KR100420007B1 - 안트라사이클린 유도체 및 이를 포함하는 항암제 - Google Patents

안트라사이클린 유도체 및 이를 포함하는 항암제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 안트라사이클린 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 종래의 안트라사이클린계 항암제보다 안전성 및 항암효과가 우수하므로, 종양치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

안트라사이클린 유도체 및 이를 포함하는 항암제{Anthracycline Derivatives and Pharmaceutical Anticancer Compositions Comprising the Same}
본 발명은 신규한 안트라사이클린 유도체 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 안트라사이클린 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제에 관한 것이다.
다우노마이신 또는 독소루비신(또는 아드리아마이신)을 포함하는 안트라사이클린계 항생제는 강력한 항종양제로서 사람의 다양한 암의 치료에 이용되고 있다(참조: F. Acamone,Med. Res. Rev., 4:153, 1984). 이 중, 다우노마이신은 생물학적 및 임상학적인 연구에서 고화 종양 및 복수 종양에 상당한 활성을 나타내는 것으로 알려져 있고, 독소루비신은 현재 개발된 항암 약물 중에서 가장 넓은 활성 스펙트럼을 갖으며, 예컨대 유방암, 방광암, 폐암, 갑상선암, 난소암, 골원성 종양, 빌름스 종양, 림프종, 백혈병 등에 강력한 항암 활성을 나타낸다고 알려져 있다.
상기 안트라사이클린계 화합물의 작용 기전은 그 구조적인 특성에 기인하는 것으로, 안트라사이클린계 화합물이 끼어 들어간 DNA의 이중나선 구조에 DNA 토포아이소머라아제 Ⅱ가 작용하면 DNA가 손상받게 된다(참조: N. Gresh et al.,Molecular Pharmacology, 36:251-256, 1989; Pigram W. et al.,Nature New Biol., 235:17-19, 1972; Tewey K. M. et al.,Science, 226:466-468, 1984). 그러나, 안트라사이클린계 항암제들은 과다한 산소 라디칼의 생성 및 지질 산화를 유발시켜, 심근장해, 골수억제, 탈모 등의 부작용을 수반하며, 특히 심한 심장독성이 자주 출현하기 때문에 임상적인 사용에 있어 많은 제한을 받고 있다(참조: 미국특허 제 5,744,455호).
따라서, 종래의 안트라사이클린계 항암제의 부작용을 감소시킬 수 있는 새로운 화합물을 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 종래의 안트라사이클린계 항암제의 부작용을 감소시킬 수 있는 새로운 화합물을 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 새로이 합성된 안트라사이클린 유도체가 부작용이 없이 암치료효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 신규한 안트라사이클린 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전기 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 전기 유도체를 유효성분으로 하는 항암제를 제공하는 것이다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물 및 이들의 약학적으로 허용되는 염과 전기 물질들의 제조방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 H, OH, N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세리네이트, N-아세틸살
리실레이트, 살리실레이트, 레티노에이트, 부티레이트,
N-아세틸아스파르테이트, 피루베이트 또는 팔미테이트
이고; 및,
R2는 H·HCl, N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세리네이트, N-아세틸살
리실레이트, 살리실레이트, 레티노에이트, 부티레이트,
N-아세틸아스파르테이트, 피루베이트 또는 팔미테이트이
다(이때, R1이 H 또는 OH이고, R2가 H·HCl인 경우는
제외된다).
특별한 언급이 없는 한, 전기 안트라사이클린 유도체 화합물의 모든 이성질체들은 본 발명의 범주에 속한다. 예를 들면, 알킬, 알콕시 알켄, 및 알킨의 경우, 이의 직쇄 및 분지쇄는 물론, 비대칭 탄소에 의해서 발생하는 이성체, 예컨대 분지된 알킬 또한 본 발명에 속한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염에는 산 부가염, 수화물염이 포함된다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 상응하는 염으로 전환시킬 수 있는데, 알칼리금속의 염(나트륨, 칼륨 등), 알칼리토금속의 염(칼슘, 마그네슘 등), 암모늄염, 약학적 유기아민의 비독성염 및 수용성염이 바람직하다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 무기산의 염(염산염, 브롬화수소염, 요드화수소염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산의 염(아세트산, 락테이트, 타르타레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트 등)의 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있는데, 비독성염 및 수용성염이 바람직하다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 이의 염은 당업계의 통상적인 방법에 의하여 상응하는 수화물로도 전환시킬 수 있다.
한편, 일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물은 다우노마이신(I: R1은 H이고, R2는 H·HCl)의 C14위치의 H를 적절한 R1으로 치환시키거나, 다우노마이신의C3'의 아민기에 결합된 H·HCl를 적절한 R2로 치환시키거나 또는 독소루비신(I: R1은 OH이고, R2는 H·HCl)의 C14위치의 OH 및/또는 C3'의 아미노기에 결합된 H·HCl를 적절한 R1또는 R2로 치환시켜 제조한다.
상기한 일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물은 다음의 세가지 제조방법으로 제조될 수 있다.
첫 번째 방법: 다우노마이신의 C14위치의 H가 R1으로 치환된 화합물의 제조
일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물은 다우노마이신을 유기용매에 용해시키고, 트리메틸오르소포르메이트 및 브롬용액을 순차적으로 첨가하여 반응시킨 후, 재결정하여 14-브로모다우노마이신 염산염을 수득하는 공정; 및, 14-브로모다우노마이신 염산염과 R1의 치환기를 포함하는 화합물을 유기용매에 용해시키고, 트리에틸아민과 에테르 염산염을 순차적으로 첨가하여 반응시켜서, 다우노마이신의C14위치의 H가 R1으로 치환된 화합물을 수득하여 제조한다:
상기 식에서,
R1은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
이때, 유기용매로는 다이옥산과 메탄올의 혼합용매 또는 아세톤을 사용함이 바람직하고, 재결정은 저온의 에틸에테르를 이용하여 수행함이 바람직하며, R1의 치환기를 포함하는 화합물로는 N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세린, 아세틸살리실산, 살리실산, 팔미트산, 나트륨 부티레이트, trans-레티노산 또는 N-아세틸아스파르테이트을 사용함이 바람직하다. 전기 방법을 사용하여 다우노마이신-14-(N-벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트, 다우노마이신-14-(아세틸)살리실레이트, 다우노마이신-14-살리실레이트, 다우노마이신-14-팔미테이트, 다우노마이신-14-부티레이트, 다우노마이신-14-레티노에이트, 다우노마이신-14-(N-아세틸)아스파르테이트 등을 제조할 수 있다.
두 번째 방법: 다우노마이신의 C3'의 아민기에 결합된 H·HCl이 R2로 치환된 화합물의 제조
일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물은 R2의 치환기를 포함하는 화합물과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDCI)를 N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide, DMF)에 용해시킨 다음, 다우노마이신 염산염과 4-피롤리디노피리딘을 첨가하고 반응시켜서, 다우노마이신의 C3'의 아민기에 결합된 H·HCl이 R2로 치환된 화합물을 수득하여 제조한다:
상기 식에서,
R2는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
이때, R2의 치환기를 포함하는 화합물로는 N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세린,아세틸살리실산, 살리실산, 팔미트산, 부티르산, trans-레티노산, N-아세틸아스파르테이트 또는 피루브산을 사용함이 바람직하다. 전기 방법을 사용하여 다우노마이신-3'-N-(N-벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트, 다우노마이신-3'-N-(아세틸)살리실레이트, 다우노마이신-3'-N-살리실레이트, 다우노마이신-3'-N-팔미테이트, 다우노마이신-3'-N-부티레이트, 다우노마이신-3'-N-레티노에이트, 다우노마이신-3'-N-(N-아세틸)아스파르테이트, 다우노마이신-3'-N-피루베이트 등을 제조할 수 있다.
세 번째 방법: 독소루비신의 C14위치의 OH 및/또는 C3'의 아민기에 결합된 H·HCl를 R1또는 R2로 치환된 화합물의 제조
일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물은 R1또는 R2치환기를 포함하는 화합물과 EDCI을 DMF에 용해시키고, 독소루비신 염산염과 4-피롤리디노피리딘을 첨가한 후, 독소루비신의 C14위치의 OH 및/또는 C3'의 아민기에 결합된 H·HCl를 R1또는 R2로 치환된 화합물을 수득하여 제조한다:
상기 식에서,
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
이때, R1또는 R2의 치환기를 포함하는 화합물은 N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세린, 아세틸살리실산, 살리실산, 팔미트산, 부티르산, trans-레티노산, N-아세틸아스파르테이트 또는 피루브산을 사용함이 바람직하다. 전기 방법을 사용하여 독소루비신-3'-N-(N-벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트, 독소루비신-3'-N-(아세틸)살리실레이트, 독소루비신-3'-N-살리실레이트, 독소루비신-3'-N-팔미테이트, 독소루비신-3'-N-부티레이트, 독소루비신-3'-N-레티노에이트, 독소루비신-3'-N-(N-아세틸)아스파르테이트, 독소루비신-3'-N-피루베이트, 독소루비신-14,3'-디(아세틸살리실레이트), 독소루비신-14,3'-디(N-벤조일-2R,3S-페닐이소세리네이트), 독소루비신-14,3'-디살리실레이트, 독소루비신-14,3'-디팔미테이트, 독소루비신-14,3'-디부티레이트, 독소루비신-14,3'-디레티노에이트. 독소루비신-14,3'-디(N-아세틸아스파르테이트), 독소루비신-14,3'-디피루베이트 등을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명의 안트라사이클린 유도체 화합물은 약학적으로 허용가능한 용제, 기제, 희석제, 증량제, 충전제, 보형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 감미제, 안정제, 보존료, 향료, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등과 혼합하여 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제, 연고제 또는 주사제와 같은 약학적 제제로 제조하여, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 안트라사이클린 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 연령, 체중 및 질환의 정도에 따라 차이가 있으나, 통상 성인(체중 60kg 기준)의 경우 비경구로 1일 1회 0.3 내지 1.5g으로 투여하는 것이 바람직하며, 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 경험에 의하여 적절히 결정될 수도 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 14-브로모다우노마이신 염산염의 제조
다우노마이신(225.60mg, 0.40mmol)을 건조-다이옥산(8㎖) 및 메탄올(4㎖) 에 용해시킨 다음, 트리메틸오르소포르메이트(0.2㎖)를 첨가하고, 상온에서 20분 동안 교반하였다. 이어, 브롬 용액(0.25㎖, 0.48mmol)을 상기 혼합액에 서서히 첨가하고, 상온에서 40분 동안 교반한 후 저온의 에틸에테르(200㎖)가 담긴 용기에 한번에 부어 재결정시켰다. 그런 다음, 생성된 결정을 여과하여 저온의 에틸에테르(50㎖ ×3)로 세척하고, 아세톤(200㎖)에 용해시킨 후, 1시간 동안 교반하고 저온의 에틸에테르(200㎖)를 첨가하여 재결정시켰다. 이어, 생성된 결정을 유리 필터로 여과하여, 저온의 에틸에테르(50㎖ ×2)로 세척하고, 감압하에서 건조하여 221.20mg(86%)의 14-브로모다우노마이신 염산염을 적색의 분말로 수득하였다.
mp: 176 - 177℃
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ14.00(bs, 1H, PhOH), 13.30(bs, 1H, PhOH),
7.99(bs, 2H, NH2), 7.91(bs, 2H, C1H, ArH), 7.89(bs, 1H, ArH),
5.55(bs, 1H, C1'H), 5.28(m, 1H, C7eqH), 4.49(bs, 1H, C9OH),
4.21(q, 1H, J=6.60Hz, C5'H), 4.00(s, 2H, C14H), 3.97(s, 3H, C4OCH3),
3.78(m, 1H, C4'H), 3.60(m, 1H, C3'H),
3.05(d, 1H, J=18.05Hz, C10eqH), 2.92(d, 1H, J=18.05Hz, C10axH),
2.44(d, J=14.20Hz, 1H, C8eqH), 2.07(dd, 1H, J=14.20, 5.40Hz, C8axH),
1.88(dd, 1H, J=12.70, 9.00Hz, C2'H), 1.85(d, 1H, J=12.70Hz, C2'H),
1.65(d, 3H, J=6.60Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ187.51, 186.11, 169.25, 161.20, 161.01,
160.12, 137.98, 135.80, 134.93, 132.21, 122.01, 120.10, 119.01,
109.90, 105.23, 98.54, 84.56, 73.47, 69.37, 68.01, 55.94, 54.11,
38.42, 37.04, 34.12, 21.20, 18.20.
실시예 2: 다우노마이신-14-(N-벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트 염산염의 제조
상기 실시예 1에서 합성한 14-브로모다우노마이신 염산염 0.5g과 N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세린 0.44g을 아세톤 300㎖에 용해한 다음, 트리에틸 아민 0.08㎖를 첨가하고 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 용매를 감압 제거하고 생성물을 테트라히드로푸란 200㎖에 용해하고, 에테르 염산염을 가하여 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:포름산:물=88:15:2:1)로 생성물을 정제하여 적색의 분말인 다우노마이신-14-(N-벤조일)-(2R, 3S)-페닐이소세리네이트 염산염 0.45g(53%)을 수득하였다.
mp: 184 - 186℃
[α]D 20+ 174.96˚(c=0.004, 메탄올)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3432, 2939, 1806, 1627, 1584, 1418, 1375, 1289,
1215, 1123, 1073, 707cm-1
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.89(s, 1H, PhOH), 13.21(s, 1H, PhOH),
8.96(d, 1H, J=8.79Hz, C17NH), 8.32(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
7,80.(s, 2H, sugarNH2), 7.40(d, 2H, J=7.32Hz, serine ArH),
6.78-7.16(m, 2H, ArH, 8H, C17 ArH), 5.67(d, 1H, J=5.86Hz, C4'H),
5.63(dd, 1H, J=8.79, 3.42Hz, C17H), 5.31(d, 1H, J=3.91Hz, C7eqH),
5.11(m, 1H, C1'H), 4.91(s, 1H, C9OH), 4.78(d, 1H, J=18.06Hz, C14H),
4.68(d, 1H, J=3.42Hz, C16H), 4.37(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
4.12(q, 1H, J=6.35Hz, C5H), 4.09(s, 3H, C4OCH3),
3.62(m, 1H, C4'OH), 3.37(m, 1H, C3'H),
3.18(d, 1H, J=17.58Hz, C10eqH), 2.93(d, 1H, J=17.58Hz, C10axH),
2.20(d, J=14.65Hz, 1H, C8eqH), 2.14(dd, 1H, J=14.65, 3.91Hz, C8axH),
1.63-1.92(m, 2H, C2'H), 1.19(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3).
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ208.09, 185.99, 185.52, 170.79, 165.97,
165.83, 164.17, 160.54, 155.59, 139.28, 136.07, 134.63, 134.44,
134.30, 133.53, 131.41, 128.13, 127.88, 127.29, 127.13, 126.78,
119.75, 119.58, 118.83, 113.12, 110.53, 99.60, 79.41, 74.96,
72.41, 69.87, 68.45, 66.01, 65.89, 56.62, 55.80, 54.57, 46.38,
32.13, 30.62, 29.62, 28.34, 15.58.
UV(메탄올) λ(logε) 204(2.33), 233(1.58), 249(0.94)
Mass(FAB+, Na) m/z 834(M-HCl + Na)+
실시예 3: 다우노마이신-3'-N-(N-벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트의 제조
N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세린 0.41g과 EDCI 0.27g을 건조-DMF(250㎖)에 용해한 다음, 30분 동안 0℃ 에서 교반시키고, 상온으로 승온시킨 다음, 다우노마이신 염산염 0.40g과 4-피롤리디노피리딘(0.1 내지 0.4당량)을 첨가하고, 4시간 동안 반응시켰다. 여기에 클로로포름(5% 메탄올, 200㎖)을 첨가하고 증류수(200㎖ ×2), 소금물(200㎖×2)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압제거하였다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:포름산:물=88:15:2:1)로 분리하여 적색의 분말인 다우노마이신-3'-N-(N?벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트를 0.41g(73%)을 수득하였다.
mp: 153 - 155℃
[α]D 20+74.98˚(c=0.004, 메탄올)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3408, 2939, 1824, 1720, 1658, 1584, 1529, 1486,
1418, 1289, 1215, 1110, 1036, 990, 707, 621, 572cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.91(s, 1H, PhOH), 13.20(s, 1H, PhOH),
8.66(d, 1H, J=8.79Hz, serineNH), 8.31(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
7.98-7.80(m, 2H, serine ArH), 7,73(dd, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.24-7.52(m, 1H, ArH, 8H, serineArH),
6.87(d, 1H, J=8.30Hz, sugarNH),
5.59(dd, 1H, J=8.79, 3.42Hz, serineH),
5.40(d, 1H, J=5.86Hz, C4'H), 5.29(d, 1H, J=3.91Hz, C7eqH),
5.14(m, 1H, C1'H), 4.50(s, 1H, C9OH),
4.44(d, 1H, J=3.42Hz, serineH), 4.06(q, 1H, J =6.35Hz, C5H),
4.01(s, 3H, C4OCH3), 3.62(s, 1H, C4'OH), 3.27(m, 1H, C3'H),
3.17(d, 1H, J=19.04Hz, C10eqH), 2.87(d, 1H, J=19.04Hz, C10axH),
2.38(s, 3H, C14CH3) 2.27(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH),
2.28(dd, 1H, J=14.65, 3.91Hz, C8axH),
1.75(dt, 1H, J=13.18, 3.91Hz, C2'eqH),
1.63(dd, 1H, J=13.18, 4.88Hz, C2'axH),
1.17(d, J =6.35Hz, 3H, C5'CH3).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ211.68, 186.65, 186.33, 171.70, 167.18, 166.97,
160.78, 156.24, 155.56, 137.63, 135.33, 134.24, 133.96, 133.43,
131.83, 131.77, 128.56, 128.06, 127.45, 127.36, 127.06, 127.01,
120.78, 119.64, 118.10, 111.30, 111.12, 100.60, 76.60, 72.93,
69.94, 68.58, 66.86, 56.60, 45.55, 36.57, 35.10, 33.88, 33.32,
29.76, 29.15, 24.85, 16.76.
UV(메탄올) λ(logε) 206(1.66), 233(1.75), 495(0.43)
Mass(FAB+, Na) m/z 818(M + Na)+
실시예 4: 독소루비신-3-N -(N-벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트의 제조
독소루비신 염산염 0.40g을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 72%의 수율로 제조하였다.
mp: 200 - 202℃
[α]D 20+ 25.00˚(c=0.004, 디클로로메탄)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3420, 2939, 1720, 1633, 1578, 1529, 1418, 1289,
1215, 1123, 1080, 987, 793, 704cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.93(s, 1H, PhOH), 13.22(s, 1H, PhOH),
8.68(d, 1H, J=8.79Hz, serineNH), 8.28(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
7.76-7.79(m, 2H, serine ArH), 7,73(dd, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.23-7.56(m, 1H, ArH, 8H, serineArH),
6.99(d, 1H, J=8.30Hz, sugarNH), 5.99(d, 1H, J=5.86Hz, C4'H),
5.50(dd, 1H, 8.79, 3.42Hz, serineH), 5.42(d, 1H, J=3.91Hz, C7eqH),
5.12(m, 1H, C1'H), 4.93(s, 1H, C9OH), 4.75(s, 2H, C14H),
4.38(d, 1H, J=3.42Hz, serineH), 4.11(q, 1H, J=6.35Hz, C5'H),
4.05(s, 3H, C4OCH3), 3.63(s, 1H, C4'OH), 3.28(m, 1H, C3'H),
3.15(d, 1H, J=18.56Hz, C10eqH), 2.88(d, 1H, J=18.56Hz, C10axH),
2.33(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH), 2.13(dd, 1H, J=14.65, 4.40Hz, C8axH),
1.87(dt, 1H, J=13.18, 3.91Hz, C2'eqH),
1.69(dd, 1H, J=13.18, 4.40Hz, C2'axH),
1.20(d, J=6.35Hz, 3H, C5'CH3).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ213.05, 185.79, 185.53, 170.65, 165.46, 161.94,
160.04, 155.53, 154.58, 138.63, 134.35, 133.40, 133.10, 130.60,
127.57, 126.54, 126.43, 126.33, 119.77, 118.80, 117.91, 110.36,
110.20, 100.01, 75.44, 72.58, 68.82, 67.95, 66.56, 64.52, 55.96,
55.26, 44.38, 39.99, 39.78, 39.57, 39.36, 39.15, 38.94, 38.73,
32.73, 29.02, 16.34.
UV(디클로로메탄) λ(logε) 235(0.29), 251(0.17), 481(0.10)
Mass(FAB+, Na) m/z 834(M + Na)+
실시예 5: 독소루비신-14,3'-디(N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세리네이트)의 제조
N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세린 0.90g과 EDCI 0.60g을 건조-DMF(500㎖)에 용해한 다음, 얼음-배스 하에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 승온시킨 다음, 독소루비신 염산염 0.60g과 4-피롤리디노피리딘(0.1 내지 0.4당량)을 첨가하고, 20시간 동안 교반하였다. 이어, 반응생성물을 분액 깔대기로 옮겨 디클로로메탄 300㎖로 추출한 다음, 증류수(300㎖ ×2), 소금물(300㎖ ×2) 순으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 혼합 생성물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:헥산:메탄올=8:2:1)로 분리하여 적색의고체 화합물 0.72g(65%)을 수득하였다.
mp: 135 - 137℃
[α]D 20+ 125.28˚(c=0.004, 디클로로메탄)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3425, 2940, 1720, 1630, 1577, 1530, 1418, 1280,
1215, 1124, 985, 782, 705cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.94(s, 1H, PhOH), 13.23(s, 1H, PhOH),
8.92(d, 1H, J=8.79Hz, C17NH), 8.65(d, 1H, J=8.79Hz, serineNH),
8.33(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
6.94-8.12(m, 2H, ArH, 10H, serineArH),
6.91(d, 1H, J=8.30Hz, sugarNH),
5.87(d, 1H, J=5.86Hz, C4'H), 5.67(dd, 1H, J=8.79, 3.42Hz, C17H),
5.60(dd, 1H, J=8.79, 3.42Hz, serineH), 5.51(s, 1H, C9OH),
5.30(d, 1H, J=3.91Hz, C7eqH), 5.02(m, 1H, C1'H),
4.81(d, 1H, J=18.06Hz, C14H), 4.39(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
4.30(d, 1H, J=3.42Hz, C16H), 4.22(d, 1H, J=3.42Hz, serine H),
4.15(q, 1H, J=6.35Hz, C5'H), 4.01(s, 3H, C4OCH3),
3.64(s, 1H, C4'OH), 3.39(m, 1H, C3'H),
3.20(d, 1H, J=18.56Hz, C10eqH), 2.81(d, 1H, J=18.56Hz, C10axH),
2.22(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH), 2.16(dd, 1H, J=14.65, 3.91Hz, C8axH),
1.82(dt, 1H, J=13.18, 4.40Hz, C2'eqH),
1.65(dd, 1H, J=13.18, 4.40Hz, C2'axH),
1.18(d, J=6.35Hz, 3H, C5'CH3).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ211.02, 186.23, 186.12, 174.21, 173.15, 165.78,
165.13, 161.13, 160.05, 155.57, 155.25, 140.07, 140.01, 137.94,
134.22, 134.16, 133.27, 133.23, 130.28, 128.85, 128.58, 128.35,
128.14, 127.24, 127.16, 126.59, 126.55, 126.52, 126.36, 119.78,
119.02, 117.11, 110.23, 110.15, 100.12, 76.13, 75.65, 74.19,
73.52, 72.40, 68.75, 67.94, 67.66, 65.53, 55.85, 55.69, 55.23,
43.32, 41.58, 41.55, 39.75, 39.25, 39.16, 39.11, 38.55, 38.43,
33.83, 28.22, 15.44.
UV(디클로로메탄) λ(logε) 253(0.25), 261(0.22), 454(0.62)
Mass(FAB+, Na) m/z 1101(M + Na)+
실시예 6: 다우노마이신-14-아세틸살리실레이트 염산염의 제조
14-브로모다우노마이신 염산염 514.30mg(0.80mmol) 및 아세틸살리실산 216.19mg(1.20mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 88%의 수율로 제조하였다.
mp: 207 - 209℃
[α]D 20+ 249.98˚(c=0.004, 메탄올)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3433, 2923, 1732, 1615, 1578, 1418, 1289, 1209,
1123, 1086, 990, 760cm-1
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.21(s, 2H, C3'NH2),
8.00(dd, 1H, J =7.81, 1.46Hz, ArH), 7.91(m, 2H ArH),
7.71(td, 1H, J=7.81, 1.46Hz, ArH), 7.43(t, 1H, J=7.81, ArH),
7.26(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 6.99(t, 1H, J=7.81Hz, ArH),
5.53(m, 1H, C4'H), 5.50(d, 1H, J=17.59Hz, C14H),
5.38(d, 1H, J=17.59Hz, C14H), 5.29(m, 1H, C7eqH), 4.97(m, 1H, C1'H),
4.23(q, 1H, J =6.35Hz, C5'H), 3.97(s, 3H, C4OCH3),
3.57(m, 2H, C9OH, C3'H), 3.36(d, 1H, J=18.06Hz, C10eqH),
3.10(dd, 1H, J=18.06, 5.86Hz, C10axH),
2.32(d, J=14.65Hz, 1H, C8eqH), 2.24(s, 3H, COCH3),
2.11(dd, J=14.65Hz, 5.86Hz, C8axH),
1.89(td, 1H, J=12.23Hz, 2.97Hz, C2'H),
1.67(dd, 1H, J=12.23, 4.40Hz, C2'H), 1.18(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ207.15, 189.57, 186.28, 186.17, 182.85,
171.33, 168.80, 163.25, 163.22, 163.19, 163.17, 160.56, 160.51,
157.68, 150.11, 149.93, 146.17, 134.52, 131.16, 122.32, 119.77,
118.87, 110.63, 110.55, 110.49, 75.11, 66.11, 56.59, 45.57,
43.29, 40.32, 20.74, 20.67, 20.64, 16.64, 14.01
UV(메탄올) λ(logε) 206(1.39), 234(1.94), 477(0.52)
Mass(FAB+, Na) m/z 729(M-HCl + Na)+
실시예 7: 다우노마이신-3'-N-아세틸살리실레이트의 제조
아세틸살리실산 432.38mg(2.40mmol) 및 다우노마이신 염산염 676.80mg(1.20mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 92%의 수율로 제조하였다.
mp: 128 - 130℃
[α]D 2079.92˚(c=0.004, 메탄올)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3408, 3260, 2939, 1713, 1627, 1578, 1412, 1369,
1283, 1215, 1116, 1030, 984cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.94(s, 1H, PhOH), 13.23(s, 1H, PhOH),
8.03(s, 1H, C3'-NH), 8.00(dd, 1H, J =7.32, 3.91Hz, ArH),
7.85(d, 1H, J=7.32Hz, ArH), 7.77(td, 1H, J=7.81Hz, 3.91Hz, ArH),
7.39(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.37(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
6.91(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 6.83(t, 1H, J=7.32Hz, ArH),
5.99(d, 1H, J=8.30Hz, C4'H), 5.48(d, 1H, J=3.42Hz, C7eqH),
5.31(d, 1H, J=3.90Hz, C1'H), 4.22(q, 1H, J=6.35Hz, C5'H),
4.07(s, 3H, C4OCH3), 3.78(m, 1H, C3'H), 3.63(bs, 1H, C4'OH),
3.22(d, 1H, J=19.53Hz, C10eqH), 2.91(d, 1H, J=19.53Hz, C10axH),
2.42(s, 3H, C14H), 2.28(d, J=14.65Hz, 1H, C8eqH),
1.95(s, 3H, COCH3), 1.90(dd, 1H, J=14.65Hz, 5.84Hz, C8axH),
1.69-1.80(m, 2H, C2'H), 1.28(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ213.31, 185.88, 185.72, 168.68, 160.25, 155.82,
154.60, 135.29, 134.40, 134.27, 133.55, 119.82, 118.85, 118.43,
110.39, 110.27, 93.84, 78.21, 78.07, 77.56, 75.34, 69.07, 68.04,
66.74, 64.33, 56.18, 45.03, 40.13, 39.29, 38.87, 35.81, 32.56,
29.29, 29.19, 22.65, 16.74
UV(메탄올) λ(logε) 236(2.95), 250(2.37), 495(1.14)
Mass(FAB+, Na) m/z 713(M + Na)+
실시예 8: 독소루비신-3'-N-아세틸살리실레이트의 제조
아세틸살리실산 237.81mg(1.32mmol) 및 독소루비신 696.00mg(1.20mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 60%의 수율로 제조하였다.
mp: 145 - 147℃
[α]D 2039.95˚(c=0.004, 메탄올)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3445, 2939, 2384, 1744, 1621, 1578, 1418, 1289,
1215, 1116, 987, 760cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.98(s, 1H, PhOH), 13.14(s, 1H, PhOH),
7.96(dd, 1H, J=7.81, 1.46Hz, ArH), 7.72(t, 1H, J=8.30Hz, ArH),
7.53(t, 1H, J=8.30Hz, ArH), 7.47(td, 1H, J=7.81, 1.46Hz, ArH),
7.33(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 6.97(d, 1H, J=7.81Hz, ArH),
6.91(t, 1H, J=8.30Hz, ArH), 6.15(d, 1H, J=8.30Hz, C4'H),
5.58(d, 1H, J=18.07Hz, C14H), 5.46(s, 1H, C9OH),
5.33(d, 1H, J=18.07Hz, C14H), 5.20(m, 1H, C7eqH),
4.75(s, 1H, C14OH), 4.23-4.33(m, 1H, C1'H),
4.23(q, 1H, J=6.60Hz, C5'H), 4.10-4.21(m, 1H, C3'H),
4.01(s, 3H, C4OCH3), 3.64(s, 1H, C4'OH),
3.27(d, 1H, J=18.64Hz, C10eqH), 2.91(d, 1H, J=18.64Hz, C10axH),
2.49(d, J=14.65Hz, 1H, C8eqH), 2.11(dd, 1H, J=14.65, 3.91Hz, C8axH),
1.95(s, 3H, COCH3), 1.79-1.85(m, 2H, C2'H),
1.32(d, 3H, J=6.60Hz, C5'CH3)
13C NMR(400MHz, CDCl3) δ205.78, 186.65, 186.24, 169.40, 169.18, 162.37,
161.46, 160.73, 156.04, 155.39, 135.90, 135.20, 133.52, 130.77,
128.67, 120.56, 119.65, 118.21, 117.42, 77.19, 69.70, 69.42,
67.34, 66.70, 56.60, 45.38, 36.55, 35.53, 33.53, 31.49, 29.88,
29.73, 23.37, 23.03, 16.85, 14.87
UV(메탄올) λ(logε) 209(2.03), 234(1.93), 498(0.52)
Mass(FAB+, Na) m/z 729(M + Na)+
실시예 9: 독소루비신-14,3'-디(아세틸살리실레이트)의 제조
아세틸살리실산 540.00mg(3.00mmol) 및 독소루비신 염산염 696.00mg(1.20mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 83%의 수율로 제조하였다.
mp:174 - 176℃
[α]D 20+ 64.96˚(c=0.004, 메탄올)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3457, 2939, 1621, 1578, 1418, 1289, 1209, 1123,
990cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.78(s, 1H, PhOH), 13.00(s, 1H, PhOH),
8.01,(s, 1H, C3'NH), 7.93(d, 1H, J=7.81, ArH), 7.86(m, 1H, ArH),
7.79(m, 1H, ArH), 7.63(t, 1H, J=7.81Hz, ArH),
7.43(t, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.33(t, 1H, J=7.81Hz, ArH),
7.29(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.20(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
6.93(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 6.88(d, 1H, J=7.81Hz, ArH),
6.84(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 6.74(t, 1H, J=6.84Hz, C4'H),
5.54(d, 1H, J=18.06Hz, C14H), 5.43(m, 1H, C7eqH),
5.30(d, 1H, J=18.06Hz, C14H), 4.22(d, 1H, J=6.35Hz, C1'H),
4.15(d, 1H, J=6.84Hz, C3'H), 4.05(q, 1H, J=5.86Hz, C5'H),
3.95(s, 3H, C4OCH3), 3.64(s, 1H, C4'OH),
3.14(d, 1H, J=18.56Hz, C10eqH), 2.91(d, 1H, J=18.56Hz, C10axH),
2.47(d, J=14.16Hz, 1H, C8eqH), 2.07(d, J=14.16Hz, C8axH),
1.95(s, 3H, COCH3), 1.91(s, 3H, COCH3), 1.83(m, 2H, C2'H),
1.31(d, 3H, J=5.86Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ206.25, 186.58, 186.09, 169.17, 161.51, 160.77,
160.21, 155.75, 155.08, 135.91, 135.88, 135.81, 135,69, 135.22,
135.11, 134.88, 133.44, 130.15, 120.27, 119.83, 119.70, 119.24,
118.38, 117.50, 111.91, 111.29, 110.99, 110.40, 100.25, 99.61,
77.11, 75.95, 69.13, 68.38, 66.81, 62.15, 56.66, 35.41, 33.56,
29.27, 29.17, 24.42, 24.40, 22.78, 14.22
UV(메탄올) λ(logε) 233(2.65), 251(2.00), 495(0.95)
Mass(FAB+, Na) m/z 891(M + Na)+
실시예 10: 다우노마이신-14-살리실레이트 염산염의 제조
살리실산 138.00mg(1.00mmol)과 14-브로모다우노마이신 염산염 514.30mg(0.80mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 표제화합물을 57%의 수율로 제조하였다.
mp: 218 - 220℃
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3408, 2939, 1726, 1615, 1584, 1449, 1412, 1387,
1283, 1215, 1116, 1086, 1012, 987, 876, 818, 790, 763cm-1
[α]D 20+ 90.01˚(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.12(s, 2H, NH2), 7.69(d, 1H, J=7.81Hz, ArH),
7.58(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 7.51(t, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.36(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 7.12(t, 1H, J=8.30Hz, ArH),
6.63(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 6.54(t, 1H, J=8.30Hz, ArH),
5.55(d, 1H, J=18.06Hz), 5.42(d, 1H, J=18.06Hz), 5.31(m, 1H, C4'H),
5.12(m, 1H, C7eqH), 5.08(m, 1H, C1'H), 4.21(q, 1H, J=6.35Hz, C5'H),
4.03(s, 3H, C4OCH3), 3.88(m, 1H, C3'H), 3.35(m, 1H, C10eqH),
2.94(d, 1H, J=8.30Hz, C10axH), 2.43(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH),
2.42(m, 1H, C9OH), 2.14(d, 1H, J=14.65Hz, C8axH), 1.97(m, 1H, C2'H),
1.79(m, 1H, C2'H), 1.76(m, 1H), 1.12(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ211.25, 188.23, 167.02, 156.54, 140.32,
133.36, 132.22, 131.91, 128.68, 126.57, 125.38, 124.22, 120.85,
117.43, 116.05, 94.27, 82.23, 80.47, 66.46, 64.78 56.89, 48.58,
46.26, 45.43, 37.63, 24.58, 16.84
UV(메탄올) λ(logε) 203(1.022), 233(1.061), 251(0.781)
Mass(FAB+, Na) m/z 687(M-HCl + Na)+
실시예 11: 다우노마이신-3'-N -살리실레이트의 제조
살리실산 138.00mg(1.00mmol) 및 다우노마이신 염산염 676.80mg(1.20mmol) 을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 7과 동일한 방법으로 표제화합물을 64%의 수율로 제조하였다.
mp: 218 - 220℃
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3408, 2939, 1726, 1615, 1584, 1449, 1412, 1387,
1283, 1215, 1116, 1086, 1012, 987, 876, 818, 790, 763cm-1
[α]D 20+ 90.01˚(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ8.12(s, 2H, NH2), 7.69(d, 1H, J=7.81Hz, ArH),
7.58(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 7.51(t, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.36(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 7.12(t, 1H, J=8.30Hz, ArH),
6.63(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 6.54(t, 1H, J=8.30Hz, ArH),
5.55(d, 1H, J=18.06Hz), 5.42(d, 1H, J=18.06Hz), 5.31(m, 1H, C4'H),
5.12(m, 1H, C7eqH), 5.08(m, 1H, C1'H), 4.21(q, 1H, J=6.35Hz, C5'H),
4.03(s, 3H, C4OCH3), 3.88(m, 1H, C3'H), 3.35(m,1H, C10eqH),
2.94(d, 1H, J=8.30Hz, C10axH), 2.43(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH),
2.42(m, 1H, C9OH), 2.14(d, 1H, J=14.65Hz, C8axH), 1.97(m, 1H, C2'H),
1.79(m, 1H, C2'H), 1.76(m, 1H), 1.12(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ211.25, 188.23, 167.02, 156.54, 140.32,
133.36, 132.22, 131.91, 128.68, 126.57, 125.38, 124.22, 120.85,
117.43, 116.05, 94.27, 82.23, 80.47, 66.46, 64.78 56.89, 48.58,
46.26, 45.43, 37.63, 24.58, 16.84
UV(메탄올) λ(logε) 203(1.02), 233(1.06), 251(0.78)
Mass(FAB+, Na) m/z 671(M-HCl + Na)+
실시예 12: 독소루비신-3'-N-살리실레이트의 제조
살리실산 414.02mg(3.00mmol) 및 독소루비신 염산염 696.00mg(1.20mmol) 을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 8과 동일한 방법으로 표제화합물을 73%의 수율로 제조하였다.
mp: 190 - 192℃
[α]D 20+ 50.00˚(c=0.004, 메탄올)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3432, 2937, 1733, 1590, 1492, 1461, 1393, 1301,
1153, 1116, 987, 867, 815, 756, 704, 670cm-1
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ7.94(d, 1H, J=7.93Hz, ArH),
7.86(d, 2H, J=7.93Hz, ArH), 7.77(t, 1H, J=7.93Hz, ArH),
7.52(t, 1H, J=7.93Hz, ArH), 7.39(dd, 1H, J=7.93Hz, ArH),
6.99(d, 1H, J=7.93Hz, ArH), 6.95(t, 1H, J=7.93Hz, ArH),
5.56(d, 1H, J=17.70Hz, C14H), 5.49(d, 1H, J=17.70Hz, C14H),
5.35(m, 1H, C4'H), 5.27(m, 1H, C7eqH), 4.93(m, 1H, C1'H),
4.25(q, 1H, J=6.71Hz, C5'H), 3.95(s, 3H, C4OCH3),
3.93(m, 1H, C4'OH), 3.82(m, 1H, C3'H),
3.57(d, 1H, J=16.48Hz, C10eqH), 3.12(d, 1H, J=16.48Hz, C10axH),
2.88(m, 1H, C9OH), 2.15(m, 1H, C14OH), 2.06(m, 1H, C8axH),
1.86(m, 1H, C2'H), 1.66-1.76(m, 1H, C2'H),
1.17(d, 3H, J=6.71Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ212.33, 184.23, 177.09 157.64, 145.38,
136.36, 132.92, 130.99, 129.60, 128.37, 125.32, 123.05, 121.37,
117.05, 110.75, 93.47, 87.23, 76.45, 67.82, 65.03, 55.86, 51.25,
48.27, 44.99, 35.63, 23.56, 18.84
UV(메탄올) λ(logε) 208(2.24), 232(1.05), 297(0.47)
Mass(FAB+, Na) m/z 687(M + Na)+
실시예 13: 독소루비신-14,3'-디살리실레이트의 제조
살리실산 414.02mg(3.00mmol) 및 독소루비신 염산염 696.00mg(1.20mmol) 을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 표제화합물을 69%의 수율로 제조하였다.
mp: 166-168℃
[α]D 20+ 250.03˚(c=0.004, 메탄올)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3432, 2939, 1744, 1658, 1621, 1584, 1529, 1418,
1375, 1289, 1246, 1209, 1129, 1024, 984, 760, 701cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.74(s, 1H, PhOH), 13.03(s, 1H, PhOH),
7.75(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.61(d, 2H, J=8.30Hz, ArH),
7.54(t, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH), 7.16(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
7.05(t, 2H, J=8.30Hz, ArH), 6.59(d, 2H, J=8.30Hz, ArH),
6.52(t, 2H, J=8.30Hz, ArH), 5.53(d, 1H, J=18.06Hz),
5.40(d, 1H, J=18.06Hz), 5.29(m, 1H, C4'H), 5.25(m, 1H, C7H),
4.95(m, 1H, C1'H), 3.96(q, 1H, J=6.35Hz, C5'H), 3.82(s, 3H, C4OCH3),
3.71(m, 1H, C3'H), 3.15(m, 1H, C10eqH),
2.96(d, 1H, J=8.30Hz, C10axH), 2.90(s, 1H),
2.48(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH), 2.08(d, 1H, J=14.65Hz, C8axH),
1.93(m, 1H, C2'H), 1.85(m, 1H, C2'H), 1.09(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ210.23, 187.06, 167.05, 163.35, 158.54,
150.26, 140.12, 134.23, 132.36, 131.25, 131.01, 129.98, 126.56,
125.98, 125.42, 123.23, 121.15, 117.45, 117.09, 116.04, 93.23,
83.25, 80.45, 68.49, 66.85, 56.82, 49.38, 46.27, 45.26, 38.65,
25.51, 16.48
UV(메탄올) λ(logε) 205(1.85), 233(1.74), 287(0.39)
Mass(FAB+, Na) m/z 807(M + Na)+
실시예 14: 다우노마이신-14-팔미테이트 염산염의 제조
팔미트산 410.29mg(1.60mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 94%의 수율로 제조하였다.
mp: 146 - 148℃
[α]D 20+ 39.95˚(c=0.004, 디클로로메탄)
IR 스펙트럼(브롬화칼륨) 3457, 2927, 2853, 1738, 1615, 1578, 1412, 1289,
1209, 1116, 987cm-1
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.72(bs, 1H, PhOH), 13.04(bs, 1H, PhOH),
8.17(bs, 2H, NH2), 7.76(m, 1H, ArH), 7.61(m, 1H, ArH),
7.21(m, 1H, ArH), 5.79(m, 1H, C4'H), 5.42(m, 1H, C7eqH),
5.30(d, 1H, J=18.55Hz, C14H), 5.15(d, 1H, J=18.55Hz, C14H),
4.90(bs, 1H, C1'H) 4.19(q, 1H, J=5.86Hz, C5'H), 3.92(s, 3H, C4OCH3),
3.65(s, 1H, C4'OH), 3.15(d, 1H, J=18.55Hz, C10eqH),
2.85(d, 1H, J=18.55Hz, C10axH), 2.44(t, 2H, J=7.32Hz, C16CH2),
2.37(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH), 2.02(dd, 1H, J=14.65,4.40Hz, C8axH),
1.67-1.83(m, 4H, C2'H,C17CH2), 1.29(d, 3H, J=5.86Hz, C5'CH3),
1.26(s, 14H, C18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29CH2),
0.88(t, 3H, J=6.84Hz, C30CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ211.23, 186.52, 186.49, 173.44, 166.85,
158.14, 157.65, 138.93, 137.69, 134.22, 133.02, 121.71, 118.52,
118.32, 112.53, 110.25, 102.62, 76.40, 69.66, 69.13, 68.62,
66.81, 51.81, 49.14, 45.93, 45.76, 45.39, 45.36, 36.23, 35.71,
33.21, 31.88, 29.69, 29.63, 29.57, 29.33, 29.24, 29.18, 28.24,
24.92, 22.66, 19.00, 15.62, 14.11.
UV(디클로로메탄) λ(logε) 210(2.25), 235(3.04), 250(2.41)
Mass(FAB+, Na) m/z 805(M-HCl + Na)+
실시예 15: 다우노마이신-3'-N-팔미테이트의 제조
팔미트산 615.70mg(2.40mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 97%의 수율로 제조하였다.
mp: 96 - 98℃
[α]D 20+ 29.91˚(c=0.004, 디클로로메탄)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.91(s, 1H, PhOH), 13.14(s, 1H, PhOH),
7.95(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.73(dd, 1H, J=7.81, 8.30Hz, ArH),
7.33(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 6.02(d, 1H, J=8.30Hz, C4'H),
5.44(d, 1H, J=2.93Hz, C7eqH), 5.12(d, 1H, J=1.96Hz, C1'H),
4.21(q, 1H, J=6.34Hz, C5'H), 4.15(m, 1H, C3'H), 4.01(s, 3H, C4OCH3),
3.64(s, 1H, C4'OH), 3.13(d, 1H, J=18.55Hz, C10eqH),
2.75(d, J=18.55Hz, C10axH), 2.40(s, 3H, C14CH3),
2.26(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH),
2.10(td, 2H, J=7.32,2.93Hz, Pal2CH2),
2.04(dd, 1H, J=14.65, 4.40Hz, C8axH), 1.73∼1.85(m, 2H, C2'H),
1.53(t, 2H, J=6.84, 6.35Hz, Pal3CH2),
1.28(d, 3H, J=6.34Hz, C5'CH3), 1.23(s, 10H, Pal4,5,6,7,8CH2),
1.21(s, 14H, Pal9,10,11,12,13,14,15CH2),
0.86(t, 3H, J=7.32, 6.35Hz, Pal16CH3).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ211.97, 186.49, 186.11, 172.41, 160.65, 156.16,
155.47, 135.47, 135.18, 134.24, 133.67, 123.94, 120.53, 119.58,
118.22, 111.17, 110.97, 100.59, 76.65, 69.86, 69.57, 67.14,
65.50, 56.52, 45.23, 42.60, 37.79, 36.79, 35.03, 33.33, 31.94,
29.95, 29.72, 29.67, 29.54, 29.41, 29.39, 29.32, 25.78, 24.96,
22.73, 16.81, 14.18.
UV(디클로로메탄) λ(logε) 250(2.88), 477(1.50), 494(1.50)
Mass(FAB+, Na) m/z 789(M-HCl + Na)+
실시예 16: 독소루비신-3'-N-팔미테이트의 제조
팔미트산 338.49mg(1.32mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 85%의 수율로 제조하였다.
mp: 168 - 170℃
[α]D 20+ 299.97˚(c=0.004, 디클로로메탄)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.88(s, 1H, PhOH), 13.08(s, 1H, PhOH),
7.94(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.74(dd, 1H, J=7.81 8.30Hz, ArH),
7.34(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 6.04(d, 1H, J=8.30Hz, C4'H),
5.45(d, 1H, J=3.42Hz, C7eqH), 5.14(s, 1H, C1'H), 4.75(s, 2H, C14H),
4.55(bs, 1H, C14OH), 4.14(m, 2H, C3',C5'H), 4.02(s, 3H, C4OCH3),
3.63(s, 1H, C4'OH), 3.15(d, 1H, J=19.04Hz, C10eqH),
2.81(d, 1H, J=19.04Hz, C10axH), 2.29(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH),
2.12(t, 2H, J=4.88Hz, Pal2CH2),
2.09(dd, 1H, J=14.65, 4.40Hz, C8axH), 1.73∼1.84(m, 2H, C2'H),
1.53(t, 3H, J=7.33Hz, Pal3CH2), 1.28(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3),
1.23(s, 10H, Pal4,5,6,7,8CH2), 1.20(s, 14H, Pal9,10,11,12,13,14,15CH2),
0.86(t, 3H, J=7.33Hz, Pal16CH3).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ213.59, 186.46, 186.05, 172.46, 160.64, 155.96,
155.20, 135.53, 135.09, 133.48, 133.42, 120.44, 119.62, 118.28,
111.25, 111.06, 100.63, 76.40, 69.54, 69.48, 67.26, 65.49, 56.52,
45.12, 42.70, 42.15, 37.89, 36.76, 35.66, 33.82, 31.93, 29.89,
29.709, 29.67, 29.53, 29.40, 29.37, 29.31, 25.75, 24.95, 22.72,
16.88, 14.18.
UV(디클로로메탄) λ(logε) 234(3.05), 251(2.38), 495(1.12).
Mass(FAB+, Na) m/z 805(M + Na)+
실시예 17: 독소루비신-14,3'-디팔미테이트의 제조
팔미트산 769.29mg(3.00mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 92%의 수율로 제조하였다.
mp: 92 - 95℃
[α]D 20+ 139.94˚(c=0.004, 디클로로메탄)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.95(s, 1H, PhOH), 13.20(s, 1H, PhOH),
8.02(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.77(dd, 1H, J=7.81 8.30Hz, ArH),
7.35(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 5.80(d, 1H, J=8.30Hz, C4'H),
5.48(d, 1H, J=3.42Hz, C7eqH), 5.33(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
5.25(d, 1H, J=1.47Hz, C1'H), 5.08(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
4.22(q, 1H, J=6.35Hz, C5'H), 4.14(m, 1H, C3'H), 4.07(s, 3H, C4OCH3),
3.64(s, 1H, C4'OH), 3.26(d, 1H, J=19.04Hz, C10eqH),
2.97(d, 1H, J=19.04Hz, C10axH), 2.46(m, 3H, C8eqH, C16CH2),
2.04∼2.42(m, 3H, C8axH, Pal2CH2), 1.66∼1.88(m, 4H, C2'H, C17CH2),
1.55(t, 2H, J=7.32, 6.84Hz, Pal3CH2),
1.31(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3),
1.26(m, 24H, C18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29CH2),
1.23(m, 24H, Pal4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15CH2),
0.88(t, 3H, J=7.32,6.35Hz, C30CH3), 0.87(t, 3H, J=6.84Hz, Pal16CH3).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ206.49, 186.81, 186.35, 179.08, 173.08, 173.04,
172.30, 160.81, 156.08, 155.61, 147.03, 138.79, 135.57, 135.38,
133.53, 127.34, 120.76, 119.73, 118.28, 111.40, 111.23, 108.05,
103.14, 102.50, 100.56, 100.50, 77.16, 69.80, 69.74, 69.70,
67.25, 65.89, 56.66, 45.10, 38.31, 38.24, 36.85, 35.57, 33.99,
33.90, 33.70, 31.99, 30.10, 29.78, 29.73, 29.72, 29.70, 29.55,
29.44, 29.42, 29.37, 29.32, 29.20, 25.78, 25.02, 23.56, 22.78,
16.82, 14.22.
UV(메탄올) λ(logε) 204(0.41), 233(0.59), 251(0.42)
Mass(FAB+, Na) m/z 621(M + Na)+
실시예 18: 다우노마이신-14-부티레이트 염산염의 제조
나트륨 부티레이트 454.45mg(4.13mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 77%의 수율로 제조하였다.
mp: 170 - 172℃
[α]D 20- 24.997˚(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ14.00(s, 1H, PhOH), 13.30(s, 1H, PhOH),
8.15(s, 2H, C3'NH2), 8.02(d, 1H, J=7.81Hz, ArH),
7.81(t, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH), 7.42(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
5.51(s, 1H, C7eqH), 5.30(d, 1H, J=18.07Hz, C14H), 5.22(s, 1H, C1'H),
5.16(d, 1H, J=18.07Hz, C14H), 4.96(m, 1H, C9OH),
4.16(q, 1H, J=6.35Hz, C5'H), 4.08(s, 3H, C4OCH3),
3.80(s, 1H, C4'OH), 3.65(m, 1H, C3'H),
3.26(d, 1H, J=19.04Hz, C10eqH), 3.02(d, 1H, J=19.04Hz, C10axH),
2.44(t, 1H, J=7.32Hz, C16H), 2.17(dd, 2H, J=16.11, 5.37Hz, C8eqH),
2.04(t, 1H, J=8.30Hz, C2'eqH), 1.86(dd, 1H, J=16.11, 2.93Hz, C8axH),
1.72(m, 2H, J=7.32Hz, C17H), 1.38(m, 1H, J=7.32Hz, C2'axH),
1.32(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3), 1.01(t, 3H, J=7.32Hz, C18H)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ207.54, 186.27, 186.16, 172.00, 163.38,
160.55, 154.14, 136.11, 134.83, 134.52, 133.64, 119.79, 119.62,
118.85, 110.62, 110.54, 99.13, 74.97, 69.56, 66.05, 65.34, 56.57,
46.54, 45.57, 38.87, 36.02, 35.00, 31.82, 17.98, 16.65, 13.42,
UV(메탄올) λ(logε) 252(1.04), 233(2.16), 203(1.34)
Mass(FAB+, Na) m/z 637(M-HCl + Na)+
실시예 19: 다우노마이신-3'-N-부티레이트의 제조
부티르산 58.34 ㎕(0.64mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 86%의 수율로 제조하였다.
mp: 158 - 160℃
[α]D 20+ 49.997˚(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.93(s, 1H, PhOH), 13.18(s, 1H, PhOH),
7.87(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.74(dd, 1H, J =7.81, 8.30Hz, ArH),
7.34(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 6.03(d, 1H, J=8.79Hz, C4'H),
5.46(d, 1H, J=2.93Hz, C7eqH), 5.17(d, 1H, J=1.46Hz, C1'H),
4.48(s, 1H, C9OH), 4.20(q, 1H, J=6.84Hz, C5'H),
4.03(s, 3H, C4OCH3), 3.63(s, 1H, C4'OH),
3.15(d, 1H, J=18.55Hz, C10eqH), 2.88(s, 1H, C3'H),
2.79(d, 1H, J=18.55Hz, C10axH) 2.40(s, 3H C14H),
2.28(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH), 2.09(td, 2H, J=7.33, 3.42Hz, BuH),
2.05(dd, J=14.65, 3.91Hz, C8axH), 1.75∼1.89(m, 2H, C2'H),
1.57(m, 2H, J=7.33Hz, BuH), 1.28(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3),
0.88(t, 3H, J=7.33Hz, BuH)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ211.94, 186.57, 186.18, 172.14, 162.33, 160.68,
156.57, 155.51, 135.46, 135.22, 134.25, 133.89, 120.59, 119.59,
118.22, 111.19, 111.00, 100.64, 76.57, 69.90, 69.52, 67.15,
56.55, 45.18, 38.61, 35.07, 33.34, 29.97, 19.16, 16.81, 13.72
UV(메탄올) λ(logε) 252(0.71), 230(1.00), 203(0.73)
Mass(FAB+, Na) m/z 621(M + Na)+
실시예 20: 독소루비신-3'-N-부티레이트의 제조
부티르산 37.82 ㎕(0.41mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 83%의 수율로 제조하였다.
mp: 162 - 165℃
[α]D 20+ 124.98˚(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.96(s, 1H, PhOH), 13.20(s, 1H, PhOH),
8.02(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.78(dd, 1H, J=7.81, 8.30Hz, ArH),
7.38(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 5.85(d, 1H, J=8.79Hz, C4'H),
5.45(d, 1H, J=3.91Hz, C7eqH), 5.25(d, 1H, J=1.46Hz, C1'H),
4.76(s, 2H, C14H), 4.53(s, 1H, C9OH), 4.16(q, 1H, J=6.84Hz, C5'H),
4.07(s, 3H, C4OCH3), 3.63(s, 1H, C4'OH),
3.25(d, 1H, J=18.55Hz, C10eqH), 3.04(m, 1H, C3'H),
2.96(d, 1H, J=18.55Hz, C10axH), 2.32(d, 1H, J=12.14Hz, C8eqH),
2.16(dd, 1H, J=12.14, 3.91Hz, C8axH),
2.10(td, 2H, J=7.33, 2.93Hz, BuH),
1.83(td, 1H, J=13.65, 4.88Hz, C2'eqH),
1.73(dd, J=13.65, 3.60Hz, 1H, C2'axH), 1.60(m, 2H, J=7.33Hz, BuH),
1.29(d, 3H, J=6.84Hz, C5'CH3), 0.90(t, 3H, J=7.33Hz, BuH)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ213.71, 186.89, 186.45, 172.19, 160.88, 156.07,
155.50, 135.66, 135.38, 133.50, 133.47, 120.72, 119.78, 118.35,
111.49, 111.31, 100.709, 78.27, 69.72, 69.73, 67.22, 65.55,
56.65, 45.02, 38.65, 35.73, 33.98, 30.05, 19.14, 16.88, 13.72
UV(메탄올) λ(logε) 251(0.84), 233(1.26), 203(0.79)
Mass(FAB+, Na) m/z 637(M + Na)+
실시예 21: 독소루비신-14,3'-디부티레이트의 제조
부티르산 69.34 ㎕(0.76mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 81%의 수율로 제조하였다.
mp: 120 - 122℃
[α]D 20+ 74.989˚(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.92(s, 1H, PhOH), 13.15(s, 1H, PhOH),
7.99(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.75(dd, 1H, J=7.81, 8.30Hz, ArH),
7.36(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 5.90(d, 1H, J=8.30Hz, C4'H),
5.47(s, 1H, C7eqH), 5.33(d, 1H, J=18.06Hz, C14H), 5.21(s, 1H, C1'H),
5.09(d, 1H, J=18.06Hz, C14H), 4.58(s, 1H, C9OH),
4.21(q, 1H, J=6.34Hz, C5'H), 4.04(s, 3H, C4OCH3),
3.64(s, 1H, C4'OH), 3.23(d, 1H, J=19.04Hz, C10eqH),
2.95(d, 1H, J=9.76Hz, C10axH), 2.88(s, 1H, C3'H),
2.45(t, 2H, J=7.32Hz, C16H), 2.29(d, 1H, J=12.14Hz, C8eqH),
2.13(dd, 1H, J=12.14, 3.91Hz, C8axH),
2.09(td, 2H, J=7.33, 3.42Hz, BuH), 1.83(m, 2H, C2'H),
1.75(m, 2H, J=7.33Hz, C17H), 1.59(m, 2H, J=7.35Hz, BuH),
1.32(d, 3H, J=6.84Hz, C5'H), 1.01(t, 3H, J=7.33Hz, C18H),
0.89(t, 3H, J=7.33Hz, BuH).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ206.49, 186.67, 186.23, 172.83, 172.13, 172.13,
160.74, 156.04, 155.50, 135.55, 135.27, 133.79, 133.53, 120.62,
119.68, 118.27, 111.32, 111.14, 100.61, 77.13, 69.82, 69.67,
67.27, 65.87, 50.61, 45.12, 38.66, 35.81, 35.50, 33.60, 30.04,
19.18, 18.51, 16.80, 13.75, 13.73
UV(메탄올) λ(logε) 251(1.04), 233(1.49), 205(1.01)
Mass(FAB+, Na) m/z 707(M + Na)+
실시예 22: 다우노마이신-14-레티노에이트의 제조
trans-레티노산 124.03mg(0.41mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 85%의 수율로 제조하였다.
mp: 181 - 182℃
[α]D 20+ 124.98˚(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.40(bs, 1H, PhOH), 12.74(bs, 1H, PhOH),
7.45(bs, 1H, ArH), 7.35(bs, 1H, ArH),
7.00(t, 1H, J=12.21Hz, C21H), 6.90(bs, 1H, ArH),
6.28(d, 2H, J=15.62Hz, C25,20H), 6.14(d, 2H, J=16.11Hz, C22,24H),
5.87(s, 1H, C18H), 5.30(bs, 2H, C14H), 5.13(bs, 1H, C1'H),
4.61(bs, 1H, C7eqH), 4.13(bs, 1H, C5'H), 3.82(bs, 1H, C3'H),
3.71(s, 3H, C4OCH3), 3.04(bs, 1H, C10eqH), 2.74(bs, 1H, C10axH),
2.32(s, 3H, C19CH3), 2.03(m, 3H, C2'eqH, C28CH2), 1.99(s, 3H, C23CH3),
1.89(bs, 1H, C2'axH), 1.79(s, 3H, C27CH3), 1.62(m, 2H, C29CH2),
1.48(m, 2H, C30CH2), 1.25(bs, 3H, C5'CH3), 1.04(s, 6H, C3,12CH3).
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ206.84, 206.75, 185.37, 185.06, 167.77,
165.92, 160.12, 155.78, 154.81, 153.96, 139.69, 137.56, 137.16,
134.89, 134.37, 133.89, 133.66, 131.33, 129.89, 129.46, 128.60,
119.68, 118.93, 118.93, 118.07, 117.34, 110.62, 110.37, 99.85,
77.20, 76.54, 69.47, 67.07, 66.46, 65.38, 56.41, 47.48, 39.68,
35.52, 34.33, 33.20, 30.99, 29.76, 29.06, 21.88, 19.33, 16,64,
14.13, 13.04
UV(메탄올) λ(logε) 210(1.65), 327(1.24), 478(1.28).
Mass(FAB+, Na) m/z 849(M-HCl + Na)+
실시예 23: 다우노마이신-3'-N-레티노에이트의 제조
trans-레티노산 191.78mg(0.64mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 92%의 수율로 제조하였다.
mp: 150 - 152℃
[α]D 20+ 98.97˚(c=0.004, 아세톤)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.89(s, 1H, PhOH), 13.12(s, 1H, PhOH),
7.93(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.71(dd, 1H, J=7.81, 8.30Hz, ArH),
7.31(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 6.83(dd, 1H, J=15.14, 11.23Hz, RA11H),
6.22(d, 1H, J=16.11Hz, RA12H), 6.12(d, 1H, J=15.14Hz, RA7H),
6.09(d, 1H, J=15.14Hz, RA8H), 6.04(d, 1H, J=12.70Hz, RA10H),
5.61(s, 1H, RA14H), 5.46(s, 1H, C7eqH), 5.12(s, 1H, C1'H),
5.46(s, 1H, C9OH) 4.22(m, 2H, J=6.34Hz, C3',C5'H),
3.99(s, 3H, C4OCH3), 3.69(d, 1H, J=6.84Hz, C4'OH),
3.12(d, 1H, J=18.55Hz, C10eqH), 2.81(d, 1H, J=7.81Hz, C3'HC3'H),
2.72(d, 1H, J=18.55Hz, C10axH), 2.40(s, 3H, C14CH3),
2.24(s, 3H, RA13CH3), 1.99-2.06(m, 2H, C8H), 1.93(s, 3H, RA9CH3),
1.89-1.78(m, 2H, C2'H), 1.69(s, 3H, RA5CH3), 1.60(m, 2H, RA3CH2),
1.45(m, 2H, RA2CH2), 1.28(d, 3H, J=6.84Hz, C5'CH3),
1.01(s, 6H, RA12CH3).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ212.02, 186.38, 185.99, 166.19, 160.61, 156.16,
155.42, 148.64, 138.52, 137.50, 137.11, 135.40, 135.23, 135.12,
134.23, 133.92, 129.61, 129.59, 129.39, 127.99, 121.03, 120.47,
119.53, 118.20, 111.11, 110.92, 100.72, 76.55, 69.92, 69.50,
67.20, 56.46, 45.23, 39.60, 35.02, 34.24, 33.30, 33.10, 29.92,
28.96, 24.95, 21.76, 19.26, 16.82, 14.17, 13.56, 12.87
UV(아세톤) λ(logε) 209(0.51), 328(0.32), 336(0.32).
Mass(FAB+, Na) m/z 833(M + Na)+
실시예 24: 독소루비신-3'-N-레티노에이트의 제조
trans-레티노산 124.33mg(0.41mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 90%의 수율로 제조하였다.
mp: 157 - 159℃
[α]D 20+ 74.989˚(c=0.004, 아세톤)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.89(s, 1H, PhOH), 13.13(s, 1H, PhOH),
7.94(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.73(dd, 1H, J =7.81, 8.30Hz, ArH),
7.34(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
6.84(dd. 1H, J=15.14, 11.23Hz, RA11H),
6.22(d, 1H, J=16.11Hz, RA12H), 6.16(d, 1H, J=15.14Hz, RA7H),
6.08(d, 1H, J=15.14Hz, RA8H), 6.05(d, 1H, J=11.23Hz, RA10H),
5.61(s, 1H, RA14H), 5.47(s, 1H, C7eqH), 5.17(s, 1H, C1'H),
4.76(s, 2H, C14H), 4.59(s, 1H, C9OH),
4.17(bd, 2H, J=5.86Hz, C3',C5'H), 4.02(s, 3H, C4OCH3),
3.67(s, 1H, C4'OH), 3.16(d, 1H, J=18.55Hz, C10eqH),
2.83(d, 1H, J=18.55Hz, C10axH), 2.30(d, 1H, J=14.16Hz, C8eqH),
2.24(s, 3H, RA13CH3), 2.15(d, 1H, J=14.16Hz, C8axH),
2.01(m, 1H, C2'eqH), 1.94(s, 3H, RA9CH3), 1.84(m, 1H, C2'axH),
1.69(s, 3H, RA5CH3), 1.60(m, 2H, RA3CH2), 1.45(m, 2H, RA2CH3),
1.28(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3), 1.01(s, 6H, RA12CH3).
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ213.63, 186.48, 186.07, 166.22, 160.68, 155.98,
155.24, 148.86, 138.63, 137.51, 137.10, 135.52, 135.20, 135.11,
133.54, 133.42, 129.73, 129.64, 129.37, 128.07, 120.92, 120.47,
119.61, 118.29, 111.26, 111.06, 100.76, 76.43, 69.60, 69.48,
67.32, 65.51, 56.54, 45.12, 39.60, 35.67, 34.26, 33.83, 33.11,
29.92, 29.72, 28.92, 21.78, 19.27, 16.92, 13.58, 12.89
UV(아세톤) λ(logε) 210(1.06), 327(0.24), 478(0.19)
Mass(FAB+, Na) m/z 849(M + Na)+
실시예 25: 독소루비신-14,3'-디레티노에이트의 제조
trans-레티노산 227.93mg(0.76mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 89%의 수율로 제조하였다.
mp: 138 - 140℃
[α]D 20+ 24.996˚(c=0.004, 아세톤)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.91(s, 1H, PhOH), 13.15(s, 1H, PhOH),
7.98(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.75(dd, 1H, J=7.81, 8.30Hz, ArH),
7.36(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 6.99-7.07(m, 1H, C19H),
6.85(dd, 1H, J=15.14, 11.23Hz, RA11H),
5.94-6.35(m, 8H, RA7,8,10,12,C18,20,22,23H), 5.81(s, 1H, C16H),
5.62(s,1H, RA14H), 5.50(s, 1H, C7eqH), 5.38(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
5.22(s, 1H, C1'H), 5.13(d, 1H, J=18.07Hz, C14H), 4.63(s, 1H, C9OH),
4.26(q, 1H, J=6.34Hz, C5'H), 4.11(m, 1H, C3'H), 4.03(s, 3H, C4OCH3),
3.69(s, 1H, C4'OH), 3.23(d, 1H, J=18.06Hz, C10eqH),
2.89(d, 1H, J=18.06Hz, C10axH), 2.51(d, 1H, J=14.16Hz, C8eqH),
2.38(s, 3H, C17CH3), 2.26(s, 3H, RA13CH3),
2.12(d, 1H, J=14.16Hz, C8axH), 2.01(s, 3H, C21CH3),
1.95(s, 3H, RA9CH3), 1.76-1.88(m, 2H, C2'H), 1.72(s, 3H, C25CH3),
1.70(s, 3H, RA5CH3), 1.61(m, 4H, C27,RA3CH2),
1.47(m, 4H, C28,RA4CH2), 1.34(s, 3H, J=5.86Hz, C5'CH3),
1.04(s, 6H, C29CH3), 1.01(s, 6H, RA12CH3)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ206.85, 186.62, 186.17, 166.15, 165.89, 160.72,
156.10, 155.53, 148.88, 139.71, 138.59, 137.54, 137.15, 135.53,
135.25, 134.85, 133.95, 133.64, 131.30, 130.19, 129.92, 129.70,
129.43, 128.64, 128.05, 120.96, 120.59, 119.66, 118.31, 117.28,
115.27, 111.26, 111.09, 100.72, 76.67, 69.90, 69.70, 67.33,
65.46, 56.59, 45.17, 39.64, 35.57, 34.31, 34.28, 33.55, 33.17,
33.13, 31.63, 30.06, 29.74, 29.02, 28.99, 22.71, 21.82, 21.80,
21.12, 19.30, 16.86, 14.20, 14.13, 13.60, 13.27, 13.02, 12.92
UV(아세톤) λ(logε) 210(0.73), 327(0.36), 478(0.24)
Mass(FAB+, Na) m/z 1131(M + Na)+
실시예 26: 다우노마이신-14-(N-아세틸)아스파르테이트의 제조
N-아세틸아스파르테이트산 100.00mg(0.57mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제화합물을 61%의 수율로 제조하였다.
mp: 155-157℃
[α]D 20- 41.66˚(c=0.004, 메탄올)
IR(브롬화칼륨) 3420, 2939, 1738, 1621, 1578, 1412, 1289, 1215, 1116, 1012, 984cm-1
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.98(s, 1H, PhOH), 13.22(s, 1H, PhOH),
8.34(s, 1H, C17NHAC), 8.25(d, 1H, J=7.81Hz, ArH),
7.87(dd, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH), 7.67(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
7.60(m, 1H, C3'NH), 5.73(m, 1H, C4'H), 5.71(s, 1H, C9OH),
5.28(d, 1H, J=18.06Hz, C14H), 5.17(m, 1H, C7eqH),
5.10(d, 1H, J=18.07Hz, C14H), 4.91(m, 1H, C1'H), 4.32(m, 1H, C17H),
4.20(q, 1H, J=6.34Hz, C5'H), 3.96(s, 3H, C4OCH3),
3.70(m, 1H, C4'OH), 3.34(m, 1H, C3'H),
3.02(d, 1H, J=17.58Hz, C10eqH), 2.80(d, 1H, J=17.58Hz, C10axH),
2.59(d, 2H, J=5.86Hz, C16CH2), 2.24(d, 1H, J=12.70Hz, C8eqH),
2.04(dd, 1H, J=12.70, 4.34Hz, C8axH), 1.80(s, 3H, C17NHAc),
1.63-1.87(m, 2H, C2'H), 1.12(d, 3H, J=6.34Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ211.56, 189.93, 189.08, 178.27, 173.21,
171.60, 163.23, 154.01, 149.93, 141.30, 135.74, 132.20, 128.46,
123.52, 120.70, 120.38, 119.66, 110.64, 110.11, 96.68, 70.74,
65.36, 55.45, 54.10, 52.16, 49.19, 46.49, 32.01, 30.03, 28.42,
22.74, 16.86, 12.12;
UV(메탄올) l(log e ) 233(0.76), 253(0.58), 482(0.28)
Mass(FAB+, Na) m/z 724(M-HCl + Na)+.
실시예 27: 다우노마이신-3'-N-(N-아세틸)아스파르테이트의 제조
N-아세틸아스파르테이트산 150.00mg(0.86mmol) 및 다우노마이신 염산염 400.00mg(0.71mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 74%의 수율로 제조하였다.
mp: 149-151℃
[a ]D20 + 149.97°(c=0.004, 메탄올)
IR(브롬화칼륨) 3420, 2927, 1713, 1652, 1578, 1418, 1289, 1209, 1129,
987cm-1
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.93(s, 1H, PhOH), 13.18(s, 1H, PhOH),
8.10(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.80(dd, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.55(bs, 1H, sugar-NHAc), 7.32(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
5.47(m, 1H, C4'H), 5.19(d, 1H, J=3.42Hz, C7eqH), 4.85(m, 1H, C1'H),
4.47(m, 1H, sugar-aspCHCO2H), 4.17(q, 1H, J=6.84Hz, C5'H),
3.93(s, 3H, C4OCH3), 3.59(m, 1H, C4'OH), 3.37(m, 1H, C3'H),
3.03(d, 1H, J=18.06Hz, C10eqH), 2.85(d, 1H, J=18.06Hz, C10axH),
2.57(d, 2H, J=5.86Hz, sugar-aspCH2), 2.39(d, 1H, J=12.14Hz, C8eqH),
2.28(dd, 1H, J=12.14, 3.42Hz, C8axH),
2.17(d, 1H, J=14.16Hz, C2'eqH),
2.06(dd, 1H, J=14.16, 5.86Hz, C2'axH), 1.79(s, 3H, sugar-aspNHAC),
1.12(d, 3H, J=6.84Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ211.44, 186.05, 185.97, 175.86, 175.55,
171.56, 169.10, 160.44, 151.30, 150.39, 148.88, 141.25, 135.35,
119.42, 118.57, 110.50, 110.37, 100.18, 89.59, 80.06, 77.78,
75.09, 74.37, 71.17, 67.85, 66.62, 56.47, 49.44, 47.19, 36.12,
24.09, 22.48, 16.98
UV(메탄올) l(log e ) 203(0.70), 234(0.91), 251(0.66)
Mass(FAB+, Na) m/z 708(M + Na)+
실시예 28: 독소루비신-3'-N-(N-아세틸)아세틸아스파르테이트의 제조
N-아세틸아스파르테이트산 110mg(0.63mmol) 및 독소루비신 염산염 300mg(0.52mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법으로 표제화합물을 71%의 수율로 제조하였다.
mp: 163-165℃
[a ]D20 + 83.32°(c=0.004, 물)
IR(브롬화칼륨) 3445, 2939, 1726, 1627, 1560, 1412, 1283, 1215, 1123,
984cm-1
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.96(s, 1H, PhOH), 13.95(s, 1H, PhOH),
8.42(bs, 1H, C3￠ NH), 8.16(d, 1H, J=7.81Hz, ArH),
7.83(dd, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.59(d, 1H, J=7.81Hz, sugar-aspNH), 7.38(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
5.76(m, 1H, C4'H), 5.71(s, 1H, C9OH), 5.33(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
5.26(m, 1H, C7eq'H), 5.18(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
4.89(m, 1H, C1'H), 4.49(m, 1H, sugar-aspCHCO2H),
4.21(q, J=6.84Hz, 1H, C5'H), 3.95(s, 3H, C4OCH3),
3.37(s, 1H, C4'OH), 3.03(d, 1H, J=18.06Hz, C10eqH),
2.73-2.87(m, 2H, C3'C10axH), 2.62(d, 2H, J=5.86Hz, sugar-aspCH2),
2.39(d, 1H, J=12.14Hz, C8eqH), 2.31(dd, 1H, J=12.14, 3.91Hz, C8axH),
2.02(m, 2H, C2￠ H), 1.80(s, 3H, sugar-aspNHAC),
1.13(d, 3H, J=6.84Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ207.27, 186.09, 186.02, 172.69, 171.89,
171.53, 171.02, 170.60, 170.54, 169.61, 169.13, 169.05, 168.55,
160.48, 155.83, 154.27, 135.15, 134.33, 119.69, 110.56, 110.41,
75.10, 75.08, 56.52, 54.91, 48.67, 48.55, 36.11, 22.57, 22.46,
22.39, 22.29, 16.97
UV(H2O) l(logε) 202(1.93), 251(1.05), 480(0.45)
Mass(FAB+, Na) m/z 724(M + Na)+
실시예 29: 독소루비신-14,3'-디아세틸아스파르테이트의 제조
N-아세틸아스파르테이트산 200mg(1.14mmol) 및 독소루비신 염산염 300mg(0.52mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방법으로 표제화합물을 67%의 수율로 제조하였다.
mp: 110-112℃
[a ]D20 + 249.95°(c=0.004, H2O)
IR(브롬화칼륨) 3383, 3087, 2939, 1732, 1627, 1547, 1412, 1283, 1215,
1024, 984cm-1
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ14.00(s, 1H, PhOH), 13.20(s, 1H, PhOH),
8.36(s, 1H, C3'NH), 8.24(s, 1H, C17NHAC),
8.13(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.88(dd, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.62(d, 1H, J=7.32Hz, sugar-aspNH), 7.37(d, 1H, J=8.30Hz, ArH),
5.63(m, 1H C4'H), 5.30(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
5.19(d, 1H, J=3.91Hz, C7eqH), 5.16(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
4.91(m, 1H, C1'H), 4.69(m, 1H, C17H), 4.45(m, 1H, sugar-aspCHCO2H),
4.17(q, 1H, J=6.35Hz C5'H), 3.96(s, 3H, C4OCH3), 3.49(s, 1H, C4'OH),
3.31(m, 1H, C3'H), 3.04(d, 1H, J=18.55Hz, C10eqH),
2.85(d, 1H, J=18.55Hz, C10axH), 2.73(d, 2H, J=4.88Hz, C16CH2),
2.55(d, 2H, J=5.86Hz, sugar-aspCH2), 2.36(d, 1H, J=12.14Hz, C8eqH),
2.29(dd, 1H, J=12.14, 3.91Hz, C8axH), 1.96(m, 2H, C2'H),
1.82(s, 3H, C17NHAC), 1.78(s, 3H, aspNHAC),
1.11(d, 3H, J=6.35Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ212.27, 187.23, 173.08, 172.35, 171.71,
169.72, 169.05, 168.98, 168.09, 163.79, 145.32, 144.56, 134.52,
131.34, 124.99, 118.83, 109.54, 106.63, 101.85, 100.30, 99.65,
83.82, 78.21, 67.83, 66.62, 57.62, 56.54, 53.67, 49.57, 45.09,
40.51, 36.61, 36.44, 28.66, 22.49, 22.34, 19.03, 16.95
UV(H2O) l(log e ) 233(0.59), 253(0.42), 480(0.19)
Mass(FAB+, Na) m/z 881(M + Na)+
실시예 30: 다우노마이신-3'-N-피루베이트의 제조
피루브산 0.10 ml(1.49mmol) 및 다우노마이신 염산염 700mg(1.24mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 61%의 수율로 제조하였다.
mp: 167-169℃
IR(브롬화칼륨) 3445, 2939, 1713, 1627, 1578, 1418, 1289, 1209, 1123,
990cm-1
[α]D 20+ 74.98˚(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.93(s, 1H, PhOH), 13.19(s, 1H, PhOH),
7.89(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.75(dd, 1H, J=7.81, 8.30Hz, ArH),
7.34(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 6.04(d, 1H, J=8.30Hz, C4'H),
5.45(d, 1H, J=3.91Hz, C7eqH), 5.17(m, 1H, C1'H), 4.46(s, 1H, C9OH),
4.20(q, 1H, J=6.84Hz, C5'H), 4.02(s, 3H, C4OCH3),
3.64(s, 1H, C4'OH), 3.39(m, 1H, C3'H),
3.16(d, 1H, J=19.04Hz, C10eqH), 2.83(d, 1H, J=19.04Hz, C10axH),
2.41(s, 3H, C14CH3), 2.27(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH),
2.06(dd, 1H, J=14.65, 3.91Hz, C8axH), 1.93(s, 3H, sugar-NpyCH3),
1.83(dd, 1H, J=13.18, 4.46Hz, C2'eqH),
1.74(dd, 1H, J=13.18, 4.39Hz, C2'axH), 1.28(d, 3H, J=6.84Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ211.92, 186.66, 186.26, 172.38, 169.33, 160.75,
156.22, 155.59, 135.52, 135.31, 134.33, 133.88, 120.68, 119.66,
118.25, 111.27, 111.08, 100.58, 76.60, 69.94, 69.53, 67.09,
56.61, 45.44, 35.10, 33.42, 29.94, 24.98, 23.41, 16.84
UV(메탄올) λ(logε) 204(0.41), 233(0.59), 251(0.42)
Mass(FAB+, Na) m/z 621(M + Na)+
실시예 31: 독소루비신-3'-N-피루베이트의 제조
피루브산 0.16 ml(2.30mmol) 및 독소루비신 염산염 600mg(1.03mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 60%의 수율로 제조하였다.
mp: 175-176℃
IR(브롬화칼륨) 3445, 2939, 1732, 1627, 1578, 1418, 1289, 1215, 1116,
1018, 990cm-1
[α]D 20+ 49.99°(c=0.004, 메탄올)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ13.98(s, 1H, PhOH), 13.26(s, 1H, PhOH),
8.05(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.79(dd, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.39(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 5.82(d, 1H J=8.30Hz, C4'H),
5.49(d, 1H, J=3.91Hz, C7eqH), 5.29(m, 1H, C1'H), 4.75(s, 2H, C14H),
4.53(s, 1H, C9OH), 4.17(q, 1H, J=6.84Hz, C5'H),
4.09(s, 3H, C4OCH3), 3.64(s, 1H, C4'OH),
3.33(d, 1H, J=18.55Hz, C10eqH), 3.04(d, 1H, J=18.55Hz, C10axH),
2.92(m, 1H, C3'H), 2.34(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH),
2.17(dd, 1H, J=14.65, 3.91Hz, C8axH), 1.95(s, 3H, sugar-NpyCH3),
1.77(dd, 1H, J=13.67, 4.88Hz, C2'eqH),
1.72(dd, 1H, J=13.67, 4.40Hz, C2'axH), 1.29(s, 3H, J=6.84Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, DMSO-d6) δ204.76, 190.82, 186.94, 186.52, 160.91,
159.70, 156.07, 155.56, 154.96, 135.68, 135.41, 133.47, 133.44,
120.78, 119.79, 118.36, 111.53, 111.34, 100.83, 79.67, 77.20,
69.79, 67.53, 67.36, 56.69, 47.49, 35.45, 30.25, 26.91, 16.83
UV(메탄올) λ(logε) 204(0.45), 234(0.56), 251(0.41)
Mass(FAB+, Na) m/z 637(M + Na)+
실시예 32: 독소루비신-14,3'-디피루베이트의 제조
피루브산 0.16ml(2.30mmol) 및독소루비신 염산염 600mg(1.03mmol)을 이용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 표제화합물을 57%의 수율로 제조하였다.
mp: 136-138℃
[a ]D20 + 166.63°(c=0.004, CH2Cl2)
IR(브롬화칼륨) 3432, 2927, 2953, 1738, 1621, 1375, 1246, 1129, 1018cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ13.99(s, 1H, PhOH), 13.27(s, 1H, PhOH),
8.03(d, 1H, J=7.81Hz, ArH), 7.79(dd, 1H, J=8.30, 7.81Hz, ArH),
7.40(d, 1H, J=8.30Hz, ArH), 5.80(d, 1H, J=8.30Hz, C4'H),
5.51(d, 1H, J=3.40Hz, C7eqH), 5.48(d, 1H, J=18.07Hz, C14H),
5.33(d, 1H, J=18.07Hz, C14H), 5.29(m, 1H, C1'H), 4.82(s, 1H, C9OH),
4.30(q, 1H, J=6.34Hz, C5'H), 4.09(s, 3H, C4OCH3),
3.65(s, 1H, C4'OH), 3.49(m, 1H, C3'H),
3.34(d, 1H, J=19.53Hz, C10eqH), 2.93(d, 1H, J=19.53Hz, C10axH),
2.56(s, 3H, C17CH3), 2.45(d, 1H, J=14.65Hz, C8eqH),
2.02(dd, 1H, J=14.65, 3.40Hz, C8axH), 1.95(s, 3H, sugar-NpyCH3),
1.43-1.74(m, 2H, C2'H), 1.32(d, 3H, J=6.34Hz, C5'CH3)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ210.23, 196.52, 191.80, 187.12, 187.11, 163.44,
160.29, 159.95, 150.85, 150.84, 140.32, 132.97, 131.25, 131.23,
125.33, 125.31, 125.25, 122.10, 117.50, 92.11, 83.83, 78.37,
68.65, 63.54, 57.20, 49.62, 45.29, 41.10, 35.67, 26.55, 17.68,
16.02, 14.91
UV(메탄올) l(logε) 235(2.31), 251(1.42), 482(0.69)
Mass(FAB+, Na) m/z 707(M + Na)+.
실시예 33: 항종양 효과
찰스-리버사로부터 입수한 5 주령된 수컷 BDF1 마우스의 복강내에 L1210 생쥐 복수 육종 세포를 생쥐 한마리당 106개로 복강내 투여하고, 1일이 경과한 후부터 9일동안, 생리식염수 또는 수중 10% 트윈 80에 현탁시킨 독소루비신 또는 실시예 2 내지 32에서 제조된 각 화합물을 투여하였다. 이때, 독소루비신은 체중 ㎏당 2, 4 또는 8㎎으로 3개의 실험군으로 나누어 투여하고, 실시예 2 내지 32에서 제조된 각 화합물은 체중 ㎏당 8, 16 또는 32㎎으로 3개의 실험군으로 나누어 투여하였다. 이어, 실험 제 8일과 1일간의 체중변화를 측정하고, 각 동물의 생사여부를 매일 2회 관찰하여, 하기의 방식으로 연명율(ILS)을 측정하였으며, 60일 이상 생존자는장기생존자로 평가하였다(참조: 표 1).
안트라사이클린 유도체 화합물의 항종양효과
화합물 투여량(㎎/㎏) ILS(%) 장기생존수(>60) 체중변화(g)
독소루비신 8.04.02.0 289436223 0/60/60/6 - 1.3- 0.2+ 0.6
실시예 2 32.016.08.0 287539367 1/62/61/6 + 0.7+ 1.1- 0.2
실시예 3 32.016.08.0 324543325 1/62/60/6 + 0.4+ 1.0- 0.5
실시예 4 32.016.08.0 371510385 0/62/61/6 + 0.2+ 1.1- 0.7
실시예 5 32.016.08.0 350515295 1/62/60/6 + 0.7+ 1.2- 0.9
실시예 6 32.016.08.0 348585324 1/63/61/6 - 0.1+ 1.0- 0.8
실시예 7 32.016.08.0 297540327 0/63/61/6 + 0.1+ 0.9- 0.2
실시예 8 32.016.08.0 350568340 1/62/61/6 + 0.4+ 1.1- 0.3
실시예 9 32.016.08.0 362576345 1/63/61/6 + 0.1+ 1.0- 0.4
표 1에서 계속
실시예 10 32.016.08.0 295498378 1/62/60/6 - 0.2+ 1.0- 0.0
실시예 11 32.016.08.0 245561357 1/62/60/6 + 0.2+ 1.0- 0.5
실시예 12 32.016.08.0 285532310 0/62/61/6 - 0.4+ 1.2+ 0.7
실시예 13 32.016.08.0 316545315 0/62/61/6 + 0.0+ 1.1+ 0.2
실시예 14 32.016.08.0 260585452 1/63/62/6 + 0.0+ 1.1+ 0.5
실시예 15 32.016.08.0 252485345 1/62/61/6 + 0.0+ 1.1+ 0.5
실시예 16 32.016.08.0 260620450 0/63/61/6 + 1.0+ 1.1+ 0.5
실시예 17 32.016.08.0 275585410 0/61/61/6 + 0.4+ 1.2+ 0.1
실시예 18 32.016.08.0 228604350 1/63/60/6 + 0.2+ 1.3- 0.3
실시예 19 32.016.08.0 269525314 0/62/60/6 + 0.0+ 0.9- 0.5
실시예 20 32.016.08.0 263515350 1/63/60/6 + 0.3+ 1.1+ 0.2
실시예 21 32.016.08.0 231485304 0/61/61/6 - 0.3+ 1.0+ 0.5
실시예 22 32.016.08.0 375575298 1/63/60/6 - 0.5+ 1.2+ 0.7
실시예 23 32.016.08.0 310625392 1/63/61/6 - 0.4+ 0.7+ 0.5
실시예 24 32.016.08.0 260585421 1/63/60/6 + 0.2+ 1.1+ 0.5
표 1에서 계속
실시예 25 32.016.08.0 275478315 0/61/61/6 + 0.0+ 1.2- 0.5
실시예 26 32.016.08.0 338601351 1/63/60/6 + 0.1+ 1.0- 0.6
실시예 27 32.016.08.0 341540329 1/63/61/6 + 0.4+ 1.2- 0.1
실시예 28 32.016.08.0 326565298 1/62/61/6 + 0.5+ 1.0- 0.1
실시예 29 32.016.08.0 318564362 1/62/61/6 + 0.3+ 1.2- 0.3
실시예 30 32.016.08.0 297467275 1/62/60/6 + 0.4+ 1.1- 0.4
실시예 31 32.016.08.0 306478293 1/62/60/6 + 0.3+ 0.9- 0.3
실시예 32 32.016.08.0 285545295 1/62/60/6 + 0.2+ 0.8- 0.2
상기 표에서 확인할 수 있듯이 연명율은 종래의 안트라사이클린계 약물인 독소루비신을 투여한 경우보다 본 발명의 유도체를 투여한 경우가 높게 나타났고, 특히, 실시예 2 내지 5의 N-벤조일(2R,3S)페닐이소세리네이트를 포함하는 유도체 화합물, 실시예 6 내지 9의 아세틸살리실레이트를 포함하는 유도체 화합물 및 실시예 26 내지 29의 N-아세틸아스파르테이트를 포함하는 유도체 화합물인 경우에는 연명율이 매우 크게 증가하였다. 따라서, 본 발명의 유도체 화합물은 종래의 안트라사이클린계 약물과 비교하여 증가된 항종양 활성을 나타냄을 알 수 있다.
한편, 약물 독성의 지표가 될 수 있는 장기 생존수에 대한 결과의 경우에도종래의 독소루비신의 경우에는 약물 투여후 60일이 경과한 다음에는 생존하는 마우스가 관찰되지 않았으나, 본 발명의 유도체를 투여한 경우에는 장기 생존 마우스가 관찰되었으며, 특히 실시예 2, 6, 8, 9, 14, 15, 23, 27, 28 및 29의 유도체 화합물은 모든 투여군에서 장기 생존 마우스가 관찰되었는 바, 본 발명의 유도체 화합물은 종래의 안트라사이클린계 약물인 독소루비신과 비교하여 안전한 화합물임을 알 수 있었다
급성독성 시험
본 발명의 항암제의 유효성분으로 포함되는 안트라사이클린 유도체 화합물의 급성독성을 알아보기 위하여, 전기 안트라사이클린 유도체 화합물을 웅성 C57BL/6 마우스에 피하주사하고, 투여후 7일간에 걸쳐 마우스의 사망수를 관찰하여 LD50값을 결정하였는 바, LD50값은 약 100mg/kg이었다. 종래에 사용되고 있는 공지된 항암제인 독소루비신의 LD50값이 약 35mg/kg임에 비추어 볼 때, 본 발명의 안트라사이클린 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제는 충분히 안전한 약물임을 알 수 있었다.
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 신규한 안트라사이클린유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제를 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 종래의 안트라사이클린계 항암제보다 안전성 및 항암효과가 우수하므로, 종양치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Claims (29)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물, 그의 이성질체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세리네이트, N-아세틸살 리실레이트,
    살리실레이트, 레티노에이트, 부티레이트, N-아세틸아스파르테이트,
    피루베이트 또는 팔미테이트이고; 및,
    R2는 H·HCl, N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세리네이트, N-아세틸살 리실
    레이트, 살리실레이트, 레티노에이트, 부티레이트, N-아세틸아스파르
    테이트, 피루베이트 또는 팔미테이트이다.
  2. 청구항 2(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-14-(N-벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트.
  3. 청구항 3(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-14-아세틸살리실레이트.
  4. 청구항 4(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-14-팔미테이트.
  5. 청구항 5(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-3'-N-팔미테이트.
  6. 청구항 6(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-3'-N-레티노에이트.
  7. 청구항 7(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-3'-N-(N-아세틸)아스파르테이트.
  8. 청구항 8(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    독소루비신-3'-N-아세틸살리실레이트.
  9. 청구항 9(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    독소루비신-14,3'-디(아세틸살리실레이트).
  10. 청구항 10(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    독소루비신-3'-N-(N-아세틸)아세틸아스파르테이트.
  11. 청구항 11(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    독소루비신-14,3'-디아세틸아스파르테이트.
  12. (ⅰ) 다우노마이신을 유기용매에 용해시키고, 트리메틸오르소포르메이트 및 브롬용액을 순차적으로 첨가하여 반응시킨 후, 재결정하여 14-브로모다우노마이신 염산염을 수득하는 공정; 및,
    (ⅱ) 14-브로모다우노마이신 염산염과 R1의 치환기를 포함하는 화합물을 유기용매에 용해시키고, 트리에틸아민과 에테르 염산염을 순차적으로 첨가하여 반응시켜서, 다우노마이신의 C14위치의 H가 R1으로 치환된 화합물을 수득하는 공정을 포함하는, 일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물의 제조방법:
    상기 식에서,
    R1은 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  13. 청구항 13(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 12항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 유기용매는 다이옥산과 메탄올의 혼합용매 또는 아세톤인
    것을 특징으로 하는
    일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물의 제조방법.
  14. 청구항 14(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 12항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 재결정은 저온의 에틸에테르를 이용하여 수행되는
    것을 특징으로 하는
    일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물의 제조방법.
  15. 청구항 15(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 12항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 R1의 치환기를 포함하는 화합물은 N-벤조일-(2R,3S)-페닐
    이소세린, 아세틸살리실산, 살리실산, 팔미트산, 나트륨 부티레이트,
    trans-레티노산 또는 N-아세틸아스파르테이트인 것을 특징으로 하는
    일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물의 제조방법.
  16. R2의 치환기를 포함하는 화합물과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDCI)를 N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide, DMF)에 용해시킨 다음, 다우노마이신 염산염과 4-피롤리디노피리딘을 첨가하고 반응시켜서, 다우노마이신의 C3'의 아민기에 결합된H·HCl이 R2로 치환된 화합물을 수득하는 공정을 포함하는, 일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물의 제조방법:
    상기 식에서,
    R2는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  17. 청구항 17(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 16항에 있어서,
    R2의 치환기를 포함하는 화합물은 N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소세린,아세
    틸살리실산, 살리실산, 팔미트산, 부티르산, trans-레티노산, N-아세
    틸아스파르테이트 또는 피루브산인 것을 특징으로 하는
    일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물의 제조방법.
  18. R1또는 R2치환기를 포함하는 화합물과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDCI)를 N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide, DMF)에 용해시키고, 독소루비신 염산염과 4-피롤리디노피리딘을 첨가한 후, 독소루비신의 C14위치의 OH 및/또는 C3'의 아민기에 결합된 H·HCl를 R1또는 R2로 치환된 화합물을 수득하는 공정을 포함하는, 일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물의 제조방법:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1항에서 정의한 바와 동일하다.
  19. 청구항 19(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제 18항에 있어서,
    R1또는 R2의 치환기를 포함하는 화합물은 N-벤조일-(2R,3S)-페닐이소
    세린, 아세틸살리실산, 살리실산, 팔미트산, 부티르산, trans-레티노
    산, N-아세틸아스파르테이트 또는 피루브산인 것을 특징으로 하는
    일반식(I)의 안트라사이클린 유도체 화합물의 제조방법.
  20. 다우노마이신-14-(N-벤조일)-(2R,3S)-페닐이소세리네이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  21. 청구항 21(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-14-아세틸살리실레이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  22. 청구항 22(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-14-팔미테이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  23. 청구항 23(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-3'-N-팔미테이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  24. 청구항 24(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-3'-N-레티노에이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  25. 청구항 25(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    다우노마이신-3'-N-(N-아세틸)아스파르테이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  26. 청구항 26(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    독소루비신-3'-N-아세틸살리실레이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  27. 청구항 27(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    독소루비신-14,3'-디(아세틸살리실레이트)를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  28. 청구항 28(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    독소루비신-3'-N-(N-아세틸)아세틸아스파르테이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
  29. 청구항 29(은)는 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    독소루비신-14,3'-디아세틸아스파르테이트를 유효성분으로 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제.
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