TW201109050A - Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting β2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems - Google Patents

Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting β2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems Download PDF

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Michael Steven Hartman
Adrian Edward Smith
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I 201109050 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 呼吸道遞送活性劑之醫藥調 本發明關於通過定劑量吸入 〖鹼拮抗劑及長效点2腎上腺 及系統。 本發明槪括關於用於經白 配物及方法。在某些觀點中， ' 器用於經由肺部遞送長效蕈i
- 素受體激動劑之組成物、方S
Ο 【先前技術】 在作用位置上遞送活性齊! 人期望。例如，靶定之活性劑 ，較低的給藥需求及降低治療 文中，吸入器爲用於投予活性 置，且目前在商業上可取得許 常見的吸入器系統包括乾粉吸 器（MDI)。 MDI可用於遞送呈溶解形 地，當MDI啓動時，MDI使用 含有活性劑的氣溶膠化小顆粒 通常依賴病患用力吸氣以引入 。另一方面，噴霧劑係藉由賦 形成欲吸入之藥劑氣溶膠。 MDI爲利用以推進劑所產 氯氟碳（CFC)照慣例被用作爲 彼等的低毒性、希望的蒸氣壓 的靶定之藥物遞送方法常令 遞送可減少不希望的副作用 成本。在呼吸道遞送的上下 劑至對象的呼吸道之熟知裝 多不同的吸入器系統。三種 入器、噴霧器及定劑量吸入 式或成懸浮液的藥劑。典型 相對高蒸氣壓力推進劑逐出 至呼吸道中。乾粉末吸入器 呈乾粉形式的藥劑至呼吸道 予液體溶液或懸浮液能量而 生之壓力的主動遞送裝置。 MDI系統中的推進劑，因爲 及調配穩定的懸浮液之適合 -5- 201109050 性。然而，傳統的c F C推進劑經了解具有負面的環境衝擊 ，其引導發展出咸信更具環境友善性的替代性推進劑，諸 如全氟化化合物（PFC)及氫氟烷烴（HFA)。 欲以懸浮液MDI遞送之活性劑典型地以分散在推進劑 或二或多種推進劑之組合（亦即推進劑"系統〃）內的細微 粒提供。爲了形成細微粒，將活性劑典型地微粒化。懸浮 在推進劑或推進劑系統中的細粒子傾向快速聚集或絮凝。 此對以微粒化形式存在的活性劑而言特別真實。此等細粒 子的聚集或絮凝依次可使活性劑的遞送複雜化。例如，聚 集或絮凝可造成機械故障，諸如該等可由氣溶膠容器的閥 孔口阻塞所造成的故障。討厭的藥物粒子聚集或絮凝亦可 造成藥物粒子的快速沉降或凝稠，且此行爲可導致不一致 的劑量遞送，其可對高效力的低劑量藥劑特別棘手。與此 等懸浮液MDI調配物相關之另一問題係關於在貯存期間的 藥劑晶體生長，導致隨時間降低氣溶膠性質及此等MDI遞 送之劑量均勻性。新近提出用於含有抗膽鹼能藥之MDI調 配物的解決方法，諸如那些在美國專利第6,964,759號中 所揭示者。 一種改進在乾粉吸入器中的氣溶膠性能的方法係倂入 細粒子載體粒子，諸如乳糖。此等細賦形劑的使用未曾就 MDI調查至任何廣大的程度。Young等人之"The influence of micronized particlates on the aerosolization properties of pressurized metered dose inhalers”； Aerosol Science 4〇，pgs 3 24-337(2009)的最近報導建議在MDI中使用此等 201109050 細粒子載體實際上導致氣溶膠性能降低。 在傳統的c F C系統中，當存在於M DI中的活性劑懸浮 在推進劑或推進劑系統中時，經常使用界面活性劑塗佈活 性劑表面，俾以減低或預防聚集問題及維持實質上均勻的 分散液。以此方式使用界面活性劑有時被稱爲、穩定〃懸 浮液。然而，可溶於且因此有效於CFC系統的許多界面活 性劑在H F Α及P F C推進劑系統中無效，因爲此等界面活性 Q 劑在非CFC推進劑中呈現不同的溶解度特徵。 【發明內容】 本發明提供通過MDI用於呼吸道遞送活性劑的組成物 、方法及系統。在特別的具體例中，本文所述之組成物、 方法及系統適合用於呼吸道遞送選自長效蕈毒鹼拮抗劑（ 、LAMA")及長效沒2腎上腺素受體激動劑（、LABA〃）之 活性劑。在某些具體例中，LAMA或LAB A活性劑可具有 Q 效力或高效力，且因此以低濃度調配及低劑量遞送。本文 所述之醫藥組成物可經調配通過MDI經由肺部或鼻遞送。 本文所述之方法包括穩定用於呼吸道遞送包括LAMA或 LAB A活性劑的調配物之方法，及通過MDI用於肺部遞送 LAMA及LAB A活性劑之方法。在本文亦敘述用以製備用 於遞送LAMA或LABA活性劑的MDI之方法。 在特定的具體例中，本文所述之方法包括用於治療肯 順從以通過MDI遞送之LAMA或LAB A活性劑治療的肺部疾 病或病症之方法。例如，本文所述之組成物、方法及系統 201109050 可用於治療發炎性或阻塞性肺部疾病或症狀。在某些具體 例中’本文所述之組成物、方法及系統可用於治療遭受選 自氣喘、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、在其他藥物療法 之後的氣道過度反應惡化、過敏性鼻炎、鼻賣炎、肺血管 收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群、肺性高 血壓、肺血管收縮及可對單獨或與其他療法組合的LAMA 或LAB A投予有反應的任何其他的呼吸性疾病、症狀、特 性、基因型或表現型之疾病或病症的病患。在某些具體例 中，本文所述之組成物、系統及方法可用於治療與囊腫纖 維化相關之肺發炎及阻塞。如本文所使用之術語、COPD 〃及 ''慢性阻塞性肺部疾病〃包含慢性阻塞性肺臟疾病 (COLD)、慢性阻塞性氣道疾病（COAD)、慢性氣流受限 (CAL)及慢性阻塞性呼吸道疾病（CORD)，且包括慢性支氣 管炎、支氣管擴張症及肺氣腫。如本文所使用之術語'^氣 喘〃係指不管什麼類型或起源的氣喘，包括內因性（非過 敏性）氣喘及外因性（過敏性）氣喘二者、輕度氣喘、中度 氣喘、重度氣喘、支氣管氣喘、運動誘發的氣喘、職業性 氣喘及細菌感染之後誘發的氣喘。亦了解氣喘包含氣喘嬰 兒症候群（wheezy-infant syndrome)。 可輕易了解如本文所述之具體例爲示例說明。不意欲 以下列更詳細的各種具體例說明限制本發明的範圍，但僅 爲各種具體例的代表。而且，與本文所揭示之具體例有關 的所述之方法的步驟或作用次序可由那些熟習本技藝者改 變而不違背本發明的範圍。換言之，除非步驟或作用的特 -8 - 201109050 定次序爲具體例的適當操作所必要，否則可修改特定步驟 或作用的次序或使用。 I.定義 除非另有其他明確的定義，否則如本文所使用之技術 術語具有如本技藝中所了解的標準意義。下列的術語係爲 了闡明而予以明確的定義。 Q 術語"活性劑"在本文係用於包括任何劑、藥物、化 合物、組成物或可用在或投予人類或動物的其他物質，且 爲LAMA或LABA。術語Λ活性劑"可與術語"藥物〃、 醫藥品〃、"藥劑"、"藥物質"或"治療劑"交換使 用。 術語''締合（associate) 〃 、、與…締合（associate with)"或 ''締合作用（association)〃係指在鄰近於表面（ 諸如另一化學實體、組成物或結構的表面）的條件下介於 Q 化學實體、組成物或結構之間的交互作用或關係。締合作 用包括例如吸附、黏附、共價鍵結、氫鍵結、離子鍵結和 靜電吸引、理夫緒兹-凡德瓦爾力（Lifshitz-van der Waals) 交互作用及極性交互作用。術語 ^黏附（adhere或 adhesion)"爲締合的形式且用作爲傾向引起粒子或團塊被 吸引至表面的所有力量之通用術語。 '' 黏附〃亦指橋聯且 維持粒子彼此接觸，由於在標準條件下彼等在推進劑中不 同的浮力而使得粒子之間實質上沒有明顯的分離。在一個 具體例中，附著或黏合於表面的粒子係由術語"黏附〃包 -9 - 201109050 含。標準條件可包括在室溫下或在由於重力的加速力下貯 存。如本文所述之活性劑粒子可與懸浮粒子締合，以形成 共懸浮液，由於在推進劑內不同的浮力而使懸浮粒子與活 性劑粒子或其絮凝物之間實質上沒有明顯的分離。 "懸浮粒子〃係指可接受用於呼吸道遞送且充當活性 劑粒子之媒劑的材料或材料之組合。懸浮粒子與活性劑粒 子交互作用，以促進可重現給藥、遞送或運送活性劑至遞 送的目標位置，亦即呼吸道。將本文所述之懸浮粒子分散 在懸浮介質中，包括推進劑或推進劑系統，且可根據適合 於達成所欲之懸浮液穩定性或活性劑遞送性能的任何形狀 、尺寸或表面特徵而裝配。示例性懸浮粒子包括呈現促進 活性劑的呼吸道遞送之粒子尺寸且具有適合於如本文所述 經穩定之懸浮液的調配及遞送的物理組態之粒子。 術語"共懸浮液〃係指在懸浮介質內具有不同組成物 的二或多種類型之粒子的懸浮液，其中一種類型之粒子與 其他的粒子類型中之一或多種至少部分締合。締合作用造 成懸浮在懸浮介質中的個別粒子類型中之至少一種的一或 多個特徵的顯著變化。以締合作用所修改之特徵可包括例 如聚集或絮凝速度、分離速度和本性（亦即沉降或凝稠）、 膏狀物或沉降物層密度、與容器壁的黏著性、與閥組件的 黏著性及在攪動時的分散速度和程度中之一或多者。 用於評定共懸浮液是否存在的示例性方法可包括下列 者：若一種粒子類型具有比推進劑大的比重瓶量測密度及 另一粒子類型具有比推進劑小的比重瓶量測密度’則可使 -10- 201109050 用凝稠或沉降行爲的目視觀測來測定共懸浮液的存在。術 語t比重瓶量測密度"係指構成粒子的材料排除粒子內的 空隙之密度。在一個具體例中，可將材料調配或轉移至用 於目視觀測的透明小瓶中，典型爲玻璃小瓶。在初期攪動 之後，將小瓶處於不受擾亂的狀態下經足以形成沉降或膏 狀層的時間，典型爲24小.時。若沉降或膏狀層經觀測爲完 全或幾乎均勻的單一層，則有共懸浮液的存在。術語"共 Q 懸浮液"包括部分共懸浮液，其中至少兩種粒子類型的大 多數粒子彼此締合，然而可觀測到至少兩種粒子類型的一 些粒子分離（亦即少於大多數）。 示例性共懸浮液試驗可在不同的推進劑溫度下執行， 以突顯在室溫下具有密度接近於推進劑密度的粒子類型的 沉降或凝稠行爲。若不同的粒子類型具有相同的分離本性 ’亦即全部的沉降物或全部的膏狀物，則共懸浮液的存在 可藉由測量懸浮液的其他特徵來測定，諸如聚集或絮凝速 〇 度、分離速度、膏狀物或沉降物層密度、與容器壁的黏著 性、與閥組件的黏著性及在攪動時的分散速度和程度，且 比較彼等同樣懸浮的個別粒子類型的各個特徵。可使用那 些熟習本技藝者槪括已知的各種分析方法測量該等特徵。 在含有或提供可呼吸的聚集物、粒子、小顆粒等的組 成物（諸如本文所述之組成物）的上下文中，術語、細粒子 劑量〃或^ FPD 〃係指以標稱劑量或經計量之劑量的總質 量或分率計之劑量，其係在可呼吸範圍內。在可呼吸範圍 內的劑量係在試管內經測量爲級聯式撞擊器的喉頭階段以 -11 - 201109050 上沉積的劑量，亦即在階段3通過在3 0公升/分鐘之流速下 操作之次代衝擊器（Next Generation Impactor)中的濾器所 遞送之劑量總和。 在含有或提供可呼吸的聚集物、粒子 '小顆粒等的組 成物（諸如本文所述之組成物）的上下文中，術語&細粒子 劑量〃或"FPF "係指在可呼吸範圍內的遞送材料相對於 遞送劑量（亦即遞送裝置（諸如MDI)的致動器送出的量）之 比例。在可呼吸範圍內的遞送材料量係在活體外經測量爲 級聯式撞擊器的喉頭階段以上沉積的材料量，亦即在階段 3通過在30公升/分鐘之流速下操作之次代衝擊器中的濾器 所遞送之材料總和。 如本文所使用之術語"抑制〃係指可測量出減低的現 象、徵候或症狀發生傾向或現象、徵候或症狀發生程度。 術語&抑制"或其任何形式係使用其廣義且包括減至最低 、預防、減輕、壓制、制止、約束、強迫、限制、緩慢進 展及類似意義。 如本文所使用之"質量中位空氣動力學直徑"或" MMAD "係指氣溶膠的空氣動力學直徑，比該直徑小的 50 %之氣溶膠質量係由具有小於MMAD之空氣動力學直徑 的粒子所組成，MMAD係根據美國藥典（"USP〃）專題論 文601所計算。 當述及於本文時，術語"光學直徑〃指明藉由使用配 備有乾粉分配器的雷射繞射粒子尺寸分析儀（例如， Sympatec GmbH, C1 au s th al - Z e 11 er f el d， Germany)的 -12- 201109050
Fraunhofer繞射模式所測量之粒子尺寸。 術語溶液介導之轉變作用係指其中更具可溶性形式的 固體材料（亦即具有小的曲率半徑的粒子（用於〇stwaId熟 化之驅動力）或非晶形材料）溶解且再結晶成可與其飽和推 進劑溶液平衡共存的更穩定的晶體形式之現象。 "病患"係指LAMA或LABA活性劑於其中具有治療 效果的動物。在一個具體例中，病患爲人類。 Q "多孔化微結構〃係指包括結構基質的懸浮粒子，該 基質呈現 '限定或包含允許圍繞的懸浮介質滲透、塡充或 漫延微結構的空隙、細孔、缺陷、中空、空間、隙縫空間 、孔隙、穿孔或孔洞，諸如那些在Weers等人之美國專利 第6,3 09,623號中所述之材料及製備作用。多孔化微結構 的原始型通常不是基本型且爲任何提供本文預期之所欲調 配特徵的整體組態。據此，在一個具體例中，多孔化微結 構可包含近乎球形，諸如中空、懸浮、噴霧乾燥之微形球 ❹ 。然而，任何原始型或縱橫比的凹陷、波狀、變形或裂縫 微粒亦可相容。 正如本文所述之懸浮粒子，多孔化微結構可由實質上 不降解或溶解在經選擇之懸浮介質中的任何生物相容性材 料所形成。雖然可使用各種廣泛的材料形成粒子’但是在 一些具體例中，結構基質與界面活性劑締合或包括界面活 性劑，諸如磷脂或氟化界面活性劑。雖然不需要’但是以 可相容的界面活性劑倂入多孔化微結構或更槪括的懸浮粒 子中可改進呼吸道分散液的穩定性、增加肺部沉積及促成 -13- 201109050 懸浮液製備。 如本文所使用之"懸浮介質〃係指提供連續相的物質 ，活性劑粒子及懸浮粒子可分散於該連續相內，以提供共 懸浮液調配物。在本文所述之共懸浮液調配物中所使用之 懸浮介質包括推進劑。如本文所使用之術語"推進劑〃係 指一或多種藥理惰性物質，其在標準室溫下致力足夠高的 蒸氣壓，在致動MDI計量閥時，從MDI的貯罐逐出藥劑至 病患。因此，術語"推進劑"係指單一推進劑及形成、推 進劑系統〃二或多種不同的推進劑之組合二者。 術語$可呼吸〃通常係指尺寸大小可得吸入且到達肺 氣道的粒子、聚集物、小顆粒等。 當用於述及本文所述之共懸浮液組成物時，術語 ''物 理穩定性〃及 '' 物理上穩定的〃係指對抗由於溶液介導之 轉變作用的一或多種聚集、絮凝及粒子尺寸變化且能夠實 質上維持懸浮粒子及細粒子劑量的MMAD之組成物。在一 個具體例中，物理穩定性可經由使組成物承受加速的降解 條件來評估，諸如以本文所述之溫度循環。 當述及活性劑時，以術語"有效力"指明在或低於從 約〇.〇1毫克/公斤至約1毫克/公斤爲範圍之劑量下爲治療有 效的活性劑。有效力活性劑的典型劑量通常係從約1 00微 克至約100毫克爲範圍。 當述及活性劑時，以術語％高效力〃指明在或低於約 1 〇微克/公斤之劑量下爲治療有效的活性劑。高效力活性 劑的典型劑量通常係以至多約1 00微克爲範圍。 -14- 201109050 術語 ''懸浮液穩定性〃及〜穩定的懸浮液〃係指能夠 使活性劑粒子及懸浮粒子的共懸浮液之性質維持一段時間 的懸浮液調配物。在一個具體例中，懸浮液穩定性可經由 本文所述之共懸浮液組成物達成的遞送劑量均勻性來測量 0 術語”實質上不可溶性"意謂組成物完全不可溶於特 別的溶劑中或在該特別的溶劑中差的可溶性。術語A實質 Q 上不可溶性"意謂特別的溶質具有每1 00份溶劑少於1份的 溶解度。術語"實質上不可溶性"包括"輕微可溶性"（ 每1份溶質從100至1 000份溶劑）、'非常輕微可溶性"（每 1份溶質從1 000至1〇,〇〇〇份溶劑）及'幾乎不可溶性"（每1 份溶質超過1 0,000份溶劑）之定義，如在Remington: "The Science and Practive of Pharmacy, 2 1st e d. Lippincott, Williams & Wilkins, 2006，p.212 的表 16-1 中所提出。 如本文所使用之術語A界面活性劑"係指優先吸附至 Q 兩個不混溶相之間的界面之任何劑，諸如在水與有機聚合 物溶液之間的界面、水/空氣界面或有機溶劑/空氣界面。 界面活性劑通常具有親水性部分及疏水性部分，在吸附至 微粒子時使得界面活性劑傾向遞交部分至連續相，不吸引 同樣塗佈之粒子，因此減少粒子聚結。在一些具體例中， 界面活性劑亦可促使藥物吸附及增加藥物生物利用率。 "治療有效量"爲藉由抑制病患中的疾病或病症或藉 由預防性抑制或預防疾病或病症開始而達成治療效果的化 合物量。治療有效量可爲緩解病患的疾病或病症的一或多 -15- 201109050 種徵候至若干程度；與疾病或病症的成因相關的一或多種 生理或生物化學參數部分或完全恢復至正常；及/或減低 疾病或病症開始的可能性之量。 術語 ''化學上穩定的〃及a化學穩定性〃係指其中活 性劑的個別降解產物在供人類使用之產物的擱置壽命期間 維持在低於由監管要求指明之限度（例如，按照ICH指導 Q3 B (R2)的1 %之總層析波峰面積）且在活性劑檢定與總降 解產物之間有可接受之質量平衡（例如，如以ICH指導Q1E 所定義）的共懸浮液調配物。 II.醫藥組成物 本文所述之組成物爲共懸浮液，其包括懸浮介質（包 括推進劑）、LAMA或LAB A活性劑粒子及懸浮粒子。若有 要求時’本文所述之組成物當然可包括一或多種額外成分 。而且，可使用本文所述之組成物的組份變化及組合。例 如，二或多種懸浮粒子可用在調配或遞送所選擇之LAMA 或LAB A活性劑的組成物中。另一選擇地，例如本文所述 之組成物可包括二或多種活性劑粒子。在某些此等具體例 中，組成物可包括與懸浮粒子共懸浮的LAMA或LABA活 性劑粒子，其中除了在活性劑粒子中所包括的活性劑材料 以外，至少一些懸浮粒子倂入所選擇之LAMA或LAB A活 性劑。若有要求時，本文所述之組成物甚至進一步可包括 二或多種含有所選擇之LAMA或LABA活性劑的不同粒子 與二或多種不同的懸浮粒子之組合。 -16- 201109050 頃發現在根據本發明的調配物中的活性劑粒子呈現與 懸浮粒子的締合作用，使得實質上預防活性劑粒子從懸浮 粒子分離，導致活性劑粒子與懸浮粒子共置於懸浮介質內 。通常由於不同的粒子種類與使粒子於其內懸浮的介質（ 例如’推進劑或推進劑系統）之間的密度差異，使浮力引 起具有密度比推進劑低的粒子凝稠及具有密度比推進劑高 的粒子沉降。因此，在由具有不同的密度或不同的絮凝傾 Q 向的不同類型的粒子之混合物所組成的懸浮液中，每一類 型的粒子的沉降或凝稠的行爲不同且可造成不同的粒子類 型在懸浮介質內分離。 然而，本文所述之推進劑、活性劑粒子與懸浮粒子的 組合提供共懸浮液，其中活性劑粒子及懸浮粒子共置於推 進劑內（亦即活性劑粒子與懸浮粒子締合，使得懸浮粒子 及活性劑粒子不呈現相對於彼此的實質分離，諸如藉由差 示沉降或凝稠，甚至在足以形成膏狀物或沉降物層的時間 Q 之後）。在特別的具體例中，例如本文所述之組成物形成 共懸浮液，其中懸浮粒子在承受藉由溫度波動及/或在加 速至多超過例如lg、10g、35g、50g及100g下離心而增強 的浮力時仍維持與活性劑粒子締合。然而，本文所述之共 懸浮液不必受特定的臨界締合力限定或限制。例如，可成 功達成如本文所預期之共懸浮液，其中活性劑粒子與懸浮 粒子締合，使得在典型的病患使用條件下以懸浮介質所形 成的連續相內沒有實質分離的活性劑粒子及懸浮粒子。 根據本發明的共懸浮液組成物提供希望的LAMA及 -17- 201109050 LAB A活性劑調配及遞送性質。例如，在某些具體例中， 當存在於MDI貯罐內時’如本文所述之共懸浮液可抑制或 減少下列中之一或多者：活性劑材料的絮凝；活性劑粒子 及懸浮粒子的差示沉降或凝稠；活性劑材料的溶液介導之 轉變作用；及活性劑損失至容器閉合系統的表面，特別爲 計量閥組件。另外，如本文所述之組成物提供其中所含之 活性劑化學穩定性。當共懸浮液從M D I遞送時，此等量成 就達成及保存氣溶膠性質，使得其內含有共懸浮液調配物 的整個MD I貯罐傾出物達成且實質上維持所欲之細粒分率 、細粒劑量及遞送劑量均勻性特徵。另外，如本文詳述之 具體例所例證，根據本發明的共懸浮液可提供穩定的調配 物，該調配物提供LAMΑ及LABΑ活性劑一致的給藥及呼 吸道遞送，同時利用不需要藉由添加例如共溶劑、抗溶劑 、溶解劑或佐劑來修改的相對簡單的HFA懸浮介質。 提供根據本發明的共懸浮液亦可簡化LAMA及LAB A 活性劑的調配、遞送及給藥。不受到特別理論的束縛，預 料藉由達成活性劑粒子與懸浮粒子的共懸浮液可使此一分 散液內所含之活性劑的遞送及給藥實質上係經由控制懸浮 粒子的尺寸、組成物、形態及相對量而予以控制，且較不 取決於活性劑粒子的尺寸及形態。 據此，在本文所揭示之醫藥組成物提供從M D I遞送 LAMA及LAB Α活性劑。本文所述之共懸浮液組成物的遞 送提供希望的藥物動力學及藥效學特徵，且本文所述之醫 藥組成物的M DI遞送適合於治療遭受對L A Μ A或L A B A活性 -18- 201109050 劑的投予有反應的發炎性或阻塞性肺部疾病或症狀之病患 。在特別的具體例中，本文所述之醫藥組成物可用於治療 選自氣喘、COP D、在其他藥物療法之後的氣道過度反應 惡化、過敏性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、發炎、過敏、 妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群、肺性高血壓、肺血管收縮及 可對單獨或與其他療法組合的LAMA或LAB A投予有反應 的任何其他的呼吸性疾病、症狀、特性、基因型或表現型 Q 之疾病或病症。在某些具體例中，本文所述之組成物、系 統及方法可用於治療肺發炎及與囊腫纖維化相關之阻塞。 (i)懸浮介質 在本文所述之組成物中所包括之懸浮介質包括一或多 種推進劑。適合用作爲懸浮介質的推進劑通常爲那些可在 室溫的壓力下液化且在吸入或局部使用時安全又在毒物學 上無毒的推進劑氣體。另外，希望經選擇之推進劑與懸浮 Q 粒子或活性劑粒子沒有相對的反應性。示例之可相容性推 進劑包括氫氟烷烴（HFA)、全氟化化合物（PFC)及氯氟碳 (CFCs)。 可用於形成本文所揭示之共懸浮液的懸浮介質之推進 劑的特定實例包括1,1，1，2-四氟乙烷（€?3(：112?)(1^人-134&) 、l，l，l，2,3,3,3·七氟正丙烷（CF3CHFCF3)(HFA-227)、全氟 乙烷、單氟氟甲烷、1，1-二氟乙烷及其組合。適合的推進 劑甚至進一步包括例如：短鏈烴；含C i -4氫之氯氟碳，諸 如 CH2C1F 、 CC12FCHC1F 、 CF3CHCIF 、 CHF2CCIF2、 -19 · 201109050 CHC1FCHF2、CF3CH2C1 和 CC1F2CH3 ;含^-斗氫之氟碳（例 如，HFA)，諸如 CHF2CHF2 、 CF3CH2F 、 CHF2CH3 和 cf3chfcf3;及全氟碳，諸如 cf3cf3 及 cf3cf2cf3。 可用作爲懸浮介質的特定氟碳或氟化化合物類別包括 (但不限於此）氟庚院、氧環庚院、氟甲基環庚院、氟己院 、氟環己烷、氟戊烷、氟環戊烷、氟甲基環戊烷、氟二甲 基環戊烷、氟甲基環丁烷、氟二甲基環丁烷、氟三甲基環 丁烷、氟丁烷、氟環丁烷、氟丙烷、氟醚、氟聚醚及氟三 乙胺。該等化合物可單獨使用或與更揮發性推進劑組合使 用。 除了上述氟碳及氫氟烷烴以外，亦可使用各種示例性 氯氟碳及經取代之氟化化合物作爲懸浮介質。關於此點， 可使用 FC-11(CC13F) 、 FC-1 lBl(CBrCl2F) 、 FC- 1 1 B2(CBr2ClF) 、 F C 1 2 B 2 (C F 2 B r 2) 、 FC2 1 (CHC12F)、 FC2 1 B 1 (CHBrCIF) > F C - 2 1 B 2 (C Η B r2 F) ' FC-3 1 B 1 (CH2BrF) 、 FC 1 1 3 A(CC13CF3) 、 FC-122(CC1F2CHC12) 、 FC- 123(CF3CHC12) ' FC-1 32(CHC1FCHC1F) 、 FC- 133(CHC1FCHF2) 、 FC-1 4 1 (CH2C1CHC1F) 、 FC- 1 41 B(CC12FCH3) 、 FC- 1 42(CHF2CH2C1) 、 FC- 1 5 1 (CH2FCH2C1) 、 FC-1 52(CH2FCH2F) 、 FC- 1 1 1 2(CC1F = CC1F) 、 FC-1 1 2 1 (CHC1 = CFC1) and FC- 1 13 1(CHC1 = CHF)，但是認可可能的伴隨環境關係。就其 本身而論，每一該等化合物可單獨使用或與其他的化合物 (亦即低揮發性氟碳）組合使用，以形成本文所揭示經穩定 -20- 201109050 之懸浮液。 在一些具體例中，懸浮介質可由單一推進劑形成。在 其他的具體例中，可使用推進劑的組合（"推進劑系統〃） 形成懸浮介質。在一些具體例中’可將相對揮發性化合物 與低蒸氣壓組份混合，以提供具有改進穩定性或增進分散 之活性劑的生物利用率的經選擇之指定的物理特徵。在一 些具體例中，低蒸氣壓化合物包含具有沸點大於約25 t的 Q 氟化化合物（例如，氟碳）。在一些具體例中，用於懸浮介 質中的低蒸氣壓氟化化合物可包括全氟辛基溴化物 C8F17Br(PFOB或全氟溴烷（perflubron))、二氯氟辛烷 C8F16C12、全氟辛基乙烷C8F17C2H5(PFOE)、全氟癸基溴化 *C1()F21Br(PFDB)或全氟丁基乙烷C4F9C2H5。在某些具體 例中，該等低蒸氣壓化合物係以相對低水平存在。該等化 合物可直接添加至懸浮介質中或可與懸浮粒子締合。 在如本文所述之組成物中所包括之懸浮介質可由推進 Q 劑或實質上沒有額外材料（包括例如抗溶劑、溶解劑、共 溶劑或佐劑）的推進劑系統形成。例如，在一些具體例中 ，懸浮介質可由非-CFC推進劑或推進劑系統形成，諸如 HF A推進劑或實質上沒有額外材料推進劑系統。該等具體 例簡化適合於呼吸道遞送LAMA或LAB A活性劑之醫藥組 成物的調配及製造。 然而，在其他的具體例中，取決於推進劑的選擇、懸 浮粒子性質或欲遞送之活性劑本性而定，所利用之懸浮介 質可包括除了推進劑或推進劑系統以外的材料。該等額外 -21 - 201109050 材料可包括例如適當的抗溶劑、溶解劑、共溶劑或佐劑中 之一或多者’以調整例如調配物的蒸氣壓、穩定性或懸浮 之粒子的溶解度。例如，可將丙烷、乙醇、異丙醇、丁院 、異丁院、戊烷、異戊烷或二烷醚（諸如二甲醚）與推進劑 倂入懸浮介質中。懸浮介質同樣可含有揮發性氟碳。在其 他的具體例中’可將聚乙烯基吡咯啶酮（、PVP")或聚乙 二醇（"PEG 〃）中之一或多者添加至懸浮介質中。添加 PVP或PEG至懸浮介質可達成一或多個所欲功能特徵，且 在一個實例中，可將PVP或PEG作爲晶體生長抑制劑添加 至懸浮介質中。通常，在使用揮發性共溶劑或佐劑時，此 一佐劑或共溶劑可選自已知的烴或氟碳材料且可佔至多約 1 %w/w之懸浮介質。例如，在共溶劑或佐劑倂入懸浮介質 中時，共溶劑或佐劑可包含少於約〇 . 〇 1 %、0 . 1 %或 0.5%w/w之懸浮介質。在PVP或PEG包括在懸浮介質中時 ，此等成分可以至多約1 %w/w包括在懸浮介質中，或彼等 可包含少於約0.01%、〇. 1 %或〇.5%w/w之懸浮介質。 (ii)活性劑粒子 在本文所述之共懸浮液中所包括之活性劑粒子係經形 成能夠分散或懸浮於懸浮介質內且成爲促進可呼吸粒子從 共懸浮液遞送的尺寸。因此’在一個具體例中’活性劑粒 子係以微粒化材料提供，其中至少9〇體積％之活性劑粒子 呈現約7微米或更小的光學直徑。在其他的具體例中’活 性劑粒子係以微粒化材料提供’其中至少90體積％之活性 -22- 201109050 劑粒子呈現選自約6微米至約1微米，約5微米至約2微米， 及約4微米至約3微米之範圍內的光學直徑。在進一步的具 體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少90體 積％之活性劑粒子呈現選自約6微米或更小，約5微米或更 小，及約4微米或更小的光學直徑。在另一具體例中，活 性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少50體積％之活性 劑粒子材料呈現約5微米或更小的光學直徑。在其他的具 Q 體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供，其中至少50體 積％之活性劑粒子材料呈現選自約4微米至約1微米，約3 微米至約1微米，及約2.5微米至約1微米之範圍內的光學 直徑。在另一具體例中，活性劑粒子係以微粒化材料提供 ，其中至少5 0體積％之活性劑粒子材料呈現選自4微米或 更小’ 3微米或更小，及2微米或更小的光學直徑。 在特定的具體例中，作爲或形成活性劑粒子所使用之 活性劑材料可完全或實質爲結晶狀，亦即大部分的活性劑 Q 分子係以規律性重複圖案以長列範圍或外部平面排列。在 另一具體例中，活性劑粒子可以晶體或非晶形狀態存在。 在又另一具體例中，活性劑粒子可以實質上非晶形狀態存 在’亦即活性劑粒子在本質上完全非結晶狀且不具有維持 長列範圍之分子的規律性重複排列。適合於活性劑粒子調 配的賦形劑包括與懸浮粒子締合的那些本文所述之劑。在 特定的具體例中，例如活性劑粒子可與一或多種脂質、磷 脂、碳水化合物、胺基酸、有機鹽 '肽、蛋白質、醛酿醇 '合成或天然聚合物或如所述例如與懸浮粒子締合之界面 -23- 201109050 活性劑調配。在其他具體例中，活性劑粒子只由微粒化材 料形成。 因爲所揭示之組成物能夠調配且可重現遞送非常低劑 量活性劑粒子，所以在某些具體例中，在本文所述之組成 物中所包括之活性劑可選自一或多中有效力或高效力活性 劑。例如，在某些具體例中，本文所述之組成物可包括有 效力活性劑，其係以選自介於每一劑量約1 00微克與約1 00 毫克之間，每一劑量約100微克與約10毫克之間，及每一 劑量約1 00微克與約1毫克之間的單一投予劑量遞送。在其 他的具體例中，本文所述之組成物可包括有效力或高效力 活性劑，其係以選自每單一投予劑量至多約80微克，每單 一投予劑量至多約40微克，每單一投予劑量至多約20微克 ，每單一投予劑量至多約1 0微克或介於每單一投予劑量約 10微克與約100微克之間的劑量遞送。另外，在某些具體 例中，本文所述之組成物可包括高效力活性劑，其係以選 自介於每單一投予劑量約0.1與約2微克之間，每單一投予 劑量約0.1與約1微克之間，及每單一投予劑量約〇. 1與約 〇 . 5微克之間的劑量遞送。 在某些具體例中，在本文所述之組成物中所包括的活 性劑爲LAMA活性劑。其中組成物包括LAMA活性劑，在 特別的具體例中，LAMA活性劑可選自例如格隆銨 (glycopyrrolate)、狄辛皮諾（dexipirronium)、噻托銨 (tiotropium)、托斯品（trospium)、阿地溴錢（aclidinium)、 達托平（darotropium)，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯 -24- 201109050 、異構物或溶劑合物。 格隆銨可用於治療發炎性或阻塞性肺部疾病與症狀， 諸如那些本文所述者。作爲抗膽鹼能藥的格隆銨可充當支 氣管擴張劑且提供抗分泌效果，其具有在以增加的黏膜分 泌爲特徵的肺部疾病與病症之治療法中使用的好處。格隆 銨爲四級銨鹽。在適當處，格隆銨可以鹽形式（例如，鹼 金屬或胺鹽，或成爲酸加成鹽），或成爲酯或溶劑合物（水 0 合物）使用。另外，格隆銨可具有任何結晶形式或異構物 形式或異構物形式之混合物，例如成爲純鏡像異構物、鏡 像異構物之混合物、消旋物或其混合物。就此點而言，可 選擇格隆銨的形式，使格隆銨的活性及/或穩定性最優化 及/或使格隆銨在懸浮介質中的溶解度減至最低。適合的 相對離子爲醫藥上可接受之相對離子，包括例如氟化物、 氯化物，溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽，磷酸鹽，甲 酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、 Q 檸檬酸鹽 '酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、 苯甲酸鹽、對-氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸 鹽、鄰-羥基苯甲酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘-2-羧 酸鹽、3-羥基萘-2-羧酸鹽、甲烷磺酸鹽及苯磺酸鹽。在 本文所述之組成物的特別具體例中，使用格隆銨的溴化物 鹽，即溴化3-[(環戊基羥苯基乙醯基）氧基]-ΐ,ι_二甲基吡 咯淀’且可根據美國專利第2,956,062號中所陳述之程序 製備。 在本文所述之組成物包括格隆銨時，在某些具體例中 -25- 201109050 ，組成物可包括足以提供選自MDI的每一致動作用介於約 10微克與約200微克之間，MDI的每一致動作用介於約15 微克與約15〇微克之間，及MDI的每一致動作用介於約18 微克與約1 44微克之間的目標遞送劑量的格隆銨。在其他 的此等具體例中，調配物包括足以提供選自每一致動作用 至多約200微克，至多約150微克，至多約75微克，至多約 40微克，或至多約20微克之劑量的格隆銨。在又進一步的 具體例中，調配物包括足以提供選自每一致動作用約1 8微 克，每一致動作用36微克，或每一致動作用約72微克之劑 量的格隆銨。爲了達成如本文所述之靶定遞送劑量，在本 文所述之組成物包括格隆銨作爲活性劑時，在特定的具體 例中，在組成物中所包括之格隆銨量可選自例如介於約 0.04毫克/毫升與約2.25毫克/毫升之間。 在其他的具體例中，可選擇噻托銨，包括其任何醫藥 上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物作爲包括在如本文 所述之組成物中的LAMA活性劑。噻托銨爲已知適合用於 治療與肺部發炎或阻塞相關之疾病或病症（諸如那些本文 所述者）的長效抗膽鹼能藥物。噻托銨，包括噻托銨的晶 體及醫藥上可接受之鹽形式係敘述於例如美國專利第 5,610，163號、美國專利第1^3 982 0號、美國專利第^[〇. 6,777,423號及美國專利第6,908,928號中。在本文所述之 組成物包括噻托銨時，在某些具體例中，組成物可包括足 以提供選自MDI的每一致動作用介於約2.5微克與約50微 克之間，約4微克與約25微克之間，約2.5微克與約20微克 -26- 201109050 之間，約ίο微克與約20微克之間，及約2.5微克與約10微 克之間的遞送劑量的噻托銨。在其他的此等具體例中，調 配物包括足以提供選自MDI的每一致動作用至多約50微克 ，至多約20微克，至多約10微克，至多約5微克，或至多 約2.5微克之遞送劑量的噻托銨。在又進一步的具體例中 ，調配物包括足以提供選自MDI的每一致動作用約3微克 ，6微克，9微克，18微克及30微克之遞送劑量的噻托銨。 Q 爲了達成如本文所述之遞送劑量，在本文所述之組成物包 括噻托銨作爲活性劑時，在特定的具體例中，在組成物中 所包括之噻托銨量可選自例如介於約0.01毫克/毫升與約 0.5毫克/毫升之間。 在某些具體例中，本文所述之組成物包括LAB A活性 劑。在此等具體例中’ LAB A活性劑可選自例如班布特羅 (bambuterol)、克倫特羅（clenbuterol)、福莫特羅 (formoterol)、沙美特羅（salmeterol)、卡莫特羅 ◎ (carmoterol)、米沃特羅（milveterol)、節達特羅 (indacaterol)及含水楊醇（saligenin)或吲哚及以金剛院基 衍生之Θ 2激動劑，及其任何醫藥上可接受之鹽、醋、異 構物或溶劑合物。在某些此等具體例中，選擇福莫特羅作 爲L A B A活性劑。福莫特羅可用於治療發炎性或阻塞性肺 部疾病與病症（諸如那些本文所述者）。福莫特羅具有化學 名稱（±)-2-羥基-5-[(1113)-1-羥基-2-[[(11^)-2-(4-甲氧基苯 基）-1-甲基乙基]-胺基]乙基]甲醯胺苯，且常以消旋性富 馬酸鹽二水合物用於醫藥組成物中。在適當處，福莫特羅 -27- 201109050 可以其鹽形式（例如，鹼金屬或胺鹽或成爲酸加成鹽）或成 爲酯或溶劑合物（水合物）使用。另外，福莫特羅可具有任 何結晶形式或異構物形式或異構物形式之混合物，例如純 鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、消旋物或成爲其混合 物。就此點而言，可選擇福莫特羅的形式，使福莫特羅的 活性及/或穩定性最優化及/或使福莫特羅在懸浮介質中的 溶解度減至最低。福莫特羅的醫藥上可接受之鹽包括例如 無機酸之鹽，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，及有機 酸之鹽’諸如富馬酸、馬來酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、酒 石酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、葡萄糖酸、丙三甲酸 、油酸、苯甲酸、對-甲氧基苯甲酸、水楊酸、鄰-或對― 羥基苯甲酸、對·氯苯甲酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸及3_ 羥基-2 -萘羧酸。福莫特羅的水合物敘述於例如美國專利 第3,994,974號及美國專利第5,684,1 99號中。福莫特羅及 其他的3 2腎上腺素受體激動劑的特定結晶形式敘述於例 如W095/05805中’且福莫特羅的特定異構物敘述於美國 專利第6,040,344號中。 在特定的具體例中，用於形成福莫特羅粒子的福莫特 羅材料爲福莫特羅富馬酸鹽，且在一個此具體例中，福莫 特羅虽馬酸鹽係以二水合物形式存在。在本文所述之組成 物包括福莫特羅時’在某些具體例中，本文所述之組成物 可包括達成選自MDI的每一致動作用介於約1微克與約30 微克之間’約1微克與約1 〇微克之間，約2微克與5微克之 間’約2微克與約10微克之間，約5微克與約10微克之間， -28- 201109050 及3微克與約30微克之間的靶定遞送劑量之濃度的福莫特 羅。在其他的具體例中’本文所述之組成物可包括足以提 供選自每一致動作用至多約30微克’至多約10微克’至多 約5微克，至多約2.5微克’至多約2微克’或至多約1.5微 克的靶定遞送劑量之量的福莫特羅。爲了達成如本文所述 之IG定遞送劑量，在本文所述之組成物包括福莫特羅作爲 活性劑時，在特定的具體例中’在組成物中所包括之福莫 Q 特羅量可選自例如介於約0.01毫克/毫升與約1毫克/毫升之 間，介於約0.01毫克/毫升與約〇·5毫克/毫升之間’及介於 約0.03毫克/毫升與約0.4毫克/毫升之間。 在本文所述之醫藥共懸浮液組成物包括LABA活性劑 時，在某些具體例中，活性劑可爲沙美特羅’包括其任何 醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。沙美特羅可 用於治療發炎性或阻塞性肺部疾病與病症（諸如那些本文 所述者）。沙美特羅、沙美特羅的醫藥上可接受之鹽與製 Q 造彼等的方法例如敘述於美國專利第4,992,474號、美國 專利第5, 1 26,3 7 5號及美國專利第5,225,445號中。 在包括沙美特羅作爲LAB A活性劑時，在某些具體例 中，在本文所述之組成物可包括達成選自MDI的每一致動 作用介於約2微克與約120微克之間，約4微克與約40微克 之間，約8微克與20微克之間’約8微克與約4〇微克之間， 約20微克與約40微克之間，及12微克與約12〇微克之間的 遞送劑量之濃度的沙美特羅。在其他的具體例中，本文所 述之組成物可包括足以提供選自MDI的每一致動作用至多 -29 - 201109050 約120微克，至多約40微克，至多約2〇微克，至多約ι〇微 克，至多約8微克，或至多約6微克的遞送劑量之量的沙美 特羅。爲了達成如本文所述之靶定遞送劑量，在本文所述 之組成物包括沙美特羅作爲活性劑時，在特定的具體例中 ，在組成物中所包括之沙美特羅量可選自例如介於約0.04 毫克/毫升與約4毫克/毫升之間，介於約0.04毫克/毫升與 約2.0毫克/毫升之間，及介於約0.12毫克/毫升與約〇.8毫 克/毫升之間。例如，在本文所述之組成物可包括足以提 供選自MDI的每一致動作用介於約4微克與約120微克之間 ，介於約20微克與約1〇〇微克之間，及介於約40微克與約 120微克之間的目標遞送劑量之沙美特羅。在又其他的具 體例中，在本文所述之組成物可包括足以提供選自MDI的 每一致動作用至多約100微克、至多約40微克，或至多約 1 5微克的靶定遞送劑量的沙美特羅。 雖然在本文所述之組成物中所包括之活性劑材料可爲 非晶形或實質上非晶形，但是在特定的具體例中，作爲或 形成在本文所述之組成物中所包括之活性劑粒子所使用之 活性劑材料可實質或完全爲結晶狀。實質或完全爲結晶狀 的活性劑材料可經選擇以改進在調配至本文所述之組成物 中LAMA或LABA活性劑的穩定性。因此，在特定的具體 例中，在本文所述之組成物中所包括之活性劑材料爲微粒 化結晶狀LAMA材料。在一個此具體例中，活性劑粒子係 單獨由微粒化結晶狀LAMA材料所形成，諸如選自格隆銨 、狄辛皮諾 '噻托銨、托斯品、阿地溴銨、達托平及其任 -30- 201109050 何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物之微粒化結晶狀材料 。在其它特定的具體例中，在本文所述之組成物中所包括 之活性劑材料爲微粒化結晶狀LABA材料。在一個此具體 例中，活性劑粒子係單獨由微粒化結晶狀LABA材料所形 成，諸如選自班布特羅、克倫特羅 '福莫特羅、沙美特羅 、卡莫特羅、米沃特羅、茚達特羅及含水楊醇或吲哚及以 金剛烷基衍生之Θ 2激動劑，及其任何醫藥上可接受之鹽 0 、酯或溶劑合物之微粒化結晶狀材料。 可使用任何適合的方法達成在本文所述之組成物中包 括之微粒化活性材料。可使用各種方法產生適合於本文所 述之共懸浮液調配物中使用的活性劑粒子，包括（但不限 於此）藉由碾磨或硏磨法、結晶或再結晶法、使用從超臨 界或近超臨界溶劑沉澱的方法之微粒化作用；噴霧乾燥、 噴霧冷凍乾燥或凍乾法。指導適合於獲得微粒化活性劑粒 子的專利參考文獻包括例如美國專利第6，0 6 3，1 3 8號、美 〇 國專利第5,858,410號、美國專利第5,851,453號、美國專 利第5,833,891號、美國專利第5，707,634號及國際專利發 表案第WO 2007/009164號。在活性劑粒子包括與一或多 種賦形劑或佐劑調配的活性劑材料時，微粒化活性劑粒子 可使用前述方法中之一或多者形成且可利用此等方法達成 具有所欲尺寸分布與粒子組態的活性劑粒子。 (iii)懸浮粒子 在本文所述之共懸浮液組成物中所包括之懸浮粒子在 -31 - 201109050 此成就促進在組成物中所包括之活性劑的穩定性及遞送。 雖然可使用各種形式的懸浮粒子，但是懸浮粒子典型地從 藥物惰性材料所形成’該材料可接受用於吸入且實質上不 可溶於所選擇之推進劑中。通常，大部分的懸浮粒子具有 在可呼吸範圍內的尺寸。因此，在特別的具體例中’懸浮 粒子的MMAD不超過約1〇微米，但是不小於約5 00奈米。 在可替換的具體例中，懸浮粒子的MMAD係介於約5微米 與約7 5 0奈米之間。在又另一具體例中，懸浮粒子的 MMAD係介於約1微米與約3微米之間。當用於從MDI的鼻 遞送之具體例中，懸浮粒子的MMAD係介於約1 0微米與約 5 0奈米之間。 爲了達成在所述之MMAD範圍內之可吸入的懸浮粒子 ，懸浮粒子典型地呈現介於約0.2微米與約50奈米之間的 體積中位光學直徑。在一個具體例中，懸浮粒子呈現不超 過約25微米的體積中位光學直徑。在另一具體例中，懸浮 粒子呈現選自介於約0.5微米與約1 5奈米之間，介於約1 . 5 微米與約1〇奈米之間，及介於約2微米與約5微米之間的體 積中位光學直徑。 在根據本發明的組成物中所包括之懸浮粒子的濃度可 取決於例如所使用之活性劑粒子及懸浮介質量而調整、在 一個具體例中，懸浮粒子係以選自從約1毫克/毫升至約1 5 毫克/毫升，約3毫克/毫升至約10毫克/毫升，5毫克/毫升 至約8毫克/毫升，及約6毫克/毫升之濃度包括在懸浮介質 中。在另一具體例中，懸浮粒子係以至多約30毫克/毫升 -32- 201109050 之濃度包括在懸浮介質中。在又另一具體例中’懸浮粒子 係以至多約25毫克/毫升之濃度包括在懸浮介質中。 懸浮粒子對活性劑粒子的相對量係經選擇以達成如本 文所預期之共懸浮液。共懸浮液組成物可在如以質量測量 的懸浮粒子量超過活性劑粒子量時達成。例如’在特定的 具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比値可 介於約3 : 1與約1 5 : 1之間，或另外從約2 : 1與8 : 1之間 0 。另一選擇地，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比 値可取決於所使用之懸浮粒子及活性劑粒子的本性而大於 約1，諸如至多約1 .5，至多約5，至多約1 0 ’至多約1 5 ’ 至多約17，至多約20，至多約30，至多約40’至多約50, 至多約60，至多約75，至多約1〇〇’至多約150，及至多約 2 00。在進一步的具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒 子總質量之比値可選自介於約1 〇與約2 〇 〇之間’介於約6 0 與約2 0 0之間，介於約1 5與約6 0之間，介於約1 5與約1 7 0之 Q 間，介於約15與約60之間，約16，約60’及約170。 在其他的具體例中，如以質量測量的懸浮粒子量少於 活性劑粒子量。例如，在特別的具體例中’懸浮粒子質量 可低至活性劑粒子總質量的2 0 %。然而，在一些具體例中 ，懸浮粒子總質量亦可大約或等於活性劑粒子總質量。 適合於本文所述之組成物中使用的懸浮粒子可由一或 多種適合於吸入遞送且實質上不降解或溶解在懸浮介質中 的醫藥上可接受之材料或賦形劑所形成。在一個具體例中 ，如本文所定義之多孔化微結構可用作爲懸浮粒子。可在 -33- 201109050 本文所述之懸浮粒子的調配物中使用的示例性賦形劑包括 (但不限於此）（a)碳水化合物，例如單醣類，諸如果糖，半 乳糖，葡萄糖，D-甘露糖，山梨糖和類似物；雙醣類，諸 如蔗糖、乳糖，海藻糖，纖維二糖和類似物；環糊精，諸 如2_羥丙基-β-環糊精；及多醣類，諸如棉子糖，麥芽糖 糊精，聚葡萄糖、澱粉、幾丁質、聚葡萄胺糖、菊糖和類 似物；（b)胺基酸，諸如丙胺酸、甘胺酸，精胺酸，天冬 胺酸，麩胺酸，半胱胺酸，離胺酸、白胺酸、異白胺酸、 纈胺酸和類似物；（c)金屬與從有機酸及鹼所製備之有機 鹽，諸如檸檬酸鈉，抗壞血酸鈉，葡萄糖酸鎂，葡萄糖酸 鈉，胺基丁三醇鹽酸鹽和類似物；（d)肽及蛋白質，諸如 阿斯巴甜、三白胺酸、人類血槳白蛋白、膠蛋白、明膠和 類似物：（e)醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇和類似物； (f)合成或天然聚合物或其組合，諸如聚乳酸、聚乳酸-甘 醇酸、環糊精、聚丙烯酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素 、聚乙烯醇、聚酐、聚內醯胺、聚乙烯基吡咯啶酮、玻尿 酸、聚乙二醇；及（g)界面活性劑，包括氟化與非氟化化 合物’諸如飽和與不飽和脂質、非離子清潔劑、非離子嵌 段共聚物、離子界面活性劑及其組合。在特別的具體例中 ，懸浮粒子可包括鈣鹽，諸如氯化鈣，如在例如美國專利 第7,442,388號所述。 另外，可使用來自天然及合成來源二者的磷脂製備適 合於本文所述之組成物中使用的懸浮粒子。在特別的具體 例中’所選擇之磷脂具有大於約4 0 t之凝膠至液態晶體相 -34- 201109050 轉變。示例性磷脂爲相對長鏈（亦即c16-c22)飽和脂質且可 包含飽和脂質，諸如具有16C或18C之醯基鏈長度（棕櫚醯 基及硬脂醯基）的飽和磷脂醯膽鹼。示例性磷脂包括磷酸 甘油酯，諸如二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼、二硬脂醯基磷脂醯 膽鹼、二花生脂醯基磷脂醯膽鹼、二蘿醯基磷脂醯膽鹼、 二磷脂醯甘油、短鏈磷脂醯膽鹼、長鏈飽和磷脂醯乙醇胺 、長鏈飽和磷脂醯絲胺酸、長鏈磷脂醯甘油及長鏈飽和磷 Q 脂醯肌醇。另外的賦形劑揭示於國際專利發表案第WO 96/32149及美國專利第6,358,530號、第6,372,258號與第 6,5 1 8,23 9 號。 在特別的具體例中，懸浮粒子可使用一或多種如本文 所述之脂質、磷脂或醣類形成。在一些具體例中，懸浮粒 子包括一或多種界面活性劑。由一或多種界面活性劑所形 成或倂入該等界面活性劑的懸浮粒子的使用可促使所選擇 之活性劑吸收，由此增加生物利用率。如本文所述之懸浮 Q 粒子（諸如使用一或多種脂質所形成的懸浮粒子）可經形成 以呈現所欲之表面皺度（粗糙度），其可進一步減少粒子間 交互作用且藉由減少適合於粒子-粒子交互作用的表面積 而改進氣溶膠化作用。若有要求時，在進一步的具體例中 ，在肺中天然生成的脂質可用於形成懸浮粒子，就其本身 而論，懸浮粒子具有減少助噬作用的可能性（且由此減少 肺泡巨噬細胞），因此在肺中提供較長壽命的控制型釋放 粒子。 在另一觀點中，在本文所述之組成物中所利用的懸浮 -35- 201109050 粒子可經選擇以增加所選擇之活性劑的貯存穩定性，同樣 敘述於國際專利發表案第w〇 2005/000267中。例如，在 —個具體例中，懸浮粒子可包括具有至少5 5 °c ’至少7 5 °c 或至少1 〇〇 t之Tg的醫藥上可接受之玻璃穩定化賦形劑。 適合於本文所述之組成物中使用的玻璃形成劑包括（但不 限於此）三白胺酸、檸檬酸鈉、磷酸鈉、抗壞血酸、菊糖 、環糊精、聚乙烯基吡咯啶酮、甘露糖醇、蔗糖、海藻糖 、乳糖及脯胺酸中之一或多者。額外的玻璃形成賦形劑的 實例揭示於美國專利第RE3 7,8 72號、第5,92 8,469號、第 6,25 8,34 1 號中。 懸浮粒子可如依要求設計、尺寸化及成形，以提供希 望的穩定性及活性劑遞送特徵。在一個示例性具體例中， 懸浮粒子包含如本文所述之多孔化微結構。在多孔化微結 構被用作爲本文所述之組成物中的懸浮粒子時，彼等可使 用一或多種如本文所述之賦形劑形成。例如，在特別的具 體例中，多孔化微結構可包括下列中至少一者：脂質、磷 脂、非離子清潔劑、非離子嵌段共聚物、非離子界面活性 劑、生物可相容之氟化界面活性劑及其組合，特別爲那些 經批准於肺部使用之物。可用於製備多孔化微結構的特定 界面活性劑包括 poloxamer 188、poloxamer 407 及 poloxamer 3 3 8。其他的特定界面活性劑包括油酸或其鹼 鹽。在一個具體例中，多孔化微結構包括大於約1 〇%w/w 之界面活性劑。 在一些具體例中’懸浮粒子可藉由使用氟碳油（例如 -36- 201109050 全氟辛基溴化物、全氟十氫萘）形成水包油型乳液而製備 ，該氟碳油可使用界面活性劑（諸如長鏈飽和磷脂）乳化。 接著可將所得在水乳液中的全氟碳使用高壓均化器加工， 以減小油滴尺寸。可將全氟碳乳液進料至噴霧乾燥器中， 若希望在多孔化微結構基質內包括活性劑，則可隨意地與 活性劑溶液進料至噴霧乾燥器中。如所熟知般，噴霧乾燥 爲轉化液體進料至乾燥之微粒形式的一步驟法。已使用噴 0 霧乾燥提供用於各種投藥途徑（包括吸入）的粉末狀醫藥材 料。噴霧乾燥器的操作條件（諸如入口與出口溫度、進料 速度、霧化壓力、乾燥空氣流速及噴嘴構型）可經調整以 生產所欲粒子尺寸，用於生產所得乾微結構。用於生產示 例性多孔化微結構的此等方法揭示於weers等人之美國專 利第6,3 09,623號中。 如本文所述之多孔化微結構亦可經由凍乾及接著碾磨 或微粒化而形成。凍乾爲冷凍-乾燥法，其中水從冷凍之 Q 後的組成物昇華。此方法允許不以上升溫度來乾燥，懸浮 粒子可使用噴霧冷凍乾燥法生產，諸如在美國專利第 5,727,3 3 3號中所揭示。 此外，如本文所述之懸浮粒子可包括膨脹劑，諸如聚 合性粒子。聚合性聚合物可從生物可相容及/或可生物降 解之聚合物、共聚物或摻合物所形成。在一個具體例中， 可使用能夠形成空氣動力學上的輕粒子之聚合物，諸如官 能化聚酯接枝共聚物及生物可降解之聚酐。例如，可使用 以聚酯爲基準的蓬鬆性侵蝕聚合物，包括聚（羥基酸）。可 -37- 201109050 使用聚甘醇酸（PGA)、聚乳酸（PLA)或其共聚物形成懸浮 粒子。聚酯可包括荷電或可官能化基團’諸如胺基酸。例 如，懸浮粒子可由倂入界面活性劑（諸如DPPC)的聚（D，L_ 乳酸）及/或聚（D，L-乳酸-共-甘醇酸HPLGA)所形成。 用於懸浮粒子中的其他可能的聚合物候選可包括聚醯 胺、聚碳酸酯、聚烯（諸如聚乙烯、聚丙烯）、聚（乙二醇） 、聚（環氧乙烷）、聚（聚對苯二甲酸乙二酯）、聚乙烯基化 合物（諸如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯酯）、丙烯酸和甲 基丙烯酸之聚合物、纖維素和其他的多醣類，及肽或蛋白 質，或其共聚物或摻合物。可就不同的控制型藥物遞送應 用來選擇或修改聚合物，在活體內具有適當的穩定性及降 解速度。 本文所述之組成物可包括二或多種懸浮粒子。根據本 發明的組成物甚至可進一步包括懸浮粒子，該懸浮粒子包 括倂入懸浮粒子中的格隆銨。在活性劑倂入懸浮粒子中時 ，懸浮粒子將具有可呼吸尺寸，且可使用例如本文所述之 方法及材料調配與生產。 根據本發明的指導所調配之組成物可抑制其中所包括 之活性劑降解。例如’在特定的具體例中，本文所述之組 成物抑制在組成物中所包括之活性劑材料的絮凝、聚集及 溶液介導之轉變作用中之一或多者。本文所述之醫藥組成 物適合於通過MDI以達成整個MDI貯罐傾出物希望的LAB A 及LAM A活性劑（包括有效力及高效力lab a及LAMA劑）之 遞送劑量均勻性（"DDU〃）的方式經由呼吸道遞送。如在 -38- 201109050 本文所包括之實例中的詳細敘述’甚至在遞送非常低劑量 的LAMA或LAB A活性劑時，本文所述之組成物可就整個 MDI貯罐傾出物的每一活性劑達成±3〇%或更好的DDU。在 一個此具體例中，本文所述之組成物就整個MDI貯罐傾出 物的每一活性劑達成± 2 5 %或更好的D D U。在又另一此具 體例中，本文所述之組成物就整個MDI貯罐傾出物的每一 活性劑達成± 2 〇 %或更好的D D U。 〇 本文所述之醫藥組成物亦適任於實質保存整個MDI貯 罐傾出物的FPF與FPD性能，甚至在承受加速的降解條件 之後。例如，根據本發明的組成物維持整個M D I貯罐傾出 物多至80%、90%、95%或更多的原始FPF與FPD性能，甚 至在承受加速的降解條件之後。本文所述之組成物提供達 成此性能且同時使用非-CFC推進劑調配的附加利益。在 特定的具體例中，本文所述之組成物達成靶定之DDU、 FPF與FPD性能中之一或全部，同時以僅包括一或多種非-〇 CFC推進劑的懸浮介質來調配，且不需要修改非-CFC推進 劑的特徵，諸如藉由添加例如一或多種共溶劑、抗溶劑、 溶解劑、佐劑或其他的推進劑修改材料。 在一個具體例中’如本文所述之共懸浮液組成物包括 :懸浮介質’包含醫藥上可接受之HFΑ推進劑；複數個活 性劑粒子，包含格隆銨，包括其任何醫藥上可接受之鹽、 酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入器 致動作用介於約2 0微克與約丨5 〇微克之間的格隆銨遞送劑 之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子， -39- 201109050 包含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1 · 5微米 與約1 〇微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔化微 結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一個 此具體例中，格隆銨活性劑粒子係由結晶狀格隆銨材料所 形成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子 總質量之比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之間，及介於 約2 : 1與8 : 1之間。在又另一此具體例中，格隆銨活性劑 粒子係由結晶狀格隆銨材料所形成，且懸浮粒子總質量對 活性劑粒子總質量之比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之 間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。在又另一此具體例中，格 隆銨活性劑粒子係由結晶狀格隆銨材料所形成，至少90體 積％之格隆銨活性劑粒子呈現少於7微米之光學直徑，且 懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比値係選自介於約 3 : 1與約1 5 : 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。 在另一具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括 :懸浮介質，包含醫藥上可接受之HFA推進劑；複數個活 性劑粒子，包含噻托銨，包括其任何醫藥上可接受之鹽、 酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入器 致動作用介於約5微克與約40微克之間的噻托銨遞送劑之 濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子，包 含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1 · 5微米與 約1 〇微米之間的體積中位中位光學直徑’其中多孔化微結 構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一個此 具體例中，噻托銨活性劑粒子係由結晶狀噻托銨材料所形 -40- 201109050 成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活性劑粒子總 質量之比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之間，及介於約2 :1與8: 1之間。在又另一此具體例中，噻托銨活性劑粒 子係由結晶狀噻托銨材料所形成，且懸浮粒子總質量對活 性劑粒子總質量之比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之間 ，及介於約2: 1與8: 1之間。在又另一此具體例中，噻托 銨活性劑粒子係由結晶狀噻托銨材料所形成，至少90體積 0 %之噻托銨活性劑粒子呈現少於7微米之光學直徑，且懸 浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之比値係選自介於約3 :1與約1 5 : 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。 在另一具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括 :懸浮介質，包含醫藥上可接受之HF A推進劑；複數個活 性劑粒子，包含福莫特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽 、酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入 器致動作用介於約0.5微克與約10微克之間的福莫特羅遞 Q 送劑之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒 子，包含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1 . 5 微米與約1 0微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔 化微結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在 一個此具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特 羅材料所形成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活 性劑粒子總質量之比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之間 ，及介於約2 : 1與8 : 1之間。在又另一此具體例中，福莫 特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所形成，且懸浮 -41 - 201109050 粒子總質量對活性劑粒子總質量之比値係選自介於約3 : 1 與約1 5 : 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。在又另一此 具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料 所形成，至少90體積％之福莫特羅活性劑粒子呈現少於7 微米之光學直徑，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量 之比値係選自介於約3: 1與約15: 1之間，及介於約2: 1 與8 : 1之間。 在一個具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括 :懸浮介質，包含醫藥上可接受之HFA推進劑；複數個活 性劑粒子，包含福莫特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽 、酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入 器致動作用介於約2微克與約10微克之間的福莫特羅遞送 劑之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子 ，包含如本文所述之多孔化微結構，其呈現介於約1 .5微 米與約10微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔化 微結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一 個此具體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅 材料所形成。在另一此具體例中，懸浮粒子總質量對活性 劑粒子總質量之比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之間， 及介於約2: 1與8: 1之間。在又另一此具體例中，福莫特 羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所形成，且懸浮粒 子總質量對活性劑粒子總質量之比値係選自介於約3 : 1與 約1 5 : 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。在又另一此具 體例中，福莫特羅活性劑粒子係由結晶狀福莫特羅材料所 -42- 201109050 形成，至少90體積％之福莫特羅活性劑粒子呈現少於7微 米之光學直徑，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量之 比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之間’及介於約2 ·· 1與8 :1之間。 在另一具體例中，如本文所述之共懸浮液組成物包括 :懸浮介質，包含醫藥上可接受之HFA推進劑；複數個活 性劑粒子，包含沙美特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽 0 、酯、異構物或溶劑合物，其以足以提供每一定劑量吸入 器致動作用介於約8微克與約40微克之間的沙美特羅遞送 劑之濃度懸浮在懸浮介質中；及複數個能呼吸的懸浮粒子 ，包含如本文所述之多孔化微結構’其呈現介於約1 · 5微 米與約1 〇微米之間的體積中位中位光學直徑，其中多孔化 微結構與複數個活性劑粒子締合，以形成共懸浮液。在一 個此具體例中，沙美特羅活性劑粒子係由結晶狀沙美特羅 材料所形成。在另一此具體例中’懸浮粒子總質量對活性 Q 劑粒子總質量之比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之間， 及介於約2 : 1與8 : 1之間。在又另一此具體例中，沙美特 羅活性劑粒子係由結晶狀沙美特羅材料所形成，且懸浮粒 子總質量對活性劑粒子總質量之比値係選自介於約3 : i與 約1 5 : 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。在又另〜此具 體例中，沙美特羅活性劑粒子係由結晶狀沙美特羅材料戶斤 形成，至少90體積％之沙美特羅活性劑粒子呈現少於7% 米之光學直徑，且懸浮粒子總質量對活性劑粒子總質量& 比値係選自介於約3 : 1與約1 5 : 1之間，及介於約2 : i與8 -43- 201109050 :1之間。 III. 定劑量吸入器系統 如關於本文所提供之方法所述，本文所揭示之組成物 可用於MDI系統中。MDI係經裝配以遞送呈氣溶膠形式的 特定量藥劑。在一個具體例中，MD I系統包括配置在以吹 嘴所構成之致動器中的加壓之液相調配物塡充之貯罐。 MDI系統可包括本文所述之調配物，其包括懸浮介質、格 隆銨及至少一種懸浮粒子。在MD I中所使用之貯罐具有任 何適合的構型’且在一個示例性具體例中，貯罐可具有從 約5毫升至約25毫升爲範圍之體積，諸如貯罐具有19毫升 體積。在搖動裝置之後’將吹嘴插入介於嘴唇與牙齒之間 的病患嘴巴中。病患典型係深深地呼氣而傾空肺且接著緩 慢地深呼吸且同時致動匣。 在示例性匣內部爲計量閥，該閥包括能夠容納限定之 調配物體積（例如’ 63微升或在商業上可取得的計量閥中 可利用的任何其他適合的體積）的計量室，當致動時，將 該體積釋放至閥桿末端的擴張室中。致動器制動貯罐且亦 可包括具有用於接收計量閥的閥桿之致動器噴嘴的端口。 當致動時，指定的調配物體積行經擴張室，從致動器噴嘴 出來且成爲高速噴霧，將噴霧引入病患肺中。 IV. 方法
在本文提供用於調配經由呼吸道遞送LAMA及LAB A -44 - 201109050 活性劑的醫藥組成物之方法。在特別的具體例中，此等方 法包含以下步驟：提供如本文所述之懸浮介質，選自包含 LAMA之活性劑粒子及包含LABA之活性劑粒子的活性劑 粒子’及一或多種懸浮粒子；且將此等成份組合，以形成 調配物，其中活性劑粒子與懸浮粒子締合且與懸浮粒子共 置於懸浮介質中，得以形成共懸浮液。在一個此具體例中 ’格隆銨粒子與懸浮粒子締合，使得彼等不由於彼等在推 〇 進劑中不同的浮力而分離。如所理解般，此方法包括提供 二或多種懸浮粒子與活性劑粒子組合。在另一具體例中， 此方法可包括提供二或多種活性劑粒子且將二或多種活性 劑粒子與一或多種懸浮粒子以導致共懸浮液的方式組合。 在某些具體例中，活性劑粒子基本上係由如本文所述之 LAMA或LABA活性劑所組成。 在提供經由肺部遞送LAMA或LAB A活性劑的穩定化 組成物之方法的特定具體例中，本發明提供用於抑制在經 〇 由肺部遞送之醫藥組成物中的LAMA或LABA活性劑的溶 液介導之轉變作用之方法。在一個具體例中，獲得如本文 所述之懸浮介質，諸如以HFA推進劑所形成之懸浮介質。 亦獲得或製備如本文所述之懸浮粒子。亦獲得活性劑粒子 ，且將懸浮介質、懸浮粒子與活性劑粒子組合，以形成共 懸浮液，其中活性劑粒子與懸浮粒子締合且與懸浮粒子共 置於以懸浮介質所形成的連續相內。當與沒有懸浮粒子存 在的相同懸浮介質中所含有的活性劑比較時，發現根據本 發明的共懸浮液對造成不可逆的晶體聚集的溶液介導之相 -45- 201109050 轉變作用呈現較高的容忍性，且因此可造成改進的穩定性 及給藥均勻性。 在進一步的具體例中，用於形成經由肺部遞送LAMA 或LABA活性劑的穩定化組成物之方法包括保存整個MDI 貯罐傾出物之組成物的FPF及/或FPD。在保存由經由肺部 遞送的醫藥調配物所提供之FPF及/或FPD之方法的特定具 體例中，提供如本文所述之可呼吸共懸浮液，其能夠維持 F P F及/或F P D分別至整個M D I貯罐傾出物的± 2 0 %、± 1 0 %或 甚至±5%之最初FPF及/或FPD內。此等性能可在甚至共懸 浮液承受加速的降解條件之後達成。在一個具體例中，獲 得如本文所述之懸浮介質，諸如以HFΑ推進劑所形成的懸 浮介質。亦獲得或製備如本文所述之懸浮粒子。亦獲得活 性劑粒子，且將懸浮介質、懸浮粒子與活性劑粒子組合， 以形成共懸浮液，其中格隆銨粒子與懸浮粒子締合且與懸 浮粒子共置於懸浮介質內。甚至在此組成物暴露於一或多 次溫度循環事件之後，共懸浮液維持FPD或FPF在±20%、土 1 0 %或甚至± 5 %之組成物暴露於一或多次溫度循環事件之 前所測量的各個値內。 本發明揭示用於製備經由肺部遞送L A Μ A或L A B A的 MDI之方法。製備MDI之方法可包括以活性劑粒子及懸浮 粒子裝載於如本文所述之貯罐中。可將致動器閥安裝於貯 罐的一端且將貯罐密封。可使致動器閥適合以每一致動作 用分配計量之格隆銨醫藥調配物。將醫藥上可接受之懸浮 介質（諸如本文所述之推進劑）裝入貯罐中。於是以活性劑 -46- 201109050 粒子及懸浮粒子得到在懸浮介質中的穩定共懸浮液。 在包含使用本文所述之組成物經由肺部遞送LAMA或 LABA活性劑之方法中，組成物可藉由MDI遞送。因此， 在此等方法的特別具體例中，獲得以本文所述之組成物裝 載之貯罐，且將LAMA或LABA活性劑通過MDI的致動作用 而經由肺部遞送投予病患。例如，在一個具體例中，在搖 動MDI裝置之後，將吹嘴插入介於嘴唇與牙齒之間的病患 0 嘴巴中。病患深深地呼氣而傾空肺且接著緩慢地深呼吸且 同時致動MDI匣。在致動時，指定的調配物體積行經擴張 室，從致動器噴嘴出來且成爲高速噴霧，將噴霧引入病患 肺中。在一個具體例中，以整個MDI貯罐傾出物遞送之活 性劑劑量不超過3 0 %大於平均遞送劑量及不少於3 0 %小於 平均遞送劑量。因此’亦提供使MDI遞送之格隆銨達成所 欲之DDU之方法。在此具體例中，此方法可包括使MDI遞 送之格隆銨達成選自例如±30%或更好的DDU，±25%或更 Q 好的DDU，及±20%或更好的DDU之DDU。 本文提供用於治療遭遇發炎性或阻塞性肺部疾病或症 狀的病患之方法。在特定的具體例中，此等方法包括本文 所述之醫藥組成物的肺部遞送，而在某些此等具體例中， 醫藥組成物的肺部遞送係藉由使用MDI遞送組成物而實現 。欲治療之疾病或症狀可選自對LAMA或LABA劑投予有 反應的任何發炎性或阻塞性肺部疾病或症狀。在特別的具 體例中’本文所述之醫藥組成物可用於治療選自氣喘、 COPD、在其他藥物療法之後的氣道過度反應惡化、過敏 -47- 201109050 性鼻炎、鼻竇炎、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、 呼吸窘迫症候群、肺性高血壓、肺血管收縮、肺氣腫及可 對單獨或與其他療法組合的LAMA或LAB A投予有反應的 任何其他的呼吸性疾病、症狀、特性、基因型或表現型之 疾病或病症。在某些具體例中，本文所述之醫藥組成物可 用於治療與囊腫纖維化相關之肺部發炎或阻塞。 另外，從MDI所遞送之根據本發明的醫藥組成物提供 希望的藥效學（PD)性能。在特別的具體例中，本文所述之 醫藥組成物的肺部遞送導致快速且顯著改進的肺容量，此 可以病患的一秒鐘用力呼氣容積（FEV〇的改進特徵化。例 如，在特別的具體例中，提供用於達成臨床上相關的 FEV!增加之方法，其中此等方法包括提供如本文所述包 含LAB A或LAMA之共懸浮液組成物且將此組成物通過MDI 投予經歷肺部發炎或阻塞之病患。就本發明的目的而言， 臨床上相關的FEVjf加可爲1〇〇毫升或更多的任何增加量 ，且在本文所述之方法的某些具體例中，投予根據本發明 的醫藥組成物至病患在1小時或更短的期間內導致臨床上 顯著的FEV,增加。在其他的此等具體例中，用於通過MDI 投予如本文所述之組成物至病患之方法在0_5小時或更短 的期間內導致臨床上顯著的FEV!增加。在此等具體例中 所提供且遞送之組成物可包括如本文所述包括lama活性 劑之組成物及包括LAB A活性劑之組成物。 在進一步的具體例中，提供此方法以達成大於100毫 升之F EV,增加。例如，在某些具體例中，本文所述之方 -48- 201109050 法包括用於在選自0.5小時或更短，1小時或更短，及1.5 小時或更短的時間期間內達成150毫升或更多的FE Vi之方 法。在其他的具體例中，本文所述之方法包括用於在選自 0.5小時或更短，1小時或更短，及1 . 5小時或更短的時間 期間內達成200毫升或更多的FEV!之方法。在某些此等具 體例中，提供如本文所述包含LABA或LAMA活性劑之組 成物，且通過MDI投予經歷肺部發炎或阻塞之病患。 Q 在又進一步的具體例中，提供用於達成維持臨床上顯 著的FEVi增加之方法。在特別的具體例中，在通過MDI投 予調配在如本文所述之組成物中的單一劑量LAB A或 LAMA活性劑時，在選自0.5小時或更短，1小時或更短， 及1.5小時或更短的時間期間內達成臨床上顯著的？£乂！增 力口，且維持至多I2小時或更長的臨床上顯著的FEV,增加 。在某些此等具體例中，FEV!的增加可增加150毫升或更 多，200毫升或更多，及250毫升或更多的增加量，且 〇 FEV,的增加在臨床上維持選自至多4小時，至多6小時， 至多8小時’至多1 0小時，及至多1 2小時之顯著的時間期 間。在某些此等具體例中，提供如本文所述包含LABA或 LAMA活性劑之組成物，且通過MDI投予經歷肺部發炎或 阻塞之病患。 本文所述之組成物、系統及方法不僅適合於在短的時 間期間內達成希望的藥效學性能，並亦在高百分比之病患 中達成此結果。例如，本文提供之方法在5 〇 %或更多經歷 肺部發炎或阻塞之病患中達成1 〇 %或更高的F E V!增加。在 -49- 201109050 特別的具體例中，用於在病患中達成10%或更高的？£乂1增 加之方法包括提供如本文所述包含LAB A或LAMA活性劑 之共懸浮液組成物且通過MDI投予此等組成物至經歷肺部 發炎或阻塞之病患。在某些此等具體例中，投予組成物在 選自0.5小時或更短，1小時或更短，1 . 5小時或更短，及2 小時或更短的時間期間內在50%或更多之病患中導致1 0% 或更多的FEVi增加。在其他的此等具體例中，投予組成 物在選自0.5小時或更短，1小時或更短，1 . 5小時或更短 ，及2小時或更短的時間期間內在60%或更多之病患中導 致10%或更多的FEV,增加。在又其他的此等具體例中，投 予組成物在選自〇 . 5小時或更短，1小時或更短，1 . 5小時 或更短，及2小時或更短的時間期間內在70%或更多之病 患中導致10%或更多的FEV,增加。在又其他的此等具體例 中，投予組成物在選自0.5小時或更短，1小時或更短， 1.5小時或更短，及2小時或更短的時間期間內在80%或更 多之病患中導致10%或更多的FEVi增加。 在特定的具體例中，本文所述之方法加速治療經歷肺 部發炎或阻塞之病患，其中此等方法包括提供如本文所述 包含LAB A或LAMA活性劑之共懸浮液組成物且通過MDI投 予此等組成物至經歷肺部發炎或阻塞之病患，且在高比例 的此等病患中導致經歷從基準線起至少200毫升的FEVjf 加或與至少150毫升的總FEV,增加配合的12°/。或更多從基 準線起的FEV,增加。在某些此等具體例中，投予組成物 在選自1小時或更短，1 . 5小時或更短，2小時或更短，及 -50- 201109050 2.5小時或更短的時間期間內在5 0 %或更多之病患中導致從 基準線起至少2 00毫升的FEV !增加或與至少1 5 0毫升的總 FEVi增加配合的12%或更多從基準線起的FEVi增加。在其 他的此等具體例中，投予組成物在選自1小時或更短，1 · 5 小時或更短，2小時或更短，及2.5小時或更短的時間期間 內在60%或更多之病患中導致從基準線起至少200毫升的 F E V !增加或與至少1 5 0毫升的總F E V i增加配合的1 2 %或更 0 多從基準線起的FEVi增加。在又其他的此等具體例中， 投予組成物在選自1 · 5小時或更短，2小時或更短，2.5小 時或更短，及3小時或更短的時間期間內在70%或更多之 病患中導致從基準線起至少200毫升的FEV1增加或與至少 150毫升的總FEVi增加配合的12%或更多從基準線起的 FEV!增加。在又其他的此等具體例中，投予組成物在選 自1 . 5小時或更短，2小時或更短，2.5小時或更短，及3小 時或更短的時間期間內在80%或更多之病患中導致從基準 Q 線起至少200毫升的FEV!增加或與至少150毫升的總FEVi 增加配合的12%或更多從基準線起的FEVi增加。 在一些具體例中，從MDI遞送之根據本發明的醫藥組 成物提供肺容量的改進’其可以改進的吸氣容量（1C)特徵 化，該吸氣容量被定義成可在正常呼氣之後以充份吸入可 進入肺中的最大氣體體積。例如，在特別的具體例中，提 供用於達成臨床上相關的1C增加之方法’其中此等方法包 括提供如本文所述包含LABA或LAMA活性劑之共懸浮液 組成物且通過M DI投予此等組成物至經歷肺部發炎或阻塞 -51 - 201109050 之病患。就本發明的目的而言’臨床上相關的1C增加可爲 70毫升或更多的任何增加’且在本文所述之方法的某些具 體例中，投予根據本發明的組成物至病患在2小時或更短 的期間內導致臨床上顯著的IC增加。在其他的此等具體例 中，用於通過MDI投予如本文所述之組成物至病患之方法 在1小時或更短的期間內導致臨床上顯著的1C增加。在其 他的此等具體例中，投予根據本發明的組成物至病患在選 自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內導致1 〇〇毫升 或更多的1C增加。在又其他的此等具體例中，投予根據本 發明的組成物至病患在選自1小時或更短及2小時或更短的 時間期間內導致150毫升或更多的1C增加。在甚至進一步 的其他此等具體例中，投予根據本發明的組成物至病患在 選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內導致3 00毫 升或更多的1C增加。在此等具體例中所提供且遞送之組成 物可包括如本文所述包括L A Μ A活性劑之組成物及包括 L A B A活性劑之組成物。 在本文所述之方法的特別具體例中，所提供之組成物 包括LAMA活性劑。在此等具體例中，LAMA活性劑可選 自例如格隆銨、狄辛皮諾、噻托銨、托斯品、阿地溴銨及 達托平，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。 在本文所述之方法的特定具體例中，組成物爲如本文所述 之共懸浮液組成物，其包括格隆銨或其任何醫藥上可接受 之鹽、醋或溶劑合物。在本文所述之方法的其他特定具體 例中’組成物爲如本文所述之共懸浮液組成物，其包括噻 -52- 201109050 托銨或其任何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。在格隆 銨或噻托銨被選作爲用於如本文所述之方法的一部分所生 產或製造之組成物中的活性劑時，在組成物中所包括格隆 銨或噻托銨量可選自例如那些關於本文所述之醫藥組成物 指明揭示之量。 在本文所述之方法的進一步具體例中，所提供之組成 物包括LABA活性劑。在此等具體例中，LABA活性劑可選 Q 自例如班布特羅、克倫特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫 特羅、米沃特羅、茚達特羅及含水楊醇或吲哚及以金剛烷 基衍生之02激動劑，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯 或溶劑合物。在本文所述之方法的特定具體例中，組成物 爲如本女所述之共懸浮液組成物，其包括福莫特羅或其任 何醫藥上可接受之鹽、酯或溶劑合物。在本文所述之方法 的其他特定具體例中，組成物爲如本文所述之共懸浮液組 成物，其包括沙美特羅或其任何醫藥上可接受之鹽、酯或 Q 溶劑合物。在福莫特羅或沙美特羅被選作爲用於如本文所 述之方法的一部分所生產或製造之組成物中的活性劑時， 在組成物中所包括福莫特羅或沙美特羅量可選自例如那些 關於本文所述之醫藥組成物指明揭示之量。 本文所述之組成物、方法及系統對用於肺部遞送所調 配之LAMA或LAB A活性劑提供希望的劑量效力及劑量反 應。例如，用於治療諸如COPD之症狀的格隆銨肺部遞送 已於先由 Schroeckenstein 等人之 J. Allergy Clin. Immunol·, 1 98 8; 82(1): 115-119; Leckie 等人之 Exp. Opin· -53- 201109050
Invest. Drugs, 2000; 9(1): 3-23, Skorodin, Arch. Intern. Med., 1 993; 1 5 3: 8 1 4-82 8 ; Walker等人之 Chest, 1 9 8 7; 91(1): 49-51及國際專利發表案WO/199 7/0 39758建議及記 述。該等參考文獻記述200微克- 1,000微克格隆銨的最低 有效劑量。該等給藥需求與Bannister等人在美國專利第 7,22 9,6 07號中所記述之人類臨床結果一致，其中給予病 患4 8 0微克格隆銨劑量。如本文所提供的實例6，根據本發 明所製備且通過MDI遞送予人類對象的格隆銨組成物依照 本文所詳述之方法達成快速的作用開始及臨床上相關的 ?£乂，與1C改進，甚至遞送明顯更少的格隆銨劑量（在硏究 中所遞送的最大單一劑量爲1 44微克）。
Singh 等人[D Singh, P A Corris, and S D Snape. "N V A 2 3 7 , a once-daily inhaled antimuscarinic, provides 24-hour bronchodilator efficacy in patients with moderate to-severe COPD" Poster presented at the American Thoracic Society International Conference, San Diego, California, May 1 9-24, 2006]記述臨床成就，其中格隆銨 係以20微克、125微克、250微克及400微克通過肺部遞送 投予人類對象。雖然該等劑量範圍低於先前所述之200微 克臨界値，亦如在實例6中所詳述，如本文所調配且遞送 的格隆銨組成物仍達成相對改進的劑量效力。例如’將如 在實例6中所述之臨床試驗中所述且評估的格隆銨共懸浮 液所達成的FEV, AUC變化與由Singh等人之組成物所達成 那些値在圖1 〇中比較。從實例6的1 8微克格隆銨劑量提供 -54- 201109050 比由Singh等人所記述的20微克劑量明顯更好的支氣管擴 張劑反應，及來自實例6的36微克及144微克格隆銨劑量提 供與分別由Singh等人所記述之125微克及250微克劑量更 可相比的支氣管擴張劑反應。 在特別的具體例中，提供用於達成所欲藥效學之方法 ，其中此方法包括通過定劑量吸入器投予如本文所述之共 懸浮液組成物至病患，其中共懸浮液包括如本文所述之格 Q 隆銨活性劑粒子，通過定劑量吸入器投予病患，使得不超 過1 5 0微克格隆銨之遞送劑量投予病患。在一個具體例中 ，提供用於達成臨床上顯著的FEV,增加之方法，其中此 方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的 如本文所述之共懸浮液至病患，使得不超過1 50微克格隆 銨之遞送劑量投予病患。在一個具體例中，以不超過1 〇〇 微克格隆銨之遞送劑量投予病患，且在另一具體例中，不 超過80微克格隆銨之遞送劑量投予病患。甚至在以不超過 〇 80微克，不超過100微克或不超過150微克格隆銨之劑量投 予病患時，在特別的具體例中，在1小或更短的期間內達 成臨床上顯著的FEVi增加。在一些此等具體例中，在0.5 小或更短的期間內達成臨床上顯著的FEV!增加。 在進一步的具體例中，提供用於達成超過100毫升的 FEV ,增加之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器投 予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液組成物 至病患，使得不超過1 50微克格隆銨之遞送劑量投予病患 。例如，在某些具體例中，提供用於在選自0.5小或更短 -55 - 201109050 ，1小或更短，及1.5小或更短的時間期間內達成150毫升 或更多的FEV!之方法’其中此方法包括通過定劑量吸入 器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液組 成物至病患，使得不超過150微克格隆銨之遞送劑量投予 病患。在其他的具體例中’本文所述之方法包括在選自 〇 . 5小或更短，1小或更短’ 1 · 5小或更短，及1 · 5小或更短 的時間期間內達成200毫升或更多的FEVi之方法，其中此 方法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的 如本文所述之共懸浮液組成物至病患，使得不超過1 50微 克格隆銨之遞送劑量投予病患。 在又進一步的具體例中，提供用於達成且維持臨床上 顯著的FEV!增加之方法，其中此方法包括通過定劑量吸 入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液 組成物至病患，使得不超過1 50微克格隆銨之遞送劑量投 予病患。在某些此等具體例中，在投予不超過150微克格 隆錢之單一遞送劑量時，在選自〇·5小或更短，1小或更短 ，及1.5小或更短的時間期間內達成臨床上顯著的FEVjf 加且維持至多I2小時或更長的臨床上顯著的FEVi增加。 例如，在特別的具體例中，F EV !的增加可選自1 5 0毫升或 更多，200毫升或更多，及250毫升或更多的增加量，且 F E V i的增加在臨床上維持選自至多4小時，至多6小時， 至多8小時，至多1 〇小時，及至多1 2小時之顯著的時間期 間。 亦提供用於從基準線起至少200毫升的？£¥,增加或與 -56- 201109050 至少150毫升的總FEVi增加配合的12%或更多從基準線起 的FEV!增加之方法，其中此方法包括通過定劑量吸入器 投予包含格隆銨活性劑粒子的如本文所述之共懸浮液至病 患，使得不超過1 50微克格隆銨之遞送劑量投予病患。在 某些此等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所 述之共懸浮液的不超過1 5 0微克格隆銨之遞送劑量在選自1 小時或更短，1 . 5小時或更短，2小時或更短，及2.5小時 Q 或更短的時間期間內在5 〇 %或更多之病患中導致從基準線 起至少200毫升的FEVi增加或與至少150毫升的總FEVjf 加配合的1 2 %或更多從基準線起的F E V ,增加。在其他的此 等具體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共 懸浮液的不超過1 50微克格隆銨之遞送劑量在選自1小時或 更短，1 . 5小時或更短，2小時或更短，及2.5小時或更短 的時間期間內在6 0 %或更多之病患中導致從基準線起至少 200毫升的FEV!增加或與至少15〇毫升的總？£¥!增加配合 〇 的12%或更多從基準線起的FEVi增加。在又其他的此等具 體例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮 液的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1.5小時或更 短，2小時或更短，2 · 5小時或更短，及3小時或更短的時 間期間內在70%或更多之病患中導致從基準線起至少200 毫升的FEV!增加或與至少150毫升的總FEVi增加配合的 12 %或更多從基準線起的FEVi增加。在又其他的此等具體 例中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液 的不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1.5小時或更短 -57- 201109050 ，2小時或更短’ 2.5小時或更短’及3小時或更短的時間 期間內在8 0 %或更多之病患中導致從基準線起至少2 〇 〇毫 升的F E V !增加或與至少1 5 0毫升的總F E V ,增加配合的1 2 % 或更多從基準線起的F E V i增加。 提供用於達成臨床上顯著的1C增加之方法，其中此方 法包括通過定劑量吸入器投予包含格隆銨活性劑粒子的如 本文所述之共懸浮液至病患，使得不超過1 5 0微克格隆銨 之遞送劑量投予病患。在某些此等具體例中，通過定劑量 吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過150微克 格隆銨之遞送劑量在1小時或更短的期間內導致臨床上顯 著的1C增加。在其他的此等具體例中，通過定劑量吸入器 投予來自如本文所述之共懸浮液的不超過1 50微克格隆銨 之遞送劑量在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間 內導致100毫升或更多的1C增加。在又其他的此等具體例 中，通過定劑量吸入器投予來自如本文所述之共懸浮液的 不超過150微克格隆銨之遞送劑量在選自1小時或更短及2 小時或更短的時間期間內導致1 5 0毫升或更多的IC增加。 在甚至進一步的其他此等具體例中，通過定劑量吸入器投 予來自如本文所述之共懸浮液的不超過15〇微克格隆銨之 遞送劑量在選自1小時或更短及2小時或更短的時間期間內 導致3 00毫升或更多的1C增加。 在本文所包括之特定實例僅以例證爲目的’而不被認 爲是限制本揭示內容。而且，本文所揭示之組成物、系統 及方法已以其相關的某些具體例予以敘述’且許多細節係 -58- 201109050 以例證爲目的陳述’那些熟習本技藝者應明白本發明可容 許額外的具體例，且本文所述之某些細節可以不違背本發 明的基本精神而予以變動。在下列實例中所使用之任何活 性劑及試劑可於商業上取得’或可由那些熟習有機合成技 藝者根據標準的文獻程序而製備。將本文述及之所有發表 案、專利及專利申請案倂入本文以供參考。 Ο 【實施方式】 由格隆銨（溴化3-((環戊基羥苯基乙醯基）氧基）-1,1-二 甲基吡咯錠（pyrrolidinium))所形成的活性劑粒子係藉由將 格隆銨使用噴射碾磨機微粒化而形成。微粒子格隆銨（GP) 的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積％之微粒化 粒子呈現小於2.1微米之光學直徑，90體積％小於5微米。 懸浮粒子係如以下方式製造：製備以磷脂穩定的500 毫升水包氟碳之PFOB (全氟辛基溴化物）溶液。將18.7公克 Q 磷脂（DSPC(1,2-二硬脂醯基- sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼））及1.3 公克氯化鈣在400毫升熱水（75°c )中使用高剪切混合器均 質化。在均質化期間緩慢添加1 〇 〇毫升P F Ο B。接著將所得 粗乳液使用高壓均化器（C3型，Avestin，Ottawa, CA)在至 多170 MPa之壓力下經過5次進一步均質化。 將乳液使用下列的噴霧乾燥條件在氮氣中噴霧乾燥： 95 °C之入口溫度’ 72 °C之出口溫度，2.4毫升/分鐘之乳液 進料速度，525公升/分鐘之總氣體流速。懸浮粒子的粒子 尺寸分布係以雷射繞射法測定。5 0體積％之懸浮粒子小於 •59- 201109050 2.9微米，分布的幾何標準偏差爲1.8。 定劑量吸入器係藉由秤出微粒化GP粒子及懸浮粒子 的目標質量至以氟化乙烯聚合物（FEP)塗佈之19毫升體積 的鋁貯罐（Presspart, Blackburn，UK)中而製備。在表1中提 出5種不同組態（組態1 A至1 C代表GP粒子與懸浮粒子的不 同懸浮液；組態1 D代表單獨的GP粒子；組態1 E代表單獨 的懸浮粒子）。將貯罐以63微升閥（#BK 3 5 7，Bespak, King’s Lynn, UK)軋花密封（crimp sealed)且經由閥桿以超 壓塡充 12.4 公克 HFA 134a(l,l,l，2-四氟乙烷）（Ineos Fluor, Lyndhurst，UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲波處理 15秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。貯罐配備具有 0.3毫米孔口的聚丙嫌致動器（#BK 63 6，Bespak, King’s Lynn, UK)。使用玻璃小瓶製備以目視觀測懸浮液品質的 額外吸入器。 表1 :實例1的格降銨共懸浮液的結| 1 組態 ID GP (毫克/貯罐） 懸浮粒子 (毫克/貯罐） 巨標遞送劑量 (微克） 遞送劑量 (微克） FPF (%) MMAD (微米） 1A 3.4 61 16.5 17.8 41.3 3.7 1B 4.1 61 20 19.4 42.0 3.9 1C 4.1 15 20 19.2 42.7 3.2 ID 4.1 0 20 11.1-15.3 27.0 3.3 IE 0 61 - - 53.6* 3.2 *以DSPC檢定法爲基準 氣溶膠性能係在製造之後旋即依照USP <601 >(美國藥 -60- 201109050 典專題論文601)評定。使用在30公升/分鐘之流度下操作 的次代衝擊器（NGI)測定粒子尺寸分布。將樣品貯罐安置 在具有兩個耗損致動作用及兩個額外的耗損引動之致動作 用的致動器中。在具有安裝USP喉頭的NGI中收集5次致動 作用。將閥、致動器、喉頭、NGI杯、階段及濾器以體積 分配的溶劑沖洗。樣品溶液係使用藥物特異性層析法檢定 。細粒子分率係使用通過濾器的3個階段之總和定義。通 Q 過使用測試的遞送劑量均勻性係使用如在U S P < 6 0 1 >中所 述之劑量均勻性取樣裝置執行。將吸入器如前述安置且引 動。收集兩次致動作用且在使用前段、中段與末段時檢定 〇 共懸浮之組態（1 A、1 B、1 C)的目視觀測未顯示出藥 物晶體的沉降作用。懸浮液緩慢地絮凝且形成均勻的單一 膏狀層，類似於包括單獨懸浮的懸浮粒子之比較器組態1 E 。對照之下，單獨的微粒化GP粒子（組態1D)快速絮凝且沉 ❹ 降。組態1 B未顯示出GP粒子從懸浮粒子分離的跡象，甚 至在35g下離心20分鐘之後。在以至多200g離心時觀測到 相同的結果（亦即沒有GP粒子分離）。組態1 C(低懸浮濃度） 顯示出在35g下離心20分鐘之後沉降出少量的GP晶體。 雖然共懸浮組態達成1 0%之目標內的遞送劑量，但是 單獨懸浮的GP粒子顯示出明顯低於目標之範圍內更大的 遞送劑量變化。相對於組態ID的細粒子分率改進50%以上 。共懸浮組態的MMAD可接受且取決於懸浮粒子的懸浮濃 度。以組態1 B及1 C測試通過使用的遞送劑量均勻性。所 -61 - 201109050 有個別的遞送劑量係在2 0 %之平均値內。結果顯示形成G P 粒子的藥物晶體與懸浮粒子締合，形成共懸浮液且共懸浮 液的氣溶膠性能主要由懸浮粒子決定。 在GP粒子與懸浮粒子之間的締合作用具有足以克服 浮力的強度，因爲經觀測GP粒子未從多孔化微結構分離 且抑制晶體沉降。 實例2 格隆銨（GP)粒子係藉由使用噴射碾磨機的微粒化作用 而形成。懸浮粒子係如實例1,中所述而製造。微粒化G p的 粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。5 0體積％之微粒化粒 子呈現小於1 · 7微米之光學直徑’ 9 0體積％呈現小於4.1微 米之光學直徑。5種不同批次的定劑量吸入器係由不同批 次製成。組態2A、2B及2C之進料中的DSPC、CaCl2與GP 的總濃度爲40毫克/毫升，組態2〇及2E的此濃度爲兩倍。 定劑量吸入器係藉由秤出GP粒子的目標質量且將粒 子懸浮至如實例1中所述之貯罐中而製備。未使用更多的 賦形劑。目標質量爲4毫克GP粒子/貯罐及60毫克懸浮粒子 /貯罐，組態2 A及2D得到1 5之懸浮粒子對GP粒子之比値。 目標質量爲5 .1毫克G P粒子/貯罐及5 1毫克懸浮粒子/貯罐 ，組態2 B得到1 〇之懸浮粒子對G P粒子之比値。目標質量 爲8毫克GP粒子/貯罐及60毫克懸浮粒子/貯罐，組態2C及 2E得到7.5之懸浮粒子對GP之比値。推進劑及容器閉合系 統係如實例1中所述。 -62- 201109050 將GP晶體放入在壓力下之貯罐中的HFA 13 4a中且在 室溫下經3週平衡，以測定彼等在推進劑中的溶解度。將 樣品在壓力下及室溫下經有具有0.22微米孔的濾器過濾。 將濾液蒸發，將GP溶解在甲醇中且經層析術分析。測得 0.17±0.0 7微克/公克之溶解度。使用此値測定在貯罐中存 在的2.1微克或〇.〇5 %之GP溶解於推進劑中。先前的文章指 導由於溶液介導之轉變作用而使在推進劑中具有可測量之 0 溶解度的微結晶材料不具物理穩定性[N. C. Miller, The Effects of Water in Inhalation Suspension Aerosol Formulations, in: P. A. Byron, Ed., Respiratory Drug Delivery，CRC Press，1 990, p250]，且具有大於 0.1 微克 / 公 克之溶解度的活性物應該以佐劑調配，以防止溶液介導之 轉變作用[P· Rogueda， Novel Hydro fluoro alkane Suspension Formulations for Respiratory Drug Delivery, Expert Opin. Drug Deliv. 2，625-63 8，2005]。 O 將塡充之定劑量吸入器以沒有外包裹且閥向下貯存在 兩種不同的條件下：1)在5°C下冷藏；及2)在25°C/60%RH 的室溫下。如實例1中所述之氣溶膠性能及遞送劑量均句 性試驗係在不同的時間點進行。總結在表2中的結果顯示 在冷藏及室溫條件下穩定的細粒子分率。 -63- 201109050 表2 :在實例2中的組態之細粒子分率 # 貯存 以％言- 卜之FPF 初始 2個月 3個月 6個月 2A 5°C 49 51 52 25〇C/60%RH 48 51 2B 25〇C/60%RH 50 46 49 48 2D 5°C 51 54 54 25〇C/60%RH 46 49 49 組態2C及2E承受溫度循環試驗。貯罐承受每6小時介 於-5 °C與4〇°C之間交替的溫度爲期總共12週，兩種組態的 細粒子分率在硏究開始時爲53%。在12週循環之後，FPF 未改變，亦即組態2 C爲5 5 %及組態2 E爲5 3 %。 在1、2及6個月的時間點測試通過使用的遞送劑量均 句性。所有個別的遞送劑量係在± 2 0 %之平均値內。圖1及 2分別顯示組態2A及2B如以NGI所測量之氣溶膠粒子尺寸 分布。亦顯示出從致動器及從進氣口（喉頭）與其吹嘴所回 收的藥物量。回收的質量以標稱劑量表示。組態A在4、8 與12週及組態2B在8、12與24週顯示出個別複製的空氣動 力學粒子尺寸分布。雖然有溶解在推進劑中的懸浮GP的 可測量分率，但是沒有尺寸分布變粗的證據。而且，如該 等實例所證明共懸浮液的氣溶膠性能在適合的懸浮粒子對 GP之比値下主要由懸浮粒子決定。 實例3 如實例1中所述製得數個類似批組的懸浮粒子。將懸 -64- 201109050 浮粒子與使用兩種具有各種碾磨參數的噴射碾磨機類型微 粒化至不同程度的格隆銨（GP)粒子組合。微粒化GP粒子 的光學直徑及粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。表3陳 列所使用之不同批次的微粒化材料的d5G及d9Q値。d5G及dw 代表由粒子尺寸化儀器所記述之累積的體積分布分別達到 5 0 %及9 0 %之粒子尺寸。 1 2種不同批次的定劑量吸入器係如實例1中所述而製 Q 備。在所有的情況中，在H F A 1 3 4 a中的G P粒子的懸浮液 濃度係在0.32-0.45毫克/毫升之範圍內及懸浮粒子的懸浮 液濃度係在5.8 - 6.1毫克/毫升之範圍內。組態被認爲具有 足以匯集用於此實例中所提出之綜合分析的數據之相似性 〇 將塡充之定劑量吸入器以沒有外包裹且閥向下貯存在 兩種不同的條件下：在5°C下冷藏及在25t/60%RH的控制 室溫下。如實例1中所述之氣溶膠性能試驗係在不同的時 Q 間點進行。結果未顯示出以貯存至多12週的時間爲函數的 任何統計學上顯著的趨向。未在室溫貯存與冷藏貯存之間 察覺出任何差異。因此將來自不同的應力條件及時間點的 結果匯集，以測定微粒化材料的粒子尺寸分布如何影響氣 溶膠性能。 表3總結綜合分析的Μ M A D結果。第一欄敘述6個不同 的組態。第二欄鑑證許多個別批次如何用在個別組態的數 據編輯。第三欄陳列用於計算個別組態的平均MMAD的個 別MMAD測定次數。第四及第五欄顯示用於製造共懸浮液 -65- 201109050 的微粒化材料之d9〇及d5G。結果係由從粗至細的d9Q値分類 。最後兩欄顯現平均MMAD及標準偏差。 表3 :以12個格隆銨共懸浮液匯集的MMAD結果，以微粒化格隆銨粒子的d9()分類 ID 批次 批次 數量 MMAD測量 次數 d90 (微米） 〇50 (微米） 平均 MMAD (微米） SD 3A 3 21 5.0 1.8 4.0 0.28 3B 2 9 4.9 2.1 4.1 0.37 3C 1 6 4.8 1.8 3.6 0.12 3D 1 4 4.3 1.7 3.5 0.22 3E 3 20 4.1 1.6 3.7 0.28 3F 2 10 3.5 1.7 3.6 0.10 該等結果顯示MMAD對微粒化材料之d9Q的低依存性。 類似的d5(3分析顯示沒有統計學上顯著的趨向。可結論的 是微粒化材料的尺寸分布變化（例如，不同的微粒化材料 批次或由溶液介導之轉變作用）造成從定劑量吸入器發射 的氣溶膠的尺寸分布僅微小的差異。 實例4 如實例1中所述形成且測試微粒化格隆銨（GP)粒子。 測定微粒化GP粒子的光學直徑，而50體積％之微粒化GP粒 子小於1 · 7微米，9 0體積％小於3.8微米。 如實例1中所述製得5個批組的懸浮粒子。批組有不同 的濃度CF及在噴霧乾燥之前的進料乳液之PFOB的體積分 率VPF0B，分別從20毫克/毫升至160毫克/毫升及20 %至40 % -66 - 201109050 爲範圍。將不同的組態敘述於表4中。 定劑量吸入器係藉由秤出微粒化GP及懸浮粒子的目 標質量至經塗佈之1 5毫升體積的玻璃小瓶中而製備。在表 4中提出26種不同的測試小瓶的目標懸浮液濃度及懸浮粒 子對GP之比値。將貯罐以63微升閥（Val〇is， Les Vaudreuil，France)軋花密封且經由閥桿以超壓塡充1 0或12 公克 HFA 134a(l,l，l，2-四氟乙院）（Ineos Fluor, Lyndhurst， 0 UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲波處理1 5秒且在腕 式作用搖動器上攪動30分鐘。 如實例1中所述，單獨調配的微粒化GP粒子快速絮凝 且沉降。將此實例中的玻璃小瓶以不攪動而留置至少24小 時沉降且接著以目視觀測測試，晶體（GP粒子）是否完全共 懸浮。在表4中以"是〃標明的小瓶係在小瓶底部未觀測 到任何GP粒子，除了在一些小瓶中非常少的外來微粒。 在僅以懸浮粒子塡充的小瓶中亦看到類似的非常少量偶爾 Q 的外來粒子。以'"部分〃標明的小瓶係在小瓶底部看到一 部分GP粒子。 -67- 201109050 表4 :具有不同的懸浮粒子對格隆錢粒子之比値的格隆銨組態之共懸浮液觀測 以毫克/ 毫升計之<^ VpFOB (%) Cs (毫克/毫升） 懸浮粒子 對格隆銨 粒子之比値 共懸 浮液 # 懸浮粒子 4A 20 40 1.8 3.8 部分 20 40 7.2 15 是 4B 40 40 3.0 1.9 部分 40 40 1.8 3.8 部分 40 40 3.0 3.8 是 40 40 6.0 3.8 是 40 40 9.0 5.6 是 40 40 3.0 7.5 是 40 40 6.0 7.5 是 40 40 9.0 11.3 是 40 40 6.0 15 是 40 40 7.2 15 是 40 40 9.0 22.5 是 4C 80 20 3.0 1.9 部分 80 20 3.0 3.8 部分 80 20 6.0 3.8 是 80 20 9.0 5.6 是 80 20 3.0 7.5 是 80 20 6.0 7.5 是 80 20 9.0 11.3 是 80 20 6.0 15 是 80 20 9.0 22.5 是 4D 80 40 1.8 3.8 部分 80 40 7.2 15 是 4E 190 40 1.8 3.8 部分 190 40 7.2 15 是 實例5 格隆銨（GP)粒子係如實例1中所述以噴射碾磨機微粒 -68- 201109050 化且測試。50體積％之微粒化粒子呈現小於1 .7微米之光學 直徑，90體積％呈現小於4.4微米之光學直徑。 如實例1中所述以噴霧乾燥製得6個批組的懸浮粒子。 組態5A係從乳液噴霧乾燥。組態5B係以類似方式，但使 用二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼（DPPC)代替DSPC而製造。組態 5C係從乙醇系乳液噴霧乾燥。用於組態5D、5E及5F的醣 類係從水溶液噴霧乾燥。在表5a中提出所有組態的噴霧乾 Q 燥參數。 表5 a :在實例5中所使用之懸浮粒子組態 批 次 # 粉末組成 (% w/w) 進料 組成 (%v/v) Cf (毫克/毫升） 噴霧乾燥參數 進料速度 偉升/分鐘） Tin CC) T〇ut (°C) 總氣體 流速 (公升/ 分鐘） 5A 93.5% DSPC 6.5% CaCl2 80%H2O 20%PFOB 40 2.4 95 72 526 5B 92.9% DPPC 7.1%CaCl2 70°/〇H20 30%PFOB 60 2.4 95 67 525 5C 100% DSPC 95%乙醇 5%PFOB 100 5 95 70 520 5D 100%乳糖 100%H20 100 4 95 70 668 5E 100%海藻糖 ioo%h2o 10 2.4 100 68 527 5F 100%海藻糖 ioo%h2o 89 4 100 71 670 懸浮粒子的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。在表 5b中提出不同組態之體積中位光學直徑（VWD)及幾何標準 偏差（GSD)。 -69- 201109050 表5b :在實例5中所使用之懸浮粒子組態的特徵 批次 # VMD (微米） GSD 分離 共懸 浮液 註釋 5A 3.6 1.8 膏狀物 是 在小瓶底部沒有或 很少可見之晶體 5B 3.6 1.8 膏狀物 是 5C 1.2 1.9 膏狀物 部分 5D 1.7 2.3 沉降物 是 以懸浮粒子引起 GP晶體沉降 5E 0.9 1.7 沉降物 是 5F 1.7 2.4 沉降物 是 懸浮粒子的電子顯微照片顯示各種總結在圖3中的形 態。從乳液5 A及5 B噴霧乾燥之粒子具有高多孔性及低密 度。從乙醇系溶液5 C噴霧乾燥之D S P C粒子顯示出還更小 的粒子尺寸，不具有顯著的多孔性，表明爲高密度。所有 的醣類產生不具有可見之多孔性的平滑粒子。組態5 E由於 其低進料濃度而具有如預計般最小的粒子。 定劑量吸入器係藉由秤出4毫克微粒化GP粒子及60毫 克懸浮粒子至經塗佈之1 5毫升體積的玻璃小瓶中而製備。 將貯罐以 63 微升閥（Valois DF30/63 RCU, Les Vaudreuil， France)軋花密封且經由閥桿以超壓塡充9.5毫升HFA 134a(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後， 將貯罐經聲波處理15秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘 。製造僅具有懸浮粒子的額外吸入器作爲每一組態的對照 組。 在實例5 A、5B及5C中的懸浮粒子具有比推進劑低的 實際密度。彼等形成膏狀層且測試共懸浮液的存在’如實 例4中所述。以組態5A及5B的小瓶底部沒有可見之GP粒子 -70- 201109050 。組態5C形成部分共懸浮液。 醣粒子沉降’因爲彼等具有比推進劑更高的實際密度 。然而’醣組態的所有對照小瓶皆顯示出比單獨的微粒化 GP粒子明顯更快的沉降速度。在組態5D、5E及5F中，沉 降速度類似於具有單獨的懸浮粒子之對照小瓶且比單獨的 微粒化GP粒子更快’此論證GP晶體與懸浮粒子的締合作 用。在該等情況中形成共懸浮液。圖4顯示組態5 D的此行 0 爲的實例。在攪動之後觀測玻璃小瓶1分鐘。共懸浮液已 經沉降而留下澄清的推進劑層，但是在含有單獨的GP的 對照組中，大部分的晶體仍懸浮在推進劑中。 實例6 : 以多中心臨床試驗評估根據本發明的醫藥組成物。提 供含有根據本發明所製備之格隆銨的醫藥組成物之MDI裝 置。 Q 所使用之懸浮粒子係使用實例1中所述之類似方式製 備。使用藥物添加容器（DA V)的MDI製造係藉由先添加一 半的懸浮粒子量，接著添加微結晶狀GP及最後添加剩餘 一半的懸浮粒子至頂端而完成。將材料在< 1 〇%RH之濕度 控制環境中添加至容器中。接著將DAV與4公升懸浮液容 器連接，以H F A 1 3 4 a推進劑沖洗且接著混合。將容器內 的溫度在整個完整的批組生產期間維持在2 1 _2 3 °C °在批 組再循環30分鐘之後，經由50微米EPDM閥以懸浮液混合 物塡充至貯罐中。接著隨機選擇用於總體貯罐檢定法的樣 -71 - 201109050 品貯罐’以確保適當的調配物量。接著在最初的產物性能 分析之前’先將新鮮製造之共懸浮液M D I批組處於一週的 隔離期。 調配組成物且配置MDI裝置，以提供每—MDI致動作 用18微克格隆銨劑量。 硏究爲以隨機、雙肓、4-期、6-種治療的安慰劑及活 性劑對照之交叉硏究，其在患有輕度至中度C Ο P D之病患 中評估與安慰劑比較的單一投予4個劑量漸增的格隆銨， 且以公開標示的噻托銨（經由唾托溴銨易得噴（Spiriva Handihaler)的18微克噻托銨）作爲活性劑對照組。6種硏究 治療爲以1、2、4或8次連續致動作用（以格隆銨MD的每一 致動作用爲18微克）所達到的18、36、72及144微克劑量之 格隆銨MD。18微克噻托銨易得噴及安慰劑MDI與格隆銨 MDI相同，但是沒有格隆銨。每一病患隨機以6種可能的 順序中之一，該順序包括在硏究治療之中的4種劑量。每 一順序包括二或三種格隆銨MDI劑量，其係以漸增的次序 投予病患。格隆銨MDI及安慰劑MDI治療爲肓目式，而噻 托銨爲公開標示。33位病患登記且進行安全性分析；3〇位 病患進行效力分析。評估相對於試驗日基準線的FEV!波 峰改進（FEV!爲從最大吸入起的第1秒鐘最用力期間呼出的 最大空氣容積），到達作用開始的時間，到達波峰F E V!、 FEVi AUCo.,2 ' FEVi AUC0-24、FEVi、FEVi、12 和 24-小 時波谷FEV,的時間及波峰呼氣器流速（PEFR)與FVC的類似 分析及吸氣容量（IC)的波峰改進。收集在給藥前及給藥後 -72- 201109050 2、6、20分鐘與1、2、4、8、12及24小時的血液用於測定 計算PK參數所使用的血漿濃度。測定臨床肺計量結果 (FEV〗）對格隆銨PK結果（AUCo-^及 Cmax)的比値。 所有的格隆銨MDI劑量皆安全且完全具耐藥性，且平 均血漿格隆銨濃度-時間輪廓以快速出現的波峰血漿濃度 完整特徵化（通常在20分鐘之內）。血漿格隆銨隨劑量水平 而增加。圖5顯示在硏究對象中經歷24小時期間與安慰劑 〇 比較的血漿格隆銨濃度（以皮克/毫升計）。 格隆銨MDI顯示與安慰劑MDI相比在統計學上顯著且 臨床上相關的卓越效力（所有四種格隆銨劑量之P < 0.001) ，具有明確的劑量反應關係。144微克格隆銨MDI及72微 克格隆銨就隨時間的？£乂1波峰改進而論與18微克噻托銨 歸屬於同類。關於相對於試驗基準曰的次要FEV!指標點 的改進，包括在12小時的波谷、FEVi AUC〇.12、 FEVi AUC 0-24 及1 2和2 4 -小時波谷F E V ,，所有的格隆銨 〇 MDI劑量皆論證與安慰劑相比的臨床上相關及統計優勢（ 所有四種劑量水平之P S 0.049)，除了在投予36微克格隆 銨MDI之後24小時的波谷FEVi的改進以外（與安慰劑相比 的差異=0.073公升，ρ = 0·059)»類似於以波峰FEV!的改進 所觀測之明確的劑量反應，亦觀測到所評估之所有四種劑 量之格隆銨MDI的劑量處方的FEV! AUCm'FEVi AUC〇.24 及 FEVi AUC12_24改進。 以144微克及72微克劑量之格隆銨MDI就FEV!、FEVi AUCo.12^1 FEVj auc〇_24的波峰變化而論顯示出在統計學 -73- 201109050 上不比18微克噻托銨劣勢，以100毫升爲自設定義的不劣 勢範圍。144微克劑量的格隆銨亦就12-小時波谷及FEV, AUC12_24而論不比噻托銨劣勢。以72及144微克的大多數 FEV,參數之點評估與噻托敍相比係在±50毫升之內。次要 指標點（到達效果開始的時間，波峰和波谷FEVi、FVC、 PEFR及波峰1C)確認主要指標點的發現。格隆銨MDI論證 與1 8微克噻托銨相比更快開始作用，與約3小時的1 8微克 噻托銨相比，所評估之所有的格隆銨MDI劑量具有平均時 間至2 1 0%在1小時或更短的FEV i改進。 圖6係以硏究對象經24小時期間所經歷從基準線起的 ”…平均變化（以公升計）繪圖。圖7描述病患在不同的格 隆銨給藥水平下與由噻托銨所獲得的結果相比而從基準線 起的波峰變化。圖7特別比較不同的格隆銨濃度從超越安 慰劑値的基準線起的波峰變化及在經1 2小時和24小時期間 的曲線下面積。圖8描述經歷1)從基準線起至少200毫升的 FEV,增加或2)與至少150毫升或更多的總FEVi增加配合的 12%或更多從基準線起的？£乂1增加之病患比例。圖9顯示 由投予各種格隆銨劑量的病患所經歷之1C波峰增加及接收 噻托銨的病患之1C波峰增加。圖1 0顯示在接受格隆銨的病 患中經24小時累積的FEV,變化，其係與各種劑量之 NVA23 7(格隆銨的粉末調配物）相比，該NVA23 7係由Singh 等人提出（D Singh, P A Corris，and S D Snape. "NVA23 7, a once-daily inhaled antimuscarinic, provides 24-hour bronchodilator efficacy in patients with moderate t o - -74- 201109050 severe C Ο P D" Poster presented at the American Thoracic Society International Conference, San Diego, California, May 19-24，2006)。 實例7 格隆銨（GP)係使用噴射碾磨機微粒化成1.4微米之體 積中位光學直徑（d5〇)，以90%之類積分布（<19())具有小於 0 3.0微米之體積光學直徑。懸浮粒子係以類似於那些實例1 中所述而製造。MDI貯罐係使用以FEP塗佈之Presspart貯 罐製造，以提供具有每一致動作用5.5微克GP及每一致動 作用44微克GP的經計量之劑量的產物，其與來自50微米 體積計量室（從商業上取得的Bespak閥）的每一致動作用約 4.5微克GP及每一致動作用約36微克GP之遞送劑量有相互 關係。調配物含有6毫克/毫升之懸浮粒子。使用標準壓力 塡充法製造MDI貯罐，將懸浮液與HFA 134a在懸浮容器中 Q 混合且經由商業上取得的塡充頭塡充至貯罐中。 測試每一批次通過有效期貯罐的遞送劑量均勻性且在 製造之後以次代衝擊器測試空氣動力學粒子尺寸分布。將 以NGI所測量之空氣動力學粒子尺寸分布顯示於圖11及12 中。亦顯示從閥桿與致動器及從進氣口（喉頭）與其吹嘴接 頭所回收的藥物量。回收的質量以標稱劑量表示。細粒子 分率在經1 6 8次循環維持不變，例證本文所揭示之GP共懸 浮液在整個GP劑量範圍內的穩定性。在圖13及Μ中顯示 通過有效期MDI貯罐的遞送劑量。從貯罐前段至中段未觀 -75- 201109050 測到任何遞送劑量的變化，而從貯罐中段至末段增加 〜1 0 %之遞送劑量。從中段至末段的變化預料係基於當貯 罐被傾空時的推進劑蒸發損失。在此實例中所述之組成物 論證以M DI對每一致動作用低至4 · 5微克之劑量有滿意的 遞送劑量均勻性。 另外，使來自每一批次的貯罐承受溫度循環穩定性硏 究。貯罐承受每6小時介於-5 °C與4 0 °C之間交替的溫度共 經84次循環期（3週）及168次循環期（6週）。在168次循環之 後，％FPF(致動器外（ex-actuator))與最初沒有顯著的不同 。細粒子分率的穩定性總結顯示於表6中。 表6 :在含有HFA 134a之MD冲的兩種劑量下與懸浮粒子共懸浮之結晶狀GP的細粒 子分率之溫度循環穩定性_ 時間點 4.5微克/致動作用 36微克/致動作用 傲動器外之％FPF) (致動器外之％FPF) 最初 60.9 57.4 3週(84次循環） 61.9 58.0 ό週(168次循環） 60.6 59.0 實例8 經製造之MDI貯罐含有6毫克/毫升之懸浮粒子濃度且 根據實例7以5 0微升閥體積經每一致動作用提供3 6微克經 計量之劑量。微粒化GP具有分別1.6微米及4.1微米之d50及 d90，且以類似於實例1中所述之方法製造懸浮粒子。可將 沒有保護包裝的貯罐穩定放置在25°C與60%TH下且貯存爲 期12個月。在2週、1個月、2個月、3個月、6個月或12個 -76- 201109050 月以次代衝擊作用測定空氣動力學粒子尺寸分布。在最初 取樣的細粒子分率爲5 0.2 %，作爲致動器外的GP百分比。 在整個1 2期間的任何時間點未提到任何顯著的細粒子分率 變化，在12個月之後具有47.7%之FPF。圖15提供每一時 間點的整個空氣動力學尺寸分布的看法，其例證希望的氣 溶膠遞送一致性。細粒子分率的總結顯示於表7中。 表7 :在含有HFA 134a之MD冲與懸浮粒子共懸浮之結晶狀GP的細粒子分率之穩定 性，該MD似沒有保護性包裝而貯存泊 H25°C 及 60%RH 下 時間點 %FPF傲動器外） 最初 50.2 2週 46.1 1個月 42.0 2個月 46.0 3個月 48.9 6個月 47.7 12個月 47.7
.〇 實例9 如實例7中所述製造含有6毫克/毫升之懸浮粒子濃度 及提供3 6微克/致動作用的經計量之劑量的MD I貯罐。該 等貯罐包裝在含有乾燥劑的熱密封之鋁箔外包裹中’且經 6週循環（在〜5 t下6小時及在40°C下6小時）。在〇、2、4及 6週時間點測試通過使用的遞送劑量均勻性。每一批次的 每一期間的格隆銨平均遞送劑量係在±15%之平均値內’ 有一個例外，如在圖16中所論證。在168次溫度循環之後 ，如以NGI所測量之空氣動力學粒子尺寸分布維持不變’ -77- 201109050 如圖1 7中所示。 實例10 如實例7中所述製造含有6毫克/毫升之懸浮粒子濃度 及提供24微克/致動作用的經計量之劑量的MDI貯罐。將 該等貯罐在50 °C及周圍濕度下貯存6週。另一批次在40 t 及75%相對濕度下貯存8週。又另一批次在40 °C及75 %相對 濕度下貯存1 2週。最初細粒子分率爲5 9.3 %。在5 0 °C下貯 存6週之貯罐具有與最初分率相比未經改變的FPF，亦即 5 8.4 %。在4 0 °C下貯存8及1 2週的批次具有與最初分率相比 亦未經改變的？？？，亦即分別爲56.8%及57.6%。如以\〇1 所測量之空氣動力學粒子尺寸分布顯示於圖18中。與3.54 微米之最初値相比，MMAD在50 °C下6週之後維持相對不 變，3.SM微米，且在40°C下至多12週爲3.84微米。另外， FPF及從閥桿與致動器及從進氣口（喉頭）與其吹嘴接頭所 回收之格隆銨量在上升溫度下經3個月維持相對不變。 實例1 1 製備包括如本文所述含有福莫特羅富馬酸鹽之醫藥組 成物的定劑量吸入器。將福莫特羅富馬酸鹽（±)-2-羥基-5-[(1RS)-1-羥基- 2-[[(lRS)-2-(4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基]-胺基]乙基]甲醯胺苯富馬酸鹽（亦已知爲（±)-2，-羥基_5，-[(RS)-l-羥基-2-[[(RS)-對-甲氧基-甲基苯乙基]_胺基] 乙基]甲醯胺苯富馬酸鹽二水合物）微粒化，以形成活性劑 -78- 201109050 粒子。微粒子福莫特羅富馬酸鹽（FF)的粒子尺寸分布係以 雷射繞射法測定。50體積％之微粒化粒子呈現小於1.6微米 之光學直徑’且90體積％呈現小於3.9微米之光學直徑。 懸浮粒子係如下方式製造：製備以磷脂穩定的5 03毫 升水包氟碳之PFOB(全氟辛基溴化物）溶液。將20.6公克磷 脂（DSPC(1,2-二硬脂醯基_sn_甘油-3-磷脂醯膽鹼））及1.9公 克氯化鈣在403毫升熱水（75 t )中使用高剪切混合器均質 〇 化。在均質化期間緩慢添加1 0 0毫升P F Ο B。接著將所得粗 乳液使用局壓均化器（C3型，Avestin, Ottawa，CA)在至多 170 MPa之壓力下經過5次進一步均質化。 將乳液使用下列的噴霧乾燥條件在氮氣中噴霧乾燥： 9 5 °C之入口溫度，71°C之出口溫度，2.4毫升/分鐘之乳液 進料速度，498公升/分鐘之總氣體流速。懸浮粒子的粒子 尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積％之懸浮粒子小於 3微米，分布的幾何標準偏差爲1.9。 〇 定劑量吸入器係藉由秤出微粒化活性劑粒子及懸浮粒 子的目標質量至15毫升體積的經塗佈之玻璃小瓶中而製備 。在表8中提出3種不同組態的目標質量及假定佔致動器沉 積量的20%之目標遞送劑量。將每一組態的額外玻璃小瓶 以分別的FF活性劑粒子量塡充，沒有任何懸浮粒子。將貯 罐以63微升閥（Valois, Les Vaudreuil，France)軋花密封且 經由閥桿以超壓塡充Η公克UFA 134a(l，l，l，2-四氟乙烷 )(Ineos Fluor, Lyndhurst，UK)。在注射推進劑之後，將貯 罐經聲波處理I5秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。 -79- 201109050 表8 :實例11的福莫特羅富馬酸鹽共懸浮液的目標劑量 組態 # FF活性劑粒子 (毫克/貯罐） 懸浮粒子 (毫克/貯罐） 目標遞送 劑量(微克） 懸浮粒子對活 性粒子之比値 6A 300 50 1.7 167 6B 860 4.6 58 6C 3010 16.5 16.6 共懸浮之組態（6 A、6B、6C)的目視觀測未顯示形成 活性劑粒子的結晶狀FF的沉降作用。懸浮液緩慢地絮凝且 形成均勻的單一膏狀層。單獨的微粒化活性劑粒子以所有 的測試濃度皆快速沉降。在圖1 9中顯示共懸浮液及以星號 指明的傳統比較器懸浮液之照片。將小瓶以不攪動而留置 24小時沉降。在任何共懸浮液小瓶的底部沒有看見任何FF 晶體。 結果顯示FF晶體與懸浮粒子締合。在FF粒子與懸浮 粒子之間的締合作用具有足以克服浮力的強度，因爲F F粒 子未從懸浮粒子分離且在三種不同調配物組態的每一者中 成功地抑制活性劑粒子沉降。 實例12 福旲特羅富馬酸鹽M D I組成物係根據本發明所製備。 微粒化福莫特羅富馬酸鹽係於商業上獲得且如實例1中所 述而測量的其粒子尺寸分布分別以0.6、1.9和4.4微米之 d10、d5Q、d9Q及2.0之跨距特徵化。所使用之懸浮粒子係 以實例1中所述之類似方式製備。使用藥物添加容器 -80 - 201109050 (DAV)的MDI製造係藉由先添加一半的懸浮粒子量，接著 添加微結晶狀FF及最後添加剩餘一半的懸浮粒子至頂端而 完成。將材料在< l〇%RH之濕度控制環境中添加至DAV中 。接著將DAV與4公升懸浮液容器連接。接著漿液係藉由 將已知量的 HFA-134a推進劑（Ineos Fluor, Lyndhurst，UK) 添加至DAV中，接著從懸浮液容器移出且溫和旋轉而形成 。接著將漿液轉移回到懸浮液混合容器中且以額外的 〇 HFA-13 4a稀釋，以葉輪溫和攪拌而形成目標濃度的最終 懸浮液。將容器內的溫度在整個完整的批組生產期間維持 在2 1-23 °C。在批組再循環30分鐘之後，將懸浮液混合物 經由50微升EPDM閥（Bespak，King’s Lynn，UK)塡充至以氟 化乙烯聚合物（FEP)塗佈之14毫升鋁貯罐（Presspart, Blacmburn，UK)中。接著隨機選擇用於總體貯罐檢定法的 樣品貯罐，以確保適當的調配物量。
接著在最初的性能分析之前，先將新鮮製造之共懸浮 〇 液MDI批組處於一週的隔離期。依照USP <601>(美國藥典 專題論文601)評定氣溶膠性能。使用在30公升/分鐘之流 速下操作之次代衝擊器（NGI)測定粒子尺寸分布。將樣品 貯罐安置在具有兩個耗損致動作用及兩個額外的耗損引動 之致動作用的致動器中。在具有安裝USP喉頭的NGI中收 集5次致動作用。將閥、致動器、喉頭、NGI杯、階段及 濾器以體積分配的溶劑沖洗。樣品溶液係使用藥物特異性 層析法檢定。細粒子分率係使用通過濾器的3個階段之總 和定義。通過使用測試的遞送劑量均勻性係使用如以USP -81 - 201109050 <60 1 >所述之劑量均勻性取樣裝置執行。收集兩次致動作 用且在使用前段、中段與末段時檢定。 圖20顯示在每一致動作用4.8微克目標劑量之FF的共 懸浮液之遞送劑量均勻性。以致動作用的前段、中段及末 段的每一致動作用的個別遞送劑量係在±25%之平均遞送 劑量內。 實例13 福莫特羅富馬酸鹽MDI組成物係根據本發明所製備。 微粒化福莫特羅富馬酸鹽係於商業上獲得且如實例1中所 述而測量的其粒子尺寸分布分別以0.6、1.9和4.4微米之 d10、d5G、d9G及2.0之跨距特徵化。所使用之懸浮粒子係 以實例1中所述之類似方式製備。MDI的製造係如實例1 2 中所述而完成。依照USP <601>評定氣溶膠性能。使用在 3 0公升/分鐘之流速下操作之次代衝擊器（NGI)測定粒子尺 寸分布。將樣品貯罐安置在具有兩個耗損致動作用及兩個 額外的耗損引動之致動作用的致動器中。在具有安裝USP 喉頭的NGI中收集5次致動作用。將閥、致動器、喉頭、 NGI杯、階段及濾器以體積分配的溶劑沖洗。樣品溶液係 使用藥物特異性層析法檢定。細粒子分率係使用通過濾器 的3個階段之總和定義。在製造之後及在25 °C與75 %RH (未 經保護之貯罐）及4(TC與75%RH(以鋁箔袋包裹的經保護之 貯罐）下貯存3個月之後，評估FF共懸浮液調配物的空氣動 力學粒子尺寸分布。在圖21中所示之空氣動力學粒子尺寸 -82 - 201109050 分布論證在本發明中所述之組成物顯現希望的穩定性特徵 ，甚至在加速條件下。 實例14 評估在根據實例11所製備之共懸浮液調配物中所包括 之福莫特羅富馬酸鹽（FF)的化學穩定性。將含有HFA 134a 之FF MDI貯罐以鋁箔袋外包裹且在25°C與60%相對濕度及 0 40°C與75%相對濕度下分別貯存13及6個月。同樣將含有 HFA 227ea之FF MDI貯罐以鋁箔袋外包裹且在25°C與60% 相對濕度及40 °C與75%相對濕度下貯存6個月。雜質F、FF 的特徵降解產物及總雜質的量係以如下的反相HPLC測定 :將每一貯罐驟冷，切開且將貯罐內容物轉移至離心管中 ;將內容物溶解在有機溶劑中，接著將水性溶劑添加至來 自溶液的沉澱賦形劑（DSPC)中；將溶液離心，以產生澄清 的上清液；且將每一樣品溶液使用C1 8管柱，4.6x150毫米 ❹ 及3.0微米粒子尺寸分析。將管柱溫度維持在30 °C。注射 體積爲20微升，將流速設定在1毫升/分鐘且藉由測定在 2 1 4奈米下的UV吸收而偵測。使用混合pH 3 .1之水性磷酸 鹽緩衝液與乙腈之梯度，前27分鐘以17%乙腈，接著以 5 0 %乙腈經3 0秒，接著以7 5 %乙腈經6.5分鐘及以1 7 %乙腈 經8分鐘。雜質係以福莫特羅波峰面積的面積百分比記述（ 在適當時以相對反應因子校準）。如圖22 (或表9與10)中所 示，使用懸浮在HFA 134a中的結晶狀FF活性劑粒子與懸 浮粒子所製備之共懸浮液在25 °C之溫度與60%相對濕度下 -83- 201109050 具有1 8個月的化學穩定性，對照之下，噴霧乾燥的無共懸 之福莫特羅調配物在相同的貯存條件下顯示出較快的降解 速度。結晶狀FF活性劑粒子同樣在HFA 227a中形成化學 穩定的共懸浮液，如表1 1中所示。 表9 :在外包裹於鋁箔袋中的含有HFA 134a之FFMD冲的噴霧乾燥之FF懸浮粒子在 25 °C /60%RH下的化學穩定性 時間(月） 0 2 3 12 18 雜質F(%) ND 0.12% 0.04% 1.16% 2.77% 總雜質(％) 0.62% 1.42% 1.75% 2.33% 4.39% ND=未偵測 表10 :在外包裹於銘箔袋中的含有HFA 134a之FFMDI中與懸浮粒子共懸浮之結晶狀 FF在25°C /60%RH下的化學穩定性 時間(月） 0 1 2 3 6 10 13 雜質F 0.05% 0.08% 0.08% 0.14% 0.06% 0.22% 0.35% (%) 總雜質 0.44 0.32% 0.32% 0.37% 0.18% 0.45% 0.64% (%) % 在4(TC/75%RH下，外包裹於鋁箔袋中 時間(月） 0 1 2 3 6 雜質F(%) 0.05% 0.11% 0.31% 1.18% 1.74% 總雜質(％) 0.44% 0.41% 0.75% 1.58% 2.54% -84- 201109050 表11 :在外包裹於鋁箔袋中的含有HFA 227ea之FF MD冲與懸浮粒子共 之結晶 狀FF在25°C/60%RH下的化學穩定性 〜< ，>〇θ 時間(月） 0123, 雜質F(%) 0.04 0.06 0.07 0.13 6 0.05 總雜質(％) 0.4 0.3 0.3 0.4 0.1 在40°C/75%RH下，外包裹於鋁箔袋中 ------- 時間(月） 0 1 2 3 6 雜質F(%) 0.04 0.08 0.18 0.80 1.14 總雜質(％) 0.40 0.39 0.53 1.13 1.56 實例15 〇 在本發明實例中所使用之微粒化福莫特羅富馬酸鹽二 水合物（FF)(Inke, S. A·, Barcelona, Spain)具有以雷射繞 射法之粒子尺寸分布，以50體積％之微粒化粒子呈現小於 1·9微米之光學直徑，90體積％呈現小於4.1微米之光學直 徑。如實例1中所述以噴霧乾燥製造4個批組的懸浮粒子。 所有4個批組皆從水溶液噴霧乾燥；在表1 2中提出溶液濃 八 度及噴霧乾燥參數。 -85- 201109050 表12 :在實例1 5中所使用之懸浮粒子組態 # 粉末組成物 毫克 /毫 升計 之Cf 噴霧乾燥參數 粒子尺 寸分布 毫升/分 鐘計之進 料速度 °c 計 之 Tin 它計 之 Tout 標準公升/ 分鐘計之 總氣體流 速 微米 計之 VMD GSD XA 100%海藻糖 80 10 150 82 385 1.62 2.20 XB 100 % ΗΡ-β-環 糊精 80 10 100 68 885 1.61 2.21 XC 100% Ficoll PM 70 80 10 100 70 885 1.19 2.27 XD 100%菊糖 80 10 100 70 885 1.23 2.20 懸浮粒子的電子顯微照片顯示出各種形態且顯示於圖 23至圖26中，以圖23提供海藻糖懸浮粒子的照片，圖24提 供Η P - /3 -環糊精懸浮粒子的照片，圖2 5提供F i c ο 11 Μ P 7 0 懸浮粒子的照片及圖26提供菊糖懸浮粒子的照片。海藻糖 粒子似乎爲具有平滑表面的球形。HP- /5 -環糊精粒子顯示 出廣闊的表面皺紋，聯想爲具有中心核的部分變形外部。 Ficoll MP70及菊糖粒子顯現一些表面粗糙度，但是通常 爲球形。 定劑量吸入器係藉由秤出0.9毫克微粒化FF活性劑粒 子及60毫克懸浮粒子至經塗佈之15毫升體積的玻璃小瓶中 而製備。將FF與表1 1的四種懸浮粒子每一類型組合。將貯 罐以 50 微升閥（Valois DF31/50 RCU，Les Vaudreuil， France)軋花密封且經由閥桿以超壓塡充1〇毫升HFA推進劑 134a(Ineos Fluor, Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後’ 將貯罐經聲波處理1 5秒且在腕式作用搖動器上攪動3 〇分鐘 -86- 201109050 。塡充僅含有懸浮粒子及僅活性劑粒子的額外吸入器作爲 每一組態的對照組。 結晶狀FF在室溫下具有比推進劑134a更高的密度，與 在本發明實例中的所有四種懸浮粒子一樣。因此，FF及懸 浮粒子二者在室溫下沉降至吸入器底部。爲了以成爲共懸 浮液必要的活性劑-懸浮劑粒子交互作用測試該等吸入器 ，將吸入器插入在S -10 °C下的乙醇浴中（導致增加的推進 Q 劑密度）且允許經最少30分鐘達到平衡。在此溫度下，FF 活性劑粒子具有比推進劑更低的稠度且因此在推進劑體積 的頂端凝稠，同時所有四種懸浮劑粒子皆維持沉降在推進 劑體積的底部。 所測試之組態及觀測結果呈現於表1 3中。FF活性劑粒 子單獨形成推進劑體積頂端的膏狀層，而海藻糖、HP-泠-環糊精、菊糖及Ficoll MP70粒子全部皆單獨沉降至玻璃 小瓶的底部。與海藻糖懸浮粒子組合的FF活性劑粒子形成 ❹ 單一沉降層，沒有粒子凝稠或漂浮在推進劑中’表明FF粒 子與海藻糖懸浮粒子交互作用且形成共懸浮液。在FF粒子 與HP-沒-環糊精懸浮粒子組合的例子中，有些混濁度出現 在推進劑中，類似於在僅有懸浮粒子的對照小瓶中的觀測 。另外，觀測到有些漂浮的絮狀物，其可能爲FF粒子；然 而，該等絮狀物導致相對於對照組而少量的固體團塊’表 明有些（若非全部）FF粒子與懸浮劑粒子交互作用。與菊糖 懸浮粒子組合的FF粒子形成單一沉降層’表明形成共懸浮 液。雖然有些混濁度出現在此組態中，但是在僅有菊糖的 -87- 201109050 對照小瓶中觀測到類似的混濁。與Fi coll MP 70懸浮粒子 組合的FF活性劑粒子形成在小瓶底部的沉降層，表明形成 共懸浮液。雖然在此組態中觀測到有些混濁度及漂浮的絮 狀物，但是在僅有Ficoll的對照小瓶中觀測到類似的混濁 度及常出現的絮狀物。 表13 :測試之組態及觀測結果的總結 容器 ID 在10毫升pl34a 中的含量 懸浮粒子對 活性劑粒子 之比値 觀測註釋， ^-10°C 共懸 浮液 0-FF 0.9毫克FF n/a 頂端凝稠 n/a T 60毫克海藻糖 n/a 沉降至底部 n/a T-FF 60毫克海藻糖，0.9毫 克FF 67 沉降層；沒有粒子凝楣 是 C 60毫克HP-/3-環糊精 n/a 沉降至底部；有些混濁 度 n/a C-FF 60毫克HP-/3-環糊精 ，0.9毫克FF 67 大部分在底部沉降層中 的固體；有些混濁度； 有些漂浮的絮狀物存在 部分 I 60毫克菊糖 n/a 沉降至底部；有些混濁 度 n/a I-FF 60毫克菊糖，0.9毫克 FF 67 沉降層；沒有粒子凝稠 :有些混濁度 是 F 60毫克Ficoll PM70 n/a 沉降至底部；有些漂浮 絮狀物 n/a F-FF 60毫克Hcoll PM70 ，0.9毫克FF 67 沉降層；非常少漂浮的 絮狀物 是 實例16
生產包括格隆銨（GP)及福莫特羅富馬酸鹽（FF)活性劑 粒子的共懸浮液組成物且製備倂入共懸浮液組成物的MD I -88- 201109050 。所生產之共懸浮液組成物包括GP活性劑粒子、FF活性 劑粒子或GP與FF活性劑粒子二者的組合。GP及FF材料係 以微粒化結晶狀材料供給，具有如表1 4中所示之粒子尺寸 分布。 懸浮粒子係經由噴霧乾燥具有80毫克/毫升之原料濃 度的乳液所製造，該乳液爲9 3.4 4 %之D S P C (1，2 -二硬脂醯 基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼）與6.56%之無水氯化鈉之組成物 0 (相當於2: 1之莫耳/莫耳比値的DSPC: CaCl2)。在乳液 製備期間，將DSPC及CaCl2以8 000-丨0000 rpm之高剪切混 合器分散在含有熱水（8 0±3°C )的容器中，在過程期間緩慢 添力口 PFOB。接著將乳液在高壓均化器中（ 1 0000-25000 psi) 經6次加工。接著將乳液經由配備有0.42"之霧化器噴嘴的 噴霧乾燥器以設定18 SCFM之霧化器氣流噴霧乾燥。將乾 燥氣流速度設定至72 SCFM ’具有135°C之入口溫度’ 70 °C之出口溫度及58毫升/分鐘的乳液流速。 Q 共懸浮液係藉由先分配適量的微粒化GP與FF活性劑 粒子及將粒子懸浮至內部有濕度控制室（RH < 5 %)的藥物 添加容器（DA V)中而製備。在本發明實例中’將懸浮粒子 以三個等份量添加，分別在第一個添加之後插入GP的添 加及第二個添加之後插入FF的添加。接著將DAV在氮氣下 密封且連接至含有12公斤HFA_134a(Ineos Fluor， Lyndhurst，UK)的懸浮液容器。接著漿液係藉由將0·5-1公 斤HFA-134a添加至DAV中’接著將其從懸浮液容器移出 且溫和旋轉而形成。接著將漿液轉移回到懸浮液混合容器 -89 - 201109050 中且以額外的HFA_ 13 4a稀釋，以葉輪溫和攪拌而形成目 標濃度的最終懸浮液。接著將懸浮液在開始塡充之前以最 短的時間經由幫浦再循環至塡充系統中。在整個塡充過程 期間持續混合及再循環。將50微升閥（Bespak，King’s Lynn，UK)放置在以氟化乙烯聚合物（FEP)塗佈之I4毫升鋁 貯罐（Presspart，Blacmburn, UK)上，且接著藉由真空軋花 法，或HFA-13 4a沖洗法及接著閥軋花法以空氣沖洗。接 著將軋花之貯罐以計量筒調整的適量懸浮液通過閥來塡充 表14 :格隆錢及福莫特羅富馬酸鹽 1粒子尺寸分布 名稱 d10(微米） d50(微米） d90(微米） 跨距 FF API 0.6 1.9 4.1 1.8 GP API 0.5 1.3 3.0 1.9 製備含有在此實例中所述之二元共懸浮液的MDI，以 含有兩種不同劑量的GP及FF。特別地，製備第一回的二 元共懸浮液組成物，以提供每一致動作用1 8微克GP及每 一致動作用4.8微克FF( a低劑量〃），且製備第二回的二 元共懸浮液組成物，以提供每一致動作用3 6微克G P及每 一致動作用4.8微克FF( &高劑量"）。除了二元共懸浮液 組成物以外，製備包括單一種活性劑粒子的共懸浮液。該 等組成物包括GP活性劑粒子或FF活性劑粒子且被稱爲 單〃或 > 單療法〃共懸浮液。如以二元共懸浮液所述製備 單療法共懸浮液組成物，除了彼等僅包括一種活性劑粒子 (GP或FF)以外。調備單療法共懸浮液且製備單療法MDI， -90 - 201109050 以提供下列靶定之遞送劑量：每一致動作用1 8微克GP及 每一致動作用0.5、1.0、3.6或4_8微克FF。提供每一致動 作用0.5微克FF及1微克FF的組成物及MDI被稱爲 '、超低〃 劑量且以類似方式以4公升規模製造。 以含有根據此實例所製備之共懸浮液組成物所達成之 藥物特異性空氣動力學尺寸分布係如實例1中所述而測定 。在圖27中論證從低及高劑量二元共懸浮液所獲得的GP Q 之空氣動力學尺寸分布的比例性以及在二元與單療法共懸 浮液之間的等效性。在相同的方式中，在圖28中論證從包 括超低、低及高劑量組成物的二元及單療法共懸浮液所獲 得的FF之空氣動力學尺寸分布的比例性。 亦如實例1中所述測量超低劑量FF單療法MDI的遞送 劑量均勻性。含有每一致動作用0.5微克及每一致動作用 1.0微克FF的MDI之DDU顯示於圖29中。達成希望的劑量 遞送均勻性，其論證本發明一致地遞送超低劑量的效用。 〇 爲了評估在單一調配物內的GP與FF之組合是否可導致相 對於包括單一活性劑之組成物的氣溶膠性質降解，將評估 相對於僅包括單一活性劑之懸浮液組成物的共懸浮液組成 物的氣溶膠性質。可如圖3 0中所見，包括G P及F F活性劑 的組合之共懸浮液組成物的氣溶膠性質與包括單獨的GP 或FF之懸浮液組成物所達到的氣溶膠性能沒有差異。因此 ，沒有觀測到任何組合效果。 實例1 7 -91 - 201109050 微粒化沙美特羅羥萘甲酸鹽（xinafoate)(4-羥基-α 1[[[6-(4-苯基丁氧基）己基]胺基]甲基]-1,3-苯二甲醇，1-羥基-2-萘羧酸鹽）係經由製造商（Inke SA，Germany)微粒化 而取得且被用作爲活性劑粒子。沙美特羅羥萘甲酸鹽（SX) 的粒子尺寸分布係以雷射繞射法測定。50體積％之微粒化 粒子呈現小於2微米之光學直徑，90體積％呈現小於3.9微 米之光學直徑。 懸浮粒子係如下方式製造：製備以磷脂穩定的1 5 0毫 升水包氟碳之PFOB(全氟辛基溴化物）溶液。將12.3公克磷 脂（DSPC(1，2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼））及1.2公 克氯化鈣在1〇〇毫升熱水（70t)中使用高剪切混合器均質 化。在均質化期間緩慢添加6 5毫升p F Ο B。接著將所得粗 乳液使用筒壓均化器（C3型，Avestin，Ottawa, CA)在至多 140 MPa之壓力下經過3次進一步均質化。 將乳液使用下列的噴霧乾燥條件在氮氣中噴霧乾燥： 90°C之入口溫度，69 °C之出口溫度，2.4毫升/分鐘之乳液 進料速度’ 498公升/分鐘之總氣體流速。懸浮粒子的粒子 尺寸分布（VMD)係以雷射繞射法測定。50體積％之懸浮粒 子小於2 · 7微米，分布的幾何標準偏差爲2 . 〇。另外，懸浮 粒子的空氣動力學粒子尺寸分布係以飛行時間粒子大小測 定器測定。5 0體積％之懸浮粒子具有小於1 · 6微米之空氣動 力學粒子直徑。在空氣動力學粒子直徑與光學粒子直徑之 間大的差異指明懸浮粒子具有< 〇 · 5公斤/公升之低粒子密 度。 -92- 201109050 定劑量吸入器係藉由秤出2毫克SX活性劑粒子及60毫 克懸浮粒子至以氟化乙烯聚合物（FEP)塗佈之19毫升體積 的銘貯罐（Presspart，Blackburn，UK)中而製備《懸浮粒子 對活性劑粒子之比値爲30。假定佔致動器沉積量的20%之 目標遞送劑量爲10微克。將貯罐以63微升閥（#BK 3 5 7, Bespak, King’s Lynn, UK)軋花密封（crimp sealed)且經由 閥桿以超壓塡充10毫升HFA 134以1，1,1，2-四氟乙烷）（11^〇8 Q Fluor，Lyndhurst, UK)。在注射推進劑之後，將貯罐經聲 波處理1 5秒且在腕式作用搖動器上攪動30分鐘。貯罐配備 具有0.3毫米孔口的聚丙烯致動器（#BK 636, Bespak， King’s Lynn, UK)。使用包括僅以微粒化SX塡充之15毫升 玻璃小瓶製備以目視觀測懸浮液品質的額外吸入器。如實 例1中所述評定氣溶膠性能。MMAD爲3.7微米及細粒子分 率爲48%。因爲形成活性劑粒子的SX晶體與推進劑在15 °C -20 °C下具有幾乎吻合的密度。在水浴中加熱至多30 °C-Q 3 5 °c的玻璃小瓶進行目視觀測。在該等條件下，單獨調配 的SX活性劑粒子快速沉降，但是未在共懸浮液小瓶的底 部看見SX晶體。 微粒化沙美特羅羥萘甲酸鹽活性劑粒子係經由與根據 本文所提供之揭示內容調配之低密的懸浮粒子締合而共懸 浮。在沙美特羅晶體與懸浮粒子之間的締合作用具有足以 克服浮力的強度，因爲觀測到晶體的沉降受到抑制。 【圖式簡單說明】 -93 - 201109050 圖1爲描述以根據本發明的示例性共懸浮液組成物所 呈現之粒子尺寸分布之圖，該組成物包括格隆銨（長效蕈 毒鹼拮抗劑）作爲活性劑。共懸浮液MDI承受12週的溫度 循環條件（在-5°C或4〇°C下交替6小時的固定時間）。 圖2爲描述以根據本發明的示例性共懸浮液組成物所 呈現之粒子尺寸分布之圖，該組成物包括格隆銨（長效覃 毒鹼拮抗劑）作爲活性劑。共懸浮液MDI承受24週的溫度 循環條件（在-5°C或40t下交替6小時的固定時間）。 圖3提供例證根據實例5所製備之各種懸浮粒子的形態 之顯微照片。 圖4爲允許以目視使用活性劑（使用格隆銨所形成）及 懸浮粒子（使用醣類所形成）所形成之共懸浮液的兩個小瓶 之照片。 圖5爲描述在單一投予從如本文所述之共懸浮液組成 物所遞送的四種不同劑量之格隆銨之後經爲期24小時所達 成之血清格隆銨濃度之圖。 圖6爲描述在接收單一投予調配在如本文所述之共懸 浮液中的格隆錢之指不劑量之後經爲期2 4小時在病患中所 經歷從基準線起的？£乂1平均變化（以公升計）之圖。在此硏 究中，包括噻托溴銨（S p i r i v a)(1 8微克噻托銨）作爲活性劑 對照組，且亦描述在接收單一投予噻托溴銨之病患中所經 歷從基準線起的？£乂，平均變化（以公升計）。 圖7爲描述在接收單一投予調配在如本文所述之共懸 浮液中的格隆銨之指示劑量之後在病患中所經歷從基準線 -94- 201109050 起的？£乂1波峰變化（以公升計）相對於安慰劑、在給藥後經 12小時在FEVi曲線下的面積及在給藥後經24小時相對於 安慰劑的四種經評估之劑量在FEV,曲線下的面積之條狀 圖。在此硏究中，包括噻托溴銨（18微克噻托銨）作爲活性 劑對照組，且亦於此圖中描述在單一投予噻托溴銨之後就 上述參數之結果。 圖8爲描述在接收卓一投予如本文所述之格隆錢共懸 〇 浮液之指示劑量之後，達成從基準線起大於12%之？£乂1變 化及從基準線起改進的150毫升變化或與從基準線起之 FEV!變化％無關的從基準線起改進的200毫升變化之病患 比例之圖。在此硏究中，包括噻托溴銨（18微克噻托銨）作 爲活性劑對照組，且亦於此圖上描述在單一投予唾托溴銨 之後就上述參數之結果。 圖9爲描述在接收單一投予如本文所述之格隆銨共懸 浮液之指示劑量之後在病患中所經歷之吸氣容量的波峰變 〇 化之條狀圖。在此硏究中，包括噻托溴銨（18微克噻托銨） 作爲活性劑對照組，且亦於此圖上描述在單一投予噻托溴 銨之後就上述參數之結果。 圖1 0爲提供在接收單一投予如本文所述之格隆銨共懸 浮液之指示劑量之後在病患中所達成之FEV! AUC變化之 條狀圖。此圖顯示根據本發明的格隆銨共懸浮液所達成之 結果與在接收不根據本文所提供之指導所製備之格隆銨粉 末調配物之病患中所發表之硏究中記述之FEV, AUC變化 的比較。 -95- 201109050 圖11爲描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮 液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有4.5微克格隆銨 遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受溫 度循環條件（在-5 °C或4 (TC下交替6小時的固定時間）。 圖1 2爲描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮 液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有36微克格隆銨遞 送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受溫度 循環條件（在-5°C或4〇t下交替6小時的固定時間）。 圖1 3爲描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮 液經由有效期貯罐的遞送劑量之圖，該共懸浮液含有4.5 微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子 〇 圖1 4爲描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮 液經由有效期貯罐的遞送劑量之圖，該共懸浮液含有3 6微 克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子。 圖1 5爲描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮 液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有36微克格隆銨遞 送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受在25 °C /60%RH下未經保護的12個月貯存期。 圖1 6爲描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮 液經由有效期貯罐的平均遞送劑量之圖，該共懸浮液含有 32微克格隆銨遞送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒 子，且承受溫度循環條件（在-5 t或40t下交替6小時的固 定時間）。 -96- 201109050 圖1 7爲描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮 液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有32微克格隆銨遞 送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受溫度 循環條件（在-5 °C或40 °C下交替6小時的固定時間）。 圖1 8爲描述根據本發明所製備之示例性格隆銨共懸浮 液的粒子尺寸分布之圖，該共懸浮液含有24微克格隆銨遞 送劑量/致動作用及6毫克/毫升之懸浮粒子，且承受在50 〇 °C /周圍相對濕度下的6週貯存期及在40°C下的I2週貯存期 〇 圖1 9爲允許以目視根據本發明所製備之共懸浮液組成 物之照片，該共懸浮液包括福莫特羅富馬酸鹽活性劑粒子 〇 圖2 0爲描述藉由根據本發明所製備之福莫特羅共懸浮 液組成物所達成的遞送劑量均勻性之圖。 圖21爲描述藉由根據本發明所製備且在25 °C /75 %RH 〇 下沒有保護性外包裹或在40 °c /75%RH下以保護性外包裹 貯存3個月的示例性福莫特羅共懸浮液組成物之級聯式撞 擊所測定之空氣動力學粒子尺寸分布之圖。 圖22爲描述包括福莫特羅富馬酸鹽作爲活性劑之示例 性共懸浮液組成物的化學穩定性之圖。在此圖中所描述之 結果提供在使用結晶狀福莫特羅富馬酸鹽所調配之共懸浮 液組成物中所達成之福莫特羅富馬酸鹽的化學穩定性與使 用噴霧乾燥之福莫特羅富馬鹽所製備之懸浮液調配物的化 學穩定性的比較。 -97- 201109050 圖23至圖26爲從各種不同材料所製備之懸浮粒子的電 子顯微照片，以圖23提供海藻糖懸浮粒子之顯微照片，圖 24提供HP-冷-環糊精懸浮粒子之顯微照片，圖25提供 Ficoll MP 70懸浮粒子之顯微照片及圖26提供菊糖懸浮粒 子之顯微照片。 圖27提供描述藉由根據本發明所製備且包括格隆銨活 性劑粒子的示例性共懸浮液組成物之級聯式撞擊所測定之 空氣動力學粒子尺寸分布之圖。 圖28提供描述藉由根據本發明所製備且包括福莫特羅 富馬酸鹽活性劑粒子的示例性共懸浮液組成物之級聯式聯 撞擊所測定之空氣動力學粒子尺寸分布之圖。 圖29提供描述藉由根據本發明所製備之超低劑量的福 莫特羅富馬酸鹽共懸浮液組成物所達成之遞送劑量均勻性 之圖。 圖3 0提供例證由示例性共懸浮液所達成之格隆銨（上 圖）及福莫特羅（下圖）之粒子尺寸分布與包括單獨的格隆 銨或福莫特羅富馬酸鹽的調配物所達成之粒子尺寸分布比 較之圖。 -98-

Claims (1)

  1. 201109050 七、申請專利範圍： 1.一種可從定劑量吸入器遞送之醫藥組成物，其包含 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之推進劑； 複數個活性劑粒子，其包含選自長效蕈毒鹼拮抗劑 ' (LAMA)活性劑及長效万2腎上腺素受體激動劑（LABA)活性 劑之活性劑；及 〇 複數個可吸入之懸浮粒子， 其中複數個活性劑粒子與複數個懸浮粒子結合，以形 成共懸浮液。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中包括 在該活性劑粒子中的活性劑爲選自格隆銨（glycopyrrolate) 、狄辛皮諾（dexipirronium)、噻托銨（tiotropium)、托斯品 (trospium)、阿地溴銨（aclidinium)、達托平（darotropium) ，及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物之 〇 LAMA活性劑。 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該活 性劑粒子包含格隆銨，包括其任何醫藥上可接受之鹽、酯 、異構物或溶劑合物。 4.根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該活 性劑粒子包含結晶狀格隆銨。 5 .根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該格 隆銨活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供選 自毎一致動介於約2微克與約200微克之間，每一致動介於 -99- 201109050 約10微克與約15〇微克之間’及每一致動介於約15微克與 約8 0微克之間的格隆銨遞送劑量之濃度包括在懸浮介質中 〇 6. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中包括 在共懸浮液中的該格隆銨濃度係介於約0.04毫克/毫升與約 2.25毫克/毫升之間。 7. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中至少 90體積％之該格隆銨活性劑粒子呈現7微米或更小的光學直 徑。 8 ·根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中至少 5〇體積％之該格隆銨活性劑粒子呈現5微米或更小的光學直 徑。 9.根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該懸 浮粒子包含多孔微結構。 1 0.根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該多 孔微結構係使用噴霧乾燥法製備。 1 1 ·根據申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中該 多孔微結構包含全氟辛基溴化物、DSPC及氯化鈣於水中 的噴霧乾燥乳液。 1 2 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該懸 浮粒子包含選自脂質、磷脂、非離子清潔劑、聚合物、非 離子嵌段共聚物、界面活性劑、非離子界面活性劑、生物 可相容之氟化界面活性劑、碳水化合物、胺基酸、有機鹽 '肽、蛋白質、醛醣醇及其組合中至少一者之賦形劑。 -100- 201109050 1 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該懸 浮粒子呈現選自介於約1〇微米與約500奈米之間，介於約5 微米與約750奈米之間，介於約1微米與約3微米之間的 MMAD。 1 4 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該懸 浮粒子呈現選自介於約0.2微米與約50微米之間，介於約 0.5微米與約I5微米之間，介於約1.5微米與約10微米之間 〇 ’及介於約2微米與約5微米之間的體積中位光學直徑。 1 5 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該推 進劑包含選自HFA推進劑、PFC推進劑及其組合之推進劑 ，且其中該推進劑實直上沒有額外的成分。 1 6 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該懸 浮粒子總質量超過該活性劑粒子總質量。 1 7 ·根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比値係選自大於 〇 約1.5，至多約5，至多約10，至多約15，至多約17，至多 約20，至多約30，至多約40，至多約50，至多約60，至多 約75，至多約100，至多約150，及至多約200。 1 8 .根據申請專利範圍第1 6項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比値係選自介於 約3 : 1與約1 5 : 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。 1 9.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該懸 浮粒子維持與該活性劑粒子結合，甚至在承受在選自至少 1公克，至少10公克，至少50公克，及至少100公克加速之 -101 - 201109050 加速下離心所放大之浮力時。 2 0.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其可用於 治療病患中的肺疾病或病症，且其可經由定劑量吸入器投 予。 21.根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含 複數個活性劑粒子，該活性劑粒子包含LAMA活性劑。 22 .根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組成物，其中該 LAMA活性劑係選自格隆銨、狄辛皮諾、噻托銨、托斯品 、阿地溴銨、達托平，及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、 異構物或溶劑合物。 2 3.根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該 肺疾病或症狀係選自氣喘、COPD、過敏性鼻炎、鼻竇炎 、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群 、肺性高血壓、肺血管收縮、與囊腫纖維化相關之肺發炎 及與囊腫纖維化相關之肺阻塞中至少一者。 24 .根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組成物，其包含 複數個活性劑粒子，該活性劑粒子包含格隆銨，包括其任 何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。 2 5.根據申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其包含 複數個活性劑粒子，該活性劑粒子包含格隆銨，包括其任 何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物’且包括在 共懸浮液中的格隆銨濃度係介於約〇.〇4毫克/毫升與約2.25 毫克/毫升之間。 26.根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物’其可以 -102- 201109050 在1小時或更短的期間內在病患中造成在臨床上顯著的 FEVjf加之量投予。 27.根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其可以 在0.5小時或更短的期間內在病患中造成在臨床上顯著的 尸£乂1增加之量投予。 28 .根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其可以 在選自0.5小時或更短，1小時或更短，及1.5小時或更短的 ❹ 時間期間內造成FEV,增加150毫升或更多之量投予。 29.根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其可以 在0.5小時或更短的期間內在病患中造成在臨床上顯著的 FEVi增加之量投予，且經選自至多4小時，至多6小時，至 多8小時，至多1 0小時，及至多1 2小時或更長的時間期間 提供在臨床上顯著的FEV,增加。 3 0.根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其可以 選自以定劑量吸入器的每一致動200微克或更少，150微克 〇 或更少，100微克或更少，75微克或更少，50微克或更少 ，及25微克或更少之LAMA活性劑劑量投予病患。 3 1 .根據申請專利範圍第23項之醫藥組成物，其可以 選自以定劑量吸入器的每一致動約1 50微克或更少，約8〇 微克或更少，約40微克，約20微克或更少，及約10微克或 更少之格隆銨或其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑 合物劑量投予病患。 32.根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其可以 選自以定劑量吸入器的每一致動2〇〇微克或更少，150微克 -103- 201109050 或更少，100微克或更少，75微克或更少，5〇微克或更少 ，及2 5微克或更少之LAMA活性劑劑量投予病患。 33. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其可以 選自以定劑量吸入器的每一致動約iSO微克或更少，約80 微克或更少，約40微克，約20微克或更少，及約1〇微克或 更少之格隆銨或其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑 合物劑量投予病患。 34. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其可以 造成在臨床上顯著的吸容量增加之量投予。 3 5 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其可經由 包含貯罐之定劑量吸入器投予。 3 6 .根據申請專利範圍第3 5項之醫藥組成物，其中該 活性劑粒子包含lama活性劑。 3 7 ·根據申請專利範圍第3 6項之醫藥組成物，其中該 LAMA活性劑係選自格隆銨、狄辛皮諾、噻托銨、托斯品 、阿地溴銨、達托平，及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、 異構物或溶劑合物。 38. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該 LAMA活性劑爲格隆銨，包括其醫藥上可接受之鹽、酯、 異構物或溶劑合物。 39. 根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其可藉 由致動定劑量吸入器而投予，以提供以佔整個貯罐傾出物 的± 3 0 %或更好的D D U，± 2 5 %或更好的D D U，及± 2 0 %或更 好的DDU經由呼吸遞送LAMA活性劑予病患。 -104- 201109050 4 0.根據申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其可藉 由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送最初細 粒子分率之LAMA活性劑，且其中實質上維持從定劑量吸 入器遞送之最初細粒子分率，使得從定劑量吸入器遞送之 細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物的8 0%之最初細粒子 分率之內。 41. 根據申請專利範圍第40項之醫藥組成物，其中從 〇 定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物 的90%之最初細粒子分率之內。 42. 根據申請專利範圍第40項之醫藥組成物，其中從 定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物 的9 5 %之最初細粒子分率之內。 43 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中包括 在活性劑粒子中的該活性劑爲選自班布特羅（bambuterol) 、克倫特羅（clenbuterol)、福莫特羅（formoterol)、沙美特 〇 羅（salmeterol)、卡莫特羅（carmoterol)、米沃特羅 (milveterol)、 節達特羅（indacaterol)及含水楊醇 (saligenin)或吲哚及以金剛烷基衍生之万2激動劑，及其任 何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物之LABA活 性劑。 44·根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該 活性劑粒子包含福莫特羅，包括其任何醫藥上可接受之鹽 、酯、異構物或溶劑合物。 45.根據申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中該 -105- 201109050 活性劑粒子包含結晶狀福莫特羅。 4 6.根據申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中該 福莫特羅活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提 供選自介於約1微克與約30微克之間，介於約0.5微克與約 1〇微克之間，介於約2微克與5微克之間，介於約2微克與 約1〇微克之間，介於約5微克與約10微克之間，及介於3微 克與約30微克之間的福莫特羅遞送劑量之濃度包括於組成 物中。 4 7.根據申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中該 福莫特羅活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提 供選自至多約30微克，至多約10微克，至多約5微克’至 多約2.5微克，至多約2微克，或至多約1.5微克之福莫特羅 遞送劑量之濃度包括於組成物中。 4 8.根據申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中包 括在共懸浮液中的該福莫特羅濃度係選自介於約0.01毫克/ 毫升與約1毫克/毫升之間，介於約0.01毫克/毫升與約0-5 毫克/毫升之間，及介於約〇.〇3毫克/毫升與約0.4毫克/毫升 之間。 4 9.根據申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中至 少90體積％之福莫特羅活性劑粒子呈現5微米或更小的光學 直徑。 5 0.根據申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其中至 少90體積％之福莫特羅活性劑粒子呈現2微米或更小的光學 直徑。 -106- 201109050 5 1 ·根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子包含多孔微結構。 52.根據申請專利範圍第si項之醫藥組成物，其中該 多孔微結構係使用噴霧乾燥法製備。 5 3 .根據申請專利範圍第5 2項之醫藥組成物，其中該 多孔微結構包含全氟辛基溴化物、DSPC及氯化鈣於水中 的噴霧乾燥乳液。 Ο 54. 根據申請專利範圍第4 3項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子包含選自脂質、磷脂、非離子清潔劑、聚合物、 非離子嵌段共聚物、界面活性劑、非離子界面活性劑、生 物可相容之氟化界面活性劑、碳水化合物、胺基酸、有機 鹽、肽、蛋白質、醛醣醇及其組合中至少一者之賦形劑。 5 5 .根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子呈現選自介於約10微米與約500奈米之間，介於 約5微米與約75 0奈米之間，及介於1微米與約3微米之間的 〇 MMAD。 5 6.根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子呈現選自介於約0.2微米與約50微米之間，介於 約0.5微米與約15微米之間，介於約1.5微米與約1〇微米之 間，及介於約2微米與約5微米之間的體積中位光學直徑。 57.根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該 推進劑包含選自HFA推進劑、PFC推進劑及其組合之推進 劑，且其中該推進劑實直上沒有額外的成分。 5 8.根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物’其中該 -107- 201109050 懸浮粒子總質量超過該活性劑粒子總質量。 5 9 .根據申請專利範圍第5 8項之醫藥組成物’其中該 懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比値係選自大於 約1.5，至多約5，至多約10，至多約I5，至多約17’至多 約20，至多約30，至多約40，至多約50，至多約60，至多 約75，至多約1 00，至多約1 50，及至多約200。 6 0.根據申請專利範圍第58項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比値係選自介於 約3 : 1與約1 5 ·· 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。 6 1 .根據申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子維持與該活性劑粒子結合，甚至在承受在選自至 少1公克，至少10公克，至少50公克，及至少100公克加速 之加速下離心所放大之浮力時。 62 .根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含 複數個活性劑粒子，該活性劑粒子包含LAB A活性劑。 63 ·根據申請專利範圍第62項之醫藥組成物，其中該 LABA活性劑係選自班布特羅、克倫特羅、福莫特羅、沙 美特羅、卡莫特羅 '米沃特羅、茚達特羅及含水楊醇或吲 哚及以金剛烷基衍生之/3 2激動劑，及其任何醫藥上可接 受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。 64.根據申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其中該 肺疾病或症狀係選自氣喘、COPD、過敏性鼻炎、鼻寶炎 、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群 、肺性高血壓、肺血管收縮 '與囊腫纖維化相關之肺發炎 -108- 201109050 及與囊腫纖維化相關之肺阻塞中至少一者。 65.根據申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其包含 複數個活性劑粒子，該活性劑粒子包含福莫特羅’包括其 任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。 6 6.根據申請專利範圍第65項之醫藥組成物，其包含 複數個活性劑粒子’該活性劑粒子包含福莫特羅’包括其 任何醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物，且其中 0 包括在共懸浮液中的該福莫特羅濃度係選自介於約0.01毫 克/毫升與約1毫克/毫升之間，介於約〇.〇1毫克/毫升與約 0.5毫克/毫升之間，及介於約0.03毫克/毫升與約0.4毫克/ 毫升之間。 6 7.根據申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其可以 在1小時或更短的期間內在病患中造成在臨床上顯著的 FEVjf加之量投予。 6 8.根據申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其可以 〇 在0.5小時或更短的期間內在病患中造成在臨床上顯著的 FEVjf加之量投予。 69. 根據申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其可以 在選自〇 . 5小時或更短，1小時或更短，及1 . 5小時或更短的 時間期間內造成FEV!增加150毫升或更多之量投予。 70. 根據申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其可以 在0 · 5小時或更短的期間內在病患中造成在臨床上顯著的 FEV,增加之量投予，且經選自至多4小時，至多6小時，及 至多8小時或更長的時間期間提供在臨床上顯著的FEVjf -109- 201109050 加。 71.根據申請專利範圍第67項之醫藥組成物，其可以 選自以每一致動介於約1微克與約50微克之間，介於約1微 克與約3 0微克之間，介於約2微克與5微克之間，介於約2 微克與約1 〇微克之間，介於約5微克與約1 0微克之間，及 介於3微克與約30微克之間的LAB A活性劑劑量投予病患。 7 2.根據申請專利範圍第67項之醫藥組成物，其可以 選自以每一致動至多約30微克，至多約10微克，至多約5 微克，至多約2.5微克，至多約2微克，及至多約1.5微克之 福莫特羅或其醫藥上可接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物 劑量投予病患。 7 3.根據申請專利範圍第63項之醫藥組成物，其可以 造成在臨床上顯著的吸氣容量增加之量投予。 7 4.根據申請專利範圍第35項之醫藥組成物，其包含 複數個活性劑粒子，該活性劑粒子包含LAB A活性劑。 75. 根據申請專利範圍第74項之醫藥組成物，其中該 LAB A活性劑係選自班布特羅、克倫特羅、福莫特羅、沙 美特羅、卡莫特羅、米沃特羅、茚達特羅及含水楊醇或吲 哚及以金剛烷基衍生之/3 2激動劑，及其任何醫藥上可接 受之鹽、酯、異構物或溶劑合物。 76. 根據申請專利範圍第75項之醫藥組成物，其中該 LAB A活性劑爲福莫特羅，包括其醫藥上可接受之鹽、酯 、異構物或溶劑合物。 77 根據申請專利範圍第75項之醫藥組成物，其可藉 -110- 201109050 由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送LABA 活性劑且以選自佔整個貯罐傾出物的±30 %或更好的DDU， ±25%或更好的DDU，及±20%或更好的DDU之DDU遞送 LABA活性劑予病患。 78. 根據申請專利範圍第75項之醫藥組成物，其可藉 由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送LABA 活性劑且以最初細粒子分率遞送LABA活性劑，其中實質 〇 上維持從定劑量吸入器遞送之最初細粒子分率，使得從定 劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物的 8 0%之最初細粒子分率之內。 79. 根據申請專利範圍第78項之醫藥組成物，其中從 定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物 的90%之最初細粒子分率之內。 8 0.根據申請專利範圍第79項之醫藥組成物，其中從 定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物 G 的95 %之最初細粒子分率之內。 8 1 .—種用於遞送LAMA或LAB A活性劑之定劑量吸入 器，該定劑量吸入器包含： 貯罐，其含有醫藥上可接受之共懸浮液，該共懸浮液 包含= 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之推進劑； 複數個活性劑粒子，其包含選自LAMA活性劑及LaBA 活性劑之活性劑；及 複數個可吸入之懸浮粒子， -111 - 201109050 其中複數個活性劑粒子與複數個懸浮粒子結合； 其中包括在醫藥上可接受之共懸浮液中的LAMA或 LAB A活性劑在5。。下貯存時具有經至少18個月期間的化學 穩定性。 8 2 ·根據申請專利範圍第8 1項之定劑量吸入器，其中 包括在醫藥上可接受之共懸浮液中的LAMA或LAB A活性劑 在25 °C下貯存時具有經至少1 8個月期間的化學穩定性。 8 3.根據申請專利範圍第81項之定劑量吸入器，其中 包括在醫藥上可接受之共懸浮液中的LAMA或LAB A活性劑 爲選自班布特羅、克倫特羅、福莫特羅、沙美特羅、卡莫 特羅、米沃特羅 '茚達特羅及含水楊醇或吲哚及以金剛烷 基衍生之/32激動劑，及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、 異構物或溶劑合物之LAB A活性劑。 8 4 .根據申請專利範圍第8 3項之定劑量吸入器，其中 該LAB A活性劑爲福莫特羅，包括其任何醫藥上可接受之 鹽、酯、異構物或溶劑合物。 8 5 .根據申請專利範圍第8 4項之定劑量吸入器’其中 在貯罐承受4 0 °C之溫度及7 5 %之相對濕度經一個月期間之 後，在醫藥上可接受之共懸浮液內形成的N-(2-羥基4-(1-(2-羥基- 5- (1-羥基- 2- (l-(4-甲氧基苯基）丙-2-基胺基）乙基） 苯胺基）-2-(1-(4 -甲氧基苯基）丙-2-基胺基）乙基）苯基）乙酿 胺比値不超過約〇 · 15 %。 8 6 .根據申請專利範圍第8 4項之定劑量吸入器’其中 在貯罐承受4 0。(：之溫度及7 5 %之相對濕度經一個月期間之 -112- 201109050 後，在醫藥上可接受之共懸浮液內形成的N - (2 -羥基-5 - (1 -(2 -經基- 5- (1-經基- 2- (1-(4-甲氧基苯基）丙-2-基胺基）乙基） 苯胺基）-2-(1-(4-甲氧基苯基）丙-2-基胺基）乙基）苯基）乙醯 胺比値不超過約0.5%。 87.—種可從定劑量吸入器遞送之醫藥組成物，其包 含： 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複 0 數個活性劑粒子，其包含格隆銨’包括其任何醫藥上可接 受之鹽、酯、異構物或溶劑合物’ 該活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供 介於約1 5微克與約8 0微克之間的格隆銨遞送劑量之濃度包 括在懸浮介質中；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其包含呈現介於約1.5微 米與約10微米之間的體積中位光學直徑之多孔結構，該多 孔結構與複數個活性劑粒子結合，以形成共懸浮液。 〇 88.根據申請專利範圍第87項之醫藥組成物’其中該 懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比値係選自介於 約3 : 1與約1 5 : 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。 89.—種可從定劑量吸入器遞送之醫藥組成物，其包 含： 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複 數個活性劑粒子，其包含福莫特羅，包括其任何醫藥上可 接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物， 該活性劑粒子係以定劑量吸入器的每一致動足以提供 -113- 201109050 介於約2微克與約1 〇微克之間的福莫特羅遞送劑量之濃度 包括在懸浮介質中；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其包含呈現介於約1 ·5微 米與約1 0微米之間的體積中位光學直徑之多孔結構’該多 孔結構與複數個活性劑粒子結合，以形成共懸浮液。 9 0.根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該 懸浮粒子總質量對該活性劑粒子總質量之比値係選自介於 約3 : 1與約1 5 : 1之間，及介於約2 : 1與8 : 1之間。 9 1 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其可經由 包含貯罐之定劑量吸入器投予，且其包含： 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複 數個活性劑粒子，其包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之 鹽、醋、異構物或溶劑合物；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其中複數個活性劑粒子與 複數個懸浮粒子結合；且 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提 供以佔整個貯罐傾出物的± 2 0 %或更好的D D U經由呼吸遞送 格隆銨予病患。 92.根據申請專利範圍第91項之醫藥組成物，其可藉 由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送格隆銨 予病患’以遞送最初細粒子分率之格隆銨，且其中實質上 維持從定劑量吸入器遞送之最初細粒子分率，使得從定劑 量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物的 80%之最初細粒子分率之內。 -114- 201109050 93. 根據申請專利範圍第92項之醫藥組成物，其中從 定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物 的90%之最初細粒子分率之內。 94. 根據申請專利範圍第93項之醫藥組成物，其中從 定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物 的95%之最初細粒子分率之內。 9 5.根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其可經由 0 包含貯罐之定劑量吸入器投予，且其包含： 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複 數個活性劑粒子，其包含福莫特羅，包括其醫藥上可接受 之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其中複數個活性劑粒子與 複數個懸浮粒子結合；且 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予，以提 供以佔整個貯罐傾出物的± 2 0 %或更好的D D U經由呼吸遞送 〇 福莫特羅予病患。 96 ·根據申請專利範圍第9 5項之醫藥組成物，其可藉 由致動定劑量吸入器而投予，以提供經由呼吸遞送福莫特 羅予病患且遞送最初細粒子分率之福莫特羅，且其中實質 上維持從定劑量吸入器遞送之最初細粒子分率，使得從定 劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物的 8 0%之最初細粒子分率之內。 97.根據申請專利範圍第96項之醫藥組成物，其中從 定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物 -115- 201109050 的9 0 %之最初細粒子分率之內。 98.根據申請專利範圍第97項之醫藥組成物，其中從 定劑量吸入器遞送之細粒子分率維持在佔整個貯罐傾出物 的9 5 %之最初細粒子分率之內。 9 9 ·根據申請專利範圍第2 0項之醫藥組成物，其包含 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複 數個活性劑粒子，其包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之 鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其中複數個活性劑粒子與 複數個懸浮粒子結合；且 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予病患， 以定劑量吸入器的每一致動遞送1 5 0微克或更少的格隆銨 劑量且在病患中造成在臨床上顯著的FE Vi增加。 100.根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其中該 肺疾病或症狀係選自氣喘、COPD、過敏性鼻炎、鼻寶炎 、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候群 、肺性高血壓、肺血管收縮、與囊腫纖維化相關之肺發炎 及與囊腫纖維化相關之肺阻塞中至少一者。 10 1.根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複 數個活性劑粒子，其包含福莫特羅，包括其醫藥上可接受 之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 -116- 201109050 複數個可吸入之懸浮粒子，其中複數個活性劑粒子與 複數個懸浮粒子結合；且 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予，以定 劑量吸入器的每一致動遞送10微克或更少的福莫特羅劑量 且在病患中造成在臨床上顯著的FEVi增加。 102. 根據申請專利範圍第101項之醫藥組成物，其中 該肺疾病或症狀係選自氣喘、COPD、過敏性鼻炎、鼻賣 〇 炎、肺血管收縮、發炎、過敏、妨礙呼吸、呼吸窘迫症候 群、肺性高血壓、肺血管收縮、與囊腫纖維化相關之肺發 炎及與囊腫纖維化相關之肺阻塞中至少一者。 103. 根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其可經 投予以遞送不超過1 50微克之格隆銨劑量。 104. 根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其可經 投予以遞送不超過1〇〇微克之格隆銨劑量。 105. 根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其可經 〇 投予以遞送不超過80微克之格隆銨劑量。 106. 根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其可經 投予以遞送不超過150微克之格隆銨劑量且在0.5小時或更 短的期間內造成至少150毫升的FEV!增加。 107. 根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其可經 投予以遞送不超過1〇〇微克之格隆銨劑量且在0.5小時或更 短的期間內造成至少150毫升的FEV!增加。 108. 根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其可經 投予以遞送不超過80微克之格隆銨劑量且在0.5小時或更 -117- 201109050 短的期間內造成至少ISO毫升的FEV!增加。 10 9.根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其可經 投予以遞送不超過150微克之格隆銨劑量且在1.0小時或更 短的期間內造成至少200毫升的FEV〗增加。 1 1 〇 .根據申請專利範圍第9 9項之醫藥組成物，其可經 投予以遞送不超過1〇〇微克之格隆銨劑量且在1·〇小時或更 短的期間內造成至少200毫升的FEVi增加。 1 1 1 .根據申請專利範圍第9 9項之醫藥組成物，其可經 投予以遞送不超過80微克之格隆銨劑量且在1.0小時或更 短的期間內造成至少200毫升的FEVi增加。 1 12.根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含 複數個活性劑粒子，其包含格隆銨，包括其醫藥上可 接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其中複數個活性劑粒子與 複數個懸浮粒子結合；且 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予，以定 劑量吸入器的每一致動遞送1 5 〇微克或更少的格隆銨劑量 且在ο.5小時或更短的期間內造成在臨床上顯著的FEVdf 加，且在臨床上顯著的FEVi增加維持至多12小時。 1 1 3 ·根據申請專利範圍第1 1 2項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過1 50微克之格隆銨劑量。 1 1 4 ·根據申請專利範圍第1 1 2項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過1 00微克之格隆銨劑量。 -118- 201109050 115. 根據申請專利範圍第112項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過80微克之格隆銨劑量。 116. 根據申請專利範圍第112項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過150微克之格隆銨劑量且在0.5小時或 更短的期間內造成至少150毫升的FEV!增加，且在臨床上 顯著的FEV!增加維持至少12小時。 1 1 7 .根據申請專利範圍第1 1 2項之醫藥組成物，其可 〇 經投予以遞送不超過100微克之格隆銨劑量且在0.5小時或 更短的期間內造成至少150毫升的FEV,增加，且在臨床上 顯著的FE V !增加維持至少1 0小時。 1 1 8 .根據申請專利範圍第1 1 2項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過80微克之格隆銨劑量且在0.5小時或 更短的期間內造成至少150毫升的FEVi增加，且在臨床上 顯著的FEV i增加維持至少8小時。 1 1 9 .根據申請專利範圍第1 1 2項之醫藥組成物，其可 〇 經投予以遞送不超過150微克之格隆銨劑量且在1.0小時或 更短的期間內造成至少200毫升的FEV!增加’且在臨床上 顯著的FEVi增加維持至少12小時。 12 0.根據申請專利範圍第1 12項之醫藥組成物’其可 經投予以遞送不超過1〇〇微克之格隆銨劑量且在1·〇小時或 更短的期間內造成至少200毫升的FEVt增加，且在臨床上 顯著的FEV,增加維持至少10小時。 121.根據申請專利範圍第112項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過80微克之格隆銨劑量且在1.0小時或 -119- 201109050 更短的期間內造成至少200毫升的FEVi增加，且在臨床上 顯著的FEV !增加維持至少8小時。 122. 根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複 數個活性劑粒子，其包含格隆銨，包括其醫藥上可接受之 鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其中複數個活性劑粒子與 複數個懸浮粒子結合；且 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予病患， 以定劑量吸入器的每一致動遞送150微克或更少的格隆銨 劑量且在至少50%之病患中造成從基準線起增加的FEV1， 該增加係選自（i)從基準線起增加至少200毫升之FEV!，及 (ii)與總共增力Π至少150毫升之FEVjf〗結之從基準線起增加 12%或更多的？£¥1。 123. 根據申請專利範圍第122項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過1 5 0微克之格隆銨劑量。 124. 根據申請專利範圍第122項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過1 〇〇微克之格隆銨劑量。 1 2 5 ·根據申請專利範圍第1 2 2項之醫藥組成物’其可 經投予以遞送不超過8 0微克之格隆銨劑量。 12 6.根據申請專利範圍第122項之醫藥組成物’其可 經投予以造成至少60%之病患經歷從基準線起增加的FEV ! ’該增加係選自（i)從基準線起增加至少200毫升之FEVi ’ -120- 201109050 及（i i)與總共增加至少1 5 0毫升之F E V 1聯結之從基準線起增 加12%或更多的FEVi。 127.根據申請專利範圍第122項之醫藥組成物，其可 經投予以造成至少80%之病患經歷從基準線起增加的FEVi ，該增加係選自⑴從基準線起增加至少200毫升之FEVi ’ 及（Π)與總共增加至少150毫升之FEV!聯結之從基準線起增 加1 2 %或更多的F E V 1。 Q 128.根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其包含 懸浮介質，其包含醫藥上可接受之HFA推進劑； 複數個活性劑粒子，其包含格隆銨，包括其醫藥上可 接受之鹽、酯、異構物或溶劑合物；及 複數個可吸入之懸浮粒子，其中複數個活性劑粒子與 複數個懸浮粒子結合；且 該醫藥組成物可藉由致動定劑量吸入器而投予病患， 〇 以定劑量吸入器的每一致動遞送150微克或更少的格隆銨 劑量且在病患中造成在臨床上顯著的吸氣容量（1C)增加。 129.根據申請專利範圍第128項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過150微克之格隆銨劑量。 13 0.根據申請專利範圍第128項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過1 〇〇微克之格隆銨劑量。 13 1.根據申請專利範圍第128項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過8 0微克之格隆銨劑量。 1 3 2 .根據申請專利範圍第1 2 8項之醫藥組成物，其可 -121 - 201109050 經投予以遞送不超過1 50微克之格隆銨劑量且在選自1小時 或更短及2小時或更短的時間期間內造成至少3 00毫升的1C 增加。 1 3 3 .根據申請專利範圍第1 2 8項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過1 5 0微克之格隆銨劑量且在選自1小時 或更短及2小時或更短的時間期間內造成至少150毫升的1C 增力口。 1 3 4 .根據申請專利範圍第1 2 8項之醫藥組成物，其可 經投予以遞送不超過1 50微克之格隆銨劑量且在選自1小時 或更短及2小時或更短的時間期間內造成至少1〇〇毫升的1C 增力口。 -122-
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