JP2005532392A - 新規神経ペプチドyy5レセプターアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年7月2日出願の米国仮出願60/393,327の利益を主張する。
本発明は、代謝障害および摂食障害の処置において有用な神経ペプチドY Y5レセプターアンタゴニスト、この化合物を含む薬学的組成物、およびこの化合物を使用する処置方法に関する。
神経ペプチドY(NPY)は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、36アミノ酸の神経ペプチドである。NPYは、ペプチドYYおよび膵臓ポリペプチドもまた含む、膵臓ポリペプチドファミリーのメンバーである(Wahlestedt,C.およびReis,D.、Ann.Rev.Toxicol.、32、309、1993)。NPYは、少なくとも6つのレセプターサブタイプ(Y1、Y2、Y3、Y4、Y5およびY6と称される)の活性化によって、その生理学的効果を誘発する(Gehlert,D.、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、218、7、1998;Michel,M.ら、Pharmacol.Rev.、50、143、1998)。動物に対するNPYの中枢投与は、食餌摂取の劇的な増加およびエネルギー消費の劇的な減少を引き起こす(Stanley,B.およびLeibowitz,S.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:3940、1985;Billingtonら、Am J.Physiol.、260、R321、1991)。これらの効果は、NPY Y5レセプターサブタイプの活性化によって少なくとも部分的に媒介されると考えられる。NPY Y5レセプターサブタイプの単離および特徴付けが、報告されている(Gerald,C.ら、Nature、1996、382、168;Gerald,C.ら、WO 96/16542)。さらに、Y5選択的アゴニスト[D−Trp32]NPYのラットへの投与による、NPY Y5レセプターの活性化は、摂食を刺激し、そしてエネルギー消費を減少させることが報告されている(Gerald,C.ら、Nature、1996、382、168;Hwa,J.ら、Am.J.Physiol.、277(46)、R1428、1999)。
1つの実施形態において、本発明は、NPY Y5レセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。これらの化合物は、構造式I:
mは、1〜3の数字であり;
nは、1〜3の数字であり;
mおよびnは、同じであり得るかまたは異なり得;
R1は、同じであり得るかまたは異なり得る0〜5個の置換基であり、各々が、独立して、−OH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−NR5R6、−NO2、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR5R6(ここで、2つのR5部分は、同じであり得るかまたは異なり得る)、−NC(O)OR7、−C(O)OR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、同じであり得るかまたは異なり得る0〜2個の置換基であり、各々が、独立して、−OH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−NR5R6、−NO2、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR5R6(ここで、2つのR5部分は、同じであり得るかまたは異なり得る)、−NC(O)OR7、−C(O)OR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、水素またはアルキルであり;
R4は、同じであり得るかまたは異なり得る0〜6個の置換基であり、各々が、独立して、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、ハロアルキルまたは−OHであり;
R5およびR6は、同じであり得るかまたは異なり得、各々が、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり;
R7は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
Zは、NR8またはCR3R9であり;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル基で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11または−C(O)OR10であり、
R9は、水素、アルキル、−OH、アルコキシ、−NR5R11、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいはR3およびR9は、一緒に結合して、それらが結合する炭素とともに、3〜7員環を形成し得;
R10は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;そして
R11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
本発明は、構造式Iによって示される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、種々の部分は上記のとおりである。
R1は、同じであり得るかまたは異なり得るハロゲンである2個の置換基であり;
R3は、アルキルであり;そして
R8は、−SO2R10または−C(O)R11である。
Y5レセプターサブタイプを発現するHEK−293細胞を、10% FCS(ICN)、1% ペニシリン−ストレプトマイシンおよび200μg/ml Geneticin(登録商標)(GibcoBRL #11811−031)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagles’media)(Gibco−BRL)中で、加湿した5% CO2雰囲気の下で維持した。アッセイの2日前、細胞解離溶液(1×;非酵素性[Sigma #C−5914])を使用して、細胞をT−175組織培養フラスコから剥がし、そして96ウェル平底組織培養プレート中に、1ウェル当たり15,000〜20,000細胞の濃度で播種した。約48時間後、細胞単層をハンクス緩衝化塩溶液(Hank’s balanced salt solution)(HBSS)でリンスし、次いで、目的のアンタゴニスト化合物を含むかまたは含まない、1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン([IBMX]Sigma #1−587)を含む、1ウェル当たり約150μlのアッセイ緩衝液(4mM MgCl2、10mM HEPES、0.2% BSA[HH]で補充したHBSS)と共に、37℃でプレインキュベートした。20分後、1mM IBMX−HHアッセイ緩衝液(±アンタゴニスト化合物)を取り出し、そして、ある濃度の目的のアンタゴニスト化合物の存在下または非存在下での、1.5μM(CHO細胞)または5μM(HEK−293細胞)のホルスコリン(forskolin)(Sigma #F−6886)および種々の濃度のNPYを含有するアッセイ緩衝液と交換した。10分後に、この培地を取り除き、そして細胞の単層を75μlエタノールで処理した。この組織培養プレートを、台振盪器(platform shaker)で15分間振盪し、その後、プレートを温浴に移して、エタノールを蒸発させた。全てのウェルを乾燥させて、細胞残渣を250μl FlashPlate(登録商標)アッセイ緩衝液に再溶解した。各ウェルのcAMPの量を、[125I]−cAMP FlashPlate(登録商標)キット(NEN #SMP−001)を使用して、そして製造業者により提供された指示書に従って定量した。データを、pmol cAMP/mlまたはコントロールに対する比率のいずれかとして表した。全てのデータ点は三連で決定し、そしてEC50(nM)を、非直線性(シグモイド曲線)回帰方程式(GraphPad PrismTM)を使用して計算した。アンタゴニスト化合物のKBを、以下の式を使用して評価した:
KB=[B]/(1−{[A’]/[A]})
ここで、
[A]は、アンタゴニスト非存在下でのアゴニスト(NPY)のEC50であり、
[A’]は、アンタゴニスト存在下でのアゴニスト(NPY)のEC50であり、
そして
[B]は、アンタゴニストの濃度である。
ヒトNPY Y5レセプターを、CHO細胞中で発現した。結合アッセイは、5〜10μgの膜タンパク質および0.1nMの125L−ペプチド YYを含む50mM HEPES(pH7.2)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2および0.1% BSA中で、総容積200μlで実施した。非特異的結合を、1μMのNPYの存在下で決定した。この反応混合物を、室温で90分間インキュベートし、次いで、0.5%のポリエチレンイミン中で前浸漬したMillipore MAFCガラスファイバーフィルタープレートを通して濾過した。このフィルターをリン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、そして放射能をPackard TopCountシンチレーションカウンターで測定した。
a.ある量の少なくとも1つの第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である、第1の化合物;および
b.ある量の少なくとも1つの第2の化合物であって、この第2の化合物は、第1の化合物と異なり、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤(thryomimetic agent)、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト)であり、ここで第1の化合物および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
治療有効量の組成物を含有し、この組成物は、以下を含む:
少なくとも1つの第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である、第1の化合物、
少なくとも1つの第2の化合物であって、この第2の化合物は、第1の化合物と異なる、抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト);および/または必要に応じて、薬学的キャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤である、第2の化合物。
a.第1の単回用量形態の、ある量の式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物;
b.第2の単回用量形態の、式Iの化合物と異なる、ある量の抗肥満剤および/または食欲抑制剤(例えば、β3アゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、食欲抑制剤、またはNPYアンタゴニスト)、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤;
ならびに
c.第1および第2の用量形態を含むための手段であって、ここで、第1の化合物および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
a.ある量の第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である、第1の化合物;および
b.ある量の第2の化合物であって、この第2の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン(rosaglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)またはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミドであり、ここで第1の化合物および第2の量の化合物は、治療効果を生じる。
第1の化合物であって、この第1の化合物は、式Iの化合物であるか、あるいはこの化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒である、第1の化合物;
第2の化合物であって、この第2の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミド;および必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤である、第2の化合物。
a.第1の単回用量形態の、ある量の式Iの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈物;
b.第2の単回用量形態の、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インシュリン(経口的生体利用可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γリガンド(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニルウレア、グリパジド、グリブリド、またはクロロプロパミド;および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤;ならびに
c.この第1および第2の用量形態を含むための手段であって、ここで、第1および第2の化合物の量は、治療効果を生じる。
TLC(薄層クロマトグラフィー);
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(NaBH(OAc)3);
THF(テトラヒドロフラン);
DME(1,2−ジメトキシエタン);
EtOAc(酢酸エチル);
Et3N(トリエチルアミン);
MeOH(メタノール);
TEA(トリエチルアミン);
CH3NH2(メチルアミン);
CH3CN(アセトニトリル);
Na2SO4(硫酸ナトリウム);
NaHCO3(炭酸水素ナトリウム);
CH2Cl2(二塩化メチレン)、
およびBoc(tert−ブトキシカルボニル)。
本発明の化合物は、ヒト神経ペプチドYY5レセプターサブタイプ(hY5)における以下の結合親和性、NMRおよび質量スペクトルを有する:
Claims (26)
- 構造式
mは、1〜3の数字であり;
nは、1〜3の数字であり;
mおよびnは、同じであり得るかまたは異なり得;
R1は、同じであり得るかまたは異なり得る0〜5個の置換基であり、各々が、独立して、−OH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−NR5R6、−NO2、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR5R6(ここで、2つのR5部分は、同じであり得るかまたは異なり得る)、−NC(O)OR7、−C(O)OR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、アリールまたはヘテロアリールであり;
R2は、同じであり得るかまたは異なり得る0〜2個の置換基であり、各々が、独立して、−OH、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−CN、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ−、シクロアルキルチオ−、−NR5R6、−NO2、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR5R6(ここで、2つのR5部分は、同じであり得るかまたは異なり得る)、−NC(O)OR7、−C(O)OR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2NR5R6、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は、水素またはアルキルであり;
R4は、同じであり得るかまたは異なり得る0〜6個の置換基であり、各々が、独立して、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、ハロアルキルまたは−OHであり;
R5およびR6は、同じであり得るかまたは異なり得、各々が、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり;
R7は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
Zは、NR8またはCR3R9であり;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル基で置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル−、ヘテロアラルキル−、−SO2R10、−SO2NR5R11、−C(O)R11、−C(O)NR5R11または−C(O)OR10であり、
R9は、水素、アルキル、−OH、アルコキシ、−NR5R11、アリール、またはヘテロアリールであるか;あるいはR3およびR9は、一緒に結合して、それらが結合する炭素とともに、3〜7員環を形成し得;
R10は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;そして
R11は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。 - R1が、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、2個の置換基である、請求項3に記載の化合物。
- 各R1が、フッ素である、請求項4に記載の化合物。
- R2が、2個の置換基である、請求項1に記載の化合物。
- 各R2が、水素である、請求項6に記載の化合物。
- R3が、アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、メチルである、請求項8に記載の化合物。
- mが、2であり、nが2である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項10に記載の化合物。
- Zが、NR8である、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R8が、−SO2CH3、−C(O)OC(CH3)3、水素、−C(O)CH3、−C(O)CH2CH3、−C(O)シクロプロピル、−C(O)CH(CH3)2、−SO2CH2CH3、または−SO2CH(CH3)2である、化合物。
- 治療的有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物を、少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。
- 代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、治療的有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 治療的有効量の少なくとも1つの請求項14に記載の化合物を、少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアとともに含む、薬学的組成物。
- 代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、治療的有効量の少なくとも1つの請求項14に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記摂食障害が過食症である、請求項16に記載の方法。
- 前記代謝障害が肥満である、請求項16に記載の方法。
- 肥満に関連する障害を処置する方法であって、治療的有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記肥満に関連する障害がII型の糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、および高血圧である、方法。
- 薬学的組成物であって、治療的有効量の以下:
第1の化合物であって、該第1の化合物が、請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第1の化合物;
第2の化合物であって、該第2の化合物が、該第1の化合物とは異なるβ3アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはNPYアンタゴニストからなる群より選択された抗肥満剤および/または食欲抑制剤である、第2の化合物;および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。 - 摂食障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、以下:
一定量の第1の化合物であって、該第1の化合物が、請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第1の化合物;および
第2の化合物であって、該第2の化合物が、該第1の化合物とは異なるβ3アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはNPYアンタゴニストからなる群より選択された抗肥満剤および/または食欲抑制剤である、第2の化合物;
を、投与する工程を包含し、
ここで、該一定量の第1の化合物および第2の化合物が、治療的効果を生じる、
方法。 - 薬学的組成物であって、治療的有効量の以下:
第1の化合物であって、該第1の化合物が、請求項1に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第1の化合物;
第2の化合物であって、該第2の化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース(acarbose)、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群より選択される、第2の化合物;ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、薬学的組成物。 - 少なくとも1つの請求項14に記載の化合物、および少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせる工程を包含する、薬学的組成物を作製するためのプロセス。
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