UA67722C2 - Anthracycline derivatives, pharmaceutical composition, a method for treatment of mammals with cancer diseases, a method for the preparation of pharmaceutical composition for treatment of different tumors of humans - Google Patents
Anthracycline derivatives, pharmaceutical composition, a method for treatment of mammals with cancer diseases, a method for the preparation of pharmaceutical composition for treatment of different tumors of humans Download PDFInfo
- Publication number
- UA67722C2 UA67722C2 UA98063318A UA98063318A UA67722C2 UA 67722 C2 UA67722 C2 UA 67722C2 UA 98063318 A UA98063318 A UA 98063318A UA 98063318 A UA98063318 A UA 98063318A UA 67722 C2 UA67722 C2 UA 67722C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound according
- differs
- formula
- tgr
- doxorubicin
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 28
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- -1 isoindolin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 16
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940123804 Bombesin antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 48
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 14
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 abstract description 13
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 abstract description 13
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 2
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 60
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 11
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZQTKCMWSSKTZHN-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutanal Chemical compound ICCCC=O ZQTKCMWSSKTZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- WHHSHXMIKFVAEK-UHFFFAOYSA-N 2-o-benzyl 1-o-octyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WHHSHXMIKFVAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 6
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000011613 copenhagen rat Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 5
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 5
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRDJQSNQBGEADF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-chloropentan-2-one Chemical compound ClCC(=O)CCCBr YRDJQSNQBGEADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOZQYWKGKLXGMK-UHFFFAOYSA-N 5-iodopentanal Chemical compound ICCCCC=O ZOZQYWKGKLXGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVRMBOTZMMCCO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chlorobutan-2-one Chemical compound ClCC(=O)CCBr WEVRMBOTZMMCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- KQRWYZDETCDVGB-TZSSRYMLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-(2-bromoacetyl)-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CBr)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 KQRWYZDETCDVGB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N (z)-1,4-dichlorobut-2-ene Chemical compound ClC\C=C/CCl FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPQFKCWYCKXXIP-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(methylamino)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(NC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KPQFKCWYCKXXIP-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUIIXWROUTKJH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-1,3-dioxolane 5-iodopentanal Chemical compound ClCCCC1OCCO1.ICCCCC=O WAUIIXWROUTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTDGDAKGDUYGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCCCC1OCCO1 GFTDGDAKGDUYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 2-[[3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1s,3s)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]amino]acetonitrile Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC(NCC#N)C(O)C(C)O1 SDWZXVTWORCAMD-MVGXARHUSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAURDMIAAAHJEE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloropentan-2-one Chemical compound CC(Br)CC(=O)CCl FAURDMIAAAHJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)SCNC1C(O)=O PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N D-Acosamin Natural products CC1OC(O)CC(N)C1O BBMKQGIZNKEDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000825742 Homo sapiens Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 101000795130 Homo sapiens Trehalase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100380295 Mus musculus Asah1 gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000690745 Neides Species 0.000 description 1
- 241001666145 Noia Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 206010071061 Small intestinal bacterial overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100029677 Trehalase Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 102000045304 human GHRH Human genes 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002080 lysosomotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 201000007426 ovarian cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000007142 small intestinal bacterial overgrowth Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід здійснено при частковій державній підтримці. В зв'язку з цим держава має деякі права на його 2 використання.
Даний винахід стосується хімізму цілеспрямованої дії протиракових похідних антрацикліну. Зокрема, він охоплює доксорубіцин (ОХ) та його модифіковані даунозаміном похідні (0ОМ-БОХ), які ковалентно зв'язуються з аналогами пептидних гормонів, такими як ГН-КН, бомбесин та соматостатин. Мішенню цих ковалентних кон'югатів є різноманітні рецептори для аналогів пептидних гормонів, які відповідають за розвиток пухлин. 70 В патентній заявці 5спайПу, дапаку і Ва|ив2, ЕР 0 450 461 В1, зареєстрованій б вересня 1995 року, описано аналоги І Н-КН, які мають цитотоксичні складові в шостому положенні.
Аналоги сСпКнН (І Н-КН), призначені для руйнування гонадотропних гормонів, описано в заявці Мей і сСіоде,
МО 90/09799, опублікованій 7 вересня 1990 року. В цій заявці описано такі токсини, як рицин, що приєднується до аналогів І Н-КН з метою руйнування гонадотропних гормонів і, таким чином, лікування хворих на залежні від 72 статевих гормонів види рака. В цій заявці - без опису хімізму зв'язків - згадано також про похідну доксорубіцину І Н-КН.
Цитотоксичні аналоги соматостатину описано в заявці США, зробленій ЗспайуУ еї аЇ. та зареєстрованій 6 квітня 1990 року та перезареєстрованій 15 липня 1993 року під реєстраційним номером 08/076.846. Огляд, здійснений А.М.ЗспайПу у статті Апіі-Сапсег Огидве 5, 115-130 (1994), детально розкриває наявність рецепторів на клітинних мембранах найрізноманітніших пухлин щодо аналогів ГН-КН, бомбесину чи соматостатину.
С.МУескрескег у своєму огляді в Рагптас. Тег. 60, 245-264 (1993) наводить перелік посилань на деякі публікації, в яких описано наявність рецепторів та підтипів рецепторів для аналогів соматостатину на певних нормальних та уражених пухлинами тканинах.
Бомбесиноподібні пептиди та наявність рецепторів бомбесину/ЗзКР Ірилізинг-пептидів росту| на різних с нормальних та уражених пухлинами тканинах описано в огляді М.Виппей іп Си Реріідев: Віоспетівзігу апа Ге)
РПузіоїюду 423-445 (1994) Еа: 9М/аіївй і б. 9У.ОосКгау, Камеп Ргезв, Мем Могк і ру Е. ЗріпаеїЇ іп Кесепі
Ргодгезз іп Ногтопе Кезеагсі 48, (1993) (Асадетіс Ргезв).
Доксорубіцин (ОХ) є зараз найбільш широко використовуємим та дуже ефективним протираковим агентом.
Однак, пухлини певних типів не реагують на нього взагалі, і його застосування обмежується такими с ускладненнями, як резистентність до багатьох препаратів (МОК) і кардіотоксичність, а також нейтропенія, які с розвиваються внаслідок хронічних захворювань. З метою подолання цих недоліків і подальшого використання значного протипухлинного потенціалу, властивого структурі антибіотиків ряду антрацикліну, було вивчено кілька - тисяч їх синтетичних похідних, включаючи цілеспрямовані аналоги у сполученні з різноманітними ча макромолекулами носіїв. 3о Майже все про рОХ та його аналоги описано в "Адріаміцин", Оаміа МУ. Непгу, АСЗ Зутровішт Зегіез, Мо.30, ее,
Сапсег СпетоїНегару, Атегісап Спетіса! Зосієеїу, рр.15-57 (1976), а також у монографії Доксорубіцин, Редегісо
Агсатопе, Асадетіс Ргевзв, (1981).
Високоактивний, алкілований, не маючий перехресної резистентності « 3'-деаміно-3'-(3"-ціано-4"-морфолініл)«-ООХ та його похідні, які відзначаються протипухлинною активністю, З описано в патенті США Мо4.464.529, автори Мозпег, еї аіІ., зареєстрованому 7 серпня 1984 року. Синтез та оцінку с біологічної активності цих препаратів ("Іпіепзеіму Роїепі Могрпоїїпу! Апійгасусіїпев") розкрито також в .. з» Мед. Спет. 1984, 27, 638-645.
В Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА Мої.88, рр.4845-4849, червень 1991 року, автори бао еї аї., описано формальдегід-опосередковане алкілювання послідовності ДНК похідною даунорубіцину.
Застосування а, о-дийодо сполуки для алкілювання даунозамінового азоту в ЮОХ і, таким чином, для
Ф утворення нової морфолінілової похідної ОХ описано в Європейському патенті ЕР 434 960, зареєстрованому -І (Фармація Карло Ерба (Ріагтасіа Сагпіо Егра) 12 грудня 1989 року. -1 М-Трифтороацетиладріаміцин 7-О-геміглутарат і -геміадіпат як аналоги М-трифтороацетиладріаміцині 17-0- валерату (АО-32) з поліпшеною розчинністю у воді описано у таких авторів, як Ізгаеї, еї аі., в патенті США іме) 4.299.822, зареєстрованому 10 листопада 1981 року. кз Нопоп і Ргієре (у. Апіїріойсв, ХХХМІ, 1211-1215.) описали декілька /7-О-естерів різних аналогів антрацикліну, які істотно не відрізняються з погляду на їхню протиракову активність у порівнянні з батьківськими аналогами 17-ОН.
В галузі створення цілеспрямованих хіміотерапевтичних агентів головними задачами виступають: 1. Стабільність хімічного зв'язку між молекулою носія та власне хіміотерапевтичним агентом до повного іФ) досягнення поставленої мети. ко 2. Збереження біологічних характеристик молекули носія в кон'югаті, насамперед збереження властивості зв'язування. во 3. Збереження фармакологічної активності хіміотерапевтичного агента в кон'югаті, насамперед збереження цитотоксичної активності. 4. Як наслідок кон'югації - створення аналогів з більш інтенсивною активністю та/або нижчою периферійною токсичністю у порівнянні з некон'югованими складовими.
Кон'югація ПООХ шляхом окислення Ма 4 даунозамінової складової ОХ з подальшим відновлювальним б5 алкілюванням за участю первинного аміну молекули носія описано в патенті США 4.263.279, автори зеїа, еї аї., зареєстрованому 21 квітня 1981 року. Для приєднання даунозамінового азоту до макромолекулярних носіїв з чутливим до рН зв'язком використовували як спейсер цис-аконітову кислоту, як це описано в Віоспет. Віорпуз.
Кевз. Соттип. 1981 102, 1048-1054. Утворення складноефірних та С-М-зв'язків між 14-бромодаунорубіцином і білками чи полі-Ї -амінокислотами описано таким авторами, як 7ипіпо ейаі). (1981) в Титогі 67, 521-524 і (1984) Єиг. У.Сапсег Сіїп. Опсої. 20, 421-425.
Морфоліно-0ОХ (високоактивний, модифікований даунозаміном аналог ОХ) кон'югували з антитілом через здатний до гідролізу (лізосомотроп, чутливий до рН) гідразоновий зв'язок, включаючи С-13-оксо-функцію цитотоксичного агента; це описано в Віосопіддаге Спетівігу 1990 1(5), 325-330.
Чутливість карбоксамідного зв'язку лейцинового залишку до ферментативного розщеплення успішно /о застосовували в кон'югатах БОХ, які містять пептид "плеча спейсера" ("зрасег апт" рерііде)., переважно
Аїа-І ец-Аїа-І ем, де карбокси- закінчення І еи ацилює даунозаміновий азот в БОХ, у той час як аміно-закінчення
Аа приєднується до носія через спейсер - дикарбонову кислоту; це описано в Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА 1982 79, 626-629.
Дауносаміновий азот ОХ ацилювали спейсером - глутаровою кислотою -- і приєднували до аналогів І Н-КН 7/5 Із значною втратою цитотоксичної активності, як це описано в Ргос. Маї. Асай. Зсі. ОА 1992 89, 972-976.
Нижче за текстом наведено додаткові публікації, на які робилися посилання у зв'язку із застосуванням сполук цього винаходу для лікування різноманітних пухлинних утворень в організмі людини. 1. Зепаїу еаї. (1996) в Лікування м/йй пн Апаїодвг: Сопігомегвіез і Регзресіїмев, едв. Ріїїсогі, М. 5 Ріатіодпі,
С (Рапйпепоп, Сат гогій, О.К.), рр.33-44. 2. Маду еаІ(1996) Ргос. Маїї. Асад. Зсі. О.5.А. 93, 7269-7273. З.Мапо ейа). (1994) Ргос. Маїї). Асаа. сі. 0О.5.А. 91,7090-7094. 4. Кеказвзі еа!. (1993) Епдостгіпоїоду 132(5) 1991-2000. 5. ЗгКкаїоміс еїа). (1990) Сапсег Кев. 50, 1841-1846. 6. Етопз егаї. (1993) Сапсег Кев. 53, 5439-5446. сч 7. Етопзгз ейа!. (1993) доигпаї ої Сііп. Епадостгіп. і Мейгабої. 77(6) 1458-) 8. Зепаїу, А. М. (1988) Опсоіодіса! арріїсайопе соматостатину апаІодв. Сапсег Кез. 48, 6977-6985. і) 9. зснпаїйу еїа!. (1994) Іпіегпайопаї! дошигпа! ої Рапстеафоіоду 16, 277-280. 10. Бгкаіоміс ека). (1990) оцйгпа! ої Сіїпісаї Епадосгіпоїосду і Мейароїївт 70(3), 661-669. 4 Ріпвкі еїаі. (1994) Іпі. 93. Сапсег 57, 574-580. с зо 11. Кайдшцоміс еїа)!. (1992) Сапсег І еЦегз 62, 263-271. 12. Оп егаї. (1995) Іпі. У. Сапсег 60, 694-700. с 13. Кайдиоміс еї.аі. (1992) Р.5.Е.В.М. 200, 394-401. ї- 14. Кадиоміс ега!. (1994) Ада Опсоіодіса 33(6) 693-701. 15. Ріпекі еаї. (1993) Сапсег І еЦеге 71, 189-196. ї- 16. О'Вугпе ег.а!ї. (1994) Єиг. у). ої Сапсег ЗОА(11) 1682-1687. «о 17. Ріпекі ега!. (1994) Вг. 9. ої Сапсег 70, 886-892. 18. Ріпекі еї. а). (1994) Сапсег Кезв. 54, 5895-5901. 19. Ріпекі еї.а!. (1996) Іпі. У. Сапсег 65, 870-874. 20. Вапкз еї.а!. (1992) Апіїсапсег Огидв. З, 519-523. « 21. Кецрі і Кмоїз (1992) Сапсег Кев. 52, 6074-6078.) з с 22. ЗспайПу ейаї. (1994) Іпіегпайопаоигтпаї ої Рапстгеайіоду 16, 277-280. . 23.Наїтоз еї.аі. (1995) Сапсег Кев. 55, 280-287. и?» 24. Наїтоз еї.а). (1994) Сапсег І еЦеге 85, 111 -118. 25. Оіп еїа!. (1994) 3). Сапсег Кев. Сіїп. Опсої. 120, 519-528 26. Оп ега!. (19940 Сапсег Кезв. 54, 1035-1041. б 27. діп ека!. (1995) Іпі. У. Сапсег 63, 257-262. 28. Кеїе еа)|. (1994) Тне Ргозіайе 25, 29-38. ш- 29. Ріпекі ей.а!. (1994) Іпі. У). Сапсег 57, 574-580. -І 30. Кайдціоміс ейаі. (1992) Р.5.Е.В.М. 200, 394-401. 31. Кайдшиоміс ей.аі!. (1994) Асіа Опсоіодіса 33(6) 693-701. ю 32. Ріпекі еїаі. (1993) Сапсег І еЦегз 71, 189-196.
Ге 33. Ріпекі еї.аі!. (1994) Вг. 9. ої Сапсег 70, 886-892.
З4. Ріпекі еї. а). (1994) Сапсег Кев. 54, 5895-5901.)
Посилання на всі ці публікації включено у текст опису цього винаходу. Сполуки цього винаходу являють собою нові, цілеспрямовані цитотоксичні пептидні гормони, які включають антрацикліновий цитотоксичний агент, такий як БОХ чи ОМ-БОХ, кон'юговані з пептидним гормоном, таким як аналоги /Н-КН, бомбесин та (Ф, соматостатин. Ці кон'югати цитотоксичних пептидних гормонів розроблено для лікування пухлин, які несуть ка специфічні для кон'югата рецептори, наприклад, ракових пухлин грудної залози, яєчника, ендометрію, простати, підшлункової залози, товстої кишки, шлунку та легенів. Деякі з цих (некон'югованих) антрациклінових бор цитотоксичних агентів, запропоновані згідно з цим винаходом, є новими рег зе і мають високу активність; однак, рівень їхньої токсичності є надто високим для того, щоб їх можна було застосовувати в некон'югованій формі.
Даунсамін-модифіковані аналоги БОХ, представлені в цьому винаході, під час проведення досліджень розроблялися як нові, високоактивні аналоги ОХ, які не мають перехресної резистентності і здатні утворювати 65 разом з пептидними носіями ковалентні кон'югати.
Утворення стабільних ковалентно зв'язаних кон'югатів з повним збереженням біологічної активності їхніх складових було досягнуто завдяки використанню спейсера - дикарбонової кислоти, зокрема глутарової кислоти.
Одна карбоксильна група спейсера утворює складноефірний зв'язок з групою 14-ОН в ОХ або ОМ-0ОХ, а інша карбоксильна група спейсера утворює карбоксамідний зв'язок з обгрунтовано вибраною вільною аміногрупою пептидного носія. Сполуки цього винаходу репрезентовані загальною формулою
О14-о-В-Р (І) яка відрізняється тим, що С) має загальну формулу / де 90. о он о; тЗ-, СНна-
СК донея
Е р б он о
Си Даунозамін і
Ньс о -ШЧ- -- щ- т
В: но (1) "Ои» означає складову О з боковим ланцюгом в положенні 14, се
К- являє собою простий зв'язок або -С(О)-(СНо)й-С(О)-, і п-0-7, о
К являє собою МН 5 або ароматичну, насичену або частково насичену 5- або б--ленну гетероциклічну сполуку з принаймні одним атомом азоту в кільці і - як варіант - з бутадієновою складовою, приєднаною до суміжних атомів вуглецю згаданого кільця з утворенням біциклічної системи,
Р являє собою Н або пептидну складову, оптимально ІЇНКН, аналог соматостатину чи бомбесину, не с виключаючи, однак, інші фізіологічно активні пептиди. Зокрема, бажаними є ті аналоги ІНКН, які мають с спорідненість до рецепторів пухлинних клітин, особливо аналоги, в яких складова О-Іувз знаходиться в положенні б, а також аналоги соматостатину та бомбесину зі скороченою формулою. Проте, якщо К' являє о собою МН», тоді Б-Р є іншим, ніж Н, Якщо Б-Р являє собою Н, тоді ЕК" є іншим, ніж МН». чн
Фігура 1 являє собою графік зміни об'єму естроген-незалежних ракових пухлин молочної залози у мишей
Зо (МХТ) для різних рівнів дозування сполук цього винаходу і ОХ. |се)
Фігура 2 являє собою графік зміни об'єму естроген-незалежних ракових пухлин молочної залози у мишей (МХТ) для різних рівнів дозування однієї зі сполук цього винаходу, сполуки відомого рівня техніки, ОХ і в контрольній групі тварин. «
Фігура З являє собою графік ефективності деяких цитотоксичних аналогів | НКН на виживання мишей (МХТ) із естроген-незалежними раковими пухлинами молочної залози. т с Фігура 4 являє собою графік зміни об'єму пухлини у самців копенгагенських щурів з трансплантантами "» щурячої карциноми простати Юиппіпд К-3327-Н впродовж лікування тварин відомим раніше агоністом і однією зі " сполук цього винаходу.
Фігура 5 являє собою графік, який відображає вплив лікування однією зі сполук цього винаходу і відповідним цитотоксичним аналогом І Н-КН на об'єм злоякісної пухлини простати ЮОиппіпуд К-3327-Н у щурів. (22) Фігура б являє собою графік, який відображає вплив лікування однією зі сполук цього винаходу і -І відповідним цитотоксичним аналогом І Н-КН на вагу тіла копенгагенських щурів з трансплантантами щурячої карциноми простати Юиппіпд К-3327-Н - Фігура 7 являє собою графік, що відображає інгібування зростання пухлини, яке досягається за допомогою г) 20 лікування однією зі сполук цього винаходу і ОХ.
Складова ОО при заміщенні радикалу К' певними прийнятними групами має субскладові з додатковими о) позначеннями С)/-Ов, з яких субскладові 02-Ов є новими цитотоксичними складовими.
К має оптимальні значення, при яких одержують бажані складові С ух, позначені в дужках: МН» (0.4), піролідин-1-іл. (05), ізоіндолін-2-іл. (03), З-піролін-1-іл. (04), З-піролідон-1-іл. (О5), 2-піролін-1-іл (Об),
З-піперидон-1-іл (07), або 1,3-тетрагідропіридин-1-іл (Ов).
Ге! Отже, якщо К-Р являє собою Н, і -К' являє собою -МН 5, С), являє собою БОХ, якщо К-Р являє собою Н і-Е являє собою піролідин-1-іл, ОО» являє собою 3'-деаміно-3-(піролідин-1"-іл)-доксорубіцин (0 5), якщо К-Р являє ю собою Н і -К' являє собою ізоіндолін-2-іл, 3 являє собою 3'-деаміно-3'-(ізоіндолін-2"-іл)-доксорубіцин (03); якщо
К-Р являє собою Н і -К являє собою З-піролін-1-іл, 2) у; являє собою 3'-деаміно-3'-(3"-піролін-1"-іл)- 60 доксорубіцин (05); якщо БК-Р являє собою Н і -К являє собою З-піролідон-1-іл, 0 5 являє собою 3'-деаміно-3'-(3"-піролідон-1"-іл)-доксорубіцин (О5); якщо Б-Р являє собою Н і -К' являє собою 2-руїгт.оїїпе-1-іл, Ов являє собою 3'-деаміно-3'-(2"-піролін-1"-іл)у-доксорубіцин (С 6), якщо К-Р являє собою Н і -К являє собою
З-піперидон-1-іл, 7 являє собою 3'-деаміно-3'-(3"-піперидон-1"-іл)-доксорубіцин (07), " якщо К-Р являє собою Н і -8 являє собою 1,3-тетрагідро-піридин-1-іл, (ФІ 8 являє собою бо 3'-деаміно-3-(1",3"-тетрагідропіридин-1"-іл)-доксорубіцин (Ов).
Сполуки, які містять даунозаміновий азот в п'ятичленному кільці з алкілювальною функцією є в 10-50 разів більш активними іп міїго, ніж їхні аналоги, які містять даунозаміновий азот в шестичленному кільці. (Такими парами є Обі 7., а також Об і Од).
В оптимальних варіантах реалізації цього винаходу в речовині формули О17-0О-В-Р, В і Р є іншими, ніж водень. Якщо Р є іншим, ніж водень, тобто якщо він являє собою РІ, Р2 і РЗ, оптимально якщо Р1 являє собою носій агоніста ГН-КН, носій антагоніста /Н-КН або носій скороченого аналога /Н-КН, Р2 являє собою скорочений аналог соматостатину, і РЗ являє собою антагоніст бомбесину.
Оптимально, Р1 являє собою Ааа-ВрЬ-Ссс-Зег- Туг-О-І ув(Ххх)-І еи-Аго-Рго-Пай, де (Ххх) являє собою водень або замісник діаміно, наприклад, А»Ви або А»Р', де якщо: 70 Ааа являє собою бір, тоді ВЬЬ являє собою Нів, Ссс являє собою гр, і бай являє собою С1Іу-МН»,
Ааа являє собою Ас-О-Ма|(2), Ас-Ю-Рпе або АсО-Рне(4СІ), тоді ВрЬ являє собою О-Рпе(4СІ) або О-РНе, Ссс являє собою О-Ра/(3), і кожний з О-Тгтр та Ода являє собою О-АїІа-МН 5; і якщо Ааа-Врр-Ссс являє собою Ас, тоді рад являє собою -МН-СН»-СН»з; тт
Р» ів Ааа-Сув-ВЬБ-О-Тер-ї уз-Ссс-Сувз-Ода-МН» де: якщо Ааа являє собою О-РПе, тоді ВБЬ являє собою Туг, Ссс являє собою Маї і Бад являє собою Тиг або
Ттр;і якщо Ааа являє собою О-Ттгр, тоді ВЬБЬ являє собою РнНе, і Ссс і ай являють собою ТНг; і
Рз являє собою Ааа-СіІп-Тгр-АІа-МаІ-сіу-Нів- еи ВЬБ-МН; якщо: Ааа є нульовим, кожний з ЮО-Трі або Ю-Рпе і Врр являють собою (СНО 25-МН)Г ей, (СНоО-МН)Р Не, (СНо-МН)Ттгр, (СНо-М)Тас або (СН»-КЮОМТас.
В нових сполуках цього винаходу, які містять аналоги І Н-КН, цитотоксичний радикал ОО приєднується до Га бокового ланцюга О-І ув аналогів ГН-КН або зв'язаної з ними групи Ххх через спейсер - дикарбонову кислоту, як це видно з Формули МІЇ; і9)
Ааа-Врр-Ссо-Зег-Туг-О-І ув(Ххх) тс 14-0-8)п- (МІ!) -Геи-Аго-Рго-баа сч де т дорівнює 1 або 0, і п дорівнює 1 або 2, за умови, що коли т дорівнює 1, тобто (Ххх) являє собою А»Ви Ге або А»оР', п дорівнює 1 або 2, мпеп т дорівнює 0, тобто (Ххх) являє собою Н, п дорівнює 1.
В нових сполуках цього винаходу, які містять аналоги соматостатину, цитотоксичний радикал О приєднується - до аміно-закінчення аналогів соматостатину через спейсер -дикарбонову кислоту, як це видно з Формули МІ: - пт
Зо 0"7-0-в-Ава-Сув-ВЬБ-О-Тгр-іув-Сос-Сув-О99-МН» (МИ) ее,
В нових сполуках цього винаходу, які містять аналоги антагоністів бомбесину, цитотоксичний радикал о приєднується до аміно-закінчення антагоністів бомбесину, як це видно з Формули ІХ: « 14 О-В-Ааа-СІп-Тгр-Аіа-Уа!-Сіу-Нів- - (їх 20 ян В-Ааа-сіп-Тгр-Аіа-Ма!-СІу-Нів-їеи ВЬБ- (ІХ) ш-в с "» До найбільш оптимальних варіантів реалізації цього винаходу належать пептидні кон'югати, які містять О. і Ов п як цитотоксичні радикали і глутарову кислоту - як дикарбоновокислотний спейсер, що утворює 17-О-естерний зв'язок з С (доксорубіцином) або Об (2-піроліно-доксорубіцином) і карбоксамідний зв'язок з пептидним носієм. б» 75 До найбільш оптимальних варіантів реалізації цього винаходу належать цитотоксичні аналоги І! Н-КН таких формул: -І 14 1. Сір-Ніз-Ттр-Зетг- Тут-О-І ув(О1. -0О-9І0-Геш-Агд-Рго-С1у-МН»; 14
Ше 2. сіІр-Нів-Ттр-Зег-Туг-О-І ув(О6 - О-д9І0- еш-Агд-Рго-С1у-МН»; ко 20 цитотоксичні аналоги соматостатину таких формул:
Ко)
Ф) іме) 60 б5 тт 072-0-дй-О-Рпе-Сув-туг-О- Тгр-ї уз-Маі-Сув-Тиг-МН»; пиши
О6-0-ой-О-Рпе-Ссув-Туг-О-Ттр-ї ув-Маі-Сув-Тг-МН»; тт то 017-0-9н-0-Тгр-Сув-Рпе-О-Ттр-іуз-Тиг-Сув-Тнг-МН»; пи
Ов'"-0-ан-О-Тгр-Сувз-РНе-О-Тгр-Сув-Тпг-Суз- Тиг-МН»; тт 0177-0-дй-О-Рпе-Сув-Туг-О-Тгр-і уз-Маі-Сув-Тгр-МН»; апа тТ8ВЙМХЖЖЙЖЖТЗЖ-Н-Ф6ФЖщ1
О6"-О-дн-О-Рпе-Сув-Туг-О-Тгр-ї ув-МаІ-Сув-Тгр-МН»; і цитотоксичні аналоги антагоністів бомбесину таких формул: в 9. ОТ -О-ді-сіп-ттр-Аіа Уаі-СІу-Нів-і є (СНО-МН)еш-МН»; с 10. аб -О-ог-Сіп-Тгр-Ага-уаі-С1у-Нів-і єи (СНо-МН)ец-МН»; о 11. ат -О-оіО-Трі-Сіп-Ттр-Аіа Уаі-СІу-Нів-і еи (СНо-МН) ец-МН»5; і 12. об - О-анО-Трі-СІп-Тгтр-АІа-МаІ-СІу-Ніз-ГецСНо-МН)Геш-МН». с зо В новому способі утворення частково насиченого гетероциклічного кільця з атомом азоту суміщеного або відокремленого - тобто а,В- або а, Г-гідрокси аміну першу стадії реакції проводять в безводному інертному с органічному полярному негідроксильному (апротонному) розчиннику, оптимально - в диметилформаміді, із їм- значним, оптимально - ЗО-разовим надлишком галогенальдегіду, з яких найефективнішими є 4-йодбутиральдегід ії 5-йодвалеральдегід. Проте винахід не обмежується цими сполуками, і замість йод- використовують також в. бром-. Цю реакцію першої стадії способу, які і наступні стадії виконують при температурі оточуючого «со середовища. Стадію перетворення в основу виконують у надлишку, оптимально у 2-4-разовому, органічної основи. Для цього прийнятними є такі третинні аміни, як тріалкіламіни.
Утворене таким чином біциклічне кільце є відкритим для вивільнення суміщеної чи відокремленої гідроксильної групи шляхом обробки органічною кислотою в присутності води. Можуть використовувати « 20 розбавлений водний розчин трифтороцтової кислоти, оптимально в інертному органічному розчиннику, с наприклад, в ацетонітрилі. Одержаний продукт очищають шляхом видалення летких компонентів при зменшеному тиску, надлишок галогено екстрагують гексаном, і залишок очищають на ВЕРХ. :з» Для опису пептидів та їхніх похідних згідно з цим винаходом застосовують традиційні скорочення для амінокислот, які є загальноприйнятими в галузі хімії пептидів і рекомендовані Комісією ІРАС-ІЮВ з біохімічної номенклатури (Еигореап .-). Віоспет., 138, 9-37(1984). б Скорочення для окремих залишків амінокислот грунтуються на звичайних назвах амінокислот, наприклад, "бір" означає піроглутамову кислоту, "Нів" означає гістидин, Тгр"' означає триптофан тощо. Скорочення - відображають І -ізометричну форму амінокислот, за винятком спеціально оговорених моментів, наприклад, "Зег" -І означає І -серин, а "О-І ув" - О-лізин.
Скорочення нетрадиційних амінокислот цього винаходу такі: "О-Ма(2)" означає О-3-(2-нафтил)аланін, і де "р-РаІ(3)" означає О-3-(З-піридил)аланін, "О-Рпе(4СІ3" означає Ю-4-хлорфеніл аланін.
ГІ Написання пептидних послідовностей відповідає вимогам згаданого договору; отже амінокислота з
М-закінченням позначається в лівій частині напису, в той час як амінокислота з С-закінченням позначається в правій частині напису, наприклад, сіІр-Нів-Тгр.
Формула ГІ еи (СНО-МН) еи-МН» описує відновлений пептидний зв'язок між лейцином та амідним залишком лейцину на С-кінці пептидної послідовності. (Ф. Використовуються також інші скорочення: ко Аави: діамінобутирова кислота
А»Р': діамінопропіонова кислота во ВМ: бомбесин реанент ВОР: бензотріазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторофосфат
ПІРЕА: М,М-діїізопропілетиламін рм-рох: даунозамін-модифікований доксорубіцин
ОМЕ: М,М-диметилформамід 65 ОМтас: 5,5-диметил-тіазолідин-4-карбонова кислота рох: доксорубіцин
Етос: 9-флуоренілметилоксикарбоніл аіє -(0)-СНь-СНо-СНь-С(О0)-, глутарил
ОСІБ: ангідрид глутарової кислоти
НОВЕ 1-гідроксибензотріазол
НО-аІ ОН: глутарова кислота
НоБЗи: М-гідроксисукцинімід
ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія
ТЕА: трифтороцтова кислота 70 Тас: тіазолідин-4-карбонова кислота
Трі: 2,3,4,9-тетрагідро-і Н-піридо|З,4-б|індол-З-карбонова кислота
Застосовували аналітичну систему ВЕРХ (ВесКтап апаїуїіса! НРІ С зувіет), обладнану діодним матричним детектором (модель 168) і оснащену програмним забезпеченням для хроматографії Зузіет соїд (ВесКтап), за допомогою якого здійснюється управління хімічними реакціями і перевірка хімічної чистоти сполуки цього /5 винаходу. Застосовували колонку бупатах С-18 (250Х4,бмм); розмір пор: ЗООА; розмір частинок: 12нм. Система розчинників, яка складалася із двох компонентів: (і) 0О,190ГТЕА у воді та (її) 0,195 ТЕА в 7095 водному ацетонітрилі, використовувалась в режимі лінійного градієнту, починаючи з 195 (ії) протягом 1 хвилини. Це було необхідно для контролю за хімічною реакцією. Систему використовували в ізократичному режимі для проведення контролю чистоти.
Для виділення та очищення сполуки винаходу застосовували напівпрепаративну систему ВЕРХ (модель 342,
Весктап). Використовували колонку типу Адиароге Осці (250х10мм; розмір пор: 300 А; розмір часток: 15мМкм).
Система розчинників була тією ж, що описана вище для аналітичної ВЕРХ.
Аналіз
Для ідентифікації структури похідних доксорубіцину використовували ЯМР-спектрометр АКХЗО0 (Вгикег, сч ов частота ЗООМГЦ 1Н, частота 75МГц 13С) і електродисперсний мас-спектрометр ЯМР Ріппідап-МАТ ТО 7000.
Синтез пептидних носіїв (8)
Пептиди цього винаходу зазвичай вводять у формі фармацевтично прийнятних нетоксичних солей, наприклад, у формі солей, утворених приєднанням кислоти. Прикладами таких солей є гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, фумарат, гліконат, танат, малеат, ацетат, трифторацетат, цитрат, бензоат, сукцинат, с зо альгінат, памоат, малат, аскорбат, тартрат тощо. Якщо активний компонент призначений для введення у формі таблетки, така таблетка має містити фармацевтично прийнятний розріджувач, який включає зв'язувальну с речовину, наприклад, трагакант, зерновий крохмаль або желатин, диспергаційний агент, наприклад, альгінову М. кислоту, і змащувальну присадку, наприклад, стеарат магнію.
При необхідності введення у формі рідини застосовують підсолоджування фармацевтично-прийнятних ї- з5 розріджувачів і додавання до них ароматизаторів та смакових добавок; при внутрішньовенному введенні со ефективним є використання ізотонічного розчину, буферних розчинів фосфатів тощо.
Фармацевтичні композиції зазвичай містять пептид, кон'югований зі стандартним фармацевтично-прийнятним носієм. Як правило, доза для введення становить від близько 1 до близько 100 мікрограмів пептиду на кілограм ваги тіла пацієнта для введення внутрішньовенно; дози для орального введення « бувають значно більшими. Загалом, лікування пацієнтів цими пептидами зазвичай проводять у такий самий в с спосіб, як і лікування в клінічних умовах з використанням інших аналогів | НКН, соматостатину і аналогів доксорубіцину. ;» Для одержання біологічного гормонального впливу шляхом приєднання до специфічних рецепторів ці пептиди вводять в організм ссавців внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово чи внутрішньовагінально. У випадку застосування аналогів ГНКН цей вплив передбачає зворотне пригнічення статевої функції, а у випадку
Ге» застосування аналогів соматостатину - інгібування функції шлунково-кишкового тракту. Ефективні дози змінюються в залежності від форми введення та від конкретного виду хворого ссавця. Одним з прикладів - типового дозування є фізіологічний розчин, що містить пептид: цей розчин вводять у дозах від близько 0,1 до -І 2,5мг/кг ваги тіла пацієнта. Оральним шляхом пептид вводять як у твердій, так і у рідкій формі.
Синтез пептидних носіїв цього винаходу виконують за допомогою способів, відомих фахівцям у галузі хімії ю пептидів. Підсумки щодо застосування прийнятних способів можна знайти у М. ВодапзагкКу, Ргіпсіріез ої Рерііде
Ге Зупіпевзів, Зргіпдег-Мепіаг, Неїде!їрегт, 1984. Способи виконання твердофазного синтезу пептидів можна знайти у підручнику таких авторів, як 9У.М. Біемай і 9.0. Моцпг, Зоїй Ріазе Рерііде Зупіпевзіз, Ріегсе Спет. Со.,
Косктога, І, 1984 (2пй ед.), а також в огляді, зробленому с. Вагапу еї аї., Іпії. 9. Реріїде апа Ргоївеіп Кез.
Б ЗО, 705-739 (1987).
Синтез носіїв аналогів І Н-КН, що їх використовують згідно з цим винаходом, детально наведено в прикладах
Ф) патенту США 5.258.492, автори Запдог Ва)|ивз2 і Апагем М. ЗспаПу, зареєстрованому 2 листопада 1993 року, а ка також у статтях Ва|ивз2 еї аіЇ., Ргос. Майї. Асай. Зсі. ОБА 85, 1637-1641 (1988) і 86, 6318-6322 (1989) і
УапаКу ейа)., Ргос. Май. Асай. сі. ОБА, 89, 1023-1027 і 972-976 (1992). Синтез носіїв аналогів бо боматостатину, що їх використовують згідно з цим винаходом, детально наведено в прикладах патенту США 4.650.787, зареєстрованому 17 березня 1987 року, автори Апагем/ М. ЗспайПу і Кеп 7. Саї. Опис цього синтезу можна також знайти в статтях Саї еї аїЇ., Ргос. Май). Асад. сі. ОБА 83, 1896-1900 (1986) і Ргос. Маїй). Асав.
Зсі. ОБА 84, 2502-2506 (1987). Синтез носіїв антагоністів бомбесину, що їх використовують згідно з цим винаходом, детально наведено в статтях Соу еї аї., 9). Віої. Спет. 263, 5056-5060 (1988) і 264, 14691-14697 65 (1989), а також Саї еї аі., Реріідез 13, 267-271 (1992) і Ргос. Май. Асад. Зсі. ОЗА 91, 12664-12668 (1994).
Синтез похідних доксорубіцину, що їх використовують у цьому винаході, а також утворення їхніх кон'югатів з різними пептидними носіями детально описано в прикладах, що їх наведено нижче у цьому тексті; ці приклади мають ілюстративний характер, і застосування сполук винаходу ними не обмежується.
Приклад 1
Приготування та виділення М-Етос-0ОХ 17-О-геміглутарату
Сіль НСІ сполуки ОХ, 5Омг (8бмкмоль) розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали ЗОмг (дОмкмоль) ЕГтос-О5и, після чого додавали Зімкл (180мкмоль) СІРЕА. Після перемішування протягом трьох годин проходження реакції оцінювали за допомогою аналітичної ВЕРХ. Розчинник випаровували до сухості у високовакуумному випарнику (Зрееєа Мас), і залишок кристалізували за допомогою перетирання з 0,195 ТРА в Нь»О. Кристали відфільтровували 70 і промивали один раз холодним ефіром, з метою видалення слідів надлишку Етос-О5Зи. Після висушування в ексикаторі одержували т-62мг 9890-вого очищеного М-Етос-БОХ. Вихід: 9490.
Ця проміжна речовина реагувала протягом доби з 11,4мг (10О0мкмоль) ЗИ 20 в 1Імл безводного ОМЕ у присутності 26,1мкл (150мкмоль) БІРЕА. Розчинник випаровували в бреей Мас, і залишок масляної речовини робили твердим за допомогою перетирання з 0,195-им водним розчином ТРА (об./06.). Одержана у такий спосіб 75 неочищена речовина містить 7096-ий М-ЕГтос-0ОХ14-О-геміглутарат, 2095 М-Етос-БОХ, що не прореагував, і 10965 інших домішків (за оцінкою аналітичної ВЕРХ). Цей неочищений продукт застосовують для приготування пептидних кон'югатів ОХ без додаткового очищення. Далі цей неочищений матеріал розчиняли в 20 мл 6095-ого водного розчину ацетонітрилу з вмістом ТЕА 0,195 і піддавали напівпрепаративній ВЕРХ, як кінцевий продукт одержували 45,7мг 9895-вого очищеного М-Етос-0ОХ14-О-геміглутарату. (Вихід: 64905.)
Приклад 2
Приготування та виділення 3'-деаміно-3-(піролідин-1"-іл)у-доксорубіцинової солі ТРА (0 2) і їв 11-О-геміглутаратової (АМ-193) солі ТРА.
Сіль НСІ сполуки ОХ, 5Омг (8бмкмоль), розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 171мкл (1,3ммоль) 15-разового надлишку 1,4-дийодбутану, після чого додавали 45мкл (26О0мкмоль) З-разового надлишку ОІРЕА. Реакційну с суміш перемішували протягом доби при кімнатній температурі. Через 16 годин проходження реакції оцінювали за о допомогою аналітичної ВЕРХ. Розчинник випаровували в Зреєейд Мас, залишок масляної речовини розчиняли в
Змл 0,196-ого ТРА в Н2О, екстрагували ефіром для видалення надлишку 1,4-дийодбутану. Водний екстракт після цього очищали на ВЕРХ, і одержували 41,бмг 98905-ої очищеної похідної ОХ. (Вихід 6890). 41,6мг (5Вммоль) 3'-деаміно-3-(піролідин-1"-іл)-доксорубіцинової солі ТЕА (05), одержаної у такий спосіб, СМ вводили в реакцію з 1,2 еквіваленту СІБО в сухому ОМЕ у такий самий спосіб, який описано в Прикладі 1. Вихід сч становив 3590 (16.9 мг), а чистота - 9895.
Приклад З ї-
Приготування та виділення 3'-деаміно-3'-(ізоіндолін-2"-іл)доксорубіцинової солі ТРА (03). їч-
Сіль НСІ сполуки ОХ, 5О0мг(8бмкмоль), розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 226бмг (1,3ммоль) 15-разового надлишку А,А"-дихлор-орто-ксилену, після чого додавали 45мкл (2б60мкмоль) З-разового надлишку ОІРЕА і (Се) каталітичну кількість Маї. Через 16 годин розчинники видаляли за допомогою Зреед Мас, залишок розчиняли в
Змл 0,195-ого водного розчину ТЕА і екстрагували Змл ефіру, з метою видалення надлишку сполуки галогену.
Одержану у такий спосіб неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ. Після очищення одержували ЗбмгГ, « 9896-ого очищеного кінцевого продукту. (Вихід: 55965).
Приклад 4 - с Приготування та виділення 3'-деаміно-3'-(3"-піролін-1"-іл)-доксорубіцинової солі ТРА (СО). ч Сіль НСІ сполуки ОХ, 5Омг (8бмкмоль), розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 136,8мкл (1,3ммоль) 15-разового и? й у надлишку цис-1,4-дихлор-2-бутену (Аїдгісп), після чого додавали 45мкл (26бО0мкмоль) З-разового надлишку
ПІРЕА. Через 16 годин розчинники видаляли в Зреєей Мас, залишок розчиняли в Змл 0,195-ого водного розчину ТЕА і екстрагували Змл гексану, з метою видалення надлишку сполуки галогену. Одержану у такий спосіб (2) неочищену речовину обробляли за допомогою ВЕРХ. Після очищення одержували 22,бмг, 9896-ого очищеного - кінцевого продукту. (Вихід: 37905).
Приклад 5 - Приготування та виділення 1-хлор-4-бром-2-бутанону (С./НеСІВгО) і 1-хлор-5-бром-2-пентанону (Се5НаСІВгО). з 20 З-Бромпропіонілхлорид, 100,вмкл (Тммоль) (Аїагісп), змішували з діазометаном в ефірі. Через 1 год ефірний розчин елюювали і піддавали аналізу плям за допомогою ХШТ. Як стаціонарну фазу використовували прийняті в
ІК) хроматографії тонких шарів алюмінієві пластини, покриті силікагелем 60 Е254 (МегсК Аг Мо. 5554), а як рухливу фазу - СНСІзЗ:Меон 95:5 (об./о6б.). Для проведення аналізу плям реагент 2,4-динітрофенілгідразин (Моде!: А їехірооК ої Ргасіїсаї Огдапіс СПетівігу, раде 1061, Тпіга Еайіоп, Іопдтапв, Мем МогК.) після 22 елюювання наносили на пластину ХШТ. Таким чином утворювалося жовта пляма діазометилкетону з КГО,3.
Ге! Ефірний розчин після цього змішували з безводним розчином НОСІ в ефірі, перетворюючи діазометилкетон на бажаний кінцевий продукт, 1-хлор-4-бром-2-бутанон. Цей продукт одержували у вигляді жовтої плями, яка є де характерною для оксо-сполук з КГО,8, у тій самій системі розчинника і з тим самим реагентом для аналізу плям ; що його описано вище. Після випаровування розчинника неочищений продукт обробляли на колонці (15см 60 завдовжки, 2,5 в діаметрі), з силікагелевим наповненням (15г силікагелю, МегсК, марка 9385, розмір чарунок сита 230-400, розмір пор 60 А. Як рідину, тобто мобільну фазу, застосовували нерозбавлений СНСІз. Фракції з вмістом бажаного кінцевого продукту (визначеного за допомогою згаданого аналізу плям) змішували і випаровували до сухості. Одержували чисту масляну речовину (1,5г). Вихід: 80905. 1-хлор-5-бром-2-пентанон приготовляли з 4-бромбутирилхлорид у такий самий спосіб, як описано для 65 1-хлор-4-бром-2-пентанону, за винятком отого, що замість З-бромпропіоніл хлорид використовували 4-бромбутирил хлорид. Одержували чисту масляну речовину 1,6г). Вихід: 80965.
Приклад 6
Приготування та виділення 3'-деаміно-3'-(3"-піролідон-1"-іл)-доксорубіцинової солі ТРА (Ов)
Сіль НСІ сполуки ОХ, 5Омг (8бмкмоль), розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 241мг (1,3ммоль) 15-разового надлишку 1-хлор-4-бром-2-бутаиону, після чого додавали 45мкл (260мкмоль) З-разового надлишку ОІРЕА. Через 16 годин розчинники видаляли в Зреей Мас, залишок розчиняли в Змл 0,195-ого водного розчину ТРА і екстрагували Змл гексану, з метою видалення надлишку галогенової сполуки. Одержану у такий спосіб неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ. Після очищення одержували 20,бмг, 9896-ого очищеного кінцевого продукту. (Вихід: 3390) 70 Приклад 7
Приготування та виділення 3'-деаміно-3'-(3"-піперидон-1"-іл)-доксорубіцинової солі ТЕА (07)
Сіль НСІ сполуки ОХ, 5О0мг(8бмкмоль), розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 2бОмг (1,3ммоль) 15-разового надлишку 1-хлор-5-бром-2-пентанону, після чого додавали 45мкл (2б0мкмоль) З-разового надлишку ОІРЕА.
Через 16 годин розчинники видаляли в Зреед Мас, залишок розчиняли в Змл 0,195-ого водного розчину ТРА і /5 екстрагували Змл гексану, з метою видалення надлишку сполуки галогену. Одержану у такий спосіб неочищену речовину очищали за допомогою ВЕРХ. Після очищення одержували 18мг (9595) очищеного кінцевого продукту. (Вихід: 2896)
Приклад 8
Приготування та виділення 4-йодбутиральдегід і 5-йодвалеральдегіду 2-(3-Хлорпропіл)-1,3-діоксолан (4-хлор-п-бутиральдегід етиленацеталь), в кількості 1,3мл (1Оммоль, Ріка) розчиняли в 200мл ацетону, який містив З0г (200ммоль, 20-разовий надлишок) йодиду натрію Маї. Розчин нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 24 годин, після чого випаровували до сухості. Для того, щоб екстрагувати органічний матеріал з неорганічного твердого залишку, використовували 100мл ефіру. Ефірний розчин після цього промивали 50мл
Н2О, 5Омл 595 водного розчину Ма»52Оз і З рази - ХоОмл НьО. Ефір видаляли іп масио, і масляний залишок сч ов розчиняли в З мл 50790-го водного розчину оцтової кислоти. Через 1 год до цього розчину додавали 100мл ефіру, і оцтову кислоту та етиленгліколь видаляли за допомогою промивання 50 мл Н 20 (З рази). Головний продукт і) елюювали при КТ. 0,8 на колонці ХТШ в нерозбавленому СНІ». Аналіз плям, який використовували для функції альдегіду, був такий самий, як описано для кетонів в Прикладі 5. Ефір після цього видаляли, і масляну речовину чорного кольору обробляли на колонці (15см завдовжки, 2,5см в діаметрі), наповненій силікагелем с зо (15г), МегоК, чистота 9385, розмір чарунок сита 230-400, розмір пор 60 А. Як рідину, тобто рухливу фазу, використовували СНСЇІз. Фракції з вмістом бажаного кінцевого продукту (визначеного за допомогою згадано с аналізу плям) перемішували і випаровували до сухості. Одержували 1,6бг масляної речовини жовтого кольору. М
Вихід: 8095. 5-Йодвалеральдегід одержували у такий самий спосіб, починаючи з 2-(4-хлорбутил)-1,3-діоксолану ї- (5-хлор-п-валеральдегід етиленацеталю) (Ріка). Одержували 1,65г масляної речовини жовтого кольору. Вихід: «о 8090.
Приклад 9
Приготування та виділення 3'-деаміно-3'-(2"-піролін-1"-іл)-доксорубіцинової солі ТРА (065)0
Сіль НСІ сполуки ОХ, 5О0мг (8бмкмоль), розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 515мг (2,бммоль) ЗО-разового « надлишку 4-йодбутиральдегіду, після чого додавали 45мкл (260мкмоль, З-разового надлишку) ОІРЕА. Через 1 з с годину 100мкл льодяної оцтової кислоти додавали до реакційної суміші, яку після цього по краплинах додавали . до Бмл 0,195-ого ТЕА в 70906-ому водному розчину ацетонітрилу (розчинник її системи ВЕРХ)). Цей розчин а розводили 2мл 0,195-ого водного розчину ТРА, після чого ацетонітрил видаляли в Зреед Мас. Одержаний розчин екстрагували гексаном, з метою видалення надлишку сполуки галогену. Матеріал, одержаний у такий спосіб,
Очищали за допомогою ВЕРХ. Після очищення одержували 52мг (9895) очищеного кінцевого продукту. (Вихід: б 8596)
Приклад 10
Ш- Приготування та виділення 3'-деаміно-3-(1",3"-тетрагідропіридин-1"-іл)-доксорубіцинової солі ТРА (Ов) -І Сіль НСІ сполуки ОХ, 5Омг (8бмкмоль), розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 552мг (2,б6ммоль) З0-разового 5о надлишку 5-йодвалеральдегіду, після чого додавали 45мкл (260мкмоль) З-разового надлишку ПІРЕА. Через 1 де годину 100мкл льодяної оцтової кислоти додавали до реакційної суміші, яку після цього по краплинах додавали з до бмл 0,195-ого ТРА в 7095-ому водному розчині ацетонітрилу (розчинник її системи ВЕРХ). Цей розчин розбавляли 2мл 0,195-ого водного розчину ТРА, після чого в Зреед Мас видаляли ацетонітрил. Одержаний розчин екстрагували гексаном, з метою видалення надлишку галогенової сполуки. Матеріал, одержаний у такий спосіб, очищали за допомогою ВЕРХ. Після очищення одержували 4бмг (9895) очищеного кінцевого продукту. (Вихід:75960) (Ф) Приклад 11 ко Приготування та виділення цитотоксичного агоністичного аналога ІН-КН, який містить ОХ. (Ю-гувброх 15-О-дІЮ|Н-ВН,О 9) 60 ІО-Гузбі Н-ВН, боОмг (37, 5мкмоль) і 52мг (6496-вого очищеного, 37,5мкмоль). М-Етос-0ОХ 17-О-геміглутарату (див. Приклад 1), розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 22мг (5бмкмоль) реагенту ВОР (бензилоктилфталату) (Аагісп), 13,5мг (10О0мкмоль) НОВІ, а також 52мкл (ЗООмкмоль) ОІРЕА. Після перемішування протягом год. При кімнатній температурі реакція завершується. Розчинники випаровували, залишок масляної речовини кристалізували Змл етилацетату і після цього двічі промивали Змл етилацетату. ЗОмг неочищеної твердої бо речовини після цього розчиняли в Змл ЮОМЕ, і додавали ЗО0Омкл піперидину. Через 5 хвилин реакційну суміш поміщали в льодяну ванну і підкислювали за допомогою додавання суміші ЗоОмкл ТЕА, 7ООмкл піридину і 2мл
ОМРЕ. Після випаровування розчинників масляний залишок робили твердим за допомогою етилацетату.
Неочищений твердий продукт, одержаний у такий спосіб, розчиняли в 1 мл 7095-ого водного розчину ацетонітрилу з вмістом ТРА 0,195 (ї), розбавляли Змл 0,190-ого водного розчину ТЕА (її) і піддавали напівпрепаративній ВЕРХ. Одержували 40Омг (14,8мкмоль) 9895-го очищеного кінцевого продукту. Вихід: 4890.
Приклад 12
Приготування цитотоксичНнОго агоністичного, аналога Гн-кНн, який містить 2-піроліно-ПОХ((О-І ув 5(2-піроліно-ПОХ 77-0-д19|-Н-ВН,Ов 9)
Од, 11,2мг (Бмкмоль) (див. Приклад 11 ) розчиняли в 200мкл ОМЕ, і додавали ЗОмг (15Омкмоль,
З0О-разовий надлишок) 4-йодбутиральдегіду (Приклад 8), після чого додавали Змкл (17мкмоль) ПІРЕА. Через 1 годину реакція завершувалася (див. Приклад 9), ії їОмкл льодяної оцтової кислоти додавали до реакційної суміші, яку після цього по краплинах додавали до мл 0,195-ого ТЕА в 7095-ому водному розчині ацетонітрилу.
Цей розчин після цього розбавляли їмл 0,190-ого водного розчину ТЕА, і ацетонітрил видаляли іп масио. 75 Залишковий водний розчин після цього екстрагували мл гексану і очищали за допомогою ВЕРХ. Одержували 7 бмг (9996) очищеного кінцевого продукту. (Вихід: 66905.)
Приклад 13
Приготування та виділення цитотоксичного аналогу соматостатину, який містить ОХ (00Х"-О-ой-О-Рпе-Суз-Туг-О-Тер-ї уз-Маї-Сув-тн-МНо, 095) 0-Рпе-Суз-Туг-О-Тгр-Ї ув(Етос)-МаІ-Сув-Тиг-МН», 20мг (14,5мкмоль) (Ргос. Май. Асай. зЗсі. ОБА 1986, рр.1986-1990), і 20мг (6495-вого очищеного, 14,5мкмоль). М-Етос-0ОХ 17-О-геміглутарату (Приклад 1) розчиняли в 200мкл ОМЕ, і додавали 8,8мг (20мкмоль) реагенту ВОР (бензилоктилфталату) (АїІагіст), 5,4мг (40мкмоль) СМ
НОВІ, а також 17мкл (100мкмоль) СІРЕА. Після перемішування протягом год. при кімнатній температурі о одержували реакційну суміш. Після видалення розчинників іп масио залишок отверджували етилацетатом. Далі твердий матеріал розчиняли в їмл ОМЕ, і додавали 10Омкл піперидину. Через 7 хвилин реакційну суміш поміщали в льодяну ванну і підкислювали за допомогою додавання суміші 10Омкл ТЕА, ЗООмкл піридину і 2мл
ОМРЕ. Після випаровування розчинників масляний залишок отверджували етилацетатом. Неочищений твердий с продукт, одержаний у такий спосіб, розчиняли в мл 7095-ого водного розчину ацетонітрилу з вмістом ТРА 0,190 сч (Ї), розбавляли Змл 0,195-ого водного розчину ТРА (ії) і піддавали напівпрепаративній ВЕРХ. Одержували 9,7мг (5,1мкмоль) 9596-го очищеного кінцевого продукту. Вихід: 35905. в.
Приклад 14 їм
Приготування цитотксичного аналогу соматостатину, який містить 2-піроліно-КОХ (2-піроліно- ОХ "-Одії-О-Рпе-Суз- Туг-О- Тгр-і ув-Маі-Сув- Тиг-МН,, Ф 0595) тТї--ЙЗБ-ШЖЖИБШЗКЙЙ-НШ2В--52-2--ї (б,4мг, бБмкмоль) розчиняли в ї7О0О0мкл ОМЕ, і додавали «
О-Ріпе-Сув-Туг-О-Тгр-І уз-Ма!-Субз- ТИГ-МНІ 10 2-піроліно-ОХ 17-О-геміглутарат (4,1мг, бмкмоль), після чого додавали реагент ВОР (бензилоктилфталат) не с (44мг, 1Омкмоль), НОВІ (10О0мкмоль) і СІРЕА (5Омкмоль). Після перемішування протягом 2год. при кімнатній "з температурі реакційну суміш підкислювали 20мкл АсОН, розбавляли 5О0Омкл 7090-ого водного розчину ацетонітрилу з вмістом ТРА 0,195, далі розбавляли 7О0Омкл 0,195-ого водного розчину ТЕА і очищали за допомогою ВЕРХ. Одержували З,Умг (Вихід:4095) 9995-го очищеного кінцевого продукту.
Фу но 2-Піроліно-ВОХ 17-О-геміглутарат приготовляли за допомогою реакції ОХ 7-О-геміглутарату з 4-йодбутиральдегідом, як це описано в ПРИКЛАДІ 9. ОХ 7-О-геміглутарат о приготовляли з це. М-Етос-БОХ 77-О-геміглутарату шляхом розщеплення захисної групи Етос, як це описано в Прикладі 11. (Вихід: -і 4090)
Приклад 15 о Приготування та виділення цитотоксичного антагоніста бомбесину, який містить ОХ г» (роХ 77-О-ді-сіп-Ттр-Ага-Ма!-СІу-Нів-І ей (СНо-МН)Геш-МН», 01 98)
СіІп-Ттр-АІа-МаІ-СІу-Ніз-Гец. (СНО-МНУ ец-МН»о, 20Омг (15,8мкмоль) (пі 9.Реріїде Ргоїеіп Кев. 38, 1991, рр.593-600) і 22мг (6495-вого очищеного, 15,8мкмоль). М-Етос-00ОХ 17-О-геміглутарату (Приклад 1) розчиняли в 22 200мкл ОМЕ, і додавали 8,8мг (20мкмоль) реагенту ВОР (бензилоктилфталату) (Аїагісі), 5,4мг (4АОмкмоль) НОВІ,
ГФ) а також 17мкл (100мкмоль) ОІРЕА. Після перемішування протягом год. при кімнатній температурі реакція юю завершувалася. Після видалення розчинників іп масио залишок кристалізували етилацетатом. Одержаний у такий спосіб твердий матеріал після цього розчиняли в їмл ЮОМЕ, і додавали 100мкл піперидину. Через 5хв. реакційну суміш поміщали в льодяну ванну і підкислювали за допомогою додавання суміші 10Омкл ТЕА, ЗО0Омкл 60 піридину і 2мл ОМЕРЕ. Після випаровування розчинників масляний залишок стверджували етилацетатом.
Неочищений твердий продукт, одержаний у такий спосіб, розчиняли в їЛмл 7090-ого водного розчину ацетонітрилу з вмістом ТРА 0,195 (ї), розбавляли Змл 0,190-ого водного розчину ТЕА (її) і піддавали напівпрепаративній ВЕРХ. Одержували 13,5мг (7, 1мкмоль) 9895-ого очищеного кінцевого продукту. Вихід: 4590.
Приклад 16 бо Приготування та виділення цитотоксичного аналога антагоніста бомбесину, який містить 2-піроліно-ЮОХ.
2-піроліно-ОООХ 17-О-дн-сп- Ттр-АТа-Ма1-Сту-Нів-І ещСНо-МН)Ї еи-МН», ов ов, от ов, 9,5мг (Омкмоль) (Приклад 15) розчиняли в 200мкл ОМЕ, і додавали ЗОмг (150мкмоль, ЗО0-разовий надлишок) 4-йодбутиральдегіду (Приклад 8), після чого додавали Змкл (17мкмоль) ОІРЕА. Через 1 годину реакція завершувалася (Приклад 9), Її 1Омкл льодяної оцтової кислоти додавали до реакційної суміші, яку після цього по краплинах додавали до мл 0,195-ого ТЕА в 7096-ому водному розчині ацетонітрилу. Цей розчин після цього розбавляли мл 0,1905-ого водного розчину ТРЕА, і ацетонітрил видаляли іп хасоо. Залишковий водний розчин після цього екстрагували мл гексану і обробляли за допомогою ВЕРХ. Одержували бмг 9895-ого очищеного кінцевого продукту. (Вихід: 6090.)
Визначення цитотоксичної активності іп міго.
Від д-ра Гюнтера Бернхардта з Регенсбурзького Університету, Німеччина (Ог. «зипіег Вегпанагаї, Опімегейу ої Кедепзебригт, (зептапу), отримали клітинну лінію естроген-незалежної карциноми молочної залози мишей (МХТ). Всі інші клітинні лінії, що їх використовували для визначення антипроліферативної активності сполук цього винаходу, отримали з Американської колекції типових культур (АТСС).
Для оцінки активності аналогів застосовували колориметричний тест на цитотоксичність в планшетах для 715 мікротитрації, який грунтується на кількісному визначенні біомаси за допомогою штучного забарвлювання клітин крезиловим фіолетовим, що дуже добре корелює з визначенням числа клітин. (Кеїйе еї аї.; Апаї. Віоспет. 187, 262-267, 1990: Вегппрага( с. еї аїЇ, д.Сапсег Кев. Сіп. ОпсоїЇ. (1992), 118, 35-43; Зргизв ТИ. еї аї, 9У.Сапсег
Кевз. Сііп. ОпсоЇ 117, 435-443, 1991; (СіШев5, К. .)., АпаіЇ. Віоспет. 159, 109-113, 1986; Киепг, МУ. еї аї.;
Апаї. Віоспет., 182 16-19, 1989.) Протокол тестування.
Через один-два дні після посіву клітин в 9б-лункових планшетах культуральне середовище замінюють свіжим середовищем, яке містить досліджувані сполуки, і свіжим середовищем лише для контрольних культур. Після різних періодів інкубації клітини фіксують діальдегідом глутарової кислоти і зберігають у фетальній сироватці
ВРХ (ЕВ5) при 4"С до самого кінця експерименту. Клітини забарвлюють крезиловим фіолетовим, забарвлену речовину екстрагують 70956-им водним розчином ЕЮН. Оптичну густину вимірюють пристроєм ЕІА Кеадег СМ (Віо-Тек Іпзігитепів) або Віогпек 1000 (Весктап) при довжині хвилі 59О0нм або бООнм, відповідно. Кожна о експериментальна точка спостереження представлена середнім значенням для восьми лунок з культурою.
Значення Т/С5 розраховують як Т/С-(Т-СО)(С-СО), де Т- оптична густина оброблених культур, С- оптична густина контрольних (необроблених) культур, СО- оптична густина культур на початку інкубації (1-0).
Приклад 17 с
Цитотоксична активність дауносамін-модифікованих похідних БОХ іп міїго. с
В Таблиці 17-1 показано вплив доксорубіцину та його даунозамін-модифікованих похідних на клітинну лінію карциноми молочної залози людини (МСЕ-7) іп міго. в.
Цитотоксичні радикали, які мають даунозамін М, що включений в п'ятичленне кільце з реакційною функцією, є їм в 5-50 разів більш активними, ніж їхній гомологічний аналог із шестичленним кільцем, наприклад,
Зо З-піролідон-рОХ (СО) і З-піперидин-0ОХ (Ов), а також 2-піроліно-ЮОХ (Ов) і 1,3-тетрагідро-піридин-СОХ (Ов). со х похідних на клітинну лінію карциноми молочної залози людини (МОЕ-7) іп мйго
Сполука Інкубація Час (год.) шщ с я шТУ 511 вп тм ШЕ З ШИ І ШИШКУ рох (5) 120 9417-19 г шт | 201082
РОХ(АМ-183) 120 109.87 | 0
В ЕТ М НН ШЕ ШЕ рох (3) 120 108) 77. |-29 ю ЗМ ше лен г) 20 рох (Од) 120 97. 165) -5
З-Піролідоно- 70 87 зо -28 з з ни шш ше ЯееН зн ШЕ ЯВИ рох (7) 120 97 170 | 43 й м ШЕ ЕЕ рох(Ов) 120 286.12 -9 о Ежен 2 252 ке піридино-СОХ (Ов) 120 99 93 62 60 Клітини інкубували в середовищі ІМЕМ, яке містить 595 НІ-ОСС-ЕВ5 (нагрітий інактивований декстран, покритий обробленою активованим вугіллям фетальною сироваткою ВРХ), на 9б-лункових планшетах.
Відношення числа клітин в оброблених та контрольних планшетах визначали способом забарвлювання крезиловим фіолетовим і виражали у вигляді значень Т/С, де Т/С-(Т-Со/С-Со)х100 |(Т- спектральна поглинальна здатність (оптична густина) оброблених культур, С- спектральна поглинальна здатність (оптична густина) б5 Контрольних культур, Со- спектральна поглинальна здатність (оптична густина) культур на початку інкубації (1-0). Спектральна поглинальна здатність (оптична густина), що вимірюється, є пропорційною числу клітині.
Більш низькі значення Т/С свідчать про зниження рівня виживання ракових клітин завдяки обробці. Коротко кажучи, "75" означає 7595 виживання клітин у порівнянні зі 10095 для контрольних чи з 2595 інгібованих.
Приклад 18 14 2 Повне збереження іп міго цитотоксичної активності ОХ в пептидному кон'югаті О 1 ді. агоніста І Н-КН і 14 суперактивного 2-піроліно-ПОХ (Об) в пептидному кон'югаті 26 СІ агоніста І Н-КН.
Таблиця 18-1 показує вплив доксорубіцину та його даунозамін-модифікованої похідної, 2-піролінодоксорубіцину (Ов) - у порівнянні до їхніх кон'югатів з агоністичними аналогами І Н-ВН (О-І уз 9)1СН-ВН 14 14 70 (014 ії Об 9, відповідно) - на ріст клітинної лінії карциноми молочної залози людини (МСЕ-7) і естроген-незалежної клітинної лінії карциноми молочної залози мишей (МХТ) іп міїго.
Таблиця 18-1
Сполука Час інкубації (год) Значення Т/С для клітинної лінії МСЕ-7 при концентр. (М) їв
Доксорубіцини! 79171111 рев ва в 01117111111711ввввзв, 14
Си УМИ ОМАН МОНА НОЯ ПО НО НОЯ БЖ В Б в 1тввв в ярів ши ЕЕ Я ПЕ ПО ПО ПО ОО ПОН НО 14 - с ЗВ НИ ЕННИ НОЯ А НИ Пе По НО НО Б с лю в 10 | ши
Декорувцині 026000000001010010010000085 50 в. нини нн но В По ВО ПО ЕТ НІСТНЕЯ сч 14 » СУМИ ни МИ ПА ПО НОЯ ПО Я ВО Б сч юне во яв рт т ши о и о С ЕЕ ОО НОЯ ПО ПОН НО т 14 28 91 78 64 з» с ЗНМ Мои В Ноя НН ПОН ПО БІ Ф 7 1ве1ве яв 111111
Клітини МСЕ-7 інкубували в середовищі ІМЕМ, яке містило 595 НІ-ОСОС-ЕВ5, на 96-лункових планшетах. «
Клітини МХТ інкубували в середовищі КРМІ 1640, яке містило О,бг/л І -глутаміну і 1095-ий ЕВ5 "Визначено аналогічно тому, як в Таблиці 17-1. - с Приклад 19 и Таблиця 19-1 показує, що цитотоксична активність іп мйго аналогів соматостатину, який містить сполуку ,» рох цього винаходу, повністю зберігається.
Таблиця 19-1 (є) Вплив цитотоксичних аналогів соматостатину, який містив -І доксорубіцин, на ріст МІІА Раса-2 лінії ракових клітин підшлункової залози людини іп міго - Сполука Час інкубації (год.) Значення Т/С при конц. (М) мо
Кз рох 14-0-д91- 28 93 95 32 14 76 103 11 -3 8-98" (01 9898) и А МН в-987 76 98 рох14-о-д- 28 93 82 35 14 76 97 10 -А о вла 98121) іме) Аналог носія 28 76 вла 76 96 60 Доксорубіцин 28 95 64 -28 76 71 10 -7
Клітини інкубували в середовищі КРМІ 1640, яке містило 1095 фетальної сироватки ВРХ, на 96-лункових планшетах. б5
"р-Тгр-Сув-Рпе-О-Ттр-Гуз-ТНг-Су5-ТИг-МН», "0О-Рпе-Сувз-Туг-О-Тгр-і уз-Маі-Сув-ТНг- МН»;
Приклад 20 70 Вплив цитотоксичних аналогів антагоністів бомбесину, які містили доксорубіцин, на ріст СЕРАС-1 ракових клітин підшлункової залози людини іп тйго
Таблиця 20-1 показує, що цититиксична активність іп міго антагоністичних аналогів бомбесину, який містить ОХ цього винаходу, повністю зберігається. й
Сполука Час інкубації (год.)
Ма ній естясяттяся вохчові 00066015 ВМ чию 1 веи 17776671 | 106) 04 оо шин и лк ни шт
ПОН ПИ ЕН ПОН ОСИ ВЕСНИ ІСТ соютоотвхю 06000102 0780395 сч 2» нн ин ли НЕ Ше о
ПИ ПИ ЛИН ПО НИ ЕР НО ве 00001166 00) 935993.
ПОМ ПИ ЗИ ПНЯ ПЕ НЕСВІТ вт рве в вв с зо вхо00011111006600001 8805. сч
ПИ ПИ ЗИ ПЕС ПЕС ПЕНЯ НО
1о1вю| т 1 т ча
Клітини інкубували в середовищі ІМОМ, яке містило 1О90офетальної сироватки ВРХ, на 24-лункових планшетах. о "біп-Ттр-АІа-МаІ-СіІу-Нівз-Гец- (СНо-М)-Гец-МН» -р-Рпе-СіІп-Ттр-АІа-МаІ-СІу-Нів-Ген-(СНо-М)- Тас-МН»о
Властивості зв'язування похідних гормонів, що збереглися. « дю Приклад 21 з с Гормональна активність і здатність приєднуватись до рецептора цитотоксичного агоністичного аналога ц ІН-ВН СО аг. (ФО-ГувбІ Н-ВН, що містить ОХ) і О6 ді. (О-Гузі-Н-ВН, що містить 2-піроліно-СОХ) у порівнянні є» з пептидом-носієм, (О-І ув Н-ЕН й (І Н-відповідь відн. ГН-КН-1) гіпофізу щурів (НМ) грудної залози (НМ) і: - вообоівованнно 01000008 " Відповіді ІН на аналоги визначали в гиперфузній системі суспендованих клітин щуриного мозочка, як це описано в 5. Мідсп і А. У.
Зспаїу, Реріїдев 5, 241-247 (1984). ""Зв'язувальна спорідненість аналогів до рецепторів ГН-КН щуриного мозочка і рецепторів молочної залози людини визначали за допомогою 99 альтернативних експериментів щодо зв'язування з використанням | 1291І|Ї-міченого (О-Тгрбе|-Н-ВН як радіоактивного ліганду, як це описано в о В. Згоке еїа!., Реріідев, 15(2), 359-366 (1994). Зв'язувальну спорідненість виражали у формі значень ІСБО, тобто концентрації неміченого аналога, потрібної для інгібування 5095 специфічного зв'язування радісактивного ліганду іме)
Приклад 22 во Аналоги соматостатину інгібують виділення гормону росту (СН)) зі спеціально підготовленого щурячого мозочка, як це описано в Сагівоп еї аї., Тпугоігоріп-геїеазіпд Погтопе зійтиціайоп і зотайзвіайп іппірйіоп ої дгоУлЛй Ппогтопе зесгейоп їот репизей гаї адепопурорпузез Епдосгіпоіоду, 94, 1709-(1974). Відповідно, цей спосіб використовували для порівняння цитотоксичних аналогів соматостатину цього винаходу з батьківськими молекулами-носіями стосовно їхньої гормональної активності. 65 Інгібування рилізинг-гормону гормону росту людини. (пеНн-КН(1-29)МН»)-індуковане вивільнення гормону росту з гиперфузних клітин щурячого мозочка за допомогою аналогів соматостатину 5-98-1 тт
О-Тр-Сув-Рле-О-Тгр-і ув- Ппг-Сув-Т-МН;»; та 5-121 2 р-Рпе-Сув-Тмг-О-Тго-і у5-маї-нСув Те МН»; 14 14 у порівнянні з їхньою цитотоксичною похідною, (001 д8У87(рохи-0-9И-8-98-) і с 985121 (ОХ 17-0-911-5-121), відповідно.
У суперфузну систему клітин щурячого мозочка аналоги соматостатину вводили протягом Зхв. при дозі їнМ 75 одночасно з 1нМ пОНн-КН(1-29)МН». Введення аналогів соматостатину продовжували ще бхв. ОН-відповіді на
З-хвилинне введення їНМ пОН-КН(1-29У)МН 5 визначали під час перфузії аналогів соматостатину (Охв) і через
ЗО, 60 і 9Охв. після припинення введення. Дані наведено у Таблиці 22-1.
Аналоги Вивільнення СН", індуковане 3-хвилинним введенням ТНМ пОН-КН(1-29)МН» у різні моменти часу після введення соматостатину аналогів соматостатину ва 000100002801м000111801
ХР ИН НН ПИ НО я НО «лин НО МНН о ""Відображено у відсотках вивільнення СН, індукованого З-хвилинним введенням ТНМ пПОеН-КН (1-29)МНо перед введенням аналогів соматостатину. Ге
Приклад 23 с
Вивчення зв'язування рецепторів з цитотоксичними антагоністами бомбесину. Радіоактивне йодування ї-
ІТУгВМ (Зідта) з використанням комплекту пристрою Віо-Бай Епгутореай Кадіо Іодіпайоп і виділення м монойодованого (|122І-Туг!|ВМ виконували у спосіб, описаний раніше (1). Зв'язування міченим (Туг "ВМ і 14 заміщення цитотоксичним аналогом антагоніста бомбесину, С 6 98 проводили за допомогою виповненого Ф моношару клітин Змізз ЗТЗ (отриманих з Американської колекції типових культур) в 24-лункових планшетах в модифікації (2) способу, який викладено у Кгіз еї а! (3). Через три-п'ять днів після посіву моношарові клітини двічі промивали збалансованим сольовим розчином Хенкса (Напкг' ВаїЇапсеа заїї боіІшщіоп (НВ55)) та « 20 інкубували протягом ЗОхв. при 377С з використанням 50пМ | 7292І-Туг"|ВМ у відсутності або у присутності певних - 14 с концентрацій немічених конкурентів (06 98 або ВМ) в сумарному об'ємі 0,5 мл буфера зв'язування (ОМЕМ з ч» 5О0ММ НЕРЕЗБ, 0,195 бичачого сироваточного альбуміну (ВА), 5мММ Мдеї» і 10Омкг/мл бакітрацину, рН: 7,4). " Неспецифічне зв'язування визначали у присутності 1 мкМ неміченого ліганда. Після трьох промивань льодяним збалансованим сольовим розчином Хенкса (НВБЗ5), який містив 0,195 ВЗА (рн; 7,4), клітини відокремлювали за допомогою 0,0595-го розчину Тгурзіп/0,53ММ ЕОТА (етилендіамінтетраоцтова кислота) і переносили в пробірки. б» Радіоактивність вимірювали за допомогою гамма-лічильника (Місготедіс Зувіетв Іпс, НипівміПе, АГ). Дані про -1 характер зв'язування оцінювали за допомогою програм радіоактивного аналізу зв'язування ліганду (МеРПеггоп, (4)). Значення К), що їх представлено в Таблиці 23-1, розраховували за формулою Ченга і Прусоффа (Снепо і -і Ргизоїї) (5). 7 50 1. Наітоз.ейа!., Сапсег І ецегз,85,111-118(1994) 2. Саї, егаї., Ргос. Маїі. Асаай. зсі., ОБА 91:12664 -12668, (1994)
ІК) З. Кгів, еза!., 9. Віої. Спет, 262: 11215-11220, (1987) 4. МеРПеггоп, О.А., )У.Рпагтасо Меїпод3вз, 14: 213-228, (1985) 5. Спепа і Ргизоїї, Віоспет.РНагптасої. 22:3099-3108, (1973)
Ф) юю Характеристика специфічного зв'язку цитотоксичного антагоніста бомбесину аб ов(2-піроліно-0ОХ 14-0-дй-сіп-Тгр-Аїа-Ма!-СІу-Нів-і еи- ф-(СНо-М) еи-МН2 з рецепторами бомбесину в клітинній лінії Зм/івв ЗТЗ у порівнянні з бомбесином 7 й
Приклад 24
Лікування 2-піроліно-ЮОХ (Ов), цитотоксичним агоністичним аналогом І Н-КН ав ді. (О-Гув?І| Н-ВН, зв'язаним з Об -О-геміглутарат), і (ОХ) естроген-незалежних ракових пухлин молочної залози мишей (МХТ) (К5-49).
Для порівняння активності інгібування пухлин цитотоксичною похідною доксорубіцину - С) в - та її цілеспрямованого цитотоксичного пептидного кон'югата, с в, а також добре відомого антинеопластичного агента, ОХ, і для визначення оптимального шляху введення та нетоксичного дозування, МХТ, що має рецептор
ІН-ВН (3.2) з ділянок пухлин (1їмм У), вводили підшкірно мишам-самицям В 6021. Через день після 170 трансплантації мишей за способом випадкового вибору розділяли на групи по п'ять тварин у кожній, після чого розпочинали лікування. Сполуки розчиняли в 0,195-іїй трифтороцтовій кислоті (рН2) та вводили внутрішньочеревним шляхом. Групи, схеми лікування та дозування, а також середню тривалість виживання наведено в Таблиці 24-1. Результати підсумовано в Таблиці 24-2 та на Фігурі 1.
У Таблиці 24-2 наведено вплив введення Об і цитотоксичного аналогу І Н-КН ов ді. на розміри пухлин та виживання мишей з естроген-незалежними раковими пухлинами молочної залози. Як видно з Таблиці 24-2, Ов у кількості 1,25нмол вводили на 1, 2, 7, 8, 14 та 15 день; в групі 2 відзначено було сильно підвищену токсичність із середньою тривалістю виживання 17, 4 днів, що значно менше, ніж тривалість виживання у контрольній групі тварин, яким не вводили препарат. Для порівняння, введення таких самих доз О вд. (група 6) призвело до збільшення середньої тривалості виживання 30,8 днів, що є значно більшим строком, ніж у контрольній групі. Більш висока ефективність ав ді. у порівнянні з СО також підтверджується за підсумками порівняння середнього остаточного розміру пухлин в групі 2 (1065мм на 16 день) і в групі 6 (86Змм? на 31 день).
Аналогічні висновки можна зробити при порівнянні Ов і ов 9. для іншого режиму лікування, коли 0,5ммоль с препаратів вводили по п'ять днів на тиждень впродовж трьох послідовних тижнів. о
Доксорубіцин у токсичній дозі (сумарна кількість 1560нмоль, середня тривалість виживання 20 діб) не може знищити та викоренити пухлину, у той час як лікування за допомогою С вд. у нетоксичній дозі (сумарна кількість 7нмоль, середня тривалість виживання » 31 діб) призводить до такого показника виживання, як 2 тварини з 5, без подальшого прогресування пухлини. сч с те одні - з 5 з Ф в вв. ля601002909 5 те « 52 - «о в - ш-
І» киш щ ' що 2 в
Ф
: "Виживання -І
ЛИ розм. пухл. | вимір. | вижив. (діб) | без ознак пухл., з 5-ти (мм3) твар, на групу ін'єк. ін'єк на | ін'єк. (діб) | кув. (тижд.) ін'єк. (нмоль) (нмоль) | тижд. щі ет 00111111в»ятвотня 606 ю 21 11521513 15 | 656 мю» 0000100
ВЕН БИ НИ ННІ ПЕ Ж псанойя НОБАИ ННЯ во 6 -х
Чі зар 50205150606юу 000000 пре тин 10) а 35 1 6 2 7 669 31 »31 А 2 б5 е як
Чі
ЕЙ о ЛИ НИ ПОН ПОЛА ОБ ПА НО НС КОН
Чі зро вю 101010600103001в в 0810000 контрольними даними (використовували тест Дункана).
Приклад 25
Вплив лікування мишей з естроген-незалежними раковими пухлинами молочної залози (МХТ) (К5-55) окремо то сполукою (ОХ), цитотоксичними аналогами І Н-КН Т-107 і ог в.
Вивчаємі сполуки: ого Доксорубіцин 17-О-геміглутарат, зв'язаний з (О-І І ув). Н-ВН
Т-107: М-глутарил-доксорубіцин, зв'язаний з (О-І ув). Н-ВН Ргос. Май.
Асаай. Зсі. Мої. 89. Рр. 972-976 (1992)); і рох
Тестування проводили таким чином:
З метою визначення максимальних толерантних доз та порівняння їх впливу частини пухлин МХТ (3.2) (1мм3) підшкірно вводили мишам-самицям В 602Е1. Через деякий час після трансплантації мишей способом випадкового вибору розділяли на групи по п'ять тварин у кожній та лікували окремими внутрішньочеревними ін'єкціями. Групи та дози наведено в Таблиці 25-1. В цій таблиці також наведено кількість мишей, які мали пухлини під час вимірювання розмірів, а також середню тривалість виживання по групах. Зміни розмірів пухлин показано на Фігурі 2. Сполуки розчиняли в 0,190-ому ТЕА (рН 2,0). Розмір пухлин вимірювали на 10, 13, 17 та 20 день. Як показано у Таблиці 25-1 та на Фігурі 2, Т-107, (О-Г ув). Н-ВН, зв'язаний з М-глутарил-ООХ) є абсолютно -- ЄМ з неефективним для інгібування росту цього типу пухлини при дозі 850нмоль/20г ваги миші. Навпаки, С гав, (8) (ФО-Гуз Зі Н-ВН, зв'язаний з 17-О-глутарил- ОХ) значно пригнічує ріст пухлини (Фігура) в нетоксичній дозі 650 нмоль/20г ваги миші. Сам по собі ОХ виявився високотоксичним (середня тривалість виживання 13,6 діб) при одноразовій дозі ббОнмоль/20г ваги миші та суттєво менш ефективним, ніж ага. (Фігура 2). с їй вижили виживання (діб) т зве 55011561 5515601 яоюз 0
Б ЗБ" ; 2,0к3Ах 7 що - вю0005| вок тю) з6000023000000280010029001000000000000 вам вх) тм 10000111 твия вотлют тв 66 0зтя 100 856000000556000000551 440100 яює
Фу (втлют в леми | 05600010056000100550001004400100еют й "Тривалість виживання є значно довшою (р«0,01) або " (р«0,05) порівняно з контрольною групою (одну тварину, яка випадково загинула на -І 2 день, було виключено з розрахунку для цих двох груп). їмо) 20 Приклад 26 кз Вплив цитотоксичних аналогів ЇН-КН на естроген-незалежні ракові пухлини молочної залози мишей (МХТ) (К5-47).
Речовини, які використовували для лікування. 40
В попередньому експерименті було виявлено, що введення 02 при щоденній дозі 2о0нмоль впродовж 17 днів (Ф) справляло лише помірний вплив на ріст пухлини і було токсичним при дозі 40нмоль (середня тривалість ко виживання становила 14,6 днів). Для цього експерименту було вибрано щоденну дозу ЗОнмоль, на базі введення якої проводилося порівняння ефективності та токсичності С 2 ацО», зв'язаний з (О-Гув Я Н-ЕН), 0» 60 (піролідино-доксорубіцин) і (О-ГувУ|Н-ВН)нО». Фрагменти пухлини МХТ (3,2) (1ммУ) трансплантували мишам-самицям Ве202Е1. Лікування розпочинали через один день після трансплантації та продовжували 12 днів за допомогою внутрішньочеревних ін'єкцій раз на добу. В усіх групах тварини отримували еквімолярні кількості сполук, як це видно з Таблиці 26-1. Розмір пухлин вимірювали на 10, 14 та 18 день, на базі чого розраховували об'єм пухлин. Дані представлені в Таблиці 26-1 тп на Фігурі 3. бо Лікування при щоденній дозі ЗОнмоль даунозамін-модифікованого аналога доксорубіцину О » (піролідино-
рох) призвело до значної інгібіції зростання пухлин (об'єм пухлин 144мм на 14 день, порівняно з 1391мм? для тварин контрольної групи), але виявилося надто токсичним для тварин: усі тварини загинули ще до завершення експерименту (середня тривалість виживання становила 17, 9 діб). Аналогічно, застосування С) о у комбінації (суміш) з (О-Гузв9| Н-ЕН мало істотний інгібувальний ефект на розвиток пухлини (на 14 день об'єм пухлини становив 8Омм?), але через високу токсичність середня тривалість доживання (18,5 діб) виявилася значно 14 коротшою, ніж для контрольної групи (23,1 доби). Внаслідок лікування С) 2 ді (05 ковалентно зв'язано з
ІО-Гув У1.Н-ЕН) дві тварини загинули, одна на 16, а друга - на 26 день. З тих 8 мишей, що вижили, лише в 70 одної виявилося збільшення розмірів пухлин - по підсумках останнього вимірювання на 18 день, і всі з цих тварин виглядали у той момент здоровими, але пізніше в усіх почали розвиватися пухлини. Середня тривалість виживання для цієї групи була значно більшою (28,3 діб), ніж у контрольній групі. Лікування з використанням окремо О-І узб|і Н-ВН не мало впливу на ріст пухлини.
Цей експеримент підтверджує, що більш висока лікувальна ефективність та нижчий рівень періферійної 7/5 токсичності 0291. у порівняння з цитотоксичним радикалом О)2 є властивістю, пов'язаною саме з ковалентною кон'югацією цитотоксичного радикалу до цілеспрямованого носія аналога І Н-КН.
Таблиця 26-1
Вплив цитотоксичних аналогів І Н-КН на ріст естроген-незалежних ракових пухлин молочної залози мишей (МХТ) і виживання мишей, уражених пухлинами й й
Мо Лікування /Доза (мкг/добу) Мо твар. Серед. тривап. виживання після трансплантування (в добах) сч з о 5 ЦО-гузбі н-ВЕН 48,Ою 10 121 27 18,5 ко 21,3 с
Усі щоденні дози відповідають еквімолярним кількостям (ЗОнмол).
Значно коротша, ніж в контрольній групі (р«0,05) с " Значно довша, ніж в контрольній групі (р«0,01), по результатах тестування Дункана. м
Приклад 27 ч- 14
Вплив 2-піроліно-ВОХ (Ов) і цитотоксичного агоністичного аналога І Н-КЕН С ді, (О-Г уз) Н-ВН, зв'язаний з «о 14
Ов -О-геміглутаратом) на ріст андроген-незалежної карциноми простати у щурів (Юиппіпд К-3327-Н).
Самців копенгагенських щурів з гормон-незалежною карциномою простати Юиппіпд К-3327-Н лікували « 14
О6 ді, новим цитотоксичним аналогом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ГН-КН), який містить агоніст 40. |О-( уз Н-ВН, зв'язаний з 2-піролінодоксорубіцином. В першому експерименті 2-піролінодоксорубіцин вводили ші с при концентрації 5ХОнмоль/кг ваги тіла, як окремий препарат (Об), а також як некон'юговану суміш з (О-І уз 91-Н-ВН 14 :з» або кон'юговану з носієм (О-І увЛІі-Н-ВН (06 д9І).
Внаслідок другого введення 5Онмоль/кг ваги окремо радикалу О 6 або у суміші з ІО-ГУз'Х-Н-ВН усі щури
Загинули з ознаками загальної інтоксикації, у той час як тварини, яких лікували цитотоксичним кон'югатом 14 14 ме) ІГН-КН Об аї, вижили. Після 5 тижнів лікування при сумарній дозі 15О0нмол/кг ваги 06 9! було відзначено регрес -І у розвитку пухлин від вихідного об'єму 8,35 1,7 см? на початку експерименту до 4,47250,8см?, у той час як -І пухлини у тварин контрольної групи продовжували зростати, і виміри дали значення 17,84ж22,2см 3. Лікування 14
ГІ 20 Ф96 ді також призвело до значного зменшення ваги і розмірів пухлини. У другому експерименті, призначеному 14
Кз для порівняння ефективності і токсичності Св і 06 ді, режим лікування включав З введення по 25нмол/кг ваги Ов 14 або по 25нмол/кг і ЗОнмол/кг С6 ді. Коли лікування розпочинали, об'єм пухлин у всіх групах становив від 3,9 і 14 ря 4,5см3. Через 5 тижнів лікування пухлини, що їх лікували 50-ю нмол/кг С) 6 ді, зменшилися у об'ємі до 2,350,51см3, у той час як доза 25нмол/кг С) все ще була токсичною, а лікувальний ефект її полягав лише у
Ф) зменшенні кінцевого об'єму пухлин до 6,76:21,4см?, тобто приблизно був таким самим, як і при застосування 14 о дози 25нмол/кг 6 ад! (6,74ж1см), у порівнянні з розміром пухлин 15,6:22,2см у тих тварин, яких не піддавали лікуванню. Гістологічна оцінка свідчила про суттєве зменшення мітотичних клітин лише у групах, де тварин 60. 14 ! лікували введення 26 9! Рецептори ГН-КН з гарною зв'язувальною здатністю було виявлено в мембранах 14 необроблених препаратами зразках пухлин (ЮОиппіпу (штог зресітепв), але після лікування за допомогою О)6 ді. не було виявлено сайтів зв'язування для рецепторів І Н-КН. Інгібування росту пухлин за допомогою АМ-201 і 14 65 95 ді. також пов'язувалося з істотним зменшенням зв'язувальної здатності рецепторів ЕСЕ. Як видно на Фігурах
4-6 цілеспрямований цитотоксичний аналог І Н-КН оба є ефективним протипухлинним агентом, який сприяє знищенню карцином простати типу Оиппіпд К-3327-Н. Авторські дослідження свідчать про те, що цитотоксичний ВНналог Гн-кн ов 9. є значно менш токсичним, ніж включений антинеопластичний радикал (Ов), і набагато активнішим з погляду на інгібування росту пухлин.
Умовні позначення для фігур по Прикладу 27:
Фіг.4. Експеримент 1: Об'єм пухлин у самців копенгагенських щурів з трансплантантами щурячої карциноми простати Юиппіпд К-3327-Н впродовж лікування, яке включало З введення по 5Онмол/кг ваги агоніста 70. |О-ГувН-ВН ії Бонмол/кг цитотоксичного аналога І Н-ВН С ді. Вертикальними лініями позначали дані РЕМ. хр«е0,05; 7 р«е0,01 відносно контрольної групи, за результатами множинного тестування Дункана. Лікування, яке умовно позначене стрілками, застосовували на 1,8 і 29 день. - Тварини, що їх лікували Ов як окремим препаратом або некон'югованою сумішшю з ІО-ІГувІ Н-ЕН, загинули на другий тиждень. Для цих двох груп наведено розміри пухлин, зареєстровані на 8 день.
Фіг.5. Експеримент ІІ: Вплив лікування 25нмол/кг сполуки 2-піролінодоксорубіцину (0 6), 25нмол/кг і 5Онмол/кг цитотоксичного аналога І Н-КН сова на об'єм пухлин у щурів з раковою пухлинною простати Юиппіпа
К-3327-Н. Вертикальними лініями позначено РЕМ. " р«0,05; 7 р«0,01 у порівнянні з контрольною групою.
Лікування, позначене стрілками, застосовували З рази, а саме на 1, 8 і 29 день.
Фіг.б6. Експеримент ІІ: Вплив лікування введенням 25нмол/кг 2-піролінодоксорубіцину (ОО в), 25нмол/кг і 5Онмол/кг цитотоксичного аналога ЇН-КН 06 ді на вагу тіла копенгагенських щурів з раковими пухлинами простати Юиппіпд К-3327-Н. Вертикальними лініями позначено результати РЕМ. " р«0,05; и р«0,01 стосовно контрольної групи. Лікування, умовно позначене стрілками, проводили З рази, а саме на 1, 8 і 29 день.
Приклад 28 Ге!
Порівняльні дослідження впливу доксорубіцину (ОХ) і цілеспрямованого цитотоксичного агоністичного о аналога ГН-КН ого (О-Г узі Н-ВН, зв'язаний з ОХ 17-О-геміглутаратом) на ріст ОМ-1063 карциноми яєчника людини у "голих" мишей.
Клітинна лінія епітеліального рака яєчника людини ОМ-1063 походила з метастазуючої соскоподібної цистаденокарциноми яєчника 57-річної жінки ( Ногом/ї2 еїаі. (1985) Опсоіоду 42, 332-337). Десять мільйонів сч клітин ОМ-1063 підшкірно вводили в організм трьох "голих" мишей з метою спостереження зарозвитком пухлини. С
Частинки розміром їмм? цих пухлин трансплантували в організми шістдесяти тварин з метою дослідження м інгібування їх росту іп мімо. Метою експерименту було показати, що - як наслідок присутності рецепторів ГН-КН на ОМ-1063 - цитотоксичний кон'югат Ї/Н-КН виявився більш ефективним та менш токсичним, ніж ОХ, ї- цитотоксичний радикал, який входив до складу досліджуваної речовини. Таким чином, вплив цитотоксичного кон'югата І Н-КН порівнювали з впливом БОХ, суміші ОХ молекулою-носієм, впливом окремо носія, а також з ї-о розвитком пухлин в контрольних групах тварин, що їх не піддавали лікуванню. Всі ін'єкції виконували внутрішньочеревним шляхом. Сполуки розчиняли в 0,995-ому розчині хлориду натрію у воді (слабкому розсолі).
Мишей із середнім розміром 15мм? розділяли на шість груп по дев'ять тварин і і піддавали їх лікуванню « протягом семи днів після введення пухлини за такою схемою: група 1, слабкий розсіл; група 2, 0 го при дозі - с 7ООнмол/20г ваги тварини; група З, сага при дозі 41Знмол/20г ваги тіла тварини (доза, що є максимально :з» допустимою - МДД - для БОХ); група 4, БОХ при дозі 41Знмол/20г ваги тварини (МДД); група 5, суміш сполуки рох (700нмол/20г ваги тварини) і 70Онмол/20г ваги тварини - сполуки (О-Г ув. Н-ВН; група 6, аналог агоніста-носія (О-Гуз 61 Н-ЕН при дозі 70Онмол/20г ваги тварини.
Ф Аналіз рецепторів ОМ-1063 підтвердив наявність сайтив зв'язування для ІН-КН з високим рівнем спорідненості. - Результати: як видно на Фіг.7, значне інгібування росту пухлин було досягнуто за допомогою лікування - сполукою ста при дозі 41Знмол/20г ваги тіла тварини (група 3). У тварин не було виявлено суттєвих ознак г 20 інтоксикації. Для порівняння, лікування сполукою БОХ, яку вводили у такій самій дозі - 41Знмол/20г ваги (12мг/кг, МДД, група 4) не призвело для суттєвого інгібування росту пухлин у трьох тварин, які дожили до г» кінця експерименту. Три тварини загинуло на п'ятий день і шість тварин - на дев'ятий день, внаслідок інтоксикації. При більшій дозі (/ООнмол/20г ваги, група 2) введення ота. було відзначено значне інгібування вв росту пухлини (Фіг.7). Дві тварини з дев'яти загинуло через інтоксикацію і одна - випадково. У шести тварин, що вижили, в кінці експерименту було виявлено втрату ваги близько 2095. В групі б таку саму високу дозу
Ф) (700нмол/20г ваги) сполуки ОХ змішували з 700нмол сполуки (О-ГузХ Н-ВН. На 5 день всі тварини в цій ка групі загинули через сильну інтоксикацію.
Висновки: результати авторських досліджень свідчать про те, що - завдяки наявності рецепторів для І Н-КН 60 на клітинах епітеліального рака яєчника ОМ-1063 -цілеспрямований цитотоксичний кон'югат І Н-КН 0 га відзначається нижчою токсичністю ота більшою протипухлинною активністю, ніж доксорубіцин (0 4), цитотоксичний радикал, який він містить.
Claims (1)
- 65 Формула винаходу1. Похідні антрацикліну загальної формули С17-0О-В-Р, де О має хімічну структуру ; (І! ; о он т; о - сно ча он 7 6); он : р о о СН а -вунозамін о . Нас В: но -К- являє собою простий зв'язок або -С(0)-(СНо)п-С(О)- і п дорівнює 0-7, КЕ вибраний з групи, до якої належать МН», ароматичний або гідрогенізований 5- або б--ленний гетероцикл з принаймні одним атомом азоту в кільці, і такий гетероцикл має бутадієнову складову, приєднану до суміжних атомів вуглецю згаданого кільця з утворенням біциклічної системи, Р являє собою Н або пептид, за умови, що коли К' являє собою МН 5, тоді К - Р є іншими, ніж Н, і коли К с2. Р являє собою Н, тоді КЕ. є іншим, ніж МН». Ге)2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К' вибраний з групи, до якої належать МН », піролідин-1-іл, ізоіндолін-2-іл, З-піролін-1-іл, З-піролідон-1-іл, 2-піролін-1-іл, З-піперидон-1-іл, 1,3-тетрагідропіридин- 1-іл, і Р являє собою Р., Р», і Рз,- . Я о, с де Р. вибраний з групи, до якої належать аналоги рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (І Н-КН) формули дав-ВЬБ-Ссо-Зег-Туг-О-І ув (Ххх)-І еи-Агд-Рго-Од08, сч де (Ххх) являє собою водень, А»Ви або А»Рг, де, якщо ге Ааа являє собою сір, тоді Вр являє собою Нів, Ссс являє собою Тгр і Ода являє собою СІу-МН», че де Ааа являє собою Ас-О-Маї|(2), тоді ВЬБО являє собою О-Рпе(4СІ), Ссс являє собою ЮО-Раї(3), О-Тгр і Оаа (Се) являє собою О-Ага-МН», де Ааа-ВБр-Ссс являє собою Ас, тоді Ода являє собою -МН-СНо-СНз, де група 2017-0О-В- утворює карбоксамідний зв'язок з вільною аміногрупою складової О-І уз або з принаймні однією з вільних аміногруп А»Ви або А»Рг, коли вони є присутніми в (ххх), « 20 Р» являє собою аналог соматостатину формули -о с , з» Ааа-Суз-ВББ-О-Тгр-ї уз-Ссо-Суз-ЮОда-мн» в якому, коли Ааа являє собою О-РпПе, тоді ВБЬ являє собою Туг, Ссс являє собою Маї і Сад являє собою ТНг або Тгр, коли б Ааа являє собою О-Ттгр, тоді ВЬБ являє собою Ре, Ссс і Юда являють собою Тнг, де група 2017-О-В- утворює карбоксамідний зв'язок з кінцевою аміногрупою складової Ааа, 7 Рз являє собою аналог антагоніста бомбесину формули -І Ааа-СіІп-Тгр-АІа-МаІ-СІу-Ніз-І еиврр-МН о», де Ааа є нульовим, являє собою О-Трі або О-Рпе, Вр являє собою (СНо-МН)Г ем, (СНо-МН)РНе або ді (СНо-МН)Ттр, або (СНо-М)Тас, що) де група 277-0-К- утворює карбоксамідний зв'язок з кінцевою аміногрупою складової Ааа, як вона є присутньою, або з кінцевою групою складової біп, перша є відсутньою.З. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що п-3.4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що К' являє собою МН».5. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що К' являє собою 2-піролін-1-іл. ІФ) 6. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Р являє собою Рі. іме) 7. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Р являє собою Р.8. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Р являє собою Р». 60 9. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Р являє собою Р».10. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Р являє собою РУ.11. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Р являє собою Р.12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К - Р являє собою Н, а К' є іншим, ніж МН».13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що К' являє собою піролідин-1-іл. 65 14. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що К' являє собою ізоіндолін-2-іл.15. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що К' являє собою З-піролін-1-іл.16. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що К' являє собою З-піролідон-1-іл.17. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що К' являє собою 2-піролін-1-іл.18. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що К' являє собою З-піперидон-1-іл.19. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що К' являє собою 1,3-тетрагідропіридин-1-іл.20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу 14 сІр-Ніз-Ттр-Зег-Туг-О-Г ув(О1. -О-дІО-Аго-Геш-Рго-С1у-МН»5, 14 де 01 являє собою доксорубіцин-14-іл. 70 21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу 14 сІр-Ніз-Ттр-Зег-Туг-О-І ув(06. -О-дІО-Аго-Г еи-Рго-С1у-МН»5, 14 де 06 являє собою 3'-деаміно-3'-(2"-піролін-1"-іл)-доксорубіцин-14-іл.22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу т ! 0177-О-о1-о-Рпе-Сув-Туг-О-Ттгр-І уз-МаІ-Сув-Тиг- МН» 14 де 01 являє собою доксорубіцин-14-іл.23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу тЩОЙОМИТ .О "ТТЗШЗОт , О67-О-ап-О-Рпе-Сувз-Туг-О-Тгр-і уз-МаІ-Сувз-Тиг-МН»; 14 де 006 являє собою 3'-деаміно-3'-(2"-піролін-1"-іл)удоксорубіцин-14-іл. с24. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу (5) 14 - 0 7-О-ай-О-Тгр-Суз-РПпе-О-Тгр-Ї уз-Тиг-Сувз-Тиг-МН»; 14 с де 01 являє собою доксорубіцин-14-іл.25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу сч шпнши ' - Се -О-ап-О-Тер-Сув-РНе-О-Тгр-ї уз-Тнг-Сувз-Тиг-МН» ї- 14 іс), де 06 являє собою 3'-деаміно-3'-(2"-піролін-1"-іл)удоксорубіцин-14-іл.26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу « й 0О77-О-д-О-Рпе-Суз-Туг-О-Тгр-І уз-МаІ-Сувз-Тгр-МН»2 - 14 с де 01 являє собою доксорубіцин-14-іл. "» 27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу и45. Ов"-О-о91-О-Рпе-Сув-Туг-О-Тгр-І уз-МаІ-Сув-Тгр-МН»2 (22) 14 де 06 являє собою 3'-деаміно-3-(2"-піролін-1"-іл)удоксорубіцин-14-іл. Ш- 28. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу 14 Ш- 01 -О-діесіІп-Тгтр-АІа-МаІ-С1у-Ніз-ецСНо-МН) еш-МН», 14 ко де 01 являє собою доксорубіцин-14-іл. Кз 29. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу 14 О6 -О-діесІп-Тгтр-АІа-МаІ-С1у-Ніз-ГецСНо-МН) еш-МН», 14 де 06 являє собою 3'-деаміно-3'-(2"-піролін-1"-іл)удоксорубіцин-14-іл. 59 30. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу 14 і) 1 -О-даІеО-Трі-СІп Тгтр-АІа-Ма!І-сту-Нів-І еи (СНО-МН)Геш-МН», 14 о де 01 являє собою доксорубіцин-14-іл.31. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має формулу 60 14 Ов -О-а41-О-Трі-СІп-Тгр-АІа-МаІ-С1у-Ніз-ецСНо-МН) еш-МН 5», 14 де 06 являє собою 3'-деаміно-3'-(2"-піролін-1"-іл)удоксорубіцин-14-іл.32. Фармацевтична композиція, що включає активну сполуку та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активну сполуку вона містить сполуку за п. 1. б5 33. Спосіб лікування хворих на рак ссавців, який відрізняється тим, що в організм ссавців, які потребують такого втручання, вводять ефективну кількість сполуки за п. 1.34. Спосіб приготування фармацевтичної композиції для лікування людей від різних пухлин, що мають рецептори для рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (І Н-КН), включаючи ракові пухлини молочної залози, яєчника, слизової оболонки внутрішніх статевих органів, передміхурової залози, підшлункової залози і товстої Кишки, що включає комбінування активної сполуки з фармацевтично прийнятним носієм, який відрізняється тим, що як активну сполуку використовують сполуку за пп. 20 - 21.35. Спосіб приготування фармацевтичної композиції для лікування людей від різних пухлин, що мають рецептори для таких аналогів соматостатину, включаючи ракові пухлини молочної залози, шлунку, підшлункової залози, колоректальної області, передміхурової залози, дрібноклітинну та недрібноклітинну карциному легенів, /о карциному клітин нирок, різні типи остеосарком і пухлини головного мозку, що включає комбінування активної сполуки з фармацевтично прийнятним носієм, який відрізняється тим, що як активну сполуку використовують сполуку за пп. 22-27.36. Спосіб приготування фармацевтичної композиції для лікування людей від різних пухлин, що мають рецептори для рилізинг-пептидів росту ОКР і бомбесиноподібних пептидів, включаючи пухлини молочної залози, /5 шлунку, підшлункової залози, колоректальної області, передміхурової залози, дрібноклітинну та недрібноклітинну карциному легенів, карциному клітин нирок, різні типи остеосарком і пухлини головного мозку, що включає комбінування активної сполуки з фармацевтично прийнятним носієм, який відрізняється тим, що як активну сполуку використовують сполуку за пп. 28 - 31. с щі 6) с с у у (Се)- . и? (о) -і -і іме) Ко) іме) 60 б5
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2004010284A UA76474C2 (en) | 1996-11-14 | 1996-11-14 | Method for conversion of nitrogen of primary aminogroup - or --hydroxy of primary amine into nitrogen of monounsaturated compound |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/562,652 US5843903A (en) | 1995-11-27 | 1995-11-27 | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
| PCT/EP1996/005029 WO1997019954A1 (en) | 1995-11-27 | 1996-11-14 | Targeted cytotoxic anthracycline analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA67722C2 true UA67722C2 (en) | 2004-07-15 |
Family
ID=24247176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98063318A UA67722C2 (en) | 1995-11-27 | 1996-11-14 | Anthracycline derivatives, pharmaceutical composition, a method for treatment of mammals with cancer diseases, a method for the preparation of pharmaceutical composition for treatment of different tumors of humans |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5843903A (uk) |
| EP (2) | EP0863917B1 (uk) |
| JP (2) | JP3987575B2 (uk) |
| KR (2) | KR100467899B1 (uk) |
| CN (2) | CN1137136C (uk) |
| AT (2) | ATE251179T1 (uk) |
| AU (1) | AU709539B2 (uk) |
| BR (1) | BR9611647B1 (uk) |
| CA (2) | CA2238574C (uk) |
| CZ (1) | CZ297297B6 (uk) |
| DE (2) | DE69630233T2 (uk) |
| DK (2) | DK1384710T3 (uk) |
| EA (1) | EA001372B1 (uk) |
| ES (2) | ES2205067T3 (uk) |
| HK (2) | HK1017363A1 (uk) |
| HU (1) | HU229870B1 (uk) |
| IL (3) | IL119691A (uk) |
| IS (2) | IS2178B (uk) |
| MX (1) | MX9804119A (uk) |
| NO (2) | NO324035B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ322054A (uk) |
| PL (3) | PL187230B1 (uk) |
| PT (2) | PT1384710E (uk) |
| SK (2) | SK284672B6 (uk) |
| UA (1) | UA67722C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997019954A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA969709B (uk) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6576239B1 (en) | 1996-09-10 | 2003-06-10 | The Burnham Institute | Angiogenic homing molecules and conjugates derived therefrom |
| US6180084B1 (en) | 1998-08-25 | 2001-01-30 | The Burnham Institute | NGR receptor and methods of identifying tumor homing molecules that home to angiogenic vasculature using same |
| GB9814527D0 (en) * | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Cyclacel Ltd | Delivery system |
| EP1958961A3 (en) | 1998-11-13 | 2008-09-03 | Cyclacel Limited | Transport Vectors |
| FR2786398B1 (fr) * | 1998-11-30 | 2002-12-27 | Synt Em | Composition pharmaceutique anti-cancereuse et anti-chimioresistance comprenant un agent anticancereux et au moins un peptide |
| FR2786397B1 (fr) * | 1998-11-30 | 2003-01-10 | Synt Em | Vecteurs peptidiques de substances a travers la barriere hematoencephalique pour etre utilises dans le diagnostic ou la therapie d'une affection du snc |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6528481B1 (en) | 1999-02-16 | 2003-03-04 | The Burnam Institute | NG2/HM proteoglycan-binding peptides that home to angiogenic vasculature and related methods |
| US6380161B1 (en) | 1999-06-21 | 2002-04-30 | Inkine Pharmaceutical Company, Inc. | Compositions for treating chemotherapy-resistant tumor cells and targeted chemotherapy compositions |
| EP1235598A2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-09-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| DE60031793T2 (de) | 1999-12-29 | 2007-08-23 | Immunogen Inc., Cambridge | Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung |
| AU4267700A (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Academia Sinica | Application of somatostatin analogs to specific delivery of anti-tumor drugs into tumor cells |
| IL152466A0 (en) * | 2000-04-26 | 2003-05-29 | Mallinckrodt Inc | RgD (Arg-Gly-Asp) COUPLED TO (NEURO) PEPTIDES |
| US7452964B2 (en) | 2001-09-07 | 2008-11-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods of use of targeting peptides against placenta and adipose tissues |
| US20040170955A1 (en) | 2000-09-08 | 2004-09-02 | Wadih Arap | Human and mouse targeting peptides identified by phage display |
| US7420030B2 (en) | 2000-09-08 | 2008-09-02 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Aminopeptidase A (APA) targeting peptides for the treatment of cancer |
| KR100420007B1 (ko) * | 2001-04-25 | 2004-03-02 | 노영쇠 | 안트라사이클린 유도체 및 이를 포함하는 항암제 |
| MXPA04002621A (es) | 2001-09-21 | 2004-07-08 | Univ Tulane | Conjugados de analogos de somatostatina o bombesina para diagnostico o terapeuticos y usos de los mismos. |
| WO2003072754A2 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Conjugates of ligand, linker and cytotoxic agent and related compositions and methods of use |
| DE60331049D1 (de) | 2002-03-01 | 2010-03-11 | Univ Tulane | Konjugate von zytotoxischen mitteln und biologisch aktiven peptiden |
| US7544767B2 (en) | 2002-04-05 | 2009-06-09 | Burnham Institute For Medical Research | HMGN2 peptides and related molecules that selectively home to tumor blood vessels and tumor cells |
| BR0306685A (pt) * | 2002-05-21 | 2005-04-26 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Composição farmacêutica contendo grelina |
| CN100341589C (zh) | 2002-05-24 | 2007-10-10 | 血管技术国际股份公司 | 用于涂覆医用植入物的组合物和方法 |
| US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
| CA2633589A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-08 | Angiotech International Ag | Perivascular wraps |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| US20040202666A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-10-14 | Immunomedics, Inc. | Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates |
| US20050043215A1 (en) | 2003-02-19 | 2005-02-24 | Tamara Minko | Complex drug delivery composition and method for treating cancer |
| US8709998B2 (en) | 2003-04-22 | 2014-04-29 | Ipsen Pharma S.A.S. | Peptide vectors |
| AU2007221964B2 (en) * | 2003-04-22 | 2008-12-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Peptide vectors |
| US7097993B2 (en) | 2003-06-25 | 2006-08-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for identifying an agent that modulates type 1 phosphatidylinositol phosphate kinase isoform β661 activity |
| WO2005086951A2 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Hypoxia-activated anti-cancer agents |
| US20070060534A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-03-15 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Anthracycline analogs |
| JP5340155B2 (ja) * | 2006-09-06 | 2013-11-13 | エテルナ ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 細胞結合分子を有するジソラゾールのコンジュゲート及びそれらの誘導体、新規ジソラゾール誘導体、それらの製法ならびに使用 |
| EP1900742A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-19 | AEterna Zentaris GmbH | Conjugates of disorazoles and their derivatives with cell-binding molecules, novel disorazole derivatives, processes of manufacturing and uses thereof |
| WO2008100591A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | The General Hospital Corporation | Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature |
| ES2547552T3 (es) | 2008-02-01 | 2015-10-07 | Genentech, Inc. | Metabolito de nemorrubicina y reactivos análogos, conjugados anticuerpo-fármaco y métodos |
| MX2010011079A (es) * | 2008-04-11 | 2012-06-01 | Tianjin Hemay Bio Tech Co Ltd | Derivados antibioticos de antraquinona tetraciclica con alta actividad, proceso para preparar los mismos y uso de estos. |
| CN101555264B (zh) * | 2008-04-11 | 2014-09-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用 |
| WO2010009124A2 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Genentech, Inc. | Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds |
| MX2011008774A (es) * | 2009-02-20 | 2011-10-24 | Ipsen Pharma Sas | Conjugados citotoxicos que tienen un compuesto de unión de receptores de neuropeptidos y. |
| CN102050856B (zh) * | 2009-11-03 | 2014-04-30 | 天津和美生物技术有限公司 | 具有高活性的表阿霉素的衍生物及其制备和应用 |
| ES2533710T3 (es) | 2010-12-02 | 2015-04-14 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina |
| CN105198966B (zh) * | 2014-06-26 | 2019-06-21 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | GnRH类似物-细胞毒分子缀合物、其制备方法及用途 |
| CN106573077B (zh) | 2014-06-30 | 2019-07-30 | 塔弗达治疗有限公司 | 靶向缀合物及其颗粒和制剂 |
| EP3045540A1 (en) | 2015-01-19 | 2016-07-20 | Æterna Zentaris GmbH | Enzymatic process for the regioselective manufacturing of N-Fmoc-doxorubicin-14-O-dicarboxylic acid mono esters |
| JP7057278B2 (ja) | 2015-10-28 | 2022-04-19 | ターベダ セラピューティクス インコーポレイテッド | Ｓｓｔｒ標的化コンジュゲート及び粒子並びにその製剤 |
| US10450340B2 (en) | 2017-02-16 | 2019-10-22 | Monopar Therapeutics Inc. | 3′-deamino-3′-(2″-pyrroline-1″-yl)-5-imino-13-deoxyanthracyclines and methods of preparation |
| US20210402016A1 (en) * | 2018-11-13 | 2021-12-30 | Provincial Health Services Authority | Radiolabeled bombesin-derived compounds for in vivo imaging of gastrin-releasing peptide receptor (grpr) and treatment of grpr-related disorders |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725350A (en) * | 1972-04-26 | 1973-04-03 | Commercial Soluents Corp | Polymeric substances comprising the reaction product of melamine, aldehyde and oxazolidines |
| US4299822A (en) * | 1980-06-09 | 1981-11-10 | Sidney Farber Cancer Institute, Inc. | N-Trifluoroacetyladriamycin-14-O-hemiglutarate and -hemiadipate and therapeutic compositions containing same |
| US4464529A (en) * | 1982-07-20 | 1984-08-07 | Sri International | Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin |
| FI102355B1 (fi) * | 1988-02-11 | 1998-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Menetelmä yhdistävän välikappaleen omaavien antrasykliini-immunokonjugaattien valmistamiseksi |
| US5217955A (en) * | 1989-09-15 | 1993-06-08 | Biomeasure, Inc. | Treatment of cancer with peptide analog of bombesin, grp, litorin or neuromedin |
| US5304687A (en) * | 1989-12-19 | 1994-04-19 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation |
| ATE143023T1 (de) * | 1989-12-19 | 1996-10-15 | Pharmacia Spa | Chirale 1,5-diiodo-2-methoxy oder benzyloxy zwischenprodukte |
| DK0450480T3 (da) * | 1990-04-06 | 1995-08-14 | Univ Tulane | Somatostatinaloger |
| ATE127476T1 (de) * | 1990-04-06 | 1995-09-15 | Univ Tulane | Lhrh-analoge. |
| JP3169425B2 (ja) * | 1992-03-27 | 2001-05-28 | 三共株式会社 | アジドペンタンサイクリトール |
| US6214345B1 (en) * | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
-
1995
- 1995-11-27 US US08/562,652 patent/US5843903A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-14 CN CNB961986050A patent/CN1137136C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 AT AT96938216T patent/ATE251179T1/de active
- 1996-11-14 CZ CZ0135798A patent/CZ297297B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 PL PL96326865A patent/PL187230B1/pl unknown
- 1996-11-14 WO PCT/EP1996/005029 patent/WO1997019954A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-14 CN CNB021439192A patent/CN1166597C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 EP EP96938216A patent/EP0863917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 AU AU75722/96A patent/AU709539B2/en not_active Expired
- 1996-11-14 UA UA98063318A patent/UA67722C2/uk unknown
- 1996-11-14 DE DE69630233T patent/DE69630233T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 DK DK03010988T patent/DK1384710T3/da active
- 1996-11-14 DK DK96938216T patent/DK0863917T3/da active
- 1996-11-14 SK SK341-2004A patent/SK284672B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 HU HU9903771A patent/HU229870B1/hu unknown
- 1996-11-14 CA CA002238574A patent/CA2238574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 PT PT03010988T patent/PT1384710E/pt unknown
- 1996-11-14 DE DE69637604T patent/DE69637604D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 NZ NZ322054A patent/NZ322054A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 CA CA002471775A patent/CA2471775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 KR KR10-2004-7004548A patent/KR100467899B1/ko active IP Right Grant
- 1996-11-14 PL PL358737A patent/PL191781B1/pl unknown
- 1996-11-14 KR KR10-1998-0703948A patent/KR100445754B1/ko active IP Right Grant
- 1996-11-14 BR BRPI9611647-1A patent/BR9611647B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 ES ES96938216T patent/ES2205067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 PT PT96938216T patent/PT863917E/pt unknown
- 1996-11-14 EA EA199800492A patent/EA001372B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-14 AT AT03010988T patent/ATE401305T1/de active
- 1996-11-14 ES ES03010988T patent/ES2310222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 SK SK628-98A patent/SK284392B6/sk unknown
- 1996-11-14 PL PL96358646A patent/PL188786B1/pl unknown
- 1996-11-14 JP JP52012397A patent/JP3987575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-14 EP EP03010988A patent/EP1384710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 ZA ZA9609709A patent/ZA969709B/xx unknown
- 1996-11-26 IL IL11969196A patent/IL119691A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-26 IL IL13468596A patent/IL134685A/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-05 IS IS4734A patent/IS2178B/is unknown
- 1998-05-15 NO NO19982252A patent/NO324035B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-25 MX MX9804119A patent/MX9804119A/es unknown
- 1998-07-15 US US09/116,125 patent/US6184374B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-24 HK HK99102273A patent/HK1017363A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-23 IL IL13468500A patent/IL134685A0/xx unknown
-
2003
- 2003-07-09 HK HK03104934.8A patent/HK1052920B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-01 NO NO20051111A patent/NO20051111L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-11-09 IS IS8567A patent/IS2634B/is unknown
- 2006-11-15 JP JP2006309698A patent/JP4778405B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA67722C2 (en) | Anthracycline derivatives, pharmaceutical composition, a method for treatment of mammals with cancer diseases, a method for the preparation of pharmaceutical composition for treatment of different tumors of humans | |
| Nagy et al. | Cytotoxic analogs of luteinizing hormone-releasing hormone containing doxorubicin or 2-pyrrolinodoxorubicin, a derivative 500-1000 times more potent. | |
| ES2886884T3 (es) | Suministro dirigido de sustancias farmacéuticas que contienen amina terciaria | |
| KR20230145162A (ko) | 표적 전달 이용을 위한 2가 섬유모세포 활성화 단백질 리간드 | |
| JP2023514275A (ja) | 標的化された送達の用途のための線維芽細胞活性化タンパク質リガンド | |
| AU748507B2 (en) | Novel synthetic reaction and targeted cytotoxic anthracycline analogs obtained thereby | |
| UA76474C2 (en) | Method for conversion of nitrogen of primary aminogroup - or --hydroxy of primary amine into nitrogen of monounsaturated compound | |
| WO2024077006A1 (en) | Follicle-stimulating hormone receptor (fshr) targeted therapeutics and uses thereof | |
| CN116917278A (zh) | 用于靶向递送应用的二价成纤维细胞活化蛋白配体 | |
| CN118812631A (zh) | 用于靶向递送应用的成纤维细胞激活蛋白配体 |