JP7461011B2 - 難聴の予防又は治療剤 - Google Patents
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Description
Si+2H2O→SiO2+2H2
また、pHが5未満の水との接触ではこの反応はほとんど進行せず、pH7以上の水に接したときは、反応が進行し、pH8以上で反応がより速く進行することを見いだした。また、シリコン微粒子を表面処理することにより、上記反応が好適に進むことを見いだした。さらに、シリコン微粒子は水と接触している間、持続的に20時間以上にわたり水素を発生し続け、条件によっては、シリコン微粒子1gで水素を400ml以上発生することを見いだした(特許文献1~6、非特許文献1)。水素400mlは飽和水素水22リットルに含まれる水素に相当する。
1.シリコン微粒子を含有する難聴の予防又は治療剤。
2.前記難聴が騒音性難聴である、前項1に記載の予防又は治療剤。
3.前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子である、前項1又は2に記載の予防又は治療剤。
4.前記シリコン微粒子が、シリコン微細粒子及び/又は該シリコン微細粒子の凝集体である、前項1~3のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
5.前記シリコン微細粒子が、シリコン単体からなる微細粒子であって、その表面に酸化シリコン膜が形成されている微細粒子である、前項4に記載の予防又は治療剤。
6.前記シリコン微細粒子が、シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕された微細粒子である、前項4又は5に記載の予防又は治療剤。
7.前記シリコン微細粒子の凝集体の粒子径が、10nm以上500μm以下である、前項4~6のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
8.前記シリコン微細粒子が、シリコン結晶子である、前項4~7のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
9.前記シリコン微粒子が多孔質シリコン粒子である、前項1~3のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
10.前記シリコン微粒子が、親水化処理されたシリコン微粒子である、前項1~9のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
11.前記親水化処理が、過酸化水素水処理である、前項10に記載の予防又は治療剤。
12.経口投与用である、前項1~11のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
13.シリコン微粒子を含有する難聴の予防又は治療用医薬組成物。
14.前項1~12のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する医療機器。
15.前項1~12のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する食品又は飲料。
高純度シリコン粉末(高純度化学研究所社製、粒度分布<φ5μm(但し、結晶粒子径が1μm超のシリコン粒子)、純度99.9%)200gを、99.5wt%のエタノール溶液4L(リットル)中に分散させ、φ0.5μmのジルコニア製ビーズ(容量750ml)を加えて、ビーズミル装置(アイメックス株式会社製、横型連続式レディーミル(型式、RHM-08))を用いて、4時間、回転数2500rpmで粉砕(一段階粉砕)を行って微細化した。
実施例1で得られたシリコン結晶子及びその凝集体を、ガラス容器中で、過酸化水素水(3wt%)と混合し、35℃で30分間撹拌した。過酸化水素水で処理されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって過酸化水素水を除いた。さらにその後、得られたシリコン結晶子及びその凝集体とエタノール溶液(99.5wt%)とを混合し、十分に撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン結晶子及びその凝集体を、公知の遠心分離処理装置を用いて、固液分離処理によって揮発性の高いエタノール溶液を除いてから十分に乾燥させた。得られた過酸化水素水処理された、酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子の電子走査顕微鏡(SEM)写真を図1に示す。なお、得られたシリコン結晶子の凝集体の水素発生速度は、凝集体サイズに依存しなかった。
実施例2と同様の方法で、実施例1で得られたシリコン微粒子(シリコン結晶子及びその凝集体)を過酸化水素水で処理しエタノール溶液と混合し撹拌した。エタノール溶液と混合されたシリコン微粒子をスプレードライヤ(ADL311S‐A、ヤマト科学製)を用いて乾燥させた。得られたシリコン結晶子の凝集体は、本発明の有効成分であるシリコン微粒子の一実施形態である。得られたシリコン微粒子(シリコン結晶子の凝集体)の電子走査顕微鏡(SEM)写真を図3に示す。
実施例1と同様に一段階粉砕を行った。一段階粉砕に用いたφ0.5μmのジルコニア製ビーズ(容量750ml)は、ビーズミル粉砕室内部において、自動的にシリコン結晶子を含む溶液から分離された。得られたシリコン結晶子を含む溶液に、0.3μmのジルコニア製ビーズ(容量750ml)を加えて4時間、回転数2500rpmでシリコン結晶子をさらに粉砕(二段階粉砕)して微細化した。
実施例2で得られた過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子及びその凝集体の混合物を、市販のカプセル3号に充填し、カプセル製剤を得た。本カプセル製剤は過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子の凝集体を主成分とし、さらに過酸化水素水処理された酸化シリコン膜が形成されているシリコン結晶子を含有する。
I.シリコン微粒子含有食の調製
通常飼料(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)に、実施例2で製造されたシリコン微粒子(シリコン結晶子及びその凝集体)を2.5wt%になるように混合した。さらにクエン酸水溶液(pH4)を、該シリコン微粒子と該飼料との総量に対して約0.5wt%の量で加え、公知の混錬装置を用いて混錬し、シリコン微粒子含有食を得た。
SDラット(6週齢)を入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を与え、コントロール群には、通常の飼料(通常食)(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)を与えた。8週間投与後に採血し、血漿の抗酸化力の評価(BAPテスト)(フリーラジカル解析装置 FREE Carrio Duo)を行った。結果を図4に示す。シリコン微粒子投与群で有意に抗酸化力が高くなったことが示された。
C57BL/6Jマウス(雄 7週齢)を日本SLCより入手した。騒音にマウスを曝露することによって、騒音性難聴疾患モデルマウスを作製した。このマウスに通常食(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)及び上記シリコン微粒子含有食を騒音曝露6日前より曝露後7日目まで与えた。曝露した騒音条件は、116dBのWhite noise 4時間である。騒音曝露前、騒音曝露直後、騒音曝露7日後に、脳波で聴力を測定する検査(Auditory Brain-stem Response法: ABR法)にて聴覚を測定し、シリコン微粒子含有食を与えたマウスの聴力と通常食のマウスの聴力を比較した。各群8匹のマウスを用いた。結果を図5に示す。縦軸は聴覚閾値(dB)であり、横軸は周波数(kHz)であり、聴覚閾値が高いほど聴力が低いことを示す。騒音曝露直後及び騒音曝露後7日後における聴力比較では、ほとんどの周波数でシリコン微粒子含有食を与えたマウスの聴力が有意に高かった。以上より、シリコン微粒子含有食群では、通常食餌群に比べて騒音暴露による聴力低下が有意に抑制されることが明らかになった。また、シリコン微粒子含有食群では、通常食群に比べて騒音曝露1週間後の聴力が有意に高く、シリコン微粒子が聴力の回復に有効であることが明らかとなった。また、騒音曝露前の通常の聴力においては、両者に有意な差は観察されなかった。
C-1 サンプル調製
C57BL/6Jマウス(雄、7週齢)を日本SLCより入手した。シリコン微粒子投与群には、上記シリコン微粒子含有食を、コントロール群には、通常の飼料(通常食)(オリエンタル酵母工業株式会社製、型番AIN93M)を各群5匹ずつ1週間与えた。各々のマウスについて、深麻酔下で大腸を摘出し、盲腸、結腸及び直腸の3つに分けた。腸管内包物を取り出した各部位の一部(約2cm)をまとめて、重量を計測した。計測後、粉末状ドライアイスにて急速凍結し、マウス1匹の大腸サンプルとする。1群5匹の総計10匹の凍結大腸サンプルは、サルファーインデックス分析(株式会社ユーグレナ)に用いた。後日同様にサンプル調製を行い、1群5匹の総計10匹の凍結大腸サンプルを調製し、同様にサルファーインデックス分析(株式会社ユーグレナ)に用いた。
1回目のサンプル調製で得られた同群の凍結マウス大腸サンプル(5つ)を合わせ、内部標準化合物を含むメタノール抽出液を添加し(1 ml /g(臓器))、ペッスルですり潰した。その後、遠心分離を行い、上清100μlをサンプルとした。遠心後のサンプル上清100μlに対して硫黄化合物標識試薬等を添加し(計130μl)、懸濁した。遠心分離した上清(87μl)を遠心型エバポレーターで乾固した。水60μlに再懸濁後遠心分離した上清5μlをサルファーインデックス分析用サンプルとした。2回目のサンプル調製で得られたサンプルも同様に処理しサルファーインデックス分析用サンプルを得た。サルファーインデックス分析に用いたサンプルは、シリコン微粒子投与群は2サンプル(5匹からの混合サンプルが2つ)、コントロール群も2サンプル(5匹からの混合サンプルが2つ)である。
調製したサンプルに含まれる硫黄化合物は、サルファーインデックスメソッドを用いてLC MSMS 8040(島津製作所製)で分析を行った。具体的には、表1及び表2の測定対象化合物種うち、内部標準化合物(No. 53; Camphorsulfonate)およびチオール基修飾剤(No. 40; Monobromobimane)を除く、全61種の硫黄関連化合物種で相対定量を実施した。相対定量には、得られたマスクロマトグラムのピーク面積(内標化合物で標準化)を用いた。大腸サンプルにおいて計35種の化合物が検出された。検出された硫黄関連化合物データに基づく多変量解析に基づく、サンプル間の類似度のマッピング解析(Rソフトveganパッケージを活用)を行った。
上記C-3で検出された35種類の硫黄関連化合物に基づき各サンプルについて多変量解析を行った結果、シリコン微粒子投与群とコントロール群は下記の10の化合物によって区別することができた。シリコン微粒子投与群及びコントロール群の下記10化合物による多変量解析結果(各2つのサンプルの解析結果の平均値)を図6に示す。
グルタチオンモノスルフィド(ラベル化)
システニルグリシン(ラベル化)
チオ硫酸イオン(ラベル化)
ヒポタウリン
5-グルタミルシステイン(ラベル化)
システインモノスルフィド(ラベル化)
S-スルホシステイン
亜硫酸イオン(ラベル化)
セリン
タウリン
Claims (12)
- シリコン微粒子を含有する難聴の予防又は治療剤であって、該シリコン微粒子は、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン単体からなる微細粒子、及び/又は該シリコン微細粒子の凝集体である、予防又は治療剤。
- 有効成分としてシリコン微粒子を含有する、請求項1に記載の予防又は治療剤。
- 前記難聴が騒音性難聴である、請求項1又は2に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微粒子が、水と接して水素を発生し得るシリコンを含有する微粒子である、請求項請求項1~3のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン単体からなる微細粒子は、シリコン結晶子である、請求項1~4のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微細粒子が、シリコン単体の塊もしくは粒子が粉砕された微細粒子である、請求項1~5のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微細粒子の凝集体の粒子径が、10nm以上500μm以下である、請求項1~6のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記シリコン微粒子が、親水化処理されたシリコン微粒子である、請求項1~7のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- 前記親水化処理が、過酸化水素水処理である、請求項8に記載の予防又は治療剤。
- 経口投与用である、請求項1~9のいずれか1に記載の予防又は治療剤。
- シリコン微粒子を含有する難聴の予防又は治療用医薬組成物であって、該シリコン微粒子は、表面に酸化シリコン膜が形成されているシリコン単体からなる微細粒子、及び/又は該シリコン微細粒子の凝集体である、組成物。
- 請求項1~10のいずれか1に記載の予防又は治療剤を含有する難聴の予防又は治療用食品。
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2019
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JP2016155118A (ja) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | 小林 光 | 水素水、その製造方法及び製造装置 |
JP2017104848A (ja) | 2015-12-04 | 2017-06-15 | 小林 光 | シリコン微細ナノ粒子及び/又はその凝集体及び生体用水素発生材及びその製造方法並びに水素水とその製造方法及び製造装置 |
WO2017130709A1 (ja) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 小林 光 | 固形製剤、固形製剤の製造方法及び水素発生方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J Nanopart Res,2017年,Vol. 19, 176,pp. 1-9 |
Oxidative Medicine and Cellular Longevity,2012年,Vol. 2012, Article ID 353152,pp. 1-11 |
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