァニソール (化合物 II a u— a) 2—プロモー 5—メトキシフエノール （ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケ ミストリー、 1 985年、 1 263ページ） （13. Og)を用い、 参考例 3工程 Aと 同様な方法により、 化合物 II a u - a (15. lg, 83¾)を淡黄色油状物として得た。 NMR(CDC13; (5, ppm) 1.85-2.50 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.53-4.59 (m, 1H),
6.45 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 6.67 (d, J=3Hz, 1H), 7.39 (d, J=9Hz, 1H).
MASS(m/z) 284 (M+)
(工程 B) 2—プロモー 4— (2—メチレンシクロペンチルォキシ） ァニソ一 ル （化合物 II a u— b)
工程 Aで得られた化合物 II a u - a (10.5g)を用い、 参考例 3工程 Bと同様な 方法により、 化合物 11 a u - b (8.2g, 79¾)を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13; (5, ppm) 1.66-2.62 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 4.89-5.92 (m, 1H), 5.11- 5.12(m, 1H), 5.22-5.23 (m, 1H), 6.40 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 6.57 (d, J=3Hz, 1H),
7.40 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 282 (M+)
(工程 C) 6—ブロモー 2— [ (2—シクロペンテン一 1一ィル） メチル] ー 3 ーメトキシフエノール （化合物 Il a u— c)
工程 Bで得られた化合物 II a u - b (8.2g)を用い、 参考例 3工程 Cと同様な方 法により、 化合物 II a υ - c (7.6g, 93%)を茶褐色油状物として得た。
NMR(CDC ; δ, ppm) 1.80-1.91 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.41 (d, J=9Hz, 1H), 7.27 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 282 (M+)
(工程 D) 7—プロモー 4ーメトキシースピロ [2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 2， 1 ' ーシクロペンタン] (化合物 Ila u— d)
工程 Cで得られた化合物 Π a u— c (5.7g)を用い、 参考例 3工程 Dと同様な方 法により、 化合物 II a u— d (5.5g， 96¾)を茶褐色油状物として得た。
NMR(CDC13, 5, ppm) 1.65-2.20 (m, 8H), 3.17(s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.28 (d, J= 9Hz, 1H), 7.18 (d， J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 282 (M+)
(工程 E) 4—メトキシースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロペンタン] 一 7—カルボアルデヒド （化合物 II a u)
工程 Dで得られた化合物 II a u - d (5.5g)を用い、 参考例 3工程 Eと同様な方 法により、 化合物 II a u (4.3 & 95%)を無色結晶として得た。
NMR(CDC13, 5, ppm) 1.70-2.19(m, 8H), 3.09 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.47 (d, J=9Hz, 1H), 7.63 (d, J=9Hz, 1H), 10.08 (s, 1H).
MASS (m/e) 232 (M+)
参考例 48
4—メトキシースピロ [2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， 一シクロべ ンタン] — 7—力ルボン酸 （化合物 II a V)
参考例 47の工程 Dで得られた化合物（6.9g)から、 DMFのかわりにドライアイ スを用いて、 参考例 47工程 Eと同様な方法により、 化合物 Π a V (3.5 58¾)を 白色結晶として得た。
NMR(CDC13, δ, ρριη) 1.68-2.23 (m, 8H), 3.17(s, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.55 (d, J=9Hz, 1H), 7.83 (d, J=9Hz, 1H), 9.63(brs, 1H).
MASS (m/e) 248 (M+)
参考例 49
4ーメトキシースピロ [2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2, 1， ーシクロべ ンタン] — 7—カルボン酸メチルエステル （化合物 II aw)
参考例 48で得られた化合物 II a V (1.0g)を用い、 参考例 1 5と同様な方法に より、 化合物（0.86g, 81%)を無色結晶化して得た。
NMR(CDC13, (5,ppm) 1.70-2.22 (m, 8H), 3.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.42 (d, J=9Hz, 1H), 7.75 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 262 (M+) 参考例 50
7—メトキシ―スピロ [ 1, 3—ベンゾジォキソールー 2， 1 ' ーシクロペン タン] 一 4一カルボアルデヒド （化合物 II a x)
(工程 A) 7—メトキシースピロ [ 1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2, 1， 一 シクロペンタン] (化合物 Il a x— a)
3—メトキシカテコール（22.6g)、 シクロペン夕ノン（27. lg)、 オルソ蟻酸メチ ル（34.2g)、 トシル酸一水和物（0.2g)およびベンゼン（300ml)の混合物を 24時間 加熱環流した。 放冷後、 希水酸化ナトリウム溶液を加え、 エーテルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水炭酸カリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、 化合物 II a X— a (30g, 90%)を無色油状物として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.79-1.89 (in, 4H), 2.06-2.21 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.44- 6.50 (m, 2H), 6.74(t, J=8Hz, 1H).
MASS (m/e) 206 (M+)
(工程 B) (化合物 I! a x)
工程 Aで得られた化合物 II a x- a (17. Og)をジメチルホルムアミド（100ml) に溶解し、 ォキシ塩化リン（23. lml)を加え、 60でで 6時間加熱した。 放冷後、 反 応液を氷に注ぎ、 エーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水炭 酸カリウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2 0 ： 1) にて精製し、 化合物 II a X (2.1 11¾)を無 色結晶として得た。
NMR(CDC13, (5, ppm) 1.83-1.91 (m, 4H), 2.14-2.2 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 6.58 (d, J=9Hz, 1H), 7.27 (d, J=9Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
MASS (m/e) 234(M+)
参考例 5 1
7—メトキシースピロ [ 1, 3—ベンゾジォキソ一ルー 2, 1， —シクロペン タン] 一 4一力ルボン酸メチルエステル （化合物 II a y) 参考例 50で得られた化合物 Il a y (3.7g)を用い、 参考例 14工程 Cと同様な 方法により、 化合物 II a y (2.7g, 64%)を無色油状物として得た。
NMRCCDCh, (5, ppm) 1.84-1.90 (m, 4H), 2.11-2.25 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.52 (d, J=9Hz, 1H), 7.40 (d, J=9Hz, 1H).
MASS (m/e) 264(M+)
参考例 52
7—メトキシースピロ [ 1, 3—ベンゾジォキソールー 2, 1 ' —シクロペン タン] —4—カルボン酸 （化合物 Il a z)
参考例 5 1で得られた化合物 II a y (1.70g)を用い、 参考例 3 1と同様な方法 により、 化合物 Π a z (1.54g, 96«を無色結晶として得た。
NMR(CDC13) (5, pm) 1.83-1.91 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 4H), 3.97 (s, 3H),
6.58 (d, J=9Hz, 1H), 7.27 (d, J=9Hz, 1H), 9.63(brs, 1H).
MASS (m/e) 250 (M+)
参考例 53
7—ベンゾィル—4—メトキシースピロ [ 1， 3—べンゾジォキソール— 2， 1 ' —シクロペンタン] (化合物 Ilb a)
(工程 A) 7 - ( 1—ヒドロキシー 1—フエニル） メチルー 4ーメトキシース ピロ [ 1, 3—ベンゾジォキソールー 2, 1， —シクロペンタン] (化合物 II b a - a)
参考例 50で得られた化合物 II a x (4.4g)を用い、 参考例 36工程 Aと同様な 方法により、 化合物 lib a - a (5.6g, 95 を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDC13, δ, ppm) 1.77-1.87 (m, 4H), 2.03-2.18(m, 4H), 2.48 (d, J=4Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.92 (d, J=4Hz, 1H), 6.43 (d, J=9Hz, 1H), 7.15(d, J=9Hz, 1H), 7.22-
7.43 On, 5H).
MASS (m/e) 312(M+)
(工程 B) (化合物 lib a) 工程 Aで得られた化合物 II b a - a (5.6g)を用い、 参考例 36工程 Bと同様な 方法により、 化合物 lib a (4.9g, 88%)を無色油状物として得た。
NMR(CDC13, (5, pm) 1.72-1.83 (m, 4H), 2.04-2.18(m, 4H), 3.94 (s, 3H), 6.56 (d, J=9Hz, 1H)， 6.68 (d, J=9Hz, 1H), 7.40-7.57 (m, 3H), 7.77-7.81 (in, 2H).
MASS (m/e) 310 (M+)
製剤例 1 錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 68 50mg
乳糖 60mg
馬鈴薯でんぷん 50mg
ポリビニルアルコール 2mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
夕一ル色素 微量
製剤例 2 錠剤
常法により、 次の組成からなる散剤を作成する。
化合物 68 50mg
乳糖 250mg
製剤例 3 経鼻吸入製剤
常法により、 次の組成からなる経鼻吸入製剤を作成する。
化合物 68 lmg
ラクトース 20mg
製剤例 4 経眼投与製剤
常法により、 次の組成からなる経眼投与製剤を作成する。
化合物 68 10mg
塩化ナトリウム 20nig
メチルパラベン 0. lmg プロピルパラベン 0. lmg
注射用水 適量 （全量 1. Oml ) 製剤例 5 経皮吸収製剤
常法により、 次の組成からなる経皮吸収製剤を作成する，
化合物 6 8 10g
サラシミツロウ 80g
ステアリルアルコール 30g
コレステロール 30g
白色ヮセリン 適量 （全量 l OOOg) 製剤例 6 坐剤
常法により、 次の組成からなる坐剤を作成する。
化合物 6 8 10mg
ウイテツブゾ一ル W-15 1. 79g
製剤例 7 注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を作成する。
化合物 6 8 10mg
注射用水 適量 （全量 1. 0ml ) 製剤例 8 シロップ剤
常法により、 次の組成からなるシロップ剤を作成する。
化合物 6 8 l Omg
ショ糖 300mg
メチルパラベン 0. 5mg
安息香酸ナトリウム 0. 5mg
レモン香料
着色料
精製水 適量 （全量 1. 0ml ) 製剤例 9 鼻噴霧剤
常法により、 次の組成からなる鼻噴霧剤を作成する。
化合物 6 8 10mg
塩化ナトリウム 8mg
塩化ベンザルコニゥム 0. lmg
カーボポール 10mg
精製水 適量 （全量 1. 0ml ) 製剤例 10 錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 6 8 l Omg
乳糖 HOmg
トウモロコシデンプン 45mg
クロスカルメロースナトリウム l Omg
ヒドロキシプロピルセルロース L 4mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
製剤例 1 1 カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を作成する。
化合物 6 8 l Omg
乳糖 185mg
クロスカルメロースナトリウム l Omg
ヒドロキシプロピルセルロース L 4mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
製剤例 12 ドライシロップ剤
常法により、 次の組成からなるドライシロップ剤を作成する。 化合物 6 8 l Omg
白糖 0. 7g D—マンニ！ ^一ル 0. 28g
プルラン 20mg
製剤例 13 顆粒剤
常法により、 次の組成からなる顆粒剤を作成する。
化合物 6 8 10mg
乳糖 0. 8g
トウモロコシデンプン 0. 1 7g
ヒドロキシプロピルセルロース L 30mg
産業上の利用可能性
本発明により、 PDE IV阻害作用を有し、 喘息、 アレルギー、 リウマチ、 乾癬、 心筋梗塞、 欝病、 健忘症、 多発性硬化症、 クローン病、 全身性エリテマトーデス， 糖尿病、 創傷、 エイズなどの治療薬として有用な含酸素複素環化合物を提供する ことができる。

Claims

(1) 式 （I)
口
Figure imgf000228_0001
の
{式中、 R' および R2 は、 同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニル、 シク ロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複 素環基、 ァラルキル、 シァノまたは一 （CH2 ) « -E'-CO-G1 [式中、 E'は、 結合、 0または NHを表わし、 G1は、 水素、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一 ル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 ァラルキル、 OR6 (式中、 R6 は、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリ一ル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはァラルキルを表わ す） または、 NR7 R8 (式中、 R7 および R8 は、 同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換のァラルキ ルまたはへテロアリールアルキルを表わすか、 R7 と RB が一緒になつて、 Nを 含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表わす） を表わし、 nは、 0〜4の整数を表わす] を表わすか、 R1 と R2 が、 隣接する炭素原子と一緒に なって飽和炭素環を表わすか、 R2 と後述の R1'あるいは R13が一緒になつて単 結合を表わす。 R3 は、 水素、 フエニルまたはハロゲンを表わし、 R4 は、 ヒド ロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、 Aは一 C (R9 ) (R10) - (式中、 R9 および R1Qは、 同一または異なって、 水素、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 シクロアルキルまたはポリシクロアルキルを表わす） または Oを表わす。 Bは、 0、 NR11 [式中、. R11は、 水素、 低級アルキル、 シ クロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニル、 シクロアルケニル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 ァラルキル または一 （CH2 ) m— E2— CO— G2 (式中、 E2、 G2および mは前記 E G1および nと同意義を表わす） を表わすか、 R11と Rz が、 一緒になつて単結 合を表わす] 、 一 C (R12) (R13) - [式中、 R12および R13は、 同一または 異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシ クロアルキル、 低級アルケニル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリ ール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 ァラルキル、 シァノまたは
- (CH2 ) p-E3- CO-G3 (式中、 E3、 G3および pは前記 E'、 G1お よび nと同意義を表わす） を表わすか、 R13と R2 が一緒になつて単結合を表わ すか、 R13と R2 がそれぞれの隣接する 2つの炭素原子と一緒になつて飽和炭素 環を表わす] 、 一 C (R14) (R15) 一 C (R16) (R17) ― [式中、 R14およ び R15は、 同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シ クロアルキル、 ァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置 換の芳香族複素環基を表わすか、 R14と R15が一緒になつて O 表わし、 R14"お よび R17は、 同一または異なって、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ァラルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の芳香族複素環基を表わすか、 R 17と R 15が一緒になつて単結合を表わすか、 R 17と R 15がそれぞれの隣接する 2つの炭素原子と一緒になつて飽和炭素環を表 わす] を表わす。 Dは、 ①— C (R18) (R19) -X- [式中、 R18は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低 級ァルケニル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ または低級アルカノィルォキシを表わし、 R19は、 水素、 置換もしくは非置換の 低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニル、 シクロ アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素 環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 低級アルカノィルォ キシ、 低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカルポニルまた はシァノを表わすか、 R18と R19が一緒になつて〇、 Sまたは NR20 (R20は、 水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキ ル、 低級アルケニル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換の芳香族複素環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アル コキシまたは低級アルカノィルォキシを表わす） を表わし、 Xは、 — C (R21)
(R22) — (式中、 R21および R22は、 同一または異なって、 水素、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニ ル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の 芳香族複素環基、 低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシカル ポニルまたはシァノを表わす） または Sを表わすか、 R' および R2 が、 前述の 定義中、 ともに置換もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシク 口アルキル、 低級アルケニルまたはシクロアルケニルを表わす場合以外に NR23
(式中、 R23は、 水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基またはァラルキルを表わす） を 表わす] 、 ②ー C (R,9a ) =Y— [式中、 R19a は、 水素、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級アルケニル、 シ クロアルケニル、 置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換の芳香 族複素環基、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 低級アルカノ ィルォキシ、 低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキシ力ルポ二 ルまたはシァノを表わし、 Yは— C (R24) 一 Z— （式中、 R24は、 水素、 置換 もしくは非置換の低級アルキル、 シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 低級ァ ルケニル、 シクロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非 置換の芳香族複素環基、 低級アルカノィル、 シクロアルカノィル、 低級アルコキ シカルポニルまたはシァノを表わすか、 R'9a と一緒になつて単結合を表わし、 Zは CONH、 CONHCHz または結合を表わす） または Nを表わす] 、 また は③結合を表わす。 R5 は置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換 の芳香族複素環基、 シクロアルキル、 ピリジン一 N—ォキシド、 シァノまたは低 級アルコキシカルボニルを表わす } で表される含酸素複素環化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
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