TW201238952A - Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof - Google Patents

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TW201238952A
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sideoxy
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oxy
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Allison L Marlow
Eli M Wallace
Jeong-Beob Seo
Joseph P Lyssikatos
Hong-Woon Yang
Jim Blake
Richard Anthony Storey
Rebecca Jane Booth
John David Pittam
John Leonard
Mark Richard Fielding
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Array Biopharma Inc
Astrazeneca Ab
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201238952 * 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明申請案主張在2005年5月18曰提出申請之美 國臨時專射請㈣祕82,335號之優先權，將其整個内 容併入本文以供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一系列的新穎雜環化合物，其有用於治 療在哺乳類十的高增殖性疾病，如癌症及發炎。本發明也 關於使用這些化合物治療在哺乳類中（尤其為人類）的高增 殖性疾病之方法及關於含有這些化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 經由生長因子受體及蛋白質激酶發信號的細胞為重要 的細胞生長、增殖及分化的調節劑。在正常的細胞生長中， 經由受體活化的生長因子（即PDGF或EGF及其它等）活化 MAP激酶路徑。涉入正常且未受控制的細胞生長的其中一 種最重要且最廣為瞭解的MAP激酶路徑為Ras/Raf激酶路 徑。以活性GTP結合之Ras引起Raf激酶的活化作用及間 接的磷酸化作用。接著Raf使兩種絲胺酸殘基上的MEK1 與2磷酸化（就MEK1而論的S218與S222及就MEK2而論 的 S222 與 S226)(Ahn 等人之 Methods in Enzymology，2001， 332，417-431)。接著活化之MEK使其僅知的基質（MAP激 酶、ERK1與2)磷酸化。以MEK之ERK磷酸化作用發生在 就ERK1而論的Y204與T202上及就ERK2而論的Y185與 T183(Ahn 等人之 Methods in Enzymology，2001，332, 201238952 417-431)。使磷酸化之ERK二聚化及接著轉位至其積聚的 核（Khokhlatchev 等人之 Cell，1998, 93, 605-615)。在核中， ERK涉入許多重要的細胞機能，包括（但不限於）核輸送、信 號轉導、DNA修復、核小體組合與轉位及mRNA加工與轉 言睾（Ahn 等人之 Molecular Cell，2000, 6，1343-1354)。大體 上，以生長因子處理細胞導致ERK1與2活化，其引起增殖， 並在一些例子中引起分化（Lewis等人之Adv. Cancer Res. ， 1998, 74, 49-139)。 在增殖性疾病中，涉入ERK激酶路徑的生長因子受 體、下游信號蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或過度表 現導致未受控制的細胞增殖，而最終形成腫瘤。例如一些 癌症包括突變，其係由於連續產生生長因子而引起該路徑 的連續活化。其它的突變可導致以活化之GTP結合之Ras 複合物的去活化作用有缺陷，再引起MAP激酶路徑的活 化。Ras的突變性致癌型式被發現在5〇%之結腸癌及>9〇% 之胰臟癌與許多其它型式的癌症中（K〇hl等人之Science， 1993，260’ 1834-183 7)。最近bRaf突變被證實在超過60〇/〇 之惡性黑色素瘤中（Davies，H.等人之Nature，2002，417, 949-954)。在bRaf中的這些突變引起組成活性之MAp激酶 梯瀑。原發腫瘤樣品及細胞株的研究也已證明在胰臟癌、 結腸癌、肺癌、卵巢癌及腎癌中的MAP激酶路徑的組成或 過渡活化（Hoshino，R.等人之 0ncogene，1999， 18, 8 13-822)。於是在癌症與由基因突變引起的過度活性之MAp 激酶路徑之間有非常大的關聯。 201238952 因為MAP激酶梯瀑的組成或過度活化在細胞增殖及分 中拓廣中樞角色，故咸信該路徑的抑制作用有利於高增 殖^疾㊣MEK為該路徑中的關鍵角色，因為其為Ras與 ^的下游。此外其為吸引的治療標的，因為僅知為MEK 磷酸化的基板為MAp激酶、ERK1與2。已在許多研究中證 月MEK抑制作用具有潛在的治療效益。例如已證明小分子 MEK抑制劑抑制在裸鼠異種移植中的人類腫瘤生長 (Sebolt-Leopold 等人之 Nature-Medicine, 1999, 5(7)， 81〇-816;Trachet 等人在 2002 年 4 月 6_1〇 日之 AACR，p〇ster #5426 ; Tecel，Η·在2002年9月9-10日之IBC第二屆的蛋 白質激酶的國際會議（2“ Intemati〇nal c〇nference 〇f Protein Kinase)、阻斷在動物中的靜態觸摸痛（w〇 〇1/〇539〇) 及抑制急性骨髓性白血病細胞的生長（Milella等人之J. Clin.
Invest.,，2001，108(6)，85 1-859)。 MEK之小分子抑制劑已被揭示，包括在美國專利發表 案第 2003/0232869 號、第 2004/0116710 號與第 2003/0216460號及美國專利申請序號第10/654,58〇號與第 10/929,295號中，將每一個併入本文以供參考。在最近幾年 出現至少1 5篇額外的專利申請案《參見例如：美國專利第 5,525,625 號、WO 98/43960、WO 99/01421、WO 99/01426、 WO 00/41505、WO 00/42002、WO 00/42003、WO 00/41994、 WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO 01/68619、 WO 02/06213、WO 03/077914 及 WO 03/077855。 【發明内容】 5 201238952 本發明係提供新賴雜環化合物及 類與前體藥物，其有用於' 、、n接文之鹽 於/0療高增殖性疾病。頃發規如太 文所述之具有特殊的取代其々 貝發現如本 刃取代基之6_側氧基q，6•二 側氧基_1，6_二氫吡啶化人 飞&畊及0- 苗杜十一 〇物為有效的MEK酵素抑制劑。 吏特疋S之，本發明沾 發月的—個觀點係提供化合物，包括 其互變體、代謝物、解妍夕搞％ 匕括 — 斤之鏡像異構物、非鏡像異構物' 各劑化物及醫藥上可接夸 KI ' ^
接又^鹽頰，該化合物具有化學式Γ : 其中： R1為C1或F ; R3 為 Η、Me、Et、OH、Me〇-、Et0_、h〇CH2CH2〇、 H0CH2C(Me)20- ' (S)-MeCH(〇H)CH20- 、 (R)-H〇CH2CH(=H)CH2〇-、環丙基 _CH2〇·、h〇CH2cH”
或
ΗΟγν、、Η(〇<ς HO R為環丙基-CH2-4 C〖-C4烷基，其中該烷基視需要被 一或多個F取代.； R8 為 Br、I 或 SMe ;及 R9 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F 或 C1。 本發明還有的另一觀點係提供化合物，包括其互變 體、代謝物、解析之鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化 6 201238952 物及醫藥上可接受之鹽類，該化合物具有化學式ιν:
其中： R1為C1或F ; R3 為 Η、Me、Et、OH、MeO-、EtO-、H0CH2CH20-、 H0CH2C(Me)20- 、 (S)-MeCH(OH)CH2〇- (R)-H0CH2CH(0H)CH20-、環丙基-CH20-、HOCH2CH2- '
ho^V^V OH 或 R為曱基或乙基，其中該甲基及乙基視需要被 個F取代； R為Br、I或SMe ;及 — 為Η、C1-C4烷基、C1或CN，其中該烷基視需要被 —或多個獨立選自F或^ 、也 次C^之基團取代，其先決條件係： a) * R1 為 F，R8 A Rr，r9 & , 時，目丨丨R為Br R為H及R3為H0CH2CH20 ^•不可能為Me或Et ; b) 田 R1 為 F ’ r8 為 j，r9 不可能為Me ; 及R為Me〇時，則R? )Θ R 為 F ’ R8 為 Me，R9 為 時，則 R7 T A H 及 R 為 hoch2ch2o 7不可能為Me;及 )g R 為 F，r8 為 βγ , 我 為 為H及R3為環丙基-ch2o 201238952 時，則R7不可能為Me。 在進步的觀點中，本發明提供兩種結晶型式之式XI 化合物
其中將兩種結晶型式命名為型4 ^2(2氣基·4_破基 苯胺基）Ν-(2-說基乙氧基Η』二甲基·6_側氧基υ二氮 0比咬-3 -甲酿胺及型式？ 。^ 生式2 2·(2·氟基-4-碘基苯胺基）-Ν-(2-羥 基乙氧基）-1，5·二甲基_6_側氧基_丨，6_二氫吡啶_3:甲醯胺。 本發明也提供製備式XI化合物之型式1及型式2之方 法0 在進一步的觀點中，本發明提供抑制μεκ之組成物， 其包含一或多種本發明的化合物。 本發明也提供製造本發明化合物之方法。 在進一步的觀.點中，纟發明提供一種使用纟發明化合 物作為治療以ΜΕΚ介入之疾病或醫學症狀之醫藥的方法。 例如本發明提供-種治療在哺乳類中的高增殖性疾病或發 炎性症狀之方法，其包含將—或多種本發明化合物或其醫 藥上可接受之鹽或前體藥物以有效治療該高增殖性疾病之 量投予該哺乳類》 ' 在進一步的觀點中，本發明提供治療或預防以介 入之症狀，其包含將含有本發明化合物或其醫藥上可接受 8 201238952 本發明化合物可進一 合使用。 步有利地與其它已知的 治療劑組 本發明也關於抑制臟之醫藥組成物，其包 =選自本發明的化合物或其醫藥上可接受之前體藥物、醫 樂活性代謝物或醫藥上可接受之鹽類。 本發明另外的觀點為本發明化合物在製備用於治療或 預防在溫血動物中（以浦乳類較佳，以人類更佳）以贿介 入之疾病或醫學症狀之醫藥中的用途，該動物承受該等疾 病所苦m言t，本發明包括本發明化合物在製備用 於治療或預防在哺乳類中的高增殖性疾病 醫藥中的用途。 丨屁狀之 本發明另夕卜的優點及新穎的特點部分將陳述在 說明書中及部分將為那些熟諳本技藝者在檢閱下列的專利 說明書時所明自，並可以本發明的實際應用而學習。本發 明的優點可藉由在所附之中請專利範圍中特別指出的儀 器、組合物、組成物及方法的方式明白及達成。 【實施方式】 本發明的本發明化合物及其互變體、代謝物、解析之 鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化物及醫藥上可接受 鹽類與前體藥物有用於治療高增殖性疾病。總言之，= 明的一個觀點係關於當作MEK抑制劑的本發明化合物。 201238952 更特定言之，本發明的一個觀點係提供化合物，包括 其互變體、代謝物、解析之鏡像異構物、非鏡像異構物、 溶劑化物及醫藥上可接受之鹽類，該化合物具有化學式I :
0 R1
其中： R1為C1或F ; R3 為 Η、Me、Et、OH、MeO-、EtO-、H0CH2CH20-、 H0CH2C(Me)20- 、 (S)-MeCH(0H)CH20- (r)-hoch2ch(oh)ch2o-、環丙基-CH20-、HOCH2CH2- HO、 H0^ /s HO、 V , 6h 或 R7為環丙基-CH2-4 烷基，其中該烷基視需要被 一或多個F取代； R8 為 Br、I 或 SMe ;及 R9 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F 或 C1。 在一個具體實例中，本發明提供化合物，包括其互變 體、代謝物、解析之鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化 物及醫藥上可接受之鹽類，其具有化學式IA: 10 201238952
其中： R1為Cl或F ; R3 為 Η、Me、OH、MeO、EtO、H0CH2CH20、 Me0CH2CH20、HOCH2CH2CH2、
R為環丙基- CH2 -或C1-C4烧基，其中該烧基視需要被 一或多個F取代； r8 為 Br、I 或 SMe ;及 r9 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F 或 C1。 在〜個具體實例中，在式I或ΙΑ化合物中，R7為環丙 基-CH2-或Me。在另一具體實例中，R9為CH3、F或C卜 在另一具體實例中，其係提供式Π化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中： r3 為 Η、MeO、H0CH2CH20 ' Me0CH2CH20、 201238952 hoch2ch2ch2、|>^0Λ、Η0γ^〇λ
OH
及 r9 為 Η、CH3、F 或 Cl。 在N1位置上具有甲基取代基及具有特殊的以與尺9基 團之式II化合物為有效的MEK抑制劑。 本發明特別的新穎化合物包括下列中任一者： 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基羥基乙氧基）甲 基·6_側氧基-I，6·二氫嗒啡_3_甲醯胺； 4-(2-敗基-4-(甲硫基）苯胺基）_Ν-(2-羥基乙氧基卜丨，^ 二甲基_6·側氧基_1，6_二氫嗒畊_3_甲醯胺； N-(環丙基曱氧基）_4_(2_氟基_4_(曱硫基）苯胺基卜丨，^ 一曱基_6_側氧基_1，6_二氫塔啡_3_甲醯胺； 4-(2-氟基-4-(曱硫基）苯胺基）_N_(2_曱氧基乙氧 基）-1’5'二甲基-6-側氧基_1，6-二氫嗒啡-3·曱醯胺； 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_Ν_甲氧基_i，5_二甲基_6_ 側氧基-I，6-二氫嗒畊_3-甲醯胺； (S)_4-(2-氟基_4-(甲硫基）苯胺基）·Ν_(2_羥基丙氧 基）_1，5-二曱基側氧基-I，6-二氫嗒畊-3-曱醯胺； 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基二曱基_6_側氧基 -1，6-二氫嗒畊_3_甲醯胺； 5-氟基-4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_；^(2_羥基乙氧 基）-1-曱基-6-側氧基-i，6-二氫嗒啡_3_甲醯胺； (S)-5-氟基-4-(2-氟基·4·(曱硫基）苯胺基）_N_(2_羥基丙 氧基）-1-甲基-6-側氧基-I，6·二氫嗒啡_3曱醢胺； 12 201238952 5 -氯基-4-(2-氟基-4-(曱硫基）苯胺基）-N-(2-羥基乙氧 基）-1-曱基_6-側氧基-1，6_二氫嗒啡-3-曱醯胺； (S)-5-氣基-4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）-N-(2-羥基丙 氧基）-1-曱基_6-側氧基- I，6-二氫嗒哄_3·甲醯胺； 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_n_(3-羥丙基）-1,5-二甲 基_6_側氧基-1，6_二氫塔啡-3-曱醯胺；及 (S)-N-(2,3-二羥丙基）-4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺 基）-1,5-二曱基-6-侧氧基-1，6-二氫塔啡_3_曱醯胺。 在另一具體實例中’其係提供式ΠΙ化合物： Η
或’其醫藥上可接受之鹽，其中： R1為C1或F ; R3 為 Η、Me、MeO、HOCH2CH2〇、HOCH2CH2CH2、 HOCH2CH2、
、HO
R8為Br或I ;及 R 為 CH3、F、Cl 或 Br。 位置上有甲基取代基及有特殊的r1 、Rs 與 在N1位置上右®茸珈也 13 201238952 R9基團之今Τττ A ill化合物為有效的μεκ抑制劑。 本發明特別的新穎化合物包括下列中任一者： 5 _渗其 、Α _4-(4·溴基-2-氟基苯胺基）-Ν-(環丙基甲氧基）-1. 甲土 6側氧基_丨，6_二氫嗒畊d甲醢胺； (2·說基_4_蛾基苯胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-i，5-二曱 基6側氧基]，6-二氫塔啡-3 - f酿胺.； )N (2,3- 一經基丙氧基）_4_(2·氟基_4_職基苯胺 —甲基-6·側氧基-1,6·二氫°荅啡-3-曱醯胺； 4、(2_1基-4-碘基苯胺基）-N-曱氧基-1,5-二甲基-6-側氧 基-1，6·二氫嗒啡，3_甲醯胺； N (環丙基甲氧基）_4_(2_氟基_4-蛾基笨胺基）_!，5_二曱 基_6'側氧基_1，6-二氫嗒啡_3_甲醯胺； (S)-4-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-N-(2-羥基丙氧基）-^-二 曱基-6-側氧基_1，6_二氫嗒明；_3-曱醯胺； 4·(2-氣基-4-碘基苯胺基）-N-(2-羥基乙氧基）_丨，5_二曱 基-6-側氧基·ι，6_二氫嗒明:_3-甲醯胺； (S)-4-(2 -氣基-4-碟基苯胺基）-Ν-(2-經基丙氧基）_1，5_二 曱基6 -側氧基-1，6 ·二氫。答啡-3 -甲醯胺； 4-(4-溴基-2-氣基苯胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基二曱 基側氧基-I，6-二氫嗒畊-3-甲醯胺； (S)-4-(4-溴基-2-氣基苯胺基)-N-(2-經基丙氧基）_ 1，5_二 曱基·6-側氧基-I，6-二氫嗒啡-3-甲醯胺； 4-(4-溴基-2 -氟基苯胺基）-1，5-二曱基_6·側氧基_ι，6_二 氫嗒啩-3-曱醯胺； 201238952 - (R)-4-(4->臭基-2-亂基苯胺基）-N-(2,3-二經基丙氧 基）-1，5 -二曱基-6 側氧基-1，6 -二鼠塔明1 - 3 •曱臨胺， 4-(4 ->臭基-2-氣基苯胺基）-Ν-(1-經基-2-曱基丙-2 -氧 基）-1，5-二曱基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-甲醯胺； 4-(2 -氣基·4 -峨基苯胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6 -二 氫嗒啡-3-曱醯胺； 4-(4->臭基-2-氣基苯胺基）-5 -敦基·Ν-(2-經基乙氧基）-1· 曱基-6-側氧基-1，6 -二氮°答啡-3 -甲酿胺； 4-(2 -氣基-4-峨基苯胺基）·Ν，1，5-二甲基-6-側氧基_1，6_ 二氫嗒啡_3·曱醯胺； Ν-(環丙基甲基）-4-(2-氟基-4·碘基苯胺基）-1，5-二曱基 -6-側氧基-1，6-二氫嗒明=-3-曱醯胺； 4-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-N-(3-羥丙基）-1，5-二曱基-6-側氧基·1，6-二氫嗒啡_3_曱醯胺； 5 -氣基- 4- (2 -氟基-4-鐵基苯胺基）-Ν-(2-經基乙氧基）-1_ 曱基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-曱醯胺； 4-(2 -氣基-4-蛾基苯胺基）-Ν-(2-經乙基）-1，5 -二曱基-6· 側氧基-1，6 -二氮。荅啡-3 -曱酿胺； Ν-(2,3-二經丙基）-4-(2 -敦基-4-蛾基苯胺基）-1，5-二曱 基-6 ·側氧基-1，6 -二氣σ荅明1 - 3 -甲酸胺， 5 -氣基·4-(2 -亂基-4-破基苯胺基）-Ν·(2-經基乙氧基）-1_ 甲基-6 _側氧基-1，6 -二氣。荅明1 - 3 -曱酿胺； (S)-5·氯基-4-(2-說基·4-峨基苯胺基）_Ν-(2-經基丙氧 基）_1·甲基·6·側氧基-1，6 -二氮σ荅啡-3 -甲酸胺； 15 201238952 5-氣基-4-(2-氟基_4_碘基苯胺基）_丨_曱基_6_側氧基_丨，6_ 二氫。荅啡_3 -甲醯胺； 5氣基-N-(2,3-二羥丙基）_4_(2_氟基_4_碘基苯胺基）_卜 曱基-6-側氧基_1，6·二氫嗒啡_3_甲醯胺； (S)-N-(2,3-二羥丙基）_4_(2_氟基_4_碘基笨胺基-二 曱基-6-側氧基-1，6_二氫嗒啡_3_曱醯胺；及 ()氯基N-(2,3-二經丙基）·4_(2·氟基埃基苯胺 基）-1-甲基-6-側氧基·Μ·二氫嗒畊_3_甲醯胺。 本發明特別的新穎化合物也包括下列化合物： 4-(4-溴基·2-氟基苯胺基）以_(2_羥基乙氧基二甲 基側氧基·1，6-二氫嗒畊_3_甲醢胺；及 (S)-4-(4-溴基_2_氟基苯胺基）_Ν(2_羥基丙氧基-二 曱基-6-側氧基· 1，6·二氫嗒啡_3•甲醯胺。 Η
本發月還有的另一觀點係提供化合物，包括其互變 體、代謝物、解析之鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑化 物及醫藥上可接受之鹽類，該化合物具有化學式ιν : 其中： R1為C1或F ; R 為 Η、Me、Et、OH、MeO-、EtO-、HOCH2CH2〇-、 H0CH2C(Me)20- 、 (S)-MeCH(0H)CH20- 、 201238952 (r)-hoch2ch(oh)ch2o-、環丙基 _ch2〇_、h〇CH2Ch2_、 HO、 HO. / HO、 HO〆
OH 或 R7為曱基或乙基，其中該甲基及乙基視需要被一或多 個F取代； R8 為 Br、I 或 SMe ;及 —R9為H、（VC4烷基、C1或CN，其中該烷基視需要被 -或多個獨立選自H CN之基團取代，其先決條件係當： 3 a)Ri為F ’ r8為Br，r9為η及r7為…或价時則 R不可能為hoch2ch2o ; b)R為F，R8為I ’ r9為H及r3為時則r7不 了此為Me ; #^FnMenH&RUH〇cH2CH2CMi R不可能為Me ;及 則κι為F ’ R8為ΒΓ，R9為H及R3為環丙基-CH2〇時， 不可能為Me。 在另一具體實例中，其係提供化人札^ ^ ^ 代謝物、觝把扯 M、化口物’包括其互變體、 解析之鏡像異構物、非镑德s碰„ 醫筚t i r 非鏡像異構物、溶劑化物及 。接受之鹽類’巧合物具有化學式！VA:
R8 其中： 17 201238952 R1為Cl或F ;
MeOCH2CH2〇- OH · R3 為 Η、Me、OH、MeO-、Et〇 HOCH2CH2CH2- '
H0CH2CH20-、
&基視需要被一或多 R為甲基或乙基，其中該甲基及 個F取代； R為Br、I或SMe ;及 I中該烷基視需要被 ’其先決條件係當： 為Me或Et時，則 為MeO時，貝|! R7不 R9為Η、C〗-C4烷基、C1或CN， 一或多個獨立選自CN之基團取代 a) Rl 為 F，R8 為 Br，R9 為 Η 及 R R3不可能為H〇CH2CH20 ; b) Rl 為 F，R8 為 I，R9 為 Η 及 r3 可能為Me ; c) Rl 為 F，R8 為 Me，R9 為 H 及 r3 則r7不可能為Me ;及 d) R〗為F，R8為Br，r9為 則可能為Me。為…為環丙基-ch2〇時， 固，、體實例中，在式Iv或IVA化合物中，r Η、 Me、Et、Cl 或 CN。 . 、體實例中，根據本發明的化合物具有化學式 18
V 201238952
或其醫藥上可接受之鹽’其中： r3 為 HOCH2CH2〇 或（S)-MeCH(〇H)CH2〇 ;及 R為Η、CH3、F或C1 ’其先決條件係當Ri為ρ，Rs 為SMe’R9為C1及r7為Me時，則r3不可能為HOCH2CH20。
八中 R 為 HOCH2CH20 或（S)-MeCH(0H)CH20 之式 V 化合物為有效的MEK抑制劑。 本發明特別的新顚化合物包括下列中任一者： 2 - ( 2 -氟基_ 4 _ (甲比w .基-6-側氧基」6 _ /基）苯胺基）'N_(2·經基乙氧基）.1.甲 ，-—氣°比啶-3·曱醯胺； (S)-2-(2- ^ /1 , 甲基-6-側氧基」6甲硫基）苯胺基）-Ν·(2-經基丙氧基）+ 2-(24基|(·；^^·3·甲醯胺； 二曱基七側氧基_16 )苯胺基）養(2·經基乙氧基⑷- ，、一氫吡啶-3·曱醯胺； 〇)，2-〇 氟基 _4 基VI 5 -田# ，丨L基）苯胺基）-Ν-(2-經基丙氧 s ^ 虱基-1，6·二氫吡啶-3-曱醯胺； 、氟基-2-(2-氤某 基）-1-甲其(甲硫基）苯胺基）-N-(2-經基乙氧 岙）1甲基-6-側氧基 c . ^ ，卜二氫吡啶-3·曱醯胺； W-5-齓基-2_(2 氧美〉1田《· 土 -(甲硫基）苯胺基）-N-(2 -經基丙 虱基）-1-甲基_6_側 土 1，6·二氫吡啶_3-曱醯胺；及 19 201238952 (s)-5 -氣基-2-(2-氟基_4-(曱硫基）苯胺基）_N_(2-羥基丙 氧基）-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3 -曱醯胺。 在—個具體實例中，根據本發明的化合物具有化學式
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1為C1或F ; R3 為 Η、H0CH2CH20 或（S)-MeCH(0H)CH20 ;及 R9 為 Η、Me、F 或 Cl。 其中 R1 為 Cl’ R3 為 H0CH2CH20 或（S)-MeCH(0H)CH20 及R9為Η之式VI化合物為有效的MEK抑制劑。 其中R1為F ’ R3為Η及R9為Me之式VI化合物為有 效的MEK抑制劑。
其中 R3 為 H0CH2CH20 或（S)-MeCH(0H)CH20 之式 VI 化合物為有效的MEK抑制劑。 其中R丨為F，R3為H0CH2CH20及R9為Me之式Vl 化合物為有效的MEK抑制劑及也具有好的溶解度。如本文 所使用的術語、、好的溶解度〃係指具有大於5〇微克/毫升之 溶解度的化合物’例如約5〇至270微克/毫升之溶解度，如 實施例C之方法所測定。 20 201238952 根據本發明特別的新穎式νι化合物包括下列中任一 者： 2-(2_氣基·4~碘基苯胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-1_甲基_6_ 側氧基-1，6-二氫吡啶_3_曱醯胺； (S)-2-(2-氯基_4_碘基苯胺基）_N_(2_羥基丙氧基甲 基-6-側氧基-l，6-二氫。比咬·3甲醯胺； 2_(2_敗基_4_碘基苯胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基-ΐ，6·二 氫°比咬-3 -曱酿胺； 2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_ν-(2-羥基乙氧基）-1_曱基_6_ 側氧基-1，6-二氫吡啶_3-曱醯胺； (S)-2-(2-氟基_4-碘基苯胺基）-N-(2-羥基丙氧基）_丨_甲 基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3-甲醢胺； (S)-2-(2-氟基_4_碘基苯胺基）_N_(2_羥基丙氧基）_丨，5_二 曱基-6-側氧基_1，6_二氫吡啶_3_甲醯胺； 2-(2-氯基-4-碘基苯胺基）_n-(2-羥基乙氧基）4,5-二甲 基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_甲醢胺； 5-氯基-2-(2-氟基_4-碘基笨胺基）-Ν·(2-羥基乙氧基）-1_ 甲基-6-側氧基_l，6-二氫吡啶_3_甲醯胺； (S)-2-(2-氯基·4_碘基苯胺*)_Ν·(2_羥基丙氧基）_丨，5_二 曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_甲醯胺； (S)-5-氣基-2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_Ν-(2-羥基丙氧 基）-1-曱基-6-側氧基_丨，6_二氫吡啶_3_甲醯胺； 5-氟基-2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_N_(2_羥基乙氧基）_卜 曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_甲醯胺； 21 201238952 (S)-5-氟基-2-(2-氟基-4-碘基笨胺基）-N-(2-羥基丙氧 基）-1-曱基-6-側氧基·ι，6-二氫比咬_3-甲酿胺；及 2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-Ν-(2-羥基乙氧基）-1，5-二甲 基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-曱醢胺。 在另一具體實例中，其係提供其中r1為F，R3為 HOCHiCH2。及R9為曱基之式VI化合物或其醫藥上可接受 之鹽。 頃發現式XI化合物
可以在下列被命名為型式1，2-(2-氟基-4-碘基苯胺 基）-N-(2-羥基乙氧基卜丨，^二曱基_6•側氧基_丨，6_二氫。比啶 -3-曱醯胺及型式2, 2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_N_(2_羥基乙 氧基）-1’5-二曱基·6·側氧基―丨，、二氫吡啶·3_曱醯胺的兩種 結晶型式存在’而且型式2可被轉換成型式1。 式XI化合物特別的結晶型式樣品係使用χ射線粉末繞 射分析法與微差掃描熱量法的組合所分析，如實施例ΐ6Ε 及16F所述》 本文所述之本發明係關於式ΧΙ化合物之結晶型式，如 以X-射線粉末繞射數據所測定之結晶度適宜大於約6〇%， 更適宜大於約80%，以大於約90%較佳及以大於約95%更 佳0 22 201238952 - 根據本發明進一步的觀點，其係提供實質上具有型式 2，2-(2-氟基_4_碘基苯胺基）_N_(2_羥基乙氧基）_丨，5•二甲基 側氧基_；1，6_二氫吡啶_3_曱醯胺之形式的式χι化合物之 結晶型式。 根據本發明進一步的觀點，其係提供實質上具有型式 1，2-(2-氟基_4_碘基苯胺基）_Ν_(2·羥基乙氧基二甲基 _6_侧氧基-16-二氫吡啶-3-甲醯胺之形式的式XI化合物之 結晶型式。 具有型式2，2-(2 -氟基-4-職基苯胺基）·Ν-(2 -經基乙氧 基）-1,5-二曱基_6_側氧基- ΐ，6-二氫》比咬-3 -甲醢胺之形式的 式XI化合物具有以2Θ值計在約9.5至12.6之特徵化峰波 的X-射線繞射圖《根據本發明進一步的觀點，其係提供具 有型式2 ’ 2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-N-(2-羥基乙氧基卜丨，、 —曱基‘-6-側氧基-1，6-二氫〇比咬-3-曱酿胺之形式的式XI化 合物具有以20值計在約9.5、12.6、14.7及19.6之特徵化 峰波的X-射線繞射圖。 型式2，2 - (2 -氟基-4 -峨基苯胺基）-Ν - (2 -經基乙氧 基—曱基-6-側氧基-1，6 -二氮°比咬-3-甲酿胺具有實質 上如下列圖1 〇所示之χ_射線繞射圖，其具有在表Α所示之 大約位置上的特徵化峰波[以2 0值計]。 23 201238952
表A 2Θ 相對強度 20 相對強度 9.54 VS 23.78 VS 10.24 S 24.54 S 12.62 VS 25.13 VS 13.86 S 25.60 S 14.67 VS 27.95 S 15.65 S 28.72 VS 16.62 S 29.19 S 17.15 S 29.67 S 17.36 S 30.40 S 17.54 S 30.65 VS 17.86 VS 31.44 S 18.72 S 31.75 VS 19.00 S 32.39 S 19.63 VS 33.48 S 20.04 S 33.77 VS 20.47 VS 34.94 S 22.02 VS 36.20 S 22.40 S 38.70 S 22.97 VS 39.62 Μ 23.54 VS 具有型式1 ’ 2-(2 -氟基-4-蛾基苯胺基）-N-(2 -經基乙氧 24 201238952 - 基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺之形式的 式XI化合物具有以2Θ值及在約9_2至.13.0之特徵化每波 的.X-射線繞射圖。根據本發明進一步的觀點’其係提供具 有型式1，2-(2-氟基-4_碘基苯胺基）_N-(2_經基乙氧基）-1，5-二甲基_6-側氧基-1，6·二氫吡啶-3_曱醯胺之形式的式XI化 合物具有以20值計在約9.2、13.0、18.3、21.0及21,7之 特徵化峰波的X-射線繞射圖。 型式1，2-(2_氟基_4_碘基苯胺基）-N-(2·經基乙氧 基）-1，5-二曱基-6_側氧基-I，6-二氫吡啶-3-甲醯胺具有實質 上如下列圖11或12所示之X-射線繞射圖，其具有在表 所示之大約位置上的特徵化峰波[以2 0值計]。
25 201238952 20.35 VS 34.26 Μ 20.98 Μ 34.90 Μ 21.69 S 35.51 Μ 22.14 Μ 35.94 Μ 23.02 Μ 36.74 Μ 23.70 Μ 37.71 Μ 24.15 S 38.20 Μ 25.15 S 38.71 S 25.58 Μ 39.78 Μ 如上所述’在XRPD繞射圖的峰波強度可展現一些可 變性，其係依據所使用的測量條件而定。因此在表A及B 中及如下列的引述’相對強度不以數字陳述。反而使用下 列的強度定義： 相對強度％ 定義 25-100 VS(非常強） 10-25 S(強） 3-10 Μ(中） 1-3 W(弱） 其中相對強度係衍生自以不同的狹縫所測量的χ_射線 繞射圖。如所見，在圖10至13的Χ_射線繞射圖中出現的 一些更小的峰波被從表Α及表Β刪除。 具有型式2，2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_Ν_(2_·基乙氧 基）-1，5-二曱基-6-側氧基-1,6-二氫吨啶曱醯胺之形式的 26 201238952 式XI化σ物具有實質上如圖1 〇所示之x-射線繞射圖。 八有尘式1 ’ 2-(2-氟基-4-碘基苯.胺基）_Ν-(2-羥基乙氧 基）I’5 —甲基-6-側氧基_丨，6•二氫吡啶_3_曱醯胺之形式的 式ΧΙ化。物具有實質上如圖11或12所示之X-射線繞射圖。 在疋義2-(2-氟基碘基笨胺基羥基乙氧 基）1 ’5 一曱基_6_側氧基—J，6-二氫吡啶_3_曱醯胺之結晶型 式的χ_射線粉末繞射峰波的上述段落中，在、、以2 0值計 在約·.上〃之語句中所使用的術語、、在約，.上〃表示峰波的 精確位置(即所敘述之2_ 0角值)不應被解釋成絕對值，因為 P二…、》a本技藝者所認知之峰波的精確位置在互不相同 的機益及在互不相同的樣品之間可能有些微的改變，或由 於所使用的測量條件而有些微的變化。在上述段落中也陳 述（氟基碘基苯胺基）-N-(2-羥基乙氧基）_丨，5_二甲基 ,側氧基1，6-—氫吡啶_3_甲醯胺之結晶型式提供、、實質 ”圖1 〇至13中所示之X-射線粉末繞射圖相同的X-射 線粉末繞射圖’而且實質上具有分別在表八及B中所示之 最顯著的、=波（2·θ角值）。應認知的是也希望以本上下文所 使:的實質上"術語表示X-射線粉末繞射圖的2- 0角值 L 不相同的機器、互不相同的樣品或由於所使用的測 里條件而有些微的改變’所以在圖中或在表Α及Β中所引 述的峰波位置再次不被解釋成絕對值。 在本文揭不用於製備或型式Μ 2之式XI化合物的方 法0 在—_點中’用於製備實質上具有型式卜吵氣基 27 201238952 -4·碘基苯胺基）_N_(2_羥基乙氧基）_ι，5_二甲基 < 側氧基 -Μ-二氫吡啶_3_甲醯胺之形式的χι化合物的方法包含： a)使2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_丨，5_二甲基_6•側氧基 -1，6-二氫吡啶_3_羧酸（2_乙烯氧基乙氧基）·醢胺與酸性混合 物以充份的時間接觸，使化合物轉換成2(2氟基碘基苯 胺基羥基乙氧基W，5_二甲基·6側氧基]，6_二氫吡 °定-3 -曱醢胺； aji物質從含有型式 b)允許來自步 碘基苯胺基)-Ν·(2-經基乙氧基)]，5_二甲基_6側氧基 二氫Μ-3.甲醯胺之晶種的有機溶劑溶液中結晶；及 Ο分離型< 氟基_4_破&笨胺基）Ν(2·經基乙氧 基）1’5 一甲基-6-側氧基_ι，6_二氫吡啶_3_甲醯胺。 在-個觀點中，在步驟a)中的酸性混合物可為無機或 有機酸。在另-個觀點中’步驟a)可在兩相水性酸-醋酸乙 醋溶劑系統中實行。在-個觀點中，在㈣a)中的有機冰 劑為醋酸乙g旨。 4 在另一個觀點中，用於製備具有型式卜2♦氣 蛾基苯胺基）·Ν_(2_經基乙氧基）]，5_二f基冬側氧基· ^ 二氫^_3_甲醯胺之形式的式幻化合物的方法包_ a)使型式2，2-(2-1基_4_碘基苯胺基）_ν(2·經 基）-1，5-二曱基-6-側氧基·1，6_二氫 "氧 乳比。定-3-甲醯胺與少 i式1，2-(2-氣基.4-峨*苯胺基）_Ν(2_經基乙氧基μ卜 甲基-6-側氧基-以-二氫吡啶·3_甲 二’ 動；及 w你令機溶劑中攪 28 201238952 b)分離型式t，2 ^ , , c V-氟基-4-碘基苯胺基）-N-(2-羥基乙 軋基）-1，5-二甲基 乳暴，1,6-二氫吡啶-3-曱醯胺。 在一個觀點中’為半w ..c ^ β 仗步驟a)中所使用的型式1物質的量 為約5重量/重量％。 在另一個觀點中， „ . 任步驟a)中的反應係在醋酸乙酯中 及在略咼於室溫的溫度 ^ ^ ^ _ 〇 又卜貫仃，如從約5 0至6 0 C 〇 在另一4固勸SJt tb , ，‘' ’本發明提供一種用於製備根據申請 專利範圍第1項之會暫μ θ ‘ 貫質上具有㈣2, 2-(2-氟基-4·碘基苯 土）N (2_經基乙氧基卜1’5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氩吼 甲醯胺之形式的式幻化合物的方法，其包含： )使2(2 1基-4-峨基苯胺基y，％二甲基_6側氣基 二氫吡啶_3_羧酸(2_乙烯氧基乙氧基)_醯胺與酸性混合 物以充份的時間接觸，使化合物轉換成2令氟基冬块基苯 胺基）-N-(2-經基乙氧基）_ι 5_ _甲其 土 〇乳签；1，）一 γ基·6,側氧基d，6_二氫吡 咬-3-甲醯胺； b)允許來自步驟a)之物質從有機溶劑中結晶；及 Ο分離型式2,2-(2-氣基-4-碘基苯胺基）-^(2_羥基乙氧 基）-1,5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_甲醯胺。 在一個觀點中，在步驟b)中的有機溶劑包括型式2， 2-(2 -說基-4-蛾基苯胺基）-N-(2-經基乙氧基）_ι 側氧基-1，6-二氫。比咬-3 -甲醯胺之晶種。在步驟 5_二甲基-6-a)中的酸性 混合物可為無機或有機酸，而且步驟a)可在有機溶劑中實 行，如THF。在-個觀點中，在步,驟a)中的有機溶劑可選 自醋酸乙酯及甲基異丁酮，兩者視需要係在異已烷的存在 29 201238952 下。 本發明的特定化合物可以-七夕# 、、 娜了以—或多種互變體型式存在。 互變體為二或多種以等量存在且可且 ' . τ里竹隹且可.輕易從一種異構型 轉換成另一種的結構性異椹物中 、_ 共稱物中之一，如在相同的分子内 以氫原子從一邊移動至另一邊所形成的結構。化合物的其 它互變體型式可經由例如烯醇化/去稀醇化及類似方式互相 交換因此本發明包括本發明化合物的所有互變體型式之 製備。 本發明的化合物可具有-或多個不對稱中心；這些化 合物因此可生成個別的⑻·或⑻'组態或成為其混合物。除 非有其它另外的指#，在專利說明書及申請專利範圍中特 殊的化α物的說明及命名意圖包括其兩種個別的鏡像異構 物、非鏡像異構物混合物、外消旋物或其它等。因此本發 明也包括所有這些異構物，包括本發明化合物的非鏡像異 構物混合物及解析之鏡像異構物。非鏡像異構物混合物可 藉由那些熟諳本技藝者已知的方式以彼等的物理化學差異 為基準分離成彼等個別的非鏡像異構物，例如藉由色層分 離法或分餾結晶法《鏡像異構物的分離可藉由與適當的旋 光活性化合物（例如醇）反應而使鏡像異構物混合物轉換成 非鏡像異構物混合物，分離非鏡像異構物及使個別的非鏡 像異構物轉換（例如水解）成對應之純鏡像異構物。用於測定 立體化學性及分離立體異構物的方法為本技藝所熟知（參見 J. March, John Wiley and Sons，New York，1992 年第 4 版 、' Advanced Organic Chemistry"的第 4 章中的討論）。 30 201238952 - 本發明也包含含有本發明化合物之醫藥組成物及以投 予本發明化合物治療增殖性疾病或不正常的細胞生長的方 法。具有自由胺基、醯胺基、羥基或羧酸基團之本發明化 合物可被轉換成醫藥上可接受之前體藥物。 、、前體藥物〃為可在生理條件下或以溶劑分解而轉換 成特殊的化合物或該化合物在醫藥上可接受之鹽的化合 物。前體藥物包括其中胺基酸殘基或二或多個（例如2、3 或4個）胺基酸殘基的多肽鏈經由醯胺或酯鍵與本發明化合 物的自由胺基、羥基或羧酸基團共價連結之化合物。胺基 酸殘基包括（但不限於）20個常以三個字母符號命名的天然 生成之胺基Is·，並也包括4 -經基膽胺酸、經基賴胺酸、迪 莫辛（demosine)、異迪莫辛（isodem〇sine)、3_曱基組胺酸、 正纈胺酸、/9 -丙胺酸、7_胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、 高線胺酸、烏胺酸及蛋胺酸砜。本發明的一種較佳的前體 藥物為與纈胺酸殘基共價連結的本發明化合物。 也包含另外型式的前體藥物。例如可將自由羧基衍生 成醯胺或烧基醋。作為另一實例之含有自由經基之本發明 化合物可衍生成前體藥物，其係藉由使羥基轉換成墙酸 酯、半琥ί白酸酯二曱基胺基醋酸酯或磷醯氧基曱氧基缓 基，如 Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15 所 述。也包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前體藥物，如為碳酸 酯前體藥物、磺酸酯前體藥物、羥基的磺酸酯及硫酸醋。 也包含羥基之衍生物，如（醯氧基）甲基及（醯氧基）乙基醚， 其中醢基可為視需要被包括（但不限於）驗、胺及幾酸官能度 31 201238952 之基團取代之烧基§旨’或其中酿基為如上述之胺基酸醋。 遠型式的前體藥物說明在J. Med. Chem·，1996，39 1〇中。 更特殊的實例包括以下列基團置換醇基之氫原子，如（c丨_c6) 烧醢氧基甲基、l-iXCi-C6)烷醯氧基）乙基、1_曱基_((Ci_c6) 烧醯氧基）乙基、（Ci-C6)烷氧基羰氧基甲基、烧氧 基幾·胺基甲基、玻ίό酿基、（Ci_C6)烧酿基、〇；-胺基d-CJ 烧醯基、务醯基及α-胺醯基或α胺醯基-α-胺醯基（每一個 α -胺醯基係獨立選自天然生成之^胺基酸、ρ(〇)(〇η)2、 -ρ(〇)(〇((ν〇：6)烷基h或糖基（從移除碳水化合物的半縮搭 型式的羥基所得之基）。 自由胺也可衍生成醯胺、磺醯胺或膦醯胺，例如前體 藥物可藉由以下列基團置換在胺基中的氫原子所形成，如 R-幾基、RO-羰基、NRR’-幾基，其中R及R，各自獨立為 (CVC^)烷基、（(VC7)環烷基、苯甲基，或R_羰基為天然的 α ·胺醯基或天然的α -胺醯基_天然的α胺醢基、 -c(0H)c(0)0Y(其中丫為h、（Ci_c6)烷基或苯曱基）、 CCOYiOY!(其中Y〇為烷基及Y,為（(^-(：6)烷基、羧基 (CVQ)烧基、胺基（Cl_c4)烧基或單 _Ν_ 或二 _n，n_(Ci_c6)^ 胺基烷基）、-C(Y2)Y3(其中Y2為H或曱基及γ3為單_N或 一-N，N-(C丨-C6)烷胺基）、嗎啉基、六氫吡啶_丨_基或吡咯啶-卜 基。 所有這些前體藥物部分可併入包括（但不限於）醚、胺及 羧酸官能度之基團。 本發明化合物的前體藥物可使用本技藝已知的例行技 32 201238952 術鑑定。各種型式的前體藥物為本技藝所知。關於這些前 體藥物衍生物的實例，參見例如a)由H. Bundgaard所編輯 之 Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)及由 K. Widder 等人 編輯之 Methods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396 (Academic Press，1985) ; b)由 Krogsgaard-Larsen 與 H. Bundgaard 編輯之 A Textbook of Drug Design and Development，H. Bundgaard 的第 5 章，’Design and
Application of Prodrugs”，p.113-191 (1991) ; c)H. Bundgaard 之 Advanced Drug Delivery Reviews, 8，1-38 (1992) ; d)H. Bundgaard 等人之 Journal 0f Pharmaceutical sciences， 77:285 (1988);及 e)N. Kakeya 等人之（：116111.?1131*111.；81111.，32: 692 (1984) ’將每一個特別併入本文以供參考。 此外，本發明也包括本發明化合物的溶劑化物、代謝 物:及醫藥上可接受之鹽類。 /谷劑化物術香係指分子與一或多種溶劑分子之聚 集體。 代謝物〃為特殊的化合物或其鹽在身體内經由活體 内代謝作用所產生的藥理活性產物。這些產物可由例如所 投予之化合物的氧化、還原 '水解、醯胺化、去醯胺化、 酯化、去酯化、酵素裂解及類似作用所得。因此，本發明 包括本發明化合物的代謝物，包括以含有使本發明化合物 與哺乳類以充份得到其代謝產物的時間接觸t方法所產生 的化合物。 代謝物的鑑定典型係藉由製備本發明化合物的放射標 33 201238952 記同位素（例如14C或3H)，將其以可偵測之劑量（例如大於 約〇.5毫克/公斤）以非經腸方式投予哺乳類（如大鼠、小鼠、 天竺鼠、猴子或人類）’允許充份發生代謝作用的時間（典型 係約30秒至30小時）及從尿、血液或其它生物樣品分離其 轉換產物。這些產物可輕易分離，因為產物被加上標記（使 用忐夠結合存活在代謝物中的抗原表位的抗體分離其它產 物）。代謝物結構係以慣用的方式測定，例如以MS、lc/MS 或NMR分析。通常代謝物的分析係以與那些熟諳本技藝者 熟知慣用的藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物可用於 以治療給予本發明化合物的診斷檢定法，只要其不以其它 方式被發現在活體内即可。 如本文所使用的、、醫藥上可接受之鹽，，包括保留指定 的化合物之自由酸與鹼的生物有效性及不是生物學或其它 方面不希望的鹽類，除非有其它另外的指示。本發明的化 合物可具有足夠的酸性、足夠的鹼性或兩種官能基團，並 因此與許多無機或有機鹼及無機或有機酸中任一反應，以 形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽類的實例包括 藉由本發明化合物與無機或有機酸或無機鹼反應所製備的 那些鹽類’這些鹽類包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、 亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、礙酸鹽、碟酸單氫鹽、填酸二氫 鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氣化物、溴化物、碘化物、醋 酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異 丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、 琥珀酸鹽、辛二酸鹽 '癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、 34 201238952 . 丁炔-1，4-二酸鹽、己炔_1，6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氣基笨甲 酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯曱酸鹽、 曱氧基苯甲酸鹽、苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二曱苯續酸鹽、 苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸 鹽、7 -羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、 丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘_2_磺酸鹽及扁桃酸鹽。因為 本發明的單一化合物可包括一種以上的酸性或驗性部分， 所以本發明的化合物可包括在單一化合物中的單_、二-或三 _鹽類。 如果本發明的化合物為鹼，則所欲之醫藥上可接受之 鹽可藉由在本技藝中適用的任何適合的方法製備，例如以 酸性化合物處理自由鹼，特別以無機酸，如鹽酸、氫溴酸、 硫酸、.硝酸、磷酸及類似物，或以有機酸’如醋酸、馬來 酉欠破'’站&、扁桃酸、昌馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、 乙醇齩、水揚酸、吡喃糖酸（如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸）、 α _羥酸（如擰檬酸或酒石酸）、胺基酸（如天冬胺酸或麩胺 酉欠）、芳香酸（如苯曱酸或肉桂酸）、磺酸（如對_曱苯磺酸或乙 烧績酸）或類似物。 如果本發明的化合物為酸，則所欲之醫藥上可接受之 鹽可藉由任何適合的方法製備，例如以無機或有機鹼處理 自由酸。較佳的無機鹽類為那些以驗及驗土金屬所形的鹽 類如以鐘、納、卸、鎖及_。較佳的有機驗鹽類包括例 如叙、—苯甲錄、苯曱铵、2_經乙錄、雙經乙基）敍、笨 乙基苯曱脸、-贫田其7# 一本Τ悉G釋二胺及類似的鹽類。酸性部分 35 201238952 的其它鹽類可包括例如那些以普鹵卡因（procaine)、奎寧及 N-曱基葡萄糖胺所形成的鹽類，加上以鹼性胺基酸所形成 的鹽類，如以甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯基甘胺酸、賴 . · . 胺酸及精胺酸。 提供用於製造本發明化合物的方法作為本發明進一步 的特點。本發明的化合物可使用如以下所述之反應途徑及 合成流程製備’其係使用在本技藝中適用的技術，使用可 輕易取得或可使用本技藝已知的方法合成的原料。 本發明化合物的製備法圖解展示在圖丨_7中。 將化合物96的製備法描述在圖1中。經取代之肼28 可以兩步驟過程轉換成丙酸亞肼酯29。在第一步驟中，將 肼28與丙酮酸乙酯在標準的脫水條件下（如在MgS〇4的存 在下）’在適合的有機溶劑中（如氣仿或二氣甲烷）及在從〇 °C至室溫為範圍的溫度下縮合。在第二步驟中，醯化作用 係藉由以驗在低溫下及在適合的有機溶劑中（如THJ?、 DMF、二聘烷或MeCN)處理，接著加入曱基丙二醯氯而達 成。在一個具體實例中，將腙在0。〇下以在THF中的UH 處理，接著加入曱基丙二醯氣及溫熱至室溫。羥基嗒畊酮 Η係自丙酸亞肼酯29所製備，其係藉由在強鹼條件下的環 化作用及接著以去羧基化作用。環化作用可藉由以在適合 的有機溶劑t (如THF或MeCN)的強鹼（如DBU、LDA或 NaH)在室溫下處理丙酸亞肼酯29而完成。在一個具體實例 中’環化作用係以在MeCN中的DBU在室溫下所達成。形 成羥基嗒畊酮31的去羧基化作用可藉由使在適合的有機溶 36 201238952 劑中（如二腭烷或十氫萘 及烷/十虱萘之混合物）的甲酯 么啡酮在濃縮HC1的存右τ ^•也广>、 任下加熱至尚溫。幾酸94可自經基 口合啡嗣31以兩步驟過窓制供 $ 1備，即以氯化作用及接著以氧化 作用。氣化步驟可藉由以丨JC rS- ^ f 乂 P0C13、亞嶒醯氣、草醯氯或Ρα5 處理而達成。在-個具體實例中，該轉變作用可以純pocl3 在上升的溫度下(〜85。〇達成。在氣化步驟之後，羧酸94可 藉由在標準條件下的氧化作用製備，包括（但不限^在水中 的KMn〇4、在有機溶劑中（如二聘烧、二甲苯或。比幻中的
Se02，在水性H2S04中的Na〇Ci/RuCl3，Cr〇3，在水中的 KMO7與化心2〇7 β在一個具體實例中，該轉變作用係以 ΚποΟ^ΗβΟ4達成。羧酸94可以兩步驟過程轉換成嗒啡 酮酯95,該過程包括嗒畊酮酸94之酯化作用，接著以鈀介 入之交叉偶合反應。酯化作用可在標準條件下進行，包括（但 不限於;')在MeOH中的濃縮HC卜在MeOH中的TMSC1或在 適合的有機溶劑中（如醚/MeOH、THF/MeOH或PhMe/MeOH) 的TMSCHN2。以鈀介入之交又偶合反應可以標準條件達 成，包括（但不限於）以在適合的有機溶劑中（如THF、DMF、
PhMe、DME或MeCN)的苯胺、鈀觸媒（如pd(〇Ac)2、 PdClJdppf)、Pd(Ph3P)4或Pdzdba3)、膦配體及鹼在上升的 溫度下處理氯基。答啡酮酯。在一個具體實例中，交又偶合 反應包含以在曱苯中的Pd(OAc)2、外消旋性_2,2_雙（二苯膦 基）-1，1’-聯萘及Cs2C03在70至l〇(TC下處理酯94。在其中 希望R9=Br之化合物95的具體實例中，可在交叉偶合反應 之後併入溴取代基。嗒啡酮的溴化作用可以在適合的有機 37 201238952 溶劑中（如DMF、MeCN或混合的溶劑系統）的NBS在室溫 下完成。在一個具體實例中，溴化作用係在DMF中實行。 羥肟酸酯96可藉由以在適合的有機溶劑中（如·THF)適當的 羥胺及醯胺鹼（如LDA、LiHMDS或NaHMDS)在低溫下處理 嗒畊酮酯95所製備。在一個具體實例中，將UHMDs溶液 加入在0°C下在THF中的嗒畊鋼酯95及羥胺之溶液中。接 著將反應混合物溫熱至室溫，得到所欲之羥肟酸酯96❶在 一些實例中，在偶合反應中所使用的羥胺包括標準的保護 基。在那些例子中，保護基可以本技藝中已知的標準條件 移除。 ·. . 圖2概述化合物96、100、1〇1及1〇2的合成法。經取 代之肼28可根據兩步驟過程中之一轉換成丙二酸亞肼醋 97 »在一個具體實例中，在醯化作用之後的經取代之肼28 的縮合作用特別有用於其中R9為烷基或鹵素之類似物。在 g哀具體貫例中，寸將肼2 8與2 -酮基丙二酸二乙酯在使用丁 史塔克（Dean-Stark)阱的標準脫水條件下，在適合的有機溶 劑中（如苯或甲苯）及在從80至120 為範圍的溫度下縮 合。以輸送醯基提供丙二酸亞肼酯9 7的試劑之醢化作用係 藉由以鹼在適當的溫度下及在適合的有機溶劑中（如thf、 OMF、二聘烷或MeCN)處理，接著加入醯化劑而達成。醯 化劑的實例為熟諳本技藝者所熟知，並包括（但不限於）醯基 氯、酸酐及活化酯。在一個具體實例中，將腙以在THF中 的LiH在〇°C下處理，接著加入醯基氣及在25至6(Γ(：下攪 拌，以提供化合物97。用於合成其中R9不為函素之化合物 38 201238952 ’ 9/的可替換方法包含以輸㈣基的試劑將肼28醯化，接著 ，基丙二酸二乙輯縮合，以提供丙二酸亞耕輯…根 =方法，可將經取代之肼28以標準_化方法轉換成酿 肼。在一個具體實例中’該轉變作用係以適當的醯基氣在 ?:甲烧中及在(TC至室溫下達成，獲得的醯肼與嗣基丙 一酸二乙®旨在使用丁史塔克拼的標準脫水條件下，在適合 的有機溶劑中（如苯或甲苯）及在從80至13(rc之溫度下缩 合。㈣酮99係自丙二酸亞肼醋97所製備，其係藉由在 鹼性條件下的環化作用’以提供中間化酸或酉旨％，接著以 氣化作用提供嗒畊酮99。環化作用可藉由以醯胺鹼（如 UHMDS、NaHMDS、KHMDS或LDA)在適合的有機溶劑中 (如THF或醚）及在低溫下處理丙二酸亞肼酯7而完成。在 一個具體實例中，環化作用係以在THF中的LiHMDS在低 皿下（-78至-40 C ),接著以濃縮的HC1處理所達成，得到 98之酯衍生物（R=Et)。在另一具體實例中’ 98之酸衍生物 (R=H)係藉由塔啡酮酯98當場的皂化作用所獲得。在完成 %化作用時’將反應應混合在低溫下（_ 7 8至_ 4 〇 °c )以水中 止’接著以授拌溫熱至室溫，接著酸化。接著塔啡酮99係 自嗒畊酮酸或酯98所製備，其係藉由以P〇ci3、亞磺醯氣 或PCI5處理。在一個具體實例中，該轉變作用可以純P〇ci3 在上升的溫度下（〜85°C )達成。當R9不為F時，則嗒啡酮酸 99(當R=H時）接著轉變成嗒畊酮1 (H。苯胺部分的併入係藉 由在適合的有機溶劑中（如THF)使用醯胺鹼（如LD A、 LiHMDS、NaHMDS或KHMDS)在適當溫度下（-78°C至室溫） 39 201238952 的SNAr反應所完成。在一個具體實例中，將苯胺加入在低 溫下（-20至-8CTC )在THF中的LDA或LiHMDS中。接著加 入嗒畊酮酸99(R=H)，並將反應混合物溫熱至室溫，以產生 羧酸101«接著羥肟酸酯96及醯胺102可自酸101製備， 其係使用標準的偶合劑（如（但不限於）1-(3-二曱胺基丙 基）-3-乙基碳化醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)、1-羥基苯并三唑_6_ 磺醯胺曱基鹽酸鹽（HOBt)或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡 略啶鎮（PyBOP))及適當的胺或羥胺在適合的有機溶劑中（如 DMF、THF或二氣曱烷）。在一些實例中，胺或羥胺包括標 準的保護基。在那些例子中，保護基可以本技藝中已知的 標準條件移除。另一選擇係酯嗒啡酮99(R=Et)可經由嗒啡 酮醋100以圖1中所述之標準方法轉換成羥肟酸酯96。當 田 希望R8 = Br或I時，則所欲之鹵素可使用在適合的有機溶劑 或混合的溶劑系統中（如DMF、THF-MeOH或AcOH-THF) 的NBS或NIS在適當的酸觸媒存在下併入。 在圖3的化合物1〇9、11〇及ηι合成法中，其中使用 2,6-二氣基煙鹼酸作為原料。煙鹼酸1〇3係藉由在2N水性 Na〇H中回流及接著以美國專利第3,682,932號所述之步驟 而轉換成單氣基酸104。提供105的1〇4烷基化作用可藉由 併入烷基函的標準鹼性烷基化條件達成’以2當量適^的 烷基函與鹼得到N-烷基吡啶酮酯1〇5與位向異構物〇_烷基 比啶S曰之混合物，纟可輕易以管柱色層分離法分離。這些 條件包括（但不限於）在丙酮或DMF中的Κκ〇3在室溫或I 升的溫度下或在ΤΗ”的NaH在室溫或上升的溫度下及接 201238952 • 著加入烧基自。在特定的具體實例中，該烷基化作用係以 在DMF中的LiH在〇°C下，接著加入烷基溴或烷基碘及溫 熱至室溫而達成。吡啶酮酯105的溴化作用可以或Br2及醋 酸或在適合的有機溶劑中（如DMF)的NBS完成。在特定的 具體實例中，將NBS加入在DMF中的吡啶酮酯105之溶液 中，得到106。以溴化物！ 06成為化合物丨〇7的轉換作用可 使用以Pd介入之交叉偶合反應達成。當R9=烯基或炔基時， 則這些化合物可使用適當的還原劑進一步還原，以提供在 R9上的烷基取代基。通常該化學可使用廣泛不同的pd觸媒 及配體，以或不以所加入的鹼，在適合的有機溶劑中（如 DMF、PhMe、DME、THF ' CH3CN)及在上升的溫度下完成。 偶合伙伴將依據R9的性質而定。例如如果希望r9 = cn時’ 則偶合伙伴為Zn(CN)2。該反應可以在NMp中的pd2dba3 及dPPf在12(TC下實行。這些以鈀介入之交叉偶合為文獻 中完整記錄及為熟諳本技藝這所熟知。以併入適當取代之 笨胺邛刀長:供1 〇 8的作用係藉由SnAR反應所完成。這可在 適合的有機溶劑中（如THF)使用醯胺鹼（如LDA、uhmds、 NaHMDS或KHMDS)在適當的溫度下（_78cc至室溫）進行。 在特定的具體實例中，將苯胺加入在低溫下（_2〇至） 在THF中的LDA或LiHMDS中。接著加入吡啶酮及將 2合物在低溫下攪拌，以產生醋1〇8。接著羧酸1〇9可使用 標準的皂化條件製備，如在標準的混合水性/有機溶劑系統 中的UOH或NaOH。羥肟酸酯11〇及醯胺lu可使用標準 的偶合步驟製備，包括（但不限於）在適合的有機溶劑中㈠口 201238952 HOBt或ByB〇p及適當 ’偶合係以在DMF中的 ’在偶合反應中所使用 DMF、THF或二氣甲烷）的edcI、 的胺或經胺。在特定的具體實例中 HOBt及EDCI完成。在一些實例中 的胺或羥胺包括標準的保護基。在那些例子中，保護基可 以本技藝中已知的標準條件移除。 圖4展示用於合成化合物1〇$、11〇及m的可替換之 反應流程。該途徑特別有用於其中R7不等於Me或以之類 似物。在七步驟過程之後，煙鹼酸1〇3被轉換成n_烷基〇比 定酮曱3曰114 ’其中2,6-二氯基煙鹼酸1〇3先被轉換成甲氧 基。比。定酸，將其自旨化，得到甲自旨，並接著去㈣，得到單 氣基醋112。在特定的具體實例中，成為甲氧基吡啶酸的轉 化作用係藉由將第三丁醇卸加入在Μ_中㈣1〇3之溶 液中及接著將該混合物加熱至回流數天所實行。用於得到 甲醋的S旨化作用可在標準的條件下實行，包括（但不限於） 菲雪爾（Flshe相化作用（Me〇H，邮⑹、在Me〇H中的 TMSC1或在適合的有機溶劑中（如phMe/Me〇H)的 TMSCHN”接著甲氧基etb D定的去甲基化作用係以標準的條 件完成，包括（但不限於）HC1在上升的溫度下、在醋酸中的 pTsOH在上升的溫度下及在Me〇H中的水性HBr在上升的 溫度下。得到112的較佳的去甲基化作用係藉由以 在醋酸中的水性HBr在上升的溫度下（8〇至12〇<t)處理甲氧 基吡啶所達成。112的烷基化作用可藉由併入烷基齒的標準 的鹼性烷基化條件達成，以丨當量適當的烷基鹵與鹼得到 N-烷基吡啶酮醋Π3與位向異構物〇_烷基吡啶醋之混合 42 201238952 物’其可輕易以管柱色層分離法分離》這些條件包括（但不 限於）在丙W或DMF中的k2C03在室溫或上升的溫度下或 在THF中的NaH在室溫或上升的溫度下及接著加入烷基 齒°在特定的具體實例中，該烷基化作用係.以在DMF中的 LiH在〇°C下’接著加入烷基溴或烷基碘及溫熱至室溫而達 成。吼咬酮醋113的溴化作用可以或Br2及醋酸或在適合的 有機溶劑中（如DMF)的NBS完成。在特定的具體實例中， 將NBS加入在DMF中的吡啶酮酯113之溶液中，得到114。 以 >臭化物114成為化合物丨丨5的轉換作用可使用以鈀介入 之交又偶合反應達成。當R9=烯基或炔基時，則這些化合物 可使用適當的還原劑進一步還原，以提供在R9上的烷基取 代基。通常該化學可使用廣泛不同的Pd觸媒及配體，以或 不以所加入的鹼，在適合的有機溶劑中（如DMF、PhMe、 DME、THF、CHgCN)及在上升的溫度下完成。偶合伙伴將 依據R的性質而定。這些以pd介入之交叉偶合為文獻中完 整記錄且為熟諳本技藝者所熟知，以併入適當取代之苯胺 部分提供116的作用係藉由SnAr反應所完成。這可在適合 的有機溶劑中（如THF)使用醯胺鹼（如LDA、LiHMDS、
NaHMDS或KHMDS)在適當的溫度下（-78eC至室溫）進行。 在特定的具體實例中，將苯胺加入在低溫下（-20至-80。(〕） 在THF中的LDa或UHMDS中。接著加入吡啶酮115及將 混合物在低溫下攪拌，以產生酯116 ^以116成為羧酸1〇9 與經辟酸醋11 〇及醯胺111的轉換作用可如圖3所述之方 式完成。另—選擇係羥肟酸酯11 〇可從在適合的有機溶劑 43 201238952
中（如THF)的曱酯116在適當的溫度下（-781至室溫）直接 製備，其係使用適當的羥胺及醯胺鹼（如LDA、LiHMDS、 NaHMDS或KHMDS)。在特定的具體實例中，將LiHMDS 之溶液加入在0°C下在THF中的酯1 16及羥胺之溶液中。 接著將反應混合物溫熱至室溫，得到所欲之羥肟酸酯Π 0。 在一些實例中，在偶合反應中所使用的羥胺包括標準的保 護基。在那些例子中，保護基可以本技藝中已，知的標準條 件移除 圖5展示用於合成化合物119、120及121之反應流程， 其中使用N-烷基吡啶酮甲酯丨作為原料。117的形成作 * ' · · 用可藉由以SNAR反應併入適當取代之苯胺部分而完成。這 可在適合的有機溶劑中（如THF)使用醯胺鹼（如LDA、
LiHMDS、NaHMDS或KHMDS)在適當的溫度下（-78°C至室 溫）進行》在特定的具體實例中，將苯胺加入在低溫下（_2〇 至-8(TC )在THF中的LDA或LiHMDS中》接著加入吡啶酮 11 2及將混合物在低溫下攪拌，以產生酯丨丨7。這可在適合 的有機溶劑中（如THF)使用醯胺鹼（如LDA、LiHMDS、 NaHMDS或KHMDS)在適當的溫度下（_78。〇至室溫）進行。 得到吡啶酮118的吡啶酮117之氣化作用可使用標準的條 件完成’如在適合的有機溶劑中（如DMF)的NCS。以11 8 成為叛酸119與羥肟酸酯120及醯胺12ι的轉換作用可如 圖3及4所述之方式完成。 圖6展示用於合成化合物124及125的反應流程。4_ 氟基嗒啡酮I23可自4_氣基嗒啡酮製備，其係藉由在 44 201238952 • 適合的有機溶劑中（如CH3CN、THF、DMF ' NMP或DMSO) 的具有或不具有鹼（如Et3N或Me3N)的KF或HF處理。在 一個具體實例中，該轉變作用係由在DMSO中的KF在上升 的溫度下（例如16(TC )所達成。嗒啡酮酯123(當R=Et時）可 被轉換成嗒啡酮124，其中苯胺部分的併入係以SnAr反應 所完成。這可在適合的有機溶劑中（如DMF、EtOH、iPrOH、 CH3CN 或 THF)使用驗（如 Cs2C03、NaHC03、K2C03 或 NazCO3)在從80至160°C之溫度下進行。在一個具體實例 中’將苯胺及Cs2C〇3加入在DMF中的塔啡酮123之溶液 中及將反應混合物加熱至8 0 °C。另一選擇係塔啡酮酸 123(R=H)可如那些在圖2中所述之標準方法轉換成塔啡酮 125。嗒啡酮124或125可如圖1或2所述之方式轉換成羥 肟酸酯或醯胺。 圖7展示用於合成化合物128、129及130的反應流程， 其中使用°比咬酮曱酯Π 7作為原料。η比咬酮酯1丨7的溴化 作用可以Βι*2及醋酸或在適合的有機溶劑中（如dmf)的NBS 疋成。較佳而言，將NBS加入在DMF中的〇比唆酮酯117 之溶液中，得到126。以溴化物126成為其中R9為氰基之 化合物127的轉換作用可使用以Pd介入之交叉偶合條件達 成。通常該化學可使用廣泛不同的pd觸媒及配體，以或不 以所加入的驗’在適合的有機溶劑中（如DMF、phMe、DME、 THF、CH/N或NMP)及在上升的溫度下完成。較佳而言， 該反應係以在DMF中的Zn(CN)2及pd2dba3& dppf在12〇 C下貫行。以127成為羧酸128與羥肟酸酯129及醯胺13〇 45 201238952 的轉換作用可如實例3及4所述之方式完成。 在圖8中描述其中R9=h或F之式V化合物的合成法， 其中使用2,6-二氣基煙鹼酸或2,6-二氣基_5_氟基煙鹼酸作 為原料。該途徑特別有用於其中R7為Me之類似物。煙鹼 酸140係藉由在2N水性NaOH中回流及接著以美國專利第 3682932號（1972年）所述之步驟而轉換成單氣基酸μ ρ 141 的烧基化作用可藉由併入烷基齒的標準的鹼性烷基化條件 達成’以2當量適當的烷基鹵與驗得到义烧基^比啶酮酯與 位向異構物0-烧基α比n定酯之混合物，其可輕易以管柱色層 为離法分離。這些條件包括（但不限於）在丙酮或DMF中的 ΚΑ〇3在室溫或上升的溫度下或在tHf中的NaH在室溫或 上升的溫度下及接著加入院基齒。較佳而言，該烧基化作 用係以在DMF中的UH在〇t下，接著加入烷基溴或烷基 碘及溫熱至室溫而達成。以併入適當取代之苯胺部分提供 143的作用係藉由SnAR反應所完成。這可在適合的有機溶 劑中（如THF)使用醯胺鹼（如LDA、LiHMDS、NaHMDS或 KHMDS)在適當的溫度下（_78〇c至室溫）進行。較佳而言，將 苯胺加入在低溫下（·20至-⑽它）在THF中的lda或 LiHMDS中。接著加入吼啶酮及將混合物在低溫下攪拌，以 產生酯143。接著羧酸144可使用標準的皂化條件製備，如 在標準的混合水性/有機溶劑系統中的1^〇11或Na〇H。羥肟 酸酯145及醢胺146可使用標準的偶合步驟製備，包括（但 不限於）在適合的有機溶劑中（如DMF、THF或二氣甲烷）的 EDCI、HOBt或ByB0P及適當的胺或羥胺。較佳而言，偶 46 201238952 合係以在DMF中的HOBt及EDCI完成·。在一些實例中， 在偶合反應中所使用的胺或羥胺包括標準的保護基。在那 些例子中’保護基可以本技藝中已知的標準條件移除。 在圖9中描述其中r9=H或ρ之式V化合物 合成法’其中使用2,6-二氯基煙鹼酸或2,6-二氯基-5-氟基 煙驗酸作為原料。在五步驟過程之後，煙驗酸丨4〇可被轉 換成N-烧基吨啶酮曱酯149,其中2,6_二氯基煙鹼酸14〇 先被轉換成曱氧基。比啶酸，將其酯化，得到曱酯，並接著 去保濩，得到單氣基酯147。較佳而言，成為甲氧基吡啶酸 的轉換作用係藉由將第三丁醇鉀加入在Me〇H中的酸i 4〇 之溶液中及接著將該混合物加熱至回流數天所實行。用於 得到甲酯的酯化作用可在標準的條件下實行，包括（但不限 於）菲雪爾酯化作用（Me0H，h2S〇4)、在Me〇H中的tmsci 或在適合的有機溶劑中（如PhMe/Me〇H)的mscHN2。接著 曱氧基吡啶的去曱基化作用可以標準的條件完成，包括(但 不限於）HC1在上升的溫度下、在醋酸中的在上升的 溫度下及在Me〇H中的水性HBr在上升的溫度下。得到吼 啶酮147的較佳的去曱基化作用係藉由以在醋酸中的水性 撕在上升的溫度下⑽至12〇。〇處理甲氧基㈣而達成。 用於提供148 @ 147之烧基化作用可藉由併人烧基函的標 準的驗性烧基化條件達成，以t a 运珉Λ 1當量適當的烷基#與鹼得 到Ν-烷基吼啶酮酯與位向異構 ”稱物0-烷基吡啶酯之混合物， 其可輕易以管柱色層分離法分離。^ 崎些條件包括（但不限於） 在丙酮或DMF中的K2C03在官π +
3在至，皿或上升的溫度下或在THF 47 201238952 中的NaH在室溫或上升的溫度下及接著加入烷基卣。較佳 而言，該烷基化作用係以在DMF中的LiH在〇°C下，接著 加入烷基溴或烷基碘及溫熱至室溫而達成。併入適當取代 之苯胺部分係藉由SNAR反應所完成。這可在適合的有機^容 劑中（如THF)使用醯胺鹼（如LDA、LiHMDS、NaHMDS或 KHMDS)在適當的溫度下（-78°C至室溫）進行。較佳而言，將 苯胺加入在低溫下（-20至-80°C)在THF中的 LDA咬 LiHMDS中。接著加入η比咬酮及將混合物在低溫下攪拌，以 產生酯149。羥肟酸酯145可從在適合的有機溶劑中（如THF) 的曱酯149在適當的溫度下（_78°C至室溫）直接製備，其係 使用適當的羥胺及醯胺鹼（如LDA、LiHMDS、NaHMDS或 KHMDS)。較佳而言，將LiHMDS之溶液加入在（TC下在THF 中的曱醋149及羥胺之溶液中。接著將反應混合物溫熱至 室溫，得到所欲之羥肟酸酯145。在一些實例中，在偶合反 應中所使用的羥胺包括標準的保護基。在那些例子中，保 s蒦基可以本技藝中已知的標準條件移除。 本發明也關於一種用於治療在哺乳類中的高增殖性疾 病之醫藥組成物’其包含治療有效量之本發明化合物或其 醫藥上可接受之鹽、前體藥物或水合物及醫藥上可接受之 載體。在一個具體實例令，該醫藥組成物係用於治療癌症， 如腦、肺、鱗狀細胞 '膀耽<、胃、胰臟、乳$、頭、頸、 腎臟（renal)、腎臟（kidney)、卵巢、攝護腺、直腸、食道、 睪丸、婦科或f狀腺癌。在另一具體實例中，該醫藥組成 物係用於治療非癌性高增殖性疾病，如皮膚（例如牛皮癬）、 48 201238952 *. 再狹窄症或攝護腺（例如良性攝護腺肥大（BPH))的良性肥 大。 本發發明也關於一種用於治療在哺乳類中的胰臟炎或 腎臟疾病（包括增殖性腎絲球腎炎及以糖尿病誘發的腎臟疾 病）或治療在哺乳類中的疼痛之醫藥組成物，其包含治療有 效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前體藥物或 水合物及醫藥上可接受之載體。 本發明也關於一種用於預防在哺乳類中的囊胚移植之 醫藥組成物，其包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、前體藥物或水合物及醫藥上可接受之載體。 本發明也關於一種用於治療在哺乳類中與脈管生成或 血管生成有關的疾病之醫藥組成物，其包含治療有效量之 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、前體藥物或水合物 及醫藥上可接受之載體。在一個具體實例中，該醫藥組成 ’物係用於治療選自由腫瘤血管生成、慢性發炎疾病或其它 發炎症狀所組成群之疾病，如類風濕性關節炎、動脈粥樣 硬化症、發炎性腸道疾病、皮膚疾病（如牛皮癬、濕疹及硬 皮病）、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、 與老化有關的黃斑病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素細 胞瘤、卡波西氏（Kaposi)肉瘤及卵巢、乳房、肺、胰臟、攝 護腺、結腸與上皮癌。 本發明也關於一種治療在哺乳類中的高增殖性疾病之 方法，其包含以治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可 接受之鹽、前體藥物或水合物投予該哺乳類。在一個具體 49 201238952 實例中，該方法係關於治療癌症，如腦、肺、鱗狀細胞、 膀胱、胃、胰臟、乳房、頭、頸、腎臟（renal)、腎臟（kidney)、 印巢、攝護腺、直腸、食道、翠丸、婦科或甲狀腺癌。在 另一具體實例中，該方法係關於治療非癌性高增殖性疾 病，如皮膚（例如牛皮癬）、再狹窄症或攝護腺（例如良性攝 護腺肥大（BPH))的良性肥大。 本發明也關於一種治療在哺乳類中的高增殖性疾病之 方法’其包含以治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可 接受之鹽、前體藥物或水合物與選自由有絲分裂抑制劑、 烷基化試劑、抗代謝物、嵌入抗體、生長因子抑制劑、細 胞週期抑制劑、酵素抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反 應改良劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素所組成群 之抗腫瘤試劑組合投予該哺乳類。 本發明也關於一種治療在哺乳類中的姨臟炎或腎臟疾 病之方法，其包含以治療有效量之本發明化合物或其醫藥 上可接受之鹽、前體藥物或水合物投予該哺乳類。 本發明也關於一種預防在哺乳類中的囊胚移植之方 法’其包含以治療有效量之本發明化合物或其醫藥上可接 受之鹽、前體藥物或水合物投予該哺乳類。 本發明也關於一種治療在哺乳類中與脈管生成或企管 生成有關的疾病之方法，其包含以治療有效量之本發明化 合物或其醫藥上可接受之鹽、前體藥物或水合物投予該哺 乳類。在一個具體實例中，該方法係用於治療選自由腫瘤 血管生成、慢性發炎疾病所組成群之疾病，如類風濕性關 50 201238952
A ·· 節炎、動脈粥樣硬化症、發炎性腸道疾病、皮膚疾病（如牛 皮癬、濕疹及硬皮病）、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產 兒視網膜病變、與老化有關的黃斑病變、血管瘤、神經膠 質瘤、黑色素細胞瘤、卡波西氏肉瘤及卵巢、乳房、肺、 胰臟、攝護腺、結腸與上皮癌。 本發明也關於一種用於治療在哺乳類中與發炎性疾 病、自身免疫性疾病、毀壞性骨疾病、增殖性疾病、感染 性疾病、病毒性疾病、纖維化疾病或神經退化性疾病有關 的疾病或症狀之醫藥組成物，其包含治療有效量之本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、前體藥物或水合物及醫藥 上可接受之載體》上述疾病的實例包括（但不限於）類風濕性 關節炎、動脈粥樣硬化症、發炎性腸道疾病、皮膚疾病（如 牛皮癬、濕疹及硬皮病）、糖尿病及糖尿病併發症、糖尿病 視網膜病變、早產兒視網膜病變、與老化有關的黃斑病變、 血管瘤、慢性阻塞性肺疾病、原發性肺纖維化疾病、過敏 性反應（包括氣喘過敏性鼻炎及異位性皮膚炎）、腎疾病及腎 衰竭、多囊性腎疾病、急性冠狀徵候群、充血性心臟衰竭、 骨關節炎、神經纖維瘤病、器官移植排斥、惡體質及疼痛。 進一步提供用作治療在溫血動物中（以哺乳類較佳，以 人類更佳）的上述疾病及症狀之醫藥的本發明化合物，該動 物承梵該等疾病所苦。也提供本發明化合物在製備用於治 療在溫血動物中€以哺乳類較佳，以人類更佳）的上述疾病及 症狀之醫藥中的用途，該動物承受該等疾病所苦。 可根據本發明的方法以本發明的化合物或該化合物在 51 201238952 醫藥上可接受之鹽類、前體藥物及水合物治療的病患包括 例如被診斷患有牛皮癖、再狹窄症、動脈粥樣硬化症、bph、 肺癌、骨癌、CMML、胰臟癌、皮膚癌、頭與頸癌、皮膚或 眼内黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、 胃癌、結腸癌、乳房癌、睪丸癌、婦科腫瘤（例如子宫肉瘤、 輸卵管肉瘤、子宮内膜肉瘤、子宮頸肉瘤 '陰道肉瘤或外 陰部肉瘤）、何杰金氏（Hodgkin’s)病、食道癌、小腸癌、内 分泌系統癌（例如甲狀腺、副曱狀腺或腎上腺癌）、軟組織肉 瘤、尿道癌、陰莖癌、攝護腺癌、慢性或急性白血病、孩 童固體腫瘤、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌（例 如腎細胞肉瘤、腎盂肉瘤）或中枢神精系統腫瘤（例如原發性 CNS淋巴瘤、脊髓腫瘤、腦幹神經膠質瘤或腦下垂體腺瘤） 之病患。 本發明也關於一種抑制在哺乳類中不正常的細胞生長 之醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、或溶劑化物或前體藥物量與化療劑量的組合，其中化 合物、鹽、溶劑化物或前體藥物量與化療劑量一起有效抑 制不正常的細胞生長。許多化療劑為本技藝中目前所知。 在一個具體實例中，化療劑係選自由有絲分裂抑制劑、烷 基化試劑、抗代謝物、嵌入抗體、生長因子抑制劑、細胞 週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應改良劑、 抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素所組成的群組。 本發明進一步關於一種抑制在哺乳類中不正常的細胞 生長或治療南增殖性疾病之方法，該方法包含以本發明化 52 201238952 -合物或其醫藥上可接受之鹽、或溶劑化物或前體藥物量與 放射治療法的組合投予哺乳類，其中化合物、鹽、溶劑化 物或刖體藥物量與有效抑制在哺乳類中不正常的細胞生長 或治療咼增殖性疾病的放射治療法組合。投予放射治療法 的技術為本技藝中所知，並且這些技術可用在本文所述之 治療法的組合中。在該組合治療法中的本發明化合物的投 藥可如本文所述予以測定。 咸信本發明的化合物可使得不正常的細胞對以殺死及/ 或抑制运些細胞生長為目的的放射法治療更敏感。因此本 發明進一步關於使哺乳類中的不正常細胞對放射法治療敏 感的方;法’其包含以本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、或溶劑化物或前體藥物量投予該哺乳類，該量有效使 不正常細胞對放射法治療敏感。在該方法中的化合物、鹽 或溶劑化物量可根據確定本文所述之這些化合物的有效量 的方式測定。 本發明也關於一種抑制在哺乳類中不正常的細胞生長 之方法及醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥上可 接受之鹽、或溶劑化物、前體藥物或以同位素標記之衍生 物$及一或多種選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗 増殖劑之物質量。 可將抗血管生成劑，如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制 劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-Π(環氧化酶 U)抑制劑與本文所述之本發明化合物及醫藥組成物結合使 用。有用的COX-II抑制劑的實例包括CELEBREX™(阿利 53 201238952 寇席（alecoxib))、伐地寇席（valdecoxib )及若菲寇席 (rofecoxib)。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑的實例說明在 WO 96/33172、WO 96/27583、EP 818442 ' EP 1004578、 WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/3491 5、 WO 98/33768、WO 98/30566、EP 606,046、EP 931，788、 WO 90/05719 ' WO 99/52910 > WO 99/5 28 89 ' WO 99/29667 > WO 99/07675、EP 945864、美國專利第 5,863,949 號、美國 專利第5,861，5 10號及EP 780,386，將所有專利以其全文併 入本文以供參考。更佳的MMP-2及/或MMP-9抑制劑為那 些具有小的或不具任何抑制MMP-1活性之抑制劑。更佳的 是那些選擇性抑制關於其它基質金屬蛋白酶（即MMp_l、 MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、 MMP-10、ΜΜΡ-Π、MMP-12 及 MMP-13)的 MMP-2 及/或 MMP-9之抑制劑。 、、不正常的細胞生長及、、高增殖性疾病，，術語在本 申請案中交互使用。 —如本文所使用的、正常的細胞生長U (除非有其 它另外的指示）細胞生長與正常的調節機制無關（例如喪失 接觸抑制作用）。該術語包括例如不正常生長的：⑴以表現 突變的酪胺酸激酶或過度表現的受體酪胺酸激酶增殖的腫 瘤細胞(腫瘤)(2)其它增殖性疾病的良性及惡性細胞，盆中發 生畸變的的赂胺酸激酶活化作用；（3)以受體路胺酸激酶增 殖的任何腫瘤；（4)以4變的絲胺酸/蘇胺酸激_化作心 殖的任何腫瘤’.（5)其它增殖性疾病的良性及惡性細胞 54 201238952 中發生畸變的的絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用β 如本文所使用的、、治療（treating)〃術語代表（除非有其 它另外的指示）逆轉、減輕、抑制該術語適用的疾病或症狀 或一或多種這些疾病或症狀的症候的進展或預防該情況。 如本文所使用的、、治療（treatment)〃術語係指（除非有其它 另外的指示）在、、治療（treating)〃如上述直接定義時的治療 行為® 對應於該量的既定試劑之量將依據一些因素而改變， 如特殊的化合物、疾病症狀及其嚴重性、需藥治療的哺乳 類個性（例如重量），但是仍以熟諳本技藝者依慣例測定，治 療（treating)”意圖代表至少緩和在受到mek活性至少部份 景夕響的哺乳類中（如人類）的疾病症狀，並包括（但不限於）預 防在哺乳類中發生的疾病症狀，特別在發現哺乳類傾向患 有疾病症狀，但是尚未診斷出已患病時；調節及/或抑制疾 病症狀；及/或減輕疾病症狀。 為了使本發明的化合物或其醫藥上可接受之鹽或前體 藥物用於哺乳類（包括人類）的治療（包括預防治療），故正
5"治療），故正常 。根據本發明的
之鹽、溶劑化物、 代謝物或前體藥（單獨或與另外的治療劑 55 201238952 與醫藥上可接受之載體根據慣用的醫藥化合物技術徹 、而：μ生產一給藥量。載體可依據希望投藥之製劑形 ::取廣泛不同的形<，例如經口服或非經腸。適合的 貫例包括任何及所有溶劑、分散介質、佐劑'膜衣、 ^田菌及抗霉菌劑、滲透及吸收延緩劑、甜味劑、穩定劑（促 進長期貯存）、乳化劑、結合劑、增稠劑、鹽、保存劑、溶 :、分散介質、膜衣、抗細菌及抗霉菌劑、滲透及吸收延 〔劑調味劑及為了製備特殊的治療組成物可能需要的其 匕物質’如緩衝劑及吸收劑。這些具有醫藥活性物質之介 值及試劑的使用為本技藝中所熟知。不與本發明的化合物 相容的任何慣㈣介f或試制制外，但是期待其在治 療組成物及製劑中的用*。也可將補充的活性成分併 本文所述之組成物及製劑中。 本發明的組成物可具有適合於經口服使用的形式（例如 成為藥片、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液°、 可分散性藥粉或藥粒、糖漿或酏劑）、局部使用的形式（例如 成為礼膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、以吸 又藥的形式（例如成為細微藥粉或液體氣霧劑）、以吹氣才八 藥的形式（例如成為細微藥粉）或非經腸投藥的形式（例如成 為經靜脈内、皮下或肌肉内給藥之無菌水性或油性溶液或 成為結腸給藥之栓劑）。例如希望經口服使用的組成物可= 括例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或保存劑。 適合於藥片調配物的醫藥上可接受之賦形劑包括例如 隋性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；粒化與 56 201238952 . 崩散劑，如玉米澱粉或藻酸；結合劑，如澱粉；潤滑劑， 如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；保存劑，如對羥基苯甲酸 乙酯或丙酯；及抗氧化劑，如抗壞血酸。藥片調配物可不 被包膜或被包膜，或改進彼之崩散及接著在腸胃道内吸收 活性成分’或改進彼之穩定性及/或外觀，在任一例子中， 使用在本技藝中熟知慣用的包膜劑及步驟。 用於經口服使用的組成物可具有硬膠囊形式，其中將 活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或 高嶺土，或具有軟膠囊形式，其中將活性成分與水或油混 合，如花生油、液態石蠟或橄欖油。 水性懸浮液通常包括具有細粉末狀形式的活性成分與 .一起的一或多種懸浮劑，如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、 經丙基曱基纖維素、藻酸納、聚乙婦基。比D各咬_、黃蓍樹 '膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑，如卵磷脂或環氧烷羥與脂 肪酸之縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、或環氧烷羥與長 鏈脂肪族醇之縮合產物（例如十七乙烯氧基鯨蠟醇）、或環氧 烧羥與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯的縮合產物（如聚氧 乙烯山梨醇單油酸酯）、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖 醇酐之部分酯的縮合產物（例如聚乙烯山梨醇酐單油酸 酯）。水性懸浮液也可包括一或多種保存劑（如對_經基苯甲 酸乙酯或丙酯）、抗氧化劑（如抗壞血酸）、著色劑、調味劑 及/或甜味劑（如蔗糖、糖精或阿斯巴甜）。 油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮在植物油中（如花生 油、撖拖1油、之麻油或椰子油）或在礦物油中（如液態石躐） 57 201238952 所調配。油性懸浮液也可包括增稠劑，如蜂蠟、硬石躐或 鯨蠟醇。可加入如那些以上所列之甜味劑及調味劑，以提 供可食用之經口服製劑。這些組成物可藉由加入抗氧化劑 (如抗壞血酸）而保存。 適合於藉由加入水而製備水性懸浮液之可分散性藥粉 及藥粒通常包括活性成分與一起的分散或濕潤劑、.懸浮劑 及一或多種保存劑《適合的分散或濕潤劑及懸浮液係以上 列已說明的那些試劑為實例。另外的賦形劑也可以存在， 如甜味劑、調味劑及著色劑。 本發明的醫藥組成物也可具有水包油型乳液形式。油 相可為植物油（如撖欖油或花生油）或礦物油（如例如液態石 蠟或任何彼之混合物）。適合的乳化劑可為例如天然生成之 膠（如阿拉伯膠或黃蓍樹膠）、天然生成之磷脂（如大豆、卵 磷脂）、衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或部分酯（例如山梨醇 酐單油酸酯）及該部分酯與環氧乙烷之縮合產物（如聚氧乙 烯山梨醇酐單油酸酯乳液也可包括甜味劑、調味劑及保 存劑。 糖漿及酏劑可以甜味劑調配，如甘油、丙二醇、山梨 醇阿斯巴甜或簾糖，並也可包括緩和劑、保存劑、調味 劑及/或著色劑。 醫藥組成物也可具有無菌的可注射水性或油性懸浮液 形式’其可使用-或多種已說明如上的適當的分散或濕潤 劑及懸浮劑根據已知的步驟調配。無菌的可注射製劑也可 為在非經腸可接受之無毒性稀釋劑或溶劑中無菌的可注射 58 201238952 溶液或懸浮液’例如在仏丁二醇中的溶液。 开,劑=]調配物可藉由混合活性成份與適合的無刺激性賦 ‘肖，該賦形劑在常溫下為固體’但是在直腸溫度 =液體，因此在直腸中溶融而釋放出藥物。適合的賦形 d包括例如可可脂及聚乙二醇。 局部用調配物(如乳膏、軟膏、凝膠及水性或油性溶液 或懸浮液)通常可藉由以慣用且局部可接受之媒劑或稀釋劑 使用在本技藝中熟知的慣用步驟調配活性成分所獲得。 以吹氣投藥之組成物可具有細微藥粉形式，其包括例 如30微米或更小的平均直徑之粒子，藥粉本身包含或單獨 或被一或多種生理學上可接受之载體（如乳糖）稀釋的活性 成份。接著使吹氣用之藥粉適合保留在膠囊中，其包括例 如1至50毫克供渦輪式吸入器裝置（如用於已知的色甘酸鈉 試劑吹;氣）使用的活性成分。 以吸入投藥之組成物可具有為了配置或成為含有細微 固體之氣霧劑，或成為液體小滴之活性成分所安排慣用的 加壓氣霧劑形式。可使用慣用的氣霧劑推進劑，如揮發性 氟化烴類或烴類，並適合安排用於配置計量的活性成分量 的氣霧劑裝置。 進一步的δ周配物資料參見第5冊Comprehensive
Medicine Chemistry 的第 25.2 章（Corwin Hansch ; Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990，特別將其併入本 文以供參考。 與一或多種賦形劑組合以生產單一劑型之本發明化合 59 201238952 :的里有必要依據所治療之病患、疾病或症狀嚴重性、投 藥速度、化合物的清除及配藥醫師的判斷力而改變。但是 有效劑量係、在約至約⑽毫克/每公斤體重/每天之範 圍内的單人或多次給藥量，以約i毫克/每公斤體重/每天至 約35毫克/每公斤體重/每天較佳。京尤7〇公斤的人類而言， 該劑量一可等於、約0.07至2.45公克/每天，以約〇〇5至約1〇 公克/每天較佳。在一些實例中，小於上述範圍下限之劑量 值可能更適當，但是在其它例子中，還可使用更大的給藥 量而不會引起任何有害的副作用，其先決條件係先將這些 較大的給藥量分成數份小的給藥量供整天投藥。進一步的 投藥路徑及劑量攝取資料參見第5_冊c〇mprehensive Medicine Chemistry 的第 25.3 章（c〇rwin Hansch ; “士⑺扣 of Editorial Board)’ Pergamon Press 1990，特別將其併入本 文以供參考》 就治療或預防目的而言’本發明化合物的給藥量大小 自然係根據症狀性質及嚴重性、動物或病患的年齡與性別 及投藥路徑而改變’其係根據醫學熟知的原理。 本發明化合物可單獨與在治療疾病症狀所使用的其它 藥物及治療法組合使用，其有益於MEK的抑制作用。除了 本發明的化合物之外’ s亥專治療可包含慣用的手術或放射 療法或化療法。該等化療法可包括一或多種下列的抗腫瘤 試劑種類： (i)如在腫瘤醫學中所使用的抗增殖/抗腫瘤藥物及立組 合物，如烷基化試劑（例如順氣胺鉑（cisplatin)、奥沙利翻 60 201238952 * (oxaliplatin)、卡鉑（carboplatin)、環碟醯胺、氮芥、威克瘤 (melphalan)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、馬利蘭 (busulphan)、替莫。坐胺（temozolamide)和亞硝脲 (nitrosourea));抗代謝物（例如健擇（gemcitabine)、抗葉酸 鹽，如氟基°密咬（如5-氟0ϋ二酮（5-fluorouracil)和替加氟 (tegafur))、雷替曲塞（raltitrexed)、胺曱蝶呤、胞鳴咬阿拉 伯糖苷和羥基尿素）或在歐洲專利申請案第239362號所揭 示的較佳的抗代謝物中之一（如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基 -4-酮基喹唑啉-6-基曱基）-N-甲胺基]-2-噻吩醯基卜L-麩胺 酸））；抗腫瘤抗體（例如蒽環類（anthracyclines)，如亞德里亞 霉素（adriamycin)、博萊霉素（bleomycin)、阿霉素 (doxorubicin)、道諾霉素（daunomycin)、表阿霉素 (epirubicin)、去曱柔紅黴素（idarubicin)、絲裂霉素 (mitomycin)-C、放線菌素（dactinomycin)和光神霉素 (mithramycin));抗細胞分裂劑（例如長春花生物鹼（如長春 新驗、長春花驗、長春地辛（vindesine)和長春花）和紫杉烧 類（如紫杉醇和勉癌易（taxotere)及波羅激酶（polokinase)抑 制劑））；及拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼毒素，如順鉑 (eptoposide)和替尼泊苦（tenip0side)、安。丫咬（amsacrine)、 拓樸替肯（topotecan)和喜樹鹼）； (ii)細胞生長抑制劑，如抗雌激素（例如塔莫西芬 (tamoxifen)、托密芬（t〇remifene)、約穩（rai〇xifene)、屈洛 西芬（drol〇xifene)和艾朵西芬（i〇d〇xyfene));雌激素受體向 下°周節劑（例如氟維斯退特（fulvestrant));抗雄激素（例如白 201238952 卡羅他邁德（bicalutamide)、氣他邁德（flutamide)、尼路他邁 德（nilutamide)、醋酸環丙孕 _ (Cypr〇ter〇ne acetate)和 CaS〇dexTM(4’_氰基_3_(4_氟苯基磺酿基）_2羥基_2_曱基 -3’-(三氟曱基）丙酿替苯胺））；lhrH拮抗劑或LHRH激動劑 (例如固舍知林（goserelin)、留普瑞林（leuprorelin)和布舍瑞 林（buserelin));孕激素類（例如醋酸曱地孕酮（megestr〇1 acetate)) ’方香環抑制劑（例如安美達（anastr〇z〇ie)、雷醜拙 (letrozole)、伏氣唑（voraz〇ie)和依西美坦（exernestane))及 5 江-還原S#抑制劑（如柔沛（finasteride)); (iii) 抗癌細胞侵襲劑（例如c_Src激酶家族抑制劑及金 屬蛋白抑制劑（如馬立馬司他（marimastat))及尿激：酶企纖 維蛋白溶酶原活化劑受體機能抑制劑或肝素酶抗體）； (iv) 生長因子機能抑制劑，如生長因子抗體、生長因子 受體抗體（例如抗-erbB2 抗體搓杜滋美 (trastuzumab)[HerceptinTM]、抗-EGFR 抗體盤尼圖姆 (panitumumab)和抗-erbB 1 抗體西妥昔（cetuximab)[Erbitux C225])及以 Stern 等人之 Crritical Reviews in
Oncology/Haematology，2005, vol.54, ppl 1-29 所揭示之任何 生長因子或生長因子受體抗體：這些抑制劑包括酪胺酸激 酶抑制劑（例如表皮生長因子家族酪胺酸激酶之抑制劑，如 N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-曱氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基）喹唑啉 -4-胺（吉非特尼伯（gefitinib) ’ AZD1 839)、N-(3 -乙炔基苯 基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉_4_胺（爾羅提尼伯 (erlotinib)，OSI-774)和 6-丙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟苯 62 201238952 * 基）-7_(3_嗎啉基丙氧基）喹啉-4-胺（CI 103 3))、erbB2酪胺酸 激酶之抑制劑（如拉帕替尼（lapatinib))、肝細胞生長因子家 族之抑制劑、血小板衍生之生長因子家族之抑制劑（如伊馬 替尼（imatinib))、絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例如Ras/Raf 信號抑制劑，如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼 (S〇rafenib)(BAY 43-9006))、經由 MEK 及/或 AKT 激酶之細 胞k號抑制劑、肝細胞生長因子家族之抑制劑、抑制 劑、abl激酶抑制劑、IGF受體（似胰島素生長因子）激酶抑 制劑、極光激酶抑制劑（例如AZD1152、PH73958、VX-680、 MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528 和 AX39459) 及週期素依賴性激抑制劑（如CDK2及/或CDK4抑制劑）； (v) 抗血管生成劑，如那些抑制血管内皮生長因子效應 之試劑（例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐西茹麥伯 .:(bevacizumab)[Avastin™]和VEGF受體酪胺酸激酶抑制 劑’如4-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-6-甲氧基-7-(1-曱基六氫吡 啶-4-基曱氧基）喹唑啉（ZD6474 ;在WO 01/3265 1中的實施 例2)、4-(4-氟基-2-曱基吲哚-5-氧基）-6-曱氧基-7-(3-吡咯咬 -1-基丙氧基）喹唑啉（AZD2171 ;在WO 01/47212中的實施 例 240)、維它拉尼卜&1&1&11比）（？11(：787;冒〇 98/35985)和 SU11248(舒尼替尼（sunitinib); WO 01/608 14))及以其它機制 作用之化合物（例如利諾邁德（linomide)、整合素αν点3機 能抑制劑、ΜΜΡ抑制劑、COX-2抑制劑和癌細胞血管阻斷 素（angiostatin)); (vi) 血管破壞劑’如康伯塔斯它汀（c〇mbretastatin)A4及 63 201238952 在 PCT 發表案第 wo 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 和 WO 02/08213 所 揭示之化合物； (vii) 反義治療法（例如那些針對於上述所列之標的物， 如ISIS2503和抗- ras反義）； (viii) 基因療法，包括例如gvAXtm、替換畸變基因之 方法（如畸變的p53或畸變的BRCA1或BRCA2、GDEPT(以 基因標定之酵素前體藥物治療法））、如那些使用胞嘧啶脫胺 轉、胸皆激扭或細菌确基還原酶酵素之方法及增加病患對 化療法或放射療法耐受性之方法（如抗多重藥物之基因療 法）； (ix)干擾素；及 (X)免疫治療法，包括例如增加病患腫瘤細胞免疫抗原 性之活體外和活體内法（如以細胞激素轉染，如介白素2 ' 介白素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）、降低τ細胞能 里之方法、使用轉染之免疫細胞之方法(如以細胞激素轉染 之樹突細胞）、使用以細胞激素轉染之腫瘤細胞株之方法及 使用抗獨特型抗體之方法。 這些聯合治療法可以同時、依序或分開給予各個治療 組份的方式達成。這些組合產物使用在上述給藥量範圍内 的本發明A合物與在其經證實的給藥量範圍内的其它醫藥 活性劑。 根據本發明的該觀點，其係提供一種含有如本文定義 之本發明化合物及上述用於聯合治療癌症所定義之額外的 64 201238952 . 抗腫瘤試劑之醫藥產物。 雖然本發明的化合物主要具有作為用於溫血動物中（包 括人類）的治療劑之價值，但是彼等也有用於任何需要抑制 MEK效應的時候。因此.彼等用作發展新的生物試驗及研究 新的藥理試劑所用之藥理標準。 以本發明所包含之本發明的代表性化合物包括（但不限 於）貫施例的化合物及彼等在醫藥上可接受之酸或驗加成鹽 類或則體藥物。意圖由以下所提出之實施例例證本發明特 殊的具體實例，並不意圖以任何方式限制說明書或申請專 利範圍的範圍。 在本申請案的所有物件及參考文（包括專利）的揭示内 容併入本文以供參考。 在本發明的另一具體實例中’其提供一種包括有用於 治療上述疾病的物質之製品或、、套組"。在一個具體實例 中套組包含谷納本發明化合物或其調配物的容器。套組 也可以包含在容器上或與容器結合的標籤或包裝插件。所 使用的、、包裝插件術語係指在治療產品的市售包裝内習 慣裝入的使用指南，其包括關於指示、用法、劑量、投藥 方式、禁忌及/或關於使用這些治療產品的警語之資料。適 合的容器包括例如瓶子、小瓶、針筒、膜泡包裝等。容器 可以各種材料形成，如玻璃或塑膠。容器容納本發明化合 物或其調配物，其有效治療症狀及可具有無菌的出入口（例 如谷器可為靜脈内溶液袋或具有以皮下注射針可穿通的宸 子之小瓶）。標籤或包裝插件可指示用於治療選擇之症狀（如 65 201238952 癌症）的組成物。在一個具體實例中，標籤或包裝插件指示 可使用本發明化合物或其調配物治療以MEK介入之疾病或 醫學症狀。此外’標籤或包裝插件可指示欲治療之病患為 一種患有以MEK介入之疾病或醫學症狀，如高增殖性疾病 或發炎性症狀。標籤或包裝插件也可指示可使用組成物治 療其它疾病。另一選擇或另外製品可進一步包含含有醫藥 上可接受之緩衝劑的第二容器，如抑菌注射用水（BWn)、 以磷酸鹽緩衝之食鹽水、林格氏（Ringer，s)溶液及葡萄糖溶 液。可進一步包括以市售及使用者為觀點所欲之其它物 質，包括其它緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。 根據另一具體實例，套組可包含（a)第一容器，其具有 谷納在其中的本發明化合物或其調配物；及視需要地卬）第 一容器，其具有容鈉在其中的第二種醫藥調配物，其中第 一主醫藥調配物包含具有抗增殖或抗發炎活性的第二種化 合物。另一選擇或另外製品可進一步包含含有醫藥上可接 兌之緩衝劑的第三容器，如抑菌注射用水（B WFI)、以磷酸 鹽緩衝之食鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液。可進一步包 括以市售及使用者為觀點所欲之其它物質，包括其它緩衝 劑' 稀釋劑、過濾器、針及注射器。 、、且了進步包含本發明化合物或其調配物及若存在 的第二種醫藥調配物投藥之指示。例如如果套組包含本發 月化合物或其調配物（、、第一種調配物〃）及第二十醫藥調配 物時’則套組可進一步包含使第一及第二種醫藥組成物同 時、依序或分開投予需要其之病患的指示。 66 201238952 在另 —贈'^ 丄 ' /、貫例中，套組適合輸送本發明化合物的固 體口服型式，如^ 帝片或I囊。較佳而言，該套組包括 單位劑量。這也套细1 a以H丄 —安組可包括.具有依彼之意圖使用的次 導之劑量的紙卡。却太知&由 g 该套組的實例為、、膜泡包裝"。臈泡句 裝為包裝工業中祕. ^ '、汀熟知且廣泛地用於包裝醫藥單位劑型。 右必要彳可提供記憶辅助，例如以數字、字母或其它標 。己形式或以軚出可投予劑量之治療時間表中的曰期之月曆 插件。 在其中套組包含本發明化合物或其調配物及第二種治 療劑的其它特定的呈辨奋^ ° 妁具體貫例中，套組可包含用於容納單獨 組份之容器，如分+ # +人u 刀-人瓶或分次之鋁箔包裝，但是單獨的組 成物也了谷納在單一的未分次之容器内。典型地，套組包 3用於單獨組份投藥之指示。當單獨組份較佳地以不同的 劑型投藥（例如經口服晚、 服及非經腸），以不同的劑量間隔投藥 時，或田組合物的個別級份之滴定為配藥醫師所期望時， 則套組型式特別有利。 生物檢定法 可使用下列的檢定法測量本發明化合物作為抑制 劑的效應。
實施例A MEK酵_產_檢定法（試脸1 本發明化合物的活性可藉由下列步驟測定。以Ν-末端 6組胺酸.標！己之組成活ΜΕΚ·1(2_393)表現在大腸桿菌 中，並將蛋白質以慣用的方法純化（Ahn等人之Science丨994 67 201238952 265，966-970)。MEK1的活性係藉由在ΜΕΚ-l的存在下測 量併在表現在大腸桿菌中及以慣用的方法純化之以Ν-末端 組胺酸-標記之ERK2上來自r -33Ρ-ΑΤΡ之7 -33ρ_構酸鹽所 評定。該檢定法係在96-井聚丙烯平盤中實行》培育混合物 (100 微升）包含 25mM Hepes，pH7.4、10mM MgCl2、5mM β -甘油填酸酯、1 〇〇 μ M釩酸納、5mM DTT、5nM MEK1及1 /z M ERK2 »將抑制劑懸浮在DMSO中，並使所有反應（包 括控制品）在1%DMS0之最終濃度下進行。以加入1〇以Μ ATP(具有0.5"Ci r-33P-ATP/井）開始反應及在室溫.下培 育45分鐘。加入等體積的25°/〇TCA終止反應及沉澱出蛋白 質》使沉澱之蛋白質落入玻璃纖維B過濾平盤上，並將過 • . · 量標記之ATP使用Tomtec MACH III收成器清除。在加入 30微升/每井之Packard Micro scint 20之前，允許平盤以空 氣乾燥，並將平盤使用Packard TopCount計數。
實施例B 細胞ERK 1/2磷酸化檢定法ίΜ舲ih) 本發明化合物的MEK 1/2抑制特性可藉由下列在活體 外細胞檢定法中測定。基本的ERK 1 /2攝酸化之抑制作用 係藉由將細胞以化合物培育1小時，並定量在固定細胞上 的螢光pERK信號活性及使其規範成總ERK信號所測定。 物質及方法·· Malme-3M細胞可自 ATCC獲得及在以 10%胎牛血清補充之RPMI-1640中生長。將細胞以ι5,〇〇〇 個細胞/每井覆蓋在96-井平盤中及允許附著1-2小時。接著 加入1%DMS0之最終濃度的稀釋化合物。在1小時之後， 68 201238952 * 將細胞以PB S清洗及在PB S中的3 ·7°/。甲醛中固定1 5分鐘。 隨後在PBS/0.2% Triton X-100中清洗及在l〇〇%MeOH中透 化處理15分鐘《將細胞在Odyssey阻斷緩衝液（LI-COR Biosciences)阻斷至少1小時。將填.酸化.ERK 1/2(Cell Signaling #9106，單株）及總.ERK 12(Santa Cruz Biotechnology #sc-94 *多株）之抗體加入細胞中及培育至少 1小時。在以PBS/0.2% Triton X-100清洗之後，將細胞以 螢光標記之二次抗體（山羊抗兔IgG-IRDye800’ Rockland及 山羊抗小鼠 IgG-Alexa Fluor 680，Molecular Probe)再培育 1 小時。接著將細胞清洗及使用 Odyssey紅外線影像系統 (Infrared Imaging System)(LI-COR Biosciences)在兩種波長 下分析螢光。使磷酸化之ERK信號規範成總ERK信號。
實施例C 水性溶解度檢定法 化合物的熱力學水性溶解度係使用改良的振盪培養瓶 法測量。每一種化合物的結晶度係使用偏光顯微鏡 (Olympus ΒΧ51)確認。將每一種欲測試之化合物以約〇.5毫 克無水化合物稱重裝入小瓶中，用於製備標準溶液。也將 約0.5毫克稱重裝入數個小瓶中，用於製備水性未知物，對 每一欲測試之pH —個小瓶。 關於每一水性未知物’將具有所欲之pH的〇 5毫升水 性緩衝液（10mM磷酸鉀）加入0.5毫克無水化合物中（使用 0.1NHC1達到ρΗ1·2)β該檢定法的濃度上限於是為【毫克/ 毫升°接著將每一水性未知物在室溫下以35〇轉/分鐘旋轉 69 201238952 24小時，允許適當的時間達到平衡。在旋轉之後，檢查及 確認每一樣品的最終pH。接著將整份移除及過濾至用於分 析的HPLC小瓶中。 製備每一種化合物的儲備溶液，其係藉由將〇 5毫克化 合物溶解在1毫升總體積之甲醇中，使儲備濃度為5〇〇微 克/毫升。接著將儲備溶液連續稀釋，設定從5至25〇微克/ 毫升之校正曲線。 將樣品及標準品立即以LC/UV分析。將每一種水性樣 品以兩種不同的體積注射三次。將每一種標準品以兩種不 同的體積注射一次。將峰波落在校正範圍之外的樣品連續 稀釋及再分析。 HPLC/PDA系統係由與2996光電二極體陣列偵測器 (Photodiode Array Detector)(Waters)組合之 Alliance 2795 为離系統（Separations System)(Waters)或 Acquity UPLC 分 離系統（Separations System)(Waters)所組成。在 Alliance 系 統上’分析物的色層分離係使用YMC 〇DS-Aq C18管柱 (3.0x50毫米’ 3微米粒徑’ 120埃’ Waters)與連同使用移 動相八（水性，0.01%七氟丁酸（即8八），1%異丙醇）及8(在 乙腈中的0.01 %HFBA及1%異丙醇）之梯度條件所達到。每 早注射的總流動時間（包括再平衡時間）為5分鐘。分析物 反應係藉由監控在220奈米及254奈米下的吸收值所測 量。大部分化合物在該系統上的偵測限度為約1微克/毫升。 在Acquity系統上’分析物的色層分離係使用Acquity 1^1^6£15，（^18官柱（2.1\50毫米，1.7微米粒徑，'\^16犷3) 201238952 與連同使用移動相A(水性，0.1%甲酸（FA)，1%異丙醇）及 B(在乙腈中的1%異丙醇）之梯度條件所達到。每 單一注射的總流動時間（包括再平衡時間）為3分鐘。分析物 反應係藉由監控在220奈米及254奈米下的吸收值所測 量。大部分化合物在該系統上的偵測限度為約丨微克/毫 升。在Acquity系統的後端上為zQ-2000單一四極質譜儀 (Waters)。使用正ESI為母體化合物的質量鑑定。 使用Waters Empower軟體取得數據及處理。校正係藉 由分析物的峰波面積比為標準樣品整數濃度的函數關係繪 圖所達成。校正模式係以校正曲線的線性回歸所產生。使 用該模式校正所有水性樣品的濃度。 雖然式I至VI化合物的藥理特性係依據如預期之結構 變化而改變，但是通常以化合物所具有的活性及/或溶解度 可以下列濃度或給藥量論證： 式II化合物： 試驗la(酵素檢定法）：IC5〇g25〇nM，例如芸， 另外的實施例S 30nM。 試驗lb(細胞檢定法）：1(：5〇各18〇nM，例如奚8〇nM，另 外的實施例S 1〇ηΜ。 式III化合物： 试驗la(酵素檢疋法）.iC5〇各250nM ’例如ξ 50nM，另 外的實施例S 20nM ;及 試驗lb(細胞檢定法）：iC5〇$ 6〇〇nM，例如奚3〇nM，另 外的實施例S 1 OnM。 71 201238952 式v化合物： 試驗la(酵素檢定法）：IC5〇S40nM，例如各20nM ;及 試驗lb(細胞檢定法）·· iC5〇S 10nM。 式VI化合物: , ' — 試驗la(酵素檢定法）：IC50$ 35nM ’另外的實施例S 1 5 nM，而另外的實施例g 1 〇nM。 試驗1 b(細胞檢定法）：ICso $ 5nM，另外的實施例S InM。 實施例 為了例證本發明，故納入下列的實施例。但是應瞭解 這些實施例不是限制本發明，並只代表提議實際應用本發 明方法《熟諳本技藝者應認知所述之化學反應可輕易被改 編，以製備本發明的許多其它的MEK抑制劑，而且用於製 備本發明化合物的替換方法被視為在本發明的範圍内。例 如根據本發明的非例示之化合物的合成法可以那些熟諸本 技藝者明白的修改法而成功地進行，例如藉由適當地保護 干擾基、使用除了那些所述者之外的本技藝中已知的其它 適合的試劑及/或達成慣例的反應條件修改。另一選擇係本 文所揭示或在本技藝中已知的其它反應被認知為具有製備 本發明的其它化合物之應用性。 在下列所述之實施例中，除非有其它另外的指示，溫 度係以攝氏度數陳述。試劑係購自市場上的供應商，如
Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI 或 Maybridge， 並以未進一步純化予以使用，除非有其它另外的指示。四 72 201238952 ’· 氫呋喃（™F)、N，N-二曱基甲醯胺（DMF)、二氯甲烷、〒苯、 二腭烷及1，2-二氟乙烷係購自Aldrich安全的密封瓶及以收 到的狀態使用。 在下列所述之反應通常在正氮氣或氬氣壓下或以在無 水溶劑中的乾燥試管（除非有其它另外的說明）進行，並且反 應燒瓶典型係配備用於經由注射器引入基質及試劑之膠 墊將玻璃器具以供箱乾燥及/或以加熱乾燥。 官柱色層分離法係在具有矽膠管柱之Bi〇tage系統上 (製以商.E>yax c〇rp〇rati〇n)或在二氧化矽SepPak匣上 (Waters)進行。 1 H-NMR光譜係記錄在4〇〇MHz下操作的vadan儀器 上H NMR光譜係以成為CDCl3溶液使用氣仿作為參考標 準（7.25Ppm)所獲得（以報告卜若需要時，使用其它的 MR岭劑。在報告峰波多重性時，使用下列縮寫：$(單峰 d(雙重峰）、t(= ； V—重峰）、m(多重峰）、br(寬峰）、dd(雙二重峰. dt(雙三重峰_、。+ i ' 。在提供偶合常數時，則以赫茲（Hz)報告。
實施例1 /N Ο 丄-甲石”1•基·胺基）-N-(2-經基乙氧某& 二氪嗒 〇# _3-甲醯胗 73 201238952 步驟A : 2-(2-曱基亞肼基）丙酸乙酯的製備：將在 CHCld 100毫升）中的曱肼（18.0毫升，332毫莫耳）之溶液在 〇°C下加入在CHC13(5 00毫升）中的丙酮酸乙酯（37 8毫升， 33 8毫莫耳）及MgS〇4(40.8公克，339毫莫耳)之懸浮液中。 將反應混合物溫熱至室溫》在室溫下攪拌24小時之後，將 反應混合物過濾。將過濾物在減壓下濃縮，得到44公克（94%) 所欲產物，直接使用未進一步純化之該產物。 步驟B: 3-(2-(1-乙氧基-1-酮基亞丙·2·基）_丨_曱肼基）_3_ 酮基丙酸曱酯的製備：將LiH(2.02公克，241毫莫耳）加入 在〇°C下在THF(500毫升）中的2_(2·曱基亞肼基）丙酸乙酯 (25.0毫升，186毫莫耳）之溶液中。將所得混合物在ye下 攪拌10分鐘，溫熱至室溫及攪拌6小時。在下加入在 THF(20毫升）中的甲基丙二醯氣（26 7毫升，242毫莫耳）乂 將反應溫熱至室溫及攪拌16小時β將反應在〇下以1N水 性HC1小心中止’在減壓下濃縮及以Et〇Ac稀釋。將有機 層經MgS〇4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到46公克（99%) 所欲產物’直接使用未進一步純化之該產物。 步驟C : 5-羥基-2,6-二甲基-3-側氧基·2,3-二氫嗒啡-4-羧酸曱Sa的製備：將DBU(2.0毫升，13毫莫耳）加入在〇。匚 下在MeCN(l〇毫升）中的2_(2_甲基(甲基·3·酮基丙醯基） 亞肼基）丙酸乙酯（1.02公克，4.09毫莫耳）之溶液中。將反 應混合物溫熱至室溫及攪拌3小時。將反應混合物在減壓 下》農縮及以EtOAc稀釋。將有機層以1〇%水性hci清洗， 經MgS〇4乾燥’過濾及在減壓下濃縮，得到0.39公克（48%) 74 201238952 粗產物’直接使用未進一步純化之該產物β 步驟D: 5_經基·2,6_二甲基塔啡_3(2Η).-酮的製備：將 在二聘烷（25毫升）中的5_羥基·2,6_二甲基側氧基_2,3_二 氫塔畊-4-羧酸曱酯（3.〇〇公克，15.1毫莫耳）與6Ν水性 HC1(25毫升，15〇毫莫耳）之混合物回流48小時。將反應混 合物冷卻至室溫及在減壓下濃縮，得到粗物質，將其以 EtOAc稀釋。將有機層以水及食鹽水清洗，經MgS〇4乾燥， 過濾及在減壓下濃縮，得到0.74公克（35%)所欲產物。將水 層在減壓下濃縮。將所得固體以水及EtOAc-THF稀釋。將 有機層分開。將水層以EtOAc(2x)萃取。將合併的有機層經 MgS〇4乾燥’過滤及在減壓下濃縮，得到0.80公克（π%) 額外的所欲產物。獲得總共1 _54公克（72%)所欲產物，直接 使用未進一步純化之該產物。 步》驟E: 5-氯基-2,6-二曱基嗒啡_3(2：Η)-酮的製備：將 5_經基_2,6·二甲基塔啡_3(2Η)-綱（736毫克，5J5毫莫耳）與 P0C13(4.5毫升）之混合物在85。(：下攪拌2小時。將反應混 合物在減壓下濃縮，得到粗物質，將其以飽和水性Na2c〇3 中止。將所得混合物攪拌2小時及以Et0Ac(3x)萃取。將合 併的有機層經MgS〇4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到587 毫克（70%)所欲產物，直接使用未進一步純化之該產物。 步驟F . 4 -氯基-1·甲基_6_側氧基4,6_二氫塔啡_3_羧酸 的製備：將Κ2〇2〇7(3.33公克，U.2毫莫耳）以攪拌緩慢加 入在〇°C下在發煙Ηβ〇4(25毫升）中的5_氣基_2,6_二罕基嗒 啡-3(2Η)-酮（780毫克4.67毫莫耳）之溶液中。在加完 75 201238952 K2Cr2〇7之後，移除冰浴及允許反應混合物溫熱至室溫。當 反應開始進展太快時，則再放回冰浴及加入其餘的 K2Cr2〇7。將反應混合物在60它下攪拌1 6小時、將反應混 合物冷卻至室溫，倒入冰中及以Et0Ac(x3)萃取。將合併的 有機層經MgSCU乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到649毫 克（74%)所欲產物，直接使用未進一步純化之該產物^ 步驟G : 4_氣基-1-曱基-6-側氧基a，6 —二氫嗒畊-3_羧酸 甲酯的製備：將在MeOH(6毫升）中的4_氣基·甲基_6_側氧 基-I，6-二氫嗒畊_3_羧酸（39〇毫克，2〇7毫莫耳）及濃縮 HC1(0.10毫升）之溶液回流8小時β將反應混合物冷卻至室 溫及在減壓下濃縮，得到粗物質，將其再溶解在Et〇Ac中。 將有機層以水清洗，經MgS〇4乾燥，過濾及在減壓下濃縮， 得到粗物質，將其以矽膠快速管柱色層分離法（丨〇〇〇/。己烷至 在己烧中的10至20至30至5〇%Et〇AcW化，供應72毫 克（17%)所欲產物》 步驟H: 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_丨_曱基_6_側氡基 -1，6-二氫嗒畊-3-羧酸曱酯的製備：將在甲苯（15毫升）中的 4-氣基-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒啡_3_羧酸曱酯（72毫 克，0.35毫莫耳）、2-氟基-4-曱硫基苯胺（69毫克’ 〇 44毫 莫耳）、Pd(〇Ac)2(l〇 毫克，〇.〇44 毫莫耳）、BINAp(4〇 毫克， 0.064毫莫耳）與CS2C〇3(197毫克，〇 6〇毫莫耳）之混合物溶 液密封在A氣下的小瓶中。將其在室溫下攪拌丨〇分鐘及接 著在80°C下以攪拌加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫 及以EtOAc稀釋。將沉澱物過濾及以Et〇Ac清洗。將過濾 76 201238952 * 物以水清洗。將有機層分開及將水層以EtOAc萃取。將合 併的有機層經MgSCU乾燥，過濾及濃縮，得到粗物質，將 其以矽膠快速管柱色層分離法（l〇〇%CH2Cl2至在CH2C12中 的l°/〇MeOH)純化，接著以額外的矽膠快速管柱色層分離法 (在CH2C12中的1〇至15至20%EtOAc)純化，供應48毫克 (42%)所欲產物》 步驟I . 4-(2 -氟基- 4- (甲硫基）苯胺基）-1_甲基側氧基 -N-(2-(乙烯氧基）乙氧基）-1,6-二氩嗒啡-3-曱醯胺的製備： 將LiHMDS(0.54毫升，0.54毫莫耳，在THF中的1M溶液） 加入在0°C下在THF(2毫升）中的4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺 基）-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫塔啡-3-缓酸曱酯（2 5毫克， 0.077毫莫耳）及0-(2-乙烯氧基-乙基）-經胺（24毫克，0.23 毫莫耳）之溶液中。將反應混合物溫熱至室溫及攪拌1小 時。將反應混合物以飽和水性NaHC03中止及以EtOAc稀 釋。將有機層以食鹽水清洗，經MgS04乾燥，過濾及在減 壓下濃縮’得到粗物質，將其以石夕膠快速管柱色層分離法 ( 1000/〇CH2C12 至在 CH2C12 中的 1.5%MeOH)純化，供應 30 毫克（99%)所欲產物。 步驟J . 4-(2-氟基-4-(曱硫基）苯胺基）-N-(2 -經基乙氧 基）-1-甲基_6-側氧基-1，6-二氫嗒啡-3-甲醯胺的製備：將1N 水性HC1(0.15毫升’ 0.15毫莫耳，1N水溶液）在室溫下加 入在EtOH/THF(2毫升/2毫升）中的4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯 胺基）-1-曱基-6-側氧基-N-(2-(乙稀氧基）乙氧基）_ι,6-二氫 。荅啡-3-曱醯胺（30毫克’ 0.077毫莫耳）之溶液中。將反應混 77 201238952 合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物中和至PH7，以 EtOAc(3x)稀釋，以水清洗，經MgS〇4乾燥，過滤及在減壓 下濃縮’得到粗物質，將其以矽膠快速管柱色層分離法 (100%EtOAc 至 i〇〇〇/〇CH2Cl2 至在 CH2C12 中的 2.5 至 3 至 5°/〇MeOH)純化，供應6毫克（22%)所欲產物。偵測出MS APCI(-) m/z 367(M-1) ； 'H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.35(t,lH), 7.18(dd,lH), 7.14(dd,lH), 5.92(s,1H)5 4.06(t,2H), 3.79(t，2H), 3.74(s，3H), 2.51(s，3H)。 實施例2
5-JI基-4-(4-溴某-2-氟某茉胺基環丙某甲氣基M-一曱基-6-側氧基-1,6-二氫嗒ο#-3-甲醯胺 步驟A: 4-(2-氟基苯胺基）-1_甲基侧氧基-丨，6_二氫嗒 啡-3 -羧酸曱酯的製備：該標題化合物係以先前實施例丨（步 驟H)所述之步驟製備’得到61%產量，其係使用4_氣基-^ 甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒啡-3-羧酸甲酯〇〇9毫克，0.54毫 莫耳’如以先前所述之實施例1(步驟A_G)所製備）及2·氟基 苯胺（0.053毫升，〇·54毫莫耳）。 步驟B : 5-溴基-4-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-1-曱基-6·側 氧基-1,6-二氫嗒畊-3-羧酸曱酯的製備：將在dMF( 1.5毫升） 78 201238952 中的4-(2-氟基苯胺基）甲基_6_側氧基-u-二氫嗒畊_3_羧 酸曱酯（8 8毫克，〇.32毫莫耳）與]^88(59毫克，〇33毫莫耳） 之混合物在至溫下攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀 釋及以水（2x)清洗。將有機層經MgS〇4乾燥，過濾及在減 壓下濃縮’得到粗物質，將其以矽膠快速管枉色層分離法 (100%CH2C12至在CH2C12中的〇,5〇/〇MeOH)純化，接著以額 外的矽膠快速管柱色層分離法（在CH2Cl2中的3〇%Et〇Ac) 純化，得到5-溴基-4-(2-氟基笨胺基）_丨_曱基_6_側氧基_丨，6_ 二氩嗒啡-3-羧酸甲酯與5_溴基_4_(4溴基_2_氟基苯胺 基）-1-甲基-6-側氧基-i，6-二氫嗒畊_3_羧酸甲酯之8〇毫克混 合物。將該混合物再進行溴化作用。將DMF(丨5毫升）在室 溫下加入該混合物中’接著加入NBS(29毫克，0.22毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2 5小時。再加入15毫克 NBS及將反應混合物在室溫下再攪拌2〇小時。將反應混合 物以EtOAc稀釋及以水（2X)清洗。將有機層經MgS〇4乾燥， 過濾及在減壓下濃縮，得到粗物質，將其以矽膠快速管柱 色層分離法（在CHWl2中的30%EtOAc)純化，供應62毫克 (64%)所欲產物。
步驟C: 5-溴基-4-(4-溴基-2-氟基苯胺基(環丙基曱 氧基）-1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫嗒啡-3-甲醯胺的製備：該 標題化合物係以實施例1(步驟〗）所述之步驟製備，得到 產量，其係使用5-溴基-4-(4-溴基-2-氟基苯胺甲基-6_ 側氧基-1,6-二氫嗒畊-3-羧酸甲酯（31毫克，〇〇71毫莫耳） 及〇-環丙基甲基羥胺（20毫克，0.23毫莫耳）。偵測出MS 79 201238952 APCI(-) m/z 487， 489， 491(M-1， Br 圖案）；4 NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.38(dd,lH), 7.31(dd,lH), 7.05(t,lH), 3.82(s,3H), 3.65(d,2H), 1.13(m,lH), 0.58(q,2H), 0.3 l(q，2H) 〇 實施例3
L(2-氟基-4-(曱硫基）笨胺基鞀基乙氣某）-1.5-士,甲基-6-側氣某-l,6-二i.嗒D#_3-f醢胗 步驟A : Ν-甲基丙醯肼的製備：將在ch2Ci2(3〇毫升） 中的乙醯氣（15_0毫升，169毫莫耳）之溶液加入在〇。〇下在 CH2C12(130毫升）中的甲肼(27 6毫升.，5〇8毫莫耳）及催化 量之DMAP的溶液中。將反應混合物溫熱至室溫及攪拌16 小時。將白色固體過濾及將過濾物在減壓下濃縮，得到粗 物質’將其以真空蒸館法純化’供冑8 25公克（48%)所欲產 物（在 0.14 毫米 Hg 下 63-66°C)。 .步驟B: 2_(2·甲基-2-丙酿基亞肼基）丙二酸二乙醋的製 備將在甲苯（136冑升）中的N_曱基丙醯肼（】8 公克， 183.9毫莫耳）及酮基丙二酸二乙醋（563毫升，368毫莫耳） 之溶液以丁史塔克啡…小時。將反應混合物在減壓下 濃縮’得到粗物質，將其以料快速f柱色層分離法（ι〇〇% 80 201238952 • 己烧至在己烧中的5至1 0%EtOAc)純化，供應23公克（49?4) 所欲產物。 步驟C : 4.-羥基-I，5-二甲基_6·側氧基二氫嗒畊_3_ 羧酸乙酯的製備··將在THF(1毫升）中的2-(2-曱基丙醯 基亞肼基）丙二酸二乙酯（50毫克，0.19毫莫耳）之溶液加入 在-78°C下在THF(1毫升）中的LiHMDS(0.78毫升，0.78毫 莫耳，在THF中的1M溶液）之溶液中。將所得混合物緩慢 溫熱至-4(TC及在-4(TC下攪拌1.5小時。將反應混合物以 1 0%水性HC1中止及以水稀釋。將所得混合物以Et〇Ac(2x) 萃取。將合併的有機層以水清洗，經MgS04乾燥，過渡及 在減壓下濃縮，得到粗物質，將其以矽膠快速管柱色層分 離法（100%己烷至在己烷中的2〇%Et〇Ac)純化，供應25毫 克（61 %)所欲產物。 1 步驟D : 氯基-I，5-二曱基_6一側氧基二氫嗒畊_% 羧酸乙酯的製備：將4-羥基_ι，5·二甲基_6_側氧基u-二氫 嗒啡-3-羧酸乙酯（1_85公克，8.72毫莫耳）與p〇cl3(9毫升） 之混合物在85 C下加熱16小時。在減壓下移除p〇Ci3。接 著將粗物質以冰水中止。將混合物以飽和水性NaHC〇3中和 (〜pH6至7)及以EtOAc(3x)萃取。將合併的有機層經MgSc^ 乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到粗物質，將其以矽膠快 速官柱色層分離法（100%己烷至在己烷中的5至1〇至 20%EtOAC)純化，供應1.72公克（86%)所欲產物。 步驟E : 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_丨，5_二曱基側 氧基-1，6-二氫嗒畊-3-羧酸乙酯的製備：該標題化合物係以 81 201238952
2.38毫莫耳）。 ·4·(甲硫基（苯胺基）-N-(2-羥基乙氧 -I’6-二氫嗒畊_3-甲醯胺的製備：該 U步驟I及J)所述之步驟製備，得 用4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺 步驟F : 4-(2-敗基-4.(甲硫基（苯胺 基）-1，5-二甲基-6-側氧基^，心二氫嗒畊_3 標題化合物係以實施例丨（步驟工及J}所 到78%產量（2個步驟），其係使用4 _ 基）-1,5-二甲基_6_側氧基-丨/•二氫嗒畊_3_羧酸乙酯（5〇毫 克’ 0.14毫莫耳）及〇_(2_乙烯氧基_乙基）·羥胺（44毫克，〇 43 毫莫耳）。偵測出 MS APCI(-) m/z 381(M-1) ; *H NMR(400MHz,CD3〇D) δ 7.10(dd,lH), 7.03(dd,lH), 6.84(t,lH)5 3.99(t,2H), 3.79(s,3H), 3.74(t,2H), 2.47(s,3H), 1.74(s,lH) 〇 下列化合物係藉由實施例1(步驟I)所述之步驟製備， 其係使用4·(2-氟基·4-(甲硫基）苯胺基）-1,5-二甲基-6-側氧 基_1，6_ —氫°合啡-3·繞酸乙s旨及適當的經胺。 實施例4
N-(環丙棊_曱氣甚）_4彳2-氤某-4-(甲硫基）茇脸某V〗 82 201238952 二曱基-6-側氣基-1,6-二1嗒啡-3-甲醯胺 偵測 出 MS APCI(-) m/z 391(M-1) ； 'Η NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.09(dd,lH), 7.03(dd,lH), 6.86(t,lH), 3.78(s，3H)，3.71(d，2H)，2.47(s，3H)，1.75(s，3H)， 1.16(m，lH)，0.58(m，2H)，0.31(m，2H)。 實施例
4-(2-氟基-4-(甲硫某）笼胺基）-N-(2-甲氣基乙氣 基）-l，5-二曱'基-6-側氣基-1,6-二氩嗒〇#-3-曱醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z395 (M-l) ； lH NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.10(dd,lH), 7.03(d,lH), 6.87(t,lH), 4.05(t,2H), 3.78(s,3H), 3.64(t,2H), 3.37(s,3H), 2.47(s，3H)，1.74(s，3H)。 實施例6
4-(2-氟基-4-(甲硫基）茉胺某甲氣基-1，5-二甲基-6- 83 201238952
侧氧基-1.6-二氤嗒p#-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 351(M-1) ； *H NMR(400MHz,CD3OD) (5 7.1〇(d,lH), 7.04(d,lH), 6.87(t,lH), 3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，2.47(s，3H)，1.74(s，3H)。 實施例7
ir(2·氟基-4·雄基茉肫基麵基乙氣基）-1 .5-二甲 基·6_侧氧基-I·6-二氤嗒唯_3_甲醯胺 步驟Α: 4_羥基-l，5_二甲基_6_側氧基-i，6·二氫嗒啡·3_ 敌酸的製備：將在THF(l〇毫升）中以實施例3(步驟Β)所述 之步驟所製備的2-(2·曱基-2-丙醯基亞肼基）丙二酸二乙酯 (21.4〇公克，82.86毫莫耳）之溶液加人在_78。〇下在1'册（43 0 毫升）中的LiHMDS(33 1毫升，331毫莫耳，在THF中的1M 溶液）之溶液中。將所得混合物經1小時緩慢溫熱至_4(rc及 在-40 C下攪拌1.5小時。將水（5〇〇毫升）加入_4(rc之反應 混合物中。將反應混合物溫熱至室溫及攪拌3小時。將反 應混合物在減壓下濃縮，以移除THF。將所得水性混合物 在〇 C下以6N水性HC1中止及酸化成pH1至2。將所得混 。物在至溫下授拌16小時。將沉澱物過濾及以ch2C12濕 磨，供應7.21公克（47%)所欲產物。將過濾物以Et〇Ac(3x) 84 201238952 • 萃取。將合併的有機層以水清洗，經MgSCU乾燥，過渡及 在減壓下濃縮，得到粗物質，將其以CHKh濕磨，供應3.56 公克（23%)額外的所欲產物。將水層再以EtOAc(3x)萃取。 將合併的有機層以水清洗’經MgS〇4乾燥，過濾及在減麼 下濃縮，得到粗物質’將其以CI^Cl2濕磨，供應K32公克 (9%)額外的所欲產物。獲得總共12.09公克（79%)所欲產物。 步驟Β : 4_氣基-丨，5·二甲基_6_侧氧基“，、二氫嗒畊 羧酸的製備：將4-羥基_1，5_二甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒啡 -3-羧酸（876毫克，4.76毫莫耳）與P〇Cl3(4.5毫升）之混合物 在85°C下加熱24小時。在減壓下移除p〇cl3。將粗物質以 冰中止。將反應混合物在室溫下授拌1小時。在以過淚移 除固體之後’將水性過滤物以EtOAc(3X)萃取。將合併的有 機層經Mg SO*乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到粗物質。 ，將回收的物質與先前分離的固體合併及以醚濕磨，供應577 毫克（60%)所欲產物。 步驟C:4-(2-氟基_4-碘基苯胺基）·〗，％二曱基_6_側氧基 -1，6·二氫嗒阱-3_羧酸的製備：將LiHMDS(3.00毫升，3.00 毫莫耳，在THF中的ιΜ溶液）緩慢加入在5 毫升）中的4-氯基-1，5_二甲基_6_側氧基胃^^二氫嗒畊_3_羧 西文（2 00毫克，0.99毫莫耳）及2_氟基_4_碘基苯胺（478毫克， 1.97毫莫耳）之懸浮液中。在加完之後，將所得混合物緩慢 溫熱至室溫及攪拌4小時。將反應混合物在〇ec下以6N水 性HC1(8毫升）中止，溫熱至室溫及攪拌i .5小時。將沉澱 物過濾，以水及醚清洗及以醚濕磨，供應丨58毫克（38%)所 85 201238952 欲產物。 步驟D : 4-(2-氟基·4_碘基苯胺基）_N-(2-羥基乙氧 基）-1，5-二甲基-6-側氧基^，、二氫嗒畊_3_甲醢胺的製備：將 EDCI(40毫克’ 0.21毫莫耳）在室溫下加入在DMF(1.5毫升） 中的4-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_1>5_二甲基_6_側氧基-16_二 氫嗒畊·3·羧酸（41毫克’ 010毫莫耳）及H〇Bt(28毫克，0.21 毫莫耳）之懸浮液中。將所得混合物攪拌i .5小時。將〇_(2_ 乙烯氧基-乙基）-羥胺（21毫克，0.20毫莫耳）及丁£八(0.〇3〇 毫升，0.22毫莫耳）加入在室溫下的活化酯中。在攪拌1 5 小時之後，將反應混合物以EtOAc稀釋及以水飽和水性 NhCl、食鹽水、飽和NaHC03(2x)及食鹽水清洗。將有機 層分開，經MgS04乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到4-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-i，5-二甲基-6-側氧基-N-(2-(乙烯氧基） 乙氧基）-1，6-二氫嗒啡-3-甲醯胺，直接使用未進一步純化。 該標題化合物係以先前實施例1(步驟J)所述之步驟製備， 其係使用粗4-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-1，5-二曱基-6-側氧基 -N-(2-(乙烯氧基）乙氧基）-〖j-二氫嗒畊-3-曱醯胺（經兩個 步驟得到40%產量）。偵測出MS APCI(-) m/z 461(M-1) ; 4 NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.52(dd,lH), 7.44(d，lH)， “3(t，lH)，3.98(t，2H)，3.80(s，3H)，3.74(t，2H)，1.78(s，3H)。 下列化合物係藉由先前實施例7(步驟C及D)所述之步 驟製備’其係使用適當的苯胺及羥胺。在一些實例中’可 能需要最終的去保護步驟》這些去保護作用可藉由標準的 文獻方法完成。 86 201238952 實施例8
(R)-N-(2,3-二超基丙氣某）-4-(2-氟基-4-破基茉胺 基）-1，5-上甲基-6-側氧基-1,6-二氪嗒畊-3-甲醢胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 491(M-1) ； *H NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.52(dd，lH)， 7.44(d，lH)， 6.63(t,lH), 4.02(m,lH), 3.88(m,2H), 3.80(s,3H), 3.59(m,2H), 1.77(s，3H)。 實施例9
基-1,6-二氤嗒啡-3 -甲醯胺
偵測 出 MS APCI(-) m/z 431(M-1) ； *H NMR(400MHz，CD3〇D) δ 7.52(dd,lH)， 7.44(d，lH)， 6.63(t，lH)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，1.77(s，3H)。 實施例10 87 201238952
N-(環丙基甲氣基）-4·(2_氟基_4·破某苯胺基）_ι ,5-二甲 基-6-側氣墓-1,6-二氫嗒〇#-3-甲醯胺 偵測 出 MS APCI(-) m/z 471 (Μ-1) ； 'Η NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.51(dd,lH), 7.44(d}lH), 6.62(t,lH), 3.79(s,3H), 3.70(d,2H), 1.78(s,3H), 1.15(m,lH), 0.57(q，2H)，0.30(q，2H)。 實施例11
H
HO 甲 4-(4·漓基氟基笨胺某）_n-(2-鉬基乙氣某u ς i-6-側氧基·1·6-二蠆.嗒啡_3_甲醯胺 步驟A . 2-(2-甲基亞肼基）丙二酸二乙酯的製備：另 MeNHNH2(32毫升，600毫莫耳）在室溫下以一份加入η EtOH(600毫升）中的酮基丙二酸二乙酯（95公克，5乜毫】 耳）之溶液中（配備熱電偶、&管線、濃縮器及機械攪拌器上 2公升3-頸燒瓶）。將反應混合物溫熱至6〇<>c (内溫，以加名 88 201238952 包加熱）及攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫及撥拌隔 仪。將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗物質與一起的固 體沉澱物，將其以矽膠塞（3:2之己烷：Et〇Ac)純化，供應 81公克（74%)所欲產物。 步驟B : 2-(2-曱基-2-丙醢基亞肼基）丙二酸二乙酯的製 備.將LiHMDS(643宅克，643毫莫耳）以加料漏斗經45分 鐘加入在0°C下在THF(1公升）中的2-(2-甲基亞肼基）丙二 酸二乙酯（100公克，494毫莫耳）之溶液中。將反應混合物 在〇°C下攪拌45分鐘。加入一份丙醯氣（51 6毫升，593毫 莫耳）。將所得混合物溫熱至室溫及攪拌2〇小時。將反應混 合物以飽和水性NH4C1(85毫升）及水（85毫升）中止。將反應 混合物在減壓下濃縮，並再加入水（3〇〇毫升）。將所得混合 物以EtOAc(3x25〇毫升）萃取。將合併的有機層以飽和水性 NaHC〇3(2x250毫升）及接著以食鹽水（25〇毫升）清洗，經 MgSCU乾燥’過遽及在減壓丁濃縮，得到112公克（88%)粗 產物，在下一步驟中直接使用未進一步純化之該產物。 步驟C. 4 -經基-1，5-一甲基-6-側氧基_1，6_二氫塔啡_2_ 羧酸的製備：將在THF(10毫升）中的2_(2_曱基丙醢基亞 肼基）丙二酸二乙酯（21.4〇公克，82.86毫莫耳）之溶劑加入 在-78°C下在THF(430毫升）中的LiHMDS(331毫升，331毫 莫耳，在THF中的1M溶液）之溶液中。將所得混合物經丄 小時緩慢溫熱至-40°C及在-40°C下攪拌1.5小時。將水（5〇〇 毫升）在-40°C下加入反應混合物中。將反應混合物溫熱至室 溫及授拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮，在〇 t下以 89 201238952 6N水性HC1中止及酸化成pH 1至2。將所得混合物在室溫 下攪拌16小時。將沉澱物過濾及以CH2C12濕磨，供應7.21 公克（47%)所欲產物。將過濾物以EtOAc(3x)萃取。將合併 的有機層以水清洗，經MgS04乾燥，過濾及在減壓下濃縮， 得到粗物質，將其以CH2C12濕磨，供應額外的3·56公克（23%) 所欲產物。將水層再以EtOAc(3x)萃取。將合併的有機層以 水清洗，經MgSCU乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到粗物 質，將其以.CH2C12濕磨’供應額外的1.32公克（9%)所欲產 物。獲得總共12.09公克（79%)所欲產物。 步驟D : 4-氣基-I，5-二曱基j側氧基山卜二氫嗒啡_3_ 羧酸的製備：將4-羥基-1,5-二甲基_6_側氧基-l，6-二氫嗒啡 -3-羧酸（35.4公克，192毫莫耳）、催化量之DMF(3滴）與 P0C13(178毫升，1.92莫耳）之混合物在9〇°C下加熱2天， 並接著在減壓下移除POCh ^將粗物質以冰中止，並將反應 混合物在室溫下搜拌2小時。將從溶液所形成的沉澱物過 濾及以醚清洗。將所收集的沉澱物以醚濕膜，供應u 7公 克（3 0%)所欲產物。將過濾物以Et〇Ac(2x)萃取'將合併的 有機層經MgS〇4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到粗產物， 將其以醚濕磨及在減壓下乾燥，供應額外的9.56公克（24%) 所欲產物。獲得總共21.29公克（55%)所欲產物。 步驟E: 4-(4_溴基-2-氟基苯胺基）_1，5_二曱基侧氧基 -1，6-二氫嗒啡-3-羧酸的製備：將LiHMDS(174毫升，174 毫莫耳，在THF中的1M溶液）緩慢加入在_78<)(：下在 THF(165毫升）中的4-溴基_2_氟基苯胺（22 6公克，U6毫莫 90 201238952 * 耳）之溶液中。將所得混合物在-78°C下攪拌1小時。將在_·78 C下成為固體的4-氣基-1，5-二曱基-6-側氧基_1，6_二氫嗒啡 -3-羧酸（11.0公克’ 54.4毫莫耳）加入該混合物中。將反應 混合物緩慢溫熱至室溫及攪拌21小時。將反應在〇〇c下以 1 0%水性HC1(25 0毫升）中止及酸化。將水（1〇〇毫升）、 EtOAc(350毫升）及食鹽水（50毫升）加入該混合物中。將反 應混合物溫熱至室溫及授拌3 0分鐘。將有機層分開及將酸 性水層以EtOAc(2x300毫升）萃取。將合併的有機層經 MgS〇4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到粗物質，將其以 醚（5x)濕磨，過濾’以醚清洗及在減壓下乾燥，供應i4.51 公克（75%)所欲產物。 步驟F. 4-(4-漠基- 2-1基苯胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基 -N-(2-(乙烯氧基）乙氧基）-1，6-二氫嗒啡-3 -曱醯胺的製備： 將EDCI( 15.62公克’ 81.48毫莫耳）在室溫下加入在 DMF(165毫升）中的4-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-1，5-二甲基 -6-側氧基-1，6-二氫嗒啡-3-羧酸（14.51公克，40.74毫莫耳） 及HOBt(11.01公克’ 81.48毫莫耳）之懸浮液中。將所得混 合物攪拌1.5小時。將0-(2-(乙烯氧基）乙基）羥胺（8.36毫 升，81.48毫莫耳）及TEA(11.36毫升，81.48毫莫耳）加入在 室溫下的活化酯中。在攪拌1.5小時之後，將反應混合物以 EtOAc稀釋及以水飽和水性NH4C1、食鹽水、飽和 NaHC03(2x)及食鹽水清洗。將有機層分開，經MgS〇4乾燥， 過濾及在減壓下濃縮，得到粗產物，直接使用未進一步純 化之該產物。 91 201238952
在EtOH/THF(50毫升/50毫升）中的4_ 4-(4-溴基_2_氟基苯胺 基）-1，5-二曱基-6-侧氧基-N-(2-(乙烯氧基）乙氧基）16二氫 毫莫耳）與6 N水性 嗒畊-3-甲醢胺（17.98公克，40.75 HC1(13.58毫升，81.50毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌3小 時。將反應混合物在減壓下濃縮及以水（5〇毫升）稀釋。將 所得混合物以EtOAc(2x)萃取◊將合併的有機層經MgS〇4 乾燥’過濾及在減壓下濃縮，得到粗物質，將其以石夕膠快 速管柱色層分離法（1〇〇〇/oCH2C12至在CH2C12中的 2.5%MeOH)純化，供應9.41公克（以兩個步驟得到56%)所 欲產物。偵測出 MS APCI(-) m/z 413，415(M-1，Br 圖幸）； H NMR(4 00MHz, CD3 OD) δ 7.38(dd,lH), 7.27(d,lH), 6.79(t，lH)，3.99(t，2H)，3.80(s，3H), 3_74(t，2H), 1_77(s，3h)。 偵測出 MS APCI(-) m/z 413，415(M-1，Br 圖案）； NMR(400MHz,CD3OD) <5 7.38(dd,lH), 7.27(d,lH), 6.79(t，lH)，3.99(t，2H)，3.80(s，3H)，3.74(t，2H)，1.77(s，3H)。 實施例12
92 201238952 甲基-6 -側氧基-1，6 -二氫〇荅拼-3·-甲酿脖 偵測出 MS APCI(-) m/z 427，429(M-1，Br 圖案）； NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.39(dd，lH)， 7.27(dd，1H)， 6.79(t，lH)， 3.98(m，lH)， 3.84(dd，1H)， 3.80(s,3H), 3.72(dd，lH)，1.78(s，3H)，1.15(d，3H)。 實施例13
Hii漓棊-2_氟基苯胺基）-l，5-二曱某4_側氯某_16_二 氫吡啶-3-羧酸甲酷 步驟A : 2-氯基-6-側氧基_1，6_二氫吡啶_3_羧酸的製 備：2-氯基-6-側氧基二氫吡啶_3_鲮酸係自二氣基煙鹼 鲅（3.00公克，15.6毫莫耳，Aldrich)所製備，其係根據美 國專利第3,682,932號所述之步驟，得到131公克（48%)所 欲產物。 步驟B : 2-氣基小甲基冬側氧基·匕卜二氮吼唆冬竣酸 甲醋的製備：冑氫化鐘（95%，G.G78公克，9 28毫莫耳）加 入在DMF(20毫升）中的2_氣基·6_側氧基·1>6二氮㈣_3_ 叛酸（0.644公克’ 3·71毫莫耳）之溶液中，並將反應混合物 在Ν2下槐摔40分鐘。接著加入甲基硬（〇5〇8毫升，丨16 a克8.16毫莫耳）及將反應混合物再攪拌45分鐘。將反應 混合物以2MHC1中止，直到PH為6_7為止。將反應混: 93 201238952 物以EtOAc及飽和NaCl稀釋，並將層分開。將水層以 EtOAc(lx)反萃取。將合併的有機層乾燥@328〇4)及在減壓 下濃縮’得到黃色粗固體。HPLC分析顯示兩種以4:丨之比 的產物’將其以快速管柱色層分離法（丨5 · 1至1 〇: 1之二氣甲 炫/EtOAc)分開，得到成為白色結晶固體的〇 466公克（62%) 純的所欲產物。也分離出成為淡黃色結晶固體的少臺產 物’並鑑定為2-氣基-6-甲氧基煙鹼酸甲酯之位向異構物。 步驟C : 5-溴基-2-氯基-1-甲基-6-側氧基_1，6-二氫吡啶 -3-致酸曱醋的製備：將〜溴基琥珀醢亞胺（〇177公克， 0.992毫莫耳）加入在DMF(5毫升）中的2氯基_丨_甲基_6側 氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯（〇1〇〇公克，〇 496毫莫耳） 之溶液辛，並將反應混合物在室溫及下攪拌4小時。將 反應混合物以飽和亞硫酸氫鈉中止，接著以Et〇Ac及h2〇 稀釋，並將層分開。將水層以Et〇Ac(2x)反萃取。將合併的 有機層乾燥（NazSO4)及在減壓下濃縮，得到定量產量之黃色 固體。 步驟D : 2-氣基-1，5-二甲基_6_側氧基。，心二氫吡啶_3_ 羧酸曱酯的製備：將二曱鋅（〇 713毫升，143毫莫耳，在曱 苯中的2M溶液）加入在〇°c及a下在二聘烷（8毫升）中的 5-溴基-2-氣基_丨_甲基_6_側氧基4，^二氫吡啶_3•羧酸甲酯 (0-400公克，L43毫莫耳）及^丨’-雙（二苯膦基）二茂鐵二氯 把（Π)(0.0587公克，〇.〇713毫莫耳）之懸浮液中。將反應混 合物立即加熱至10(TC經3〇分鐘。將反應混合物冷卻至〇 C及以Me〇H(0_800毫升）中止。將反應混合物以Et〇Ac稀 94 201238952 •釋及以1M HC1清洗。將水層以Et〇Ac(lx)反萃取。將合併 的有機層以飽和NaCl清洗，乾燥（NajQ4)及在減壓下濃縮 成深黃色膠。以快速管柱色層分離法（15:1之二氣甲烷 /EtOAc)純化，得到成為黃色結晶固體的〇164公克 純的所欲產物。 步驟E: 2-(4-溴基_2_氟基苯胺基}1，5_二曱基_6_側氧基 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯的製備：將雙（三曱基矽烷基）醯 胺鋰（0.56毫升，0.56毫莫耳，在己烷中的1M溶液）逐滴加 入在-78°C及A下在thf(2毫升）中的4_溴基_2_氟苯胺 (0.058公克，0.31毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在_78<>c 下攪拌1小時。接著逐滴加入在THF(1毫升）中成為溶液之 2 -氣基-1，5 -二曱基-6 -側氧基，6_二氫〇比咬_3_羧酸曱酯 (0.060么克’0.28毫莫耳）及將反應混合物在_78。〇下授摔25 ;·、分鐘。將反應混合物以加入H20中止及將pH以〇. 1M HC1 調整，接著以EtOAc及飽和NaCl稀釋，並將層分開。將水 層以EtOAc(lx)反卒取。將合併的EtOAc層乾燥（Na2S〇4) 及在減壓下濃縮。以快速管柱色層分離法（2〇:1之二氣曱跋 /EtOAc)純化’得到成為白色結晶固體的〇 〇86公克（84%) 純的所欲產物。偵測出MS ESI(+) m/z 371，373(M +，Br圖 案），H NMR(400MHz，CDCl3) (5 9.57(s，lH)， 7.79(s 1H), 7.32(d，lH)，7.18(d，lH)，6.58(t，lH)，3.85(s，3H), 3.29(s，3H)， 2.14(s，3H)。 實施例14 95 201238952
2-(4-溴基-2-氟某茉胺某）-N-(2-羥某Γ」氣某VI)-二甲 基-6 -側氣基-U -二鱼.n比咬-3-甲醯脸 步驟A: 2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基 -N-(2-(乙烯氧基）乙氧基）_1，6_二氩地啶-3-甲醯胺的製備： 將0-(2-乙烯氧基-乙基）_羥胺（0.042毫升，0.41毫莫耳）加 入在THF(2毫升）中的2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-1，5-二曱基 -6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3_羧酸曱酯（0.060公克，0.16毫莫 耳）之溶液中。將溶液冷卻至〇°C及逐滴加入雙（三曱基矽烷 基）醯胺裡（0.81毫升’ 〇·81毫莫耳，在己烷中的ιΜ溶液）。 將反應混合物溫熱至室溫。在攪拌35分鐘之後，將反應混 合物以加入飽和NaHC03中止，並分溶在Et0Ac與飽和NaCl 之間。將層分開，並將有機層乾燥（Na2S〇4)及在減壓下濃 縮。以快速管柱色層分離法（2〇:i之二氣曱烷/Me〇H)純化， 得到成為灰白色結晶固體的0.067公克（94%)純的所欲產 物。 步驟B : 2-(4-溴基氟基苯胺基羥基乙氧 基）-1，5-二曱基-6-側氧基_丨，6_二氫吡啶_3_曱醯胺的製備：將 水性2M HC1(0.3 80毫升，〇·76〇毫莫耳）加入在乙醇（2毫升） 中的2-(4-漠基-2-氟基苯胺基）+ %二甲基冬側氧基 -N-(2_(乙烯氧基）乙氧基）_丨，6_二氫B比啶_3曱醯胺（〇 〇67公 克，0.150毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 96 201238952 • 1 6小時。將反應混合物的pH以1M NaOH調整。將反應混 合物以EtOAc及HA稀釋。將有機層分開及以飽和NaC1 清洗。將合併的水層以EtOAc( lx)反萃取。將合併的有機層 乾燥（Nad〇4)及在減壓下濃縮，得到成為灰白色結晶固體的 0.060公克（94%)純的所欲產物。偵測出ms ESI( + ) m/z 414, 416(M+，Br 圖案）；NMR(400MHz，CDC13)5 9.80(s，1H), 8.44(s，1H)，7.31(d，lH)，7.19(d，lH)，6.59(t，lH)，4.05(m，2H)， 3.85(m，lH)，3.75(m，2H)，3.29(s，3H)，2.15(s,3H” 下列化合物係使用如實施例13及14所述之方法製 備。在一些實施例中’如實施例14，可能需要最終的去保 護步驟。這些去保護作用可藉由標準的文獻方法完成。 實施例15
2-(2-氟基-4-碘基装胺基二曱奚-6-你丨1某-1,6-二 氫吡啶-3-羧酸甲瞄 將2 -氯基-1，5-二曱基-6-側氧基-1，6 -二氫σ比咬-3-叛酸 甲酯轉換成2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_ι，5-二曱基-6-側氧基 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯，其係依照實施例13的步驟E之 步驟，使用2-氟基-4-碘苯胺，得到成為白色結晶固體的所 欲產物。偵測出 MS ESI(+) m/z 417(M+1) ; 4 NMR(400MHz，CDC13)5 9.56(s，1H)，7.79(s，1H)，7.49(d，lH)， 97 201238952 7.36(d,lH), 6.43(t,lH), 3.85(s,3H), 3.30(ss3H), 2.15(s,3H) 〇 貪施例16
2-(2 -氣基-4-蛾基笨胺基）-N-f2-經基乙氣基）-1,5-二甲 基-6 -側氧基-1，6 -二盘.〇比咬-3 -甲酿胺 步驟A. 2-(2 -氟基-4-磁基苯胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基 -N-(2-(乙烯氧基）乙氧基）-1，6-二氫吡啶-3-曱醯胺的製備： 將0-(2-乙烯氧基-乙基）-羥胺（〇_149公克，1.44毫莫耳）加 入在THF(60毫升）中的2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-1，5_二曱 基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯（0.500公克，1.20毫 莫耳）之溶液中。將溶液冷卻至及逐滴加入雙（三曱基石夕 烷基）醯胺鋰（4.81毫升，4_81毫莫耳）（在己烷中的丨]^溶 液）。將反應混合物溫熱至室溫。在攪拌1 〇分鐘之後，將反 應混合物以加入1M HC1中止，並分溶在EtOAc與飽和NaCl 之間。將層分開，並將有機層乾燥（NhSCU)及在減壓不濃 縮’得到粗黃色固體，在下一步驟中使用未純化之該固體。 步驟B: 2-(2·氣基_4·峨基苯胺基）_N-(2·經基乙氧 基）-1,5-二曱基-6-側氧基-1，6-二氫°比咬_3 -甲酿胺的製備：將 水性2MHC1(3毫升）加入在乙醇（10毫升）中的2·(2_氟基·4_ 碘基苯胺基）-1,5-二甲基-6-側氧基-Ν-(2-(乙稀氧基）乙氧 98 201238952 基）-l，6-二氫吡啶-3_甲醯胺（0.585公克，1.20毫莫耳）之溶 液中。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物 的pH以1M NaOH調整至pH7。將反應混合物以EtOAc及 HaO稀釋。將有機層分開及以飽和NaCl清洗。將合併的水 層以EtOAc(lx)反萃取。將合併的有機層乾燥（Na2S〇4)及在 減壓下濃縮。以矽膠快速管柱色層分離法（1 5:1之二氣曱烷 /MeOH)純化，得到成為淡黃色固體的2_(2-氟基-4-埃基苯胺 基）-1，5-二曱基-6-側氧基_N_(2-(乙烯氧基）乙氧基）-1,6-二氫 。比啶-3-曱醯胺（0.421公克；經兩個步驟得到76%)。偵測出 MS ESI( + ) m/z 462(M+1)圖案；*h NMR(400MHz，CDC13)5 9.77(s，1H)，8.50(s，1H)，7.47(d，lH)，7.36(d，lH)，6.43(t，lH)， 4.04(brs，2H)， 3.85(brs, 1H), 3.74(brs，2H)， 3.29(s,3H), 2.14(s，3H)。偵測出 MS ESI( + ) m/z 462(M+1)圖案。
實施例16A 犁式1 2-(2_氟基-4-破某笼胺某vn-(2-羥基乙氣 基）-1，5-二.1基-6-側氧某-1，6-二氤。比咬-3-甲醢胺的製備
步驟1 : 2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）4,5-二曱基_6_側氧基 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯的製備：將在己烷中的iM雙（三 甲基矽烷基）醯胺链（12〇公克）在-43至-41.6°C下經28分鐘 99 201238952 加入在-45°C及氮氣下在THF(5.25公升）中的2_氣基⑼基 苯胺⑽公克’ 0.77莫耳)之授拌溶液中。在i小時之後， 經43分鐘加入在THF(1.〇5公升）中的2氣基-15二甲基·6· 側氧基-i，6-m3-致酸甲酷（155公克，〇 72莫耳^將 混合物在·46°(：下維持丨小時55分鐘.，接著允許溫熱至七 t及：水⑽毫升，10.3莫耳)經5分鐘中止使溫度維持 在-13°C至-11°C之間。接著允許混合物㉟3()分鐘溫熱至〇 °c。接著經1小時加入2M仏0，直到達成pH 7 8為止（加 入1 855毫升）。在放置隔夜之後，允許混合物溫熱至室溫及 加入氣化鈉溶液（1公升，15重量/體積％)。將下層（水層）棄 置及將THF層以蒸餾濃縮成約1>4公升。將異己醇（4 65公 升）在約52°C下經1小時15分鐘加入混合物中，並接著將 混合物經3小時冷卻至20°C ^在2(TC下1小時之後，將混 合物冷卻至0 °C及在該溫度下維持隔夜。接著將反應混合物 過濾及將固體以冷凝的異己醇（5）（2xl .25公升）清洗。將 固體在45C之真.空焕相中乾燥，提供2-(2 -氟基-4-硤基苯胺 基）-1，5-二曱基-6-側氧基_1，6-二氫吡啶_3_羧酸曱酯（248公 克，0.60 莫耳，83% 產量）。ifj MMR(D6-DMSO) 5 : 7.75(d，lH，JlHz，ArH)， 7.68(dd,lH,Jl l,2Hz,ArH), 7.42(d，lH，J8.5Hz，ArH), 6.62(〜t,lH，J8.5Hz，ArH), 3.69(s，3H，OCH3), 3.22(s，3H，NCH3), 2.03(s，3H，ArCH3)。 步驟2: 2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-1，5-二曱基-6-側氧基 -1,6-二氫吡啶-3-羧酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺的製備：將 在己烷中的1M雙（三曱基矽烷基醯胺）鋰溶液（2.85公升）經 100 201238952 '55 '鐘加入在氣氣下在THF(2.85公升）中的2-(2-氣基·4· 7基笨胺基)·1，5-二甲基側氧基·丨，6二氫吡啶羧酸曱 1 a克，〇·5 3莫耳）及〇_(2乙烯氧基乙基）經胺（63.公 克〇.61莫耳）之攪拌溶液中，使溫度維持在_14·7至_12 4 C之間。在_15C下2小時之後，將水（165毫升，9·2莫耳） 加入混口物中，接著經20分鐘加入2Μ HC1溶液(1.98公 升接著允許混合物溫熱至22<t，並將下層水相（2 25公 升）刀開及棄置。將有機相以氯化鈉溶液（丨5重量/重量％， 1100毫升）清洗及將體積在室溫下以蒸* 2 25 A升溶劑縮 減成、力1.75公升。將異己醇（3 35公升）以維持在約之 溫度下經2.5小時加入混合物中。在室溫下再（小時之後， H合物冷卻至2〇t ’維持i小時’並接著冷卻至代及 在該溫度下維持隔夜。加入更多的異己醇量(5〇〇毫升)及將 ；混合物維持1小時，接著加入更多異己醇（500毫升）。在0 C下45分|里之後，將漿料過濾及將固體以冷凝的異己醇（^ 公升）清洗，接著在3(TC之真空烘箱中乾燥，提供2_(2_氟基 -4-蛾基苯胺基）^5-二甲基_6·側氧基十^二氫吡啶_3·羧酸 (2-乙烯氧基乙氧基）_醯胺（19〇公克，〇 39莫耳，產量）。 ，H MMR(D6-DMSO): 5 7.63(dd，1H，ni，2Hz，ArH)， 7.52(s,lH,ArH), 7.3 8(d, 1 H,J8.5Hz,ArH), 6.5 5-6.46(m，2H，ArH/OCH=CH2), 4.18(dd,lH,J14,2Hz,OCH=CH2), 3.99(dd,lH,J7,2HzJOCH=CH2), 3.90-3.88(m}2H,OCH2)5 3.81-3.79(m,2H,OCH2)5 3.25(s,3H,NCH3), 101 201238952 2.02(s，3H，ArCH3) 〇 _步驟3 .型式2，2-(2-乳基-4-硪基苯胺基）_N_(2-經基乙 氧基)-1’5-二甲基侧氧基]，…二氫吡啶_3_甲醯胺的製 備：將2MHC1(318毫升w172n：下經15分鐘加入在氮 氣下在THF(85。毫升）中的2-(2-氟基领基苯胺基Η，5·二 甲基-6-側氧基-ΐ，6_二氫。比咬•叛以2_乙稀氧基乙氧基）_ 醯胺（m公克，〇.35莫耳）之搜拌溶液申。在丨小時之後反 應凡成（以HPLC顯不）’並經丨〇分鐘加入2M氫氧化鈉溶 液（3 1 8毫升）’使溫度維持在約22。卜混合物的約8。 接著將混合物以咖K(1.G2公升）分溶，並將下水層分開及 棄置。接著將有機溶液體積在室溫下及以85_95。〇之夾套溫 度蒸餾縮減。在移& 750毫升溶劑之後，蒸餾速度明顯變 慢，並將混合物冷卻至約2rc。將結晶2_(2_氟基_4碘基苯 胺基）-Ν-(2·經基乙氧基）]，5_二f基冬側氧基二氮。比 。定-3-曱醯胺型式2(1公克，如實施例16(：所述之方式製備 的晶種）加入混合物中，接著加入醋酸乙酯（170毫升）。在5 分鐘之後，混合物開始結晶及在23 25ΐ下經5〇分鐘加入 異己醇（1.7公升）。將聚料維持在饥了 8〇分鐘及接著過 濾。將固體以異己醇（680毫升）清洗及接著在3(rc之真空烘 箱中乾燥，提供標題物質（147公克，〇.31莫耳，89%產量）。 咕 MMR0VDMSO): δ 7.63(dd5lH,Jll52Hz,ArH)s 7.55(s,lHsArH), 6.52(~t, lH,J8.5Hz,ArH), 3.74(〜t，2H，J5Hz，OCH2)， 7.3 8(d，lH，J8.5Hz,ArH)， 4.91-4.35(bs,lH,OH), 3.5 l(~t,2H,J5Hz,〇CH2), 102 201238952 3.25(s,3H,NCH3), 2.02(s,3H,ArCH3)。MS(ESI)(+) m/z 484(27%,[M+Na] + ), 462( 1 00%, [M+H] + ), 385(8%), 100(26%)。 步驟4:型式1，2-(2-氟基-4-碘基苯胺基羥基乙 氧基）-1,5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡咬_3_甲酿胺的製 備.將型式1，2-(2-氟基-4-蛾基苯胺基）·Ν-(2-經基乙氧 基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1,6 -二氫。比咬-3-甲醯胺（4.9公 克）（如步驟5所述之方式製備）加入在50°C下在醋酸乙酯 (2.0公升）中來自步驟3之產物的攪拌漿料（123公克）中，並 將殘餘物質以醋酸乙酯（0.45公升）清洗至容器中。將混合物 在6亥度下維持64小時。以樣品的分析顯示物質主要為型 式2。在再i小時之後，使混合物溫度增加至6〇艽，並在 該溫度下6小時之後，再加入3·25公克型式丨，2_(2•氟基 -4-碘基苯胺基）_ν-(2·羥基乙氧基）-丨，^二甲基_6側氧基 -1，6-二氫吡啶_3_甲醯胺（如實施例16D所述之方式製備）及 以醋酸乙酿（100毫升）清洗。在机下再持續授拌W小時， 然後分析顯示留有-些型式2。接著將混合物體積在饥 之^組溫度及_毫巴下以蒸館溶劑縮減（移除78〇毫升）。 接著在60 C下持續攪拌隔夜，並再分析混 顯示仍留有一此枣4 9 . s 1 ^ 初仁疋分析 放入m 在再7小時之後’將外加的折流板 反應'中及持續搜拌，直到隔天為止。接著加… 醋酸乙酯…㈣卜f 更多 再維持2小時羊並將在合物在帆下 見在β亥點取出的樣品為型 轉變成型式1所；Τα人 I從型式2 所化的全部時間為143小時。
J ^將物質在50°C 103 201238952 下維持隔夜’接著冷卻至12°C及過濾。將濾塊在12t下以 醋酸乙酯（400毫升）清洗，接著在35之真空烘箱中經—週 末（68小時）乾燥，提供型式1 ’ 2-(2-氟基-4-碘基苯胺 基）-N-(2-經基乙氧基）-i，5-二曱基-6-側氧基_1，6_二氫。比咬 -3-甲醯胺（109公克）。
實施例16B 型式1 ’ 2-(2·荦，某_4·碘基茉胺基羥某乙氧 基）-1，5_二曱基-6-側氣某- ΐ，6-二氤°比啶_3_甲醯胺的車】$ 將氯化氫（17.05毫升，17.0493公克，17.05毫莫耳）加
入在醋酸乙酯（126.00毫升）中上述的2-(2-氟基-4-碘基苯胺 基）-1,5-二甲基-6-側氧基_ι，6-二氫吡啶_3-羧酸（2-羥基乙氧 基）-醯胺（4.2公克，8.52毫莫耳）(根據實施例16A，步驟2 所製備）之快速槐拌的混合物中。在2小時之後，仍有小於 1 %原料（以HPLC分析），並允許相沉積。將下層水相分開及 棄置，並將有機相以氣化鈉（42毫升，15重量/體積％，接著 2x25毫升，9重量/體積％)清洗。接著將體積在大氣壓力下 (65°C蒸餾頭溫度）以蒸餾溶劑（44毫升）縮減。接著將溶液冷 卻至70°C ’並加入根據實施例丨6a，步驟4所製得的型式i， 2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_Ν_(2·羥基乙氧基）_丨，5_二甲基_6_ 側氧基-1，6-二氫吡啶_3·甲醯胺（4〇 3265毫克）。將混合物在 70 C下揽拌2Ό小時。將溫度經4小時15分鐘減低至24°C 及經1小時降低至rc。接著將漿料過濾，將濾塊以冷醋酸 乙醋（17毫升）清诜及將固體在45°c之真空烘箱中乾燥，提 供2-(2-敦基_4_碘基苯胺基羥基乙氧基卜〗』二甲基 104 201238952 -6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醢胺型式1(3.15公克，76%)
實施例16C K2-氟基-4-碘某苯胺基其Λ 1某VI)--甲 基·6-侧氣某- I.6·二氫吡啶·3_甲醯脸刑式2的舉# 將在四氫呋喃（5毫升）中的2-(2-氟基-4-碘基苯胺 基）-1,5-二甲基-6-侧氧基-1,6 -二氫。比咬-3-叛酸（2 -乙稀氧基 •乙氧基）-醯胺（500毫克，915微莫耳）與氣化氫（1毫升）之混 合物攪拌隔夜。接著加入氫氧化鈉（1M，2.00毫升），並於 再10分鐘之後’將甲基異丁酮（3毫升）及醋酸乙酯（3毫升） 加入混合物中。將層分開及將有機溶液以50%食鹽水（4毫 升）清洗，接著蒸發（以溢出損失約一半的物質）^將殘餘物 溶解在曱基異丁酮（3毫升）及醋酸乙酯（1毫升）中，並將混合 物加熱至回流。一旦冷卻至5 (TC時，混合物變混濁及加入 ;異己烷（5毫升）。其引起固體結晶，並將混合物冷卻至2〇 °C ’接著再加入異己烷（5毫升）。接著將固體過濾，以異己 炫《(1毫升）清洗及在401之真空烘箱中乾燥，提供14〇毫克 標題化合物。
實施例16D 型式1，2-(2-氟基-4-破基笨胺基-(2-翔篡7. y
將來自實施例16的最終產物（25毫克）放入具有磁授掉 器一起的Syn 10 (Radleys)反應試管中，並以攪拌加入預加 熱至50°C之一份（1毫升）甲醇’使物質溶解在甲醇中。再將 5毫升甲醇加入反應試管中’確保在冷卻時產生超飽和溶 105 201238952 液田大P刀固體溶解時，將所得溶液在抓下經由灿 /微米PTFE ACr〇dlsc CR13過據器過渡至Syn 1〇的第二 個試管巾接著將试管以rc /分鐘之速度冷卻至代及維持 ^ 〇 t，直到物質結晶為止。將樣品過滤，以抽氣乾燥，接 著放置在室内條件下。將固體小心地自滤紙移除及以 檢查。
實施例16E 2L·射線粉木j堯射（PXRD) 2-(2-氟基_4_碘基苯胺基）_N (2羥基乙氧基，5二甲 基ό側氧基·1，6-二氫η比啶_3_曱醯胺的型式丨及型式2之χ_ 射線粉末繞射圖的測定係藉由將結晶物質樣品架設在 Siemens單矽晶片（SSC)架上及將樣品以顯微鏡片的幫助展 開成薄層。使樣品在30轉/分鐘下旋轉（以改進計數統計 學），並使用Bruker D5000動力χ_射線繞射儀（Bruker Axs,
Banner Lane Coventry CV4 9GH)在 40kV 與 40 毫安培下以 1.5406埃之波長操作的銅製細長的聚焦管操作的χ_射線照 射。使平行的X-射線源通過設定在V20之自動化可變式發 射狹縫’並使反射的輻射直接經由2毫米防散射狹縫及〇.2 毫米偵測器狹縫。將樣品在2度至40度2- 0範圍之0 ρ 模式中曝露1秒/每增量0.02度2-θ(連續掃描模式儀器 配備作為偵測器之閃爍計數器。控制及數據獲取係藉由以
Diffract+軟體操作的 Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation 之方式。收集在以0.02度2- Θ增量之2-40度2- 0範圍内的 數據，以4秒/每一增量。 106 201238952 熟諳本技藝者熟知可獲得x_射線粉末繞射圖，其且有 依據測量條件而定的-或多個測量誤差（如所使用的設備、 樣品分離或機器）。特定言之，通常已知在χ_射線粉末繞射 圖中的強度可依據測量條件及樣品製備而波動。例如熟暗 本技藝者明白峰波的相對強度可受到例如大於約30微米尺 寸之顆粒及非單一性縱橫比的影響，其可影響樣品的分 析。熟諳亡技藝者也明白反射位置可受到樣品位於繞射儀 中的確切高度及繞射儀的零點校正的影響。樣品的表面平 ^ f生也可具有小的影響。於是熟諳本技藝者應認知本文所 提出的繞射圖數據不被解釋成絕對值（進一步的資料參見
Jenkins, R & Snyder, R. L. introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & s〇ns，1996)。因此應瞭解 2 (2_ 氟基-4-碘基苯胺基）_N_(2_羥基乙氧基）4，5_二曱基側氧 基1,6 一氫吡啶_3 _曱醯胺的結晶型式不被限制成提供與在 圖10至12所示之父_射線粉末繞射圖相同的χ射線粉末繞 射圖之晶體，而提供實質上與圖1 〇至I2所示之繞射圖相 同的X-射線粉末繞射圖的任何晶體係落在本發明的範圍 内。熟諳X-射線粉末繞射技藝者能夠判斷具有實質同一性 的X-射線粉末繞射圖。 實施例16F 徵差掃描執量法 微差掃描熱量法（DSC)分析係使用Mettler DSC820e在 2_(2_氣基碘基苯胺基）-N-(2-羥基乙氧基）·1，5-二曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3-甲醯胺型式1及2上進行。將内含 107 201238952 在配備穿孔蓋之4〇微升鋁盤中的典型小於5毫克物質之樣 品以每分鐘1 〇°C之固定的加熱速度在25乞至325它之溫度 範圍内加熱。以每分鐘1 〇〇毫升之流速使用沖洗氣體，該 氣體係使用氮氣° 結果顯示梨式1，2-(2-氟基_4-蛾基苯胺基）-N-(2-羥基 乙氧基）-1,5-二曱基-6-側氧基_1，6·二氫吡啶_3_曱醯胺由於 溶融的.169.7C之起始溫度而顯現大且突然的放熱現象（圖 【4)，但是型式2，2-(2-氟基-4-峨基苯胺基）_n-(2-羥基乙氧 基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶·3·曱醯胺由於熔融 的154.3°C之起始溫度而具有大且突然的放熱現象（圖13)。 在熔融之後’由於降解而觀察到大的放熱.事件。應瞭解DSC 之起始及/或峰波溫度值從互不相同的機器、互不相同的方 法及在互不相同的樣品可有些微的改變，所以不被引述成 絕對值。 實施例17
i_S)-2-(4->臭基-2-敗基装胳基其$氣基二 甲基-6 -侧氣基-1!6 -二氫。比咬-3 -甲啼砰 步驟A :依照實施例14之步驟a所述之步驟，將2_(4_ 溴基-2-氟基苯胺基）—L5-二甲基_6_側氧基+6二氫吡啶_3_ 108 201238952 羧酸甲酯轉換成（s)-2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-N-(2-(第三丁 基二曱基矽烷氧基）丙氧基）-1，5-二曱基-6-側氧基-i，6_二氫 吡啶-3 -甲醯胺。 步驟B .將1M HC1(0.682毫升，〇_682毫莫耳）力σ入在 THF(1,00毫升）中的（S)-2-(4-溴基-2·氟基苯胺基）-Ν-(2-(第 二丁基·一甲基碎炫*氧基）丙氧基）-1，5-二曱基-6-側氧基_1，6_ 二氫吡啶-3-曱醯胺（0.037公克，0.0682毫莫耳）之溶液中。 將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以Et〇Ac 稀釋及以飽和NaHC〇3(3x)、飽和NaCl(lx)清洗，乾燥 (Na2S〇4)及在減壓下濃縮。以快速管柱色層分離法（3〇:1之 二氯甲烷/甲酵）純化’得到成為黃色固體的0.020公克（69%) 純的所欲產物。偵測出MS ESI( + ) m/z 428, 430(M +，Br圖 案）；4 NMR(400MHz，CD3OD)5 7.55(s，1H)，7.40(d，lH)， 7.24(d,lH), 6.68(t,lH), 3.86(m,lH), 3.71(m,lH), 3.58(m,lH), 3.40(s，3H)，2.12(s，3H)，1.10(d，3H)。 實施例18
.基策胺基）-5-乙某-1-甲甚-6-伽1某-1,6- _二氫吡啶-3-羧酸甲酯 步驟A : 2·氯基_5_乙基j-曱基_6_側氧基-丨，6_二氫吡啶 _3_叛酸曱醋的製備：如實施例13之步驟D所述，將5-溴 109 201238952 基-2-氣基-1-甲基-6-側氧基_1，6-二氫吡啶_3_羧酸甲酯轉換 成2 -氣基-5-乙基-1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫。比咬·3敌酸甲 酯’其係使用二乙鋅（在己烷中的1Μ澪液），得到成為黃色 結晶固體的所欲產物。 步驟B : 2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）·5·乙基j•甲基·心側 氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯的製備：如實施例13之步驟 E所述，將2-氣基-5 -乙基-1-甲基·6·側氧基·丨，6_二氫吡啶·3_ 羧酸甲酯轉換成2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）_5_乙基·丨_甲基 -6-側氧基- l，6-二氫。比咬-3-敌酸曱酯。偵測出MS ESI( + ) m/z 383，385(M+，Br 圖案）；NMR(400MHz，CDC13) (5 9.59(s，1H)，7,76(s，lH)，7.32(d，lH)，7.18(d，lH)，6.59(t，lH)， 3.86(s，3H)，3.28(s，3H)，2.56(q，2H)，1.22(t，2H)。 實施例19
ϋ!Α^-2-氟基笨胺某V5·乙某_N_(2_羥某乙氫某 - 6 -側氣暮-1，6 -二氤》»比咬-3 -甲醯胺 如實施例14所述，將2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-5-乙基 -1 -曱基-6-側氧基_ 1，6_二氫吡啶_3_羧酸甲酯偶合及去保 護’得到成為黃色固體的所欲產物。偵測出MS APCI( + ) m/z 428’ 430(M+，Br 圖案）；NMR(400MHz，DMSO-d6) 5 110 201238952 11.51(brs，lH)， 9.54(brs,lH), 7.57(d,lH), 7.47(s,lH), 7.25(d,lH), 6.69(t,lH), 4.67(brs, 1H), 3.74(m,2H), 3.50(m，2H), 3.24(s，3H), 2.43(q，2H)，1.14(t，3H)。 實施例20
?-(4 -溴基-2-氟基笨胺基）-5 -氣基-i-甲基-6-側氳基-1，6-二氫吡啶-3-羚醅甲酷 將N-氣基琥珀醯亞胺加入在DMF中的2-(4-溴基-2-氟 基苯胺基）-1-甲基·6-側氧基-1，6-二氩吡啶-3-羧酸甲酯之溶 液中。將反應混合物在室溫下攪拌25分鐘及接著以飽和亞 硫酸氫鈉中止。將反應混合物以H20稀釋及分溶在EtOAc/ 二乙醚與飽和NaCl之間。將層分開及將水層以EtOAc(lx) 再萃取。將合併的有機層乾燥（Na2S04)及在減壓下濃縮。以 快速管枉色層分離法（15:1之二氣曱烷/EtOAc)純化，得到成 為白色固體的所欲產物。偵測出MS ESI( + ) m/z 389，391， 393(M+，Cl, Br 圖案）；*H NMR(400MHz,CDC13) (5 9.88(s，1H)， 8.13(s，1H), 7.34(d，lH)，7.24(d，lH)，6.69(t，lH)，3.87(s，3H)’ 3.29(s，3H)。 實施例21 111 201238952
U4-溴某-2-氟基笨胺基）-5-氮基-N-(2-_其Λ氪某）-1-甲某-6-伽氣基-1,6-二氪η比咬-3-甲酿脸 如實施例14所述，將.2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-5-氯基 -1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯偶合及去保 護’得到成為淡黃色固體的所欲產物。偵測出MS APCI(+) m/z 434， 436， 438(M+, Cl， Br 圖案）；4 NMR(400MHz,DMSO-d6) 5 11.56(brs,lH), 9.75(brs，1H), 7.91(s，lH)，7.57(d，lH)，7.26(d，lH)，6.89(t，lH)，4.68(brs，lH)， 3.7〇(m，2H)，3.50(m，2H)，3.28(s，3H) 〇 實施例22
氟基-4-(甲碚胺基甲某_6_你丨氧其 二足」6 - —氫0比喷-3 -雜醏甲西导
THF(5毫升）中自2_氣基·l 溶液）逐滴加入在-78-C及N2下在 2_氣基·曱基-6-側氧基-1，6-二氫吼咬_3· 112 201238952 敌酸甲醋及2-1基-4-(甲硫基）笨胺所製備的溶液中。將反 應混合物在-78°C下攪拌1小時。接著逐滴加入在THF中成 為溶液的2-(2-氟基_4-(甲硫基）苯胺基）+曱基_6_側氧基 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯及將反應混合物在_78<>(：下攪拌i 小時。將反應混合物以加入仏〇中止及將pH以飽和NH4Ci 調整至pH7 ’並接著以EtOAe稀釋。將有機層分開及以飽 和NaCl清洗，乾燥（NkSO4)及在減壓下濃縮。以快速管枉 色層分離法（15:1之二氯曱烧/Et〇 Ac)純化，得到所欲產物。 步驟B· 5-溴基-2-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_丨_曱基_6_ 侧氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯的製備：將N_氯基琥珀醯 亞胺加入2-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）]_曱基_6_側氧基 -1，6-二氫吼咬-3-羧酸甲酯之溶液中。將反應混合物在室溫 下擾拌2 5分鐘及接著以飽和亞硫酸氫納中止。將反應混合 物以HhO稀釋及分溶在EtOAc/二乙趟與飽和NaCl之間。 將層分開及將水層以EtOAc(lx)再萃取，將合併的有機層乾 燥（NazSCh)及在減壓下濃縮。以快速管柱色層分離法（丨5:1 之二氯曱烷/EtOAc)純化，得到5-溴基-2-(2-氟基-4-(甲硫基） 苯胺基）-卜曱基-6-側氧基-1，6-二氫。比。定_3-叛酸曱酯。 步驟C:5 -氰基-2-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_l_甲基-6-側氧基-l，6-二氫吡啶-3-羧酸曱酯的製備：將5-溴基·2-(2-氟基_4-(甲硫基）苯胺基^l-曱基-6-側氧基-l，6-二氫吡啶-3-羧酸甲酯（0.020公克，0.050毫莫耳）、參（二亞苯曱基丙酮）-二鈀（0)(0.046公克’ 0.050毫莫耳）、ι，ι’_雙（二苯膦基）-二 茂鐵（0.055 公克，0.100 毫莫耳）與 Zn(CN)2(0.006 公克，0·055 113 201238952 毫莫耳）之混合物在120°C下加熱2小時。將反應混合物以 EtOAc及H20稀釋，並將層分開。將EtOAc層以飽和NH4C1 及飽和NaCl清洗，乾燥（Na2s〇4)及在減壓下濃縮成深黃色 膠°以快速管柱色層分離法（10:1之二氯曱烷/Et0Ac)純化， 得到成為黃色固體的0·005公克（29%)純的所欲產物。偵測 出 MS APCI(-) m/z 346(M-1); 4 NMR(400MHz，CDC13)5 1〇.84(s,1H), 8.39(ss1H), 6.95-7.06(m,3H), 3.90(s,3H), 3.17(s，3H), 2.50(s，3H)。 下列化合物係如先前以上述實施例所述之步驟製備， 除非有其它另外的相示。
實施例23-A
LS) 2 (4·-/臭基·2·氟基苯胺基敍某丙氧基甲 基-6-側負‘篡-1，6·二氫。比啶-I甲啊竹 步驟A . 2-氣基_6·側氧基-1，6-二氫β比咬叛酸的| 備·根據美國專利第3.687 9铋r 1 _
毫莫耳，Aldrich)所製備，得到131公克 (48%)所欲產物。 二氯基煙鹼酸 得到1_31公克
114 201238952 _·曱酯的製備：將氫化鋰（95%，0.078公克，9.28毫莫耳）加 在DMF(20笔升）中的2-氣基-6-側氧基_ι，6-二氫吼咬 緩酸（0.644公克，3.71毫莫耳）之溶液中及將反應混合物在 A下攪拌40分鐘。接著加入曱基碘（〇 5〇8毫升，丨16公克， 8.16毫莫耳）及將反應混合物再攪拌45分鐘。將反應混合物 以2M HC1中止，直到pH為6·7為止。將反應混合物以Et〇Ae 與飽和NaCl稀釋，並將層分開。將水層以Et〇Ac(lx)反萃 取。將合併的有機層乾燥（NasSO4)及在減壓下濃縮，得到黃 色粗固體。HPLC分析顯示兩種以4:丨比的產物，將其以快 速管柱色層分離法（15:1至1〇:1之二氣甲烷/Et〇Ac)分開， 知到成為白色結晶固體的〇 466公克（62%)純的所欲產物。 也分離出成為淡黃色結晶固體的少量產物，並鑑定為位向 異構物2-氣基_6_甲氧基煙驗酸甲醋。 步驟C :2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）曱基_6_側氧基 二氫吡啶-3·羧酸甲酯的製備：將雙（三曱基矽烷基）醯 胺鋰（1.50毫升，1.50毫莫耳，在己烷中的1M溶液）逐滴加 入在-78t及在N2下在THF(5毫升）中的4_溴基氟基苯胺 (0.192公克，^丨毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在它 下攪拌1小時。接著逐滴加入在THF(5毫升）中成為溶液的 氣基1曱基-6 -側氧基-1，6 -二氫d比咬_3-叛酸曱酉旨（0,202公 克，1 .〇〇毫莫耳）及將反應混合物在_78<>c下攪拌丨小時。將 反應混合物以加入He中止，並將pH以飽和NH4Ci調整 至PH7及接著以Et〇Ac稀釋。將有機層分開及以飽和NaCi 清洗，乾燥（NaeO4)及在減壓下濃縮。以快速管柱色層分離 115 201238952 法（15:1之二氣甲烷/EtOAc)純化，得到成為白色結晶固體的 0.232公克（65%)純的所欲產物》 步驟D: (S)-2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-Ν_(2·(第三丁其 二甲基矽烷氧基）丙氧基Μ-甲基-6_側氧基“，6_二氫吡1 -3 -曱醯胺的製備：將雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰（〇 7〇毫升， 〇‘7〇毫莫耳）緩慢加入在〇t下在THF(1.50毫升）中的2_(4_ 溴基-2-氟基苯胺基）-1-甲基_6_側氧基_丨，6_二氫吡啶_3•羧酸 曱酯（0.050公克，〇·14毫莫耳）及（S)-〇-(2-(第三丁基二甲基 矽烷氧基）丙基）羥胺（0.072公克，0.35毫莫耳）之溶液中。 在加完之後’將反應混合物在室溫下攪拌1小時及接著以 飽和NaHCCh中止》將反應混合物分溶在Et〇Ac與飽和以心 之間。將層分開及將水層以EtOAc(lx)反萃取。將合併的有 機層乾燥（NazSCU) ’過濾及在減壓下濃縮，得到棕色粗固 體’在下一步驟中使用未進一步純化之該固體。 步驟E: (S)-2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-N-(2-羥基丙氧 基）-1-曱基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶·3_甲醯胺的製備：將 水性HC1(1.4毫升，1.4毫莫耳）加入在THF(1.5〇毫升）中的 (S)-2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-N-(2-(第三丁基二甲基石夕貌氧 基）丙氧基）_1_甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-曱醯胺（〇 〇74 公克’ 0.14毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪拌】 時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以飽和水性 NaHC〇3(3x)及飽和水性NaCl清洗。將有機層乾燥 (NajO4)，過濾及在減壓下濃縮，得到白色粗固體。以以〇 濕磨予以純化粗產物，並將所得固體分離，提供成為白色 201238952 固體的（S)-2-(4-溴基-2-氟基苯胺基）_N-(2-羥基丙氧基）-1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶_3·曱醯胺（經兩個步驟得到 0.030 公克 ’ 52%)。偵測出 MS ESI(+) m/z 414, 416(M+)Br 圖案；WNMRHOOMHz’CDADWTjSdlHhTjZfdiUH)， 7.28(m，lH)， 6.81(t,lH), 6.28(d，lH), 3.88(m,lH), 3.70(dd，lH)，3.58(dd，lH)，3.38(s，3H), l.ll(d，3H)。
實施例23-B
2-(2-乱基-4-填基笨胺基）-1-甲基-6-側氧基-1，6 -二氮0比 啶-3-甲醯胺 偵測出 MS ESI(+) m/z 388(M+l)Br 圖案；4 NMR(400MHz,CDC13) 5 10.8(s,lH), 7.47(d,2H), 7.39(d,lH), 6.54(t，lH)，6.26(d，lH)，5.59(brs，2H)，3.24(s，3H)。
實施例23-C
N-乙氣基-2-(2-氤基-4-碘基苯胺基VI-甲某-6-侧氩某 -1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 117 201238952 偵測出 MS ESI(+) m/z 432(M+1)圖案；4 NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 11.4(brs, 1H), 9.83(brs, 1H), 7.66(dd，lH)，7.58(d，lH)，7.43(d，lH)，6.65(t，lH)，6.18(d，lH), 3.70(q，2H)，3.21(s，3H)，1.10(t，3H)。
實施例23-D
2-(2 -氟基-4-埃基笨胺基）-N-(2-經基乙氣基）-1-甲基- 6-側氡基-1.6-二氫吡啶-3-甲醯胺 偵測出 MS ESI( + ) m/z 448(M+1)圖案； NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.66(d,lH), 7.56(m,lH), 7.46(m,lH), 6.65(t,lH), 6.28(d,lH), 3.85(t,2H), 3.67(t,2H), 3.36(s，3H)。
實施例23-E
(S)-2-(2-氟基-4-碘某茉胺某vn-(2-羥某兩氮某）-1-甲 基-6-.側氧基-1,6-二氤吡啶-3-甲醯胺 118 201238952 • 偵測出 MS ESI(+) m/z 462(M+1)圖案；4 NMR(400MHz,CD3OD) (5 7.66(d,lH), 7.56(d,lH), 7.46(d,lH), 6.65(t,lH), 6.28(d,lH), 3.85(m,lH), 3.67(m,lH), 3.57(mslH), 3.38(s，3H)，1.1 l(d，3H)。
實施例23-F
N-乙氧基-2-(2-氟基-4-(甲硫基）笨胺基）-1-甲基_6-側氣 基-二乳11比唆-3-甲酿胺 偵測出 MS APCI( + ) m/z 352(M+1)圖案；4 NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.64(d,lH), 7.12(dd,lH), 7.05(m,lH), 6.86(t,lH), 6.21(d,lH), 3.85(q,2H), 3.32(s,3H), 2.47(s，3H)，1.22(t，3H)。
實施例23-G
2-(2 -氟基·4_(甲硫基）苯胺基經某r」氧某）_ι·甲 基-6-側氧基-1,6 -二氫°比咬-3-甲醯脸 119 201238952 偵測出 MS ESI( + ) m/z 368(M+1)圖案； NMR(400MHz，CDC13)5 10.28(s，1H), 8_48(s，lH)，7.38(d，lH)， 7.00(m，lH)，6.96(m，lH)，6.79(t，lH)，6.19(d，lH)，4.04(m，2H)， 3.88(m，lH)，3.75(m，2H)，3.22(s，3H)，2.48(s，3H)。
實施例23-H
(S)-2-(2 -氣基- 4- (甲硫基）笨胺基）-N-(2-經基丙氧基 曱基-6-側氣基-1，6 -二鱼·°比咬-3-甲酿胺 偵測出 MS ESI( + ) m/z 382(Μ+1)圖案；*η NMR(400MHz,CD3OD) 5 7.64(d,lH), 7.12(d,lH), 7.04(d,lH), 6.85(t,lH), 6.21(d,lH), 4.01(m,lH), 3.90(m,lH), 3.71(m,lH), 3.60(m，lH)，3.32(s，3H), 2.47(s，3H)，l.l〇(d，3H)。 實施例23-H1
2-(4 -漠基-2-氣基本胺基-麵基己氣某甲基 侧氧基-1,6-二j.吡啶-3-甲醢胗 實施例23-H2 120 201238952
(S)-2-(4-溴某基笼胺基）-N-(2-鞀篡雨氮基上U 基·6·侧氧其-丨·6_二氫吡啶_3-甲脖 實施例23-Κ
2-(2-氣基·4·碘其苯胺某羥某Λ氣某）-1·甲某-6-側氣某-1.6-二氤吡啶-3-甲醯胺 4貞測出 MS APCI( + ) m/z 464，466(M+，C1 圖案）；4 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.59(brs, 1H), 1 0.06(brs, 1H), 7.86(d,lH), 7.64(dslH), 7.54(dd,lH), 6.53(d,lH), 6.21(d,lH), 4.67(t，lH)，3.78(t，2H), 3.52(m，2H)，3.13(s，3H)。
實施例23-L
121 201238952 氢某-4-碘某茉胺基）-N-(2-羥基丙氣某V1_甲 基-6-側氣基-1.6-二氫0比啶-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI( + ) m/z 478，480(M+，C1 圖案）； NMR(400MHz,DMSO-d6) <5 11.59(s，lH)， 9.99(s，lH)， 7.86(d，lH)，7.64(d，lH)，7.54(dd，lH)，6.53(d，lH)，6.21(d，lH)， 4.73(m，lH)， 3.75(m,lH), 3.58(m，2H)， 3.14(s,3H), • . · l_02(d，3H) 〇 實施例23-Μ
2-(2 -氣基-4-破基策胺某）-N-甲氧基-1-甲基-6-側氣基 -1,6-二氤吡啶-3-甲醯胺 實施例23-N
(S)-2-(2-氟基-4-碘某笼胺基）-N-(2-羥某而氪基）-1,5-二 曱基-6-側氣某-1.6-二氫吡啶-3 -甲醯胳 偵測出 MS ESI( + ) m/z 476(M+1)圖案；*H 122 201238952 NMR(400MHz,CDC13) 5 9.79(s,lH), 8.53(s,lH), 7.46(d,lH), 7.35(m,lH), 6.44(t,lH), 4.15(m,lH), 3.92(dd,lH), 3.69(dd，lH)，3.28(s，3H)，2.14(s，3H)，1.14(d，3H)。 實施例23-0
(S)-4-(2-氟基- 4- (甲硫基）笨胺基）-N.- (2 -經基丙氧 基）-1,5-二甲基-6-侧氣某-1,6-二氫嗒拼-3-甲醯胺 偵 測 出 MS APCI(-) m/z 395(M-1) ； lH NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.10(dd,lH), 7.03(d,lH), 6.87(t,lH), 4.00(m,lH), 3.85(dd,lH), 3.79(s,3H), 3.72(dd，lH)，2.47(s，3H)，1.75(s，3H)，1.16(d，3H)。
實施例23-P
(S)-4-(2 -氟基-4-蛾某笨胺基）-N-(2-經基丙氣某）-1,5-二曱基-6 -側氣基-1，6 -二氮。荅啡-3 -甲酿胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 475(M-1) ; XU NMR(400MHz，CD3OD) <5 7.52(dd,lH), 7.44(dd,lH), 123 201238952 6.63(t，lH)， 3.98(m,lH), 3.84(dd,lH), 3.79(s,3H), 3.72(dd，lH)，1.78(s，3H), 1.16(d，3H)。
實施例23-Q
2_(2-乱基-4_埃基笨胺基）-N -甲氣基-1-甲基-6-側氧基 -1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 下列化合物係如先前以上述實施例所述之步驟製備。
實施例24-A
2-(4-溴某-2-氟基茉胺基）-N-(2-經基乙氣基VI-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 實施例24-B ?〆
124 201238952
N-乙氧棊_2_(2 -氟基·4·蛾基笨胺暮二甲基_6•侧氣 基-1,6-二氫吡啶-3 -甲醯脖 實施例24-D
Ν-乙氧基- 2-(2 -氟基- 4-(曱硫基）笨胺基）-1,5-二甲基- 6- 側氣基-1,6-二氫吡啶-3_甲醯胗 偵測出 MS APCI( + ) m/z 366(M+1)圖案； NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 11.3 8(brs, 1H), 9.79(brs，1H)， 7.54(s，lH)， 7.23(dd,lH), 6.99(dd,lH), 6.73(t,lH), 3.76(q，2H)，3.19(s，3H)，2.46(s，3H)，2_01(s，3H)，1.12(t，3H)。
實施例24-E 125 201238952
2-(2 -氣基“4-(甲硫基）本胺基）-N-(2-經基乙氣某 二甲基-6-側氣基-1,6-二氪吡啶-3 -甲醯脸 Ί貞測出 MS APCI(+) m/z 382(M+1)圖案；4 NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 11.48(brs, 1H), 9.78(brs，1 Η), 7.56(s,1H), 7_23(dd，lH)， 6.99(m,lH), 6.73(t,lH), 4.68(brs,lH), 3.76(t,2H), 3.51(t,2H), 3.19(s,3H), 2.46(s,3H), 2.01(s，3H)。
實施例24-F
(S)-2-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）-N-(2-羥某丙氣 基）-1,5-二甲基-6-側氣基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI( + ) m/z 396(M+1)圖案；4 NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.48(brs, 1H), 9.68(brs, 1 Η), 7.55(s,1H), 7.23(dd，lH)， 6.99(dd，lH)， 6.73(t,lH), 126 201238952 4.73(d,lH), 3.74(m,lH), 3.56(d,2H), 3.20(s,3H)} 2.46(s,3H), 2.01(s，3H), 1.02(d，3H)。
實施例24-G
〇 基-6-側氡某-1,6-二氫吡啶-3-甲醢胺
實施例24-H
(S.)_-?-(4-溴基_2·氯基笈胳基羥基丙 甲基-6-側氧基-1.6-二氫n比咬-3 -甲醯^ 實施例24-1 127 201238952
Hjj：氣基-4-碟基笨胺基）-N-(2 -敍芊-乙氣基二甲 基-6-侧氧基-1,6 -二鱼比咬-3-甲醢胺. 4貞測出 MS APCI( + ) m/z 478，480(M+，C1 圖案）；4 NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.79(d，lH)， 7.59(s，lH)， 7.52(dd，lH)，6.39(d，lH)，3.89(t，2H)，3.67(t，2H)，3.34(s，3H)， 2.13(s，3H)。
實施例24-J
(S)-2-(2-氣基-4-碘篡 1 胺基 二甲基-6-側氧其-1
實施例24-K
2-(2-氣基-4-碘某苇胗其曱基二 128 201238952
實施例24-L
5 -氣基_2-(2-說基-4-蛾基笨胺基）-N-(2-赵基乙氣基）-1-甲基-6 -側乳基-1, ό -二氣口比口定-3 -甲酉盔胺 偵測出 MS ESI( + ) m/z 482，484(M+，C1 圖案）；’Η NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.56(brs, 1Η), 9.69(brs,lH), 7.89(s,lH), 7.64(dd,lH), 7.40(dd,lH), 6.72(t,lH), 4.66(t,lH), 3.67(t，2H)，3.49(m，2H)，3.28(s，3H)。 實施例24-Μ
(S)-5 -氣基- 2- (2 -氣基-4-蛾基笨月安基）-N-(2-經基丙氣 基）-1 _甲基_ ό _側氧基-1，6 -二氮口比唆-3 -甲酉盔胺 實施例24-Ν 129 201238952
±:11^基-4-碘基笨胺某）-；^-(2-羥基乙氫其>>-1.5-二甲 基-6-側氧基-1.6-二氫塔啡-3-甲醯脸 偵測出 MS APCI(-) m/z 477，479(M-1，C1 圖案）； NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.77(d,lH), 7.54(dd,lH), 6.51(d，lH)，4.01(t，2H)，3.81(s，3H)，3.75(t，2H)，1.74(s，3H)。 實施例24-0
氣基-4-碘基苯胺基韆某丙氳篡二 甲基-6-侧氣基-1，6 -二氫°荅拼-3-甲酿胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 491，493(M-1，C1 圖案）；4 NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.77(d,lH), 7.54(dd,lH), 6.51(d，lH)， 4.00(m,lH), 3.87(dd，lH)， 3.80(s，3H)， 3.75(dd，lH)，1.74(s，3H)，1.16(d，3H)。
實施例24-P 130 201238952
基-6-侧氡基-1.6-二氫嗒拼-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 429，431，433(M-1，Br，C1 圖 案）；NMR(400MHz，CD3OD)<5 7.62(d，lH)，7.38(dd，lH)， 6.67(d，lH)，4.02(t，2H)，3.81(s，3H)，3.75(t，2H)，1.73(s，3H)。
實施例24-Q
la 甲_基-6-側._氧基-1，6-二氫嗒d#-3-甲醯胺 本發明額外的化合物包括如下列表1 _8所示之通式 IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf 及 ivg 化合物：
la 131 201238952 表1 ^_R9 R1 R8__ Me Me F Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me Me FI H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me Me F SMe H OH OMe 132 201238952
OEt hoch2ch2o H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me Me Cl Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(0H)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me Me Cl I H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q 133 201238952
Me Me Cl SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(0H)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me F F Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q_ Me F F I H OH OMe OEt H0CH2CH20 _H0CH2C(Me)20 134 201238952 (S)-MeCH(0H)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 __c-PrCH2Q Me F F SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me F Cl Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me F Cl I H OH OMe 135 201238952
OEt hoch2ch2o H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 __c-PrCH2Q_ Me F Cl SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q_ Me Cl F Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q 136 201238952
Me Cl F I H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me Cl F SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q Me Cl Cl Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 _H0CH2C(Me)20 137 201238952 (S)-MeCH(0H)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 __ c-PrCH20 Me Cl Cl I H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q_ Me Cl Cl SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q c-PrCH2 Me F Br H OH OMe 138 201238952 OEt hoch2ch2o H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q_ c-PrCH2 Me F I H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 _c-PrCH2Q c-PrCH2 Me F SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 __c-PrCH20 139 201238952 c-PrCH2 F F Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 c-PrCH20 c-PrCH2 F F I H OH OMe OEt hoch2ch2o H0CH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 c-PrCH20 c-PrCH2 F F SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 H0CH2C(Me)20 140 201238952
(S)-MeCH(0H)CH20 (R)-H0CH2CH(0H)CH20 c-PrCH2Q 141 201238952
表2 R9 R3 Me H0Y^/ /Ξ H0^</ HO^Y^V OH 八/ \/ Et HVv /= 142 201238952 OH 八/ \/ Cl ΗΟγν HVv /= Η0^</ ΗΟ^Υ^/ ΟΗ 八/ \/ 143 201238952
表3 R9 R3 Me H H〇^/ HOv^y /Ξ ho-X/ HO^V^/ 6h \T^ 八/ \/ Et H 144 201238952
145 201238952 Η
表4
R9 R3 Me H HVv /= H〇^</ OH V Et H H〇^V 146 201238952
147 201238952 Η
表5
R9 R3 Me H ΗΟγν /Ξ H〇-X/ HO^W OH 八/ \/ Et H 148 201238952
149 201238952
IVe
表6 R9 R3 Me H H0VV /= ho〇</ 0H 八/ 、/ Et H 150 201238952
ΗΟχ^, ΗΟγν /Ξ H〇-X/ H<r"Y"v oh /°^V -^v 、/ CN H ΗΟγν /= H〇-X/ HO^N^^V 0H /α^ν 八/ V 151 201238952 Η 1 HQ^V Cl H〇-X/ HO^^V Oh /0v^y 八/ \/ 152 201238952 Η
表7
R9 R3 Me H H〇-v^V /Ξ HoO^ OH /〇^v 八/ \/ Et H 153 201238952 ΗΟγν Η0^</ ΗΟ^^ν ΟΗ 八/ \/ CN Η Η0^\/ ΗΟγν /Ξ Η〇-Χ/ ΗΟ^^/ 0Η χη 八/ 、/ 154 201238952 Η Ηα^ν ΗΟγν HCW y Cl H〇-X/ hct^v^V OH /CX^v 八/ 155 201238952 Η
表8
R9 R8 R1 R3 H F Me I H Cl Me H F Me Me Br H Cl Me H F Me SMe H Cl Me Et I F H 156 201238952
Me H Cl Me H F Me Br H Cl Me H F Me SMe H Cl Me H CN F Me SMe H Cl Me Cl H F Me I H Cl Me 157 201238952 H F Me Br H Cl Me H F Me SMe H Cl Me 158 201238952 - 本發明額外的化合物包括下列可以上述方法所製彳曰的 化&物’除非有其它另外的指示。
實施例25-A
1 二(2-乱基-4-ί甲硫基）茉胺基）-1,5-二甲篡·反^氧基 _-1，6-二氫嗒啡-3 -甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 321(M-1) ； ιΗ NMR(400MHz,CD3OD) <5 7.09(dd,lH), 7.04(d，lH), 6.87(t，lH)，3.81(s，3H)，2.48(s，3H)，l_70(s，3H) 〇
實施例25-B
〇
5-氟基-4-(2-氟基-4-(甲硫基）笨胺基）-N-(2-羥基乙氣 基）-1-甲基-6-側氣基-1,6 -二氫。荅哄-3-甲酿胺 偵測 出 MS APCI(-) m/z 385(M-1) ； !H NMR(400MHz，CD3〇D) δ 7.14(td,lH), 7.07(m,2H), 4.05(t，2H)，3.79(s，3H)，3.78(t，2H)，2.94(s，3H)。 159 201238952
實施例25-C
(S)-5-氟基-4-(2 -說基-4-(甲硫某）装脸甚）_n-(2-經基丙 氡基）-1 -曱基-6-側氧基-1,6-二氤卷哄_3_甲酿胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 399(M-1) ； 'Η NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.14(td,lH), 7.07(m,2H), 4.04(m,lH), 3.93(dd,lH), 3.81(m，lH)， 3.80(s，3H)， 2.49(s，3H)，1.18(d，3H)。
實施例25-D
5 -氣某- 4- (2 -氟基- 4- (曱硫基）笼胺基經基乙氣 基）-1-曱基-6-側氡基-1,6 -二翁,〇答讲-3-甲酿胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 401，403(M-1，C1 圖案）； NMR(400MHz,CD3OD) (5 7.06(m,3H), 3.94(t,2H), 3.81(s,3H), 3.73(t，2H)，2.49(s，3H)。 160 201238952
實施例25-E
(S)-5-f甚-4-d.基二4..-(曱硫基）苯胺某）-N-(2-羥基丙 氧某VI-甲臬-6-側氧^A·1，6-二氪嗒啪-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 415，斗17^-1，C1 圖案）；4 NMR(400MHz,CD3〇D) S 7.06(m,3H), 3.98(m,lH), 3.81(m,lH), 3.80(s，3H)， 3.69(dd，lH)， 2.49(s，3H)， 1.16(d，3H)。
實施例25-F
4-(2-氤某-4-(甲疏基）茉胺基）-Ν-Π-羥丙基）-1,5-二甲 基-6 -側氣基-1，6 -二氣η答拼-3 -甲酿胺 偵測 出 MS APCI(-) m/z 379(M-1) ； 'Η NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.09(dd，lH)， 7.03(d，lH)， 6.86(t，lH)，3.81(s，3H)，3.64(t，2H)，3.43(t，2H)，2.47(s，3H)， 1.80(m，2H)，1.71(s，3H) 〇 161 201238952
實施例25-G
(S)-N-(2,3-二羥丙某）-4-(2-氟基-4-(甲硫基）茉胺 基）-1,5-二甲某-6-侧氣基-1,6-二氫嗒咁-3-甲醯胺 偵 測 出 MS APCI(-) m/z 395(M-1) ； *H NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.10(dd，lH)， 7.03(dd,lH), 6.86(t，lH)， 3.81(s，3H)， 3.80(m，lH)， 3.51(m，3H)， 3.37(dd，lH)，2.47(s，3H)，1.71(s，3H)。
實施例25-H
4-(4-溴1-2-氟策某茉某）-1,5-二甲基-6-側氣基-1，6-二 氤嗒o#-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 353，355(M-1，Br 圖案）； NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.38(dd，lH)， 7.27(m，lH)， 6.80(t，lH)，3_82(s，3H)，l_72(s，3H)。 實施例25-1 201238952
(BJ二4-(4-溴基-2-氟某笼脖基vn-(2.3-二羥某丙氮 基）-1，5_二甲基·6-侧氳基-1,6-二氤嗒拼-3 -甲醯胺 偵測出 MS APCI(·) m/z 443，445(M-1，Br 圖案）；4 NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.39(dd,lH), 7.27(m,lH), 6.79(tslH), 4.03(m,lH), 3.89(m,2H), 3.80(s,3H), 3.59(m,2H), 1.77(s，3H)。
實施例25-J
4-(4-漠基-2-氟基茉胺基經基-2-甲某兩-2-氣 基）-1,5-二曱基-6-側氣基-1,6 -二鱼答拼-3-甲酼收 债測出 MS APCI(-) m/z 441，443(Μ·1，Br 圖案）；^ NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.38(dd，lH)， 7.27(d,lH), 6.79(t，lH)，3.81(s，3H)，3.38(s，2H)，1.78(s，3H)，1.25(s，6H)。
實施例25-K 163 201238952
4-(2-氟基-4-碘基茇胳m.5-二甲基-6-側氣某-1,6-二 氫嗒啉-3-甲醯胺
偵測出 MS APCI(-) m/z 401(M-1) ； !H NMR(40 0MHz,DMSO-d6) δ 9.75(s，lH)， 8.25(s,lH), 7.90(s,1H), 7.65(s,lH), 7.43(s,lH), 6.63(t,lH), 3.71(s,3H), 1.63(s，3H)。
.實施例25-L
4-(4-溴基-2-氟某茉胺某）-5-氟基-N-(2-羥某乙氪甚-曱基-6-側氧某-1.6-二氫嗒〇#-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 417，419(M-1，Br 圖案）；4 NMR(400MHz，CDC13) δ 9.66(brs, 1 Η), 9.3 0(brs, 1 Η), 7.28(ms2H), 6.97(td,lH), 4.11(t,2H), 3.84(t,2H), 3.82(s,3H), 3.51(t，lH)。
實施例25-M 164 201238952
4_(2·氟基_4_埃基胺基）-Ν，1，5-三甲某-6-侧氣基-1，6- S氫嗒啉-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 415(M-1) ； 'Η NMR(400MHz，CD3OD) § 7.52(dd,lH), 7.44(m,lH), 6.61(t，lH), 3.81(s，3H), 2.87(s，3H), 1.74(s，3H)。
實施例25-N
N-(環丙基甲基）-4-(2-氟基-4-破基1胺基）-1,5-二甲某 -6-側氧基-1,6-二氫嗒〇#-3 -甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 445(M-1) ； lH NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.52(dd,lH), 7.44(dd, 1H), 6.62(t,lH), 3.83(s,3H), 3.18(d,2H), 1.75(s,3H), 1.06(m,lH), 0.51(dd，2H)，0.27(dd，2H) 〇 實施例25-0 165 201238952
Ο Η
4-(2-氟基-4-碘基芏胺基）-Ν-(3-羥丙基）-1，5-二甲基-6-側氣某-1.6-二氫嗒畊.-3-曱醯胺 偵 測 出 MS APCI(-) m/z 459(M-1) ； *H NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.52(dd,lH), 7.44(dd,lH)} 6.62(t,lH), 3.81(s,3H), 3.63(t,2H), 3.43(t,2H), 1.79(m,2H), 1.74(s，3H)。
實施例25-P
甲基-6-側氣基-1,6 -二氮。答拼-3 -甲酿胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 465(M-1) ； 'Η NMR(400MHz,CD3OD) δ 7.55(dd，lH)， 7.50(d，lH)， 6.95(td，lH)，4.05(t，2H)，3_80(s，3H)，3.78(t，2H)。
實施例25-Q 166 201238952
氟基-4-碘基笨胺基羥乙基）-1,5-二甲基-6-侧氧基-1T6-二氫嗒讲-3 -甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 445(M-1)； NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.52(dd,lH), 7.44(dd,lH), 6.62(t，lH)，3.82(s，3H), 3.68(t，2H), 3.64(t，2H), 1.74(s，3H)。
實施例25-R
N-(2,3-二羥丙基）-4-(2-氤基-4-碘基茉胺某Vl，5-二甲 基-6-側氧基-1,6-二氫嗒α#-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 475(M-1) ； *H NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.52(dd,lH), 7.44(dd,lH), 6.62(t，lH)， 3.82(s53H), 3.80(m，lH)， 3.52(m，3H), 3.36(dd，lH)，1.74(s，3H)。
實施例25-S 167 201238952
5二氣基-4-(2·氟暮-1-碘基裟胺篡鞀&乙氣基VI-棊-6-側氧棊-ΐ ,6-二H ρ容拼-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 481，483(M-1，Cl 圖案）；4 NMR(400MHz,CD3OD) § 7.53(dd,lH), 7.49(d,lH), 6.88(t，lH), 3.97(t，2H)，3.81(s，3H)，3.74(t，2H)。
實施例25-T
Ho =1=
HN NIN .ο N
o 泛)-5-氣棊-4_(2-氟基-4-诚後笑胺某某丙氣 羞J-1-甲棊_6·側氡某-U·二氤嗒啉_3_甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 495，496(M-1，C1 圖案）；4 NMR(400MHz,CD3〇D) δ 7.53(dd，lH)， 7.49(d,lH), 6.88(t，lH), 3.99(m，lH)， 3.83(m，lH)， 3.81(s，3H)， 3.71(dd，lH)，1.17(d，3H) »
實施例25-U 201238952
3 -氣基-4-(2 -氟基-4-硤基装胺基）-1-甲基·6-側氣某- ΐτ6- 二氫嗒啉-3 -甲醯胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 421，423(M-1，Cl 圖案）；ιΗ NMR(400MHz,CDC13/CD3OD) δ 7.56(td,lH), 7.46(m,lH), 6.82(t，lH), 3.87(s，3H)。
實施例25-V
5-氮某-N-(2.3-二羥丙某氟基-4-碘1苹胗其ui_ 甲基-6-側氡基-1,6-二氫嗒拼-3-曱醯腙 偵測出 MS APCI( + ) m/z 497，499(M+1，C1 圖案）；4 NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.53(dd，lH)， 7.49(d,lH), 6.86(t,lH), 3.84(s,3H), 3.80(m,lH), 3.55(d,2H), 3.50(m,lH), 3.37(dd，lH)。
實施例25-W 169 201238952
(SVN-(2,3-二羥丙某）-4-(2-氟基-4-碘基鲨胺基）-1,5-二 甲基-6 -側氣基-1，6 -二氣塔拼-3 -甲酿胺 偵測出 MS APCI(-) m/z 475(M-1) ； NMR(400MHz,CD3〇D) δ 7.52(dd,lH), 7.44(d,lH), 6.62(t,lH), 3.82(s,3H), 3.80(m,lH), 3.52(m,3H), 3.36(dd，lH), 1.74(s，3H)。
實施例25-X
(S)-5_氣基-N-(2,3-二經丙基）-4-(2-氣基-4-石典基笨胺 基）-1-甲某-6-側負.某-1.6-二氫嗒咁-3-甲醯胺 偵測出 MS APCI( + ) m/z 497，499(M+1，C1 圖案）；4 NMR(400MHz5CD3OD) δ 7.52(dd，lH)， 7.48(d，lH)， 6.86(t,lH), 3.84(s,3H), 3.80(m,lH), 3.55(d,2H), 3.51(d,lH), 3.37(dd，lH)。
實施例25-Y 170 201238952
(2-(2-氟基-4-(甲硫基）笨胺基）-1-甲基-6-側氣暮-1，6 -二 氫吡啶-3 -甲醯胺 偵測出 MS APCI(+) m/z 308(M+1)圖案；4 NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 11.38(s，lH)， 7.92(brs, 1 Η), 7.89(d,lH), 7.45(brs,lH), 7.25(dd，lH)， 7.04(dd,lH), 6.88(t，lH)，6.09(d，lH)，3.07(s，3H)，2_48(s，3H)。
實施例25-Z
5-氟基-2-(2-氟基-4·(甲硫.基）茉胺基鞀甚Λ 基）-1-曱基-6-側氧基-1.6 -二鱼.0比唆-3-甲ii脸 步驟A : 2 -氯基-5-氟基-6-側氧基-1，6 -二氫》比咬-3-緩酸 的製備：將2,6-二氯基-5-氟基煙鹼酸（15.00公克，71.43毫 莫耳，Lancaster Synthesis)與 2N NaOH(178.6 毫升，357 2 毫莫耳）之混合物在回流下攪拌2小時及接著在室溫下16 小時。將反應混合物冷卻至0。(：及以12N HC1(32.74毫升， 171 201238952 392.9毫莫耳）酸化。將混合物在冰浴中冷卻3〇分鐘，將固 體過濾及以Ηβ清洗。將分離的固體在溫EtOH中漿化，過 滤及接著以溫EtOH清洗。收集固體及在真空下乾燥隔夜， 得到成為米黃色固體的所欲產物（6.4公克，47°/〇) 〇 步驟B : 2-氣基-5-氟基-1-甲基-6-側氧基_1，6-二氫吡啶 -3-羧酸甲酯的製備：將LiH(95%，0.661公克，83.14毫莫 耳）加入在0°C下在DMF(250毫升）中的2_氣基-5·氟基·6·側 氧基-1，6-二氫吡啶_3·羧酸（6.37公克，33 26毫莫耳）之溶液 中。將反應混合物攪拌45分鐘及接著加入碘基罕烷（4 56 毫升，73 _ 1 6毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時及 接著以2Μ HC1中止，直到反應混合物的ρΗ為6 7為止。 將反應混合物以Et0Ac及飽和NaC1稀釋，並將層分開。將 水層以EtOAc(lx)反萃取。將合併的有機層乾燥⑽2s〇4)及 在減遂下濃縮，得到黃色粗油。HPLC分析顯示兩種以5」 之比的產物，將其以快速管柱色層分離法（15:1之二氣甲烧 /EtOAc)分開，得料為淡黃色㈣的所欲產物（⑽公克， 74%)。也分離出成為淡黃色結晶固體的少量產#，並鑑定 為2-氣基-5-氟基_6_f氧基煙鹼酸甲酯之位向異構物。 步驟C. 5-氟基-2-(2-款基-4-(甲硫基）苯胺基）小甲基_6_ 側氧基二氫终3_敌酸甲酯的製備：將雙(三甲基石夕烧 基）酿胺鋰（3·42毫升，3.42毫莫耳，在己貌中的m溶液） =入在鐵及乂下在前(1。毫升)…氣基_4·(甲 1基)本胺(0.236公克，Μ。毫莫耳)之溶液中。在加完之後， 將反應混合物在_78t下攪拌1小時。接著逐滴加人在響(5 172 201238952 毫升）中成為溶液的2-氯基-5-氟基_ι·曱基_6_側氧基_丨，6_二 氫吡啶-3-羧酸曱酯（0.300公克，137毫莫耳）及將反應混合 物在-78 C下搜拌30分鐘。將反應以加入HCi中止，直 到反應混合物的pH為5為止，並接著以Et〇Ac及飽和NaC1 稀釋。將有機層分開，乾燥（Na2S〇4)&在減壓下濃縮。以快 速管柱色層分離法（15:1之二氣甲烷/Et〇Ac)純化，得到成為 白色固體的所欲純產物（0.359公克，75%)。 步驟D: 5-氟基-2-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）-i_甲基_6_ 側氧基-N-(2-(乙烯氧基）乙氧基氫吼啶_3_曱酿胺的 製備.將雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（118毫升，ι18毫莫耳， 在己烷中的1M溶液）逐滴加入在〇。〇下在THF(2毫升）中的 5-氟基-2-(2-氟基-4-(曱硫基）苯胺基）_丨_曱基_6_側氧基_丨，6_ 二氫°比啶-3-羧酸甲酯（o.loo公克，〇 294毫莫耳）與〇_(2_(乙 稀氧基.）乙基）經胺（0.045毫升，0.441毫莫耳）之混合物中。 將反應混合物溫攪拌20分鐘’以iM HC1中止及接著分溶 在EtOAc與飽和NaCl之間。將層分開及將水層以EtOAc(lx) 反萃取。將合併的有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾及在減壓下濃 縮’得到黃色粗固體’在下一步驟中使用未進一步純化之 該固體。 步驟E: 5-氟基-2-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）-N-(2-羥 基乙氡基）-1-曱基-6-側氧基- i，6-二氫吡啶-3 -曱醢胺的製 備：將2M HC1(0.75毫升）加入在EtOH(3毫升）中的5-氟基 -2-(2-氟基-4-(曱硫基）苯胺基）_丨_曱基_6_側氧基_n_(2-(乙烯 氧基）乙氧基）-1,6-二氫吡啶_3_甲醯胺（O.m公克，0.294毫 173 201238952 莫耳）之溶液中。將反應混合物在室溫下授拌16小時。將反 應混合物的pH以1Μ NaOH調整至ρΗ7。將反應混合物以 EtOAc及Η20稀釋。將有機層分開及以飽和NaCl清洗。將 合併的水層以EtOAc(lx)反萃取。將合併的有機層乾燥 (NajO4)及在減壓下濃縮。以矽膠快速管柱色層分離法 (15:1之二氣曱烷/MeOH)純化，得到成為白色固體的5•氟基 -2-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）-1^-(2-經基乙氧基）_1_甲基_6_ 側氧基-1,6-二氫比咬-3-甲酿胺（經兩個步驟得到0 079公 克 ’ 70%)。偵測出 MS ESI(+) m/z 386(M+1)圖案；^ NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.54(brs, 1H), 9.65(brs, 1H), 7.65(d,lH), 7.23(dd,lH), 6.99(dd,lH), 6.81(t,lH), 4.67(t,lH), 3.74(t，2H), 3.51(q，2H), 3.25(s，3H), 2.46(s，3H)。
實施例25-AA
5 -氯基-2-(2-氟基-4-(甲硫基）茉胺基）-N-(2-雜基乙氣 基）-1-甲基-6-侧氣基-1,6 -二鱼.°比咬-3-甲醯胳 谓測出 MS ESI( + ) m/z 402，404(M+，C1 圖案）； NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.5 9(brs, 1 Η), 1 0.00(brs, 1 Η), 7.93(s,lH), 7.23(dd,lH), 7.01(dd,lH), 6.93(t,lH), 4.66(t,lH), 3.73(t，2H), 3_51(m，2H), 3.24(s，3H), 2.47(s，3H) » 174 201238952
實施例25-BB
(S)-5-iL基-2-(2 -氣基- 4- (曱硫基）笨胺基）-Ν-(2-經基丙 氣基）-1-甲基-6 -側氧基-1,6 -二鱼^比咬-3 -甲酿胺 偵測出 MS APCI(+) m/z 400(M+1)圖案；4 NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 11.54(brs，1H)， 9.61 (brs, 1H), 7.64(d，lH)， 7.22(dd,lH), 6.99(dd,lH), 6.81(t,lH), 4.73(s,lH), 3.73(m,lH), 3.54(d,2H), 3.25(s,3H), 2.46(s,3H), 1.01(d:，3H)。
實施例25-CC
(S)-5-氢某-2-Γ2-氟基-4-(甲硫某）芡胺基）-N-(2-羥基丙 氧某）-1-甲基-6-側氣基-1，6 -二窗.n比咬-3-甲酿胺 偵測出 MS APCI(+) m/z 416，418(M+，C1 圖案）； NMR(400MHz,DMSO-d6) <5 11.59(brs, 1H), 9.94(brs, 1H), 175 201238952 7.92(s，lH)， 7.23(dd，lH)， 7.01(dd，lH)， 6.94(tslH), 4.71(d,lH), 3.75(m,lH), 3.54(d,2H), 3.24(s,3H), 2.47(s,3H)5 1.02(d,3H) 〇
實施例25-DD
2-(2-氤基-4-(甲疏基）策胺某）-N-甲氣某-1-甲基-6-側氣 基-1,6 -二氫。比咬-3-甲酿胺 偵測出 MS ESI( + ) m/z 338(M+1)圖案； NMR(400MHz,CDC13) (5 10.33(s,lH), 8.39(s,lH), 7.40(d,lH), 7.02(dd,lH), 6.96(dd,lH), 6.75(t,lH), 6.20(d,lH), 3.83(s，3H)，3.23(s，3H), 2.47(s，3H)。
實施例25-FF
2-(2 -氟基-4-峨基笨胺基二甲基_6_側氣基-1,6-二 氫吡啶-3 -甲醯胺 偵測出 MS ESI(+) m/z 402(M+1)圖案；巾 176 201238952 NMR(400MHz，DMSO-d6) 7.78(s，lH)，7.66(d，lH)，7. 2.00(s，3H)。 δ 10.75(s，lH)， 7.85(brs，lH)， 4〇(m，2H)，6.54(t，lH)，3.13(s，3H)，
實施例25-HH
T 2-(2-氟基-4-碘其苳胺基羥丙基）-1,5-二曱基-4-你丨氧某-1/-二氫吡啶-3-甲醯胺 偵測出 MS ESI( + ) m/z 460(M+1)圖案；（Η NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 10.34(s,lH), 8.27(t,lH), 7.72(s.i5'lH), 7.64(dd,lH), 7.38(dd,lH), 6.50(t,lH), 4.41(t,lH), 3.17(s，5H)，2.01(s，3H)，1.55(s，2H)。
實施例25-JJ
(S)-5 -氣基- 2-(2 -氟基-4-破美苯胺基超基丙氣 基）-1-甲基-6-侧氧基-1,6 -二氣η比咬-3-甲醯胺 177 201238952 偵測出 MS APCI( + ) m/z 460(M+1)圖案；4 NMR(40 0MHz,DMSO-d6) δ 11.54(brs, 1H), 9.62(brs, 1H), 7.86(s,lH), 7.62(dd,lH), 7.38(dd,lH), 6.69(t,lH), 4.69(m，lH), 3.46(m，2H), 3.27(s，3H), 0.99(d，3H)。
實施例25-KK
(8)-2-(2-氮基-4-碘某1胺基）-；^-(2-羥基丙氣某）-1.5-二 甲基-6 - 4則氣基-1，6 -二逾,0比咬-3 -曱画篮胺 偵測出 MS APCI( + ) m/z 492(M+1)圖案；4 NMR(400MHz，CD3OD) δ 7.79(d，lH)， 7.58(m,lH), 7.52(dd,lH), 6.39(d,lH), 3.87(m,lH), 3.73(dd,lH), 3_62(dd，lH)，3.35(s，3H)，2.13(s，3H), 1.10(d，3H)。
實施例25-LL
5 -氟基- 2- (2 -氟基-4 -蛾基笨胺基）-N-(2-經基乙氧某 178 201238952 ' 甲某-6-側氣基-1,6-二氤吡啶-3-甲醯胺 偵測出 MS ESI(+) m/z 466(M+1)圖案；4 NMR(400MHz，DMSO-d6) δ 11.53 (brs, 1H), 9.37(brs, 1H), 7.64(dd,lH), 7.62(d,lH), 7.37(dd,lH), 6.61(t,lH), 4.68(t,lH), 3.69(t，2H), 3.49(q，2H)，3.30(s，3H)。
實施例25-MM
(S)-5 -氣基- 2- (2 -氟基-4-蛾基苯胺基）-N-(2 -經某丙氣 基）-1-曱基-6-側氣基-1,6 -二比。定-3-甲酿胺 偉測出 MS APCI(+) m/z 480(M+1)圖案；1h NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.49(brs, 1H), 9.48(brs, 1H), 7.61(m,2H), 7.36(m,lH), 6.59(t,lH), 4.77(brs,lH), 3.69(mslH)} 3.49(s51H), 3.48(d,lH), 3.29(s,3H), 0.99(d,3H)〇 上述說明被認為只是本發明原理的論證。再者因為許 多修改及變化可為那些熟諳本技藝者輕易明白，所以不希 望將本發明限制成如上述所示之實際結構及方法β因此所 有適合的修改及同等物被認為落在如隨後的申請專利範圍 所定義之本發明的範圍内。 當在本專利說明書及以下的申請專利範圍中使用、、包 含（comprise)”、、、包含（comprisingy，、、、包括、 179 201238952 、、包括（including)”及、、包括（inciudes)"用字時，則意圖指 明所述特點、整數、組份或步驟的存在，但是彼等不排除 一或多種彼之其它特點、整數、組份、步驟或群組的存在 或加入。 ’ 【圖示簡單說明】 以併入本文及構成一部分專利說明書的所附之圖形圖 解本發明的非限制性.具體實例，並與說明書一起幫助解釋 本發明的原理。 在圖形中： 圖1展示用於合成化合物96的反應流程。 圖2展示用於合成化合物96、1 〇〇、1 〇 1及1 〇2的反應 流程。 圖3展示用於合成化合物109、11()及1U的反應流程。 圖4展示用於合成化合物1〇9、110及ιη的可替換之 反應流程。 圖5展示用於合成化合物U9、120及121的反應流程。 圖6展示用於合成化合物124及125的反應流程。 圖7展不用於合成化合物128、129及130的反應流裎。 圖8展示用於合成化合物145及146的反應流程。 圖9展示用於合成化合物145的可替換之反應流程。 圖1 〇展示根據實施例16 A之步驟3所製備的型式2， 2-(2-氟基-4-碘基苯胺基）_N_(2_羥基乙氧基）_〗，％二曱基 側氧基-1,6-二氫吡啶_3-曱醯胺之χ·射線粉末繞射圖。 圖U展示根據實施例16 Α之步驟4所製備的型式1， 180 201238952 2-(2-氟基_4_蛾基笨胺基）善㈣基乙氧基）」$•二甲基6 側氧基-U6-二氫。比咬小甲醯胺之义射線粉末繞射圖。土 圖12展示根據實施例湖所製備的型式氟基 -4-蛾基苯胺基）_Ν_(2·_乙氧基卜仏二曱基冬側氧^ -1，6-二氫吡啶-3_甲醯胺之χ_射線粉末繞射圖。 圖13展示根據實施例16D所製備的型式卜”厂氣基 -4-換基苯胺基）-Ν_(2_經基乙氧基Μ，5_二甲基_6_側氧基 -1，6-二氫吡啶-3-甲醯胺之X-射線粉末繞射圖。 圖14展不型式2，2-(2-氟基碘基苯胺基）_Ν_(2_羥基 乙氧基）-1，5-二曱基-6-側氧基]，6_二氫吡啶_3_曱醯胺之 DSC溫度記錄圖。 圖15展示型式1 ’ 2-(2-氟基_4_碘基苯胺基）_N_(2_羥基 乙氧基）-1，5-二曱基-6-侧氧基- i，6_二氫吡啶_3-曱醯胺之 D S C.溫度記錄圖。 【主要元件符號說明】 無 181

Claims (1)

  1. 201238952 七、申請專利範圍· 1. 一種化合物，包括其互變體、代謝物、解析之鏡像異 構物、非鏡像異構物、溶劑化物及醫藥上可接受之鹽類， 該化合物具有化學式I : Η
    其中： R1為C1或F ; R3 為 Η ' Me、Et、OH、MeO-、EtO-、H0CH2CH20-、 H0CH2C(Me)20- 、 (S)-MeCH(OH)CH2〇- 、 (R)-H0CH2CH(0H)CH20-、環丙基-CH20-、HOCH2CH2-、 HO、 H〇v /5 、，或 ; R7為環丙基-CH2-4 Ci-CU烷基，其中該烷基視需要被 HO、 一或多個F取代； R8 為 Br、I 或 SMe ;及 R9 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F 或 C1。 2. —種化合物，包括其互變體、代謝物、解析之鏡像異 構物、非鏡像異構物、溶劑化物及醫藥上可接受之鹽類， 該化合物具有化學式ΙΑ : 182 201238952 Η
    R8 ΙΑ其中： R1為Cl或F ; R3 為 Η、Me、OH、MeO、EtO、H0CH2CH20 HO、 OH η〇^0Λ Me0CH2CH20、HOCH2CH2CH2、 1 6h 、[>^〇Λ、、ηο^Αλ 忐/ ,: 或 R7為環丙基-(：112-或Ci-CU烷基，其中該烷基視需要被 一或多個F取代； R8 為 Br、I 或 SMe ;及 R9 為 CH3、CH2F、CHF2、CF3、F 或 C1。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物 環丙基-CH2-或Me。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物 CH3、F 或 C1。 5. —種具有化學式II之化合物：,〇 其中R7為 其中R9為 .S' R3〆V
    NIN
    I I 藥 醫 其 或 中 其 鹽之 受接可 183 201238952 R3 為 Η、Me〇、 HoCHoCHo ' [>^〇Λ H0CH2CH20
    、Me0CH2CH20 、
    HOCH2CH2CH2、r、 I u 或 ηο^Λ^ ;及 R9 為 Η、CH3、F 或 C1 β 6.根據申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，其中化合物係選自： 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_ν_(2_羥基乙氧基）_丨甲 基-6-側氧基-1，6 -二氫塔啡_3 -曱醯胺； 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_ν_(2_羥基乙氧基）_丨，5_ 二曱基-6-側氧基-1，6_二氫塔啡_3_曱醯胺； Ν-(環丙基甲氧基）-4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_丨，5_ 二曱基-6-側氧基-I，6·二氫嗒啡_3_甲醯胺； 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基曱氧基乙氧 基）-1，5_二曱基_6-側氧基—1，6_二氫嗒啡_3_甲醯胺； 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_N_曱氧基_丨，5二曱基_心 側氧基-1，6_二鼠°荅啡-3_甲酿胺； (S)-4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）-N_(2_羥基丙氧 基）-1，5_二甲基_6_側氧基_1，6_二氫嗒啡_3_曱醯胺； 4- (2-氟基-4-(曱硫基）苯胺基）4,5二甲基_6_側氧基 -1，6-二敷°荅啡-3-甲酿胺； 5- 氟基-4-(2-氟基-4-(曱硫基）笨胺基）_；^_(2_羥基乙氧 基）-1-曱基·6_側氧基_1，6_二氫嗒畊_3_曱醯胺； (S)-5-氟基-4-(2-氟基-4_(甲硫基）苯胺基）_义(2羥基丙 氧基）-1-曱基_6_側氧基-1，6_二氫嗒畊_3_甲醯胺； 5-氯基-4-(2-氟基-4-(曱硫基）苯胺基）_Ν_(2_·基乙氧 184 201238952 基）-1-曱基-6-側氧基_1，6_二氫嗒啡_3_甲醯胺； (S)-5-氯基-4-(2-氟基-4-(曱硫基）笨胺基羥基丙 氧基）-1-曱基_6-側氧基_1，6_二氳嗒畊_3_曱醯胺； 4-(2-氟基-4-(甲硫基）苯胺基）_N-(3-羥丙基）_1，5_二曱 基_6_側氧基-1，6_二氫嗒啡_3_甲醯胺；及 (S)-N-(2,3-二經丙基）_4_(2-氟基_4-(曱硫基）苯胺 基）-1，5_一曱基_6_側氧基-1，6_二氫塔啡_3 -甲酿胺。 7.—種具有化學式in之化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1為C1或F ; R3 為 Η、Me、MeO、H0CH2CH20、HOCH2CH2CH2、
    R8為Br或I ;及 R9 為 CH3、F、ci 或 Bi·。 8.根據申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，其係選自： 5-漠基-4-(4-溴基_2-氟基苯胺基）-N-(環丙基曱氧基）_1_ 185 201238952 甲基-6-側氧基-1，6 -二氮。答明1 - 3 -曱龜胺， 4-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-N-(2-羥基乙氧基）-1，5-二曱 基-6-側氧基-1，6-二氩嗒啡-3-甲醯胺； (R) -N-(2,3-二羥基丙氧基）-4-(2-氟基-4-碘基苯胺 基）-1，5-二曱基-6-側氧基-1，6-二鼠σ荅明1 -3-甲酿胺， 4-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-Ν-曱氧基-1，5-二曱基-6-側氧 基-1，6-二氫嗒啡-3-甲醯胺； Ν-(環丙基甲氧基）-4-(2 -敦基-4 -換基苯胺基）-1，5 -二甲 基-6-側氧基-1，6-二氫嗒啡-3-曱醯胺； (S) -4-(2 -敦基-4-峨基苯胺基）-N-(2-經基丙氧基）-1，5 -二 甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-曱醯胺； 4-(2 -氣基-4-峨基苯胺基）-N-(2-經基乙氧基）-1，5 -二曱 基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-甲醯胺； (S)-4-(2 -氣基·4 -峨基苯胺基）-N-(2-經基丙氧基）-1，5 -二 曱基-6·側氧基-1，6 -二氮塔明1 - 3 -甲酸胺， 4-(4->臭基-2 -氣基苯胺基）-N-(2-經基乙氧基）-1，5 -二甲 基-6 ·側氧基-1，6 -二鼠。荅明1 - 3 -曱酿胺， (S)-4-(4->臭基-2-氣基苯胺基）-N-(2-經基丙氧基）-1，5-二 曱基-6 -側氧基-1，6 -二風°荅明1 - 3 -曱酿胺， 4-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6_二 氫嗒啡-3-曱醯胺； (R)-4-(4- >臭基-2-氟基苯胺基）-N-(2,3-二經基丙乳 基）-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒啡_3_曱醯胺； 4-(4 ->臭基-2-氣基苯胺基）-Ν-(1-經基-2-曱基丙-2 -乳 201238952 基）-1，5-二曱基-6-側氧基-1，6 -二氮。荅明1 - 3 -曱酿胺， 4-(2 -氣基-4 -蛾基苯胺基）-1，5-二曱基-6-側氧基-1，6 -二 氫嗒啡-3-曱醯胺； 臭基-2·氟基苯胺基）-5 -氟基-N-(2-經基乙氧基）-1_ 曱基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-甲醯胺； 4-(2 -鼠基-4 -峨基苯胺基）-Ν，1，5-二曱基-6-側氧基-1，6_ 二氫嗒啡-3-甲醯胺； Ν-(ί哀丙基甲基）-4-(2 -鼠基-4-蛾基苯胺基）-1，5-二甲基 -6-側氧基-1，6-二氫嗒啡-3-曱醯胺； 4-(2-氟基-4-碘基苯胺基）-N-(3_羥丙基）-1，5-二曱基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-曱醯胺； 5 -敦基- 4- (2 -氣基-4-換基苯胺基）-N-(2-經基乙氧基）-1_ 甲基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-甲醯胺； 4-(2 -氣基-4 -峨基苯胺基）-Ν-(2-^έ乙基）-1，5-二曱基- 6· 側氧基-1，6-二氫嗒啡·3·曱醯胺； Ν-(2,3-二經丙基）-4-(2 -氣基-4 -蛾基本胺基）-1，5 -二曱 基-6 -側氧基-1，6 -二鼠。合明1 - 3 -甲酿胺， 5 -氯基- 4- (2 -鼠基-4-埃基苯胺基）-N-(2-經基乙氧基）-1_ 曱基-6-側氧基-1，6-二氫嗒啡-3-曱醯胺； (S)-5 -氣基-4-(2 -氣基-4- <5典基本胺基）-N-(2-經基丙氣 基）-1-曱基-6-側氧基-1，6-二氫嗒畊-3-曱醯胺； 5 -氣基- 4- (2-氣基-4-蛾基苯胺基）-1 -曱基-6-側氧基-1，6~ 二氫嗒明=-3-甲醯胺； 5 -氣基-N-(2,3-二經丙基）-4-(2 -氣基-4-峨基苯胺基）-1_ 187 201238952 甲基_6_側氧基-1,6-二氫嗒啡_3·曱醯胺； (S：)_：N-(2,3-二羥丙基）_4_(2_ 氟基，4-碘基苯胺基）-1，5-二 甲基_6_側氧基-I，6-二氫嗒畊-3-曱醯胺；及 (S)_5-氣基-N-(2,3-二羥丙基）-4-(2-氟基-4-碘基苯胺 基）_1_曱基'6·側氧基_1，6-二氫嗒畊_3·曱醯胺。 9.根據申請專利範圍第1或7項之化合物或其醫藥上可 接受之鹽，其中化合物係選自· 4_(4_填基-2-氟基苯胺基）_n-(2-羥基乙氧基）-i，5-二曱 基_6_側氧基-1，6_二氫嗒畊_3_甲醯胺；及 (S)_4-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-N-(2-羥基丙氧基-二 甲基側氧基-16-二氫嗒啡_3_曱醯胺。 10 ·根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物， 其係用作醫藥。 11.根據申凊專利範圍第丨至9項中任一項之化合物， 一係用作&療向增殖性疾病或發炎性症狀之醫藥。 12'種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合 物的用途其供製造用於治療高增殖性疾病或發炎性症狀 之醫藥。 13. 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合 物的用途，其供+ i > 、/、 在需要該>α療之溫血動物產生ΜΕΚ抑 制效應之醫藥。 14. -種醫藥組成物’其包含與醫藥上可接受之載體結 合的根據申請專利g 兮刃靶圍第1至9項令任一項之化合物。 15_一種製備申請專利範圍第2項之化合物的方法，該 188 201238952 方法包含： 將式100或101化合物
    與R3NH2在⑴偶合劑（當R3如中請專利範圍第2項所 定義）或（ii)醯胺鹼（當R3如申請專利範圍第2項所定義，唯 R3不為Η或Me)的存在下反應，以提供如申請專利範圍第2 項的該化合物。 1 6. 一種製備申請專利範圍第5項之化合物的方法，該 方法包含： κ (a)將具有化學式Me-NH-NH2之肼與： ’接著以輸送具有化學式 其申R9係如申請專利範 (1)2_側氧基丙二酸二乙酯反應，姜 C( = 0)CH2R9之醯基的醯化劑處理，其 圍第5項所定義，或
    (H)輸送具有化學式 \ T T -r^. Ο 中R9係如申請專利範圍第 -一乙S旨處理， ’以提供化合物97
    189 201238952 (b)將化合物97在小於_4(rc之溫度下以醯胺鹼處理， L'l it ά* ^ ... .. 接著以濃縮HC1處理，以提供式98化合物 C02Et γ\/〇Η 、R9 A O 98 (C)將化合物98氣化，以提供化合物99 CO^Et XI 、R9 〇 99 (d)將化合物99與具有下式之苯胺 h2n
    SMe 在把觸媒、配體及醯胺驗的存在下反應，以提供化合 物100
    1 υ u 第5項 、所疋義）或（u)醯胺鹼（當尺3如_請專辛 專利範=，唯不為"時)的存在下反應，以提供如 靶園第5項的該化合物。 190 201238952 • 1 7. —種製備申請專利範圍第5項之化合物的方法，其 - I 中R9為Η、Me或C1，該方法包含： (a)將具有化學式Me-NH-NH2之肼與： (i) 2-側氧基丙二酸二乙酯反應，接著以輸送具有化學式 C( = 0)CH2R9之醯基的醯化劑處理，其中R9為H、Me或C1 ; 或 (ii) 輸送具有化學式C(=0)CH2R9之醯基的醯化劑，其 中R9為Η、Me或C1，接著以酮基丙二酸二乙酯處理，以 提供化合物97
    y 7 (b)將化合物97在小於-40°C之溫度下以醯胺鹼處理 得到式98化合物 co2h Ν' ,Ν, ,ΟΗ 、R9 98 (C)將化合物98氣化，以提供化合物99 Ν' ΗΝ. CO,H XI 、R9 99 (d)將化合物99與具有下式之苯胺 191 201238952 F
    在醯胺鹼的存在下反應，以提供化合物101
    〇 •，及 101 (e)將化合物1〇1與r3NH2在（i)偶合劑（當R3如申請專 利範圍第5項所定義）或（丨丨）醯胺鹼（當R3如申請專利範圍第 5項所定義’唯R3不為H)的存在下反應，以提供如申請專 利範圍第5項之該化合物。 18.根據申請專利範圍第15_18項中任一項之方法，其 中》玄偶合劑為1_(3_二曱胺基丙基）_3_乙基碳化醯亞胺鹽酸 :、ι-m基苯并三唾磺醯胺基甲基鹽酸鹽或六氟磷酸苯 并三唑-1-氧基三吡咯啶鎸^ 八、圖式： (如次頁） 192
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