JP2002030086A - 新規スピロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課 題】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化３５】 ［式中、Ａｒ^１は置換されていてもよい、アリール基又
はヘテロアリール基を；ｎは０又は１を；Ｔ、Ｕ、Ｖ及
びＷは、それぞれ独立して、置換されていてもよいメチ
ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２
つが該メチン基を；Ｘはメチン基又は窒素原子を；Ｙは
置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味す
る］で表される化合物等に関する。 【解決手段】 本発明の化合物は、ＮＰＹ拮抗作用を有
するため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例
えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症
等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙
攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の
断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖
尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症
等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運
動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内
障等の処置剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野において
有用である。更に詳しくは、本発明の新規スピロ化合物
は、神経ペプチドＹ受容体拮抗物質として、各種の循環
器系疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患等の処置剤とし
て有用である。

【０００２】

【従来の技術】神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は
３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立
元らにより豚脳より初めて単離された［ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）］。
ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経
系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、
生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰ
Ｙは中枢において食欲促進物質として働くとともに、各
種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を
顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作
用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発すること
が知られている［インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏ
ｕｎａｌｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁
（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３
年）］。また、その他、うつ病、不安、精神分裂、痛み
及び痴呆などの中枢作用を持つことが知られている［ド
ラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９
６）］。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノル
エピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係して
いる。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、また
ノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用
を増強することが知られている［ブリティシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５
巻、４１９頁（１９８８年）］。更に交感神経系の亢進
にともなう心肥大を助長することも報告されている［プ
ロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエン
ス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳ
Ａ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。

【０００３】その他、性ホルモン及び成長ホルモンの分
泌能、性及び生殖機能、消化管運動、気管支収縮、炎症
及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されてい
る［ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ザ・ジャーナ
ル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロ
ジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ
ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４
５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３
９６巻、３６６頁（１９９８年）］。ＮＰＹは、その類
縁体であるペプタイドＹＹ及びパンクレアティック・ポ
リペプタイドと一部共通の受容体を介して、多種多様な
薬理作用を有する。これらＮＰＹによる薬理作用は少な
くとも５種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して
惹起されることが知られている［トレンヅ・イン・ニュ
ーロサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉｅｎｃｅ）、２０巻、２９４頁（１９９７年）］。Ｎ
ＰＹ Ｙ１受容体を介する中枢作用としては、顕著な食
欲促進作用が報告されている［エンドクリノロジー（Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７巻、３１７７頁
（１９９６年）：エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ）、１４１巻、１０１１頁（２０００
年）］。更に不安感や痛みへの関与も報告されている
［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５９巻、５２８頁
（１９９３年）；ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ）、８５９巻、３６１頁（２０００
年）］。また、末梢においては強力な血管収縮作用を介
した血圧上昇作用が報告されている［フェブス・レター
（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６２巻、１９２頁、
（１９９５年）：ネイチャー・メディスン（Ｎａｔｕｒ
ｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４巻、７２２頁（１９９８
年）］。

【０００４】ＮＰＹ Ｙ２受容体を介する作用として
は、神経終末において各種神経伝達物質の放出を阻害す
ることが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０２巻、４
１頁（１９９１年）：シナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）２
巻、２９９頁（１９８８年）］。また、末梢において
は、これら神経伝達物質の制御あるいは直接の作用とし
て、血管又は輸精管の収縮に関与する［ザ・ジャーナル
・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２６１
巻、８６３頁（１９９２年）；ブリティシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１００
巻、１９０頁（１９９０年）］。また、脂肪組織におい
ては、脂肪分解作用の抑制が知られている［エンドクリ
ノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、
１９７０頁（１９９２年）］。更に消化管においては、
イオン分泌を阻害することが報告されている［ブリティ
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）、１０１巻、２４７頁（１９９０年）］。一方、
記憶及び不安感等の中枢作用も知られている［ブレイン
・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５０３
巻、７３頁（１９８９年）：ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ）、１９巻、３５９頁（１９９８年）］。ＮＰＹ
Ｙ３受容体は、主に脳幹及び心臓に発現しており、血
圧、心拍数の制御に関与していることが報告されている
［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎ
ｄ ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ）、２５８巻、６３３頁（１９９１年）；ペプタイド
（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１１巻、５４５頁（１９９０
年）］。更に、副腎においてはカテコールアミンの分泌
に関与することが知られている［ザ・ジャーナル・オブ
・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セ
ラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２４４巻、４６
８頁（１９８８年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５０巻、ＰＬ７頁（１９９２
年）］。

【０００５】ＮＰＹ Ｙ４受容体は特にパンクレアティ
ック・ポリペプタイドとの親和性が高く、薬理作用とし
ては、膵外分泌及び消化管運動の抑制が報告されている
［ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ）、８５巻、１４１１頁（１９８３年）］。更
に中枢においては、性ホルモンの分泌を促進することが
知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ）、１４０巻、５１７１頁（１９９９
年）］。ＮＰＹ Ｙ５受容体を介する作用としては、食
欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が顕著である［ネイチャ
ー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８２巻、１６８頁（１９９６
年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｙ）、２７７巻、Ｒ１４２８頁（１９９９
年）］。また、痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及び
モルヒネ投与の中止に伴う禁断症状への関与等の中枢作
用が報告されている［ネイチャー・メディスン（Ｎａｔ
ｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３巻、７６１頁（１９９
７年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミック
・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ＵＳＡ）、９６巻、１３５１８頁（１９９９年）；ザ
・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）］。更に末梢
においては、利尿作用及び血糖降下作用が報告されてい
る［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ）、１２０巻、１３３５頁（１９９８
年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ）、１３９巻、３０１８頁（１９９８年）］。更に交
感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告
されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミ
ック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。

【０００６】ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在
するＮＰＹ受容体を結合することにより発現される。し
たがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれ
ば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結
果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹ
が関与する各種疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、
血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、
不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存
症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば
肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患、性及び
生殖機能障害、消化管運動障害、呼吸器系疾患、炎症又
は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる
［トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス
（Ｔｒｅｎｄｓｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１５巻、１５３頁（１９９４
年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ドラッグス
（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６年）；ザ
・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル
・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌ
ｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１
巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕ
ｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）；ザ・ジャ
ーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリ
メンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８
４巻、６３３頁（１９９８年）；トレンヅ・イン・ファ
ーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２
０巻、１０４頁（１９９９年）；プロシーディング・ナ
ショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー
（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９
５頁（２０００）］。また、最近、本発明者らの研究に
より、ある種のＮＰＹ受容体拮抗物質が、高コレステロ
ール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防又は治療におい
て有用であることが見出された（国際公開ＷＯ９９／２
７９６５号公報）。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＮＰ
Ｙ拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）

【化１５】 ［式中、Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコ
キシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低
級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる
群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ^２はハロゲン原
子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリー
ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
い、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０
又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味
し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン
原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基か
らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ
ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２
つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基又は窒素原子を
意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物がＮ
ＰＹ拮抗作用を有し、ＮＰＹが関与する各種の疾患の処
置剤として有用であることを見出し、本発明を完成し
た。

【０００９】本発明化合物（Ｉ）は、ＮＰＹが関与する
各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心疾
患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば
過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、
アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢
性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高コレ
ステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び生殖
機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾患、呼
吸器系疾患、炎症又は緑内障等の処置剤として有用であ
る。特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば過食症、肥満
症、糖尿病等の処置剤として有用である。本発明は、一
般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステル並び
にそれらの製造法及び用途に関する。更に本発明は、一
般式（Ｉ）で表される化合物の製造中間体、すなわち、
一般式（ＶＩ−１）

【化１６】 ［式中、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは、それぞれ独立して、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに
保護されていてもよい水酸基からなる群より選択される
置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であっ
て、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味す
る］で表される化合物に関する。

【００１０】以下に、本明細書において用いられる用語
の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子を意味する。「低級アルキル基」とは、
炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意
味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。「ハ
ロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又
は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記
ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味
し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−
ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチ
ル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨ
ードメチル基等が挙げられる。「ヒドロキシ低級アルキ
ル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好
ましくは１又は２の水酸基で置換された前記低級アルキ
ル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロ
キシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、
１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピ
ル基等が挙げられる。「シクロ低級アルキル基」とは、
炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基が挙げられる。

【００１１】「低級アルケニル基」とは、炭素数２ない
し６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えば
ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソ
プロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−
ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチ
ル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、
２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロ
ペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニ
ル基等が挙げられる。「低級アルコキシ基」とは、炭素
数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味
し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イ
ソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘ
キシルオキシ基等が挙げられる。「ハロ低級アルコキシ
基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ま
しくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で
置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばフル
オロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロ
メトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフル
オロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキ
シ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ
基、ヨードメトキシ基等が挙げられる。「低級アルキル
チオ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状の
アルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチル
チオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチル
チオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチル
チオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基等が挙げ
られる。「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキ
ル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ない
し７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコ
キシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、炭
素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボ
ニル基等が挙げられる。

【００１２】「オキソ基で置換されていてもよい低級ア
ルキレン基」とは、炭素数２ないし６の直鎖状又は分岐
状のアルキレン基であって、置換可能な任意の位置が１
又は２以上、好ましくは１のオキソ基で置換されていて
もよい基を意味し、例えばエチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基、１−オキソエチレン基、１−オキソトリメチレ
ン基、２−オキソトリメチレン基、１−オキソテトラメ
チレン基、２−オキソテトラメチレン基等が挙げられ
る。「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフ
チル基等が挙げられる。「ヘテロアリール基」とは、酸
素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若
しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは
１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単
環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記
アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該
単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族
複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエ
ニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾ
リル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−ト
リアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、
１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジア
ゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル
基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、
１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニ
ル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニ
ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、
ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベン
ゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キ
ノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリ
ジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノ
リニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリ
ジル基等が挙げられる。「低級アルキルアミノ基」と
は、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意
味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピ
ルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、
ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等
が挙げられる。「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一
又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基
を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチ
ルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げ
られる。

【００１３】一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」と
は、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例
えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基
における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素
環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加
塩の塩類を挙げることができる。該塩基付加塩として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げら
れる。該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレ
イン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アス
コルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例え
ばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩
等が挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合物の「エ
ステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合
の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる
慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステ
ル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエ
ステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル
基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチ
ル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級ア
ルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、
メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニ
ルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル
基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低
級アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオ
キシ低級アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシ
メチル基等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエ
ステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基
等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−
４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。「処
置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目
的で供せられる薬剤を意味する。

【００１４】前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合
物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用い
られる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に
詳細に説明する。Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキ
ルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級
アルコキシカルボニル基、オキソ基で置換されていても
よい低級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基か
らなる群より選択される置換基を有していてもよい、ア
リール基又はヘテロアリール基を意味する。「ハロゲン
原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低
級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキ
ソ基で置換されていてもよい低級アルキレン基及び−Ｑ
−Ａｒ^２で表される基からなる群より選択される置換基
を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリール
基」とは、無置換の前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロ
アリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有す
る前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基を意味
し、該置換基はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコ
キシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低級ア
ルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる群よ
り、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は
２選択することができる。

【００１５】該置換基のハロゲン原子としては、例えば
フッ素原子、塩素原子等が好適である。該置換基の低級
アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基等が好適である。該置換基のハ
ロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基等が好適である。該置換基の
ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシ
メチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル基等が好適である。該置換基のシクロ
低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シ
クロブチル基等が好適である。該置換基の低級アルケニ
ル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２
−メチル−１−プロペニル基等が好適である。該置換基
の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エト
キシ基等が好適である。該置換基のハロ低級アルコキシ
基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメ
トキシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。該
置換基の低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチ
オ基、エチルチオ基等が好適である。該置換基の低級ア
ルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニ
ル基等が好適である。該置換基の低級アルコキシカルボ
ニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基等が好適である。該置換基のオキソ基で
置換されていてもよい低級アルキレン基としては、例え
ば１−オキソテトラメチレン基等が好適である。該置換
基の−Ｑ−Ａｒ^２で表される基において、Ａｒ^２はハロ
ゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキ
ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコ
キシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及び
アリール基からなる群より選択される置換基を有してい
てもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；
Ｑは単結合又はカルボニル基を意味する。

【００１６】「ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低
級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級ア
ルカノイル基及びアリール基からなる群より選択される
置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリ
ール基」とは、無置換の前記アリ−ル基若しくは前記ヘ
テロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を
有する前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基を
意味し、該置換基はハロゲン原子、シアノ基、低級アル
キル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ
基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より、同
一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択
することができる。該置換基のハロゲン原子としては、
例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。該置換基
の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。該置
換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロ
メチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。該置
換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒド
ロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル基等が好適である。該置換基の
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキ
シ基等が好適である。該置換基のハロ低級アルコキシ基
としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメト
キシ基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。該置
換基の低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルア
ミノ基、エチルアミノ基等が好適である。該置換基のジ
低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基等が好適である。該置換基の低級
アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオ
ニル基等が好適である。該置換基のアリール基として
は、例えばフェニル基等が好適である。

【００１７】Ａｒ^２の置換基としては、例えばハロゲン
原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、ハロ低級アル
コキシ基等が好適である。Ａｒ^２のアリール基として
は、例えばフェニル基等が、ヘテロアリール基として
は、例えばイミダゾリル基、ピリジル基、ベンゾフラニ
ル基、キノリル基等が好適である。したがって、−Ｑ−
Ａｒ^２で表される基としては、例えばフェニル基、２−
フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フ
ルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、
２，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフ
ェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル
基、４−クロロフェニル基、２−シアノフェニル基、３
−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−メチ
ルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェ
ニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、３−フ
ルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェ
ニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリ
フルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、
３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３
−フルオロ−５−メトキシフェニル基、３−フルオロメ
トキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル
基、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、３−ヒ
ドロキシメチルフェニル基、３−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル
基、４−ヒドロキシフェニル基、２−イミダゾリル基、
１−エチル−２−イミダゾリル基、１，２，４−チアジ
アゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−
２−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピ
リジル基、２−エチル−４−ピリジル基、４−ピリミジ
ニル基、５−ピリミジニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル基、５−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］
フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キ
ノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、８−キノ
リル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等が
挙げられ、中でもフェニル基、２−フルオロフェニル
基、３−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェ
ニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル
基、３−シアノフェニル基、３−トリフルオロメチルフ
ェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３−
（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、３−ヒドロキシ
フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、１−エチル−
２−イミダゾリル基、２−ピリジル基、７−ベンゾ
［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、
ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基等が好適であ
る。

【００１８】Ａｒ^１の置換基としては、例えばハロゲン
原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルカノイル基、オキソ基で置換されて
いてもよい低級アルキレン基、−Ｑ−Ａｒ^２で表される
基等が好適である。Ａｒ^１のアリール基としては、例え
ばフェニル基等が、ヘテロアリール基としては、例えば
ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリ
ル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，
３−トリアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、
ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、１，２，
４−トリアジニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチ
アゾリル基、キノリル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジ
ル基等が好適である。

【００１９】したがって、Ａｒ^１としては、例えば３−
フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４
−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−
クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−
アセチルフェニル基、５−オキソ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル基、４−アセチル−３−トリ
フルオロメチルフェニル基、４−（１−エチル−２−イ
ミダゾリル）フェニル基、３−（２−ピリジル）フェニ
ル基、３−（４−ピリジル）フェニル基、４−（２−ピ
リジル）フェニル基、４−（３−ピリジル）フェニル
基、４−（２−エチル−４−ピリジル）フェニル基、４
−（４−ピリミジニル）フェニル基、４−ベンゾイルフ
ェニル基、４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル
基、１−フェニル−３−ピロリル基、１−フェニル−４
−イミダゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−４
−イミダゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４
−イミダゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−４
−イミダゾリル基、１−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−４−イミダゾリル基、１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−ク
ロロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−シア
ノフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−シアノ
フェニル）−４−イミダゾリル基、１−（４−シアノフ
ェニル）−４−イミダゾリル基、１−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−４−イミダゾリル基、１−［３−
（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリ
ル基、１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）フェニル］−４−イミダゾリル基、１−（３−メト
キシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−ジフ
ルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリル基、１−
（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−イミダゾリ
ル基、１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−
イミダゾリル基、１−（２−ピリジル）−４−イミダゾ
リル基、１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミ
ダゾリル基、１−（５−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−
イミダゾリル基、１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−
４−イミダゾリル基、１−（２−キノリル）−４−イミ
ダゾリル基、１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル
基、１−（４−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−
（５−キノリル）−４−イミダゾリル基、１−（６−キ
ノリル）−４−イミダゾリル基、１−（８−キノリル）
−４−イミダゾリル基、１−フェニル−３−ピラゾリル
基、５−フェニル−３−ピラゾリル基、１−フェニル−
４−ピラゾリル基、１−（２−フルオロフェニル）−３
−ピラゾリル基、５−（２−フルオロフェニル）−３−
ピラゾリル基、５−（３−フルオロフェニル）−３−ピ
ラゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４−ピラ
ゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾ
リル基、５−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリ
ル基、５−（２−クロロフェニル）−３−ピラゾリル
基、５−（３−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、
５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル基、５−
（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリル
基、５−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピ
ラゾリル基、２−メチル−５−フェニル−３−ピラゾリ
ル基、５−（２−ピリジル）−３−ピラゾリル基、５−
（２−キノリル）−３−ピラゾリル基、５−（３−キノ
リル）−３−ピラゾリル基、４−フェニル−２−チアゾ
リル基、５−フェニル−２−チアゾリル基、５−（３−
クロロフェニル）−２−チアゾリル基、５−（４−クロ
ロフェニル）−２−チアゾリル基、５−（４−メトキシ
フェニル）−２−チアゾリル基、５−（２−ピリジル）
−２−チアゾリル基、２−フェニル−４−チアゾリル
基、４−フェニル−２−オキサゾリル基、５−フェニル
−２−オキサゾリル基、４−（２−フルオロメトキシフ
ェニル）−２−オキサゾリル基、４−（３−フルオロメ
トキシフェニル）−２−オキサゾリル基、５−フェニル
−３−イソオキサゾリル基、３−フェニル−５−イソオ
キサゾリル基、３−（２−クロロフェニル）−５−イソ
オキサゾリル基、３−（３−クロロフェニル）−５−イ
ソオキサゾリル基、３−（４−クロロフェニル）−５−
イソオキサゾリル基、３−（２−ピリジル）−５−イソ
オキサゾリル基、２−フェニル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル基、５−フェニル−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル基、５−フェニル−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル基、５−（３−クロロフェニ
ル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−
（２−ピリジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル基、５−（２−エチル−４−ピリジル）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル基、５−フェニル−２−
ピリジル基、６−フェニル−３−ピリジル基、２−フェ
ニル−４−ピリジル基、５−（２−ピリジル）−２−ピ
リジル基、５−ベンゾイル−２−ピリジル基、６−ベン
ゾイル−３−ピリジル基、５−クロロ−２−ピラジニル
基、５−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジ
ニル基、５−アセチル−２−ピラジニル基、５−プロピ
オニル−２−ピラジニル基、５−フェニル−２−ピラジ
ニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジ
ニル基、５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジ
ニル基、５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イ
ル）−２−ピラジニル基、５−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）−２−ピラジニル基、５−（２−ピ
リジル）−２−ピラジニル基、５−（３−ピリジル）−
２−ピラジニル基、５−（５−ピリミジニル）−２−ピ
ラジニル基、５−（３−キノリル）−２−ピラジニル
基、５−ベンゾイル−２−ピラジニル基、５−（２−ピ
リジルカルボニル）−２−ピラジニル基、５−アセチル
−２−ピリミジニル基、５−アセチル−３−メチル−２
−ピリミジニル基、４−フェニル−２−ピリミジニル
基、５−フェニル−２−ピリミジニル基、６−フェニル
−４−ピリミジニル基、２−フェニル−５−ピリミジニ
ル基、５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニ
ル基、５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニ
ル基、５−（４−フルオロフェニル）−２−ピリミジニ
ル基、５−（２−クロロフェニル）−２−ピリミジニル
基、５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル
基、５−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニル
基、５−（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル
基、５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミジニル
基、５−（２−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミ
ジニル基、５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−
ピリミジニル基、５−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−ピリミジニル基、５−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−
（２−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリミジニル
基、５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ピリ
ミジニル基、５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ピ
リミジニル基、５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−
ピリミジニル基、５−（２−メトキシフェニル）−２−
ピリミジニル基、５−（３−メトキシフェニル）−２−
ピリミジニル基、５−（４−メトキシフェニル）−２−
ピリミジニル基、５−（２−フルオロメトキシフェニ
ル）−２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロメトキ
シフェニル）−２−ピリミジニル基、５−（２−フルオ
ロ−５−メチルフェニル）−２−ピリミジニル基、５−
（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ピリミ
ジニル基、６−フェニル−３−ピリダジニル基、６−フ
ェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル基、５−ク
ロロ−２−ベンゾオキサゾリル基、５−フルオロ−２−
ベンゾチアゾリル基、４−メチル−２−ベンゾチアゾリ
ル基、２−メチル−５−ベンゾチアゾリル基、４−メト
キシ−２−ベンゾチアゾリル基、３−キノリル基、６−
キノリル基、７−メチル−２−キノリル基、２−メチル
−６−キノリル基、６−クロロ−２−キノキサリニル
基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−
クロロピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、７
−メチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基、
７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン
−２−イル基、７−ジフルオロメトキシピリド［３，２
−ｂ］ピリジン−２−イル基、７−アセチルピリド
［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基等が挙げられ、中
でも３，４−ジクロロフェニル基、４−アセチルフェニ
ル基、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフチル基、４−アセチル−３−トリフルオロメチル
フェニル基、４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フ
ェニル基、４−ベンゾイルフェニル基、４−（２−ピリ
ジルカルボニル）フェニル基、１−フェニル−３−ピロ
リル基、１−フェニル−４−イミダゾリル基、１−（２
−フルオロフェニル）−４−イミダゾリル基、１−
（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル
基、１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリル
基、１−（３−シアノフェニル）−４−イミダゾリル
基、１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−
４−イミダゾリル基、１−（３−ジフルオロメトキシフ
ェニル）−４−イミダゾリル基、１−（７−ベンゾ
［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル基、１−（２−キ
ノリル）−４−イミダゾリル基、１−（３−キノリル）
−４−イミダゾリル基、１−フェニル−３−ピラゾリル
基、５−フェニル−３−ピラゾリル基、１−フェニル−
４−ピラゾリル基、１−（３−フルオロフェニル）−４
−ピラゾリル基、１−（４−フルオロフェニル）−３−
ピラゾリル基、５−（４−クロロフェニル）−３−ピラ
ゾリル基、５−（３−キノリル）−３−ピラゾリル基、
５−フェニル−２−チアゾリル基、３−フェニル−５−
イソオキサゾリル基、５−（２−メチル−１−プロペニ
ル）−２−ピラジニル基、１−フェニル−３−ピラゾリ
ル基、５−フェニル−２−ピラジニル基、５−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（２−ピ
リジル）−２−ピラジニル基、５−ベンゾイル−２−ピ
ラジニル基、５−フェニル−２−ピリミジニル基、５−
（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−
（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−
（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニル基、５−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピリミジニ
ル基、５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル基、４−メ
チル−２−ベンゾチアゾリル基、７−メチル−２−キノ
リル基、７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］
ピリジン−２−イル基等が好適であり、特に１−フェニ
ル−３−ピラゾリル基、５−フェニル−３−ピラゾリル
基、５−フェニル−２−ピラジニル基、５−（３−ヒド
ロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−ピラジニル基、５−フェニル−
２−ピリミジニル基、５−（２−フルオロフェニル）−
２−ピリミジニル基、５−（３−フルオロフェニル）−
２−ピリミジニル基、７−トリフルオロメチルピリド
［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル基等が好ましい。

【００２０】ｎは０又は１を意味するが、０が好適であ
る。Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン
原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基か
らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ
ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２
つが該メチン基を意味する。「ハロゲン原子、低級アル
キル基、水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選
択される置換基を有していてもよいメチン基」とは、無
置換のメチン基又は置換基を有するメチン基を意味し、
該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び
低級アルコキシ基からなる群より選択することができ
る。該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子等が好適である。該置換基の低級アルキル
基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適であ
る。該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメト
キシ基、エトキシ基等が好適である。該置換基として
は、例えばハロゲン原子等が好適である。

【００２１】Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの好ましい態様として
は、例えば、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ独立して、
前記置換基、より好ましくはハロゲン原子を有していて
もよいメチン基であるとき；又はＴ、Ｕ、Ｖ及びＷのい
ずれか１つが窒素原子であるとき等が挙げられる。Ｘは
メチン基又は窒素原子を意味する。Ｙは低級アルキル基
で置換されていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味す
る。「低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ
基」とは、無置換のイミノ基又は低級アルキル基で置換
されたイミノ基を意味する。該低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基等が好適である。Ｙとし
ては、例えば無置換のイミノ基又は酸素原子が好適であ
り、特に酸素原子が好ましい。より具体的には、式（１
５）

【化１７】 で表される基としては、例えば、次の式（１６）

【化１８】 で表される基等が挙げられる。

【００２２】一般式（Ｉ）で表される化合物中、例え
ば、一般式（Ｉ−ａ）

【化１９】 ［式中、Ｒ^１は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ａ
ｒ^１は前記の意味を有する］で表される化合物又は一般
式（Ｉ−ｂ）

【化２０】 ［式中、Ａｒ^１、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記の意味を有す
る］で表される化合物等が好適である。一般式（Ｉ−
ａ）で表される化合物のうち、例えばＡｒ^１のアリール
基がフェニル基であるか、又はＡｒ^１のヘテロアリール
基がイミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル
基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピラジニル基、ピ
リミジニル基、キノリル基若しくはピリド［３，２−
ｂ］ピリジル基である化合物等が好適である。一般式
（Ｉ−ｂ）で表される化合物のうち、例えばＡｒ^１のア
リール基がフェニル基であるか、又はＡｒ^１のヘテロア
リール基がピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−チアジ
アゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基若しくは１，２，４−トリアジニル基である化合物等
が好適である。また、一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合
物のうち、例えばＴ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒
素原子である化合物等、より好ましくはＶが窒素原子で
あり、かつ、Ｔ、Ｕ及びＷが無置換のメチン基である化
合物等が好適である。

【００２３】本発明の化合物は、その置換基の態様によ
って、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等
の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、
本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体
及びそれらの混合物をも包含する。例えば、一般式（Ｉ
−ｂ）で表される化合物には、一般式（Ｉ−１ｂ）

【化２１】 で表されるトランス体及び一般式（Ｉ−２ｂ）

【化２２】 で表されるシス体の立体異性体が存在するが、トランス
体がより好適である。

【００２４】本発明化合物の種々の結晶、水和物及び溶
媒和物も本発明の範囲に属する。更に本発明化合物のプ
ロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そ
のようなプロドラッグは、生体内で容易に必要とされる
化合物に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体であ
る。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法おい
ては、“投与”という言葉は、特定した化合物の投与の
みならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化
合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラ
ッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば
“Design of Prodrugs”ed. H. Bundgaard, Elsevier,
１９８５に記載され、ここに引用してその記載全体を本
願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本
発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生され
る活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。

【００２５】したがって、一般式（Ｉ）で表される化合
物の具体例としては、例えば、Ｎ−（４−ベンゾイルフ
ェニル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキ
ソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イ
ソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボ
キサミド、Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オ
キソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミド、Ｎ−（４−ベンゾイルフェニ
ル）−２−メチル−３−オキソスピロ［イソインドリン
−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ
−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド、３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）
スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド、３，４−ジヒドロ−Ｎ−
（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ［イ
ソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−
カルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３，
４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１
（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［１−（２−
キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソキノリン
−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ
ミド、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−オキ
ソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）ス
ピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミド、３，４−ジヒドロ−Ｎ−［５
−（２−メチル−１−プロペニル）−２−ピラジニル］
−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’
−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３，４−ジヒ
ドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキ
サゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−
ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［１−（７
−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダゾリル］−３，
４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１
（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド、Ｎ−［１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−
４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソス
ピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミド、３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−Ｎ−［４−（２−ピリジルカルボニル）フェニル］
スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イ
ソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−
カルボキサミド、Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−
４−イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソス
ピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミド、３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソ−Ｎ−（５−フェニル−２−チアゾリル）スピロ［イ
ソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−
カルボキサミド、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−
［５−（２−ピリジル）−２−ピラジニル］スピロ［イ
ソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−
カルボキサミド、３，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル
−２−ベンゾチアゾリル）−３−オキソスピロ［イソキ
ノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カル
ボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリ
ル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノ
リン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボ
キサミド、Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
ソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペ
リジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−
（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミド、Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３
−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’
−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−
Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリル）スピロ
［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリ
フルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−
（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリ
ル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−
１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（４−
クロロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピ
ロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−［５−
（３−キノリル）−３−ピラゾリル］スピロ［イソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−
２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボ
キサミド、３−オキソ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−２−ピリミジニル］スピロ［イソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−
カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−
２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボ
キサミド、Ｎ−（７−ジフルオロメトキシピリド［３，
２−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソスピロ［イ
ソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニ
ル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ
［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミド、Ｎ−｛１−［３−（２−ヒド
ロキシエチル）フェニル］−４−イミダゾリル｝−３−
オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−
ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［４−（１
−エチル−２−イミダゾリル）フェニル］−３−オキソ
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［１−（３−メト
キシフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピ
ロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド、６−フルオロ−３−オキ
ソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イ
ソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−
１’−カルボキサミド、６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ
−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−
カルボキサミド、５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５
−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキ
サミド、５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニ
ル−２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド、Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒド
ロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３，４−
ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラ
ジニル）スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−
ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−（５−ベン
ゾイル−２−ピラジニル）−３，４−ジヒドロ−３−オ
キソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペ
リジン］−１’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−（４
−ベンゾイルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロ
ヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−
４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−
（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［シクロヘキ
サン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−
カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（１−
フェニル−４−イミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン
−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カル
ボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェ
ニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−
１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボ
キサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ
フェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ
［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフ
ラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ
−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［シク
ロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］
−４−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フ
ルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３’−オキソ
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベ
ンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−Ｎ−
（４−アセチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−
３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トラ
ンス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４
−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’
（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミ
ド、トランス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４
−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサ
ン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カ
ルボキサミド、トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニ
ル）−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−
１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ
サミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−
１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ
サミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−
５−イソオキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カ
ルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェ
ニル−２−ピリミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
カルボキサミド、トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェ
ニル）−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン
−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボ
キサミド、トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）
−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１
（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ
ミド、Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピ
ラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド、Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラ
ジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
ド、４−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
２−ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、７
−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピ
リミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、６−エチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド、６−ヒドロキシ−
３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）ス
ピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−
Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［５−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−
（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−
オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
ド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−
２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソ
ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−
４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−
（４−フェニル−２−オキサゾリル）スピロ［５−アザ
イソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ
ン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−
（２−メチルフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オ
キソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トラ
ンス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピリミ
ジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメト
キシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピ
ロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シ
クロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ
−［５−（３−フルオロメチルフェニル）−２−ピリミ
ジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５
−メトキシフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキ
ソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トラ
ンス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェニ
ル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−ア
ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ
ン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［４−
（３−フルオロメトキシフェニル）−２−オキサゾリ
ル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−
１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ
サミド、トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチル
フェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ
［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−
［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピリミジニ
ル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−
１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ
サミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
２−ピリミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン
−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボ
キサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチル
フェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ
［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−
［５−（３−フルオロメトキシフェニル）−２−ピリミ
ジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニ
ル−１，２，４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−
（２−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピラゾリ
ル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−
１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ
サミド、トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキ
シフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ
［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−
［５−（３−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−
３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
ド、トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−
３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−
４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−（４−ベンゾイ
ルフェニル）−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソス
ピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−
シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−
３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリジル］スピ
ロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シ
クロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３
−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピ
ロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シ
クロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３
−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロリル）スピロ
［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−
［１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−
３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
ド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−
ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１
（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ
ミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４
−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１
（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ
ミド、トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）
−４−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソ
ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−
４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−
（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイ
ソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］
−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（４−
フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソス
ピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−
シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−
Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリ
ル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−
１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ
サミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ
−Ｎ−（５−フェニル−３−イソオキサゾリル）スピロ
［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−
オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリジル）スピロ
［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−
オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チアゾリル）スピロ
［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボキサミド又はトランス−３
−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−
１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ
サミド等が挙げられ、中でも、３−オキソ−Ｎ−（５−
フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキ
サミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピ
リド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ［イソ
ベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’
−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニ
ル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−
カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−
フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン
−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カル
ボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３
−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキ
サン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−
カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フ
ェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ
フェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ
［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−
［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］
−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１
（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ
ミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ
−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ
−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボキサミド又はトランス−３−オキ
ソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
等が好適である。

【００２６】次に、本発明に係る化合物の製造法につい
て説明する。本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造
法又は実施例に示す方法等により製造することができ
る。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応
例に限定されるものではない。製造法１ 一般式（ＩＩ）

【化２３】 ［式中、Ａｒ^１ｐはハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
キル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低
級アルコキシカルボニル基及び−Ｑ^ｐ−Ａｒ^２ｐで表さ
れる基並びに保護されていてもよい、オキソ基で置換さ
れていてもよい低級アルキレン基、ヒドロキシ低級アル
キル基及びカルボキシル基からなる群より選択される置
換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリー
ル基を意味し；Ａｒ^２ｐはハロゲン原子、シアノ基、低
級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されてい
てもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基及び低級
アルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有
していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意
味し；Ａｒ^３はハロゲン原子又はニトロ基で置換されて
いてもよいフェニル基を意味し；Ｑ^ｐは単結合又は保護
されていてもよいカルボニル基を意味する］で表される
化合物と、一般式（ＩＩＩ）

【化２４】 ［式中、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有す
る］で表される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ−
１）

【化２５】 ［式中、Ａｒ^１ｐ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の
意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護
基を除去することにより、一般式（Ｉ−１）

【化２６】 ［式中、Ａｒ^１、ｎ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは前記の意
味を有する］で表される化合物を製造することができ
る。

【００２７】本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、式中のＸが窒素原子である化合物、すなわ
ち、一般式（Ｉ−１）で表される化合物の製造法であ
る。上記反応において、反応物質中に反応に関与しない
アミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボ
ニル基等が存在する場合、当該アミノ基、水酸基、カル
ボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ
基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基
又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した
後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが
できる。「アミノ基の保護基」としては、例えばベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベ
ンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；
例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えば
ベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシ
アセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキ
シカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の
低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、
フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカ
ルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙
げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル
基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基等が好ましい。「水酸基の保護基」としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチ
ルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ
−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル
基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等
のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチ
ル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチ
ルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基、アセチル基等が好ましい。「カルボキシル基
の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級
アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等
の低級ハロアルキル基；例えば２−プロペニル基等の低
級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル
基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル
基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒド
リル基等が好ましい。

【００２８】「オキソ基又はカルボニル基の保護基」と
しては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジ
メチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられ
る。一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（Ｉ
Ｉ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルない
し過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて
行われる。反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該
不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩基を使用することができる。当該塩基の
使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モ
ルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ない
し５モルである。反応温度は、通常、−３０℃ないし２
００℃、好ましくは２０℃ないし１００℃である。反応
時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分
間ないし２４時間である。反応終了後、通常の処理を行
い、一般式（ＩＶ−１）で表される化合物の粗生成物を
得ることができる。このようにして得られた一般式（Ｉ
Ｖ−１）で表される化合物を、常法に従って精製し、又
は精製することなく、必要に応じて、アミノ基、水酸
基、カルボキシル基、オキソ基及びカルボニル基の保護
基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般
式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。

【００２９】保護基の除去法は、当該保護基の種類及び
目的化合物（Ｉ−１）の安定性等により異なるが、例え
ば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）
著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１
年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又
は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１
モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、
ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好まし
くは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる
方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジ
ウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還
元等により行われる。

【００３０】製造法２ 一般式（Ｖ）

【化２７】 ［式中、Ａｒ^１ｐは前記の意味を有する］で表される化
合物と、一般式（ＶＩ）

【化２８】 ［式中、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の意味を有す
る］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反
応させ、一般式（ＩＶ−２）

【化２９】 ［式中、Ａｒ^１ｐ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の
意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護
基を除去することにより、一般式（Ｉ−２）

【化３０】 ［式中、Ａｒ^１、ｎ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは前記の意
味を有する］で表される化合物を製造することができ
る。本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、式中のＸがメチン基である化合物、すなわち、一般
式（Ｉ−２）で表される化合物の製造法である。一般式
（Ｖ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表されるカ
ルボン酸との反応は、通常、一般式（Ｖ）で表される化
合物１モルに対して、一般式（ＶＩ）で表されるカルボ
ン酸を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モルな
いし１．５モル用いて行われる。

【００３１】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン等又はその混合溶媒等が好適である。また、上記
反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、当該縮合
剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−
１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジ
フェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダ
ゾール等を使用することができる。当該縮合剤は、通
常、一般式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、
１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５
モルを用いることができる。反応温度は、通常、−５０
℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃で
ある。反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ま
しくは１時間ないし２４時間である。

【００３２】一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸に代
えて、該カルボン酸の反応性誘導体と一般式（Ｖ）で表
される化合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ−
２）で表される化合物を製造することもできる。一般式
（ＶＩ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体として
は、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステ
ル、活性アミド等が用いられる。一般式（ＶＩ）のカル
ボン酸の酸ハロゲン化物は、一般式（ＶＩ）のカルボン
酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより
得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化
チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、
三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いら
れる。一般式（ＶＩ）のカルボン酸の混合酸無水物は、
一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常法に従って、例えばク
ロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；ピバロイルク
ロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させるこ
とにより得ることができる。一般式（ＶＩ）のカルボン
酸の活性エステルは、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を常
法に従って、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロ
キシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ
フェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペン
タクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させ
ることにより得ることができる。一般式（ＶＩ）のカル
ボン酸の活性アミドは、一般式（ＶＩ）のカルボン酸を
常法に従って、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）等と反応させることにより得ることができる。一
般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（ＶＩ）で表され
るカルボン酸の反応性誘導体との反応は、通常、一般式
（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、一般式（Ｖ
Ｉ）で表されるカルボン酸の反応性誘導体を０．５モル
ないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モル用
いて行われる。

【００３３】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン等又はその混合溶媒等が好適である。また、上記
反応は塩基の非存在下でも進行するが、より円滑に反応
を進行させるため塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の無機塩基を使用することができる。当該塩基
は、通常、一般式（Ｖ）で表される化合物１モルに対し
て、１モルないし過剰モル用いるのが好適である。また
当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基
として用いることができる。反応温度は、通常、−５０
℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃で
ある。反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好まし
くは３０分間ないし２４時間である。反応終了後、生成
物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後
に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通
常の処理を行い、一般式（Ｉ−２）の化合物を製造する
ことができる。保護基の除去及び後処理等は、前記製造
法１に記載した方法に準じて行うことができる。一般式
（Ｉ−１）又は（Ｉ−２）の化合物は、通常の分離手段
により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例
えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分
取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。これらの化
合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエス
テルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊
離化合物への変換も常法に従って行うことができる。

【００３４】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）又は
（ＶＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いる
か、文献記載の方法［特開平６−２６３７３７号公報、
米国特許３３０１８５７号公報、ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、４０巻、１４２７頁（１９７５年）、国際公開
ＷＯ９５／２８３８９号公報等参照］若しくはこれらの
方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例に記
載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより
製造することができる。製造法Ａ

【化３１】 ［式中、Ｌ^１はハロゲン原子を意味し、Ａｒ^１ｐ及びＡ
ｒ^３は前記の意味を有する］ 本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法で
ある。本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化
合物は、一般式（Ｖ）で表される化合物に一般式１で表
される化合物を作用させることにより製造することがで
きる。化合物（Ｖ）と化合物１との反応は、通常、化合
物（Ｖ）１モルに対して、化合物１を０．５モルないし
過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行
われる。反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不
活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、
トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等
が好適である。また、上記反応は塩基の存在下に行うこ
とが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができ
る。当該塩基は、通常、化合物（Ｖ）１モルに対して、
等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該
塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基とし
て用いることができる。反応温度は、通常、−７８℃な
いし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃であ
る。反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましく
は３０分間ないし２４時間である。

【００３５】なお、一般式１で表される化合物は市販品
を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又は
それらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせること
により製造することができる。製造法Ｂ

【化３２】 ［式中、Ｐ^１はアミノ基の保護基を意味し；Ｒ^１０は水
素原子、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を意味し；Ｌ^１、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有
する］ 本製造法は一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物の製
造法である。本製造法によれば、一般式（ＩＩＩ−１）
で表される化合物は、一般式２で表される化合物と一般
式３で表される化合物とを脱水縮合反応に付して一般式
４で表される化合物とし、塩基の存在下、該化合物４と
一般式５で表される化合物とを反応させ一般式６で表さ
れる化合物とした後、該化合物６を分子内Ｈｅｃｋ反応
に付して環化させ一般式７で表される化合物とし、次い
で該化合物７を還元反応に付し、更に必要に応じアミノ
基の保護基Ｐ^１を除去することにより製造することがで
きる。

【００３６】Ｐ^１で表されるアミノ基の保護基として
は、前記製造法１に記載したアミノ基の保護基を挙げる
ことができる。化合物２と化合物３とを脱水縮合反応に
付して化合物４を製造する工程は、通常、例えばベンゼ
ン、トルエン等の不活性溶媒中で行われる。反応温度
は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好
ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が
好ましい。化合物４から化合物６を製造する工程は、通
常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不
活性溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
等の塩基の存在下で行われる。反応温度は、通常、０℃
ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時
間は、通常、３０分間ないし２４時間が好ましい。化合
物６から化合物７を製造する工程は、それ自体有機化学
の分野でよく知られた、いわゆる分子内Ｈｅｃｋ反応を
応用することができる。具体的には、該工程は、通常、
例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン等の不活性溶媒中、例えば酢酸パラジウム、塩化パ
ラジウム等のパラジウム触媒、例えばトリフェニルホス
フィン、トリ−２−フリルホスフィン等のホスフィンリ
ガンド、及び例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン等
の塩基、更に必要に応じて例えばテトラエチルアンモニ
ウムクロリド等の添加剤の存在下で行われる。反応温度
は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好
ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時間が
好ましい。化合物７から化合物（ＩＩＩ−１）を製造す
る工程の還元法としては、例えば接触還元等が好まし
い。

【００３７】当該接触還元反応は、通常、例えばメタノ
ール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸等の不活
性溶媒中、例えばパラジウム−炭素触媒等の触媒の存在
下、１気圧ないし５０気圧の水素圧下で行われる。反応
温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点まで
が好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし２４時
間が好ましい。反応終了後、生成物に保護基が存在する
場合、当該保護基を除去することにより化合物（ＩＩＩ
−１）を製造することができる。保護基の除去は、前記
製造法１に記載した方法に準じて行うことができる。ま
た、本工程は、化合物７の保護基を除去した後、生成し
た化合物を還元反応に付すことによっても行うことがで
きる。

【００３８】なお、一般式２、３又は５で表される化合
物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載
の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合
わせることにより製造することができる。製造法Ｃ

【化３３】 ［式中、Ｌ^２は水素原子又はハロゲン原子を意味し；Ｐ
ｈはフェニル基を意味し；Ｙ^１は酸素原子又は低級アル
キル基若しくはアリール基で置換されたイミノ基を意味
し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］

【００３９】本製造法は一般式（ＶＩ−１）で表される
化合物の製造法である。一般式（ＶＩ−１）で表される
化合物は文献未記載の新規化合物である。本製造法によ
れば、当該化合物は、一般式８で表される化合物をリチ
オ化後、該化合物に式９で表される化合物、次いで酸を
作用させラクトン化した後、脱ケタール化反応に付して
一般式１０で表される化合物とし、１）該化合物１０に
メチレン基を導入した後、ハイドロボレーションを行い
一般式１１で表される化合物とし、最後に該化合物１１
を酸化反応に付すことにより製造するか、又は、２）該
化合物１０を還元反応に付して一般式１２で表される化
合物とし、次いで該化合物１２に脱離基を導入後シアノ
化して一般式１３で表される化合物とし、最後に該化合
物１３のシアノ基を加水分解することにより製造するこ
とができる。化合物８から化合物１０を製造する工程の
リチオ化反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル等の不活性溶媒中、化合物８に、例えば
ｎ−ブチルリチウム、リチウム ２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジド等の有機リチウム試薬を作用させて
行うことができる。反応温度は、通常、−１２０℃ない
し０℃、好ましくは−１００℃ないし−５０℃であり、
反応時間は、通常、１時間ないし４時間が好ましい。生
成したリチオ体と式９で表されるケトンとの反応は、通
常、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の
不活性溶媒中で行われる。反応温度は、通常、−１００
℃ないし室温が好ましく、反応時間は、通常、１０分間
ないし２時間が好ましい。上記反応で生成した化合物
を、例えば塩酸、硫酸等の酸で処理することにより、該
化合物をラクトン化させることができる。反応温度は、
通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好まし
く、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好まし
い。上記反応で生成したラクトン体を、常法に従って、
脱ケタール化反応に付すことにより化合物１０を製造す
ることができる。反応温度は、通常、５０℃ないし反応
に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通
常、１時間ないし２４時間が好ましい。

【００４０】化合物１０から化合物１１を製造する工程
は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、オキソ基
をヒドロキシメチル基へと変換する方法が応用でき、通
常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド等の不活性溶媒中、常法に従って、化合
物１０に、例えばメチレントリフェニルホスホランを作
用させてメチレン基を導入した後、ハイドロボレーショ
ン反応に付すことにより行うことができる。メチレン基
を導入する工程及びハイドロボレーション反応に付す工
程のいずれにおいても、反応温度は、通常、０℃ないし
反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、
通常、３０分間ないし８時間が好ましい。化合物１１か
ら化合物（ＶＩ−１）を製造する工程は、それ自体有機
化学の分野でよく知られた、ヒドロキシメチル基をカル
ボキシル基へと酸化する方法が応用でき、通常、例えば
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒
中、例えば過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒量の塩化ルテ
ニウム等の酸化剤を用いて行うことができる。反応温度
は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好
ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好
ましい。化合物１０から化合物１２を製造する工程は、
それ自体有機化学の分野でよく知られた、オキソ基を水
酸基へと還元する方法が応用でき、通常、例えば水、メ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の不活性
溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて行う
ことができる。反応温度は、通常、−２０℃ないし５０
℃が好ましく、反応時間は、通常、１０分間ないし４時
間が好ましい。化合物１２から化合物１３を製造する工
程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、水酸基
をシアノ基へと変換する方法が応用でき、通常、例えば
トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、例えば
塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等
を作用させて水酸基を脱離基へと変換した後、生成した
化合物に、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウ
ム、テトラエチルアンモニウムシアニド、テトラブチル
アンモニウムシアニド等のシアン化合物を作用させるこ
とにより行うことができる。

【００４１】水酸基を脱離基へ変換する工程は、通常、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通常、−２
０℃ないし室温が好ましく、反応時間は、通常、１０分
間ないし８時間が好ましい。シアン化合物を作用させる
工程は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルス
ルホキシド等の不活性溶媒中で行われ、反応温度は、通
常、５０℃ないし１２０℃が好ましく、反応時間は、通
常、２時間ないし２４時間が好ましい。化合物１３のシ
アノ基を加水分解して化合物（ＶＩ−１）を製造する工
程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、シアノ
基の加水分解反応が応用でき、通常、例えばメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水
等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば塩酸、硫酸等
の酸、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸
点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４
８時間が好ましい。

【００４２】一般式（ＶＩ−１）で表される化合物に
は、一般式（ＶＩ−１−ａ）又は一般式（ＶＩ−１−
ｂ）

【化３４】 ［式中、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは前記の意味を有する］で表
される２種類の立体異性体が存在するが、その混合物
を、例えばクロマトグラフィー、分別再結晶等の通常の
分離手段に付すことにより、これらの立体異性体を分離
することができる。また、一般式１１、１２又は１３で
表される化合物の立体異性体を分離し、当該異性体を中
間原料として、一般式（ＶＩ−１−ａ）又は一般式（Ｖ
Ｉ−１−ｂ）で表される化合物を製造することができ
る。なお、一般式８又は式９で表される化合物は市販品
を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又は
それらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせること
により製造することができる。本発明の化合物の医薬と
しての有用性は、例えば下記の薬理試験例においてＮＰ
Ｙ拮抗活性を示すことにより証明される。

【００４３】薬理試験例１（ＮＰＹ結合阻害試験） ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国
際特許出願ＷＯ９６／１６５４２号明細書参照］を、発
現ベクターｐｃＤＮＡ３、ｐＲｃ／ＲＳＶ（インビトロ
ジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にク
ローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂
質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・
ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｉｔｅｄ ｓ
ｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１
３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＯＳ−
７、ＣＨＯ及びＬＭ（ｔｋ−）（アメリカン・タイプ・
カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、Ｎ
ＰＹ Ｙ５受容体発現細胞を得た。ＮＰＹ Ｙ５受容体
を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び
２０，０００ｃｐｍの［^１２５Ｉ］ペプタイドＹＹ（Ｎ
ＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化
マグネシウム、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフル
オリド、０．１％バシトラシン及び０．５％ウシ血清ア
ルブミンを含む２５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．
４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グ
ラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．３％ＢＳＡ
を含む５ｍＭＴｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、
グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合
は１μＭ ペプタイドＹＹ存在下で測定し、特異的ペプ
タイドＹＹ結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度
（ＩＣ_５０値）を求めた［エンドクリノロジー（Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、２０９０頁（１９
９２年）参照］。その結果を表１に示す。

【表１】 上記に示すとおり、本発明の化合物はＮＰＹ Ｙ５受容
体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと同族物質）の結合
を強力に阻害した。

【００４４】薬理試験例２（ｂＰＰにより誘発される摂
食行動に対する拮抗試験） ペントバルビタール麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内単回
投与）、雄性ＳＤラット（７−８週令、２００−３００
ｇ）の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ
（外径０．８ｍｍ、内径０．５ｍｍ、長さ１０ｍｍ）を
挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先
端の位置はｂｒｅｇｍａより後方０．９ｍｍ、正中線よ
り右に１．２ｍｍ、脳表面より深さ１．５ｍｍとし、内
針を挿入した際にその先端約２ｍｍがガイドカニューレ
の先端から出て、側脳室に達するようにした。約１週間
の回復期間の後、ウシパンクレアチックポリペプタイド
（ｂＰＰ、５μｇ／１０μＬ／ｈｅａｄ、０．０５％ウ
シ血清アルブミンを含む０．０１Ｍ、ｐＨ７．４りん酸
緩衝生理食塩水）を側脳室内に投与した。被検化合物は
ｂＰＰ投与の２時間前に０．５％メチルセルロース水溶
液に懸濁して経口投与し、ｂＰＰ投与後２時間の摂餌量
を測定した。本発明の化合物は側脳室内に投与したｂＰ
Ｐ（ＮＰＹと同族物質）による摂食量の増加を有意に抑
制した。

【００４５】一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又
は非経口的に投与することができ、そしてそのような投
与に適する形態に製剤化することにより、ＮＰＹが関与
する各種の疾患、すなわち、例えば高血圧、腎臓病、心
疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環器系疾患、例え
ば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛
み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の
中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常、高
コレステロール血症、高脂血症等の代謝性疾患、性及び
生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の消化器系疾
患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等、より好ましくは
過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として供することが
できる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、そ
の投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加
えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際
の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各
種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、
白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリン
ワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三
ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビト
ール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、シ
ョ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ
油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウ
ム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコ
ール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアル
キレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシ
プロピルシクロデキストリン等が挙げられる。これらの
添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の
固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しく
は注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分
野における通常の方法に従って調製することができる。
なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒
体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に
注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液
に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添
加してもよい。これらの製剤は、本発明の化合物を全薬
剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量
％の割合で含有することができる。これらの製剤は、ま
た、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。本発
明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な
他剤と組合せて使用されてよい。そのような組合せの個
々の成分は処置期間中別々の異なる時に又は同時に分割
された又は単一の製剤で投与されてよい。したがって、
本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解
釈すべきであり、本発明の投与はそのように解釈すべき
である。本発明化合物と代謝障害及び／又は摂食障害の
処置に有用な他剤との組合せの範囲には、原則として代
謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬
製剤との組合せも含まれると解釈される。本発明の化合
物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投
与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目
的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般
に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜３ｍｇ／ｋｇを１〜
数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜
１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／
ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。通常の
内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又
は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理
することができる。

【００４６】

【発明の実施の形態】実施例を挙げて本発明を更に具体
的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定され
るものではない。なお、特に断りのない限り、融点はＭ
Ｐ−Ｓ３モデル（柳本製作所製）を用いて測定し、補正
を加えず記した。

【００４７】

【実施例】実施例１Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ
［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミドの製造 （１）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４
−イル）−２−ヨードベンズアミドの製造 トルエン（２０ｍＬ）に溶解したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−４−ピペリドン（１．１１ｇ）及びベン
ジルアミン（５９７ｍｇ）の混合物を１００℃で３時間
攪拌し、次いで濃縮した。残渣にトルエン（３０ｍ
Ｌ）、ｏ−ヨードベンゾイルクロリド（１．１３ｇ）及
びトリエチルアミン（０．７０ｇ）を加え、８０℃で２
時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により精製
し、表題化合物（２．４４ｇ）を得た。 （２）２−ベンジル−１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−１’，６’−ジヒドロスピロ［１Ｈ−イソインド
ール−１，４’（５’Ｈ）−ピリジン］−３（２Ｈ）−
オンの製造 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イ
ル）−２−ヨードベンズアミド（２．４ｇ）をアセトニ
トリルに溶解し、酢酸パラジウム（８０ｍｇ）、トリフ
ェニルホスフィン（１８７ｍｇ）、無水炭酸カリウム
（９８７ｍｇ）及びテトラエチルアンモニウムクロリド
（５９１ｍｇ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応
混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１〜１／２）により精製して表題化合物
（１．６４ｇ）を得た。

【００４８】（３）２−ベンジル−１’−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，
４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンの製造 ２−ベンジル−１’−ｔ−ブトキシカルボニル−１’，
６’−ジヒドロスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，
４’（５’Ｈ）−ピリジン］−３（２Ｈ）−オン（１．
０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ
酢酸（２０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物
を濃縮し、残渣をメタノールに溶かし、４Ｍ塩化水素／
酢酸エチルを加え、触媒として２０％パラジウム炭素を
用いて１気圧水素下で１４時間水素添加した。触媒を濾
去し、濾液を濃縮し、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（５ｍＬ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
（６５５ｍｇ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を加え、室
温で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）により
精製して表題化合物（２００ｍｇ）を得た。 （４）スピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’−ピペ
リジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩の製造 液体アンモニア（１０ｍＬ）中に金属ナトリウム（２３
５ｍｇ）を加え、次いで２−ベンジル−１’−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルスピロ［１Ｈ−イソインドール−
１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（２００ｍ
ｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液にメタノールを
加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、４Ｍ塩化水素／
酢酸エチルを加え５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃
縮し表題化合物（５９１ｍｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐ
ｍ）：１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−
２．２０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，
ｍ），４．２０−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．

【００４９】（５）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）カ
ルバミン酸フェニルの製造 ピリジン（５０ｍＬ）に溶解した４−アミノベンゾフェ
ノン（１．９７ｇ）に０℃でクロロ炭酸フェニル（１．
３８ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌し、反応混合物を
水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝４／１〜１／２）により精製し、表題化合物（３．１
ｇ）を得た。 （６）Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソス
ピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’
−カルボキサミドの製造 スピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’−ピペリジ
ン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（４８ｍｇ）、トリエチ
ルアミン（０．１４ｍＬ）及びＮ−（４−ベンゾイルフ
ェニル）カルバミン酸フェニル（５８ｍｇ）の混合物を
クロロホルム中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物
を水に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４／１〜１／２）により精製した後、エチルエーテ
ル−ヘキサンより結晶化し、表題化合物（４９ｍｇ）を
無色結晶（融点２５３℃）として得た。実施例１−
（６）で用いたＮ−（４−ベンゾイルフェニル）カルバ
ミン酸フェニルを、それぞれ所望の化合物に対応する原
料に替え、他は実施例１−（６）と同様にして実施例２
及び３の化合物を得た。

【００５０】実施例２３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）ス
ピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’
−カルボキサミド 融点２８６−２８７℃

【００５１】実施例３Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ
［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カ
ルボキサミド 融点１９４−１９６℃

【００５２】実施例４Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−３−オ
キソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミドの製造 実施例１−（６）で用いたスピロ［１Ｈ−イソインドー
ル−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
を２−メチルスピロ［１Ｈ−イソインドール−１，４’
−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩に替え、他は
実施例１−（６）と同様にして表題化合物を得た。融点
１５４−１５６℃

【００５３】実施例５Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−
ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造 スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジ
ン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（３０ｍｇ）及びＮ−
（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニル（３
７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、
１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２μＬ）を加え、室
温で３０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢
酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍ
Ｌ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１〜１／２）により精製した後、クロロホルム−アセト
ン（１：３）より再結晶し、表題化合物（８１ｍｇ）を
無色結晶（融点２４１−２４３℃）として得た。スピロ
［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３
（４Ｈ）−オン塩酸塩及び所望の化合物に対応するカル
バミン酸フェニル誘導体を用い、他は実施例１−（６）
又は実施例５と同様にして実施例６〜２１の化合物を得
た。

【００５４】実施例６３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
２−ピラジニル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点２３７−２３９℃

【００５５】実施例７３，４−ジヒドロ−Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）
−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’
−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点２１６−２１８℃

【００５６】実施例８Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３
−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド 融点＞３００℃

【００５７】実施例９３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［１−（２−キノ
リル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソキノリン−１
（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボ キサミド 融点２６４−２６６℃

【００５８】実施例１０３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）スピロ
［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン ］−
１’−カルボキサミド 融点２２０．５−２２２．２℃

【００５９】実施例１１３，４−ジヒドロ−Ｎ−［５−（２−メチル−１−プロ
ペニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソ
キノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］− １’−カ
ルボキサミド 融点２３２．９−２３６．５℃

【００６０】実施例１２３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−
５−イソオキサゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ ミド 融点２３９−２４１℃

【００６１】実施例１３Ｎ−［１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダ
ゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソ
キノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］− １’−カ
ルボキサミド 融点１９２−１９４℃

【００６２】実施例１４Ｎ−［１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−
イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ
［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジ ン］−
１’−カルボキサミド 融点１６１−１６３℃

【００６３】実施例１５３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリ
ジルカルボニル）フェニル］スピロ［イソキノリン−１
（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボ キサミド 融点１６２−１６４℃

【００６４】実施例１６Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’
−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点＞３００℃

【００６５】実施例１７Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリ
ル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノ
リン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’− カルボ
キサミド 融点２５５−２５８℃

【００６６】実施例１８３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
２−チアゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点＞３００℃

【００６７】実施例１９３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［５−（２−ピリ
ジル）−２−ピラジニル］スピロ［イソキノリン−１
（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキ サミド 融点２２３−２２５℃

【００６８】実施例２０３，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾチア
ゾリル）−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ ド 融点１４４−１４６℃

【００６９】実施例２１Ｎ−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−３，４
−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ ミド 融点２５６−２５８℃

【００７０】実施例２２Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ
［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミドの製造 スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−３−オン塩酸塩（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−ベン
ゾイルフェニル）カルバミン酸フェニル（５８ｍｇ）及
びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）をクロロホルム
（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。
有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４
／１〜１／２）により精製した後、エチルエーテル−ヘ
キサンより再結晶し表題化合物（８１ｍｇ）を無色結晶
（融点１６１−１６３℃）として得た。

【００７１】実施例２３３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）ス
ピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミドの製造 （１）Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミ
ン酸フェニルの製造 ピリジン（２００ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−フ
ェニルピラジン（１７．１２ｇ）に０℃でクロロ炭酸フ
ェニル（１５．０５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌
し、反応混合物に水（２００ｍＬ）及びエチルエーテル
（２００ｍＬ）を加えて攪拌したところ目的物の結晶が
析出し懸濁液となった。析出晶を濾取し、エチルエーテ
ル（５０ｍＬ）にて洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合
物（２４．５７ｇ）を無色結晶（融点１９２−１９８
℃、分解）として得た。 （２）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ａ）の製造 スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−３−オン塩酸塩（６．２４ｇ，２６．６ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミ
ン酸フェニル（７．５９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及びト
リエチルアミン（１８ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をクロロ
ホルム（２００ｍＬ）中、８０℃で３時間攪拌した。反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍ
Ｌ）、次いで１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）で洗
浄した後、更に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍ
Ｌ）、次いで飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル＝１／２）にて精製し、表題化合物の無色固体
を得た。この無色固体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）
で洗浄し、表題化合物（８．２３ｇ）の粗結晶を得た。
この粗結晶を熱酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、蒸
留により酢酸エチルをおよそ１００ｍＬ留去したところ
白濁し始めた。蒸留を止め、放冷し、この溶液を１４時
間室温にて放置し、生じた無色プリズム状結晶を濾取
し、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を
真空下５０℃で６時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ａ）
（５．１７ｇ）を無色プリズム状結晶（融点２１０−２
１１℃）として得た。

【００７２】

【表２】 上記粉末Ｘ線回折分析データはＲＩＮＴ１１００
（（株）リガク製）によって測定した。分析方法は次の
とおりである。 光源（ランプ）：Ｃｕ 管電圧：４０ｋＶ 管電流：３０ｍＡ モノクロメータ：全自動モノクロメータ モノクロ受光スリット：０．６０ ｍｍ ゴニオメータ：広角ゴニオメータ サンプリング角度：０．０２ 度 スキャン速度：２．００ 度／分 発散スリット：１ 度 散乱スリット：１ 度 受光スリット：０．１５ ｍｍ 測定温度：室温 （３）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ａ）の製造
（別法） 上記（２）で得られた粗結晶（２ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（２０ｍＬ）に加熱溶解した。完全に溶けたことを
確認した後、室温まで放冷した。このテトラヒドロフラ
ン溶液にヘプタン（２７ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で
１５時間攪拌した。生じた無色結晶を濾取し、ヘプタン
（５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空下３０℃で
１５時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ａ）（１．８２
ｇ）を得た。

【００７３】（４）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド（結
晶形Ｂ）の製造 上記（２）で得られた粗結晶（２ｇ）をジメチルホルム
アミド（６ｍＬ）に加熱溶解した。完全に溶けたことを
確認した後、８０℃で水（１３ｍＬ）を滴下し、室温ま
で冷却して、１５時間攪拌した。生じた無色結晶を濾取
し、ヘプタン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真
空下室温で１５時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ｂ）
（１．７８ｇ）を無色プリズム状結晶（融点２０８℃；
ブッキー（Ｂｕｃｈｉ）社製メルティングポイント（Ｍ
ｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ）Ｂ−５４５にて測定、補正
なし）として得た。

【００７４】

【表３】 上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例２３（２）と同じ
条件で測定された。 （５）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ｃ）の製造 上記（２）で得られた粗結晶（２ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（２０ｍＬ）に加熱溶解した。完全に溶けたことを
確認した後、−３０℃まで冷却した。このテトラヒドロ
フラン溶液にヘプタン（３０ｍＬ）を徐々に滴下し、−
３０℃で１時間攪拌した。生じた無色結晶を濾取し、ヘ
プタン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を真空下室
温で１５時間乾燥し、表題化合物（結晶形Ｃ）（一テト
ラヒドロフラン和物）（１．９０ｇ）を無色細粒状結晶
として得た。

【００７５】

【表４】 上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例２３（２）と同じ
条件で測定された。 （６）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ｄ）の製造 スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−３−オン塩酸塩（５１５ｍｇ）及びＮ−（５−
フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェニル（５
８３ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）に溶
解し、ジメチルベンジルアミン（０．３３ｍＬ）を滴下
した後に、５０℃まで昇温させ１時間攪拌した。反応液
を室温まで冷却し、アセトニトリル／水（１：２）溶液
（７．８ｍＬ）を滴下した。この時、０．２ｍＬ滴下し
た段階で種晶をシードした。室温で６時間攪拌後、生じ
た無色結晶を濾取し、アセトニトリル／水（１：１）で
洗浄した。得られた結晶を真空下室温で１５時間乾燥
し、表題化合物（７９３ｍｇ）を無色の粗結晶として得
た。この操作を繰り返して得た粗結晶（２６ｇ）を水飽
和酢酸イソプロピル（１４３ｍＬ）に懸濁させ、種晶を
シードした後に、室温で１８時間攪拌した。生じた結晶
を濾取し、酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。
得られた結晶を真空下、３０℃で１５時間乾燥し、表題
化合物（結晶形Ｄ）（２５．２ｇ）を無色結晶（融点２
０６℃；ブッキー（Buchi）社製メルティングポイント
（Melting Point）Ｂ−５４５にて測定、補正なし）と
して得た。

【００７６】

【表５】 上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例２３（２）と同じ
条件で測定された。 （７）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド（結晶形Ｂ）の製造
（別法） 上記（６）で得られた粗結晶（２６ｇ）をアセトニトリ
ル（２６０ｍＬ）に懸濁させ、上記（４）で得られた結
晶を種晶としてシードした後に、室温で２４時間攪拌し
た。生じた結晶を濾取し、アセトニトリル（５０ｍＬ）
で洗浄した。得られた結晶を真空下、３０℃で１５時間
乾燥し、表題化合物（結晶形Ｂ）（２５．５ｇ）を得
た。実施例２２で用いたＮ−（４−ベンゾイルフェニ
ル）カルバミン酸フェニルを、それぞれ所望の化合物に
対応する原料に替え、他は実施例２２と同様にして実施
例２４〜３９の化合物を得た。

【００７７】実施例２４Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ
［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
−１’−カルボキサミド 融点１７８−１８０℃

【００７８】実施例２５３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリ
ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
ペリジン］−１’−カルボキサミド 融点２３９−２４２℃

【００７９】実施例２６３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド
［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ［イソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’ −カ
ルボキサミド 融点２４６−２４８℃

【００８０】実施例２７３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−１’−カルボキサミド 融点２１１−２１４℃

【００８１】実施例２８３−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダ
ゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’
−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点２５１−２５４℃

【００８２】実施例２９３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）ス
ピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ
ン］−１’−カルボキサミド 融点１６０−１６５℃

【００８３】実施例３０Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル］
−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点２５５−２５８℃

【００８４】実施例３１３−オキソ−Ｎ−［５−（３−キノリル）−３−ピラゾ
リル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−
ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点２５３−２５７℃

【００８５】実施例３２Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニ
ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ ド 融点１２２−１２５℃

【表６】 上記粉末Ｘ線回折分析データはＲＩＮＴ２１００ Ulti
ma＋System（２ＫＷ）（（株）リガク製）によって測定
した。分析方法は次のとおりである。 光源（ランプ）：Ｃｕ 管電圧：４０ｋＶ 管電流：３０ｍＡ モノクロメータ：全自動モノクロメータ モノクロ受光スリット：０．１５ ｍｍ ゴニオメータ：水平ゴニオメータ Ｉ型 サンプリング角度：０．０２ 度 スキャン速度：２．００ 度／分 発散スリット：１ 度 散乱スリット：１ 度 受光スリット：０．１５ ｍｍ 測定温度：室温

【００８６】実施例３３３−オキソ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−ピリミジニル］スピロ［イソベンゾフラン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カ ルボキサ
ミド 融点１９０−１９２℃

【００８７】実施例３４Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニ
ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点１２６−１２８℃

【００８８】実施例３５Ｎ−（７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピ
リジン−２−イル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’ −カルボ
キサミド 融点１９３℃

【００８９】実施例３６３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキ サミド 融点２３９−２４１℃

【００９０】実施例３７Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］
−４−イミダゾリル｝−３−オキソスピロ［イソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１ ’−カル
ボキサミド 融点９９−１００℃

【００９１】実施例３８Ｎ−［４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニ
ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点２２１−２２３℃

【００９２】実施例３９Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリ
ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ ド 融点２０８−２１０℃

【００９３】実施例４０６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの 製造 ６−フルオロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（６４ｍｇ）、Ｎ
−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェ
ニル（７３ｍｇ）及びトリエチルアミン（１７４μＬ）
をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した後、エチ
ルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（１０１
ｍｇ）を無色結晶（融点２２２−２２４℃）として得
た。

【００９４】実施例４１６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド の製
造 実施例４０で用いたＮ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）カルバミン酸フェニルをＮ−（５−フェニル−２−
ピリミジニル）カルバミン酸フェニルに替え、他は実施
例４０と同様にして表題化合物を得た。融点１７６−１
７８℃

【００９５】実施例４２５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの 製造 ５−フルオロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（６４ｍｇ）、Ｎ
−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フェ
ニル（７３ｍｇ）及びトリエチルアミン（１７４μＬ）
をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪拌し
た。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した後、エチ
ルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（１００
ｍｇ）を無色結晶（融点２３６−２３８℃）として得
た。

【００９６】実施例４３５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド の製
造 実施例４２で用いたＮ−（５−フェニル−２−ピラジニ
ル）カルバミン酸フェニルをＮ−（５−フェニル−２−
ピリミジニル）カルバミン酸フェニルに替え、他は実施
例４２と同様にして表題化合物を得た。 融点２５５−２５７℃

【００９７】実施例４４Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−
３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’
−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製造 スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’−ピペリジ
ン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩（５０．６ｍｇ）とＮ−
（４−ベンゾイルフェニル）カルバミン酸フェニル（６
３．４ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に
懸濁し、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０μＬ）を
加え、５分間激しく攪拌した。反応液を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をメタノ
ール−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合
物（６８．０ｍｇ）を無色結晶（融点１３８−１４６
℃）として得た。実施例４４で用いたＮ−（４−ベンゾ
イルフェニル）カルバミン酸フェニルを、それぞれ所望
の化合物に対応する原料に替え、他は実施例４４と同様
にして実施例４５及び４６の化合物を得た。

【００９８】実施例４５３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
２−ピラジニル）スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−
１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド 融点２２１℃

【００９９】実施例４６Ｎ−（５−ベンゾイル−２−ピラジニル）−３，４−ジ
ヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−
１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ ド 融点１２８−１３１℃

【０１００】実施例４７トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３’−オ
キソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イ
ソベンゾフラン］−４−カルボキサミドの製造 （１）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−
イソベンゾフラン］−３’，４−ジオンの製造 窒素雰囲気下、２−ブロモ安息香酸（４．７７ｇ）の無
水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に
冷却し、内温を−５５℃以下に保ちながらｎ−ブチルリ
チウム（１．５３Ｍヘキサン溶液、３１ｍＬ）を滴下し
た。１時間攪拌後、１，４―シクロヘキサンジオンモノ
エチレンケタール（５．１８ｇ）の無水テトラヒドロフ
ラン（１０ｍＬ）溶液を内温−６７℃以下に保ちながら
滴下した。室温まで温度を上昇させた後、反応液に水
（１５０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）を加え、分
配した。水層を濃塩酸にて酸性にし、アセトン（１０ｍ
Ｌ）を加え、２時間還流した。放冷後、炭酸カリウムに
て中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し表題
化合物（２．４２ｇ）を得た。 （２）４−メチレンスピロ［シクロヘキサン−１，１’
（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３−オンの製造 窒素気流下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
（７１５ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（７．０ｍ
Ｌ）懸濁液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．
５３Ｍヘキサン溶液、１．３ｍＬ）を加えた。同温度に
て２０分間攪拌後、反応液を−７８℃に冷却し、スピロ
［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフ
ラン］−３’，４−ジオン（２１６ｍｇ）の無水テトラ
ヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えた。反応液を０℃に
昇温し、２０分間攪拌後、反応液に塩化アンモニウム水
溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化
合物（１９６ｍｇ）を得た。 （３）４−ヒドロキシメチルスピロ［シクロヘキサン−
１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３’−オン
の製造 ４−メチレンスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
Ｈ）−イソベンゾフラン］−３−オン（１９６ｍｇ）の
無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液を０℃に冷
却し、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（２Ｍテトラヒ
ドロフラン溶液、６９０μＬ）を加えた。同温度で１．
５時間攪拌後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍ
Ｌ）と３０％過酸化水素水溶液（５．０ｍＬ）を加え、
更に２０分間攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチ
ルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）
にて精製し、表題化合物（１９０ｍｇ）をジアステレオ
混合物として得た。

【０１０１】（４）トランス−３’−オキソスピロ［シ
クロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラ
ン］−４−カルボン酸の製造 ４−ヒドロキシメチルスピロ［シクロヘキサン−１，
１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３’−オン（１
９０ｍｇ）にクロロホルム（２．０ｍＬ）、アセトニト
リル（２．０ｍＬ）及びｐＨ６．５に調製したリン酸ナ
トリウム緩衝液（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却し
た。この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（６１２ｍｇ）及
び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）ｎ−水和物（１０ｍｇ）を
加え３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２．０ｍ
Ｌ）を加え３０分間攪拌した後、水（５０ｍＬ）、酢酸
エチル（５０ｍＬ）を加え、分配した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し、表
題化合物（９８．６ｍｇ）を得た。 （５）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−
３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミドの製造 トランス−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，
１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボン酸
（２４．６ｍｇ）のピリジン（５００μＬ）溶液に、４
−アミノベンゾフェノン（１９．８ｍｇ）及び１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（５７．５ｍｇ）を加え、５０℃にて２時間攪
拌した。反応液を水と酢酸エチルで分配し、有機層を硫
酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
し、表題化合物（３１．２ｍｇ）を無色結晶（融点１９
４℃）として得た。実施例４７−（５）で用いた４−ア
ミノベンゾフェノンを、それぞれ所望の化合物に対応す
る原料に替え、他は実施例４７−（５）と同様にして実
施例４８〜５６の化合物を得た。

【０１０２】実施例４８トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピ
ラジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド 融点２２３℃

【０１０３】実施例４９トランス−３’−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−イ
ミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミ ド 融点２６４℃

【０１０４】実施例５０トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピ
リミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミ ド 融点１８４℃

【０１０５】実施例５１トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）
−４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘ
キサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラ ン］−４
−カルボキサミド 融点２９４℃

【０１０６】実施例５２トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピ
ラゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド 融点２３８℃

【０１０７】実施例５３トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−
イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン
−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］− ４−カル
ボキサミド 融点２５８℃

【０１０８】実施例５４トランス−Ｎ−（４−アセチル−３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−
１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４ −カルボ
キサミド 融点２７４−２７５℃

【０１０９】実施例５５トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）
−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，
１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カル ボキサ
ミド 融点＞３００℃

【０１１０】実施例５６トランス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４−イ
ミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−
１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４ −カルボ
キサミド 融点２６８−２７０℃

【０１１１】実施例５７トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
ソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド の製造 （１）ジスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”
−ジオキソラン］−３−オンの製造 窒素雰囲気下、Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミ
ド（９．５３ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍ
Ｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（１．５４Ｍヘキサン溶液、１００ｍＬ）を滴下した。
同温度にて１．５時間攪拌した後、１，４―シクロヘキ
サンジオンモノエチレンケタール（１０．９３ｇ）の無
水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。
室温まで温度を上昇させた後、反応液に水（３００ｍ
Ｌ）、エチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、分配し
た。水層を２Ｎ塩酸にて酸性にし、３０分間攪拌し、そ
の後炭酸カリウムにて中和した。一夜放置し、析出晶を
濾取、乾燥し、表題化合物（６．８４ｇ）を得た。 （２）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオンの製
造 ジスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオ
キソラン］−３−オン（６．８ｇ）に２Ｎ塩酸（２０ｍ
Ｌ）、アセトン（５ｍＬ）を加え、１３時間加熱還流し
た。放冷後、炭酸カリウムにて中和し、イソプロピルエ
ーテル（５ｍＬ）を加え３時間攪拌した。析出晶を濾取
し、水及びイソプロピルエーテルにて洗浄した後、乾燥
し、表題化合物（３．３９ｇ）を得た。 （３）シス−４’−ヒドロキシスピロ［４−アザイソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３
−オンの製造 スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’
−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（５．７ｇ）を
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に
溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（９
９３ｍｇ）を加え２０分間攪拌した。１０％硫酸にて酸
性にした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ
７．４にし、クロロホルム−エタノール及びクロロホル
ム−テトラヒドロフランにて抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから結晶化し表題化合物（２．０
２ｇ）を得た。

【０１１２】（４）トランス−３−オキソスピロ［４−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボニトリルの製造 シス−４’−ヒドロキシスピロ［４−アザイソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オン
（２．０２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）
溶液にトリエチルアミン（３．０８ｍＬ）を加え、０℃
に冷却した。塩化メタンスルホニル（１．３ｍＬ）を滴
下し、同温度で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、
クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルから結晶化しメシラート（２．４７
ｇ）を得た。得られたメシラートをジメチルホルムアミ
ド（２５ｍＬ）に溶かし、シアン化テトラエチルアンモ
ニウム（３．２５ｇ）を加え、１００℃にて３時間攪拌
した。放冷後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽
出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
２／３）にて精製し表題化合物（１．０ｇ）を得た。 （５）トランス−３−オキソスピロ［４−アザイソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’
−カルボン酸の製造 トランス−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボニトリル（１．０ｇ）の３０％硫酸水溶液を１１時間
加熱還流した。放冷後、反応液を水で希釈し、炭酸カリ
ウムを加えｐＨ６にし、析出晶を濾取、水洗後、風乾
し、表題化合物（９７４ｍｇ）を得た。 （６）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３
−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
の製造 トランス−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボン酸（６６ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に４−ア
ミノベンゾフェノン（５２．６ｍｇ）及び１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（１５３ｍｇ）を加え、４０℃にて２時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルで分配し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化し、表題化合物（９４．４ｍｇ）を無色結
晶（融点２３７℃）として得た。実施例５７−（６）で
用いた４−アミノベンゾフェノンを、それぞれ所望の化
合物に対応する原料に替え、他は実施例５７−（６）と
同様にして実施例５８〜６０の化合物を得た。

【０１１３】実施例５８トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラ
ジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ サミド 融点２０３℃

【０１１４】実施例５９トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソ
オキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１
（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カ ルボキサ
ミド 融点２１７℃

【０１１５】実施例６０トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリ
ミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボ キサミド 融点２３７℃

【０１１６】実施例６１トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
ソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド の製造 （１）ジスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”
−ジオキソラン］−３−オンの製造 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４１．１ｍ
Ｌ）を無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解
し、−５０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．
５０Ｍヘキサン溶液、２１７ｍＬ）及びニコチン酸（１
０．０ｇ）を順次加えた。反応混合物を−５０℃にて１
時間攪拌した後、１，４−シクロヘキサンジオンモノエ
チレンケタール（１３．９ｇ）の無水テトラヒドロフラ
ン（２５ｍＬ）溶液を加え、−５０℃にて１時間攪拌し
た。反応混合物を室温まで昇温した後、水（８００ｍ
Ｌ）に注ぎ、ヘキサン−エーテル（１：１、５００ｍ
Ｌ）にて抽出した。水層に６Ｎ塩酸を加えｐＨ３に調整
し、室温にて２時間攪拌した後、生じた沈殿物をろ取
し、水で洗浄した。得られた固体をクロロホルム（３０
０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１
５０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（４．２９
ｇ）を得た。 （２）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオンの製
造 ジスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオ
キソラン］−３−オン（４．２９ｇ）及びｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（３．７４ｇ）をアセトン（８０ｍ
Ｌ）及び水（８ｍＬ）に溶かし、３時間加熱環流した。
放冷後、アセトンを留去し、残渣にクロロホルム（１０
０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０
ｍＬ×２）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去した。得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶し、表題化合物（２．６８ｇ）を得
た。 （３）シス−４’−ヒドロキシスピロ［５−アザイソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３
−オンの製造 スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’
−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（１６７ｍｇ）
をテトラヒドロフラン−水（１０：１、４ｍＬ）に懸濁
し０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍ
ｇ）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。反応混合物を
水（５ｍＬ）に注ぎ、室温にて３０分間攪拌した後、ク
ロロホルム（２０ｍＬ×３）にて抽出し、抽出層は無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（７７．７ｍ
ｇ）を得た。

【０１１７】（４）トランス−３−オキソスピロ［５−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボニトリルの製造 シス−４’−ヒドロキシスピロ［５−アザイソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オン
（１．３１ｇ）及びトリエチルアミン（１．１７ｍＬ）
を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃
に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．５５５ｍＬ）
を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を水（５
０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）にて抽
出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、目的の
メシラートの粗生成物（１．８７ｇ）を得た。これを無
水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、トリエ
チルアンモニウムシアニド（２．９８ｇ）を加え、１０
０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍ
Ｌ）に注ぎ、エーテル（１５０ｍＬ×３）及びエーテル
−酢酸エチル（２：１、２００ｍＬ）で抽出し、抽出層
を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。
得られた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝２／１／０〜
１／１／０〜３０／３０／１）にて精製した後、得られ
た固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合
物（６３１ｍｇ）を得た。 （５）トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’
−カルボン酸の製造 トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボニトリル（１００ｍｇ）に水（０．７ｍＬ）及び濃硫
酸（０．３ｍＬ）を加え、１１時間環流した。反応混合
物を室温まで冷却した後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液に
てｐＨ４に調整し、析出晶を濾取し、水、エタノール及
びジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥し、
表題化合物（７８ｍｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐ
ｍ）：１．６３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８８−
２．２０（６Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），７．７
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．１Ｈｚ），８．８６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．１Ｈｚ）． （６）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３
−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
の製造 トランス−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボン酸（２０ｍｇ）及び４−アミノベンゾフェノン（１
６ｍｇ）を無水ピリジン（０．５ｍＬ）に溶かし、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（２０ｍｇ）を加え、６０℃にて２時間攪
拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチ
ル（３０ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を合わせて、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油
状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製した後、得
られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題
化合物（１０ｍｇ）を無色結晶（融点２５６−２５７
℃）として得た。

【０１１８】実施例６２トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
ソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド の製造 （１）ジスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”
−ジオキソラン］−３−オンの製造 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５０ｍＬ）
を無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、−
５０℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１．５０Ｍ
ヘキサン溶液、２７０．７ｍＬ）及びイソニコチン酸
（１２．５ｇ）を順次加えた。反応混合物を−５０℃に
て１０分間攪拌し、３０分間かけて２５℃まで昇温し、
更に２５℃で１０分間攪拌した。反応混合物を−６５℃
に冷却後、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレン
ケタール（１９ｇ）を加え、−６５℃にて１０分間攪拌
し、１時間かけて−１５℃まで昇温し、更に３０分間か
けて０℃まで昇温した後、水（３００ｍＬ）に注いだ。
水層を分離し、更に有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で抽出した。水層を合わせ、濃塩酸を加えｐＨ３に調
整し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、次いで
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／０〜４／１〜３／
２）にて精製した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶し、表題化合物（７．２０ｇ）を得た。 （２）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオンの製
造 ジスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン−４’，２”−１”，３”−ジオ
キソラン］−３−オン（７．２０ｇ）及びｐ−トルエン
スルホン酸一水和物（５．８０ｇ）をアセトン（１５０
ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶かし、５．５時間加熱環
流した。放冷後、アセトンを留去し、残渣を酢酸エチル
（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を集め、飽和食
塩水（５０ｍＬ）にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶性残渣を酢酸エ
チル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合
物（１．９６ｇ）を得た。 （３）シス−４’−ヒドロキシスピロ［６−アザイソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３
−オンの製造 スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’
−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（１．０ｇ）を
エタノール（１００ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した後、
水素化ホウ素ナトリウム（１７４ｍｇ）を加え、０℃に
て１時間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸水溶液を加
えｐＨ４にし、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で塩基性にした後、クロロホルム（２００ｍＬ×２）に
て抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、表題化合物（９５４．５ｍｇ）を得た。

【０１１９】（４）トランス−３−オキソスピロ［６−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
サン］−４’−カルボニトリルの製造 シス−４’−ヒドロキシスピロ［６−アザイソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オン
（９５４ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．９１ｍＬ）
をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に
冷却した。塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ）を加
え、０℃にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。残渣
を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、
目的のメシラート（９９５ｍｇ）を得た。これを無水ジ
メチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチル
アンモニウムシアニド（１．５７ｇ）を加え、１００℃
にて１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２
００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍ）及び飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００
ｍＬ）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶し、表題化合物（４４７ｍｇ）を
得た。 （５）トランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’
−カルボン酸の製造 トランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボニトリル（４４５ｍｇ）に水（３．５ｍＬ）及び濃硫
酸（１．５ｍＬ）を加え、６時間環流した。反応混合物
を室温まで冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
てｐＨ８に調整した後、濃塩酸でｐＨ４に調整した。析
出晶を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し、表題化合物
（４１６ｍｇ）を無色結晶（融点２２２−２２３℃）と
して得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐ
ｍ）：１．７−２．２（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．７
５（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ，４．９Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１２．
３（１Ｈ，ｂｒｓ）． （６）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３
−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
の製造 トランス−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボン酸（５０ｍｇ）及び４−アミノベンゾフェノン（５
１．６ｍｇ）を無水ピリジン（１ｍＬ）に溶かし、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（４８．７ｍｇ）を加え、６０℃にて２時
間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希
釈し、水（２０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２０ｍ
Ｌ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２
〜１／４）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（６２．７ｍｇ）
を無色結晶（融点１４７−１４９℃）として得た。

【０１２０】実施例６３Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニ
ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ ドの製
造 （１）２−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピ
ラジンの製造 ２−アミノ−５−ブロモピラジン（３６６ｍｇ）のジメ
トキシエタン溶液（２０ｍＬ）に４−ヒドロキシフェニ
ルボロン酸（３２０ｍｇ）、１．５Ｎ炭酸ナトリウム水
溶液（２．５ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ）を加え、８０℃
で３時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加
え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、得られた結晶性残渣をジエチルエーテル
（１０ｍＬ）で洗浄し表題化合物（３０５ｍｇ）を得
た。 （２）Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピ
ラジニル］カルバミン酸フェニルの製造 フェニルクロロホルメート（１９９μＬ）を２−アミノ
−５−（４−ヒドロキシフェニル）ピラジン（２８３ｍ
ｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下に加え、１時
間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エ
チル（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。
得られた結晶性残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で
洗浄し表題化合物（３１４ｍｇ）を得た。 （３）Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピ
ラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
の製造 スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−３−オン塩酸塩（９６ｍｇ）、Ｎ−［５−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］カルバミン
酸フェニル（１２８ｍｇ）及びトリエチルアミン（２７
９μＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間
攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム
（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した
後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物
（１１４ｍｇ）を無色結晶（融点２６３−２６５℃）と
して得た。

【０１２１】実施例６４Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニ
ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ ドの製
造 （１）２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）ピラ
ジンの製造 ２−アミノ−５−ブロモピラジン（６４２ｍｇ）のジメ
トキシエタン（４０ｍＬ）溶液に、３−メトキシフェニ
ルボロン酸（５６０ｍｇ）、１．５Ｎ炭酸ナトリウム水
溶液（４ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（８６ｍｇ）を加え、８０℃で６
時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、酢
酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、得られた結晶性残渣をエチルエーテル（１０ｍ
Ｌ）で洗浄し表題化合物（７６０ｍｇ）を得た。 （２）２−アミノ−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ラジンの製造 ２−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）ピラジン
（５６６ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、
氷冷下、三臭化ホウ素（５３０μＬ）を加えた。室温で
１４時間反応させた後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×
２）。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物（９４ｍｇ）を黄
色固体として得た。 （３）Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピ
ラジニル］カルバミン酸フェニルの製造 フェニルクロロホルメート（６３μＬ）を２−アミノ−
５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラジン（８９ｍｇ）
のピリジン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下に加え、１時間攪
拌した。反応液を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル
（２０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
得られた結晶性残渣をエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗
浄し表題化合物（５１ｍｇ）を得た。 （４）Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピ
ラジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
の製造 スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−３−オン塩酸塩（４０ｍｇ）、Ｎ−［５−（３
−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニル］カルバミン
酸フェニル（５１ｍｇ）及びトリエチルアミン（１１９
μＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間攪
拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム（２
０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した後、
エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（２
４ｍｇ）を無色結晶（融点２５７−２５９℃）として得
た。

【０１２２】実施例６５４−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド の製
造 ４−フルオロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（１５０ｍｇ）、
Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）カルバミン酸
フェニル（１７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２
４ｍＬ）をクロロホルム（２ｍＬ）中、６０℃で３時間
攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１
／１／０〜８／８／１〜６／６／１）にて精製した後、
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し表題化合物（１９０
ｍｇ）を無色結晶（融点２４７−２４９℃）として得
た。

【０１２３】実施例６６７−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド の製
造 ７−フルオロスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（１５０ｍｇ）、
Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）カルバミン酸
フェニル（１７０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２
４ｍＬ）をクロロホルム（２ｍＬ）中、６０℃で２時間
攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ク
エン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃
縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し表題化合物（２
０２ｍｇ）を無色結晶（融点２４４−２４６℃）として
得た。

【０１２４】実施例６７６−エチル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピ
ラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製 造 （１）２−（４−エチルフェニル）−４，４−ジメチル
−２−オキサゾリンの製造 窒素雰囲気下、ｐ−エチル安息香酸（３．８０ｇ）の無
水アセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にトリフェニルホ
スフィン（２０ｇ）、２−アミノ−２−メチル−１−プ
ロパノール（２．７４ｍＬ）及びトリエチルアミン（２
８．２ｍＬ）を加え、更に氷浴冷却下、四塩化炭素
（５．３６ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温に戻し、１
８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及びヘキサンを加
え析出物を濾過した後、濾液を濃縮しシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜
６／１）にて精製し、表題化合物（１．１５ｇ）を得
た。 （２）１’−ベンジル−６−エチルスピロ［イソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩
酸塩の製造 窒素雰囲気下、２−（４−エチルフェニル）−４，４−
ジメチル−２−オキサゾリン（１．１５ｇ）の無水テト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却
し、１．５Ｍブチルリチウムヘキサン溶液（４．５３ｍ
Ｌ）を加えた。１時間攪拌後、１−ベンジル−４−ピペ
リドン（１．０５ｍＬ）を滴下した。温度を室温まで上
昇させた後、反応液に２Ｎ塩酸を加え酸性にし、２時間
還流した。放冷後、水酸化ナトリウム水溶液にてアルカ
リ性にし、エチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有
機層を濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で
精製した後、塩酸にて塩酸塩とし表題化合物（４０９ｍ
ｇ）を得た。 （３）６−エチルスピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩の製造 １’−ベンジル−６−エチルスピロ［イソベンゾフラン
−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン（４００
ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラ
ジウム炭素を加え、水素雰囲気下１．５時間攪拌した。
パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をメタノ
ール−エチルエーテルより結晶化し、表題化合物（２２
２ｍｇ）を得た。 （４）６−エチル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドの製
造 ６−エチルスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（５３ｍｇ）及び
Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミン酸フ
ェニル（５８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）
に懸濁し、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０２ｍ
Ｌ）を加えた。反応混合物を５分間激しく攪拌後、水と
酢酸エチルにて分配した。有機層を分離し、飽和食塩水
にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮
し、残渣を酢酸エチルから結晶化し表題化合物（４６ｍ
ｇ）を結晶（融点１７６−１７８℃）として得た。

【０１２５】実施例６８６−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２
−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド の製
造 （１）２−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチ
ル−２−オキサゾリンの製造 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１４．４
ｇ）及びトリエチルアミン（２３ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ
（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下にて、４−メトキシベン
ゾイルクロリド（２５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶
液を滴下した。この溶液を室温で１時間反応させた後、
水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）に
て２回抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することによ
り白色固体（２９．５ｇ）を得た。この化合物に塩化チ
オニル（２５ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、表題化合物（２２ｇ）を無色の
オイルとして得た。 （２）１’−ベンジル−６−メトキシスピロ［イソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン
の製造 窒素雰囲気下、氷浴下にて２−（４−メトキシフェニ
ル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（７．９
ｇ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）溶液中に、１．５Ｍ
ブチルリチウムヘキサン溶液（２８ｍＬ）を滴下した
後、同温度で３時間攪拌した。次いで１−ベンジル−４
−ピペリドン（８ｇ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）溶液
を加えて、室温で１４時間反応させた後、飽和塩化アン
モニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０
０ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する
ことにより白色固体（８．３ｇ）を得た。この化合物を
メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４ｍＬ）を
加え室温で１時間反応させた。反応溶液に１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチル
（１００ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
表題化合物（６．６ｇ）を黄色固体として得た。 （３）６−ヒドロキシスピロ［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩の製造 １’−ベンジル−６−メトキシスピロ［イソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン（１．
８ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、
三臭化ホウ素（１．３ｍＬ）を加えた。室温で１４時間
反応させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチル（３０ｍＬ）にて２回抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去することにより黄色固体（１．２ｇ）を得た。
この黄色固体をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ
塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）、２０％水酸化パ
ラジウム−炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１
４時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、表
題化合物（８９１ｍｇ）を白色固体として得た。 （４）６−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニ
ル−２−ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１
（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
の製造 ６−ヒドロキシスピロ［イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩（５１ｍ
ｇ）、Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）カルバミ
ン酸フェニル（５８ｍｇ）及びトリエチルアミン（１１
９μＬ）をクロロホルム（５ｍＬ）中、８０℃で２時間
攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、クロロホルム
（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）にて精製した
後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し表題化合物
（２９ｍｇ）を無色結晶（融点２０６−２０８℃）とし
て得た。実施例６１で用いた４−アミノベンゾフェノン
を、それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は
実施例６１と同様にして実施例６９〜７９の化合物を得
た。

【０１２６】実施例６９トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリ
ミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボ キサミド 融点２１５−２１７℃

【０１２７】実施例７０トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−
ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン ］−４’
−カルボキサミド 融点２０５−２０７℃

【０１２８】実施例７１トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−
ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン ］−４’
−カルボキサミド 融点２２６−２２８℃

【表７】 上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例３２と同じ条件で
測定された。

【０１２９】実施例７２トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキ
サゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボ キサミド 融点２７３−２７５℃

【０１３０】実施例７３トランス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピ
リミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］ −４’−
カルボキサミド 融点２１３−２１５℃

【０１３１】実施例７４トランス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピ
リミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］ −４’−
カルボキサミド 融点１４５−１４７℃

【０１３２】実施例７５トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニ
ル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−ア
ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロ ヘキサ
ン］−４’−カルボキサミド 融点１５７−１５９℃

【０１３３】実施例７６トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）
−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイ
ソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘ キサン］
−４’−カルボキサミド 融点１５３−１５５℃

【０１３４】実施例７７トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフ
ェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５
−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’− シクロヘ
キサン］−４’−カルボキサミド 融点２１８−２２０℃

【０１３５】実施例７８トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェ
ニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−
アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シ クロヘキ
サン］−４’−カルボキサミド 融点１５１−１５３℃

【０１３６】実施例７９トランス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニ
ル）−２−オキサゾリル］−３−オキソスピロ［５−ア
ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロ ヘキサ
ン］−４’−カルボキサミド 融点２１４−２１７℃

【０１３７】実施例８０トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−ア
ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロ ヘキサ
ン］−４’−カルボキサミドの製造 ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド
（６１３ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にピリ
ジン（０．４８９ｍＬ）、トランス−３−オキソスピロ
［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
ロヘキサン］−４’−カルボン酸（３００ｍｇ）及び２
−アミノ−５−ブロモピリミジン（２１１ｍｇ）を加
え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／
３〜１／４〜１／５）にて精製した後、酢酸エチルより
結晶化し目的のアミド体（２１０ｍｇ）を得た。このア
ミド体をエチレングリコールジメチルエーテル（３．５
ｍＬ）に懸濁し、水（０．５ｍＬ）、３−ヒドロキシメ
チルフェニルボロン酸（９５ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウ
ム水溶液（０．３１ｍＬ）及びテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム（３０ｍｇ）を加え、２時間加熱
還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノ
ール＝１／０〜３０／１〜２０／１〜１５／１）にて精
製し表題化合物（１５１ｍｇ）を淡黄色結晶（融点２０
７−２０９℃）として得た。

【０１３８】実施例８１トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２
−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ ン］−
４’−カルボキサミドの製造 ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド
（６２２ｍｇ）のクロロホルム（７ｍＬ）溶液にピリジ
ン（０．５０ｍＬ）、トランス−３−オキソスピロ［５
−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘ
キサン］−４’−カルボン酸（３０３ｍｇ）及び２−ア
ミノ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）ピリミジン
（３４０ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／１〜１／２〜１／４〜１／５〜１／６）にて
精製した後、酢酸エチルより結晶化し目的のアミド体
（２１０ｍｇ）を得た。このアミド体をメタノール（５
ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１０
％パラジウム炭素触媒（１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲
気下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝５０／１〜３０／１）にて精
製した後、得られた固体をエタノールで洗浄した。更
に、固体を酢酸エチルから再結晶し表題化合物（９５ｍ
ｇ）を淡黄色結晶（融点２６０−２６２℃）として得
た。実施例６２で用いた４−アミノベンゾフェノンを、
それぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施
例６２と同様にして実施例８２〜８９の化合物を得た。

【０１３９】実施例８２トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリ
ミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボ キサミド 融点１８９−１９１℃

【０１４０】実施例８３トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）
−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイ
ソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘ キサン］
−４’−カルボキサミド 融点１９９−２００℃

【０１４１】実施例８４トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニ
ル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−ア
ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロ ヘキサ
ン］−４’−カルボキサミド 融点１９８−２００℃

【０１４２】実施例８５トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，
４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン ］−４’
−カルボキサミド 融点２７２−２７５℃

【０１４３】実施例８６トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニ
ル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザ
イソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロ ヘキサ
ン］−４’−カルボキサミド 融点２３９−２４０℃

【０１４４】実施例８７トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニ
ル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザ
イソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロ ヘキサ
ン］−４’−カルボキサミド 融点１８３−１８５℃

【０１４５】実施例８８トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−
ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］ −４’−
カルボキサミド 融点１８２−１８４℃

【０１４６】実施例８９トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−
ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］ −４’−
カルボキサミド 融点２２８−２２９℃

【０１４７】実施例９０トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
ソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド の製造 （１）３−シアノ−２−ヒドロキシピリジンの製造 マロンアルデヒドビスジメチルアセタール（１６．４
ｇ）に０．５Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加え、５０℃にて２
０分間攪拌した後、室温まで放冷した。トリエチルアミ
ン（１６ｍＬ）を加えた後、２−シアノアセトアミド
（９ｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌し、６０℃にて
９０分間、１００℃にて２時間加熱した。放冷後、反応
混合物を濃縮し、残渣をエタノール−エチルエーテルか
ら再結晶し、表題化合物（７．４９ｇ）を得た。 （２）２−ブロモ−３−シアノピリジンの製造 テトラブチルアンモニウムブロミド（３５．４ｇ）及び
五酸化二リン（１５．５８ｇ）をトルエン（１００ｍ
Ｌ）に懸濁し、７０℃にて３０分間攪拌した後、３−シ
アノ−２−ヒドロキシピリジン（６．５９ｇ）を加え、
４時間加熱還流した。反応混合物を氷水（２００ｇ）に
注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１〜３／１）にて精製した後、得られ
た固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合
物（５．１６ｇ）を得た。 （３）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオンの製
造 ２−ブロモ−３−シアノピリジン（２．９６ｇ）及び、
１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール
（３．４７ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）
に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（１．５０Ｍヘキサン溶液、１２．６４ｍＬ）を加え、
−７８℃にて３０分間攪拌した後、室温まで昇温した。
反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０
０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濃縮した。残渣をエチルエーテル−ヘキサンから再
結晶し、対応するイミノエーテル（２．９３ｇ）を得
た。この化合物をアセトン（５ｍＬ）及び２Ｎ塩酸（３
０ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。放冷後、２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨ４に調整し、酢酸エチ
ル（１００ｍＬ×３）で抽出、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、濃縮した。残渣をエーテル−ヘキサンから再
結晶し、表題化合物（１．０７ｇ）を得た

【０１４８】（４）シス−４’−ヒドロキシスピロ［７
−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘ
キサン］−３−オンの製造 スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’
−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（１．６ｇ）を
テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却
した後、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアル
ミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．５８
ｍＬ）を加え、０℃にて９０分間攪拌した。反応混合物
に１Ｎ塩酸を加えｐＨ２に調整し、酢酸エチル（１００
ｍＬ×４）で抽出、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
濃縮し、表題化合物（１．５８ｇ）を得た。 （５）トランス−３−オキソスピロ［７−アザイソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’
−カルボニトリルの製造 シス−４’−ヒドロキシスピロ［７−アザイソベンゾフ
ラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−３−オン
（１．５８ｇ）及びトリエチルアミン（１．８１ｍＬ）
をクロロホルム（２８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し
た。塩化メタンスルホニル（０．６７ｍＬ）を加え、室
温にて２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（１０
０ｍＬ×３）にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜
１／２）にて精製した後、得られた固体を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶し、目的のメシラート（２．０３
ｇ）を得た。この化合物を無水ジメチルホルムアミド
（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアンモニウムシアニ
ド（３．２ｇ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。
放冷後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エ
チル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、濃縮した。得られた油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
３／１〜２／１）にて精製した後、得られた固体をエチ
ルエーテル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（５１
５ｍｇ）を得た。 （６）トランス−３−オキソスピロ［７−アザイソベン
ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’
−カルボン酸の製造 トランス−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボニトリル（５１５ｍｇ）に水（６．６ｍＬ）及び濃硫
酸（２．２ｍＬ）を加え、１３時間加熱還流した。反応
混合物を０℃まで冷却した後、４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液にてｐＨ４に調整し、析出晶を濾取し、水、エタノー
ル及びジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥
し、表題化合物（５００ｍｇ）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δｐｐ
ｍ）：１．７３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８１−
１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，
ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６４−
２．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．８，４．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．８，１．５Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．８，１．５Ｈｚ）． （７）トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３
−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
の製造 トランス−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カル
ボン酸（２６ｍｇ）及び４−アミノベンゾフェノン（２
０ｍｇ）を無水ピリジン（１ｍＬ）に溶かし、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（２９ｍｇ）を加え、室温にて１８時間攪拌し
た。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル
（３０ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を合わせて、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた油
状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）にて精製した後、得
られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題
化合物（３０ｍｇ）を無色結晶（融点２１４−２１６
℃）として得た。実施例９０（７）で用いた４−アミノ
ベンゾフェノンを、それぞれ所望の化合物の対応する原
料に替え、他は実施例９０（７）と同様にして実施例９
１〜９５の化合物を得た。

【０１４９】実施例９１トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）
−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイ
ソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘ キサン］
−４’−カルボキサミド 融点２６９−２７１℃

【表８】 上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例３２と同じ条件で
測定された。

【０１５０】実施例９２トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリ
ジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ ミド 融点２２１−２２３℃

【０１５１】実施例９３トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラ
ゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド 融点２４０−２４２℃

【０１５２】実施例９４トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロ
リル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ ミド 融点２１４−２１７℃

【０１５３】実施例９５トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−
ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］ −４’−
カルボキサミド 融点２１０−２１２℃ 実施例５７−（６）に記載された方法と実質的に同一の
方法を用いて、しかしながら実施例５７−（６）で使用
された４−アミノベンゾフェノンの代りに適宜のアミン
を用いて、実施例９６〜９８の実施例の化合物を製造し
た。

【０１５４】実施例９６トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラ
ゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ サミド 融点２００−２０２℃

【０１５５】実施例９７トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラ
ゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ サミド 融点２２３−２２５℃

【表９】 上記粉末Ｘ線回折分析データは実施例３２と同じ条件で
測定された。

【０１５６】実施例９８トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−
ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］ −４’−
カルボキサミド 融点１７６−１７８℃ 実施例６２−（６）に記載された方法と実質的に同一の
方法を用いて、しかしながら実施例６２−（６）で使用
された４−アミノベンゾフェノンの代りに適宜のアミン
を用いて、実施例９９〜１０６の実施例の化合物を製造
した。

【０１５７】実施例９９トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラ
ゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ サミド 融点２４９−２５０℃

【０１５８】実施例１００トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−
ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］ −４’−
カルボキサミド 融点２５４−２５７℃

【０１５９】実施例１０１トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−
ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾ
フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］ −４’−
カルボキサミド 融点２３９−２４１℃

【０１６０】実施例１０２トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソ
ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ サン］−
４’−カルボキサミド 融点２２１−２２３℃

【０１６１】実施例１０３トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソ
オキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１
（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カ ルボキサ
ミド 融点２５９−２６１℃

【０１６２】実施例１０４トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリ
ジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ ミド 融点２４９−２５１℃

【０１６３】実施例１０５トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チア
ゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキ サミド 融点２７８−２８０℃

【０１６４】実施例１０６トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，
３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベ
ンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ ン］−
４’−カルボキサミド 融点２３２−２３３℃

【０１６５】製剤例１ 実施例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セル
ロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ
型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウ
ム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し
直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００
錠を得た。一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量 実施例１の化合物５．０ｍｇ 乳糖１０４．２５ｍｇ 結晶セルロース２０．０ｍｇ 部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ

【０１６６】製剤例２ ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及
びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水
１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分
散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例
１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーテ
ィング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇの
フィルムコート錠を得た。一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量 製剤例１の錠剤１５０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ 二酸化チタン０．７ｍｇ

【０１６７】

【発明の効果】本発明の化合物は、ＮＰＹ拮抗作用を有
するため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、すなわち、例
えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症
等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙
攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の
断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖
尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症
等の代謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運
動障害等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内
障等の処置剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/497 Ａ６１Ｋ 31/497 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/00 5/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 13/12 13/12 15/00 15/00 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 27/06 27/06 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 307/94 Ｃ０７Ｄ 307/94 491/048 491/048 491/107 491/107 (72)発明者 石原 あかね 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 石井 康行 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 高橋 敏行 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 羽下 裕二 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 坂本 俊浩 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 伊藤 孝浩 愛知県岡崎市上六名３丁目９番地１ 萬有 製薬株式会社岡崎事業所内 Ｆターム(参考） 4C037 WA02 4C065 AA16 BB04 BB09 CC09 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK01 LL04 PP01 PP03 PP14 PP19 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC28 BC30 BC48 CB22 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA33 ZA36 ZA39 ZA42 ZA45 ZA59 ZA66 ZA70 ZA81 ZB11 ZC21 ZC33 ZC35 ZC39 ZC42

Claims (34)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
   ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
   ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
   基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコ
   キシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低
   級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる
   群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
   基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ^２はハロゲン原
   子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
   ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
   基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリー
   ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
   い、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０
   又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味
   し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン
   原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基か
   らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ
   ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２
   つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基又は窒素原子を
   意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイ
   ミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、そ
   の塩又はエステル。
2. 【請求項２】Ａｒ^１のアリール基がフェニル基である請
   求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ａｒ^１のヘテロアリール基がピロリル基、
   イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサ
   ゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾ
   リル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、
   ピラジニル基、ピリミジニル基、１，２，４−トリアジ
   ニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、
   キノリル基又はピリド［３，２−ｂ］ピリジル基である
   請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ独立して、
   ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコ
   キシ基からなる群より選択される置換基を有していても
   よいメチン基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷが、それぞれ独立して、
   ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基である請
   求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒素原
   子である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｙが無置換のイミノ基又は酸素原子である
   請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｙが酸素原子である請求項１記載の化合
   物。
9. 【請求項９】一般式（Ｉ−ａ） 【化２】 ［式中、Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
   ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
   ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
   基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコ
   キシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低
   級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる
   群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
   基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ^２はハロゲン原
   子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
   ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
   基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ
   低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリー
   ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
   い、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単
   結合又はカルボニル基を意味し；Ｒ^１は水素原子又はハ
   ロゲン原子を意味する］で表される化合物である請求項
   １記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ａｒ^１のアリール基がフェニル基である
    請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ａｒ^１のヘテロアリール基がイミダゾリ
    ル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４
    −チアジアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、
    キノリル基又はピリド［３，２−ｂ］ピリジル基である
    請求項９記載の化合物。
12. 【請求項１２】一般式（Ｉ−ｂ） 【化３】 ［式中、Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
    ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
    基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコ
    キシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低
    級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる
    群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
    基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ^２はハロゲン原
    子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
    基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリー
    ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
    い、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単
    結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、
    それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水
    酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置
    換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であっ
    て、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味す
    る］で表される化合物である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ａｒ^１のアリール基がフェニル基である
    請求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ａｒ^１のヘテロアリール基がピロリル
    基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オ
    キサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリ
    アゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、ピリジル
    基、ピラジニル基、ピリミジニル基又は１，２，４−ト
    リアジニル基である請求項１２記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷのいずれか１つが窒素
    原子である請求項１２記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｖが窒素原子であり、かつ、Ｔ、Ｕ及び
    Ｗが無置換のメチン基である請求項１２記載の化合物。
17. 【請求項１７】Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−
    オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジ
    ン］−１’−カルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）ス
    ピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’
    −カルボキサミド、 Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ
    ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カ
    ルボキサミド、 Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−２−メチル−３−オ
    キソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］
    −１’−カルボキサミド、 Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−
    ３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−
    ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
    ２−ピラジニル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），
    ４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３，４−ジヒドロ−Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）
    −３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’
    −ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−３
    −オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピ
    ペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［１−（２−キノ
    リル）−４−イミダゾリル］スピロ［イソキノリン−１
    （２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
    ド、 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−オキソ−
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）スピロ
    ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−
    １’−カルボキサミド、 ３，４−ジヒドロ−Ｎ−［５−（２−メチル−１−プロ
    ペニル）−２−ピラジニル］−３−オキソスピロ［イソ
    キノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カ
    ルボキサミド、 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−
    ５−イソオキサゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−［１−（７−ベンゾ［ｂ］フラニル）−４−イミダ
    ゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソ
    キノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カ
    ルボキサミド、 Ｎ−［１−（３−ジフルオロメトキシフェニル）−４−
    イミダゾリル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ
    ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−
    １’−カルボキサミド、 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［４−（２−ピリ
    ジルカルボニル）フェニル］スピロ［イソキノリン−１
    （２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ
    −３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’
    −ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−４−イミダゾリ
    ル］−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノ
    リン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボ
    キサミド、 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
    ２−チアゾリル）スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），
    ４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−［５−（２−ピリ
    ジル）−２−ピラジニル］スピロ［イソキノリン−１
    （２Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
    ド、 ３，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾチア
    ゾリル）−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−（５−クロロ−２−ベンゾオキサゾリル）−３，４
    −ジヒドロ−３−オキソスピロ［イソキノリン−１（２
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキソスピロ
    ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
    −１’−カルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−
    スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
    ジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−（７−メチル−２−キノリル）−３−オキソスピロ
    ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
    −１’−カルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソオキサゾリ
    ル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピ
    ペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド
    ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ［イソベン
    ゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カ
    ルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）
    スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
    ジン］−１’−カルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダ
    ゾリル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’
    −ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピラゾリル）ス
    ピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジ
    ン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−３−ピラゾリル］
    −３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
    ４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−［５−（３−キノリル）−３−ピラゾ
    リル］スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−
    ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニ
    ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３−オキソ−Ｎ−［５−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−２−ピリミジニル］スピロ［イソベンゾフラン
    −１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサ
    ミド、 Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−２−ピリミジニ
    ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−（７−ジフルオロメトキシピリド［３，２−ｂ］ピ
    リジン−２−イル）−３−オキソスピロ［イソベンゾフ
    ラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボ
    キサミド、 ３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジ
    アゾール−３−イル）スピロ［イソベンゾフラン−１
    （３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミ
    ド、 Ｎ−｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］
    −４−イミダゾリル｝−３−オキソスピロ［イソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カル
    ボキサミド、 Ｎ−［４−（１−エチル−２−イミダゾリル）フェニ
    ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−［１−（３−メトキシフェニル）−４−イミダゾリ
    ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
    ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
    ４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ６−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
    ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
    ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
    ４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ５−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
    ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，４−ジヒドロ−
    ３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−１，４’
    −ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ３，４−ジヒドロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−
    ２−ピラジニル）スピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−
    １，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−（５−ベンゾイル−２−ピラジニル）−３，４−ジ
    ヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−２−ベンゾピラン−
    １，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３’−オ
    キソスピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イ
    ソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、 トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピ
    ラジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
    Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、 トランス−３’−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−イ
    ミダゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
    Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、 トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピ
    リミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
    Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）
    −４−イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘ
    キサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４
    −カルボキサミド、 トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−ピ
    ラゾリル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’
    Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−４−
    イミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン
    −１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カル
    ボキサミド、 トランス−Ｎ−（４−アセチル−３−トリフルオロメチ
    ルフェニル）−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボ
    キサミド、 トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）
    −４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，
    １’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサ
    ミド、 トランス−Ｎ−［１−（３−シアノフェニル）−４−イ
    ミダゾリル］−３’−オキソスピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボ
    キサミド、 トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
    ソスピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
    １’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラ
    ジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（３−フェニル−５−イソ
    オキサゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１
    （３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ
    ミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリ
    ミジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
    ソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
    １’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
    ソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
    １’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、 Ｎ−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニ
    ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラジニ
    ル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ４−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
    ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ７−フルオロ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
    ピリミジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ６−エチル−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピ
    ラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），
    ４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 ６−ヒドロキシ−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２
    −ピラジニル）スピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリ
    ミジニル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−
    ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベン
    ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’
    −カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−
    ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベン
    ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’
    −カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（４−フェニル−２−オキ
    サゾリル）スピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−Ｎ−［５−（２−メチルフェニル）−２−ピ
    リミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
    カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−２−ピ
    リミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
    カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニ
    ル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−ア
    ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ
    ン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）
    −２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイ
    ソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］
    −４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフ
    ェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５
    −アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘ
    キサン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロ−５−メチルフェ
    ニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−
    アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキ
    サン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［４−（３−フルオロメトキシフェニ
    ル）−２−オキサゾリル］−３−オキソスピロ［５−ア
    ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ
    ン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシメチルフェニ
    ル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−ア
    ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ
    ン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２
    −ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベ
    ンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−
    ４’−カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリ
    ミジニル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメチルフェニル）
    −２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−アザイ
    ソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］
    −４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロメトキシフェニ
    ル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［６−ア
    ザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ
    ン］−４’−カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−１，２，
    ４−トリアジン−３−イル）スピロ［６−アザイソベン
    ゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’
    −カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（２−ジフルオロメトキシフェニ
    ル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザ
    イソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ
    ン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−ジフルオロメトキシフェニ
    ル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザ
    イソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサ
    ン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−３−
    ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
    カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−
    ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
    カルボキサミド、 トランス−Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３−オキ
    ソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），
    １’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）
    −４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイ
    ソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］
    −４’−カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−［２−フェニル−４−ピリ
    ジル］スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラ
    ゾリル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピロ
    リル）スピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−
    ピラゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
    カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラ
    ゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラ
    ゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−Ｎ−［１−（３−フルオロフェニル）−４−
    ピラゾリル］−３−オキソスピロ［４−アザイソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
    カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラ
    ゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−３−
    ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
    カルボキサミド、 トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−
    ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾ
    フラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−
    カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，２，
    ４−チアジアゾール−３−イル）スピロ［６−アザイソ
    ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−
    ４’−カルボキサミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−３−イソ
    オキサゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１
    （３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサ
    ミド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（６−フェニル−３−ピリ
    ジル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミ
    ド、 トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−３−チア
    ゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド
    又はトランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，
    ２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイ
    ソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］
    −４’−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−
    ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３
    Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドであ
    る請求項１記載の化合物。
19. 【請求項１９】３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメ
    チルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ
    ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］
    −１’−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
20. 【請求項２０】Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−
    ２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［イソベンゾフ
    ラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボ
    キサミドである請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フ
    ェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−
    １，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボ
    キサミドである請求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−
    （３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロ
    ヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−
    ４−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
23. 【請求項２３】トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェ
    ニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフ
    ラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カ
    ルボキサミドである請求項１記載の化合物。
24. 【請求項２４】トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフ
    ェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５
    −アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘ
    キサン］−４’−カルボキサミドである請求項１記載の
    化合物。
25. 【請求項２５】トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフ
    ェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５
    −アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘ
    キサン］−４’−カルボキサミドである請求項１記載の
    化合物。
26. 【請求項２６】トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフル
    オロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピ
    ロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シ
    クロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項１
    記載の化合物。
27. 【請求項２７】トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェ
    ニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフ
    ラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カ
    ルボキサミドである請求項１記載の化合物。
28. 【請求項２８】トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェ
    ニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフ
    ラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カ
    ルボキサミドである請求項１記載の化合物。
29. 【請求項２９】トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェ
    ニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ
    ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シク
    ロヘキサン］−４’−カルボキサミドである請求項１記
    載の化合物。
30. 【請求項３０】一般式（ＩＩ） 【化４】 ［式中、Ａｒ^１ｐはハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
    キル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
    低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコ
    キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低
    級アルコキシカルボニル基及び−Ｑ^ｐ−Ａｒ^２ｐで表さ
    れる基並びに保護されていてもよい、オキソ基で置換さ
    れていてもよい低級アルキレン基、ヒドロキシ低級アル
    キル基及びカルボキシル基からなる群より選択される置
    換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリー
    ル基を意味し；Ａｒ^２ｐはハロゲン原子、シアノ基、低
    級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、ハロ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されてい
    てもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基及び低級
    アルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有
    していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意
    味し；Ａｒ^３はハロゲン原子又はニトロ基で置換されて
    いてもよいフェニル基を意味し；Ｑ^ｐは単結合又は保護
    されていてもよいカルボニル基を意味する］で表される
    化合物と、一般式（ＩＩＩ） 【化５】 ［式中、ｎは０又は１を意味し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは、
    それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基及び
    低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい水酸基か
    らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ
    ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２
    つが該メチン基を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表
    される化合物とを反応させ、一般式（ＩＶ−１） 【化６】 ［式中、Ａｒ^１ｐ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の
    意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護
    基を除去することを特徴とする、一般式（Ｉ−１） 【化７】 ［式中、Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
    ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
    基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコ
    キシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低
    級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる
    群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
    基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ^２はハロゲン原
    子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
    基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリー
    ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
    い、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単
    結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、
    それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水
    酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置
    換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であっ
    て、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味
    し；ｎ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合
    物、その塩又はエステルの製造法。
31. 【請求項３１】一般式（Ｖ） 【化８】 ［式中、Ａｒ^１ｐはハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
    キル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、
    低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコ
    キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、低
    級アルコキシカルボニル基及び−Ｑ^ｐ−Ａｒ^２ｐで表さ
    れる基並びに保護されていてもよい、オキソ基で置換さ
    れていてもよい低級アルキレン基、ヒドロキシ低級アル
    キル基及びカルボキシル基からなる群より選択される置
    換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロアリー
    ル基を意味し；Ａｒ^２ｐはハロゲン原子、シアノ基、低
    級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、ハロ低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    低級アルカノイル基及びアリール基並びに保護されてい
    てもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基及び低級
    アルキルアミノ基からなる群より選択される置換基を有
    していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意
    味し；Ｑ^ｐは単結合又は保護されていてもよいカルボニ
    ル基を意味する］で表される化合物と、一般式（ＶＩ） 【化９】 ［式中、ｎは０又は１を意味し；ｔ、ｕ、ｖ及びｗは、
    それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基及び
    低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい水酸基か
    らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ
    ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２
    つが該メチン基を意味し；Ｙは低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいイミノ基又は酸素原子を意味する］で表
    されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させ、
    一般式（ＩＶ−２） 【化１０】 ［式中、Ａｒ^１ｐ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ及びＹは前記の
    意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護
    基を除去することを特徴とする、一般式（Ｉ−２） 【化１１】 ［式中、Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
    ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
    基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコ
    キシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低
    級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる
    群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
    基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ^２はハロゲン原
    子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
    基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリー
    ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
    い、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｑは単
    結合又はカルボニル基を意味し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、
    それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、水
    酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置
    換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であっ
    て、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味
    し；ｎ及びＹは前記の意味を有する］で表される化合
    物、その塩又はエステルの製造法。
32. 【請求項３２】一般式（Ｉ） 【化１２】 ［式中、Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
    ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
    基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコ
    キシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低
    級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる
    群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
    基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ^２はハロゲン原
    子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
    基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリー
    ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
    い、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０
    又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味
    し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基か
    らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ
    ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２
    つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基又は窒素原子を
    意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイ
    ミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、そ
    の塩又はエステルを有効成分とする神経ペプチドＹ受容
    体拮抗剤。
33. 【請求項３３】一般式（Ｉ） 【化１３】 ［式中、Ａｒ^１はハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
    ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
    基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコ
    キシカルボニル基、オキソ基で置換されていてもよい低
    級アルキレン基及び−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる
    群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
    基又はヘテロアリール基を意味し；Ａｒ^２はハロゲン原
    子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ
    基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基及びアリー
    ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
    い、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；ｎは０
    又は１を意味し；Ｑは単結合又はカルボニル基を意味
    し；Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、水酸基及び低級アルコキシ基か
    らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ
    ン基又は窒素原子であって、それらのうち少なくとも２
    つが該メチン基を意味し；Ｘはメチン基又は窒素原子を
    意味し；Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよいイ
    ミノ基又は酸素原子を意味する］で表される化合物、そ
    の塩又はエステルを有効成分とする過食症、肥満症又は
    糖尿病の処置剤。
34. 【請求項３４】一般式（ＶＩ−１） 【化１４】 ［式中、ｔ、ｕ、ｖ及びｗは、それぞれ独立して、ハロ
    ゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに
    保護されていてもよい水酸基からなる群より選択される
    置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であっ
    て、それらのうち少なくとも２つが該メチン基を意味す
    る］で表される化合物。