JP5270336B2 - Ｍｅｋの複素環式阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物における癌及び炎症などの過剰増殖疾患の治療に有用である一連の新規な複素環式化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖疾患の治療にそのような化合物を用いる方法、及びそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
成長因子受容体及びタンパク質キナーゼを介する細胞シグナル伝達は、細胞成長、増殖及び分化の重要な調節剤である。正常な細胞成長において、受容体活性化（すなわち、ＰＤＧＦ又はＥＧＦ及びその他）を介する成長因子は、活性なＭＡＰキナーゼ経路である。正常なで無制御細胞増殖において最も重要且つ最もよく理解されたＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性なＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化及び間接的リン酸化を生じる。したがって、Ｒａｆは、２つのセリン残基（ＭＥＫ１に関してＳ２１８並びにＳ２２２及びＭＥＫ２に関してＳ２２２並びにＳ２２６）上のＭＥＫ１及び２をリン酸化する（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１年、３３２、４１７〜４３１ページ）。したがって、活性化ＭＥＫは、その知られた基質、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２だけをリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１に関してＹ２０４並びにＴ２０２上に、及びＥＲＫ２に関してＹ１８５並びにＴ１８３上に生じる（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、２００１年、３３２、４１７〜４３１ページ）。リン酸化ＥＲＫは二量化し、次いで蓄積する核に転座する（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら、Ｃｅｌｌ、１９９８年、９３、６０５〜６１５ページ）。核において、ＥＲＫは、限定はしないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム構築と転座、及びｍＲＮＡプロセシング並びに翻訳など、幾つかの重要な細胞機能に関与する（Ａｈｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ、２０００年、６、１３４３〜１３５４ページ）。全体的に見れば、成長因子による細胞の処理により、増殖、及び幾つかの場合、分化をもたらすＥＲＫ１及び２の活性化に至る（Ｌｅｗｉｓら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９８年、７４、４９〜１３９ページ）。
増殖疾患において、成長因子受容体、下流のシグナル伝達タンパク質、又はＥＲＫキナーゼ経路に関与するタンパク質キナーゼの遺伝子変異及び／又は過剰発現は、無制御細胞増殖及び、やがては腫瘍形成に至る。例えば、幾つかの癌は、成長因子の連続産生のためにこの経路の連続活性化を生じる変異を含有する。他の変異は、活性化ＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の不活化の欠損に至る可能性があり、再度ＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。Ｒａｓの変異発癌性遺伝子形態は、大腸癌の５０％及び＞９０％の膵臓癌並びに多くの他のタイプの癌に見られる（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３年、２６０、１８３４〜１８３７ページ）。最近、ｂＲａｆ変異は、６０％以上の悪性黒色腫に確認されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１７、９４９〜９５４ページ）。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的に活性なＭＡＰキナーゼカスケードに生じる。原発性腫瘍サンプル及び細胞系の研究もまた、膵臓癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌及び腎癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の構成的又は過剰活性化を示している（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８、８１３〜８２２ページ）。このゆえに、癌と、遺伝子変異から生じる過剰活性ＭＡＰキナーゼ経路との間に強い相互関係がある。
ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的又は過剰活性化は、細胞増殖及び分化において中心的な役割を果たすので、この経路の阻害は、過剰増殖疾患において有益であると考える。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流であるこの経路における重要なプレーヤーである。更に、ＭＥＫのリン酸化に関して知られた基質は、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及び２だけであることから、ＭＥＫは魅力的な治療標的である。ＭＥＫの阻害は、幾つかの研究において可能性のある治療的有益性があることが示されている。例えば、小型の分子のＭＥＫ阻害剤は、ヌードマウスの異種移植におけるヒト腫瘍の増殖を阻止し（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９９年、５（７）、８１０〜８１６ページ；Ｔｒａｃｈｅｔら、ＡＡＣＲ２００２年４月６〜１０日、ポスター＃５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．、ＩＢＣ第２回Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ、２００２年９月９〜１０日）、動物における静的アロジニアを遮断し（ＷＯ ０１／０５３９０）、及び急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻止（Ｍｉｌｅｌｌａら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００１年、１０８（６）、８５１〜８５９ページ）することが示されている。
ＭＥＫの小型分子の阻害剤は、米国特許出願公開第２００３／０２３２８６９号、米国特許出願公開第２００４／０１１６７１０号、並びに米国特許出願公開第２００３／０２１６４６０号、及び米国特許出願第１０／６５４，５８０号並びに米国特許出願第１０／９２９，２９５号などに開示されており、それらの各々は、参照として本明細書に組み込まれている。少なくとも１５の更なる特許出願が、この数年間出現している。例えば、米国特許第５，５２５，６２５号；ＷＯ ９８／４３９６０；ＷＯ ９９／０１４２１；ＷＯ ９９／０１４２６；ＷＯ ００／４１５０５；ＷＯ ００／４２００２；ＷＯ ００／４２００３；ＷＯ ００／４１９９４；ＷＯ ００／４２０２２；ＷＯ ００／４２０２９；ＷＯ ００／６８２０１；ＷＯ ０１／６８６１９；ＷＯ ０２／０６２１３；ＷＯ ０３／０７７９１４；及びＷＯ ０３／０７７８５５を参照されたい。
本発明は、過剰増殖疾患の治療に有用である新規な複素環式化合物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類並びにそれらのプロドラッグを提供する。本明細書に記載された特定の置換基を有する６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン化合物及び６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン化合物は、ＭＥＫ酵素の強力な阻害剤であることが判明している。
より具体的には、本発明の一態様は、互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物を提供し、前記化合物は、式Ｉ：
Figure 0005270336
を有し、
式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 0005270336
であり；
Ｒ７は、シクロプロピル−ＣＨ２−又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである。
本発明の更に別の態様は、互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物を提供し、前記化合物は、式ＩＶ：
Figure 0005270336
を有し、
式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 0005270336
であり；
Ｒ７は、メチル又はエチルであり、前記メチル及びエチルが、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ又はＣＮであり、前記アルキルは、
ａ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７は、Ｍｅ又はＥｔであり得なく；
ｂ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＩであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＭｅＯである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｃ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＭｅであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｄ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がシクロプロピル−ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得ない、という条件で、Ｆ又はＣＮから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
更なる態様において、本発明は、式ＸＩの化合物
Figure 0005270336
の２種の結晶形態を提供し、
式中、２種の結晶形態は、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド及び形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドと称される。
また、式ＸＩの化合物の形態１及び形態２を調製する方法が提供される。
更なる態様において、本発明は、本発明の１つ又は複数の化合物を含むＭＥＫを阻害する組成物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、ＭＥＫにより媒介される疾患又は医学的病態を治療する医薬品として本発明の化合物を使用する方法を提供する。例えば、本発明は、哺乳動物における過剰増殖疾患又は炎症性状態の治療用医薬品として本発明の化合物を提供し、本発明の１つ又は複数の化合物又は製薬的に許容できるその塩若しくはプロドラッグを、前記過剰増殖障害を治療するための有効な量で前記哺乳動物に投与することを含む。別の態様において、本発明は、過剰増殖疾患又は炎症性状態の治療用医薬品の製造について本発明の化合物を提供する。
更なる態様において、本発明は、そのような治療の必要なヒトなどの温血動物において、ＭＥＫ阻害効果を引き起こす方法であって、本発明の化合物の有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、ＭＥＫ媒介病態を治療又は予防することを提供し、本発明の化合物又は製薬的に許容できるその塩若しくはインビボ開裂性プロドラッグを含む医薬組成物を、前記ＭＥＫ媒介病態を治療又は予防するために有効量でそれを必要とするヒト又は動物に投与することを含む。
本発明の化合物は更に、他の知られている治療剤と併用して有利に使用できる。
本発明はまた、ＭＥＫを阻害する医薬組成物に関するものであり、本発明から選択された化合物又は製薬的に許容できるプロドラッグ、製薬的に活性な代謝物、若しくは製薬的に許容できるそれらの塩類の有効量を含む。
本発明の更なる態様は、そのような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、ＭＥＫにより媒介される疾患又は医学的病態の治療又は予防用医薬品の調製における本発明の化合物の使用である。より特に、本発明は、哺乳動物における過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用又は予防用医薬品の調製において本発明の化合物の使用を含む。
本発明の更なる利点及び新規な特徴は、以下の説明の部分に記載され、部分的に以下の明細書を考察することにより当業者に明らかとなるか、又は本発明の実施によって教示され得る。本発明の利点は、機器的手段、組合せ、組成物、及び特に添付の請求項に指摘された方法により理解でき、且つ達成できる。
本明細書に組み込まれ、明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の非限定的実施形態を例示し、その説明を以って本発明の原理を明らかにするのに役立つものである。
本発明の化合物及び互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物及び製薬的に許容できるそれらの塩類並びにプロドラッグは、過剰増殖疾患の治療に有用である。一般に本発明の一態様は、ＭＥＫ阻害剤として作用する本発明の化合物に関する。
より具体的には、本発明の一態様は、互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物を提供し、前記化合物は、式Ｉ：
Figure 0005270336
を有し、
式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 0005270336
であり；
Ｒ７は、シクロプロピル−ＣＨ２−又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである。
一実施形態において、本発明は、互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物を提供し、式ＩＡ：
Figure 0005270336
を有し、
式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＭｅＯ、ＥｔＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
Figure 0005270336
であり；
Ｒ７は、シクロプロピル−ＣＨ２−又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記アルキルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌである。
式Ｉ又はＩＡの化合物の一実施形態において、Ｒ７は、シクロプロピル−ＣＨ２−又はＭｅである。別の実施形態において、Ｒ９は、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである。
別の実施形態において、式ＩＩ：
Figure 0005270336
の化合物、又は製薬的に許容できるその塩が提供され、式中、
Ｒ３は、Ｈ、ＭｅＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、
Figure 0005270336
であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである。
Ｎ１位にメチル置換基及び特定のＲ３基及びＲ９基を有する式ＩＩの化合物は、強力なＭＥＫ阻害剤である。
本発明の特定の新規な化合物としては、以下の任意のものが挙げられる：
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド。
別の実施形態において、式ＩＩＩ：
Figure 0005270336
の化合物、又は製薬的に許容できるその塩が提供され、式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＭｅＯ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＨＯＣＨ２ＣＨ２、
Figure 0005270336
であり；
Ｒ８は、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ９は、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
Ｎ１位にメチル置換基及び特定のＲ１基、Ｒ３基、Ｒ８基及びＲ９基がある式ＩＩＩの化合物は、強力なＭＥＫ阻害剤である。
本発明の特定の新規な化合物としては、以下の任意のものが挙げられる：
５−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ，１，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド。
本発明の特定の新規な化合物としては、以下のものも挙げられる。
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド。
本発明の更に別の態様は、互変異性体、代謝物、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物を提供し、前記化合物は、式ＩＶ
Figure 0005270336
を有し、
式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
Figure 0005270336
であり；
Ｒ７は、メチル又はエチルであり、前記メチル及びエチルが、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ又はＣＮであり、前記アルキルは、
ａ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ７がＭｅ又はＥｔである場合、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり得なく；
ｂ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＩであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＭｅＯである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｃ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＭｅであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得なく；
ｄ）Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＢｒであり、Ｒ９がＨであり、Ｒ３がシクロプロピル−ＣＨ２Ｏである場合、Ｒ７はＭｅであり得ない、
という条件で、Ｆ又はＣＮから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ又はＣＮである。
一実施形態において、本発明による化合物は、式Ｖ：
Figure 0005270336
又は製薬的に許容できるその塩を有し、式中、
Ｒ１がＦであり、Ｒ８がＳＭｅであり、Ｒ９がＣｌであり、Ｒ７がＭｅである場合、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり得ないという条件で、Ｒ３は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌである。
Ｒ３が、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏである式Ｖの化合物は、強力なＭＥＫ阻害剤である。
本発明の特定の新規な化合物としては、以下の任意のものが挙げられる：
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
一実施形態において、本発明による化合物は、式ＶＩ：
Figure 0005270336
又は製薬的に許容できるその塩を有し、式中、
Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ又はＣｌである。
Ｒ１がＣｌであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり、Ｒ９がＨである式ＶＩの化合物は、強力なＭＥＫ阻害剤である。
Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ９がＭｅである式ＶＩの化合物は、強力なＭＥＫ阻害剤である。
Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏである式ＶＩの化合物は、強力なＭＥＫ阻害剤である。
Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、Ｒ９がＭｅである式ＶＩの化合物は、強力なＭＥＫ阻害剤であり、また良好な溶解性を有する。本明細書の用いられる用語の「良好な溶解性」とは、実施例Ｃの方法により測定される、５０μｇ／ｍＬ超の溶解性、例えば、約５０μｇ／ｍＬから２７０μｇ／ｍＬまでの溶解性を有する化合物を指す。
本発明による式ＶＩの特定の新規な化合物としては、以下の任意のものが挙げられる：
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
別の実施形態において、Ｒ１がＦであり、Ｒ３がＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、Ｒ９がメチルである式ＶＩの化合物、又は製薬的に許容できるその塩が提供される。
式ＸＩ
Figure 0005270336
の化合物が、
以後、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド及び形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドと称される２種の結晶形態で存在でき、形態２は、形態１に変換できることが判明した。
式ＸＩの化合物の特定の結晶形態のサンプルを、実施例１６Ｅ及び１６Ｆに記載されているように、粉末Ｘ線回折解析及び示差走査熱量測定の組合せを用いて分析した。
本発明は、式ＸＩの化合物の結晶形態に関することを述べているが、粉末Ｘ線回折データにより測定された結晶化度は、約６０％超が好適であり、より好適には、約８０％超、好ましくは約９０％超、より好ましくは約９５％超である。
本発明の更なる態様によれば、実質的に形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で式ＸＩの化合物の結晶形態を提供する。
本発明の更なる態様によれば、実質的に形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で式ＸＩの化合物の結晶形態を提供する。
形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で式ＸＩの化合物は、約９．５及び１２．６に２シータ（θ）スケール上に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを有する。本発明の更なる態様によれば、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で式ＸＩの化合物が提供され、約９．５、１２．６、１４．７及び１９．６に２シータ（θ）スケール上に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを有する。
形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドは、表Ａに示されたおよその位置に特徴的なピーク［２シータ（θ）スケール上に］を有し、以後の図１０に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する。
Figure 0005270336
形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で式ＸＩの化合物は、約９．２及び１３．０に２シータ（θ）スケール上に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを有する。本発明の更なる態様によれば、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で式ＸＩの化合物が提供され、約９．２、１３．０、１８．３、２１．０及び２１．７に２シータ（θ）スケール上に特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを有する。
形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドは、表Ｂに示されたおよその位置に特徴的なピーク［２シータ（θ）スケール上に］を有し、以後の図１１又は図１２に実質的に示されるＸ線回折パターンを有する。
Figure 0005270336
上記の通り、ＸＲＰＤ回折図におけるピークの強度は、使用される測定条件に依って幾つかの変動性を示すことができる。したがって、表Ａ及び表Ｂ、及び以後に示されるように、相対強度は、数字として述べられない。むしろ、強度について以下の定義が使用される：
相対強度％ 定義
２５〜１００ ＶＳ（非常に強い）
１０〜２５ Ｓ（強い）
３〜１０ Ｍ（中程度）
１〜３ Ｗ（弱い）
表中、相対強度は、可変性スリットで測定されたＸ線回折パターンから引き出される。
図１３は、実施例１６Ｄに従って調製された形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに関する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
明らかなように、図１０から図１３にＸ線回折パターンに存在する幾つかのより小さなピークは、表Ａ及び表Ｂから省かれている。
形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物は、実質的に図１０に示されるＸ線回折パターンを有する。
形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物は、実質的に図１１又は図１２に示されるＸ線回折パターンを有する。
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの結晶形態に関してＸ線回折ピークを定義する前述の段落において、用語の「約．．．に」は、当業者により認識されるように、１つの機器と別の機器との間で、及び１つのサンプルから別のサンプルまで、又は利用される測定条件のばらつきの結果、ピークの正確な位置が変わり得ることから、ピークの正確な位置（すなわち、列挙された２シータ角度値）が、絶対的な値であるものとして解釈してはならないことを示すために、「約．．．に２シータ（θ）スケール上に．．．」での表現において使用される。また、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの結晶形態は、図１０から図１３までに示される粉末Ｘ線回折パターンと同じ「実質的に」粉末Ｘ線回折パターンを提供し、表Ａ及び表Ｂにそれぞれ示される実質的に最も顕著なピーク（２シータ角度値）を有することが前述の段落において述べられている。この文脈において用語の「実質的に」の使用はまた、粉末Ｘ線回折パターンの２シータ角度値が、１つの機器と別の機器まで、１つのサンプルから別のサンプルまで、又は利用される測定条件のばらつきの結果、僅かに変わり得ることから、図面に示されるか、又は表Ａ及びＢに示されるピーク位置は、絶対値として解釈してはならないことが示されるように意図されていることも認識されるであろう。
形態１又は２のいずれかにおいて式ＸＩの化合物の調製方法が本明細書に開示される。
一態様において、実質的に形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で式ＸＩの化合物を調製する方法は、
ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
ｂ）ステップａ）の物質を、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの種を含有する有機溶媒から結晶化させること；及び
ｃ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離することを含む。
一態様において、ステップａ）の酸性混合物は、無機酸又は有機酸であってもよい。別の態様において、ステップａ）は、二相の水性酸−酢酸エチル溶媒系で実施できる。一態様において、ステップｂ）の有機溶媒は、酢酸エチルである。
別の態様において実質的に形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法は、
ａ）有機溶媒中、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドと、少量の形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを攪拌すること；及び
ｂ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離することを含む。
一態様において、ステップａ）に用いられる形態１の物質量は、約５重量％である。
別の態様において、ステップａ）は、酢酸エチル中、約５０℃から６０℃までなど、僅かに周囲温度より上の温度で実施される。
別の態様において、本発明は、実質的に形態２の請求項１に記載の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、式ＸＩの化合物を調製する方法を提供し、該方法は、
ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
ｂ）ステップａ）の物質を、有機溶媒から結晶化させること；及び
ｃ）形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離することを含む。
一態様において、ステップｂ）の有機溶媒は、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの種を含有する。ステップａ）の酸性混合物は、無機酸又は有機酸であってもよく、ステップａ）は、ＴＨＦなどの有機溶媒で実施できる。一態様において、ステップｂ）の有機溶媒は、酢酸エチル及びメチルイソブチルケトン、場合によってはイソヘキサン存在下で双方から選択できる。
本発明のある一定の化合物は、２つ以上の互変異性体として存在できる。「互変異性体」は、平衡で存在する２つ以上の構造的異性体のうちの１つであり、同じ分子内で１つの部位から他の側に水素の移動により形成された構造など、１つの異性体から別の異性体に容易に変換される。化合物の他の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化などを介して相互交換できる。したがって、本発明は、本発明の化合物の互変異性体の全ての調製を含む。
本発明の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を有することができ；したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体又はそれらの混合物として製造できる。他に示されない限り、本明細書及び請求項の特定の化合物の記載又は命名は、個々の互変異性体の双方、ジアステレオ異性体の混合物、ラセミ体又はそれらの他のものを含むことが意図されている。したがって、本発明はまた、本発明の化合物のジアステレオ異性体混合物及び分割鏡像異性体など、全てそのような異性体を含む。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に知られた方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化による物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離できる。適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応により、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより、鏡像異性体を分離できる。立体化学の決定及び立体異性体の分離に関する方法は、当業界によく知られている（Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９２年、第４版、４章の「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」での考察を参照）。
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、及び本発明の化合物を投与することにより、増殖障害、又は異常な細胞増殖を治療する方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、製薬的に許容できるプロドラッグに変換できる。
「プロドラッグ」は、生理的条件下又は特定の化合物への加溶媒分解或いはそのような化合物の製薬的に許容できる塩に変換できる化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２つ、３つ又は４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基へのアミド結合又はエステル結合により共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基としては、限定はしないが、通常３文字の記号で明示される２０の天然アミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シルツリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。本発明の１つの好ましいプロドラッグは、バリン残基に共有結合された本発明の化合物である。
更なるタイプのプロドラッグもまた包含されている。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド類又はアルキルエステル類として誘導化できる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、１９、１１５ページに概説されているように、ヒドロキシ基をホスフェートエステル、ヘミスクシネートジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルへ変換することによりプロドラッグとして誘導化できる。ヒドロキシル基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステル類及びスルフェートエステル類と同様に、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた含まれる。アシル基が、場合によっては、限定はしないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基などの基で置換されたアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記のアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル類としてヒドロキシ基の誘導化もまた包含されている。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９、１０ページに記載されている。より具体的な例としては、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及び各α−アミノアシル基が、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール体のヒドロキシル基の除去から生じる基）から独立して選択されるα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基によるアルコール基の水素原子の置換が挙げられる。
遊離アミン類もまた、アミド類、スルホンアミド類又はホスホンアミド類として誘導化できる。例えば、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルなどの基によりアミン基において水素原子の置換により形成でき、式中Ｒ及びＲ’は、各々独立して（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル又は天然アルファ−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、式中ＹはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、式中Ｙ０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、式中Ｙ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−又はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである。
これらプロドラッグ部分の全ては、限定はしないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基などの基を取り込むことができる。
本発明の化合物のプロドラッグは、当業界に知られたルーチン的な技法を用いて同定できる。種々のプロドラッグの形態は当業界に知られている。そのようなプロドラッグ誘導体の例に関して、例えば、ａ）プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２巻、３０９〜３９６ページ、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒらにより編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；ｂ）ドラッグデザイン及び発展の教科書（Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより編集、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる５章「プロドラッグのデザイン及び適用（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、１１３〜１９１ページ（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８、１〜３８ページ（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５ページ（１９８８）；及びｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３２：６９２ページ（１９８４）を参照されたく、それらの各々は、参照として本明細書に具体的に組み込まれている。
更に、本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物、代謝物、及び製薬的に許容できる塩類を含む。
用語の「溶媒和物」とは、１つ又は複数の溶媒分子による分子の結合体を指す。
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内のインビボ代謝により産生された薬理活性産物である。そのような産物は、投与化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂などから生じることができる。したがって、本発明は、本発明の化合物と、その代謝産物を得るのに十分な時間哺乳動物と接触させることを含む方法により産生された化合物など、本発明の化合物の代謝物を含む。
代謝物は、本発明化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位元素を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／Ｋｇを超える量）でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に、非経口的に投与すること、代謝のために十分な時間（典型的に約３０秒から３０時間まで）生じさせること、及び尿、血液又は他の生体サンプルからその変換産物を単離することにより、典型的に確認できる。これらの産物は、標識されることから容易に単離される（他は、代謝物に残存するエピトープに結合できる抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析により決定される。一般に代謝物の分析は、当業者によく知られた従来の薬物代謝試験と同じで方法で実施される。代謝物は、他にインビボで見られない限り、本発明の化合物の治療的用量に関する診断アッセイに有用である。
本明細書に用いられる「製薬的に許容できる塩」としては、他に示されない限り、特定の化合物の遊離酸類及び塩基類の生物学的有効性を保持し、生物学的に又は他に望ましくないものではない塩類が挙げられる。本発明の化合物は、十分に酸性基、十分に塩基性基、又は両方の機能性基を有することができ、したがって多くの無機塩基又は有機塩基、及び無機酸又は有機酸のいずれかと反応して製薬的に許容できる塩を形成できる。製薬的に許容できる塩類の例としては、本発明の化合物と、スルフェート類、ピロスルフェート類、ビスルフェート類、スルファイト類、ビスルファイト類、ホスフェート類、モノハイドロジェンホスフェート類、ジハイドロジェンホスフェート類、メタホスフェート類、ピロホスフェート類、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート類、プロピオネート類、デカノエート類、カプリエート類、アクリレート類、ホルメート類、イソブチレート類、カプロエート類、ヘプタノエート類、プロピオレート類、オキサレート類、マロネート類、スクシネート類、スベレート類、セバケート類、フマレート類、マレエート類、ブチン−１，４−ジオエート類、ヘキシン−１，６−ジオエート類、ベンゾエート類、クロロベンゾエート類、メチルベンゾエート類、ジニトロベンゾエート類、ヒドロキシベンゾエート類、メトキシベンゾエート類、フタレート類、スルホネート類、キシレンスルホネート類、フェニルアセテート類、フェニルプロピオネート類、フェニルブチレート類、シトレート類、ラクテート類、γ−ヒドロキシブチレート類、グリコレート類、タートレート類、メタンスルホネート類、プロパンスルホネート類、ナフタレン−１−スルホネート類、ナフタレン−２−スルホネート類、及びマンデレート類を含む塩類など、無機酸又は有機酸或いは無機塩基との反応により調製されたこれらの塩類が挙げられる。本発明の単一化合物は、１つ以上の酸性又は塩基性部分を含むことができるので、本発明の化合物は、単一化合物でモノ、ジ又はトリ塩を含むことができる。
本発明の化合物が塩基性である場合、所望の製薬的に許容できる塩は、当業界に利用できる任意の方法、例えば、遊離塩基と、酸性化合物、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸など、との処理により調製できる。
本発明の化合物が、酸である場合、所望の製薬的に許容できる塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸と無機又は有機塩基との処理により調製できる。好ましい無機塩類は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属により形成されたものである。好ましい有機塩基塩類としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミンなどの塩類が挙げられる。酸性部分の他の塩類としては、例えば、プロカイン、キニーネ及びＮ−メチルグルコサミンにより形成されたこれらの塩類、及びグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸により形成された塩類を挙げることができる。
本発明の化合物の製造方法は、本発明の更なる特徴として提供される。本発明の化合物は、容易に入手できるか、又は当業界に知られた方法を用いて合成できる出発物質を用いて当業界に利用できる技法を使用して、下記の反応ルート及び合成スキームを用いて調製できる。
本発明の化合物の調製例を、図１〜７に示す。
化合物９６の調製を図１に示す。置換ヒドロジン２８は、２ステップ手法によりヒドラゾノプロパノエート２９に変換できる。第１のステップにおいて、ヒドラジン２８を、クロロホルム又はメチレンクロリドなどの適切な有機溶媒中、０℃から周囲温度までの範囲の温度でＭｇＳＯ４の存在下などの標準的な脱水条件下、ピルビン酸エチルと縮合する。第２のステップにおいて、アシル化は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中、低温で塩基との処理に次いでメチルマロニルクロリドの添加により達成される。一実施形態において、ヒドラゾンを、ＴＨＦ中０℃でＬｉＨと処理し、次いでメチルマロニルクロリドの添加及び室温に温める。ヒドロキシピリダジノン３１を、強塩基条件下での閉環、次いで脱炭酸によりヒドラゾノプロパノエート２９から調製する。閉環は、ＴＨＦ又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中、室温でヒドラゾノプロパノエート２９を、ＤＢＵ、ＬＤＡ又はＮａＨなどの強塩基との処理により達成される。一実施形態において、閉環は、ＭｅＣＮ中、室温でＤＢＵにより達成される。ヒドロキシピリダジノン３１を形成する脱炭酸は、ジオキサン又はデカリン若しくはジオキサン／デカリン混液などの適切な有機溶媒中、濃ＨＣｌ存在下、メチルエステルピラジノン部分を高温に加熱することにより達成できる。カルボン酸９４は、ヒドロキシピリダジノン３１から、２ステップ法、すなわち、塩素化に次いで酸化により調製できる。塩素化ステップは、ＰＯＣｌ３、チオニルクロリド、オキサリルクロリド又はＰＣｌ５との処理により達成できる。一実施形態において、この変換は、高温（〜８５℃）でＰＯＣｌ３ニートにより達成される。塩素化ステップ後、カルボン酸９４は、限定はしないが、水中のＫＭｎＯ４、ジオキサン、キシレン、又はピリジンなどの有機溶媒中のＳｅＯ２、ＮａＯＣｌ／ＲｕＣｌ３、水性Ｈ２ＳＯ４中のＣｒＯ３、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、及び水中のＮａ２Ｃｒ２Ｏ７などの標準的条件下での酸化により調製できる。一実施形態において、この変換は、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７−Ｈ２ＳＯ４により達成される。カルボン酸９４は、ピリダジノン酸９４のエステル化、次いでパラジウム媒介の交差カップリング反応を含む２ステップ手法でピリダジノンエステル９５に変換できる。エステル化は、限定はしないが、ＭｅＯＨ中の濃ＨＣｌ、ＭｅＯＨ中のＴＭＳＣｌ、又はエーテル／ＭｅＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ又はＰｈＭｅ／ＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中、ＴＭＳＣＨＮ２などの標準的な条件下で実施できる。パラジウム媒介の交差カップリング反応は、クロロピリダジノンエステルを、限定はしないが、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中、高温でアニリン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、又はＰｄ２ｄｂａ３などのパラジウム触媒、ホスフィンリガンド及び塩基などで処理する標準的な方法で達成できる。一実施形態において、交差カップリング反応は、エステル９４を、トルエン中、７０℃から１００℃までＰｄ（ＯＡｃ）２、ｒａｃ−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びＣｓ２ＣＯ３と処理することを含む。Ｒ９＝Ｂｒを所望する化合物９５の実施形態において、臭素置換は、交差カップリング反応後に取り込むことができる。ピリダジノンの臭素化は、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又は混合溶媒系などの適切な有機溶媒中、室温でＮＢＳにより達成できる。一実施形態において、臭素化は、ＤＭＦ中で実施される。ヒドロキサメート９６は、ピリダジノンエステル９５を、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、低温度で適切なヒドロキシルアミン及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ又はＮａＨＭＤＳなどのアミド塩基と処理することにより調製できる。一実施形態において、ＬｉＨＭＤＳ溶液を、０℃でピリダジノンエステル９５及びヒドロキシルアミンのＴＨＦ溶液に添加する。次いで、反応混合物を室温に温めて所望のヒドロキサメート９６を得る。幾つかの場合、カップリング反応に用いられたヒドロキシルアミンは、標準的な保護基を含有する。これらの場合、保護基は、当業界に知られている標準的な条件により除去できる。
図２は、化合物９６、１００、１０１及び１０２の合成を概説する。置換ヒドラジン２８は、２つの手法の１つに従ってヒドラゾノマロネート９７に変換できる。一実施形態において、置換ヒドラジン２８の縮合に次いでアシル化は、Ｒ９が、アルキル又はハロゲンである類縁体に特に有用である。この実施形態において、ヒドラジン２８は、ベンゼン又はトルエンなどの適切な有機溶媒中、８０℃から１２０℃までの範囲の温度でディーンスタークトラップを用いる標準的な脱水条件下、ジエチル２−オキソマロネートと縮合できる。ヒドラゾノマロネート９７を提供するためにアシル基を供給する試薬によるアシル化は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン又はＭｅＣＮなどの適切な有機溶媒中、適切な温度で塩基との処理に次いで、アシル化剤の添加により達成される。アシル化剤の例としては、当業者によく知られており、限定はしないが、酸クロリド類、酸無水物、及び活性エステル類が挙げられる。一実施形態において、該ヒドラゾンは、ＴＨＦ中、０℃でのＬｉＨによる処理に次いで、酸クロリドの添加及び２５℃から６０℃で攪拌により、化合物９７を提供する。Ｒ９がハロゲンでない化合物９７を合成する代替法は、アシル基を供給する試薬によりヒドラジン２８をアシル化すること、次いでジエチル２−オキソマロネートと縮合してヒドラゾノマロネート９７を得ることを含む。この方法によれば、置換ヒドラジン２８は、標準的なアシル化法によりヒドラジドに変換できる。一実施形態において、この変換は、メチレンクロリド中、０℃から周囲温度で適切な酸クロリドにより達成される。得られたヒドラジドを、ベンゼン又はトルエンなどの適切な有機溶媒中、８０℃から１３０℃までの温度でディーンスタークトラップを用いる標準的な脱水条件下、ジエチルケトマロネートと縮合する。ピリダジノン９９は、ヒドラゾノマロネート９７から塩基条件の閉環、中間酸又はエステル９８を得、次いで塩素化により調製されてピリダジノン９９を提供する。この閉環は、ヒドラゾノマロネート７を、ＴＨＦ又はエーテルなどの適切な有機溶媒中、低温でＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ又はＬＤＡなどのアミド塩基との処理により達成できる。一実施形態において、閉環は、ＴＨＦ中、低温で（−７８℃から−４０℃まで）ＬｉＨＭＤＳにより、次いで濃ＨＣｌで処理することにより達成し、９８のエステル誘導体（Ｒ＝Ｅｔ）を得る。別の実施形態において、９８の酸誘導体（Ｒ＝Ｈ）は、ピリダジノンエステル９８のｉｎ ｓｉｔｕ鹸化により得られる。環化終了時に、反応混合物を、低温で（−７８℃から−４０℃まで）水によりクエンチしてから、攪拌しながら周囲温度まで温め、次いで酸性にする。次にピリダジノン９９は、ＰＯＣｌ３、チオニルクロリド、オキサリルクロリド又はＰＣｌ５との処理によりピリダジノン酸又はエステル９８から調製される。一実施形態において、この変換は、高温（〜８５℃）でＰＯＣｌ３ニートにより達成される。Ｒ９がＦでない場合、ピリダジノン酸９９（Ｒ＝Ｈの場合）は、ピリダジノン１０１に変換できる。アニリン部分の取り込みは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な低温（−７８℃から室温まで）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いるＳＮＡｒ反応により達成される。一実施形態において、アニリンを、ＴＨＦ中、低温（−２０℃から−８０℃まで）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加える。次いでピリダジノン酸９９（Ｒ＝Ｈ）を加え、反応混合物を室温に温め、カルボン酸１０１を生成する。ヒドロキサメート９６及びアミド１０２を次に、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はメチレンクロリドなどの適切な有機溶媒中、限定はしないが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル塩酸塩（ＨＯＢｔ）、又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンなどの標準的なカップリング剤を用いて酸１０１から調製できる。幾つかの場合、アミン又はヒドロキシルアミンは、標準的な保護基を含有する。これらの場合、保護基は、当業界に知られた標準的な条件により除去できる。或いは、エステルピリダジノン９９（Ｒ＝Ｅｔ）は、図１に記載された標準的な方法によりピリダジノンエステル１００を介してヒドロキサメート９６に変換できる。Ｒ８＝Ｂｒ又はＩを所望する場合、所望のハロゲンは、適切な酸触媒存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ、又はＡｃＯＨ−ＴＨＦなどの適切な有機溶媒又は混合溶媒系中、ＮＢＳ又はＮＩＳを用いて取り込むことができる。
図３の化合物１０９、１１０及び１１１の合成において、２，６−ジクロロニコチン酸を出発物質として使用される。ニコチン酸１０３を、米国特許第３，６８２，９３２号に記載された手法に従って水性２Ｎ ＮａＯＨ中還流することによってモノクロロ酸１０４に変換する。１０５を得るために１０４のアルキル化は、２当量の適切なハロゲン化アルキル及び塩基を用いてハロゲン化アルキルを取り込む標準的な塩基性アルキル化条件により達成でき、カラムクロマトグラフィーにより容易に分離できるＮ−アルキルピリドンエステル１０５と位置異性体Ｏ−アルキルピリジンエステルとの混合物を得る。これらの条件は、限定はしないが、アセトン又はＤＭＦ中、室温又は高温でＫ２ＣＯ３、或いはＴＨＦ中、周囲温度又は高温でＮａＨを添加し、次いでハロゲン化アルキルを添加することを含む。一定の実施形態において、このアルキル化は、ＤＭＦ中、０℃でＬｉＨを添加し、次いで臭化アルキル又はヨウ化アルキルを添加し、室温に温めることにより達成される。ピリドンエステル１０５の臭素化は、Ｂｒ２と酢酸又はＤＭＦなどの適切な有機溶媒中、ＮＢＳにより達成できる。一定の実施形態において、ＮＢＳを、ピリドンエステル１０５のＤＭＦ溶液に加えて１０６を得る。臭化物１０６の化合物１０７への変換は、Ｐｄ媒介交差カップリング条件を用いて達成できる。Ｒ９＝アルケニル又はアルキニルの場合、これらは、適切な還元剤を用いて更に還元してＲ９におけるアルキル置換体を得ることができる。一般に、この化学は、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなどの適切な有機溶媒中、高温で塩基添加又は添加なしで多種多様のＰｄ触媒及びリガンドを用いて達成できる。カップリングパートナーは、Ｒ９の性質に依存する。例えば、Ｒ９＝ＣＮを所望する場合、カップリングパートナーはＺｎ（ＣＮ）２である。この反応は、ＮＭＰ中、１２０℃でＰｄ２ｄｂａ３及びｄｐｐｆを用いて実施できる。これらのパラジウム媒介交差カップリングは、文献に十分に文書化され、当業者によく知られている。１０８を提供するために適切に置換されたアニリン部分の取り込みは、ＳＮＡＲ反応により達成される。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃から室温まで）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて実施できる。一定の実施形態において、アニリンを、ＴＨＦ中、低温（−２０℃から−８０℃まで）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加える。次いでピリドン酸１０５を加え、混合物を低温で攪拌してエステル１０８を生成する。次にカルボン酸１０９を、標準的な混合水性／有機溶媒系中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの標準的な鹸化条件を用いて調製できる。ヒドロキサメート１１０及びアミド１１１を、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はメチレンクロリドなどの適切な有機溶媒中、限定はしないが、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンなどの標準的なカップリング手法を用いて調製できる。一定の実施形態において、カップリングは、ＤＭＦ中、ＨＯＢｔ及びＥＤＣｌにより達成される。幾つかの場合、カップリング反応に用いられるアミン又はヒドロキシルアミンは、標準的な保護基を含有する。これらの場合、保護基は、当業界に知られている標準的条件により除去できる。
図４は、化合物１０９、１１０及び１１１の合成に関して、代わりの反応スキームを示す。このルートは、Ｒ７がＭｅ又はＥｔに等しくない類縁体に関して特に有用である。ニコチン酸１０３を７つのステップ手法に従ってＮ−アルキルピリドンメチルエステル１１４に変換でき、２，６−ジクロロ−ニコチン酸１０３は最初に、エステル化されるメトキシピリジン酸に変換され、メチルエステルを得てから、脱保護されてモノクロロエステル１１２を得る。一定の実施形態において、メトキシピリジン酸への変換は、ＭｅＯＨ中、酸１０３の溶液にカリウムｔ−ブトキシドを加えることによって実施されてから、この混合物を数日間加熱還流する。このメチルエステルを得るためのエステル化は、限定はしないが、Ｆｉｓｈｅｒのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中ＴＭＳＣｌ又はＰｈＭｅ／ＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中ＴＭＳＣＨＮ２など、標準的な条件下で実施できる。次にメトキシピリジンの脱メチル化は、限定はしないが、高温でのＨＣｌ、酢酸中高温でのｐＴｓＯＨ、ＭｅＯＨ中、高温での水性ＨＢｒなどの標準的な条件により達成できる。ピリドン１１２を得るための好ましい脱メチル化は、酢酸中、高温で（８０℃から１２０℃）水性ＨＢｒによるメトキシピリジンの処理により達成される。１１２のアルキル化は、１当量の適切なハロゲン化アルキル及び塩基を用いてハロゲン化アルキルを取り込む標準的な塩基性アルキル化条件により達成でき、カラムクロマトグラフィーにより容易に分離できるＮ−アルキルピリドンエステル１１３と位置異性体Ｏ−アルキルピリジンエステルとの混合物を得る。これらの条件は、限定はしないが、アセトン又はＤＭＦ中、室温又は高温でＫ２ＣＯ３、或いはＴＨＦ中、周囲温度又は高温でＮａＨを添加し、次いでハロゲン化アルキルを添加することを含む。一定の実施形態において、このアルキル化は、ＤＭＦ中、０℃でＬｉＨを添加し、次いで臭化アルキル又はヨウ化アルキルを添加し、室温に温めることにより達成される。ピリドンエステル１１３の臭素化は、Ｂｒ２と酢酸又はＤＭＦなどの適切な有機溶媒中、ＮＢＳにより達成できる。一定の実施形態において、ＮＢＳを、ピリドンエステル１１３のＤＭＦ溶液に加えて１１４を得る。臭化物１１４の化合物１１５への変換は、パラジウム媒介交差カップリング条件を用いて達成できる。Ｒ９＝アルケニル又はアルキニルの場合、これらは、適切な還元剤を用いて更に還元してＲ９におけるアルキル置換体を得ることができる。一般に、この化学は、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなどの適切な有機溶媒中、高温で塩基添加又は添加なしで多種多様のＰｄ触媒及びリガンドを用いて達成できる。カップリングパートナーは、Ｒ９の性質に依存する。これらのＰｄ媒介交差カップリングは、文献に十分に文書化され、当業者によく知られている。１１６を提供するために適切に置換されたアニリン部分の取り込みは、ＳＮＡＲ反応により達成される。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃から室温まで）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて実施できる。一定の実施形態において、アニリンを、ＴＨＦ中、低温（−２０℃から−８０まで）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加える。次いでピリドン酸１１５を加え、混合物を低温で攪拌してエステル１１６を生成する。１１６のカルボン酸１０９並びにヒドロキサメート１１０及びアミド１１１への変換は、図３に記載されている通りに達成できる。或いは、ヒドロキサメート１１０は、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃から室温まで）で適切なヒドロキシルアミン及びＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いてメチルエステル１１６から直接調製できる。一定の実施形態において、ＬｉＨＭＤＳの溶液は、０℃でエステル１１６及びヒドロキシルアミンのＴＨＦ溶液に加える。次に反応混合物を室温に温めて所望のヒドロキサメート１１０を得る。幾つかの場合、カップリング反応に用いられるヒドロキシルアミンは、標準的な保護基を含有する。これらの場合、保護基は、当業界に知られている標準的条件により除去できる。
図５は、化合物１１９、１２０及び１２１の合成のための反応スキームを示しており、Ｎ−アルキルピリドンメチルエステル１１２は、出発原料として用いられる。１１７の形成は、ＳＮＡＲ反応による適切に置換されたアニリン部分の取り込みにより達成できる。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃から室温まで）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて実施できる。一定の実施形態において、アニリンを、ＴＨＦ中、低温（−２０℃から−８０まで）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加える。次いでピリドン酸１１２を加え、混合物を低温で攪拌してエステル１１７を生成する。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃から室温まで）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて実施できる。ピリドン１１８を得るためにピリドン１１７の塩素化は、ＤＭＦなどの適切な有機溶媒中、ＮＣＳなどの標準的な条件を用いて達成できる。１１８のカルボン酸１１９並びにヒドロキサメート１２０及びアミド１２１への変換は、図３及び図４に記載されている通りに達成できる。
図６は、化合物１２４及び１２５の合成のための反応スキームを示す。４−フルオロピリダジノン１２３は、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯなどの適切な有機溶媒中、Ｅｔ３Ｎ又はＭｅ３Ｎなどの塩基の有無下でＫＦ又はＨＦとの処理により４−クロロピリダジノン１２２から調製できる。一実施形態において、この変換は、高温で（例えば、１６０℃）でＤＭＳＯ中のＫＦにより達成される。ピリダジノンエステル１２３（Ｒ＝Ｅｔの場合）は、ピリダジノン１２４に変換でき、アニリン部分の取り込みは、ＳＮＡｒ反応により達成される。これは、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＣＨ３ＣＮ又はＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、８０℃から１６０℃までの温度でＣｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３などの塩基を用いて実施できる。一実施形態において、アニリン及びＣｓ２ＣＯ３は、ピリダジノン１２３のＤＭＦ溶液に加え、反応混合物を８０℃に加熱する。或いは、ピリダジノン酸１２３（Ｒ＝Ｈ）を、図２に記載されたものなどの標準的な方法によりピリダジノン１２５に変換できる。ピリダジノン１２４又は１２５を、図１又は図２に記載されている通り、ヒドロキサメート又はアミドに変換できる。
図７は、化合物１２８、１２９及び１３０の合成のための反応スキームを示しており、ピリドンメチルエステル１１７は、出発原料として用いられる。ピリドンエステル１１７の臭素化は、Ｂｒ２と酢酸又はＤＭＦなどの適切な有機溶媒中、ＮＢＳにより達成できる。好ましくは、ＮＢＳを、ピリドンエステル１１７のＤＭＦ溶液に加えて１２６を得る。臭化物１２６の、Ｒ９がシアノである化合物１２７への変換は、Ｐｄ媒介交差カップリング条件を用いて達成できる。一般に、この化学は、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ又はＮＭＰなどの適切な有機溶媒中、高温で塩基添加又は添加なしで多種多様のＰｄ触媒及びリガンドを用いて達成できる。この反応は、ＤＭＦ中１２０℃でＺｎ（ＣＮ）２及びＰｄ２ｄｂａ３並びにｄｐｐｆを用いて実施することが好ましい。１２７のカルボン酸１２８並びにヒドロキサメート１２９及びアミド１３０への変換は、図３及び図４に記載されている通りに達成できる。
図８において、Ｒ９＝Ｈ又はＦである式Ｖの化合物の合成が示されており、２，６−ジクロロ−ニコチン酸又は２，６−ジクロロ−５−フルオロ−ニコチン酸は出発物質として用いられる。このルートは、Ｒ７がＭｅである類縁体に特に有用である。ニコチン酸１４０は、米国特許第３６８２９３２号（１９７２）に記載された手法に従って水性２Ｎ ＮａＯＨ中還流することによりモノクロロ酸１４１に変換される。１４１のアルキル化は、２当量の適切なハロゲン化アルキル及び塩基を用いてハロゲン化アルキルを取り込む標準的な塩基性アルキル化条件により達成でき、カラムクロマトグラフィーにより容易に分離できるＮ−アルキルピリドンエステルと位置異性体Ｏ−アルキルピリジンエステルとの混合物を得る。これらの条件は、限定はしないが、アセトン又はＤＭＦ中、室温又は高温でＫ２ＣＯ３、或いはＴＨＦ中、周囲温度又は高温でＮａＨの添加、次いでハロゲン化アルキルの添加を含む。好ましくは、このアルキル化は、ＤＭＦ中、０℃でＬｉＨを添加し、次いで臭化アルキル又はヨウ化アルキルを添加し、室温に温めることにより達成される。１４３を提供するために適切に置換されたアニリン部分の取り込みは、ＳＮＡＲ反応により達成される。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃から室温まで）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて実施できる。アニリンを、ＴＨＦ中、低温（−２０℃から−８０まで）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加えることが好ましい。次いでピリドン酸を加え、この混合物を低温で攪拌してエステル１４３を生成する。次にカルボン酸１４４は、標準的な混合水性／有機溶媒系中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの標準的鹸化条件を用いて調製できる。ヒドロキサメート１４５及びアミド１４６は、限定はしないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はメチレンクロリドなどの適切な有機溶媒中、ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、又はＰｙＢＯＰ及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンなど、標準的なカップリング手法を用いて調製できる。カップリングは、ＤＭＦ中ＨＯＢｔ及びＥＤＣＩにより達成されることが好ましい。幾つかの場合、カップリング反応に用いられるアミン又はヒドロキシルアミンは、標準的な保護基を含有する。これらの場合、保護基は、当業界に知られている標準的な条件により除去できる。
図９において、Ｒ９＝Ｈ又はＦである式Ｖの化合物の代替合成が示されており、２，６−ジクロロ−ニコチン酸又は２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸は出発物質として用いられる。ニコチン酸１４０は、５つのステップ手法に従ってＮ−アルキルピリドンメチルエステル１４９に変換でき、２，６−ジクロロニコチン酸１４０は、最初にメトキシピリジン酸に変換され、これをエステル化してメチルエステルが得られ、次いで脱保護してモノクロロエステル１４７を得る。メトキシピリジン酸への変換は、酸１４０のＭｅＯＨ溶液にカリウムｔ−ブトキシドを加えることによって実施されることが好ましく、この混合物を数日間加熱還流する。このメチルエステルを得るためのエステル化は、限定はしないが、Ｆｉｓｈｅｒのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、ＭｅＯＨ中ＴＭＳＣｌ又はＰｈＭｅ／ＭｅＯＨなどの適切な有機溶媒中ＴＭＳＣＨＮ２など、標準的な条件下で実施できる。次にメトキシピリジンの脱メチル化は、限定はしないが、高温でのＨＣｌ、酢酸中高温でのｐＴｓＯＨ、ＭｅＯＨ中、高温での水性ＨＢｒなどの標準的な条件により達成できる。ピリドン１４７を得るための好ましい脱メチル化は、酢酸中、高温で（８０℃から１２０℃）水性ＨＢｒによるメトキシピリジンの処理により達成される。１４７のアルキル化は、１当量の適切なハロゲン化アルキル及び塩基を用いてハロゲン化アルキルを取り込む標準的な塩基性アルキル化条件により達成でき、カラムクロマトグラフィーにより容易に分離できるＮ−アルキルピリドンエステルと位置異性体Ｏ−アルキルピリジンエステルとの混合物を得る。これらの条件は、限定はしないが、アセトン又はＤＭＦ中、室温又は高温でＫ２ＣＯ３、或いはＴＨＦ中、周囲温度又は高温でＮａＨを添加し、次いでハロゲン化アルキルを添加することを含む。好ましくは、このアルキル化は、ＤＭＦ中、０℃でＬｉＨを添加し、次いで臭化アルキル又はヨウ化アルキルを添加し、室温に温めることにより達成される。適切に置換されたアニリン部分の取り込みは、ＳＮＡＲ反応により達成される。これは、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃から室温まで）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いて実施できる。アニリンを、ＴＨＦ中、低温（−２０℃から−８０まで）でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳに加えることが好ましい。次いでピリドンを加え、この混合物を低温で攪拌してエステル１４９を生成する。ヒドロキサメート１４５は、ＴＨＦなどの適切な有機溶媒中、適切な温度（−７８℃から室温まで）でＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳなどのアミド塩基を用いてメチルエステル１４９から直接調製できる。ＬｉＨＭＤＳの溶液は、０℃でメチルエステル１４９及びヒドロキシルアミンのＴＨＦ溶液に加えることが好ましい。次に反応混合物を室温に温めて所望のヒドロキサメート１４５を得る。幾つかの場合、カップリング反応に用いられるヒドロキシルアミンは、標準的な保護基を含有する。これらの場合、保護基は、当業界に知られている標準的な条件により除去できる。
更なる態様において、本発明は、式ＩＡの化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
式１００又は１０１
Figure 0005270336
の化合物と、
（ｉ）Ｒ３が、式ＩＡに定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ又はＭｅでないこと以外、Ｒ３が、式ＩＡに定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて式ＩＡの前記化合物を提供することを含む。
更なる態様において、本発明は、式ＩＶの化合物を調製する方法を提供し、
前記方法は、
式１０８又は１０９：
Figure 0005270336
の化合物を、
（ｉ）カップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ又はＭｅでないこと以外、Ｒ３が、式ＩＶに定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３が式ＩＶで定義されているＲ３ＮＨ２と反応させることを含む。
更なる態様において、本発明は、式ＶＩの化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）Ｒがアルキルである式１０５
Figure 0005270336
を有する化合物を臭素化して、化合物１０６
Figure 0005270336
を得ること；
（ｂ）パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、化合物１０６をＺｎ（Ｍｅ）２と反応させて、化合物１０７
Figure 0005270336
を得ること；
（ｃ）パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、及びアミド塩基の存在下、化合物１０７を、式
Figure 0005270336
を有するアニリンと、反応させて、化合物１０８
Figure 0005270336
を得ること；
（ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して、化合物１０９
Figure 0005270336
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０８又は化合物１０９を、（ｉ）Ｒ３が式ＶＩに定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、式ＶＩに定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて式ＶＩの前記化合物を得ることを含む。
一実施形態において、化合物１０５は、
（ａ）化合物１０３
Figure 0005270336
を、水性水酸化ナトリウムと反応させて化合物１０４
Figure 0005270336
を得ること；及び
（ｂ）化合物１０４を、塩基の存在下、ＲがＭｅであり、Ｘがハロゲン化物であるＲＸと反応させて化合物１０５を得ることを含む方法によって調製される。
更なる態様において、本発明は、式ＩＩの化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）式Ｍｅ−ＮＨ−ＮＨ２を有するヒドラジンを、
（ｉ）ジエチル２−オキソマロネートと反応させ、次いでＲ９が、式ＩＩに定義されている通りである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤との処理、又は、
（ｉｉ）Ｒ９が式ＩＩに定義されている通りである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤と反応させ、次いでジエチルケトマロネートとの処理により、化合物９７
Figure 0005270336
を得ること；
（ｂ）化合物９７をアミド塩基で−４０℃未満の温度で処理し、次いで濃ＨＣｌで処理することにより、式９８
Figure 0005270336
の化合物を得ること；
（ｃ）化合物９８を塩素化して化合物９９
Figure 0005270336
を得ること；
（ｄ）化合物９９を、式
Figure 0005270336
を有するアニリンとパラジウム触媒、リガンド、及びアミド塩基の存在下、反応させて化合物１００
Figure 0005270336
を得ること；及び
（ｅ）式１００の化合物を、（ｉ）Ｒ３が式ＩＩに定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、式ＩＩに定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて式ＩＩに記載の前記化合物を得ることを含む。
更なる態様において、本発明は、Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである式ＩＩの化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）式Ｍｅ−ＮＨ−ＮＨ２を有するヒドラジンを、
（ｉ）ジエチル２−オキソマロネートと反応させ、次いでＲ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤との処理、又は、
（ｉｉ）Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、又はＣｌである式Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｒ９を有するアシル基を供給するアシル化剤と反応させ、次いでジエチルケトマロネートとの処理により、化合物９７
Figure 0005270336
を得ること；
（ｂ）化合物９７をアミド塩基で−４０℃未満の温度で処理し、式９８
Figure 0005270336
の化合物を得ること；
（ｃ）化合物９８を塩素化して化合物９９
Figure 0005270336
を得ること；
（ｄ）化合物９９を、式
Figure 0005270336
を有するアニリンとアミド塩基の存在下、反応させて化合物１０１
Figure 0005270336
を得ること；及び
（ｅ）化合物１０１を、（ｉ）Ｒ３が式ＩＩに定義されている通りであるカップリング剤、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈでないこと以外、Ｒ３が、式ＩＩに定義されている通りであるアミド塩基のいずれかの存在下、Ｒ３ＮＨ２と反応させて式ＩＩの前記化合物を得ることを含む。
更なる態様において、本発明は、Ｒ９が、Ｍｅである式Ｖの化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）Ｒがアルキルである式１０５
Figure 0005270336
を有する化合物を臭素化して化合物１０６
Figure 0005270336
を得ること；
（ｂ）化合物１０６を、パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、Ｚｎ（Ｍｅ）２と反応させて化合物１０７
Figure 0005270336
を得ること；
（ｃ）化合物１０７を、式
Figure 0005270336
を有するアニリンとアミド塩基の存在下、反応させて化合物１０８
Figure 0005270336
を得ること；
（ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して化合物１０９
Figure 0005270336
を得ること；及び
（ｅ）式１０８又は化合物１０９のいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、Ｒ３が式Ｖに定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて式Ｖの前記化合物を得ることを含む。
更なる態様において、本発明は、Ｒ９が、Ｃｌである式Ｖの化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）式１１２
Figure 0005270336
の化合物を、式
Figure 0005270336
を有するアニリンとアミド塩基の存在下、反応させて化合物１１７
Figure 0005270336
を得ること；
（ｂ）化合物１１７を塩素化して化合物１１８
Figure 0005270336
を得ること；及び
（ｃ）場合によっては、化合物１１８を加水分解して化合物１１８Ａ
Figure 0005270336
を得ること；
（ｄ）化合物１１８又は１１８Ａのいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＮＨ２又はＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＮＨ２と反応させて式Ｖの前記化合物を得ることを含む。
更なる態様において、本発明は、Ｒ９が、Ｈ又はＦである式Ｖの化合物を調製する方法を提供し、前記方法は、
（ａ）Ｒ９が、Ｈ又はＦである式１４０
Figure 0005270336
の化合物を、水性ＮａＯＨで処理して化合物１４１
Figure 0005270336
を得ること；
（ｂ）化合物１４１を、塩基の存在下、Ｘがハロゲン化物であるＣＨ３Ｘと反応させて化合物１４２
Figure 0005270336
を得ること；
（ｃ）化合物１４２を、式
Figure 0005270336
を有するアニリンとアミド塩基の存在下、反応させて化合物１４３
Figure 0005270336
を得ること；
（ｄ）場合によっては、化合物１４３を加水分解して化合物１４４
Figure 0005270336
を得ること；及び
（ｅ）化合物１４３又は１４４のいずれかを、カップリング剤又はアミド塩基の存在下、Ｒ３が式Ｖに定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて式Ｖの前記化合物を得ることを含む。
上記方法の一実施形態において、該カップリング剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル塩酸塩、又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩である。
更なる態様において、本発明は、ＭＥＫにより媒介される疾患又は医学的病態を治療するために医薬品として本発明の化合物を使用する方法を提供する。例えば、本発明は、哺乳動物における過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品として本発明の化合物を提供し、前記過剰増殖障害を治療するのに有効な量で、本発明の１つ又は複数の化合物又はそれの製薬的に許容できる塩若しくはプロドラッグを、前記哺乳動物に投与することを含む。別の態様において、本発明は、過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品の製造において本発明の化合物を提供する。
更なる態様において、本発明は、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物においてＭＥＫ阻害効果を引き起こす方法であって、本発明の化合物の有効量を前記動物に投与することを含む方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、ＭＥＫ媒介病態を治療又は予防することを提供し、前記ＭＥＫ媒介病態を治療又は予防するのに有効な量で本発明の化合物又はそれの製薬的に許容できる塩若しくはインビボ開裂性プロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む。
本発明はまた、ＭＥＫを阻害する医薬組成物に関するものであり、本発明の化合物又は製薬的に許容できるそのプロドラッグ、製薬的に活性代謝物、又は製薬的に許容できる塩類から選択される化合物の有効量を含む。
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖障害の治療用医薬組成物に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量、及び製薬的に許容できる担体を含む。一実施形態において、前記医薬組成物は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚、腎性、腎臓、卵巣、前立腺、大腸、食道、睾丸、婦人科又は甲状腺癌などの癌の治療用である。別の実施形態において、前記医薬組成物は、皮膚の良性肥厚（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の治療用である。
本発明はまた、哺乳動物における膵炎又は腎疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病性誘導腎疾患）の治療用或いは痛みの治療用医薬組成物に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量、及び製薬的に許容できる担体を含む。
本発明はまた、哺乳動物における胚細胞移植の防止用医薬組成物に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量、及び製薬的に許容できる担体を含む。
本発明はまた、哺乳動物における血管形成又は血管新生に関連する疾患の治療用医薬組成物に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量、及び製薬的に許容できる担体を含む。一実施形態において、前記医薬組成物は、腫瘍血管新生、リウマチ様関節炎、アテローム硬化症、及び炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患又は他の炎症性状態、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、膠腫、黒色腫、カポジ肉腫及び卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖障害を治療する方法に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量を含む。一実施形態において、前記方法は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚、腎性、腎臓、卵巣、前立腺、大腸、食道、睾丸、婦人科又は甲状腺癌などの癌の治療に関する。別の実施形態において、前記方法は、皮膚の良性肥厚（例えば、乾癬）、再狭窄、又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非癌性過剰増殖障害の治療に関する。
本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖障害の治療方法に関するものであり、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞分裂周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生態応答調整物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、哺乳動物における膵炎又は腎疾患を治療する方法に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、哺乳動物における胚細胞移植を防止する方法に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。
本発明はまた、哺乳動物における血管形成又は血管新生に関連する疾患を治療する方法に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。一実施形態において、前記方法は、腫瘍血管新生、リウマチ様関節炎、アテローム硬化症、及び炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、膠腫、黒色腫、カポジ肉腫及び卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。
本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患に関連する疾患又は病態の治療用医薬組成物に関するものであり、本発明の化合物、又はそれの製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物の治療的有効量、及び製薬的に許容できる担体を含む。上記疾患及び／又は病態の例としては、限定はしないが、リウマチ様関節炎、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢関連黄斑変性、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺繊維化症、喘息性アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー応答、腎疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、急性冠動脈症候群、うっ血性心不全、骨関節炎、神経線維腫症、臓器移植拒絶、悪液質及び疼痛が挙げられる。
更に、上記の疾患及び病態において、そのような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは、ヒトへの治療に対する医薬品として使用する、本発明の化合物が提供される。また、上記の疾患及び病態において、そのような障害を患っている温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは、ヒトへの治療に対する医薬品の調製に本発明の化合物が使用される。
本発明の方法に従って本発明の化合物、又は前記化合物の製薬的に許容できる塩、プロドラッグ若しくは水和物により治療できる患者としては、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、ＣＭＭＬ、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、睾丸癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、輸卵管癌、子宮内膜癌、頚部癌、膣癌又は外陰部癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌（例えば、甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、ペニス癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児固形癌、リンパ急性リンパ腫、膀胱癌、腎癌又は尿管癌（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、又は中枢神経系腫瘍（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹膠腫又は下垂体線腫）を有する患者が挙げられる。
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を阻止するために、化学療法剤の量と組み合わせて、本発明の化合物又は製薬的に許容できるその塩或いは溶媒和物若しくはプロドラッグの量を含む医薬組成物に関するものであり、該化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量、及び化学療法剤の量は、異常細胞増殖を阻止する上で共に有効である。多くの化学療法剤は、現に当業界に知られている。一実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞分裂周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生態応答調整物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
更なる態様において、本発明は、本発明の１つ又は複数の化合物を含むＭＥＫを阻害する医薬組成物を提供する。
本発明は更に、哺乳動物における異常細胞増殖を阻止する方法、又は方法が、放射線療法と組み合わせて、本発明の化合物又は製薬的に許容できるその塩或いは溶媒和物若しくはプロドラッグの量を哺乳動物に投与することを含む過剰増殖障害を治療する方法に関するものであり、該化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量、及び化学療法剤の量が、哺乳動物における異常細胞増殖を阻止するか、又は過剰増殖障害を治療する上で有効な放射線療法と組み合わせる。放射線療法を執行する技法は、当業界に知られており、これらの技法は、本明細書に記載された併用療法に使用できる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載された通りに決定できる。
本発明の化合物は、そのような細胞の死滅及び／又は細胞増殖を阻止する目的のために放射線による治療に対して異常細胞を感受性にさせ得ると考えられる。したがって、本発明は更に、哺乳動物における異常細胞を放射線療法に対して感作させる方法に関するものであり、放射線による治療に対して異常細胞を感作させるのに有効である量で、本発明の化合物又は製薬的に許容できるその塩或いは溶媒和物若しくはプロドラッグの量を哺乳動物に投与することを含む。この方法における該化合物、塩、又は溶媒和物の量は、本明細書に記載されたそのような化合物の有効量を確認する手段に従って決定できる。
本発明の化合物は、他の知られた治療剤と組み合わせて、更に有利に使用できる。例えば、本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖を阻止する方法及び医薬組成物に関するものであり、本発明の化合物又は製薬的に許容できるその塩或いは溶媒和物、そのプロドラッグ、又はその同位体標識誘導体の量、及び抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択された１つ又は複数の物質の量を含む。
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生剤は、本発明の化合物及び本明細書に記載された医薬組成物と連結して使用できる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスのメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＥＰ８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＥＰ６０６，０４６、ＥＰ９３１，７８８、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／０７６７５、ＥＰ９４５８６４、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号、及びＥＰ７８０，３８６に記載されており、それらの全ては、参照としてそれらの全体が本明細書に組み込まれている。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性が殆どないか、又は全くないものである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）に比してＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものがより好ましい。
用語の「異常細胞増殖」及び「過剰増殖障害」は、本出願において交換可能に使用される。
本明細書に用いられる「異常細胞増殖」とは、他に指定されない限り、正常な調節機構から独立した細胞増殖を指す（例えば、接触阻害の喪失）。これには、例えば：（１）変異チロシンキナーゼの発現又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常チロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖疾患の良性及び悪性細胞；（３）受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；及び（５）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖疾患の良性及び悪性細胞の異常増殖が挙げられる。
本明細書に用いられる用語の「治療すること」とは、他に指定されない限り、障害又は病態の進行を反転し、緩和し、阻止するか、又は予防することを意味し、そのような用語は、そのような障害又は病態の１つ又は複数の症状に適用する。本明細書に用いられる用語の「治療」とは、他に指定されない限り、「治療すること」が直ぐ上で定義されている治療作用を指す。
そのような量に対応する所与の薬剤量は、特定の化合物、疾患状態及びその重度、治療を必要とする哺乳動物の本性（例えば、体重）などの因子に依って変わり得るが、それにもかかわらず、当業者によりルーチン的に決定できる。「治療すること」とは、ＭＥＫの活性により少なくとも部分的に冒されているヒトなどの哺乳動物における疾患状態の少なくとも軽減を意味することが意図され、限定はしないが、特に哺乳動物が、疾患状態を有し易いと判っているが、未だ疾患を有すると診断されていない場合、哺乳動物に生じようとする疾患状態を予防すること；疾患状態を調節し、及び／又は阻止すること；及び／又は疾患状態を緩和することを含む。
ヒトを含む哺乳動物の治療的措置（予防的措置を含む）に対して本発明の化合物又は製薬的に許容できるその塩或いはそのプロドラッグを使用するために、それは、通常、標準的な製薬的実施に従って医薬組成物として製剤化される。本発明の本態様によれば、製薬的に許容できる希釈剤又は担体と組み合わせて先に定義された本発明の化合物又は製薬的に許容できるその塩或いはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
本発明の一実施形態による医薬組成物を調製するために、本発明の化合物又は製薬的に許容できるその塩、溶媒和物、代謝物或いはプロドラッグ（単独又は追加の治療剤と一緒に）の治療的又は予防的有効量を、用量を製造するために従来の製薬配合技法に従って製薬的に許容できる担体と緊密に混合する。担体は、投与、例えば、経口又は非経口に望ましい製剤形態に依って多種多様の形態をとることができる。適切な担体の例としては、任意の全ての溶媒、分散媒体、アジュバント、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、甘味剤、安定化剤（長期保存を助長するために）、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩類、保存剤、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、風味剤、緩衝剤などの種々の物質及び特定の治療用製剤を調製するために必要となり得る吸収剤が挙げられる。製薬的に活性物質と共にそのような媒体及び試剤の使用は、当業界によく知られている。任意の従来の媒体又は試剤が、本発明の化合物と不適合である限りを除いて、治療用組成物及び製剤におけるその使用が考慮されている。補足的活性成分もまた、本明細書に記載された組成物及び製剤に組み込むことができる。
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、舐剤、硬軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液剤、乳濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、水性又は油性液剤又は懸濁液剤として）、吸入投与（例えば、細粉又は液体エーロゾルとして）、ガス注入投与（例えば、細粉として）又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与用滅菌水溶液又は油性液として又は直腸投与用坐薬として）に適切な形態であり得る。例えば、経口使用に意図された組成物は、例えば、１つ又は複数の着色剤、甘味剤、風味剤及び／又は保存剤を含有できる。
錠剤製剤用に適切な製薬的に許容できる賦形剤としては、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシ澱粉又はアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）などの顆粒化剤及び崩壊剤；澱粉などの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの平滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなどの保存剤、及びアスコルビン酸などの抗酸化剤が挙げられる。錠剤製剤は、胃腸管内での活性成分の崩壊及び引き続く吸収を変更させるために、又は安定性及び／又は外観を改善するために、どの場合でも従来のコーティング剤及び当業界によく知られた手法を用いて非コーティング又はコーティングできる。
経口使用の組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態であるか、又は活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油などの油と混合される軟ゼラチンカプセル剤としての形態であり得る。
水性懸濁液剤は一般に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムなどの１種又は複数種の懸濁化剤；レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合産物、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類との縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散剤又は湿潤剤と共に微粉末形態で活性成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１つ又は複数の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸など）、着色剤、風味剤、及び／又は甘味剤（ショ糖、サッカリン又はアスパルテーム）を含有できる。
油性懸濁液剤は、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油など）又は鉱物油（液体パラフィンなど）中、活性成分を懸濁させることにより製剤化できる。油性懸濁液剤はまた、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有できる。上記のものなどの甘味剤及び風味剤は、味のよい経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。
一般に水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性散剤及び顆粒剤は、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は複数種の保存剤と共に活性成分を含有する。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記されたものにより例示されている。甘味剤、風味剤及び着色剤などの更なる賦形剤もまた存在し得る。
本発明の医薬組成物はまた、水中油乳濁液剤の形態であり得る。油相は、オリーブ油又はラッカセイ油などの植物油、又は、例えば、液体パラフィンなどの鉱物油、若しくは任意のこれらの混液であり得る。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然ゴム類、大豆、レシチンなどの天然ホスファチド類、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル類又は部分エステル類（例えば、ソルビタンモノオレエート）及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合産物であり得る。乳濁液剤はまた、甘味剤、風味剤及び保存剤を含有できる。
シロップ剤及びエレキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖などの甘味剤により製剤化でき、また、粘滑剤、保存剤、風味剤及び／又は着色剤を含有できる。
医薬組成物はまた、上記のように１つ又は複数の適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の手法に従って製剤化できる滅菌注射用水性又は油性懸濁液剤の形態であり得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の滅菌注射用液剤又は懸濁液剤であり得る。
坐薬製剤は、活性成分を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出させる適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。適切な賦形剤としては、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコール類が挙げられる。
クリーム剤、軟膏、ゲル剤及び水性又は油性液剤若しくは懸濁液剤などの局所製剤は、当業界によく知られている従来の手法を用いて、活性成分を従来の局所的に許容できる媒体又は希釈剤と共に製剤化することにより一般に得ることができる。
ガス注入投与用組成物は、平均直径が、例えば、３０μｍ以下の粒子を含有する細粉の形態で、それ自体が活性成分単独又はラクトースなどの１つ又は複数の生理的に許容できる担体で希釈された活性成分を含む散剤の形態であり得る。次にガス注入用散剤は、既知の試剤のクロモグリク酸ナトリウムのガス注入用に使用されるような、例えば、ターボ吸入器デバイスによる使用のために１ｍｇから５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル内に保持されるのが好適である。
吸入投与用組成物は、微粉固体又は液滴を含有するエーロゾル剤として活性成分を計量分配するために配置された従来の加圧エーロゾル剤の形態であり得る。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素などの従来のエーロゾル噴射剤を使用でき、エーロゾルデバイスは、活性成分の計量された量を分配するために配置されるのが好適である。
製剤化に関する更なる情報に関して、参照として本明細書に具体的に組み込まれている、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集長）の５巻の２５．２章、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ１９９０年を参照されたい。
単回剤形を製造するために１つ又は複数の賦形剤と組み合わせる本発明の化合物量は、治療を受ける対象、障害又は病態の重症度、投与速度、化合物の素質及び処方医師の裁量に依って必然的に変わり得る。しかしながら、有効投与量は、単回又は分割投与で１日、ｋｇ体重当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの範囲、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに対して、これは、約０．０７ｇ／日から２．４５ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日から約１．０ｇ／日の量であり得る。幾つかの場合、前記範囲の下限以下の投与量レベルは、間違いなく十分となり得るが、一方、他の場合において、更により多くの用量は、そのようなより多くの用量が１日を通しての投与が最初に数回の少量の用量に分けられるという条件で、いずれの有害な副作用を引き起こすことなく使用できる。投与経路及び投与計画に関する更なる情報に関しては、参照として本明細書に具体的に組み込まれている、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集長）の５巻の２５．３章、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ１９９０年を参照されたい。
本発明の化合物の治療又は予防目的のための用量サイズは、医療のよく知られた原理に従って、病態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別並びに投与経路に依って当然のことながら変わり得る。
本発明の化合物は、単独で又はＭＥＫの阻害から利益となり得る疾患状態の治療において使用される他の薬物及び治療法と併用して使用できる。そのような治療は、本発明の化合物に加えて、従来の手術又は放射線療法若しくは化学療法を含むことができる。そのような化学療法としては、抗腫瘍剤に関して１つ又は複数の以下のカテゴリを挙げることができる：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；抗代謝物（例えば、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル及びテガフルなどのフルオロピリミジン類などの葉酸代謝拮抗薬、ラルチトレキシド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、又はＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸）などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示された好ましい抗代謝物の１つ；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテアなどのタキソイド類並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エプトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン及びカンポテシン）などの医学的腫瘍学に用いられる抗増殖薬／抗腫瘍性薬及びそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロン剤などの細胞分裂抑制剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラトラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、シプロキセロンアセテート及びＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイポレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン類（例えば、メゲストロールアセテート）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アサナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及びフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵入剤（例えば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリ阻害剤及びマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤並びにウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子抗体、成長因子受容体抗体などの成長因子機能の阻害剤（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツムザブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ Ｃ２２５］、）、及びＳｔｅｒｎら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、５４巻、１１〜２９ページに開示された任意の成長因子又は成長因子受容体抗体：そのような阻害剤としては、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）などの上皮細胞成長因子ファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる）、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）及びＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤などのシクリン依存キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮細胞成長因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生剤（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ ０１／３２６５１中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ ００／４７２１２中の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ ０１／６０８１４）、ＰＣＴ公開ＷＯ ９７／２２５９６、ＷＯ ９７／３００３５、ＷＯ ９７／３２８５６、及びＷＯ ９８／１３３５４に開示されたものなどの化合物）などＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤）、及び他の機構により作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤及びアンジオスタチン）：
（ｖｉ）コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４及びＰＣＴ公開ＷＯ ９９／０２１６６、ＷＯ ０／４０５２９、ＷＯ ００／４１６６９、ＷＯ ０１／９２２２４、ＷＯ ０２／０４４３４、及びＷＯ ０２／０８２１３に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法（例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、及び抗ｒａｓアンチセンスなど上記に掲げられた標的に特異的なもの）；
（ｖｉｉｉ）例えば、ＧＶＡＸ（商標）などの遺伝子療法アプローチ、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）などの異常遺伝子を交換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのアプローチ及び多剤耐性遺伝子療法などの化学療法又は放射線療法に対して患者の耐容性を増加させるアプローチ；
（ｉｘ）インターフェロン；及び
（ｘ）免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４などのサイトカイン又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエキソビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイントランスフェクトされた樹状細胞などトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクトされた腫瘍細胞を用いるアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ；
そのような併合治療は、個々の治療成分の同時、連続又は個別の投与により達成できる。そのような組合せ製品は、以前に記載された用量範囲内での本発明の化合物、及びその承認された用量範囲内で他の製薬的に活性な薬剤を使用する。
本発明のこの態様によれば、本明細書に定義された本発明の化合物及び癌の併合治療のために本明細書に定義された追加の抗腫瘍剤を含む製薬製品が提供される。
本発明の化合物は、温血動物（ヒトを含む）における使用のための治療剤として主として価値があるが、それらはまた、ＭＥＫの作用を阻害することが必要な場合はいつでも有用である。したがって、それらは、新規な生物学的試験の開発及び新規な薬理学的薬剤の探索における使用のための薬理学的標品として有用である。
本発明により包含される本発明の代表的化合物としては、限定はしないが、実施例の化合物及び製薬的に許容できるそれらの酸又は塩基付加体塩類又はそれらのプロドラッグが挙げられる。下記に示された例は、本発明の特定の実施形態を例示するために意図しており、いずれにしても本明細書又は請求項の範囲を限定するつもりはない。
特許を含む全ての論文及び引用文献の本出願における開示は、参照として本明細書に組み込まれている。
本発明の別の実施形態において、上記の障害の治療に有用な物質を含有する製造品、又は「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、本発明の化合物又はその製剤を含む容器を含む。キットはまた、容器に関連するラベル又は添付文書を含むことができる。用語の「添付文書」とは、適応症、使用法、投与量、投与法、禁忌及び／又はそのような治療用製品の使用に関する警告についての情報を含む治療用製品の市販のパッケージに慣例上含まれる取扱説明書に関連して使用される。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成できる。容器は、病態を治療するために有効である本発明の化合物又はその製剤を保持し、滅菌アクセスポート（例えば、容器は、静脈内溶液用バッグか、又は皮下注射針により貫通可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）有することができる。ラベル又は添付文書は、組成物が、癌のような選択病態を治療するために用いられることを示すことができる。一実施形態において、ラベル又は添付文書は、本発明の化合物又はその製剤が、ＭＥＫにより媒介される疾患又は医学的病態を治療するために使用できることを示す。更に、ラベル又は添付文書は、治療を受ける患者が、過剰増殖障害又は炎症性状態などのＭＥＫにより媒介される疾患又は医学的病態を有する者であることを示すことができる。ラベル又は添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用できることを示すことができる。或いは、又は更に、製品は、更に注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース液など、製薬的に許容できる緩衝液を含む第２の容器を含むことができる。製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジなど、市販及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。
別の実施形態によれば、キットは、（ａ）第１の容器に含まれた本発明の化合物又はその製剤を有する第１の容器；場合によっては（ｂ）第２の容器に含まれた第２の製薬製剤を有する第２の容器であって、その中の第２の製薬製剤は、抗過剰増殖活性又は抗炎症性活性を有する第２の化合物を含む第２の容器を含むことができる。或いは、又は更に、製品は、更に注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース液など、製薬的に許容できる緩衝液を含む第３の容器を含むことができる。製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジなど、市販及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。
更にキットは、本発明の化合物又はその製剤及び、存在する場合、第２の製薬製剤の投与用指示書を含むことができる。例えば、キットが、本発明の化合物又はその製剤を（「第１の製剤」）及び第２の製薬製剤を含む場合、キットは、それを必要とする患者に第１及び第２の医薬組成物の同時投与、連続投与又は個別の投与に関する指示書を更に含むことができる。
別の実施形態において、キットは、錠剤又はカプセル剤など、本発明の化合物の固形経口形態の送達に好適である。そのようなキットは、多数の単位剤形を含むことが好ましい。そのようなキットは、それらの意図された使用のために適応させた投与量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例はブリスターパックである。ブリスターパックは、パッケージ産業界によく知られており、製薬の単位剤形をパッケージングするために広く使用されている。所望ならば、例えば、投与量を投与できる治療スケジュールで日時を指定する番号、文字、又は他のマーキング又はカレンダーの添付により、メモリ補助を提供できる。
キットが、本発明の化合物又はその製剤及び第２の治療剤を含む、ある一定の他の実施形態において、キットは、分離されたボトルなど個々の成分を含有する容器又は分離されたフォイルパケットを含むことができるが、個々の成分はまた、単一の非分離容器内に含有することができる。典型的に、キットは、個々の成分の投与のために指示書を含む。個々の成分が、異なる剤形で（例えば、経口及び非経口）投与するのが好ましく、異なる投与間隔で投与される場合、又は個々の組合せ成分の滴定が、処方医師により所望される場合、キット形態は特に有利である。
生物学的アッセイ
ＭＥＫ阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために、以下のアッセイを用いることができる。
実施例Ａ
ＭＥＫ酵素アッセイ（試験１ａ）
本発明の化合物の活性は、以下の操作によって判定できる。Ｎ末端６Ｈｉｓ−タグ化した、構成的に活性のＭＥＫ−１（２−３９３）を、大腸菌内に発現させ、慣例的方法によりタンパク質を精製する（Ａｈｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年、２６５、９６６−９７０頁）。γ−３３Ｐ−ＡＴＰからのγ−３３Ｐ−ホスフェートを、Ｎ末端Ｈｉｓタグ化ＥＲＫ２へ取り込み、これを大腸菌内で発現し、ＭＥＫ−１の存在下、慣例的方法によって精製し、測定することによって、ＭＥＫ１の活性を評価する。アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートにおいて実施される。インキュベート混合物（１００μＬ）は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロールホスフェート、１００μＭのＮａ−オルトバナデート、５ｍＭのＤＴＴ、５ｎＭのＭＥＫ１、及び１μＭのＥＲＫ２からなる。阻害剤はＤＭＳＯ中に懸濁し、対照を含めて全ての反応は、１％ＤＭＳＯの最終濃度で実施する。１０μＭのＡＴＰの添加（０．５μＣｉ γ−３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルで）により反応を開始し、周囲温度で４５分間インキュベートする。２５％ＴＣＡの等容量を添加して反応を停止させ、タンパク質を沈殿させる。沈殿したタンパク質をガラスファイバーＢのフィルタープレート上に捕捉し、Ｔｏｍｔｅｃ ＭＡＣＨ ＩＩＩハーベスターを用いて、余分な標識ＡＴＰを洗浄する。プレートを風乾してから、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０を加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いてプレートをカウントする。
実施例Ｂ
細胞ＥＲＫ１／２リン酸化アッセイ（試験１ｂ）
以下のインビトロ細胞アッセイにより、本発明の化合物のＭＥＫ１／２の阻害性を判定できる。化合物と共に細胞を１時間インキュベートし、固定細胞について蛍光ｐＥＲＫシグナルを定量化し、全ＥＲＫシグナルを正規化することによってベースのＥＲＫ１／２リン酸化の阻害を判定した。
材料及び方法：Ｍａｌｍｅ−３Ｍ細胞をＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎仔血清を添加したＲＰＭＩ−１６４０中で増殖させた。細胞は、１５，０００細胞／ウェルで９６ウェル中、平板培養し、１〜２時間結合させる。次いで、希釈化合物を１％ＤＭＳＯの最終濃度で加えた。１時間後、ＰＢＳで細胞を洗浄し、ＰＢＳ中３．７％のホルムアルデヒド中、１５分間固定した。引き続いて、ＰＢＳ／０．２％トリトンＸ−１００中で洗浄し、１００％ＭｅＯＨ中、１５分間透過化した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中、少なくとも１時間、細胞をブロックした。リン酸化ＥＲＫ１／２に対する抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＃９１０６、モノクローン）及び全ＥＲＫ１２（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＃ｓｃ−９４、ポリクローン）を細胞に添加し、少なくとも１時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．２％トリトンＸ−１００で洗浄後、細胞を更に１時間、蛍光標識した二次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００、Ｒｏｃｋｌａｎｄ及びヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共にインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、両方の波長で蛍光を分析した。リン酸化ＥＲＫシグナルを、全ＥＲＫシグナルに対して正規化した。
実施例Ｃ
水溶性アッセイ
修飾フラスコ振とう法により、化合物の熱力学的水溶性を測定した。偏光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５１）を用いて、各化合物の結晶化度を確認した。試験する各化合物で、およそ０．５ｍｇの乾燥化合物を、標準溶液作製に用いるバイアル中に量り入れた。水性未知物に関して幾つかのバイアル中にも、およそ０．５ｍｇを量り入れ、１つのバイアルは、各ｐＨの試験用であった。
各水性未知物に関し、０．５ｍｇの乾燥化合物に、所望のｐＨで（ｐＨ１．２では、０．１Ｎ ＨＣｌを使用した）、０．５ｍＬの水性緩衝液（１０ｍＭのリン酸カリウム）を加えた。したがって、このアッセイの濃度の上限は、１ｍｇ／ｍＬであった。次いで、平衡に十分な時間を与えるため、各水性未知物を、室温で２４時間、３５０ｒｐｍで攪拌した。攪拌後、各サンプルの最終ｐＨをチェックして確認した。引き続きアリコートを取り、分析のため、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
５００μｇ／ｍＬの原液濃度では、全量１ｍＬのメタノール中、０．５ｍｇの化合物を溶解させることによって、各化合物に関する原液を調製した。次いで、原液を連続希釈して、５μｇ／ｍＬから２５０μｇ／ｍＬの検量曲線を作出した。
サンプル及び標準品をＬＣ／ＵＶにより、直ちに分析した。水性サンプルの各々に関して、２種の異なる容量を３通り注入した。標準品の各々に関して、２種の異なる容量を１通り注入した。検量範囲の外にピークを生じたサンプルは、連続希釈して再分析した。
ＨＰＬＣ／ＰＤＡシステムは、２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ）と組み合わせたＡｌｌｉａｎｃｅ ２７９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ）又はＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ）からなっていた。Ａｌｌｉａｎｃｅ Ｓｙｓｔｅｍにおいて、検体のクロマトグラフィー分離は、移動相Ａ（水性、０．０１％のヘプタフルオロ酪酸（ＨＦＢＡ）、１％のイソプロピルアルコール）及びＢ（０．０１％のＨＦＢＡ及びアセトニトリル中、１％のイソプロピルアルコール）を用いた勾配条件と組み合わせて、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａｑ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、粒子サイズ３μｍ、１２０Å、Ｗａｔｅｒｓ）を用いて達成した。再平衡時間を含めて、１回の注入に関する全操作時間は、５分であった。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおける吸光度をモニターすることにより、検体の応答を測定した。このシステムにおけるたいていの化合物の検出限界は約１μｇ／ｍＬであった。
Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍにおいて、検体のクロマトグラフィー分離は、移動相Ａ（水性、０．１％のギ酸（ＦＡ）、１％のイソプロピルアルコール）及びＢ（０．１％のＦＡ及びアセトニトリル中、１％のイソプロピルアルコール）を用いた勾配条件と組み合わせて、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、粒子サイズ１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を用いて達成した。再平衡時間を含めて、１回の注入に関する全操作時間は、３分であった。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおける吸光度をモニターすることにより、検体の応答を測定した。このシステムにおけるたいていの化合物の検出限界は約１μｇ／ｍＬであった。Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍの背部端に、ＺＱ−２０００単一四重極質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）がある。親化合物の質量同定には、陽性ＥＳＩを用いた。
データは、Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェアを用いて獲得し、処理した。標準サンプルの公称濃度の関数としての検体のピーク面積比をプロットすることによって検量を達成した。検量曲線の直線回帰により、検量モデルを作出した。全ての水性サンプルにおける濃度を算出するためにこのモデルを用いた。
式Ｉから式ＶＩの化合物の薬理学性質は、予想されるように、構造の変化によって異なってくるが、一般に、化合物の有する活性及び／又は溶解度は、以下の濃度又は用量で示すことができる：
式ＩＩの化合物：
試験１ａ（酵素アッセイ）：ＩＣ５０≦２５０ｎＭ、例えば、≦１００ｎＭ、更に例えば、≦３０ｎＭ。
試験１ｂ：（細胞アッセイ）：ＩＣ５０≦１８０ｎＭ、例えば、≦８０ｎＭ、更に例えば、≦１０ｎＭ。
式ＩＩＩの化合物：
試験１ａ（酵素アッセイ）：ＩＣ５０≦２５０ｎＭ、例えば、≦５０ｎＭ、更に例えば、＜２０ｎＭ；及び
試験１ｂ：（細胞アッセイ）：ＩＣ５０≦６００ｎＭ、例えば、≦３０ｎＭ、更に例えば、≦１０ｎＭ。
式Ｖの化合物：
試験１ａ（酵素アッセイ）：ＩＣ５０≦４０ｎＭ、例えば、≦２０ｎＭ；及び
試験１ｂ：（細胞アッセイ）：ＩＣ５０≦１０ｎＭ。
式ＶＩの化合物：
試験１ａ（酵素アッセイ）：ＩＣ５０≦３５ｎＭ、更に例えば、≦１５ｎＭ、更に例えば、≦１０ｎＭ。
試験１ｂ：（細胞アッセイ）：ＩＣ５０≦５ｎＭ、更に例えば、≦１ｎＭ。
本発明を例示するために、以下の実施例が挙げられる。然しながら、これらの実施例は発明を限定するものではなく、本発明の実施方法を示すことを意味するに過ぎないことが理解されるべきである。当業者は、説明されている化学反応が、本発明の多数のその他のＭＥＫ阻害剤を調製するのに容易に適応されてもよく、本発明の化合物を調製するための選択的方法が本発明の範囲内にあると見なされることを認識するであろう。例えば、本発明により例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨害基を適当に保護することにより、説明されているもの以外の当該技術分野で公知のその他の適当な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件の通常の変更を行うことにより上手く行われてもよい。或いはまた、本明細書に開示された若しくは当該技術分野において公知のその他の反応は、本発明のその他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識される。
以下で説明される実施例では、別途指示されない限り、温度は摂氏で設定される。試薬は、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅ）等の市販業者から購入し、別途指示されない限り更なる精製なしで使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン及び１，２−ジフルオロエタンは、確かな密封びんでアルドリッチ社から購入し、受け取り次第使用した。
以下で示される反応は一般的に、無水溶媒において窒素若しくはアルゴンの正圧下で、又は乾燥管で行い（別途言及しない限り）、反応フラスコは、シリンジを介して基体及び試薬を導入するためのゴム隔膜を一般的に備えていた。ガラス器具類はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅ系（製造業者：Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）又はシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で行った。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ３溶液として得た（ｐｐｍで報告される）。その他のＮＭＲ溶剤は必要に応じて使用した。ピーク多重度が報告される場合は、次の略称が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数は、与えられる場合はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
（実施例１）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：エチル２−（２−メチルヒドラゾノ）プロパノエートの調製：ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中のピルビン酸エチル（３７．８ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４０．８ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のメチルヒドラジン（１８．０ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温した。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、４４ｇ（９４％）の所望の生成物を得、これを更なる精製なしで直接使用した。
工程Ｂ：メチル（３−（２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イルイデン）−１−メチルヒドラジニル）−３−オキソプロパノエートの調製：０℃の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル２−（２−メチルヒドラゾノ）プロパノエート（２５．０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨ（２．０２ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間、０℃で攪拌し、室温まで加温し、６時間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルマロニルクロライド（２６．７ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を室温まで加温し、１６時間攪拌した。反応を、０℃の１Ｎ水性ＨＣｌで注意深く急冷し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４６ｇ（９９％）の所望の生成物を得、これを更なる精製なしで直接使用した。
工程Ｃ：メチル５−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレートの調製：０℃の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のエチル２−（２−メチル−２−（メチル３−オキソプロパノイル）ヒドラゾノ）プロパノエート（１．０２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％水性ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０．３９ｇ（４８％）の粗生成物を得、これを更なる精製なしで直接使用した。
工程Ｄ：５−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製：ジオキサン（２５ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び６Ｎ水性ＨＣＬ（２５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０．７４ｇ（３５％）の所望の生成物を得た。水性層を減圧下で濃縮した。得られた固体を水及びＥｔＯＡｃ−ＴＨＦで希釈した。有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０．８０ｇ（３７％）の更なる所望の生成物を得た。合計１．５４ｇ（７２％）の所望の生成物を得、これを更なる精製なしで直接使用した。
工程Ｅ：５−クロロ−２，６−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製：５−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７３６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（４．５ｍＬ）の混合物を８５℃で、２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で急冷して粗物質を得た。得られた混合物を２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して５８７ｍｇ（７０％）の所望の生成物を得、これを更なる精製なしで直接使用した。
工程Ｆ：４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の調製：０℃の、発煙Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２，６−ジメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７８０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらＫ２Ｃｒ２Ｏ７（３．３３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７の添加後、氷浴を除去し、反応混合物を室温まで加温した。反応が急激に進行し始めたら氷浴に置き、残りのＫ２Ｃｒ２Ｏ７を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６４９ｍｇ（７４％）の所望の生成物を得、これを更なる精製なしで直接使用した。
工程Ｇ：メチル４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（３９０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．１０ｍＬ）の溶液を８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃ中に再溶解した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％へキサン〜ヘキサン中の１０、２０、３０、５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して７２ｍｇ（１７％）の所望の生成物を得た。
工程Ｈ：メチル４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの調製：トルエン（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メチルチオアニリン（６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合溶液を、Ｎ２雰囲気下でバイアル中に密閉した。それを１０分間、室温で攪拌し、次いで、攪拌しながら８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ）で精製し、続いて、更にシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０、１５、２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して４８ｍｇ（４２％）の所望の生成物を得た。
工程Ｉ：４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの調製：０℃の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の１．５％ＭｅＯＨ）で精製して３０ｍｇ（９９％）の所望の生成物を得た。
工程Ｊ：４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの調製：ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水性ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１Ｎ水溶液）を室温で添加した。反応混合物を１時間、室温で攪拌した。反応混合物をｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで希釈し（３ｘ）、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５、３、５％ＭｅＯＨ）で精製して６ｍｇ（２２％）の所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
（実施例２）
Figure 0005270336
５−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：メチル４−（２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの調製：標記化合物を、実施例１（工程Ｈ）で既に説明した方法により、実施例１（工程Ａ〜Ｇ）で既に説明した様に調製した４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロアニリン（０．０５３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、６１％の収率で調製した。
工程Ｂ：メチル５−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のメチル４−（２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２ｘ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５％ＭｅＯＨ）で精製し、続いて、更なるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して８０ｍｇのメチル５−ブロモ−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート及びメチル５−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの混合物を得た。この混合物を再度臭素化した。この混合物に、室温で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加し、続いて、ＮＢＳ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。更に１５ｍｇのＮＢＳを添加し、反応混合物を、室温で更に２０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２ｘ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して６２ｍｇ（６４％）の所望の生成物を得た。
工程Ｃ：５−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの調製：標記化合物を、実施例１（工程Ｉ）で説明した手順により、メチル５−ブロモ−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、４０％の収率で調製した。
Figure 0005270336
（実施例３）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−メチルプロピオノヒドラジドの調製：０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（２７．６ｍＬ、５０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰの触媒量の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の塩化アセチル（１５．０ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌した。白色固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを真空蒸留で精製し、８．２５ｇ（４８％）の所望の生成物（０．１４ｍｍＨｇで６３〜６６℃）を得た。
工程Ｂ：ジエチル２−（２−メチル−２−プロピオニルヒドラゾノ）マロネートの調製：トルエン（１３６ｍＬ）中のＮ−メチルプロピオノヒドラジド（１８．７８ｇ、１８３．９ｍｍｏｌ）及びジエチルケトマロネート（５６．１ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）の溶液を、
ディーン−スタークトラップで４時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中の５から１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して２３ｇ（４９％）の所望の生成物を得た。
工程Ｃ：エチル４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの調製：−７８℃の、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジエチル２−（２−メチル−２−プロピオニルヒドラゾノ）マロネート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−４０℃までゆっくりと加温し、−４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を１０％水性ＨＣｌで急冷し、水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して２５ｍｇ（６１％）の所望の生成物を得た。
工程Ｄ：エチル４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの調製：エチル４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（１．８５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（９ｍＬ）の混合物を、８５℃で、１６時間加熱した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。次いで、粗物質を氷水で急冷した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し（ｐＨ〜６から７）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中の５、１０、２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して１．７２ｇ（８６％）の所望の生成物を得た。
工程Ｅ：エチル４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレートの調製：標記化合物を、実施例１（工程Ｈ）で説明した手順により、エチル４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メチルチオアニリン（３７５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を使用して、８１％の収率で調製した。
工程Ｆ：４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの調製：標記化合物を、実施例１（工程Ｉ及びＪ）で説明した手順により、エチル４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して、７８％の収率（２工程）で調製した。
Figure 0005270336
以下の化合物は、実施例１（工程Ｉ）で説明した手順により、エチル４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキシレート及び適当なヒドロキシルアミンを使用して調製した。
（実施例４）
Figure 0005270336
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例５）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例６）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例７）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の調製：−７８℃の、ＴＨＦ（４３０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（３３１ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、実施例３（工程Ｂ）で説明した手順で調製したジエチル２−（２−メチル−２−プロピオニルヒドラゾノ）マロネート（２１．４０ｇ、８２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−４０℃まで１時間掛けてゆっくりと加温し、−４０℃で１．５時間攪拌した。−４０℃の反応混合物に水（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた水性混合物を、０℃の６Ｎ水性ＨＣｌで急冷し、ｐＨ１〜２に酸性化した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して７．２１ｇ（４７％）の所望の生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して３．５６ｇ（２３％）の更なる所望の生成物を得た。水性層をＥｔＯＡｃで再度抽出した（３ｘ）。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して１．３２ｇ（９％）の更なる所望の生成物を得た。合計１２．０９ｇ（７９％）の所望の生成物を得た。
工程Ｂ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の調製：４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（８７６ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（４．５ｍＬ）の混合物を、８５℃で、２４時間加熱した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。粗物質を氷で急冷した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。濾過により固体を除去した後、水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。回収された物質を先に単離された固体と一緒して、エーテルで摩砕して５７７ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。
工程Ｃ：４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の調製：−７８℃の、ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（４７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＨＭＤＳ（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液を添加した。添加を完了した後、得られた混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。反応混合物を、０℃の６Ｎ水性ＨＣｌ（８ｍＬ）で急冷し、室温まで加温し、１．５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、エーテルで摩砕して１５８ｍｇ（３８％）の所望の生成物を得た。
工程Ｄ：４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間攪拌した。Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、室温で，活性化されたエステルに添加した。１．５時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、ブライン、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ）及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを得、これを更なる精製なしで直接使用した。標記化合物を、実施例１（工程Ｊ）で説明した手順により、粗４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドを使用して調製した（２工程で収率４０％）。
Figure 0005270336
以下の化合物を、実施例７で先に説明した手順により（工程Ｃ及びＤ）、適当なアニリン及びヒドロキシルアミンを使用して調製した。幾つかの例では、最終脱保護工程が必要とされてもよい。これらの脱保護は標準の文献方法により行うことができる。
（実施例８）
Figure 0005270336
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例９）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例１０）
Figure 0005270336
Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例１１）
Figure 0005270336
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：ジエチル２−（２−メチルヒドラゾノ）マロネートの調製：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中のジエチルケトマロネート（９５ｇ、５４６ｍｍｏｌ）（熱電対、Ｎ２ライン、コンデンサー及び機械的攪拌機を備えた２Ｌの三つ口フラスコ）の溶液に、室温で、一度にＭｅＮＨＮＨ２（３２ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃（内部温度、加熱マントルで加熱した）に加温し、６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩中攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して固体沈殿物と一緒に粗物質を得、これをシリカゲルプラグ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが３：２）で精製して８１ｇ（７４％）の所望の生成物を得た。
工程Ｂ：ジエチル２−（２−メチル−２−プロピオニルヒドラゾノ）マロネートの調製：
０℃の、ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−（２−メチルヒドラゾノ）マロネート（１００ｇ、４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６４３ｍＬ、６４３ｍｍｏｌ）を、４５分掛けて添加漏斗で添加した。反応混合物を、０℃で４５分間攪拌した。塩化プロピオニル（５１．６ｍＬ、５９３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を室温まで加温し、２０時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（８５ｍＬ）及び水（８５ｍＬ）で急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮し、更に水（３００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５０ｍＬ）。一緒にした有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ２５０ｍＬ）で、次いで、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して１１２ｇ（８８％）の粗生成物を得、これを更なる精製なしで次工程で直接使用した。
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の調製：−７８℃の、ＴＨＦ（４３０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（３３１ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−メチル−２−プロピオニルヒドラゾノ）マロネート（２１．４０ｇ、８２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、１時間掛けて−４０℃までゆっくりと加温し、−４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に、−４０℃の水（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、０℃の６Ｎ水性ＨＣｌで急冷し、ｐＨ１〜２に酸性化した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して７．２１ｇ（４７％）の所望の生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して更なる３．５６ｇ（２３％）の所望の生成物を得た。水性層をＥｔＯＡｃで再度抽出した（３ｘ）。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して更なる１．３２ｇ（９％）の所望の生成物を得た。合計１２．０９ｇ（７９％）の所望の生成物を得た。
工程Ｄ：４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の調製：４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（３５．４ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＦ（３滴）、及びＰＯＣｌ３（１７８ｍＬ、１．９２ｍｏｌ）の混合物を、２日間、９０℃で加熱し、次いで、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。粗物質を氷で急冷し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶液の外に形成された沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。集めた沈殿物をエーテルで摩砕して１１．７ｇ（３０％）の所望の生成物を得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをエーテルで摩砕し、減圧下で乾燥して更なる９．５６ｇ（２４％）の所望の生成物を得た。合計２１．２９ｇ（５５％）の所望の生成物を得た。
工程Ｅ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミヌテソ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸の調製：−７８℃の、ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２２．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１７４ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。この混合物へ、−７８℃で、固体として４−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１１．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、２１時間攪拌した。反応を急冷し、０℃の１０％水性ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で酸性化した。この混合物へ水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。有機層を分離し、酸性水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをエーテルで摩砕し（５ｘ）、濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して１４．５１ｇ（７５％）の所望の生成物を得た。
工程Ｆ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミヌテソ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１６５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミヌテソ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１４．５１ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１．０１ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＥＤＣＩ（１５．６２ｇ、８１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間攪拌した。Ｏ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（８．３６ｍＬ、８１．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１．３６ｍＬ、８１．４８ｍｍｏｌ）を、室温で、活性化されたエステルに添加した。１．５時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、ブライン、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ）及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを更なる精製なしで直接使用した。
工程Ｇ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミヌテソ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドの調製：ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミヌテソ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド（１７．９８ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）及び６Ｎ水性ＨＣｌ（１３．５８ｍＬ、８１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ）で精製して９．４１ｇ（２工程で５６％）の所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
（実施例１２）
Figure 0005270336
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例１３）
Figure 0005270336
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
工程Ａ：２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の調製：２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を、米国特許第３６８２９３２号に記載されている手順により、ジクロロニコチン酸（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）から調製し、１．３１ｇ（４８％）の所望の生成物を得た。
工程Ｂ：２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（０．６４４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム（９５％、０．０７８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下で４０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．５０８ｍＬ、１．１６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に４５分間攪拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで急冷し、ｐＨ６〜７とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌで希釈して層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製黄色固体を得た。ＨＰＬＣ分析は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１〜１０：１）で分離された、４：１比での２つの生成物を示し、白色結晶固体として０．４６６ｇ（６２％）の純粋な所望の生成物を得た。また、少数部分の生成物は淡黄色結晶固体として単離され、位置異性体の２−クロロ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルとして同定された。
工程Ｃ：メチル５−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１７７ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下で室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウムで急冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して定量可能な収率で黄色固体を得た。
工程Ｄ：メチル２−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：Ｎ２下で、０℃の、ジオキサン（８ｍＬ）中のメチル５−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５８７ｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチル亜鉛（０．７１３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ、トルエン中の２Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を直ちに３０分間１００℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（０．８００ｍＬ）で急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、暗黄色ゴムまで減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）による精製で、黄色結晶固体として０．１６４ｇ（５３％）の純粋な所望の生成物を得た。
工程Ｅ：メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：Ｎ２下で、−７８℃の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゼンアミン（０．０５８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）を滴状添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、メチル２−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として滴状添加し、反応混合物を−７８℃で２５分間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏの添加で急冷し、ｐＨを、０．１Ｍ ＨＣｌで調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌで希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にしたＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、２０：１）による精製で、白色結晶固体として０．０８６ｇ（８４％）の純粋な所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
（実施例１４）
Figure 0005270336
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．０４２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）を滴状添加した。反応混合物を室温まで加温した。３５分間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加により急冷し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌとに分割した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＭｅＯＨ、２０：１）による精製で、白っぽい結晶固体として０．０６７ｇ（９４％）の純粋な所望の生成物を得た。
工程Ｂ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：エタノール（２ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０６７ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性２Ｍ ＨＣｌ（０．３８０ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、１Ｍ ＮａＯＨで調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、白っぽい結晶固体として０．０６０ｇ（９４％）の純粋な所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
以下の化合物は、実施例１３及び１４で説明した方法を使用して調製した。幾つかの例、例えば実施例１４等では、最終脱保護工程が必要とされてもよい。これらの脱保護は標準の文献方法により行うことができる。
（実施例１５）
Figure 0005270336
メチル２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル２−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを、実施例１３の工程Ｅで説明した手順に従い、２−フルオロ−４−ヨードベンゼンアミンを使用してメチル２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートに転換し、白色結晶固体として所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
（実施例１６）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．１４９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）（ヘキサン中の１Ｍ溶液）を滴状添加した。反応混合物を室温まで加温した。１０分間攪拌後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの添加により急冷し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌとに分割した。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、粗製黄色固体を得、これを次工程で精製なしで使用した。
工程Ｂ：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：エタノール（１０ｍＬ）中の粗製２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．５８５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性２Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物のｐＨを、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１５：１）による精製で、淡黄色固体として、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．４２１ｇ；２工程で７６％）を得た。
Figure 0005270336
（実施例１６Ａ）
形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：
Figure 0005270336
工程１：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：窒素下で、−４５℃の、ＴＨＦ（５．２５Ｌ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１８２ｇ、０．７７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘキサン（１２６０ｇ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を、−４３〜−４１．６℃で、２８分掛けて添加した。１時間後に、ＴＨＦ（１．０５Ｌ）中の２−クロロ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１５５ｇ、０．７２ｍｏｌ）を４３分掛けて添加した。混合物を、−４６℃で１時間５５分保持し、次いで、−１３℃まで加温し、５分掛けて水（１８６ｍＬ、１０．３ｍｏｌ）で急冷し、−１３℃〜−１１℃の温度を維持した。次いで、混合物を３０分掛けて０℃まで加温した。次いで、２Ｍ ＨＣｌを１時間掛けて添加し、ｐＨ７〜８とした（１８５５ｍＬを添加した）。一晩中放置した後、混合物を周囲温度まで加温し、塩化ナトリウム溶液（１Ｌ、１５％ｗ／ｖ）を添加した。下部（水性層）を放出し、ＴＨＦ層を、約１．４Ｌまで蒸留により濃縮した。イソヘキサン（４．６５Ｌ）を、約５２℃で１時間１５分掛けて混合物に添加し、次いで、混合物を３時間掛けて２０℃まで冷却した。２０℃で１時間後に、混合物を０℃まで冷却し、この温度で一晩中保った。次いで、反応混合物を濾過し、固体を、冷却したイソヘキサン（５℃）で洗浄した（２ｘ１．２５Ｌ）。固体を真空オーブンで４５℃で乾燥し、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２４８ｇ、０．６０ｍｏｌ、収率８３％）を得た。
Figure 0005270336
工程２：２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミドの調製：窒素下で、ＴＨＦ（２．８５Ｌ）中の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２２１ｇ、０．５３ｍｏｌ）及びＯ−（２−ビニルオキシエチル）−ヒドロキシルアミン（６３ｇ、０．６１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘキサン（１４３１ｇ）中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリルアミド）溶液を、−１４．７〜−１２．４℃の温度を保ちながら、５５分掛けて添加した。−１５℃で２時間後に、水（１６５ｍＬ、９．２ｍｏｌ）を混合物に添加し、続いて、２０分掛けて２Ｍ ＨＣｌ溶液（１．９８Ｌ）を添加した。次いで、混合物を２２℃まで加温し、下部水性層（２．２５Ｌ）を分離し、放出した。有機層を塩化ナトリウム溶液（１５％ｗ／ｗ、１１００ｍＬ）で洗浄し、容量を、周囲圧力で、２．２５Ｌの溶剤の蒸留により約１．７５Ｌまで減らした。イソヘキサン（３．３５Ｌ）を、約５８℃に保持した温度で２．５時間掛けて混合物に添加した。この温度で更に１時間後に、混合物を２０℃まで冷却し、１時間保ち、次いで、０℃まで冷却し、この温度で一晩中保持した。更なる量のイソヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間保持し、次いで、更にイソヘキサン（５００ｍＬ）を添加した。０℃で４５分後に、スラリーを濾過し、固体を、冷却したイソヘキサン（１．１Ｌ）で洗浄し、次いで、真空オーブンで、３０℃で乾燥して、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（１９０ｇ、０．３９ｍｏｌ、収率７４％）を得た。
Figure 0005270336
工程３：形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：窒素下で、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（１７０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、１７〜２２℃で１５分掛けて２Ｍ ＨＣｌ（３１８ｍＬ）を添加した。１時間後に反応は完了し（ＨＰＬＣによる指示通りに）、２Ｍ水酸化ナトリウム（３１８ｍＬ）の溶液を、約２２℃の温度を保持しながら、１０分掛けて添加した。混合物のｐＨを約８とした。次いで、混合物をＭＩＢＫ（１．０２Ｌ）で分割し、下部水性層を分離して放出した。次いで、有機溶液の容量を、周囲圧力で、８５〜９５℃のジャケット温度で蒸留により減らした。７５０ｍＬの溶剤を除去後に蒸留速度は相当低下し、混合物を約２２℃に冷却した。結晶性の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド形態２（１ｇ、実施例１６Ｃで説明される様に調製される種）を混合物に添加し、続いて酢酸エチル（１７０ｍＬ）を添加した。５分後に混合物は結晶化を始め、イソヘキサン（１．７Ｌ）を２３〜２５℃で５０分掛けて添加した。スラリーを２５℃で８０分間保持し、次いで濾過した。固体をイソヘキサン（６８０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンで、３０℃で乾燥して標記物質（１４７ｇ、０．３１ｍｏｌ、収率８９％）を得た。
Figure 0005270336
工程４：形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：５０℃で、酢酸エチル（２．０Ｌ）中の工程３の生成物（１２３ｇ）の攪拌スラリーに、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４．９ｇ）（工程５で説明される通りに調製される）を添加し、残留物質を容器中で、酢酸エチル（０．４５Ｌ）で洗浄した。混合物をこの温度で６４時間保持した。サンプルの分析は、この物質が主として形態２であることを示した。更に１時間後に、混合物の温度を６０℃まで増加し、この温度で６時間後に、更に３．２５ｇの形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例１６Ｄで説明される通りに調製される）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。６０℃での攪拌を更に１６時間続け、その時間後の分析は、幾らかの形態２が残ったことを示した。次いで、混合物の容量を、５２℃のバッチ温度及び４００ｍｂａｒで、溶剤の蒸留により減らした（７８０ｍＬが除去された）。次いで、６０℃での攪拌を一晩中続け、混合物を再分析したが、分析は、幾らかの形態２がなお残留していることを示した。更に７時間後に、特製のバッフルを反応器中に置き、攪拌を次の日まで続けた。次いで、更に酢酸エチル（０．５Ｌ）を、攪拌効率を助けるために添加し、混合物を更に２時間、６０℃に保持した。この時点で採取したサンプルは形態１であることが分かった。形態２から形態１への転換に費やされた時間の合計は１４３時間であった。この物質を５０℃で一晩中保持し、次いで、１２℃まで冷却して濾過した。フィルターケーキを、１２℃で酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンで３５℃で週末に掛けて乾燥し（６８時間）、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１０９ｇ）を得た。
（実施例１６Ｂ）
形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製
酢酸エチル（１２６．００ｍＬ）中の、上記２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（実施例１６Ａ、工程２により調製された）（４．２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の急速攪拌混合物に、塩化水素（１７．０５ｍＬ、１７．０４９３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後に、１％未満の出発物質が残り（ＨＰＬＣ分析による）、層を静置した。下部水性層を分離して放出し、有機層を塩化ナトリウムで洗浄した（４２ｍＬ、１５％ｗｔ／ｖｏｌ、次いで、２ｘ２５ｍＬ、９％ｗｔ／ｖｏｌ）。次いで、容量を大気圧で（６５℃の蒸留口温度）溶剤（４４ｍＬ）の蒸留により減らした。次いで、溶液を７０℃に冷却し、実施例１６Ａの工程４により作られた形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０．３２６５ｍｇ）を添加した。混合物を７０℃で２０時間攪拌した。温度を４時間１５分掛けて２４℃まで減少させ、次いで、１時間で１℃まで下げた。次いで、スラリーを濾過し、ケーキを冷たい酢酸エチル（１７ｍＬ）で洗浄し、固体を真空オーブンで４５℃で乾燥し、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド形態１（３．１５ｇ、７６％）を得た。
（実施例１６Ｃ）
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド形態２の調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（５００ｍｇ、９１５μｍｏｌ）及び塩化水素（１ｍＬ）
の混合物を一晩中攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２．００ｍＬ）を添加し、更に１０分後にメチルイソブチルケトン（３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）を混合物に添加した。層を分離し、有機層を５０％ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、次いで、蒸発させた（約半分の物質が流出により失われた）。残渣をメチルイソブチルケトン（３ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）中に入れ、混合物を還流のため加熱した。５０℃に冷却すると、混合物は濁り、イソヘキサン（５ｍＬ）を添加した。これは、結晶化のための固化を引き起こし、混合物を２０℃に冷却し、次いで、更にイソヘキサン（５ｍＬ）を添加した。次いで、固体を濾過し、イソヘキサン（１ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで４０℃で乾燥して標記化合物、１４０ｍｇを得た。
（実施例１６Ｄ）
形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製
実施例１６の最終生成物（２５ｍｇ）を、磁気攪拌機と一緒のＳｙｎ１０（Ｒａｄｌｅｙｓ）反応管に入れ、攪拌しながら、この物質を、５０℃に予備加熱したメタノールの１つのアリコート（１ｍＬ）の添加によりメタノールに溶解した。過飽和溶液が冷却によって生成されることを確実にするために更に５ｍｇのメタノールを反応管に添加した。大部分の固体が溶解したら、得られた溶液を、Ｐａｌｌ ０．４５μｍＰＴＦＥ Ａｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ１３フィルターで、Ｓｙｎ１０において５０℃の第２の管に濾過した。次いで、この管を、３℃／分の速度で０℃まで冷却し、物質が結晶化するまで０℃に保持した。サンプルを濾過し、吸引で、次いで、周囲状態に放置して乾燥した。固体をろ紙から注意深く除去し、ＸＲＰＤで検査した。
（実施例１６Ｅ）
Ｘ−線源回折（ＰＸＲＤ）
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態１及び形態２のＸ−線源回折パターンを、シーメンスのケイ素単結晶（ＳＳＣ）ウェハマウント上に結晶物質のサンプルを載せ、サンプルを顕微鏡用スライドの助けで薄い層に広げることにより決定した。サンプルを毎分３０回転で回転し（統計計算を改良するため）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００Ｘ−線源回折計（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、Ｂａｎｎｅｒ Ｌａｎｅ Ｃｏｖｅｎｔｒｙ ＣＶ４ ９ＧＨ）を使用して、１．５４０６オングストロームの波長で、４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅製長微小焦点管で発生したＸ−線で照射した。平行Ｘ−線源を、Ｖ２０で設定された自動可変発散スリットに通し、反射放射線を、２ｍｍの抗散乱スリット及び０．２ｍｍの検出スリットで方向付けた。サンプルを、θ−θ方式で２°〜４０°２θの範囲にわたって０．０２°２−θ増分当たり１秒間暴露した（連続走査方式）。この装置は、検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。制御及びデータ捕捉は、Ｄｉｆｆｒａｃｔ＋ソフトウェアで操作するＤｅｌｌ Ｏｐｔｉｐｌｅｘ ６８６ ＮＴ ４．０ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで行った。データを、増分当たり４秒で２−θ０．０２°の増分で、２−θ２〜４０°の範囲にわたり収集した。
当業者は、Ｘ−線源回折パターンが、測定条件（例えば、装置、サンプル調製又は使用される機械等）による１つ又は複数の測定誤差を有して得られる可能性のあることを認識する。特に、Ｘ−線源回折パターンの強度は、測定条件及びサンプル調製により変動する可能性のあることが一般的に知られている。例えば、当業者は、ピークの相対的強度が、例えば、サンプルの分析に影響を及ぼす可能性のある、サイズが３０ミクロンを超える粒子及び非単一アスペクト比により影響を受けることを認識する。また、当業者は、反射位置が、回折計に置かれているサンプルのその正確な高さ及び回折計のゼロ目盛合わせによって影響を受けることも認識するであろう。サンプルの表面の平面性もまた、僅かな効果を有する可能性がある。したがって、当業者は、本明細書で示される回折パターンデータが絶対的なものであると解釈されるべきものではないことを認識するであろう（更なる情報としては、Ｊｅｎｋｉｎｓ、Ｒ ＆ Ｓｎｙｄｅｒ、Ｒ．Ｌ．「Ｘ−線源回折への手引き（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ−ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ）」 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９６年を参照されたい）。したがって、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの結晶形態は、本発明の範囲内に入る、図１０〜１３で示されるＸ−線源回折パターンに一致するＸ−線源回折パターンを与える結晶及び図１０〜１３で示されるものと実質的に同じＸ−線源回折パターンを与える任意の結晶に限定されないことが理解されるべきである。Ｘ−線源回折の当業者は、Ｘ−線源回折パターンの実質的同一性を判定することができる。
（実施例１６Ｆ）
示差走査熱量計
示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ） ＤＳＣ８２０ｅを使用して、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド形態１及び２について行った。穴の開いた蓋を備えた４０μＬのアルミニウム製パンに含まれた大体５ｍｇ未満の物質のサンプルを、毎分１０℃の一定の加熱速度で２５℃〜３２５℃の範囲の温度で加熱した。窒素を使用するパージガスを、毎分１００ｍＬの流量で使用した。
結果は、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドが、１６９．７℃の溶融開始温度で大きくはっきりした吸熱を示すのに対して（図１５）、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドは、１５４．３℃の溶融開始温度で大きくはっきりした吸熱を有する（図１４）ことを示す。溶融に続いて、劣化による大きな吸熱現象が観察される。ＤＳＣの開始及び／又はピーク温度値は、装置間、方法同士又はサンプル同士で僅かに変動する可能性があり、したがって、引用されている値は絶対的なものとして解釈されるべきではないことが理解されるであろう。
（実施例１７）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを、実施例１４の工程Ａで説明した手順に従って、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）プロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに転換した。
工程Ｂ：ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）プロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０３７ｇ、０．０６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（０．６８２ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、３０：１）による精製で、黄色結晶固体として０．０２０（６９％）の純粋な所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
（実施例１８）
Figure 0005270336
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
工程Ａ：メチル２−クロロ−５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：メチル５−ブロモ−２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを、ジエチル亜鉛（ヘキサン中の１Ｍ）を使用して実施例１３の工程Ｄに記載されている様にメチル２−クロロ−５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートに転換し、黄色結晶固体として所望の生成物を得た。
工程Ｂ：メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：メチル２−クロロ−５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを、実施例１３の工程Ｅに記載されている様にメチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートに転換した。
Figure 0005270336
（実施例１９）
Figure 0005270336
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−エチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを、実施例１４に記載されている様に結合し、脱保護して、黄色固体として所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
（実施例２０）
Figure 0005270336
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ中のメチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミドを添加した。反応混合物を室温で２５分間攪拌し、次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウムで急冷した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル及び飽和ＮａＣｌとに分割した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで再抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）による精製で、白色固体として所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
（実施例２１）
Figure 0005270336
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを、実施例１４に記載されている様に結合し、脱保護して、淡黄色固体として所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
（実施例２２）
Figure 0005270336
メチル５−シアノ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
工程Ａ：メチル２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：Ｎ２下で、−７８℃の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート及び２−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンゼンアミンから調製された溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中の１Ｍ溶液）を滴状添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、メチル２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを、ＴＨＦ中の溶液として滴状添加し、反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏの添加で急冷し、ｐＨを、飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ７に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）による精製で、所望の生成物を得た。
工程Ｂ：メチル５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：メチル２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を室温で２５分間攪拌し、次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウムで急冷した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテル及び飽和ＮａＣｌとに分割した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで再抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）による精製で、メチル５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを得た。
工程Ｃ：メチル５−シアノ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート：メチル５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０２０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン（０．０５５ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（０．００６ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で、暗黄色ゴムまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）による精製で、黄色固体として０．００５ｇ（２９％）の純粋な所望の生成物を得た。
Figure 0005270336
以下の化合物は、別途指示されない限り、上記実施例において既に記載された手順により調製された。
（実施例２３−Ａ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、米国特許第３６８２９３２号（１９７２年）に記載されている手順により、ジクロロニコチン酸（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、アルドリッチ社）から調製し、１．３１ｇ（４８％）の所望の生成物を得た。
工程Ｂ：メチル２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．６４４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム（９５％、０．０７８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下で４０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．５０８ｍＬ、１．１６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に４５分間攪拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで急冷し、ｐＨ６〜７とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌで希釈して層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製黄色固体を得た。ＨＰＬＣ分析は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１〜１０：１）で分離された、４：１比での２つの生成物を示し、白色結晶固体として０．４６６ｇ（６２％）の純粋な所望の生成物を得た。また、少数部分の生成物は淡黄色結晶固体として単離され、位置異性体のメチル２−クロロ−６−メトキシニコチネートとして同定された。
工程Ｃ：メチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：Ｎ２下で、−７８℃の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０．１９２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）を滴状添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、メチル２−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．２０２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として滴状添加し、反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏの添加で急冷し、ｐＨを、飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ７に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）による精製で、白色結晶固体として０．２３２ｇ（６５％）の純粋な所望の生成物を得た。
工程Ｄ：（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：０℃の、ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中のメチル２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｏ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）ヒドロキシルアミン（０．０７２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌとに分割した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗製褐色固体を得、これを次工程で更なる精製なしで使用した。
工程Ｅ：（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０７４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水性ＨＣｌ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｘ）及び飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗製白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏでの摩砕による粗製生成物の精製及び得られた固体の単離で、白色固体として（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０３０ｇ；２工程で５２％）を得た。
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｂ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｃ）
Figure 0005270336
Ｎ−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｄ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｅ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｆ）
Figure 0005270336
Ｎ−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｇ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｈ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｈ１）
Figure 0005270336
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２３−Ｈ２）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２３−Ｋ）
Figure 0005270336
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｌ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｍ）
Figure 0005270336
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２３−Ｎ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｏ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｐ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２３−Ｑ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
以下の化合物は、上記実施例で既に記載された手順により調製された。
（実施例２４−Ａ）
Figure 0005270336
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２４−Ｂ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２４−Ｃ）
Figure 0005270336
Ｎ−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２４−Ｄ）
Figure 0005270336
Ｎ−エトキシ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２４−Ｅ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２４−Ｆ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２４−Ｇ）
Figure 0005270336
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２４−Ｈ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２４−Ｉ）
Figure 0005270336
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２４−Ｊ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２４−Ｋ）
Figure 0005270336
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２４−Ｌ）
Figure 0005270336
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２４−Ｍ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（実施例２４−Ｎ）
Figure 0005270336
４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２４−Ｏ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−４−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２４−Ｐ）
Figure 0005270336
４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２４−Ｑ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
本発明の更なる化合物としては、以下の表１〜８で示される一般式Ｉａ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、及びＩＶｇの化合物が挙げられる。
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
Figure 0005270336
本発明の更なる実施例としては、別途指示がない限り、上述の方法により作ることのできる以下のものが挙げられる。
（実施例２５−Ａ）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｂ）
Figure 0005270336
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｃ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｄ）
Figure 0005270336
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｅ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｆ）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｇ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｈ）
Figure 0005270336
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｉ）
Figure 0005270336
（Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｊ）
Figure 0005270336
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｋ）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｌ）
Figure 0005270336
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｍ）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ，１，５−トリメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｎ）
Figure 0005270336
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｏ）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｐ）
Figure 0005270336
５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｑ）
Figure 0005270336
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｒ）
Figure 0005270336
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｓ）
Figure 0005270336
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｔ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｕ）
Figure 0005270336
５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｖ）
Figure 0005270336
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｗ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｘ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｙ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−Ｚ）
Figure 0005270336
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
工程Ａ：２−クロロ−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製：２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（１５．００ｇ、７１．４３ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（１７８．６ｍＬ、３５７．２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流で、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１２Ｎ ＨＣｌ（３２．７４ｍＬ、３９２．９ｍｍｏｌ）で酸性化した。混合物を氷浴で３０分間冷却し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。単離した固体を温かいＥｔＯＨでスラリー化し、濾過し、次いで、温かいＥｔＯＨで洗浄した。固体を集め、真空下で一晩中乾燥して、ベージュ色の固体として所望の生成物（６．４ｇ、４７％）を得た。
工程Ｂ：メチル２−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：０℃の、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６．３７ｇ、３３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨ（９５％、０．６６１ｇ、８３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（４．５６ｍＬ、７３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、２Ｍ ＨＣｌで急冷し、反応混合物のｐＨを６〜７とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌで希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製黄色油を得た。ＨＰＬＣ分析は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）で分離された、５：１比での２つの生成物を示し、淡黄色固体として所望の生成物（５．４０ｇ、７４％）を得た。また、少数部分の生成物は淡黄色結晶固体として単離され、位置異性体のメチル２−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシニコチネートとして同定された。
工程Ｃ：メチル５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製：Ｎ２下で、−７８℃の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（メチルチオ）アニリン（０．２３６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．４２ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）を滴状添加した。添加が完了後に反応混合物を、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、メチル２−クロロ−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として滴状添加し、反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌの添加で急冷し、反応混合物のｐＨを５とし、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌで希釈した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ、１５：１）による精製で、白色固体として純粋な所望の生成物（０．３５９ｇ、７５％）を得た。
工程Ｄ：５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：０℃の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びＯ−（２−（ビニルオキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（０．０４５ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）を滴状添加した。反応混合物を、２０分間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌで急冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌとに分割した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗製黄色固体を得、これを次工程で精製なしで使用した。
工程Ｅ：５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの調製：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．１２１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ７に調整した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１ｘ）。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ＭｅＯＨ、１５：１）による精製で、白色固体として５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０７９ｇ；２工程で７０％）を得た。
Figure 0005270336
（実施例２５−ＡＡ）
Figure 0005270336
５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＢＢ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＣＣ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＤＤ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＦＦ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＨＨ）
Figure 0005270336
２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＪＪ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＫＫ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＬＬ）
Figure 0005270336
５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
（実施例２５−ＭＭ）
Figure 0005270336
（Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0005270336
先の説明は、本発明の原理の例示に過ぎないものと見なされる。更に、多数の変更及び変化は当業者には容易に明らかであるので、本発明を上述の様に示された正確な構成及び方法に限定することを要求するものではない。したがって、全ての適切な変更及び均等物は、添付の特許請求の範囲により画定される本発明の範囲内に入るものと見なすことができる。
本明細書及び次の特許請求の範囲で使用される「含む」、「含んでいる」、「含有する」、「含有している」、及び「含有する」と言う用語は、言及されている特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定化することを意図するものであるが、これらは、これらの１つ又は複数のその他の特徴、整数、成分、工程、若しくは基の存在又は付加を除外するものではない。
化合物９６の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物９６、１００、１０１及び１０２の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１０９、１１０及び１１１の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１０９、１１０及び１１１の合成のための代替の反応スキームを示す図である。 化合物１１９、１２０及び１２１の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１２４及び１２５の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１２８、１２９及び１３０の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１４５及び１４６の合成のための反応スキームを示す図である。 化合物１４５の合成のための代替の反応スキームを示す図である。 実施例１６Ａの工程３により調製された形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＸ−線源回折パターンを示す図である。 実施例１６Ａの工程４により調製された形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＸ−線源回折パターンを示す図である。 実施例１６Ｂにより調製された形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＸ−線源回折パターンを示す図である。 実施例１６Ｄにより調製された形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＸ−線源回折パターンを示す図である。 形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＤＳＣ温度記録図を示す図である。 形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドのＤＳＣ温度記録図を示す図である。

Claims (19)

  1. 互変異性体、分割鏡像異性体、ジアステレオ異性体、溶媒和物、及び製薬的に許容できるそれらの塩類を含む化合物であって、式ＩＶを有する化合物
    Figure 0005270336
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、
    Figure 0005270336
    であり；
    Ｒ７は、メチル又はエチルであり、前記メチル及びエチルは、１つ又は複数のＦで置換されていてもよく；
    Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃｌ又はＣＮであり、前記アルキルは、Ｆ又はＣＮから独立して選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい]
    （但し、該化合物は
    Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
    Ｒ８は、Ｂｒ、Ｉ又はＳＭｅであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃｌ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルであり；
    Ｒ７は、メチル又はエチルであり；そして
    Ｒ３は、ＯＨ、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ−、（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、（Ｒ）−ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル−ＣＨ２Ｏ−である；
    式ＩＶを有する化合物を含まない）。
  2. Ｒ９が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ又はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式ＶＩを有する化合物又は製薬的に許容できるその塩
    Figure 0005270336
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃｌ又はＦであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ又は（Ｓ）−ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ又はＣｌである］。
  4. ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    ５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
    （Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；又は
    （Ｓ）−５−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
    から選択される化合物。
  5. ５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；及び
    （Ｓ）−５−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
    から選択される化合物。
  6. ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。
  7. ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、２θスケール上で９．５及び１２．６に特徴的なピークを有する形態２である、式ＸＩ
    Figure 0005270336
    の化合物の結晶形態。
  8. Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で９．５、１２．６、１４．７、及び１９．６に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項７に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
  9. 以下に示される位置に特徴的なＸ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項７に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態：
    Figure 0005270336
  10. ２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態で、２θスケール上で９．２及び１３．０に特徴的なピークを有する形態１である、式ＸＩ
    Figure 0005270336
    の化合物の結晶形態。
  11. Ｘ線回折パターンが、２θスケール上で９．２、１３．０、１８．３、２１．０及び２１．７に特徴的なピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態。
  12. 以下に示される位置に特徴的なＸ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１０に記載の式ＸＩの化合物の結晶形態：
    Figure 0005270336
  13. 医薬品として使用する、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
  14. 過剰増殖障害又は炎症性状態の治療用医薬品として使用する、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ９が、Ｍｅである請求項３に記載の化合物を調製する方法であって、
    （ａ）Ｒがアルキルである式１０５
    Figure 0005270336
    を有する化合物を臭素化して、化合物１０６
    Figure 0005270336
    を得ること；
    （ｂ）パラジウム触媒及びリガンドの存在下、場合によっては塩基の存在下、化合物１０６をＺｎ（Ｍｅ）２と反応させて、化合物１０７
    Figure 0005270336
    を得ること；
    （ｃ）パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、及びアミド塩基の存在下、化合物１０７を、式
    Figure 0005270336
    を有するアニリンと反応させて、化合物１０８
    Figure 0005270336
    を得ること；
    （ｄ）場合によっては、塩基性条件下で化合物１０８を加水分解して、化合物１０９
    Figure 0005270336
    を得ること；及び
    （ｅ）化合物１０８又は化合物１０９を、（ｉ）カップリング剤存在下、Ｒ３が請求項３に定義されている通りであるＲ３ＮＨ２と反応させて請求項３に記載の前記化合物を得ること
    を含む方法。
  16. 化合物１０５が、
    （ａ）化合物１０３
    Figure 0005270336
    を、水性水酸化ナトリウムと反応させて化合物１０４
    Figure 0005270336
    を得ること；及び
    （ｂ）化合物１０４を、塩基の存在下、ＲがＭｅであり、Ｘがハロゲン化物であるＲＸと反応させて化合物１０５を得ること
    を含む方法によって調製される、請求項１５に記載の方法。
  17. 請求項１０に記載の、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態１で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
    ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
    ｂ）ステップａ）の物質を、形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの種を含有する有機溶媒から結晶化させること；及び
    ｃ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
    を含む方法。
  18. 請求項１０に記載の、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態１で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
    ａ）有機溶媒中、形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボサミドと、少量の形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを攪拌すること；及び
    ｂ）形態１の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
    を含む方法。
  19. 請求項７に記載の、２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの形態２で、式ＸＩの化合物を調製する方法であって、
    ａ）２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミドと、酸性混合物とを十分な時間接触させて、前記化合物を２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドに変換させること；
    ｂ）ステップａ）の物質を、有機溶媒から結晶化させること；及び
    ｃ）形態２の２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを単離すること
    を含む方法。
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