KR100445356B1 - 산소함유헤테로시클릭화합물 - Google Patents

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겐지 오오모리
후미오 스즈끼
요시스께 나까사또
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Abstract

[식 1]
Figure pct00390
[식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 저급 알킬, 시아노 또는 -(CH2)n-E-CO-F (식중, E 는 결합, 즉 O 또는 NH 를 나타내고, F 는 OR6또는 NR7R8을 나타내고, n 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다) 등을 나타내거나, R1과 R2는 인접하는 탄소원자와 함께 포화탄소고리를 나타내거나, R2는 후술하는 R11또는 R13와 함께 단일결합을 형성할 수 있고, R3은 수소, 페닐 또는 할로게노를 나타내고, R1는 히드록시, 저급 알콕시 등을 나타내고, A 는 -C(R9)(R10)- 또는 O 을 나타내고, B 는 O, NR11, -C(R12)(R13)- 또는 -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)- 을 나타내고, D 는 (1) -C(R18)(R19)-X- (식중, X 는 -C(R21)(R22)-, S 또는 NR23을 나타냄), 또는 (2) -C(R19a)=Y- {식중, Y 는 -C(R24)-Z- (식중, Z 는 CONH, CONHCH2, 또는 결합을 나타낸다) 또는 N 을 나타낸다}, 또는 (3) 결합을 나타내고, R5는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 피리딘-N-옥시드, 시아노 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타낸다]로 나타내는 화학식 (I) 로 표시되는 산소 함유 헤테로시클로 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염이다.

Description

산소 함유 헤테로시클릭 화합물
종래, 다수의 호르몬이나 신경 전달 물질이 세포 내의 2 차 전달자인 아데노신3', 5'-사이클릭모노포스페이트 (cAMP) 내지 구아노신 3', 5'-사이클릭모노포스페이트 (cGMP) 의 농도를 상승시킴으로써 그 작용을 발현하는 것이 알려져 있다. cAMP 및 cGMP 의 세포내 농도는 그 생성과 분해에 의해 제어되고 있으며, 이들의 분해는 PDE 에 의해 행해진다. 따라서, PDE 를 저해하는 것은 이들의 세포내 2차 전달자의 농도의 상승을 초래하게 된다. PDE 로는 현재까지 7종의 아이소자임이 존재하는 것이 명확해져 있으며, 아이소자임 선택적인 PDE 저해제는 그 아이소자임의 생리적 의의 및 생체내의 분포에 의거하여 약리적 효과를 발휘하는 것으로 기대된다 (TiPS, 1990, 11, 150, TiPS, 1991, 12, 19).
염증성 백혈구 세포의 세포내 cAMP를 상승시키면, 이들의 활성화를 억제할 수 있는 것이 알려져 있다. 백혈구 세포의 활성화는 종양괴사인자 (TNF) 를 비롯한 염증성 사이토카인의 분비, 세포간 접착 분자 (ICAM) 등의 세포 접착 분자의 발현과 그에 계속하는 세포 침윤을 초래한다 [J. Mol. Cell. Cardiol., 1989, 12 (Suppl. II), S61].
기도평활근세포내의 cAMP 농도를 상승시키면, 그 수축을 억제할 수 있는 것이 알려져 있다 (T. J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Dru gs, eds S. R. O' Donell and C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser - Verla g). 기도평활근의 수축은 기관지 천식의 주된 병태이다. 심근 허혈 등의 허혈 재환류 장기 장해에서는 병변부에 호중구 등의 염증성 백혈구 세포의 침윤이 인정된다. 이들 염증성 세포나 기관평활근 세포에서는 주로 IV 형의 PDE (PDE IV) 가 cAMP의 분해에 관여하는 것이 명확해져 있다. 따라서, PDE IV 선택적인 저해제는 염증성 질환이나 기도폐색성 질환, 허혈성 질환에 대하여 치료 및 /내지 예방효과를 갖는 것을 기대할 수 있다.
또, PDE IV 저해제가, cAMP 상승을 수반함으로써, TNFα, 인터로이킹(IL) - 8α 등의 염증성 사이트카인의 분비를 억제함으로써, 추가로 이들 사이트카인에 의해 전파되는 염증반응의 진전 천연화를 방지할 수 있는 것이 기대된다. 예를 들면, TNFα는 근육 및 지방세포의 인슐린 수용체의 인산화기구를 저하시키고, 인슐린 저항성 당뇨병의 일인으로 되는 것이 보고되어 있다(J. Clin. Invest., 1994, 94, 1543-1549). 동일하게, TNFα 가, 류머티스, 다발성 경화증, 클론병 등의 자기면역질환의 발증진전에 관여하고 있으며, 그들의 질환에 PDE IV 저해제가 유효한 가능성이 시사되어 있다 (Nature Meaicine, 1995, 1, 211-214 및 동 244-248).
cAMP를 증가시키는 약물이 창상의 치유를 촉진시키는 것이 보고되어 있다 [(일본약리학회 제 68 회 연회 (나고야) 연제 P3-116, 1995년].
Figure pct00001
및 EP 497564 에는 카테콜구조를 가지는 PDE IV 선택적 저해제가 개시되어 있다.
또, 벤조푸란구조를 가지면서 PDE IV 저해활성을 갖는 화합물이 보고되어 있다 (Bioor ganic Med. Chem. Lett., 1994, 14, 1855-1860, EP-685479, WO96-03399).
종래부터, 벤조푸란 유도체는 상업상 유용하며, 생산원료 중간체, 발광 소자, 농약, 구충약, 의약 등으로서의 특허가 개시되어 있다.
J. Med. Chem., 1988, 31, 84-91; 일본국 특개소 61-50977, 특개소 61-126061, 특개소 61-143371 및 특개소 62-230760 에는 카르복실기 내지 테트라조릴기를 갖는 벤조푸란 유도체, 벤조피란 유도체 및 벤조디옥솔 유도체가 개시되고, 이들이 로이코트리엔 길항작용, 포스폴리파아제 저해작용, 5α리덕타아제 저해작용, 알도스 리덕타아제 저해작용 등을 갖는 것이 기재되어 있다.
WO92-01681 및 WO92-12144 에는 아실 CoA 아세틸트랜스페라아제 (ACAT) 저해작용을 갖는 벤조푸란 유도체 및 벤조피란 유도체가 개시되어 있다.
WO93-01169 에는 타키키닌 길항작용을 갖는 벤조푸란 유도체가 개시되어 있다.
EP307172 및 US4910193 에는 세로트닌 (5TH)3수용체 길항작용을 갖는 벤조푸란 유도체가 개시되어 있다.
발명의 개시
본 발명은 화학식 (I)
Figure pct00002
{식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하여, 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클로기, 아랄킬, 시아노 또는 - (CH2)n-E1-CO-G1[식중, E1은 결합, O 또는 NH 를 나타내고, G1은 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 아랄킬, OR6(식중, R6은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기 또는 아랄킬을 나타낸다) 또는 NR7R8(식중, R7및 R8은 동일 또는 상이하여, 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환의 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, R7과 R8이 함께, N 을 포함하여 형성되는 치환 또는 비치환의 헤테로시클릭기를 나타낸다)를 나타내고, n 은 0∼4 의 정수를 나타낸다] 를 나타내거나, R1과 R2가 인접하는 탄소원자와 함께 포화탄소고리를 나타내거나, R2와 후술하는 R11또는 R13이 함께 단일결합을 나타낸다. R3은 수소, 페닐 또는 할로겐을 나타내고, R4는 히드록시 또는 치환 또는 비치환의 저급 알콕시를 나타내고, A 는 -C(R9)(R10)- (식중, R9또는 R10은 동일 또는 상이하여, 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬을 나타낸다) 또는 0를 나타낸다. B는 0, NR11[식중, R11은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족헤테로시클릭기, 아랄킬 또는 -(CH2)m-E2-CO-G2(식중, E2, G2및 m은 상기 E1, g1및 n과 동일하다) 를 나타내거나, R11과 R2가 함께 단일결합을 나타낸다], -C(R12)(R13)- (식중, R12또는 R13은 동일 또는 상이하여, 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족헤테로시클릭기, 아랄킬, 시아노 또는 - (CH2)p-E3-CO-G3(식중, E3, G3및 P 는 상기 E1, g1및 n과 동일 의의를 나타낸다) 를 나타내거나, R13과 R2이 함께 단일결합을 나타내거나, R13과 R2가 각각 인접하는 2개의 탄소원자와 함께 포화탄소고리를 나타낸다], -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)- [식중, R14및 R15는 동일 또는 상이하여, 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내거나, R14와 R15가 함께 0을 나타내고, R16및 R17은 동일 또는 상이하여, 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내거나, R17과 R15가 함께 단일결합을 나타내거나, R17과 R15가 각각 인접하는 2개의 탄소 원자와 함께 포화탄소고리를 나타낸다] 를 나타낸다. D는 ①-C(R18)(R19)-X- [식중, R18은 수소,치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 글리시클로알킬, 저급알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시 또는 처급알카노일옥시를 나타내고, R19는 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 또는 시아노기를 나타내거나, R18과 R19가 함께 O, S 또는 NR20(R20은 수소, 치환 또는 비치환의 저급알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시를 나타낸다)를 나타내고, X는 -C(R21)(R22)-(식중, R21및 R22는 동일 또는 상이하여, 수소, 치환 또는 비치환의 저급알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족헤테로시클릭기, 저급알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 또는 시아노기를 나타낸다) 또는 S를 나타내거나, R1및 R2가 전술한 정의중, 모두 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급알케닐 또는 시클로알케닐을 나타내는 경우 이외에 NR23(식중, R23은 수소, 저급알킬, 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기 또는 아랄킬을 나타낸다)를 나타낸다] , ②-C(R19a)=Y- [식중, R19a는 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내고, Y는 -C(R24)-Z-(식중, R24는 수소, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 저급 알케닐, 시클로알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 저급 알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내거나, R19a와 함께 단일결합을 나타내고, Z 는 CONH, CONHCH2또는 결합을 나타낸다) 또는 N 을 나타낸다], 또는 ③결합을 나타낸다. R5는 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 시클로알킬, 피리딘-N-옥시드, 시아노 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타낸다) 로 나타내는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이하, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물을 화합물 (I) 라고 한다. 다른 식번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 (I) 의 각 기의 정의에 있어서, 저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 헤테로아릴알킬의 저급 알킬부분은 직쇄 또는 분지형의 탄소수 1∼8의, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을, 시클로알킬 및 시클로알카노일의 시클로알킬부분은 탄소수 3∼10의, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등을, 폴리시클로알킬은 탄소수 4∼12 의, 예를 들면 디시클로 [3,2,1] 옥틸, 디시클로 [4,3,2] 운데실, 아다만틸, 노르아다만틸 등을 포함한다. 저급 알케닐은 직쇄 또는 분지형의 탄소수 2∼8 의, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 아릴, 메타크릴, 1-부테닐, 크로틸, 펜테닐, 이소푸레닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 등을, 시클로알케닐은 탄소수 4∼10 의, 예를 들면 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로디세닐 등을 포함한다. 아릴은 페닐, 나프틸 등을, 아랄킬은 탄소수 7∼15 의, 예를 들면 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 나프틸메틸 등을 포함한다. 방향족 헤테로시클릭기 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴부분은 피리딘, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 키놀리닐, 이소키놀리닐, 푸타라지닐, 키나조리닐, 키노키사리닐, 나프틸디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테닐, 프릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐 등을 포함한다. N 을 포함하여 형성되는 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피페리딘, 피페라디닐, 몰폴리노, 티오몰폴리노, 호모피페리디노, 호모피페라디닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로키노리닐, 테트라히드로이소키놀리닐 등을, 및 인접하는 2 개의 탄소원자와 일체로 된 포화탄소고리는 탄소수 3∼10 의, 예를 들면 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸 등을 포함한다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 각 원자를 의미한다.
치환 저급 알킬에 있어서의 치환기로서는 동일 또는 상이하여 치환수 1∼2 의, 예를 들면 시클로알킬이 포함되고, 시클로알킬은 상기와 동일 의의를 나타낸다.
치환아릴, 치환 방향족 헤테로시클릭기 및 치환아랄킬에 있어서의 치환기로서는 동일 또는 상이하여 치환수 1∼3 의, 예를 들면 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 카르복실, 아미노카르보닐, 트리플루오로메틸, 아민, 시아노, 니트로, 할로겐 등이 포함된다. 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 할로겐은 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다.
N을 포함하여 형성되는 치환 헤테로시클릭기에 있어서의 치환기로서는 동일 또는 상이하여 치환수 1∼3 의, 예를 들면 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬 등이 포함된다. 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 아랄킬은 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다.
치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기로서는 동일 또는 상이하여 치환기 1∼3 의, 예를 들면 할로겐이 포함되며, 할로겐은 상기와 동일 의의를 나타낸다.
화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 염은 약리학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민부가염 등을 포함한다.
화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로서는 염산염, 황산염, 아세트산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 말레인산염, 푸말산염, 쿠엔산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로서는 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로서는 몰포린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있다.
다음에, 화합물 (I) 의 제조법에 대하여 설명한다.
제조법 1 : 화합물 (I) 중에서 D가 ①-C(R18)(R19)-X-이고, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 (Ia) 은 이하에 나타낸 제법 1-1 ∼ 1-13 으로 제조할 수 있다.
제법 1-1 : 화합물 (Ia) 중에서 X가 -C(R21)(R22)-또한 R18과 R19가 함께 O, S 또는 NR20을 나타내지 않는 화합물 (Iaa) 은 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00003
(식중, R5a은 R5정의 중의 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, R18a는 R18의 정의 중의 수소, 히드록시,치환 또는 비치환의 저급 알콕시 및 저급 알카노일옥시 이외의 기 또한 R19와 함께 O, S 또는 NR20을 나타내지 않는 기를 나타내고, R25는 치환 또는 비치환의 저급 알킬 또는 저급 알카노일옥시를 나타내고, A, B, R1, R2, R3, R4, R19a, R21및 R22는 각각 상기와 동일하다).
R25의 정의에 있어서의 치환 또는 비치환의 저급 알킬 및 저급 알카노일옥시는 상기와 동일 의의를 나타낸다.
원료화합물(II) 은 공지의 방법 (J. Org. Chem., 1987, 52, 4072, Org. Prep. Proced. Int., 1989, 21, 763, Synthesis, 1978, 886, Arzneim.-Forsch., 1971, 21, 204, WO93/18024, WO94/12461), 참고예 기재의 방법 또는 그것들에 따라서 수득할 수 있다. 또, 원료화합물 (III) 은 시판품이거나, 피코린유도체의 경우, 공지의 방법 (WO94/20455) 또는 그것에 따라서 수득할 수 있다.
화합물(Iaa) 에 있어서 R18이 히드록시인 화합물 (Iaa-a) 은 화합물 (III)을, 불활성 용매중, -100 ℃ ∼ 실온 사이의 온도로 5분∼10시간 염기로 처리한 후, 원료화합물 (II) 과 -100 ℃ ∼ 사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼ 30시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 수소화나트륨, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 칼륨tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 디아자비시클로운데센 (DBU), 디아자비시클로노넨(DBN) 등이 예시된다.
불용성 용매로서는 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로파놀, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 등이 예시된다.
화합물 (Iaa) 에 있어서 R18이 수소인 화합물 (Iaa-b) 은 화합물 (Iaa-a)을, 촉매량∼대과잉의 산촉매의 존재하 또는 비존재하, 불활성 용매중, 환원제로, -100 ℃ ∼ 사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼ 48 시간 처리함으로써 수득할 수 있다.
산촉매로서는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 트리플루오로아세트산, 3불화붕소, 염화알루미늄, 염화제2주석, 4염화티탄, 염화아연, 염화제2철 등이 예시된다.
환원제로서는 트리에틸실란, 트리부틸실란, 디메틸페닐실란, 트리클로로실란 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등이 예시된다.
또, 화합물 (Iaa-b) 중에서 R22가 수소인 화합물 (Iaa-ba) 은 후술하는 방법 (제법2-1) 으로 수득되는 화합물 (Iba)을, 불활성 용매중, 환원제로, - 100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼30시간 처리하거나, 촉매의 존재하, 불활성 용매중, 실온∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼30시간 수소를 첨가함으로써 수득될 수도 있다. 환원제로서는 수소화 붕소나트륨 등이 예시되고, 수소 첨가의 촉매로서는 팔라듐/탄소, 팔라듐, 2산화백금, 라네-니켈 등이 예시되고, 불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로파놀 등이 예시된다.
화합물 (Iaa) 에 있어서 R18이 R18의 정의 중의 수소, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시 및 저급 알카노일옥시 이외의 기 또한 R19와 함께 O, S 또는 NR20을 나타내지 않는 화합물 (Iaa-c), 화합물(Iaa-a)와 알킬 (아릴) 화제를, 산촉매의 존재하, 불활성 용매중, -100 ℃∼사용한 용매의 비점사이의 온도로 5분∼30시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
알킬 (아릴) 화제로서는 각종 알킬 또는 아릴마그네슘브로마이드, 알킬 또는 아릴마그네슘클로라이드, 알킬 또는 아릴마그네슘요오다이드, 트리알킬알루미늄, 테트라알킬티탄, 디알킬티타늄클로라이드, Tebbe시약, 트리알킬실릴니트릴 등이 예시된다.
산촉매로서는 3불화붕소, 염화알루미늄, 염화제2주석, 4염화티탄, 염화아연, 염화제2철 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 글라임, 디글라임, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등이 예시된다.
화합물 (Iaa) 에 있어서 R18이 치환 또는 비치환의 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시인 화합물 (Iaa-d) 는 화합물 (Iaa-a) 와 화합물 (IV) 를, 산촉매의 존재하, 불활성 용매중 또는 용매의 비존재하, -100 ℃ ∼ 사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼ 48 시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
산촉매로서는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 글라임, 디글라임, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
제법 1-2 : 화합물 (Ia) 중에서 X가 S, 또한 R18과 R19가 함께 O, S, 또는NR20을 표시하지 않은 화합물 (Iab) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00004
(식중, R18b는 R18의 정의 중의 히드록시 및 치환 또는 비치환의 저급 알콕시 및 저급알카노일옥시 이외의 기 또한 R19와 함께 O, S 또는 NR20을 나타내지 않는 기를 나타내고, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a및 R19a는, 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (V) 에 있어서 R18b가 수소인 화합물 (Va) 는 화합물 (II) 를, 불활성 용매중, 환원제로, -100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼30시간 처리시킴으로써 수득할 수 있다.
환원제로서는 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로파놀, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등이 예시된다.
화합물 (V) 에 있어서 R18b가 R18b의 정의 중의 수소 이외의 기인 화합물 (Vb) 는 화합물 (II) 과 알킬 (아릴) 화제를, 불활성 용매중, -100 ℃ ∼ 사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼ 30 시간 처리시킴으로써 수득할 수 있다.
알킬 (아릴) 화제로서는 각종 알킬 또는 아릴마그네슘브로마이드, 알킬 또는 아릴마그네슘클로리드, 알킬 또는 아릴마그네슘요오다이드, 각종 알킬 또는 아릴리튬 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로파놀, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등이 예시된다.
화합물 (Iab) 는 화합물 (V) 를 염기의 존재하, 불활성 용매중, 예를 들면 알킬 또는 아릴술포닐클로리드와 -20 ℃∼0 ℃의 사이의 온도로 5분∼5시간 반응시킨 후, 화합물 (VI) 과 0 ℃ ∼ 사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼48시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, LDA, 칼륨tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, DBU, DBN 등이 예시된다.
알킬 또는 아릴술포닐클로라이드로서는 메탄술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 글라임, 디글라임, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
또, 화합물 (Iab) 는 화합물 (V) 와 화합물 (VI) 를, 산촉매의 존재하, 불활성 용매중, -100 ℃ ∼ 사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼ 48시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
산촉매로서는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 트리플루오로아세트산, 3불화붕소, 염화알루미늄, 염화제2주석, 4염화티탄, 염화아연, 염화제2철 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 글라임, 디글라임, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등이 예시된다.
제법 1-3 : 화합물 (Ia) 중에서 X 가 NR23또한 R18과 R19가 함께 O, S, 또는 NR20을 표시하지 않은 화합물 (Iac) 는 다음의 반응 공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00005
(식중, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a, R18b, R19a및 R23은 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (Iac) 은 화합물 (VI) 대신에 화합물 (VII) 을 사용하고, 제법 1-2 에 기재한 화합물 (V) 과 화합물 (VI) 에서 화합물 (Iab) 를 수득하는 방법에 따라 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
제법 1-4 : 화합물 (Ia) 중에서 D가 -C(=0)-C(R21)(R22)-인 화합물 (Iad) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00006
(식중, R1, R2, R3, R4, R5aR21및 R22는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (Iad) 는 화합물 (Iaa-a) 중에서 R19a가 수소인 화합물 (Iaa-aa)을, 수소를 함유한 불활성 용매중, 산화제로, 0 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼72시간 처리함으로써 수득할 수 있다.
산화제로서는 이산화망간, 과망간산칼륨, 클로로크롬산피리디늄(PCC), 2크롬산피리디늄 (PDC) 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 아세톤, 메틸비닐케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
제법 1-5 : 화합물 (Iad) 는 다음의 반응 공정에 따라 제조할 수도 있다.
Figure pct00007
(식중, R26은 치환 또는 비치환의 저급 알킬을 나타내고, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a, R21및 R22는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
R26정의에 있어서의 치환 또는 비치환의 저급 알킬은 상기와 동일 의의를 나타낸다.
화합물 (Iad) 는 원료화합물 (II) 중에서 R19'가 치환 또는 비치환의 저급 알콕시인 화합물 (IIa) 를 사용하고, 제법 1-1 에 기재한 화합물 (II) 과 화합물 (III) 에서 화합물 (Iaa-a) 을 수득하는 방법에 따라 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
제법 1-6 : 화합물 (Iad) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수도 있다.
Figure pct00008
(식중, R21a및 R22a는 R21및 R22정의 중의 저급 알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 및 시아노 이외의 기를 나타내고, A, B, R1, R2, R3, R4, 및 R5a는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
원료 화합물 (VIII) 는 참고예에 기재한 방법 혹은 그것에 따라서 수득할 수 있다.
화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 을, 산촉매의 존재하, 불활성 용매중, -100℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼30시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
산촉매로서는 3불화붕소, 염화알루미늄, 염화제2주석, 4염화티탄, 염화아연, 염화제2철 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 글라임, 디글라임, 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔 등이 예시된다.
제법 1-7 : 화합물 (Ia) 중에서 D가 -C(=O)-NR23-인 화합물 (Iae) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00009
(식중, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a및 R23은 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
원료화합물 (II) 중에서 R19a가 히드록시인 화합물 (IIb) 과 화합물 (VII) 의 탈수축합반응에 의하여 목적으로 하는 화합물 (Iae)을 수득할 수 있지만, 이 목적에는 제4판 실험화학강좌 (일본화학회편, 1992년) 제22권 137∼172면에 게재되어있는 바와 같이, 다수의 방법이 알려져 있으며, 응용가능하다. 예를 들면, 먼저 화합물 (IIb) 를, 필요에 따라서 촉매량∼20당량의 염기존재하, 불활성 용매중, 화합물(11b)을 필요에 따라서 촉매량∼20당량의 염기존재하, 불활성용매중, 1당량∼대과잉의 염화티오닐, 5염화인, 옥살릴클로라이드등으로, 0 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 0.1∼48시간 처리함으로써, 대응하는 산클로라이드를 수득한다. 이어서, 수득된 산클로라이드와 0.5∼50 당량의 화합물 (VII) 을, 필요에 따라서 0.5 당량∼대과잉의 염기의 존재하, 불활성 용매중, 0 ℃∼ 사용한 용매의 비점 사이의 온도로 0.1∼48시간 반응시킴으로써, 목적화합물 (Iae) 을 수득할 수 있다.
염기로서는 제법1-1에 기재한 화합물 (Iaa-a) 의 제조법에서 사용한 것과 동일한 것이 예시된다.
불활성 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, THF, 디옥산, DMF, DMSO 등이 예시된다.
제법 1-8 : 화합물 (Ia) 중에서 D가 -C(=O)-S- 인 화합물 (Iaf) 은 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00010
(식중, A, B, R1, R2, R3, R4및 R5a는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (Iaf) 는 화합물 (VII) 대신에 화합물 (VI) 을 사용하고, 제법 1-7에 기재한 화합물 (IIc) 과 화합물 (VII) 에서 화합물 (Iae)를 수득하는 방법에 따라서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
제법 1-9 : 화합물 (Iae) 중에서 R1또는 R11(혹은 R13) 중 어느 한 쪽이 -(CH2)n-CO-G1혹은 -(CH2)m-CO-G2인 화합물 (Iae-a) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00011
[식중, Ga는 G1(혹은 G2) 정의 중의 OR6(단 R6이 수소의 경우를 제외함) 또는 NR7R8을 나타내고, R27은 카르복실기의 보호기를 나타내고, A, B, R2, R3, R4, R5a, R23, n 및 m은 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다]
카르복실기의 보호기로서는 통상 아미드결합에 대하여 선택적으로 탈보호되어, 카르복실기로 변환시킬 필요가 있어, [보호기, 무기합성 (제2판, 그린 및 와츠 저, 존윌리안드산출판, 1991)제5장] 에 기재되어 있는 것을 이용할 수 있다. 예를 들면, 메틸, 에틸, tert-부틸 등의 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 벤질, 아릴, 2- (트리메틸실릴) 에틸 등의 각 에스테르체를 예시할 수 있다.
원료화합물 (IIb-a) 은 참고예에 기재한 방법 또는 그것에 따라서 수득할 수 있다.
화합물 (X)는 화합물 (IIb-a) 과 화합물 (VII) 을 사용하여, 제법 1-7에 기재한 방법에 따라서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 (Iae-a) 중에서 G1(혹은 G2) 가 히드록시인 화합물 (Iae-aa) 는 화합물 (X) 을 촉매량∼대과잉의 염기 존재하, 물을 함유하는 불활성 용매중, 실온∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 0.1∼48시간 처리함으로써 수득할 수 있다.
염기로서는 제법1-7에서 예시한 것을 사용할 수 있고, 불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올 등이 예시된다.
화합물 (Iae-a) 중에서 G1(혹은 G2) 가 G1(혹은 G2) 정의 중의 OR6(단 R6이 수소인 경우를 제외함) 또는 NR7R8인 화합물 (Iae-ab)은 화합물 (Iae-aa) 와 화합물 Fa-H를 사용하여, 제법 1-7에 기재한 방법에 따라서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
제법 1-10 : 화합물 (Iae-a) 중에서, G1또는 (혹은 G2) 가 G1(혹은 g2) 정의중, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기 또는 아랄킬인 화합물 (Iae-ac) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00012
[식중, R27a는 치환 또는 비치환의 저급 알킬을 나타내고, Gb는 G1(혹은 G2) 정의 중의 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 시클로알킬, 폴리시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기 또는 아랄킬을 나타내고, A, B, R2, R3, R4, R5a, R23, n 및 m 은 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다]
R27a정의에 있어서의 치환 또는 비치환의 저급 알킬은 상기와 동일 의의를 나타낸다.
화합물 (Iae-ac) 는 화합물 (X) 중에서 R27이 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 화합물 (Xa) 와, 알킬 (아릴) 화제 (X) 를, 불활성 용매중, -100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼30시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
알킬 (아릴)화제로서는 각종 알킬 또는 아릴마그네슘브로마이드, 알킬 또는 아릴마그네슘클로라이드, 알킬 또는 아릴마그네슘요오다이드, 각종 알킬 또는 아릴리튬 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등이 예시된다.
제법 1-11: 화합물 (Iae-ac) 중에서, R1또는 R11(혹은 R13) 중 어느 한쪽이 -CO-Gb인 화합물 (Iae-aca) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00013
[식중, A, B, R2, R3, R4, R5a, R23및 Gb는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다]
화합물 (Iae-aca) 는 화합물 (Iae) 중에서 R1이 시아노인 화합물 (Iae-b) 로부터, 제법 1-10에 기재한 방법에 따라서 수득할 수 있다.
제법 1-12 : 화합물 (Ia) 중에서, D가 -C(=S)-X- 인 화합물 (Ia g) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00014
(식중, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a및 X 는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (Iag) 는 화합물 (Iad), (Iae) 또는 (Iaf) 를, 불활성 용매중, 5황화인 또는 로손 시약으로, 실온∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼72시간 처리함으로써 수득할 수 있다.
불활성 용매로서는 피리딘, THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF, DMSO 등이 예시된다.
제법 1-13 : 화합물 (Ia) 중에서, D가 -C(=NR20)-CR21R22- 인 화합물(Iah) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00015
(식중, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a', R20, R21a및 R22a는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (Iah) 중에서 R21a및 R22a가 R21및 R22정의 중의 저급알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 및 시아노 이외의 기를 나타내는 화합물 (Iah-a) 는 화합물 (Iad-a) 와 R20NH2를 산접촉의 존재하 또는 비존재하, 불활성 용매중 혹은 용매의 비존재하, 실온∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼48시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
산촉매로서는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀, tert-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO, 피리딘 등이 예시된다.
제법 1-14 : 화합물 (I) 중에서, D가 ①-C(=R18)(R19)-X- 이고, R5가 피리딘 -N-옥시드인 화합물 (Ia') 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00016
(식중, Da는 D 정의중에서 화합물 (Iaa), (Iad), (Iae) 에 있어서의 D를 나타내고, A, B, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (Ia') 중에서 D가 D 정의 중의 화합물 (Iaa), (Iad) 또는 (Iae)에 있어서의 D인 화합물 (Ia'a)은 화합물(Iaa), (Iad) 또는 (Iae)를, 불활성 용매중, 산화제로, 실온∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼72시간 처리함으로써 수득할 수 있다.
불활성 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, DMF,DMSO, 아세트산 등이 예시된다.
산화제로서는 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 메타클로로과안식향산, 과산화수소, 과산화벤조일, tert-부틸히드로퍼옥시드, tert-아밀히드로퍼옥시드 등이 예시된다.
제조법 2 : 화합물 (I) 중에서 D가 ②-C(R19a)=Y- 인 화합물 (Ib) 는 이하에 나타낸 제법 2-1∼2-5로 제조할 수 있다.
제법 2-1 : 화합물 (Ib) 중에서 Y 가 -CR24이고, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기이고, 또한 R24와 R19a가 함께 단일결합을 나타내지 않는 화합물 (Iba-a) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00017
Figure pct00018
(식중, R19ab는 R19a정의중, 히드록시, 치환 또는 비치환의 저급알콕시 이외의 기를 나타내고, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a, R19a및 R24는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (Iaa-a) 중에서 R22가 수소인 화합물 (Iaa-aa) 는 화합물 (IIc)와 화합물 (III) 중에서 R22가 수소인 화합물 (IIIa) 를 이용하여, 제법 1-1에 기재한 화합물 (Iaa-a) 의 제조법에 따라서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 그리고, R24가 저급 알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 또는 시아노의 경우, 화합물 (Iaa-aa) 는 단리하지 않고 직접 화합물 (Iba) 로 변환된다.
화합물 (Iba) 는 화합물 (Iaa-aa) 를, 산촉매의 존재하, 불활성 용매중, 실온∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼48시간 처리함으로써 수득할 수 있다.
산촉매로서는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
제법 2-2 : 화합물 (Ib) 중에서 Y가 -CR24이고, 또한 R24와 R19a가 함께 단일결합을 표시하지 않은 화합물 (Iba) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00019
(식중, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R19ab및 R24는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
원료 화합물(XI) 은 참고예에 기재한 방법 또는 그것들에 따라서 수득할 수 있다.
화합물 (Iba) 는 원료 화합물 (XI) 를, 불활성 용매중, -100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼10시간 염기로 처리한 후, 화합물 (XII) 과, -100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼30시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
염기 및 불활성 용매로서는 제법 1-1에 기재한 화합물 (Iaa-a)의 제조법에서사용한 것과 동일한 것이 예시된다.
제법2-3 : 화합물 (Ib) 중에서 Y가 N이고, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 (Ibb) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00020
(식중, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a및 R19a는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (Ibb) 는 화합물 (IIe) 과 화합물 (VII) 중에서 R23이 수소인 화합물 (VIIa)를, 산촉매의 존재하, 불활성 용매중 또는 용매의 비존재하, 실온∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼48시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 산촉매로서는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀, tert-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
제법 2-4 : 화합물 (Ib) 중에서 Y가 -CR24-CONH-이고, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 탄소고리기인 화합물 (Ibc) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
(식중, R28은 저급 알콕시를 나타내고, R24a는 R24a의 정의중, 저급 알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 및 시아노를 제외한 기를 나타내고, A, B, R1, R2, R3, R4, R5a및 R19a는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
R28정의에 있어서의 저급 알콕시는 상기와 동일 의의를 나타낸다.
화합물 (Iba) 중에서, R5가 저급 알콕시카르보닐, 또한 R24가 저급 알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 및 시아노 이외의 기인 화합물 (Iba-b) 는 화합물 (II) 과 화합물 (XIII) 을 사용하고, 제법 2-1 에 기재한 화합물 (Iba-a) 의 제조법에 따라서 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 또 화합물 (Iba-b) 는 화합물 (II) 과 염기로 처리한 상당하는 아인산디에스테르를, 불활성 용매중, -100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼48시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로파놀, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, LDA, 칼륨tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, DBU, DBN 등이 예시된다.
화합물 (Ibc) 중에서, R24가 저급 알카노일, 시클로알카노일, 저급 알콕시카르보닐 및 시아노 이외의 기인 화합물은 화합물 (Iba-b) 및 화합물 (VIIa) 을 사용하여, 제법1-9에 기재한 화합물 (X) 에서 화합물 (Iae-ab) 을 수득하는 방법에 따라서 수득할 수 있다.
제법 2-5 : 화합물 (Ib) 중에서 Y가 -CR24이고, 또한 R24와 R19a가 함께 단일결합을 나타내고, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 (Ibd) 는 다음의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
Figure pct00023
Figure pct00024
(식중, A, B, R1, R2, R3, R4및 R5a는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
화합물 (XIV) 는 화합물 (Iba-a) 중에서 R19a및 R24가 모두 수소인 화합물 (Iba-aa) 을 불활성 용매중, -100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼10시간 브롬화제로 처리함으로써 수득할 수 있다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리클, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
요요드화용매로서는 요오드, 테트라부틸암모늄트리브로마이드, 테트라메틸암모늄트리브로마이드, 피리듐트리브로마이드, NBS, 요오드화 구리 등이 예시된다.
화합물 (Ibd) 는 화합물 (XIV) 를 불활성 용매중, -100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분 ∼10시간, 염기로 처리함으로써 수득할 수 있다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리클, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
염기로서는 수산화칼륨, 나트름에톡시드, 나트륨메톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨아미드 등이 예시된다.
제조법 3 : 화합물 (I) 중에서 D가 ③ 결합을 나타내고, R5가 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기인 화합물 (Ic) 는 이하에 나타낸 제법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00025
(식중, L1및 L2는 동일 또는 상이하여 요오드, 브롬 또는 염소를 나타내고, A, B, R1, R2, R3, R4및 R5a는 각각 상기와 동일 의의를 나타낸다)
할로겐화 금속으로서는 클로로트리부틸주석, 클로로트리메틸주석 등의 할로겐화 알킬주석화합물류, 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연 등의 할로겐화 아연류 등이 예시되고, 붕소화합물로서는 트리메톡시붕소, 페닐붕산, 붕산 등이 예시된다.
화합물 (II g) 는 화합물 (IIf) 를, 불활성 용매중, -100 ℃∼실온 사이의 온도로 5분∼10시간 염기로 처리한 후, 할로겐화 금속 또는 붕소화합물과 -100 ℃∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼30시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리듐, LDA, 칼륨tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 디시클로헥실메틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, DBU, DBN 등이 예시된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로파놀, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등이 예시된다.
화합물 (Ic) 는 화합물 (II g) 과 화합물 (XV) 를, 불활성 용매중, 촉매량에서 과잉량의 팔라듐 착체 존재하, 실온∼사용한 용매의 비점 사이의 온도로 5분∼30시간 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 그리고, 필요에 따라, 염화리튬 등의 염류나 산화은 등의 산화제를 첨가해도 된다.
불활성 용매로서는 THF, 디옥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 디메틸아세트아미드 (DMA), DMF, DMSO 등이 예시된다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적화합물은 유기합성화학에서 상용되는 분리정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그라피 등에 붙여 단리정제할 수 있다. 또, 중간체에 있어서는 특히 정제하지 않고 다음의 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (I) 중에는 기하이성체, 광학이성체 등의 입체이성체가 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명은 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이들 혼합체를 포함한다.
화합물 (I) 의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (I) 가 염의 형태로 수득될때는 그대로 정제하면 되고, 또, 유리의 형태로 수득될 때는 화합물 (I) 를 적당한 용매로 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 첨가하여 단리, 정제하면 된다.
또, 화합물 (I) 및 그 약리학적으로 허용되는 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 것도 있는 데, 이들의 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의하여 수득되는 화합물 (I) 의 구체예를 제 1 표에서 제 8 표에 나타낸다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
다음에, 대표적인 화합물 (I) 의 약리작용에 대하여 실험예에 따라서 구체적으로 설명한다.
실험예 1 개의 기관지 유래의 PDE IV 효소 저해 시험
cAMP 특이적 포스포디에스테라아제 (PDE IV) 는 Torphy등의 방법 [Molecular Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] 에 따라, 개의 기관지 평활근으로부터 단리정제하였다. PDE활성은 Kincaid 및 Man ganiello 등의 방법 [Method in Enzymology (J.D.Corbin and R.A.Jonson, Eds.), Vol. 199, 457-470(1988)] 에 따라, 다음의 2단계 과정으로 측정하였다. 기질에는 [3H] cAMP(최종농도 1㎛) 를 사용하고, 반응은 N, N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산(50mM, pH=7.2), MgCl2(1mM) 및 대두 트립신 억제제 (0.1mg/ ml)를 함유하는 표준혼합액내에서 하였다. 반응은 효소의 첨가에 의하여 개시되고, 30 ℃에서 10∼30분간 인큐베이션하였다. 염산에 의하여 반응을 정지하여, 생성된 5'-cAMP 를 5'-뉴클레오티다아제에 의하여 완전히 분해하였다.
DEAE-SephadexA-25 로 크로마토그라피를 행하여 용출한 [3H] 아데노신을 신틸레이션카운터로 카운트하였다. 약물은 DMSO 에 용해하여 (농도 1.7 %)첨가하였다.
결과를 제 9 표에 나타낸다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
실험예 2 몰모트적출 기관지 평활근을 이용한 수신슐츠· 데일
(Suhults-Dale) 반응에 대한 억제작용시험
에타 [일본약리지, 66, 237(1970)] 등의 방법에 의하여 미리 제작한 토끼항 난백 알부민혈청을 체중350∼500 g 의 하트레이계 수컷몰모트에 복강내 투여하여 수신적으로 감작시켜, 24시간후 기관을 적출하여 실험에 사용하였다. 기관은 Emmerson 및 Mackay 의 방법 [J. Pharm. Pharmacol., 31, 798 (1979)] 에 따라서 Zig-Zag strip 을 제작하고, 37 ℃에서 95 % 산소 및 5 % 이산화탄소의 혼합가스통기하의 쿠레부스·헨세라이트액중에 현수시켰다. 약 1 시간 안정시킨 후, 항원인 난백알부민을 첨가하여 (최종농도 : 1㎍/ml), 아이소토닉트랜듀서 (TD-112S ; 일본광전) 을 통하여 레코더 (TYPE3066 ; 요코가와호쿠신덴키)에 기록시켰다. 시험화합물을 수축높이가 일정에 도달한 후, 누계적으로 첨가하여, 그 이완율을 구하였다. 회귀직선으로부터 50 % 이완율을 나타내는 농도 (IC50) 를 산출하였다. 본 발명에 의한 화합물 68 의 IC50치는 1.6μM 였다.
실험예 3 몰모트히스타민유발기관지 수축반응에 대한 억제작용시험
본 시험은 콘췌트 앤드 레슬러법을 개량한 것이다. 수컷의 하트레이계 몰모트 (체중 500∼600 g) 를 우레탄 (1.2 g/kg, ip) 마취하고, 판에 끈으로 고정하였다. 기관절개를 하여, 기관, 우경동맥 및 좌경정맥에 카뉼레를 장착하였다. 가라민 (10mg/kg) 을 좌경정맥에서 카뉼레를 통과하여 투여하여, 자발호흡을 정지시켰다. 기관에 장착한 카뉼레를 브론코스파슴트랜스듀서 (Ugo Basile) 와 인공호흡기 (TB-101, 다카시마상점, 60-70 박/분, 박출량 : 5cc)에 접속하고, 공기 과유 (Overflow) 량을 폴리그래프 (RM-45, 일본광전) 로 기록하고, 기관지수축높이를 측정하였다. 우경동맥에 장착한 카뉼레를 혈압트랜스듀서에 접속하여, 혈압을 측정하였다. 3분 간격으로 히스타민 (10 μM/kg, iv)을 투여하면, 기관수축을 일정하게 일으킬 수 있다. 수득된 수축높이를 대조하였다. 시험 화합물은 정맥내투여하고, 1분 후에 히스타민 (0.3mg/kg, iv) 을 투여하였다. 약물은 5분 간격으로 누적적으로 투여하여, 대조한 수축높이와 약물투여 후의 수축높이를 비교하였다.
본 시험에 있어서, 화합물 68 의 ED50(50 % 유효투여량) 값은 정맥내 투여에 있어서 0.076mg/kg 였다.
실험예 4 아나필락시성 기도수축반응에 대한 작용
몰모트의 복강내에 항란백 알부민토끼혈청 1 ml 를 투여하여 수동감작하여, 16∼24시간 후에 항원란백 알부민을 정맥내 투여함으로써 출현하는 아나필락시성 기도수축반응을 콘췌트 앤드 레슬러의 변법을 이용하여 측정하였다. 측정 종료시에 기관 카뉼레를 완전하게 폐쇄시켜, 이 수축을 최대 수축으로서 경시적으로 수축높이를 백분율로 나타냈다. 반응 강도의 지표로 되는 수축 곡선하의 면적 (AUC) 은 화상해석장치 (MCID시스템, 이미징리서치사) 를 사용하여 산출하였다. 약물은 항원투여의 1 시간 전에 경구투여하고, 각 약물의 ED50값을 AUC의 억제율에서 회귀직선에 의하여 산출하였다.
본 시험에 있어서, 화합물 100의 ED50(50 % 유효투여량) 값은 경구투여에 있어서 0.53mg/kg 였다.
화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 그대로 단독으로 투여하는것도 가능하지만, 통상 각종의 의약제제로서 제공하는 것이 바람직하다.
또한, 그들 의약제제는 동물 및 인간에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관한 의약제제는 활성성분으로서 화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 혹은 임의의 다른 치료를 위하여 유효성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 그들의 약제제는 활성성분을 약리학적으로 허용되는 일종 또는 그 이상의 담체와 함께 혼합하여, 제제학의 기술분야에 있어서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의하여 제조된다.
투여경로는 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는 예를 들면 구강내, 기도내, 직장내, 피하, 근육내 및 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여형태로서는 분무제, 캡슐제, 정제, 과립제, 시럽제, 유제, 좌제, 주사제, 연고, 테이프제 등이 있다.
경구투여에 적당한, 예를 들면 유제 및 시럽제와 같은 액체 조제물은 물, 자당, 솔비트, 과당 등의 당류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 글리콜류, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 유류, p-히드록시안식향산에스테르류 등의 방부제, 스트로베리플레이바, 페파민트 등의 플레이바류 등을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 캡슐제, 정제, 산제 및 과립제 등은 유당, 포도당, 자당, 만닛트 등의 부형제, 전분, 알긴산 소다 등의 붕괴제, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등의 활석제, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로오스, 제라틴 등의 결합제, 지방산 에스테르 등의 계면활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구투여에 적당한 제제는 바람직하게는 수용자의 혈액과 같은 활성화합물을 포함하는 멸균수성제로 이루어진다. 예를 들면, 주사제는 염용액, 포도당용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물로 이루어지는 담체 등을 사용하여 주사용의 용액을 조제한다. 장내투여를 위한 제제는 예를 들면 카카오지방, 수소화지방 또는 수소화카르본산 등의 담체를 사용하여 조제되어, 좌제로서 제공된다. 또한, 분무제는 활성화합물 그 자체 내지 수용자의 구강 및 기도점막을 자극하지 않으면서, 활성화합물을 미세한 입자로서 분산시켜 흡수를 용이하게 하는 담체 등을 사용하여 조제한다. 구체적으로는 유당, 글리세린 등이 예시된다. 활성화합물 및 사용하는 담체의 성질에 의하여, 에어로졸, 드라이파우더 등의 제제가 가능하다.
또한, 이들 비경구제에 있어서도, 경구제로 예시한 희석제, 향료, 방부제, 부형제, 붕괴제, 활석제, 결합제, 계면활성제, 가소제 등에서 선택되는 1 종 또는 그 이상의 보조성분을 첨가할 수도 있다.
화합물 (I) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량 및 투여횟수는 투여형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 중독도에 따라 다르지만, 통상 투여량은 경구의 경우, 성인 1인당 0.01mg∼1 g, 바람직하게는 0.05∼50mg 을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 1인당 0.001∼100mg, 바람직하게는 0.01∼10mg을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들투여량에 관해서는 전술한 각종의 조건에 따라서 변동한다.
다음에, 본 발명의 양태를 실시예 및 참고예에서 설명한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
실시예 1
4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 1)
참고예 23 에서 수득되는 화합물 IIw (0.61 g), 염화티오닐 (3.6 ml) 및 디클로로메탄 (3.6 ml) 의 혼합물을 40분간 가열 환류하였다. 빙냉 후, 용매제거하고, 잔사를 건조톨루엔에 용해하였다. 감압하 용매를 제거하여 잔류하는 염화티오닐을 제거함으로써, 조제(粗製)의 산클로라이드를 수득하였다.
4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.73 g) 을 THF (7 ml) 에 용해하여, 빙냉하 수소화나트륨 (360 mg) 을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하고, 다시 빙냉하였다. 먼저 수득된 조제의 산클로라이드를 THF (5 ml) 에 용해한 용액을 빙냉하 적하하고, 다시 빙냉하 1 시간 교반하였다. 반응혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정함으로써, 화합물 1 (0.60 g, 48.0 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 196∼197 ℃
Figure pct00048
원소 분석 C15H12N2O3Cl2로서
실측치 (%) C:53.14, H:3.50, N:8.06
계산치 (%) C:53.12, H:3.57, N:8.26
실시예 2
(±)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 2)
참고예 24 에서 수득되는 화합물 IIx (0.116 g)을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 2 (0.145 g, 74 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 198∼200 ℃ (물로 고체화)
Figure pct00049
원소 분석 C16H14Cl2N2O3로서
실측치 (%) C:54.53, H:3.89, N:7.83
계산치 (%) C:54.41, H:4.00, H:7.93
실시예 3
(±)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-3-에틸-7-메톡시2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 3)
참고예 25 에서 수득되는 화합물 IIy (0.222 g) 를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법에 의하여, 화합물 3 (0.170 g, 46.3 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 202∼204 ℃ (에탄올)
Figure pct00050
원소 분석 C17H16Cl2N2O3로서
실측치 (%) C:55.58, H:4.34, N:7.56
계산치 (%) C:55.60, H:4.39, N:7.63
실시예 4
(±)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-3-(2-프로필)-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 4)
참고예 26 에서 수득되는 화합물 IIz (0.160 g) 을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법에 의하여, 화합물 4 (0.15 g, 58 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 239∼241 ℃ (에탄올)
Figure pct00051
MASS (m/z) 381 (M+)
원소 분석 C18H18Cl2N2O3로서
실측치 (%) C:56.56, H:4.80, N:7.26
계산치 (%) C:56.71, H:4.76, N:7.35
실시예 5
(±)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 5)
참고예 27 에서 수득되는 화합물 IIaa (0.172 g) 을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 5 (0.131 g, 52 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 186∼188 ℃ (에탄올)
Figure pct00052
원소 분석 C19H18Cl2N2O5로서
실측치 (%) C:53.65, H:4.11, N:6.59
계산치 (%) C:53.66, H:4.27, N:6.59
실시예 6
(±)-3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시-4-피리딜아미노카르보닐-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 6)
참고예 27 에서 수득되는 화합물 IIaa (4.00 g) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 대신에 4-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 6 (4.77 g, 94 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 177 ℃
Figure pct00053
원소 분석 C19H20N2O5·1HCL·0.5H2O 로서
실측치 (%) C:56.79, H:5.52, N:6.97
계산치 (%) C:57.05, H:5.50, N:6.99
실시예 7
(±)-3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시-4-페닐아미노카르보닐-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 7)
참고예 27 에서 수득되는 화합물 IIaa (0.50 g) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 대신에 아닐린을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 7 (0.59, 92 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 169∼170 ℃
Figure pct00054
원소 분석 C20H21NO5로서
실측치 (%) C:67.59, H:5.96, N:3.94
계산치 (%) C:67.72, H:5.98, N:3.95
실시예 8
(±)-4-시클로헥실아미노카르보닐-3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 8)
참고예 27 에서 수득되는 화합물 IIaa (0.60 g) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 대신에 시클로헥실아민을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 8 (0.68, 87 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 197∼199 ℃
Figure pct00055
원소분석 C20H27NO5로서
실측치 (%) C:66.46, H:7.53, N:3.88
계산치 (%) C:66.38, H:7.75, N:4.00
실시예 9
(±)-3-카르복시메틸-4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 9)
실시예 5에서 수득된 화합물 5 (0.329 g)을 2 N 수산화나트륨수용액 (6.6 ml) 과 혼합하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 염산수용액으로 pH=2 로 조정하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 수득된 조정제물을 에탄올로부터 재결정함으로써, 화합물 9 (0.302 g, 98 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 259∼263 ℃
Figure pct00056
Figure pct00057
원소 분석 C17H14Cl2N2O5·0.5C2H6O·0.5H2O 로서
실측치 (%) C:50.49, H:4.37, N:6.31
계산치 (%) C:50.37, H:4.23, N:6.53
실시예 10
(±)-3-카르복시메틸-7-메톡시-4-피리딜아미노카르보닐-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 10)
실시예 6 에서 수득된 화합물 6 (4.00 g) 을 사용하여, 실시예 9 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 10 (2.79 g, 76 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 227∼233 ℃
Figure pct00058
원소 분석 C17H16N2O5·HCl·0.2C2H6O·H2O 로서
실측치 (%) C:53.56, H:5.17, N:7.18
계산치 (%) C:53.63, H:5.11, N:7.11
실시예 11
(±)-3-카르복시메틸-7-메톡시-4-페닐아미노카르보닐-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 11)
실시예 7 에서 수득된 화합물 7 (0.43 g) 을 사용하여, 실시예 9 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 11 (0.37 g, 94 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 248∼251 ℃
Figure pct00059
원소 분석 C18H17NO5로서
실측치 (%) C:66.05, H:5.23, N:4.28
계산치 (%) C:65.82, H:5.20, H:4.22
실시예 12
(±)-3-카르복시메틸-4-시클로헥실아미노카르보닐-7-메톡시-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 12)
실시예 8 에서 수득된 화합물 8 (0.47 g) 을 사용하여, 실시예 9 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 12 (0.40 g, 95 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 246∼247 ℃
Figure pct00060
원소 분석 C18H23NO5로서
실측치 (%) C:64.85, H:6.95, N:4.20
계산치 (%) C:64.99, H:7.08, N:4.28
실시예 13
(±)-3-벤질옥시카르보닐메틸-4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 13)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.291 g) 를 디클로로메탄 (2.9 ml) 에 용해하여, 염화티오닐 (1.5 ml)을 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반하였다.
감압하 용매를 제거한 후, 잔사를 톨루엔에 다시 용해하고, 감압하 용매를 제거하였다. 벤질알코올 (2 ml)을 첨가하여, 30분 가열 환류하였다. 반응용액을 농축하여, 에탄올에서 재결정함으로써, 화합물 13 (0.304 g, 85.2 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 198∼205 ℃
Figure pct00061
원소 분석 C24H20Cl2N2O5로서
실측치 (%) C:59.32, H:4.00, N:5.72
계산치 (%) C:59.15, H:4.14, N:5.75
실시예 14
(±)-3-벤질옥시카르보닐메틸-7-메톡시-4-피리딜아미노카르보닐-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 14)
실시예 10 에서 수득된 화합물 10 (0.12 g) 을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 14 (0.07 g, 53 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 165∼166 ℃
Figure pct00062
원소 분석 C24H22N2O55·0.1C2H6O·0.4H2O 로서
실측치 (%) C:67.56, H:5.48, N:6.51
계산치 (%) C:67.54, H:5.40, N:6.47
실시예 15
(±)-3-벤질옥시카르보닐메틸-7-메톡시-4-페닐아미노카르보닐-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 15)
실시예 11 에서 수득된 화합물 11 (0.17 g) 을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 15 (0.17 g, 76 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 179∼180 ℃
Figure pct00063
원소 분석 C25H23NO5로서
실측치 (%) C:71.93, H:5.55, N:3.36
계산치 (%) C:71.82, H:5.51, N:3.36
실시예 16
(±)-3-벤질옥시카르보닐-4-시클로헥실아미노카르보닐-7-메톡시-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 16)
실시예 12 에서 수득된 화합물 12 (0.20 g) 를 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 16 (0.20 g, 76 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 178∼179 ℃
Figure pct00064
원소 분석 C25H29NO5로서
실측치 (%) C:70.90, H:6.90, N:3.30
계산치 (%) C:70.90, H:7.04, N:3.34
실시예 17
(±)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-3-(4-메틸피페라딘-1-일카르보닐메틸)-2,3-디히드로벤조푸란 · 염산염 (화합물 17)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.354 g) 및 N-메틸피페라딘 (0.119 ml)을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, (±)-4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-3-(4-메틸피페라딘-1-일카르보닐메틸)-2,3-디히드로벤조푸란 (0.427 g, 100 %) 을 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 유리염기를 아세트산에틸 (50 ml) 에 용해하고, 이것에 포화염산아세트산 에틸용액 (2 ml)을 첨가하여, 교반하였다. 석출된 염산염을 여과 채취하여, 다시 아세트산에틸로 세정함으로써, 화합물 17 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 181∼187 ℃
Figure pct00065
원소 분석 C22H24Cl2N4O4·HCl·2.5H2O 로서
실측치 (%) C:47.08, H:5.29, N:9.94
계산치 (%) C:47.11, H:5.39, N:9.99
실시예 18
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-[(3-피리딜메틸)아미노카르보닐]메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 18)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.30 g) 및 3-피리딜메틸아민을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 18 (0.07 g, 19 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 258∼261 ℃ (분해)
Figure pct00066
실시예 19
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-[(3-피리딜)아미노카르보닐]메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 19)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.30 g) 및 3-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 19 (0.18 g, 51 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 20
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-[(2-피리미딜)아미노카르보닐]메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 20)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.30 g) 및 2-아미노피리미딘을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 19 (0.11 g, 31 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 259∼261 ℃
Figure pct00068
실시예 21
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-[(4-페닐-1-피페라지닐)카르보닐]메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 21)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.30 g) 및 1-페닐피페라진을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 21 (0.21 g, 51 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 224 ℃
Figure pct00069
원소 분석 C27H26N4O4Cl2로서
실측치 (%) C:59.83, H:4.82, N:10.20
계산치 (%) C:59.90, H:4.84, N:10.35
실시예 22
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-[(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르보닐]메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 22)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.30 g) 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 22 (0.32 g, 84 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 211∼213 ℃
Figure pct00070
Figure pct00071
원소 분석 C26H23N3O4Cl2로서
실측치 (%) C:60.95, H:4.52, N:8.20
계산치 (%) C:60.67, H:4.58, N:8.00
실시예 23
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-페네틸옥시카르보닐)메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 23)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.30 g) 및 페네틸알코올을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 23 (0.07 g, 57 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 194 ℃
Figure pct00072
원소 분석 C25H22N2O5Cl2로서
실측치 (%) C:59.89, H:4.42, N:5.59
계산치 (%) C:59.75, H:4.15, N:5.48
실시예 24
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-[(2-피리딜메틸)아미노카르보닐]메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 24)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.30 g) 및 2-피리딜메틸아민을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 24 (0.21 g, 56 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 255∼258 ℃
Figure pct00073
원소 분석 C23H2ON4O4Cl2로서
실측치 (%) C:56.69, H:4.14, N:11.50
계산치 (%) C:56.54, H:4.02, N:11.33
실시예 25
(±)-3-(벤질아미노카르보닐)메틸-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 25)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.10 g) 및 벤질아민을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 25 (0.08 g, 65 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 284∼286 ℃
Figure pct00074
원소 분석 C24H21N3O4Cl2로서
실측치 (%) C:59.27, H:4.35, N:8.64
계산치 (%) C:59.54, H:4.36, N:8.55
실시예 26
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-[(4-피리딜메틸)아미노카르보닐]메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 26)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.20 g) 및 4-피리딜메틸아민을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 24 (0.04 g, 16 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 259∼262 ℃ (분해)
Figure pct00075
원소 분석 C23H20N4O4Cl2로서
실측치 (%) C:56.69, H:4.14, N:11.50
계산치 (%) C:56.39, H:4.00, N:11.39
실시예 27
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-(페닐아미노카르보닐)메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 27)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.20 g) 및 아닐린을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 27 (0.10 g, 42 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 296∼300 ℃ (분해)
Figure pct00076
원소 분석 C23H19N3O4Cl2로서
실측치 (%) C:58.49, H:4.05, N:8.90
계산치 (%) C:58.14, H:4.14, N:8.62
실시예 28
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시-3-[(4-메톡시벤질)아미노카르보닐]메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 28)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.20 g) 및 4-메톡시벤질아민을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 28 (0.28 g, 85 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 269∼271 ℃
Figure pct00077
원소 분석 C25H23N3O5Cl2로서
실측치 (%) C:58.15, H:4.49, N:8.14
계산치 (%) C:57.97, H:4.51, N:8.03
실시예 29
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-3-[(4-플루오로벤질)아미노카르보닐]메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 29)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.20 g) 및 4-플루오로벤질아민을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 29 (0.13 g, 51 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 287 ℃
Figure pct00078
원소 분석 C24H20N3O4FCl2로서
실측치 (%) C:57.16, H:4.00, N:8.33
계산치 (%) C:57.20, H:4.99, N:8.33
실시예 30
(±)-3-[(4-클로로벤질)아미노카르보닐]메틸-4-[(3,5-디클로로-4-벤질)아미노카르보닐]-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 30)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.20 g) 및 4-클로로벤질아민을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 30 (0.15 g, 58 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 283∼286 ℃
Figure pct00079
원소 분석 C24H2ON3O4Cl3로서
실측치 (%) C:55.35, H:3.87, N:8.07
계산치 (%) C:55.22, H:3.77, N:7.98
실시예 31
(±)-3-[(2-클로로벤질)아미노카르보닐]메틸-4-[(3,5-디클로로-4-벤질)아미노카르보닐]-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 31)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.20 g) 및 2-클로로벤질아민을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 31 (0.15 g, 58 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 288∼289 ℃
Figure pct00080
원소 분석 C24H20N3O4Cl3로서
실측치 (%) C:55.35, H:3.87, N:8.07
계산치 (%) C:55.42, H:3.86, N:8.02
실시예 32
(±)-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-3-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 32)
실시예 9 에서 수득된 화합물 9 (0.30 g) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘을 사용하여, 실시예 13 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 32 (0.06 g, 17 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 300 ℃ 이상
Figure pct00081
Figure pct00082
원소 분석 C22H16N4O4Cl2로서
실측치 (%) C:48.73, H:2.97, N:10.33
계산치 (%) C:48.53, H:2.91, N:10.12
실시예 33
4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 33)
참고예 29 에서 수득된 화합물 IIac (0.22 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 33 (0.27 g, 68 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
원소 분석 C15H10N2O3Cl2로서
실측치 (%) C:53.31, H:2.85, N:8.06
계산치 (%) C:53.44, H:2.99, N:8.31
실시예 34
2-시아노-4-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노카르보닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 34)
참고예 28 에서 수득된 화합물 IIab (0.26 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 34 (0.10 g, 23.9 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 246∼250 ℃
Figure pct00084
원소 분석 C16H9Cl2N3O3로서
실측치 (%) C:53.31, H:2.30, N:11.30
계산치 (%) C:53.06, H:2.50, N:11.60
실시예 35
2-벤조일-4-[(3,5-디클로로-4-피리딘)아미노카르보닐]-7-메톡시벤조푸란 (화합물 35)
참고예 34 에서 수득된 화합물 34 (0.46 g) 를, 테트라히드로푸란에 현탁하여, 0 ℃ 교반하, 1.0M 페닐마그네슘브로마이드 (28.2 g) 를 적하하여, 서서히 실온까지 승온하여 3시간 교반하였다. 0 ℃에서 염산수를 첨가하고 1 시간 교반후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (톨루엔 : 아세트산에틸=4:1) 로 정제하고, 또한 에탄올로부터 재결정하여, 화합물 35 (0.38 g, 67.3 %) 을 무색 고체로서 수득하였다.
융점 217 ℃
원소 분석 C22H14N2O4Cl2로서
실측치 (%) C:59.88, H:3.20, N:6.35
계산치 (%) C:59.80, H:3.18, N:6.28
실시예 36
2-부틸-4-(3,5-디클로로피리딘-4-일아미노카르보닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 36)
참고예 30 에서 수득된 화합물 IIad (0.47 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 36 (0.25 g, 34 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 160∼164 ℃
Figure pct00086
원소 분석 C19H8Cl2N2O3로서
실측치 (%) C:58.08, H:4.68, N:7.06
계산치 (%) C:58.03, H:4.61, N:7.12
실시예 37
2-벤질-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시벤조푸란 (화합물 37)
참고예 33 에서 수득된 화합물 IIa g (0.30 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 37 (0.25 g, 77 %) 을 수득하였다.
융점 141∼142 ℃
Figure pct00087
원소 분석 C22H16N2O3Cl2로서
실측치 (%) C:61.84, H:3.77, N:6.56
계산치 (%) C:61.79, H:3.75, N:6.48
실시예 38
4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란 (화합물 38)
참고예 31 에서 수득된 화합물 IIae (0.21 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 38 (0.141 g, 50.1 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 289∼290 ℃
Figure pct00088
원소 분석 C20H13N3O3Cl2로서
실측치 (%) C:57.74, H:3.15, N:9.91.
계산치 (%) C:57.97, H:3.16, N:10.15.
실시예 39
7-메톡시-2-(4-피리딜)-4-(4-피리딜아미노카르보닐)벤조푸란· 2염산염 (화합물 39)
참고예 31에서 수득된 화합물 IIae (3.0.g) 를 사용하여, 실시예 6 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-2-(4-피리딜)-4-(4-피리딜아미노카르보닐)벤조푸란 (1.45 g, 42.8 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 실시예 17 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 39 를 수득하였다.
융점 214∼217 ℃
Figure pct00089
원소 분석 C20H15N3O3·2.0HCl·3.0H2O 로서
실측치 (%) C:50.87, H:4.78, N:8.76.
계산치 (%) C:50.86, H:4.91, N:8.90.
실시예 40
4-(3, 5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-2-(2-피리딜)벤조푸란 (화합물 40)
참고예 32 에서 수득된 화합물 IIaf (0.40 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 40 (0.162 g, 29.9 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 263∼264 ℃
Figure pct00090
원소 분석 C20H13N3O3Cl2·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:57.66, H:3.06, N:9.91.
계산치 (%) C:57.74, H:3.20, N:10.10.
실시예 41
7-메톡시-2- (2-피리딜)-4-(4-피리딜아미노카르보닐)벤조푸란· 2염산염 (화합물 41)
참고예 32 에서 수득된 화합물 IIaf (4.87 g) 를 사용하여, 실시예 6 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-2-(2-피리딜)-4-(4-피리딜아미노카르보닐)벤조푸란 (4.24 g, 77.1 %) 를 백색 고체로서 수득하였다. 이것을 실시예 17 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 41 을 수득하였다.
융점 251∼254 ℃
Figure pct00091
원소 분석 C20H15N3O3·2.0HCl·1.9H2O 로서
실측치 (%) C:52.99, H:4.30, N:9.10.
계산치 (%) C:53.09, H:4.63, N:9.29.
실시예 42
4-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-7-메톡시-3-페닐벤조푸란(화합물 42)
참고예 34 에서 수득된 화합물 IIah (0.29 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 42 (0.34 g, 76 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 177∼179 ℃
Figure pct00092
Figure pct00093
원소분석 C21H14N2O3Cl2로서
실측치 (%) C:60.99, H:3.40, N:6.56
계산치 (%) C:61.03, H:3.41, N:6.78.
실시예 43
3-에톡시카르보닐메틸-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시벤조푸란 (화합물 43)
참고예 35 에서 수득된 화합물 IIai (0.80 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 43 (0.47 g, 39 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 216∼218 ℃
원소 분석 C19H16Cl2N2O5로서
실측치 (%) C:54.01, H:3.75, N:6.45
계산치 (%) C:53.92, H:3.81, N:6.62
Figure pct00094
실시예 44
3-카르복시메틸-4-[(3,5-디클로로-4-피리딜)아미노카르보닐]-7-메톡시벤조푸란 (화합물 44)
참고예 43 에서 수득된 화합물 43 (0.64 g) 를 사용하여, 실시예 9 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 44 (0.27 g, 47 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 270∼278 ℃
Figure pct00095
원소 분석 C17H12Cl2N2O5로서
실측치 (%) C:51.38, H:2.95, N:6.92
계산치 (%) C:51.67, H:3.06, N:7.09
실시예 45
4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 45)
(공정 A) (±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 45a)
아르곤분위기하, 3,5-디클로로-4-메틸피리딘 (1.4 g) 의 THF용액 (20 ml)을 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (6.3 ml)을 적하하여, 동일 온도로 1 시간 교반하였다. 참고예 1 에서 수득되는 화합물 IIa (2.0 g)의 THF용액 (10ml) 을 서서히 적하하여, -78 ℃에서 2시간, 이어서 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름) 로 정제함으로써, 화합물 45a (3.3 g, 93.4 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 100∼104 ℃
Figure pct00096
(공정 B) (화합물 45)
아르곤분위기하, 공정 A 에서 수득된 화합물 45a (3.0 g) 의 염화메틸렌용액 (80 ml) 을 -78 ℃ 로 냉각한 후, 3불화 붕소에테르착체 (2.0 ml) 및 트리에틸실란(3.9 ml) 을 순차 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제함으로써, 화합물 45 (1.57 g, 54.7 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 128∼133 ℃
Figure pct00097
원소 분석 C18H19Cl2NO2로서
실측치 (%) C:61.37, H:5.41, N:3.92
계산치 (%) C:61.37, H:5.44, N:3.98
실시예 46
7-메톡시-2, 2-디메틸-4-[2-(4-피리딜)에틸]-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 46)
(공정 A) 4-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 46a)
아르곤분위기하, 4-메틸피리딘 (0.78 ml) 의 THF용액 (35 ml) 을 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (5.17 ml)을 적하하여, 동일 온도로 1시간 교반하였다. 참고예 1 에서 수득되는 화합물 IIa (1.5 g) 의 THF용액(35 ml) 을 서서히 적하하여, -78 ℃에서 2시간, 이어서 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제함으로써, 화합물 46a (1.17 g, 53.8 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00098
(공정 B) (화합물 46)
아르곤분위기하, 공정 A 에서 수득된 화합물 46a (0.2 g) 의 염화메틸렌용액 (7 ml) 를 -78 ℃ 로 냉각한 후, 3불화 붕소에테르착체 (0.17 ml) 및 트리에틸실란(0.33 ml) 을 순차 첨가하여, 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 46 (0.11 g, 58.1 %) 을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00099
Figure pct00100
원소 분석 C18H21NO2·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:74.87, H:7.54, N:4.85
계산치 (%) C:75.03, H:7.44, N:4.89
실시예 47
(±)7-메톡시-2,2-디메틸-7-메톡시-4-[1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 47)
(공정 A) (±)-4-[1-히드록시-1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 47a)
아르곤분위기하, 4-메틸피리딘 (0.83 ml) 의 THF (50 ml) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (5.0 ml) 을 적하하여, 동일 온도로 1시간 교반하였다. 참고예 36 에서 수득되는 화합물 IIaj (2.0 g) 의 THF (20 ml) 용액을 적하하여, 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=50/1) 로 정제함으로써, 화합물 47a (0.87 g, 32.5 %) 를 황갈색 결정으로서 수득하였다.
융점 78∼81 ℃
Figure pct00101
(공정 B) (화합물 47)
아르곤분위기하, 공정 A 에서 수득된 화합물 47a (0.4 g) 의 염화메틸렌 (3 ml) 용액을 -78 ℃ 로 냉각한 후, 3불화 붕소에테르착체 (0.3 ml) 및 트리에틸실란(0.52 ml) 을 순차 첨가하여, 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제함으로써, 화합물 47 (0.27 g, 56.7 %) 를 황갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 48
7-메톡시-2,2-디메틸-4-(4-피리딜티오메틸]-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 48)
(공정 A) 4-히드록시메틸-2,2-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 48a)
수소화리튬알루미늄 (0.52 g) 의 에테르 (20 ml) 현탁액에 참고예 1에서 수득되는 화합물 IIa (4.0 g) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 1N 염산 (10 ml) 을 적하하여 pH =3으로 조정하였다. 에테르층을 분리하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=60/1) 로 정제함으로써, 화합물 48a (0.32 g, 79.2 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00103
(공정 B) (화합물 48)
공정 A 에서 수득된 화합물 48a (2.0 g) 을 염화메틸렌 (100 ml) 에 용해하고, 0 ℃에서 디이소프로필에틸아민 (5.0 ml) 및 메탄술포닐클로라이드 (0.8 ml) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 동일 온도로 반응액에 4-메르캅토피리딘 (1.4 g)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제함으로써, 화합물 48(1.4 g, 48.3 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 109∼113 ℃
Figure pct00104
원소 분석 C17H19NO2S·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:67.34, H:6.38, N:4.62
계산치 (%) C:67.30, H:6.45, N:4.93
실시예 49
(±)-7-메톡시-2,2-디메틸-4-[1-페닐-1-(4-피리딜티오)메틸]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 49)
참고예 36 공정 A에서 수득되는 화합물 IIaj-a (0.22 g) 를 사용하고, 실시예 48 공정 B 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 49 (0.20 g, 68.2 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 50
4-[2-(3, 5-디클로로-4-피리딜)에틸]-2, 2-디에틸-7-메톡시-2, 3-디히드로벤조푸란· 메탄술폰산염 (화합물 50)
(공정 A) (±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-2,2-디에틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 50a)
참고예 2 에서 수득되는 화합물 IIb (9.0 g) 로부터, 실시예 45 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 50a (7.8 g, 51 %) 을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00106
(공정 B) (화합물 50)
공정 A 에서 수득된 화합물 50a (4.6 g) 로부터, 실시예 45 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸]-2,2-디에틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (2.6 g, 59.6 %)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 무색 오일상 물질을 디에틸에테르에 용해하고, 메탄술폰산을 첨가하여, 석출한 결정을 여과 채취하여, 디에틸에테르로 세정 후 건조하여, 화합물 50 을 수득하였다.
융점 87∼90 ℃
Figure pct00107
원소 분석 C20H23Cl2NO2·CH3SO3H 로서
실측치 (%) C:46.39, H:5.54, N:2.41
계산치 (%) C:46.15, H:5.46, N:2.45
실시예 51
2,2-디에틸-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란·염산염 (화합물 51)
(공정 A) (±)-2,2-디에틸-4-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 51a) 참고예 2 에서 수득되는 화합물 IIb (20 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 51a (27.6 g, 98.7 %)를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00108
(공정 B) (화합물 51)
공정 A 에서 수득된 화합물 51a (23 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 2,2-디에틸-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란 (8.46 g, 38.6 %)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 무색 오일상 물질을 아세트산에틸에 용해하고, 염산-아세트산에틸용액을 첨가하고, 석출한 결정을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정 후 건조하여, 화합물 51 을 수득하였다.
융점 189∼192 ℃
Figure pct00109
원소 분석 C20H25NO2·HCl 로서
실측치 (%) C:69.06, H:7.69, N:4.00
계산치 (%) C:69.05, H:7.53, N:4.03
실시예 52
4-[2-(3, 5-디클로로-4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로 [2, 3-디히드로벤조푸란-2, 1'-시클로펜탄] ·메탄술폰산염 (화합물 52)
(공정 A) (±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2, 1'-시클로펜탄] (화합물 52a)
참고예 3 에서 수득되는 화합물 IIc (8.0 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 52a (7.0 g, 51.4 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00110
(공정 B) (화합물 52)
공정 A 에서 수득된 화합물 52a (2.8 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 B와 동일한 방법에 의하여, 4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2, 1'-시클로펜탄] (1.1 g, 40 %)을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 무색 오일상 물질을 디에틸에테르에 용해하고, 메탄술폰산을 첨가하여, 석출한 결정을 여과 채취하여, 디에틸에테르로 세정 후 건조하여, 화합물 52 를 수득하였다.
융점 130∼133 ℃
Figure pct00111
원소 분석 C20H21CL2NO2·CH3SOSH 로서
실측치 (%) C:53.09, H:5.42, N:2.92
계산치 (%) C:53.17, H:5.31, N:2.95
실시예 53
7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 53)
(공정 A) (±)-4-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄 (화합물 53a)
참고예 3에서 수득되는 화합물 IIc (3.3 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 53a (1.3 g, 29 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00112
(공정 B) (화합물 53)
공정 A 에서 수득된 화합물 53a (0.5 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2, 3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (0.037 g, 7.8 %)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 무색 오일상 물질을 아세트산에틸에 용해하고, 염산-아세트산에틸용액을 첨가하여, 석출한 결정을 여과 채취하여, 아세트산에틸로 세정 후 건조하여, 화합물 53 을 수득하였다.
융점 167∼169 ℃
Figure pct00113
Figure pct00114
원소 분석 C20H23NO2·HCl·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:68.48, H:6.97, N:3.91
계산치 (%) C:68.39, H:7.06, N:3.99
실시예 54
4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] ·메탄술폰산염 (화합물 54)
(공정 A) (±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] (화합물 54a)
참고예 4 에서 수득된 화합물 IId (6.0 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 54a (9.3 g, 85 %) 을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
융점 104∼108 ℃
Figure pct00115
(공정 B) (화합물 54)
공정 A 에서 수득된 화합물 54a (5.5 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] (2.7 g, 51 %)을 담황색오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 무색 오일상 물질을 디에틸에테르에 용해하고, 메탄술폰산을 첨가하여, 석출한 결정을 여과 채취하여, 디에틸에테르 세정 후 건조하여, 화합물 54를 수득하였다.
융점 91∼94 ℃
Figure pct00116
원소 분석 C21H23Cl2NO2·1.5CH3SO3H 로서
실측치 (%) C:50.65, H:5.53, N:2.55
계산치 (%) C:50.37, H:5.45, N:2.61
실시예 55
7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] ·염산염 (화합물 55)
(공정 A) (±)-4-[2-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산 (화합물 55a)
참고예 4 에서 수득되는 화합물 IId (50 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 55a (64.3 g, 93.3 %) 를 무색 오일상 물질로서수득하였다.
Figure pct00117
(공정 B) (화합물 55)
공정 A 에서 수득된 화합물 55a (30 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] (5.6 g, 20 %)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 무색 오일상 물질을 아세트산에틸에 용해하고, 염산-아세트산에틸용액을 첨가하여, 석출한 결정을 여과 채취하여, 아세트산에틸로 세정후 건조하여, 화합물 55 를 수득하였다.
융점 176∼179 ℃
Figure pct00118
Figure pct00119
원소 분석 C21H25NO2·HCl 로서
실측치 (%) C:69.97, H:7.42, N:3.81
계산치 (%) C:70.08, H:7.28, N:3.89
실시예 56
(±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸]-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 56)
(공정 A) 4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 56a) (부분입체이성질체 혼합물)
아르곤분위기하, 3,5-디클로로-4-메틸피리딘 (1.1 g) 의 THF용액 (25 ml)을 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (4.9 ml) 을 적하하여, 동일 온도로 1 시간 교반하였다. 참고예 5 에서 수득되는 화합물 IIe (1.5 g)의 THF 용액 (25 ml) 을 서서히 적하하여, -78 ℃에서 1 시간, 이어서 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=50/1)로 정제함으로써, 화합물 56a (2.35 g, 85.0 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00120
(공정 B) (화합물 56)
아르곤분위기하, 공정 A 에서 수득된 화합물 56a (1.0 g) 의 염화메틸렌용액 (28 ml) 을 -78 ℃ 로 냉각한 후, 3불화 붕소에테르착체 (0.69 ml) 및 트리에틸실란 (1.35 ml) 을 순차 첨가하여, 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=50/1)로 정제함으로써, 화합물 56 (0.62 g, 64.9 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00121
원소 분석 C17H17Cl2NO2로서
실측치 (%) C:60.37, H:5.07, N:4.14
계산치 (%) C:60.48, H:5.26, N:4.03
실시예 57
(±)-7-메톡시-3-메틸-4-[2-(4-피리딜)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 57)
(공정 A) 4-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 57a) (부분입체이성질체 혼합물)
아르곤분위기하, 4-메틸피리딘 (0.66 ml) 의 THF용액 (25 ml) 을 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (4.9 ml) 을 적하하여, 동일 온도로 1시간 교반하였다. 참고예 5 에서 수득되는 화합물 IIe (1.5 g) 의 THF용액(25 ml) 을 서서히 적하하여, -78 ℃에서 1 시간, 이어서 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=50/1) 로 정제함으로써, 화합물 57a (1.64g, 73.6 %)를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 96∼100 ℃
Figure pct00122
Figure pct00123
(공정 B) (화합물 57)
아르곤분위기하, 공정 A 에서 수득된 화합물 57a (0.6 g) 의 염화메틸렌용액 (17 ml) 을 -78 ℃ 로 냉각한 후, 3불화 붕소에테르착체 (0.42 ml) 및 트리에틸실란(0.8 ml) 을 순차 첨가하여, 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=30/1)로 정제함으로써, 화합물 57 (0.042 g, 9.1 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 58
7-메톡시-3-메틸-4-[1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 58) (부분입체이성질체 혼합물)
(공정 A) 4-[1-히드록시-1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 58a) (부분입체이성질체 혼합물)
아르곤분위기하, 4-메틸피리딘 (0.83 ml) 의 THF (50 ml) 용액을 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (5.0 ml) 을 적하하여, 동일 온도로 1시간 교반하였다. 참고예 37 에서 수득되는 화합물 IIak (2.0 g) 의 THF (20 ml) 용액을 적하하여, 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하여, 화합물 58a의 조생성물 (0.87 g) 을 황갈색 결정으로서 수득하였다. 이것은 정제하지 않고 다음의 공정에 사용하였다.
(공정 B) (화합물 58)
아르곤분위기하, 공정 A 에서 수득된 화합물 58a (0.4 g) 의 염화메틸렌 (3 ml) 용액을 -78 ℃ 로 냉각한 후, 3불화 붕소에테르착체 (0.3 ml) 및 트리에틸실란(0.52 ml) 을 순차 첨가하여, 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제함으로써, 화합물 58 (부분입체이성질체 혼합물)(0.27 g, 56.7 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 59
(±)-7-메톡시-3-메틸-4-(4-피리딜티오메틸]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 59)
(공정 A) (±)-4-히드록시메틸-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 59a)
참고예 5 에서 수득된 화합물 IIe (7.0 g) 를 사용하여, 실시예 48 공정 A와 동일한 방법에 의하여, 화합물 59a (6.0 g, 85.0 %) 을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00126
(공정 B) (화합물 59)
공정 A 에서 수득된 화합물 59a (1.5 g) 를 사용하여, 실시예 48 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 59 (1.5 g, 68 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 110∼112 ℃
Figure pct00127
원소 분석 C16H17NO2S 로서
실측치 (%) C:66.87, H:5.96, N:4.87
계산치 (%) C:66.94, H:5.92, N:5.08
실시예 60
(±)-7-메톡시-3-메틸-4-[1-페닐-1-(4-피리딜티오)메틸]-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 60A, B)
참고예 37 공정 A 에서 수득되는 화합물 IIak-a (2.6 g)를 사용하고, 실시예 48 공정 B 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 60A 및 60B [60A (0.11 g, 3.1 %), 60B (0.19 g, 5.4 %)]를 각각 무색 결정으로서 수득하였다.
화합물 60A
융점 59∼62 ℃
Figure pct00128
원소 분석 C22H21NO2S·0.5H2O 로서
실측치 (%) C:70.94, H:5.95, N:3.76
계산치 (%) C:70.85, H:5.84, N:3.85
화합물 60B
융점 84∼85 ℃
Figure pct00129
원소 분석 C22H21NO2S·0.2H2O 로서
실측치 (%) C:71.99, H:5.88, N:3.82
계산치 (%) C:71.95, H:5.79, N:3.90
실시예 61
(±)-7-메톡시-3-메틸-4-(4-피리딜아미노메틸]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 61)
실시예 59 공정 A 에서 수득되는 화합물 59a 및 4-메르캅토피리딘 대신에 4-아미노피리딘을 사용하여, 실시예 48 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 61 (26.5 %) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 138∼145 ℃
Figure pct00130
실시예 62
(±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-메톡시에틸]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 62)
실시예 45 공정 A 에서 수득된 화합물 45a (2.0 g) 메탄올용액 (50 ml) 에, 실온에 p-톨루엔술폰산 (1.0 g) 을 첨가하여, 가열환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름) 로 정제함으로써, 화합물 57 (1.0 g, 48.2 %) 을 담색오일상 물질로서 수득하였다.
융점 89∼93 ℃
Figure pct00131
원소 분석 C19H21Cl2NO3로서
실측치 (%) C:59.96, H:5.61, N:3.56
계산치 (%) C:59.70, H:5.54, N:3.66
실시예 63
(±)-4-[1-시아노-2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에틸]-2,2-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 63)
실시예 45 공정 A 에서 수득된 화합물 45a (2.5 g) 의 염화메틸렌용액 (70 ml) 을 0 ℃ 로 냉각한 후, 트리메틸시릴시아니드 (5.4 ml), 3불화 붕소에테르착체 (2.5 ml) 를 순차 첨가하여, 0 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액에 부어, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제함으로써, 화합물 63 (0.61 g,23.8 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 158∼162 ℃
Figure pct00132
원소 분석 C19H18Cl2N2O2로서
실측치 (%) C:60.42, H:4.93, N:7.54
계산치 (%) C:60.49, H:4.81, N:7.43
실시예 64
(±)-4-[1-시아노-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 64)
실시예 53 공정 A 에서 수득된 화합물 53a (6.6 g) 를 사용하여, 실시예 63 과 동일한 방법에 의하여, (±)-4-[1-시아노-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (2.2 g, 32 %) 을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 오일상 물질을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 64 를 수득하였다.
융점 187∼189 ℃
Figure pct00133
원소 분석 C21H22N2O2·HCl·H2O 로서
실측치 (%) C:67.38, H:6.29, H:7.19
계산치 (%) C:67.35, H:6.30, N:7.48
실시예 65
(±)-4-[1-시아노-1-메틸-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 65)
(공정 A) (±)-4-[1-히드록시-1-메틸-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 65a)
참고예 40 에서 수득된 화합물 IIan (2.7 g) 을 사용하여, 실시예 46 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 65a (2.8 g, 74.7 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 B) (화합물 65)
공정 A 에서 수득된 화합물 65a (1.8 g) 을 사용하여, 실시예 63 과 동일한 방법에 의하여, (±)-4-[1-시아노-1-메틸-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (0.35 g, 18.9 %) 을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 오일상 물질을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 65를 수득하였다.
융점 142∼144 ℃
Figure pct00134
실시예 66
(±)-7-메톡시-4-[1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-2-(4-피리딜)벤조푸란 ·염산염 (화합물 66)
참고예 38 에서 수득된 화합물 IIal (0.45 g) 를 사용하고, 실시예 47 과 동일한 방법에 의하여, (±)-7-메톡시-4-[1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-2-(4-피리딜)벤조푸란 (0.28 g, 50 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 66 을 수득하였다.
융점 183∼185 ℃
Figure pct00135
Figure pct00136
원소 분석 C27H22NO2·2.0HCl·1.7H2O 로서
실측치 (%) C:63.63, H:5.33, N:5.23
계산치 (%) C:63.58, H:5.41, N:5.49
실시예 67
(E)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 67)
실시예 45 공정 A 에서 수득된 화합물 45a (1.0 g) 의 톨루엔 (27 ml) 현탁액에 p-톨루엔술폰산 (0.8 g) 을 첨가하고, 30분간 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하여 중화하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제함으로써, 화합물 67 (0.59 g, 62.2%) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점 114∼118 ℃
Figure pct00137
Figure pct00138
원소 분석 C18H17Cl2NO2로서
실측치 (%) C:61.75, H:4.87, N:4.00
계산치 (%) C:61.73, H:4.89, N:4.00
실시예 68
(E)-7-메톡시-2,2-디메틸-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 68)
실시예 46 공정 A 에서 수득된 화합물 46a (0.2 g)를 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법에 의하여, 화하물 68 (0.17 g, 90.2 %)을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점 145∼149 ℃
Figure pct00139
원소 분석 C18H19NO2·0.2H2O 로서
실측치 (%) C:75.87, H:6.86, N:4.92
계산치 (%) C:76.10, H:6.86, N:5.10
실시예 69
7-메톡시-2,2-디메틸-4-[1-메틸-2-(4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 69)
(공정 A) (±)-4-[1-히드록시-1-메틸-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 69a)
참고예 39 에서 수득된 화합물 IIan (2.7 g) 를 사용하여, 실시예 65 공정 A와 동일한 방법에 의하여, 화합물 69a (2.8 g, 74.4 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00140
(공정 B) (화합물 69)
공정 A 에서 수득된 화합물 69a (0.6 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 69 (0.52 g, 91.5 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 85∼87 ℃
Figure pct00141
Figure pct00142
원소 분석 C19H21NO2·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:76.77, H:7.22, N:4.82
계산치 (%) C:76.79, H:7.19, N:4.71
실시예 70
7-메톡시-2,2-디메틸-4-[1-페닐-2-(4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 70) (E/Z 혼합물)
실시예 47 공정 A 에서 수득된 화합물 47a (0.3 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 68 (0.28 g, 98.0 %) 을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
융점 110∼113 ℃
Figure pct00143
원소 분석 C24H23NO2로서
실측치 (%) C:80.64, H:6.49, N:3.92
계산치 (%) C:80.56, H:6.61, N:4.00
실시예 71
(E)-2,2-디에틸-7-메톡시-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란·메탄술폰산염 (화합물 71)
실시예 50 공정 A 에서 수득된 화합물 50a (3.0 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-2,2-디에틸-7-메톡시-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란 (2.5 g, 90.5 %) 을 황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 50 과 동일한 방법에 의하여 메탄술폰산 염화하여, 화합물 71 을 수득하였다.
융점 137∼141 ℃
Figure pct00144
원소 분석 C20H21Cl2NO2·CH3SO3H 로서
실측치 (%) C:52.93, H:5.30, N:2.88
계산치 (%) C:53.17, H:5.32, N:2.95
실시예 72
(E)-2,2-디에틸-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란· 염산염 (화합물 72)
실시예 51 공정 A 에서 수득된 화합물 51a (3.0 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-2,2-디에틸-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란 (2.6 g, 91 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 72 를 수득하였다.
융점 236∼239 ℃
Figure pct00145
원소 분석 C20H23NO2·HCl 로서
실측치 (%) C:69.17, H:7.08, N:4.00
계산치 (%) C:69.45, H:6.99, N:4.05
실시예 73
(E)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] ·메탄술폰산염 (화합물 73)
실시예 52 공정 A 에서 수득된 화합물 52a (4.0 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (1.8 g, 46.1 %) 을 황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 50 과 동일한 방법에 의하여 메탄술폰산염화하여, 화합물 73 을 수득하였다.
융점 155∼158 ℃
Figure pct00146
원소 분석 C20H19Cl2NO2·CH3SO3H 로서
실측치 (%) C:53.25, H:4.90, N:2.89
계산치 (%) C:53.40, H:4.91, N:2.97
실시예 74
(E)-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 74)
실시예 53 공정 A 에서 수득된 화합물 53a (0.3 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (0.2 g, 72 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 74 를 수득하였다.
융점 229∼231 ℃
Figure pct00147
원소 분석 C20H21NO2·HCl·H2O 로서
실측치 (%) C:66.49, H:6.69, N:3.77
계산치 (%) C:66.38, H:6.68, N:3.87
실시예 75
7-메톡시-4-[1-메틸-2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[2, 3-디히드로벤조푸란-2, 1'-시클로펜탄] (화합물 75)
실시예 65 공정 A 에서 수득된 화합물 65a (2.0 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 75 (1.1 g, 57.3 %) 를 황색 결정으로서 수득하였다.
융점 85∼87 ℃
Figure pct00148
원소 분석 C21H23NO2·HCl·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:69,45, H:7.05, N:3.91
계산치 (%) C:69.43, H:6.83, N:3.86
실시예 76
(E)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] ·메탄술폰산염 (화합물 76)
실시예 54 공정 A 에서 수득된 화합물 54a (3.5 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] (2.7 g, 81 %)을 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 50 과 동일한 방법에 의하여 메탄술폰산염화하여, 화합물 76 을 수득하였다.
융점 108∼109 ℃
Figure pct00149
원소 분석 C21H21Cl2NO2·CH3SO3H·1.2H2O 로서
실측치 (%) C:51.99, H:5.21, N:2.67
계산치 (%) C:52.01, H:5.44, N:2.76
실시예 77
(E)-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] ·염산염 (화합물 77)
실시예 55 공정 A 에서 수득된 화합물 55a (4 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] (3.1 g, 82 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 77 을 수득하였다.
융점 234∼239 ℃
Figure pct00150
Figure pct00151
원소 분석 C21H23NO2·HCl·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:69.51, H:6.90, N:3.84
계산치 (%) C:69.43, H:6.83, N:3.86
실시예 78
(E)-(±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 78)
실시예 56 공정 A 에서 수득된 화합물 56a (1.6 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 78 (1.4 g, 92 %) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점 117∼118 ℃
Figure pct00152
원소 분석 C17H15Cl2NO2로서
실측치 (%) C:60.62, H:4.45, N:4.14
계산치 (%) C:60.73, H:4.50, N:4.17
실시예 79
(E)-(±)-7-메톡시-3-메틸-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 79)
실시예 57 공정 A 에서 수득된 화합물 57a (0.25 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 7 (0.18 g, 95.3 %) 을 황색 결정으로서 수득하였다.
융점 93∼95 ℃
Figure pct00153
원소 분석 C17H17NO1로서
실측치 (%) C:76.38, H:6.41, N:5.24
계산치 (%) C:76.50, H:6.36, H:5.24
실시예 80
(±)-7-메톡시-3-메틸-4-[1-페닐-2-(4-피리딜)에테닐]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 80) (E/Z 혼합물)
실시예 58 에서 수득된 화합물 58a (1.5 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 80 (1.3 g, 86.8 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 103∼105.5 ℃
Figure pct00154
원소 분석 C23H21NO2로서
실측치 (%) C:79.66, H:6.26, H:4.07
계산치 (%) C:79.61, H:6.22, N:4.04
실시예 81
(E)-7-메톡시-2-페닐-4-[2-(4-피리딜)에테닐]벤조푸란·염산염(화합물 81)
(공정 A) (±)-4-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-2-페닐벤조푸란 (화합물 81a)
참고예 8 에서 수득된 화합물 IIh (2.6 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 81a (2.33 g, 65.4 %) 를 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00155
(공정 B) (화합물 81)
공정 A 에서 수득된 화합물 81a (2.0 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-7-메톡시-2-페닐-4-[2-(4-피리딜)에테닐]벤조푸란 (1.10 g, 58.0 %) 를 황색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 81 을 수득하였다.
융점 146∼148 ℃
Figure pct00156
원소 분석 C22H17NO2·1.0HCl·1.0H2O 로서
실측치 (%) C:69.25, H:5.20, N:3.73
계산치 (%) C:69.20, H:5.28, N:3.67
실시예 82
(E)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란 (화합물 82)
(공정 A) (±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란 (화합물 82a)
참고예 6 에서 수득된 화합물 IIf (4.00 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 A와 동일한 방법에 의하여, 화합물 82a (3.91 g, 59.6 %) 를 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00157
(공정 B) (화합물 82)
공정 A 에서 수득된 화합물 82a (1.50 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 82 (0.847 g, 59.1 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
융점 204∼206 ℃
Figure pct00158
Figure pct00159
원소 분석 C21H14N2O2Cl2로서
실측치 (%) C:63.32, H:3.51, N:6.98
계산치 (%) C:63.51, H:3.55, N:7.05
실시예 83
(E)-7-메톡시-2-(4-피리딜)-4-[2-(4-피리딜)에테닐]벤조푸란·2염산염 (화합물 83)
(공정 A) (±)-4-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란 (화합물 83a)
참고예 6 에서 수득된 화합물 IIf (1.0 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 A와 동일한 방법에 의하여, 화합물 83a (1.11 g, 81.4 %) 을 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00160
(공정 B) (화합물 83)
공정 A 에서 수득된 화합물 83a (2.8 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-7-메톡시-2-(4-피리딜)-4-[2-(4-피리딜)에테닐]벤조푸란 (1.60 g, 60.4 %) 을 황색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 83 을 수득하였다.
융점 200∼203 ℃
Figure pct00161
원소 분석 C21H16N2O2·2.0HCl·1.6H2O 로서
실측치 (%) C:58.61, H:5.05, N:6.45
계산치 (%) C:58.64, H:4.97, N:6.51
실시예 84
(E)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-2-(2-피리딜) 벤조푸란(화합물 84)
(공정 A) (±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-7-메톡시-2-(2-피리딜) 벤조푸란 (화합물 84a)
참고예 7 에서 수득된 화합물 II g (3.40 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 84a (4.51 g, 80.9 %) 을 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
(공정 B) (화합물 84)
공정 A 에서 수득된 화합물 84a (0.60 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 84 (0.28 g, 49.5 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
융점 157∼158 ℃
Figure pct00163
원소 분석 C21H14N2O2Cl2로서
실측치 (%) C:63.81, H:3.57, N:6.91
계산치 (%) C:63.51, H:3.55, N:7.05
실시예 85
(E)-7-메톡시-2-(2-피리딜)-4-[2-(4-피리딜)에테닐]벤조푸란·2염산염 (화합물 85)
(공정 A) (±)-4-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-2-(2-피리딜)벤조푸란 (화합물 85a)
참고예 7 에서 수득된 화합물 II g (3.0 g) 를 사용하여, 실시예 46 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 85a (2.10 g, 51.1 %) 를 황백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00164
(공정 B) (화합물 85)
공정 A 에서 수득된 화합물 85a (2.1 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, (E)-7-메톡시-2-(2-피리딜)-4-[2-(4-피리딜)에테닐] 벤조푸란 (0.58 g, 29.2 %) 을 황색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 85 를 얻었다.
융점 192∼195 ℃
Figure pct00165
Figure pct00166
원소 분석 C21H16N2O2·2.0HCl·1.4H2O 로서
실측치 (%) C:59.12, H:4.73, N:6.51
계산치 (%) C:59.14, H:4.91, N:6.57
실시예 86
(E)-4-[2-시아노-2-(4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 86)
참고예 1 에서 수득된 화합물 IIa (2.3 g) 를 빙초산에 현탁하여, 아세트산나트륨 (2.3 g), 4-피리딜아세토니트릴 (1.6 ml) 을 순차 첨가하여, 110 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 모은 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (아세트산에틸/톨루엔 = 1/9) 로 정제하고, 다시 에탄올로부터 재결정함으로써, 화합물 88 (1.6 g, 46 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 150∼163 ℃
Figure pct00167
원소 분석 C19H18N2O2로서
실측치 (%) C:74.63, H:5.95, H:9.25
계산치 (%) C:74.49, H:5.92, N:9.14
실시예 87
(E)-4-[2-에톡시카르보닐-2-(4-피리딜)에테닐]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 87)
참고예 1 에서 수득된 화합물 IIa (2.0 g) 및 4-피리딜아세토니트릴 대신에 4-피리딘아세트산에틸에스테르를 사용하여, 실시예 86 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 87 (2.5 g, 73.2 %) 을 다갈색 결정으로서 수득하였다.
융점 98∼100 ℃
Figure pct00168
실시예 88
4-(2,2-디시아노에테닐)-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 88)
참고예 1 에서 수득된 화합물 IIa (2.0 g) 를 빙초산에 현탁하여, 아세트산나트륨 (1.9 g), 마로니트릴 (0.8 ml) 을 순차 첨가하여, 110 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 석출한 결정을 여과 채취한, 물로 세정하고, 감압하 건조하였다. 수득된 조결정을 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름) 로 정제하여, 화합물 88 (2.4 g, 94.5 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 198∼200 ℃
Figure pct00169
원소 분석 C15H14N2O2로서
실측치 (%) C:70.95, H:5.57, N:10.96
계산치 (%) C:70.85, H:5.55, N:11.02
실시예 89
4-(2-시아노-2-에톡시카르보닐에테닐)-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 89)
참고예 1 에서 수득된 화합물 IIa (2.0 g) 를 마로니트릴 대신에 시아노아세트산에틸을 사용하여, 실시예 88 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 89 (2.8 g, 96.5 %) 을 다갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
융점 112∼117 ℃
Figure pct00170
원소 분석 C17H19NO4로서
실측치 (%) C:67.80, H:6.41, N:4.82
계산치 (%) C:67.76, H:6.35, N:4.65
실시예 90
(E)-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜아미노카르보닐)에테닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 90)
(공정 A) (E)-4-(2-에톡시카르보닐에테닐)-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 90a)
트리에틸포스포노아세테이트 (10.5 g) 를 THF (70 ml) 에 현탁하여, 빙냉하 t-부톡시칼륨 (3.74 g) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 다시 빙냉하여, 참고예 3 에서 수득된 화합물 IIc (3.1 g) 의 THF (20 ml) 용액을 빙냉하 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하여, 에테르로 추출하여 모은 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름) 로 정제하여, 화합물 90a (3.51 g, 87.0 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 81∼91 ℃
Figure pct00171
(공정 B) (E)-4-(2-카르복실에테닐)-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 90b)
공정 A 에서 수득된 화합물 90a (3.5 g), 4규정 수산화나트륨수용액 (35.0 ml), 및 에탄올 (150 ml) 의 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 제거한 잔사에 물을 첨가하여 용해하였다. 진한 염산을 적하하여 생성한 석출물을 여과 채취, 물로 세정하고, 건조함으로써 화합물 90b (2.38 g, 74.9 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 212∼215 ℃
Figure pct00172
(공정 C) (화합물 90)
공정 B 에서 수득되는 화합물 90b (0.3 g) 를 염화메틸렌 (6 ml)-디옥산(1ml) 혼합용매에 현탁시켜, 0 ℃로 냉각한 후, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)(0.23 g), 4-아미노피리딘 (0.11 g) 을 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 모은 유기층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름) 로 정제하고, 화합물 90 (0.22 g, 64.5 %) 을 담황색 결정으로 서 수득하였다.
융점 124∼128 ℃
Figure pct00173
원소 분석 C21H22N2O3·0.4H2O 로서
실측치 (%) C:70.52, H:6.41, N:7.60
계산치 (%) C:70.53, H:6.43, N:7.83
실시예 91
(E)-7-메톡시-4-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐-1-일아미노카르보닐]에테닐}-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 91)
실시예 90 공정 B 에서 수득되는 화합물 90b (0.9 g) 를 염화메틸렌 (18 ml)-디옥산 (4 ml) 혼합용매에 현탁시켜, 0 ℃로 냉각한 후, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)(0.69 g), 4-아미노안식향산에틸에스테르 (0.55 g) 를 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 모은 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름)로 정제하고, 화합물 91 (0.36 g, 26.9 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 119∼123 ℃
Figure pct00174
원소 분석 C24H25NO5·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:70.43, H:6.37, N:3.44
계산치 (%) C:70.43, H:6.20, N:3.42
실시예 92
(E)-4-{2-[4-(카르복시)페닐-1-일아미노카르보닐]에테닐}-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 92)
실시예 91 에서 수득된 화합물 91 (0.25 g), 4규정 수산화나트륨수용액(1.6 ml), 및 디옥산(2.5 ml) 의 혼합물을 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 물에 부어, 6 N 염산으로 pH 3으로 조제하였다. 석출한 결정을 여과 채취, 물로 세정하고, 건조함으로써 화합물 92 (0.43 g, 17.8 %)를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 266∼269 ℃
Figure pct00175
원소 분석 C23H23NO5·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:69.85, H:5.92, N:3.54
계산치 (%) C:69.85, H:6.13, N:3.52
실시예 93
(E)-7-메톡시-4-{2-[3-(메톡시카르보닐)페닐-1-일아미노카르보닐]에테닐}-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 93)
실시예 90 공정 B 에서 수득되는 화합물 90b (0.9 g) 과 3-아미노안식향산메틸에스테르 (0.55 g) 로부터 실시예 91 과 동일한 방법에 의하여 화합물 93 (0.68 g, 50.8 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 88∼91 ℃
Figure pct00176
Figure pct00177
원소 분석 C24H25NO5·0.6H2O 로서
실측치 (%) C:68.69, H:6.10, N:3.34
계산치 (%) C:68.92, H:6.31, N:3.35
실시예 94
(E)-4-[2-(3-(카르복시)페닐-1-일아미노카르보닐]에테닐]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 94)
실시예 93 에서 수득되는 화합물 93 (0.48 g) 으로부터 실시예 92 와 동일한 방법에 의하여 화합물 94 (0.34 g, 73.5 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 > 290 ℃
Figure pct00178
원소 분석 C23H23NO5로서
실측치 (%) C:70.23, H:5.93, N:3.60
계산치 (%) C:70.21, H:5.89, N:3.56
실시예 95
4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 95)
실시예 45 공정 A 에서 수득된 화합물 45a (3.0 g) 를 염화메틸렌 (80 ml)에 용해하고, 실리카겔분말 (15 g) 및 피리디늄클로로클로메이트 (PCC)(2.1 g)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 수득된 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=30/1) 로 정제함으로써, 화합물 95 (1.3 g, 44.9 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 127∼131 ℃
Figure pct00179
원소 분석 C18H17Cl2NO3로서
실측치 (%) C:58.91, H:4.60, N:3.73
계산치 (%) C:59.03, H:4.68, N:3.82
실시예 96
7-메톡시-2,2-디메틸-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 96)
실시예 46 공정 A 에서 수득된 화합물 46a (4.5 g) 를 사용하고, 실시예 95 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 96 (0.7 g, 15.5 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 107∼111 ℃
Figure pct00180
원소 분석 C18H18NO3·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:72.37, H:6.56, N:4.61
계산치 (%) C:72.27, H:6.47, N:4.68
실시예 97
4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-2,2-디에틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 97)
아르곤분위기하, 3,5-디클로로-4-메틸피리딘 (7.8 g) 의 THF용액 (50 ml)을 -78 ℃로 냉각한후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (29 ml)을 적하하여, 동일 온도로 1 시간 교반하였다. 참고예 11 에서 수득되는 화합물 IIk (4.0 g) 의 THF용액 (40 ml) 을 서서히 적하하여, 0 ℃에서 2시간, 이어서 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름) 로 정제함으로써, 화합물 97 (5.0 g, 4.2 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 164∼166 ℃
Figure pct00181
원소 분석 C20H21Cl2NO3로서
실측치 (%) C:60.84, H:5.37, N:3.53
계산치 (%) C:60.92, H:5.37, N:3.55
실시예 98
2,2-디에틸-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란·염산염 (화합물 98)
아르곤분위기하, 4-메틸피리딘 (4.8 ml) 의 THF용액 (50 ml) 을 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (29 ml) 을 적하하여, 동일 온도로 1시간 교반하였다. 참고예 11 에서 수득되는 화합물 IIk (4.0 g) 의 THF용액(40 ml) 을 서서히 적하하여, 0 ℃에서 2시간, 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=20/1) 로 정제함으로써, 2,2-디에틸-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란(2.1 g, 42.6 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 오일상 물질을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 98 을 수득하였다.
융점 185∼191 ℃
Figure pct00182
원소 분석 C20H23NO3·HCl 로서
실측치 (%) C:66.36, H:6.85, N:3.85
계산치 (%) C:66.38, H:6.69, N:3.87
실시예 99
4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 99)
참고예 12 에서 수득된 화합물 II1 (1.0 g) 을 사용하고, 실시예 97 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 99 (0.42 g, 42.0 %)] 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 159∼162 ℃
Figure pct00183
원소 분석 C20H19Cl2NO3·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:60.40, H:4.80, N:3.50
계산치 (%) C:60.40, H:4.97, H:3.52.
실시예 100
7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 100)
참고예 12 에서 수득된 화합물 II1 (4.0 g)을 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (2.1 g, 42.6 %) 을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 오일상 물질을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 100 을 수득하였다.
융점 215∼219 ℃
Figure pct00184
원소 분석 C20H21NO3·HCl·0.2H2O 로서
실측치 (%) C:66.21, H:6.26, N:3.79
계산치 (%) C:66.09, H:6.21, N:3.85
실시예 101
4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] (화합물 101)
참고예 13 에서 수득된 화합물 IIm (4.0 g) 을 사용하여, 실시예 97 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 101 (4.3 g, 72.3 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 149∼151 ℃
Figure pct00185
원소 분석 C20H19Cl2NO3·0.2H2O 로서
실측치 (%) C:60.54, H:4.77, N:3.56
계산치 (%) C:60.68, H:4.94, N:3.54
실시예 102
7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] ·염산염 (화합물 102)
참고예 13 에서 수득된 화합물 IIm (3.0 g) 을 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산] (2.0 g, 54.9 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 오일상 물질을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 102 를 수득하였다.
융점 193∼196 ℃
Figure pct00186
원소 분석 C21H23NO3·HCl·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:66.99, H:6.58, N:3.68
계산치 (%) C:67.14, H:6.49, N:3.73
실시예 103
(±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 103)
실시예 56 공정 A 에서 수득된 화합물 56a (1.0 g) 를 사용하여, 실시예 95 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 103 (0.5 g, 51.3 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 99∼104 ℃
Figure pct00187
원소 분석 C17H15Cl2NO3로서
실측치 (%) C:57.97, H:4.29, N:3.98
계산치 (%) C:57.93, H:4.37, N:3.77
실시예 104
(±)-7-메톡시-3-메틸-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 104)
실시예 57 공정 A 에서 수득된 화합물 57a (3.0 g) 를 사용하여, 실시예 95 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 104 (0.03 g, 4.2 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 111∼117 ℃
Figure pct00188
원소 분석 C17H17NO3·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:70.72, H:6.14, N:4.85
계산치 (%) C:70.54, H:6.10, N:4.46
실시예 105
(±)-시스-6-메톡시-9-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로디벤조푸란·염산염 (화합물 105)
참고예 14에서 수득된 화합물 IIn (0.4 g) 을 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, (±)-시스-6-메톡시-9-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] -1,2,3,4,4a, 9b-헥사히드로디벤조푸란 (0.34 g, 68 %) 을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 오일상 물질을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 105 를 수득하였다.
융점 225∼233 ℃
Figure pct00189
원소 분석 C20H21NO3·HCl 로서
실측치 (%) C:66.59, H:6.15, N:4.02
계산치 (%) C:66.76, H:6.16, N:3.89
실시예 106
2-시아노-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7-메톡시벤조푸란 (화합물 106).
(공정 A) 2-시아노-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-7-메톡시벤조푸란 (화합물 106a)
참고예 9 에서 수득된 화합물 IIi (2.0 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 106a (2.3 g, 63.2 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00190
MASS (m/e) 362(M+).
(공정 B) (화합물 106)
공정 A 에서 수득된 화합물 106a (1.1 g) 를 사용하여, 실시예 95 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 106 (0.27 g, 25.0 %)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 197∼199 ℃
Figure pct00191
원소 분석 C17H10Cl2N2O3로서
실측치 (%) C:56.62, H:2.77, N:7.54
계산치 (%) C:56.53, H:2.79, N:7.76
실시예 107
2-벤조일-7-메톡시-4-(1-옥소-2-페닐에틸)벤조푸란 (화합물 107)
참고예 33 공정 A 에서 수득된 화합물 IIa g-a (1.0 g) 와 페닐아세틸클로라이드 (0.79 ml) 를 건조디클로로메탄 (50 ml) 에 녹여 0 ℃로 냉각하고, 이것에 4염화티탄 (1.3 ml)을 적하하고 추가하여 동일 온도로 교반하였다. 5분후, 증류수를 첨가하여 반응을 중지하고, 반응용액을 디에틸에테르로 추출하였다. 계속해서 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산 : 아세트산에틸=4:1) 로 정제하여,화합물 107 (0.94 g, 64.0 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00192
원소 분석 C24H18O4로서
실측치 (%) C:77.97, H:4.94
계산치 (%) C:77.82, H:4.91
실시예 108
2-벤조일-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] 벤조푸란 (화합물 108)
참고예 33 공정 A 에서 수득된 화합물 IIa g-a 를 사용하여, 실시예 107 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 108 을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 109
2-부틸-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] 벤조푸란· 염산염(화합물 109)
참고예 15 에서 수득된 화합물 IIo (1.3 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 2-부틸-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] 벤조푸란 (0.42g, 42 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 109 를 수득하였다.
융점 212∼218 ℃
Figure pct00194
원소 분석 C20H21NO3HCl0.2H2O 로서
실측치 (%) C:66.03, H:6.09, N:3.77
계산치 (%) C:66.09, H:6.21, N:3.85
실시예 110
7-메톡시-2-(2-메틸프로필)-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]벤조푸란·염산염 (화합물 110)
참고예 16 에서 수득된 화합물 IIp (1.8 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-2-(2-메틸프로필)-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] 벤조푸란 (1.2 g, 56 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 110 을 수득하였다.
융점 193∼198 ℃
Figure pct00195
원소 분석 C20H21NO3HCl 로서
실측치 (%) C:66.64, H:6.16, N:3.90
계산치 (%) C:66.76, H:6.16, N:3.89
실시예 111
7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2-페닐벤조푸란·염산염(화합물 111)
참고예 19 에서 수득된 화합물 IIs (2.30 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2-페닐벤조푸란 (1.30 g, 26.6 %) 를 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 111 을 수득하였다.
Figure pct00196
원소 분석 C22H17NO3·HCl·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:69.07, H:4.73, N:3.80
계산치 (%) C:69.24, H:4.81, N:3.67
실시예 112
2-(2-에틸페닐)-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] 벤조푸란·염산염 (화합물 112)
참고예 20 에서 수득된 화합물 IIt (3.0 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 2-(2-에틸페닐)-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] 벤조푸란 (1.00 g, 27.8 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 112 를 수득하였다.
융점 186∼188 ℃
Figure pct00197
원소 분석 C24H21NO3·HCl 로서
실측치 (%) C:70.69, H:5.45, N:3.46
계산치 (%) C:70.66, H:5.45, N:3.43
실시예 113
2-(2-이소프로필페닐)-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] 벤조푸란· 염산염 (화합물 113)
참고예 21 에서 수득된 화합물 IIu (2.50 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 2-(2-이소프로필페닐)-7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸] 벤조푸란 (1.10 g, 37.0 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 113 을 수득하였다.
융점 184∼185 ℃
Figure pct00198
원소 분석 C25H23NO3·HCl 로서
실측치 (%) C:71.00, H:5.73, N:3.35
계산치 (%) C:71.16, H:5.74, N:3.32
실시예 114
4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7-메톡시-2-(4-피리딜) 벤조푸란·2염산염 (화합물 114)
참고예 17 에서 수득된 화합물 IIq (2.0 g) 를 사용하여, 실시예 97 과 동일한 방법에 의하여, 4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7-메톡시-2-(4-피리딜) 벤조푸란 (0.18 g, 9.1 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 114 를 수득하였다.
융점 263∼266 ℃
Figure pct00199
원소 분석 C21H14N2O3Cl2·2HCl·0.8H2O 로서
실측치 (%) C:50.36, H:3.68, N:5.45
계산치 (%) C:50.38, H:3.54, N:5.59
실시예 115
7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2-(4-피리딜)벤조푸란·2염산염 (화합물 115)
참고예 17 에서 수득된 화합물 IIq (2.6 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2-(4-피리딜)벤조푸란 (1.78 g, 55.9 %) 를 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 115 을 수득하였다.
융점 225∼228 ℃
Figure pct00200
원소 분석 C21H16N2O3·2.0HCl·2.0H2O 로서
실측치 (%) C:55.74, H:4.82, N:6.10
계산치 (%) C:55.64, H:4.89, N:6.18
실시예 116
4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7-메톡시-2-(2-피리딜) 벤조푸란·2염산염 (화합물 116)
참고예 18 에서 수득된 화합물 IIr (3.0 g) 을 사용하여, 실시예 97 과 동일한 방법에 의하여, 4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-7'-메톡시-2-(2-피리딜) 벤조푸란 (1.89 g, 63.4 %) 을 황백색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 116 을 수득하였다.
융점 226∼227 ℃
Figure pct00201
Figure pct00202
원소 분석 C21H14N2O3Cl2·2HCl 로서
실측치 (%) C:51.71, H:3.26, N:5.62
계산치 (%) C:51.88, H:3.32, N:5.76
실시예 117
7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2-(2-피리딜)벤조푸란·2염산염 (화합물 117)
참고예 18 에서 수득된 화합물 IIr (4.0 g) 을 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-2-(2-피리딜)벤조푸란 (1.30 g, 26.6 %) 을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 117 을 수득하였다.
융점 218∼220 ℃
Figure pct00203
원소 분석 C21H16N2O3·2.0HCl·0.6H2O 로서
실측치 (%) C:58.86, H:4.54, N:6.47
계산치 (%) C:58.92, H:4.52, N:6.54
실시예 118
7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-3-페닐벤조푸란·염산염(화합물 118)
참고예 22 에서 수득된 화합물 IIv (0.60 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-3-페닐벤조푸란 (0.25 g, 35 %) 를 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 118 을 수득하였다.
융점 176∼178 ℃
Figure pct00204
원소 분석 C22H17NO3·HCl·0.5H2O 로서
실측치 (%) C:67.85, H:4.88, N:3.52
계산치 (%) C:67.95, H:4.92, N:3.60
실시예 119
4-[2-(3, 5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시벤조푸란 (화합물 119)
(공정 A) (±)-4-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-3-에톡시카르보닐-7-메톡시벤조푸란 (화합물 119a)
참고예 10 에서 수득된 화합물 IIj (0.23 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 119A (0.31 g, 70 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
융점 133∼135 ℃
Figure pct00205
(공정 B) (화합물 119)
공정 A 에서 수득된 화합물 119A (0.30 g) 를 사용하여, 실시예 95 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 119 (0.28 g, 95 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 105∼115 ℃
Figure pct00206
실시예 120
3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시-4-[1-옥소-2- (4-피리딜)에틸] 벤조푸란 (화합물 120)
실시예 119 에서 수득된 화합물 119 (0.04 g) 를 DMF-메탄올 (1:1)(1.0 ml) 에 용해하고, 10 % 팔라듐탄소 (0.016 g) 를 첨가하여, 상온 상압에서 6시간 수소첨가 반응을 행하였다. 촉매제거 후, 여과액을 농축하였다. 잔사에 물 및 포화중조수를 첨가하여, 석출물을 여과 채취하고, 건조함으로써 화합물 120 (0.02 g, 9 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 111∼117 ℃
Figure pct00207
실시예 121
5-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-8-메톡시-2,2-디메틸벤조피란 (화합물 121)
참고예 41 에서 수득되는 화합물 11ao (0.432 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여 화합물 121 (0.229 g, 33 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 174∼178 ℃
Figure pct00208
원소 분석 C18H16N2O3Cl2로서
실측치 (%) C:57.12, H:4.37, N:7.23
계산치 (%) C:57.01, H:4.25, N:7.39
실시예 122
5-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-8-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로벤조피란 (화합물 122)
참고예 42 에서 수득되는 화합물 IIap (1.05 g) 를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 화합물 122 (0.94 g, 56 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 155∼156 ℃
Figure pct00209
원소 분석 C18H18N2O3Cl2로서
실측치 (%) C:56.71, H:4.84, N:7.22
계산치 (%) C:56.71, H:4.76, N:7.35
실시예 123
5-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-8-메톡시-스피로[벤조피란-2, 1'-시클로펜탄] (화합물 123)
참고예 43 에서 수득된 화합물 IIaq (1.67 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 123 (1.44 g, 55 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
융점 129∼131 ℃
Figure pct00210
원소 분석 C20H18N2O3Cl2로서
실측치 (%) C:59.13, H:4.54, N:6.66
계산치 (%) C:59.27, H:4.48, N:6.91
실시예 124
8-메톡시-5-(4-피리딜아미노카르보닐)-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄] ·메탄술폰산염 (화합물 124)
참고예 45 에서 수득된 화합물 11as (0.96 g) 를 사용하여, 실시예 6 과 동일한 방법에 의하여, 8-메톡시-5-(4-피리딜아미노카르보닐)-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄] (1.14 g, 92 %) 를 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 실시예 50 과 동일한 방법에 의하여 메탄술폰산 염화하여, 화합물 124 를 수득하였다.
융점 231∼233 ℃
Figure pct00211
원소 분석 C20H22N2O3·CH3SO3H·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:57.78, H:6.10, N:6.15
계산치 (%) C:57.81, H:6.05, N:6.42
실시예 125
8-메톡시-5-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2, 1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 125)
(공정 A) 5-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-8-메톡시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 125a)
실시예 127 에서 수득되는 화합물 127 (0.78 g) 을 메탄올 (8 ml) 에 용해하여, 빙냉하, 수소화붕소나트륨 (0.18 g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 다시 빙냉하여 묽은 염산을 적하하였다. 용매를 제거한 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거함으로써 화합물 125a (0.63 g, 80 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 153∼156 ℃
Figure pct00212
(공정 B) (화합물 125)
공정 A 에서 수득된 화합물 125a (0.58 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 8-메톡시-5-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄] (0.355 g, 65 %) 를 황색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 125 를 수득하였다.
융점 208∼215 ℃
Figure pct00213
원소 분석 C21H23NO3·HCl·0.2H2O 로서
실측치 (%) C:69.75, H:6.74, N:3.82
계산치 (%) C:69.78, H:6.80, N:3.87
실시예 126
8-메톡시-5-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로헥산] ·염산염 (화합물 126)
(공정 A) 5-[1-히드록시-2-(4-피리딜)에틸]-8-메톡시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로헥산] (화합물 126a)
실시예 128 에서 수득되는 화합물 128 (0.73 g) 을 사용하여, 실시예 125 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 126a (0.47 g, 64 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 123∼133 ℃
Figure pct00214
(공정 B) (화합물 126)
공정 A 에서 수득된 화합물 126a (0.48 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 8-메톡시-5-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로헥산] (0.14 g, 31 %) 를 황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 126 을 수득하였다.
융점 222∼230 ℃
Figure pct00215
원소 분석 C22H25NO2·HCl·0.1H2O 로서
실측치 (%) C:70.68, H:7.04, N:3.65
계산치 (%) C:70.71, H:7.07, N:3.75
실시예 127
8-메톡시-5-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[3, 4-디히드로벤조피란-2, 1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 127)
실시예 44 에서 수득되는 화합물 IIar (1.83 g) 을 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 8-메톡시-5-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄] (1.61 g, 72 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다. 수득된 고체를 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 127 을 수득하였다.
융점 186∼192 ℃
Figure pct00216
원소 분석 C21H23NO3·HCl·0.4H2O 로서
실측치 (%) C:66.19, H:6.75, N:3.72
계산치 (%) C:66.19, H:6.56, H:3.68
실시예 128
8-메톡시-5-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로헥산] ·염산염
참고예 46 에서 수득되는 화합물 IIat (2.1 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 8-메톡시-5-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로헥산] (1.2 g, 48 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 고체를 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 128 을 수득하였다.
융점 185∼194 ℃
Figure pct00217
원소 분석 C22H25NO3·HCl·0.6H2O 로서
실측치 (%) C:66.34, H:6.84, N:3.45
계산치 (%) C:66.27, H:6.88, N:3.51
실시예 129
7-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 129)
참고예 48 에서 수득된 화합물 IIav (1.00 g) 를 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 129 (1.33 g, 84 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 156∼158 ℃
Figure pct00218
원소 분석 C19H18N2O3Cl2로서
실측치 (%) C:58.06, H:4.56, N:6.94
계산치 (%) C:58.03, H:4.61, N:7.12
실시예 130
4-메톡시-7-(4-피리딜아미노카르보닐)-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] ·메탄술폰산염 (화합물 130)
참고예 48 에서 수득된 화합물 IIav (1.00 g) 를 사용하여, 실시예 6 과 동일한 방법에 의하여, 4-메톡시-7-(4-피리딜아미노카르보닐)-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (0.88 g, 63 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 50 과 동일한 방법에 의하여 메탄술폰산염화하여, 화합물 130 을 수득하였다.
융점 164 ℃ (분해)
Figure pct00219
원소 분석 C19H20N2O3·CH3SO3H·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:56.45, H:5.78, N:6.52
계산치 (%) C:58.41, H:5.82, N:6.58
실시예 131
7-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 131)
(공정 A) 7-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 131a)
참고예 47 에서 수득된 화합물 IIau (1.00 g) 를 사용하여, 실시예 45 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 131a (1.32 g, 78 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00220
(공정 B) (화합물 131)
공정 A 에서 수득된 화합을 131a (0.66 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 131 (0.55 g, 87 %) 를 황색 결정으로서 수득하였다.
융점 99∼101 ℃
Figure pct00221
원소 분석 C20H19NO2Cl2로서
실측치 (%) C:64.14, H:5.19, N:3.57
계산치 (%) C:63.84, H:5.09, N:3.72
실시예 132
7-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 132)
실시예 131 공정 A 에서 수득된 화합물 131a (0.66 g) 을 사용하여, 실시예 95 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 132 (0.23 g, 35 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 70∼72 ℃
Figure pct00222
원소 분석 C20H19NO3Cl2로서
실측치 (%) C:61.30, H:4.84, N:3.41
계산치 (%) C:61.24, H:4.88, N:3.57
실시예 133
4-메톡시-7-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 133)
참고예 49 에서 수득된 화합물 IIaw (0.86 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 133 (0.42 g, 40 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 101∼103 ℃
Figure pct00223
원소 분석 C20H21NO3로서
실측치 (%) C:74.63, H:6.68, N:4.26
계산치 (%) C:74.28, H:6.54, N:4.33
실시예 134
7-(3,5-디클로로-4-피리딜아미노카르보닐)-4-메톡시-스피로 [1,3-벤조디옥시-2,1'-시클로펜탄] (화합물 134)
참고예 52 에서 수득된 화합물 IIaz (.0.70 g) 을 사용하여, 실시예 1 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 134 (0.73 g, 66 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 168∼170 ℃
Figure pct00224
원소 분석 C18H16N2O4Cl2로서
실측치 (%) C:54.57, H:4.05, N:6.95
계산치 (%) C:54.70, H:4.08, N:7.09
실시예 135
4-메톡시-7-(4-피리딜아미노카르보닐)-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] ·메탄술폰산염 (화합물 135)
참고예 52 에서 수득된 화합물 IIaz (0.84 g) 을 사용하여, 실시예 6 과 동일한 방법에 의하여, 4-메톡시-7-(4-피리딜아미노카르보닐)-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (0.34 g, 31 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 50 과 동일한 방법에 의하여 메탄술폰산염화하여, 화합물 135 를 수득하였다.
융점 133∼134 ℃
Figure pct00225
원소 분석 C18H18N2O4·CH3SO3H·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:53.34, H:5.20, H:6.58
계산치 (%) C:53.34, H:5.32, N:6.55
실시예 136
4-메톡시-7-[2-(4-피리딜)에틸]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 136)
실시예 138 에서 수득된 화합물 138 (0.86 g) 을 사용하여, 실시예 120 과 동일한 방법에 의하여, 4-메톡시-7-[2-(4-피리딜)에틸]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (0.078 g, 99 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 136 을 수득하였다.
융점 160∼162 ℃
Figure pct00226
원소 분석 C19H21NO3·HCl·0.2H2O 로서
실측치 (%) C:64.82, H:6.35, N:3.82
계산치 (%) C:64.93, H:6.42, N:3.99
실시예 137
4-메톡시-7-[1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 137)
실시예 139 에서 수득되는 화합물 139 (0.76 g) 를 사용하여, 실시예 120 과 동일한 방법에 의하여, 4-메톡시-7-[1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (0.75 g, 98 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 137 을 수득하였다.
융점 179∼182 ℃
Figure pct00227
원소 분석 C25H25NO3·HCl·0.3H2O 로서
실측치 (%) C:70.07, H:6.23, H:3.17
계산치 (%) C:69.94, H:6.24, N:3.26
실시예 138
7-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)에테닐]-4-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (화합물 138)
(공정 A) 7-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-히드록시에틸]-4-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (화합물 138a)
참고예 50 에서 수득된 화합물 IIax (0.47 g) 을 사용하여, 실시예 45 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 138a (0.73 g, 92 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00228
(공정 B) (화합물 138)
공정 A 에서 수득된 화합물 138a (0.74 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 138 (0.59 g, 80 %) 를 황색 결정으로서 수득하였다.
융점 100∼101 ℃
Figure pct00229
원소 분석 C19H17NO3Cl2로서
실측치 (%) C:60.39, H:4.49, N:3.65
계산치 (%) C:60.33, H:4.53, N:3.70
실시예 139
4-메톡시-7-[1-페닐-2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (화합물 139)
(공정 A) 7-[1-히드록시-1-페닐-2-(4-피리딜)에틸]-4-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (화합물 139a)
참고예 53 에서 수득된 화합물 IIba (4.90 g) 를 사용하여, 실시예 47 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 139 (5.34 g, 84 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00230
(공정 B) (화합물 139) (E/Z 혼합물)
공정 A 에서 수득된 화합물 139a (2.0 g) 를 사용하여, 실시예 67 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 139 (0.76 g, 40 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 140
7-[2-(3,5-디클로로-4-피리딜)-1-옥소에틸]-4-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (화합물 140)
실시예 138 공정 A 에서 수득된 화합물 138a (1.50 g) 를 사용하여, 실시예 95 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 140 (0.77 g, 52 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 110∼112 ℃
Figure pct00232
원소 분석 C19H17NO4Cl2로서
실측치 (%) C:58.05, H:4.32, N:3.52
계산치 (%) C:57.88, H:4.35, N:3.55
실시예 141
4-메톡시-7-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] ·염산염 (화합물 141)
실시예 51 에서 수득된 화합물 IIay (1.0 g) 를 사용하여, 실시예 98 과 동일한 방법에 의하여, 4-메톡시-7-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (0.33 g, 27 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다. 수득된 결정을 실시예 51 과 동일한 방법에 의하여 염산염화하여, 화합물 141 을 수득하였다.
융점 110∼111 ℃
Figure pct00233
실시예 142
7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 142)
(공정 A) 6-브로모-4-[1,2-디브로모-2-(4-피리딜)에틸]-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 142a)
실시예 74 에서 수득된 (E)-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (0.18 g) 의 디클로로메탄 (15 ml)용액에, 0 ℃에서 브롬 (0.1 ml) 을 적하하고, 동일 온도로 30분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다.
잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그라피 (아세트산에틸/n-헥산=1/2)로 정제함으로써, 화합물 142a (0.26 g, 81.2 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00234
(공정 B) 6-브로모-7-메톡시-4-[2-(4-피리딜)에테닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 142b)
공정 A 에서 수득된 화합물 142a (0.25 g) 의 THF(9 ml) 용액에, 0 ℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.15 g)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에물을 풀고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그라피 (아세트산에틸/n-헥산=1/1) 로 정제함으로써, 화합물 142b (0.12 g, 68.2 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00235
(공정 C) (화합물 142)
아르곤분위기하, 공정 B에서 수득된 화합물 142b (0.1 g) 의 THF용액 (2.6 ml) 을-78 ℃로 냉각한 후, n-부틸리튬헥산용액 (1.7M) (0.2 ml) 을 적하하였다. 동일 온도로 1 시간 교반한 후, 반응액에 1N염산을 적하하여 pH 7 로 하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 소량의 물을 첨가하여, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (아세트산에틸/n-헥산=1/2) 로 정제함으로써, 화합물 142 (0.014 g, 17.4 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 128∼131 ℃
Figure pct00236
실시예 143
7-메톡시-4-[1-옥소-2-(N-옥소-4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 143)
실시예 100 에서 수득되는 7-메톡시-4-[1-옥소-2-(4-피리딜)에틸]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (0.27 g) 의 디클로로메탄(8.3 ml) 용액에, 0 ℃에서 m-클로로과안식향산 (0.72 g) 을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 탄산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=15/1) 로 정제함으로써, 화합물 143 (0.07 g, 24.32 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 144
7-메톡시-4-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 144)
(공정 A) 7-메톡시-4-트리부틸스타닐-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 144a)
아르곤분위기하, 참고예 1 공정 C 에서 수득되는 화합물 IIa-c (2.0 g) 의THF 용액 (80 ml) 을 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.70M) (5.0 ml) 을 적하하였다. 동일 온도로 1 시간 교반한 후, 클로로트리부틸주석(2.1 ml) 을 적하하고, 실온에서 2 시간, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 제거한 후, 감압 건조하여 조제의 목적물을 수득하였다. 이것은 정제하지 않고, 즉시 다음 공정에 사용하였다.
(공정 B) (화합물 144)
4-브로모안식향산메틸 (1.67 g), 아세트산팔라듐 (0.13 g), 탄산나트륨 (2.10 g), 디메틸포름아미드 (DMF)(70 ml) 의 혼합물에 공정 A 에서 수득된 화합물 144a의 DMF용액 (30 ml)을 첨가하여, 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 소량의 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (아세트산에틸/헥산=1=20)로 정제함으로써, 화합물 144 (1.35 g, 55.6 %)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 116∼122 ℃
Figure pct00238
원소 분석 C19H20O4로서
실측치 (%) C:73.19, H:6.58, N:0.12
계산치 (%) C:73.06, H:6.45, N:0.00
실시예 145
4-(4-카르복시페닐)-7-메톡시-스피로[2, 3-디히드로벤조푸란-2, 1'-시클로펜탄] (화합물 145)
실시예 144 에서 수득된 화합물 144 (1.0 g), 4 N 수산화나트륨수용액 (8.0 ml), 및 에탄올 (40 ml) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 용매를 제거한 잔사에 물을 첨가하여 용해하였다. 진한 염산을 적하하여 생성한 석출물을 여과 채취, 물로 세정하고, 건조함으로써 화합물 145 (0.82 g, 85.9 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 249∼252 ℃
Figure pct00239
원소 분석 C18H18O4로서
실측치 (%) C:72.51, H:6.18, N:0.15
계산치 (%) C:72.47, H:6.08, N:0.00
실시예 146
7-메톡시-4-[3-(메톡시카르보닐)페닐]-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 146)
4-브로모안식향산메틸 (1.67 g), 아세트산팔라듐 (0.18 g), 탄산나트륨 (2.10 g), 디메틸포름아미드 (DMF)(70 ml) 의 혼합물에 실시예 144 공정 A 에서 수득된 화합물 144a 의 DMF용액 (30 ml) 을 첨가하여, 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 소량의 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N염산, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (아세트산에틸/헥산=1=20) 로 정제함으로써, 화합물 146 (1.69 g, 69.5 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 89∼91 ℃
Figure pct00240
실시예 147
4-(3-카르복시페닐)-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 147)
실시예 146 에서 수득된 화합물 146 (1.3 g), 4 N 수산화나트륨수용액 (10.4 ml), 및 에탄올 (50 ml) 의 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 제거한 잔사에 물을 첨가하여 용해하였다. 진한 염산을 적하하여 생성한 석출물을 여과 채취, 물로 세정하고, 건조함으로써 화합물 147 (1.15 g, 92.7 %)을 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 220∼225 ℃
Figure pct00241
원소 분석 C18H18O4로서
실측치 (%) C:72.21, H:6.02, N:0.05
계산치 (%) C:72.47, H:6.08, N:0.00
MASS (m/e) 325(M+)
원소 분석 C19H19NO4· HCl· 0.1H2O 로서
실측치 (%) C:62.62, H:5.72, H:3.91
계산치 (%) C:62.76, H:5.60, N:3.85
참고예 1
7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIa)
(공정 A) 2-(2-메틸-2-프로펜-1-일옥시)-4-브로모아니솔 (화합물 IIa-a)
5-브로모-2-메톡시페놀 (17.8 g), 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 (13.0 ml), 탄산칼륨(18.2 g) 및 DMF(150 ml) 의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 톨루엔으로 희석하고, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거함으로써, 화합물 IIa-a (22.2 g, 98.4 %)을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 B) 3-브로모-6-메톡시-2-(2-메틸-2-프로펜-1-일)페놀 (화합물 IIa-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIa-a (22.2 g) 를 1-메틸피롤리디논 (50 ml)에 용해하고, 180 ℃에서 5시간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름) 로 정제함으로써, 화합물 IIa-b (19.6 g, 88.5 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00242
(공정 C) 4-브로모-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 IIa-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIa-b (19.6 g) 을 88 % 개미산 (80 ml) 에 용해하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 탄산수소나트륨수용액으로 중화하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름) 로 정제함으로써, 화합물 IIa-c (16.3 g, 83.3 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 D) (화합물 IIa)
아르곤분위기하, 공정 C 에서 수득된 화합물 IIa-c (20.0 g) 의 THF용액(300 ml) 를 -78 ℃로 냉각한 후, 부틸리튬헥산용액 (1.69M) (50.6 ml) 을 적하하였다. 서서히 승온하여 -20 ℃에서 1 시간 교반한 후, DMF (200 ml) 를 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 소량의 물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/헥산=9/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIa (7.11 g, 44.3 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00244
참고예 2
2,2-디메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIb)
(공정 A) 4-브로모-2-(3-옥소펜탄-2-일옥시) 아니솔 (화합물 IIb-a)
5-브로모-2-메톡시페놀 (50.0 g), 2-브로모-3-펜탄올 (68.1 g), 탄산칼륨 (52.8 g) 및 DMF (550 ml) 의 혼합물을 70 ℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후, 물을 첨가하여 에테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:클로로포름=1: 1) 로 정제하여, 화합물 IIb-a (86.8 g, 94.0 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00245
(공정 B) 4-브로모-2-(3-메틸렌펜탄-2-일옥시) 아니솔 (화합물 IIb-b)
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (308.1 g) 을 THF 1 ℓ 에 현탁하고, 빙냉하, t -부톡시칼륨 (92.4 g)을 첨가하고, 빙냉하, 1 시간 교반하였다. 이 현탁액에 공정 A 에서 수득된 화합물 IIb-a(86.0 g) 의 THF (500 ml) 용액을 빙냉하, 적하하고, 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:클로로포름=1: 1) 로 정제하여, 화합물 IIb-b (74.8 g, 87.9 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00246
(공정 C) 3-브로모-2-(2-에틸-2-부텐-1-일)-6-메톡시페놀 (화합물 IIb-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIb-b (62.0 g) 을 1-프롤리디논 (68 ml) 에 용해하여, 170 ℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후, 포화식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하여, 화합물 IIb-c(73.9 g) 를 조정제의 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00247
(공정 D) 4-브로모-2,2-디에틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 IIb-d)
공정 C 에서 수득된 화합물 IIb-c (73.9 g) 를 메탄올 740 ml 에 용해하고, 빙냉하, 황산 (74 ml)을 적하하고, 3시간 가열 환류하였다. 방냉후, 농축하여, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=8:1) 로 정제하여, 화합물 IIb-a (70.9 g, 화합물 IIb-b 로부터 83.0 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00248
참고예 3
7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-카르보알데히드 (화합물 IIc)
(공정 A) 4-브로모-2-(2-옥소시클로펜틸옥시) 아니솔 (화합물 IIc-a)
5-브로모-2-메톡시페놀 (120.0 g), 2-클로로-1-시클로펜타논 (100.0 g), 탄산칼륨 (163.3 g) 및 DMF (1.2 ℓ) 의 혼합물을 70 ℃에서 3시간 교반하였다. 방냉후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=9:1) 로 정제하여, 화합물 IIc-a (141.43 g, 83.9 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00249
(공정 B) 4-브로모-2-(2-메틸렌시클로펜틸옥시) 아니솔 (화합물 IIc-b)
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (510.3 g) 을 THF 2.5 ℓ 에 현탁하고, 빙냉하, t -부톡시칼륨 (153.1 g)을 첨가하고, 빙냉하, 3시간 교반하였다. 이 현탁액에 공정 A에서 수득된 화합물 IIa-a(141.43 g) 의 THF (1.6 ℓ) 용액을 빙냉하, 적하하고, 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하여, 에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:클로로포름=1:1) 로 정제하여, 화합물 IIc-b (108.4 g, 70.7 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00250
(공정 C) 3-브로모-2-[(2-시클로펜텐-1-일)메틸]-6-메톡시페놀(화합물 IIc-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIc-b (108.4 g) 를 1-메틸프롤리디논 (110 ml) 에 용해하여, 170 ℃에서 3시간 교반하였다. 방냉후, 포화식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하여, 화합물 IIc-c (129.7 g) 를 조정제의 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00251
(공정 D) 4-브로모-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'시클로펜탄] (화합물 IIc-d)
공정 C 에서 수득된 화합물 IIc-c (129.7 g) 을 메탄올 1.3 ℓ 에 용해하고, 빙냉하, 황산(130 ml) 을 적하하고, 3시간 가열 환류하였다. 방냉후 농축하여, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=9:1) 로 정제하여, 화합물 IIc-d (102.7 g, 화합물 IId-b 로부터 94.7 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 45∼47 ℃
Figure pct00252
(공정 E) (화합물 IIc)
아르곤분위기하, 공정 D 에서 수득된 화합물 IIc-d (102.7 g) 의 THF 용액 (700 ml) 를 -78 ℃로 냉각한 후, n-부틸리튬 (1.56M 헥산용액, 360 ml) 을 적하하여, 동일온도로 1시간 교반하였다. 반응액에 DMF (62 ml) 를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액에 소량의 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름)로 정제하여, 화합물 IIc (77.4g, 91.9 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 50∼52 ℃
Figure pct00253
참고예 4
7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-4-카르보알데히드 (화합물 IId)
(공정 A) 4-브로모-2-(2-옥소시클로헥실옥시) 아니솔 (화합물 IId-a)
5-브로모-2-메톡시페놀 (120.0 g), 2-클로로-1-시클로헥사논 (108.0 g), 탄산칼륨 (163.3 g) 및 DMF (1.2 ℓ) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 3시간 교반하였다. 방냉후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=9:1) 로 정제하여, 화합물 IId-a (138.5 g, 78.3 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 71∼73 ℃
Figure pct00254
(공정 B) 4-브로모-2-(2-메틸렌시클로헥실옥시) 아니솔 (화합물 IId-b)
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (476.0 g) 을 THF 1.3 ℓ 에 현탁하고, 빙냉하, t -부톡시칼륨 (143.0 g) 을 첨가하고, 빙냉하, 3시간 교반하였다. 이 현탁액에 공정 A 에서 수득된 화합물 IId-a (138.5 g) 의 THF (1.0 ℓ) 용액을 빙냉하 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하여, 에테르로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산: 클로로포름=1: 1) 로 정제하여, 화합물 IId-b (133.7 g, 97.3 %) 를담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00255
Figure pct00256
(공정 C) 3-브로모-2-[(2-시클로헥센-1-일)메틸]-6-메톡시페놀(화합물 IIa-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IId-b (133.7 g) 를 1-메틸프롤리디논 (160 ml) 에 용해하여, 170 ℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후, 포화식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하여, 화합물 IId-c (169.5 g) 를 조정제의 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00257
(공정 D) 4-브로모-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'시클로헥산] (화합물 IId-a)
공정 C 에서 수득된 화합물 IId-c (169.5 g) 를 메탄올 1.4 ℓ 에 용해하고, 빙냉하, 황산 (170 ml) 을 적하하고, 2시간 가열 환류하였다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 화합물 IId-d (127.8 g, 화합물 IId-b 로부터 95.6 %) 를 등황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00258
(공정 E) (화합물 IId)
아르곤분위기하, 공정 D 에서 수득된 화합물 IId-d (100.0 g) 의 THF용액(1.0 ℓ) 를 -78 ℃로 냉각한 후, n-부틸리듐(1.70M 헥산용액, 307 ml) 을 적하하여, 동일온도로 1 시간 교반하였다. 반응액에 DMF (60 ml)를 첨가하고, 동일 온도로 2시간 교반한 후, 반응액에 소량의 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=6:1) 로 정제하여, 화합물 IId (78.9 g, 95.1 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00259
참고예 5
(±)-7-메톡시-3-메틸-2, 3-디히드로벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIe)
(공정 A) 3-아릴옥시-2-브로모-4-메톡시벤즈알데히드 (화합물 IIe-a)
2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (1.68 g) 를 DMF (17 ml)에 용해하고, 빙냉하 수소화나트륨 (0.209 g)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 아릴브로마이드 (0.944 ml) 를 첨가하여, 다시 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 방냉후, 물을 첨가하여 석출한 고체를 여과 채취하였다. 수득된 조결정을 이소프로파놀로부터 재결정함으로써, 화합물 IIe-a (1.30 g, 66 %) 를 수득하였다.
융점 75∼78 ℃
Figure pct00260
(공정 B) (화합물 IIe)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIe-a (0.436 g), 트리부틸주석히드리드 (0.519 ml) 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) (26.4 mg) 의 혼합물을 5시간 가열 환류하였다. 게다가, 트리부틸주석히드리드 (1.3 ml) 및 AIBN (52 mg) 을 첨가하여, 하룻밤 가열 환류하였다. 방냉후, 에테르 및 50 % KF 수용액을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 에테르로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 농축하였다.
잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (톨루엔/아세트산에틸=20/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIe (0.184g, 60 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00261
참고예 6
7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIf)
(공정 A) 7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란 (화합물 IIf-a)
출발물질인 올르토바닐린 (93.0 g) 과 4-피코닐클로라이드염산염 (100 g)을 DMF (1200 ml) 에 녹이고, 이것에 탄산칼륨 (337 g), 요오드화칼룝 (30 g)을 첨가하여, 교반하면서 24시간 환류하였다. 반응액을 셀라이트여과한 후, 감압하 용매를 제거하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=1:2) 로 정제하고, 다시 디에틸 에테르로 세정하는 것으로 화합물 IIf-a (26.7 g, 19.4 %) 를 담황색 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00262
(공정 B) (화합물 IIf)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIf-a (3.70 g) 를 질소 기류하, 디클로로메탄 (60 ml) 에 녹이고, -10 ℃에서 교반하고, 이것에 디클로로메탄 (10 ml) 에 녹인 4염화 티탄 (4.00 ml) 을 동일 온도로 5분간에 걸쳐 적하하였다. 계속해서 디클로로메틸메틸에테르 (1.60 ml) 를 동일 온도로 첨가한 후, 실온으로 승온하여 20분간 교반하였다. 반응액을 수산화칼륨 (∼10 g) 을 녹인 얼음물에 부어, 잠시 교반한 후, 셀라이트여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리키겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=1:2) 로 정제하여, 화합물 IIf (2.60 g, 62.9 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 178∼179 ℃
Figure pct00263
참고예 7
7-메톡시-2-(2-피리딜)벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 II g)
(공정 A) 7-메톡시-2-(2-피리딜)벤조푸란 (화합물 II g-a)
오르토바닐린 (10.0 g), 및 4-피코릴클로라이드염산염 대신에 2-피코릴클로라이드염산염 (11.0 g) 을 사용하여, 참고예 6 의 공정 A 와 동일한 방법에 의하여 화합물 II g-a (4.23 g, 26.5 %) 를 무색 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00264
(공정 B) (화합물 II g)
공정 A 에서 수득된 화합물 II g-a (5.00 g) 를 사용하여, 참고예 6 공정 B와 동일한 방법에 의하여 화합물 II g (3.81 g, 67.8 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 143∼144 ℃
Figure pct00265
참고예 8
7-메톡시-2-페닐벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIh)
(공정 A) 7-메톡시-2-(4-니트로페닐)벤조푸란 (화합물 IIh-a)
오르토바닐린 (50.0 g), 및 4-피코릴클로라이드염산염 대신에 4니트로벤질클로라이드 (59.0 g) 를 사용하여, 참고예 6 의 공정 A 와 동일한 방법에 의하여 화합물 IIh-a (53.0 g, 59.8 %) 를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00266
(공정 B) 7-메톡시-2-페닐벤조푸란 (화합물 IIh-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIh-a (26.0 g) 를 에탄올 (400 ml) / 증류수 (40 ml) 에 녹여, 환원철 (26.0 g) 및 염화철 (III) (1.56 g) 을 첨가하여 2시간 환류하였다. 반응액을 셀라이트여과하여, 여과액을 감압하 농축한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하, 용매를 제거하였다. 잔사를 테트라히드로푸란(400 ml) 에 녹여, 이것에 0 ℃로 교반하면서 아질산나트륨 (10 g) 및 차아인산 (32-36 % 수용액, 400 ml) 를 첨가하여 7시간 교반하였다. 반응용액에 1N수산화칼륨수용액을 서서히 첨가하여 액성을 염기성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산: 아세트산에틸=8: 1) 로 정제하여, 화합물 IIh-b (16.6 g, 77.1 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00267
(공정 C) (화합물 IIh)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIh-b (16.0 g) 를 사용하여, 참고예 6 공정 B와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIh (6.86 g, 38.0 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 110∼111 ℃
Figure pct00268
참고예 9
2-시아노-7-메톡시벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIi)
2-시아노-7-메톡시벤조푸란 (4.17 g), 헥사메틸렌테트라민 (3.38 g) 및 트리플루오로아세트산 (62 ml) 혼합물을 60∼70 ℃에서 1 시간 교반하였다. 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (톨루엔/ 아세트산에틸=20/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIi (1.02 g, 21 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 170∼178 ℃
Figure pct00269
참고예 10
3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIi)
(공정 A) 3-[(E)-3-에톡시카르보닐-2-프로펜-1-옥시]-2-요오도-4-메톡시벤즈알데히드 (화합물 IIj-a)
3-히드록시-2-요오도-4-메톡시벤즈알데히드 (13 g) 를 사용하여, 참고예 1 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIj-a (18 g, 100 %) 를 다갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00270
(공정 B) (화합물 IIj)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIj-a (18 g), THF-아세토니트릴 (1: 1) (18 ml), 트리에틸아민 (7.8 ml) 및 팔라듐아세테이트 (0.73 g) 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 촉매를 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여, 묽은 염산 및 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여, 화합물 IIj (11 g, 87 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
융점 45∼50 ℃
Figure pct00271
참고예 11
2,2-디에틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIk)
(공정 A) 4-메톡시-3-(1-메틸-2-옥소부탄-1-일옥시) 안식향산메틸에스테르 (화합물 IIk-a)
3-히드록시-4-메톡시안식향산메틸에스테르 (19.3 g), 2-브로모-3-펜타논 (19.2 ml), 탄산칼륨 (29.3 g) 및 DMF (193 ml) 혼합물을 90 ℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후, 물을 첨가하여 톨루엔으로 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여, 화합물 IIk-a (25.8 g, 91.5 %)를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00272
(공정 B) 4-메톡시-3-(1-메틸-2-메틸렌부탄-1-일옥시) 안식향산메틸에스테르 (화합물 IIk-b)
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (48.5 g) 를 에테르 (485 ml) 에 현탁하고, 빙냉하 n부틸리튬-헥산용액 (1.7N, 78.8 ml) 을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 다시 빙냉하였다. 공정 A 에서 수득된 화합물 IIb-a (25.8 g)을 에테르 (120 ml)에 용해하였다. 이 용액을 적하하여, 빙냉하 30분간 교반하였다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거하고, 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 IIk-b (20.5 g, 80 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00273
(공정 C) 3-히드록시-4-메톡시-2-(2-에틸-2-부텐-1-일) 안식향산메틸에스테르 (화합물 IIk-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIk-b (20.3 g) 를 1-메틸피페리돈 (22 ml)에 용해하여, 120 ℃로 하룻밤 교반하여, 다시 180 ℃에서 2시간 교반하였다.
방냉후, 포화식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거하여, 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 오일상의 화합물 IIk-c (17.0 g, 84 %)를 이성체의 혼합물 (5: 1) 로서 수득하였다.
Figure pct00274
(공정 D) 2,2-디에틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIk)
공정 C 에서 수득된 화합물 IIk-c (16.8 g) 를 메탄올 170 ml 에 용해하고, 빙냉하, 황산 (20 ml) 을 적하하였다. 하룻밤 가열 환류하여, 방냉후 농축하여, 빙냉하, 1N수산화나트륨수용액에 주입 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=10:1,3:1) 로 정제하여, 화합물 IIk (12.0 g,73 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00275
참고예 12
7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 III)
(공정 A) 4-브로모-2-(2-옥소시클로펜틸옥시)아니솔 (화합물 III-a)
5-브로모-2-메톡시페놀(6.31 g), α -클로로시클로펜타논 (6.9 ml), 탄산칼륨 (9.57 g) 및 DMF 63 ml의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 교반하였다. 다시 α -클로로시클로펜타논 (14 ml) 을 첨가하여, 90 ℃에서 1 시간 교반하였다. 방냉후, 물을 첨가하여 에테르로 추출하고, 1N수산화나트륨수용액으로 세정, 다시 포화식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 화합물 III-a (11.8 g, 99 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00276
(공정 B) 4-브로모-2-(2-메틸렌시클로펜틸옥시)아니솔 (화합물 III-b)
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 화합물 1 (66.2 g) 을 THF (600 ml) 에 현탁하고, 빙냉하 칼륨 t-부톡시드 (1몰 THF용액) 185 ml를 적하하고, 빙냉하, 30분간 교반하였다. 공정 A 에서 수득된 화합물 III-a (35.0 g) 를 THF 150 ml에 용해하였다. 이 용액을 빙냉하, 적하하고, 15분간 교반하였다.
물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 황산나트륨으로 건조하였다. 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 III-b (24.5 g, 71 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00277
(공정 C) 3-브로모-2-[(2-시클로펜텐-1-일)메틸]-4-메톡시페놀(화합물 III-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 III-b (29.4 g) 를 1-메틸피페리디논 (32 ml)에 용해하여, 140 ℃로 3시간 교반하였다. 방냉후, 포화식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거하고, 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=7:1) 로 정제하여, 화합물 III-c (26.4 g, 90 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00278
(공정 D) (화합물 III)
공정 C 에서 수득된 화합물 III-c (0.274 g) 를 메탄올 10 ml 에 용해하고, 빙냉하, 황산(1 ml) 을 적하하였다. 하룻밤 가열 환류하고, 방냉후 농축하여, 빙냉하, 1N수산화나트륨수용액에 주입 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다.
용매를 제거한 후, 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 II1 (0.223 g, 82 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00279
참고예 13
7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIm)
(공정 A) 4-메톡시-3-(2-옥소시클로헥실옥시)안식향산메틸에스테르 (화합물 IIm-a)
3-히드록시-4-메톡시안식향산메틸에스테르 (2.47 g), α-클로로시클로헥사논 (2.33 ml), 탄산칼륨 (3.76 g) 및 DMF (25 ml) 의 혼합물을 90 ℃에서 2시간 교반하였다. 다시 α-클로로시클로헥사논 (2 ml) 을 첨가하여 90 ℃에서 1시간 교반하였다. 방냉후, 물로 희석하여 에테르로 추출하고, 1N수산화나트륨수용액으로 세정하고, 다시 포화식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거하여, 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=2:1) 로 정제하여,화합물 IIm-a (3.16 g, 83 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
융점 66∼69 ℃
Figure pct00280
(공정 B) 3- (2-메틸렌시클로헥실옥시)-4-메톡시안식향산메틸에스테르(화합물 IIm-b)
메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (40.4 g) 를 에테르 (400 ml) 에 현탁하고, 빙냉하 n-부틸리튬-헥산용액 (1.7규정, 64.8 ml) 를 적하하였다. 실온에서 10분 교반한후, 다시 빙냉하였다. 공정 A에서 수득된 화합물 IIm-a(15.7 g) 를 에테르 (16 ml) 에 용해하였디. 이 용액을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 빙냉하, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거하고, 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 IIm-b (9.15 g, 59 %)를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00281
(공정 C) 2-[(2-시클로헥센-1-일)메틸]-3-히드록시-4-메톡시안식향산메틸에스테르 (화합물 IIm-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIm-b (9.0 g) 를 1-메틸피페리디논 (10 ml)에 용해하여, 140 ℃에서 3시간 교반하였다. 다시 150 ℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후, 포화식염수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 IIm-c (7.63 g, 85 %)를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00282
(공정 D) (화합물 IIm)
공정 C 에서 수득된 화합물 IIm-c (7.6 g) 를 메탄올 100 ml 에 용해하고, 빙냉하, 황산 (10 ml) 을 적하하여, 하룻밤 가열 환류하였다. 방냉후 농축하여, 빙냉하, 잔사를 포화중조수내에 추가 주입하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정후, 용매를 제거하였다. 잔사를 칼럼크로마토그라피 (실리카겔, 헥산:아세트산에틸=10:1) 로 정제하여, 화합물 IIm (3.42 g, 45 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
융점 81∼83 ℃
Figure pct00283
참고예 14
(±)-시스-6-메톡시-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로디벤조푸란-9-카르본산 메틸에스테르 (화합물 IIn)
(공정 A) 2-브로모-3-(시클로헥산-2-엔-1-옥시)-4-메톡시벤즈알데히드 (화합물 IIn-a)
2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (4.0 g), THF (80 ml), 2-시클로헥산-1-올 (1.2 ml) 및 트리페닐포스핀 (4.5 g) 의 혼합물에 빙냉 교반하, 디에틸아조디카르복실레이트 (2.7 ml)를 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물에 추가 주입하고, 에테르로 추출하였다. 1 규정수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=10:1,5:1)로 정제하여, 화합물 IIn-a (1.8 g, 47 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00284
(공정 B) (±)-시스-6-메톡시-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로디벤조푸란-9-카르보알데히드 (화합물 IIn-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIn-a (1.1 g) 를 사용하여, 참고예 5 공정 B와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIn-b (0.45 g, 56 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00285
(공정 C) (화합물 IIn)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIn-b (0.42 g)를 디클로로메탄 (5 ml)/메탄올 (5 ml) 의 혼합용매에 녹여, 0 ℃로 교반하여, 수산화칼륨 (1.6 g)을 첨가하였다. 계속해서 메탄올 (3 ml) 에 녹인 요오드 (0.93 g) 를 서서히 적하하면서 실온으로 승온하여 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (아세트산에틸/n-헥산=1/5) 로 정제하여, 화합물 IIn (0.41 g, 88 %) 를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00286
참고예 15
2-부틸-7-메톡시벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIo)
참고예 30 에서 수득되는 화합물 IIad (1.3 g) 를 메탄올 (161 ml) 에 용해하고, 빙냉하 진한 황산 (5 ml)을 적하하고, 1 시간 가열 환류하였다. 빙냉후, 용매를 제거하고, 잔사를 1규정수산화나트륨수용액에 주입하여, 석출물을 여과 채취하고, 건조함으로써 화합물 IIo (0.82 g, 56 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00287
참고예 16
7-메톡시-2-(2-메틸프로필)벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIp)
(공정 A) 7-메톡시-2-(2-메틸-1-프로펜-1-일)벤조푸란 (화합물 IIp-a)
참고예 30 공정 A 에서 수득되는 화합물 IIad-a (6.2 g), 2-프로필트리페닐포스포늄요오다이드 (20 g) 및 tert-부톡시칼리 (5.1 g)을 사용하여, 참고예 2 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIp-a (5.7 g, 81 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00288
(공정 B) 7-메톡시-2-(2-메틸프로필)벤조푸란 (화합물 IIp-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIp-a (0.4 g) 를 사용하여, 참고예 30 공정 C와동일한 방법에 의하여, 화합물 IIp-b (0.8 g, 93 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00289
(공정 C) 7-메톡시-2-(2-메틸프로필)벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIp-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIp-b (0.38 g) 를 사용하여, 참고예 30 공정 D 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIp-c (0.29 g, 66 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00290
(공정 D) (화합물 IIp)
공정 C 에서 수득된 화합물 IIp-c (2.7 g) 를 사용하여, 참고예 14 공정 C 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIp (3.0 g, 100 %)를 담황색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00291
참고예 17
7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIq)
참고예 6 의 화합물 IIf (1.80 g) 를 디클로로메탄 (40 ml)/메탄올 (80 ml)의 혼합용매에 녹이고, 0 ℃에서 교반하고, 수산화칼륨 (8.0 g) 을 첨가하였다. 계속해서 메탄올 (30 ml) 에 녹인 요오드(13.5 g)를 서서히 적하하면서 실온으로 승온하여 12시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=1:3) 로 정제하여, 화합물 IIq (1.50 g, 74.5 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00292
참고예 18
7-메톡시-2-(2-피리딜)벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIr)
참고예 7 의 화합물 II g (5.50 g) 를 사용하여, 참고예 17 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIr (4.05 g, 65.9 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 148∼149 ℃
Figure pct00293
참고예 19
7-메톡시-2-페닐벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIs)
참고예 8 의 화합물 IIh (3.00 g) 를 사용하여, 참고예 17 과 동일한 방법에의하여, 화합물 IIs (2.72 g, 85.8 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 117∼118 ℃
Figure pct00294
참고예 20
2-(2-에틸페닐)-7-메톡시벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIt)
(공정 A) 2-(시아노페닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIt-a)
참고예 17 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 오르토바닐린 (38.8 g), 및 4-피코릴클로라이드염산염 대신에 α -브로모오르토톨루니트릴 (50.0 g) 을 사용하여, 화합물 IIt-a (39.6 g, 62.3 %) 를 무색 침상 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00295
(공정 B) 2-(2-홀밀페닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIt-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIt-a (26.0 g) 를 건조디클로로메탄 (500 ml)에 녹여, -78 ℃로 냉각하여 교반하였다. 이것에 디이소부틸알루미늄히드리드 (1.0M 톨루엔용액, 156 ml)을 적하하여 실온으로 승온하면서 1 시간 교반하였다. 반응용액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하여, 다시 아세트산에틸, 5 % 황산수용액을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르로 세정함으로써, 화합물 IIt-b (20.0 g, 76.0 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00296
(공정 C) 2-(2-에테닐페닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIt-c)
건조테트라히드푸란 (300 ml) 에 메틸트리페닐포스포늄브로마이드 (33.1 g)를 녹여 0 ℃에서 교반하여, 이것에 칼륨 tert-부톡시드 (10.0 g)를 첨가하여 동일 온도로 30분간 교반하였다. 이 반응용액에 공정 B 에서 수득된 화합물 IIt-b (9.0 g) 을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 그 후, 증류수를 첨가하여, 용액을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여, 화합물 IIt-c (7.71 g, 86.3 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00297
(공정 D) 2-(2-에테닐페닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIt-d)
디에틸에테르 (200 ml) 에 공정 C 에서 수득된 화합물 IIt-c (7.7 g) 및 팔라듐-카본 (1.9 g)을 첨가하여, 실온에서 교반하면서 수소를 첨가하였다.
1 시간후, 반응용액을 셀라이트여과하여 여과액을 감압하 용매를 제거하여, 화합물 IIt-d 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00298
(공정 E) 2-(2-에틸페닐)-7-메톡시벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물 IIt-e)
공정 D 에서 수득된 화합물 IIt-d (7.50 g) 를 사용하여, 참고예 6 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIt -e (5.17 g, 62.1 %) 를 백색 고체로 서 수득하였다.
Figure pct00299
(공정 F) (화합물 IIt)
공정 D 에서 수득된 화합물 IIt-d (5.00 g) 를 사용하여, 참고예 14 공정 C 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIt (4.43 g, 80.0 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00300
참고예 21
2-[2-(2-프로필)페닐]-7-메톡시벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르(화합물 IIu)
(공정 A) 2-(2-아세틸페닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIu-a)
건조테트라히드푸란 (500 ml) 에 참고예 20 공정 B 에서 수득된 화합물 IIt-b (18.4 g) 를 녹여 -78 ℃로 냉각하여 교반하였다. 이것에 메틸마그네슘 브로마이드 (3.0M 디에틸에테르용액, 36.4 ml) 를 적하하여, 반응 용액을 서서히 실온까지 승온하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 중지하고, 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여, 2-[2-(1-히드록시에틸)페닐]-7-메톡시벤조푸란 (17.8 g, 91.0 %) 을 무색 고체로서 수득하였다. 계속해서 이것을 건조디클로로메탄 (400 ml) 에 녹여, 피리듐클로로클로메이트 (PCC, 27.0 g) 및 분자체 (3Å, 30.0 g)를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 반응용액에 디클로로메탄과 5 %황산을 첨가하여, 셀라이트로 여과하여 여과액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정,무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 로 정제하여, 화합물 IIu-a(16.6 g, 98.4 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00301
(공정 B) 2-[2-(1-메틸에테닐)페닐]-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIu-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIu-a (16.0 g) 을 사용하여, 참고예 20 공정 C 와 동일한 방법에 의하여 화합물 21 (15.6 g, 98.0 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00302
(공정 C) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIu-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIu-b (15.3 g) 를 사용하여, 참고예 20 공정 D 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIu -c (14.0 g, 91.1 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00303
(공정 D) 2-(2-이소프로필페닐)-7-메톡시벤조푸란-4-카르보알데히드(화합물 IIu-d)
공정 C 에서 수득된 화합물 IIu-c (1.00 g) 를 사용하여, 참고예 6 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIu-d (0.67 g, 60.7 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00304
(공정 E) (화합물 IIu)
공정 D 에서 수득된 화합물 IIu-d (5.40 g) 를 사용하여, 참고예 14 공정 C 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIu (5.00 g, 84.0 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00305
참고예 22
7-메톡시-3-페닐벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIv)
참고예 34 에서 수득되는 화합물 IIah (1.32 g) 를 사용하여, 참고예 15 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIv (1.26 g, 91 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00306
참고예 23
7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르본산 (화합물 IIw)
(공정 A) 7-메톡시벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIw-a)
7-메톡시벤조푸란-4-카르본산 (0.50 g) 을 메탄올 (10 ml) 에 용해하여, 빙냉하 황산(0.6 ml) 을 적하하고, 1 시간 가열 환류하였다. 다시, 황산 (0.2 ml) 을 첨가하여, 30분 가열 환류 하였다. 방냉후, 용매를 제거하고, 잔사를 1N수산화나트륨 수용액에 주입하여, 석출물을 여과 채취하여, 건조함으로써 화합물 IIw-a (0.53 g, 99 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 87∼89 ℃
Figure pct00307
(공정 B) 7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIw-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIw-a (0.84 g) 을 에탄올 (16 ml) 에 용해하여, 이것에 5 % 로듐탄소 (0.17 g) 를 첨가하여, 상온 상압으로 10시간 수소 첨가 반응을 행하였다. 촉매제거후, 여과액을 농축함으로써 화합물 IIw-b (0.80 g, 95 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 68∼78 ℃
Figure pct00308
(공정 C) (화합물 IIw)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIw-b (0.76 g), 에탄올 (3 ml) 및 2 N 수산화나트륨수용액 (3 ml) 의 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 빙냉하, 묽은 염산수를 첨가하여, pH =1 로 조정하였다. 석출물을 여과 채취하여, 건조함으로써 pH = 1 로 조절하였다. 석출물을 여과 채취하여, 건조함으로써 화합물 IIw (0.64g, 90 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 202∼207 ℃
Figure pct00309
참고예 24
±)-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르본산 (화합물 IIx)
참고예 5 에서 수득된 화합물 IIe (0.184 g) 를 아세톤 (2 ml) 에 용해하고, 이것에 과망간산칼륨 (0.182 g) 의 수용액을 실온에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하여, 여과액에 진한 염산을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과 채취하여, 건조함으로써, 화합물 IIx (0.116 g, 58.3 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 194∼197 ℃
Figure pct00310
참고예 25
(±)-3-에틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르본산 (화합물 IIy)
2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (0.64 g) 및 1-브로모-2-부텐을 사용하여, 참고예 5에 계속해서 참고예 24 와 동일한 방법에 의하여 화합물 IIy (0.37 g) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 174∼177 ℃
Figure pct00311
참고예 26
(±)-7-메톡시-3-(2-프로필)-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르본산 (화합물 IIz)
2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (0.21 g) 및 1-브로모-3-메틸-2-부텐을 사용하여, 참고예 5 에 계속해서 참고예 24 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIz (0.163 g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00312
융점 179∼183 ℃
참고예 27
(±)-3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르본산 (화합물 IIaa)
2-브로모-3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (2.14 g) 및 브로모클로톤산 에틸에스테르를 사용하여, 참고예 5에 계속해서 참고예 24 와 동일한 방법에 의하여 화합물 IIaa (2.45 g) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00313
참고예 28
2-시아노-7-메톡시벤조푸란-4-카르본산 (화합물 IIab)
참고예 2에서 수득된 화합물 IIi (0.2 g), 80 % 아세트산수용액 (2 ml), 술파민산 (0.145 g) 및 80 % 아염소산나트륨수용액 (0.084 g) 의 혼합물을 실은에서하룻밤 교반하였다. 물로 희석후, 석출한 고체를 여과 채취하여, 건조함으로써 화합물 IIab (0.259 g, 83 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00314
참고예 29
7-메톡시벤조푸란-4-카르본산 (화합물 IIac)
Org. Prep. Proced. Int., 763 (1989) 기재한 방법에 의하여 합성하였다.
융점 224∼226 ℃
Figure pct00315
참고예 30
2-부틸-7-메톡시벤조푸란-4-카르본산 (화합물 IIad)
(공정 A) 7-메톡시벤조푸란-2-카르보알데히드 (화합물 IIad-a)
2-시아노-7-메톡시벤조푸란 (0.736 g) 을 디클로로메탄 (10 ml) 에 용해하여, -4∼-30 ℃에서 DIBAL (1.02규정톨루엔용액, 5.4 ml)을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 메탄올과 묽은 염산을 첨가한 후, 용매를 제거하였다.
수득된 잔사를 칼럼크로마토그라피 (헥산/아세트산에틸=10/1) 로 정제하여,화합물 IIad-a (0.371 g, 50%) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00316
(공정 B) (E/Z) -2-(1-부텐-1-일)-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIad-b)
1-프로필트리페닐포스포늄브로마이드 (0.907 g)를 에테르 (10 ml) 에 현탁하여, 빙냉하 부틸리튬-헥산용액 (1.7N, 1.42 ml)을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 화합물 IIad-a (0.319 g) 를 에테르 (3.2 ml) 에 용해한 용액을, 적하하고 다시 10분간 교반하였다. 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그라피 (헥산/아세트산에틸=30/1) 로 정제하고, 화합물 IIad-b (0.28 g, 78 %) 를 오일상의 이성체 혼합물 (2:5) 로서 수득하였다.
Figure pct00317
(공정 C) 2-부틸-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIad-c)
화합물 IIad-b (0.27 g)를 메탄올 (5.4 ml) 에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 (27 mg) 를 첨가하여, 상온 상압으로 3시간 수소 첨가 반응을 행하였다.
촉매 제거후, 여과액을 농축함으로써, 화합물 IIad-c (0.248 g, 91 %)를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00318
(공정 D) 2-부틸-4-카르보알데히드-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIad-d)
화합물 IIad-c (1.70 g)를 DMF (17 ml) 에 용해하여, 빙냉하, 옥시염화인 (2.3 ml) 을 첨가하여, 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 다시 빙냉하, 옥시염화인 (2.3 ml) 을 첨가하여 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후, 빙수에 추가 주입하고, 에테르로 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔크로마토그라피 (헥산/아세트산에틸=10/1) 로 정제하고, 화합물 IIad-d (1.19 g, 62 %) 를 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00319
(공정 E) (화합물 IIad)
화합물 IIad-d (0.500 g) 를 사용하여, 참고예 24 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIad (0.467 g, 88 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 114-120 ℃
Figure pct00320
참고예 31
7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란-4-카르본산· 염산염 (화합물 IIae)
참고예 17 에서 수득되는 화합물 IIq (3.50 g) 에 증류수 (350 ml) 와 수산화나트륨 (544 mg) 을 첨가하여, 2시간 환류하였다. 반응액을 감압하, 용매를 제거하고, 잔사를 열에탄올 (500 ml)에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 교반하였다. 이것에 염산-에탄올용액을 적하하고, 20분간 교반후, 석출한 결정을 여과 채취하여, 화합물 IIae (1.83 g, 48.2 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00321
참고예 32
7-메톡시-2-(2-피리딜)벤조푸란-4-카르본산· 염산염 (화합물IIaf)
참고예 18 에서 수득되는 화합물IIr (5.00 g) 을 사용하여, 참고예 31 과 동일한 방법에 의하여, 화합물IIaf (5.04 g, 93.3 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00322
참고예 33
2-벤질-7-메톡시벤조푸란-4-카르본산 (화합물IIag)
(공정 A) 2-벤조일-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIa g-a)
오르토바닐린 (7.8 g), 및 4-피코닐클로라이드염산염 대신에 페나실클로라이드 (9.5 g) 를 사용하여, 참고예 6 의 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIa g-a (13.4 g, quant.) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00323
(공정 B) 2-벤질-7-메톡시벤조푸란 (화합물 IIa g-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIag-a (10.00 g) 를 디에틸렌글리콜 (100 ml)에 현탁하여, 실온에서 교반후, 수산화칼륨 (7.57 g), 히드라진· 1수화물 (5.77 ml)을 첨가하여, 교반하면서 2시간 환류하였다. 반응액을 빙수에 부어, 묽은 염산으로 약산성으로 한 후, 에테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=30:1) 로 정제하고, 화합물 IIa g-b (7.35 g, 77.8 %) 를 황색 오일상으로서 수득하였다.
Figure pct00324
(공정 C) 2-벤질-7-메톡시벤조푸란-4-카르보알데히드 (화합물IIa g-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIa g-b (7.35 g) 를 사용하여, 참고예 6 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIa g-c (2.70 g, 32.9 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
(공정 D) 2-벤질-7-메톡시벤조푸란-4-메틸카르복시레이트 (화합물IIag-d)
공정 C 에서 수득된 화합물 IIag-c (2.70 g) 를 사용하여, 참고예 17 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIag-d (1.20 g, 39.9 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
(공정 E) 2-벤질-7-메톡시벤조푸란-4-카르본산 (화합물IIa g)
공정 D 에서 수득된 화합물 IIag-d (1.20 g) 를 사용하여, 참고예 31 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIag (0.39 g, 34.1 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00325
참고예 34
7-메톡시-3-페닐벤조푸란-4-카르본산 (화합물IIah)
(공정 A) 4-브로모-2-페나실옥시아니솔 (화합물 IIah-a)
4-브로모-2-메톡시페놀 (7.0 g) 과 페나실브로마이드 (10.6 g) 를 사용하여, 참고예 6 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIah-a (9.8 g, 74 %)를 담황색오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00326
(공정 B) 4-브로모-7-메톡시-3-페닐벤조푸란 (화합물 IIah-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIah-a (10.8 g) 에 폴리인산 (50 ml)을 첨가하여, 60 ℃에서 4시간 가열하였다. 방냉후, 반응액을 얼음에 부어, 에테르로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=30:1) 로 정제하고, 화합물 IIah-b (5.9 g, 58 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 C) (화합물IIah)
공정 B 에서 수득된 화합물IIah-b (4.0 g) 를 사용하여, DMF 대신에 드라이아이스를 사용하여, 참고예 1 공정 D 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIah (1.5 g, 42 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00328
참고예 35
3-에톡시카르보닐메틸-7-메톡시벤조푸란-4-카르본산 (화합물IIai)
참고예 10 에서 수득된 화합물 IIj (4.9 g)를 사용하여, 참고예 24 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIai (4.4 g, 85 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 170∼177 ℃
Figure pct00329
참고예 36
4-벤조일-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물IIaj)
(공정 A) 4-(1-히드록시-1-페닐메틸)-7-메톡시-2, 2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 IIaj-a)
아르곤분위기하, 참고예 1 에서 수득된 화합물 IIa (4.6 g) 의 THF (25 ml)용액을 -78 ℃로 냉각하여, 페닐마그네슘브로마이드 THF용액 (1.0M) (26 ml) 을 서서히 적하한 후, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수 용액을 첨가하여, 반응혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=50/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIaj-a (4.6 g, 72.2 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00330
(공정 B) (화합물 IIaj)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIaj-a (4.0 g) 을 염화에틸렌 (140 ml) 에 용해하고, 이산화망간 (4.0 g) 을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 수득된 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/헥산=1/2) 로 정제함으로써, 화합물 IIaj (2.0 g, 67.4 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점 65∼69 ℃
Figure pct00331
참고예 37
(±)-4-벤조일-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 IIak)
(공정 A) 4-(1-히드록시-1-페닐메틸)-7-메톡시-3-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 IIak-a)
아르곤분위기하, 참고예 5 에서 수득된 화합물 IIe (7.0 g) 의 THF (70 ml)용액을 -78 ℃로 냉각하여, 페닐마그네슘브로마이드 THF용액 (1.0M) (41 ml) 을 서서히 적하한 후, 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하여, 반응혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=50/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIaj-a (7.8 g, 79.4 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00332
(공정 B) (화합물 IIaj)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIaj-a (5.0 g) 를 염화메틸렌 (240 ml) 에 용해하고, 이산화망간(5.0 g)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반용액을 여과한 후, 수득된 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그라피 (클로로포름/헥산=1/2) 로 정제함으로써, 화합물 IIaj (4.62 g, 93.1 %) 를 황갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00333
참고예 38
4-벤조일-7-메톡시-2-(4-피리딜)벤조푸란 (화합물 IIal)
참고예 6 에서 수득된 화합물 IIaf (6.0 g) 를 사용하여, 참고예 36 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIal (5.6 g, 75 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00334
참고예 39
4-아세틸-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 IIam)
(공정 A) 4-(1-히드록시에틸)-7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 IIam-a)
아르곤분위기하, 참고예 1 에서 수득된 화합물 IIa (21 g) 의 THF (100 ml)용액을 -78 ℃로 냉각하여, 메틸마그네슘브로마이드 THF용액 (1.0M) (122 ml)을 서서히 적하한 후, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하여, 반응혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=50/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIam-a (24.4 g, quant) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00335
(공정 B) (화합물 IIam)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIam-a (20.9 g) 를 염화메틸렌 (200 ml) 에 용해하고, 이산화망간 (31 g) 을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 수득된 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/헥산=1/2) 로 정제함으로써, 화합물 IIam(12.2 g, 59.0 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00336
참고예 40
4-아세틸-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄](화합물IIan)
(공정 A) 4-(1-히드록시에틸)-7-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 IIan-a)
아르곤분위기하, 참고예 3 에서 수득된 화합물 IIc (5.5 g) 의 THF (20 ml)용액을 -78 ℃로 냉각하여, 메틸마그네슘브로마이드 THF용액 (0.95M) (30 ml)을 서서히 적하한 후, 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 첨가하여, 반응혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (클로로포름/메탄올=50/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIan-a(6.7 g, quant) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00337
(공정 B) (화합물 IIan)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIan-a (6.5 g) 를 염화메틸렌 (260 ml) 에 용해하고, 피리디늄클로로클로메이트 (6.8 g)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 수득된 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (아세트산에틸/헥산=1/9) 로 정제함으로써, 화합물 IIan (2.98 g, 52.8 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00338
참고예 41
8-메톡시-2,2-디메틸벤조피란-5-카르본산 (화합물IIao)
(공정 A) 3-(1,1-디메틸-2-프로핀-1-일옥시)-4-메톡시안식향산메틸에스테르 (화합물 IIao-a)
3-히드록시-4-메톡시안식향산에틸에스테르 (5.41 g), 3-클로로-3-메틸-1-부틴 (10 ml), 탄산세슘 (19.4 g) 및 DMF (54 ml) 의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 교반하였다. 다시 3-클로로-3-메틸-1-부틴 (5 ml)을 첨가하여, 90 ℃에서 3시간 교반하였다. 방냉후, 물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 1N수산화나트륨수용액 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산/아세트산에틸=10/1, 7/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIao-a (2.31 g, 31 %) 를 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00339
(공정 B) 8-메톡시-2,2-디메틸벤조피란-5-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIao-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIao-a (2.30 g) 를 디에틸아닐린 (14 ml) 에 용해하여, 160 ℃에서 5시간 교반하였다. 방냉후, 묽은 염산을 추가하여, 에테르로 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산/ 아세트산에틸=10/ 1, 7/1) 로 정제함으로써, 화합물 IIao-b (2.12 g, 92 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00340
(공정 C) (화합물 IIao)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIao-b (0.38 g) 를 사용하여, 참고예 31 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIao (0.34 g, 96 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00341
융점 159∼166 ℃
참고예 42
8-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로벤조피란-5-카르본산 (화합물 IIap)
(공정 A) 8-메톡시-2,2-디메틸-3,4-디히드로벤조피란-5-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIap-a)
참고예 41 공정 B 에서 수득된 화합물 IIao-b (1.78 g) 및 10 % 팔라듐탄소 (0.36 g) 를 사용하여, 참고예 30 공정 C 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIap-a (1.31 g, 73 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 67∼70 ℃
Figure pct00342
(공정 B) (화합물 IIap)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIap-a (1.27 g) 를 사용하여, 참고예 31 과 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIap (1.3 g, 96 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00343
참고예 43
5-카르복시-8-메톡시-스피로[벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 IIaq)
(공정 A) 8-메톡시-4-옥시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 IIaq-a)
2-히드록시-3-메톡시아세트페논 (16 g), 시클로펜타논 (33 ml), 피롤리딘 (15 ml) 및 톨루엔 (200 ml) 의 혼합물을 3시간 가열 환류하였다. 다시시클로펜타논 (6 ml) 을 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 방냉후, 에테르를 첨가하여, 묽은 염산 및 포화식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거함으로써, 화합물IIaq-a (20 g, 90 %) 를 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00344
(공정 B) 4-히드록시-8-메톡시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄] (화합물IIaq-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIaq-a (39 g) 를 메탄올 (300 ml) 에 용해하여, 빙냉하, 수소화붕소나트륨 (7.5 g) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 다시 빙냉하여, 묽은 염산을 첨가하여, 용매를 제거하고 물을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그라피 (헥산/아세트산에틸=6/1, 2/1) 로 정제하여, 화합물 IIaq-b (29 g, 74 %)를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00345
(공정 C) 8-메톡시-스피로[벤조피란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 IIaq-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIaq-b (11 g) 를 트리에틸아민 (8.8 ml) 및 디클로로메탄 (114 ml) 의 혼합물중에 빙냉하, 메탄술포닐클로라이드 (4.9 ml) 를 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, DBU (9.5 ml)를 첨가하고, 7시간 가열 환류하였다. 방냉후, 물을 첨가하여, 헥산으로 추출하고, 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 제거함으로써, 화합물 IIaq-c(11 g, 99 %) 를 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00346
(공정 D) 8-메톡시-스피로[벤조피란-2,1'-시클로펜탄]-5-카르보알데히드 (화합물 IIaq-d)
공정 C 에서 수득된 화합물IIaq-c (11 g), N-메틸포름아닐리드 (24 ml) 및 디클로로에탄 (53 ml) 의 혼합물중에 빙냉하, 옥시염화인 (18 ml)을 적하하고, 90 ℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후, 반응액을 얼음물에 추가 주입하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하여, 잔사를 실리카겔크로마토그라피 (헥산/아세트산에틸=8/1) 로 정제하여, 화합물 IIaq-d (7.8 g, 65 %) 를 오일상의 이성체 혼합물 (1:3)로서 수득하였다.
Figure pct00347
(공정 E) 8-메톡시-5-메톡시카르보닐-스피로[벤조피란-2,1'-시클로펜탄] (화합물 IIaq-e)
공정 D 에서 수득된 화합물 IIaq-d (21 g) 를 5 % 수산화칼륨메탄올용액 (400 ml) 에 용해하고, 빙냉하, 요오드 (45 g) 를 조금씩 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 다시 빙냉하고, 묽은 염산을 첨가하고, pH =3으로 조정하여, 용매를 제거하였다. 잔사를 재차 실리카겔크로마토그라피 (헥산/아세트산에틸=10/1, 톨루엔/에테르=80/1) 로 정제함으로써 화합물 IIaq-e (5.5 g, 23 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
융점 48∼50 ℃
Figure pct00348
(공정 F) 5-카르복시-8-메톡시-스피로[벤조피란-2,1'-시클로펜탄](화합물 IIaq)
공정 E 에서 수득되는 화합물 IIaq-e (1.9 g) 를 사용하여, 참고예 31과 동일한 방법에 의하여 화합물 IIaq (1.7 g, 95 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
융점 177∼189 ℃
Figure pct00349
참고예 44
8-메톡시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄]-5-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIar)
참고예 43 공정 E 에서 수득되는 화합물 (2.0 g) 을 사용하여, 참고예 42 공정 A 와 동일한 방법에 의하여 화합물 IIar (2.0 g, 100 %) 을 오일상 물질로서 수득하였다.
참고예 45
Figure pct00350
8-메톡시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로펜탄]-5-카르본산 (화합물IIas)
참고예 44 에서 수득되는 화합물 IIar (2.0 g) 을 사용하여, 참고예 31 과 동일한 방법에 의하여 화합물 IIas (1.8 g, 96 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
융점 182∼189 ℃
Figure pct00351
참고예 46
8-메톡시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로헥산]-5-카르본산메틸에스테르 (화합물 IIat)
(공정 A) 8-메톡시-4-옥시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로헥산] (화합물 IIat-a)
2-히드록시-3-메톡시아세트페논 (40 g), 시클로헥사논 (100 ml), 피롤리딘 (40 ml) 을 사용하여 참고예 43 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 at-a (59 g, 100 %) 를 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00352
(공정 B) 4-히드록시-8-메톡시-스피로[3,4-디히드로벤조피란-2,1'-시클로헥산] (화합물 IIat-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 at-a (59 g) 및 수소화붕소나트륨 (18 g) 을 사용하여 참고예 43 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 (51 g, 80 %) 을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00353
(공정 C) 8-메톡시-스피로[벤조피란-2,1'-시클로헥산] (화합물 IIat-c)
공정 B 에서 수득된 화합물at-b (50 g), 트리에틸아민 (54 ml), 메탄술포닐클로라이드 (33 ml) 및 DBU (58 ml) 를 사용하여, 참고예 43 공정 C 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 at-c (46 g, 100 %) 를 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00354
(공정 D) 8-메톡시-스피로[벤조피란-2,1'-시클로헥산]-5-카르보알데히드 (화합물 IIat-d)
공정 C 에서 수득된 화합물 at-c (46 g), N-메틸포름아닐리드 (100 ml) 및 옥시염화인 (76 ml) 을 사용하여, 참고예 43 공정 D 와 동일한 방법에 의하여, 화합물at-d (36 g, 69 %) 를 오일상의 이성체 혼합물 (1:3) 로서 수득하였다.
Figure pct00355
(공정 E) 8-메톡시-스피로[벤조피란-2,1'-시클로헥산]-5-카르본산 메틸에스테르 (화합물 IIat-e)
공정 D 에서 수득된 화합물 at-d (36 g) 및 요오드 (71 g) 를 사용하여, 참고예 43 공정 E 와 동일한 방법에 의하여, 화합물at-e (4.8 g, 12 %) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
융점 70∼75 ℃
Figure pct00356
(공정 F) 8-메톡시-스피로[3,4-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-5-카르본산메틸에스테르 (화합물IIat)
공정 E 에서 수득되는 화합물at-e (2.1 g) 를 사용하여, 참고예 42 공정 A 와 동일한 방법에 의하여 화합물IIat (2.1 g, 100 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00357
참고예 47
4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-카르보알데히드 (화합물 IIau)
(공정 A) 4-브로모-3-(2-옥소시클로펜틸옥시)아니솔 (화합물 IIau-a)
2-브로모-5-메톡시페놀(저널· 오브· 메디시널· 케미스트리, 1985년, 1263페이지) (13.0 g) 을 사용하여, 참고예 3 공정 A 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIau-a (15.1 g, 83 %)를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00358
(공정 B) 2-브로모-4-(2-메틸렌시클로펜틸옥시) 아니솔 (화합물 IIau-b)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIau-a (10.5 g) 를 사용하여, 참고예 3 공정 B 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIau-b(8.2 g, 79 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00359
(공정 C) 6-브로모-2-[(2-시클로펜텐-1-일)메틸]-3-메톡시페놀(화합물 IIau-c)
공정 B 에서 수득된 화합물 IIau-b (8.2 g) 를 사용하여, 참고예 3 공정 C 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIau-c (7.6 g, 93 %) 를 다갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00360
(공정 D) 7-브로모-4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄] (화합물IIau-d)
공정 C 에서 수득된 화합물 IIau-c (5.7 g) 을 사용하여, 참고예 3 공정 D 와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIau-d (5.5 g, 96 %) 를 다갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00361
(공정 E) 4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-카르보알데히드 (화합물IIau)
공정 D 에서 수득된 화합물IIau-d (5.5 g) 를 사용하여, 참고예 3 공정 E 와 동일한 방법에 의하여, 화합물IIau (4.3 g, 95 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00362
참고예 48
4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로헥산]-7-카르본산 (화합물 IIav)
참고예 47 의 공정 D 에서 수득된 화합물 (6.9 g)에서, DMF 대신에 드라이아이스를 사용하여, 참고예 42 공정 E 와 동일한 방법에 의하여 화합물 IIav (3.5 g, 58 %) 를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00363
참고예 49
4-메톡시-스피로[2,3-디히드로벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-7-카르본산메틸에스테르 (화합물IIaw)
참고예 48 에서 수득된 화합물 IIav (1.0 g) 를 사용하여, 참고예 15 와 동일한 방법에 의하여 화합물 (0.86 g, 81 %) 를 무색 결정화하여 수득하였다.
Figure pct00364
참고예 50
7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-4-카르보알데히드 (화합물IIax)
(공정 A) 7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (화합물 IIax-a)
3-메톡시카테콜 (22.6 g), 시클로펜타논 (27.1 g), 오르소개미산메틸 (34.2g), 토실산일수화물 (0.2 g) 및 벤젠 (300 ml) 의 혼합물을 24시간 가열 환류하였다. 방냉후, 묽은 수산화나트륨용액을 첨가하여, 에테르로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수탄산칼륨으로 건조하였다. 용매를 감압 제거하여, 화합물 IIax-a (30 g, 90 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00365
(공정 B) (화합물 IIax)
공정 A 에서 수득된 화합물 IIax-a (17.0 g) 를 디메틸포름아미드 (100 ml) 에 용해하여, 옥시염화인 (23.1 ml) 을 첨가하여, 60 ℃에서 6시간 가열하였다. 방냉후, 반응액을 얼음에 부어, 에테르로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수탄산칼륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔크로마토그라피 (헥산:아세트산에틸=20:1) 로 정제하여, 화합물 IIax (2.1 g, 11 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00366
참고예 51
7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-4-카르본산메틸에스테르 (화합물IIay)
참고예 50 에서 수득된 화합물IIay (3.7 g) 을 사용하여, 참고예 14 공정 C와 동일한 방법에 의하여, 화합물IIay (2.7 g, 64 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00367
참고예 52
7-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄]-4-카르본산 (화합물IIaz)
참고예 51 에서 수득된 화합물IIay (1.70 g) 를 사용하여, 참고예 31 과 동일한 방법에 의하여, 화합물IIaz (1.54 g, 96 %) 를 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00368
참고예 53
7-벤조일-4-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (화합물 IIba)
(공정 A) 7-(1-히드록시-1-페닐)메틸-4-메톡시-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-시클로펜탄] (화합물 IIba-a)
참고예 50 에서 수득된 화합물 IIax (4.4 g) 를 사용하여, 참고예 36 공정 A와 동일한 방법에 의하여, 화합물 IIba-a (5.6 g, 95 %) 를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00369
(공정 B) (화합물 IIba)
공정 A 에서 수득된 화합물IIba-a (5.6 g) 를 사용하여, 참고예 36 공정 B와 동일한 방법에 의하여, 화합물IIba (4.9 g, 88 %) 를 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure pct00370
제제예 1 정제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 정제를 작성한다.
Figure pct00371
Figure pct00372
제제예 2 정제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 산제를 작성한다.
Figure pct00373
제제예 3 경비흡입제제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 경비흡입제제를 작성한다.
Figure pct00374
제제예 4 경안투여제제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 경안투여제제를 작성한다.
Figure pct00375
제제예 5 경피흡수제제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 경피흡수제제를 작성한다.
제제예 6 좌제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 좌제를 작성한다.
제제에 7 주사제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 주사제를 작성한다.
Figure pct00377
제제예 8 시럽제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 시럽제를 작성한다.
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
제제예 9 비분무제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 비분무제를 작성한다.
제제예 10 정제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 정제를 작성한다.
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
제제예 11 캡슐제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 캡슐제를 작성한다.
제제예 12 드라이시럽제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 드라이시럽제를 작성한다.
Figure pct00384
제제예 13 과립제
상법에 의하여, 다음의 조성으로 이루어지는 과립제를 작성한다.
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
본 발명은 포스포디에스테라아제 (PDE) IV 저해작용을 갖고, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 신염 등의 염증 알레르기성 질환, 류머티스, 다발성 경화증, 클론병, 건선, 전신성 엘리테마토디스 등의 자기 면역질환, 우울증, 건망증, 치매증 등의 중추신경계의 질환, 심부전, 쇼크, 뇌혈관장애 등에 기인하는 허혈재환류에 수반하는 장기 장해, 인슐린 저항성에 의한 당뇨병, 창상, 에이즈 등의 치료약으로서 유용한 산소함유 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 의하여, PDE IV 저해작용을 갖고, 천식, 알레르기, 류머티스, 건선, 심근경색, 우울증, 건망증, 다발성 경화증, 클론병, 전신성 엘리테마토디스, 당뇨병, 창상, 에이즈 등의 치료약으로서 유용한 산소함유 헤테로시클릭 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I 로 나타내는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00388
    [식 중, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 아랄킬, 시아노 또는 -(CH2)n-E1-CO-G1{식 중, E1은 결합, O 또는 NH 를 나타내고, G1은 수소, C1-8알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 아랄킬, OR6(식 중, R6은 수소, C1-8알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 또는 아랄킬을 나타낸다), 또는 NR7R8(식 중, R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환의 아랄킬, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는R7및 R8이 인접하는 질소 원자와 함께 조합하여, 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 헤테로시클릭기를 나타낸다)을 나타내고, n은 0 ∼ 4의 정수를 나타낸다}을 나타내거나,
    R1및 R2가 조합하여 인접하는 탄소원자와 함께 포화탄소고리를 나타내거나,
    R2, 및 후술하는 R11또는 R13는 조합하여 단일결합을 형성하고,
    R3는 수소, 페닐 또는 할로겐을 나타내며,
    R4는 히드록시, 또는 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시를 나타내고,
    R5는 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기(여기서, 상기 치환 방향족 헤테로시클릭기는 1 ∼ 3 의 치환기를 갖는다), 피리딘-N-옥시드, 시아노 또는 C2-9알콕시카르보닐을 나타내며,
    A는 -C(R9)(R10)- (식 중, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬을 나타낸다) 또는 O 을 나타내고,
    B 는 O,
    -C(R12)(R13)- [식 중, R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 아랄킬, 시아노 또는 -(CH2)p-E3-CO-G3(식 중, E3, G3및 P는 각각 상기 E1, G1및 n 과 동일한 의미를 갖는다)를 나타내고, R13및 R2는 조합하여 단일결합을 형성하며, 또는 R13및 R2가 조합하여 인접하는 2 개의 탄소원자와 함께 포화탄소 고리를 형성한다], 또는
    -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)- {식 중, R14및 R15는 독립적으로 수소, C1-8알킬, 아랄킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는 R14및 R15는 조합하여 0 을 형성하며, R16및 R17은 독립적으로 수소, C1-8알킬, 아랄킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는 R17및 R15는 조합하여 단일결합을 형성하거나, 또는 R17및 R15는 조합하여 인접하는 2 개의 탄소원자와 함께 포화탄소 고리를 형성한다}를 나타내고,
    A 가 -C(R9)(R10)-를 나타내는 경우, B 가 -C(R12)(R13)- 또는 -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-를 나타내지 않는 것을 조건으로 하며,
    D 는 ① -C(R18)(R19)-X- {식 중, R18은 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환또는 비치환의 C1-8알콕시, 또는 C2-9알카노일옥시를 나타내고, R19는 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시, C2-9알카노일옥시, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내거나, 또는 R18및 R19가 조합하여 O, S 또는 NR20(식 중, R20은 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시, 또는 C2-9알카노일옥시를 나타낸다)를 나타내고, X 는 (a) -C(R21)(R22)- (식 중, R21및 R22는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내며, R4가 히드록시이고 R18및 R19가 조합하여 O 를 나타내는 경우, R21및 R22는 동시에 수소를 나타내지 않는 것을 조건으로 한다), 또는 (b) S 를 나타내거나, 또는 X 는 (c) (A) R1및 R2가 동시에 상술한 정의의 C1-8알킬 또는 C2-8알케닐인 경우, 또는 (B) R1및 R2가 조합하여 인접하는 탄소 원자와 함께포화 탄소 고리를 나타내고, R5가 치환 또는 비치환의 페닐, 또는 치환 또는 비치환의 피리딜을 나타내는 경우를 제외한 NR23(식 중, R23은 수소, C1-8알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 또는 아랄킬을 나타낸다)를 나타낸다}, 또는
    ② -C(R19a)=Y- [식 중, R19a는 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시, C2-9알카노일옥시, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내고, Y 는 -C(R24)-Z- (식 중, R24는 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내거나, 또는 R24및 R19a는 조합하여 단일결합을 나타내고, Z 는 CONH 또는 결합을 나타낸다) 또는 N 을 나타낸다] 를 나타내고,
    R5가 치환 또는 비치환의 페닐 또는 C2-9알콕시카르보닐인 경우, D 가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내지 않는 것을 조건으로 한다;
    (여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고,
    아랄킬은 탄소수 7 내지 15 의 아랄킬기에서 선택되며,
    방향족 헤테로시클릭기 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴부는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 및 푸리닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피페리디노, 피레라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피레리디노, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로 이루어진 군에서 선택된다);
    (여기서, 치환 아릴, 치환 방향족 헤테로시클릭기 및 치환 아랄킬의 치환기(들)은 C1-8알킬, 히드록시, C1-8알콕시, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐, 카르복실, 아미노카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    질소 원자를 포함하는 치환 헤테로시클릭기의 치환기(들)은 C1-8알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되며,
    C1-8알콕시의 치환기(들)은 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된다)].
  2. 제 1 항에 있어서, B 가 0 인 것을 특징으로 하는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, D 가 -C(R18)(R19)-X- 인 것을 특징으로 하는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, R18및 R19가 조합하여 O 를 형성하는 것을 특징으로 하는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 3 항에 있어서, X 가 -C(R21)(R22)- 인 것을 특징으로 하는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1및 R2가 조합하여 인접하는 탄소 원자와 함께 포화 탄소 고리를 나타내는 것을 특징으로 하는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5가 치환 또는 비치환 방향족 헤테로시클릭기인 것을 특징으로 하는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  8. 활성 성분으로서, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증 알레르기성 질환 치료제.
  9. 하기 화학식 ZA 로 나타내는 산소함유 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증 알레르기성 질환 치료제:
    [화학식 ZA]
    Figure pct00389
    [식 중, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 아랄킬, 시아노 또는 -(CH2)n-E1-CO-G1{식 중, E1은 결합, O 또는 NH 를 나타내고, G1은 수소, C1-8알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 아랄킬, OR6(식 중, R6은 수소, C1-8알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 또는 아랄킬을 나타낸다), 또는 NR7R8(식 중, R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-8알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환의 아랄킬, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 또는 R7및 R8이 인접하는 질소 원자와 함께 조합하여, 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 헤테로시클릭기를 나타낸다)을 나타내고, n 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다}을 나타내거나,
    R1및 R2가 조합하여 인접하는 탄소원자와 함께 포화탄소고리를 나타내거나,
    R2, 및 후술하는 R11또는 R13는 조합하여 단일결합을 형성하고,
    R3는 수소, 페닐 또는 할로겐을 나타내며,
    R4는 히드록시, 또는 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시를 나타내고,
    R5는 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기(여기서, 상기 치환 방향족 헤테로시클릭기는 1 ∼ 3 의 치환기를 갖는다), 피리딘-N-옥시드, 시아노 또는 C2-9알콕시카르보닐을 나타내며,
    A 는 -C(R9)(R10)- (식 중, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬을 나타낸다) 또는 O 을 나타내고,
    B 는 O,
    -C(R12)(R13)- [식 중, R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 아랄킬, 시아노 또는 -(CH2)p-E3-CO-G3(식 중, E3, G3및 P 는 각각 상기 E1, G1및 n 과 동일한 의미를 갖는다)를 나타내고, R13및 R2는 조합하여 단일결합을 형성하며, 또는 R13및 R2가 조합하여 인접하는 2 개의 탄소원자와 함께 포화탄소 고리를 형성한다], 또는
    -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)- {식 중, R14및 R15는 독립적으로 수소, C1-8알킬, 아랄킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는 R14및 R15는 조합하여 O 을 형성하며, R16및 R17은 독립적으로 수소, C1-8알킬, 아랄킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 또는 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내거나, 또는 R17및 R15는 조합하여 단일결합을 형성하거나, 또는 R17및 R15는 조합하여 인접하는 2 개의 탄소원자와 함께 포화탄소 고리를 형성한다}를 나타내고,
    A 가 -C(R9)(R10)-를 나타내는 경우, B 가 -C(R12)(R13)- 또는 -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)-를 나타내지 않는 것을 조건으로 하며,
    D 는 ① -C(R18)(R19)-X- {식 중, R18은 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시, 또는 C2-9알카노일옥시를 나타내고, R19는 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시, C2-9알카노일옥시, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내거나, 또는 R18및 R19가 조합하여 O, S 또는 NR20(식 중, R20은 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시, 또는 C2-9알카노일옥시를 나타낸다)를 나타내고, X 는 (a) -C(R21)(R22)- (식 중, R21및 R22는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타낸다), 또는 (b) S 를 나타내거나, 또는 X 는 (c) (A) R1및 R2가 동시에 상술한 정의의 C1-8알킬 또는 C2-8알케닐인 경우, 또는 (B) R1및 R2가 조합하여 인접하는 탄소 원자와 함께 포화 탄소 고리를 나타내고, R5가 치환 또는 비치환의 페닐, 또는 치환 또는 비치환의 피리딜을 나타내는 경우를 제외한 NR23(식 중, R23은 수소, C1-8알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 또는 아랄킬을 나타낸다)를 나타낸다}, 또는
    ② -C(R19a)=Y- [식 중, R19a는 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, 히드록시, 치환 또는 비치환의 C1-8알콕시, C2-9알카노일옥시, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내고, Y 는 -C(R24)-Z- (식 중, R24는 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 방향족 헤테로시클릭기, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐 또는 시아노를 나타내거나, 또는 R24및 R19a는 조합하여 단일결합을 나타내고, Z 는 CONH 또는 결합을 나타낸다) 또는 N 을 나타낸다] 를 나타내고, R5가 치환 또는 비치환의 페닐 또는 C2-9알콕시카르보닐인 경우, D 가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 를 나타내지 않는 것을 조건으로 하며, 또는
    ③ 결합을 나타낸다;
    (여기서, 아릴은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군에서 선택되고,
    아랄킬은 탄소수 7 내지 15 의 아랄킬기에서 선택되며,
    방향족 헤테로시클릭기 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴부는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴 및 푸리닐로 이루어진 군에서 선택되고,
    질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 피페리디노, 피레라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피레리디노, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 테트라히드로이소퀴놀리닐로 이루어진 군에서 선택된다);
    (여기서, 치환 아릴, 치환 방향족 헤테로시클릭기 및 치환 아랄킬의 치환기(들)은 C1-8알킬, 히드록시, C1-8알콕시, C2-9알카노일, C2-9알콕시카르보닐, 카르복실, 아미노카르보닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고,
    질소 원자를 포함하는 치환 헤테로시클릭기의 치환기(들)은 C1-8알킬, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군에서 선택되며,
    C1-8알콕시의 치환기(들)은 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된다)].
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