PT1922307E - Inibidores heterocíclicos de mek e seus métodos de utilização - Google Patents

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PT1922307E
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fluoro
carboxamide
dihydropyridine
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PT06836069T
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John David Pittam
Allison L Marlow
Eli Wallace
Jeongbeob Seo
Joseph P Lyssikatos
Hong Woon Yang
Jim Blake
Richard Anthony Storey
Rebecca Jane Booth
John Leonard
Mark Richard Fielding
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "INIBIDORES HETEROCÍCLICOS DE MEK E SEUS MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a uma série de novos compostos heterociclicos que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como cancro e inflamação, em mamíferos. Esta invenção também se refere à utilização de tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, especialmente humanos e a composições farmacêuticas contendo tais compostos.
Descrição do Estado da Técnica A sinalização celular através de receptores de factores de crescimento e proteína-cinases é um regulador importante do crescimento, proliferação e diferenciação celular. No crescimento normal de células, os factores de crescimento, através da activação de receptores (i. e., PDGF ou EGF e outros), activam as vias da MAP-cinase. Uma das vias da MAP-cinase mais importante e mais bem compreendida, envolvida no crescimento celular normal e descontrolado, é a via da Ras/Raf-cinase. A Ras ligada a GTP activo resulta na activação e fosforilação indirecta da Raf-cinase. Em seguida, a Raf fosforila as MEK1 e 2 em dois resíduos de serina (S218 e S222 1 para a MEK1 e S222 e S226 para a MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431) . A MEK activada fosforila então os seus únicos substratos conhecidos, as MAP-cinases, ERK1 e 2. A fosforilação de ERK pela MEK ocorre em Y204 e T202 para a ERK1 e em Y185 e T183 para a ERK2 (Ahn et ai., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). A ERK fosforilada dimeriza e é depois translocada para o núcleo onde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615) . No núcleo, a ERK envolve-se em várias funções celulares importantes, incluindo mas não se limitando a transporte nuclear, transdução de sinal, reparação de ADN, translocaçao e montagem de nucleossomas, e processamento e tradução de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). Em geral, o tratamento de células com factores de crescimento conduz à activaçao de ERK1 e 2 que resulta em proliferação e, em alguns casos, em diferenciação (Lewis et ai.,
Adv. Câncer Res., 1998, 74, 49-139).
Nas doenças proliferativas, as mutações genéticas e/ou sobreexpressão de receptores de factores de crescimento, proteínas de sinalização a jusante ou proteína-cinases envolvidas na via da ERK-cinase conduzem a proliferação celular descontrolada e, eventualmente, à formação de tumor. Por exemplo, alguns cancros contêm mutações que resultam na activação contínua desta via, devido à produção contínua de factores de crescimento. Outras mutações podem conduzir a defeitos na desactivação do complexo de Ras ligado a GTP activado, resultando novamente na activação da via da MAP-cinase. Formas oncogénicas, mutadas de Ras são encontradas em 50% dos cancros do cólon e >90% dos pancreáticos, bem como em muitos outros tipos de cancros (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Recentemente, foram identificadas mutações de bRaf em mais de 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature, 2 2002, 417, 949-954). Estas mutações na bRaf resultam numa cascata da MAP-cinase constitutivamente activa. Estudos de amostras de tumores primários e linhas de células mostraram também actividade constitutiva ou sobreactivação da via da MAP-cinase em cancros do pâncreas, cólon, pulmão, ovário e rim (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Portanto, existe uma correlação forte entre cancros e uma via da MAP-cinase sobreactiva resultante de mutações genéticas.
Como a actividade constitutiva ou sobreactivação da cascata da MAP-cinase desempenha um papel fundamental na proliferação e diferenciação celular, julga-se que a inibição desta via seja benéfica em doenças hiperproliferativas. A MEK é uma interveniente chave nesta via, já que se encontra a jusante das Ras e Raf. Além disso, é um alvo terapêutico atractivo porque os únicos substratos conhecidos para fosforilação pela MEK são as MAP-cinases, ERK1 e 2. Em vários estudos foi demonstrado que a inibição da MEK tem um beneficio terapêutico potencial. Por exemplo, foi demonstrado que inibidores da MEK de molécula pequena inibem o crescimento de tumores humanos em xenoenxertos em murganhos nude, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR 6-10 de Abril de 2002, Póster n° 5426; Tecle, H., IBC 2nd International Conference of Protein-kinases, 9-10 de Setembro de 2002), bloqueiam a alodinia estática em animais (documento WO 01/05390 publicado em 25 de Janeiro de 2001) e inibem o crescimento de células de leucemia mielóide aguda (Milella et al., J. Clin. Invest. , 2001, 108 (6), 851-859).
Inibidores de molécula pequena da MEK foram divulgados, incluindo nas Publicações de Patentes U.S. N° 2003/0232869, 2004/0116710 e 2003/0216460, e nos Pedidos de Patente U.S. com os N° de Série 10/654580 e 10/929295. Nos últimos anos surgiram, 3 pelo menos, quinze pedidos de patente adicionais. Ver, por exemplo: Patente U.S. N° 5525625; e documentos WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; e WO 03/077855. O documento WO 05/000818 refere-se a derivados de 5-substituida-4-(substituída)-fenilamino-2-piridona, suas composições farmacêuticas e utilização como inibidores da MEK.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção proporciona novos compostos heterocíclicos e sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas. Verificou-se que os compostos 6-oxo-l, 6-di-hidropiridazina e 6-oxo-l, 6-di-hidropiridina que têm substituintes específicos como aqui descritos são inibidores potentes da enzima MEK. São aqui divulgados compostos, incluindo tautómeros, enantiómeros resolvidos, diastereómeros, solvatos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, cujo referido composto tem a Fórmula I:
H
O I em que: R1 é Cl ou F; 4 R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, HOCH2CH20-, HOCH2C (Me) 20-, (S)-
MeCH (OH) CH20-, (R)-HOCH2CH (OH) CH20-, ciclopropil-CH20-, HOCH2CH2-,
R7 é ciclopropil-CH2- ou alquilo C1-C4, em que o referido alquilo é substituído opcionalmente com um ou mais F; R8 é Br, I ou SMe; e R9 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, F ou Cl.
Um aspecto desta invenção proporciona compostos, incluindo tautómeros, enantiómeros resolvidos, diastereómeros, solvatos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, cujo referido composto tem a Fórmula IV:
IV em que: R1 é Cl ou F; R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, H0CH2CH20-, HOCH2C (Me) 20-, (S)-
MeCH (OH) CH20-, (R)-HOCH2CH (OH) CH20-, ciclopropil-CH20-, HOCH2CH2-,
5 R7 é metilo ou etilo, em que os referidos meti lo e etilo sao substituídos opcionalmente com um ou mais F; R8 é Br, I ou SMe; e R9 é H, alquilo C1-C4, Cl ou CN, em que o referido alquilo é substituído opcionalmente com um ou mais grupos independentemente seleccionados de F ou CN desde que: a) quando R1 é F, R8 é Br, R9 é H e R3 é HOCH2CH2O, então R7 não pode ser Me ou Et; b) quando R1 é F, R8 é I, R9 é H e R3 é MeO, então R7 não pode ser Me; c) quando R1 é F, R8 é Me, R9 é H e R3 é HOCH2CH2O, então R7 não pode ser Me e d) quando R1 é F, R8 é Br, R9 é H e R3 é ciclopropil-CH20, então R7 não pode ser Me.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona duas formas cristalinas de um composto da Fórmula XI
6
XI em que as duas formas cristalinas são designadas como Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida e Forma 2, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida. São também proporcionados métodos de preparação da Forma 1 e Forma 2 do composto de Fórmula XI.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona composições que inibem a MEK compreendendo um ou mais compostos da presente invenção. A invenção também proporciona métodos para a preparação de compostos da presente invenção.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método de utilização de compostos desta invenção como um medicamento para tratar doenças ou estados clínicos mediados por MEK. Por exemplo, esta invenção proporciona um composto desta invenção como um medicamento para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou um estado inflamatório num mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de um ou mais compostos da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa quantidade eficaz para tratar o referido distúrbio hiperproliferativo. Noutro aspecto, esta invenção proporciona um composto desta invenção no fabrico de um medicamento para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou um estado inflamatório.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método de produção de um efeito inibidor da MEK num animal de sangue quente, tal como o homem, com a necessidade de tal 7 tratamento, o qual compreende a administraçao ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto desta invenção.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona o tratamento ou prevenção de um estado mediado por MEK, compreendendo a administração a um humano ou animal com a sua necessidade, de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido estado mediado por MEK.
Os compostos da invenção podem ser ainda utilizados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que inibem MEK, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto seleccionado da presente invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um aspecto adicional da invenção é a utilização de presente invenção na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou estado clinico mediado por MEK num animal de sangue quente, de um modo preferido, um mamífero, de um modo mais preferido, um humano que sofre de tal distúrbio. Mais particularmente, a invenção inclui a utilização de um composto da invenção na preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de um distúrbio hiperproliferativo ou estado inflamatório num mamífero.
As vantagens adicionais e as novas características desta invenção serão apresentadas na parte na descrição que se segue e, em parte, tornar-se-ão evidentes aos especialistas na técnica 8 após análise da seguinte descrição ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser entendidas e alcançadas por meio das acções, combinações, composições e métodos particularmente indicados nas reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Os desenhos anexos, os quais são aqui incorporados e fazem parte da descrição, ilustram formas de realização não limitativos da presente invenção e, em conjunto com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção.
Nas Figuras: A Figura 1 mostra um esquema reaccional para a síntese do composto 96. A Figura 2 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 96, 100, 101 e 102. A Figura 3 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 109, 110 e 111. A Figura 4 mostra um síntese dos compostos 109, esquema reaccional alternativo para a 110 e 111. A Figura 5 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 119, 120 e 121. A Figura 6 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 124 e 125. 9 A Figura 7 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 128, 129 e 130. A Figura 8 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 145 e 146. A Figura 9 mostra um esquema reaccional alternativo para a síntese do composto 145. A Figura 10 mostra o padrão de difracção de raio X de pó para a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, preparada de acordo com o Exemplo 16A, Passo 3. A Figura 11 mostra o padrão de difracção de raio X de pó para a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, preparada de acordo com o Exemplo 16A, Passo 4. A Figura 12 mostra o padrão de difracção de raio X de pó para a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, preparada de acordo com o Exemplo 16B. A Figura 13 mostra o padrão de difracção de raio X de pó para a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, preparada de acordo com o Exemplo 16D. A Figura 14 mostra o termograma de DSC para a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida. 10 A Figura 15 mostra o termograma de DSC para a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos inventivos da presente invenção e tautómeros, enantiómeros resolvidos, diastereómeros, solvatos e os seus sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas. Em geral, um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção que actuam como inibidores da MEK. São aqui divulgados compostos, incluindo tautómeros, enantiómeros resolvidos, diastereómeros, solvatos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, cujo referido composto tem a Fórmula I:
em que: R1 é Cl ou F; R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, H0CH2CH20-, HOCH2C (Me) 20-, (S)-
MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-CH20-, HOCH2CH2-,
11 R7 é ciclopropil-CH2- ou alquilo C1-C4, em que o referido alquilo é substituído opcionalmente com um ou mais F; R8 é Br, I ou SMe; e R9 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, F ou Cl. São aqui ainda divulgados compostos, incluindo tautómeros, enantiómeros resolvidos, diastereómeros, solvatos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que têm a Fórmula IA: em que: R1 é Cl ou F;
H
O IA
HO
OH
OH
ou
R é ciclopropil-CH2- ou alquilo C1-C4, em que o referido alquilo é substituído opcionalmente com um ou mais F;
Ra é Br, I ou SMe; e 12 R9 é CH3, CH2F, CHF2, CF3, F ou Cl.
Nos compostos das Fórmulas I ou IA, R7 é ciclopropil-CH2- ou Me. R9 é CH3, F ou Cl.
É aqui ainda divulgado um composto de Fórmula II
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: R3 é H, MeO, H0CH2CH20, Me0CH2CH20, HOCH2CH2CH2,
R9 é H, CH3, F ou Cl.
Os compostos de Fórmula II que têm um substituinte metilo na posição NI e grupos R3 e R9 específicos são inibidores potentes da MEK.
Os novos compostos, particulares da invenção, incluem qualquer um dos seguintes: 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridaz ina-3-carboxamida; 13 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5 dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridaz ina-3-carboxamida; N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridaz ina-3-carboxamida; 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6 oxo-1, 6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; (S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida 4- (2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1, 6-di-hidropiridaz ina-3-carboxamida ; 5- fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; (S)-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; (S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 14 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; e (S)-N-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)-fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida. É aqui ainda divulgado um composto de Fórmula III:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: R1 é Cl ou F; R3 é H, Me, MeO, HOCH2CH20, HOCH2CH2CH2, HOCH2CH2,
H°TV HorX°X 5 9 9 9 9
OH
ΗΟ^ΑΛ OU R é Br ou I; e R9 é CH3, F, Cl ou Br.
Os compostos de Fórmula III em que existe um substituinte metilo na posição NI e grupos R1, R3, R8 e R9 específicos são inibidores potentes da MEK. 15 incluem
Os novos compostos, particulares da invenção, qualquer um dos seguintes: 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropil-metoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridaz ina-3-carboxamida; (R) -N-(2,3-di-hidroxipropoxi)-4-(2-fluoro-4-iodofeni1-amino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; N-(ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino )-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridaz ina-3-carboxamida; (S) -4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; (S)-4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi )-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; (S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 16 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; (R)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietoxi) 1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; N-(ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4- (2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 5- fluoro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietil) -1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; N-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5 dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 17 5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1, 6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; (S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-l-metil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; 5-cloro-N-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino) -l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; (S)-N-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)- 1.5- dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; e (S)-5-cloro-N-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida.
Os novos compostos, particulares da invenção, incluem também os seguintes compostos: 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida; e (S)-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)- 1.5- dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida.
Um aspecto desta invenção proporciona compostos, incluindo tautómeros, enantiómeros resolvidos, diastereómeros, solvatos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, cujo referido composto tem a Fórmula IV: 18
em que: R1 é Cl ou F; R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, H0CH2CH20-, HOCH2C (Me) 20-, (S)-
MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-CH20-, HOCH2CH2-,
HO. - H0Y~V
5 R7 é metilo ou etilo, em que os referidos metilo e etilo são substituídos opcionalmente com um ou mais F; R8 é Br, I ou SMe; e R9 é H, alquilo C1-C4, Cl ou CN, em que o referido alquilo é substituído opcionalmente com um ou mais grupos independentemente seleccionados de F ou CN, desde que, quando: a) R1 é F, R8 é Br, R9 é H e R7 é Me ou Et, então R3 não pode ser HOCH2CH20; b) R1 é F, R8 é I, R9 é H e R3 é MeO, então R7 não pode ser Me; 19 c) R1 é F, R8 é Me, R9 é H e R3 é HOCH2CH2O, então R7 nao pode ser Me: e d) R1 é F, R8 é Br, R9 é H e R3 é ciclopropil-CH20, então R7 não pode ser Me.
Numa forma de realização, nos compostos de Fórmula IV, R9 é H, Me, Et, Cl ou CN.
Numa forma de realização, os compostos de acordo com a invenção têm a Fórmula V:
V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: R3 é HOCH2CH2O ou (S) -MeCH (OH) CH20; e R9 é H, CH3, F ou cl, desde que, quando R1 é F, R8 é SMe, R9 é Cl e R7 é Me, então R3 não pode ser HOCH2CH20.
Os compostos de Fórmula V em que R e H0CH2CH20 ou (S)-MeCH(OH)CH20 são inibidores potentes da MEK.
Os novos compostos, particulares da invenção, incluem qualquer um dos seguintes: 20 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; e (S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
Numa forma de realização, os compostos de acordo com a invenção têm a Fórmula VI: H N .0
O
VI 21 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é Cl ou F; R3 é H, H0CH2CH20 ou (S)-MeCH(0H)CH20; e R9 é H, Me, F ou Cl.
Os compostos de Fórmula VI em que R1 é Cl, R3 é HOCH2CH2O ou (S)-MeCH(0H)CH20 e R9 é H são inibidores potentes da MEK.
Os compostos de Fórmula VI em que R1 é F, R3 é H e R9 é Me são inibidores potentes da MEK.
Os compostos de Fórmula VI em que R3 é HOCH2CH2O, ou (S)-MeCH(OH)CH20 são inibidores potentes da MEK. 0 composto de Fórmula VI em que R1 é F, R3 é H0CH2CH20 e R9 é Me é um inibidor potente da MEK e tem também boa solubilidade. Como aqui utilizada, a expressão "boa solubilidade" refere-se a um composto tendo uma solubilidade maior que 50 pg/mL, por exemplo, uma solubilidade de cerca de 50 a 270 pg/mL, como determinada pelo método do Exemplo C.
Os novos compostos particulares de Fórmula VI, de acordo com a invenção incluem qualquer um dos seguintes: 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-β-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 22 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-l-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -1-meti1-6-oxo-1, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; e (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi) -l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
Noutra forma de realização é proporcionado um composto de Fórmula VI em que R1 é F, R3 é H0CH2CH20 e R9 é metilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 23
Verificou-se que um composto de Fórmula XI
XI pode existir em duas formas cristalinas, aqui designadas adiante como Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)- 1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida e Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, e que a Forma 2 pode ser convertida na Forma 1.
As amostras das formas cristalinas particulares do composto de Fórmula XI foram analisadas utilizando uma combinação de análise de Difracção de Raio X de Pó e Calorimetria Diferencial de Varrimento, como descrito nos Exemplos 16E e 16F.
Nos casos em que é referido que a presente invenção se refere a uma forma cristalina do composto de Fórmula XI, o grau de cristalinidade, como determinado por dados de difracção de raio X de pó, é convenientemente maior do que cerca de 60%, mais convenientemente, maior do que cerca de 80%, de um modo preferido, maior do que cerca de 90% e, de um modo mais preferido, maior do que cerca de 95%.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma forma cristalina de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma forma cristalina de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida. 0 composto de Fórmula XI na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida tem o padrão de difracção de raio X tendo picos caracterizantes na escala 2 teta (Θ) a cerca de 9,5 e 12,6. De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionado o composto da Fórmula XI na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida tendo o padrão de difracção de raio X tendo picos caracterizantes na escala 2 teta (Θ) a cerca de 9,5, 12,6, 14,7 e 19,6. A Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida tem o padrão de difracção de raio X substancialmente como mostrado na Figura 10, aqui apresentada adiante, tendo picos caracterizantes [na escala 2 teta (Θ)] a cerca das posições mostradas na Tabela A. 25
Tabela A
Dois teta Intensidade Dois teta Intensidade Relativa Relativa 9,54 vs 23,78 VS 10,24 s 24,54 s 12,62 vs 25, 13 vs 13,86 s 25,60 s 14,67 vs 27,95 s 15,65 s 28, 72 vs 16,62 s 29,19 s 17, 15 s 29,67 s 17,36 s 30,40 s 17,54 s 30,65 vs 17, 86 vs 31,44 s 18, 72 s 31,75 vs 19,00 s 32,39 s 19,63 vs 33,48 s 20,04 s 33,77 vs 20, 47 vs 34,94 s 22,02 vs 36,20 s 22, 40 s 38,70 s 22,97 vs 39,62 M 23,54 vs 0 composto de Fórmula XI na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida tem o padrão de difracção de raio X tendo picos caracterizantes na escala 2 teta (Θ) a cerca de 9,2 e 13,0. De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionado o composto da Fórmula XI na forma de Forma 1, 26 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1, 5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida tendo o padrão de difracção de raio X tendo picos caracterizantes na escala 2 teta (Θ) a cerca de 9,2, 13,0, 18,3, 21,0 e 21,7. A Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida tem o padrão de difracção de raio X substancialmente como mostrado na Figura 11 ou 12, aqui apresentadas adiante, tendo picos caracterizantes [na escala 2 teta (Θ) ] a cerca das posições mostradas na Tabela B.
Tabela B
Dois teta Intensidade Dois teta Intensidade Relativa Relativa 2,29 M 25, 86 M 2,44 M 26,32 M 9,24 S 27, 08 M 10,25 S 27, 49 M 13,01 S 28,17 S 14, 85 M 28,61 S 17, 17 M 29,20 M 17, 70 M 30,65 S 18,30 S 32,15 M 19,47 M 32,61 M 20,35 VS 34, 26 M 20,98 M 34, 90 M 21,69 S 35, 51 M 22,14 M 35,94 M 23,02 M 36,74 M 27
(continuação) Dois teta Intensidade Dois teta Intensidade Relativa Relativa 23,70 M 37, 71 M 24, 15 S 38,20 M 25, 15 S 38,71 S 25,58 M 39,78 M
Como acima mencionado, as intensidades dos picos no difractograma de XRPD podem apresentar alguma variabilidade, dependendo das condições de medição utilizadas. Desta forma, nas Tabelas A e B e como aqui citado adiante, as intensidades relativas não são referidas numericamente. Mais exactamente, são utilizadas as seguintes definições para a intensidade:
Definição VS (muito forte) S (forte) M (médio) W (fraco) % de Intensidade Relativa 25-100 10-25 3-10 1-3 em que as intensidades relativas sao derivadas de padrões de difracção de raio X medidos com aberturas variáveis. A Figura 13 mostra o padrão de difracção de raio X de pó para a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxi- etoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, preparada de acordo com o Exemplo 16D. 28
Como será claro, alguns dos picos mais pequenos presentes no padrão de difracção de raio X na Figuras 10 a 13 foram omitidos das Tabelas A e B. O composto de Fórmula XI na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di- hidropiridina-3-carboxamida tem um padrão de difracção de raio X substancialmente como mostrado na Figura 10. 0 composto de Fórmula XI na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida tem um padrão de difracção de raio X substancialmente como mostrado nas Figuras 11 ou 12.
Nos parágrafos anteriores que definem os picos de difracção de raio X para as formas cristalinas de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, a expressão "a cerca de" é utilizada na expressão "... na escala 2 teta (Θ) a cerca de..." para indicar que a posição precisa dos picos (i. e., os valores de do ângulo 2-teta referidos) não deve ser interpretada como sendo valores absolutos porque, como será entendido pelos especialistas na técnica, a posição precisa dos picos pode variar ligeiramente entre um aparelho e outro, de uma amostra para outra ou como resultado de ligeiras variações nas condições de medição utilizadas. É também referido nos parágrafos anteriores que as formas cristalinas de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida proporcionam padrões de difracção de raio X de pó "substancialmente" os mesmos que os padrões de difracção de raio X de pó mostrados nas Figuras 10 a 13, e têm substancialmente os picos mais proeminentes (valores do ângulo 2-teta) mostrados nas Tabelas A e B, respectivamente. Será 29 entendido que a utilização do termo "substancialmente" neste contexto é pretendido também para indicar que os valores do ângulo 2-teta dos padrões de difracção de raio X de pó podem variar ligeiramente de um aparelho para outro, de uma amostra para outra ou como resultado de ligeiras variações nas condições de medição utilizadas, de modo que as posições de pico mostradas nas Figuras ou citadas nas Tabelas A e B são novamente para não serem interpretadas como valores absolutos.
Os processos para a preparação de um composto de Fórmula XI na Forma 1 ou 2 são aqui divulgados.
Num aspecto, o processo para a preparação de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida compreende: a) colocar em contacto a (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilico com uma mistura acidica durante um tempo suficiente para converter o composto em 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; b) permitir que o material do passo a) cristalize a partir de um solvente orgânico contendo um núcleo de cristalização de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5- dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; e c) isolar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida. 30
Num aspecto, a mistura acídica no passo a) pode ser um ácido inorgânico ou orgânico. Noutro aspecto, o passo a) pode ser realizado num sistema de solventes bifásico de ácido aquoso/acetato de etilo. Num aspecto, o solvente orgânico no passo b) é acetato de etilo.
Noutro aspecto, o processo para a preparação de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida compreende: a) agitar a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida com uma pequena quantidade de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida num solvente orgânico; e b) isolar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
Num aspecto, a quantidade de material da Forma 1 utilizado no passo a) é cerca de 5% p/p.
Noutro aspecto, o passo a) é realizado em acetato de etilo a uma temperatura ligeiramente acima da ambiente, tal como desde cerca de 50 a 60 °C.
Noutro aspecto, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 1 que compreende: 31 a) colocar em contacto a (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxílico com uma mistura acídica durante um tempo suficiente para converter o composto em 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; b) permitir que o material do passo a) cristalize a partir de um solvente orgânico; e c) isolar a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
Num aspecto, o solvente orgânico no passo b) contém um núcleo de cristalização de Forma 2, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida. A mistura acidica do passo a) pode ser um ácido inorgânico ou orgânico e o passo a) pode ser realizado num solvente orgânico, tal como THF. Num aspecto, o solvente orgânico no passo b) pode ser seleccionado de acetato de etilo e isobutilmetilcetona, ambos opcionalmente na presença de iso-hexano.
Determinados compostos deste da invenção podem existir como duas ou mais formas tautoméricas. Um "tautómero" é um de dois ou mais isómeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica noutra, tal como estruturas formadas pelo movimento de um hidrogénio de um sitio para outro na mesma molécula. Outras formas tautoméricas dos compostos podem permutar, por exemplo, através de enolização/desenolização e semelhantes. Desta forma, a presente 32 invenção inclui a preparação de todas as formas tautoméricas de compostos desta invenção.
Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, deste modo, ser produzidos como estereoisómeros (R) ou (S) individuais ou como as suas misturas. Salvo indicação em contrário, a descrição ou denominação de um composto particular na descrição e reivindicações pretende incluir os seus enantiómeros individuais, misturas de diastereómeros, racémicas ou outras. Desta forma, esta invenção inclui também todos esses isómeros, incluindo misturas diastereoméricas e enantiómeros resolvidos dos compostos desta invenção. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais com base nas suas diferenças fisico-quimicas através de métodos conhecidos pelos especialistas na técnica, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização fraccionária. Os enantiómeros podem ser separados através de conversão da mistura de enantiómeros num mistura diastereomérica por reacção com um composto opticamente activo apropriado (e. g., álcool), separação dos diastereómeros e conversão (e. g. , hidrólise) dos diastereómeros individuais nos enantiómeros puros correspondentes. Os métodos para a determinação da estereoquimica e separação dos estereoisómeros são bem conhecidos na técnica (ver a discussão no Capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edição, J. March, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1992).
Esta invenção abrange também composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção e as suas utilizações para o tratamento de distúrbios proliferativos ou crescimento celular anómalo, por administração de compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção que têm grupos 33 amino, amido, hidroxilo ou carboxílico livres podem ser convertidos em profármacos farmaceuticamente aceitáveis.
Um "profármaco" é um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise no composto especificado ou num sal farmaceuticamente aceitável do tal composto. Os profármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (e. g., dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos está ligado covalentemente através de uma ligação amida ou éster a um grupo amino, hidroxilo ou ácido carboxílico livre dos compostos da presente invenção. Os resíduos de aminoácidos incluem os 20 aminoácidos de ocorrência natural, geralmente designados por três letras, e incluem também 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, cirtulina, homocisteina, homosserina, ornitina e metioninassulfona. Um profármaco preferido é um composto da presente invenção ligado covalentemente a um resíduo de valina. São aqui divulgados tipos adicionais de profármacos, por exemplo, os grupos carboxilo livres podem ser derivatizados como amidas ou ésteres alquílicos. Como outro exemplo, os compostos desta invenção compreendendo grupos hidroxilo livres podem ser derivatizados como profármacos através da conversão do grupo hidroxilo num éster de fosfato, dimetilaminoacetato de hemissuccinato ou fosforiloximetiloxicarbonilo, como delineado em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Estão também incluídos profármacos de carbamato de grupos hidroxilo e amino, assim como profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxilo. Está também abrangida a derivatizasão de grupos hidroxilo como éteres (aciloxi)metílicos e (aciloxi) etílicos em que o grupo acilo pode ser um éster 34 alquílico, substituído opcionalmente com grupos incluindo funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou em que o grupo acilo é um éster de aminoácido como acima descrito. Os profármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogénio do grupo álcool com um grupo, tais como alcanoil (Ci-C6) oximetilo, 1-(alcanoil (Ci—Ce) oxi) etilo, 1-metil-l-(alcanoil (Cx-Cô) oxi) etilo, alcoxi (Οχ-Οβ) carboniloximetilo, N-alcoxi (Ci-Cô) carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (Ci-Cõ) , α-aminoalcanoílo (Ci-C4) , arilacilo e α-aminoacilo, ou a-aminoacil-cx-aminoacilo, em que cada grupo α-aminoacilo é independentemente seleccionado de L-aminoácidos de ocorrência natural, P(0) (0H)2r -P(O) (Oalquil(Cx-Cõ) )2 ou glicosilo (o radical que resulta da remoção de um grupo hidroxilo da forma hemiacetal de um hidrato de carbono).
As aminas livres podem também ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Por exemplo, pode ser formado um profármaco através da substituição de um átomo de hidrogénio no grupo amina com um grupo, tais como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR ’-carbonilo em que R e R são, cada, independentemente alquilo(C1-C10), cicloalquilo(C3-C7) , benzilo, ou R-carbonilo é um α-aminoacilo natural ou a-aminoacilo natural-a-aminoacilo natural, -C(0H)C(0)0Y em que Y é H, alquilo (Ci-Cô) ou benzilo, -C(OYo)Yi em que Yo é alquilo {C1-C4) e Yi é alquilo (Ci-Cõ) , carboxialquilo (0χ-0β) , aminoalquilo (C1-C4) ou mono-N- ou di-N, N-alquil (Cx-Cô) aminoalquilo, -C(Y2)Y3 em que Y2 é H ou metilo e Y3 é mono-N- ou di-N,N-alquil (Οχ-Οβ) amino, morfolino, piperidin-l-ilo ou pirrolidin-l-ilo.
Todas estas unidades de profármaco podem incorporar grupos incluindo mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico. 35
Os profármacos de um composto, como aqui descrito, podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas no campo técnico. Várias formas de profármacos são conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de profármaco, ver, por exemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et ai. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs" por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, et al. , Chem. Pharm. Buli., 32: 692 (1984).
Além disso, a invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção. O termo "solvato" refere-se a um agregado de uma molécula com uma ou mais moléculas de solvente.
Um "metabolito" é um produto farmacologicamente activo produzido através de metabolismo in vivo no corpo, de um composto especificado ou um seu sal. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e semelhantes, do composto administrado. Desta forma, são aqui ainda divulgados metabolitos produzidos por um processo compreendendo a colocação em contacto de um composto desta invenção com um mamífero, durante um período de tempo suficiente para produzir um seu produto metabólico. 36
Os metabolitos são tipicamente identificados através da preparação de um isótopo marcado radioactivamente (e. g., 14C ou 3H) de um composto da invenção, a sua administração parentérica numa dose detectável (e. g., maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal, tais como rato, murganho, cobaio, macaco ou ao homem, deixando tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolamento dos seus produtos de conversão a partir da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são isolados facilmente uma vez que estão marcados (outros são isolados através da utilização de anticorpos capazes de se ligarem a epitopos que sobreviveram no metabolito). As estruturas do metabolito são determinadas de forma convencional, e. g., através de análise de MS, LC/MS ou RMN. Em geral, a análise dos metabolitos é realizada da mesma forma que estudos convencionais de metabolismo de fármacos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Os metabolitos, desde que não sejam encontrados de outra foram in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui sais que retêm a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não são indesejáveis biologicamente ou de outra forma. Um composto da invenção pode possuir grupos funcionais suficientemente acidicos, suficientemente básicos ou ambos e, desta forma, reagem com qualquer uma de uma variedade de bases inorgânicas ou orgânicas, e de ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados por reacção dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica, incluindo tais sais, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, 37 fosfatos bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos. Uma vez que um único composto da presente invenção pode incluir mais do que uma unidade acidica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou tri sais num único composto.
Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto acídico, particularmente um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicilico, um ácido piranosidilico, tais como ácido glucurónico ou ácido galacturónico, um ácido alfa hidroxilo, tais como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tais como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tais como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfónico, tais como ácido p-toluenossulfónico ou ácido etanossulfónico ou semelhantes. 38
Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Os sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metais alcalinos e alcalino-terrosos, tais como litio, sódio, potássio, bário e cálcio. Os sais preferidos de bases orgânicas incluem, por exemplo, amónio, dibenzilamónio, benzilamónio, 2-hidroxietilamónio, bis(2-hidroxietil)amónio, feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, e os sais semelhantes. Outros sais de unidades acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinino e N-metilglucosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos, tais como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.
Os processos para o fabrico dos compostos da presente invenção são proporcionados como características adicionais da invenção. Os compostos da invenção podem ser preparados utilizando as vias reaccionais e os esquemas de sintese como descritos abaixo, utilizando as técnicas disponíveis no campo técnico utilizando materiais iniciais que estão prontamente disponíveis ou podem ser sintetizados utilizando métodos conhecidos na técnica. São mostradas nas Figuras 1-7 ilustrações da preparação dos compostos da presente invenção. A preparação do composto 96 é descrita na Figura 1. A hidrazina 28 substituída pode ser convertida no propanoato de hidrazono 29 através de um processo de dois passos. No primeiro passo, a hidrazina 28 é condensada com piruvato de etilo sob condições de desidratação padrão como na presença de MgS04 num solvente orgânico adequado, tais como clorofórmio ou cloreto de 39 metileno a temperaturas que variam desde 0 °C até à temperatura ambiente. No segundo passo, a acilação é realizada por tratamento com base a baixa temperatura num solvente orgânico adequado, tais como THF, DMF, dioxano ou MeCN, seguido por adição de cloreto de metilmalonilo. Numa forma de realização, a hidrazona é tratada com LiH em THF a 0 °C, seguida por adição de cloreto de metilmalonilo e aquecimento até à temperatura ambiente. A hidroxipiridazinona 31 é preparada a partir de propanoato de hidrazono 29 por ciclização sob condições fortemente básicas, seguida por descarboxilação. A ciclização pode ser realizada por tratamento de propanoato de hidrazono 29 com uma base forte, tais como DBU, LDA ou NaH num solvente orgânico adequado, tais como THF ou MeCN à temperatura ambiente. Numa forma de realização, a ciclização é realizada com DBU em MeCN à temperatura ambiente. A descarboxilação para formar hidroxipiridazinona 31 pode ser realizada por aquecimento da unidade pirazinona de éster metilico num solvente orgânico adequado, tais como dioxano ou decalina ou mistura de dioxano/decalina até altas temperaturas, na presença de HC1 concentrado. 0 ácido carboxilico 94 pode ser preparado a partir de hidroxipiridazinona 31 num processo de dois passos, i. e., oxidação seguida por cloração. 0 passo de cloração pode ser realizado por tratamento com POCI3, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou PC15. Numa forma de realização, esta transformação é realizada com POCI3 puro a temperatura elevada ( — 85 °C) . Depois do passo de cloração, o ácido carboxilico 94 pode ser preparado por oxidação sob condições padrão, incluindo KMn04 em água, Se02 em solvente orgânico, tais como dioxano, xileno ou piridina, NaOCl/RuCl3, CrCq em H2SO4 aquoso, K2Cr2C>7 e Na2Cr207 em água. Numa forma de realização, esta transformação é realizada com K2Cr207-H2S04. 0 ácido carboxilico 94 pode ser convertido no éster de piridazinona 95 num processo de dois passos que inclui 40 esterificação do ácido de piridazinona 94, seguida por uma reacção de acoplamento cruzado mediado por paládio. A esterificação pode ser realizada sob condições padrão incluindo HC1 concentrado em MeOH, TMSC1 em MeOH ou TMSCHN2 em solventes orgânicos adequados, tais como éter/MeOH, THF/MeOH ou PhMe/MeOH. A reacção de acoplamento cruzado mediado por paládio pode ser realizada por métodos padrão incluindo tratando de éster de cloropiridazinona com uma anilina, um catalisador de paládio, tais como Pd(OAC)2,· PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4 ou Pd2dba3, um ligando de fosfina e uma base num solvente orgânico adequado, tais como THF, DMF, PhMe, DME ou MeCN a temperatura elevada. Numa forma de realização, a reacção de acoplamento cruzado compreende tratamento do éster 94 com Pd(OAc)2, rac-2,2-bis(difenilfosfino)-1, 1' -binaf tilo e CS2CO3 em tolueno a 70 a 100 °C. Em formas de realização do composto 95 em que é desejado que R9 = Br, o substituinte de bromo pode ser incorporado após a reacção de acoplamento cruzado. A brominação de piridazinona pode ser realizada com NBS num solvente orgânico adequado, tais como DMF, MeCN ou sistemas solventes mistos à temperatura ambiente. Numa forma de realização, a brominação é realizada em DMF. 0 hidroxamato 96 pode ser preparado por tratamento do éster de piridazinona 95 com a base de hidroxilamina e amida apropriada, tais como LDA, LiHMDS ou NaHMDS num solvente orgânico adequado, tal como THF a baixa temperatura. Numa forma de realização, uma solução de LiHMDS é adicionada a uma solução do éster de piridazinona 95 e hidroxilamina em THF a 0 °C. A mistura reaccional é depois aquecida à temperatura ambiente para produzir o hidroxamato 96 desejado. Em alguns casos, a hidroxilamina utilizada na reacção de acoplamento contém um grupo protector padrão. Nesses casos, o grupo protector pode ser removido através de condições padrão conhecidas na técnica. 41 A Figura 2 delineia a síntese dos compostos 96, 100, 101 e 102. A hidrazina 28 substituída é convertida no malonato de hidrazono 97 de acordo com um de dois processos. Numa forma de realização, a condensação da hidrazina 28 substituída, seguida por acilação é particularmente útil para análogos, em que R9 é alquilo ou halogéneo. Nesta forma de realização, a hidrazina 28 pode ser condensada com 2-oxomalonato de dietilo sob condições de desidratação padrão utilizando um dispositivo de Dean-Stark num solvente orgânico adequado, tais como benzeno ou tolueno a temperaturas que variam desde 80 a 120 °C. A acilação com um reagente que transfere um grupo acilo para proporcionar o malonato de hidrazono 97, é realizada por tratamento com base à temperatura apropriada num solvente orgânico adequado, tais como THF, DMF, dioxano ou MeCN, seguida por adição de reagente de acilação. Os exemplos de reagentes de acilação são bem conhecidos pelos especialistas na técnica e incluem cloretos ácidos, anidridos ácidos e ésteres activados. Numa forma de realização, a hidrazona é tratada com LiH em THF a 0 °C, seguida por adição de um cloreto ácido e agitada a 25 a 60 °C para proporcionar o composto 97. Um método alternativo para sintetizar o composto 97, em que R9 não é halogéneo, envolve a acilação da hidrazina 28 com um reagente que transfere um grupo acilo, seguida por condensação com 2-oxomalonato de dietilo para proporcionar o malonato de hidrazono 97. De acordo com este método, a hidrazina 28 substituída pode ser convertida na hidrazida por métodos de acilação padrão. Numa forma de realização, esta transformação é realizada com o cloreto ácido apropriado em cloreto de metileno a 0 °C até à temperatura ambiente. A hidrazida obtida é condensada com cetomalonato de dietilo sob condições de desidratação padrão, utilizando um dispositivo de Dean-Stark num solvente orgânico adequado, tais
como benzeno ou tolueno à temperatura desde 80 a 13 0 °C. A 42 piridazinona 99 é preparada a partir de malonato de hidrazono 97 por ciclização sob condições básicas para proporcionar o ácido ou éster 98 intermediário, seguida por cloração para proporcionar a piridazinona 99. A ciclização pode ser realizada por tratamento do malonato de hidrazono 7 com uma base de amida, tais como LiHMDS, NaHMDS, KHMDS ou LDA num solvente orgânico adequado, tais como THF ou éter a baixa temperatura. Numa forma de realização, a ciclização é realizada com LiHMDS em THF a baixa temperatura (-78 a -40 °C), seguida por tratamento com HC1
concentrado para produzir 0 derivado éster de 98 (R Noutra forma de realização, 0 derivado ácido de 98 (R obtido por saponificação in sítu do éster de piridazinona 98. Após conclusão da ciclização, a mistura reaccional é terminada com água a baixas temperaturas (-78 a -40 °C) , depois aquecida até à temperatura ambiente com agitação, seguida por acidificação. A piridazinona 99 é depois preparada a partir de ácido ou éster de piridazinona 98 por tratamento com P0C13, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou PC15. Numa forma de realização, esta transformação é realizada com POCI3 puro a temperatura elevada (-85 °C) . Quando R9 não for F, o ácido de piridazinona 99 (quando R = H) pode ser depois convertido a piridazinona 101. A incorporação da unidade de anilina é realizada através de uma num reacção SNAr num solvente orgânico adequado, tal como THF, utilizando uma base de amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura ambiente) . Numa forma de realização, a anilina é adicionada a LDA ou LiHMDS em THF a baixa temperatura (-20 a -80 °C) . O ácido de piridazinona 99 (R = H) é depois adicionado e a mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente para produzir o ácido carboxílico 101. Os hidroxamatos 96 e as amidas 102 podem ser depois preparadas a partir de ácido 101 utilizando um reagente de acoplamento padrão, tais como, mas não 43 limitado a, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), cloridrato de l-hidroxibenzotriazole-6-sulfonamidometilo (HOBt) ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfónio (PyBOP), e a amina ou hidroxilamina apropriada num solvente orgânico adequado, tais como DMF, THF ou cloreto de metileno. Em alguns casos, a amina ou hidroxilamina contêm um grupo protector padrão. Nesses casos, o grupo protector pode ser removido por condições padrão conhecidas na técnica. Alternativamente, o éster de piridazinona 99 (R = Et) pode ser convertido ao hidroxamato 96 através do éster de piridazinona 100 por métodos padrão descritos na Figura 1. Quando for desejado R8 = Br ou I, o halogéneo desejado pode ser incorporado utilizando NBS ou NIS num solvente orgânico adequado ou num sistema de solventes misto, tais como DMF, THF-MeOH ou AcOH-THF na presença de um catalisador ácido apropriado.
Na Figura 3, a síntese de compostos 109, 110 e 111 em que o ácido 2,6-dicloronicotínico é utilizado como material inicial. O ácido nicotínico 103 é convertido no ácido monoclórico 104 por refluxo em NaOH aquoso a 2 N, seguindo o processo descrito na patente U.S. n° 3682932. A alquilação de 104 para proporcionar 105 pode ser realizada por condições de alquilação básica padrão incorporando halogenetos de alquilo, com dois equivalentes do halogeneto de alquilo apropriado e base para produzir uma mistura do éster de N-alquilpiridona 105 e do éster de O-alquilpiridina regioisomérico que são facilmente separados por cromatografia em coluna. Estas condições incluem K2CO3 em acetona ou DMF à temperatura ambiente ou elevada, ou NaH em THF à temperatura ambiente ou elevada e depois adição de halogeneto de alquilo. Em determinadas formas de realização, esta alquilação é realizada com LiH em DMF a 0 °C, seguida por adição de brometo de alquilo ou iodeto de alquilo e aquecimento até à temperatura 44 ambiente. A brominação do éster de piridona 105 é realizada com Br2 e ácido acético ou NBS num solvente orgânico adequado, tal como DMF. Em determinadas formas de realização, é adicionado NBS a uma solução do éster de piridona 105 em DMF para produzir 106. A conversão de brometo 106 no composto 107 pode ser realizada utilizando condições de acoplamento cruzado mediado por paládio. Quando R9 = alcenilo ou alcinilo, estes pode ser adicionalmente reduzidos utilizando agente redutor apropriado para proporcionar substituintes alquilo em R9. Em geral, esta química pode ser realizada utilizando uma vasta variedade de catalisadores de paládio e ligandos, com ou sem base adicionada, num solvente orgânico adequado, tais como DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN a temperatura elevada. 0 parceiro de acoplamento irá depender da natureza de R9. Por exemplo, se for desejado R9 = CN, o parceiro de acoplamento é Zn(CN)2. Esta reacção pode ser realizada com Pd2dba3 e dppf em NMP a 120 °C. Estes acoplamentos cruzados mediados por paládio estão bem documentados na literatura e são bem conhecidos pelos especialistas na técnica. A incorporação da unidade de anilina correctamente substituída para proporcionar 108 é realizada por reacção SNAR. Esta pode ser realizada num solvente orgânico adequado, tal como THF, utilizando uma base de amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS, a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura ambiente). Em determinadas formas de realização, a anilina é adicionada a LDA ou LiHMDS em THF a baixa temperatura (-20 a -80 °C) . A piridona 105 é depois adicionada e a mistura é agitada a baixa temperatura para produzir o éster 108. 0 ácido carboxílico 109 pode ser depois preparado utilizando condições de saponificação padrão, tais como LiOH ou NaOH em sistemas mistos de solvente orgânico/aquoso padrão. 0 hidroxamato 110 e a amida 111 podem ser preparados utilizando processos de acoplamento padrão, incluindo EDCI, HOBt ou PyBOP e a amina ou hidroxilamina apropriada em solventes 45 orgânicos adequados, tais como DMF, THF ou cloreto de metileno. Em determinadas formas de realização, o acoplamento é realizado com HOBt e EDCI em DMF. Em alguns casos, a amina ou hidroxilamina utilizada na reacção de acoplamento contém um grupo protector padrão. Nesses casos, o grupo protector pode ser removido por condições padrão conhecidas na técnica. A Figura 4 mostra um esquema reaccional alternativo para a síntese dos compostos 109, 110 e 111. Esta via é particularmente útil para os análogos em que R7 não é igual a Me ou Et. O ácido nicotínico 103 pode ser convertido no éster metílico de N-alquilpiridona 114, seguindo um processo de sete passos, em que o ácido 2,6-dicloro-nicotínico 103 é primeiro convertido no ácido metoxipiridínico que é esterificado para produzir o éster metílico e depois desprotegido para produzir o éster monoclórico 112. Em determinadas formas de realização, a conversão do ácido metoxipiridínico é realizada por adição de t-butóxido de potássio a uma solução do ácido 103 em MeOH e esta mistura é depois aquecida ao refluxo durante vários dias. A esterificação para produzir o éster metílico pode ser realizada sob condições padrão, incluindo esterificação de Fisher (MeOH, H2SO4) , TMSC1 em MeOH ou TMSCHN2 em solventes orgânicos adequados tal como PhMe/MeOH. A desmetilação da metoxipiridina pode ser depois realizada por condições padrão, incluindo HC1 a temperatura elevada, pTsOH em ácido acético a temperatura elevada e HBr aquoso em MeOH a temperatura elevada. A desmetilação preferida para produzir a piridona 112 é realizada por tratamento da metoxipiridina com HBr aquoso em ácido acético a temperatura elevada (80 a 120 °C) . A alquilação de 112 pode ser realizada por condições de alquilação básica padrão incorporando halogenetos de alquilo, com um equivalente do halogeneto de alquilo apropriado e base para produzir uma 46 mistura do éster de N-alquilpiridona 113 e do éster de O-alquilpiridina regioisomérico que são facilmente separados por cromatografia em coluna. Estas condições incluem K2CO3 em acetona ou DMF à temperatura ambiente ou elevada, ou NaH em THF à temperatura ambiente ou elevada e depois adição de halogeneto de alquilo. Em determinadas formas de realização, esta alquilação é realizada com LiH em DMF a 0 °C, seguida por adição de brometo de alquilo ou iodeto de alquilo e aquecimento até à temperatura ambiente. A brominação do éster de piridona 113 pode ser realizada com Br2 e ácido acético ou NBS num solvente orgânico adequado, tal como DMF. Em determinadas formas de realização, é adicionado NBS a uma solução do éster de piridona 113 em DMF para produzir 114. A conversão do brometo 114 no composto 115 pode ser realizada utilizando condições de acoplamento cruzado mediado por paládio. Quando R9 = alcenilo ou alcinilo, estes podem ser adicionalmente reduzidos utilizando agente redutor apropriado para proporcionar substituintes alquilo em R9. Em geral, esta química pode ser realizada utilizando uma vasta variedade de catalisadores de paládio e ligandos, com ou sem base adicionada, num solvente orgânico adequado, tais como DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN a temperatura elevada. 0 parceiro de acoplamento vai depender da natureza de R9. Estes acoplamentos cruzados mediados por paládio estão bem documentados na literatura e são bem conhecidos pelos especialistas na técnica. A incorporação da unidade de anilina correctamente substituída para proporcionar 116 é realizada por reacção SNAR. Esta pode ser realizada num solvente orgânico adequado, tal como THF, utilizando uma base de amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS, a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura ambiente) . Em determinadas formas de realização, a anilina é adicionada a LDA ou LiHMDS em THF a baixa temperatura (-20 a -80 °C) . A piridona 115 é depois adicionada e a mistura é 47 agitada a baixa temperatura para produzir o éster 116. A conversão de 116 no ácido carboxilico 109, assim como hidroxamato 110 e amida 111 pode ser realizada como descrito para a Figura 3. Alternativamente, o hidroxamato 110 pode ser preparado directamente a partir de éster metílico 116 num solvente orgânico adequado, tal como THF, utilizando a base apropriada de hidroxilamina e amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS, a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura ambiente). Em determinadas formas de realização, é adicionada uma solução de LiHMDS a uma solução do éster 116 e a hidroxilamina em THF a 0 °C. A mistura reaccional é depois aquecida até à temperatura ambiente para produzir o hidroxamato 110 desejado. Em alguns casos, a hidroxilamina utilizada na reacção de acoplamento contém um grupo protector padrão. Nesses casos, o grupo protector pode ser removido por condições padrão conhecidas na técnica.
A Figura 5 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 119, 120 e 121, em que o éster metílico de N-alquilpiridona 112 é utilizado como material inicial. A formação de 117 pode ser realizada através da incorporação da unidade de anilina correctamente substituída por reacção SNAR. Esta pode ser realizada num solvente orgânico adequado, tal como THF, utilizando uma base de amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS, a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura ambiente). Em determinadas formas de realização, a anilina é adicionado a LDA ou LiHMDS em THF a baixa temperatura (-20 a -80 °C) . A piridona 112 é depois adicionada e a mistura é agitada a baixa temperatura para produzir o éster 117. Esta pode ser realizada num solvente orgânico adequado, tal como THF, utilizando uma base de amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS, a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura 48 ambiente). A cloração da piridona 118 para produzir piridona 117 é realizada utilizando condições padrão, tal como NCS num solvente orgânico adequado, tal como DMF. A conversão de 118 no ácido carboxilico 119, assim como hidroxamato 120 e amida 121, pode ser realizada como descrito para as Figuras 3 e 4. A Figura 6 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 124 e 125. A 4-fluoropiridazinona 123 pode ser preparada a partir de 4-cloropiridazinona 122 por tratamento com KF ou HF, com ou sem base como Et3N ou Me3N em solventes orgânicos adequados, tais como CH3CN, THF, DMF, NMP ou DMSO. Numa forma de realização, esta transformação é realizada com KF em DMSO a temperatura elevada (e. g., 160 °C). 0 éster de piridazinona 123 (quando R = Et) pode ser convertido na piridazinona 124 em que incorporação da unidade de anilina é realizada por reacção SnAr. Esta pode ser realizada num solvente orgânico adequado, tais como DMF, EtOH, iPrOH, CH3CN ou THF utilizando uma base, tais como Cs2C03, NaHC03, K2C03 ou Na2C03 a temperatura desde 80 a 160 °C. Numa forma de realização, a anilina e o Cs2C03 são adicionados a uma solução de piridazinona 123 em DMF e a mistura reaccional é aquecida até 80 °C. Alternativamente, o ácido de piridazinona 123 (R = H) é convertido na piridazinona 125 por métodos padrão tal como aqueles descritos na Figura 2. A piridazinona 124 ou 125 podem ser convertidas em hidroxamatos ou amidas como descrito na
Figura 1 ou 2. A Figura 7 mostra um esquema reaccional para a síntese dos compostos 128, 129 e 130, em que é utilizado éster metílico de piridona 117 como material inicial. A brominação do éster de piridona 117 pode ser realizada com Br2 e ácido acético ou NBS num solvente orgânico adequado, tal como DMF. De um modo 49 preferido, é adicionado NBS a uma solução do éster de piridona 117 em DMF para produzir 126. A conversão do brometo 126 no composto 127 em que R9 é ciano pode ser realizada utilizando condições de acoplamento cruzado mediado por paládio. Em geral, esta química pode ser realizada utilizando uma vasta variedade de catalisadores de paládio e ligandos, com ou sem base adicionada, num solvente orgânico adequado, tais como DMF, PhMe, DME, THF, CH3CN ou NMP a temperatura elevada. De um modo preferido, esta reacção é realizada com Zn(CN)2 e Pd2dba3 e dppf em DMF a 120 °C. A conversão de 127 no ácido carboxílico 128, assim como hidroxamato 129 e amida 130, pode ser realizada como descrito para as Figuras 3 e 4.
Na Figura 8 é descrita a síntese de compostos de Fórmula V em que R9 = H ou F, em que é utilizado ácido 2,6-dicloro-nicotínico ou ácido 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotínico como material inicial. Esta via é particularmente útil para os análogos em que R7 é Me. 0 ácido nicotínico 140 é convertido no ácido monoclórico 141 por refluxo em NaOH aquoso a 2 N, seguindo o processo descrito na patente U.S. 3682932 (1972). A alquilação de 141 pode ser realizada por condições de alquilação básica padrão incorporando halogenetos de alquilo, com dois equivalentes do halogeneto de alquilo apropriado e base para produzir uma mistura do éster de N-alquilpiridona e do éster de O-alquilpiridina regioisomérico que são facilmente separados por cromatografia em coluna. Estas condições incluem K2CO3 em acetona ou DMF a temperatura ambiente ou elevada, ou NaH em THF a temperatura ambiente ou elevada e depois adição de halogeneto de alquilo. De um modo preferido, esta alquilação é realizada com LiH em DMF a 0 °C, seguida por adição de brometo de alquilo ou iodeto de alquilo e aquecimento até à temperatura ambiente. A incorporação da unidade de anilina correctamente substituída 50 para proporcionar 143 é realizada por reacção SNAR. Esta pode ser realizada num solvente orgânico adequado, tal como THF, utilizando uma base de amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS, a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura ambiente. De um modo preferido, a anilina é adicionada a LDA ou LiHMDS em THF a baixa temperatura (-20 a -80 °C) . A piridona é depois adicionada e a mistura é agitada a baixa temperatura para produzir o éster 143. O ácido carboxilico 144 é depois preparado utilizando condições de saponificação padrão, tais como LiOH ou NaOH em sistemas mistos de solvente orgânico/aquoso padrão. 0 hidroxamato 145 e a amida 146 podem ser preparados utilizando processos de acoplamento padrão, incluindo EDCI, HOBt ou PyBOP, e amina ou hidroxilamina apropriada em solventes orgânicos adequados, tais como DMF, THF ou cloreto de metileno. De um modo preferido, o acoplamento é realizado com HOBt e EDCI em DMF. Em alguns casos, a amina ou hidroxilamina utilizada na reacção de acoplamento contém um grupo protector padrão. Nesses casos, o grupo protector pode ser removido por condições padrão conhecidas na técnica.
Na Figura 9 é descrita uma síntese alternativa de compostos de Fórmula V em que R9 = H ou F, em que é utilizado ácido 2,6-dicloro-nicotínico ou ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico como material inicial. O ácido nicotínico 140 é convertido no éster metílico de N-alquilpiridona 149 seguindo um processo de cinco passos, em que o ácido 2,6-dicloronicotínico 140 é primeiro convertido no ácido metoxipiridínico que é esterificado para produzir o éster metílico e depois desprotegido para produzir o éster monoclórico 147. A conversão no ácido metoxipiridínico é realizada, de um modo preferido, por adição de t-butóxido de potássio a uma solução do ácido 140 em MeOH, e esta mistura é depois aquecida a refluxo durante vários dias. A 51 esterificação para produzir o éster metílico pode ser realizada sob condições padrão, incluindo esterificação de Fisher (MeOH, H2SO4) , TMSC1 em MeOH ou TMSCHN2 em solventes orgânicos adequados, tal como PhMe/MeOH. A desmetilação de metoxipiridina pode ser depois realizada por condições padrão incluindo, mas não limitadas a, HC1 a temperatura elevada, pTsOH em ácido acético a temperatura elevada e HBr aquoso em MeOH a temperatura elevada. A desmetilação preferida para produzir piridona 147 é realizada por tratamento da metoxipiridina com HBr aquoso em ácido acético a temperatura elevada (80 a 120 °C) . A alquilação de 147 para proporcionar 148 pode ser realizada por condições padrão de alquilação básica incorporando halogenetos de alquilo, com um equivalente do halogeneto de alquilo apropriado e base para produzir uma mistura do éster de N-alquilpiridona e do éster de O-alquilpiridina regioisomérico que são facilmente separados por cromatografia em coluna. Estas condições incluem K2CO3 em acetona ou DMF a temperatura ambiente ou elevada ou NaH em THF a temperatura ambiente ou elevada e depois adição de halogeneto de alquilo. De um modo preferido, esta alquilação é realizada com LiH em DMF a 0 °C, seguida por adição de brometo de alquilo ou iodeto de alquilo e aquecimento até à temperatura ambiente. A incorporação da unidade de anilina correctamente substituída é realizada por reacção SnAR. Esta pode ser realizada num solvente orgânico, tal como THF, utilizando uma base de amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS, a temperaturas apropriadas (-78 °C até à temperatura ambiente). De um modo preferido, a anilina é adicionada a LDA ou LiHMDS em THF a baixa temperatura (-20 a -80 °C) . A piridona é depois adicionada e a
mistura é agitada a baixa temperatura para produzir o éster 149. O hidroxamato 145 é preparado directamente a partir de éster metílico 149 num solvente orgânico adequado, tal como THF, utilizando a base apropriada de hidroxilamina e amida, tais como LDA, LiHMDS, NaHMDS ou KHMDS, a temperaturas apropriadas (-78 °C 52 até à temperatura ambiente). De um modo preferido, uma solução de LiHMDS é adicionada a uma solução do éster metilico 149 e hidroxilamina em THF a 0 °C. A mistura reaccional é depois aquecida até à temperatura ambiente para produzir o hidroxamato 145 desejado. Em alguns casos, a hidroxilamina utilizada na reacção de acoplamento contém um grupo protector padrão. Nesses casos, o grupo protector pode ser removido por condições padrão conhecidas na técnica. E aqui ainda divulgado um método de preparação de um composto de Fórmula IA, cujo referido método compreende: fazer reagir um composto de Fórmula 100 ou 101
com R3NH2 na presença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 for como definido na Fórmula IA ou (ii) uma base de amida quando R3 for como definido na Fórmula IA com a excepção de R3 não ser Me ou H, para proporcionar o referido composto de Fórmula IA.
Num aspecto adicional, esta invenção proporciona um método de preparação de um composto de Fórmula IV, cujo referido método compreende: fazer reagir um composto de Fórmula 108 ou 109 53
com R3NH2 em que R3 é como definido na Fórmula IV, na presença de (i) um reagente de acoplamento ou (ii) uma base de amida quando R é como definido na Fórmula IV com a excepção de R nao ser Me ou H.
Num aspecto adicional, esta invenção proporciona um método de preparação de um composto de Fórmula VI, cujo referido método compreende: (a) brominação de um composto tendo a Fórmula 105
O 105 em que R é alquilo, para proporcionar o composto 106
54 (b) fazer reagir o composto 106 com Zn (Me) 2 na presença de um catalisador de paládio e um ligando, e opcionalmente na presença de uma base, para proporcionar o composto 107
107 (c) fazer reagir o composto 107 com uma anilina tendo a fórmula
na presença de um catalisador de paládio, um ligando de fosfina e uma base de amida, para proporcionar o composto 108
(d) opcionalmente hidrolisar o composto 108 sob condiçoes básicas para proporcionar o composto 109 55
HCX JD
; e 109 (e) fazer reagir o composto 108 ou o composto 109 com R3NH2 na presença de (i) um reagente de acoplamento quando R for como definido na Fórmula VI ou (ii) uma base de amida quando R for como definido na Fórmula VI com a excepção de R3 não ser H, para proporcionar o referido composto de Fórmula VI.
Numa forma de realização, o composto 105 é preparado pelo método compreendendo: (a) fazer reagir o composto 103
H
Cl Cl 103 com hidróxido de sódio aquoso para proporcionar o composto 104 HCX-0
O ; e 104 56 (b) fazer reagir o composto 104 com RX, em que R é Me e X é um halogeneto, na presença de uma base para proporcionar o composto 105. É aqui ainda divulgado um método de preparação de um composto de Fórmula II, cujo referido método compreende: (a) fazer reagir uma hidrazina tendo a fórmula Me-NH-NH2 com: (i) 2-oxomalonato de dietilo, seguido por tratamento com um reagente de acilação que transfere um grupo acilo tendo a fórmula C(=0)CH2R9 em que R9 é como definido na Fórmula II, ou (ii) um reagente acilação que transfere um grupo acilo tendo a fórmula C(=0)CH2R9, em que R9 é como definido na Fórmula II, seguido por tratamento com cetomalonato de dietilo, para proporcionar o composto 97 02Et N i 1°
C02Et O 97 (b) tratamento do composto 97 com uma base de amida uma temperatura abaixo de -40 °C, seguido por tratamento com HC1 concentrado, para proporcionar um composto de fórmula 98 57
(c) cloraçao do composto 98 para proporcionar o composto 99 C02Et N*VC1 ^nY^r9
O 1 99 (d) fazer reagir o composto 99 com uma anilina tendo a fórmula Γ
h2n^L SMe
XX na presença de um catalisador de paládio, um ligando e uma base de amida, para proporcionar o composto 100
SMe ? e 100 (e) fazer reagir um composto de fórmula 100 com R3NH2 na o presença de (í) um reagente de acoplamento quando R for como definido na Fórmula II ou (ii) uma base de amida quando R3 for 58 como definido na Fórmula II com a excepção de R3 não ser H, para proporcionar o referido composto de Fórmula II. É aqui ainda divulgado um método de preparação de um composto de Fórmula II em que R9 é H, Me ou Cl, cujo referido método compreende: (a) fazer reagir uma hidrazina tendo a fórmula Me-NH-NH2 com: (i) 2-oxomalonato de dietilo, seguido por tratamento com um reagente de acilação que transfere um grupo acilo tendo a fórmula C(=0)CH2R9 em que R9 é H, Me ou
Cl; ou (ii) um reagente de acilação que transfere um grupo acilo tendo a fórmula C(=0)CH2R9, em que R9 é H, Me ou Cl, seguido por tratamento com cetomalonato de dietilo, para proporcionar o composto 97 C02Et
^C02Et 97 (b) tratamento do composto 97 com uma base de amida a uma temperatura abaixo de -40 °C para produzir um composto de fórmula 98 59
98 (c) cloração do composto 98 para proporcionar o composto 99
99 (d) fazer reagir o composto 99 com uma anilina tendo a fórmula
F
na presença de uma base de amida, para proporcionar o composto 101
SMe 101 o (e) fazer reagir o composto 101 com R NH2 na presença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 for como definido na Fórmula II ou (ii) uma base de amida quando R3 for como definido 60 na Fórmula II com a excepçao de R3 não ser H, para proporcionar o referido composto de Fórmula II.
Num aspecto adicional, esta invenção proporciona um método de preparação de um composto de Fórmula V em que R9 é Me, cujo referido método compreende: (a) brominação de um composto tendo a fórmula 105
em que R é alquilo, para proporcionar o composto 106
Cl O 106 (b) fazer reagir o composto 106 com Zn(Me)2 na presença de um catalisador de paládio e um ligando, e opcionalmente na presença de uma base, para proporcionar o composto 107
107 61 (c) fazer reagir o composto 107 com uma anilina tendo a fórmula
na presença de uma base de amida, para proporcionar o composto 108
108 (d) opcionalmente hidrolisar o composto 108 sob condições básicas para proporcionar o composto 109
(e) fazer reagir o composto 108 ou o composto 109 com R3NH2, em que R3 é como definido na Fórmula V, na presença de um reagente de acoplamento ou uma base de amida, para proporcionar o referido composto de Fórmula V.
Num aspecto adicional, esta invenção proporciona um método de preparação de um composto de Fórmula V em que R9 é Cl, cujo referido método compreende: 62 (a) fazer reagir um composto de Fórmula 112
com uma anilina tendo a fórmula
na presença de uma base de amida para proporcionar o composto 117
(b) cloraçao do composto 117 para proporcionar o composto 118
(c) opcionalmente hidrolisar o composto 118 para proporcionar o composto 118Ά 63
Cl
SMe 0
118A (d) fazer reagir o composto 118 ou 118A com (S)-MeCH (OH) CH2ONH2 ou HOCH2CH2ONH2 na presença de um reagente de acoplamento ou uma base de amida, para proporcionar o referido composto de Fórmula V.
Num aspecto adicional, esta invenção proporciona um método de preparação de um composto de Fórmula V em que R9 é H ou F, cujo referido método compreende: (a) tratamento de um composto de fórmula 140
R
Cl 140 em que R9 é H ou F, com NaOH aquoso para proporcionar o composto 141
O 141 64 (b) fazer reagir o composto 141 com CH3X, em que X é um halogeneto, na presença de uma base para proporcionar o composto 142
CH,Ck^O
(c) fazer reagir o composto 142 com uma anilina tendo a fórmula
na presença de uma base de amida para proporcionar o composto 143
(d) opcionalmente hidrolisar o composto 143 para proporcionar o composto 144
65 (e) fazer reagir o composto 143 ou 144 com R3NH2, em que R3 é como definido na Fórmula V, na presença de um reagente de acoplamento ou uma base de amida, para proporcionar o referido composto de Fórmula V.
Numa forma de realização dos métodos acima, o agente de acoplamento é cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, cloridrato de l-hidroxibenzotriazole-6-sulfonamidometilo ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfónio.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método de utilização de compostos desta invenção como um medicamento para tratar doenças ou estados clínicos mediados por MEK. Por exemplo, esta invenção proporciona um composto desta invenção como um medicamento para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou um estado inflamatório num mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de um ou mais compostos da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa quantidade eficaz para tratar o referido distúrbio hiperproliferativo. Noutro aspecto, esta invenção proporciona um composto desta invenção no fabrico de um medicamento para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou um estado inflamatório.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um método de produção de um efeito inibidor de MEK num animal de sangue quente, tal como o homem, com a necessidade de tal tratamento que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto desta invenção.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido estado mediado por MEK, para utilização no tratamento ou prevenção de um estado mediado por MEK. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que inibem MEK, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto seleccionado da presente invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a referida composição farmacêutica é para tratamento de cancro, tais como cancro do cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, garganta, renal, rim, ovário, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico ou da tiróide. Noutra forma de realização, a referida composição farmacêutica é para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, tal como hiperplasia benigna da pele (e. g. , psoriase), restenose ou próstata (e. g., hipertrofia benigna da próstata (BPH)). A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para tratamento de pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes) ou para o tratamento da dor num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. 67 A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para a prevenção da implantação de blastócitos num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de uma doença relacionada com vasculogénese ou angiogénese num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a referida composição farmacêutica é para utilização no tratamento de uma doença seleccionada grupo consistindo de angiogénese tumoral, doença inflamatória crónica ou outro estado inflamatório, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele, tais como psoríase, eczema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e do ovário, cancro da mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide. A invenção também se refere a uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamífero. Numa forma de realização, a referida utilização refere-se ao tratamento do cancro, tais como cancro do cérebro, pulmão, célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, garganta, renal, rim, ovário, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico ou da tiróide. Noutra forma 68 de realização, a referida utilização refere-se ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso, tal como hiperplasia benigna da pele (e. g. , psoriase), restenose ou próstata (e. g., hipertrofia benigna da próstata (BPH)). A invenção também se refere a uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente antitumoral seleccionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inibidores de factores de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores enzimáticos, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e antiandrogénios, para utilização no tratamento de um distúrbio hiperproliferativo num mamifero. A invenção também se refere a uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de pancreatite ou doença renal num mamífero. Ά invenção também se refere a uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção de implantação de blastócitos num mamífero. A invenção também se refere a uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de doenças relacionadas com 69 vasculogénese ou angiogénese num mamífero. Numa forma de realização, a referida utilização para tratamento de uma doença é seleccionada do grupo consistindo de angiogénese tumoral, doença inflamatória crónica, tais como artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele, tais como psoríase, eczema e escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e do ovário, cancro mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epidermóide. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença ou um estado relacionado com doença inflamatória, doença auto-imune, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doença infecciosa, doença virai, doença fibrótica ou doença neurodegenerativa num mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os exemplos das doenças e/ou estados acima incluem artrite reumatóide, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doenças da pele, tais como psoríase, eczema e escleroderma, diabetes e complicações diabéticas, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade, degeneração macular relacionada com a idade, hemangioma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose pulmonar idiopática, respostas alérgicas incluindo asma, rinite alérgica e dermatite atópica, doença renal e insuficiência renal, doença policística renal, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, osteodistrofia, neurofibromatose, rejeição de transplante de órgão, caquexia e dor. 70 É ainda proporcionado um composto da presente invenção para utilização como um medicamento no tratamento das doenças e estados descritos acima num animal de sangue quente, de um modo preferido, um mamifero, de um modo mais preferido, um humano, que sofre de tal distúrbio. É também proporcionada a utilização de um composto da presente invenção na preparação de um medicamento para tratamento das doenças e estados acima descritos num animal de sangue quente, de um modo preferido, um mamifero, de um modo mais preferido, um humano, que sofre de tal distúrbio.
Os doentes que podem ser tratados com compostos da presente invenção, ou sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos, de acordo com os métodos desta invenção incluem, por exemplo, os doentes que foram diagnosticados como tendo psoriase, restenose, aterosclerose, BPH, cancro do pulmão, cancro ósseo, CMML, cancro pancreático, cancro da pele, cancro da cabeça e garganta, melanoma intraocular ou cutâneo, cancro uterino, cancro do ovário, cancro rectal, cancro da região anal, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro da mama, tumores testiculares, ginecológicos (e. g., sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva) , doença de Hodgkin, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do sistema endócrino (e. g. , cancro das glândulas tiróide, paratiróide ou supra-renal), sarcomas de tecidos moles, cancro da uretra, cancro do pénis, cancro da próstata, leucemia crónica ou aguda, tumores sólidos da infância, linfomas linfociticos, cancro da bexiga, cancro dos rins ou ureteres (e. g., carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal) ou neoplasmas do sistema nervoso central (e. g. , linfoma primário do SNC, tumores de medula espinal, gliomas do tronco cerebral ou adenomas pituitários). 71
Esta invenção também se refere a uma composição farmacêutica para inibir o crescimento celular anómalo num mamífero, a qual compreende uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade de um quimioterapêutico, em que as quantidades do composto, sal, solvato ou profármaco, e do quimioterapêutico são em conjunto eficazes na inibição do crescimento celular anómalo. Muitos quimioterapêuticos são presentemente conhecidos na técnica. Numa forma de realização, o quimioterapêutico é seleccionado do grupo consistindo de inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inibidores de factores de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormonas, inibidores da angiogénese e antiandrogénios.
Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que inibem MEK compreendendo um ou mais compostos da presente invenção.
Esta invenção refere-se ainda a um método para inibição do crescimento celular anómalo num mamífero ou para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, cujo método compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com radioterapia, em que as quantidades do composto, sal, solvato ou profármaco, são em combinação com a radioterapia eficazes na inibição do crescimento celular anómalo ou no tratamento do distúrbio hiperproliferativo no mamífero. As técnicas para a administração da radioterapia são conhecidas no campo técnico e estas técnicas podem ser utilizadas na terapia de combinação aqui descrita. A administração do composto da 72 invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como aqui descrito.
Acredita-se que os compostos da presente invenção possam tornar células anómalas mais sensíveis ao tratamento com radiação para fins de morte e/ou inibição do crescimento de tais células. Desta forma, esta invenção refere-se ainda a um método para sensibilizar células anómalas num mamífero ao tratamento com radiação, o qual compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, cuja quantidade é eficaz na sensibilização de células anómalas ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato neste método pode ser determinada de acordo com os meios para verificar quantidades eficazes de tais compostos aqui descritos.
Os compostos da invenção podem ser ainda utilizados vantajosamente em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos. Por exemplo, a invenção também se refere a um método e a uma composição farmacêutica de inibição do crescimento celular anómalo num mamífero, a qual compreende uma quantidade de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um seu derivado marcado isotopicamente e uma quantidade de uma ou mais substâncias seleccionadas de agentes antiangiogénese, inibidores da transdução de sinal e agentes antiproliferativos.
Os agentes antiangiogénese, tais como inibidores de MMP-2 (metaloproteinase de matriz 2), inibidores de MMP-9 (metaloproteinase de matriz 9) e inibidores de COX-II (ciclooxigenase II), podem ser utilizados em conjunto com um composto da presente invenção e com composições farmacêuticas aqui descritas. Os exemplos de inibidores de COX-II úteis 73 incluem CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Os exemplos de inibidores de metaloproteinase da matriz úteis são descritos nos documentos WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, Patente U.S. N° 5863949, Patente U.S. N° 5861510 e EP 780386, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Os inibidores de MMP-2 e MNP-9 preferidos são aqueles que têm pouca ou nenhuma actividade de inibição de MNP-1. Mais preferidos são aqueles que inibem selectivamente MNP-2 e/ou MNP-9 relativamente a outra metaloproteinase de matriz (i. e., MNP-1, MNP-3, MNP-4, MNP-5, MNP-6, MNP-7, MNP-8, MNP-10, MNP-11, MNP-12 e MNP-13).
As expressões "crescimento celular anómalo" e "distúrbio hiperproliferativo" são utilizadas indiscriminadamente neste pedido. O "crescimento celular anómalo", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, refere-se ao crescimento celular que é independente de mecanismos reguladores normais (e. g., perda da inibição de contacto). Isto inclui, por exemplo, o crescimento anómalo de: (1) células tumorais (tumores) que proliferam através da expressão de tirosina cinase mutada ou sobreexpressão de um receptor de tirosina cinase; (2) célula benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que ocorre a activação de tirosina cinase aberrante; (3) quaisquer tumores que proliferam através de receptores de tirosina cinases; (4) quaisquer tumores que proliferam através de activação de serina cinase aberrante; e (5) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas em que ocorre activação de serina cinase aberrante. 74 0 termo "tratar", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, significa inverter, aliviar, inibir o progresso ou prevenir o distúrbio ou estado ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou estado. 0 termo "tratamento", como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, refere-se ao acto de tratar, como "tratar" é definido imediatamente acima. A quantidade de um determinado agente que irá corresponder a uma tal quantidade irá variar dependendo de factores, tais como o composto particular, estado clinico e a sua gravidade, a identidade (e. g., peso) do mamífero com necessidade do tratamento, mas pode, não obstante, ser rotineiramente determinada pelo especialista na técnica. "Tratar" pretende significar, pelo menos, a mitigação de um estado clínico num mamífero, tal como um humano que é afectado, pelo menos em parte, pela actividade da MEK e inclui prevenir o estado clínico de ocorrer num mamífero, particularmente quando se verifica que o mamífero tem predisposição para o estado clínico mas não foi ainda diagnosticado como tendo o mesmo; modular e/ou inibir o estado clínico; e/ou aliviar o estado clínico.
De modo a utilizar um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profiláctico) de mamíferos incluindo humanos, este é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção ou um seu sal ou profármaco farmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 75
Para preparar as composições farmacêuticas de acordo com uma forma de realização desta invenção, uma quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz de um composto da presente invenção ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável (sozinho ou em conjunto com um agente terapêutico adicional), é bem misturada com um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais para produzir uma dose. Um veículo pode apresentar uma vasta variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, e. g., oral ou parentérica. Os exemplos de veículos adequados incluem quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, adjuvantes, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento de absorção e isotónicos, edulcorantes, estabilizadores (para promover o armazenamento a longo prazo), emulsionantes, agentes de ligação, agentes de espessamento, sais, conservantes, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, de retardamento de absorção e isotónicos, agentes aromatizantes e ouros materiais, tais como tampões e absorventes que podem ser necessários de modo a preparar uma composição terapêutica particular. A utilização de tais meios e agentes com substâncias farmaceuticamente activas é bem conhecida na técnica. Salvo se quaisquer meios ou agentes convencionais forem incompatíveis com um composto da presente invenção, a sua utilização em composições terapêuticas e preparações está contemplada. Ingredientes activos suplementares também podem ser incorporados nas composições e preparações como aqui descritas.
As composições da invenção podem ser numa forma adequada para utilização oral (por exemplo como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersíveis, xaropes ou elixires), 76 para utilização tópica (por exemplo como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol liquido), para administração por insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular ou como um supositório para dosagem rectal) Por exemplo, as composições pretendidas para utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho ou ácido algénico; agentes de ligação, tais como amido; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo, e antioxidantes, tal como ácido ascórbico. As formulações de comprimido podem ser sem revestimento ou com revestimento para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente activo no tracto gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em quaisquer dos casos, utilizando agentes de revestimento convencionais e processos bem conhecidos na técnica.
As composições para utilização oral podem estar na forma de cápsulas duras de gelatina em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas moles 77 de gelatina em que o ingrediente activo é misturado com água ou um óleo, tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm geralmente o ingrediente activo em forma finamente pulverizada em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma-tragacanta e goma de acácia; agentes de dispersão ou molhantes, tais como produtos de lecitina ou de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos (por exemplo estearato de polioxetileno) , ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etilo ou propilo), antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes aromatizantes e/ou agentes edulcorantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal (tais como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas podem também conter um agente espessante, tais como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes, tais como aqueles apresentados acima e agentes aromatizantes para proporcionar uma preparação oral saborosa. 78
Estas composições podem ser preservadas por adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Os pós dispersiveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água contêm geralmente o ingrediente activo em conjunto com um agente de dispersão ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes e os agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Podem também estar presentes excipientes adicionais, tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar na forma de emulsão óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como parafina, por exemplo, líquida ou uma mistura de algum destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas naturais, tais como goma de acácia ou goma-tragacanta, fosfatídeos naturais, tais como soja, lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartame ou sacarose e podem também conter um agente demulcente, conservante, aromatizante e/ou corantes.
As composições farmacêuticas podem também ser na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injectável estéril que pode ser 79 formulada de acordo com processos conhecidos, utilizando um ou mais dos agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão apropriados que foram acima mencionados. Uma preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
As formulações de supositório podem ser preparadas por mistura do ingrediente activo com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas habituais mas líquido à temperatura rectal e derreta, deste modo, no recto para libertação do fármaco. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicóis.
As formulações tópicas, como cremes, unguentos, géis e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, podem geralmente ser obtidas através de formulação de um ingrediente activo com um veículo ou diluente convencional, topicamente aceitável, utilizando processos convencionais bem conhecidos na técnica.
As composições para administração por insuflação podem ser na forma de pó finamente dividido contendo partículas de um diâmetro médio de, por exemplo, 30 pm ou muito menos, cujo próprio pó compreende ingrediente activo sozinho ou diluído com um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, tal como lactose. O pó para insuflação é depois convenientemente retido numa cápsula contendo, por exemplo, 1 a 50 mg do ingrediente activo para utilização com um dispositivo turbo-inalador, tal como é utilizado para a insuflação do conhecido agente cromoglicato de sódio. 80
As composições para administração por inalação podem ser na forma de um aerossol pressurizado convencional, disposto de modo a dispensar o ingrediente activo como um aerossol contendo sólido finamente dividido ou gotas de liquido. Podem ser utilizados propulsores de aerossol convencionais, tais como hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos fluorados voláteis, e o dispositivo de aerossol é convenientemente disposto para dispensar uma quantidade calibrada do ingrediente activo.
Para informação adicional em formulações, ver o
Capitulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990. A quantidade de um composto desta invenção que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem unitária irá variar dependendo necessariamente do indivíduo tratado, da gravidade do distúrbio ou estado, da taxa de administração, da disposição do composto e da discrição do médico que prescreve. Contudo, uma dosagem eficaz está na gama de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de um modo preferido, cerca de 1 mg a cerca de 35 mg, em doses unitárias ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto atingiria cerca de 0,07 a 2,45 g/dia, de um modo preferido, cerca de 0,05 a cerca de 1,0 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama acima referida podem ser mais do que adequados, enquanto que noutros casos podem ser utilizadas doses ainda maiores sem causarem qualquer efeito secundário prejudicial, desde que tais doses maiores sejam primeiro divididas em diversas doses pequenas para administração ao longo do dia. Para informação adicional em vias de administração e regimes de dosagem, ver o Capítulo 25.3 no 81
Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990. O tamanho da dose para fins terapêuticos ou profilácticos de um composto da presente invenção irá naturalmente variar de acordo com a natureza e gravidade dos estados, idade e sexo do animal ou doente e da via de administração, de acordo com princípios bem conhecidos de medicina.
Os compostos desta invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros fármacos e terapias utilizadas no tratamento de estados clínicos que beneficiariam da inibição da MEK. Tal tratamento pode envolver, além dos compostos da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e suas combinações, como utilizadas em oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucilo, bussulfano, temozolamida e nitrossoureias); antimetabolitos (por exemplo, gemcitabina, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexedo, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiureia, ou um dos antimetabolitos preferidos divulgados no Pedido de Patente Europeia N° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-di-hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutâmico); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) ; agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, 82 vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere e inibidores de polocinase); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como eptopósido e tenipósido, amsacrina, topotecan e campotecina); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno) , reguladores negativos do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestrant), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de ciproxerona e Casodex™ (4,-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3(trifluorometil)propionanilida)) , antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuporelina e buserelina) , progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol) , inibidores da aromatase (por exemplo, asanastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores da 5a-redutase, tal como finasterida; (iii) agentes anti-invasão (por exemplo, inibidores da familia da c-Src cinase e inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da função do receptor do activador de plasminogénio de urocinase ou anticorpos para Heparanase); (iv) inibidores da função dos factores de crescimento como anticorpos de factores de crescimento, anticorpos de receptores de factores de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbB2 trastumuzab [Herceptin™] , o anticorpo anti-EGFR panitumumab e o anticorpo anti-erbBl cetuximab [Erbitux C225]), e quaisquer anticorpos de factores de crescimento ou de receptores de factores de crescimento divulgados por Stern et al. Criticai Reviews in Oncology/Haematology, 2005, vol,54, ppll-29): tais inibidores incluem inibidores de tirosina cinase (por exemplo, inibidores das tirosina cinases da família dos factores de 83 crescimento epidérmico, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), inibidores da erbB2 tirosina cinase, tais como lapatinib, inibidores da família dos factores de crescimento de hepatócitos, inibidores da família dos factores de crescimento derivados de plaquetas, tais como imatinib, inibidores de serina cinases (por exemplo inibidores de sinalização de Ras/Raf, tal como inibidores da farnesil transferase, por exemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inibidores da sinalização celular através de cinases MEK e/ou AKT, inibidores da família dos factores de crescimento de hepatócitos, inibidores de c-kit, inibidores de abl cinase, inibidores da cinase do receptor de IGF (factor de crescimento de tipo insulina); inibidores de aurora cinase (por exemplo AZD1152, F739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 e AX39459) e inibidores de cinase dependente de ciclina, tais como inibidores CDK2 e/ou CDK4; (v) agentes antiangiogénicos tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo do factor de crescimento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin™] e inibidores do receptor de tirosina cinase do VEGF, tais como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(l-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474;
Exemplo 2 no documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5- iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-l-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Exemplo 240 no documento WO 00/47212), vatalanib (PTK787; documento WO 98/35985) e SU11248 (sunitinib; documento WO 01/60814), compostos tais como aqueles divulgados nas publicações PCT N° WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que operam por outros mecanismos (por 84 exemplo, linomida, inibidores da função da ανβ-integrina, inibidores de MMP, inibidores de COX-2 e angiostatina); (vi) agentes que provocam lesão vascular, tais como
Combretastatina A4 e compostos divulgados nas publicações PCX N° WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias anti-sentido (por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503 e anti-sentido anti-ras); (viii) abordagens de terapia génica incluindo, por exemplo, GVAX™, abordagens para substituir genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, abordagens de GDEPT (terapia de pro-fármaco enzimático dirigida a gene) tais como aquelas utilizando citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância dos doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia génica de resistência a multifármacos; (ix) interferão; e (x) abordagens de imunoterapia incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia das células T, abordagens que utilizam célula imunes transfectadas, tais como células dendriticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas celulares tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos . 85
Tal tratamento conjunto pode ser realizado por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais de tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da gama de dose aqui anteriormente descrita e o outro agente farmaceuticamente activo dentro da sua gama de dose aprovada.
De acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um produto farmacêutico compreendendo um composto da presente invenção, como aqui definido, e um agente antitumoral adicional, como aqui anteriormente definido, para tratamento conjunto de cancro.
Embora os compostos da presente invenção sejam primeiramente valiosos como agentes terapêuticos para utilização em animais de sangue quente (incluindo o homem), são também úteis sempre que seja requerido inibir os efeitos da MEK. Assim, estes são úteis como padrões farmacológicos para utilização no desenvolvimento de novos testes biológicos e na busca de novos agentes farmacológicos. É aqui ainda divulgado um artigo de fabrico ou "kit" contendo materiais úteis para tratamento dos distúrbios acima descritos. Numa forma de realização, o kit compreende um recipiente compreendendo um composto da presente invenção ou uma sua formulação. 0 kit pode também compreender um rótulo ou folheto informativo associado ao recipiente ou sobre o mesmo. A expressão "folheto informativo" é utilizada para se referir às instruções habitualmente incluídas em pacotes comerciais de produtos terapêuticos, o qual contém informação acerca das indicações, utilização, dosagem, administração, contra-indicações e/ou avisos relativamente à utilização de tais produtos terapêuticos. Os recipientes adequados incluem, por 86 exemplo, frascos, frasquinhos, seringas, embalagens blister, etc. 0 recipiente pode ser feito a partir de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico. 0 recipiente contém um composto da presente invenção ou uma sua formulação, que é eficaz para tratamento do estado, e pode ter uma entrada de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasquinho tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injecção hipodérmica) . 0 rótulo ou folheto informativo podem indicar que a composição é utilizada para tratar o estado de escolha, tal como o cancro. Numa forma de realização, o rótulo ou folheto informativo indicam que o composto da presente invenção, ou uma sua formulação, são utilizados para tratar uma doença ou estado clínico mediado por MEK. Além disso, o rótulo ou folheto informativo podem indicar que o doente a ser tratado é um tendo uma doença ou estado clínico mediado por MEK, tais como um distúrbio hiperproliferativo ou um estado inflamatório. 0 rótulo ou folheto informativo podem também indicar que a composição é utilizada para tratar outros distúrbios. Alternativamente, ou adicionalmente, o artigo fabricado pode compreender ainda um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tais como água bacteriostática para injecção (BWFI), soro fisiológico tamponado com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode ainda incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do utilizador, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
Um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto da presente invenção ou uma sua formulação ai contida; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica aí contida, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto com actividade 87 anti-hiperproliferativa ou anti-inflamatória. Alternativamente, ou adicionalmente, o artigo de fabrico pode compreender ainda um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tais como água bacteriostática para injecção (BWFI), soro fisiológico tamponado com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode ainda incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do utilizador, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas. 0 Kit pode compreender ainda instruções para a administração de um composto da presente invenção ou uma sua formulação e, se presente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit compreender um composto da presente invenção ou uma sua formulação ("primeira formulação") e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode ainda compreender instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada da primeira e da segunda composição farmacêutica a um doente com a sua necessidade.
Os kits são adequados para distribuição de formas orais sólidas de um composto da presente invenção, tais como comprimidos ou cápsulas. Um tal kit inclui, de um modo preferido, várias dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão tendo as dosagens orientadas na ordem pretendida da sua utilização. Um exemplo de tal kit é "uma embalagem blister". As embalagens blister são bem conhecidas na indústria de embalamento e são amplamente utilizadas para empacotar formas farmacêuticas de dosagem unitária. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser proporcionado, por exemplo na forma de números, letras ou outras marcas ou com um calendário, designando os dias no programa de tratamento em que as dosagens podem ser administradas.
Nos casos em que o kit compreende um composto da presente invenção, ou uma sua formulação, e um segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente para conter os componentes separados, tais como um frasco dividido ou uma embalagem em folha dividida, contudo, as composições separadas podem também ser contidas dentro de um único recipiente, não dividido. Tipicamente, o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma do kit é particularmente vantajosa quando são administrados componentes separados, de um modo preferido, em forma de dosagem diferentes (e. g.r oral e parentérica), quando são administrados em intervalos diferentes de dosagem ou quando for desejada a titulação dos componentes individuais da combinação pelo médico que prescreve.
Ensaios biológicos
Os seguintes ensaios podem ser utilizados para medir os efeitos dos compostos da presente invenção como inibidores da MEK.
Exemplo A
Ensaio Enzimático da MEK (teste la) A actividade dos compostos da presente invenção pode ser determinada através do seguinte processo. A MEK-1 constitutivamente activa marcada com 6 His no N-terminal (2-393) é expressa em E. coli e a proteina é purificada por métodos
convencionais (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). A actividade da MEK1 é avaliada por medição da incorporação de 89 Y_33p_fosfato a partir de γ-33Ρ-ΑΤΡ em ERK2 marcada com His no N-terminal, a qual é expressa em E. coli e é purificada por métodos convencionais, na presença de MEK-1. 0 ensaio é realizado em placas de polipropileno de 96 poços. A mistura de incubação (100 pL) compreende 25 mM de Hepes, pH 7,4, 10 mM de
MgCl2, 5 mM de β-glicerolfosfato, 100 μΜ de Na-ortovanadato, 5 mM de DTT, 5 nM de MEK1 e 1 μΜ de ERK2. Os inibidores são suspensos em DMSO e todas as reacções, incluindo os controlos, são realizadas a uma concentração final de 1% de DMSO. As reacções são iniciadas através da adição de 10 μΜ de ATP (com 0,5 pCi de Y_33p_ATP/poço) e incubadas à temperatura ambiente durante 45 minutos. É adicionado um volume igual de 25% de TCA para parar a reacção e precipitar as proteínas. As proteínas precipitadas são retidas em placas de filtração B de fibra de vidro e o excesso de ATP marcado é removido por lavagem utilizando um colector MACH III da Tomtec. As placas são deixadas a secar ao ar antes da adição de 30 pL/poço de Microscint 20 da Packard e as placas são contadas utilizando um TopCount da Packard.
Exemplo B
Ensaio de Fosforilação de ERK 1/2 Celular (teste lb)
As propriedades de inibição da MEK 1/2 dos compostos da invenção podem ser determinadas através do seguinte ensaio celular in vitro. A inibição da fosforilação basal de ERKl/2 foi determinada por incubação de células com composto durante 1 hora e quantificando o sinal fluorescente de pERK em células fixas e normalizando para o sinal total de ERK. 90
Materiais e métodos: Células Malme-3M foram obtidas a partir da ATCC e cultivadas em RPMI-1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino. As células foram plaqueadas em placas de 96 poços a 15000 células/poço e deixadas a ligar durante 1-2 horas. Os compostos diluidos foram depois adicionados a uma concentração final de 1% de DMSO. Após 1 hora, as células foram lavadas com PBS e fixas em 3,7% de formaldeído em PBS durante 15 minutos. Isto foi seguido por lavagem em PBS/0,2% de Triton X-100 e permeabilização em 100% de MeOH durante 15 minutos. As células foram bloqueadas em tampão de bloqueamento Odyssey (LI-COR Biosciences) durante, pelo menos, 1 hora. Foram adicionado anticorpos para ERK 1/2 fosforilada (Cell Signaling N° 9106, monoclonal) e ERK 12 total (Santa Cruz Biotechnology N° sc-94, policlonal) às células e incubadas durante, pelo menos, 1 hora. Após lavagem com PBS/0,2% de TritonX-100, as células foram incubadas com os anticorpos secundários marcados com fluorescência (IgG-IRDye800 anti-coelho de cabra, Rockland e IgG-Alexa fluor 680 anti-murganho de cabra, Molecular Probes) durante mais uma hora. As células foram depois lavadas e analisadas em termos de fluorescência a ambos os comprimentos de onda utilizando o sistema de imagiologia de infravermelho da
Odyssey (LI-COR Biosciences). O sinal de ERK fosforilada foi normalizado para o sinal total de ERK.
Exemplo C
Ensaio de Solubilidade Aquosa A solubilidade aquosa termodinâmica de compostos foi medida utilizar um método de balão-agitação modificado. A cristalinidade de cada composto foi confirmada utilizando um microscópio óptico polarizado (Olympus BX51). Para cada composto 91 testado, aproximadamente 0,5 mg de composto seco foram pesados num frasquinho para serem utilizados para fazer as soluções padrão. Aproximadamente 0,5 mg foram também pesados em diversos frasquinhos para as soluções aquosas desconhecidas, um frasquinho para cada pH a ser testado.
Para cada solução aquosa desconhecida, foram adicionados 0,5 mL de tampão aquoso (10 mM de fosfato de potássio) ao pH desejado a 0,5 mg de composto seco (para pH 1,2, foi utilizado 0,1 N de HC1) . 0 limite superior da concentração para este ensaio foi assim 1 mg/mL. Cada solução aquosa desconhecida foi depois rodada 350 rpm à temperatura ambiente durante 24 horas, para permitir tempo adequado para o equilíbrio. Após rodar, o pH final de cada amostra foi verificado e confirmado. As fracções foram subsequentemente removidas e filtradas em frasquinhos de HPLC para análise.
Foi preparada uma solução stock para cada composto por dissolução de 0,5 mg de composto num volume total de 1 mL de metanol, para uma concentração stock de 500 pg/mL. A solução stock foi depois diluída em série para estabelecer uma curva de calibração de 5 a 250 pg/mL.
As amostras e os padrões foram imediatamente analisados por LC/UV. Para cada das amostras aquosas, foram injectados dois volumes diferentes em triplicado. Para cada um dos padrões, foram injectados dois volumes diferentes em apenas uma amostra. As amostras que produziram picos fora da gama de calibração foram diluídas em série e analisadas novamente. O sistema de HPLC/PDA era compreendido de um sistema de separação Alliance 2795 (Waters) ou um sistema de separação Acquity UPLC (Waters) combinado com um detector por fotodíodos 92 2996 (Waters). No sistema Alliance, a separação cromatográfica do analito foi realizada utilizando uma coluna C18 YMC ODS-Aq (3,0 x 50 mm, tamanho de partícula de 3 pm, 120 Ã, Waters) em conjunto com condições de gradiente utilizando as fases móveis A (aquosa, 0,01% de ácido heptafluorobutírico (HFBA), 1% de álcool isopropílico) e B (0,01% de HFBA e 1% de álcool isopropílico em acetonitrilo). 0 tempo total de funcionamento, incluindo o tempo de re-equilíbrio, para uma única injecção foi de 5 minutos. As respostas do analito foram medidas por monitorização da absorvência a 220 nm e 254 nm. 0 limite de detecção para a maioria de compostos neste sistema foi cerca de 1 pg/mL.
No sistema Acquity, a separação cromatográfica do analito foi realizada utilizando uma coluna C18 Acquity UPLC BEH (2,1 x 50 mm, tamanho de partícula de 1,7 pm, Waters) em conjunto com condições de gradiente utilizando as fases móveis A (aquosa, 0,1% de ácido fórmico (FA), 1% de álcool isopropílico) e B (0,1% de FA e 1% de álcool isopropílico em acetonitrilo). O tempo total de funcionamento, incluindo o tempo de re-equilíbrio, para uma única injecção foi de 3 minutos. As respostas do analito foram medidas por monitorização da absorvência a 220 nm e 254 nm. O limite de detecção para a maioria de compostos neste sistema foi cerca de 1 pg/mL. Na parte final do sistema Acquity está um espectrómetro de massa quadrupolar simples ZQ-2000 (Waters). Foi utilizado um ESI positivo para a identificação da massa do composto parental.
Os dados foram adquiridos e processados utilizando o software Waters Empower. A calibração foi realizada através da representação gráfica das razões das áreas dos picos do analito em função das concentrações nominais das amostras padrão. Foi estabelecido um modelo de calibração através de regressão linear 93 da curva de calibração. 0 modelo foi utilizado para calcular as concentrações em todas as amostras aquosas.
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos das Fórmulas I a VI variem com a alteração estrutural, como esperado, em geral a actividade e/ou a solubilidade possuída pelos compostos pode ser demonstrada nas seguintes concentrações ou doses:
Compostos de Fórmula II:
Teste la (ensaio enzimático) : IC50 <250 nM, por exemplo <100 nM, como um exemplo adicional <30 nM.
Teste lb: (ensaio celular) : IC50 <180, por exemplo <80 nM, como um exemplo adicional <10 nM.
Compostos de Fórmula III:
Teste la (ensaio enzimático) : IC50 <250 nM, por exemplo <50 nM, como um exemplo adicional <20 nM; e
Teste lb: (ensaio celular): IC50 <600 nM, por exemplo <30 nM, como um exemplo adicional <10 nM.
Compostos de Fórmula V:
Teste la (ensaio enzimático): IC50 <40 nM, por exemplo <20 nM; e 94
Teste lb: (ensaio celular): IC5o ^ 10 nM.
Compostos de Fórmula VI:
Teste la (ensaio enzimático) : IC50 <35 nM, como um exemplo adicional <15 nM e como um exemplo adicional ^10 nM.
Teste Ib: (ensaio celular) : IC50 ^5 nM, como um exemplo adicional dl nM.
EXEMPLOS
De modo a ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Contudo, é para ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e são apenas pretendidos para sugerirem um método de praticar a invenção. Os especialistas na técnica irão reconhecer que as reacções químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar uma variedade de outros inibidores de MEK da invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso através de modificações evidentes aos especialistas na técnica, e. g. , através de proteger apropriadamente grupos que interferem, por utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica diferentes daqueles descritos e/ou fazendo modificações de rotina de condições reaccionais. Alternativamente, outras reacções aqui divulgadas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.
Nos exemplos descritos abaixo, salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são determinadas em graus 95
Celsius. Os reagentes foram comprados a fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram utilizados sem purificação adicional, salvo indicação em contrário. 0 tetra-hidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, dioxano e 1,2-difluoroetano foram comprados à Aldrich em frascos selados Sure e utilizados como recebidos.
As reacções apresentadas abaixo foram geralmente realizadas sob uma pressão positiva de azoto ou árgon ou com um tubo de secagem (salvo indicação em contrário) em solventes anidros, e os balões de reacção foram tipicamente adaptados com rolhas de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. 0 vidro foi seco no forno e/ou seco ao calor. A cromatografia em coluna foi realizada num sistema Biotage (fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica gel ou um cartucho SepPak de sílica (Waters).
Os espectros de RMN de 1H foram registados num dispositivo Varian que funciona a 400 MHz. Os espectros de RMN de 1H foram obtidos como soluções de CDCI3 (descritos em ppm), utilizando clorofórmio como padrão de referência (7,25 ppm). Outros solventes de RMN foram utilizados sempre que necessário. Quando são descritas multiplicidades de pico, são utilizadas as seguintes abreviaturas: s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (alargado), dd (dupleto de dupleto), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando apresentadas, são descritas em Hertz (Hz). 96
Exemplo de Referência 1
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida
Passo A: Preparação de 2-(2-metil-hidrazono)propanoato de etilo: A uma suspensão de piruvato de etilo (37,8 mL, 338 mmol) e MgS04 (40,8 g, 339 mmol) em CHCI3 (500 mL) foi adicionada uma solução de metil-hidrazina (18,0 mL, 332 mmol) em CHCI3 (100 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente. Após agitar durante 24 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 44 g (94%) do produto desejado que foi utilizado directamente sem purificação adicional.
Passo B: Preparação de 3-(2-(l-etoxi-l-oxopropan-2-ilidene)-1-metil-hidrazinil)-3-oxopropanoato de metilo: A uma solução de 2-(2-metil-hidrazono)propanoato de etilo (25,0 mL, 186 mmol) em THF (500 mL) a 0 °C foi adicionado LiH (2,02 g, 241 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a 0 °C, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. Foi adicionado cloreto de metilmalonilo (26,7 mL, 242 mmol) em THF (20 mL) a 0 °C. A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reacção foi cuidadosamente terminada com HC1 aquoso 1 N a 0 °C, concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida 97 para produzir 46 g (99%) do produto desejado que foi utilizado directamente sem purificação adicional.
Passo C: Preparação de 5-hidroxi-2,6-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxilato de metilo: A uma solução de 2-(2-meti1-2-(meti1-3-oxopropanoil)hidrazono)propanoato de etilo (1,02 g, 4,09 mmol) em MeCN (10 mL) a 0 °C foi adicionado DBU (2,0 mL, 13 mmol) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com HC1 aquoso a 10%, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,39 g (48%) do produto do bruto que foi utilizado directamente sem purificação adicional.
Passo D: Preparação de 5-hidroxi-2,6-dimetilpiridazin- 3(2H)-ona: Uma mistura de 5-hidroxi-2,6-dimetil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazina-4-carboxilato de metilo (3,00 g, 15,1 mmol) e HC1 aquoso 6 N (25 mL, 150 mmol) em dioxano (25 mL) foi submetida a refluxo durante 48 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,74 g (35%) do produto desejado. A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi diluído com água e EtOAc-THF. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,80 g (37%) do produto desejado adicional. Um total de 1,54 g (72%) do produto desejado foi obtido, que foi utilizado directamente sem purificação adicional. 98 ona :
Passo E: Preparação de 5-cloro-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-Uma mistura de 5-hidroxi-2,6-dimetilpiridazin-3(2H)-ona (736 mg, 5,25 mmol) e POCI3 (4,5 mL) foi agitada 85 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi terminado com Na2C03 aquoso saturado. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 587 mg (70%) do produto desejado que foi utilizado directamente sem purificação adicional.
Passo F: Preparação de ácido 4-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico: A uma solução de 5-cloro-2,6- dimetilpiridazin-3(2H)-ona (780 mg, 4,67 mmol) em H2SO4 fumante (25 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado K2Cr207 (3,33 g, 11,2 mmol) com agitação. Após a adição de K2Cr207, o banho de gelo foi removido e a mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Quando a reacção começou a progredir demasiado rapidamente, o banho de gelo foi substituído e foi adicionado o resto de K2Cr207. A mistura reaccional foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida sobre gelo e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 649 mg (74%) do produto desejado que foi utilizado directamente sem purificação adicional.
Passo G: Preparação de 4-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di- hidropiridazina-3-carboxilato de metilo: Uma solução de ácido 4-cloro-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (390 mg, 2,07 mmol) e HC1 conc. (0,10 mL) em MeOH (6 mL) foi submetido a refluxo durante 8 horas. A mistura reaccional foi 99 arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi dissolvido novamente em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (100% de hexanos a 10 a 20 a 30 a 50% de EtOAc em hexanos) para produzir 72 mg (17%) do produto desejado.
Passo H: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)- 1- metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metilo: Uma solução mistura de 4-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metilo (72 mg, 0,35 mmol), 2- fluoro-4-metiltioanilina (69 mg, 0,44 mmol), Pd(0Ac)2 (10 mg, 0,044 mmol), BINAP (40 mg, 0, 064 mmol) e CS2CO3 (197 mg, 0,60 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi selada num frasquinho sob atmosfera de N2. Foi agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente e depois aquecida a 80 °C durante 16 horas com agitação. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. O precipitado foi removido por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi lavado com água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas, concentradas para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (100% de CH2CI2 a 1% de MeOH em CH2CI2) , seguida por cromatograf ia flash em coluna de sílica gel adicional (10 a 15 a 20% de EtOAc em CH2C12) para produzir 48 mg (42%) do produto desejado.
Passo I: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-l-metil-6-οχο-Ν-(2-(viniloxi)etoxi)-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida: A uma solução de 4-(2-fluoro-4- (metiltio)fenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3- 100 carboxilato de metilo (25 mg, 0, 077 mmol) e O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (24 mg, 0,23 mmol) em THF (2 mL) a 0 °C foi adicionada LiHMDS (0,54 mL, 0,54 mmol, 1 M em THF) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi terminada com NaHCCb aquoso saturado e diluida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (100% de CH2C12 a 1,5% de MeOH em CH2C12) para produzir 30 mg (99%) do produto desejado.
Passo J: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida: A uma solução de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)- fenilamino)-1-meti1-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (30 mg, 0,077 mmol) em EtOH/THF (2 mL/2 mL) foi adicionado HC1 aquoso 1 N (0,15 mL, 0,15 mmol, solução aquosa a 1 N) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi neutralizada a pH 7, diluida com EtOAc (3x), lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de silica gel (100% de EtOAC a 100% de CH2C12 a 2,5 a 3 a 5% de MeOH em CH2C12) para produzir 6 mg (22%) do produto desejado. MS APCI (-) m/z 367 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,35 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,92 (s, 1H) , 4,06 (t, 2H) , 3,79 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). 101
Exemplo de Referência 2
5-Bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(ciclopropil-metoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida
Passo A: Preparação de 4-(2-fluorofenilamino)-l-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metilo: 0 composto do título foi preparado com rendimento de 61% pelo processo como previamente descrito no Exemplo 1 (passo H) utilizando 4-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metilo (109 mg, 0,54 mmol, preparado como previamente descrito no Exemplo 1 (passos A - G) e 2-f luoroanilina (0, 053 mL, 0,54 mmol).
Passo B: Preparação_de_5-bromo-4- ( 4-bromo-2- fluorofenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metilo: Uma mistura de 4-(2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metilo (88 mg, 0,32 mmol) e NBS (59 mg, 0,33 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com água (2x) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (100% de CH2CI2 a 0,5% de MeOH em CH2CI2) , seguida por cromatograf ia flash em coluna de sílica gel adicional (30% de EtOAc em CH2CI2) para produzir 80 mg de uma mistura de 5-bromo-4-(2-fluorofenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3- 102 carboxilato de metilo e 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metilo.
Esta mistura foi submetida novamente a brominação. A esta mistura foi adicionada DMF (1,5 mL) , seguida por NBS (29 mg, 0,22 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente. Foram adicionados mais 15 mg de NBS e a mistura reaccional foi agitada durante mais 20 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluida com EtOAc e lavada com água (2x) . A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (30% de EtOAc em CH2CI2) para produzir 62 mg (64%) do produto desejado.
Passo C: Preparação_de_5-bromo-4- ( 4-bromo-2- fluorofenilamino)-N-(ciclopropilmetoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida: O composto do título foi preparado com rendimento de 40% pelo processo descrito no
Exemplo 1 (passo I) utilizando 5-bromo-4-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de metilo (31 mg, 0,071 mmol) e O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (20 mg, 0,23 mmol). MS APCI (-) m/z 487, 489, 491 (perfil de M-l, Br) detectados; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,38 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,65 (d, 2H), 1,13 (m, 1H), 0,58 (q, 2H), 0,31 (q, 2H). 103
Exemplo de Referência 3
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida
Passo A: Preparação de N-metilpropiono-hidrazida: A uma solução de metil-hidrazina (27,6 mL, 508 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP em CH2CI2 (130 mL) a 0 °C foi adicionada uma solução de cloreto de acetilo (15,0 mL, 169 mmol) em CH2CI2 (30 mL) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Os sólidos brancos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por destilação em vácuo para produzir 8,25 g (48%) do produto desejado (63-66 °C a 0,14 mm Hg).
Passo B: Preparação_de_2- ( 2-met il-2-propionil- hidrazono)malonato de dietilo: Uma solução (18,78 g, 183,9 mmol) de N-metilpropiono-hidrazida e cetomalonato de dietilo (56,1 mL, 368 mmol) em tolueno (136 mL) foi submetido a refluxo com uma dispositivo Dean-Stark durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (100% de hexanos a 5 a 10% de EtOAc em hexanos) para produzir 23 g (49%) do produto desejado.
Passo C: Preparação de 4-hidroxi-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de etilo: A uma solução de LiHMDS 104 (0,78 mL, 0,78 mmol, solução a 1 M em THF) em THF (1 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de 2-(2-metil-2-propionil-hidrazono) malonato de dietilo (50 mg, 0,19 mmol) em THF (1 mL) . A mistura resultante foi aquecida lentamente até -40 °C e agitada durante 1,5 hora a -40 °C. A mistura reaccional foi terminada com HC1 aquoso a 10% e diluída com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgSCq, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (100% de hexanos a 20% de EtOAc em hexanos) para produzir 25 mg (61 %) do produto desejado.
Passo D: Preparação de 4-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de etilo: Uma mistura de 4-hidroxi-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de etilo (1,85 g, 8,72 mmol) e POCI3 (9 mL) foi aquecida durante 16 horas a 85 °C. O POCI3 foi removido sob pressão reduzida.
Depois o material em bruto foi terminado com água gelada. A mistura foi neutralizada com NaHC03 aquoso saturado (pH ~6 a 7) e extraída com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (100% de hexanos a 5 a 10 a 20% de EtOAc em hexanos) para produzir 1,72 g (86%) do produto desejado.
Passo E: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de etilo: O composto do título foi preparado com rendimento de 81% pelo processo descrito no Exemplo 1 (passo H) utilizando 4-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de etilo 105 (500 mg, 2,17 mmol) e 2-fluoro-4-metiltioanilina (375 mg, 2,38 mmo1).
Passo F: Preparação de 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida: O composto do título foi preparado com rendimento de 78% (2 passos) pelos processos descritos no Exemplo 1 (passos I e J) utilizando 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de etilo (50 mg, 0,14 mmol) e amina O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilo (44 mg, 0,43 mmol). MS APCI (-) m/z 381 (M-l) detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,10 (dd, 1H) , 7,03 (dd, 1H) , 6,87 (t, 1H) , 3,99 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 2,47 (s, 3H) , 1,74 (s, 3H) .
Os seguintes compostos foram preparados pelo processo como descrito no Exemplo 1 (passo I) utilizando 4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilato de etilo e a hidroxilamina apropriada.
Exemplo de Referência 4
N-(Ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 391 (M-l) detectado; RMN de XH (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H) , 6,86 (t, 1H) , 3,78 (s, 106 3Η), 3,71 (d, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,75 (s, 3H) 1,16 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,31 (m, 2H).
Exemplo de Referência 5
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-metoxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 395 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD30D) δ 7,10 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H) . 107
Exemplo de Referência 6
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 351 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD30D) δ 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo de Referência 7
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida
Passo A: Preparação de ácido 4-hidroxi-l,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico: A uma solução de LiHMDS (331 mL, 331 mmol, solução a 1 M em THF) em THF (430 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de 2-(2-metil-2-propionil-hidrazono)malonato de dietilo (21,40 g, 82,86 mmol) preparada pelo processo descrito no Exemplo 3 (passo B) em THF (10 mL) . A mistura resultante foi aquecida lentamente até -40 °C durante 1 hora e agitada durante 1,5 hora a -40 °C. À mistura reaccional 108 a -40 °C foi adicionada água (500 mL). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o THF. A mistura aquosa resultante foi terminada com HC1 aquoso 6 N a 0 °C e acidificada a pH 1 a 2. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os precipitados foram removidos por filtração e triturados com CH2CI2 para produzir 7,21 g (47%) do produto desejado. O filtrado foi extraído com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi triturado com CH2CI2 para produzir 3,56 g (23%) do produto desejado adicional. A camada aquosa foi extraída outra vez com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi triturado com CH2CI2 para produzir 1,32 g (9%) do produto desejado adicional. Foi obtido um total de 12,09 g (79%) do produto desejado.
Passo B: Preparação de ácido 4-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico: Uma mistura de ácido 4-hidroxi-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (876 mg, 4,76 mmol) e POCI3 (4,5 mL) foi aquecida durante 24 horas a 85 °C. O POCI3 foi removido sob pressão reduzida. O material em bruto foi terminado com gelo. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Após remoção dos sólidos por filtração, o filtrado aquoso foi extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir. O material recuperado foi combinado com os sólidos previamente isolados e triturado com éter para produzir 577 mg (60%) do produto desejado. 109
Passo C: Preparação de ácido 4-(2 — fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilico: A uma suspensão de ácido 4-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di- hidropiridazina-3-carboxílico (200 mg, de 0,99 mmol) e 2-fluoro-4-iodoanilina (478 mg, 1,97 mmol) em THF (6,5 mL) a -78 °C foi adicionada lentamente uma solução de LiHMDS (3,00 mL, 3,00 mmol, solução a 1 M em THF). Após adição completa, a mistura resultante foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reaccional foi terminada com HC1 aquoso 6 N (8 mL) a 0 °C, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 hora. Os precipitados foram filtrados, lavados com água e éter, e triturados com éter para produzir 158 mg (38%) do produto desejado.
Passo D: Preparação de 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida: A uma suspensão de ácido 4-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (41 mg, 0,10 mmol) e HOBt (28 mg, 0,21 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado EDCI (40 mg, 0,21 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora. Foram adicionados 0-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (21 mg, 0,20 mmol) e TEA (0,030 mL, 0,22 mmol) ao éster activado à temperatura ambiente. Após agitar durante 1,5 hora, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com NH4C1 aquoso saturado, solução salina, NaHC03 aquoso saturado (2x) e solução salina. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimeti1-6-oxo-N-(2-(viniloxi)-etoxi)-1, 6-di-hidropiridazina-3-carboxamida que foi utilizada directamente sem purificação adicional. O composto do título foi preparado pelo processo previamente descrito no Exemplo 1 (passo J) utilizando a 4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-οχο- 110 Ν-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida em bruto (rendimento de 40% ao longo de dois passos) . MS APCI (~)m/z 461 (M-l) detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H) , 6,63 (t, 1H) , 3,98 (t, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 1,78 (s, 3H).
Os seguintes compostos foram preparados pelos processos como previamente descritos no Exemplo 7 (passos C e D) utilizando anilinas e hidroxilamina apropriadas. Em alguns casos, pode ser requerido um passo final de desprotecção. Estas desprotecções podem ser realizadas por métodos padrão da literatura.
Exemplo de Referência 8
(R)-N-(2,3-Di-hidroxipropoxi)-4-(2-fluoro-4-iodofenil-amino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 491 (M-l) detectado; RMN de XH (40 0 MHz, CD3OD) δ 7, 52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 4,02 (m, 1H) , 3, 88 (m, 2H) , 3, 80 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 1,77 (s, 3H). 111
Exemplo de Referência 9
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo- MS APCI (-) m/z 431 (M-l) CD3OD) δ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 3,75 (s, 3H), 177 (s, 3H). detectado; RMN de 1H (40 0 MHz, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,79 (s, 3H),
Exemplo de Referência 10
O N-(Ciclopropilmetoxi)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI CD3OD) δ 7,51 3,70 (d, 2H), 2H) . (-) m/z 471 (M-l) detectado; RMN de 1H (400 MHz, (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) , 1,15 (m, 1H), 0,57 (q, 2H), 0,30 (q, 112 1 6-di-hidropiridazina-3-carboxamida
Exemplo de Referência 11
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida
Passo A: Preparação de 2-(2-metil-hidrazono)malonato de dietilo: A uma solução de cetomalonato de dietilo (95 g, 546 mmol) em EtOH (600 mL) (balão de 2 litros de 3 tubuladuras equipado com termopar, linha de N2, condensador e agitador
mecânico) foi adicionada MeNHNH2 (32 mL, 600 mmol) numa porção à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida até 60 °C (temperatura interna, aquecida por manta de aquecimento) e agitada durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o material em bruto em conjunto com precipitados sólidos que foi purificado em bloco de sílica gel (3:2 de hexanos:EtOAc) para produzir 81 g (74%) do produto desejado.
Passo B: Preparação_de_2- ( 2-met il-2-propionil- hidrazono)malonato de dietilo: A uma solução de 2-(2-metil-hidrazono) malonato (100 g, 494 mmol) em THF (1 L) a 0 °C foi adicionada LiHMDS (6 43 mL, 6 43 mmol) através de um funil de adição durante 45 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos a 0 °C. Foi adicionado numa porção cloreto de propionilo (51,6 mL, 593 mmol). A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. A mistura reaccional foi terminada com NH4C1 aquoso saturado 113 (85 mL) e água (85 mL). A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada mais água (300 mL) . A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 250 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 aquoso saturado (2 x 250 mL) , seguida por solução salina (250 mL) , secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 112 g (88%) do produto em bruto que foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo C: Preparação de ácido 4-hidroxi-l,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico: A uma solução de LiHMDS (331 mL, 331 mmol, solução a 1 M em THF) em THF (430 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução de 2-(2-metil-2-propionil-hidrazono)malonato (21,40 g, 82,86 mmol) em THF (10 mL). A mistura resultante foi aquecida lentamente até -40 °C durante 1 hora e agitada durante 1,5 hora a -40 °C. À mistura reaccional foi adicionada água (500 mL) a -40 °C. A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, terminada com HC1 aquoso 6 N a 0 °C e acidificada a pH 1 a 2. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Os precipitados foram removidos por filtração e triturados com CH2CI2 para produzir 7,21 g (47%) do produto desejado. 0 filtrado foi extraído com EtOAc (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi triturado com CH2CI2 para produzir mais 3,56 g (23%) do produto desejado. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi triturado com CH2CI2 para produzir mais 1,32 g (9%) do produto 114 desejado. Foi obtido um total de 12,09 g (79%) do produto desejado.
Passo D: Preparação de ácido 4-cloro-l, 5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico: Uma mistura de ácido 4-hidroxi-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxilico (35,4 g, 192 mmol), uma quantidade catalítica de DMF (3 gotas) e P0C13 (178 mL, 1,92 mol) foi aquecida durante 2 dias a 90 °C e depois o POCI3 foi removido sob pressão reduzida. O material em bruto foi terminado com gelo e a mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Os precipitados formados da solução foram removidos por filtração e lavados com éter. Os precipitados recolhidos foram triturados com éter para produzir 11,7 g (30%) do produto desejado. O filtrado foi extraído com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto em bruto que foi triturado com éter e seco sob pressão reduzida para produzir mais 9,56 g (24%) do produto desejado. Foi obtido um total de 21,29 g (55%) do produto desejado.
Passo E: Preparação_de_ácido_4- ( 4-bromo-2-
fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico: A uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (22,6 g, 116 mmol) em THF (165 mL) a -78 °C foi adicionada lentamente uma solução de LiHMDS (174 mL, 174 mmol, solução a 1 M em THF) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora em -78 °C. A esta mistura foi adicionado ácido 4-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (11,0 g, 54,4 mmol) como um sólido a -78 °C. A mistura reaccional foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 21 horas. A reacção foi terminada e acidificada com HC1 aquoso a 10% (250 mL) a 0 °C. A esta mistura foi adicionada água (100 mL), EtOAc (350 mL) e 115 solução salina (50 mL) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa acídica foi extraída com EtOAc (2 x 300 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi triturado com éter (5x), filtrado, lavado com éter e seco sob pressão reduzida para produzir 14,51 g (75%) do produto desejado.
Passo F: Preparação de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-οχο-Ν-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida: A uma suspensão de ácido de 4-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxílico (14,51 g, 40,74 mmol) e HOBt (11,01 g, 81,48 mmol) em DMF (165 mL) foi adicionado EDCI (15,62 g, 81,48 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 hora. Foram adicionados 0-(2-(viniloxi)etil)hidroxilamina (8,36 mL, 81,48 mmol) e TEA (11,36 mL, 81,48 mmol) ao éster activado à temperatura ambiente. Após agitar durante 1,5 hora, a mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com NH4C1 aquoso saturado, solução salina, NaHC03 aquoso saturado (2x) e solução salina. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto em bruto que foi utilizado directamente sem purificação adicional.
Passo G: Preparação de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida: Uma mistura de 4-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-οχο-Ν-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (17,98 g, 40,75 mmol) e HC1 aquoso 6 N (13,58 mL, 81,50 mmol) em EtOH/THF (50 mL/50 mL) foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi 116 concentrada sob pressão reduzida e diluída com água (50 mL) . A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o material em bruto que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel (100% de CH2C12 a 2,5% de MeOH em CH2C12) para produzir 9,41 g (56% para dois passos) do produto desejado. MS APCI (-) m/z 413, 415 (perfil de M-l, Br) detectados; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,38 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 1,77 (s, 3H). MS APCI (-) m/z 413, 415 (perfil de M-l, Br) detectados; RMN de XH (400 MHz, CD30D) δ 7,38 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,79 (t, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (t, 2H), 1,77 (s, 3H).
Exemplo de Referência 12
(S)-4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI ( -) m/z 427, 429 (p erf il de M-l, Br) detectados; RMN de XH (400 MH 2 CD3OD) δ 7,39 (dd, 1H), 7,27 (dd , 1H), 6,79 (t, 1H) , 3,98 (m, 1H), 3, 84 (dd, 1H) , 3,80 (s, 3H) , r 3,72 (dd, 1H) , 1, 78 (s, 3H), 1,15 (d, 3H) . 117
Exemplo 13
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo
Passo A. Preparação de ácido 2-cloro-6-oxo-l,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico: 0 ácido 2-cloro-6-oxo-l,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico foi preparado a partir de ácido dicloronicotinico (3,00 g, 15,6 mmol, Aldrich) de acordo com o processo descrito na patente U.S. N° 3682932 para produzir 1,31 g (48%) do produto desejado.
Passo B. Preparação de éster metílico do ácido 2-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico: A uma solução de ácido 2-cloro-6-oxo-l,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (0,6 44 g, 3,71 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada hidreto de litio (95%, 0, 078 g, 9,28 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 40 minutos sob N2. Foi depois adicionado iodeto de metilo (0,508 mL, 1,16 g, 8,16 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 45 minutos. A mistura reaccional foi terminada com HC1 a 2 M até que pH ser 6-7. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e NaCl saturado e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (lx) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo em bruto. A análise de HPLC mostrou dois produtos numa razão de 4:1 que foram separados por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1 a 10:1) para produzir 0,466 g (62%) do 118 produto desejado puro como um sólido cristalino branco. 0 produto menor foi também isolado como um sólido cristalino amarelo pálido e identificado como o regioisómero éster metílico do ácido 2-cloro-6-metoxi-nicotínico.
Passo C. Preparação de 5-bromo-2-cloro-l-metil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: A uma solução de 2-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,496 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (0,177 g, 0,992 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente sob N2. A mistura reaccional foi terminada com bissulfito de sódio saturado e depois diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo com rendimento quantitativo.
Passo D. Preparação de 2-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: A uma suspensão de 5-bromo-2-cloro-l-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,400 g, 1,43 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaládio(II) (0,0587 g, 0,0713 mmol) em dioxano (8 mL) a 0 °C sob N2 foi adicionado dimetilzinco (0,713 mL, 1,43 mmol, solução a 2 M em tolueno) . A mistura reaccional foi aquecida imediatamente até 100 °C durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C e terminada com MeOH (0,800 mL) . A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com HC1 1 Μ. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (lx). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl saturado, secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida até uma goma amarela escura. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) produziu 0,164 g 119 (53%) do produto desejado puro como um sólido cristalino amarelo.
Passo E: Preparação de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: A uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzenamina (0,058 g, 0,31 mmol) em THF (2 mL) a -78 °C sob N2 foi adicionada, gota a gota, bis(trimetilsilil)amida de litio (0,56 mL, 0,56 mmol, solução a 1 M em hexanos) . A mistura reaccional foi agitada durante uma hora a -78 °C. Foi depois adicionado, gota a gota, 2-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0, 060 g, 0,28 mmol) como uma solução em THF (1 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 25 minutos a -78 °C. A mistura reaccional foi terminada por adição de H20 e o pH foi ajustado com HC1 0,1 M e depois diluída com EtOAc e NaCl saturado e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (lx). As camadas combinadas de EtOAc foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 20:1) produziu 0,086 g (84%) do produto desejado puro como um sólido cristalino branco. MS ESI ( + ) m/z 371, 373 (perfil de M+, Br) detectados; RMN de (400 MHz, CDC13) δ 9,57 (s, 1H) , 7, 79 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7, 18 (d, 1H), 6,58 (t, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) . 120
Exemplo 14
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Passo A: Preparação de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-οχο-Ν-(2-(viniloxi)etoxi)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida: A uma solução de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)- 1.5- dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,060 g, 0,16 mmol) em THF (2mL) foi adicionada 0-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,042 mL, 0,41 mmol). A solução foi arrefecida até 0 °C e foi adicionada, gota a gota, bis(trimetilsilil)amida de litio (0,81 mL, 0,81 mmol, solução a 1 M em hexanos) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente. Após agitar durante 35 minutos, a mistura reaccional foi terminada por adição de NaHCCb saturado e submetida a partição entre EtOAc e NaCl saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/MeOH, 20:1) produziu 0,067 g (94%) do produto desejado puro como um sólido cristalino esbranquiçado.
Passo B: Preparação de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida: A uma solução de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)- 1.5- dimetil-6-οχο-Ν-(2-(viniloxi)etoxi)-l,6-di-hidropiridina-3- 121 carboxamida (0,067 g, 0,150 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionado HC1 aquoso 2 M (0,380 mL, 0,760 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O pH da mistura reaccional foi ajustado com NaOH 1 Μ. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e H20. A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl saturado. As camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente com EtOAc (lx). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,060 g (94%) do produto desejado puro como um sólido cristalino esbranquiçado. MS ESI ( + ) m/z 414, 416 (perfil de M+, Br detectado); RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 9,80 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 6,59 (t, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
Os seguintes compostos foram preparados utilizando os métodos como descritos nos Exemplos 13 e 14. Em alguns casos, tal como no Exemplo 14, pode ser requerido um passo final de desprotecçao. Estas desprotecções podem ser realizadas por métodos padrao da literatura. 122
Exemplo 15
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino) -1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo 0 2-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de metilo foi convertido em 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo seguindo o processo descrito no Passo E do Exemplo 13 utilizando 2-fluoro-4-iodobenzenamina para produzir o produto desejado como um sólido cristalino branco. MS ESI (+) m/z 417 (M+l) detectado; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,56 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,49 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 6,43 (t, 1H) , 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,1 5 (s, 3H).
Exemplo 16
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Passo A: Preparaçao de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-οχοΝ-(2-(viniloxi)etoxi)-l,6-di-hidropiridina-3- 123 carboxamida; A uma solução de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,500 g, 1,20 mmol) em THF (60 mL) foi adicionada 0-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,149 g, 1,44 mmol). A solução foi arrefecida até 0 °C e foi adicionada, gota a gota, bis(trimetilsilil)amida de litio (4,81 mL, 4,81 mmol) (solução a 1 M em hexanos). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente. Após agitação durante 10 minutos, a mistura de reacção foi terminada por adição de HC1 1 M e submetida a partição entre EtOAc e NaCl saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo em bruto que foi utilizado sem purificação no passo seguinte.
Passo B: Preparação de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-16-di-hidropiridina-3-carboxamida: A uma solução de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-οχο-Ν-(2-(viniloxi)etoxi)-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida em bruto (0,585 g, 1,20 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado HC1 aquoso 2 M (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente. O pH da mistura reaccional foi ajustado a pH 7 com NaOH 1 Μ. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl saturado. As camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente com EtOAc (lx). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna de sílica gel (cloreto de metileno/MeOH, 15:1) produziu 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-N-(2-(viniloxi) -etoxi)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (0,421 g; 76% ao longo de dois passos) como um sólido amarelo pálido. MS ESI ( + ) m/z 462 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 9,77 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H), 7,47 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 6,43 (t, 1H) , 124 4,04 (br s, 2H), 3,85 (br s, 1H), 3,74 (br s, 2H), 3,29 (s, 3H) 2,14 (s, 3H). MS ESI (+) m/z 462 (M+l) perfil detectado.
Exemplo 16Ά
Preparação da Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Passo 1: Preparação de éster metílico do ácido 2-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-dihdropiridina-3-carboxílico: A uma solução agitada de 2-fluoro-4-iodoanilina (182 g, 0,77 mol) em THF (5,25 L) a -45 °C, sob azoto, foi adicionada uma solução de bis (trimetilsilil)amida de litio a 1 M em hexanos (1260 g) , durante 28 minutos a -43 a -41,6 °C. Após 1 hora, foi adicionado éster metílico do ácido 2-cloro-l,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (155 g, 0,72 mol) em THF (1,05 L) durante 43 minutos. A mistura foi mantida durante 1 hora e 55 minutos a -46 °C, depois deixada a aquecer até -13 °C e terminada com água (186 mL, 10,3 mol) durante 5 minutos, mantendo a temperatura entre -13 °C e -11 °C. A mistura foi depois deixada a aquecer até 0 °C durante 30 minutos. Foi depois adicionado HC1 2 M durante 1 hora até ser obtido o pH 7-8 (1855 mL adicionados). Após repousar de um dia para o outro, a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi adicionado uma solução de cloreto de sódio (1 L, 125 15% ρ/ν). A camada inferior (aquosa) foi rejeitada e a camada de THF foi concentrada por destilação até aprox. 1,4 L. Foi adicionado iso-hexano (4,65 L) à mistura a aproximadamente 52 °C durante 1 hora e 15 minutos e depois a mistura foi arrefecida até 20 °C durante 3 horas. Após 1 hora a 20 °C, a mistura foi arrefecida até 0 °C e mantida a esta temperatura, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi depois filtrada e o sólido foi lavado com iso-hexano gelado (5 °C) (2 x 1,25 L) . O sólido foi seco numa estufa de vácuo a 45 °C para proporcionar o éster metilico do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (248 g, 0,60 mol, rendimento de 83%) . RMN de 1H (D6-DMS0) : δ 7,75 (d, 1H, J 1 Hz,
ArH) i , 7,68 (dd, 1H, J 11,2 Hz, ArH) , 7, 42 (d, 1H, J 8,5 Hz, ArH) 3H, i , 6,62 (~t, NCH3), 2,03 1H, J 8,5 Hz, ArH (s, 3H, ArCH3) . ), 3,69 (s, 3H, OCH3), 3,22 (s,
Passo 2: Preparação de (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico: A uma solução agitada de éster metilico do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (221 g, 0,53 mol) e
0-(2-viniloxietil)-hidroxilamina (63 g, 0,61 mol) em THF (2,85 L), sob azoto, foi adicionada uma solução de bis(trimetilsililamida) de litio a 1 M em hexanos (1431 g) , durante 55 minutos, mantendo a temperatura entre -14,7 e -12,4 °C. Após 2 horas a -15 °C, foi adicionada água (165 mL, 9,2 mol) à mistura, seguida por solução de HC1 2 M (1,98 L) que foi adicionada durante 20 minutos. A mistura foi depois deixada a aquecer até 22 °C e a fase aquosa inferior (2,25 L) foi separada e rejeitada. A fase orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio (15% p/p, 1100 mL) e o volume foi reduzido até aproximadamente 1,75 L por destilação de 2,25 L de solvente a pressão ambiente. Foi adicionado iso-hexano (3,35 L) à mistura 126 durante 2,5 horas com a temperatura mantida a aproximadamente 58 °C. Após mais 1 hora nesta temperatura, a mistura foi arrefecida até 20 °C, mantida durante 1 hora e depois arrefecida até 0 °C e mantida a esta temperatura de um dia para o outro. Foi adicionada uma quantidade adicional de iso-hexano (500 mL) e a mistura foi mantida durante 1 hora, depois foi adicionado mais iso-hexano (500 mL) . Após 45 minutos a 0 °C, a suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com iso-hexano gelado (1,1 L) , depois seco em estufa de vácuo a 30 °C para proporcionar a (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3- carboxilico (190 g, 0,39 mol, rendimento de 74%) . RMN de 1H (D6-DMSO): δ 7,63 (dd, 1H, J 11,2 Hz, ArH), 7 ,52 (s, 1H, ArH) , 7,38 (d, 1H, J 8,5 Hz, ArH) , 6,55-6,46 (m, 2H, ArH/OCH= =CH2) , 4,18 (dd, 1H, J 14,2 Hz, OCH=CH2) , 3,99 (dd, 1H, J 7,2 Hz, OCH=CH2) , 3,90-3,88 (m, 2H, OCH2) , 3,81-3,79 (m, 2H, OCH2) , 3,25 (s, 3H, NCH3), 2,02 (s, 3H, ArCH3) .
Passo 3: Preparação da Forma 2,_2- (2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida: A uma solução agitada de (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (170 g, 0,35 mol), sob azoto, em THF (850 mL) foi adicionado HC1 2 M (318 mL) , durante 15 minutos a 17-22 °C. Após 1 hora, a reacção estava completa (como indicado por HPLC) e foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio a 2 M (318 mL) , durante 10 minutos, mantendo a temperatura a aproximadamente 22 °C. O pH da mistura era aproximadamente 8. A mistura foi depois submetida a partiçao com MIBK (1,02 L) e a camada aquosa inferior foi separada e rejeitada. 0 volume da solução orgânica foi depois reduzido por destilação, a pressão ambiente e com uma temperatura de manga de 85-95 °C. Após remoção de 750 mL de 127 solvente, a taxa de destilação foi consideravelmente retardada e a mistura foi arrefecida até aproximadamente 22 °C. Foi adicionada 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida cristalina
Forma 2 (1 g, núcleo de cristalização, preparada como descrito no Exemplo 16C) à mistura, seguida por acetato de etilo (170 mL) . Após 5 minutos, a mistura começou a cristalizar e foi adicionado iso-hexano (1,7 L) a 23-25 °C durante 50 minutos. A suspensão foi mantida a 25 °C durante 80 minutos e depois filtrada. O sólido foi lavado com iso-hexano (680 mL) , depois seco em estufa de vácuo a 30 °C para proporcionar o material do título (147 g, 0,31 mol, rendimento de 89%). RMN de 1H (D6-DMSO): δ 7,63 (dd, 1H, J 11,2 Hz, ArH), 7,55 (s, 1H, ArH), 7,38 (d, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 6,52 (~t, 1H, J 8,5 Hz, ArH), 4,91-4,35 (bs, 1H, OH), 3,74 (~t, 2H, J 5 Hz, OCH2) , 3,51 (~t, 2H, J 5 Hz, OCH2) , 3,25 (s, 3H, NCH3), 2,02 (s, 3H, ArCH3) . MS (ESI) ( + ) m/z 484 (27%, [M + Na]+) , 462 (100%, [M + H]+), 385 (8%), 100 (26%).
Passo 4: Preparação da Forma 1,_2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida: A uma suspensão agitada do produto do Passo 3 (123 g) em acetato de etilo (2,0 L) , a 50 °C, foi adicionada a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (4,9 g) (preparada como descrito no passo 5) e o material residual foi lavado no vaso reaccional com acetato de etilo (0,45 L) . A mistura foi mantida a esta temperatura durante 64 horas. A análise de uma amostra indicou que o material era principalmente a Forma 2. Depois de mais 1 hora, a temperatura da mistura foi aumentada até 60 °C e, após 6 horas a esta temperatura, foram adicionados mais 3,25 g da Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (preparada como descrito 128 no Exemplo 16D) e lavada com acetato de etilo (100 mL). A agitação a 60 °C foi mantida durante mais 16 horas, após as quais a análise indicou que permanecia alguma Forma 2. O volume da mistura foi depois reduzido por destilação do solvente (780 mL removidos), a 52 °C de temperatura de lote e 400 mbar. A agitação a 60 °C foi depois mantida, de um dia para o outro, e a mistura foi analisada novamente, mas a análise indicou que alguma Forma 2 ainda permanecia. Depois de mais 7 horas, foi colocada uma chicana extra no reactor e a agitação foi mantida até ao dia seguinte. Foi depois adicionado mais acetato de etilo (0,5 L) para ajudar à eficiência da agitação e a mistura foi mantida durante mais 2 horas a 60 °C. Uma amostra foi retirada nesta fase e verificou-se ser a Forma 1. No total, o tempo para a transformação da Forma 2 na Forma 1 foi 143 horas. 0 material foi mantido, de um dia para o outro a 50 °C, depois arrefecido até 12 °C e filtrado. 0 bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (400 mL) a 12 °C, depois seco em estufa de vácuo durante um fim de semana (68 horas) a 35 °C para proporcionar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (109 g).
Exemplo 16B
Preparação da Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida A uma mistura rapidamente agitada de (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (4,2 g, 8,52 mmol) (preparada de acordo com o Exemplo 16A, Passo 2) em acetato de etilo (126,00 mL) foi adicionado cloreto de hidrogénio (17,05 mL, 129 17,0493 g, 17,05 mmol). Após 2 horas, permaneceu menos de 1% do material inicial (por análise de HPLC) e as fases foram deixadas a repousar. A fase aquosa inferior foi separada e rejeitada e a fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio (42 mL, 15% p/vol, depois 2 x 25 mL, 9% p/vol) . O volume foi depois reduzido por destilação do solvente (44 mL) a pressão atmosférica
(temperatura da cabeça de destilação de 65 °C) . A solução foi depois arrefecida até 70 °C e foi adicionada Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (40,3265 mg), preparada de acordo com o Exemplo 16A, Passo 4. A mistura foi agitada durante 20 horas a 70 °C. A temperatura foi reduzida até 24 °C durante 4 horas e 15 minutos e depois diminuida até 1 °C durante 1 hora. A suspensão foi depois filtrada, o bolo foi lavado com acetato de etilo frio (17 mL) e o sólido foi seco numa estufa de vácuo a 45 °C, para proporcionar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (3,15 g, 76%).
Exemplo 16C
Preparação da Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Uma mistura de (2-viniloxi-etoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridina-3-carboxílico (500 mg, 915 μπιοί) e cloreto de hidrogénio (1 mL) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi agitada, de um dia para o outro. Foi depois adicionado hidróxido de sódio (1 M, 2,00 mL) e após mais 10 minutos foram adicionados isobutilmetilcetona (3 mL) e acetato de etilo (3 mL) à mistura. 130
As camadas foram separadas e a solução orgânica foi lavada com solução salina a 50% (4 mL) , depois evaporada (aproximadamente metade do material foi perdido por derramamento). O resíduo foi recuperado em isobutilmetilcetona (3 mL) e acetato de etilo (1 mL) e a mistura foi aquecida até ao refluxo. Após arrefecer até 50 °C, a mistura ficou turva e foi adicionado iso-hexano (5 mL) . Isto provocou a cristalização do sólido e a mistura foi arrefecida até 20 °C, seguida por adição de mais iso-hexano (5 mL) . O sólido foi depois filtrado, lavado com iso-hexano (1 mL) e seco numa estufa de vácuo a 40 °C, para proporcionar o composto do título, 140 mg.
Exemplo 16D
Preparação da Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3- carboxamida 0 produto final do Exemplo 16 (25 mg) foi colocado num tubo de reacção Syn 10 (Radleys) em conjunto com um agitador magnético e o material foi dissolvido em metanol por adição de uma fracção (1 mL) de metanol pré-aquecido a 50 °C com agitação. Foram adicionados mais 5 mg de metanol ao tubo de reacção para garantir que era produzida uma solução sobressaturada com o arrefecimento. Quando a maioria do sólido se tinha dissolvido, a solução resultante foi filtrada através de um filtro PTFE Acrodisc CR13 Pall de 0,45 μπι para um segundo tubo a 50 °C no Syn 10. 0 tubo foi depois arrefecido até 0 °C a uma velocidade de 3 °C/min e mantido a 0 °C até o material cristalizar. As amostras foram removidas por filtração, secas por sucção depois por repouso em condições ambientais. Os sólidos foram removidos cuidadosamente do papel de filtro e examinados por XRPD. 131
Exemplo 16E
Difracçao de Raio X de Pó (PXRD)
Os padrões de difracção de raio X de pó da Forma 1 e Forma 2 de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida foram determinados através da colocação de uma amostra do material cristalino no suporte em disco de cristal único de silício (SSC) da Siemens e espalhando a amostra numa camada fina com auxílio de uma lâmina de microscópio. A amostra foi centrifugada a 30 rotações por minuto (para melhorar a estatística de contagem) e irradiada com raios X produzidos por um tubo de focagem longo-fino de cobre, a funcionar a 40 kV e 40 mA com um comprimento de onda de 1,5406 Angstroms utilizando um difractómetro de raio X de pó Bruker D5000 (Bruker AXS, Banner Lane Coventry CV4 9GH). A fonte colimada de raio X foi passada através de um conjunto automático de ranhuras de divergência variável estabelecido a V20 e a radiação reflectida dirigida através de uma ranhura antidifusão de 2 mm e uma ranhura de detecção de 0,2 mm. A amostra foi exposta durante 1 segundo por um incremento de 0,02 graus 2-teta (modo de varrimento contínuo) ao longo da gama de 2 graus a 40 graus 2-teta em modo teta-teta. O instrumento estava equipado com um contador de cintilações como detector. O controlo e captação de dados foi através de uma Workstation Dell Optiplex 686 NT 4.0 funcionando com software Diffract+. Os dados foram recolhidos ao longo da gama 2-teta de 2 - 40°, em incrementos de 0,02° 2-teta com 4 s por incremento. 0 especialista está ciente que pode ser obtido um padrão de difracção de raio X de pó tendo um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tais como equipamento, preparação da amostra ou máquina utilizada). Em particular, é 132 geralmente sabido que as intensidades num padrão de difracção de raio X de pó podem flutuar dependendo das condições de medição e da preparação da amostra. Por exemplo, o especialista entenderá que a intensidade relativa dos picos pode ser afectada por, por exemplo, grãos acima de 30 micrones de tamanho e razoes não unitárias de aspecto, que pode afectar a análise das amostras. O especialista entenderá também que a posição das reflexões pode ser afectada pela altura precisa a que a amostra é colocada no difractómetro e pela calibração do zero do difractómetro. A planeza da superfície da amostra pode também ter um pequeno efeito. Para informação adicional ver Jenkins, R e Snider, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons, 1996. A forma cristalina de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida pode ter cristais que proporcionem padrões de difracção de raio X de pó idênticos aos padrões de difracção de raio X de pó mostrados nas Figuras 10 a 13 e quaisquer cristais que proporcionem padrões de difracção de raio X de pó substancialmente idênticos aos mostrados nas Figuras 10 a 13. Um especialista na técnica de difracção de raio X de pó é capaz de julgar a identidade substancial de padrões de difracção de raio X de pó.
Exemplo 16F
Calorimetria Diferencial de Varrimento A análise de Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) foi realizada nas formas 1 e 2 de 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida utilizando um Mettler DSC820e. As amostras tipicamente com menos de 5 mg de material contidas num cadinho 133 de alumínio de 40 pL com uma tampa perfurada foram aquecidas ao longo da gama de temperatura de 25 °C a 325 °C a uma velocidade de aquecimento constante de 10 °C por minuto. Foi utilizada uma purga de gás utilizando azoto a um caudal de 100 mL por minuto.
Os resultados indicam que a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1, 5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida apresenta uma grande e bem definida endotérmica com uma temperatura de inicio de 169,7 °C devido à fusão (Figura 15), enquanto que a Forma 2, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida tem uma grande e bem definida endotérmica com uma temperatura de início de 154,3 °C devido à fusão (Figura 14) . Após a fusão, é observado um grande evento exotérmico devido à degradação. Será entendido que os valores da temperatura de início e/ou de pico da DSC podem variar ligeiramente de um aparelho para outro, de um método para outro ou de uma amostra para outra e, deste forma, os valores citados não devem ser interpretados como absolutos. 134
Exemplo 17
(S) - (4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Passo A: 0 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo foi convertido em (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsilil-oxi)propoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida seguindo o processo descrito no Passo A do Exemplo 14.
Passo B: A uma solução de (S)-2-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (0,037 g, 0,0682 mmol) em THF (1,00 mL) foi adicionado HC1 1 M (0,682 mL, 0,682 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCCh saturado (3x), NaCl saturado (lx), seca (Na2SC>4) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/metanol, 30:1) produziu 0,020 (69%) de produto desejado puro como um sólido amarelo. MS ESI ( + ) m/z 428, 430 (perfil de M+, Br) detectados; RMN de (400 MHz, CD30D) δ 7,55 (s, 1H) , 7, 40 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,71 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H), 3, ,40 (s, 3H), 2 ,12 (s, 3H), 1,10 (d, 3H) . 135
Exemplo 18
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-eti1-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo
Passo A. Preparação de 2-cloro-5-etil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: 0 5-bromo-2-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo foi convertido em 2-cloro-5-etil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo como descrito no Passo D do Exemplo 13 utilizando dietilzinco (1 M em hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido cristalino amarelo.
Passo B. 2-(4-brorno-2-fluorofenilamino)-5-eti1-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: 0 2-cloro-5-etil-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo foi convertido em 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-l-metil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo como descrito no Passo E do Exemplo 13. MS ESI (+) m/z 383, 385 (perfil de M+, Br) detectados; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,59 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,56 (q, 2H), 1,22 (t, 3H). 136
Exemplo 19
2-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-etil-N-(2-hidroxietoxi) -1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida 0 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-eti1-1-meti1-6-oxo-1, 6- di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo foi acoplado e desprotegido como descrito no Exemplo 14 para produzir o produto desejado como um sólido amarelo. MS APCI (+) m/z 428, 430 (perfil de M+, Br) detectados; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,51 (br s, 1H), 9,54 (br s, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H), 6,69 (t, 1H), 4,67 (br s, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,43 (q, 2H), 1,14 (t, 3H).
Exemplo 20
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-l-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo A uma solução de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-l-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo em DMF foi 137 adicionada N-clorossuccinimida. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 25 minutos e depois terminada com bissulfito de sódio saturado. A mistura reaccional foi diluida com H20 e submetida a partição entre EtOAc/éter dietilico e NaCl saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida novamente com EtOAc (lx). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) produziu o produto desejado como um sólido branco. MS ESI ( + ) m/z 389, 391, 393 (perfil de M+, Cl, Br) detectados. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 9,88 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 7,34 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 6,69 (t, 1H) , 3,87 (s, 3H), 3,29 (s, 3H).
Exemplo 21
H
0 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-5-cloro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida 0 2-(4-brorno-2-fluorofenilamino)-5-cloro-1-meti1-6-oxo-1, 6- di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo foi acoplado e desprotegido como descrito no Exemplo 14 para produzir o produto desejado como um sólido amarelo pálido. MS APCI ( + ) m/z 434, 436, 438 (perfil de M+, Cl, Br) detectados; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) δ 11,56 (br s, 1H) , 9,75 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 138 (d, 1H), 7,26 (d, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 4,68 (br s, 1H) , 3,70 (m 2H), 3,50 (m, 2H), 3,28 (s, 3H).
Exemplo 22
5-ciano-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo
Passo A: Preparação de 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-
1- metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: A uma solução preparada partir de 2-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo e 2-fluoro-4- (metiltio)benzenamina em THF (5 mL) a -78 °C sob N2, foi adicionada, gota a gota, uma solução de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M em hexanos). A mistura reaccional foi agitada durante uma hora a -78 °C. Depois foi adicionado, gota a gota, 2- (2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-
hidropiridina-3-carboxilato de metilo como uma solução em THF e a mistura reaccional foi agitada durante uma hora a -78 °C. A mistura reaccional foi terminada por adição de H2O e o pH foi ajustado a pH 7 com NH4C1 saturado e depois diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl saturado, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) produziu o produto desejado. 139
Passo B: Preparação_de_5-bromo-2- (2-f luoro-4- (metiltio)fenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: A uma solução de 2-(2-fluoro-4- (metiltio)fenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo foi adicionada N-bromossuccinimida. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 25 minutos e depois terminada com bissulfito de sódio saturado. A mistura reaccional foi diluída com H2O e submetida a partição entre EtOAc/éter dietílico e NaCl saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (lx). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) produziu 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-meti1-6- oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo.
Passo C: 5-ciano-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1- metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: Uma mistura de 5-bromo-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-metil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,020 g, 0,050 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (0,046 g, 0,050 mmol), 1, 1'-bis(difenilfosfina)-ferroceno (0,055 g, 0,100 mmol) e Zn(CN)2 (0,006 g, 0,055 mmol) foi aquecida a 120 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e H2O e as camadas separadas. A camada de EtOAc foi lavada com NH4CI saturado e NaCl saturado, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida numa goma amarela escura. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 10:1) produziu 0,005 g (29%) do produto desejado puro como um sólido amarelo. MS APCI (-) m/z 346 (M-l) detectado; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,95-7, 06 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). 140
Os seguintes compostos foram preparados pelos processos como previamente descritos nos Exemplos acima, salvo indicação em contrário.
Exemplo 23-A
( S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Passo A: Preparação de ácido 2-cloro-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico: 0 ácido 2-cloro-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico foi preparado a partir do ácido dicloro-nicotínico (3,00 g, 15,6 mmol, Aldrich) de acordo com o processo descrito na patente U.S. N° 3682932 (1972) para produzir 1,31 g (48%) do produto desejado.
Passo B: Preparação de 2-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo; A uma solução de ácido 2-cloro-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (0,644 g, 3,71 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado hidreto de litio (95%, 0,078 g, 9,28 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 40 minutos sob N2. Foi depois adicionado iodeto de metilo (0,508 mL, 1,16 g, 8,16 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante mais 45 minutos. A mistura reaccional foi terminada com HC1 2 M até o pH ser 6-7. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e NaCl saturado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (lx). As camadas 141 orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo em bruto. A análise de HPLC mostrou dois produtos numa razão de 4:1 que foram separados por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1 a 10:1) para produzir 0,466 g (62%) do produto desejado puro como um sólido cristalino branco. O produto menor foi também isolado como um sólido cristalino amarelo pálido e identificado como o regioisómero 2-cloro-6-metoxinicotinato de metilo.
Passo C: Preparação de 2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-1-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: A uma solução de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,192 g, 1,01 mmol) em THF (5 mL) a -78 °C sob N2, foi adicionada, gota a gota, bis(trimetilsilil)amida de litio (1,50 mL, 1,50 mmol, solução a 1 M em hexanos). A mistura reaccional foi agitada durante uma hora a -78 °C. Foi depois adicionado, gota a gota, 2-cloro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,202 g, 1,00 mmol) como uma solução em THF (5 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante uma hora a -78 °C. A mistura reaccional foi terminada por adição de H20 e o pH foi ajustado a pH 7 com NH4C1 saturado e depois diluida com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl saturado, seca (Na2S04) , e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) produziu 0,232 g (65%) do produto desejado puro como um sólido cristalino branco.
Passo D: Preparação de (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)propoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida: A uma solução de 2-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,050 g, 0,14 mmol) e (S)-O-(2-(terc- 142 butildimetilsililoxi)propil)hidroxilamina (0,072 g, 0,35 mmol) a 0 °C foi adicionada lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (0,70 mL, 0,70 mmol) em THF (1,50 mL). Após adição, a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e depois terminada com NaHC03 saturado. A mistura reaccional foi submetida a partição entre EtOAc e NaCl sat. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (lx). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho em bruto que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo E: Preparação de (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida: A uma solução de (S)-2-(4-bromo-2- fluorofenilamino)-N-(2-(terc-butildimetilsililoxi)propoxi)-1-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (0,074 g, 0,14 mmol) em THF (1,50 mL) foi adicionado aquoso HC1 1 M (1,4 mL, 1,4 mmol) . A reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHC03 aquoso saturado (3x) e NaCl aquoso saturado. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido branco em bruto. A purificação do produto em bruto por trituração com Et20 e o isolamento do sólido resultante proporcionou (S)-2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di- hidropiridina-3-carboxamida (0,030 g; 52% ao longo de dois passos) como um sólido branco. MS ESI ( + ) m/z 414, 416 (M+) perfil de Br detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD30D) δ 7,65 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H) , 6, 81 (t, 1H), 6,28 (d, 1H) , 3,88 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,58 (d, 3H). (dd, 1H) , 3,38 (s, 3H) , 1, 11 143
Exemplo 23-B
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS ESI (+) m/z 388 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 10,8 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 6. 26 (d, 1H) , 5,59 (br s, 2H), 3,24 (s, 3H).
Exemplo 23-C
N-etoxi-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-l-metil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 432 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,4 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (d, 1H) , 6,65 (t, 1H) , 6,18 (d, 1H) , 3,70 (q, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,10 (t, 3H). 144
Exemplo 23-D
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 448 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD30D) δ 7,66 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,36 (s, 3H).
Exemplo 23-E
(S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi) -1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS ESI ( + ) m/z 462 (M+l) perfil detectado ; RMN de ΧΗ (400 MHz , CD3OD) δ 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,65 (t, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 3,85 (m, 1H), 3,67 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H), 3,38 (s, 3H) , 1, 11 (d, 3H) . 145
Exemplo 23-F
N-etoxi-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-l-metil-6-οχο-1, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida. MS APCI (+) m/z 352 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD30D) δ 7,64 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (t, 1H), 6,21 (d, 1H) , 3,85 (q, 2H), 3,32 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 1,22 (t, 3H).
Exemplo 23-G
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI ( + ) m/z 368 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10, 28 (s, 1H), 8, r 4 8 (s, 1H), 7, 38 (d, 1H) 7, 00 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,79 (t, 1H) ( , 6,19 (d, 1H) , 4, 04 (m 2H) , 3,88 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) . 146
Exemplo 23-H
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 382 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD30D) δ 7,64 (d, 1H), 7,12 (1H de d) , 7, 04 (d, 1H) 6, 85 (t, 1H) , 6,21 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,90 (m, 1H) , 3,71 (m 1H) , 3,60 (m, 1H) , 3,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1, 10 (d, 3H) .
Exemplo 23-H1
2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6 -oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida 147
Exemplo 23-H2
(S)-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 23-K
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS APCI (+) m/z 464, 466 (perfil de M+, Cl) detectados ; RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,59 (br s, 1H) , 10, 0 6 (br s, 1H) , 7,86 (d, 1H), 7 ,64 (d, 1H) , 7,54 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,67 (t , 1H), 3,78 (t, 2H), 3,52 (m, 2H) , 3,13 (s, 3H) . 148
Exemplo 23-L
( S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi) -1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS APCI (+) m/z 478, 480 (perfil de M+, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz , DMS0-d6) δ 11, 59 (s, 1H) , 9, 99 (s, 1H) , 7, 86 (d 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,54 (dd, 1H) , 6,53 (d, 1H) , 6,21 (d, 1H) 4,73 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H), 3 ,58 (m, 2H) , 3, 14 (s, 3H) , 1,02 (d 3H) .
Exemplo 23-M
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-metoxi-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida 149
Exemplo 23-N
( S)-2-(2-fluor0-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 476 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,79 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H), 7,35 (m, 1H) , 6,44 (t, 1H) , 4, 15 (m, 1H) , 3, 92 (dd, 1H) , 3,69 (dd, 1H) , 3,28 (s, 3H), 2, 14 (s, 3H) , 1, 14 (d, 3H)
Exemplo de Referência 23-0
HO
(S)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidropropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 395 (M-l) detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD30D) δ 7,10 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,72 (dd, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 1,75 (s, 3H), 1,16 (d, 3H). 150
Exemplo de Referência 23-P
(S)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI ( -) m/z 475 (M- 1) detectado; RMN de 1H (400 MHz CD3OD ) δ 7,52 (dd, 1H ) , 7, 44 (dd, 1H), 6,63 (t, 1H), 3,98 (m 1H) , 3,84 (dd, 1H), 3, , 79 (s, 3H), 3,72 (dd, 1H), 1,78 (s, 3H) 1, 16 (d, 3H).
Exemplo 23-Q
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-metoxi-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Os seguintes compostos foram preparados pelos processos como previamente descritos nos Exemplos acima. 151
Exemplo 24-A
2-(4-bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-B
O 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-1, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida 152
Exemplo 24-C
di-h N-etoxi-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-idropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-D
oxo- (400 1H) , 3, 19 N-etoxi-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1,5-dimetil-6-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS APCI ( + ) m/z 366 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H MHz, DMS0-d6) δ 11,38 (br s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 7,54 (s, 7,23 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H) , 6,73 (t, 1H) , 3,76 (q, 2H) , (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,12 (t, 3H). 153
Exemplo 24-E
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS APCI ( + ) m/z 382 (M+l) perfil detectado; RMN de XH (400 MHz , DMS0 -d6) δ 11 ,48 (br s, 1H), 9,78 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 6,99 (m , 1H), 6,73 (t, 1H), 4,68 (br s, 1H), 3, 76 (t, 2H) , 3,51 (t, 2H) , 3,19 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) .
Exemplo 24-F
(S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS APCI ( + ) m/z 396 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,48 (br s, 1H) , 9,68 (br s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H) , 6,99 (dd, 1H) , 6,73 (t, 1H) , 4,73 (d, 1H) , 154 3,74 (m, 1H), 3,56 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,02 (d, 3H).
Exemplo 24-G
O 2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-H
(S)-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida 155
Exemplo 24-1
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS APCI (+ ) m/z 478, 480 (perfil de M+, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD30D) δ 7,79 (d, ih: ), 7,59 (s, 1H) , 7,52 (dd, 1H) , 6,39 (d, 2,13 (s, 3H). 1H), 3,89 (t, 2H) , 3, 67 (t, 2H) , 3,34 (s, 3H) ,
Exemplo 24-J
(S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida 156
Exemplo 24-K
2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-metoxi-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Exemplo 24-L
5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI ( + ) m/z 482, 484 (perfil de M+, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,56 (br s, 1H) , 9,69 (br s, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H) , 6,72 (t, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 3, 49 (m, 2H) , 3,28 (s, 3H) . 157
Exemplo 24-Μ
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Exemplo de Referência 24-N
4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 477, 479 (perfil de M-l, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,77 (d, 1H ) , 7,54 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,01 (t, 2H ), 3,81 (s, 3H ) , 3,75 (t, 2H) , 1,74 (s, 3H). 158
Exemplo de Referência 24-0
(S)-4-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 491, 493 (perfil de M-l, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD30D) δ 7, 77 (d, 1H ) , 7,54 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,87 1,74 (s, 3H), 1,16 (d, 3H (dd, ) · 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 3,75 (dd, 1H),
Exemplo de Referência 24-P
4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 429, 431, 433 (perfil de M-l, Br, Cl) detectados; RMN de 1H (400 MHz, CD30D) δ 7,62 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (t, 159
Exemplo de Referência 24-Q
(S)-4-(4-bromo-2-clorofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida
Compostos adicionais da presente invenção incluem compostos de Fórmulas gerais Ia, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf e IVg como mostradas nas seguintes Tabelas 1-8
Ia
Tabela 1 "r7 R5 R1 R8 R3 Me Me F Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 160 (continuação
Rv Ry R1 Rb RJ (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Me F I H OH OMe OEt hoch2ch2o HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Me F SMe H OH OMe OEt hoch2ch2o HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Me Cl Br H OH OMe OEt hoch2ch2o HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Me Cl I H OH 161 (continuação) "r7 r5 r1 r8 r3 OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Me Cl SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me F F Br H OH OMe OEt HOCH2CH2O HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me F F ϊ H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me) 20 162 (continuação) "r7 r5 r1 r8 r3 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me F F SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me F Cl Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me F Cl ϊ H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 163 (continuação
Rv Ry R1 Rb RJ Me F Cl SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Cl F Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Cl F I H OH OMe OEt HOCH2CH2O HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Cl F SMe H OH OMe OEt 164 (continuação) "r7 r5 r1 r8 r3 H0CH2CH20 HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Cl Cl Br H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Cl Cl ϊ H OH OMe OEt HOCH2CH2O HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 Me Cl Cl SMe H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 165 (continuação)
Rv Ry R1 Rb Rj c-PrCH20 c-PrCH2 Me F Br H OH OMe OEt hoch2ch2o HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 c-PrCH2 Me F I H OH OMe OEt H0CH2CH20 HOCH2C(Me) 20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 c-PrCH2 Me F SMe H OH OMe OEt hoch2ch2o HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 c-PrCH2 F F Br H OH OMe 16 6 (continuação)
Rv Ry R1 Rb Rj OEt hoch2ch2o HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 c-PrCH2 F F I H OH OMe OEt hoch2ch2o HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 c-PrCH2 F F SMe H OH OMe OEt hoch2ch2o HOCH2C(Me)20 (S)-MeCH(OH)CH20 (R)-HOCH2CH(OH)CH20 c-PrCH20 167
Tabela 2
IVa
168 (continuação)
169
Tabela 3
IVb
170 (continuação)
R3 >r o X H<rrv ÔH V Cl H "Yy I Yy ΗΟ'^γ^ν ÔH /°N^ S 171
Tabela 4
IVc
172 (continuação)
173
Tabela 5
IVd
174 (continuação)
R3 HO-CXy ΗΟ'^ν^ν ÔH V Cl H Ηα~~γ HtW B g HOv^^y HtCXy Ηο'^γ^ν ÔH V 175
Tabela 6 R9 R3 Me H H°—/ H0Y^ "Vv i ΗθΟ<, hct^YV ÕH 'a^~y V^ V Et H H0^Y ζ Vwilliut O X HYv 176 (continuação)
177 (continuação) R3 HOv^v hO>Ç HO^W ÔH v"''* /-y
Tabela 7 R9 RJ Me H HCV~v i HÍV~V ã y' 178 (continuação) R3 O X ÔH V Et H HOs^y HOs^Vy | HO^^y S HOvX/ ΗΟ'^Τ^'ν ÔH V CN H Ha--v HCV~v i "Yv 179 (continuação)
R3 CN Η<0*ν s ÕH Γ V Cl H hYy 1 β HQ^Y^V ÕH "'"V V 180
IVg
Tabela 8
R3 R8 R1 RJ Me I F H Me Cl H Me Br F H Me Cl H Me SMe F H Me Cl H Me Et I F H Me Cl H Me Br F H Me Cl H Me SMe F Cl H Me H 181 (continuação) R3 R8 R1 RJ Me CN SMe F H Me Cl H Me Cl I F H Me Cl H Me Br F H Me Cl H Me SMe F H Me Cl H Me
Exemplos adicionais da invenção incluem os seguintes, os quais podem ser preparados pelos métodos acima descritos, salvo indicação em contrário. 182
Exemplo de Referência 25-Ά
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino) -1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiraz ina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 321 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,09 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 3,81 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).
Exemplo de Referência 25-B
5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI CD3OD) δ 7,14 3,78 (t, 2H), (-) m/z 385 (M-l) (td, 1H), 7,07 (m, 2,49 (s, 3H). detectado; RMN de 1H (400 MHz, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 183
Exemplo de Referência 25-C
(S)-5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 399 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz CD3OD ) δ 7,14 (td, 1H), 7,07 (m, 2H) , 4,04 (m, 1H) , 3,93 (dd 1H) , 3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) , 1, 18 (d, 3H) .
Exemplo de Referência 25-D
5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 401, 403 (perfil de M-l, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (m, 3H) , 3,94 (t, 2H) , 3,81 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 2,49 (s, 3H). 184
Exemplo de Referência 25-E
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 415, 417 (perfil de M-l, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,06 (m, 3H) , 3,98 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,16 (d, 3H).
Exemplo de Referência 25-F
4-(2-Fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (-) m/z 379 (M-l) detectado; RMN de (400 MHz (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H), 6,86 (t, 1H), 3,81 (s, 3H) 3,43 (t, 2H) , 2, 47 (s, 3H), 1,80 (m, 2H) , 1, 71 (s CD30D) δ 7,09 3,64 (t, 2H), 3H) . 185
Exemplo de Referência 25-G
(S)-N-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-(metiltio)-fenilamino)-1, 5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 395 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 CD3OD ) δ 7,10 (dd, 1H) , 7, 03 (dd, 1H) , 6,86 (t, 1H) , 3H) , 1, 71 3,80 (m, (s, 3H). 1H) , 3,51 (m, 3H), 3,37 (dd, 1H) , 2, 47 MHz, (s, 3H) ,
Exemplo de Referência 25-H
H2N
Br 4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di hidropiridaz ina-3-carboxamida RMN (t, MS APCI (-) m/z 353, 355 (perfil de M-l, Br) detectados de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,38 (dd, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 6,81 1H), 3,82 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). 186
Exemplo de Referência 25-1
O (R)-4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-N-(2,3-di-hidroxi-propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 443, de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 1H) , 4,03 (m, 1H) , 3,89 1,77 (s, 3H). 445 (perfil de M-l, 7,39 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 3,8 0 (s,
Br) detectados; RMN (m, 1H) , 6,79 (t, 3H), 3,59 (m, 2H) ,
Exemplo de Referência 25-J
4-(4-Brorno-2-fluorofenilamino)-N-(l-hidroxi-2-metilpropan-2-iloxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 441, 443 (perfil de M-l, Br) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,38 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,79 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 1,78 (s, 3H) , 1,25 (s, 6H) . 187
Exemplo de Referência 25-K
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 401 (M-l) detectado; RMN de 1H (400 MHz DMSO-dg) δ 9,75 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7, 65 (s 1H), 7,43 (s, 1H) , 6,63 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,63 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 25-L
4-(4-Bromo-2-fluorofenilamino)-5-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 417, 419 (perfil de M-l, Br) detectados; RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 9,66 (br s, 1H) , 9,30 (br s, 1H) , 7,28 (m, 2H), 6,97 (td, 1H) , 4,11 (t, 2H) , 3,84 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,51 (t, 1H). 188
Exemplo de Referência 25-M
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N,1,5-trimetil-6-oxo-l,6-di- hidropiridaz ina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 415 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,61 (t, 1H), 3,81 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo de Referência 25-N
N-(Ciclopropilmetil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino )-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (- ) m/z 455 (M- 1) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD30D ) δ 7,52 (dd, 1H ), 7,44 (dd, 1H) , 6, 62 (t, 1H), 3,83 (s, 3H) , 3,18 (d, 2H), 1, 75 (s, 3H), 1,06 (m, 1H), 0,51 (dd, 2H) , 0,27 (dd, 2H) . 189
Exemplo de Referência 25-0
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 459 (M-l ) detectado; RMN de (400 MHz, CD30D ) δ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H) , 6,62 (t, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,63 (t, 2H), 3,43 (t, 2H) , 1,79 (m, 2H), 1,74 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 25-P
5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 465 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (dd, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 6,95 (td, 1H) , 4,05 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (t, 2H). 190
Exemplo de Referência 25-Q
4-(2-Fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietil)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 445 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD30D) δ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H) , 6,62 (t, 1H) , 3,82 (s, 3H), 3,68 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo de Referência 25-R
N-(2,3-Di-hidroxi)propil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino )-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 475 (M-l) detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD30D) δ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,82 3H), 3, .80 (m, 1H) , 3,52 (m, 3H) , 3,36 (dd, 1H) , 1,74 (s, 3H) . 191
Exemplo de Referência 25-S
5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 481, 483 (perfil de M-l, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (dd, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 6,88 (t, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (t, 2H).
Exemplo de Referência 25-T
(S)-5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 495, de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 1H), 3,99 (m, 1H) , 3,83 1,17(d, 3H). 496 (perfil de M-l, Cl) detectados; RMN 7,53 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H) , 6,88 (t, (m, 1H), 3,81 (s, 3H) , 3,71 (dd, 1H) , 192
Exemplo de Referência 25-U
5-cloro-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridaz ina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 421, 423 (perfil de M-l, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3/CD3OD) δ 7,56 (td, 1H) , 7,46 (m, 1H) , 6,82 (t, 1H), 3,87 (s, 3H) .
Exemplo de Referência 25-V
OH
5-cloro-N-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino) -l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (+ ) m/z 497, 499 (perfil de M+l, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (dd, 1H) , 7, 49 (d, 1H) , 6,86 (t, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 1H) , 3,55 (d, 2H) , 3,50 (m, 1H) , 3,37 (dd, 1H). 193
Exemplo de Referência 25-W
(S)-N-(2,3-Di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (-) m/z 475 (M-l) detectado; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,62 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,36 (dd, 1H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo de Referência 25-X
(S)-5-cloro-N-(2,3-di-hidroxipropil)-4-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida MS APCI (+ ) m/z 497, 499 (perfil de M+l, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (dd, 1H) , 7,48 (d, 1H), 6,86 (t, 1H) , 3,84 (s, 3H), 3,80 (m, 1H) , 3,55 (d, 2H), 3,51 (d, 1H) , 3,37 (dd, 1H). 194
Exemplo 25-Y
2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS APCI (+) m/z 308 (M+l) perfil detectado; RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 11 ,38 (s, 1H ) , 7,9 2 (br s, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7, 45 (br s, 1H) , 7,25 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H) , 6,88 (t, 1H) , 6,09 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 2, 48 (s, 3H) .
Exemplo 25-Z
5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Passo A: Preparação de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico: Uma mistura de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (15,00 g, 71,43 mmol, síntese de Lancaster) e NaOH 2 N (178,6 mL, 357,2 mmol) foi agitada ao refluxo durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante 16 horas. A 195 mistura reaccional foi arrefecida até 0 °C e acidificada com HC1 12 N (32,74 mL, 392,9 mmol). A mistura foi arrefecida durante 30 minutos num banho de gelo, o sólido filtrado e lavado com H2O. 0 sólido isolado foi suspendo em EtOH morno, filtrado e depois lavado com EtOH morno. Os sólidos foram recolhidos sob vácuo e secos, de um dia para o outro, para produzir o produto desejado (6,4 g, 47%) como um sólido bege.
Passo B: Preparação de 2-cloro-5-fluoro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: A uma solução de ácido 2-cloro-5-fluoro-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico (6,37 g, 33,26 mmol) em DMF (250 mL) a 0 °C foi adicionado LiH (95%, 0,661 g, 83,14 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos e depois foi adicionado iodometano (4,56 mL, 73,16 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois terminada com HC1 2 M até o pH da mistura reaccional ser 6-7. A mistura reaccional foi diluída com EtOAc e NaCl saturado e as camadas separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (lx) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo em bruto. A análise de HPLC mostrou dois produtos numa razão de 5:1 que foram separados por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) para produzir o produto desejado (5,40 g, 74%) como um sólido amarelo pálido. 0 produto menor foi também isolado como um sólido cristalino amarelo pálido e identificado como o regioisómero 2-cloro-5-fluoro-6-metoxinicotinato de metilo.
Passo C: Preparação_de_5-f luoro-2- (2-fluoro-4- (metiltio)fenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo: A uma solução de 2-fluoro-4-
(metiltio) anilina (0,236 g, 1,50 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C 196 sob N2, foi adicionada, gota a gota, bis(trimetilsilil)amida de litio (3,42 mL, 3,42 mmol, solução a 1 M em hexanos) . A mistura reaccional foi agitada durante uma hora a -78 °C após a adição estar completa. Foi depois adicionado, gota a gota, 2-cloro-5-fluoro-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de metilo (0,300 g, 1,37 mmol) como uma solução em THF (5 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. A reacção foi terminada por adição de HC1 1 M até o pH da mistura reaccional ser 5, e depois diluída com EtOAc e NaCl saturado. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna (cloreto de metileno/EtOAc, 15:1) produziu o produto desejado puro (0,359 g, 75%) como um sólido branco.
Passo D: Preparação_de_5-fluoro-2- (2-fluoro-4- (metiltio)fenilamino)-1-meti1-6-oxo-N-(2-(viniloxi)etoxi)-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida: A uma mistura de 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidro-piridina-3-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,294 mmol) e O-(2-(viniloxi)etil)hidroxilamina (0,045 mL, 0,441 mmol) em THF (2 mL) a 0 °C, foi adicionada, gota a gota, bis(trimetilsilil)amida de litio (1,18 mL, 1,18 mmol, solução a 1 M em hexanos) . A mistura reaccional foi agitação durante 20 minutos, terminada com HC1 1 M e depois submetida a partição entre EtOAc e NaCl sat. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida novamente com EtOAc (lx). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo em bruto que foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Passo E: Preparação_de_5-fluoro-2- (2-f luoro-4- (metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di- 197 hidropiridina-3-carboxamida: A uma solução de 5-fluoro-2-(2- fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-l-metil-6-οχο-Ν-(2-(viniloxi)-etoxi)-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (0,121 g, 0,294 mmol) em EtOH (3 mL) foi adicionado HC1 2 M (0,75 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O pH da mistura reaccional foi ajustado a pH 7 com NaOH 1 Μ. A mistura reaccional foi diluida com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada e lavada com NaCl saturado. As camadas aquosas combinadas foram extraídas novamente com EtOAc (lx). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna de sílica gel (cloreto de metileno/MeOH, 15:1) produziu 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida (0,079 g; 70% ao longo de dois passos) como um sólido branco. MS ESI ( + ) m/z 386 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 11,54 (br s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,23 (dd, \—1 6,99 (dd, 1H), 6, 81 (t, 1H) , 4,67 (t, 1H) , 3, 74 (t, 2H) , 3,51 (q, 2H) , 3,25 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). 198
Exemplo 25-ΆΆ
SMe 5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS ESI ( + ) m/z 402, 404 (perfil de M+, Cl) detectados; RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (br s, 1H) , 10,00 (br s, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H) , 7,01 (dd, 1H) , 6,93 (t, 1H) , 4,66 (t, 1H), 3,73 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,24 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) .
Exemplo 25-BB
(S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS APCI ( + ) m/z 400 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (br s, 1H), 9,61 (br s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H) , 6,81 (t, 1H) , 4,73 (s, 1H) , 199 3,73 (m, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,25 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 1,01 (d 3H) .
Exemplo 25-CC
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
Cl) detectados , 9,94 (br s, 6,94 (t, 1H), 3H), 2,47 (s, RMN 1H) , 4, 71 3H) , MS APCI ( + ) m/z 416, 418 (perfil de M+, de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,59 (br s, 1H) 7,92 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H) , 7,01 (dd, 1H) , (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,54 (d, 2H) , 3,24 (s, 1,02 (d, 3H). 200
Exemplo 25-DD
2 - (2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-metoxi-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 338 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 10,33 (s, 1H), 8,39 (s, 1H) , 7,40 (d 7, 02 (dd, 1H), 6, ,96 (dd, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 6,20 (d, 1H) (s, 3H) , 3 ,23 (s, 3H), 2, 47 (s, r 3H) .
Exemplo 25-FF
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 402 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1H) , 7,85 (br s, 1H) , 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (m, 2H) , 6,54 (t, 1H) , 3,13 (s, 3H) , 2, 00 (s, 3H) . 201
Exemplo 25-HH
2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(3-hidroxipropil)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS ESI ( + ) m/z 460 (M+l) perfil detectado; RMN de (400 MHz, DMSO-ds) δ 10,34 (s, 1H), 8,27 (t, 1H), 7,72 (s, 1H ) , 7,64 (dd, 1H) , 7, 38 (dd, 1H), 6,50 (t, 1H) , 4,41 (t, 1H), 3, 17 (s, 5H), 2,01 (s, 3H), 1,55 (s, 2H) .
Exemplo 25-JJ
(S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS APCI ( + ) m/z 460 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 11,54 (br s, 1H), 9, 62 (br s, 1H) , 7,86 (s 1H) , 7, 62 (dd, 1H) , 7,38 (dd, 1H), 6,69 (t, 1H), 4,69 (m, 1H) 3, 46 (m, 2H) , 3 ,27 (s, 3H), 0,99 (d, 3H). 202
Exemplo 25-KK
(S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS APCI (+ ) m/z 492 (M+l) perfil detectado; RMN de XH (400 MHz , CD3OD) δ 7,79 (d, 1H) , 7, 58 (m, . 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 3, 87 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H) , 3,62 (dd, 1H), 3,35 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H), 1,10 (d, 3H)
Exemplo 25-LL
O 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida
MS ESI (+) m/z 466 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ds) δ 11,53 (br s, 1 H) , 9,37 (br s, 1H) , 7,64 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H) , 7,37 (dd, 1H) , 6,61 (t, 1H) , 4,68 (t, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,49 (q, 2H), 3,30 (s, 3H). 203
Exemplo 25-MM
O (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida MS APCI ( + ) m/z 480 (M+l) perfil detectado; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (br s, 1H), 9,48 (br s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 1H) , 6,59 (t, 1H), 4,77 (br s, 1H), 3,69 (m, 1H) , 3,49 (s, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,29 (s, 3H), 0,99 (d, 3H).
As palavras "compreende", "compreendendo", "incluem", "incluindo" e "inclui" quando utilizadas nesta descrição e nas reivindicações seguintes, pretendem especificar a presença de caracteristicas, números inteiros, componentes ou passos referidos, mas não impossibilitam a presença ou adição de uma ou mais outras caracteristicas, números inteiros, componentes, passos ou seus grupos.
Lisboa, 16 de Janeiro de 2012 204

Claims (35)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto tendo a Fórmula IV:
    IV ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1 é Cl ou F; R3 é H, Me, Et, OH, MeO-, EtO-, H0CH2CH20-, HOCH2C (Me) 20-, (S)-MeCH(OH)CH20-, (R)-HOCH2CH(OH)CH20-, ciclopropil-CH20-, HOCH2CH2-,
    R7 é metilo ou etilo, em que os referidos metilo e etilo sao substituídos opcionalmente com um ou mais F; R8 é Br, I ou SMe; e R9 é H, alquilo C1-C4, Cl ou CN, em que o referido alquilo é substituído opcionalmente com um ou mais grupos independentemente seleccionados de F ou CN, desde que, quando 1 a) R1 é F, R8 é Br, R9 é H e R7 é Me ou Et, então R3 nao pode ser H0CH2CH20; b) R1 é F, R8 é I, R9 é H e R3 é MeO, então R7 não pode ser Me; c) R1 é F, R8 é Me, R9 é H e R3 é HOCH2CH20, então R7 não pode ser Me; e d) R1 é F, R8 é Br, R9 é H e R3 é ciclopropil-CH20, então R7 não pode ser Me.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R9 é H, Me, Et, Cl ou CN.
  3. 3. Composto tendo a Fórmula V:
    V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: R3 é H0CH2CH20 ou (S)-MeCH (OH) CH20; e R9 é H, CH3, F ou Cl, desde que, quando R9 for Cl, então R3 não pode ser H0CH2CH20. 2
  4. 4. Composto seleccionado de: 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-propoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxi-etoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; e (S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-(metiltio)fenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida. 3
  5. 5. Composto tendo a Fórmula VI:
    O VI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: R1 é Cl ou F; R3 é H, H0CH2CH20 ou ( S )-MeCH (OH) CH20; e R9 é H, Me, F ou Cl.
  6. 6. Composto da reivindicação 5, em que R1 é F, R3 é H0CH2CH20- e R9 é metilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto da reivindicação 5, em que o referido composto é: 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 4 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi) -1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; ( S)-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; 5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -1-meti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; (S)-2-(2-cloro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; ou (S)-5-cloro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi) -l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
  8. 8. Composto da reivindicação 5, em que que o composto é seleccionado de: 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; e (S)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxipropoxi)-l-metil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida. 5
  9. 9. Composto da reivindicação 5, em que o composto é 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
  10. 10. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI
    substancialmente na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, caracterizada por um padrão de difracção de raio X tendo picos caracterizantes a cerca de 9,5 e 12,6 na escala 2Θ.
  11. 11. Forma cristalina de um composto da Fórmula XI de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por um padrão de difracção de raio X tendo picos caracterizantes a cerca de 9,5, 12,6, 14,7 e 19,6 na escala 2Θ.
  12. 12. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por um padrão de difracção de raio X substancialmente como mostrado na Figura 10. 6
  13. 13. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI
    substancialmente na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida, caracterizada por um padrão de difracção de raio X tendo picos caracterizantes a cerca de 9,2 e 13 na escala 2Θ.
  14. 14. Forma cristalina de um composto da Fórmula XI de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por um padrão de difracção de raio X tendo picos caracterizantes a cerca de 9,2, 13,0, 18,3, 21,0 e 21,7 na escala 2Θ.
  15. 15. Forma cristalina de um composto de Fórmula XI de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por um padrão de difracção de raio X substancialmente como mostrado na Figura 11.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização como um medicamento.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização como um medicamento para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou um estado inflamatório. 7
  18. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 no fabrico de um medicamento para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo ou um estado inflamatório.
  19. 19. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Método de preparação de um composto da reivindicação 1, cujo referido método compreende: fazer reagir um composto de Fórmula 108 ou 109
    com R3NH2 em que R3 é como definido na reivindicação 10, na presença de (i) um reagente de acoplamento ou (ii) uma base de amida quando R3 for como definido na reivindicação 10 com a excepção de R3 não ser H ou Me.
  21. 21. Método de preparação de um composto da reivindicação 5, cujo referido método compreende: (a) brominação de um composto tendo a Fórmula 105 8 RCL JD
    Cl 0 105 em que R é alquilo, para proporcionar o composto 106 RCt^O
    (b) fazer reagir o composto 106 com Zn(Me)2 na presença um catalisador de paládio e um ligando, e opcionalmente na presença de uma base, para proporcionar o composto 107
    107 (c) fazer reagir o composto 107 com uma anilina tendo a fórmula R1 9 na presença de um catalisador de paládio, um ligando de fosfina e uma base de amida, para proporcionar o composto 108
    (d) opcionalmente hidrolisar o composto 108 sob condições básicas para proporcionar o composto 109
    (e) fazer reagir o composto 108 ou composto 109 com R3NH2 na presença de (i) um reagente de acoplamento quando R3 for como definido na reivindicação 5 ou (ii) uma base de amida quando R3 for como definido na reivindicação 5 com a excepção de R3 não ser H, para proporcionar o referido composto da reivindicação 5.
  22. 22. Método da reivindicação 21, em que o composto 105 é preparado pelo método compreendendo: (a) fazer reagir o composto 103 10 HCX JD Cl Cl 103 com hidróxido de composto 104 sódio aquoso para proporcionar o
    104 (b) fazer reagir o composto 104 com RX, em que R é Me e X é um halogeneto, na presença de uma base para proporcionar o composto 105.
  23. 23. Método de preparação de um composto da reivindicação 3, em que R9 é Me, cujo referido método compreende: (a) brominação de um composto tendo a Fórmula 105
    em que R é alquilo, para proporcionar o composto 106 11
    106 (b) fazer reagir o composto 106 com Zn(Me)2 na presença de um catalisador de paládio e um ligando, e opcionalmente na presença de uma base, para proporcionar o composto 107
    (c) fazer reagir o composto 107 com uma anilina tendo a fórmula F SMe na presença de uma base de amida, para proporcionar o composto 108
    (d) opcionalmente hidrolisar o composto 108 sob condiçoes básicas para proporcionar o composto 109 12
    ; e (e) fazer reagir o composto 108 ou o composto 109 com R3NH2, em que R e como definido na reivindicação 3, na presença de um reagente de acoplamento ou uma base de amida, para proporcionar o referido composto da reivindicação 3.
  24. 24. Método de preparação de um composto da reivindicação 3, em que R9 é Cl, cujo referido método compreende: (a) fazer reagir um composto de Fórmula 112
    com uma anilina tendo a fórmula H->N SMe na presença de uma base de amida para proporcionar o composto 117 13
    (b) cloraçao composto 118 do composto 117 para proporcionar o
    SMe ; e composto 118 para (c) opcionalmente hidrolisar proporcionar o composto 118A
    118A (d) fazer reagir o composto 118 ou 118A com (S)-MeCH (OH) CH2ONH2 ou HOCH2CH2ONH2 na presença de um reagente de acoplamento ou uma base de amida, para proporcionar o referido composto da reivindicação 3. Método de preparaçao de um composto da reivindicação 3, em que R9 é H ou F, cujo referido método compreende: (a) tratamento de um composto de Fórmula 140 14
  25. 25. HO. Jò
    Cl140 em que R9 é H ou F, composto 141 com NaOH aquoso para proporcionar o HO. R9
    Cl NH O 141 em que X é um proporcionar o (b) fazer reagir o composto 141 com CH3X, halogeneto, na presença de uma base para composto 142
    142 (c) fazer reagir o composto 142 com uma anilina tendo a fórmula F
    na presença de uma base de amida para proporcionar o composto 143 15
    (d) opcionalmente hidrolisar o composto 143 para proporcionar o composto 144
    (e) fazer reagir o composto 143 ou 144 com R3NH2, em que R3 é como definido na reivindicação 3, na presença um reagente de acoplamento ou uma base de amida, para proporcionar o referido composto da reivindicação 3.
  26. 26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-25, em que o referido agente de acoplamento é cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, cloridrato de l-hidroxibenzotriazole-6-sulfonamidometilo ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxitripirrolidinofosfónio.
  27. 27. Processo para a preparação de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l, 6-di-hidropiridina-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 13, o qual compreende: 16 a) colocar em contacto a (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico com uma mistura acídica durante um tempo suficiente para converter o composto em 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi) -1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; b) permitir que o material do passo a) cristalize a partir de um solvente orgânico contendo um núcleo de cristalização da Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; e c) isolar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
  28. 28. Processo da reivindicação 27, em que a mistura acídica do passo a) é um sistema de solventes de ácido aquoso-acetato de etilo.
  29. 29. Processo da reivindicação 27 ou 28, em que o solvente orgânico do passo b) é acetato de etilo.
  30. 30. Processo para a preparação de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 13, o qual compreende: a) agitar a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida com uma pequena quantidade de Forma 1, 2 —(2 — 17 fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida num solvente orgânico; e b) isolar a Forma 1, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida.
  31. 31. Processo da reivindicação 30, em que o solvente orgânico é acetato de etilo.
  32. 32. Processo da reivindicação 30 ou 31, em que passo a) é realizado a uma temperatura desde cerca de 50 a 60 °C.
  33. 33. Processo para a preparação de um composto de Fórmula XI substancialmente na forma de Forma 2, 2-(2-fluoro-4- iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida de acordo com a reivindicação 10, o qual compreende a) colocar em contacto a (2-viniloxietoxi)-amida do ácido 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxílico com uma mistura acidica durante um tempo suficiente para converter o composto em 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimeti1-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida; b) permitir que o material do passo a) cristalize a partir de um solvente orgânico; e c) isolar a Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)-N-(2- hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-3-carboxamida. 18
  34. 34. Processo de acordo com a reivindicação 33, passo b) o solvente orgânico contém um cristalização da Forma 2, 2-(2-fluoro-4-iodofen (2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-l,6-di-hidropi carboxamida.
  35. 35. Processo de acordo com a reivindicação 33, em que orgânico no passo b) é acetato de etilo. Lisboa, 16 de Janeiro de 2012 em que no núcleo de ilamino)-N-ridina-3- o solvente 19
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