TWI728041B - 固體製劑、固體製劑的製造方法及析氫方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之一固體製劑係以矽微細粒子為主要成分且具有析氫能力。該固體製劑之一具體例，主要以結晶子直徑在1nm以上100nm以下的矽微細粒子為主要成分，且當與pH值7以上的含水液體接觸時，具有3ml／g以上的析氫能力。根據該固體製劑，當矽微細粒子與pH值7以上的含水液體接觸時會析出氫。因此，如果活用該特徵，例如，口服且通過胃以後，在消化道內因分泌胰液而使pH值達到7以上之區域，會促進氫之析出。

Description

固體製劑、固體製劑的製造方法及析氫方法
本發明關於一種析出氫的固體製劑、固體製劑的製造方法及析氫方法。
包括人在內的動物體內存在活性氧，該活性氧在體內生成且來源於從肺部吸進體內的氧。眾所周知，維持生命需要活性氧，另一方面，活性氧會導致構成活體的細胞氧化而使細胞遭到破壞。例如：一般認為活性氧，特別是其中的氧化力最強的氫氧自由基會引起以下各種疾病：癌症、中風、心肌梗塞、糖尿病等生活習慣不良所引起的各種疾病；皮膚老化、皮膚炎症等皮膚障礙。因此，理想狀況是，儘可能地不讓沒有用到活體有益反應中的剩餘活性氧，特別是氫氧自由基存在於體內。
在體內生成的氫氧自由基藉由與某些物質起反應而消失。眾所周知，使氫氧自由基消失的物質之一是氫。氫與氫氧自由基起反應生成的物質是水，不會生成對活體有害的物質。於是，有人提出了氫水生成裝置（例如專利文獻1），氫水中含有使體內的氫氧自由基消失的氫。
然而，氫水中的氫易於擴散到空氣中。因此，為讓量足以使氫氧自由基消失的氫進入體內，則需要將氫水中的溶解氫濃度保持得較高。因此，攝取氫水之方法是難以讓量足以與體內的氫氧自由基起反應的氫進入體內的。因此，為了讓氫易於進入體內，有人提出了含有氫與界面活性劑的含氫組成物（專利文獻2）。
專利文獻1：日本專利第5514140號公報
專利文獻2：日本特開2015-113331號公報
發明欲解決之技術問題：
然而，即使攝取了高濃度的氫水，1公升氫水中所含有的氫量經氣體換算後最大也不過18毫升。而且，大部分氫水中的氫會在腸胃內氣化。因此而存在以下問題：未必能讓量足夠大的氫進入體內，而會引起吞氣症狀（所謂的打嗝）。另一方面，在攝取由於界面活性劑之作用而內含有氫的含氫組成物的情況下還會存在以下問題：為讓量足夠大的氫進入體內，需要攝取大量的含氫組成物；不僅如此，氫會釋放在胃內。
本發明至少能夠解決上述技術問題中之一個技術問題，十分有助於讓量足以使體內的氫氧自由基消失的氫進入體內。而且，本發明既有助於解決氫氣從胃內排出到體外這一上述技術問題，又有助於更容易且更高效地讓氫進入體內。
用於解決技術問題之技術方案：
本申請發明人對具有某一特徵的矽微細粒子反覆地做了各種分析和研究。其結果發現了令人極感興趣的事情：該矽微細粒子即使與pH值在某一數值範圍內的含水液體（例如水、水溶液）接觸，也幾乎不會析出氫，但是，當該矽微細粒子與pH值在另一數值範圍內的含水液體接觸時，則能夠析出大量的氫。而且，還獲得了以下新的見解：該氫析出量隨pH值增大而增多。再者，本申請發明人還發現：當將上述事實加以應用時，例如能夠在胃中不析出氫，另一方面，當通過胃以後，能夠在分泌胰液後的消化道內（具有代表性的是小腸與／或大腸）析出氫。
需要說明的是，矽微細粒子與水分子起反應而析出氫的氫析出機理由以下化學反應式（1）表示。然而，本申請發明人還發現以下現象：當與pH值較低的（代表性之例為pH值小於7）含水液體接觸時，幾乎不會進行由化學反應式（1）表示的反應；而當與pH值7以上（較佳為pH值大於7；更佳為pH值大於7.4的鹼基性（以下，稱為鹼性））的含水液體接觸時，才會進行由化學反應式（1）表示的反應。本發明正是基於上述觀點而創造出來的。
（化學反應式1）Si＋2H2 O→SiO2 ＋2H2
本發明之一固體製劑係以矽微細粒子為主要成分且具有析氫能力的固體製劑。更具體之一例的固體製劑，係以結晶子直徑在1nm以上且100nm以下的矽微細粒子為主要成分，且當與pH值7以上的含水液體接觸時，具有3ml／g以上的析氫能力。
根據該固體製劑，當矽微細粒子與含水液體接觸時，會析出氫。特別是，當矽微細粒子與pH值7以上的含水液體接觸時，會析出大量的氫。因此，如果活用該特徵，例如口服且通過胃以後，在消化道內因分泌胰液而使pH值達到7以上之區域會促進氫之析出。需要說明的是，如果pH值超過7（更狹義而言，是鹼性域），則會進一步促進氫之析出。其結果是，能夠選擇性地在特定pH值範圍內析出大量的氫。需要說明的是，本申請中，於晶體之直徑大小在「nm級別」之情形，不採用「結晶粒（或結晶粒子）」這樣的表述，而採用「結晶子」這樣的表述。另一方面，於晶體之直徑大小在「μm級別」之情形，則採用「結晶粒（或結晶粒子）」這樣的表述。
本發明之一析氫方法係包括第一接觸步驟和第二接觸步驟。在第一接觸步驟中，讓固體製劑與pH小於7的第一含水液體接觸，其中，該固體製劑主要以結晶子直徑在1nm以上且100nm以下的矽微細粒子為主要成分，且與pH值7以上的含水液體接觸時，具有3ml／g以上的析氫能力。第二接觸步驟係在該第一接觸步驟之後，讓所述矽微細粒子與pH值7以上的第二含水液體接觸。
該析氫方法具有：使固體製劑與完全不析出氫或不太析出氫的pH值範圍即pH值小於7的第一含水液體接觸的步驟、和使矽微細粒子與促進氫之析出的pH值範圍即pH值7以上的第二含水液體接觸的步驟。因此，在某特定範圍內的pH值下，能夠實現選擇性之氫析出。如果活用該特徵，例如在口服且通過胃以後，在消化道內因分泌胰液而使pH值達到7以上之區域藉由該固體製劑與第二含水液體接觸，則會促進氫之析出。需要說明的是，如果第二含水液體的pH值超過7（更狹義而言，是鹼性域），則會進一步促進氫之析出。
需要說明的是，如果換一個角度來看上述析氫方法的話，則能夠將該析氫方法看作是固體製劑的使用方法之一。
本發明之一固體製劑的製造方法包括以下步驟：即，利用珠粒磨法將結晶粒徑大於1μm的矽粒子微細化而使矽粒子主要變成結晶子直徑在1nm以上且100nm以下的矽微細粒子。而且，該製造方法係為以下固體製劑的製造方法，當上述矽微細粒子與pH值7以上的含水液體接觸時，該固體製劑具有3ml／g以上的析氫能力。
此處，本申請中之「矽微細粒子」係指以平均結晶子直徑為奈米級，具體而言，結晶子直徑在1nm以上且100nm以下的矽奈米粒子為主的粒子。更狹義而言，本申請中之「矽微細粒子」係指以平均結晶子直徑為奈米級，具體而言，結晶子直徑在1nm以上且50nm以下的矽奈米粒子為主的粒子。而且，本申請中，矽微細粒子不僅包括各矽奈米粒子處於分散狀態下的粒子，還包括複數個矽奈米粒子自然集聚在一起而構成了大小接近奈米（大致0.1μm以上且1μm以下）的凝聚體狀態下的粒子。
本申請中之「含水液體」是水或水溶液，包括動物（包括人）的消化道內液。需要說明的是，「消化道內液」包括胃液、胰液、及分泌胰液後的小腸內液和大腸內液。本申請中之「pH調節劑」，只要是能夠將pH值調節到大於7.4的鹼性域的藥劑（以下稱「鹼劑」）即可，並不特別限定其材料。例如，在以固體製劑作工業用藥劑使用的情況下，鹼劑中可以含有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。在以固體製劑作活體內活性氧中和用藥劑使用的情況下，能夠使用被公認為可作食品添加物用的鹼劑。最佳的鹼劑是碳酸氫鈉。碳酸氫鈉被廣泛地用作食品添加物，是因為碳酸氫鈉兼具很多優點之故，碳酸氫鈉具有本發明所要求的pH值調節功能，且安全性、通用性優良。
而且，本申請中之「矽微細粒子」之使用前狀態還包括例如能夠口服的固體製劑之狀態。此處，矽微細粒子，藉由在自然狀態下凝聚而能夠成為直徑大小達到奈米級 (例如1μm）的凝聚體。為了與該「凝聚體」區別開，本申請中有時候稱以下塊狀的固體製劑為「塊狀製劑」，該塊狀的固體製劑，係藉由添加或壓縮結合劑等而將矽微細粒子人工地集合在一起，用手指能夠抓住那麼大。「塊狀製劑」的代表例為片劑或膠囊劑。本申請中之「固體製劑」包括上述塊狀製劑，還包括非塊狀而呈粉末狀的顆粒及散劑製劑。
發明之效果：
根據本發明之一固體製劑，當矽微細粒子與pH值7以上的含水液體接觸時，會自該矽微細粒子析出大量的氫。其結果是，在pH值7以上的區域，即特定的pH值範圍內能夠選擇性地析出大量的氫。
根據本發明之一析氫方法，其具有：使固體製劑與完全不析出氫或不太析出氫的pH值範圍即pH值小於7的第一含水液體接觸的步驟、和使矽微細粒子與促進氫之析出的pH值範圍即pH值7以上的第二含水液體接觸的步驟。因此，在某特定範圍內的pH值下，能夠實現選擇性之氫析出。
參照附圖詳細地說明本發明的實施方式。
［1］固體製劑及其製造方法
第一實施方式：
本實施方式中之固體製劑係以矽微細粒子為主要成分且具有析氫能力的固體製劑。本實施方式中之固體製劑使用的是以下矽微細粒子（以下，有時出於方便，稱為「矽奈米粒子」），該矽微細粒子以藉由珠粒磨法將矽粒子，即市場上銷售的高純度矽粒子粉末（高純度化學社製，粒度分布＜φ5μm（其中，具有代表性的是：結晶粒徑大於1μm的矽粒子、純度99.9％、i型矽））微細化後得到的矽奈米粒子為主要粒子。
具體而言，用珠粒磨裝置（IMEX株式會社製：RMB型批量式Ready Mill）讓15g的高純度矽粉末分散在300ml且99％以上的異丙醇（IPA）中，添加φ0.5μm的氧化鋯珠粒（容量為300ml），以2500rpm的轉速進行4小時的粉碎作業（一級粉碎）而將該矽粉末微細化。
用安裝在珠粒分離容器（IMEX株式會社製）上的不鏽鋼過濾器（篩孔0.35mm）藉由吸引對含有珠粒的矽奈米粒子進行過濾，而從矽奈米粒子中將珠粒分離出來。用減壓蒸發裝置將含有已被從珠粒中分離出來的矽奈米粒子的IPA溶液加熱到40℃，使IPA蒸發而得到矽奈米粒子。
藉由上述方法得到的矽奈米粒子，係以結晶子直徑在1nm以上100nm以下的矽微細粒子為主要成分。更具體而言，用X射線繞射裝置（理學電機製smart lab）測量矽奈米粒子，結果，作為其一例得到了以下值。體積分布中，眾數直徑為6.6nm，中位直徑為14.0nm，平均結晶子直徑為20.3nm。
用掃描式電子顯微鏡（SEM）對該矽奈米粒子進行了觀察，矽奈米粒子有一部分凝聚而形成了0.5μm左右以下的略大的不定形凝聚體。還用穿透式電子顯微鏡（TEM）對單個矽奈米粒子進行了觀察，大部分單個矽奈米粒子的結晶子直徑約在2nm以上且20nm以下。
將5mg的上述矽奈米粒子與495mg的碳酸氫鈉粉末（和光純藥株式會社製；純度99.5％）混合在一起。對該混合物進行混煉，用壓片法（tableting method）壓出了直徑8mm、高度4mm的圓柱狀塊狀體，而能夠得到圖1所示的片劑。需要說明的是，圖1（a）是片劑即固體製劑之一例的立體圖，圖1（b）是片劑即固體製劑之一例的側視圖。需要說明的是，片劑是固體製劑即塊狀製劑之一例。
第二實施方式：
第一實施方式中使用了5mg的矽奈米粒子和495mg的碳酸氫鈉粉末，在此基礎之上，再添加50mg的檸檬酸（和光純藥株式會社製；純度99.5％）並進行混練，形成直徑8mm、高度6mm的圓柱狀塊狀體，由此所得到的片劑便與圖1所示的片劑一樣。
第三實施方式：
除了使檸檬酸的量為200mg以外，其它處理都與第二實施方式一樣而得到片劑。該片劑是與圖1所示的片劑一樣的圓柱狀片劑，其直徑為8mm、其高度為10mm。
第四實施方式：
讓在第一實施方式中說明的矽奈米粒子在濃度為5質量％的氫氟酸水溶液中浸漬10分鐘。之後，在大氣中用由氟樹脂製成且篩孔為100nm的膜過濾器進行過濾處理，將矽奈米粒子捕捉在膜過濾器上。維持著將矽奈米粒子捕捉在過濾器上的狀態不變，用由氟樹脂製成的燒杯支撐該膜過濾器。將乙醇滴入由燒杯支撐著的膜過濾器中，以除去氫氟酸成分。在空氣中對膜過濾器上的氫氟酸成分已被除去的矽奈米粒子進行30分鐘左右的乾燥處理。藉由上述步驟，得到經過了氫氟酸處理的矽奈米粒子。
此處，本申請發明人採用X射線光電子能譜分析法（XPS法）對利用上述方法經過了氫氟酸處理的矽奈米粒子表面上的氧化矽膜的膜厚進行了測量。未經過氫氟酸處理的矽奈米粒子具有膜厚在1.6nm左右的二氧化矽膜。另一方面，經過了氫氟酸處理的氧化膜大都被除去，其厚度變成了0.1nm以下。因此，經過了氫氟酸處理的矽奈米粒子幾乎不具有氧化膜。
在第四實施方式中，使用經上述處理而除去了氧化膜的矽奈米粒子取代第一實施方式中之矽奈米粒子。除此以外的條件都與第二實施方式一樣，這樣得到了片劑。該片劑是與圖1所示的片劑一樣的圓柱狀片劑，其直徑為8mm、其高度為4mm。
第五實施方式：
向第四實施方式中之經過了氫氟酸處理的矽奈米粒子中加入在第二實施方式中說明的檸檬酸200mg並進行混合。之後，藉由進行與第二實施方式相同的處理，得到片劑。該片劑是與圖1所示的片劑一樣的圓柱狀片劑，其直徑為8mm、其高度為10mm。
第六實施方式：
按照在第一實施方式中說明的順序，對純度與在第一實施方式中使用的矽粒子粉末相同的高純度矽粒子粉末（具有代表性的是，結晶粒徑大於1μm的矽粒子）進行一級粉碎。接下來，用安裝在珠粒分離容器（IMEX株式會社製）上的不鏽鋼過濾器（篩孔0.35mm）藉由吸引對用於一級粉碎的φ0.5μm的氧化鋯珠粒（容量300ml）進行過濾，而從矽奈米粒子中將珠粒分離出來。向含有珠粒已被分離出去的奈米粒子的溶液中添加φ0.3μm的氧化鋯珠粒（容量300ml），以2500rpm的轉速進行4小時的粉碎作業（二級粉碎）而將上述奈米粒子微細化。
用安裝在不鏽鋼過濾器（篩孔0.35mm）上的珠粒分離機從含有珠粒的矽奈米粒子中將珠粒分離出來。與第一實施方式一樣，用減壓蒸發裝置將含有已被從珠粒中分離出來的矽奈米粒子的IPA溶液加熱到40℃，使IPA蒸發而得到矽奈米粒子。
［2］析氫方法
第七實施方式：
讓動物口服在第一到第五實施方式中說明的片劑。首先，在第一接觸步驟中，片劑例如在胃中與pH值小於7（更具體而言，pH值在3～4左右）的胃液即第一含水液體接觸。然後，在第二接觸步驟中，片劑例如通過胃，在胃之後的消化道（具體而言，小腸與／或大腸中）與pH值7以上的消化道內液即第二含水液體接觸。
如上所述，例如，讓動物（包括人）口服固體製劑，在第一接觸步驟中，讓上述各實施方式中之矽奈米粒子（更具體之一例為片劑）與pH值小於7的第一含水液體接觸，在之後的第二接觸步驟中讓上述各實施方式中之矽奈米粒子與pH值7以上的第二含水液體接觸，第二接觸步驟中便能夠析出氫。因此，當與pH值7以上的含水液體接觸時，上述各實施方式中之含有矽奈米粒子的固體製劑會具有極大的析氫能力。
本實施方式中之片劑，在第一接觸步驟中，在胃中與第一含水液體（胃液）接觸後，在胃之後的消化道（更具體而言，小腸與／或大腸）內與第二含水液體接觸，由此而促進氫之析出。在胃之後的消化道內分泌胰液，第二含水液體顯示出7以上的pH值（更狹義而言，是鹼性域）。因此，根據本實施方式，能夠在希望析出氫的條件下析出氫，即能夠有選擇地析出氫，這一點值得一提。
藉由利用上述作用、效果，而易於在吸收率較高的腸內析出量足以使例如動物（包括人）體內的氫氧自由基消失的氫並讓該氫進入體內。特別是針對人而言，固體製劑在pH值比7小很多的胃內不會析出大量的氫。另一方面，固體製劑通過胃而崩壞，變成粉末狀到達小腸與／或大腸。小腸與／或大腸內因分泌胰液而變成pH值在7.5～8.9左右的鹼性域，固體製劑便會析出大量的氫。這表明具有抗氧化作用的氫能夠以更高的確率被人體內（溫度一般在35℃以上且37℃以下）吸收。
需要說明的是，作為用在第一至第五各實施方式中說明的矽奈米粒子製成的固體製劑之活用例並不限於片劑。例如，就是在採用將粉末狀的矽奈米粒子（包括呈凝聚體狀態的矽奈米粒子）包在膠囊內而形成的膠囊劑來取代片劑的情況下，也能夠收到與上述效果一樣的效果。如下所述，當矽奈米粒子不是塊狀而是表面積較大的粉末狀時，能夠析出大量的氫，但是藉由使其為片劑或膠囊劑，則易於口服。而且，藉由使其為片劑或膠囊劑，在胃內會在一定程度上保持塊狀，另一方面，通過胃以後，則崩壞不斷加劇而呈粉末狀。因此，在欲抑制析氫反應的胃內，能夠使矽奈米粒子暴露於胃液與／或胃內容物的表面積減小；在欲促進析氫反應的小腸與／或大腸中，能夠使矽奈米粒子暴露於含水液體中的表面積增大。
還可以使固體製劑為顆粒製劑。與片劑、膠囊劑相比，顆粒製劑口服後，會在較早的階段呈粉末狀。但是，因為胃液的pH值較低（小於7），所以即使到達了胃部後馬上呈粉末狀，也幾乎不會析出氫，而是在通過了胃後且有水存在的條件下才會析出氫。
固體製劑又可以是散劑。用固體製劑作例，如包括健康食品的食品構成成分如食品添加物的情況下，散劑容易處理。在作食品添加物用的情況下，能夠以混合有結晶子直徑在1nm以上且100nm以下的矽微細粒子的方式使用發明所涉及的固體製劑。較佳為含有1質量％以上的矽微細粒子。矽微細粒子的含量本無上限，但是考慮到味道問題，較佳為40質量％以下。
適合用於片劑的覆蓋層之例為覆蓋片劑最外層的覆蓋劑（即公知的胃難溶性腸溶性材料）。適合用於膠囊劑的覆蓋層之例為膠囊本身，其由公知胃難溶性腸溶性材料製造，膠囊本身內包有矽微細粒子（主要為矽微細粒子的凝聚體）。
如上所述，本實施方式之矽奈米粒子的良好活用例之一即固體製劑，是易於口服大量攝取的塊狀製劑（即片劑或讓膠囊內包有粉末狀矽微細粒子（包括呈凝聚體狀態的矽微細粒子）的膠囊劑）。需要說明的是，在採用片劑的情況下，還可以含有崩壞劑。崩壞劑能夠採用公知材料。更合適的崩壞劑之例為有機酸，最合適的崩壞劑之例為檸檬酸。此處，有機酸還能夠發揮使矽奈米粒子呈塊狀的結合劑之作用。
此外，上述各實施方式中用於析出氫的第二含水液體的溫度條件並無限定。不過，如果第二含水液體的溫度在35℃以上，則能夠促進析氫反應。需要說明的是，第二含水液體並不限於人體內的液體。如果第二含水液體的溫度在35℃以上且50℃以下，則能夠以更高的確率促進氫之析出。不過，第二含水液體的溫度的上限基本無限定。例如，在以本實施方式之固體製劑作工業藥品使用的情況下，可以使第二含水液體的溫度超過50℃。不過，會出現處理時需要加多注意這樣的問題，例如溫度越高，越要求設備（包括容器）具有較高的耐熱性，故在作工業藥品使用的情況下，較佳也是在100℃以下使用本實施方式之固體製劑。
實施例：
下面，為對上述實施方式做更詳細的說明，舉出實施例做說明，但是上述實施方式並不限於下述各實施例。
（實施例1）
首先，在以下實施例1至實施例3中，作為予備實施例對矽奈米粒子本身做評價，不採用壓片法進行壓片步驟。具體而言，實施例1使用的是一級粉碎過的矽奈米粒子，在加工成固體製劑之前的階段進行了實驗。
以散劑的狀態（亦即，不混合碳酸氫鈉粉末，也不進行混煉）將在第一實施方式中說明的10mg矽奈米粒子投入容量100ml的玻璃瓶（硼硅酸玻璃厚度為1mm左右，ASONE社製實驗室螺桿管瓶：Lab Run Screw Tube Bottle）中。向該玻璃瓶中加入pH值為7.1的自來水30ml，在使液溫為25℃的溫度條件下將玻璃瓶密閉起來，測量了該玻璃瓶內液體中的氫的濃度，並由此求出了氫析出量。用攜帶式溶解氫計（東亞DKK株式會社製：型式DH－35A）測量了氫的濃度。
（實施例2）
實施例2除了讓氫氧化鉀溶解於超純水，使pH值為8.0以外，其它方面都與實施例1一樣。
（實施例3）
實施例3除了讓氫氧化鉀溶解於超純水，使pH值為8.6以外，其它方面都與實施例1一樣。
（參考例1）
參考例1除了用超純水取代自來水，並使玻璃瓶內液體的pH值為7.0以外，其它方面都與實施例1一樣。而且，針對pH值小於7的含水液體之例即比較例1，除了向超純水中添加了作pH值調節劑用的鹽酸而使pH值為1.5以外，其它條件都與實施例1一樣並進行了評價。
圖2係顯示與予備實施例即實施例1～3、以及參考例1相關的氫的析出結果。曲線的橫軸表示藉由讓矽奈米粒子浸漬在含水液體中而與具有各種pH值的含水液體接觸的時間（分鐘），曲線的縱軸表示氫析出量。圖2顯示出在pH值超過7的條件下能夠析出大量的氫。而且，得到了非常令人感興趣的結果：含水液體的pH值越大，換言之，鹼性越強，每一定時間內的氫析出量就會越多。具體而言，顯示出：與pH值小於8的實施例1相比，pH值8以上的實施例2與實施例3所析出的氫明顯增加。亦即，顯示出：如果使矽奈米粒子與pH值8以上的含水液體接觸，則短時間內便能夠析出大量的氫，故屬於較佳情況。需要說明的是，比較例1（未圖示）在5小時內只析出了2ml／g這一微量的氫。
根據上述予備實施例（實施例1至實施例3）中的結果，本申請發明人對採用壓片法加工出來的固體製劑進行了實施例4以後的各實施例中的各種評價。
（實施例4）
首先，實施例4的具體情況如下：將按照在第一實施方式中說明的處理製造出來的一個片劑投入容量30ml的玻璃瓶中。然後，向該玻璃瓶中加入30ml的含水液體之例（即純水；pH值7.0），讓該片劑浸漬在其中，將液溫維持在25℃上。在該條件下，將玻璃瓶密閉起來，用在實施例1中說明的裝置測量了在玻璃瓶內生成的氫水中氫的濃度，並求出了氫析出量。
需要說明的是，片劑的形狀在純水中隨著時間的推移逐漸地崩壞。具體而言，如圖3所示，該片劑與純水接觸約60秒後，碳酸氫鈉即溶解於液體中，矽奈米粒子大致均勻地擴散在該液體中，同時還有一部分沉澱而殘留在容器的底面上了。其結果是，片劑基本上呈現的是沒有保持住原形的粉末狀（或微粉末狀，以下統稱為「粉末狀」）（以下，稱固體的製劑形狀崩壞而呈粉末狀這一情況為「崩壞」。內包有粉體的膠囊劑的膠囊溶解也屬於製劑形狀崩壞，膠囊溶解導致粉體露出也包括在「崩壞」之中）。該例中，因為伴隨著片劑的崩壞釋放出的碳酸氫鈉已溶解於水中，所以該玻璃瓶中的含水液體的pH值上升到了8.3。
（實施例5）
實施例5係為使用藉由進行在第二實施方式中說明的處理而製造出的片劑之例。該片劑在使液溫為25℃的溫度條件下與純水接觸約5分鐘後，幾乎整體崩壞而呈粉末狀了。在片劑崩壞的過程中（亦即，到片劑與純水接觸90分鐘以後為止），伴隨著片劑崩壞而釋放出碳酸氫鈉和檸檬酸，由此含水液體的pH值為8.6。
（實施例6）
實施例6中，使用的是按照在第三實施方式中說明的順序製作出的片劑。該片劑在使液溫為25℃的溫度條件下與純水接觸約5分鐘後，幾乎整體崩壞而呈粉末狀。在片劑崩壞的過程中（亦即，到片劑與純水接觸90分鐘後為止），伴隨著片劑崩壞而釋放出碳酸氫鈉和檸檬酸，由此含水液體的pH值為8.2。
（實施例7）
實施例7中，使用的是按照在第二實施方式中說明的順序製作出的片劑。而且，將玻璃瓶放入恆溫槽中而將水溫維持在37℃上。含水液體使用了pH值7.0的純水。該片劑與純水接觸約5分鐘後，幾乎整體崩壞而呈粉末狀。伴隨著片劑崩壞而釋放出碳酸氫鈉和檸檬酸，由此含水液體的pH值為8.6。
（實施例8）
實施例8中，使用的是按照在第三實施方式中說明的順序製作出的片劑。而且，將玻璃瓶放入恆溫槽中而將水溫維持在37℃上。含水液體使用了pH值7.0的純水。該片劑與純水接觸約5分鐘後，幾乎整體崩壞而呈粉末狀。伴隨著片劑崩壞而釋放出碳酸氫鈉和檸檬酸，由此含水液體的pH值為8.3。
圖4係顯示實施例4～8的結果。圖4的橫軸表示讓片劑與含水液體接觸的時間（分鐘），曲線的縱軸表示氫析出量。
實施例4的具體情況如下：如圖3所示，片劑的製劑形狀崩壞而釋放出了碳酸氫鈉。而且，如圖4所示，伴隨著片劑與含水液體的接觸時間的推移，氫析出量增多。
在接近體內溫度即37℃這樣的溫度條件下，與實施例5相比，實施例7、實施例6、實施例8中，氫析出量增多了。具體而言，經確認得知：實施例9與實施例10在150分鐘（2個半小時）的時間內能夠析出20ml／g以上的氫，這一點值得一提。
對讓矽奈米粒子以粉末狀與含水液體接觸的實施例1～3的結果與以矽奈米粒子作固體製劑用的實施例4～6的結果進行比較，得知：矽奈米粒子以粉末狀與含水液體接觸的話，會析出大量的氫。但是，粉末狀的矽微細粒子難以口服並被送入消化道內。因此，在本實施例中，使其為片劑或膠囊劑等固體製劑。如圖3所示，固體製劑與含水液體接觸一定時間後會崩壞而呈粉末狀。結果是，本實施例中之固體製劑對於以下情況非常適用。即，讓本實施例中之固體製劑與氫之析出不活潑、pH值小於7的含水液體接觸一定時間來促進崩壞以後，在第二接觸步驟中，讓一定程度上已變成粉末狀的固體製劑與pH值7以上的含水液體接觸來促進氫之析出。較佳為與pH值大於7.4的含水液體接觸來促進氫之析出，更佳為與pH值8以上的含水液體接觸來促進氫之析出。
（實施例9）
實施例9中，使用的是按照在第四實施方式中說明的順序製作出的片劑。含水液體使用了pH值為7.0的純水。該片劑與純水接觸約5分鐘後，幾乎整體崩壞而呈粉末狀。含水液體的pH值達到了8.6。
（實施例10）
實施例10中，使用的是按照在第五實施方式中說明的順序製作出的片劑。含水液體使用了pH值為7.0的純水。該片劑與純水接觸約5分鐘後，幾乎整體崩壞而呈粉末狀。含水液體的pH值達到了8.2。
圖5示出實施例9和10的結果。為易於比較，將上述實施例4～6的結果也一起顯示出來了。而且，曲線的橫軸表示讓片劑與含水液體接觸的時間（分鐘），曲線的縱軸表示玻璃瓶內的氫的濃度。具體而言，經確認得知：實施例9與實施例10在150分鐘（2個半小時）的時間內能夠析出20ml／g以上的氫，這一點值得一提。
（實施例11）
實施例11中，使用經過了表面處理的矽奈米粒子取代實施例1的矽奈米粒子，並觀測了與水反應所析出的氫量。具體而言，將在第四實施方式中說明的矽奈米粒2.5mg投入與在實施例1使用的玻璃瓶一樣的玻璃瓶中。然後，向該玻璃瓶中加入碳酸氫鈉的濃度為0.03質量％且pH值8.4的水且該水量為110ml，來讓空隙部分消失，在液溫37℃的溫度條件將該玻璃瓶密閉起來，測量了該玻璃瓶內液體中氫的濃度，並由此求出了氫析出量。氫濃度的測量與實施例1一樣。
在該實施例中，如圖6所示，經過了12小時的反應，每1g的矽奈米粒子析出了397毫升的氫。該氫析出量相當於氫濃度為1.6ppm的飽和氫水22升中所含有的氫量。長時間過後（例如12小時後）析出可以說量極多的氫，這一點值得一提。
（實施例12）
實施例12中，固體製劑使用的是經兩級粉碎矽粒子後所得到的矽奈米粒子。具體而言，按照在第六實施方式中說明的順序得到了經兩級粉碎後的矽奈米粒子。
用X射線繞射裝置（理學電機製smart lab）測量了所得到的矽奈米粒子。其結果是，體積分布中，眾數直徑為5.8nm，中位直徑為9.6m，平均結晶子直徑為12.2nm。
將按照上述順序經兩級粉碎後得到的矽奈米粒子2.5mg投入與實施例11一樣的容量100ml的玻璃瓶中。然後，向該玻璃瓶裝入碳酸氫鈉的濃度為0.03質量％且pH值8.4的水，該水量為110ml，在液溫37℃的溫度條件下將該玻璃瓶密閉起來，測量了該玻璃瓶內液體中氫的濃度，並由此求出了氫析出量。氫濃度的測量與實施例1一樣。
（實施例13）
以經一級粉碎後得到的矽奈米粒子，即與在實施例1中使用的矽奈米粒子相同的矽奈米粒子作固體製劑來取代經兩級粉碎後得到的矽奈米粒子，在與實施例12相同的條件下進行了實驗。
（參考例2）
參考例2係使用不被微細化的矽粒子，亦即直徑5μm的矽粒子取代矽奈米粒子，在與實施例12相同的條件下進行了實驗。
圖7係顯示實施例12與13、以及參考例2的結果。由實施例1與實施例12的結果可知：即使是未經過表面處理的矽奈米粒子也會析出氫。在讓經二級粉碎後得到的矽奈米粒子反應12小時的情況下，每1mg矽奈米粒子所析出的氫量為2 62ml，比一級粉碎後得到的矽奈米粒子的149ml多。另一方面，未經過微細化處理且粒子直徑為非奈米級的矽粒子，在12小時的反應時間內的氫析出量只不過是4.8ml而已。這些實驗表明：矽奈米粒子的結晶子直徑越小，析出的氫越多。需要說明的是，無論是上述哪一例，至少持續12小時析出氫這一點值得一提。
如上所述，含矽微細粒子的固體製劑至少有一部分在pH值7以上的含水液體中呈粉末狀，而能夠析出氫。該固體製劑藉由口服進入動物的包括腸胃的消化道內，經過pH值小於7即酸性條件下的胃內而不斷地崩壞。崩壞了的固體製劑（含該崩壞物）在因分泌胰液而使pH值超過7的鹼性域（特別是，大於7.4的鹼性域）的小腸以後的消化道內，促進了氫的析出，而會析出大量的氫。需要說明的是，pH值的上限並無特別限定。例如，從入浴劑的較佳pH值範圍在11以下，飲料水的較佳pH值範圍在9以下這樣的觀點出發，較佳為pH值小於11。
因此，上述各實施方式或各實施例中的固體製劑，例如會抑制在胃內析出氫氣，並且在通過胃以後會析出大量的氫。因此，根據上述各實施方式或各實施例，係在小腸之後的消化道內提供抑制胃內氫氣的析出並且減少或者消除體內的活性氧所需要的氫。其結果是，上述各實施方式或各實施例中之固體製劑，十分有助於活性氧的減少或活性氧的消失。
上述固體製劑的製造方法的一個樣態為包括以下步驟：在該步驟中，採用物理粉碎法將結晶粒徑大於1μm的矽粒子微細化，主要使其變成結晶子直徑在1nm以上且100nm以下的矽微細粒子。根據該製造方法得到的固體製劑以矽微細粒子為主要成分，該矽微細粒子與pH值7以上的含水液體接觸時具有3ml／g以上的析氫能力。需要說明的是，在該樣態下的製造方法中，上述矽微細粒子是固體製劑的主要成分為一合適例。而且，較合適的物理粉碎法如下：珠粒磨粉碎法、行星球磨粉碎法、噴射流粉碎法、或上述方法中任意兩種以上之結合。不過，從製造成本或製造管理難易度的觀點出發，特別合適之方法為珠粒磨粉碎法，或至少包括珠粒磨粉碎法的粉碎法。
需要說明的是，在上述各實施方式與實施例中，作為固體製劑之一例採用了片劑，但是上述各實施方式與實施例中之對象並不限於片劑。在採用其它「塊狀製劑」（例如膠囊劑）或固體製劑之其它例，即不呈塊狀而呈粉末狀的顆粒與散劑作固體製劑的情況下，也能夠收到上述各實施方式與實施例中的至少一部分效果。
需要說明的是，上述各實施方式中，為了在珠粒磨裝置中進行矽粉末的微細化處理而使用了異丙醇（IPA），但在該微細化處理中用於讓矽粉末分散的液體的種類並不限於異丙醇（IPA）。例如在採用乙醇（例如99.5質量％）取代異丙醇（IPA）的情況下，也能夠收到與第一實施方式一樣的效果。在上述第四實施方式使用的是氫氟酸水溶液，但是在第四實施方式中讓矽奈米粒子浸漬的液體並不限於氫氟酸水溶液。例如，讓矽奈米粒子浸漬在過氧化氫水（例如裝在Pyrex（註冊商標）玻璃容器中且被加熱到約75℃的3.5質量％的過氧化氫水100mL）中約30分鐘，來取代讓矽奈米粒子浸漬在氫氟酸水溶液中，由此也能夠收到與第四實施方式一樣的效果。如上所述，從使用更安全且更放心的（例如對人體影響更少）材料而能夠析出氫的觀點出發，使用乙醇與／或過氧化氫水為一合適的樣態。
產業上的可利用性：
本發明之固體製劑，例如還能夠被用作飼養用動物、食用動物、醫療用途的動物或養殖用魚類等的飼料。又能夠被用作工業用藥品或藥劑。也能夠被用作人的補給品、食品添加物等。
圖1（a）是本發明第一實施方式中之固體製劑的立體照片。 圖1（b）是本發明第一實施方式中之固體製劑的側視照片。 圖2是表示實施例1～3、參考例1中析出的氫量的曲線圖。 圖3是表示將本發明第一實施方式中之固體製劑浸漬於純水中60秒後，處於製劑形狀崩壞狀態的照片。 圖4是表示實施例4～8中之氫析出量的曲線圖。 圖5是表示實施例9、10中之氫析出量的曲線圖。 圖6是表示實施例11中之氫析出量的曲線圖。 圖7是表示實施例12、13、參考例2中之氫析出量的曲線圖。

Claims (12)

  1. 一種固體製劑，包含具有析氫能力的矽微細粒子，並具有一矽微細粒子的覆蓋層，所述矽微細粒子的覆蓋層在胃內不溶解，在小腸與/或大腸內溶解。
  2. 如請求項1所述的固體製劑，包含結晶子直徑在1nm以上且100nm以下的矽微細粒子。
  3. 如請求項1或2所述的固體製劑，其中：所述固體製劑進一步含有與含水液體接觸時，使所述含水液體的pH值大於7.4的pH值調節劑。
  4. 如請求項3所述的固體製劑，其中：所述pH值調節劑是碳酸氫鈉。
  5. 如請求項1或2所述的固體製劑，其中：所述固體製劑進一步含有有機酸。
  6. 如請求項1或2所述的固體製劑，其中：所述固體製劑是內部包著所述矽微細粒子的膠囊劑或所述矽微細粒子形成為呈塊狀的片劑。
  7. 一種飼料，包含如請求項1至請求項6中任一項所述的固體製劑。
  8. 如請求項7所述的飼料，其用於動物。
  9. 如請求項7所述的飼料，其用於魚類。
  10. 一種補給品，包含如請求項1至請求項6中任一項所述的固體製劑。
  11. 一種食品添加物，包含如請求項1至請求項6中任一項所述的固體製劑。
  12. 一種食品，包含如請求項1至請求項6中任一項所述的固體製劑。
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