RU2414455C2 - Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения - Google Patents
Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2414455C2 RU2414455C2 RU2007146115/04A RU2007146115A RU2414455C2 RU 2414455 C2 RU2414455 C2 RU 2414455C2 RU 2007146115/04 A RU2007146115/04 A RU 2007146115/04A RU 2007146115 A RU2007146115 A RU 2007146115A RU 2414455 C2 RU2414455 C2 RU 2414455C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- carboxamide
- fluoro
- methyl
- iodophenylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 82
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 313
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- -1 tautomers Chemical class 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LHWUAGUJWYLNNL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(I)C=C1Cl LHWUAGUJWYLNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQPBVQMMZYZSLA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)Cl)=C1C(=O)NOCCO AQPBVQMMZYZSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YUIKGEAGXCVTLR-JTQLQIEISA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)Cl)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C YUIKGEAGXCVTLR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- BOXZLZXQVSFYCS-VIFPVBQESA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)Cl)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C BOXZLZXQVSFYCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- HZTGWVZQZRYCIJ-JTQLQIEISA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C HZTGWVZQZRYCIJ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- OVVOSACGKCNWKT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOCCO OVVOSACGKCNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 claims description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 3
- NAMRBZNINMQMQI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(N)=O)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F NAMRBZNINMQMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFYHNTBWMOLAFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOCCO UFYHNTBWMOLAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFYAWJWIRRKIGT-VIFPVBQESA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C SFYAWJWIRRKIGT-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- PKGUFCFNPBLKAQ-QMMMGPOBSA-N 5-chloro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C PKGUFCFNPBLKAQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- HSVJEISLTOFHPB-QMMMGPOBSA-N 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C HSVJEISLTOFHPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 208
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 111
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 97
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 97
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 77
- 239000000047 product Substances 0.000 description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 71
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 62
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 48
- 239000002585 base Substances 0.000 description 47
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 46
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 46
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 34
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 29
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 24
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 23
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 0 *c(cc1*)ccc1NC(N(*)C(C(*)=C1)=O)=C1C(O*)=O Chemical compound *c(cc1*)ccc1NC(N(*)C(C(*)=C1)=O)=C1C(O*)=O 0.000 description 13
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 12
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 12
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 11
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 9
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 9
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl AJPKQSSFYHPYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 7
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 7
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- XZTSFVPMMQNIAJ-UHFFFAOYSA-N o-(2-ethenoxyethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCCOC=C XZTSFVPMMQNIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSCFFOOWFVZSSK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CC(=O)NC=1Cl BSCFFOOWFVZSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 6
- 150000001448 anilines Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VNGINDRZOXQEIM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)OC VNGINDRZOXQEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AIFMMWUXXYXRAO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CC(=O)N(C)C=1Cl AIFMMWUXXYXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- JZBQFLNWUKMAKK-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethenoxyethoxy)-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCOC=C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F JZBQFLNWUKMAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- ZINVZVDSYNURHM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C(F)=C1 ZINVZVDSYNURHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJXVAGCQRMBMCI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CN=C1C(O)=O RJXVAGCQRMBMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- KZPVGTXIQWCSNW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOCCO)C=C(F)C(=O)N1C KZPVGTXIQWCSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 4
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- ZGQLRUSXQXNGBW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[methyl(propanoyl)hydrazinylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=NN(C)C(=O)CC ZGQLRUSXQXNGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- UICJRQYXTCVKSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)OC UICJRQYXTCVKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRHIHADVLPLDBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-5-ethyl-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound CN1C(=O)C(CC)=CC(C(=O)OC)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F MRHIHADVLPLDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBYJYCMITAODSR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(C)C(=O)N(C)C=1Cl MBYJYCMITAODSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFUIFLZWMQEMFY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine-3,4-dione Chemical compound O=C1C=CNNC1=O OFUIFLZWMQEMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYJLQNLZTWNNJ-VIFPVBQESA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C JOYJLQNLZTWNNJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1F CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJCQWLVMRDQDJC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCCONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F HJCQWLVMRDQDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1F GZRMNMGWNKSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAVCJZDKYVGCLC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C(C(O)=O)=NN(C)C1=O RAVCJZDKYVGCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHSWOYBVPBDEIX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(O)C(C(O)=O)=NN(C)C1=O VHSWOYBVPBDEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHUVPOQVXNFMAC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-(cyclopropylmethoxy)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(F)C=1NC1=C(Br)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NOCC1CC1 PHUVPOQVXNFMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- ZBANQTAEZXLLRY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(SC)=CC=2)F)=C1C(=O)OC ZBANQTAEZXLLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSUCMWUDMDVAPM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-ethyl-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=C(Cl)N(C)C1=O VSUCMWUDMDVAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHJJCFJPXJMNI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN(C)C(=O)C=C1Cl AKHJJCFJPXJMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXWGRFIHQILFII-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(SC)=CC=2)F)=C1C(=O)OC AXWGRFIHQILFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYLZPYDLUUPCMM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-chloro-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(Br)C(=O)N(C)C=1Cl IYLZPYDLUUPCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUIIQAUZOGGMAE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(Br)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F MUIIQAUZOGGMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- ZFURDWPQBHLAJG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOCCO)C=C(C)C(=O)N1C ZFURDWPQBHLAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKZGOLDDVJWDRG-NSHDSACASA-N 2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOC[C@H](C)O)C=C(C)C(=O)N1C QKZGOLDDVJWDRG-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- IQOZSTLIQSYQKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-(2-ethenoxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCOC=C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F IQOZSTLIQSYQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOYDEQWPSAEIHM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F YOYDEQWPSAEIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUAWQFYBPQCQDX-HNNXBMFYSA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-[(2s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC[C@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C YUAWQFYBPQCQDX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGSLNYBJMNOLDZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-6-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=C(F)C(=O)NC=1Cl XGSLNYBJMNOLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHOKRRRJRNULHP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCCONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1Cl NHOKRRRJRNULHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAXSHMLORQBMPO-QMMMGPOBSA-N 4-(2-chloro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](O)CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1Cl LAXSHMLORQBMPO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GJROUMLRVUJERL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F GJROUMLRVUJERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQPLSZUXOVKNQW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F KQPLSZUXOVKNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOKSZUUNLHYNIF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n,1,5-trimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F WOKSZUUNLHYNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTOLGHULWFVJRL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethyl)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F MTOLGHULWFVJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYCYXKCKRQWUPB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(3-hydroxypropyl)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCCCNC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F KYCYXKCKRQWUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWVAZWCJOGGOMU-QMMMGPOBSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](O)CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F HWVAZWCJOGGOMU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ANDWXJPZEPSKPF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-methoxy-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F ANDWXJPZEPSKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWXVNIZBBVXOJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C)C(=O)N(C)N=C1C(N)=O AWXVNIZBBVXOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBTOAJUMYDYYJL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NOCCO QBTOAJUMYDYYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDHXMWTVBGPWIB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=CC(=O)N(C)N=C1C(=O)NOCCO XDHXMWTVBGPWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXFFAYXZVWYYPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-methoxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound COCCONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(SC)C=C1F DXFFAYXZVWYYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDONLULDQWBEB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(3-hydroxypropyl)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NCCCO GPDONLULDQWBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPURBOCYWUKJOJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-methoxy-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(SC)C=C1F YPURBOCYWUKJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COPIKLIOZFKRPE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-chloroanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCCONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl COPIKLIOZFKRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMJJGPKNYUJEBH-QMMMGPOBSA-N 4-(4-bromo-2-chloroanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](O)CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl JMJJGPKNYUJEBH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BKHNGKAEURZUQN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F BKHNGKAEURZUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTCDBLKIMHIKIG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-5-fluoro-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(=O)NOCCO)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1F ZTCDBLKIMHIKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHMNRLMYVCGXBT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)oxy-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)ONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F JHMNRLMYVCGXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWUAYTHFOCGUNR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCCONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F SWUAYTHFOCGUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWNPRRJJIIOEHY-SNVBAGLBSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F QWNPRRJJIIOEHY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- KYOGNDOAOWXSJM-QMMMGPOBSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](O)CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F KYOGNDOAOWXSJM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXVLRDXOLXLJOB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)C(Cl)=CC1=O VXVLRDXOLXLJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEXJPGLTXIJHL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,6-dimethylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=NN(C)C(=O)C=C1Cl YLEXJPGLTXIJHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMWAGHMXANQTBX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOCCO RMWAGHMXANQTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBNGPYPWQDJXSC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(N)=O)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1Cl NBNGPYPWQDJXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXNWIZHKRCMSFO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(=O)NOCCO)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1Cl BXNWIZHKRCMSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYTOZQYKQXFIHE-ZETCQYMHSA-N 5-chloro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](O)CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(Cl)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F JYTOZQYKQXFIHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FVSALJLKLRVTBB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(Cl)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NOCCO FVSALJLKLRVTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGWRELFLJXHXBV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(=O)NCC(O)CO)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1Cl AGWRELFLJXHXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGWRELFLJXHXBV-QMMMGPOBSA-N 5-chloro-n-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(=O)NC[C@H](O)CO)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1Cl AGWRELFLJXHXBV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RRVNHXZMUGAOEM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)N=C(C(=O)NOCCO)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1F RRVNHXZMUGAOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBUJGLBSUBRBNP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(F)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NOCCO ZBUJGLBSUBRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQDPRKYWVOKROR-QMMMGPOBSA-N 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(F)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NOC[C@H](C)O MQDPRKYWVOKROR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KYKZWYYOWMTZNJ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,6-dimethylpyridazin-3-one Chemical compound CC1=NN(C)C(=O)C=C1O KYKZWYYOWMTZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 238000007309 Fischer-Speier esterification reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- PPIZTMWOOBLFHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylhydrazinylidene)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=NNC PPIZTMWOOBLFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNMCXDJIUPBEJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(SC)C=C1F ZNMCXDJIUPBEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZBLCBYVIKHZPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1Cl WZBLCBYVIKHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDTHCQATKCOZPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1O PDTHCQATKCOZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- ZFEYXXYVJOWBBM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)OC ZFEYXXYVJOWBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOQJBCJCRHOBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-5-chloro-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)OC KOQJBCJCRHOBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSOSKLUINXGABQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-fluoro-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(F)C(=O)N(C)C=1Cl NSOSKLUINXGABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDMMBHZPESWUCL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-6-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)N=C1Cl WDMMBHZPESWUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHQZEBBTOSEKRR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN(C)C(=O)C=C1NC1=CC=C(SC)C=C1F UHQZEBBTOSEKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDCHYHZDJZAKSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-fluoroanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN(C)C(=O)C=C1NC1=CC=CC=C1F MDCHYHZDJZAKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGRBLTPSQZHALM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(SC)=CC=2)F)=C1C(=O)OC DGRBLTPSQZHALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAQPFOKEURAHLI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(SC)=CC=2)F)=C1C(=O)OC YAQPFOKEURAHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPAMAMWMYLGJJM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-2,6-dimethyl-3-oxopyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C(C)=NN(C)C1=O YPAMAMWMYLGJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNEVIEPLDRJSKY-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypropyl)-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F MNEVIEPLDRJSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQRGQJLEJHAQSH-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethenoxyethoxy)-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=COCCONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F ZQRGQJLEJHAQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTSSWUFRBYWSS-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethenoxyethoxy)-5-fluoro-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOCCOC=C)C=C(F)C(=O)N1C HFTSSWUFRBYWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FULPMPNPMIXYPZ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CC1CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F FULPMPNPMIXYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNWVXBFMCYRVOL-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethoxy)-4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NOCC1CC1 FNWVXBFMCYRVOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDXPKFKWVZRILZ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1CC1CNC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F DDXPKFKWVZRILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWSUQYSOTBNZDM-SNVBAGLBSA-N n-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F QWSUQYSOTBNZDM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LVFOCJCVZITTKE-JTQLQIEISA-N n-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NC[C@H](O)CO LVFOCJCVZITTKE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- AWTQOFSNPYKUPP-UHFFFAOYSA-N n-methylpropanehydrazide Chemical compound CCC(=O)N(C)N AWTQOFSNPYKUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3a,4,6,6a-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound N1N=C(N)C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC21 GCRNGPNGNJSZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoroethane Chemical compound FCCF AHFMSNDOYCFEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005860 1-((C1-C6)alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYAOXUKSYSVQIO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-n-methoxy-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)Cl)=C1C(=O)NOC IYAOXUKSYSVQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKARQMOMYBQNCR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-n-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)Cl)=C1C(=O)NOC LKARQMOMYBQNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWOSYHWEFSOWDN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(N)=O CWOSYHWEFSOWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPJMHBIZCFRFV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-n-methoxy-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC TXPJMHBIZCFRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTBNNMVDZODSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(N)=O)C=CC(=O)N1C ODTBNNMVDZODSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSVSQTSOMXDCEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOCCO)C=CC(=O)N1C VSVSQTSOMXDCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCXKKDPOHSMKY-JTQLQIEISA-N 2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOC[C@H](C)O)C=CC(=O)N1C GXCXKKDPOHSMKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IZPWWACKYUNRDN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-methoxy-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(SC)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC IZPWWACKYUNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGMXMJDPMDPQEL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-chloroanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl MGMXMJDPMDPQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZEWKGPERJQYFT-JTQLQIEISA-N 2-(4-bromo-2-chloroanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)Cl)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C PZEWKGPERJQYFT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MJPBQOMWBMTUAN-VIFPVBQESA-N 2-(4-bromo-2-chloroanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)Cl)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C MJPBQOMWBMTUAN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QOTNSNQNQTZCNT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-5-chloro-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)NOCCO QOTNSNQNQTZCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZVLOZIMNKALQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)NOCCO OZZVLOZIMNKALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKRIIQKBJFTRC-AWEZNQCLSA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-[(2s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC[C@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C NSKRIIQKBJFTRC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KAQAMRSJRUJZEF-JTQLQIEISA-N 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=C1C(=O)NOC[C@@H](O)C KAQAMRSJRUJZEF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JFPFSRFJGRBEGT-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1,3,2-dioxazinane-4,6-dione Chemical compound C1(CC(=O)ON(NC)O1)=O JFPFSRFJGRBEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MNXYAERISVKVMV-VIFPVBQESA-N 4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NOC[C@H](C)O MNXYAERISVKVMV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDYRVYUSRVXZFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F PDYRVYUSRVXZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHNQVAMFJJYOS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-n-(2-ethenoxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C=COCCONC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F VJHNQVAMFJJYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical class OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=NNC1=O UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHRLMWMYFZWQK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOCCO)C=C(Cl)C(=O)N1C MRHRLMWMYFZWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPWEMDNYHOIMK-VIFPVBQESA-N 5-chloro-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOC[C@H](C)O)C=C(Cl)C(=O)N1C OUPWEMDNYHOIMK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROJYYOFODMMOIE-QMMMGPOBSA-N 5-chloro-4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(Cl)C(=O)N(C)N=C1C(=O)NOC[C@H](C)O ROJYYOFODMMOIE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WJNUERWCMAGBPV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=NNC1=O WJNUERWCMAGBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYYKSUHRZUEQP-VIFPVBQESA-N 5-fluoro-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-n-[(2s)-2-hydroxypropoxy]-1-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=C(C(=O)NOC[C@H](C)O)C=C(F)C(=O)N1C UIYYKSUHRZUEQP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012116 Alexa Fluor 680 Substances 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000042871 Aurora family Human genes 0.000 description 1
- 108091082291 Aurora family Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUZFHFKTOWQHC-UHFFFAOYSA-N C1(CC(=O)ON(N(C(CC)=O)C)O1)=O Chemical compound C1(CC(=O)ON(N(C(CC)=O)C)O1)=O RZUZFHFKTOWQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 101100020663 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ppm-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 1
- 125000005861 N—(C1-C6)alkoxycarbonylaminomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYRIQRQKAUQIY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane Chemical compound CC(O)=O.C1CCOC1 JXYRIQRQKAUQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000009468 active modified atmosphere packaging Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-O bis(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH2+]CCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000000493 colon squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- XDUCRNVZHNFBLF-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [CH-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2].C1(=CC=CC=C1)PC1=CC=CC=C1 XDUCRNVZHNFBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NGUNXQIWRVGYEB-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(methylhydrazinylidene)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=NNC)C(=O)OCC NGUNXQIWRVGYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N dimethylamino acetate Chemical compound CN(C)OC(C)=O PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N homoserine Chemical compound OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003331 infrared imaging Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- KGWMUWXJNVKKCF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-fluoro-6-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(OC)N=C1Cl KGWMUWXJNVKKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVFWRPAPUHXERD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[(1-ethoxy-1-oxopropan-2-ylidene)amino]-methylamino]-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=NN(C)C(=O)CC(=O)OC TVFWRPAPUHXERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKRQUXULHQYMC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-4-(2-fluoroanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(Br)=C1NC1=CC=CC=C1F YFKRQUXULHQYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000009448 modified atmosphere packaging Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- DFUZYVZDMIDXML-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethenoxyethoxy)-4-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1-methyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(SC)=CC=C1NC1=CC(=O)N(C)N=C1C(=O)NOCCOC=C DFUZYVZDMIDXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFGXVSMHZLGRW-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)-3-hydroxybenzotriazole-5-sulfonamide Chemical compound C1=C(S(=O)(=O)NCCl)C=C2N(O)N=NC2=C1 NAFGXVSMHZLGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNEVIEPLDRJSKY-JTQLQIEISA-N n-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]-4-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=NN(C)C(=O)C(C)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F MNEVIEPLDRJSKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CC1=CC=CC=C1 HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGHMOCOGRKPSA-UHFFFAOYSA-N n-ethoxy-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(I)=CC=2)F)=C1C(=O)NOCC ANGHMOCOGRKPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFQEMZTYRSYTM-UHFFFAOYSA-N n-ethoxy-2-(2-fluoro-4-methylsulfanylanilino)-1,5-dimethyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C)C(NC=2C(=CC(SC)=CC=2)F)=C1C(=O)NOCC YMFQEMZTYRSYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 1
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- YHNRUSMOYCDMJS-UHFFFAOYSA-N o-(cyclopropylmethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC1CC1 YHNRUSMOYCDMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000012972 squamous cell carcinoma of colon Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005863 α-amino(C1-C4)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, имеющему формулу IV:
где R1 представляет собой С1 или F; R3 представляет собой H, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2CH2О-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-НОСН2СН(ОН)СН2O-, циклопропил-СН2O-, НОСН2СН2-,
R7 представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F; R8 представляет собой Вr, 1 или SMe; и R9 представляет собой Н, С1-С4алкил, С1 или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда а) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R7 представляет собой либо Me, либо Et, тогда R3 не может представлять собой HOCH2CH2O; б) R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me; в) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Me, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСH2СН2О, тогда R7 не может представлять собой Me; и г) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СН2O, тогда R7 не может представлять собой Me, а также к применению этого соединения в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния и к фармацевтической композиции, которая ингибирует МЕК. Технический результат: получены и описаны новые соединения, полезные в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл., 15 ил.
Description
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область изобретения
Данное изобретение относится к ряду новых гетероциклических соединений, полезных в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, в частности у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Описание состояния уровня техники
Передача сигналов в клетках через рецепторы факторов роста и протеинкиназы является важным регулятором роста, пролиферации и дифференцировки клеток. При нормальном росте клеток факторы роста посредством активации рецепторов (то есть PDGF (фактор роста тромбоцитов) или EGF (эпидермальный фактор роста) и другие) активируют МАР-киназные пути (MAP - активируемый митогеном протеин). Одним из наиболее важных и наиболее хорошо изученных МАР-киназных путей, вовлеченных в нормальный и неконтролируемый клеточный рост, является Ras/Raf-киназный путь. Активный GТР (гуанозинтрифосфат)-связанный Ras приводит к активации и непрямому фосфорилированию Raf-киназы. Затем Raf фосфорилирует МЕК 1 и 2 (киназы митоген-активируемых ERK (киназ, регулируемых внеклеточными сигналами)) по двум остаткам серина (S218 и S222 для МЕК1 и S222 и S226 для МЕК2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Затем активированная МЕК фосфорилирует единственные известные для нее субстраты, МАР-киназы, ERK1 и 2. Фосфорилирование ERK посредством МЕК происходит по Y204 и Т202 для ERK1 и по Y185 и Т183 для ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем транслоцируется в ядро, где происходит ее накопление (Khokhlatchev et al., Сеll, 1998, 93, 605-615). В ядре ERK вовлечена в ряд важных клеточных функций, включая, без ограничения, ядерный транспорт, передачу сигнала, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосом, процессинг и трансляцию мРНК (Аhn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). В целом, воздействие факторов роста на клетки приводит к активации ERK1 и 2, что вызывает пролиферацию и в некоторых случаях, дифференцировку (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).
При пролиферативных заболеваниях генетические мутации и/или сверхэкспрессия рецепторов факторов роста, расположенных ниже сигнальных белков или протеинкиназ, вовлеченных в ERK-киназный путь, приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации и в итоге к образованию опухоли. Например, при некоторых злокачественных новообразованиях имеются мутации, вызывающие постоянную активацию этого пути вследствие непрерывного продуцирования факторов роста. Другие мутации могут приводить к дефектам в дезактивации активированного комплекса GTP-связанного Ras, снова приводя к активации МАР-киназного пути. Мутантные онкогенные формы Ras обнаружены в 50% случаев рака толстой кишки и более 90% случаев рака поджелудочной железы, а также при многих других видах рака (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Недавно мутации bRaf были обнаружены более чем в 60% случаев злокачественной меланомы (Davies, H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Эти мутации в bRaf приводят к конститутивно активному МАР-киназному каскаду. Исследования образцов первичных опухолей и клеточных линий также показали конститутивную или сверхактивацию МАР-киназного пути при раке поджелудочной железы, раке толстой кишки, раке легкого, раке яичника и раке почки (Hoshino, R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). Следовательно, существует строгая корреляция между раковыми заболеваниями и сверхактивным МАР-киназным путем в результате генетических мутаций.
Поскольку как конститутивная или сверхактивация МАР-киназного каскада играет решающую роль в клеточной пролиферации, дифференцировке, ингибирование этого каскада считается благоприятным при гиперпролиферативных заболеваниях. МЕК играет ключевую роль в этом пути, поскольку она расположена ниже Ras и Raf. К тому же она является привлекательной терапевтической мишенью, поскольку известными субстратами для МЕК-фосфорилирования являются только МАР-киназы, ERK1 и 2. В нескольких исследованиях было показано, что ингибирование МЕК имеет потенциальную терапевтическую пользу. Например, было показано, что ингибиторы МЕК, имеющие небольшие молекулы, ингибируют рост опухолей человека в ксенотрансплантатах "голых" мышей (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002 Poster №5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390) и ингибируют рост клеток при остром миелоидном лейкозе (Milella et al., J. Clin. Invest. 2001, 108 (6), 851-859).
Ингибиторы МЕК, имеющие небольшие молекулы, были раскрыты, в том числе в публикациях патентов США №№2003/0232869, 2004/0116710 и 2003/0216460 и в заявках на патент США №№10/654580 и 10/929295, каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки. За последние несколько лет появилось по меньшей мере пятнадцать дополнительных патентных заявок (см., например, патент США 5525625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; и WO 03/077855.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение предусматривает новые гетероциклические соединения и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, которые полезны в лечении гиперпролиферативных заболеваний. Обнаружено, что 6-оксо-1,6-дигидропиридазиновые и 6-оксо-1,6-дигидропиридиновые соединения, имеющие конкретные заместители, которые указаны в данном описании, являются сильнодействующими ингибиторами фермента МЕК.
Более конкретно в одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу I:
где R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2СН2O-, НОСН2С(Ме)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, циклопропил-CH2O-, НОСН2СН2-,
R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С1-С4алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Вr, I или SMe; и
R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, СF3, F или Cl.
В еще одном аспекте этого изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу IV:
где R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСH2СН2О-, НОСН2С(Ме)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, циклопропил-СН2О-, НОСН2СН2-,
R7 представляет собой метил или этил, где указанные метил и этил возможно замещены одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Вr, I или SMe; и
R9 представляет собой Н, С1-C4алкил, Cl или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что:
а) когда R1 представляет собой F, R8 представляет собой Br, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСН2СН2O, тогда R7 не может представлять собой Me или Et;
б) когда R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me;
в) когда R1 представляет собой F, R8 представляет собой Me, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСН2СН2O, тогда R7 не может представлять собой Me; и
г) когда R1 представляет собой F, R8 представляет собой Br, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СH2О, тогда R7 не может представлять собой Me.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены две кристаллические формы соединения формулы XI:
которые обозначены как Форма 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида и Форма 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
Предложены также способы получения Формы 1 и Формы 2 соединения формулы XI.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены композиции, которые ингибируют МЕК, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению.
Согласно изобретению предложены также способы получения соединений по настоящему изобретению.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ применения соединений по данному изобретению в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или медицинских состояний, опосредованных МЕК. Например, согласно данному изобретению предложено соединение по данному изобретению в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему одного или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств в количестве, эффективном для лечения указанного гиперпролиферативного расстройства. В другом аспекте данного изобретения предложено соединение по данному изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ продуцирования эффекта ингибирования МЕК у теплокровного животного, например человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по данному изобретению.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено лечение или предупреждение состояния, опосредованного МЕК, включающее введение человеку или животному, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo расщепляемое пролекарство в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного состояния, опосредованного МЕК.
Соединения по изобретению могут быть также предпочтительно использованы в комбинации с другими известными терапевтическими агентами.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые ингибируют МЕК, содержащим эффективное количество соединения, выбранного из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых пролекарств, фармацевтически активных метаболитов или фармацевтически приемлемых солей.
В дополнительном аспекте изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или медицинского состояния, опосредованного МЕК, у теплокровного животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, страдающего таким расстройством. Более конкретно изобретение включает в себя применение соединения по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния у млекопитающего.
Дополнительные преимущества и новые признаки данного изобретения частично изложены в нижеследующем описании и будут очевидны специалистам в данной области техники по мере изучения нижеследующего описания или могут быть изучены при осуществлении изобретения на практике. Преимущества изобретения могут быть реализованы и достигнуты с помощью средств, комбинаций, композиций и способов, в частности, указанных в прилагаемой формуле изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Сопровождающие графические материалы, которые включены в данное описание и составляют его часть, иллюстрируют неограничивающие воплощения настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения.
В графических материалах:
На Фиг.1 представлена реакционная схема синтеза соединения 96.
На Фиг.2 представлена реакционная схема синтеза соединений 96, 100, 101 и 102.
На Фиг.3 представлена реакционная схема синтеза соединений 109, 110 и 111.
На Фиг.4 представлена альтернативная реакционная схема синтеза соединений 109, 110 и 111.
На Фиг.5 представлена реакционная схема синтеза соединений 119, 120 и 121.
На Фиг.6 представлена реакционная схема синтеза соединений 124 и 125.
На Фиг.7 представлена реакционная схема синтеза соединений 128, 129 и 130.
На Фиг.8 представлена реакционная схема синтеза соединений 145 и 146.
На Фиг.9 представлена альтернативная реакционная схема синтеза соединения 145.
На Фиг.10 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16А, Стадия 3.
На Фиг.11 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16А, Стадия 4.
На Фиг.12 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16Б.
На Фиг.13 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16Г.
На Фиг.14 представлена DSC-термограмма (DSC - дифференциальная сканирующая калориметрия) для Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
На Фиг.15 представлена DSC-термограмма для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения по настоящему изобретению и таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства полезны в лечении гиперпролиферативных заболеваний. В общем, один аспект настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, которые действуют в качестве ингибиторов МЕК.
Более конкретно согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу I:
где R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, HOCH2CH2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, циклопропил-CH2O-, НОСН2СН2-,
R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С1-С4алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Вr, I или SMe; и
R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, СF3, F или Cl.
В одном из воплощений изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты, и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу IA:
где R1 представляет собой Cl или F;
R7 представляет собой циклопропил-СН2- или С1-С4алкил, где указанный алкил возможно замещен одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Вr, I или SMe; и
R9 представляет собой СН3, CH2F, CHF2, СF3, F или Cl.
В одном из воплощений в соединениях формулы I или IА R7 представляет собой циклопропил-СН2- или Me. В другом воплощении R9 представляет собой СН3, F или Cl.
В другом воплощении предложено соединение формулы II
или его фармацевтически приемлемая соль,
R9 представляет собой Н, СН3, F или Cl.
Соединения формулы II, имеющие метильный заместитель в положении N1 и конкретные группы R3 и R9, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.
Конкретные новые соединения по изобретению включают любое из следующих соединений:
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-метоксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(S)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(S)-5-фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид; и
(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид.
В другом воплощении предложено соединение формулы III:
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, Me, MeO, HOCH2CH2O, HOCH2CH2CH2, НОСН2СН2,
R8 представляет собой Вr или I; и
R9 представляет собой СН3, F, Cl или Вr.
Соединения формулы III, имеющие метильный заместитель в положении N1 и конкретные группы R1, R3 R8 и R9, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.
Конкретные новые соединения по изобретению включают любое из следующих соединений:
5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(R)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
N-(циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(S)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(S)-4-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(S)-4-(4-бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(R)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(4-бром-2-фторфениламино)-5-фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N,1,5-триметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
N-(циклопропилметил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
5-фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(S)-5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
5-хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид;
(S)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид; и
(S)-5-хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид.
Конкретные новые соединения по изобретению также включают следующие соединения:
4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид; и
(S)-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид.
В еще одном аспекте данного изобретения предложены соединения, включая таутомеры, метаболиты, разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты, и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу IV:
где R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2СН2O-, HOCH2C(Me)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, циклопропил-СН2O-, НОСН2СН2-, , , , , или ;
R7 представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Вr, I или SMe; и
R9 представляет собой Н, С1-С4алкил, Cl или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда
а) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R7 представляет собой либо Me, либо Et, тогда R3 не может представлять собой НОСН2СН2O;
б) R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me;
в) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Me, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой HOCH2CH2O, тогда R7 не может представлять собой Me; и
г) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Вr, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СН2О, тогда R7 не может представлять собой Me.
В одном из воплощений в соединениях формулы IV R9 представляет собой Н, Me, Et, Cl или CN.
В одном из воплощений соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли имеют формулу V:
где R3 представляет собой НОСН2СН2O или (S)-MeCH(OH)CH2O; и
R9 представляет собой Н, СН3, F или Cl при условии, что когда R1 представляет собой F, R8 представляет собой SMe, R9 представляет собой Cl, и R7 представляет собой Me, тогда R3 не может представлять собой HOCH2CH2O.
Соединения формулы V, где R3 представляет собой HOCH2CH2O или (S)-MeCH(OH)CH2O, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.
Конкретные новые соединения по изобретению включают любое из следующих соединений:
2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; и
(S)-5-хлор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.
В одном воплощении соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли имеют формулу VI:
где R1 представляет собой Cl или F;
R3 представляет собой Н, HOCH2CH2O или (S)-МеСН(ОН)СН2O; и
R9 представляет собой Н, Me, F или Cl.
Соединения формулы VI, где R1 представляет собой Cl, R3 представляет собой НОСН2СН2O или (S)-МеСН(ОН)СН2O, и R9 представляет собой Н, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.
Соединения формулы VI, где R1 представляет собой F, R3 представляет собой Н, и R9 представляет собой Me, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.
Соединения формулы VI, где R3 представляет собой HOCH2CH2O или (S)-MeCH(OH)CH2O, являются сильнодействующими ингибиторами МЕК.
Соединение формулы VI, где R1 представляет собой F, R3 представляет собой НОСH2СН2О, и R9 представляет собой Me, является сильнодействующим ингибитором МЕК, а также имеет хорошую растворимость. Используемый здесь термин «хорошая растворимость» относится к соединению, которое имеет растворимость более 50 мкг/мл, например растворимость приблизительно 50-270 мкг/мл, которая определена способом из Примера В.
Конкретные новые соединения формулы VI по изобретению включают любое из следующих соединений:
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-5-хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; и
(S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.
В другом воплощении предложено соединение формулы VI, где R1 представляет собой F, R3 представляет собой HOCH2CH2O, и R9 представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Было обнаружено, что соединение формулы XI:
может существовать в двух кристаллических формах, далее обозначенных как Форма 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида и Форма 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, и что Форма 2 может превращаться в Форму 1.
Образцы конкретных кристаллических форм соединения формулы XI анализировали, используя комбинацию анализа дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрии, как описано в Примерах 16Д и 16Е.
Если установлено, что настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы XI, обычно степень кристалличности по данным дифракции рентгеновских лучей на порошке составляет более приблизительно 60%, предпочтительно более приблизительно 80%, предпочтительно более приблизительно 90% и еще более предпочтительно более приблизительно 95%.
Согласно другому аспекту изобретения предложена кристаллическая форма соединения формулы XI по существу в виде Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
Согласно другому аспекту изобретения предложена кристаллическая форма соединения формулы XI по существу в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
Соединение формулы XI в виде Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками по шкале 2 тета (θ) при примерно 9,5 и 12,6. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы XI в виде Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, которое имеет картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками по шкале 2 тета (θ) при примерно 9,5; 12,6; 14,7 и 19,6.
Форма 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей по существу такую, как показано на Фиг.10, с характеристическими пиками [по шкале 2 тета (θ)] примерно в положениях, указанных в Таблице А.
Соединение формулы XI в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками по шкале 2 тета (θ) при примерно 9,2 и 13,0. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы XI в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, которое имеет картину дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками по шкале 2 тета (θ) при примерно 9,2; 13,0; 18,3; 21,0 и 21,7.
Форма 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей по существу такую, как показано на Фиг.11 или 12, с характеристическими пиками [по шкале 2 тета (θ)] примерно в положениях, указанных в Таблице Б.
Как упомянуто выше, интенсивности пиков на XRPD-дифрактограмме могут демонстрировать некоторую вариабельность в зависимости от использованных условий измерений. Соответственно в Таблицах А и Б числовые значения относительных интенсивностей не приведены. Точнее использованы следующие определения для интенсивности:
Относительная интенсивность в % | Определение |
25-100 | VS (очень сильная) |
10-25 | S (сильная) |
3-10 | М (средняя) |
1-3 | W (слабая) |
где относительные интенсивности получены из картин дифракции рентгеновских лучей, измеренных с использованием вариабельных щелей.
На Фиг.13 представлена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, полученной согласно Примеру 16Г.
Видно, что некоторые из более минорных пиков, присутствующих на картине дифракции рентгеновских лучей на Фиг.10-13, не указаны в Таблицах А и Б.
Соединение формулы XI в виде Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей, по существу такую же, как показано на Фиг.10.
Соединение формулы XI в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет картину дифракции рентгеновских лучей, по существу такую же, как показано на Фиг.11 или 12.
В предыдущих фрагментах текста, где определены пики рентгеновской порошковой дифракции для кристаллических форм 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, термин «при примерно» использован в выражении «…по шкале 2 тета (θ) при примерно…», чтобы указать, что точное положение пиков (то есть приведенные значения угла 2-тета) не следует истолковывать как абсолютные величины, поскольку, как очевидно специалистам в данной области, точное положение пиков может незначительно варьировать от прибора к прибору, от образца к образцу или как результат небольших вариаций в использованных условиях измерения. Кроме того, в предыдущих абзацах установлено, что кристаллические формы 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида дают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке «по существу» такие же, как картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленные на Фиг.10-13, и имеют по существу самые отчетливые пики (значения углов 2-тета), показанные в Таблицах А и Б соответственно. Ясно, что использованный в этом контексте термин «по существу» также предназначен для указания того, что значения углов 2-тета на картинах дифракции рентгеновских лучей на порошке могут слегка варьировать от прибора к прибору, от образца к образцу или как результат незначительных вариаций в использованных условиях измерений, поэтому положения пиков, показанные на Фигурах или указанные в Таблицах А и Б, не следует истолковывать как абсолютные величины.
В данном описании раскрыты способы получения соединения формулы XI либо в Форме 1 либо в Форме 2.
В одном аспекте предложен способ получения соединения формулы XI по существу в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, включающий:
а) приведение (2-винилоксиэтокси)-амида 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты в контакт с кислотной смесью в течение времени, достаточного для превращения этого соединения в 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
б) выдержку вещества со стадии (а) до кристаллизации из органического растворителя, содержащего затравку из Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида; и
в) выделение Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
В одном аспекте кислотная смесь на стадии (а) может представлять собой неорганическую или органическую кислоту. В другом аспекте стадия (а) может быть проведена в двухфазной системе растворителей водная кислота - этилацетат. В одном аспекте органическим растворителем на стадии (б) является этилацетат.
В другом аспекте предложен способ получения соединения формулы XI по существу в виде Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, включающий:
а) перемешивание Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида с небольшим количеством Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида в органическом растворителе; и
б) выделение Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
В одном аспекте количество вещества Формы 1, использованное на стадии (а), равно примерно 5% мас./мас.
В другом аспекте стадию (а) проводят в этилацетате при температуре слегка выше температуры окружающей среды, например примерно 50-60°С.
В другом аспекте изобретения предложен способ получения соединения формулы XI по существу в виде Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида по п.1 формулы изобретения, включающий:
а) приведение в контакт (2-винилоксиэтокси)-амида 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты с кислотной смесью в течение времени, достаточного для превращения соединения в 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
б) выдержку вещества со стадии (а) до кристаллизации из органического растворителя; и
в) выделение Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
В одном аспекте органический растворитель на стадии (б) содержит затравку из Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида. Кислотная смесь на стадии (а) может представлять собой неорганическую или органическую кислоту, и стадия (а) может быть проведена в органическом растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран). В одном аспекте органический растворитель на стадии (б) может быть выбран из этилацетата и метилизобутилкетона, оба возможно в присутствии изогексана.
Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать в виде двух или более таутомерных форм. «Таутомер» представляет собой один из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую, например структуры, образованные в результате перемещения водорода из одного места в другое в пределах одной и той же молекулы. Другие таутомерные формы соединений могут взаимно обмениваться, например, посредством енолизации/деенолизации и тому подобного. Соответственно настоящее изобретение охватывает получение всех таутомерных форм соединений по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению могут иметь один или более асимметрических центров, поэтому такие соединения могут быть получены в виде индивидуальных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей. Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании изобретения и в формуле изобретения включает оба его индивидуальных энантиомера, его диастереомерные смеси, рацемические или иные. Соответственно изобретение также охватывает все такие изомеры, в том числе диастереомерные смеси и разделенные энантиомеры соединений по данному изобретению. Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, известными специалистам в данной области техники, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров общеизвестны в данной области (см. обсуждение в Главе 4 "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Данное изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению, и способы лечения пролиферативных расстройств или аномального роста клеток путем введения соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в фармацевтически приемлемые пролекарства.
«Пролекарство» представляет собой соединение, которое в физиологических условиях или в результате сольволиза может превращаться в конкретное соединение или в фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединены посредством амидной или эфирной связи к свободной амино, гидрокси или карбоксильной группе соединений по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают 20 существующих в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон, но ими не ограничиваются. Одно предпочтительное пролекарство по данному изобретению представляет собой соединение по настоящему изобретению, ковалентно соединенное с остатком валина.
Также охвачены дополнительные типы пролекарств. Например, могут быть получены производные свободных карбоксильных групп в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. В качестве другого примера в виде пролекарств производные соединений по данному изобретению, содержащие свободные гидроксильные группы, могут быть получены путем превращения гидроксильной группы в фосфатный сложный эфир, гемисукцинаты, диметиламиноацетат или фосфорилоксиметилоксикарбонил, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Также охвачены карбаматные пролекарства гидрокси и аминогрупп, как представляющие собой карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксильных групп. Также охвачено получение производных гидроксильных групп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильная группа может быть алкиловым сложным эфиром, возможно замещенным группами, включающими, без ограничения, эфирные, аминные или карбоновокислотные функциональные группы, или где ацильная группа является сложным эфиром аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Более конкретные примеры включают замену атома водорода спиртовой группы, такой группой, как (С1-С6)алканоилоксиметил, 1-((С1-С6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-С6)алканоилокси)этил, (С1-С6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(С1-С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-С6)алканоил, α-амино(С1-С4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из существующих в природе L-аминокислот, групп Р(O)(ОН)2, -Р(O)(O(С1-С6)алкил)2 или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода).
Также могут быть получены производные свободных аминов в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Например, пролекарство может быть образовано при замене атома водорода в аминной группе такой группой, как R-карбонил, RO-карбонил, NRR'-карбонил, где R и R' каждый независимо представляет собой (С1-С10)алкил, (С3-С7)циклоалкил, бензил, или R-карбонил представляет собой природный α-аминоацил или (природный α-аминоацил)-(природный α-аминоацил), -C(OH)C(O)OY, где Y представляет собой Н, (С1-С6)алкил или бензил, -C(OY0)Y1, где Y0 представляет собой (С1-С4)алкил, и Y1 представляет собой (С1-С6)алкил, карбокси(С1-С6)алкил, амино(С1-С4)алкил или моно-N- либо ди-N,N-(С1-С6)алкиламиноалкил, -С(Y2)Y3, где Y2 представляет собой Н или метил, и Y3 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.
Все эти пролекарственные группировки могут инкорпорировать группы, включая эфирные, аминные или карбоновокислотные функциональные группы, но ими не ограничиваются.
Пролекарства соединения по настоящему изобретению могут быть идентифицированы с использованием рутинных методик, известных в данной области. В данной области известны различные формы пролекарств. Примеры таких пролекарственных производных см., например, в a) Design of Prodrugs, edited by Н.Bundgaard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, edited by K.Widder, et al. (Academic Press, 1985); б) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H.Bundgaard, p.113-191 (1991); в) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); г) H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); и д) N.Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984), которые все включены в данное описание посредством ссылки.
Изобретение также охватывает сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению.
Термин «сольват» относится к агрегату молекулы с одной или более молекулами растворителя.
«Метаболит» представляет собой фармакологически активный продукт, образующийся в процессе in vivo метаболизма конкретного соединения или его соли в организме. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного соединения. Соответственно изобретение охватывает метаболиты соединений по настоящему изобретению, в том числе соединения, полученные способом, включающим приведение соединения по данному изобретению в контакт с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.
Обычно метаболиты идентифицируют путем получения меченного радиоактивным изотопом (например, 14С или 3H) соединения по изобретению, введения его парентерально в детектируемой дозе (например, более примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, выдержки его в течение времени, достаточного для осуществления метаболизма (обычно от примерно 30 секунд до 30 часов) и выделения продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты выделяют без труда, поскольку они меченые (другие выделяют путем использования антител, способных связывать эпитопы, оставшиеся в метаболите). Структуры метаболитов определяют общепринятыми методами, например MS (масс-спектрометрия), LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) или ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Как правило, анализ метаболитов выполняют так же, как и традиционные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Метаболиты, если только иным способом они не обнаруживаются in vivo, полезны в диагностических тестах по терапевтическому дозированию соединений по изобретению.
Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль», если не указано иное, охватывает соли, которые сохраняют биологическую эффективность свободных кислот и оснований конкретного соединения и которые не являются биологически или по-иному нежелательными. Соединение по изобретению может иметь достаточно кислотные, достаточно основные или и те и другие функциональные группы и соответственно могут взаимодействовать с любым из целого ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают такие соли, полученные в результате взаимодействия соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или неорганическим основанием, причем такие соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Поскольку одно соединение по настоящему изобретению может содержать более чем одну кислотную или основную группировку, соединения по настоящему изобретению могут включать моно-, ди- или три-соли в одном соединении.
Если соединение по изобретению представляет собой основание, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области техники, например путем обработки свободного основания кислотным соединением, в частности неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-оксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или тому подобное.
Если соединение по изобретению представляет собой кислоту, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием. Предпочтительными неорганическими солями являются соли, образованные со щелочными и щелочноземельными металлами, такими как литий, натрий, калий, барий и кальций. Предпочтительные соли органических оснований включают, например, соли аммония, дибензиламмония, бензиламмония, 2-гидроксиэтиламмония, бис(2-гидроксиэтил)аммония, фенилэтилбензиламина, дибензилэтилендиамина и тому подобные соли. Другие соли кислотных группировок могут включать, например, соли, образованные с прокаином, хинином и N-метилглюкозамином, плюс соли, образованные с основными аминокислотами, такими как глицин, орнитин, гистидин, фенилглицин, лизин и аргинин.
Способы получения соединений по настоящему изобретению предложены в качестве дополнительных признаков изобретения. Соединения по изобретению могут быть получены согласно реакционным путям и схемам синтеза, как описано ниже, с использованием методик, известных в данной области, с использованием исходных веществ, которые доступны или могут быть синтезированы способами, известными в данной области.
Иллюстрации получения соединений по настоящему изобретению представлены на Фиг.1-7.
Получение соединения 96 изображено на Фиг.1. Замещенный гидразин 28 может быть превращен в гидразонопропаноат 29 по двухстадийной методике. На первой стадии гидразин 28 подвергают конденсации с этилпируватом в стандартных условиях дегидратирования, например в присутствии MgSO4 в подходящем органическом растворителе, таком как хлороформ или метиленхлорид, при температуре в диапазоне от 0°С до температуры окружающей среды. На второй стадии ацилирование достигается в результате обработки основанием при пониженной температуре в подходящем органическом растворителе, таком как THF, DMF (диметилформамид), диоксан или МеСN, с последующим добавлением метилмалонилхлорида. В одном воплощении гидразон обрабатывают LiH в THF при 0°С, после чего добавляют метилмалонилхлорид и нагревают до комнатной температуры. Гидроксипиридазинон 31 получают из гидразонопропаноата 29 путем циклизации в сильно основных условиях с последующим декарбоксилированием. Циклизация может быть осуществлена путем обработки гидразонопропаноата 29 сильным основанием, таким как DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), LDA (диизопропиламид лития) или NaH, в подходящем органическом растворителе, таком как THF или МеСN, при комнатной температуре. В одном воплощении циклизация достигается с использованием DBU в MeCN при комнатной температуре. Декарбоксилирование с образованием гидроксипиридазинона 31 может быть достигнуто путем нагревания группировки сложного метилового эфира пиразинона в подходящем органическом растворителе, таком как диоксан или декалин или смесь диоксан/декалин, до повышенных температур в присутствии концентрированной HCl. Карбоновая кислота 94 может быть получена из гидроксипиридазинона 31 в двухстадийном процессе, т.е. хлорированием с последующим окислением. Стадия хлорирования может быть осуществлена путем обработки РОСl3, тионилхлоридом, оксалилхлоридом или PCl5. В одном воплощении это превращение достигается с использованием чистого РОСl3 при повышенной температуре (приблизительно 85°С). После стадии хлорирования карбоновая кислота 94 может быть получена путем окисления в стандартных условиях, включая, без ограничений, КМnO4 в воде, SeO2 в органическом растворителе, таком как диоксан, ксилол или пиридин, NaOCl/RuCl3, СrО3 в водной Н2SO4, K2Cr2O7 и Na2Cr2O7 в воде. В одном воплощении это превращение достигается с использованием К2Сr2O7-Н2SO4. Карбоновая кислота 94 может быть превращена в сложный эфир пиридазинона 95 двухстадийным способом, включающим этерификацию пиридазиноновой кислоты 94 с последующей опосредованной палладием реакцией поперечного связывания. Этерификация может быть осуществлена в стандартных условиях, включая, без ограничений, концентрированную НСl в МеОН, TMSCl в МеОН или TMSCHN2 в подходящих органических растворителях, таких как смесь эфир/МеОН, THF/MeOH или РhМе/МеОН. Опосредованная палладием реакция поперечного связывания может быть осуществлена стандартными способами, включая, без ограничений, обработку эфира хлорпиридазинона анилином, палладиевым катализатором, таким как Pd(OAc)2, PdCl2(dppf), Pd(Ph3P)4 или Pd2dba3, фосфиновым лигандом и основанием в подходящем органическом растворителе, таком как THF, DMF, PhMe, DME (диметиловый эфир) или MeCN при повышенной температуре. В одном воплощении реакция поперечного связывания включает в себя обработку сложного эфира 94 Pd(OAc)2, рацемическим 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом и Сs2СО3 в толуоле при 70-100°С. В воплощениях соединения 95, где желательно, чтобы R9 представлял собой Вr, заместитель бром может быть введен после реакции поперечного связывания. Бромирование пиридазинона может быть осуществлено с использованием NBS (N-бромсукцинимид) в подходящем органическом растворителе, таком как DMF, MeCN или смешанные системы растворителей, при комнатной температуре. В одном воплощении бромирование проводят в DMF. Гидроксамат 96 может быть получен путем обработки эфира пиридазинона 95 соответствующим гидроксиламином и амидным основанием, таким как LDA, LiHMDS (гексаметилдисилазид лития) или NaHMDS (гексаметилдисилазид натрия), в подходящем органическом растворителе, таком как THF, при пониженной температуре. В одном воплощении раствор LiHMDS добавляют к раствору эфира пиридазинона 95 и гидроксиламина в THF при 0°С. Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры с получением желаемого гидроксамата 96. В некоторых случаях гидроксиламин, используемый в реакции сочетания, содержит стандартную защитную группу. В таких случаях защитная группа может быть удалена в стандартных условиях, известных в данной области техники.
На Фиг.2 представлен синтез соединений 96, 100, 101 и 102. Замещенный гидразин 28 может быть превращен в гидразономалонат 97 по одной из двух методик. В одном воплощении конденсация замещенного гидразина 28 с последующим ацилированием особенно подходит для аналогов, где R9 представляет собой алкил или галоген. В этом воплощении гидразин 28 может быть подвергнут конденсации с диэтил-2-оксомалонатом в стандартных условиях дегидратирования с использованием ловушки Дина-Старка в подходящем органическом растворителе, таком как бензол или толуол, при температуре в диапазоне от 80 до 120°С. Ацилирование реагентом, который доставляет ацильную группу, с получением гидразономалоната 97 достигается путем обработки основанием при соответствующей температуре в подходящем органическом растворителе, таком как THF, DMF, диоксан или MeCN, с последующим добавлением ацилирующего реагента. Примеры ацилирующих реагентов общеизвестны специалистам в данной области и включают, без ограничений, хлорангидриды кислот, ангидриды карбоновых кислот и активированные сложные эфиры. В одном воплощении гидразон обрабатывают LiH в THF при 0°С, после чего добавляют хлорангидрид кислоты и перемешивают при 25-60°С с получением соединения 97. Альтернативный способ синтеза соединения 97, где R9 не является галогеном, включает ацилирование гидразина 28 реагентом, который доставляет ацильную группу, затем конденсацию с диэтил-2-оксомалонатом с получением гидразономалоната 97. В соответствии с этим способом замещенный гидразин 28 может быть превращен в гидразид стандартными способами ацилирования. В одном воплощении это превращение достигается с использованием соответствующего хлорангидрида кислоты в метиленхлориде при температуре от 0°С до температуры окружающей среды. Полученный гидразид подвергают конденсации с диэтилкетомалонатом в стандартных условиях дегидратирования, используя ловушку Дина-Старка, в подходящем органическом растворителе, таком как бензол или толуол, при температуре от 80 до 130°С. Пиридазинон 99 получают из гидразономалоната 97 путем циклизации в щелочных условиях с получением промежуточной кислоты или промежуточного сложного эфира 98, затем хлорированием с получением пиридазинона 99. Циклизация может быть осуществлена путем обработки гидразономалоната 97 амидным основанием, таким как LiHMDS, NaHMDS, KHMDS или LDA, в подходящем органическом растворителе, таком как THF или эфир, при пониженной температуре. В одном воплощении циклизация достигается с использованием LiHMDS в THF при пониженной температуре (от -78 до -40°С) с последующей обработкой концентрированной НСl с получением сложноэфирного производного 98 (R=Et). В другом воплощении кислотное производное 98 (R=Н) получают путем омыления in situ сложноэфирного производного пиридазинона 98. По завершении циклизации реакционную смесь гасят водой при низкой температуре (от -78 до -40°С), затем нагревают до температуры окружающей среды при перемешивании, после чего подкисляют. Пиридазинон 99 затем получают из кислотного или сложноэфирного производного пиридазинона 98 путем обработки РОСl3, тионилхлоридом, оксалилхлоридом или PCl5. В одном воплощении это превращение достигается с использованием чистого РОСl3 при повышенной температуре (приблизительно 85°С). Когда R9 не представляет собой F, кислотное производное пиридазинона 99 (когда R=Н) далее может быть превращено в пиридазинон 101. Введение анилиновой группировки достигается в результате SNАr реакции в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при подходящей температуре (от -78°С до комнатной температуры). В одном воплощении анилин добавляют к LDA или LiHMDS в THF при низкой температуре (от -20 до -80°С). Затем добавляют кислотное производное пиридазинона 99 (R=Н), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры до образования карбоновой кислоты 101. Гидроксаматы 96 и амиды 102 далее могут быть получены из кислоты 101 с использованием стандартного реагента сочетания, такого как, без ограничений, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 1-гидроксибензотриазол-6-сульфонамидометил-гидрохлорид (HOBt) или бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфонийгексафторфосфат (РуВОР), и соответствующего амина или гидроксиламина в подходящем органическом растворителе, таком как DMF, THF или метиленхлорид. В некоторых случаях амин или гидроксиламин содержит стандартную защитную группу. В таких случаях защитная группа может быть удалена в стандартных условиях, известных в данной области техники. Альтернативно, эфирное производное пиридазинона 99 (R=Et) может быть превращено в гидроксамат 96 через эфирное производное пиридазинона 100 стандартными способами, представленными на Фиг.1. Когда требуется, чтобы R8 представлял собой Вr или I, требуемый галоген может быть введен с использованием NBS или NIS (N-йодсукцинимид) в подходящем органическом растворителе или смешанной системе растворителей, таких как DMF, THF-MeOH или AcOH-THF, в присутствии подходящего кислотного катализатора.
На Фиг.3 представлен синтез соединений 109, 110 и 111, где в качестве исходного вещества используют 2,6-дихлорникотиновую кислоту. Никотиновую кислоту 103 превращают в монохлорсодержащую кислоту 104 путем кипячения с обратным холодильником в 2 н. водном NaOH по методике, описанной в патенте США №3682932. Алкилирование соединения 104 с получением соединения 105 может быть достигнуто в стандартных условиях основного алкилирования, включающих использование алкилгалогенидов, с использованием двух эквивалентов соответствующего алкилгалогенида и основания с получением смеси сложноэфирного производного N-алкилпиридона 105 и сложноэфирного производного региоизомерного O-алкилпиридина, которые легко разделяются колоночной хроматографией. Эти условия включают, без ограничений, К2СО3 в ацетоне или DMF при комнатной или повышенной температуре или NaH в THF при температуре окружающей среды или повышенной температуре и последующее добавление алкилгалогенида. В некоторых воплощениях это алкилирование достигается с использованием LiH в DMF при 0°С с последующим добавлением алкилбромида или алкилйодида и нагреванием до комнатной температуры. Бромирование сложноэфирного производного пиридона 105 может быть осуществлено с использованием либо Вr2 и уксусной кислоты либо NBS в подходящем органическом растворителе, таком как DMF. В некоторых воплощениях NBS добавляют к раствору сложноэфирного производного пиридона 105 в DMF с получением соединения 106. Превращение бромида 106 в соединение 107 может быть достигнуто с использованием условий Pd-опосредованного поперечного связывания. Когда R9 представляет собой алкенил или алкинил, их далее можно восстановить, используя подходящий восстанавливающий агент, с получением алкильных заместителей по R9. Как правило, эта химическая реакция может быть осуществлена с использованием различных Pd катализаторов и лигандов, с добавлением основания или без добавления основания, в подходящем органическом растворителе, таком как DMF, PhMe, DME, THF, СН3СN, при повышенной температуре. Партнер сочетания будет зависеть от природы R9. Например, если желательно, чтобы R9 представлял собой CN, партнером сочетания является Zn(CN)2. Эта реакция может быть проведена с использованием Pd2dba3 и dppf в NMP (N-метилпирролидон) при 120°С. Такие реакции палладий-опосредованного поперечного связывания хорошо задокументированы в литературе и хорошо известны специалисту в данной области техники. Введение соответствующим образом замещенной анилиновой группировки с получением соединения 108 достигается SNAR реакцией. Она может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при подходящей температуре (от -78°С до комнатной температуры). В некоторых воплощениях анилин добавляют к LDA или LiHMDS в THF при пониженной температуре (от -20 до -80°С). Затем добавляют пиридон 105, и эту смесь перемешивают при пониженной температуре до образования сложного эфира 108. Затем может быть получена карбоновая кислота 109 в стандартных условиях омыления, таких как LiOH или NaOH в стандартных смешанных системах водных/органических растворителей. Гидроксамат 110 и амид 111 могут быть получены по стандартным методикам сочетания, включая, без ограничений, EDCI, HOBt или РуВОР и соответствующий амин или гидроксиламин в подходящих органических растворителях, таких как DMF, THF или метиленхлорид. В некоторых воплощениях сочетание осуществляют с использованием HOBt и EDCI в DMF. В некоторых случаях амин или гидроксиламин, используемый в реакции сочетания, содержит стандартную защитную группу. В таких случаях защитная группа может быть удалена в стандартных условиях, известных в данной области техники.
На Фиг.4 представлена альтернативная реакционная схема синтеза соединений 109, 110 и 111. Этот путь особенно подходит для аналогов, где R7 не представляет собой Me или Et. Никотиновая кислота 103 может быть превращена в метиловый эфир N-алкилпиридона 114 после проведения семистадийной процедуры, где сначала 2,6-дихлор-никотиновую кислоту 103 превращают в метоксипиридиновую кислоту, которую этерифицируют до образования метилового эфира, а затем удаляют защиту с получением монохлорсодержащего эфира 112. В некоторых воплощениях превращение в метоксипиридиновую кислоту осуществляют путем добавления трет-бутоксида калия к раствору кислоты 103 в МеОН, и эту смесь затем нагревают до температуры дефлегмации в течение нескольких суток. Этерификация с получением метилового эфира может быть проведена в стандартных условиях, включающих, без ограничений, этерификацию по Фишеру (МеОН, H2SO4), TMSCI в МеОН или TMSCHN2 в подходящих органических растворителях, таких как РhМе/МеОН. Затем может быть осуществлено деметилирование метоксипиридина в стандартных условиях, включающих, без ограничений, HCl при повышенной температуре, п-TsOH (п-толуолсульфоновая кислота) в уксусной кислоте при повышенной температуре и водный НВr в МеОН при повышенной температуре. Предпочтительно деметилирование с получением пиридона 112 достигается путем обработки метоксипиридина водным НВr в уксусной кислоте при повышенной температуре (80-120°С). Алкилирование соединения 112 может быть достигнуто в стандартных условиях основного алкилирования, включающего использование алкилгалогенидов, с использованием одного эквивалента соответствующего алкилгалогенида и основания с получением смеси эфирного производного N-алкилпиридона 113 и эфирного производного региоизомерного O-алкилпиридина, которые легко разделяются колоночной хроматографией. Эти условия включают, без ограничений, К2СО3 в ацетоне или DMF при комнатной или повышенной температуре или NaH в THF при температуре окружающей среды или повышенной температуре и последующее добавление алкилгалогенида. В некоторых воплощениях это алкилирование достигается с использованием LiH в DMF при 0°С с последующим добавлением алкилбромида или алкилйодида и нагреванием до комнатной температуры. Бромирование сложноэфирного производного пиридона 113 может быть выполнено с использованием либо Br2 и уксусной кислоты либо NBS в подходящем органическом растворителе, таком как DMF. В некоторых воплощениях NBS добавляют к раствору сложноэфирного производного пиридона 113 в DMF с получением соединения 114. Превращение бромида 114 в соединение 115 может быть достигнуто с использованием условий палладий-опосредованного поперечного связывания. Когда R9 представляет собой алкенил или алкинил, их далее можно восстановить, используя подходящий восстанавливающий агент, с получением алкильных заместителей по R9. Как правило, эта химическая реакция может быть осуществлена с использованием различных Pd катализаторов и лигандов, с добавлением основания или без добавления основания, в подходящем органическом растворителе, таком как DMF, РhМе, DME, THF, СН3СN, при повышенной температуре. Партнер сочетания будет зависеть от природы R9. Такие реакции Pd-опосредованного поперечного связывания хорошо задокументированы в литературе и хорошо известны специалисту в данной области техники. Введение соответствующим образом замещенной анилиновой группировки с получением соединения 116 достигается SNAR реакцией. Она может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при подходящей температуре (от -78°С до комнатной температуры). В некоторых воплощениях анилин добавляют к LDA или LiHMDS в THF при пониженной температуре (от -20 до -80°С). Затем добавляют пиридон 115, и эту смесь перемешивают при низкой температуре до образования сложного эфира 116. Превращение соединения 116 в карбоновую кислоту 109, а также в гидроксамат 110 и амид 111 может быть осуществлено так, как описано для Фиг.3. Альтернативно гидроксамат 110 может быть получен прямо из метилового эфира 116 в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием соответствующего гидроксиламина и амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при подходящей температуре (от -78°С до комнатной температуры). В некоторых воплощениях раствор LiHMDS добавляют к раствору сложного эфира 116 и гидроксиламина в THF при 0°С. Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры с получением желаемого гидроксамата 110. В некоторых случаях гидроксиламин, используемый в реакции сочетания, содержит стандартную защитную группу. В таких случаях защитная группа может быть удалена в стандартных условиях, известных в данной области техники.
На Фиг.5 представлена реакционная схема синтеза соединений 119, 120 и 121, где в качестве исходного вещества используют метиловый эфир N-алкилпиридона 112. Образование соединения 117 может быть осуществлено в результате введения соответствующим образом замещенной анилиновой группировки SNAR реакцией. Она может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при подходящей температуре (от -78°С до комнатной температуры). В некоторых воплощениях анилин добавляют к LDA или LiHMDS в THF при низкой температуре (от -20 до -80°С). Затем добавляют пиридон 112, и эту смесь перемешивают при низкой температуре с получением сложного эфира 117. Это может быть выполнено в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при соответствующих температурах (от -78°С до комнатной температуры). Хлорирование пиридона 117 с получением пиридона 118 может быть осуществлено с использованием стандартных условий, таких как NCS (N-хлорсукцинимид) в подходящем органическом растворителе, таком как DMF. Превращение соединения 118 в карбоновую кислоту 119, а также в гидроксамат 120 и амид 121 может быть осуществлено так, как описано для Фиг.3 и 4.
На Фиг.6 представлена реакционная схема синтеза соединений 124 и 125. 4-Фторпиридазинон 123 может быть получен из 4-хлорпиридазинона 122 путем обработки KF или HF в присутствии или в отсутствие основания, такого как Et3N или Me3N, в подходящих органических растворителях, таких как CH3CN, THF, DMF, NMP или DMSO (диметилсульфоксид). В одном воплощении это превращение достигается с использованием KF в DMSO при повышенной температуре (например, 160°С). Сложноэфирное производное пиридазинона 123 (когда R=Et) может быть превращено в пиридазинон 124, причем введение анилиновой группировки достигается в результате проведения SNAR реакции. Она может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как DMF, EtOH, iPrOH, CH3CN или THF, с использованием основания, такого как Сs2СО3, NаНСО3, К2СО3 или Nа2СО3, при температуре от 80 до 160°С. В одном воплощении анилин и Сs2СО3 добавляют к раствору пиридазинона 123 в DMF, и эту реакционную смесь нагревают до 80°С. Альтернативно кислотное производное пиридазинона 123 (R=Н) может быть превращено в пиридазинон 125 стандартными способами, например, как представлено на Фиг.2. Пиридазинон 124 или 125 может быть превращен в гидроксаматы или амиды, как представлено на Фиг.1 или 2.
На Фиг.7 представлена реакционная схема синтеза соединений 128, 129 и 130, где в качестве исходного вещества используют метилэфирное производное пиридона 117. Бромирование эфирного производного пиридона 117 может быть осуществлено с использованием либо Br2 и уксусной кислоты либо NBS в подходящем органическом растворителе, таком как DMF. Предпочтительно NBS добавляют к раствору эфирного производного пиридона 117 в DMF с получением 126. Превращение бромида 126 в соединение 127, где R9 представляет собой циано, может быть достигнуто с использованием условий Pd-опосредованного поперечного связывания. Как правило, эта химическая реакция может быть осуществлена с использованием различных Pd катализаторов и лигандов, с добавлением основания или без добавления основания, в подходящем органическом растворителе, таком как DMF, РhМе, DME, THF, CH3CN или NMP, при повышенной температуре. Предпочтительно эту реакцию проводят с использованием Zn(CN)2 и Рd2dba3 и dppf в DMF при 120°С. Превращение соединения 127 в карбоновую кислоту 128, а также в гидроксамат 129 и амид 130 может быть осуществлено так, как описано для Фиг.3 и 4.
На Фиг.8 представлен синтез соединений формулы V, где R9 представляет собой Н или F, где в качестве исходного вещества используют 2,6-дихлор-никотиновую кислоту или 2,6-дихлор-6-фтор-никотиновую кислоту. Этот путь особенно подходит для аналогов, где R7 представляет собой Me. Никотиновую кислоту 140 превращают в монохлорсодержащую кислоту 141 путем кипячения с обратным холодильником в 2 н. водном NaOH по методике, описанной в патенте США 3682932 (1972). Алкилирование соединения 141 может быть достигнуто в стандартных условиях основного алкилирования, включающего использование алкилгалогенидов, с использованием двух эквивалентов соответствующего алкилгалогенида и основания с получением смеси сложноэфирного производного N-алкилпиридона и сложноэфирного производного региоизомерного O-алкилпиридина, которые легко разделяются колоночной хроматографией. Эти условия включают, без ограничений, К2СО3 в ацетоне или DMF при комнатной или повышенной температуре либо NaH в THF при температуре окружающей среды или повышенной температуре и последующее добавление алкилгалогенида. Предпочтительно это алкилирование достигается с использованием LiH в DMF при 0°С с последующим добавлением алкилбромида или алкилйодида и нагреванием до комнатной температуры. Введение соответствующим образом замещенной анилиновой группировки с получением соединения 143 достигается в результате SNAR реакции. Она может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при подходящей температуре (от -78°С до комнатной температуры). Предпочтительно анилин добавляют к LDA или LiHMDS в THF при низкой температуре (от -20 до -80°С). Затем добавляют пиридон, и смесь перемешивают при низкой температуре с получением сложного эфира 143. Карбоновая кислота 144 затем может быть получена в стандартных условиях омыления, таких как LiOH или NaOH в стандартных смешанных системах водных/органических растворителей. Гидроксамат 145 и амид 146 могут быть получены с использованием стандартных методик сочетания, включая, без ограничений, EDCI, HOBt или РуВОР и соответствующий амин или гидроксиламин в подходящих органических растворителях, таких как DMF, THF или метиленхлорид. Предпочтительно сочетание осуществляют с использованием HOBt и EDCI в DMF. В некоторых случаях амин или гидроксиламин, используемый в реакции сочетания, содержит стандартную защитную группу. В таких случаях защитная группа может быть удалена в стандартных условиях, известных в данной области техники.
На Фиг.9 представлен альтернативный синтез соединений формулы V, где R9 представляет собой Н или F, где в качестве исходного вещества используют 2,6-дихлор-никотиновую кислоту или 2,6-дихлор-5-фторникотиновую кислоту. Никотиновая кислота 140 может быть превращена в метилэфирное производное N-алкилпиридона 149 после проведения пятистадийной процедуры, где сначала 2,6-дихлорникотиновую кислоту 140 превращают в метоксипиридиновую кислоту, которую этерифицируют с получением метилового эфира, а затем удаляют защиту с получением монохлорсодержащего эфира 147. Превращение в метоксипиридиновую кислоту предпочтительно осуществляют путем добавления трет-бутоксида калия к раствору кислоты 140 в МеОН, и эту смесь затем нагревают до температуры дефлегмации в течение нескольких суток. Этерификация с получением метилового эфира может быть проведена в стандартных условиях, включающих, без ограничений, этерификацию по Фишеру (МеОН, H2SO4), TMSCI в МеОН или TMSCHN2 в подходящих органических растворителях, таких как РhМе/МеОН. Затем может быть проведено деметилирование метоксипиридина в стандартных условиях, включающих, без ограничений, HCl при повышенной температуре, п-TsOH в уксусной кислоте при повышенной температуре и водный НВr в МеОН при повышенной температуре. Предпочтительно деметилирование с получением пиридона 147 достигается путем обработки метоксипиридина водным НВr в уксусной кислоте при повышенной температуре (80-120°С). Алкилирование соединения 147 с получением соединения 148 может быть достигнуто в стандартных условиях основного алкилирования, включающего использование алкилгалогенидов, с использованием одного эквивалента соответствующего алкилгалогенида и основания с получением смеси сложноэфирного производного N-алкилпиридона и сложноэфирного производного региоизомерного O-алкилпиридина, которые легко разделяются колоночной хроматографией. Эти условия включают, без ограничений, К2СО3 в ацетоне или DMF при комнатной или повышенной температуре или NaH в THF при температуре окружающей среды или повышенной температуре и последующее добавление алкилгалогенида. Предпочтительно это алкилирование достигается с использованием LiH в DMF при 0°С с последующим добавлением алкилбромида или алкилйодида и нагреванием до комнатной температуры. Введение соответствующим образом замещенной анилиновой группировки достигается в результате SNAR реакции. Она может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при подходящей температуре (от -78°С до комнатной температуры). Предпочтительно анилин добавляют к LDA или LiHMDS в THF при низкой температуре (от -20 до -80°С). Затем добавляют пиридон, и эту смесь перемешивают при низкой температуре с получением сложного эфира 149. Гидроксамат 145 может быть получен прямо из метилового эфира 149 в подходящем органическом растворителе, таком как THF, с использованием соответствующего гидроксиламина и амидного основания, такого как LDA, LiHMDS, NaHMDS или KHMDS, при подходящей температуре (от -78°С до комнатной температуры). Предпочтительно раствор LiHMDS добавляют к раствору метилового эфира 149 и гидроксиламина в THF при 0°С.Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры с получением желаемого гидроксамата 145. В некоторых случаях гидроксиламин, используемый в реакции сочетания, содержит стандартную защитную группу. В таких случаях защитная группа может быть удалена в стандартных условиях, известных в данной области техники.
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ получения соединения формулы IA, включающий:
взаимодействие соединения формулы 100 или 101
с R3NH2 в присутствии либо (1) реагента сочетания, когда R3 такой, как определено в формуле IA, либо (2) амидного основания, когда R3 такой, как определено в формуле IA, за исключением того, что R3 не представляет собой Н или Me, с получением указанного соединения формулы IA.
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ получения соединения формулы IV, включающий:
взаимодействие соединения формулы 108 или 109
с R3NН2, где R3 такой, как определено в формуле IV, в присутствии либо (1) реагента сочетания, либо (2) амидного основания, когда R3 такой, как определено в формуле IV, за исключением того, что R3 не представляет собой Н или Me.
В еще одном аспекте этого изобретения предложен способ получения соединения формулы VI, включающий:
(а) бромирование соединения, имеющего формулу 105,
где R представляет собой алкил, с получением соединения 106
(б) взаимодействие соединения 106 с Zn(Me)2 в присутствии палладиевого катализатора и лиганда и возможно в присутствии основания с получением соединения 107
(в) взаимодействие соединения 107 с анилином, имеющим формулу
в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и амидного основания с получением соединения 108
(г) возможно гидролиз соединения 108 в щелочных условиях с получением соединения 109
(д) взаимодействие либо соединения 108 либо соединения 109 с R3NН2, либо в присутствии (1) реагента сочетания, когда R3 такой, как определено в формуле VI, либо (2) амидного основания, когда R3 такой, как определено в формуле VI, за исключением того, что R3 не представляет собой Н, с получением указанного соединения формулы VI.
В одном из воплощений соединение 105 получают способом, включающим:
(а) взаимодействие соединения 103
с водным гидроксидом натрия с получением соединения 104
(б) взаимодействие соединения 104 с RX, где R представляет собой Me, и Х представляет собой галогенид, в присутствии основания с получением соединения 105.
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ получения соединения формулы II, включающий:
(а) взаимодействие гидразина, имеющего формулу Me-NH-NH2, с:
(1) диэтил-2-оксомалонатом с последующей обработкой ацилирующим реагентом, который доставляет ацильную группу, имеющую формулу C(=O)CH2R9, где R9 такой, как определено в формуле II, или
(2) ацилирующим реагентом, который доставляет ацильную группу, имеющую формулу C(=O)CH2R9, где R9 такой, как определено в формуле II, с последующей обработкой диэтилкетомалонатом с получением соединения 97
(б) обработку соединения 97 амидным основанием при температуре ниже -40°С с последующей обработкой концентрированной HCl с получением соединения формулы 98
(в) хлорирование соединения 98 с получением соединения 99
(г) взаимодействие соединения 99 с анилином, имеющим формулу
в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и амидного основания с получением соединения 100
(д) взаимодействие соединения формулы 100 с R3NH2 либо в присутствии (1) реагента сочетания, когда R3 такой, как определено в формуле II, либо (2) амидного основания, когда R3 такой, как определено в формуле II, за исключением того, что R3 не представляет собой Н, с получением указанного соединения формулы II.
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ получения соединения формулы II, где R9 представляет собой Н, Me или Cl, включающий:
(а) взаимодействие гидразина, имеющего формулу Me-NH-NH2, с:
(1) диэтил-2-оксомалонатом с последующей обработкой ацилирующим реагентом, который доставляет ацильную группу, имеющую формулу C(=O)CH2R9, где R9 представляет собой Н, Me или Cl; или
(2) ацилирующим реагентом, который доставляет ацильную группу, имеющую формулу C(=O)CH2R9, где R9 представляет собой Н, Me или Cl, с последующей обработкой диэтилкетомалонатом с получением соединения 97
(б) обработку соединения 97 амидным основанием при температуре ниже -40°С с получением соединения формулы 98
(в) хлорирование соединения 98 с получением соединения 99
(г) взаимодействие соединения 99 с анилином, имеющим формулу
в присутствии амидного основания с получением соединения 101
(д) взаимодействие соединения 101 с R3NH2 либо в присутствии (1) реагента сочетания, когда R3 такой, как определено в формуле II, либо (2) амидного основания, когда R3 такой, как определено в формуле II, за исключением того, что R3 не представляет собой Н, с получением указанного соединения формулы II.
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ получения соединения формулы V, где R9 представляет собой Me, включающий:
(а) бромирование соединения, имеющего формулу 105,
где R представляет собой алкил, с получением соединения 106
(б) взаимодействие соединения 106 с Zn(Me)2 в присутствии палладиевого катализатора и лиганда и возможно в присутствии основания с получением соединения 107
(в) взаимодействие соединения 107 с анилином, имеющим формулу F
в присутствии амидного основания с получением соединения 108
(г) возможно гидролиз соединения 108 в щелочных условиях с получением соединения 109
(д) взаимодействие либо соединения 108 либо соединения 109 с R3NH2, где R3 такой, как определено в формуле V, в присутствии реагента сочетания или амидного основания с получением указанного соединения формулы V.
В еще одном аспекте этого изобретения предложен способ получения соединения формулы V, где R9 представляет собой Cl, включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы 112
с анилином, имеющим формулу
в присутствии амидного основания с получением соединения 117
(б) хлорирование соединения 117 с получением соединения 118
(в) возможно гидролиз соединения 118 с получением соединения 118А
(г) взаимодействие либо соединения 118 либо соединения 118А с (S)-MeCH(OH)CH2ONH2 или HOCH2CH2ONH2 в присутствии реагента сочетания или амидного основания с получением указанного соединения формулы V.
В еще одном аспекте данного изобретения предложен способ получения соединения формулы V, где R9 представляет собой Н или F, включающий:
(а) обработку соединения формулы 140,
где R9 представляет собой Н или F, водным NaOH с получением соединения 141
(б) взаимодействие соединения 141 с СН3Х, где Х представляет собой галогенид, в присутствии основания с получением соединения 142
(в) взаимодействие соединения 142 с анилином, имеющим формулу
в присутствии амидного основания с получением соединения 143
(г) возможно гидролиз соединения 143 с получением соединения 144
(д) взаимодействие либо соединения 143 либо соединения 144 с R3NH2, где R3 такой, как определено в формуле V, в присутствии реагента сочетания или амидного основания с получением указанного соединения формулы V.
В одном воплощении приведенных выше способов агентом сочетания является 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, 1-гидроксибензотриазол-6-сульфонамидометилгидрохлорид или бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфонийгексафторфосфат.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ применения соединений по данному изобретению в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний или медицинских состояний, опосредованных МЕК. Например, согласно данному изобретению предложено соединение по данному изобретению в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния у млекопитающего, включающего введение указанному млекопитающему одного или более соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств в количестве, эффективном для лечения указанного гиперпролиферативного расстройства. В другом аспекте данного изобретения предложено соединение по данному изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ продуцирования ингибирующего МЕК эффекта у теплокровного животного, например человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по данному изобретению.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено лечение или предупреждение состояния, опосредованного МЕК, включающее введение человеку или животному, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo расщепляемое пролекарство в количестве, эффективном для лечения или предупреждения указанного состояния, опосредованного МЕК.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые ингибируют МЕК, содержащим эффективное количество соединения, выбранного из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых пролекарств, фармацевтически активных метаболитов или фармацевтически приемлемых солей.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, ссодержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак головного мозга, рак легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак в области головы, шеи, рак почки, рак яичника, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак пищевода, рак яичка, гинекологический рак или рак щитовидной железы. В другом воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения гиперпролиферативного расстройства нераковой природы, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз), рестеноз или расстройство предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и индуцированное диабетом почечное заболевание) или лечения боли у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания или другого воспалительного состояния, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия, возрастная дегенерация желтого пятна, гемангиома, глиома, меланома, саркома Капоши и рак яичника, рак молочной железы, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.
Изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. В одном воплощении указанный способ относится к лечению рака, такого как рак головного мозга, рак легкого, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак в области головы, шеи, рак почки, рак яичника, рак предстательной железы, рак толстой и прямой кишки, рак пищевода, рак яичка, гинекологический рак или рак щитовидной железы. В другом воплощении указанный способ относится к лечению гиперпролиферативного расстройства нераковой природы, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например псориаз), рестеноз или расстройство предстательной железы (например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН)).
Изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментных ингибиторов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
Изобретение также относится к способу лечения панкреатита или заболевания почек у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата.
Изобретение также относится к способу предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата.
Изобретение также относится к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом, у млекопитающего, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата. В одном воплощении указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, воспалительного заболевания кишечника, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабета, диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Калоши и рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака толстой кишки и эпидермоидного рака.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания или состояния, связанного с воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, деструктивными костными нарушениями, пролиферативными расстройствами, инфекционным заболеванием, вирусным заболеванием, фиброзным заболеванием или нейродегенеративным заболеванием у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. Примеры упомянутых выше заболеваний и/или состояний включают, но ими ограничиваются, ревматоидный артрит, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет и осложнения диабета, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, хроническую обструктивную болезнь легких, идиопатический легочный фиброз, аллергические реакции, включая астматический аллергический ринит и атопический дерматит, почечное заболевание и почечную недостаточность, поликистозное почечное заболевание, острый коронарный синдром, застойную сердечную недостаточность, остеоартрит, нейрофиброматоз, отторжение органных трансплантатов, кахексию и боль.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению предложено для применения в качестве лекарственного средства в лечении описанных выше заболеваний и состояний у теплокровного животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, страдающего таким расстройством. Также предложено применение соединения по настоящему изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения описанных выше заболеваний и состояний у теплокровного животного, предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека, страдающего таким расстройством.
Пациенты, которые могут быть подвергнуты лечению соединениями по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и гидратами указанных соединений в соответствии со способами по данному изобретению, включают, например, пациентов с диагнозом псориаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легкого, рак кости, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), рак поджелудочной железы, рак кожи, рак в области головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак в анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, опухоли яичек, гинекологические опухоли (например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной, паращитовидной желез или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли у детей, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, почечно-клеточный рак, карцинома почечной лоханки) или опухоли в центральной нервной системе (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли позвоночного столба, глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза).
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, содержащей определенное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства в комбинации с некоторым количеством химиотерапевтического средства, причем количества соединения, соли, сольвата или пролекарства и химиотерапевтического средства вместе эффективны в ингибировании аномального клеточного роста. В настоящее время в данной области техники известно множество химиотерапевтических средств. В одном воплощении химиотерапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, которые ингибируют МЕК, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению.
Кроме того, изобретение относится к способу ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего или лечения пролиферативного расстройства, включающему введение млекопитающему некоторого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства в комбинации с лучевой терапией, где количества соединения, соли, сольвата или пролекарства в комбинации с лучевой терапией эффективны в ингибировании аномального клеточного роста или лечении пролиферативного расстройства у млекопитающего. Методики применения лучевой терапии известны в данной области техники, и эти методики могут быть использованы в описанной здесь комбинированной терапии. Введение соединения по изобретению в такой комбинированной терапии может быть определено, как описано в данном описании.
Предполагается, что соединения по настоящему изобретению могут делать аномальные клетки более чувствительными к лечению облучением в целях клеточного лизиса и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно данное изобретение также относится к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающего к лечению облучением, включающему введение данному млекопитающему соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства в количестве, которое эффективно в сенсибилизации аномальных клеток к лечению облучением. Количество соединения, соли или сольвата в этом способе может быть определено согласно методикам выявления эффективных количеств таких соединений, описанным в данном описании.
Соединения по изобретению преимущественно могут быть использованы также в комбинации с другими известными терапевтическими агентами. Например, изобретение также относится к способу и к фармацевтической композиции для ингибирования аномального клеточного роста у млекопитающего, которая содержит некоторое количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, его пролекарства или его меченного изотопом производного и некоторое количество одного или более веществ, выбранных из антиангиогенезных агентов, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных агентов.
Антиангиогенезные агенты, такие как ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-11 (циклооксигеназа II), могут быть использованы вместе с соединением по настоящему изобретению и фармацевтическими композициями, изложенными в данном описании. Примеры полезных ингибиторов СОХ-II включают CELEBREX™ (алекоксиб), валдекоксиб и рофекоксиб. Примеры полезных ингибиторов матриксных металлопротеиназ описаны в WO 96/33172, WO 96/27583, ЕР 818442, ЕР 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, ЕР 606046, ЕР 931788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, ЕР 945864, патенте США №5863949, патенте США №5861510 и ЕР 780386, которые во всей своей полноте включены в данное описание посредством ссылки. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, обладающие незначительной активностью ингибирования ММР-1 или не имеющие такую активность. Более предпочтительными являются ингибиторы, селективно ингибирующие ММР-2 и/или ММР-9 по сравнению с другими матриксными металлопротеиназами (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Термины «аномальный клеточный рост» и «гиперпролиферативное расстройство» используются в данной заявке как взаимозаменяемые.
«Аномальный клеточный рост», как он использован в данном описании и если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного торможения). Он включает в себя, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют в результате экспрессирования мутантной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных или злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют под действием рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют в результате аберрантной активации серин/треонинкиназ; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток при других пролиферативных заболеваниях, при которых наблюдается аберрантная активация серин/треонинкиназ.
Термин «лечение», как он использован в данном описании и если не указано иное, означает реверсирование, облегчение, торможение развития или предупреждение расстройства или состояния, к которым применяется такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение», как он использован в данном описании и если не указано иное, также относится к акту лечения как "лечения", которое определено непосредственно выше.
Количество данного агента, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьировать в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное состояние и его тяжесть, личность (например, масса) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но тем не менее может быть рутинно определено специалистом в данной области техники. Предполагается, что «лечение» означает по меньшей мере облегчение болезненного состояния у млекопитающего, например человека, которое подвергается воздействию, по меньшей мере частично, активности МЕК, и оно включает, без ограничений, предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности когда обнаружено, что млекопитающее имеет предрасположенность к данному болезненному состоянию, но диагноз, что он его имеет, еще не поставлен; модулирование и/или ингибирование болезненного состояния; и/или ослабление болезненного состояния.
Чтобы использовать соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая людей, его обычно вводят в состав фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Согласно этому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, как они определены выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Для приготовления фармацевтических композиций согласно одному воплощению данного изобретения терапевтически или профилактически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, метаболита или пролекарства (одного или вместе с дополнительным терапевтическим агентом) сначала смешивают с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с традиционными фармацевтическими технологиями смешения для получения дозы. Носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желательного для введения, например перорального или парентерального. Примеры подходящих носителей включают любые и все растворители, дисперсионные среды, адъюванты, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, подсластители, стабилизаторы (для обеспечения длительного хранения), эмульгаторы, связывающие агенты, загустители, соли, консерванты, растворители, корригенты и смешанные вещества, такие как буферы и абсорбенты, которые могут потребоваться для приготовления конкретной терапевтической композиции. Использование таких сред и агентов с фармацевтически активными веществами общеизвестно в данной области. Их использование в терапевтических композициях и препаратах предполагается, за исключением случаев, когда какие-либо традиционные среды или агенты несовместимы с соединением по настоящему изобретению. В композиции и препараты, рассмотренные в данном описании, также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.
Композиции по изобретению могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых и мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения ингаляцией (например в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения инсуффляцией (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения или в виде суппозитория для ректального введения). Например, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более красителей, подсластителей, корригентов и/или консервантов.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты для таблеточного препарата включают, например, инертные разбавители, такие как лактоза, карбонат натрия, фосфат кальция или карбонат кальция, гранулирующие агенты и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, такие как крахмал; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк; консерванты, такие как этил- или пропил-п-гидроксибензоат; и антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота. Таблеточные препараты могут быть не покрытыми оболочкой или могут быть покрыты оболочкой либо для модификации их распадаемости и последующего всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, либо для улучшения их стабильности и/или внешнего вида, в обоих случаях с использованием традиционных для нанесения покрытий агентов и методик, хорошо известных в данной области.
Композиции для перорального применения могут быть в форме твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Как правило, водные суспензии содержат активный ингредиент в тонкоизмельченной порошковой форме вместе с одним или более суспендирующими агентами, такими как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или смачивающими агентами, такими как лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами (например, полиоксиэтиленстеарат), или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, производными жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, производными жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов (таких как этил- или пропил-п-гидроксибензоат), антиоксидантов (таких как аскорбиновая кислота), красителей, корригентов и/или подсластителей (таких как сахароза, сахарин или аспартам).
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло) или в минеральном масле (таком как вазелиновое масло). Масляные суспензии также могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса пероральной композиции могут быть добавлены подсластители, такие как подсластители, упомянутые выше, и корригенты. Для сохранения этих композиций может быть добавлен такой антиоксидант, как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обычно содержат активный ингредиент вместе с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, такие как подсластители, корригенты и красители.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут быть в форме эмульсий типа масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, такое как, например, вазелиновое масло, или смесь любых из них. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть, например, камеди природного происхождения, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, фосфатиды природного происхождения, например из соевых бобов, лецитин, сложные эфиры или неполные сложные эфиры, производные жирных кислот и ангидридов гексита (например, сорбитанмоноолеат), и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители, корригенты и консерванты.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит, аспартам или сахароза, а также могут содержать смягчающее средство, консервант, корригент и/или краситель.
Фармацевтические композиции также могут быть в форме стерильной инъекционной водной или масляной суспензии, которая может быть приготовлена по известным методикам с использованием одного или более соответствующих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые упомянуты выше. Стерильная инъекционная композиция также может представлять собой стерильный(ую) инъекционный(ую) раствор или суспензию в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле.
Суппозиторные композиции могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с подходящим, не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Подходящие эксципиенты включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Композиции для местного применения, такие как кремы, мази, гели и водные или масляные растворы или суспензии, в общем случае могут быть получены путем объединения активного ингредиента с традиционным, пригодным для местного применения наполнителем или разбавителем с использованием стандартных методик, общеизвестных в данной области.
Композиции для введения инсуффляцией могут быть в форме тонкоизмельченного порошка, содержащего частицы среднего диаметра, например 30 мкм или намного меньше, при этом сам порошок содержит активный ингредиент либо один либо разбавленный одним или более физиологически приемлемыми носителями, такими как лактоза. Удобно затем порошок для инсуффляции поместить в капсулу, содержащую, например, 1-50 мг активного ингредиента, для использования в турбоингаляторном устройстве, таком как устройство, которое используют для инсуффляции известного агента кромогликата натрия.
Композиции для введения ингаляцией могут быть в форме традиционного аэрозоля под давлением, приспособленного для дозирования активного ингредиента либо в виде аэрозоля, содержащего тонкодисперсное твердое вещество, либо в виде капелек жидкости. Могут быть использованы традиционные аэрозольные пропелленты, такие как летучие фторированные углеводороды или углеводороды, и удобно, если аэрозольное устройство приспособлено для дозирования отмеренного количества активного ингредиента.
Дополнительную информацию по технологиям приготовления композиций смотри в главе 25.2 в томе 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990, которая включена в данное описание посредством ссылки.
Количество соединения по данному изобретению, которое объединяют с одним или более эксципиентами для изготовления разовой лекарственной формы, обязательно будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению субъекта, тяжести расстройства или состояния, скорости введения, характера соединения и выбора лечащего врача. Тем не менее, эффективная дозировка находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в разовой или разделенных дозах. Для человека массой 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,07 до 2,45 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 1,0 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировок меньше низшего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточны, а в других случаях могут быть использованы более высокие дозы, не вызывающие никакого вредного побочного эффекта, при условии, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько небольших доз для введения в течение суток. Дополнительную информацию по способам введения и режимам дозирования смотри главу 25.3 в томе 5 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press, 1990, которая включена в данное описание посредством ссылки.
Величина дозы соединения по настоящему изобретению в терапевтических или профилактических целях естественно будет варьировать в зависимости от природы и тяжести состояний, возраста и пола животного или пациента и пути введения, согласно общеизвестным принципам медицины.
Соединения по данному изобретению можно использовать одни или в комбинации с другими используемыми в лечении болезненных состояний лекарственными средствами и терапиями, при которых полезно ингибирование МЕК. Такое лечение может включать, в дополнение к соединениям по изобретению, традиционную хирургию, или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или более из следующих категорий противоопухолевых агентов:
(1) антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, которые используются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый аналог иприта, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин, антифолаты, такие как фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу и тегафуру, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид, гидроксимочевина или один из предпочтительных антиметаболитов, раскрытых в европейской патентной заявке №239362, такой как N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные адриамицину, блеомицину, доксорубицину, дауномицину, эпирубицину, идарубицину, митомицину-С, дактиномицину и митрамицину); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, подобные винкристину, винбластину, виндезину и винорелбину, и таксоиды, подобные таксолу и таксотеру, и ингибиторы polo-киназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, подобные эптопозиду и тенипозиду, амсакрин, топотекан и камптотецин);
(2) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), понижающие регуляторы эстрогеновых рецепторов (например, фулвестрант), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ципроксерона ацетат и Casodex™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид)), антагонисты LHRH (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестрола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, азанастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(3) антиинвазивные агенты (например, ингибиторы c-Src-киназного семейства и ингибиторы металлопротеиназ, подобные маримастату, и ингибиторы функционирования рецептора плазминогенного активатора урокиназы или антитела к гепараназе);
(4) ингибиторы функционирования факторов роста, подобные антителам к факторам роста, антителам к рецепторам факторов роста (например, анти-erbВ2-антитело трастумузаб [Herceptin™], анти-ЕGFR(рецептор эпидермального фактора роста)-антитело панитумумаб и анти-erbВ1-антитело цетуксимаб [Erbitux C225]) и любым антителам к факторам роста или к рецепторам факторов роста, раскрытым в Stern et al. Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, vol.54, pp.11-29): такие ингибиторы включают ингибиторы тирозинкиназ (например, ингибиторы тирозинкиназ семейства эпидермальных факторов роста, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (CI 1033)), ингибиторы erbВ2-тирозинкиназ, такие как лапатиниб, ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов, ингибиторы семейства факторов роста из тромбоцитов, такие как иматиниб, ингибиторы серин/треонинкиназ (например, ингибиторы Ras/Raf-сигналинга, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (BAY 43-9006)), ингибиторы клеточного сигналинга через киназы МЕК и/или АКТ (протеинкиназа В), ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов, ингибиторы из с-набора, ингибиторы киназы аbl, ингибиторы рецепторной киназы IGF (инсулиноподобный фактор роста); ингибиторы киназ семейства Aurora (например, AZD1152, РН739358, VX-680, MLN8054, R763, МР235, МР529, VX-528 и АХ39459) и ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK), такие как ингибиторы CDK2 и/или CDK4;
(5) антиангиогенные агенты, такие как агенты, которые ингибируют эффекты васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) (например, антитело против фактора роста васкулярных эндотелиальных клеток бевацизумаб [Avastin™] и ингибиторы рецепторных тирозинкиназ к VEGF, такие как 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ZD6474; Пример 2 в WO 01/32651), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; Пример 240 в WO 00/47212), ваталаниб (РТК787; WO 98/35985) и SU11248 (сунитиниб; WO 01/60814), соединения, как, например, раскрытые в публикациях международных заявок №№ WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354), и соединения, действующие по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции αγβ3-интегринов, ингибиторы ММР, ингибиторы СОХ-2 и ангиостатин);
(6) агенты, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, раскрытые в публикациях международных заявок №№ WO 99/02166, WO 0/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(7) антисмысловые терапии (например, терапии, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, и анти-ras антисмысловые);
(8) генные терапевтические подходы, включая, например, GVAX™, подходы для замены аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, подходы GDEPT (ген-направленная ферментативная пролекарственная терапия), такие как подходы с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктаза, и подходы для улучшения переносимости пациентами химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия мультилекарственной устойчивости;
(9) интерферон; и
(10) иммунотерапевтические подходы, включая, например, ex vivo и in vivo подходы для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, например интерлейкином-2, интерлейкином-4 или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, подходы для снижения Т-клеточной анергии, подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, например трансфицированных цитокинами дендритных клеток, подходы с использованием трансфицированных цитокинами опухолевых клеточных линий и подходы с использованием антиидиотипических антител.
Такого сочетанного лечения можно достичь путем одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах используют соединения по данному изобретению в пределах диапазона доз, описанного выше, и другой фармацевтически активный агент в пределах его установленного диапазона доз.
Согласно этому аспекту изобретения предложен фармацевтический продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению, как оно определено в данном описании, и дополнительный противоопухолевый агент, как определено выше, для сочетанного лечения рака.
Несмотря на то, что соединения по настоящему изобретению главным образом полезны в качестве терапевтических агентов для применения у теплокровных животных (включая человека), они также полезны везде, где необходимо ингибировать эффекты МЕК. Так, они полезны в качестве фармакологических стандартов для применения в разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических агентов.
Репрезентативные соединения по настоящему изобретению, которые охвачены настоящим изобретением, включают, без ограничений, соединения, примеры которых приведены, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания или их пролекарства. Представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации конкретных воплощений изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Описания всех процитированных здесь публикаций, включая патенты, включены в данное описание посредством ссылки.
В другом воплощении изобретения предложен продукт производства или «набор», содержащий вещества, полезные для лечения расстройств, описанных выше. В одном воплощении набор включает в себя контейнер, содержащий соединение по настоящему изобретению или содержащую его композицию. Набор также может включать в себя этикетку на упаковке или листок-вкладыш в упаковке. Термин «листок-вкладыш» используется для ссылки на инструкции, обычно вкладываемые в промышленные упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предостережениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и т.д. Контейнер может быть сформован из различных материалов, таких как стекло или пластик. В контейнере содержится соединение по настоящему изобретению или содержащая его композиция, которые эффективны для лечения состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой мешок для внутривенных растворов или флакон, имеющий пробку, которую можно проткнуть иглой для подкожных инъекций). Этикетка или листок-вкладыш может содержать указание на то, что композицию используют для лечения состояния выбора, такого как рак. В одном воплощении этикетки или листки-вкладыши содержат указания на то, что соединение по настоящему изобретению или содержащая его композиция могут быть использованы для лечения заболевания или медицинского состояния, опосредованного МЕК. В дополнение к этому этикетка или листок-вкладыш может содержать указания на то, что пациентом, которого следует лечить, является пациент с таким заболеванием или медицинским состоянием, опосредованным МЕК, как гиперпролиферативное расстройство или воспалительное состояние. Этикетка или листовка-вкладыш также может содержать указания на то, что композиция может быть использована для лечения других расстройств. Альтернативно или в дополнение к этому продукт производства может дополнительно включать в себя второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать в себя другие вещества, которые с точки зрения продавца и потребителя желательны, в том числе другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Согласно другому воплощению набор может включать в себя (а) первый контейнер с помещенным в него соединением по настоящему изобретению или содержащей его композицией и возможно (б) второй контейнер с помещенной в него второй фармацевтической композицией, причем вторая фармацевтическая композиция содержит второе соединение с антипролиферативной или противовоспалительной активностью. Альтернативно или в дополнение к этому продукт производства может дополнительно включать в себя третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать в себя другие вещества, которые желательны с точки зрения продавца и потребителя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Набор может дополнительно включать в себя инструкции по введению соединения по настоящему изобретению или содержащей его композиции и, если она присутствует, второй фармацевтической композиции. Например, если набор включает в себя соединение по настоящему изобретению или содержащую его композицию («первую композицию») и вторую фармацевтическую композицию, набор может дополнительно включать в себя инструкции по одновременному, последовательному или раздельному ведению первой и второй фармацевтических композиций нуждающемуся в этом пациенту.
В другом воплощении наборы подходят для доставки твердых пероральных форм соединения по настоящему изобретению, таких как таблетки или капсулы. Такой набор предпочтительно включает в себя много стандартных дозировок. Такие наборы могут включать в себя карточку с дозировками, ориентированными в порядке их намеченного применения. Примером такого набора является «блистерная упаковка». Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм. Если это желательно, она может быть снабжена памяткой, например, в виде чисел, букв или других знаков, или календарем-вкладышем, где указаны дни в схеме лечения, в которые могут быть введены дозы.
В некоторых других воплощениях, где набор включает в себя соединение по настоящему изобретению или содержащую его композицию и второй терапевтический агент, набор может включать в себя контейнер для помещения в него отдельных компонентов, такой как секционный флакон или секционный пакет из фольги, однако отдельные композиции также могут находиться в едином, неразделенном контейнере. Обычно набор включает в себя инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно полезна в тех случаях, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят с различными интервалами дозирования, или в тех случаях, когда по предписанию врача желательно титрование индивидуальных компонентов комбинации.
Биологические анализы
Для измерения эффектов соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов МЕК могут быть использованы следующие анализы.
Пример А
Анализ фермента МЕК (тест 1а)
Активность соединений по настоящему изобретению может быть определена по следующей методике. 6His-меченую с N-конца конститутивно активную МЕК-1 (2-393) экспрессируют в E.Соli, и белок очищают общепринятыми методами (Ahn et al., Science, 1994, 265, 966-970). Активность МЕК1 оценивают путем измерения включения γ-33P-фосфата из γ-33Р-АТФ в His-меченую с N-конца ERK2, которая экспрессирована в E.Соli и очищена общепринятыми методами, в присутствии МЕК-1. Анализ проводят в 96-луночном полипропиленовом планшете. Инкубационная смесь (100 мкл) состоит из 25 мМ Hepes, pH 7,4, 10 мМ MgCl2, 5 мМ β-глицерофосфата, 100 мкМ Na-ортованадата, 5 мМ DTT (дитиотреит), 5 нМ МЕК1 и 1 мкМ ERK2. Ингибиторы суспендируют в DMSO, и все реакционные смеси, включая контроли, готовят в конечной концентрации 1% DMSO. Реакции инициируют добавлением 10 мкМ АТФ (с 0,5 мкКи γ-33Р-АТФ/лунка), и реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Для остановки реакции и осаждения белков добавляют равный объем 25%-ной ТСА (трихлоруксусная кислота). Выпавшие в осадок белки улавливают на фильтровальных пластинах В из стекловолокна, и избыток меченого АТФ отмывают, используя харвестер Tomtec MACH III. Планшеты оставляют сушиться на воздухе, после чего добавляют Packard Microscint 20 из расчета 30 мкл/лунка, и планшеты считывают, используя Packard TopCount.
Пример Б
Клеточный анализ фосфорилирования ERK 1/2 (тест 1б)
Свойства соединений по изобретению в отношении ингибирования МЕК 1/2 могут быть определены следующим клеточным анализом in vitro. Ингибирование фонового фосфорилирования ERK1/2 определяли путем инкубирования клеток с соединением в течение 1 часа и количественного измерения флуоресцентного сигнала pERK на фиксированных клетках и приведения к сигналу общей ERK.
Материалы и методы: клетки Malme-3М получили из АТСС (Американская коллекция типовых культур) и выращивали на RPMI-1640, дополненной 10% сыворотки плода коровы. Клетки высевали в 96-луночные планшеты по 15000 клеток/лунка и давали им возможность прикрепиться в течение 1-2 часов. Затем добавляли разведенные соединения в конечной концентрации 1% DMSO. Через 1 час клетки промывали PBS и фиксировали в 3,7% формальдегиде в PBS в течение 15 минут. После этого промывали в смеси PBS/0,2% Тритон X-100 и подвергают пермеабилизации в 100% МеОН в течение 15 минут. Клетки блокировали в блокирующем буфере Odyssey (LI-COR Biosciences) в течение по меньшей мере 1 часа. К клеткам добавляли антитела против фосфорилированной ERK 1/2 (Cell Signaling, №9106, моноклональные) и общей ERK 12 (Santa Cruz Biotechnology, № sc-94, поликлональные) и инкубировали в течение по меньшей мере 1 часа. После промывки смесью PBS/0,2% Тритон Х-100 клетки инкубировали с меченными флуоресцентной меткой вторичными антителами (антикроличьими IgG-IRDye800 козы, Rockland, и анти-мышиными IgG-Alexa Fluor 680 козы, Molecular Probes) в течение еще одного часа. Затем клетки промывали и анализировали на флуоресценцию на обеих длинах волн, используя систему визуализации в инфракрасной области Odyssey (LI-COR Biosciences). Сигнал фосфорилированной ERK приводили к сигналу общей ERK.
Пример В
Анализ растворимости в воде
Термодинамическую растворимость в воде соединений измеряли, используя модифицированный способ встряхивания в колбе. Кристалличность каждого соединения подтверждали с использованием поляризационного оптического микроскопа (Olympus BX51). Для каждого тестируемого соединения во флакон отвешивали приблизительно по 0,5 мг сухого соединения для использования для приготовления стандартных растворов. Также приблизительно по 0,5 мг отвешивали в несколько флаконов для измерения водных искомых параметров, один флакон для каждого рН, который тестируют.
Для измерения каждого водного искомого параметра к 0,5 мг сухого соединения добавляли по 0,5 мл водного буфера (10 мМ фосфат калия) при желаемом рН (для рН 1,2 использовали 0,1 н. HCl). Таким образом, верхний предел концентрации для этого анализа составлял 1 мг/мл. Каждый образец для измерения водного искомого параметра затем центрифугировали при 350 об/мин при комнатной температуре в течение 24 часов для уравновешивания. После центрифугирования окончательное значение рН каждого образца проверяли и подтверждали. После этого отбирали аликвоты и фильтровали их во флаконы для HPLC-анализа (HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография).
Исходный раствор для каждого соединения готовили путем растворения 0,5 мг соединения в общем объеме 1 мл метанола для исходной концентрации 500 мкг/мл. Исходный раствор затем последовательно разводили для построения калибровочной кривой от 5 до 250 мкг/мл.
Образцы и стандарты немедленно анализировали методом LC/UV (жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектированием). Для каждого из водных образцов по два разных объема впрыскивали в трех повторах. Для каждого из стандартов по два разных объема впрыскивали однократно. Образцы, дающие пики за пределами калибровочного диапазона, последовательно разводили и анализировали повторно.
Система HPLC/PDA (высокоэффективная жидкостная хроматография/детектор на диодной матрице) состояла из разделительной системы Alliance 2795 (Waters) или разделительной системы Acquity UPLC (Waters), объединенной с фотодиодным матричным детектором 2996 Photodiode Array Detector (Waters). На системе Alliance хроматографического разделения аналита достигали, используя колонку YMC ODS-Aq C18 (3,0×50 мм, размер частиц 3 мкм, 120Ǻ, Waters) в сочетании с градиентными условиями с использованием подвижных фаз А (водная, 0,01% гептафтормасляной кислоты (HFBA), 1% изопропилового спирта) и Б (0,01% HFBA и 1% изопропилового спирта в ацетонитриле). Общее время выполнения, включая время на повторное уравновешивание, для однократного впрыскивания составляло 5 минут. Характеристики аналитов измеряли путем мониторинга поглощения при 220 нм и 254 нм. Предел детектирования для большинства соединений на этой системе составлял приблизительно 1 мкг/мл.
На системе Acquity хроматографического разделения аналита достигали, используя колонку Acquity UPLC ВЕН C18 (2,1×50 мм, размер частиц 1,7 мкм, Waters) в сочетании с градиентными условиями с использованием подвижных фаз А (водная, 0,1% муравьиной кислоты (FA), 1% изопропилового спирта) и Б (0,1% FA и 1% изопропилового спирта в ацетонитриле). Общее время выполнения, включая время на повторное уравновешивание, для однократного впрыскивания составляло 3 минуты. Характеристики аналитов измеряли путем мониторинга поглощения при 220 нм и 254 нм. Предел детектирования для большинства соединений на этой системе составлял приблизительно 1 мкг/мл. На выходе из системы Acquity находится отдельный квадрупольный масс-спектрометр ZQ-2000 (Waters). Для идентификации массы родительского соединения использовали положительную ESI (электрораспылительная ионизация с регистрацией положительных ионов).
Данные получали и обрабатывали с использованием программного обеспечения Waters Empower. Калибровку осуществляли, строя график зависимости площади пика аналита от номинальной концентрации стандартных образцов. Калибровочную модель создавали в результате линейной регрессии калибровочной кривой. Эту модель использовали для расчета концентраций во всех водных образцах.
Несмотря на то, что фармакологические свойства соединений формул I-V варьируют в зависимости от структурного изменения, как ожидалось, в общем случае активность и/или растворимость, которые имеют соединения, может быть продемонстрирована в следующих концентрациях или дозах:
Соединения формулы II
Тест 1а (ферментный анализ): IC50≤250 нМ, например ≤100 нМ, в качестве еще одного примера ≤30 нМ.
Тест 1б: (клеточный анализ): IС50≤180 нМ, например ≤80 нМ, в качестве еще одного примера ≤10 нМ.
Соединения формулы III
Тест 1а (ферментный анализ): IС50≤250 нМ, например ≤50 нМ, в качестве еще одного примера <20 нМ; и
Тест 1б: (клеточный анализ): IC50≤600 нМ, например ≤30 нМ, в качестве еще одного примера ≤10 нМ.
Соединения формулы V
Тест 1а (ферментный анализ): IC50≤40 нМ, например ≤20 нМ; и
Тест 1б: (клеточный анализ): IC50≤10 нМ.
Соединения формулы VI
Тест 1а (ферментный анализ): IC50≤35 нМ, в качестве еще одного примера ≤15 нМ, и в качестве еще одного примера ≤10 нМ.
Тест 1б: (клеточный анализ): IC50≤5 нМ, в качестве еще одного примера ≤1 нМ.
ПРИМЕРЫ
Для иллюстрации изобретения приводятся следующие далее примеры. Однако следует иметь в виду, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для того, чтобы предложить способ практического применения изобретения. Специалистам в данной области техники известно, что описанные химические реакции легко могут быть адаптированы для получения ряда других ингибиторов МЕК по изобретению, и считается, что альтернативные способы получения соединений по данному изобретению входят в объем данного изобретения. Например, синтез не проиллюстрированных примерами соединений по изобретению может быть с успехом осуществлен с использованием модификаций, очевидных специалистам в данной области техники, например путем соответствующей защиты вмешивающихся групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области, отличающихся от описанных, и/или путем выполнения рутинных модификаций реакционных условий. Альтернативно будут известны другие реакции, раскрытые в данном описании или известные в данной области, как находящие применение для получения других соединений по изобретению.
В описанных ниже примерах, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Тетрагидрофуран (THF), N,N-диметилформамид (DMF), дихлорметан, толуол, диоксан и 1,2-дифторэтан были приобретены у Aldrich в герметично закрытых бутылях и использованы при получении.
Приведенные ниже реакции обычно проводили при положительном давлении азота или аргона или с использованием осушительной трубки (если не указано иное) в безводных растворителях, а реакционные колбы обычно закрывали подогнанными по размеру резиновыми мембранами для введения веществ и реагентов посредством шприца. Стеклянную посуду сушили в сушильном шкафу и/или сушили нагреванием.
Колоночную хроматографию выполняли на системе Biotage (производитель: Dyax Corporation) с силикагелевой колонкой или на картридже с диоксидом кремния SepPak (Waters).
Спектры 1H-ЯМР записывали на приборе Varian, работающем при 400 МГц. Спектры 1H-ЯМР получали для растворов в CDCl3 (выраженные в млн-1), используя хлороформ в качестве стандарта сравнения (7,25 млн-1). При необходимости использовали другие растворители для ЯМР. Если приведены множественные пики, то использованы следующие сокращения: s (синглет), d (дублет), t (триплет), m (мультиплет), br (уширенный), dd (дублет дублетов), dt (дублет триплетов). Константы связывания, если они приведены, приведены в герцах (Гц).
4-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение этил-2-(2-метилгидразоно)пропаноата
К суспензии этилпирувата (37,8 мл; 338 ммоль) и MgSO4 (40,8 г; 339 ммоль) в СНСl3 (500 мл) добавляли раствор метилгидразина (18,0 мл; 332 ммоль) в СНСl3 (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 24 часов при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 44 г (94%) целевого продукта, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия Б: Получение метил-3-(2-(1-этокси-1-оксопропан-2-илиден)-1-метилгидразинил)-3-оксопропаноата
К раствору этил-2-(2-метилгидразоно)пропаноата (25,0 мл; 186 ммоль) в THF (500 мл) при 0°С добавляли LiH (2,02 г; 241 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°С, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 часов. Добавляли метилмалонилхлорид (26,7 мл; 242 ммоль) в THF (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакцию осторожно гасили 1 н. водной HCl при 0°С, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли ЕtOАс. Органический слой сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 46 г (99%) целевого продукта, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия В: Получение метил-5-гидрокси-2,6-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксилата
К раствору этил-2-(2-метил-2-(метил-3-оксопропаноил)гидразоно)-пропаноата (1,02 г; 4,09 ммоль) в MeCN (10 мл) при 0°С добавляли DBU (2,0 мл; 13 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали 10% водной HCl, сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,39 г (48%) неочищенного продукта, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия Г: Получение 5-гидрокси-2,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она
Смесь метил-5-гидрокси-2,6-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-карбоксилата (3,00 г; 15,1 ммоль) и 6 н. водной HCl (25 мл; 150 ммоль) в диоксане (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,74 г (35%) целевого продукта. Водный слой концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество разбавляли водой и EtOAc-THF. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,80 г (37%) дополнительного целевого продукта. Суммарно получили 1,54 г (72%) целевого продукта, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия Д: Получение 5-хлор-2,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она
Смесь 5-гидрокси-2,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она (736 мг; 5,25 ммоль) и РОСl3 (4,5 мл) перемешивали при 85°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое гасили насыщенным водным Nа2СО3. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 587 мг (70%) целевого продукта, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия Е: Получение 4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К раствору 5-хлор-2,6-диметилпиридазин-3(2Н)-она (780 мг; 4,67 ммоль) в дымящей H2SO4 (25 мл) при 0°С медленно добавляли K2Cr2O7 (3,33 г; 11,2 ммоль) при перемешивании. После добавления К2Сr2O7 ледяную баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Когда реакция начинала протекать слишком быстро, ледяную баню возвращали и добавляли остаток К2Сr2O7. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали на лед и экстрагировали ЕtOАс (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 649 мг (74%) целевого продукта, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия Ж: Получение метил-4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата
Раствор 4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (390 мг; 2,07 ммоль) и концентрированной HCl (0,10 мл) в МеОН (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое перерастворяли в ЕtOАс. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% гексанов до 10, до 20, до 30, до 50% ЕtOАс в гексанах), что позволило получить 72 мг (17%) целевого продукта.
Стадия 3: Получение метил-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата
Перемешанный раствор метил-4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (72 мг; 0,35 ммоль), 2-фтор-4-метилтиоанилина (69 мг; 0,44 ммоль), Pd(OAc)2 (10 мг; 0,044 ммоль), BINAP (2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (40 мг; 0,064 ммоль) и Сs2СО3 (197 мг; 0,60 ммоль) в толуоле (1,5 мл) закрывали в сосуде в атмосфере N2. Перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре и затем нагревали при 80°С в течение 16 часов при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕtOАс. Осадок отфильтровывали и промывали ЕtOАс. Фильтрат промывали водой. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали ЕtOАс. Объединенные органические слои сушили над МgSO4, фильтровали, концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% CH2Cl2 до 1% МеОН в CH2Cl2) с последующей дополнительной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 10 до 15, до 20% ЕtOАс в CH2Cl2), что позволило получить 48 мг (42%) целевого продукта.
Стадия И: Получение 4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида
К раствору метил-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридазин-3-карбоксилата (25 мг; 0,077 ммоль) и O-(2-винилокси-этил)-гидроксиламина (24 мг; 0,23 ммоль) в THF (2 мл) при 0°С добавляли LiHMDS (0,54 мл; 0,54 ммоль, 1 М в THF). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NаНСО3 и разбавляли ЕtOАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% CH2Cl2 до 1,5% МеОН в СН2Сl2), что позволило получить 30 мг (99%) целевого продукта.
Стадия К: Получение 4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида
К раствору 4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида (30 мг; 0,077 ммоль) в ЕtOН/THF (2 мл/2 мл) добавляли 1 н. водную HCl (0,15 мл; 0,15 ммоль, 1 н. водный раствор) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали до рН 7, разбавляли ЕtOАс (3×), промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% ЕtOАс до 100% СН2Сl2, до 2,5, до 3, до 5% МеОН в СН2Сl2), что позволило получить 6 мг (22%) целевого продукта. MS АРСI (-) (масс-спектрометрия, химическая ионизация при атмосферном давлении, регистрация отрицательных ионов) m/z 367 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.35 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.74 (s, 3Н), 2.51 (s, 3Н).
5-Бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение метил-4-(2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получили с выходом 61% по методике, описанной выше в Примере 1 (Стадия 3), используя метил-4-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат (109 мг; 0,54 ммоль; получен как описано выше в Примере 1 (Стадии А-Ж)) и 2-фторанилин (0,053 мл; 0,54 ммоль).
Стадия Б: Получение метил-5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата
Смесь метил-4-(2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (88 мг; 0,32 ммоль) и NBS (59 мг; 0,33 ммоль) в DMF (1,5 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и промывали водой (2×). Органический слой сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% CH2Cl2 до 0,5% МеОН в CH2Cl2) с последующей дополнительной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (30% ЕtOАс в CH2Cl2) с получением 80 мг смеси метил-5-бром-4-(2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата и метил-5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата. Эту смесь подвергали повторному бромированию. К этой смеси добавляли DMF (1,5 мл), затем NBS (29 мг; 0,22 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часа при комнатной температуре. Добавляли дополнительные 15 мг NBS, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и промывали водой (2×). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (30% ЕtOАс в CH2Cl2), что позволило получить 62 мг (64%) целевого продукта.
Стадия В: Получение 5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(циклопропилметокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получили с выходом 40% по методике, описанной в Примере 1 (Стадия И), используя метил-5-бром-4-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат (31 мг; 0,071 ммоль) и O-циклопропилметил-гидроксиламин (20 мг; 0,23 ммоль). MS APCI (-) m/z 487, 489, 491 (М-1, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.38 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.58 (q, 2H), 0.31 (q, 2H).
4-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение N-метилпропионогидразида
К раствору метилгидразина (27,6 мл; 508 ммоль) и каталитического количества DMAP (4-(N,N-диметиламино)пиридин) в CH2Cl2 (130 мл) при 0°С добавляли раствор ацетилхлорида (15,0 мл; 169 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Белое твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали вакуумной дистилляцией, что позволило получить 8,25 г (48%) целевого продукта (63-66°С при 0,14 мМ Нg (18,7 Па)).
Стадия Б: Получение диэтил-2-(2-метил-2-пропионилгидразоно)малоната
Раствор N-метилпропионогидразида (18,78 г; 183,9 ммоль) и диэтилкетомалоната (56,1 мл; 368 ммоль) в толуоле (136 мл) кипятили с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% гексанов до 5, до 10% ЕtOАс в гексанах), что позволило получить 23 г (49%) целевого продукта.
Стадия В: Получение этил-4-гидрокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата
К раствору LiHMDS (0,78 мл; 0,78 ммоль, 1М раствор в THF) в THF (1 мл) при -78°С добавляли раствор диэтил-2-(2-метил-2-пропионилгидразоно)-малоната (50 мг; 0,19 ммоль) в THF (1 мл). Полученную смесь медленно нагревали до -40°С и перемешивали в течение 1,5 часа при -40°С. Реакционную смесь гасили 10% водной HCl и разбавляли водой. Полученную смесь экстрагировали ЕtOАс (2×). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% гексанов до 20% ЕtOАс в гексанах), что позволило получить 25 мг (61%) целевого продукта.
Стадия Г: Получение этил-4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата
Смесь этил-4-гидрокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата (1,85 г; 8,72 ммоль) и РОСl3 (9 мл) нагревали в течение 16 часов при 85°С. РОСl3 удаляли при пониженном давлении. Затем неочищенное вещество гасили водой со льдом. Смесь нейтрализовали насыщенным водным NаНСО3 (рН приблизительно 6-7) и экстрагировали ЕtOАс (3×). Объединенные органические слои сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% гексанов до 5, до 10, до 20% ЕtOАс в гексанах), что позволило получить 1,72 г (86%) целевого продукта.
Стадия Д: Получение этил-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получили с выходом 81% по методике, описанной в Примере 1 (Стадия 3), используя этил-4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат (500 мг; 2,17 ммоль) и 2-фтор-4-метилтиоанилин (375 мг; 2,38 ммоль).
Стадия Е: Получение 4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 78% (2 стадии) по методикам, описанным в Примере 1 (Стадии И и К), используя этил-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилат (50 мг; 0,14 ммоль) и O-(2-винилокси-этил)-гидроксиламин (44 мг; 0,43 ммоль). MS APCI (-) m/z 381 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.10 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.87 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
Следующие далее соединения получили по методике, которая описана в Примере 1 (Стадия И), с использованием этил-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксилата и соответствующего гидроксиламина.
N-(Циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 391 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (d, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.75 (s, 3H) 1.16 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.31 (m, 2H).
4-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-метоксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 395 (M-1); 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.10 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.78 (s, 3Н), 3.64 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
4-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 351 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение 4-гидрокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К раствору LiHMDS (331 мл; 331 ммоль, 1 М раствор в THF) в THF (430 мл) при -78°С добавляли раствор диэтил-2-(2-метил-2-пропионилгидразоно)-малоната (21,40 г; 82,86 ммоль), полученный по методике, описанной в Примере 3 (Стадия Б), в THF (10 мл). Полученную смесь медленно нагревали до -40°С в течение 1 часа и перемешивали в течение 1,5 часа при -40°С. К реакционной смеси при -40°С добавляли воду (500 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления THF. Полученную водную смесь гасили 6 н. водной НСl при 0°С и подкисляли до рН 1-2. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и растирали с CH2Cl2, что позволило получить 7,21 г (47%) целевого продукта. Фильтрат экстрагировали ЕtOАс (3×). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали с СН2Сl2, что позволило дополнительно получить 3,56 г (23%) целевого продукта. Водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (3×). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали с CH2Cl2, что позволило дополнительно получить 1,32 г (9%) целевого продукта. Суммарно получили 12,09 г (79%) целевого продукта.
Стадия Б: Получение 4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Смесь 4-гидрокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (876 мг; 4,76 ммоль) и РОСl3 (4,5 мл) нагревали в течение 24 часов при 85°С. РОСl3 удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество гасили льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После удаления твердых веществ фильтрованием водный фильтрат экстрагировали ЕtOАс (3×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Извлеченное вещество объединяли с твердыми веществами, выделенными ранее, и растирали с эфиром, что позволило получить 577 мг (60%) целевого продукта.
Стадия В: Получение 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К суспензии 4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (200 мг; 0,99 ммоль) и 2-фтор-4-йоданилина (478 мг; 1,97 ммоль) в THF (6,5 мл) при -78°С медленно добавляли раствор LiHMDS (3,00 мл; 3,00 ммоль, 1 М раствор в THF). После завершения добавления полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили 6 н. водной HCl (8 мл) при 0°С, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часа. Осадок отфильтровывали, промывали водой и эфиром и растирали с эфиром, что позволило получить 158 мг (38%) целевого продукта.
Стадия Г: Получение 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида
К суспензии 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (41 мг; 0,10 ммоль) и HOBt (28 мг; 0,21 ммоль) в DMF (1,5 мл) добавляли EDCI (40 мг; 0,21 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часа. К активированному сложному эфиру при комнатной температуре добавляли O-(2-винилокси-этил)-гидроксиламин (21 мг; 0,20 ммоль) и TEA (триэтиламин) (0,030 мл; 0,22 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часа реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и промывали насыщенным водным NH4Cl, рассолом, насыщенным водным NaHCO3 (2×) и рассолом. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида, который использовали непосредственно без дополнительной очистки. Указанное в заголовке соединение получили по методике, описанной выше в Примере 1 (Стадия К), используя неочищенный 4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид (выход 40% за две стадии). MS APCI (-) m/z 461 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.52 (dd, 1Н), 7.44 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 1.78 (s, 3Н).
Следующие далее соединения получили по методикам, которые описаны ранее в Примере 7 (Стадии В и Г) с использованием соответствующих анилинов и гидроксиламина. В некоторых случаях в конце может потребоваться стадия удаления защиты. Такие удаления защиты могут быть выполнены стандартными, известными в литературе методами.
(R)-N-(2,3-Дигидроксипропокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 491 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 1.77 (s, 3Н).
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 431 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.75 (s, 3Н), 1.77 (s, 3H).
N-(Циклопропилметокси)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 471 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.51 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.70 (d, 2H), 1.78 (s, 3Н), 1.15 (m, 1H), 0.57 (q, 2H), 0.30 (q, 2H).
4-(4-Бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение диэтил-2-(2-метилгидразоно)малоната
К раствору диэтилкетомалоната (95 г; 546 ммоль) в ЕtOН (600 мл) (3-горлая колба емкостью 2 л, оснащенная термопарой, трубопроводом для подачи N2, холодильником и механической мешалкой) добавляли MeNHNH2 (32 мл; 600 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°С (внутренняя температура, нагревали с использованием нагревающей сетки) и перемешивали в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества вместе с твердыми осажденными веществами, которое очищали через набивку силикагеля (3:2, гексаны:ЕtOАс), что позволило получить 81 г (74%) целевого продукта.
Стадия Б: Получение диэтил-2-(2-метил-2-пропионилгидразоно)малоната
К раствору 2-(2-метилгидразоно)малоната (100 г; 494 ммоль) в THF (1 л) при 0°С через капельную воронку добавляли LiHMDS (643 мл; 643 ммоль) в течение 45 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут при 0°С. Добавляли пропионилхлорид (51,6 мл; 593 ммоль) одной порцией. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (85 мл) и водой (85 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и дополнительно добавляли воду (300 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕtOАс (3×250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным NаНСО3 (2×250 мл), затем рассолом (250 мл), сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 112 г (88%) неочищенного продукта, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В: Получение 4-гидрокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К раствору LiHMDS (331 мл; 331 ммоль, 1 М раствор в THF) в THF (430 мл) при -78°С добавляли раствор 2-(2-метил-2-пропионилгидразоно)малоната (21,40 г; 82,86 ммоль) в THF (10 мл). Полученную смесь медленно нагревали до -40°С в течение 1 часа и перемешивали в течение 1,5 часа при -40°С. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл) при -40°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, гасили 6 н. водной HCl при 0°С и подкисляли до рН 1-2. Полученную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и растирали с CH2Cl2, что позволило получить 7,21 г (47%) целевого продукта. Фильтрат экстрагировали ЕtOАс (3×). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над МgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали с CH2Cl2, что позволило дополнительно получить 3,56 г (23%) целевого продукта. Водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (3×). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали с CH2Cl2, что позволило дополнительно получить 1,32 г (9%) целевого продукта. Суммарно получили 12,09 г (79%) целевого продукта.
Стадия Г: Получение 4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты
Смесь 4-гидрокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (35,4 г; 192 ммоль), каталитического количества DMF (3 капли) и РОСl3 (178 мл; 1,92 моль) нагревали в течение 2 суток при 90°С, и затем РОСl3 удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество гасили льдом, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Осадок, выпавший из раствора, отфильтровывали и промывали эфиром. Собранный осадок растирали с эфиром, что позволило получить 11,7 г (30%) целевого продукта. Фильтрат экстрагировали ЕtOАс (2×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который растирали с эфиром и сушили при пониженном давлении, что позволило дополнительно получить 9,56 г (24%) целевого продукта. Суммарно получили 21,29 г (55%) целевого продукта.
Стадия Д: Получение 4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты
К раствору 4-бром-2-фторанилина (22,6 г; 116 ммоль) в THF (165 мл) при -78°С медленно добавляли раствор LiHMDS (174 мл; 174 ммоль, 1М раствор в THF). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С. К этой смеси добавляли 4-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (11,0 г; 54,4 ммоль) в виде твердого вещества при -78°С. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 21 часа. Реакционную смесь гасили и подкисляли 10% водной HCl (250 мл) при 0°С. К этой смеси добавляли воду (100 мл), ЕtOАс (350 мл) и рассол (50 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Органический слой отделяли, и кислотный водный слой экстрагировали ЕtOАс (2×300 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали с эфиром (5×), фильтровали, промывали эфиром и сушили при пониженном давлении, что позволило получить 14,51 г (75%) целевого продукта.
Стадия Е: Получение 4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида
К суспензии 4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты (14,51 г; 40,74 ммоль) и HOBt (11,01 г; 81,48 ммоль) в DMF (165 мл) добавляли EDCI (15,62 г; 81,48 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 часа. К активированному сложному эфиру при комнатной температуре добавляли O-(2-(винилокси)этил)гидроксиламин (8,36 мл; 81,48 ммоль) и TEA (11,36 мл; 81,48 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часа реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и промывали насыщенным водным NH4Cl, рассолом, насыщенным водным NаНСО3 (2×) и рассолом. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия Ж: Получение 4-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида
Смесь 4-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамида (17,98 г; 40,75 моль) и 6 н. водной HCl (13,58 мл; 81,50 ммоль) в ЕtOН/THF (50 мл/50 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕtOАс (2×). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 100% CH2Cl2 до 2,5% МеОН в CH2Cl2), что позволило получить 9,41 г (56% за две стадии) целевого продукта. MS APCI (-) m/z 413, 415 (М-1, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.38 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 1.77 (s, 3H).
(S)-4-(4-Бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 427, 429 (М-1, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.39 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.15 (d, 3H).
Метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
Стадия А: Получение 2-хлор-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты
2-Хлор-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновую кислоту получили из дихлорникотиновой кислоты (3,00 г; 15,6 ммоль, Aldrich) по методике, описанной в патенте США №3682932, с получением 1,31 г (48%) целевого продукта.
Стадия Б: Получение метилового эфира 2-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты
К раствору 2-хлор-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты (0,644 г; 3,71 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли гидрид лития (95%; 0,078 г; 9,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут в атмосфере N2. Затем добавляли метилйодид (0,508 мл; 1,16 г; 8,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 45 минут. Реакционную смесь гасили 2М HCl до тех пор, пока рН не достигал 6-7. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и насыщенным NaCl, и слои разделяли. Водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желтого твердого вещества. HPLC-анализ показал два продукта в соотношении 4:1, которые разделяли колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, от 15:1 до 10:1) с получением 0,466 г (62%) чистого целевого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества. Также выделили минорный продукт в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества и идентифицировали его как региоизомер метилового эфира 2-хлор-6-метокси-никотиновой кислоты.
Стадия В: Получение метил-5-бром-2-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К раствору метил-2-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,100 г; 0,496 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (0,177 г; 0,992 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили насыщенным бисульфитом натрия, затем разбавляли ЕtOАс и H2O, и слои разделяли. Водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (2×). Объединенные органические слои сушили (Nа2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества с количественным выходом.
Стадия Г: Получение метил-2-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К суспензии метил-5-бром-2-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,400 г; 1,43 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцендихлорпалладия(II) (0,0587 г; 0,0713 ммоль) в диоксане (8 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли диметилцинк (0,713 мл; 1,43 ммоль, 2М раствор в толуоле). Реакционную смесь сразу нагревали до 100°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили МеОН (0,800 мл). Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и промывали 1М HCl. Водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaCl, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении до темно-желтой смолы. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 15:1) дала 0,164 г (53%) чистого целевого продукта в виде желтого кристаллического твердого вещества.
Стадия Д: Получение метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К раствору 4-бром-2-фторбензоламина (0,058 г; 0,31 ммоль) в THF (2 мл) при -78°С в атмосфере N2 добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (0,56 мл; 0,56 ммоль, 1М раствор в гексанах). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С. Затем по каплям добавляли метил-2-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (0,060 г; 0,28 ммоль) в виде раствора в THF (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 25 минут при -78°С. Реакционную смесь гасили добавлением H2O, pH регулировали, используя 0,1М HCl, затем разбавляли ЕtOАс и насыщенным NaCl, и слои разделяли. Водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные ЕtOАс-слои сушили (Nа2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 20:1) дала 0,086 г (84%) чистого целевого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества. MS ESI (+) m/z 371, 373 (M+, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.57 (s, 1Н), 7.79 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 3.85 (s, 3Н), 3.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
2-(4-Бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение 2-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К раствору метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,060 г; 0,16 ммоль) в THF (2 мл) добавляли O-(2-винилокси-этил)-гидроксиламин (0,042 мл; 0,41 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,81 мл; 0,81 ммоль, 1М раствор в гексанах). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 35 минут реакционную смесь гасили добавлением насыщенного NаНСО3 и распределяли между ЕtOАс и насыщенным NaCl. Слои разделяли, органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/МеОН, 20:1) дала 0,067 г (94%) чистого целевого продукта в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества.
Стадия Б: Получение 2-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К раствору 2-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)-этокси)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,067 г; 0,150 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли водную 2М HCl (0,380 мл; 0,760 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. рН реакционной смеси регулировали, используя 1М NaOH. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и H2O. Органический слой отделяли и промывали насыщенным NaCl. Объединенные водные слои вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением 0,060 г (94%) чистого целевого продукта в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества. MS ESI (+) m/z 414, 416 (M+, образец с Br); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Следующие соединения получили, используя способы, описанные в Примерах 13 и 14. В некоторых случаях, например в Примере 14, в конце может потребоваться стадия удаления защиты. Такие удаления защиты могут быть выполнены стандартными, известными в литературе методами.
Метил-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
Метил-2-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат превращали в метил-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат по методике, описанной на Стадии Д Примера 13, используя 2-фтор-4-йодбензоламин, с получением целевого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества. MS ESI (+) m/z 417 (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
2-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К раствору метил-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,500 г; 1,20 ммоль) в THF (60 мл) добавляли O-(2-винилокси-этил)-гидроксиламин (0,149 г; 1,44 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (4,81 мл; 4,81 ммоль) (1М раствор в гексанах). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь гасили добавлением 1М HCl и распределяли между ЕtOАс и насыщенным NaCl. Слои разделяли, и органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желтого твердого вещества, которое использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия Б: Получение 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К раствору неочищенного 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,585 г; 1,20 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водную 2М HCl (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. рН реакционной смеси доводили до рН 7, используя 1М NaOH. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и Н2O. Органический слой отделяли и промывали насыщенным NaCl. Объединенные водные слои вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/МеОН, 15:1) дала 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (0,421 г; 76% за две стадии) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS ESI (+) m/z 462, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 4.04 (br s, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Пример 16А
Получение Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
Стадия 1: Получение метилового эфира 2-(2-фтор-4-йод-фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-йоданилина (182 г; 0,77 моль) в THF (5,25 л) при -45°С в атмосфере азота добавляли 1М раствор бис(триметилсилил)амида лития в гексанах (1260 г) в течение 28 минут при температуре от -43 до -41,6°С. Через 1 час добавляли метиловый эфир 2-хлор-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (155 г; 0,72 моль) в THF (1,05 л) в течение 43 минут. Смесь выдерживали в течение 1 часа 55 минут при -46°С, затем оставляли нагреваться до -13°С и гасили водой (186 мл; 10,3 моль) в течение 5 минут, поддерживая температуру между -13°С и -11°С. Смесь затем оставляли нагреваться до 0°С в течение 30 минут. Затем добавляли 2М HCl в течение 1 часа до тех пор, пока не достигали рН 7-8 (добавляли 1855 мл). После стояния в течение ночи смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и добавляли раствор хлорида натрия (1 л, 15% масс./об.). Нижний (водный слой) отбрасывали, а THF-слой концентрировали дистилляцией до приблизительно 1,4 л. К смеси при приблизительно 52°С в течение 1 часа 15 минут добавляли изогексан (4,65 л), и затем смесь охлаждали до 20°С в течение 3 часов. После выдержки в течение 1 часа при 20°С смесь охлаждали до 0°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали, и твердое вещество промывали холодным изогексаном (5°С) (2×1,25 л). Твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С с получением метилового эфира 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (248 г; 0,60 моль; выход 83%). 1H ЯМР (D6-DMSO): δ 7.75 (d, 1H, J 1 Гц, ArH), 7.68 (dd, 1H, J 11, 2 Гц, ArH), 7.42 (d, 1H, J 8.5 Гц, ArH), 6.62 (~t, 1H, J 8.5 Гц, ArH), 3.69 (s, 3Н, ОСН3), 3.22 (s, 3H, NСН3), 2.03 (s, 3H, АrСН3).
Стадия 2: Получение (2-винилокси-этокси)-амида 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (221 г; 0,53 моль) и O-(2-винилоксиэтил)-гидроксиламина (63 г; 0,61 моль) в THF (2,85 л), в атмосфере азота, добавляли 1М раствор бис(триметилсилил)амида лития в гексанах (1431 г) в течение 55 минут, поддерживая температуру от -14,7 до -12,4°С. После выдержки в течение 2 часов при -15°С к смеси добавляли воду (165 мл; 9,2 моль), затем 2М раствор HCl (1,98 л), который добавляли в течение 20 минут. Смесь затем оставляли нагреваться до 22°С, и нижнюю водную фазу (2,25 л) отделяли и отбрасывали. Органическую фазу промывали раствором хлорида натрия (15% масс./масс., 1100 мл), и объем уменьшали до приблизительно 1,75 л отгонкой 2,25 л растворителя при давлении окружающей среды. К смеси в течение 2,5 часа добавляли изогексан (3,35 л), поддерживая температуру приблизительно при 58°С. Спустя еще 1 час при этой температуре смесь охлаждали до 20°С, выдерживали в течение 1 часа, затем охлаждали до 0°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество изогексана (500 мл), и смесь выдерживали в течение 1 часа, затем еще добавляли изогексан (500 мл). После выдержки в течение 45 минут при 0°С суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали охлажденным изогексаном (1,1 л), затем сушили в вакуумном сушильном шкафу при 30°С с получением (2-винилоксиэтокси)-амида 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (190 г; 0,39 моль; выход 74%). 1H ЯМР (D6-DMSO): δ 7.63 (dd, 1H, J 11, 2 Гц, ArH), 7.52 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J 8.5 Гц, ArH), 6.55-6.46 (m, 2H, ArH/OCH=CH2), 4.18 (dd, 1H, J 14, 2 Гц, ОСН=СН2), 3.99 (dd, 1H, J 7, 2 Гц, ОСН=СН2), 3.90-3.88 (m, 2H, ОСН2), 3.81-3.79 (m, 2H, ОCH2), 3.25 (s, 3Н, NСН3), 2.02 (s, 3Н, АrСН3).
Стадия 3: Получение Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К перемешиваемому раствору (2-винилоксиэтокси)-амида 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (170 г; 0,35 моль) в атмосфере азота в THF (850 мл) добавляли 2М HCl (318 мл) в течение 15 минут при 17-22°С. Через 1 час реакция завершилась (что показала HPLC), и добавляли 2М раствор гидроксида натрия (318 мл) в течение 10 минут, поддерживая температуру приблизительно 22°С. рН смеси составил приблизительно 8. Затем смесь распределяли с MIBK (метилизобутилкетон) (1,02 л), и нижний водный слой отделяли и отбрасывали. Затем объем органического раствора уменьшали дистилляцией при давлении окружающей среды и при температуре рубашки 85-95°С. После удаления 750 мл растворителя скорость дистилляции снижалась значительно, и смесь охлаждали до приблизительно 22°С. К смеси добавляли кристаллическую Форму 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (1 г; затравка, полученная как описано в Примере 16 В), затем этилацетат (170 мл). Через 5 минут смесь начала кристаллизоваться, и добавляли изогексан (1,7 л) при 23-25°С в течение 50 минут. Суспензию выдерживали при 25°С в течение 80 минут и затем фильтровали. Твердое вещество промывали изогексаном (680 мл), затем сушили в вакуумном сушильном шкафу при 30°С с получением указанного в заголовке вещества (147 г; 0,31 моль; выход 89%). 1H ЯМР (D6-DMSO): δ 7.63 (dd, 1H, J 11, 2 Гц, АrН), 7.55 (s, 1H, ArH), 7.38 (d, 1H, J 8.5 Гц, ArH), 6.52 (~t, 1H, J 8.5 Гц, ArH), 4.91-4.35 (bs, 1H, ОН), 3.74 (~t, 2H, J 5 Гц, ОСН2), 3.51 (~t, 2H, J 5 Гц, ОСН2), 3.25 (s, 3Н, NCH3), 2.02 (s, 3Н, АrСН3). MS (ESI) (+) m/z484 (27%, [M+Na]+), 462 (100%, [M+H]+), 385 (8%), 100 (26%).
Стадия 4: Получение Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К перемешиваемой суспензии продукта со Стадии 3 (123 г) в этилацетате (2,0 л) при 50°С добавляли Форму 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (4,9 г) (полученную, как описано на Стадии 5), и остаточное вещество смывали в сосуд этилацетатом (0,45 л). Смесь выдерживали при этой температуре в течение 64 часов. Анализ образца показал, что данное вещество главным образом представляло собой Форму 2. Спустя еще 1 час температуру смеси поднимали до 60°С и после 6 часов выдерживания при этой температуре дополнительно добавляли 3,25 г Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (полученной, как описано в Примере 16Г) и промывали этилацетатом (100 мл). Перемешивание при 60°С продолжали в течение следующих 16 часов, после чего анализ показал, что некоторое количество Формы 2 оставалось. Затем объем смеси уменьшали отгонкой растворителя (удаляли 780 мл) при температуре в смеси 52°С и 400 мбар (40 кПа). Перемешивание при 60°С затем продолжали в течение ночи, и смесь анализировали повторно, однако анализ показал, что некоторое количество Формы 2 все еще оставалось. Спустя дополнительные 7 часов в реактор помещали дополнительный турбулизатор, и перемешивание продолжали до следующего дня. Затем добавляли дополнительное количество этилацетата (0,5 л) для того, чтобы способствовать эффективности перемешивания, и смесь выдерживали в течение следующих 2 часов при 60°С. Было обнаружено, что отобранный в этот момент образец представлял собой Форму 1. В целом, время, затраченное на превращение из Формы 2 в Форму 1, составило 143 часа. Вещество выдерживали в течение ночи при 50°С, затем охлаждали до 12°С и отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (400 мл) при 12°С, затем сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение выходных дней (68 часов) при 35°С с получением Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (109 г).
Пример 16Б
Получение Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К быстро перемешиваемой смеси (2-винилоксиэтокси)-амида 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (4,2 г; 8,52 ммоль) (полученного согласно Примеру 16А, Стадия 2) в этилацетате (126,00 мл) добавляли хлористый водород (17,05 мл; 17,0493 г; 17,05 ммоль). Через 2 часа осталось менее 1% исходного вещества (по данным HPLC-анализа), и фазы оставляли стоять до расслоения. Нижнюю водную фазу отделяли и отбрасывали, а органическую фазу промывали хлоридом натрия (42 мл, 15% масс./об.; затем 2×25 мл, 9% масс./об.). Затем объем уменьшали отгонкой растворителя (44 мл) при атмосферном давлении (температура головного погона 65°С). Раствор затем охлаждали до 70°С и добавляли Форму 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (40,3265 мг), полученную согласно Примеру 16А, Стадия 4. Смесь перемешивали в течение 20 часов при 70°С. Температуру снижали до 24°С в течение 4 часов 15 минут и затем снижали до 1°С в течение 1 часа. Затем суспензию фильтровали, осадок промывали холодным этилацетатом (17 мл), и твердое вещество сушили в вакуумном сушильном шкафу при 45°С с получением Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (3,15 г; 76%).
Пример 16В
Получение Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
Смесь (2-винилокси-этокси)-амида 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-карбоновой кислоты (500 мг; 915 мкмоль) и хлористого водорода (1 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение ночи. Затем добавляли гидроксид натрия (1М; 2,00 мл) и еще через 10 минут к смеси добавляли метилизобутилкетон (3 мл) и этилацетат (3 мл). Слои разделяли, и органический раствор промывали 50% рассолом (4 мл), затем упаривали (приблизительно половина вещества была потеряна в результате утечки). Остаток переносили в метилизобутилкетон (3 мл) и этилацетат (1 мл), и смесь нагревали до температуры дефлегмации. После охлаждения до 50°С смесь становилась мутной и добавляли изогексан (5 мл). Это привело к кристаллизации твердого вещества, и смесь охлаждали до 20°С с последующим добавлением дополнительного количества изогексана (5 мл). Твердое вещество затем отфильтровывали, промывали изогексаном (1 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С с получением указанного в заголовке соединения 140 мг.
Пример 16Г
Получение Формы 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
Конечный продукт из Примера 16 (25 мг) помещали в реакционную пробирку Syn 10 (Radleys) вместе с магнитным стержнем, и вещество растворяли в метаноле путем добавления одной аликвоты (1 мл) метанола, предварительно нагретого до 50°С, при перемешивании. В реакционную пробирку добавляли еще 5 мг метанола для того, чтобы при охлаждении обеспечить получение пересыщенного раствора. Когда большая часть твердого вещества растворилась, полученный раствор фильтровали через фильтр Pall 0,45 мкм PTFE Acrodisc CR13 во вторую пробирку Syn 10 при 50°С. Пробирку затем охлаждали до 0°С при скорости 3°С/мин и выдерживали при 0°С до тех пор, пока вещество не кристаллизовалось. Образцы отфильтровывали, сушили отсасыванием, затем выдерживанием в условиях окружающей среды. Твердые вещества осторожно удаляли с фильтровальной бумаги и исследовали методом XRPD.
Пример 16Д
Дифракция рентгеновских лучей на порошке (XRPD)
Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке Формы 1 и Формы 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида определяли путем помещения образца кристаллического вещества на держатель, представляющий собой пластинку монокристалла кремния (SSC) Siemens, и распределения образца в тонкий слой с помощью предметного стекла микроскопа. Образец вращали при 30 оборотах в минуту (для улучшения статистики счета) и облучали рентгеновскими лучами, генерируемыми длиннофокусной медной трубкой, работающей при 40 кВ и 40 мА, с длиной волны 1,5406 ангстрем, используя порошковый рентгеновский дифрактометр Bruker D5000 (Bruker AXS, Banner Lane Coventry CV4 9GH). Коллимированный пучок рентгеновских лучей пропускали через щель с автоматической расходимостью, установленной на 20 В, а отраженное излучение направляли через антирассеивающую щель 2 мм и приемную щель в 0,2 мм. Образец подвергали воздействию в течение 1 секунды с шагом 2-тета 0,02 градуса (непрерывный режим сканирования) в диапазоне от 2 градусов до 40 градусов 2-тета в режиме тета-тета. Прибор был оснащен сцинтилляционным счетчиком в качестве детектора. Получение контрольных данных и экспериментальных данных осуществляли с помощью дисплейного терминала Dell Optiplex 686 NT 4.0, работающего с программным обеспечением Diffract+. Данные собирали в диапазоне 2-тета от 2 до 40 градусов с шагом 2-тета 0,02 градуса, 4 с на шаг.
Специалист осведомлен, что может быть получена картина дифракции рентгеновских лучей на порошке, которая имеет одну или более ошибок измерения в зависимости от условий измерения (таких как оборудование, подготовка образца или используемое устройство). В частности, общеизвестно, что интенсивности на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке могут колебаться в зависимости от условий измерения и подготовки образца. Например, специалисту понятно, что на относительную интенсивность пиков могут оказывать влияние, например, частицы с размером более 30 микрон и неунитарными соотношениями размеров, что может влиять на анализ образцов. Специалисту также понятно, что на положение отражений может влиять точная высота, на которой образец находится в дифрактометре, и нуль-калибровка дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может производить небольшой эффект. Следовательно, специалист в данной области поймет, что данные дифракционных картин, представленные в этом описании, не должны истолковываться как абсолютные (дополнительную информацию смотри в Jenkins, R & Snyder, R.L. "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry" John Wiley & Sons, 1996). Поэтому следует иметь в виду, что кристаллическая форма 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида не ограничивается кристаллами, которые дают картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, идентичные картинам дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленным на Фиг.10-13, и любые кристаллы, дающие картины дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу такие же, как показано на Фиг.10-13, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Специалист в области дифракции рентгеновских лучей на порошке способен оценить существенную идентичность картин дифракции рентгеновских лучей на порошке.
Пример 16Е
Дифференциальная сканирующая калориметрия
Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) проводили на Формах 1 и 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида, используя Mettler DSC820e. Образцы обычно менее 5 мг вещества, помещенные в алюминиевую кювету на 40 мкл с проколотой крышкой, нагревали в температурном диапазоне от 25°С до 325°С при постоянной скорости нагревания 10°С в минуту. В качестве продувочного газа использовали азот при скорости потока 100 мл в минуту.
Результаты показывают, что Форма 1 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида демонстрирует большую, острую эндотерму с температурой начала 169,7°С вследствие плавления (Фиг.15), а Форма 2 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида имеет большую, острую эндотерму с температурой начала 154,3°С вследствие плавления (Фиг.14). После плавления наблюдается большое экзотермическое событие вследствие разложения. Следует иметь в виду, что значения температуры начала и/или температуры пика при DSC могут незначительно варьировать от прибора к прибору, от метода к методу или от образца к образцу, поэтому приведенные значения не должны истолковываться как абсолютные.
(S)-2-(4-Бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия А: Метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат превращали в (S)-2-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид по методике, описанной на Стадии А Примера 14.
Стадия Б: К раствору (S)-2-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,037 г; 0,0682 ммоль) в THF (1,00 мл) добавляли 1М HCl (0,682 мл; 0,682 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и промывали насыщенным NаНСО3 (3×), насыщенным NaCl (1×), сушили (Nа2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 30:1) дала 0,020 г (69%) чистого целевого продукта в виде желтого твердого вещества. MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.40 (s, 3Н), 2.12 (s, 3Н), 1.10 (d, 3H).
Метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-5-этил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
Стадия А. Получение метил-2-хлор-5-этил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
Метил-5-бром-2-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат превращали в метил-2-хлор-5-этил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат, как описано на Стадии Г Примера 13, используя диэтилцинк (1М в гексанах), с получением целевого продукта в виде желтого кристаллического твердого вещества.
Стадия Б. Метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-5-этил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
Метил-2-хлор-5-этил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат превращали в метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-5-этил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат, как описано на Стадии Д Примера 13. MS ESI (+) m/z 383, 385 (M+, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 3.86 (s, 3Н), 3.28 (s, 3Н), 2.56 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
2-(4-Бром-2-фторфениламино)-5-этил-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-5-этил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата связывали и лишали защиты, как описано в Примере 14, с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества. MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (q, 2H), 1.14 (t, 3H).
Метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
К раствору метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в DMF добавляли N-хлорсукцинимид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут и затем гасили насыщенным бисульфитом натрия. Реакционную смесь разбавляли H2O и распределяли между смесью ЕtOАс/диэтиловый эфир и насыщенным NaCl. Слои разделяли, и водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 15:1) дала целевой продукт в виде белого твердого вещества. MS ESI (+) m/z 389, 391, 393 (М+, образец с Cl, Br). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
2-(4-Бром-2-фторфениламино)-5-хлор-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-5-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата связывали и лишали защиты, как описано в Примере 14, с получением целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. MS APCI (+) m/z 434, 436, 438 (М+, образец с Cl, Br); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.26 (d, 1Н), 6.89 (t, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).
Метил-5-циано-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
Стадия А: Получение метил-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К раствору, приготовленному из метил-2-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата и 2-фтор-4-(метилтио)бензоламина, в THF (5 мл) при -78°С в атмосфере N2 по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М раствор в гексанах). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С. Затем по каплям добавляли метил-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат в виде раствора в THF, и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С. Реакционную смесь гасили добавлением Н2O, и рН доводили до рН 7 насыщенным NH4Cl и затем разбавляли ЕtOАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным NaCl, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 15:1) дала целевой продукт.
Стадия Б: Получение метил-5-бром-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К раствору метил-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата добавляли N-бромсукцинимид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут и затем гасили насыщенным бисульфитом натрия. Реакционную смесь разбавляли Н2О и распределяли между смесью ЕtOАс/диэтиловый эфир и насыщенным NaCl. Слои разделяли, и водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 15:1) дала метил-5-бром-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат.
Стадия В: Метил-5-циано-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-5-бром-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,020 г; 0,050 ммоль), трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(0) (0,046 г; 0,050 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфин)-ферроцена (0,055 г; 0,100 ммоль) и Zn(CN)2 (0,006 г; 0,055 ммоль) нагревали при 120°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и H2O, и слои разделяли. ЕtOАс-слой промывали насыщенным NН4Сl и насыщенным NaCl, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении до темно-желтой смолы. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 10:1) дала 0,005 г (29%) чистого целевого продукта в виде желтого твердого вещества. MS APCI (-) m/z 346 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.95-7.06 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
Следующие соединения получили по методикам, описанным в приведенных выше Примерах, если не указано иное.
(S)-2-(4-Бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение 2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты
2-Хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту получили из дихлор-никотиновой кислоты (3,00 г; 15,6 ммоль, Aldrich) по методике, описанной в патенте США №3682932 (1972), с получением 1,31 г (48%) целевого продукта.
Стадия Б: Получение метил-2-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К раствору 2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (0,644 г; 3,71 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли гидрид лития (95%, 0,078 г; 9,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут в атмосфере N2. Затем добавляли метилйодид (0,508 мл; 1,16 г; 8,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 45 минут. Реакционную смесь гасили 2М HCl до тех пор, пока рН не становился 6-7. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и насыщенным NaCl, и слои разделяли. Водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желтого твердого вещества. HPLC-анализ показал наличие двух продуктов с соотношением 4:1, которые разделяли колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, от 15:1 до 10:1) с получением 0,466 г (62%) чистого целевого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества. Также выделяли минорный продукт в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества и идентифицировали его как региоизомер метил-2-хлор-6-метоксиникотината.
Стадия В: Получение метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К раствору 4-бром-2-фторанилина (0,192 г; 1,01 ммоль) в THF (5 мл) при -78°С в атмосфере N2 по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,50 мл; 1,50 ммоль; 1М раствор в гексанах). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С. Затем по каплям добавляли метил-2-хлор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (0,202 г; 1,00 ммоль) в виде раствора в THF (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С. Реакционную смесь гасили добавлением H2O, и рН доводили до рН 7 насыщенным NН4Сl и затем разбавляли ЕtOАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным NaCl, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 15:1) дала 0,232 г (65%) чистого целевого продукта в виде белого кристаллического твердого вещества.
Стадия Г: Получение (S)-2-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К раствору метил-2-(4-бром-2-фторфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,050 г; 0,14 ммоль) и (S)-O-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)гидроксиламина (0,072 г; 0,35 ммоль) в THF (1,50 мл) при 0°С медленно добавляли бис(триметилсилил)амид лития (0,70 мл; 0,70 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и затем гасили насыщенным NаНСО3. Реакционную смесь распределяли между ЕtOАс и насыщенным NaCl. Слои разделяли, и водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Д: Получение (S)-2-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К раствору (S)-2-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-(трет-бутилдиметил-силилокси)пропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,074 г; 0,14 ммоль) в THF (1,50 мл) добавляли 1М водную HCl (1,4 мл; 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и промывали насыщенным водным NаНСО3 (3×) и насыщенным водным NaCl. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного белого твердого вещества. Очистка неочищенного продукта растиранием с Et2O и выделение полученного твердого вещества дали (S)-2-(4-бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (0,030 г; 52% за две стадии) в виде белого твердого вещества. MS ESI (+) m/z 414, 416 (M+) образец с Br; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.65 (d, 1Н), 7.42 (dd, 1Н), 7.28 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.38 (s, 3Н), 1.11 (d, 3Н).
2-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 388, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.8 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.59 (br s, 2H), 3.24 (s, 3Н).
N-Этокси-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 432, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.4 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.70 (q, 2H), 3.21 (s, 3Н), 1.10 (t, 3Н).
2-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 448, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.66 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3Н).
(S)-2-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 462, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3Н), 1.11 (d, 3Н).
N-Этокси-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.
MS APCI (+) m/z 352, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.64 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
2-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 368, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
(S)-2-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 382, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.64 (d, 1H), 7.12 (d 1H), 7.04 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.10 (d, 3H).
2-(4-Бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
(S)-2-(4-Бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 464, 466 (M+, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.59 (brs, 1H), 10.06 (brs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.67 (t, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.13 (s, 3H).
(S)-2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 478, 480 (M+, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H),6.21 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.02 (d, 3H).
2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-N-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
(S)-2-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 476, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.44 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.14 (d, 3H).
(S)-4-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 395 (М-1); 1Н ЯМР (400 МГц, СD3ОD) δ 7.10 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
(S)-4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 475 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.63 (t, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.79 (s, 3Н), 3.72 (dd, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
2-(2-Фтop-4-йoдфeнилaминo)-N-мeтoкcи-1-мeтил-6-oкco-1,6-дигидpoпиpидин-3-карбоксамид
Следующие соединения получили по методикам, которые описаны в приведенных выше Примерах.
2-(4-Бром-2-фторфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
2-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
N-Этокси-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
N-Этокси-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 366, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.38 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 3.76 (q, 2H), 3.19 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н), 2.01 (s, 3H), 1.12 (t, 3Н).
2-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 382, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.48 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.68 (brs, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
(S)-2-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 396, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 9.68 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (d, 3H).
2-(4-Бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
(S)-2-(4-Бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Детектировано: MS APCI (+) m/z 478, 480 (М+, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.79 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.89 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.34 (s, 3Н), 2.13 (s, 3Н).
(S)-2-{2-Хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-N-метокси-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
5-Хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 482, 484 (M+, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1Н), 9.69 (br s, 1Н), 7.89 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.28 (s, 3Н).
(S)-5-Хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
4-(2-Хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 477, 479 (М-1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.77 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.81 (s, 3Н), 3.75 (t, 2H), 1.74 (s, 3Н).
(S)-4-(2-Хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 491, 493 (М-1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.77 (d, 1Н), 7.54 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
4-(4-Бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 429, 431, 433 (М-1, образец с Br, Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.62 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 1.73 (s, 3H).
(S)-4-(4-Бром-2-хлорфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
Дополнительные соединения по настоящему изобретению включают соединения общих формул Ia, IVa, IVб, IVв, IVг, IVд, IVe и IVж, которые представлены в следующих далее Таблицах 1-8.
Дополнительные примеры по изобретению включают следующие далее примеры, которые могут быть получены описанными выше способами, если не указано иное.
4-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 321 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 3.81 (s, 3Н), 2.48 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
5-Фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 385 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.14 (td, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.79 (s, 3Н), 3.78 (t, 2H), 2.49 (s, 3H).
(S)-5-Фтор-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 399 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, СD3ОD) δ 7.14 (td, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.18 (d, 3Н).
5-Хлор-4-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 401, 403 (M-1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.06 (m, 3Н), 3.94 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (t, 2H), 2.49 (s, 3H).
(S)-5-Xлop-4-(2-фтop-4-(мeтилтиo)фeнилaминo)-N-(2-гидроксипpoпoкcи)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 415, 417 (M-1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.06 (m, 3Н), 3.98 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3Н), 3.69 (dd, 1H), 2.49 (s, 3Н), 1.16 (d, 3H).
4-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 379 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.09 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.64 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).
(S)-N-(2,3-Дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 395 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.10 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.80 (m, 1H), 3.51 (m, 3Н), 3.37 (dd, 1H), 2.47 (s, 3Н), 1.71 (s, 3H).
4-(4-Бром-2-фторфeнилaминo)-1,5-диметил-6-oкco-1,6-дигидpoпиpидaзин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 353, 355 (M-1, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.38 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 3.82 (s, 3Н), 1.72 (s, 3Н).
(R)-4-(4-Бром-2-фторфениламино)-N-(2,3-дигидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 443, 445 (M-1, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.39 (dd, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 6.79 (t, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m,2H), 1.77 (s, 3H).
4-(4-Бром-2-фторфениламино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 441, 443 (M-1, образец с Вr); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.38 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 401 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
4-(4-Бром-2-фторфениламино)-5-Фтор-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 417, 419 (M-1, образец с Br); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.66 (br. s, 1H), 9.30 (br. s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.97 (td, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (t, 1H).
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N,1,5-триметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 415 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
N-(Циклопропилметил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 455 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.18 (d, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.51 (dd, 2H), 0.27 (dd, 2H).
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 459 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.63 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.74 (s, 3Н).
5-Фтор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 465 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.55 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.80 (s, 3Н), 3.78 (t, 2H).
4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 445 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.82 (s, 3Н), 3.68 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 1.74 (s, 3Н).
N-(2,3-Дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 475 (М-1); 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.52 (m, 3Н), 3.36 (dd, 1H), 1.74 (s, 3Н).
5-Хлор-4-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 481, 483 (М-1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.53 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.81 (s, 3Н), 3.74 (t, 2H).
(S)-5-Хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 495, 496 (М-1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.53 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3Н), 3.71 (dd, 1H), 1.17 (d, 3H).
5-Хлор-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 421, 423 (M-1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3/CD3OD) δ 7.56 (td, 1Н), 7.46 (m, 1Н), 6.82 (t, 1H), 3.87 (s, 3H).
5-Хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 497, 499 (М+1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.53 (dd, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 6.86 (t, 1Н), 3.84 (s, 3H), 3.80 (m, 1Н), 3.55 (d, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (dd, 1Н).
(S)-N-(2,3-Дигидрокcипpoпил)-4-(2-фтop-4-йoдфeнилaминo)-1,5-димeтил-6-oкco-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (-) m/z 475 (M-1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (dd, 1Н), 7.44 (d, 1Н), 6.62 (t, 1Н), 3.82 (s, 3H), 3.80 (m, 1Н), 3.52 (m, 3H), 3.36 (dd, 1Н), 1.74 (s, 3H).
(S)-5-Хлор-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-(2-фтор-4-йодфениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 497, 499 (М+1, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.52 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (d, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.37 (dd, 1H).
2-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 308, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
5-Фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
Стадия А: Получение 2-хлор-5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (15,00 г; 71,43 ммоль, синтез по Ланкастеру) и 2 н. NaOH (178,6 мл; 357,2 ммоль) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 часов и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли 12 н. HCl (32,74 мл; 392,9 ммоль). Смесь охлаждали в течение 30 минут на ледяной бане, твердое вещество отфильтровывали и промывали H2O. Готовили суспензию выделенного твердого вещества в теплом ЕtOН, фильтровали и затем промывали теплым ЕtOН. Твердые вещества собирали и сушили под вакуумом в течение ночи с получением целевого продукта (6,4 г; 47%) в виде бежевого твердого вещества.
Стадия Б: Получение метил-2-хлор-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К раствору 2-хлор-5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (6,37 г; 33,26 ммоль) в DMF (250 мл) при 0°С добавляли LiH (95%; 0,661 г; 83,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут и затем добавляли йодметан (4,56 мл; 73,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем гасили 2М HCl до тех пор, пока рН реакционной смеси не достигал 6-7. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и насыщенным NaCl, и слои разделяли. Водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желтого масла. HPLC-анализ показал присутствие двух продуктов в сотношении 5:1, которые разделяли колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 15:1) с получением целевого продукта (5,40 г; 74%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Также выделили минорный продукт в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества и идентифицировали его как региоизомер метил-2-хлор-5-фтор-6-метоксиникотината.
Стадия В: Получение метил-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата
К раствору 2-фтор-4-(метилтио)анилина (0,236 г; 1,50 ммоль) в THF (10 мл) при -78°С в атмосфере N2 по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (3,42 мл; 3,42 ммоль, 1 М раствор в гексанах). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -78°С. Затем по каплям добавляли метил-2-хлор-5-фтор-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (0,300 г; 1,37 ммоль) в виде раствора в THF (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°С.Реакционную смесь гасили добавлением 1М HCl до тех пор, пока рН реакционной смеси не достигал 5, а затем разбавляли ЕtOАс и насыщенным NaCl. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией (метиленхлорид/ЕtOАс, 15:1) дала чистый целевой продукт (0,359 г; 75%) в виде белого твердого вещества.
Стадия Г: Получение 5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К смеси метил-5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (0,100 г; 0,294 ммоль) и O-(2-(винилокси)этил)-гидроксиламина (0,045 мл; 0,441 ммоль) в THF (2 мл) при 0°С по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1,18 мл; 1,18 ммоль, 1 М раствор в гексанах). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут, гасили 1М HCl, а затем распределяли между ЕtOАс и насыщенным NaCl. Слои разделяли, и водный слой вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия Д: Получение 5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1.6-дигидропиридин-3-карбоксамида
К раствору 5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-1 -метил-6-оксо-N-(2-(винилокси)этокси)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида (0,121 г; 0,294 ммоль) в ЕtOН (3 мл) добавляли 2М HCl (0,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. рН реакционной смеси доводили до рН 7, используя 1 М NaOH. Реакционную смесь разбавляли ЕtOАс и Н2O. Органический слой отделяли и промывали насыщенным NaCl. Объединенные водные слои вновь экстрагировали ЕtOАс (1×). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (метиленхлорид/МеОН, 15:1) дала 5-фтор-2-(2-фтор-4-(метилтио)-фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид (0,079 г; 70% за две стадии) в виде белого твердого вещества. MS ESI (+) m/z 386, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.25 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н).
5-Хлор-2-(2-фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 402, 404 (M+, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.59 (brs, 1H), 10.00 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.24 (s, 3Н), 2.47 (s, 3Н).
(S)-5-фтор-2-(2-фтop-4-(метилтио)фениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 400, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (brs, 1H), 9.61 (brs, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.25 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н), 1.01 (d, 3Н).
(S)-5-Xлop-2-(2-фтop-4-(мeтилтиo)фeнилaминo)-N-(2-гидрoкcипpoпoкcи)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 416, 418 (М+, образец с Cl); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.59 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.71 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.54 (d, 2H), 3.24 (s, 3Н), 2.47 (s, 3H), 1.02 (d, 3H).
2-(2-Фтор-4-(метилтио)фениламино)-N-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 338, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.23 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
2-(2-Фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 402, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.54 (t, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
2-(2-Фтор-4-йодфениламино)-N-(3-гидроксипропил)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 460, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.50 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.17 (s, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.55 (s, 2H).
(S)-5-Хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 460, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 0.99 (d, 3H).
(3)-2-(2-Хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 492, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.10 (d, 3H).
5-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS ESI (+) m/z 466, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.30 (s, 3H).
(S)-5-Фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид
MS APCI (+) m/z 480, образец (М+1); 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.49 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.77 (br s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.29 (s, 3H), 0.99 (d, 3H).
Приведенное описание рассматривается только как иллюстрация принципов изобретения. Кроме того, поскольку многочисленные модификации и изменения будут очевидны специалистам в данной области, нежелательно ограничивать данное изобретение точными продемонстрированными конструкцией и способом, которые описаны выше. Соответственно все подходящие модификации и эквиваленты могут считаться подпадающими под объем изобретения, которое определено следующей ниже формулой изобретения.
Слова «содержат», «содержащий», «включают», «включающий» и «включает», когда они используются в этом описании и в следующей ниже формуле изобретения, предназначены для точного определения наличия изложенных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, однако они не отрицают наличия или добавления одного или более других признаков, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.
Claims (17)
1. Соединение, включая таутомеры, разделенные энантиомеры и их фармацевтически приемлемые соли, имеющее формулу IV:
где R1 представляет собой Сl или F;
R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2СН2О-, НОСН2С(Ме)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, циклопропил-СН2O-, НОСН2СН2-,
, , , , или
R7 представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Вr, I или SMe; и
R9 представляет собой Н, С1-С4алкил, Сl или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда
а) R представляет собой F, R8 представляет собой Br, R9 представляет собой Н, и R7 представляет собой либо Me, либо Et, тогда R3 не может представлять собой НОСН2СН2О;
б) R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me;
в) R1 представляет собой F, R8 представляет собой SMe, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСН2СН2О, тогда R7 не может представлять собой Me; и
г) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Br, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СН2О, тогда R7 не может представлять собой Me.
где R1 представляет собой Сl или F;
R3 представляет собой Н, Me, Et, ОН, МеО-, ЕtO-, НОСН2СН2О-, НОСН2С(Ме)2O-, (S)-MeCH(OH)CH2O-, (R)-HOCH2CH(OH)CH2O-, циклопропил-СН2O-, НОСН2СН2-,
, , , , или
R7 представляет собой метил или этил, которые возможно замещены одним или более чем одним F;
R8 представляет собой Вr, I или SMe; и
R9 представляет собой Н, С1-С4алкил, Сl или CN, где указанный алкил возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из F или CN, при условии, что когда
а) R представляет собой F, R8 представляет собой Br, R9 представляет собой Н, и R7 представляет собой либо Me, либо Et, тогда R3 не может представлять собой НОСН2СН2О;
б) R1 представляет собой F, R8 представляет собой I, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой МеО, тогда R7 не может представлять собой Me;
в) R1 представляет собой F, R8 представляет собой SMe, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой НОСН2СН2О, тогда R7 не может представлять собой Me; и
г) R1 представляет собой F, R8 представляет собой Br, R9 представляет собой Н, и R3 представляет собой циклопропил-СН2О, тогда R7 не может представлять собой Me.
2. Соединение по п.1, где R9 представляет собой Н, Me, Et, Cl или CN.
4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой F, R3 представляет собой НОСН2СН2О-, и R9 представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.3, которое представляет собой:
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; или
(S)-5-хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-фтор-4-йодфениламино)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
5-хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид;
(S)-2-(2-хлор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид; или
(S)-5-хлор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.
6. Соединение по п.3, выбранное из:
5-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида; и
(S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
5-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида; и
(S)-5-фтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксипропокси)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамида.
7. Соединение по п.3, которое представляет собой 2-(2-фтор-4-йодфениламино)-N-(2-гидроксиэтокси)-1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксамид.
9. Кристаллическая форма соединения формулы XI по п.8, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками при примерно 9,5; 12,6; 14,7 и 19,6 по шкале 2θ.
10. Кристаллическая форма соединения формулы XI по п.8, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей, по существу такой, как показано на Фиг.10.
12. Кристаллическая форма соединения формулы XI по п.11, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей с характеристическими пиками при примерно 9,2; 13,0; 18,3; 21,0 и 21,7 по шкале 2θ.
13. Кристаллическая форма соединения формулы XI по п.11, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей, по существу такой, как показано на Фиг.11.
14. Соединение по любому из пп.1, 3, 8 и 11 для применения в качестве лекарственного средства, которое ингибирует МЕК (киназа митоген-активируемых ERK (киназ, регулируемых внеклеточными сигналами)).
15. Соединение по любому из пп.1, 3, 8 и 11 для применения в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.
16. Применение соединения по любому из пп.1, 3, 8 и 11 в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.
17. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует МЕК, содержащая соединение по любому из пп.1, 3, 8 и 11 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68233505P | 2005-05-18 | 2005-05-18 | |
US60/682,335 | 2005-05-18 |
Related Child Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009118281/04A Division RU2500673C2 (ru) | 2005-05-18 | 2006-05-17 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
RU2010128512/04A Division RU2010128512A (ru) | 2005-05-18 | 2010-07-12 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
RU2010144823/04A Division RU2010144823A (ru) | 2005-05-18 | 2010-11-02 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2007146115A RU2007146115A (ru) | 2009-06-27 |
RU2414455C2 true RU2414455C2 (ru) | 2011-03-20 |
Family
ID=37943261
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009118281/04A RU2500673C2 (ru) | 2005-05-18 | 2006-05-17 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
RU2007146115/04A RU2414455C2 (ru) | 2005-05-18 | 2006-05-17 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
RU2010128512/04A RU2010128512A (ru) | 2005-05-18 | 2010-07-12 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
RU2010144823/04A RU2010144823A (ru) | 2005-05-18 | 2010-11-02 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009118281/04A RU2500673C2 (ru) | 2005-05-18 | 2006-05-17 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010128512/04A RU2010128512A (ru) | 2005-05-18 | 2010-07-12 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
RU2010144823/04A RU2010144823A (ru) | 2005-05-18 | 2010-11-02 | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8299076B2 (ru) |
EP (4) | EP1967516B1 (ru) |
JP (3) | JP5270336B2 (ru) |
KR (3) | KR20080019236A (ru) |
CN (5) | CN101626767A (ru) |
AR (3) | AR055057A1 (ru) |
AT (2) | ATE447559T1 (ru) |
AU (1) | AU2006299902B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0610139A2 (ru) |
CA (1) | CA2608201C (ru) |
CL (2) | CL2008003486A1 (ru) |
CY (1) | CY1112297T1 (ru) |
DE (1) | DE602006010243D1 (ru) |
DK (1) | DK1922307T3 (ru) |
EC (1) | ECSP078013A (ru) |
ES (4) | ES2333182T3 (ru) |
HK (4) | HK1121140A1 (ru) |
HR (1) | HRP20120154T1 (ru) |
IL (3) | IL187353A (ru) |
MY (2) | MY149957A (ru) |
NO (1) | NO20076412L (ru) |
NZ (3) | NZ563707A (ru) |
PL (3) | PL2364973T3 (ru) |
PT (2) | PT2361905E (ru) |
RS (1) | RS52243B (ru) |
RU (4) | RU2500673C2 (ru) |
SA (1) | SA06270141B1 (ru) |
SG (2) | SG161318A1 (ru) |
SI (1) | SI1922307T1 (ru) |
TW (3) | TW201238952A (ru) |
UA (2) | UA93678C2 (ru) |
WO (1) | WO2007044084A2 (ru) |
ZA (2) | ZA200710318B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2722667C2 (ru) * | 2016-03-10 | 2020-06-02 | Лутрис Фарма Лтд. | Использование ингибиторов braf для лечения кожных реакций |
RU2728874C2 (ru) * | 2015-11-18 | 2020-07-31 | Фмк Корпорейшн | Способ синтеза полупродуктов, полезных для получения производных 1,3,4-триазина |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7517994B2 (en) * | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7732616B2 (en) * | 2003-11-19 | 2010-06-08 | Array Biopharma Inc. | Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof |
DK1689233T3 (da) | 2003-11-19 | 2012-10-15 | Array Biopharma Inc | Bicykliske inhibitorer af MEK |
ES2333182T3 (es) | 2005-05-18 | 2010-02-17 | Array Biopharma, Inc. | Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
US7696218B2 (en) | 2006-10-23 | 2010-04-13 | Takeda San Diego, Inc. | Substituted 1,3-dialkyl-2,4-dioxo-6-(arylamino)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-hydroxamic acid inhibitors of MAPK/ERK kinase |
GB0625691D0 (en) * | 2006-12-22 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Combination product |
WO2008120004A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Combination of a mek- inhibitor and a b-raf inhibitor for the treatment of cancer |
EP2134340A1 (en) * | 2007-04-13 | 2009-12-23 | AstraZeneca AB | Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii |
CN101896180A (zh) * | 2007-10-15 | 2010-11-24 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 组合059 |
WO2009064675A1 (en) * | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Mapk/erk kinase inhibitors |
WO2009074827A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Astrazeneca Ab | Combination comprising a mek inhibitor and an aurora kinase inhibitor 188 |
CA2729914A1 (en) | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Novartis Ag | Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway |
US9084781B2 (en) | 2008-12-10 | 2015-07-21 | Novartis Ag | MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors |
WO2010108652A1 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences Inc. | Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors |
CN102020851B (zh) | 2009-09-16 | 2013-10-16 | 大连路明发光科技股份有限公司 | 一种光转换柔性高分子材料及其用途 |
EP3028699B1 (en) | 2010-02-25 | 2018-03-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors |
ES2714875T3 (es) | 2010-03-09 | 2019-05-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Métodos de diagnóstico y tratamiento del cáncer en pacientes que presentan o desarrollan resistencia a una primera terapia del cáncer |
JP5790348B2 (ja) | 2010-09-08 | 2015-10-07 | 住友化学株式会社 | ピリダジノン化合物の製造法およびその製造中間体 |
CN102020651B (zh) | 2010-11-02 | 2012-07-18 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂 |
WO2012087965A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Fate Therapauetics, Inc. | Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of ipscs |
FI20115234A0 (fi) | 2011-03-08 | 2011-03-08 | Biotie Therapies Corp | Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä |
WO2012145503A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
CN102358730A (zh) * | 2011-08-24 | 2012-02-22 | 济南赛文医药技术有限公司 | 一种小分子mek蛋白激酶抑制剂 |
CN103764144B (zh) * | 2011-08-31 | 2016-07-20 | 诺华股份有限公司 | Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合 |
WO2013109142A1 (en) | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia |
CN103204822B (zh) | 2012-01-17 | 2014-12-03 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噁唑化合物及其制备方法和用途 |
GB201201332D0 (en) | 2012-01-26 | 2012-03-14 | Imp Innovations Ltd | Method |
WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
ES2669248T3 (es) | 2012-11-29 | 2018-05-24 | Novartis Ag | Combinaciones farmacéuticas |
TW201441193A (zh) | 2012-12-06 | 2014-11-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 吡啶酮化合物 |
EP3757093A1 (en) * | 2013-03-13 | 2020-12-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dihydropyridazine-3,5-dione derivative |
WO2014204263A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | The Asan Foundation | Substituted pyridinone compounds as mek inhibitors |
WO2015041534A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | P90rsk in combination with raf/erk/mek |
EP3046557A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Rock in combination with mapk-pathway |
JP6403172B2 (ja) * | 2013-10-25 | 2018-10-10 | シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッドShanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリジンのケトン誘導体、それらの製造方法、およびそれらの医薬適用 |
EP3094736A4 (en) | 2014-01-14 | 2017-10-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms |
CN106661039B (zh) * | 2014-02-28 | 2019-09-13 | 林伯士拉克许米公司 | 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途 |
PT3114214T (pt) | 2014-03-04 | 2024-01-03 | Fate Therapeutics Inc | Métodos de reprogramação melhorados e plataformas de cultura celular |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2015178770A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Compositions for cancer treatment |
US10023879B2 (en) | 2014-06-04 | 2018-07-17 | Fate Therapeutics, Inc. | Minimal volume reprogramming of mononuclear cells |
EP3204516B1 (en) | 2014-10-06 | 2023-04-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response |
CN114058582A (zh) | 2015-01-26 | 2022-02-18 | 菲特治疗公司 | 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物 |
MA41866A (fr) | 2015-03-31 | 2018-02-06 | Massachusetts Gen Hospital | Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments |
US20190060309A1 (en) | 2015-08-28 | 2019-02-28 | Novartis Ag | Mdm2 inhibitors and combinations thereof |
US11441126B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-09-13 | Fate Therapeutics, Inc. | Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency |
CA3003152A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Fate Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation |
SG11201803144WA (en) | 2015-11-04 | 2018-05-30 | Fate Therapeutics Inc | Genomic engineering of pluripotent cells |
US11413309B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-08-16 | Fate Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies |
WO2018092064A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Novartis Ag | Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors |
US11932870B2 (en) | 2016-12-05 | 2024-03-19 | Fate Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies |
KR102435424B1 (ko) * | 2017-09-13 | 2022-08-23 | 엘지디스플레이 주식회사 | 듀티 구동 기능을 갖는 표시장치 및 이의 구동방법 |
EA202192575A1 (ru) | 2019-03-21 | 2022-01-14 | Онксео | Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака |
TWI817018B (zh) | 2019-06-28 | 2023-10-01 | 美商艾瑞生藥股份有限公司 | 用於治療braf相關的疾病和失調症之化合物 |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
AR121078A1 (es) | 2020-01-22 | 2022-04-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de arilamida con actividad antitumoral |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CR20220626A (es) | 2020-06-09 | 2023-01-23 | Array Biopharma Inc | Compuestos para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a braf |
TWI825637B (zh) | 2021-03-31 | 2023-12-11 | 美商輝瑞股份有限公司 | 啶-1,6(2h,7h)-二酮 |
TW202404581A (zh) | 2022-05-25 | 2024-02-01 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | Mek抑制劑及其用途 |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3682932A (en) | 1970-11-23 | 1972-08-08 | Hoffmann La Roche | 2-chloro-6-hydroxynicotinic acid |
DE2150772A1 (de) | 1971-10-12 | 1973-04-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-pyridon-3-carbonsaeureamidverbindungen |
DE2307169A1 (de) | 1973-02-14 | 1974-09-26 | Bayer Ag | Azofarbstoffe |
AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
US4851535A (en) * | 1985-01-23 | 1989-07-25 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Nicotinic acid derivatives |
GB8607683D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
FR2687676B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1994-07-08 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
US5750545A (en) * | 1993-07-23 | 1998-05-12 | The Green Cross Corporation | Triazole derivative and pharmaceutical use thereof |
EP0672041B1 (en) * | 1993-10-01 | 2001-11-14 | Novartis AG | Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5525625A (en) | 1995-01-24 | 1996-06-11 | Warner-Lambert Company | 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
JP3053222B2 (ja) | 1995-04-20 | 2000-06-19 | ファイザー・インコーポレーテッド | Mmpおよびtnf抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
ATE225343T1 (de) | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
TR199900066T2 (xx) | 1996-07-18 | 1999-04-21 | Pfizer Inc. | Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri |
SK21499A3 (en) | 1996-08-23 | 2000-05-16 | Pfizer | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6077864A (en) | 1997-01-06 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
DE69817801T2 (de) | 1997-02-03 | 2004-03-11 | Pfizer Products Inc., Groton | Arylsulfonylhydroxamsäurederivate |
BR9807824A (pt) | 1997-02-07 | 2000-03-08 | Pfizer | Derivados de n-hidróxi-beta-sulfonil-propionamida e seu uso como inibidores de metaloproteinases de matriz |
EP0960098A1 (en) | 1997-02-11 | 1999-12-01 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
JP4367866B2 (ja) | 1997-02-12 | 2009-11-18 | ザ リージェンツ オブ ジ ユニバーシティ オブ ミシガン | 肺癌用のタンパク質マーカーおよびその使用 |
UA73073C2 (ru) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Замещенные 3-циан хинолины |
ES2229515T3 (es) | 1997-07-01 | 2005-04-16 | Warner-Lambert Company Llc | Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek. |
EP0993437B1 (en) | 1997-07-01 | 2006-11-08 | Warner-Lambert Company Llc | 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors |
US6821963B2 (en) * | 1997-07-01 | 2004-11-23 | Warner-Lambert Company | 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors |
US6506798B1 (en) * | 1997-07-01 | 2003-01-14 | Warner-Lambert Company | 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors |
US6310060B1 (en) * | 1998-06-24 | 2001-10-30 | Warner-Lambert Company | 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
TR200000368T2 (tr) | 1997-08-08 | 2000-07-21 | Pfizer Products Inc. | Ariloksiariarilsülfonilamino hidroksamik asit türevleri. |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JP4462654B2 (ja) | 1998-03-26 | 2010-05-12 | ソニー株式会社 | 映像素材選択装置及び映像素材選択方法 |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
AUPP466598A0 (en) | 1998-07-14 | 1998-08-06 | University Of Newcastle Research Associates Limited, The | Product and process |
DE69915004T2 (de) | 1998-11-05 | 2004-09-09 | Pfizer Products Inc., Groton | 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate |
WO2000040235A2 (en) * | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Warner-Lambert Company | Treatment of asthma with mek inhibitors |
JP2002534381A (ja) | 1999-01-07 | 2002-10-15 | ワーナー−ランバート・カンパニー | Mek阻害剤を用いた抗ウィルス法 |
NZ513432A (en) * | 1999-01-13 | 2004-02-27 | Warner Lambert Co | 1-heterocycle substituted diarylamines |
CA2349832A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Warner-Lambert Company | Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors |
AU2482800A (en) * | 1999-01-13 | 2000-08-01 | Warner-Lambert Company | Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors |
CA2348236A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Stephen Douglas Barrett | 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors |
HUP0105113A3 (en) | 1999-01-13 | 2004-11-29 | Warner Lambert Co | Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors and pharmaceutical compositions containing the compounds |
EP1150950A2 (en) | 1999-01-13 | 2001-11-07 | Warner-Lambert Company | Anthranilic acid derivatives |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
ATE482946T1 (de) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür |
GB9910577D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
PL352835A1 (en) | 1999-07-16 | 2003-09-08 | Warner-Lambert Company | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
DK1202724T3 (da) | 1999-07-16 | 2004-01-26 | Warner Lambert Co | Fremgangsmåde til behandling af kronisk smerte under anvendelse af mek-inhibitorer |
AU5785900A (en) | 1999-07-16 | 2001-02-05 | Warner-Lambert Company | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
US7030119B1 (en) * | 1999-07-16 | 2006-04-18 | Warner-Lambert Company | Method for treating chronic pain using MEK inhibitors |
TR200200082T2 (tr) | 1999-07-16 | 2002-04-22 | Warner-Lambert Company | MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi. |
MXPA02004366A (es) | 1999-11-05 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores vegf. |
SK287142B6 (sk) | 2000-02-15 | 2010-01-07 | Sugen, Inc. | Inhibítory proteínkináz na báze pyrolom substituovaného 2-indolinónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie |
AU2001247372A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Warner Lambert Company | 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors |
EP1339702A1 (en) * | 2000-03-15 | 2003-09-03 | Warner-Lambert Company | 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors |
KR20030013433A (ko) | 2000-05-31 | 2003-02-14 | 아스트라제네카 아베 | 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체 |
AU6623301A (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
EE200300015A (et) | 2000-07-07 | 2004-10-15 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid |
CN1219753C (zh) | 2000-07-19 | 2005-09-21 | 沃尼尔·朗伯公司 | 4-碘苯氨基苯氧肟酸的氧合酯 |
RU2167659C1 (ru) * | 2000-08-02 | 2001-05-27 | Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" | Способ коррекции иммунной системы живого организма |
CA2420003A1 (en) | 2000-08-25 | 2002-03-07 | Derick Dale Winkle | Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives |
AU2002210714A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-06-11 | Astrazeneca Ab | Substituted quinolines as antitumor agents |
US6642215B2 (en) * | 2001-05-24 | 2003-11-04 | Leo Pharma A/S | Method of modulating NF-kB activity |
US20040039208A1 (en) * | 2001-07-20 | 2004-02-26 | Chen Michael Huai Gu | Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives |
US20030187026A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
US7235537B2 (en) * | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
ES2549159T3 (es) | 2002-03-13 | 2015-10-23 | Array Biopharma, Inc. | Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK |
UA76837C2 (ru) | 2002-03-13 | 2006-09-15 | Еррей Байофарма Інк. | N3 алкилированные производные бензимидазола в качестве ингибиторов мек |
CA2478936A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Bayer Healthcare Ag | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
WO2004000529A1 (de) | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Fagerdala Deutschland Gmbh | Verfahren zur herstellung von bauteilen aus hochgradig lignocellulosefaser-gefüllten thermoplasten |
WO2005000818A1 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Warner-Lambert Company Llc | 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors |
TW200510425A (en) * | 2003-08-13 | 2005-03-16 | Japan Tobacco Inc | Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor |
US7144907B2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7732616B2 (en) * | 2003-11-19 | 2010-06-08 | Array Biopharma Inc. | Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof |
US7517994B2 (en) * | 2003-11-19 | 2009-04-14 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
DK1689233T3 (da) * | 2003-11-19 | 2012-10-15 | Array Biopharma Inc | Bicykliske inhibitorer af MEK |
ES2251866B1 (es) * | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
ES2333182T3 (es) | 2005-05-18 | 2010-02-17 | Array Biopharma, Inc. | Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
-
2006
- 2006-05-17 ES ES08004958T patent/ES2333182T3/es active Active
- 2006-05-17 KR KR1020077029520A patent/KR20080019236A/ko active IP Right Grant
- 2006-05-17 PL PL11003826T patent/PL2364973T3/pl unknown
- 2006-05-17 TW TW101118140A patent/TW201238952A/zh unknown
- 2006-05-17 NZ NZ563707A patent/NZ563707A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 MY MYPI20062270A patent/MY149957A/en unknown
- 2006-05-17 AT AT08004958T patent/ATE447559T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 CN CN200680026372A patent/CN101626767A/zh active Pending
- 2006-05-17 AR ARP060101994A patent/AR055057A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-17 UA UAA200712647A patent/UA93678C2/ru unknown
- 2006-05-17 US US11/914,433 patent/US8299076B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-17 UA UAA200904802A patent/UA100007C2/ru unknown
- 2006-05-17 ES ES11003826.2T patent/ES2500068T3/es active Active
- 2006-05-17 WO PCT/US2006/019108 patent/WO2007044084A2/en active Application Filing
- 2006-05-17 EP EP08004958A patent/EP1967516B1/en active Active
- 2006-05-17 EP EP11003827A patent/EP2361905B1/en active Active
- 2006-05-17 DK DK06836069.2T patent/DK1922307T3/da active
- 2006-05-17 ES ES06836069T patent/ES2378760T3/es active Active
- 2006-05-17 TW TW095117459A patent/TWI441637B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 EP EP11003826.2A patent/EP2364973B1/en active Active
- 2006-05-17 CA CA2608201A patent/CA2608201C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-17 SG SG201002953-6A patent/SG161318A1/en unknown
- 2006-05-17 BR BRPI0610139-9A patent/BRPI0610139A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 NZ NZ587189A patent/NZ587189A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 RS RS20120090A patent/RS52243B/en unknown
- 2006-05-17 DE DE602006010243T patent/DE602006010243D1/de active Active
- 2006-05-17 PL PL11003827T patent/PL2361905T3/pl unknown
- 2006-05-17 SA SA06270141A patent/SA06270141B1/ar unknown
- 2006-05-17 SG SG2012002887A patent/SG177981A1/en unknown
- 2006-05-17 RU RU2009118281/04A patent/RU2500673C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 MY MYPI2010001331A patent/MY149960A/en unknown
- 2006-05-17 AU AU2006299902A patent/AU2006299902B2/en not_active Ceased
- 2006-05-17 CN CN2012103746556A patent/CN102898364A/zh active Pending
- 2006-05-17 RU RU2007146115/04A patent/RU2414455C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 NZ NZ587190A patent/NZ587190A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 AT AT06836069T patent/ATE539064T1/de active
- 2006-05-17 CN CN201110224236XA patent/CN102321030A/zh active Pending
- 2006-05-17 KR KR1020117011251A patent/KR20110074772A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-17 CN CN2012103757743A patent/CN102942522A/zh active Pending
- 2006-05-17 SI SI200631291T patent/SI1922307T1/sl unknown
- 2006-05-17 PL PL06836069T patent/PL1922307T3/pl unknown
- 2006-05-17 TW TW101118139A patent/TWI506020B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-05-17 EP EP06836069A patent/EP1922307B1/en active Active
- 2006-05-17 JP JP2008512476A patent/JP5270336B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-17 CN CN2011102242374A patent/CN102304086B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-17 KR KR1020117011249A patent/KR20110074908A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-17 PT PT110038270T patent/PT2361905E/pt unknown
- 2006-05-17 ES ES11003827T patent/ES2405785T3/es active Active
- 2006-05-17 PT PT06836069T patent/PT1922307E/pt unknown
-
2007
- 2007-04-28 ZA ZA2007/10318A patent/ZA200710318B/en unknown
- 2007-11-13 IL IL187353A patent/IL187353A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-12 NO NO20076412A patent/NO20076412L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-12-13 EC EC2007008013A patent/ECSP078013A/es unknown
-
2008
- 2008-11-21 HK HK08112819.6A patent/HK1121140A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-11-21 CL CL2008003486A patent/CL2008003486A1/es unknown
-
2009
- 2009-02-23 HK HK09101689.5A patent/HK1124048A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-05-19 JP JP2009120619A patent/JP5089649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-23 CL CL2009001993A patent/CL2009001993A1/es unknown
-
2010
- 2010-07-12 RU RU2010128512/04A patent/RU2010128512A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-11-02 RU RU2010144823/04A patent/RU2010144823A/ru not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-04-14 IL IL212396A patent/IL212396A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-04-14 IL IL212398A patent/IL212398A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-31 AR ARP110103181A patent/AR082825A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-31 AR ARP110103182A patent/AR082826A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-31 CY CY20121100105T patent/CY1112297T1/el unknown
- 2012-02-16 HR HR20120154T patent/HRP20120154T1/hr unknown
- 2012-02-27 HK HK12101964.6A patent/HK1161250A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-03-12 HK HK12102472.9A patent/HK1162028A1/xx unknown
- 2012-05-25 ZA ZA2012/03844A patent/ZA201203844B/en unknown
- 2012-10-03 JP JP2012220857A patent/JP5576919B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2728874C2 (ru) * | 2015-11-18 | 2020-07-31 | Фмк Корпорейшн | Способ синтеза полупродуктов, полезных для получения производных 1,3,4-триазина |
RU2722667C2 (ru) * | 2016-03-10 | 2020-06-02 | Лутрис Фарма Лтд. | Использование ингибиторов braf для лечения кожных реакций |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2414455C2 (ru) | Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения | |
US7732616B2 (en) | Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof | |
US8211920B2 (en) | 6-oxo-1,6-dihydropyridine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof | |
AU2012211395B2 (en) | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 8-2011 FOR TAG: (57) |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160518 |