TW201004626A

TW201004626A - Antioxidant inflammation modulators: C-17 homologated oleanolic acid derivatives

Info

Publication number: TW201004626A
Application number: TW98113097A
Authority: TW
Inventors: Xin Jiang; xiao-feng Liu; Jack Greiner; Stephen S Szucs; Melean Visnick
Original assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-04-18
Filing date: 2009-04-20
Publication date: 2010-02-01
Also published as: LT2271658T; DK2271658T3; KR20110010611A; US8394967B2; HK1203968A1; NZ588711A; CN104250280A; AU2009237581B2; AU2009237581A1; ZA201007589B; RS55631B1; AU2009237581C1; HK1152713A1; IL208759A0; CN102066398A; BRPI0911422B1; TWI584808B; CY1118475T1; ME02751B; CN102066398B

Description

201004626 看六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本揭示案一般而言係關於生物學及醫學之領域。更特定言之，本發明係關於用於治療及預防諸如與氧化應激及發炎有關之疾病的化合物及方法。本申請案主張2008年4月18曰申請之美國臨時申請案第 61/046,366號及2008年11月4曰申請之美國臨時申請案第 61/111，294號的優先權’兩起申請案之全部内容均以全文引用的方式併入本文中。【先前技術】許多嚴重且難治之人類疾病與發炎過程之調節異常有關，該等疾病包括傳統上未視作發炎性病狀之疾病，諸如癌症、動脈粥樣硬化及糖尿病。類似地，諸如類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癖及多發性硬化症之自體免疫疾病涉及患病組織中發炎過程之不當且慢性的活化，其係由免疫系統中自身識別及反應機制對非自身識別及反應機制之功能障礙引起。在諸如阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)及帕金森氏症（Parkinson’s disease)之神經退化性疾病中，神經損傷與微神經膠質細胞之活化及促發炎性蛋白（諸如，誘導型一氧化氮合成酶（iNOS))之含量升高有關。發炎之一態樣為產生發炎性前列腺素（諸如前列腺素 E) ’其前驅體係由酶環加氧酶（C〇x_2)產生。在發炎組織中發現咼含量之COX-2。因此，已知抑制c〇X 2可減少許多發炎症狀，且大量重要消炎藥物（例如，布洛芬（ibupr〇fen) 139830.doc 201004626 及塞内昔布㈣eC〇Xib))藉由抑4制咖_2活性而起作用。然 2 ’近來研究已證實-類環戊稀酮前列腺素（例如，以去氧前列腺素J2，亦稱為PGJ2)在刺激發炎之配合消退中起作用。COX-2亦與環戊稀酮前列腺素之產生相關聯。因此，抑制COX-2可干擾發炎之完全消退，潛在地促進活化免疫細胞存留於組織中且導致慢性的「#積」發炎。此作用可造成長時間使用選擇性C〇x_2抑制劑之患者的心也管疾病之發病率増加。皮質類固醇（另一類重要的消炎藥物） •具有許多不良副作用且通常並不適於長期使用。已證實更新穎之基於蛋白質之藥物（諸如，抗TNF單株抗體）可有效治療某些自體免疫疾病（諸如類風濕性關節炎）。然而，此等化合物必須藉由注射投與，並非在所有患者中有效，且可能具有嚴重副作用。在發炎之許多嚴重形式（例如，敗血症、急性胰腺炎）中，現有藥物無效。此外，目前可用之藥物不具有顯著抗氧化性，且並不能有效減少與活性氧 ❹ 物質（reactive oxygen species)及相關分子（諸如，過氧亞硝酸鹽）的過度產生有關之氧化應激。因此，迫切需要具有抗氧化性及消炎性之改良治療劑。已展不齊墩果酸之一系列合成三萜類類似物為細胞發炎過程（諸如，小鼠巨噬細胞中由Ιί?Ν_γ誘發之誘導型一氧化氮合成酶（iNOS)及COX·2)之抑制劑。參見Honda等人 (2000a); Honda 等人（2000b)及 Honda 等人（2002)，其均以引用的方式併入本文中。舉例而言，此等物質中之一者2_ 氰基-3,12·二側氧基齊墩果_ι，9(ι 1)_二烯_28_酸甲酯 139830.doc 201004626 (CDDO-Me)目前正用於多‘種與發炎相關之病症（包括癌症及糖尿病性腎病）的臨床試驗中。此等分子之藥理學複雜，因為已展示其影響多種蛋白質標靶之功能且進而調節與氧化應激、細胞週期控制及發炎相關之若干個重要細胞信號轉導路徑的功能（例如，Dinkova-Kostova等人，proc

Natl Acad Sci U S A. 2005 年 3 月 22 日；102(12): 4584-9 ; Ahmad 等人 ’ J Biol Chem. 2006 年 11 月 24 曰；281(47)· 35764-9 ; Ahmad 等人 ’ Cancer Res. 2008 年 4 月 15 日； 68(8):2920-6 ; Liby 等人 ’ Nat Rev Cancer. 2007 年 5 月； 7(5):357-69)。考慮到已知之齊墩果酸衍生物之生物活性概況不同，且鑒於可用具有有效抗氧化及消炎作用之化合物治療之疾病的種類廣泛，需要合成用於治療或預防疾病之新穎候選藥物。【發明内容】在一態樣中，本揭示案提供具有抗氧化性及消炎性之新穎化合物、其製造方法及其使用方法。由下文通式或特定式所涵蓋或特定命名之化合物在本文中可被稱為「本發明之化合物」、「本揭示案之化合物」或「齊墩果酸衍生物J 。在一態樣中，本揭示案提供下式化合物： 139830.doc 201004626

其中： γ為烷二基(cs8)、烯二基(⑼、炔二基(⑽)或任何此等基團之經取代形式； Ra為· 氫、羥基、自基、胺基、墙基、氰基、疊氮基、磷酸醋基、1，3-二側氧基異^朵琳_2_基、疏基或石夕烷基；或烷基似2)、烯基灿2)、炔基防⑺、芳基似丨2)、芳烷基(CS12)、雜芳基似12)、雜芳烷基(CS12)、醯基似12)、烷氧基（⑻2)、烯氧基（cy2)、炔氧基（csl2)、芳氧基（csu)、芳烷氧基(csl2)、雜芳氧基(csi2)、雜芳烷氧基（c^2)、醯氧基（cs]2)、烷基胺基(csi2)、二烷基胺基阳⑺、烯基胺基似⑺、炔基胺基（⑶2)、芳基胺基（CS12)、芳烷基胺基似⑺、雜芳基胺基（Cy2)、雜芳烧基胺基（cs〗2)、烧基績醯基胺基（Cs12)、酿胺基(⑶2)、烧硫基(CS12)、烯硫基(C£12)、炔硫基(Csl2) 139830.doc 201004626 、芳硫基（⑶2)、芳烷硫基（c⑴）、雜芳硫基（cii2)、雜芳烧硫基（叫2)、醯硫基（CS12)、硫醢基（cy2)、烷基磺醯基(CS12)、烯基磺醯基(csl2)、炔基磺醯基πΐ2) ^基續醯基（Cs]2)、方烧基石買8盘基雜芳基續酿基（cil2)、雜芳烷基磺醯基（csl2)、烷基亞磺醯基心丨2)、烯基亞磺醯基（Cg2)、炔基亞磺醯基（以丨2) 、芳基亞磺醯基(c^2)、芳烷基亞磺醯基(Cy2)、雜芳基亞確酿基（cs〗2)、雜芳烷基亞磺醯基（csl2)、烷基膦醯基(CS12)、烷基磷酸酯基(csl2)、二烷基磷酸酿基（CS12)、烷基銨（csl2)、烷基疏（Cg2)、烷基矽烷基（cs〗2)或任何此等基團之經取代形式；或 Y與1开>成3至7員環，使得γ與Ra經由一或多個及烧二基（C〗_5)進一步彼此連接，此外其中丫為^士且心為-CH2·;或 Y、Ra與第13號碳、第丨7號碳及第18號碳形成環，使得 Ra與碳13結合，其中γ為烷二基（c=l)或經取代烷二基（c=i)且 Ra為; Χι及X2獨立地為：氫、ORb、NRbRjSRb，其中Rb及Rc各自獨立地為：氫或羥基；烧基（C28)、芳基（C別、芳烧基（CS8)、酿基（Cs8)、院氧基（cs8)、芳氧基（Css)、醯氧基（Css)、院基胺基(CS8)、芳基胺基 (CS8)、醯胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；或 139830.doc 201004626 活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當不存在時’其所結合之原子為雙鍵之一部分； RA : 氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或燒基（cs8)、烯基（CS8)、炔基（以8)、芳基（Cs8)、芳烷基（C$8)、雜芳基（c$8)、雜芳烧基（C58)、酿基（以）、烧氧基（c$8)、芳氧基（(:彡8)、醯氧基（cs8)、烷基胺基（cs8)、芳基胺基（Cs8)、醯胺基(Ci8)或任何此等基團之經取代形式； R>2 為：氰基、羥基、鹵基或胺基；或氣院基（CS8)、烯基（C^8)、炔基（CS8)、芳基（Cs8)、雜芳基（c$8)、酿基阳8)、烷氧基似8)、芳氧基㈣）、醯氧基（cs8)、院基胺基（c$8)、芳基胺基（C28)、醯胺基（c$8)或任何此等基團之經取代形式； R3為：不存在或氣；烧基心8)、芳基㈣广芳烷基似8)、醯基㈣)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當R3所結合之氧原子為雙鍵之一部分時，R3不存在；此外，其限制條件為當R3不存在 139830.doc •9· 201004626 時’其所結合之氧原子為雙鍵之一部分； R·4及R5各自獨立地為炫基（Ci8)或經取代烧基（cs8); R6為氫、羥基或側氧基；且為氣或經基； R8、R9、R1Q及Ru各自獨立地為氫、羥基、烷基（Cy)、經取代院基（cm)、烷氧基（cs8)或經取代烷氧基(ci8); 戈/醫藥干上可接受之鹽、醋、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在些實施例中，化合物進一步經定義為：其中

γ為烧二

團之經取代形式； Ra為： (C$8)、稀一基（Cs8)、炔二基（c^8)或任何此等基氩、羥基、i基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、磷基、1，3- · —側氧基異°引β朵琳-2-基、疏基或梦燒基；或 139830.doc 201004626 烧基（CS12)、缔基（Csl2)、炔基（Csl2)、芳基（Csi2)、芳燒基（csi2)、雜芳基（cy2)、雜芳烧基（CSi2)、醯基、燒氧基(CS12)、烯氧基(CS12)、炔氧基(Csl2)、芳氧基(CS12)、芳烷氧基（csl2)、雜芳氧基(c$12)、雜芳燒氧基（CS12)、醯乳基、烧基胺基（Cil2)、二燒基胺基心⑺、烯基胺基阳⑺、炔基胺基（⑶2)、芳基胺基似⑺、芳烷基胺基（Cil2)、雜芳基胺基…⑺、雜芳烷基胺基此⑺、烷基磺醯基胺基（C2i2)、醯胺基（CS12)、院硫基（C£12)、烯硫基阳丨2)、炔硫基防⑺ 、芳硫基（Cs〗2)、芳烷硫基(Csl2)、雜芳硫基（CS12)、雜芳烷硫基（cs丨2)、醯硫基（cm)、硫醯基阳丨2)、烷基磺醯基(cn2)、烯基磺醯基(Cy2)、炔基磺醯基(CU2) 、芳基績醯基阳⑺、芳烷基磺醯基(C^2)、雜芳基磺醯基（csl2)、雜芳烷基磺醯基（cg2)、烷基亞磺酿基（cs丨2)、烯基亞磺醯基（c⑴）、炔基亞磺醯基（cy2) 、芳基亞磺醯基（csl2)、芳烷基亞磺醯基（c^2)、雜 ^基亞續醢基（Csl2) 、雜芳烧基亞續酿基（C£12)、烧基膦醯基似⑺、烷基磷酸酿基（c^2)、二烷基磷酸酯基（⑶2)、烷基銨似丨2)、烷基錡（CU2)、烷基矽烷基（CS1 2)或任何此等基團之經取代形式；或 γ與Ra形成3至6員環，使得丫與1經由一或多個_〇_及烷一基（ci-4)進一步彼此連接，此外其中¥為_(：11_且1^ 為-CH〕·； Χι及x2獨立地為： 139830.doc 201004626 氫、〇Rb、NRbRc或SRb，其中1及心各自獨立地為：氫；烷基（cs8)、芳基阳8)、芳烷基阳8)、醯基防8)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分； RA : 氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或炫*基、稀基（CS8)、快基（Ci8)、芳基（Cs8)、芳燒基（CS8)、雜芳基（CS8)、雜芳烧基（c$8)、醯基、烧氧基（CSS)、芳氧基（CSS)、酿氧基（CS8)、烧基胺基（C$8)、芳基胺基（C$8)、酿胺基（C$8)或任何此等基團之經取代形式； R_2 為：氰基、羥基、函基或胺基；或氟院基（CS8)、稀基（CS8)、快基（CS8)、芳基（CS8)、雜芳基（CS8)、酿基（CS8)、烧氧基（CS8)、芳氧基（CS8)、酿氧基（CS8)、烧基胺基（CS8)、芳基胺基（CS8)、醯胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式； R3為：不存在或氯；烧基（CS8)、芳基（CS8)、芳烧基（CS8)、酿基（CS8)或任何此 139830.doc -12- 201004626 等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當R3所結合之氧原子為雙鍵之一部分時，R3不存在；此外，其限制條件為當R3不存在時，其所結合之氧原子為雙鍵之一部分；尺4及R5各自獨立地為院基㈣或經取代燒基（⑸）；且 Re及R7各自獨立地為氫或羥基；或其醫藥學上可接受之鹽、S旨、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在-些實施例中，化合物進一步經定義為： h3cx ch3

CH, 15

H3C ch3 (III) 其中： (C<5) Y為烷二基（c$5)或經取代燒二基 Ra為：氫、羥基、i基、胺基、磷酸酯基、1，3_二侧氡基異吲哚啉_2_基或氰基；或烷基（csl2)、烯基（Csl2)、炔基阳⑺、芳基（csi2)、芳烷 139830.doc •13- 201004626 基(CS丨2)、雜芳基防丨2)、雜芳烷基（Cy2)、醯基（Cg2) 、烷氧基（Csl2)、烯氧基（CS丨2)、炔氧基（cs丨2)、芳氧基(CS12)、芳娱;氧基（Csl2)、雜芳氧基（C$12)、雜芳烷氧基似⑺、酿氧基（C£12)、烷基胺基（csl2)、二烷基胺基(υ〗2)、烯基胺基（csu)、炔基胺基(csl2)、芳基胺基心⑺、芳烷基胺基（Cil2)、雜芳基胺基似⑺、雜芳烷基胺基（csl2)、烷基磺醯基胺基（csl2)、醯胺基（CS12)、务基％酿基2)、芳基亞續醯基似丨2)、烷基磷酸酯基（CS12)、二烷基磷酸酯基（Cil2)或任何此等基團之經取代形式；或 Y與Ra形成3至5員環，使得丫與1經由一或多個_〇_及烷二基（ci-3)進一步彼此連接，此外其中¥為_(：11_且1^ 為-CH:-; R2為：氰基、羥基、南基或胺基；或氟烧基（CS8)、烯基（Cs8)、炔基（Cs8)'芳基（cy)、雜芳基（以8)、酿基似8)、烷氧基（㈤）、芳氧基（cs8)、醯氧基（CS8)、烧基胺基（eg)、芳基胺基（Ci8)、醯胺基（cs8)或任何此等基團之經取代形式；且 R3為· 不存在或氫；烧基（(^8)、芳基（cs8)、芳烧基(CU)、酿基或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基； 139830.doc •14· 201004626 其限制條件為當I所結合之氧原子為雙鍵之一部分時，I不存在；此外’其限制條件為當心不存在時’其所結合之氧原子為雙鍵之一部分；或其醫藥學上可接受之鹽、_、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在一些實施例中，化合物進一步經定義為：

Y為烷二基心q、烯二基（c^8)、炔二基（^8)或任何此等基團之經取代形式；

Ra為· 氫、羥基、函基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、磷酸知基、1，3 -二侧氧基異吲哚啉_2_基、巯基或矽烧基；或烷基_2)、烯基（csl2)、炔基（_)、芳基(cm)、芳烷基(U12)、雜芳基(以12)、雜芳烷基(C512)、醯基(CU2) 、烧氧基（CS〗2)、烯氧基（cs]2)、炔氧基心丨2)、芳氧 139830.doc -15· 201004626 基（CS12)、方烧乳基（CS12)、雜芳氧基（C$12)、雜方烧氧基(CS12)、醯氧基（CS12)、烧基胺基阳⑺、二烧基胺基（⑺2)、烯基胺基（Csi2)、炔基胺基（Csl2)、芳基胺基（CS12)、方烧基胺基（c；gl2)、雜芳基胺基（CS12)、雜芳烷基胺基（cu2)、烷基磺醯基胺基（csl2)、醯胺基（CS12)、院基敍（CS12)、炫基銃（Cy2)、炫基石夕烧基（cm)、芳基磺醯基（Csl2)、芳基亞磺醯基(Csl2)、烷基磷酸酯基（CM2)、二烷基磷酸酯基（Cil2)或任何此等基團之經取代形式；或 Y與Ra形成3至5員環，使得丫與Ra經由一或多個_〇_及烧二基（ci-3)進一步彼此連接，此外其中為-CHj-; Χι及x2獨立地為：〇Rb、NRbRc或SRb，其中Rb及Rc各自獨立地為：氫；烷基（cs8)、芳基（以}、芳烷基（c$8)、醯基（以）或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當R b所結合之原子為雙鍵之一部分時，心不存在；此外，其限制條件為當以不存在時’其所結合之原子為雙鍵之一部分；

Ri為：氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或烷基（c$8)、烯基（CS8)、炔基（CS8)、芳基（C、芳烷 139830.doc -16- 201004626 基（CS8)、雜芳基（CS8)、雜芳恢基（CS8)、酿基（C^8)、炫氧基（C$8)、芳氧基（CSS)、酿氧基（C£8)、炫基胺基（C彡8)、芳基胺基（C^8)、酿胺基（c^8)或任何此專基團之經取代形式； R〗為· 氰基、羥基、齒基或胺基；或

氟烧基（CS8)、烯基（Cs8)、炔基（CS8)、芳基（CU)、雜芳基（CSS)、醯基（Ci8)、烧氧基（⑻）、芳氧基（CSS) '醯氧基（CS8)、燒基胺基（cs8)、芳基胺基（C£S)、醯胺基（CSS)或任何此等基團之經取代形式；且 R4為烷基n8)或經取代烷基（C58); 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在一些實施例中，化合物進一步經定義為：

其中： Y為烧二基（cs8)、烯二基（Cs8)、炔二基（C£8)或任何此等基 139830.doc •17- 201004626 團之經取代形式；

Ra為：氮、經基、自&、胺基、石肖基、&基、^氮基、磷酸酯基、1，3-二側氧基異吲哚啉_2_基、巯基或矽烧基；或、元土（C$12)稀基（C£12)、快基（CS12)、芳基（Csi2)、芳燒基(csl2)、雜芳基（CS12)、雜芳烷基(csl2)、醯基（CS12) 、烷氧基（Csl2)、烯氧基…⑺、炔氧基（csl2)、芳氧基（CS12)、芳烷氧基（CS12)、雜芳氧基（⑶2)、雜芳烷氧基似丨2)、醯氧基（cs]2)、烷基胺基^2)、二烷基胺基（以!2)、烯基胺基似⑺、炔基胺基（Cg2)、芳基胺基（csi2)、芳烷基胺基（⑶2)、雜芳基胺基雜芳烷基胺基似!2)、醯胺基似12)、芳基磺醯基(csl2) 、芳基亞磺醯基（csi2)、烷基磷酸酯基（csl2)、二烷基鱗酸酯基(C512)或任何此等基團之經取代形式；或 Y與Ra形成3至5員環，使得¥與1經由一或多個_〇_及烷二基（C1-3)進一步彼此連接，此外其中γ為_CH且Ra 為-CH2-; 又！為： ORb、NRbRc4SRb ’其中R(^Rc各自獨立地為：氫；烷基（以8)、芳基（c$8)、芳烷基（cs8)、醯基（cy)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基； 139830.doc •18· 201004626 其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時’ 不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時’其所結合之原子為雙鍵之一部分； 1為：氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或烷基（CU)、烯基（cs8)、炔基（C£8)、芳基（Cs8)、芳烷基（C$8)、雜芳基（cs8)、雜方烧基（C£8)、酿基（c$8)、烧乳基（C$8)、芳氧基 (C<8) ' 醯氧基 (CS8)、烧基胺基（C$8)、芳基胺基（CS8)、醢胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；且 R>2 為. 氰基、羥基、_基或胺基；或氟烧基（CS8)、稀基（C:£8)、炔基（CS8)、芳基（CS8)、雜芳基（CS8)、醯基（CS8)、烧氧基（C$8)、芳氧基（CS8)、醢氧基（CS8)、烧基胺基（CS8)、芳基胺基（CS8)、酿胺基（CS8)或任何此等基團'之經取代形式，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體° 在一些實施例中，化合物進一步經定義為： 139830.doc • 19- 201004626

Ο

其中 Υ為烷二基（cs3)或經取代烷二基（Cs3);

Ra為· 氫、羥基、i基、胺基、磷酸酯基、1，3_二側氧基異吲哚啉-2-基或氰基；或烷基（CS12)、烯基（CS12)、炔基（Csl2)、芳基（Csl2) 基（C£12)、雜芳基（cs]2)、雜芳烧基（CS12)、酿基、烧氧基(CS12)、烯氧基（CS12)、块氧基（Csl2)、芳氧基m2)、芳烷氧基（csl2)、雜芳氧基（C£12)、雜芳燒氧基（CS12)、醯氧基（csl2)、烷基胺基（CS12)、二燒基胺基心丨2)、烯基胺基（csl2)、炔基胺基心丨2)、芳武胺基(CS12)、芳烷基胺基（c^2)、雜芳基胺基、雜芳烷基胺基(Cs〗2)、醯胺基(csl2)、芳基磺醯基(c 1 、芳基亞磺醯基阳⑺、烷基磷酸酯基二 V」2) ^院基磷酸酯基(csl2)或任何此等基團之經取代形弋且 139830.doc •20- 201004626 氰基、羥基、齒基或胺基；或敦院基（C$8)、稀基（CS8)、炔基（CS8)、芳基（CS8)、雜芳基（CS8)、醯基（Cs8)、烧氧基（cs8)、芳氧基（CS8)、醯氧基（css)、烷基胺基（C£8)、芳基胺基（C58)、醢胺基（(^8)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在一些實施例中，化合物進一步經定義為：

(VII) 其中Ra為：氫、羥基、齒基、胺基、磷酸酯基、丨，3_二側氧基異吲 "朵琳-2-基或氰基；或烷基（⑶2)、烯基（csl2)、炔基（⑶2)、芳基阳丨2)、芳烷基（CS12)、雜芳基（cs〗2)、雜芳烷基（c⑴）、醯基（⑸2)、烧氧基似丨2)、烯氧基防⑺、炔氧基(csl2)、芳氧基阳12) 、方烷氧基(Csl2)、雜芳氧基(CS12)、雜芳烷氧基(CW)、醯氧基（⑶2)、烷基胺基（csu)、二烷基胺基（Cil2)、烯 139830.doc •21 · 201004626 基胺基（⑽、快基胺基咖）、芳基胺基咖）、芳烧基胺基咖、雜芳基胺基(csl2)、雜芳烧基胺基（cm)、酿胺基咖）、芳基續醯基（⑽）、芳基亞續酿基（叫、烧基填酸自旨基咖）、^基—g旨基咖)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、冑、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在一些實施例中’化合物進一步經定義為：

其中： (C<3) > Y為烧二基（cy)或經取代烧二基

Ra為· 氫、羥基、鹵基、胺基、磷酸酯基、込3_二側氧基異朵'#>-2-基或氰基；或烷基似丨2)、烯基（Cy2)、炔基（C£i2)、芳基（c⑴）、芳烷基似⑺、雜芳基似⑺、雜芳烷基（c⑴）、醯基心⑺ 、烷氧基（Cs丨2)、烯氧基似…、炔氧基（Csl2)、芳氧 139830.doc -22- 201004626 基(CS12)、芳烧氧基（Csl2)、雜芳氧基(Csl2)、雜芳烧乳基m2)、醢氧基（Csi2)、烧基胺基（Csl2)、二烧基胺基（CS12)、烯基胺基（Csu)、炔基胺基（CS12)、芳基胺基（CS12)、芳烷基胺基（csl2)、雜芳基胺基（csl2)、雜方烧基胺基(CS12)、酿胺基(Cy2)、芳基績酿基(c^12) 、芳基亞續酿基（csl2)、院基磷酸酯基（C512)、二烧基鱗酸酯基(csl2)或任何此等基團之經取代形式；且 R_2 為·

氰基、羥基、鹵基或胺基；或氟烧基（cs8)、烯基（CS8)、炔基（CS8)、芳基（cs8)、雜芳基（C$8)、醯基（CS8)、烷氧基（CSS)、芳氧基（C£8)、醯氧基（C$8)、烧基胺基（CS8)、芳基胺基（C£8)、醯胺基（C^8)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在一些實施例中，化合物進一步經定義為：

139830.doc -23· 201004626 其中心為：氮、羥基、齒基、胺基、賴醋基、二側氧基異吲 °朵琳-2-基或氰基；或烷基（cy2)、烯基（csl2)、炔基（csl2)、芳基心⑺、芳烷基似⑺、雜芳基似⑺、雜芳烷基（CS12)、醯基似12)、烷氧基阳丨2)、烯氧基(叫2)、炔氧基(csu)、芳氧基(csl2) 、芳烧氧基(csl2)、雜芳氧基(cm)、雜芳烷氧基（cm)、醯氧基（cs丨2)、烷基胺基（C£12)、二烷基胺基（Cy 2)、稀基胺基（csl2)、炔基胺基（⑸2)、芳基胺基（csl2)、芳烷基胺基似12)、雜芳基胺基(csl2)、雜芳烷基胺基(^12)、酿胺基（CS1 2)、^'基酿基(CS1 2)、方基亞酿基（Csi2)、烧基鱗酸醋基（c$12)、二烧基填酸醋基（csl2)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體^ 在一些實施例中，化合物進一步經定義為：

139830.doc • 24- 201004626 其中Ra為：氫、羥基、齒基、胺基、磷酸酯基、i，3_二側氧基異吲哚琳-2-基或氰基；或炫基（CS12)、稀基（Csl2)、炔基（Csl2)、芳基（Csl2)、芳院基（CS12)、雜芳基（Csl2)、雜芳烧基（Cs丨2)、醯基（c彡⑺、烧氧基(c512)、烯氧基(csl2)、炔氧基(C512)、芳氧基(Cg2) 、芳烧氧基（csl2)、雜芳氧基（csl2)、雜芳烷氧基(Cg2)、酿氧基似丨2)、烷基胺基（⑸2)、二烷基胺基（Cg2广烯基胺基（csl2)、炔基胺基（csl2)、芳基胺基（csl2)、芳烷基胺基(csl2)、雜芳基胺基(Csl2)、雜芳烷基胺基(CS⑺、酿胺基(CS12)、务基續醯基(c$12)、芳基亞績酿基心⑺、烷基磷酸酯基（CS12)、二烷基磷酸酯基（C£12)或任何此等基團之經取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。在一些實施例中，化合物進一步經定義為：

' (XI) 其中Ra為规基、氰基、醯基（_、經取代醯基（d)、醯氧基（cw或經取代醯基（c$8);或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、1變異構體或光學異構體。在一些實施例中，化合物進—步經定義為： 139830.doc 25- (xii)201004626

其中Ra為_呈基、氰基、醯基（CSS)、經取代醯基（C£8)、氧基阳8)或經取代醯基阳8);或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。在一些實施例中’化合物進一步經定義為：

其中Ra為烷基胺基m2)、二烷基胺基阳12)、烯基胺基(csl2)、块基胺基(CS12)、芳基胺基(CS12)、芳烷基胺基(Cy2)、雜芳基胺基（CS!2)、雜芳烷基胺基（csl2)、烷基磺醯基胺基（Csi2)或醯胺基（CS12)或任何此等基團之經取代形式。在一或多個以上實施例之一些變體中，γ為烷二基（C14) 或經取代烧二基（c丨·4)。在一或多個以上實施例之一些變體中，Υ為-CH2·。在一或多個以上實施例之一些變體中，γ 為-C(OH)HCH2·。在一或多個以上實施例之一些變體中， Y為-CsC-。在一或多個以上實施例之一些變體中，&為 ORb且Rb不存在。在一或多個以上實施例之一些變體中， X2為氫。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra* _〇H。在一或多個以上實施例之一些變體中，匙為_CN。在一或 139830.doc -26 - 201004626 多個以上實施例之一些變體中，Ra為-Cl。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為-Br。在一或多個以上實施例之一些變體中’ Ra為-H。在一或多個以上實施例之一些變體中’ Ra為酿基（C 1 _6)或經取代酿基（c 1 -6)。在'或多個以上實施例之一些變體中’ Ra為醯基（C4_6)或經取代醯基(C4 6)。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為醯基（C14)或經取代醯基（C1_4)。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為酿基（C1_3)或經取代酿基(C1_3)。在一或多個以上實 ® 施例之一些變體中，Ra選自由-C(=〇)〇H、-C(=0)0CH3、 -c(=o)nhch3、-c(=o)nhch2ch3及-C(=0)NHCH2CF3組成之群。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為醢氧基（C1·8)或經取代酿氧基（C1-3)。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為經取代醢氧基（C1 ·3)。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為醯氧基（C2_8)。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra包含氟基。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra包含三氟曱基。在一或多個以上實施例之一些變體中’ Ra為烷基胺基（csi2)、二烷基胺基(Csl2)、烯基胺基（CS12)、炔基胺基（CS12)、芳基胺基（Cs12)、芳烧基胺基（CS12)、雜芳基胺基（CS12)、雜芳院基胺基（csl2)、烧基項酿基胺基（CS 12)或酿胺基（CS12)或任何此等基團之經取代形式。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為芳基磺醯基（CS8)或^基亞績醯基（CS8)。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為-〇P(〇)(OH)2。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為烷基磷酸酯基（csl 2)或二烷基磷酸酯 139830.doc • 27- 201004626 基（cs!2)。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ra為二烷基磷酸酯基（cs8)。在一或多個以上實施例之一些變體中， Ra為-0P(0)(0Et)2。在一或多個以上實施例之一些變體中’ Ra為1，3 - 一側乳基異°引η朵琳_ 2 _基。在一或多個以上實施例之一些變體中，_Y-Ra為環氧乙烷_2_基。在一或多個以上實施例之一些變體中，氧戊環_4_基。在一或多個以上實施例之一些變體中，R〗為_H、_〇H4_F。在一或多個以上實施例之一些變體中，Ri為_H。在一或多個以上實施例之一些變體中，r2為_CN。在一或多個以上實施例之一些變體中，&為-CF3。在一或多個以上實施例之一些變體中，R2為經取代醯基（C13)。在一或多個以上實施例之一些變體中，R2為_c(=0)NHS(=〇)2CH3。在一或多個以上實施例之一些變體中，r3不存在。在—或多個以上實施例之一些變體中，R4為甲基。在一或多個以上實施例之一些變體中，&為羥基甲基。在一或多個以上實施例之些變體中，R4及R5各自為曱基。在一或多個以上實施例之些變體中，R6及R_7各自為氫β在一或多個以上實施例之一些變體中，Rs及&各自為氫。在一或多個以上實施例之一些變體中，R1〇及丨各自為曱基。在一或多個以上實施例之一些變體中，Y、Ra與第13號碳、第17號碳及第 18號碳形成環，其中γ為烷二基(c=i)或經取代烷二基（c=i)且 Ra為-0-。在一或多個以上實施例之一些變體中，碳9與碳 11之間的鍵為單鍵。在一或多個以上實施例之一些變體中’碳9與碳11之間的鍵為雙鍵。 139830.doc •28· 201004626 [在評述結束時且一旦申請專利範圍定稿，即將材料自申請專利範圍插入此處。] 本揭示案提供之特定化合物之實例包括： 2-((43及，6&及，61^，8&足12&&14&及，141^)-11-氰基-2,2,63,61)， 9,9，12a-七甲基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a,6b，7,8,8a， 9，10，12a，14，14a，14b-十八氫苞-4a-基）乙酸曱酯； 1-氰基-2,2,6a，6b， 9,9,12a-七甲基-10，14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b,7,8,8a， ® 9，10，12&,14，143，1朴-十八氫苞-4&-基）乙酸； (羥基甲基）-4,4,6a， 6\11，11，141^七曱基-3，13-二側氧基-3,4,4&，5,6,63,613,7,8,8&， 9，10，ll，12,12a，12b，13，14，14a,14b-二十氫起-2-曱腈； 1-氰基-2,2,6a，6b，9, 9，12a-七曱基-10，14-二側氧基-l,2,3,4,4a，5,6,6a,6b，7,8,8a，9, 10,12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫眭-4a-基）乙酸甲酯； 1,11,14b-七甲〇基-3，13-二側氧基-8&-乙烯基-3,4,4汪，5,6,6汪,613,7,8,83,9，1〇，11， 12,12a，12b，13,14,14a，14b-二十氫茜-2-甲腈； (6&/?，61^，8汪5，12&15，121^，141^)-8&-(胺基甲基）-4,4,6&，61)， 11,11,141?-七曱基-3，13-二側氧基-3,4,43,5,6,6玨，61)，7,8,8汪，9’ 10,11,12,12a，12b，13,14,14a, 14b-二十氬起-2-甲腈； (6&^61^，8&15，12315，121^，141)/〇-8&-(胺基甲基）-4,4,6&，615, 11，11，1413-七甲基-3，13-二側氧基-3,4,4&，5,6,6&,6^>，7,8,8&，9’ 10,11，12,12a，12b, 13,14,14a, 14b-二十氫起-2-甲腈三氟乙酸 139830.doc -29- 201004626 鹽； ((氰基甲基胺基）甲基）-4,4,6&，615,11,11，1413-七曱基-3，13-二側氧基- 3,4,4a,5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，l l,12，12a，12b,13，14,14a，14b-二十氫醢-2-曱腈； iV-(((4a*S，6a 及，61^，12旺及，14汪及，141^)-11-氰基-2,2,6&，613,9， 9,12a-七甲基-10，14-二側氧基，l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9, 10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫起-4a-基）曱基）甲烷磺醯胺；基乙基）-4,4,6a，6b,l 1,1 l,14b_七曱基-3，13-二側氧基-3,4,4a, 5,6,6乱,613,7,8,83,9,10，11，12，12&，121),13,14,143，141)-二十氯眭-2-曱腈； #-(((4&&6&/?，61)/?,83足12&及，121^，14&及，14135()-11-氰基_22 6a，6b，9,9，12a-七曱基-10,14-二側氧基-1，2,3,4,4&，5,6,6£1，6匕 7,8,8a，9,10,12a，12b，13,14,14a，14b-二十氫起-4a-基）甲基） 2,2,2-三氟乙烷磺醯胺； #-(((4&5>，6“，61^,123/?，14&及，14135>11-氰基-2,2,63，外99 12a-七甲基-10，14-二側乳基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b,7,8,8a9l〇 12a,12b，13，14,14a，14b-二十氫苞-4a-基）甲基）-2,22 - & ，“-二氟乙醯胺； T基）. 4,4,6&，613，11，11，141)-七曱基-3，13-二側氧基-3,4,4&<；/=;< ，，b，6a，6b 7,8,8&，9,10，11，12,12&，121>，13，14，14&，141)-二十氫 ~ 2 -甲 139830.doc -30- 201004626 腈； (4&7?，6&/?，61^，8&及，12315，121^，14&足141)/〇-8&-(2-羥基乙基）- 4,4,6汪，61^，11，11，1413-七甲基-3，13-二側氧基-3,4,4还，5,6,6&，61>， 7,8,83,9，10，11，12，12&，121?，13，14，14&，1415-二十氫苞-2-甲腈； (4ai?56aJR,6bi?,8a5,,12a5,12bJR,14aJR,14bi?)-4,4,6a,6b,ll,ll, 14b-七曱基-8a-(((5-曱基異噁唑-3-基）甲基胺基）甲基）- 3.13- 二側氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a，12b，13, 癱 14，14a,14b-二十氫起-2-曱腈； (4aR,6aR,6bR,SaS,\2aS,\2bR,l4siR,l4bR)-4,4,6a^b,n,n, 14b-七甲基-8a-(((2-甲基-2H-四唑-5-基）甲基胺基）曱基）- 3.13- 二側氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10，ll，12，12a，12b，13, 14，14a，14b-二十氫起-2-甲腈； (4ai?,6ai?,6b/?,8a1S,,12a5J12bi?,14ai?514b^)-4,4,6a,6b,l 1,11, 14b-七甲基-3,13-二側氧基-8a-(苯基硫基甲基）-3,4,4a,5,6,6a， 61?，7,8,8我，9，10，11，12，12&，1213，13，14，143，141)-二十氫起-2-甲

二乙基磷酸氰基-2,2,6&,61?，9,9，12&-七甲基-10,14-二側氧基-1,2,3,4,4&， 5,6,6&,61?，7,8,83,9，10，12&，121)，13，14，14&，1413-二十氫茜-43-基）甲酯； ((4&15,6&&61^，12&/?，14&兄141^)-11-氰基-2,2,6a，6b，9,9，12a-七甲基-10,14-二侧氧基-l,2,3,4,4a，5,6,6a，6b,7,8,8a，9，10，12a， 121)，13，14，143，141>-二十氫苞-4&-基）甲基胺基曱酸第三丁 139830.doc -31- 201004626 酯； (4aR,6aR,6bR,Sa.Sf\2a.S, 12bR,\4aR, 14bi?)-4,4,6a,6b, 11,11, 14b-七曱基-3,13-二侧氧基-8a-(苯基亞磺醯基曱基）-3,4,4a, 5,6,6&，61?，7,8,8&，9,10，11，12，12已，121),13，14，14&，141)-二十氫眭-2-曱腈； (4aR,6aR,6bR,8aS, 1 2ε5, 12b/i, 14ai?, 14bi?)-4,4,6a,6b, 11,11, 14b-七曱基-3，13-二側氧基-8a·(苯基磺醯基甲基）-3,4,4a，5， 6,6a，6b，7,8,8a，9，l0，11,12，12a，12b，13,14，14a，14b-二十氩茜 _ 2-曱腈； ❹ 氰基_2,2,6&,61),9,9,12&-七曱基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,4&,5， 6,6&，61?，7,8,8&，9，10，12&,1213，13，14，143，1413-二十氫苞-4&-基）甲酯； (4aie,6ai?,6b^,8a5,,12a5,12bii514a^,14bJR)-4)4,6a,6b,l 1,11, 1413-七甲基-3，13-二側氧基-8&-((2,2,2-三氟乙基胺基）甲基）3,4,4a,5,6,6a，6b，7,8,8a,9,10，ll，12,12a,12b，13，14，14a，14b-二十氫茜-2-甲腈； . (4a/?,6a/?,6b^,83,5,1235,12bi?,14ai?,14b/?)-4,4,6a,6b,l 1,11, 14b-七甲基-8a-((i?)-環氧乙烷-2-基）-3,13-二侧氧基-3,4,4a, 5,6,63,615,7,8,8&，9，10，11，12，12&，1213，13，14，14&，141)-二十氫苞-2-曱腈； (4ai?，6a 及，61^，8&<5，12&15,121>及，143及，1413及）-8狂-((1，3-二側氡基異吲哚啉-2-基）甲基）-4,4,6a,6b，11,11,14b-七曱基-3,13-二側氧基-3,4,4a，5,6,6a,6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14， 139830.doc •32- 201004626 14a,14b-二十氩起-2-曱腈； ((Λ)-2-溴-1- 羥基乙基）-4,4,6a,6b，11，11,14b-七曱基-3,13-二側氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10,ll，12，12a,12b，13，14，14a，14b-二十氫起-2-曱腈；羥基乙基）-4,4,6&，61?,11，11，141)-七甲基-3，13-二側氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b，7，Ma,9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a,14b-二 ® 十氫茜-2-甲腈；戊環-4-基）-4,4,6&，66，11，11，1413-七甲基-3，13-二側氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a,14b-二十氫g-2-曱腈； (4a7?,6a/?,6b/?,835,123^,12b/?, 14a/2,14b^)-4,4,6a,6b,l 1,11, 14b-七甲基-3，13-二側氧基-8a-(苯基亞磺醯基甲基）-3,4,4a, 5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a，12b,13,14,14a,14b-二十氫 ❹ 茳-2-甲腈； 2,2,2-三氟乙酸 11-氰基-2,2,6&，61),9,9，12&-七曱基-10,14-二側氧基-1，2,3,4, 4&，5,6,6&，613,7,8,8&，9,10,12&，121)，13，14，14冱，1415-二十氫挂-4a-基）曱酯；基-2,2,6丑，61),9,9,12&-七甲基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,4汪，5,6, 6a，6b,7,8,8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫苞-4a-基） 139830.doc -33- 201004626 甲酯；苯甲酸足 6b及，8a/^12aiU2b/^14ai^l4blS>ll-氰基-2,2,6a，6b，9,9，12a-七曱基-10，14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a， 61^，7,8,83,9，10，123,1213，13，14，14&,1413-二十氫起_4&-基）曱酯； (4汪7?，6丑及，61)/?，8&15,1235(，121)及，14&及，1413及）-8乱-(2-氰基-1- 羥基乙基）-4,4,6&,61>，11，11，1仆-七甲基_3，13-二側氧基-3,4, 4a，5,6,6a，6b,7,8,8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫起-2-甲腈；乙炔基-4,4,6a, 6b，l 1，1 l，14b-七甲基-3，13-二側氧基-3,4,4a，5,6,6a,6b，7,8,8a， 9，10，ll，12,12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫苞-2-曱腈； 2-((4&及，6&圪61^，8&及，123/?，121^，14&/?,14155)-11-氰基-2,2, 6a，6b,9,9，12a-七甲基-10，14-二側氧基-l,2,3,4,4a，5,6,6a，6b, 7,8,8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫醢-4a-基）乙酸； 2-((4ae，6a 及，6bi?，8a 及，12a^，12b 及，14a/?，14b*S)-l 1-氰基-2,2, 6&，61>,9,9，123-七甲基-10，14-二侧氧基-1，2,3,4,4&，5,6,6&,61)， 7,8,8&，9,10，12&，121)，13，14，14友，141)-二十氫苞-43-基）乙酸曱酯； 2-((4α_Κ，6&·Λ，61)/?，8&/?，12&/?，12bi?，14ai?，14b»S)-l 1 -氰基-2,2, 6a，6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a,6b, 7,8,8&，9，10，12&，121>，13，14，14&，141^二十氫茜-4&-基）-#-乙基乙醯胺； 2-((4ai?，6ai?，6b/?，8ai?，12ai?，12bi?，14a/?，14b«S)-l 1 -氰基-2,2, 139830.doc -34- 201004626 6&,61?，9,9，12&-七甲基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,4&，5,6,63,613, 7,8,8&，9，10，12&，121)，13，14,14&，141)-二十氫桂-4&-基）-#-(2-氟乙基）乙醯胺； 2-((4&^6&7?，61^，8&/?，12&及，121^，143/?，14135>11-氰基-2,2, 6a，6b，9,9，12a-七甲基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a,5,6,6a，6b, 7,8,8&，9，10，12&，121)，13，14,143，141)-二十氫茜-43-基）-#-(2,2- 二氟乙基）乙醯胺；及 2-((4&/?，63^613/?，8&/?,12&及，121^，14&及，141^)-11-氰基-2,2, 6a，6b，9,9，12a-七甲基-10，14-二側氧基-i，2,3,4,4a，5,6,6a，6b， 7,8,8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫起 _4a·基）-ΛΓ- (2,2,2-三氟乙基）乙醯胺。本發明提供之化合物之非限制性實例包括根據下文所示之式之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，此等化合物大體上不含其其他光學異構體。

139830.doc •35· 201004626 63213 NC^^NH2 63214 63214鹽 63218 5 Λ Ο Λ ,! iVTr^^s^"3 iH 丄丄HJ : I 1 Hj - 0</Cg^ /\ 八H 63220 63221 0 X. n . rTTT | 八CF3 I IHJ= I I hJ z /\h /\H 63224 63225 〇 Λ 2 Λ JL>LJ H Ν〇^χΧ^ΝΓ3 NC>H^wo^0、CH3 X丄j - I I HJ - /\ 八H 63226 63228 139830.doc -36- 201004626

63231 f XH ch3 63232 0 h3c；N^ 63233 X) 63225 rV^v。 NC 丫叫本Et〇’、OEt 63239 63253 IQ 63255 (63288之非對應異構體，在硫原子上具有不同對掌性） 63266 rV^v。 ηοχ 〇h 63269 63273 139830.doc 37- 201004626

139830.doc •38- 201004626

139830.doc -39- 201004626

在一些實施例中，本發明提供下式化合物： h3c ch3

h3c ch3 其中Ra為：氫、經基、鹵基、胺基或氛基；或烧基 (C<12) ' 稀基（CS12)、炔基（CS12)、芳基（CS12)、芳烧基（CS12)、雜芳 -40· 139830.doc 201004626 基、雜芳烧基(㈣）、醯基咖）、烧氧基咖）、稀氧，(C⑴）、炔氧基（加）、芳氧基（csi2)、芳烧氧基（C_<12)、雜方氧基(Cs】2)、雜芳烷氧基(⑶2)、醯氧基灿2)、烷基胺基(⑶2) 、二燒基胺基（⑼）、烯基胺基（加）、炔基胺基（⑼）、芳基胺基防⑺、芳烷基胺基似⑺、雜芳基胺基Μ⑺、雜芳烷基胺基（CS12)、醯胺基（CS12)或任何此等基團之經取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。舉例而言，本發明提供： ❹

或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。其中Ra為：氫、羥基、鹵基、胺基或氰基；或烷基(cm)、烯基（CS12)、炔基（Cy2)、芳基阳丨2)、芳烷基（C512)、雜芳基（CS12)、雜芳烧基（Cy2)、醯基（csl2)、院氧基⑺、烯氧基（CS12)、炔氧基（CS12)、芳氧基（csl2)、芳烷氧基（Cg2)、雜芳氧基(Cy2)、雜芳烷氧基(Csl2)、醯氧基(Csi2)、烷基胺基(CU2) 、二烧基胺基斯⑺、烯基胺基似⑺、炔基胺基(c^2)、芳基胺基（csi2)、^•烧基胺基阳⑺、雜芳基胺基(Csl2)、雜芳院基胺基（c$i2)、Si胺基（Csl2)或任何此等基團之經取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構 139830.doc -41 - 201004626 體。在一些實施例中’本發明提供下式化合物：

其中：Y為烷二基⑴別、烯二基（eg)、炔二基（cs8)或任何此等基團之經取代形式；Ra為：氫、羥基、鹵基、胺基、确基、氰基、疊氮基、巯基或矽烷基；或烷基(Csn)、烯基(csi2) 、炔基（CS12)、芳基（⑶2)、芳烷基（C512)、雜芳基（Cm)、雜芳烷基（csi2)、醯基（Csl2)、烷氧基似丨2)、烯氧基（csl2)、炔氧基似!2)、芳氧基(csl2)、芳烷氧基（Cy2)、雜芳氧基(CM)、雜芳院氧基似⑺、醯氧基（Cm)、烷基胺基（CM)、二烷基胺基(CS〗2)、稀基胺基、炔基胺基(csl2)、芳基胺基…⑺、务烧基胺基、雜芳基胺基 (C£12)、雜芳烧基胺基烧基續酿基胺基似⑺、醯胺基（c5i2)、烷硫基（cy2)、烯硫基（Cil2)、快硫基（CS12)、芳硫基（C£12)、芳烷硫基（Cy2)、雜方瓜基（CS12)雜方烧硫基（CS12)、醯硫基（CS12)、硫醯基（CS12) 烧基續醯基（CS12)、稀基項酿基(C$12)、块基項酿基（CS12)、基確酿基(C$12)、方烧基績醯基（CS12)、院基敍（C£12)、烧基 139830.doc -42- 201004626 錡(CS1 2丨、炫基矽燒基（CS12)或任何此等基團之經取代形式； Rl為：氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或烷基（CS8)、烯基（CS8)、快基（CS8)、芳基（CS8)、芳烧基（CS8)、雜芳基（CU)、雜方院基（Ci8)、酿基（c$8)、炫•氧基（CS8)、^氧基（CS8)、酿氧基(CS8)、烧基胺基(CS8)、芳基胺基 (CS8)、醯胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；R2為：氰基、羥基、鹵基或胺基；或稀基（CS8)、炔基（CS8)、芳基（CS8)、雜芳基（CS8)、酿基（C$8)、烧氧基（CS8)、方乳基（CS8)、酿乳基（CS8)、烧基胺基（CS8)、芳基胺基（C£8)、醯胺基（CU)或任何此等基團之經取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。舉例而言，本發明提供··

φ 或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體，諸如：

在些實施例中，此光學異構體大體上不含其其他光學異構體。 139830.doc • 43- 201004626 在一些實施例中，本發明提供下式化合物：

其中：Y為烧二基（c^8)、烯二基（Cs8)、炔二基（C58)或任何此等基團之經取代形式；Ra為：氫、羥基、鹵基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、巯基或矽烷基；或烷基(csl2)、烯基(C£12) 、快基（CS12)、芳基（CS12)、芳烷基（csl2)、雜芳基（Cy 2)、雜方烧基（CS12)、酿基（CS12)、烷氧基 (C<12) ' 烯氧基 (CS12)、炔氧基（csi2)、芳氧基(Cy2)、芳烷氧基(csl2)、雜芳氧基(c$12)、雜芳烷氧基（CS12)、醯氧基(Cy2)、烷基胺基(Csl2)、二烷基胺基（CU2)、烯基胺基（CS12)、炔基胺基似⑺、芳基胺基（csl2)、方烧基胺基（CS〗2)、雜芳基胺基（CS12)、雜芳烧基胺基似12丨、院基磺醯基胺基（csl2)、醯胺基（csl2)、烷硫基（Cy2)、烯硫基似丨2)、炔硫基似⑺、芳硫基（Csl2)、芳烧硫基（Csl2)、雜芳硫基(CS12)、雜芳烷硫基(csl2)、醯硫基(csl2)、硫醯基(Csi2) 、烷基磺醯基(csl2)、烯基磺醯基(c$12)、炔基磺醯基(Csl2)、芳基磺酿基（csl2)、芳烷基磺醯基(C£12)、烷基銨(csl2)、烷基銃（CS12)、烷基矽烷基（csl2)或任何此等基團之經取代形式； 139830.doc -44 - 201004626 X1為：ORb、NRbRc或s Rb ’其中Rb及Rc各自獨立地為：氫；烷基（cy)、芳基（cs8)、芳院基（cs8)、酿基（Cs8)或任何此等基團之經取代形式；或其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時’ Rb不存在；此外’其限制條件為當Rb 不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分；且Ri為：氫、氰基、經基、鹵基或胺基；或烧基（C58)、烯基（CS8)、块基（CS8)、芳基（CS8)、方烧基（C$8)、雜^基（C$8)、雜芳烧基（CS8)、醯基（CS8)、烷氧基（⑸）、芳氧基（㈤）、醯氧基似8) 、院基胺基(Cy)、芳基胺基(CS8)、醯胺基(C$8)或任何此等基團之經取代形式；R’為經基、燒氧基（C5 1 2)、經取代院氧基 (CS12)、芳氧基阳⑺、經取代芳氧基（C£12)、芳烷氧基 (CS12)、經取代芳烧氧基πηυ、醯氧基(CS12)或經取代酿氧基 (CS12);或其鹽、S旨、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。在此等實施例之一些實施例中，R，為乙酿氧基。在此等實施例之其他實施例中，R'為羥基。舉例而言’本發明提供：

或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體，諸如： 139830.doc -45· 201004626

在某些實施例中，此光學異構體大體上不含其其他光學異構體。在一些實施例中，本發明提供下式化合物：

其中.Y為烧-~~基（C£8)、稀—基（CS8)、块—基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；Ra為：氫、羥基、鹵基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、巯基或矽烷基；或貌基(Csl2)、烯基(Cm) 、炔基（CS12)、芳基（CS12)、芳烧基（CS12)、雜芳基（CS12)、雜芳烧基（CS12)、醯基（CS12)、院氧基（CS12)、稀氧基（Csl2)、炔氧基(CS12)、芳氧基(CS12)、芳烧氧基(CS12)、雜芳氧基(Csl2)、雜芳炫氧基(CS12)、酿氧基(CS12)、烧基胺基(CS12)、二燒基胺基(CS12)、稀基胺基(CS12)、快基胺基(CS12)、芳基胺基(c<12)、 139S30.doc -46- 201004626 芳烧基胺基(csl2)、雜芳基胺基(csl2)、雜芳烷基胺基(csi2)、烧基續醢基胺基、醯胺基（csi2)、烷硫基（csi2)、烯硫基（CS12)、炔硫基（CS12)、芳硫基（⑶2)、芳烷硫基（Cy2)、雜芳硫基(Cy2)、雜芳烷硫基(csl2)、醯硫基(C512)、硫醯基(csl2) 、烧基續醯基（csl2)、烯基磺醢基（csl2)、炔基磺醯基(Cg2)、芳基績酿基(cy2)、芳烧基磺醯基(csl2)、烷基銨（Cil2)、烷基銃（CS〗2)、烷基矽烷基（CS12)或任何此等基團之經取代形式； : ORb、NRbRc4SRb，其中RdRc各自獨立地為：論響氫；烧基㈣厂芳基㈣广芳烷基㈣）、醯基㈣）或任何此等基團之經取代形式；或其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外’其限制條件為當Rb 不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分；且Ri為：氫、氰基、經基、鹵基或胺基；或烷基（C£8)、烯基（cq)、快基（Cs8)、芳基（Cs8)、芳烷基（⑶）、雜芳基（cs8)、雜芳烷基(cy)、醯基(CS8)、烧氧基(cs8)、芳氧基(Ci8>、醯氧基(Ci8) ❹、烷基胺基（c^8)、芳基胺基(CS8)、醯胺基(cs8)或任何此等基團之經取代形式，或其鹽、自旨、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。舉例而言，本發明提供：在一些實施例中’本發明提供下式化合物： 139830.doc -47- 201004626

其中· Y為燒—基（C$8)、烯二基（CS8)、快二基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；Ra為：氫、羥基、鹵基、胺基、硝基、氰基、叠氮基、巯基或矽烷基；或烷基阳12)、烯基(csl2) 快基（CS12)、务基（CS12)、芳烧基（CS12)、雜芳基（CS12)、雜 ^烧基（CS12)、酿基（⑶2)、烧氧基、稀氧基（c⑴）、炔氧基似丨2)、芳氧基:）、芳烷氧基2)、雜芳氧基(⑶2)、雜芳院氧基心丨2)、酿氧基_2)、燒基胺基(⑶2)、二院基胺基(Cil2)、烯基胺基(csi2)、炔基胺基似⑺、芳基胺基(csl2)、芳烷基胺基（CS12)、雜芳基胺基防⑺、雜芳烷基胺基（以12)、院基續酿基胺基似⑺、醯胺基似⑺、烷硫基（c⑴）、烯硫基（CS12)、炔硫基（c^2)、芳硫基（c2〗2)、芳烷硫基（⑶2)、雜芳硫基咖}、雜芳烧硫基㈣2)、酿硫基（C_<丨”、硫醯基（⑽ 二烷基磺醯基咖)、縣磺醯基(Cm)、絲磺醯基(⑽、芳基確酿基咖）、芳烧基續酿基咖）、烧基錄咖）、炫基錡似⑺、烷基矽烷基似⑺或任何此等基團之經取代形式；又】為：ORb、NRbRc或SRb，其中RjRc各自獨立地為： 139830.doc •48· 201004626 氫；烷基（cs8)、芳基（⑻）、芳烷基（cs8)、醯基（cs8)或任何此等基團之經取代形式；或其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb 不存在時’其所結合之原子為雙鍵之一部分；且Rl為：氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或烷基阳8)、烯基（cs8)、炔基（C;$8)、方基（c$8)、芳烧基（c^8)、雜芳基（c^8〉、雜芳燒基（C彡8)、酿基（cs8)、烧氧基（c$8)、芳氧基（C£8)、醯氧基（Cs8) 、烧基胺基（CS8)、芳基胺基（C£8)、醯胺基（C58)或任何此等基 ® 團之經取代形式；R，為羥基、烷氧基（cy 2)、經取代烷氧基(CS12)、芳氧基(Cg2)、經取代芳氧基(C512)、芳烷氧基(csl2) 、經取代芳烧氧基(CS12)、醢氧基(c：$12)或經取代醢氧基(CS12> ;或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。在此等實施例之一些實施例中，R，為乙醯氧基。在此等實施例之其他實施例中，R|為羥基。舉例而言，本發明提供：

諸如： 139830.doc •49- 201004626

❹

其中.Y為烷二基（CU)、烯二基（(^8)、炔二基（CU)或任何此等基團之經取代形式；Ra為：氫、羥基、鹵基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、巯基或矽烷基；或烷基(csi2)、烯基(c$i2) 、炔基（⑸2)、芳基（cs〗2)、芳烷基阳丨2)、雜芳基（CM)、雜芳烷基（⑶2)、醯基、烷氧基（csu)、烯氧基（⑶2)、炔氧基(CS!2)、芳氧基似丨2)、芳烷氧基(csl2)、雜芳氧基(CM)、雜芳烧氧基（Csl2)、酿氧基(c^2)、烧基胺基(cm)、二燒基胺基(CS丨2)、稀基胺基（如2)、炔基胺基(CS12)、芳基胺基心⑺、 139830.doc -50- 201004626 芳院基胺基(CS12)、雜芳基胺基（⑶2)、㈣烧基胺基（c叫、烧基磺酿基胺基（c—<12)、㈣基咖）、&硫基卿）、烯硫基（cs丨2)、炔硫基（叫2)、芳硫基心丨2)、芳烷硫基似12)、雜芳硫基阳⑺、雜芳烷硫基(csl2)、醯硫基(C212)、硫醯基(c$12) 、烷基磺醯基防丨2)、烯基磺醯基2)、炔基磺醯基（cm)、芳基續酿基(csl2)、芳烷基磺醯基(Cil2)、烷基銨（csl2)、烷基鎮(CS12)、烧基石夕烧基阳⑺或任何此等基團之經取代形式； ΧΘ : ORb、NRbRc或SRb ’其中Rb&Rc各自獨立地為：氫；烧基似8)、芳基（⑻）、芳烷基（cs8)、醯基（cs8)或任何此等基團之經取代形式；或其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb 不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分；且1為：風、亂基、經基、画基或胺基，或烧基（C£8)、稀基（CS8)、快基（C$8)、芳基（CS8)、芳烧基（CS8)、雜芳基（CS8)、雜芳烧基（CS8)、醯基（C£8)、烧氧基（CS8)、芳氧基（CS8)、醯氧基（CS8) 、院基胺基(CS8)、芳基胺基（CS8)、酿胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。舉例而言，本發明提供：

或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體，諸如： 139830.doc -51 - 201004626

在某些實施例中’此光學異構體大體上不含其其他光學異構體。在含有Y基團之以上實施例之每一者的變體中，Y可為烧二基（C1-4)或經取代炫二基（C 1-4)。在一些此等變體中，Y 可為-CH2_。在含有X丨基團之以上實施例之每一者的變體中，Xi可為ORb且Rb可不存在。在含有Ra基團之以上實施例之每一者的變體中，可為-OH。在其他變體中，Ra可為醯基(C16)或經取代醯基(ci 6)。在一些此等變體中，心可為醯基（C4_6)或經取代醯基。在一些此等變體中，Ra可為醯基（C1.4)或經取代醯基（ci4)。在一些此等變體中，Ra可為醯基（cl-3)或經取代醯基（ci 3)。在一些此等變體中，Ra可選自由-C(=0)〇H、-C(；=〇；)〇CH3 、-c(=o)nhch3 ' -c(=o)nhch2ch3及-c(=〇)nhch2cf3 組成之群。在其他變體中’ Ra可為醯氧基(C1.3)或經取代醯氧基(C1-3)。在含有Rl基團之以上實施例之每一者的變體中，Rl可為-H、-OH或-F。在一些此等變體中，r〗可為_H。在含有 R2基團之以上實施例之每一者的變體中，R2可為_CN。在其他變體中，R·2可為經取代醯基（C1_3)。舉例而言，尺2可為-c(=o)nhs(=o)2ch3。 •52· 139830.doc 201004626 在一些實施例中，本發明提供可用於預防及/或治療病理涉及氧化應激、發炎及/或發炎性信號轉導路徑之調節異常之疾病或病症的化合物。在一些變體中，疾病或病症特徵可為患病組織中誘導型一氧化氮合成酶（iNOS)及/或誘導型環加氧酶（COX-2)之過度表現。在一些變體中，疾病或病症特徵可為患病組織中活性氧物質（R〇s)或活性氮物質（reactive nitrogen species，RNS)(諸如超氧化物、過氧化氫、一氧化氮或過氧亞硝酸鹽）之過度產生。在一些 ^ 變體中’疾病或病症特徵為發炎性細胞因子或其他發炎相關蛋白（諸如，TNF(X、il-6、IL-1、IL-8、ICAM-1、 VC AM-1及VEGF)之過度產生。在一些實施例中，該等疾病或病症可包括某些細胞之不良增殖，如在癌症（例如，實體腫瘤、白血病、骨越瘤、淋巴瘤及其他癌症）、與器吕衰竭有關之纖維化或瘢痕過度增生之狀況下。疾病或病症之非限制性實例包括：狼瘡、類風濕性關節炎、青少年 φ 發作型糖尿病、多發性硬化症、牛皮癬及克羅恩氏病 (Crohn’s disease)。其他非限制性實例包括：心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、心臟衰竭、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、血管手術後再狹窄、高血壓及血管炎；神經退化性或神經肌肉疾病’諸如阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏症（Huntington’s disease)、ALS及肌肉萎縮症；神經病症，諸如癲癇症及肌張力障礙；神經精神病狀，諸如嚴重抑鬱症、雙極性病症、創傷後壓力症、精神分裂症、神經性厭食、ADHD及泛自閉症障礙；視網膜疾病，諸如黃 139830.doc -53- 201004626 變陡糖尿病性視網膜病、青光眼及視網媒炎；慢性及急性疼痛症候群’包括發炎性疼痛及神經痛；聽力喪失及耳烏’糖尿病及糖尿病併發症，包括代謝症候群、糖尿病陡腎病冑尿病性神經病及糖尿病性潰癌；呼吸道疾病，諸如哮喘、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群及囊腫 !·生纖.准化，發炎性腸病；骨質疏鬆症、骨關節炎及硬骨及軟月之其他退化性病狀；急性或慢性器官衰竭，包括腎衰竭、肝衰竭（包括肝硬化及肝炎）及胰腺炎；與血栓性或出血! 生中風蛛網膜下出灰、腦血管痙攣、心肌梗塞、休克或外傷有關之局部缺血-再灌注損傷；器官或組織移植併發症，包括急性或慢性移植失敗或排斥反應及移植物抗宿主疾病，皮膚疾病，包括異位性皮炎及痤瘡；敗血症及敗血性休克；與感染有關之過度發炎，包括與流感及上呼吸道感染有關之呼吸道發炎；與癌症療法（包括放射療法或化學療法）有關之黏膜炎；及重度燒傷。在些實細*例中，本揭示案之化合物呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在其他實施例中，本揭示案之化合物並非呈醫藥學上可接受之鹽之形式。在些實細例中’本揭示案之化合物可為上式之醋。該 S曰可（例如）由該式之羥基與生物素之羧酸基團之間的縮合反應產生。在些實她例中，本揭示案之化合物可以立體異構體之混合物的形式存在。在其他實施例中，本揭示案之化合物以單一立體異構體之形式存在。 139830.doc •54· 201004626 在一些實施例中’本揭示案之化合物可為巨噬細胞中 IFN-γ誘發之一氧化氮（NO)產生之抑制劑，例如具有小於 0.2 μΜ之IC5〇值。本揭示案之其他通用態樣涵蓋包含作為活性成份之本揭示案之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。該組合物可（例如）經調適以藉由選自由以下各途徑組成之群的途徑投與：經口、經脂肪内、經動脈内、經關節内、經顱内、經皮内、經病灶内、經肌肉内、經鼻内、經眼内、 β 經心包内、經腹膜内、經胸膜内、經前列腺内、經直腸内、經鞠内、經氣管内、經腫瘤内、經臍帶内、經陰道内、經靜脈内、經囊泡内、經玻璃體内、經脂質體、經局部、經黏膜、經口、非經腸、經直腸、結膜下、經皮下、經舌下、經表面、經頰、經皮、經陰道、以膏狀物 (creme)、以脂質組合物、經由導管、經由灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部傳遞、〇經由局部化灌注、直接浸洗靶細胞或其任何組合。在特定實施例中，組合物可經調配以經口傳遞。在特定實施例中，組合物經調配為硬膠囊或軟膠囊、錠劑、糖漿、懸浮液、糯米紙囊劑或醜劑。在某些實施例中，軟膠囊為明膠膠囊。某些組合物可包含保護塗層，諸如經調配用於經口傳遞之彼等組合物。某些組合物進—步包含延遲吸收之劑’諸如經調配用於經口傳遞之彼等組合物。某些組合物可進-步包含增強溶解性或分散性之劑，諸如經調配用於經口傳遞之彼等組合物。某些組合物可包含本揭示案之化 139830.doc .55- 201004626 合物，其中該化合物分散在脂質體、油/水乳液或水/油乳液中。本揭示案之另一通用態樣涵蓋一種治療方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。該個體可（例如）為人類。本揭示案之此等或任何其他方法可進一步包含鑑別需要治療之個體。本揭示案之另一方法涵蓋一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。癌症可為任何類型癌症，諸如癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精原細胞瘤。其他類型癌症包括膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、泌尿生殖道癌頭癌、喉癌、肝癌、肺癌、頸癌、卵巢癌、胰腺癌、别列腺癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌或睪丸癌。在此等或任何其他方法中，個體可為靈長類動物。此方法或任何其他方法可進一步包含鐘別需要治療之個體。個體可具有癌症之家族或患者病史。在某些實施例中，個體具有癌症症狀。本發明之化合物可經由本文所述之任何方法 (諸如，經局部）投與。在某些實施例中，化合物係藉由直接在腫瘤内注射或藉由注射至腫瘤脈管系統内來投與。在某些實施例中，化合物可經全身投與。在某些實施例中，化合物可經靜脈内、經動脈内、經肌肉内、經腹膜内、經皮下或經口投與。在關於包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化 139830.doc • 56 · 201004626 合物的治療個體癌症之方法的某些實施例中，醫藥學上有效量為0.1-1 000 mg/kg。在某些實施例中，醫藥學上有效量係每天投與單一劑量。在某些實施例中，醫藥學上有效量係每天投與兩個或兩個以上劑量。可藉由（例如）在離體淨化期間接觸腫瘤細胞來投與化合物。治療方法可包含以下任一或多者：a)誘發腫瘤細胞之細胞毒性；b)殺死腫瘤細胞；c)誘發腫瘤細胞之細胞凋亡；d)誘發腫瘤細胞之分化’或e)抑制腫瘤細胞之生長。腫瘤細胞可為任何類型腫 ® 瘤細胞，諸如白血病細胞。其他類型細胞包括（例如）膀胱癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、結腸癌細胞、前列腺癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、胃癌細胞、睪丸癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、淋巴癌細胞、皮膚癌細胞、腦癌細胞、骨癌細胞或軟組織癌細胞。本揭示案亦涵蓋組合治療療法。舉例而言，關於治療個體之癌症之方法包括向個體投與醫藥學上有效量之本揭示 φ 案之化合物，該方法可進一步包含選自由投與醫藥學上有效量之第二藥物、放射療法、基因療法及外科手術組成之群的治療。該等方法可進一步包含：（1)使腫瘤細胞與該化合物接觸，接著使腫瘤細胞與第二藥物接觸；（2)使腫瘤細胞與第二藥物接觸，接著使腫瘤細胞與該化合物接觸；或 (3)使腫瘤細胞與該化合物及第二藥物同時接觸。在某些實施例中，第二藥物可為抗生素、消炎藥、抗贅生性劑、抗增生劑、抗病毒劑、免疫調節劑或免疫抑制劑。第二藥物可為烷基化劑 '雄激素受體調節劑、細胞骨架瓦解劑、雌 139830.doc -57- 201004626 激素受體調節劑、組蛋白-去乙醯基酶抑制劑、HMG-CoA 還原酶抑制劑、異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、類視黃素受體調節劑、拓撲異構酶抑制劑或酷·胺酸激酶抑制劑。在某些實施例中，第二藥物為5-阿紮胞苷（5-azacitidine)、5-氣尿响咬（5-fluorouracil) ' 9-順式視黃酸 (9-cis-retinoic acid)、放線菌素D(actinomycin D)、亞利崔托竿（alitretinoin)、全反式視黃酸（all-trans-retinoic acid)、脂質體蒽環黴素（annamycin)、阿西替尼（axitinib)、貝林斯特（belinostat)、貝伐單抗（bevacizumab)、貝瑟羅汀參 (bexarotene)、伯舒替尼（bosutinib)、白消安（busulfan)、卡西他賓（capecitabine)、卡翻（carboplatin)、卡莫司汀 (carmustine)、CD437、塞地蘭尼（cediranib)、西妥昔單抗 (cetuximab)、苯丁酸氮界（chlorambucil)、順翻（cisplatin)、環填酿胺（cyclophosphamide)、阿糖胞苦（cytarabine)、達卡巴唤（dacarbazine)、達沙替尼（dasatinib)、道諾黴素 (daunorubicin)、地西他濱（decitabine)、多烯紫杉醇 (docetaxel)、海兔毒素-lO(dolastatin-lO)、去氧氟尿苷 ® (doxifluridine)、經道諾紅黴素（doxorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、埃羅替尼（erlotinib)、依託泊普（etoposide)、吉非替尼（gefitinib)、吉西他賓（gemcitabine)、吉妥珠單抗奥β坐米星（gemtuzumab ozogamicin)、六曱三聚氰胺 (hexamethylmelamine)、黃膽素（idarubicin)、異環填醢胺 (ifosfamide)、伊馬替尼（imatinib)、伊立替康（irinotecan)、異維曱酸（isotretinoin)、伊沙匹隆（ixabepilone)、拉帕替尼 139830.doc -58 · 201004626 (lapatinib)、LBH589、洛莫司、;丁（lomustine)、氮芥 (mechlorethamine)、美法命（melphalan)、疏基嗓呤 (mercaptopurine)、甲胺 D棠呤（methotrexate)、絲裂黴素 (mitomycin)、米托蒽酿（mitoxantrone)、MS-275、奈拉替尼（neratinib)、尼羅替尼（nilotinib)、亞石肖基脲（nitrosourea) 、奥賽力翻（oxaliplatin)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、普卡黴素（plicamycin)、丙卡巴肼（procarbazine)、司馬沙尼 (semaxanib)、司莫司汀（semustine)、丁酸納、苯基乙酸 β 納、鏈脲菌素（streptozotocin)、辛二醯苯胺異經躬酸 (suberoylanilide hydroxamic acid)、舒尼替尼（sunitinib)、他莫昔芬（tamoxifen)、替尼泊戒（teniposide)、塞派替 (thiopeta)、硫鳥 σ票呤（tioguanine)、拓朴替康（topotecan)、 TRAIL、曲妥珠單抗（trastuzumab)、維甲酸（tretinoin)、曲古抑菌素 A(trichostatin A)、丙戊酸（valproic acid)、伐柔比星（valrubicin)、凡德他尼（vandetanib)、長春驗 (vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春地辛（vindesine) 或長春瑞賓（vinorelbine)。亦涵蓋治療或預防個體之具有發炎成分之疾病的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。疾病可為（例如）狼瘡或類風濕性關節炎。疾病可為發炎性腸病，諸如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。具有發炎成分之疾病可為心血管疾病。具有發炎成分之疾病可為糖尿病，諸如1型或2型糖尿病。本揭示案之化合物亦可用於治療與糖尿病有關之併發症。該等併發症在此項技術中熟知 139830.doc -59- 201004626 且包括（例如）肥胖症、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、中風、周邊血管疾病、高金Μ、腎病、神經病、肌壞死、視網膜病及代謝症候群（症候群X)。具有發炎成分之疾病可為皮膚病，諸如牛皮癖、痤瘡或異位性皮炎。在該等皮膚病之治療方法中投與本揭示案之化合物可為（例如）表面投與或經口投與。具有發炎成分之疾病可為代謝症候群（症候群X)。具有此症候群之患者特徵為具有三種或三種以上選自以下五種症狀之群之症狀：（1)腹部肥胖；（2)高甘油三酯血症；（3) 低的高密度脂蛋白膽固醇（HDL) ; (4)高血壓；及（5)升高之空腹葡萄糖量，若患者亦患有糖尿病，則升高之空腹葡萄糖量可在2型糖尿病之特徵範圍内。此等症狀中之每一者均定義於以引用的方式併入本文中之the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001，NIH公開案第 01-3670號中。具有代謝症候群之患者無論是否具有或患上顯性糖尿病，其患上上文列出之隨2型糖尿病而出現之大jk 管及微血管併發症（諸如動脈粥樣硬化及冠心病）的風險均增加。本揭示案之另一通用方法需要一種治療或預防個體之心血管疾病之方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。心血管疾病可為（例如）動脈粥樣硬 139830.doc -60- 201004626 化、心肌症、先天性心臟病、充血性心臟衰竭、心肌炎、風濕性心臟病、瓣膜疾病、冠狀動脈疾病、心内膜炎或心肌梗塞。該等方法亦涵蓋組合療法。舉例而言，該等方法可進一步包含投與醫藥學上有效量之第二藥物。第二藥物可為（例如）降膽固醇藥、抗高脂血藥、鈣通道阻斷劑、抗高血壓藥或HMG-CoA還原酶抑制劑。第二藥物之非限制性實例包括胺氯地平（amlodipine)、阿司匹林（aspirin)、依替米貝（ezetimibe)、非洛地平（felodipine)、拉西地平 (lacidipine)、樂卡地平（lercanidipine)、尼卡地平（nicardipine) 、硝苯地平（nifedipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)或尼群地平（nitrendipine)。第二藥物之其他非限制性實例包括阿替洛爾（atenolol)、布新洛爾 (bucindolol)、卡維地洛（carvedilol)、可樂定（clonidine)、多沙0坐0秦（doxazosin)、吲嗓〇底胺（indoramin)、拉貝洛爾 (labetalol)、曱基多巴（methyldopa)、美托洛爾（metoprolol) 、納多洛爾（nadolol)、氧稀洛爾（oxprenolol)、盼节明 (phenoxybenzamine)、酌·妥拉明（phentolamine)、品多洛爾 (pindolol)、0底0坐唤（prazosin)、普萘洛爾（propranolol)、特拉0坐嗪（terazosin)、。塞嗎洛爾（timolol)或妥拉嗅林 (tolazoline)。第二藥物可為（例如）斯達汀類藥物（statin)，諸如阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他彡丁（cerivastatin)、氟伐他彡丁（fluvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、美伐他汀 (mevastatin)、匹伐他 ί丁（pitavastatin)、普伐他汀（pravastatin) 、羅素他汀（rosuvastatin)或辛伐他汀（simvastatin)。 139830.doc -61 - 201004626 廢或預防個體之神經退化性疾病之方法，該法包含向個體投盥醫藥璺 ^ 瓶υ樂學上有效量之本揭示案之化合物。經：化性疾病可(例如)選自由帕金森氏症、阿兹海默氏症、多發性硬化症⑽）、亨廷頓氏症及肌萎縮性側索硬化組成之群。在特定實施例中，神經退化性疾病為阿兹海默氏症:在特定實施例中，神經退化性疾病為MS，諸如原發進订性、復發緩解型、繼發進行性或進行性復發型 MS。個體可為（例如）靈長類動物。個體可為人類。在包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物© 的治療或預防個體之神經退化性疾病之方法的特定實施例中療抑制個體之腦或脊趙中神經元之脫趙勒。在某些實施例中，治療抑制發炎性脫髓勒。在某些實施例中，治療抑制個體之腦或脊髓中神經元軸突之橫斷。在某些實施 f J中/α療抑制個體之腦或脊趙中神經突之橫斷。在某些實施例中/cr療抑制個體之腦或脊趟中神經元之細胞〉周亡。在某些實施例中，治療刺激個體之腦或脊趙中神經元轴犬之趙稍再生。在某些實施例中，治療恢復在MS發作瘳後喪失之功％。在某些實施例中，治療預防新的ms發作。在某些實施例令，治療預防由MS發作引起之失能。本揭示案之一通用態樣涵蓋一種治療或預防個體中以 iNOS基因過度表現為特徵之病症的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。本揭不案之另一通用態樣涵蓋一種抑制個體之細胞中 IFN-γ誘發之一氧化氮產生的方法，該方法包含向該個體 139830.doc -62- 201004626 投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。本揭不案之另一通用方法涵蓋一種治療或預防個體中以 COX-2基因過度表現為特徵之病症的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。亦涵蓋療個體之腎/腎臟疾病（renal/kidney disease ; RKD)之方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭不案之化合物。參見美國專利申請案12/352,473，其以王文引用的方式併入本文中。RKD可由（例如）毒性傷害引起。毒性傷害可由（例如）顯像劑或藥物引起。藥物可為 (例如）化學治療劑。在某些實施例中，rKD可由局部缺血/ 再灌'主損傷引起。在某些實施例中，RKD由糖尿病或高血壓引起。RKD可由自體免疫疾病引起❶RKD可進一步經定義為慢性RKD或急性RKD。在包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物 2化療個體之腎/腎臟疾病（RKD)之某些方法中，個體已進 φ 行或正進行透析。在某些實施例中，個體已進行腎移植或為進行腎移植之候選者。個體可為靈長類動物。靈長類動物可為人類。此方法或任何其他方法中之個體可為（例如）

猪、小鼠、大鼠或天竺鼠。本揭示案亦涵蓋一毛軒清除率之方法，該2 之本揭示案之化合物。一種用於改善個體中腎小球濾過率或肌該方法包含向個體投與醫藥學上有效量亦涵蓋合成本揭示中，該楚士 .、·!· π A * 示案之化合物之方法。在特定實施例該等方法可包含一種製備經定義具有下式之目標化合 ]39830^〇〇 -63 - 201004626 物的方法：

其包含使下式化合物

與氧化劑在一组條件下反應以形成目標化合物。本揭示案亦涵蓋套組，諸如包含以下各物之套組：本揭示案之化合物；及包含一或多種選自由指示以下各資訊組成之群之資訊形式的說明書：投與化合物所針對之疾病狀況、化合物之儲存資訊、給藥資訊及關於如何投與化合物之說明。該套組可包含呈多個劑量形式之本揭示案之化合物。本揭示案之其他目的、特徵及優點根據以下詳細描述片變得顯而易見。然而，應瞭解在指示本發明之特定實心時’詳細描述及特定實例僅作為說明給出，此制為熟$ 此項技術者根據此詳細描述將易於瞭解在本發明之精神』範疇内的各種改變及修改。注音$丨丨处m" i文，主意到仙為特定化合物歸乂於一特定通式並不意謂其不可亦屬於另一通式。【實施方式】 $ 139830.doc -64- 201004626 以下圖式構成本說明書之一部分且包括其以進一步說明本揭示案之某些態樣。參考此等圖式中之一者以及本文中呈現之特定實施例之詳細描述’可更好地理解本發明。本文中揭示（例如）具有抗氧化性及消炎性之新穎化合物、其製造方法及其使用方法（包括用於治療及/或預防疾病）。 I.定義如本文所用之「氫」意謂-H; 「羥基」意謂_〇h ; 「側參氧基」意謂=〇 ; 「鹵基」獨立地意謂-F、-Cl、-Br或-I ; 胺基」意§胃-NH2(參見下文關於含有術語胺基之基團（例如烧基胺基）的定義）；「羥基胺基」意謂_NH〇h ; 「硝基」意謂-N〇2 ;亞胺基意謂=NH(參見下文關於含有術語亞胺基之基團（例如烷基亞胺基）的定義r氰基」意謂_CN ;「疊氮基j意謂-N3; 「磷酸酯基」意謂_〇p(〇)(〇h)2; 「酼基」意謂-SH; 「硫基」意謂=S; 「磺醯胺基」意謂 _ _NHS(0)2-(參見下文關於含有術語磺醯胺基之基團（例如烷基磺醯胺基）的定義）；「磺醯基」意謂_S(〇)2_(參見下文關於含有術語磺醯基之基團（例如烷基磺醯基）的定義）；「亞續醯基」意謂-S(0)-(參見下文關於含有術語亞磺醯基之基團（例如烧基亞磺醯基）的定義）；且「矽烷基」意謂-siH3 (參見下文關於含有術語矽烷基之基團（例如烷基矽烷基）的定義）。對於下文之基團，以下括號下標如下進一步定義基團：「（Cn)」定義基團中碳原子之精確數目「（C5n)」定義 139830.doc -65- 201004626 基團中可存在之碳原子的最大數目⑷，其中對於所討論之基團而言，碳原子之最小數目在此情況下至少為丨，但在其他情況下儘可能地小。舉例而言，應瞭解基團「烯基(c^)」中碳原子之最小數目為2。舉例而言，「烧氧基心印表示具有1至10個碳原子（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、 9或10或其中可引出之任何範圍（例如，3-1〇個碳原子））之彼等烷氧基。（Cn_n，）定義基團中碳原子之最小數目（η)與最大數目（η )。類似地，「炫基γη⑴」表示具有2至個碳原子（例如，2、3、4、5、6、7、8、9或1〇，或其中可春引出之任何範圍（例如，3_1〇個碳原子））之彼等烷基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基」係才日乂飽和奴原子作為連接點；具有直鍵或分支鍵、環、環狀或非環狀結構；無碳碳雙鍵或參鍵；且無除碳及氫以外之原子的非芳族單價基團。基團-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、 -CH2CH2CH3(«-Pr)、_CH(CH3)2(is〇-Pr)、-CH(CH2)2(環丙基）、-CH2CH2CH2CH3(«-BU)、-CH(CH3)CH2CH3(第二丁基）、 -CH2CH(CH3)2(異丁基）、_C(CH3)3(第三丁基）、_CH2C(CH3)3 β (新戊基）、環丁基、環戊基、環己基及環己基曱基為烷基之非限制性實例。術語Γ經取代烷基」係指以飽和碳原子作為連接點；具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構’·無碳碳雙鍵或參鍵；且具有至少一個獨立地選自由N、〇、F、C1、Βι·、I、Si、P及S組成之群之原子的非芳族單價基團。以下基團為經取代烷基之非限制性實

例：-CH2OH、-CH2C1、-CH2Br、-CH2SH、-CF3、-CH2CN 139830.doc -66 · 201004626 、-ch2c(o)h、-ch2c(o)oh、-ch2c(o)och3、-ch2c(o)nh2 、-ch2c(o)nhch3、-ch2c(o)ch3、-ch2och3、-ch2och2cf3 、-ch2oc(o)ch3、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、 -CH2CH2C1 ' -CH2CH2OH ' -CH2CF3 ' -CH2CH20C(0)CH3 ' -CH2CH2NHC02C(CH3)3及-CH2Si(CH3)3。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷二基」係指非芳族二價基團，其中該烷二基係以兩個σ鍵連接，以一或兩個飽和碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、 ® 環、環狀或非環狀結構，無碳碳雙鍵或參鍵，且無除碳及氫以外之原子。基團-ch2-(亞甲基）、-ch2ch2—ch2c(ch3)2ch2- j—rl· 、-CH2CH2CH2-及奪丄~ 為烷二基之非限制性實例。術語「經取代烷二基」係指非芳族單價基團，其中該烷二基係以兩個σ鍵連接，以一或兩個飽和碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，無碳碳雙鍵或參鍵且具有至少一個獨立地選自由Ν、0、F、Cl、Br、 ®I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代烷二基之非限制性實例：-CH(F)-、-CF2-、-CH(C1)-、-CH(OH)-、-CH(OCH3)·及-CH2CH(C1)-。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基」係指以非芳族碳原子作為連接點；具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；具有至少一個非芳族碳碳雙鍵；無碳碳參鍵；且無除碳及氫以外之原子的單價基團。烯基之非限制性實例包括：-CH=CH2(乙烯基）、-CH=CHCH3、-CH= CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(烯丙基）、-CH2CH=CHCH3及-CH= 139830.doc -67- 201004626 6H5術#經取代婦基」係指以非芳族碳原子作為接點；具有至少—個非芳族碳碳雙鍵；無碳碳參鍵；具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；且具有至少一個獨立地選自由.〇、卜（：1士、1、11>及8組成之群之原子的單價基團。基團_Ch=chf ,.CH=CHCl^-CH=CHBr 為經取代烯基之非限制性實例。在無㈣語「經取代」之情況下使用時術語「烯二基」係指非芳族二價基團，其中該稀二基係以兩·鍵連接，以 :個碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或❹ 1環狀結構’具有至少-個非芳族碳碳雙鍵，無碳碳參鍵，且無除碳及氫以外之^^基團_ch=ch· . -CH=C(CH3)CH2- 、CH=CHCH2_及、以、為烯二基之非限制性實例。術語、「經取代浠二基」係指非芳族二價基圈，其中該稀二基係以兩個σ鍵連接’以兩個碳原子作為連接點，具有直鏈或刀支鍵、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個非芳族碳喊雙鍵’無碳碳參鍵且具有至少__個獨立地選自由Ν、〇、_F、a、Br、卜Si、卩及呂組成之群之原子。以下基團參為經取代烯二基之非限制性實例：_cf=ch、_c(〇H)=ch_ 及 4Η2(：Η=(：(ε：1)-。在無修飾語「經取代J之情況下使用時術語「炔基」係指以非芳族碳原子作為連接點；具有直鏈或分支H 環狀或非環狀結構；具有至少—個碳碳參鍵；且無除碳及氫以外之原子的單價基團。基團_CECH、_CECCH3、_CECC6H5 及-CKC^CCH3為炔基之非限制性實例。術語「經取代炔 139830.doc •68- 201004626 基」係指以非芳族碳原子作為連接點；且具有至少一個破鍵’具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；且具有至少—個獨立地選自由n、〇、f、a、Br、x、Si、p 及8組成之群之原子的單價基團。基團心csi(c灿為經取代炔基之非限制性實例。

在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「炔二基」係指非芳族二價基團，其中該炔二基係以兩個σ鍵連接以兩個碳原子作為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非裱狀結構，具有至少一個碳碳參鍵且無除碳及氫以外之原子。基ICEC…CECCH2KECCH(CH3)為炔二基之非限制性實例。術語「經取代炔二基」係指非芳族二價基團其中該炔二基係以兩個σ鍵連接，以兩個碳原子作為連接‘點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個碳碳參鍵且具有至少一個獨立地選自由Ν、 F Cl Br ' I、Si、Ρ及S組成之群之原子。基團_c=cCFH_ 及-C=CHCH(C1)-為經取代炔二基之非限制性實例。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳基」係指以芳族碳原子作為連接點之單價基團，該碳原子形成六員务環結構之一部分，其中環原子均為碳且其中該單價基團不包含除碳及氫以外之原子。芳基之非限制性實例包括苯基（Ph)、甲基苯基、（二甲基）苯基、_c6H4CH2CH3(乙基笨基）、-C6H4CH2CH2CH3(丙基苯基）、_c6H4CH(CH3)2、 -C6H4CH(CH2)2、-C6H3(CH3)CH2CH3(曱基乙基苯基）、_C6h4ch= CH2(乙浠基苯基）、-C6H4CH=CHCH3、-C6H4CsCH、-C6H4Ce 139830.doc -69- 201004626 CCH3、萘基及由聯苯衍生之單價基團。術語「經取代芳基」係指以芳族碳原子作為連接點之單價基團，該碳原子形成六員芳環結構之一部分，其中環原子均為碳且其中該單價基團進一步具有至少一個獨立地選自由N、〇、F、 Cl Br、I、Si、P及s組成之群的原子。經取代芳基之非限制性實例包括以下基團：_C6h4F、_C6h4C卜_C6H4Br、 -c6h4i、-c6h4oh、-c6h4och3、-c6h4och2ch3、-c6h4oc(o)ch3 ❹ ' -C6H4NH2 ^ -C6H4NHCH3 > -C6H4N(CH3)2 ^ -c6h4ch2oh > -C6H4CH20C(0)CH3 ^ -c6h4ch2nh2 > -C6H4CF3 ^ -c6h4cn ^ C6H4CHQ、_C6H4CHQ、_C6H4C(Q)CH3、_c6h4c(o)c6h5、 -c6h4co2h ^ -c6h4co2ch3 ^ -c6h4conh2 ^ -C6H4CONHCH3 及-c6h4con(ch3)2。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳二基」，指二價基團’其中該芳二基係以兩個σ鍵連接，以兩個方族礙原子作為連接點’該等碳原子形成_或多個六員芳環結構之-部分’ λ中環原子均為碳且其t該單價基困不包含除碳及氫以外之原子。芳二基之非限制性實例包括：丨'•丨Ό、

%

術語「經取代芳二基」係指- 宁知一價基團，其中該芳二基係以兩個σ鍵連接，以兩個芳族碳原子作為連接點，該等碳原子形成-或多個六員芳環結構之一部分，纟中環原子均為碳且其中該二價基團進—+ 步具有至少一個獨立地選自由 Ν、〇、F、Cl、Br、Τ、C· ^ M I Sl、J^s組成之群的原子。 139830.doc •70- 201004626 在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳烷基」係指單價基團-烷二基_芳基，其中術語烷二基及芳基各自以與以上提供之定義一致之方式使用。芳烧基之非限制性實例為：苯基甲基（苄基，Bn)、苯基_乙基、2•苯基乙基、茚基及2,3-二氫-茚基，其限制條件為茚基及2,3-二氫_ 茚基僅為在各狀況下就連接點為一飽和碳原子而言芳烷基之實例》當術語「芳烷基」與修飾語「經取代」一起使用時，烷二基與芳基中之任一或兩者經取代。經取代芳烷基之非限制性實例為：（3_氣苯基）_甲基、2-側氧基_2_苯基_ ^基（苯基裁基甲基）、2_氣_2_苯基_乙基 '連接點為一飽和厌原子之p克基及連接點為一飽和原子之四氫喧琳基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「雜芳基」係指以芳族碳原子或氮原子作為連接點之單價基團，該碳原子或氮原子形成芳環結構之一部分，其中至少一個環原子為氮、氧或硫且其中該單價基團不包含除碳、氫、芳族參氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。雜芳基之非限制性實例〇括丫疋基夫喃基、咪唾并σ米嗤基、味嗤并n比唾基、咪 °坐并0比唆基…米唾并嘧咬基、《基"弓卜坐琳基、甲基吼 °疋基、噁唑基、笨基咪唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吼嗪基、喧琳基、喧唾琳基、啥嗜琳基、四氯啥琳基、嗟吩基、三嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡唤基、吼洛开三嘻基…比洛并味嗤基、咬稀基（其中連接點為-芳族原子）及味基（其中連接點為__芳族原子）。術語「經取代雜芳基」係指以芳族碳原子錢原子作為連接點 139830.doc -71· 201004626 之單價基團，該碳原子或氮原、子形成方環結構之一部分，、中至 >、一個環原子為氮、氧 t 巩次硫且其中該單價基團進一步具有至少一個獨立地選自由斿炉p A 由非方族氮、非芳族氧、非芳 1 Sl&P組成之群之原子。在無修飾語「經取代之悴其^4t 代」之一況下使用時術語「雜芳二 μ係心-價基團，其中該雜芳二基以芳族碳原子或氮原子作為連接點， = 個芳族原子作為連接點，原子兩環結構之一部分，Α中環料=形成一或多個六員芳包含，'中㈣子均為碳且其中該單價基團不括：雜方一基之非限制性實例包

、經取代雜芳二基」係指二價基團，其中該雜芳二個σ鍵連接，以兩個芳族碳原子作為連接點，該原子形成一或多個六員关戸 >调，、員方環結構之-部分，其中環 ❹ Θ马碳，且其中兮_ 價基團進-步具有至少-個獨立地自由N、〇、F、ci、Rr τ ”， r、I、Sl、？及8組成之群之原子。在無修飾語「經取祌 ^ ^ ^ 代」之情況下使用時術語「雜芳, 土」係指單價基團_烷二基_ 娄雜方基，其中術3吾烷二基及; 自以與以上提供之定義一疋我致之方式使用。雜芳烧之非限制性實例為：吡喷某审I B tA m甘以基f基及㈣基甲基。當術. 雜务燒基」與修飾語「一杈估田蛀 ^ 雜芸數取代」一起使用時，烷二基方基中之任-或兩者經取代。 139830.cj〇c •72· 201004626 在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「醯基」係指以羰基之碳原子作為連接點；此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；此外除羰基之氧原子外不具有非碳或非氫之其他原子的單價基團。基團-CHO、-C(0)CH3(乙醯基，Ac)、-c(o)ch2ch3、-c(o)ch2ch2ch3、-c(o)ch(ch3)2 、-c(o)ch(ch2)2、-c(o)c6h5、-c(o)c6h4ch3、-c(o)c6h4ch2ch3 、-coc6h3(ch3)2及-c(o)ch2c6h5為醯基之非限制性實例。因此，術語「醯基」涵蓋（但不限於）有時稱為「烷基 ® 羰基」及「芳基羰基」之基團。術語「經取代醯基」係指以羰基之碳原子作為連接點；此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；此外除羰基之氧外具有至少一個獨立地選自由Ν、Ο、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子的單價基團。基團-c(o)ch2cf3、-co2h(羧基）、-co2ch3 (甲基羧基）、-co2ch2ch3、-co2ch2ch2ch3、-co2c6h5、 _C02CH(CH3)2、-C02CH(CH2)2、_c(o)nh2(胺曱醯基）、 -c(o)nhch3、-C(0)NHCH2CH3、-CONHCH(CH3)2、 -CONHCH(CH2)2、-CON(CH3)2、-CONHCH2CF3、-CO-吡啶基、-CO-咪唑基及-c(o)n3為經取代醯基之非限制性實例。術語「經取代醯基」涵蓋（但不限於）「雜芳基羰基」。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「亞烷基」係指二價基團=CRR’，其中亞烷基係以一個σ鍵及一個兀鍵連接，其中R及R'獨立地為氫、烷基，或R與R·連在一起表示烷二基。亞烷基之非限制性實例包括：=CH2、 139830.doc •73· 201004626 =CH(CH2CH3)及=C(CH3)2。術語「經取代亞烷基」係指基團=CRR'，其中亞烷基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中 R及R’獨立地為氫、烷基、經取代烷基，或R與R'連在一起表示經取代烷二基，其限制條件為R與R'中之任一者為經取代烷基或R與IT連在一起表示經取代烷二基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷氧基」係指基團-OR，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷氧基之非限制性實例包括：-och3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3 、-och(ch3)2、-och(ch2)2、-ο-環戊基及-ο-環己基。術語「經取代烷氧基」係指基團-OR，其中R為經取代烷基 (該術語如上文定義）。舉例而言，-OCH2CF3為經取代烷氧基。類似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯氧基」、「炔氧基」、「芳氧基」、「芳烷氧基」、「雜芳氧基」、「雜芳烷氧基」及「醯氧基」係指定義為-OR之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基（該等術語如上文定義）。當術語烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基及醯氧基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指基團-OR，其中R分別為經取代之烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基胺基」係指基團-NHR，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷基胺基之非限制性實例包括：-NHCH3、-NHCH2CH3、 139830.doc -74- 201004626 -NHCH2CH2CH3 ' -NHCH(CH3)2 ' -NHCH(CH2)2 ' -NHCH2CH2CH2CH3 、-nhch(ch3)ch2ch3、-nhch2ch(ch3)2、-nhc(ch3)3、 -NH-環戊基及-NH-環己基。術語「經取代烷基胺基」係指基團-NHR，其中R為經取代烷基（該術語如上文定義）。舉例而言，-NHCH2CF3為經取代烷基胺基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「二烷基胺基」係指基團-NRR'，其中R及R'可為相同或不同的烷基，或R與R'可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子 β 之烷二基，其中至少兩個碳原子與氮原子連接。二烷基胺基之非限制性實例包括：-NHC(CH3)3、-N(CH3)CH2CH3、 -N(CH2CH3)2、Μ-吡咯啶基及哌啶基。術語「經取代二烷基胺基」係指基團-NRR'，其中R及R'可為相同或不同的經取代烷基，R或R'中之一者為烷基且另一者為經取代烷基，或R與R'可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之經取代烧二基，其中至少兩個碳原子與氮原子連接。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷氧基胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「芳基胺基」、「芳烷基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜芳烷基胺基」及「烷基磺醯基胺基」係指定義為-NHR之基團，其中R分別為烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及烷基磺醯基（該等術語如上文定義）。芳基胺基之非限制性實例為-NHC6H5。當術語烷氧基胺基、烯基胺基、炔基胺基、芳基胺基、芳烧基胺基、雜芳基胺基、雜芳烧基 139830.doc -75- 201004626 胺基及烷基磺醯基胺基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R分別為經取代之烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及烷基磺醯基的基團-NHR。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「醯胺基」 (醯基胺基）係指基團-NHR，其中R為醯基（該術語如上文定義）。醯基胺基之非限制性實例為-NHC(0)CH3。當術語醯胺基與修飾語「經取代」一起使用時其係指定義為_nhr 之基團，其中R為經取代醯基（該術語如上文定義）。基團 -NHC(0)〇CH3 A -NHC(0)NHCH3 ^ Μ Φ. ^ ^ ^ # 性實例。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基亞胺基」係指基團=NR ’其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個兀鍵連接，其中R為烷基（該術語如上文定義烷基亞胺基之非限制性實例包括：=NCH3、=NCH2CH3及=Ν-環己基。術語「經取代烷基亞胺基」係指基團=NR，其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R為經取代烷基（該術語如上文定義）。舉例而言，=NCH2CF3為經取代烷基亞胺基。類似地’在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基亞胺基」、「炔基亞胺基」、「芳基亞胺基」、「芳院基亞胺基」、「雜芳基亞胺基」、「雜芳烷基亞胺基」及「醯基亞胺基」係指定義為=NR之基團，其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中r分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基 '雜芳烷基及酿基（該等術語如上文定義）。當術語烯基亞胺基、炔基亞胺基、芳基 139830.doc •76· 201004626 亞胺基、芳烷基亞胺基及醯基亞胺基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指基團=NR，其中烷基亞胺基係以一個 σ鍵及一個π鍵連接，其中R分別為經取代之烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「氟烷基」係指一或多個氟取代氫之烷基（該術語如上文定義）。基團-CH2F、-CF3及-CH2CF3為氟烷基之非限制性實例。術語「經取代氟烷基」係指以飽和碳原子作為連接點；具有直 ® 鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；具有至少一個氟原子；無碳碳雙鍵或參鍵；且具有至少一個獨立地選自由 N、Ο、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子的非芳族單價基團。以下基團為經取代氟烷基之非限制性實例：-CFHOH。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基磷酸酯基」係指基團-〇P(〇)(〇H)(OR)，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷基磷酸酯基之非限制性實例包括- 魯〇P(0)(0H)(0Me)及-0P(0)(0H)(0Et)。術語「經取代烷基磷酸酯基」係指基團-0P(0)(0H)(0R)，其中R為經取代烷基（該術語如上文定義）。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「二烷基磷酸酯基」係指基團-OP(0)(OR)(OR')，其中R及R'可為相同或不同的烷基，或R與R'可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子係經由氧原子與磷原子連接。二烷基磷酸酯基之非限制性實例包 139830.doc -77- 201004626 括：-0P(0)(0Me)2、-OP(0)(OEt)(OMe)及-OP(0)(OEt)2。術語「經取代二烷基磷酸酯基」係指基團-〇P(〇)(〇R)(〇R’），其中R及R'可為相同或不同的經取代烷基，R或R'中之一者為烷基且另一者為經取代烷基，或R與R’可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之經取代烷二基，其中至少兩個碳原子係經由氧原子與填連接。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷硫基」係指基團-SR，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷硫基之非限制性實例包括：-sch3、-sch2ch3、-sch2ch2ch3 、-sch(ch3)2、-sch(ch2)2、-S-環戊基及-S-環己基。術語「經取代烷硫基」係指R為經取代烷基（該術語如上文定義）之基團-SR。舉例而言，-SCH2CF3為經取代烷硫基。類似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯硫基」、「炔硫基」、「芳硫基」、「芳烷硫基」、「雜芳硫基」、「雜芳烧硫基」及「酿硫基」係指定義為-SR之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基（該等術語如上文定義）。當術語烯硫基、炔硫基、芳硫基、芳烷硫基、雜芳硫基、雜芳烷硫基及醯硫基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R 分別為經取代之烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基之基團-SR。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「硫醯基」係指以硫羰基之碳原子作為連接點；此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；此外除羰基之硫原子外不具 139830.doc 78 - 201004626 有非碳或非氫之其他原子的單價基團。基團_CHS、-C(S)CH3 、-c(s)ch2ch3、-c(s)ch2ch2ch3、-c(s)ch(ch3)2、 -c(s)ch(ch2)2、-c(s)c6h5、-c(s)c6h4ch3、-c(s)c6h4ch2ch3 、-C(S)C6H3(CH3)2及-c(s)ch2c6h5為硫醯基之非限制性實例。因此，術語「硫醯基」涵蓋（但不限於）有時稱為「烷基硫羰基」及「芳基硫羰基」之基團。術語「經取代硫醢基」係指以碳原子作為連接點之基團，該碳原子為硫羰基之一部分，該基團此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非 ® 環狀結構，此外除羰基之硫原子外具有至少一個獨立地選自由N、Ο、F、CM、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。基團-c(s)ch2cf3、-c(s)o2h、-C(S)OCH3、-C(S)OCH2CH3、 -C(S)OCH2CH2CH3、-C(S)OC6H5、-C(S)OCH(CH3)2、 -C(S)OCH(CH2)2、-c(s)nh2 及-c(s)nhch3 為經取代硫醯基之非限制性實例。術語「經取代硫醯基」涵蓋（但不限於）「雜芳基硫羰基」。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基磺醯基」係指基團-S(0)2R，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷基磺醯基之非限制性實例包括：-s(o)2ch3、 -S(0)2CH2CH3、-s(o)2ch2ch2ch3、-s(o)2ch(ch3)2、 -s(o)2ch(ch2)2、-s(o)2環戊基及-s(o)2-環己基。術語「經取代烷基磺醯基」係指R為經取代烷基（該術語如上文定義）之基團-s(o)2r。舉例而言，s(o)2ch2cf3為經取代烷基磺醯基。類似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語 139830.doc -79- 201004626 「烯基磺醯基」'「炔基磺醯基」、「芳基磺醯基」、「芳烷基磺醯基」、「雜芳基磺醯基」及「雜芳烷基磺醯基」係指定義為-s(o)2R之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基（該等術語如上文定義）。當術語烯基磺醯基、炔基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、雜芳基磺醯基及雜芳烷基磺醯基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R分別為經取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基之基團_S(〇)2R。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基亞磺參醯基」係指基團-S(0)R，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烧基亞橫醯基之非限制性實例包括：-s(〇)ch3、 -s(o)ch2ch3、-s(o)ch2ch2ch3、-s(o)ch(ch3)2、 -s(o)ch(ch2)2、-S(O)-環戊基及_s(〇)_環己基。術語「經取代烷基亞磺醯基」係指R為經取代烷基（該術語如上文定義）之基團-S(0)R。舉例而言，s(〇)CH2Cf3為經取代烷基亞磺醯基。類似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語❿ 「烯基亞磺醯基」、「炔基亞磺醯基」、「芳基亞磺醯基」、「芳烷基亞磺醯基」、「雜芳基亞磺醯基」及「雜芳烧基亞磺醯基」係指定義為_S(〇)R之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基（該等術6吾如上文疋義）。當術語烯基亞磺醯基、炔基亞續醯基、芳基亞磺醯基、芳烷基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基及雜芳烷基亞磺醯基中之任一者由「經取代」修飾時，其係 139830.doc •80- 201004626 指R分別為經取代烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基之基團-S(0)R。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基銨」係指定義為-NH2R+、-NHRR,+或-NRR'R"+之基團，其中 1^、尺及汉'’為相同或不同的炫(基，或1^、尺,及尺"中之兩者的任何组合可連在一起表示烷二基。烷基銨陽離子基團之非限制性實例包括：_NH2(CH3)+、·ΝΗ2((：Η2(：：Η3)+、 -NH2(CH2CH2CH3)+、_NH(CH3)2+、-NH(CH2CH3)2+、 ❹ _NH(CH2CH2CH3)2+、-n(ch3)3+、-N(CH3)(CH2CH3)2+、 -N(CH3)2(CH2CH3)+、-NH2C(CH3)3+、-NH(環戊基）2+及-NH2 (環己基）+。術語「經取代院基敍」係指-NH2R+、-NHRR,+ 或-NRR’R’’+，其中R、R’及R’’中之至少一者為經取代烷基或R、R’及R"中之兩者可連在一起表示經取代烷二基。當 R、R'及R"中之一者以上為經取代烷基時，其可相同或不同。不為經取代烧基或經取代烧二基之任何R、R，及Ri，可為相同或不同的烷基，或可連在一起表示具有兩個或兩個 9 以上碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子與式中所示之氮原子連接。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基锍」係指基團-SRR，+，其中R及R，可為相同或不同的烷基，或r 與R'可連在一起表示烷二基。烷基銃基之非限制性實例包括：-sh(ch3)+、-SH(CH2CH3)+、-sh(ch2ch2ch3)+、 S(CH3)2+、-S(CH2CH3)2+、-S(CH2CH2CH3)2+、-SH(環戊基）+及-SH(環己基）+。術語「經取代烧基銕」係指基團_ 139830.doc -81 - 201004626 SRR’+，其中R&R，可為相同或不同的經取代烧基，尺或尺，中之一者為烷基且另—者為經取代烷基，或尺與尺，可連在一起表示經取代烷二基。舉例而言，·δΗ((：Η2ΟΡ3)+為經取代烷基鎳基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基矽烷基」係指定義為-SiH2R、_siHRR，或-SiRRiR·1之單價基團，其中R、R’及R"可為相同或不同的烷基，或R、RI及R，，中之兩者的任何組合可連在一起表示烷二基。基團_siH2CH3 、-SiH(CH3)2、_Si(CH3)3及 _si(CH3)2C(CH3)3 為未經取代烷基矽烷基之非限制性實例。術語「經取代烷基矽烷基」係才曰-SiH2R、_SiHRR'或 _SiRRiR，’ ’ 其中 r、R•及 R，，中之至少一者為經取代烷基或R、R，及R "中之兩者可連在一起表示、呈取代烧—基。當R、R’及R"巾之—者以上為經取代院基時其可相同或不同。不為經取代烷基或經取代烷二基之任何R R及R"可為相同或不同的烷基，或可連在一起表不具有兩個或兩個以上飽和碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子與矽原子連接。此外，構成本發明化合物之原子意欲包括該等原子之所 :同位素形式。如本文所用之同位素包括具有相同原子序數] 旦不同質量數之原子。作為_般實例且並非限制，氮之同位素包括氣及氣，且礙之同位素包括％及％。類似 :，涵蓋本發明化合物之一或多個碳原子可时原子置砸原子置換。成夕個乳原子可經硫或 139830.doc 201004626 具有以虛線鍵表示之式的化合物意欲包括視情況具有零、2多^雙鍵之式。因此，舉例而言，結構〇包括結構〇、〇、〇、〇及〇。如熟習此項技術者所瞭解，無一此環原子構成一個以上雙鍵之一部分。本申凊案中所不結構之原子上的任何未界定價數隱含地表示與該原子鍵結之氫原子。 ❿ 展示具有未連接「R」基團之環結構指示該環上之任何隱含氫原子可經該R基團置換。在二價尺基團（例如，側氧基、亞胺基、硫基、亞烷基等）之狀況下，與該環之一原子連接之任何一對隱含氫原子可經該尺基團置換。此概念如下文例示：

代表

如本文所用之「對掌性助劑」係指能夠影響反應之立體選擇性的可移除對掌性基。熟習㈣技術者熟悉該等化合物且許多可購得。，但其亦與種或一種以上」之含在申請專利範圍及/或本說明書令當與術語「包含」結合使用時字詞「一」之使用可意謂「—種或多種至少一種」及 139830.doc -83 - 201004626 義一致。在整個本申請案中，術致「的

^ °約」用於指示值包括用以刺定該值之裝置、方法之誤差的 /IJ ^的固有偏差或研究個體間存在之偏。術語「包含」、「具、匕括」為開放性連綴動詞。此等動詞中之一戋吝去的仅h m /多者的任何形式或時態（諸如「包 3」具有」及包括」）亦為開放性的。舉例而言5 ^ 3 J具有」或「包括」一或多個步驟之任何方法 =於僅具有彼-或多個步驟且亦涵蓋其他未列出之步當術語在本說明書及/或申請專利範圍中使用時語「有效」意謂足以實現所要、職或所欲結果。當用作化合物之修飾語時術語「水合物」意謂該化合物具有少於-個(例如，半水合物)、一個(例如，單水或一個以上（例如，二水合物）與各化合物分子締合之水分子’諸如呈化合物之固體形式。 77 如本文所用之術語「1(：5。」係指為所得最大反應之的抑制劑量。第一化合物之「異構體」冑各分子含有與第—化合物相同之組成原子但彼等原子之三維組態不同的另一化合物如本文所用之術語「患者」或「個體」係指活；乳動物生物體，諸如人類、猴、牛、綿羊、山羊、犬、I苗、小鼠、大鼠、天竺鼠或其轉殖基因物種。在某些實施例中，患者或個體為靈長類動物。人類個體之非限制性實例為成 139830.doc -84· 201004626 人、青少年、嬰兒及胎兒。醫藥學上可接受」意謂可用於製備一般安全、無毒且在生物學上或在其他方面皆非不合需要之醫藥組合物者，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途而言均可接受者。

「醫藥學上可接受之鹽」意謂如上文定義為醫藥；上可接受且具有所要藥理學活性的本發明化合物之鹽。該等鹽包括與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、石肖酸、磷酸及其類似物；或與有機：形成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如丨，^乙烷二磺酸、2_羥基乙烷磺酸、2_萘磺酸、3_苯基丙酸、4,4，_亞甲基雙（3_羥基^ 2-烯-1-甲酸）、4_甲基雙環p 2 2]辛_2_烯·丨曱酸、乙酸、脂族單羧酸及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、笨磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸、鄰（4-羥基苄醯基）苯甲酸、草酸、對氣笨磺酸、苯基取代之烷酸、丙酸、對曱苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、第三丁基乙酸、三甲基乙酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，其可在存在之酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時形成。可接受之無機鹼包括氳氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氬氧化鋁及氫氧化舞。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、甲基還原葡糖胺及其類似物。應認識到 139830.doc •85· 201004626 構成本發明之任何鹽之一部分的特定陰離子或陽離子並非關鍵’只要該鹽總體上在藥理學上可接受即可。醫藥學上可接受之鹽及其製備及使用方法的其他實例呈現於 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use(JP. H. Stahl及 C. G. Wermuth編，Verlag Helvetica Chimica

Acta，2002)中。如本文所用之「一對映異構體佔優勢」意謂化合物含有至少約85%之一對映異構體，或更佳至少約9〇%之一對映異構體’或甚至更佳至少約95°/。之一對映異構體，或最佳至少約99%之一對映異構體。類似地，片語「大體上不含其他光學異構體」意謂該組合物含有至多約15 %之另一對映異構體或非對映異構體，更佳至多約10%之另一對映異構體或非對映異構體，甚至更佳至多約50/0之另一對映異構體或非對映異構體’且最佳至多約1 %之另一對映異構體或非對映異構體。預防」包括.（1)抑制可能處於疾病風險中及/或易咸染疾病但尚未經歷或顯示該疾病之任何或所有病理或症狀的個體或患者中疾病之發作；及/或（2)減緩可能處於疾病風險中及/或易感染疾病但尚未經歷或顯示該疾病之任何或所有病理或症狀的個體或患者中疾病之病理或症狀之發作。「前藥」意謂可在活體内藉由代謝作用轉化成本發明之抑制劑的化合物。前藥本身可具有或亦可不具有相對於給定靶蛋白之活性。舉例而言，包含羥基之化合物可以酯的 139830.doc •86- 201004626 形式投與，酯藉由在活體内水解而轉化為羥基化合物。可在活體内轉化為羥基化合物之合適酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水揚酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙-β_羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸醋、笨磺酸醋、對曱苯磺酸醋、環己基胺基磺酸醋、奎尼酸醋（quinate)、胺基酸酯及其類似物。類似地，包含胺基之化合物可以醯胺的形式投與，醯胺藉由在活體内水解而轉化為胺化合物。在提及原子時術語「飽和」意謂該原子僅藉助於單鍵與其他原子連接。「立體異㈣」或「光學異構體」為相同原子鍵結至相同其他原子但彼等原子之組態在三維上不同的给定化合物之異構體。「對映異構體」為彼此互為鏡像（如同左手與參右手）的給定化合物之立體異構體。「非對映異構體」為不為對映異構體之給定化合物之立體異構體。本發明涵蓋對於立體化學未確定之任何立構中心或對掌性轴而言，立構中心或對掌性軸可以其娜、5形或以⑽ 與歸之混合物形式（包括外消旋與非外消旋混合物）存在。 ,「可在活體内轉化為氫之取代基」意謂可藉由酶學或化學方式（包括（但不限於）水解及氫解）轉化為氫原子的任何基團。實例包括可水解基團，諸如酿基、具有氧幾基之基團'胺基酸殘基、肽殘基、鄰確基苯基次續酿基、三甲基 139830.doc •87· 201004626 矽烷基、四氫哌喃基、二苯基膦基及其類似基團。醯基之實例包括曱醯基、乙醯基、三氟乙醯基及其類似基團。具有氧羰基之基團之實例包括乙氧羰基、第三丁氧羰基 (-c(o)oc(ch3)3)、苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、乙烯基氧羰基、β-(對甲苯磺醯基）乙氧羰基及其類似基團。合適胺基酸殘基包括（但不限於）：Gly(甘胺酸）、Ala(丙胺酸）、

Arg(精胺酸）、Asn(天冬酿胺）、Asp(天冬胺酸）、Cys(半胱胺酸）、Glu(麵胺酸）、His(組胺酸）、lie(異白胺酸）、

Leu(白胺酸）、Lys(離胺酸）、Met(曱硫胺酸）、Phe(苯丙胺參酸）、Pro(脯胺酸）、Ser(絲胺酸）、Thr(蘇胺酸）、Trp(色胺酸）、Tyr(酪胺酸）、Val(纈胺酸）、Nva(正纈胺酸）、Hse(高絲胺酸）、4-Hyp(4-羥基脯胺酸）、5-Hyl(5-羥基離胺酸）、

Orn(鳥胺酸）及β-Ala之殘基。合適胺基酸殘基之實例亦包括經保護基保護之胺基酸殘基。合適保護基之實例包括通常用於肽合成之彼等保護基，包括醯基（諸如，甲醯基及乙醯基）、芳基曱基氧羰基（諸如，苄氧羰基及對硝基苄氧羰基）、第三丁氧羰基（-C(0)0C(CH3)3)及其類似基困。合❹ 適肽殘基包括包含2至5個及視情況胺基酸殘基之肽殘基。此等胺基酸或肽之殘基可以D形、L形或其混合物之立體化學組態存在。此外，胺基酸或肽之殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子之合適胺基酸殘基之實例包括 Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及 Tyr之殘基。具有不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原子之組成胺基酸殘基的肽殘基。合適胺 139830.doc -88· 201004626 '、蒦基之貫例包括通常用於肽合成之彼等保護基，包括醯基（諸如，甲酿基及乙酿基）、芳基甲基氧幾基（諸如，节氧縣及對硕基节氧幾基）、第三丁氧幾基(_c(〇)〇c(cH3)3) 及其類似基團。「可在活體内轉化為氣」之取代基之其他實例匕括可還原消除之可氫解基團。合適的可還原消除之可^基團之實例包括（但不限於）：芳基㈣基（諸如，鄰甲苯續雖基）；經苯基或：^氧基取代之甲基（諸如，节基、三苯甲基及节氧基甲基）；芳基甲氧幾基（諸如，节氧幾基及鄰曱乳基苄氧羰基）；及函乙氧羰基（諸如，β，β，β_三氣乙氧羰基及β-碘乙氧羰基）。 ~療有效里」或「醫藥學上有效量」意謂當向個體或患^投與以治療疾病時足以實現對該疾病之此治療的量。「治療」包括：（1)抑制經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體或患者的疾病（例如，抑制病理及/或症狀的進一步發展）；（2)改善正經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體或 ❹患者的疾病（例如，逆轉病理及/或症狀”及/或（3)在正經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體或患者中實現疾病之任何可量測程度的減退。如本文所用之術語「水溶性」意謂化合物至少在〇〇1〇莫耳/公升之程度上溶於水中或根據文獻先例歸於可溶性類別。本文中使用之其他縮寫如下：DMS〇，二甲亞砜；Ν〇，一氧化氮；iNOS，誘導型_氧化氮合成酶；c〇x_2，環加氧酶-2 ; NGF，神經生長因子；ΙΒΜχ，異丁基曱基黃嘌 139830.doc -89- 201004626 呤；FBS，胎牛血清；GPDH，甘油3-磷酸脫氫酶；RXR，類視黃素X受體；TGF-β，轉化生長因子-β ; IFNy或IFN-γ，干擾素-γ ; LPS，細菌内毒素脂多醣；TNFa或TNF-α ’ 腫瘤壞死因子-a ; IL-Ιβ，介白素-1β ; GAPDH，甘油醛-3-磷酸脫氫酶；]^1丁丁，溴化3-[4,5-二曱基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鏽；TCA，三氣乙酸；ΗΟ-1，誘導型血紅素氧合酶。以上定義替代以引用的方式併入本文中的任何參考文獻中之任何矛盾定義。然而，不應認為定義某些術語之事實指示任何未定義之術語為不明確的。相反地，咸信所用的所有術語均明確地描述本發明以使得一般技術者可瞭解範疇且實施本發明。 II. 合成方法可使用下文流程1及或實例部分（實例2及實例3)中概述之方法製備本揭示案之化合物。可使用如熟習此項技術者應用之有機化學之原理及技術進一步修改及最佳化此等方法。該等原理及技術教示（例如）於以引用的方式併入本文中之 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)中。 139830.doc -90- 201004626 OJOOOO)

Nlof1。

0/0600 ;N M 寸01/0009 toIOOH/ n

:一雜痕

139830.doc -91 · 201004626 III.齊墩果酸衍生物之生物活性已關於對NO產生之抑制、iNOS誘發、Nrf2靶基因誘發、對COX-2誘發之抑制、對STAT3磷酸化之抑制、對IL-6誘發之磷酸化的抑制、對TNFa誘發之ΙκΒα降解的抑制、對NF-κΒ活化之抑制、ΗΟ-1之誘發、TrxRl之誘發、γ-GCS 之誘發及/或鐵蛋白重鏈之誘發，測試本揭示案之化合物。一些實驗結果展示於圖式及下表1中。其他實驗詳情提供於實例1中。表1 :生物活性 ID MW RAW264.7 (20 ng/mL IFNy) Nrf2靶基因誘發，MDA-MB-435 « 250 nM* NO IC5〇 (nM) WST-1 IC5〇 (nM) HO-1 NQOl γ-GCS 402-50 519.71 約2.5 75 402-54 505.69 約6 >200 402-63 479.69 約9 >200 402-65 521.73 約 12.5 >200 63213 475.70 約40 約200 63214 478.71 約25 >200 2 1.8 3 63214鹽 592.73 約30 >200 63218 517.74 約25 >200 3 3.4 10 63220 556.80 約15 >200 3 2 6 63221 509.72 約15 >200 2 2 4.5 63224 507.70 約20 >200 4 2.5 8 63225 624.80 約20 >200 4 2.4 6.5 63226 574.72 約12 >200 4 2 6 63228 493.70 約25 200 2 2 4 139830.doc -92· 201004626 ID MW RAW264.7 (20 ng/mL IFNy) NrG靶基因誘發，MDA-MB-435 > 250 nM* NO IC5〇 (nM) WST-1 IC5〇 (nM) HO-1 NQOl γ-GCS 63231 493.72 約15 >200 1.2 2.1 5 63232 573.82 約20 >200 5 3.8 13.6 63233 574.80 約25 >200 63235 571.90 約80 約150 63239 615.80 80 >200 63253 578.82 約20 約200 2 1.5 3 63255 587.87 約50 >200 63266 603.80 約30 >200 63269 559.69 >200 >200 63273 560.75 約80 約200 63275 491.70 約15 >200 63276 608.82 約50 約150 63282 528.18 約25 >200 63283 572.62 約20 約200 63284 572.62 約15 約200 63285 521.73 約15 >200 63286 491.70 約13 >200 63287 491.70 約14 >200 63288 587.87 約25 約200 63294 575.70 約9 >200 63297 563.80 約50 約200 63298 583.80 約80 約200 63303 473.70 約18 約150 63332 507.70 約50 參見圖8 空白輸入：未測定 BLD :低於偵侧限度 *以超過DMSO對照之誘發倍數表示的資料 139830.doc -93- 201004626 ιν·與發炎及/或氧化應激有關之疾病發炎為提供對傳染性或寄生性生物體之抵抗性及損傷組織之修復的生物過程。發炎通常特徵為局部血管擴張、發紅、腫脹及疼痛、白血球募集至感染或損傷位點、產生發炎性細胞因子（諸如，TNF_a&IL_1)及產生活性氧物質或活性氮物質(諸如，過氧化氫、超氧化物及過氧亞確酸鹽）。在發炎後期，組織重塑、血管生成及瘢痕形成（纖維化）可作為傷口癒合過程之一部分而發生。在正常情況下，發炎反應經調節且為暫時的，且—旦感染或損傷二充❹ 分處理’則以配合方式消退。然而，若調節機制失效，則急性發炎可變得過度且危及生命。或者，發炎可變成慢性且引起累積性組織損傷或全身性併發症。許多嚴重且難治之人類疾病涉及發炎過程之調節異常，該等疾病包括傳統上未視作發炎性病狀之疾病，諸如癌症、動脈粥樣硬化及糖尿病。在癌症之狀況下，發炎過程與肢瘤形成、進展、轉移及療法抗性有關。目前瞭解到長期視作脂質代謝病症之動脈粥樣硬化主要為發炎性病狀，❹ 其中活化巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑之形成及最終破裂中起重要作用。亦已展示發炎性信號轉導路徑之活化在抗胰島素症之發展以及與糖尿病性高企糖症有關之周邊組^損傷中起作用。活性氧物質及活性氮物質（諸如，超氧化物、過氧化氫、-氧化氮及過氧亞確酸鹽）之過度產生為發炎性病狀之標誌。在多種疾病中已報導調節異常之過氧亞硝酸鹽產生的證據（Szabo等人，2〇〇7 ; Schuiz等人， 139830.doc -94- 201004626 2008 ; Forstermann，2006 ; Pall, 2007)。諸如類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癬及多發性硬化症之自體免疫疾病涉及患病組織中發炎過程之不當且慢性的活化’其係由免疫系統中自身識別及反應機制對非自身識別及反應機制之功能障礙引起。在諸如阿兹海默氏症及帕金森氏症之神經退化性疾病中，神經損傷與微神經膠質細胞之活化及促發炎性蛋白（諸如，誘導型—氧化氮合成酶 (iN〇S))之含量升高有關。諸如腎衰竭、心臟衰竭及慢性阻塞性肺病之慢性器官衰竭與慢性氧化應激及發炎之存在緊密相關聯，導致纖維化發展及最終器官功能喪失。許多其他病症均涉及患病組織中之氧化應激及發炎，該等病症包括：發炎性腸病；發炎性皮膚病；與放射療法及化學療法相關之黏膜炎；眼睛疾病，諸如葡萄膜炎、青光眼、黃斑變性及視網膜病之各種形式；移植失敗及排斥反應；局部缺血-再灌注損傷；慢性疼痛；骨及關節之退化 ⑩性病狀，包括骨關節炎及骨質疏鬆症；哮喘及囊腔性纖維化；癲癇病症；及神經精神病狀，包括精神分裂症、抑鬱症、雙極性病症、創傷後壓力症、注意力缺乏症、泛自閉症障礙及飲食障礙（諸如神經性厭食轉導路徑之調節異常為肌肉萎梅疾病（包括肌肉各種形式之惡病質）之病理中的主要因素。多種危及生命之急性病症亦涉及調節異常之發炎性信號轉導，該等病症包括涉及胰腺、腎、肝或肺之急性器官^ 竭、心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群、中風、敗血性休 139830.doc -95- 201004626 克、外傷、重度燒傷及過敏症。感染性疾病之許多併發症亦涉及發炎反應之調節異常。雖然發炎反應可殺死入侵病原體，但過度發炎反應亦可具相當破壞性且在一些狀況下可為感染組織中損傷之主要來源。此外，過度發炎反應亦可由於諸如TNF-α及IL-1之發炎性細胞因子之過度產生而引起全身性併發症。咸信此為由重度流感、重度急性呼吸道症候群及敗血症引起之死亡率的因素。 iNOS或環加氧酶-2(COX-2)之異常或過度表現牽連於許多疾病過程之發病機制中。舉例而言，顯然Ν Ο為有效誘變劑（Tamir及Tannebaum，1996)，且一氧化氦^亦可活化 COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，由致癌物氧化偶氮曱烧（azoxymethane)誘發之大鼠結腸腫瘤中iNOS顯著增加 (Takahashi等人，1997)。已展示齊墩果酸之一系列合成三萜類類似物為細胞發炎過程（諸如，小鼠巨噬細胞中由 IFN-γ誘發之誘導型一氧化氮合酶（iNOS)及COX-2)之強效抑制劑。參見Honda等人（2000a) ; Honda等人（2000b)及 Honda等人（2002)，其均以引用的方式併入本文中。在一態樣中，本發明化合物之特徵在於其抑制藉由暴露於γ-干擾素中而誘發之源自巨噬細胞之RAW 264.7細胞中一氧化氮產生的能力。其進一步特徵在於其誘發抗氧化蛋白質（諸如，NQ01)表現及減少促發炎性蛋白（諸如，COX-2及誘導型一氧化氮合成酶（iNOS))之表現的能力。此等性質與涉及氧化應激及發炎過程調節異常之大批疾病的治療 139830.doc -96- 201004626 有關:該等疾病包括癌症、由放射療法或化學療法引起之黏膜炎、自體免疫疾病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬 =)'局部缺t再灌注損傷、急性及慢性器官衰竭（包括腎衰竭及心臟衰竭）、呼吸道疾病、糖尿病及糖展病併發症、重度過敏症、移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、神經退化性疾病、眼睛及視網膜之疾病、急性及慢性疼痛、退化性：疾病(包括骨關節炎及骨質疏鬆症)、發炎性腸病皮火及其他皮膚病、敗Α症、燒冑、痛痛病症及神經精神異常。 /不受理論束缚，咸信抗氧化/消炎性Keapimrf2/ARE路徑之活化牵連於本發明之齊墩果酸衍生物之消炎與抗癌性質中。在另一態樣中，本發明之化合物可用於治療患有因一或多個、A織中氧化應激之程度升高而引起之病狀的個體。氧化應激由異常高或持續很久之含量之活性氧物質（諸如，超氧化物、過氧化氫、-氧化氮及過氧亞賴鹽（由一氧化氮與超氧化物之反應形成））引起。氧化應激可伴隨著急性或慢性發炎。氧化應激可由以下原因引起：線粒體功能障礙、免疫細胞（諸如，巨噬細胞及嗜中性白血球）之活化、急性曝露於外部試劑（諸如，電離輻射或細胞毒性化學治療劑（例如’經道諾紅黴素））中、外傷或其他急性組織才貝傷、局部缺血/再灌注、不良循環或貧血、局部或全身性低氧或高氧、發炎性細胞因子及其他發炎相關蛋白之升高含量及/或其他異常生理狀態（諸如，高血糖或低血糖）。 139830.doc -97· 201004626 在患有許多該等病狀之動物模型中，已展示刺激誘導型血紅素氧合酶（HO-l)(Nrf2路徑之靶基因）之表現具有顯著治療作用，該等模型包括心肌梗塞、腎衰竭、移植衰竭及排斥反應、中風、心血管疾病及自體免疫疾病之模型（例如 Sacerdoti 等人，2005 ; Abraham及 Kappas, 2005 ; Bach, 2006 ； Araujo 等人，2003 ; Liu 等人，2006 ; Ishikawa 等人 5 2001 ； Kruger 等人，2006 ; Satoh 等人，2006 ； Zhou 等人，2005 ; Morse及 Choi, 2005 ; Morse及 Choi, 2002)。此酶將游離血紅素分解成鐵、一氧化碳（CO)及膽綠素（隨後其轉化為有效抗氧化分子膽紅素）。在另一態樣中，本發明之化合物可用於預防或治療由發炎加劇之氧化應激引起的急性及慢性組織損傷或器官衰竭。處於此類別内之疾病之實例包括：心臟衰竭、肝衰竭、移植失敗及排斥反應、腎衰竭、胰腺炎、纖維化肺部疾病（尤其囊腫性纖維化及COPD)、糖尿病（包括併發症）、動脈粥樣硬化、局部缺血-再灌注損傷、青光眼、中風、自體免疫疾病、自閉症、黃斑變性及肌肉萎縮症。舉例而言，在自閉症之狀況下，研究表明中樞神經系統中之氧化應激增加可造成疾病發展（Chauhan及Chauhan, 2006)。亦有證據將氧化應激及發炎與中柩神經系統之許多其他病症之發展及病理相聯繫，該等病症包括：精神病症，諸如精神病、嚴重抑鬱症及雙極性病症；癲癇病症，諸如癲癇症；疼痛及感官症候群，諸如偏頭痛、神經痛或耳鳴；及行為症候群，諸如注意力缺乏症。例如參見Dickerson等 139830.doc -98- 201004626 人，2007 ; Hanson等人，2005 ; Kendall-Tackett，2007 ; Lencz 等人，2007 ; Dudhgaonkar 等人，2006 ; Lee 等人， 2007 ； Morris 等人，2002 ； Ruster 等人，2005 ； Mclver 等人，2005 ; Sarchielli 等人，2006 ; Kawakami 等人， 2006 ; Ross等人，2003，其均以引用的方式併入本文中。舉例而言，發炎性細胞因子（包括TNF、干擾素-γ及IL-6)之含量升高與嚴重精神疾病有關（Dickerson等人，2007)。微神經膠質細胞活化亦與嚴重精神疾病有聯繫。因此，下調 ® 發炎性細胞因子及抑制微神經膠質細胞之過度活化可有利於患有精神分裂症、嚴重抑營症、雙極性病症、泛自閉症障礙及其他神經精神異常之患者。因此，在涉及單獨氧化應激或由發炎加劇之氧化應激的病理中，治療可包含向個體投與治療有效量之本發明之化合物，諸如上文或整個本說明書中所述之彼等化合物。治療可在氧化應激之可預測狀態之前預防性投與（例如，器官移植或向癌症患者施以放射療法），或其可在涉及確定馨之氧化應激及發炎的背景中治療性投與。本發明之化合物一般可應用於發炎性病狀（諸如，敗血症、皮炎、自體免疫疾病及骨關節炎）之治療。在一態樣中，可使用本發明之化合物（例如）藉由誘發Nrf2及/或抑制 NF-κΒ來治療發炎性疼痛及/或神經痛。在一態樣中，本發明之化合物可用於充當模擬環戊烯酮前列腺素（cyPG)之生物活性的具有有效消炎性之抗氧化發炎調節劑（AIM)。在一實施例中，可使用本發明之化合物 139830.doc -99- 201004626 藉由選擇性靶向調節氧化還原敏感性轉錄因子之轉錄活性的蛋白質上之調節半胱胺酸殘基（RCR)來控制促發炎性細胞因子之產生。已展示由cyPG或AIM對RCR之活化引發促 '肖退程式’其中抗氧化及細胞保護性轉錄因子Nrf2之活性經有效誘發且促氧化及促發炎性轉錄因子NF-κΒ及STAT之活性得以抑制。此增加抗氧化及還原性分子（例如， NQOl、HO-1、⑽⑴及/或y_GCS)之產生及/或減少氧化應激及促氧化及促發炎性分子（例如，iNOS、COX-2及/或 TNF-α)之產生。在一些實施例中，本發明之化合物可用於治療及預防諸如以下之疾病：癌症、發炎、阿茲海默氏症、帕金森氏症多發性硬化症、自閉症、肌萎縮性側索硬化 '自體免疫疾病（諸如，類風濕性關節炎、狼瘡及河8)、發炎性腸病、咸信發病機制涉及一氧化氮或前列腺素之過度產生及病理涉及單獨氧化應激或因發炎加劇之氧化應激的所有其他疾病。發炎之另一態樣為發炎性前列腺素（諸如，前列腺素E) 之產生。此等分子促進血管擴張、血漿溢出、局部疼痛、溫度升高及發炎之其他症狀。酶⑽_2之誘發形式與其產生有關，且在發炎組織中發現高含量之c〇x_2。因此，抑制COX.2可減輕許多發炎症狀，且大量重要消炎藥物（例如’布洛芬及塞内昔布）藉由抑制咖_2活性來起作用。缺而，近來研究已證實-類環戊_前列腺素（eypG)(例如，W去氧前列腺素，亦稱p⑽）在刺激發炎之配人消 139830.doc -100- 201004626 退中起作用（例如 Rajakariar 等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 年 12 月 26 日；104(52):20979-84)。COX-2 亦與環戊烯酮前列腺素之產生相關聯。因此，抑制COX-2可干擾發炎之完全消退，潛在地促進活化免疫細胞存留於組織中且導致慢性之「鬱積」發炎。此作用可造成長時間使用選擇性 COX-2抑制劑之患者中心血管疾病之發病率增力σ。在一態樣中，可使用本發明之化合物藉由選擇性活化調節氧化還原敏感性轉錄因子之活性的蛋白質上之調節半胱胺酸殘基（RCR)來控制細胞内促發炎性細胞因子之產生。已展示由cyPG對RCR之活化引發促消退程式，其中抗氧化及細胞保護性轉錄因子Nrf2之活性經有效誘發且促氧化及促發炎性轉錄因子NF-κΒ及STAT之活性得以抑制。在一些實施例中，此增加抗氧化及還原性分子（NQOl、HO-1、 SOD1、γ-GCS)之產生且減少氧化應激及促氧化及促發炎性分子（iNOS、COX-2、TNF-α)之產生。在一些實施例中，本發明之化合物可藉由促進發炎消退及限制對宿主之過度組織損傷而使發生發炎事件之細胞恢復至未發炎狀況。 A.癌症此外，本揭示案之化合物可用於誘發腫瘤細胞之細胞凋亡、誘發細胞分化、抑制癌細胞增殖、抑制發炎反應及/ 或以化學預防能力起作用。舉例而言，本發明提供具有一或多個以下特性之新穎化合物：（1)誘發細胞凋亡及使惡性細胞與非惡性細胞分化之能力；（2)在低於微莫耳或奈莫耳 139830.doc -101 - 201004626 之含量下作為許多惡性或惡變前細胞增殖之抑制劑的活性；（3)抑制發炎性酶誘導型一氧化氮合成酶（iNOS)重新合成之能力；（4)抑制NF-κΒ活化之能力；及（5)誘發血紅素氧合酶-l(HO-l)表現之能力。 iNOS及COX-2之含量在某些癌症中升高且牽涉於癌發生中且已展示COX-2抑制劑降低人類中原發性結腸腺瘤之發病率（Rostom 等人，2007 ; Brown及 DuBois, 2005 ; Crowel 等人，2003)。iNOS在源於骨髓之抑制細胞（MDSC)中表現 (Angulo等人，2000)且已展示癌細胞中之COX-2活性引起前列腺素E2(PGE2)的產生，已展示前列腺素E2誘發精胺酸酶在MDSC中之表現（Sinha等人，2007)。精胺酸酶及iNOS 為利用L-精胺酸作為受質且分別產生L-鳥胺酸與尿素以及 L-瓜胺酸與NO的酶。已展示藉由MDSC自腫瘤微環境中去除精胺酸以及NO及過氧亞硝酸鹽之產生抑制T細胞增殖且誘發T細胞之細胞调亡（Bronte等人，2003)。已展示對 COX-2及iNOS之抑制減少MDSC之積聚，恢復腫瘤相關T 細胞之細胞毒性活性且延遲腫瘤生長（Sinha等人，2007 ; Mazzoni等人，2002 ; Zhou等人，2007)。已暗示抑制NF-κΒ及JAK/STAT信號轉導路徑作為一種抑制癌症上皮細胞增殖及誘發其細胞凋亡之策略。已展示 STAT3及NF-κΒ之活化弓|起癌細胞中細胞凋亡之抑制且促進增殖、入侵及轉移。已展示此等過程中所涉及之許多靶基因藉由NF-κΒ與STAT3來轉錄調節（Yu等人，2007)。除在癌症上皮細胞中之直接作用外，NF-κΒ及STAT3在 139830.doc -102- 201004626 腫瘤微環境内發現之其他細胞中亦具有重要作用。動物模型中之實驗已證明NF-κΒ在癌細胞與造血細胞中均為所需以擴展發炎對癌症引發及進程之作用（Greten等人， 2004)。癌細胞及骨髓細胞中NF-κΒ之抑制分別減少所產生腫瘤之數目及大小。癌細胞中STAT3之活化引起若干種抑制腫瘤相關性樹突狀細胞（DC)成熟之細胞因子（IL-6、IL-10)的產生。此外，在樹突狀細胞自身中藉由此等細胞因子活化STAT3。在患有癌症之小鼠模型中對STAT3之抑制 ® 使DC恢復成熟，促進抗腫瘤免疫性且抑制腫瘤生長 (Kortylewski等人，2005)。 B·多發性硬化症及其他神經退化性疾病之治療本發明之化合物及方法可用於治療多發性硬化症（MS)患者。已知MS為中樞神經系統之發炎性病狀（Williams等人，1994 ; Merrill 及 Benvenist，1996 ; Genain 及 Nauser， 1997)。基於若干研究，有證據表明發炎、氧化及/或免疫機制牽涉於阿茲海默氏症（AD)、帕金森氏症（PD)、肌萎縮性側索硬化（ALS)及MS之發病機制（Bagasra等人，1995 ; McGeer 及 McGeer，1995 ; Simonian 及 Coyle, 1996 ； Kaltschmidt等人，1997)中。反應性星形勝質細胞與活化微神經膠質細胞均已牽涉於神經退化性疾病（NDD)及神經發炎疾病（NID)之起因中；已特別強調微神經膠質細胞為合成NO與前列腺素作為各別酶（iNOS及COX-2)之產物的細胞。此等酶之重新形成可由諸如干擾素-γ或介白素-1之發炎性細胞因子推動。反過來，NO之過度產生又可引起許 139830.doc -103- 201004626 多器官之細胞及組織（包括神經系統之神經元及寡樹突神經膠質細胞）中發炎級聯及/或氧化損傷，隨之表現為AD及 MS 且可能為 PD 及 ALS(Coyle 及 Puttfarcken，1993 ; Beal, 1996 ; Merrill 及 Benvenist, 1996 ; Simonian 及 Coyle, 1996 ; Vodovotz等人，1 996)。流行病學資料指示長期使用阻斷自花生四浠酸酯（arachidonate)合成前列腺素的 NSAID顯著降低產生AD之風險（McGeer等人，1996 ; Stewart等人，1997)。因此，阻斷NO及前列腺素形成之藥劑可用於預防及治療NDD之方法中。用於治療此疾病之成❹ 功治療性候選藥物通常需要穿透血腦障壁之能力。例如參見美國專利公開案2009/0060873，其以全文引用的方式併入本文中。 C.神經發炎本發明之化合物及方法可用於治療患有神經發炎之患者。神經發炎概括中枢神經系統中微神經膠質細胞及星形膠質細胞之反應及作用具有根本性發炎樣特徵且此等反應對多種神經病症之發病機制及進程而言重要的觀念。此觀 ® 念起源於阿茲海默氏症之領域（Griffin等人，1989 ; Rogers 等人，1988)，其中其使吾人對此疾病之瞭解發生巨大變化（Akiyama等人，2000)。此等觀念已擴展至其他神經退化性疾病（Eikelenboom 等人，2002 ; Ishizawa及 Dickson, 2001)、局部缺血/毒性疾病（Gehrmann等人，1995 ; Touzani等人，1999)、腫瘤生物學（Graeber等人，2002)且甚至擴展至正常腦發育。 139830.doc -104- 201004626 神經發炎併有廣泛範圍之複雜細胞反應，該等反應包括微神經膠質細胞及星形膠質細胞之活化及細胞因子、趨化因子、補體蛋白、急性期蛋白、氧化損傷及相關分子過程之誘發。料事件可對神經元功能具有不利影響，導致神經兀彳貝傷，進一步導致神經膠質活化且最終導致神經退化。 D.腎衰竭之治療 ❹ 本發明之化合物及方法可用於治療患有腎衰竭之患者。參見美國專利中請案12/352,473，其以全文引用的方式併入本文中。本揭示案之另—態樣係關於用於治療及預防腎病之新方法及化合物。腎衰竭係全世界範圍内、尤其發達國豕中重要的醫學問題，其導致代謝廢物不能完全自血液中清除且導致血液中電解質之濃度異常。耗糖尿病及高血壓為慢性腎衰竭（亦稱為慢性腎病（CKD))之最重要起因’但其亦與其他病狀（諸如，狼瘡）㈣。急性腎衰竭可因暴露於某些藥物（例如’乙酿胺苯纷（aeetamin〇phen))或有毒化學㈣中而產生’或因與休克或外科手術程序（諸如，移植）有關之局部缺血-再灌注損傷而產生，且可導致慢性腎衰竭。在許多患者中’腎衰竭發展至患者需要定期透析或腎移植來繼續存活的階段。此等程序均具有高侵襲性且與顯著副作用及生活品f問題相關聯。雖然、存在針對 -些腎衰竭併發症（諸如，冑甲狀腺機能宄進症及高_ 鹽金症)之有效治療，已展示尚無可利用之治療來停止或逆轉腎衰竭之潛在進程。因此，可改善受損腎功能之藥 139830.doc 201004626 劑將代表腎衰竭治療之重大進展。發炎在CKD之病理中起顯著作用。在氧化應激與腎功能障礙之間亦存在強烈的機械聯繫。NF-κΒ信號轉導路徑在 CKD進程中起重要作用，因為NF-κΒ調節MCP-1之轉錄， MCP-1為負責單核細胞/巨噬細胞募集之趨化因子，單核細胞/巨噬細胞之募集引起發炎反應，最終使腎損傷（Wardle， 2001)。Keapl/Nrf2/ARE路徑控制編碼抗氧化酶（包括血紅素氧合酶l(HO-l))之若干基因的轉錄。雌性小鼠中Nrf2基因之切除導致產生狼瘡樣腎小球性腎炎（Yoh等人， 2001)。此外，若干研究已證實為回應腎損傷及發炎而誘發HO-1表現且此酶及其產物膽紅素及一氧化碳在腎中起保護作用（Nath等人，2006)。腎小球及周圍鮑氏囊（Bowman's capsule)構成腎之基本功能單元。腎小球濾過率（GFR)為腎功能之標準量度。通常使用肌酐清除率來量測GFR。然而，血清肌酐含量通常用作肌酐清除率之替代量度。舉例而言，公認血清肌酐含量過多指示腎功能不足且血清肌酐隨時間而降低視作腎功能改善之指標。血液中正常肌酐含量為成年男性中約0.6 毫克（mg)/分升（dl)至1.2毫克/分升及成年女性中0.5毫克/分升至1.1毫克/分升。急性腎損傷（AKI)可隨局部缺血-再灌注、以某些藥理學藥劑（諸如，順始（cisplatin)及雷帕黴素（rapamycin))治療及靜脈内注射醫學成像中所用之放射性造影劑而發生。如在 CKD中，發炎及氧化應激參與AKI之病理。並不完全瞭解 139830.doc •106- 201004626 放射性造影劑誘發之腎病（RCN)的潛在分子機制；然而，包括延長之血管收縮、受損之腎自體調節及造影劑之直接毒性之事件的組合很可能均造成腎衰竭（Tumlin等人， 2006)。企管收縮導致腎血流量降低且造成局部缺血-再灌注及活性氧物質產生^ HO-1在此等條件下經強烈誘發且已證實在若干不同器官（包括腎）中預防局部缺血_再灌注損傷 (Nath等人，2006)。特定言之，已展示Hoy之誘發在患有 RCN之大鼠模型中具有保護性（Goodman等人，2007)。再 _ 灌注亦在某種程度上經由NF-κΒ信號轉導之活化來誘發發炎反應（Nichols，2004)。已提議乾向NF-κΒ作為預防器官損傷之治療策略（Zingarelli等人，2003)。 E.心血管疾病本發明之化合物及方法可用於治療患有心血管疾病之患者。參見美國專利申請案12/352,473，其以全文引用的方式併入本文中。心血管（cv)疾病為世界範圍内死亡率之最 _ 重要原因之一，且為許多發達國家中之主要死亡原因。雖然CV疾病之病源學較為複雜，但大部分原因與關鍵器官或組織之血液供應不足或完全中斷有關。通常此病狀由一或多個動脈粥樣硬化斑之破裂而產生，該或該等動脈粥樣硬化斑之破裂導致血栓形成，其阻斷關鍵血管中之血流。該血栓形成為心臟病發作之主要起因，其中一或多個冠狀動脈經阻斷且至心臟本身之血流中斷。所引起之局部缺血由於在局部缺也事件期間缺乏氧與在血流恢復後過多形成自由基（稱為局部缺血·再灌注損傷之現象）而嚴重損傷心臟 139830.doc -107- 201004626 組織。類似損傷發生在大腦動脈或其他主要血管因血栓形成而阻斷之血栓性中風期間的腦中。相比之下，出血性中風包括血管破裂且血流至周圍腦組織中。此由於存在大量游離血紅素及其他反應性物質而在直接出血區域中產生氧化應激，且由於受損之血流而在腦之其他部分中產生局部缺血。通常伴隨腦血管痙攣之蛛網膜下出血亦引起腦中局部缺血/再灌注損傷。或者，動脈粥樣硬化可在關鍵血管中如此廣泛而使得形成狹窄（動脈狹窄）且至關鍵器官（包括心臟）之血流長期不瘳足。該長期局部缺血可導致許多種類之終末器官損傷，包括與充血性心臟衰竭有關之心臟肥大。當動脈内襯（内皮）之物理缺陷或損傷引發包括血管平滑肌細胞增殖及白血球浸潤至患病區域中之發炎反應時發生動脈粥樣硬化，其為導致多種形式之心血管疾病之根本缺陷。取終，稱為動脈粥樣硬化斑之併發病變可形成，其由以上提及之與膽固醇負載之脂蛋白及其他物質之沈積物組合的細胞組成（例如Hansson等人，Annu. Rev path〇1❹

Mech· Dis. 2006. 1:297-329)。用於心血管疾病之醫藥治療包括預防性治療，諸如使用意欲降低也壓或膽固醇及脂蛋白之循環含量的藥物，以及經設計以降低血小板及其他血細胞之黏著傾向（藉此降低斑進程速率及血栓形成之風險）之治療。近來，已引入諸如鏈激酶及組織纖維蛋白溶酶原活化劑之藥物且其用以溶解血栓且恢復血流。外科治療包括產生替代性血液供應之 139830.doc •108- 201004626 冠狀動脈繞道移植術、壓縮斑組織且增加動脈内腔直徑之球囊血管成形術及移除頸動脈中斑組織之頸動脈内膜切除術該等/台療、尤其球囊血管成形術可伴隨使用經設計以支撐患病區域中之動脈壁且保持血管敞開的血管支架、可張開網管。近來，使用藥物溶離型支架變得常見，以防止患病區域中外科手術後再狹窄（動脈再狹窄）。此等裝置為塗有3有抑制細胞增殖之藥物（例如，太平洋紫杉醇或雷帕黴素）之生物相容性聚合物基質的線支架。該聚合物允卉在非標靶組織最小程度地暴露之情況下使藥物在患病區域中緩慢地局部釋放。雖然該等治療提供顯著益處，但心血管疾病之死亡率仍然較高且在心血管疾病之治療中仍然存在顯著未滿足之需要。如上所述，已展示HO-1之誘發在心血管疾病之多種模型中為有利的，且較低的HCM表現量在臨床上與cv疾病之風險升咼相關聯。因此，本發明之化合物可用於治療或 φ 預防多種心血管病症，包括（但不限於）動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗塞、慢性心臟衰竭、中風、蛛網膜下出血及再狹窄。 F•糖尿病本發明之化合物及方法可用於治療患有糖尿病之患者。參見美國專利中請案12/352,473，其以全文引用的方式併入本文中。糖尿病係一種特徵為身體不能調節葡萄糖之循環3量的複雜疾病。此障礙可由缺乏胰島素（一種調節各種組織中葡萄糖之產生與吸收的肽激素）引起。缺乏胰島 139830.doc 201004626 素使肌肉、脂肪及其他組織適當吸收葡萄糖之能力受損，引起高血糖症（血液中葡萄糖含量異常高）。該胰島素缺乏最通常由騰腺之姨島細胞的產生不足引起。在大多數狀況下’此由此等細胞之自體免疫破壞（稱為！型或青少年發作型糖尿病之病狀）而產生，但亦可歸因於身體外傷或一些其他原因。當肌肉及脂肪細胞變得對騰島素反應不足且不適當吸收葡萄糖而引起高血糖症時’亦可產生糖尿病。此現象稱為胰島素抵抗’且所產生之病狀稱為2型糖尿病。最常見類 _ 型之2型糖尿病與肥胖症及南血壓高度相關。肥胖症與脂肪組織之發炎狀態有關，認為脂肪組織之發炎狀態在抗騰島素症發展中起重要作用（例如，Hotamisligil，Nature. 2006 年 12 月 14 曰；444(7121):860-7 ; Guilherme 等人，Nat Rev Mol Cell Biol· 2008年 5 月；9(5):367-77)。糖尿病與許多組織損傷相關聯，在很大程度上係因為高血糖症（及低血糖症’其可由過多或不足時控劑量之胰島素引起）為氧化應激之重要原因。慢性腎衰竭、視網膜〇病、周邊神經病、周邊血管炎及癒合緩慢或毫不癒合之皮膚潰瘍的發展為糖尿病之常見併發症。因為本發明之化合物具有尤其藉由誘發HO-i表現來防止氧化應激之能力，所以其可用於許多糖尿病併發症之治療中。如上所述（Cai等人’ 2005)，懷疑肝臟中之慢性發炎及氧化應激為2型糖尿病發展中之主要影響因素。此外，諸如。塞吐咬二綱 (thiazolidinedione)之ΡΡΑΪΙγ促效劑能夠降低胰島素抵抗且 139830.doc -110· 201004626 已知其可有效治療2型糖尿病。可如下評估糖尿病之治療效果。如有可能，評估治療形態之生物功效以及臨床功效兩者。舉例而言，因為該疾病本身體現為血糖增加，所以可（例如）藉由觀測到所評估之血糖恢復至正常來評估治療之生物功效。量測糖基化血紅蛋白（亦稱為Ale或HbAlc)為血糖控制之另一常用參數。在 (例如）六個月時段後量測可指示b細胞再生的臨床終點可指示治療方案之臨床功效。 G.類風濕性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有RA之患者。類風濕性關節炎（RA)之第一徵象通常出現在滑膜内襯層，其中滑膜纖維母細胞增殖且其在關節邊緣處附著至關節表面 (Lipsky，1998)。隨後，巨噬細胞、τ細胞及其他發炎細胞募集至關節中，在關節中該等細胞產生大量介體，包括造成慢性續發症（導致硬骨及軟骨破壞）之細胞因子介白素_ i (IL-1) ’及在發炎中起作用之腫瘤壞死因子（TNF_a) (Dinarello, 1998 ; Arend 及 Dayer，1995 ; van den Berg， 2001)。患有RA之患者的血漿中之IL-1濃度顯著高於健康個體的血漿中之IL-1濃度，且血漿IL-1含量與RA疾病活性顯著相關聯（Eastgate等人，1988)。此外，IL-1之滑液含量與RA之各種放射照相及組織學特徵有關（Kahle等人， 1992 ; Rooney 等人，1990)。在正常關節中，此等及其他促發炎性細胞因子之作用由多種消炎細胞因子及調節因子來平衡（Burger及Dayer， 139830.doc -Ill - 201004626 1995)。此細胞因子平衡之重要性在青少年ra患者中予以說明’該等青少年RA患者具有一整天内發熱之週期性增加（Prieur等人，1987)。每一次發熱峰後，在血清及尿中發現阻斷IL-1作用之因子。此因子已經分離、選殖且鑑別為IL-1受體拮抗劑（IL_lra)，其為虬」基因家族之成員 (Hannum等人’ 1990)。如其名稱所指示，IL_lra為—種與 IL-1競爭結合I型;[L-1受體且因此阻斷比—丨作用之天然受體拮抗劑（Arend等人，1998)。可需要1〇倍至100倍過量之江_ Ira來有效阻斷il-1 ;然而，自患有ra之患者中分離的滑膜細胞似乎未產生對抗IL_1作用之足夠1[-11^(1?11^以11等人 ’ 1994 ; Fujikawa等人，1995)。 H.牛皮癬性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有牛皮癬性關節炎之患者。牛皮癬為一種發病率為1.5%_3%之發炎性及增生性皮膚病症。約20%之患有牛皮癬之患者顯現具有若干模式之關卽炎之特徵形式（Gladman，1992 ; Jones等人， 1994 ; Gladman等人，1995)。雖然一些個體首先呈現關節症狀’但在大部分個體中，首先呈現皮膚牛皮癬。約三分之一患者的皮膚及關節疾病同時惡化（Gladman等人， 1987)且在指甲與遠端指間關節疾病之間存在局部解剖關係（Jones等人，1994 ; Wright，1956)。雖然連繫皮膚、指甲及關節疾病之發炎過程仍難以捉摸，但牵涉免疫介導之病理。牛皮癬性關節炎（PsA)為一種特徵為關節炎與牛皮癣結 139830.doc -112- 201004626 合之慢性發炎性關節病且在1964年認識到其係與類風濕性關節炎（RA)不同之臨床實體（Blumberg等人，1964)。隨後研究已揭示PsA與其他脊椎關節病（SpA)(包含強直性脊椎炎、反應性關節炎及腸病性關節炎之一組疾病）共有大量遺傳、病原性及臨床特徵（Wright, 1979)。根據顯示在包括 PsA但非RA中存在廣泛接骨點發炎（enthesitis)的成像研究，PsA屬於SpA之組的觀點近來已獲得進一步支持 (McGonagle等人，1999; McGonagle等人，1998)。更特定 ® 言之，已假定接骨點發炎為SpA中發生之最早事件之一，導致脊柱中骨重塑及關節僵硬，以及當發炎接骨點靠近周邊關節時導致關節滑膜炎。然而，接骨點發炎與PsA臨床表現之間的聯繫在很大程度上仍不清楚，因為psA可呈現具有可變嚴重程度之牵涉關節的相當非均一模式（Μ_等人，Salvarani等人，1998)。因此，必須假定其他因素來解釋PsA之多種特徵，其中僅少數（諸如hla初分 •子之表現’其與軸疾病強烈相關)已鑑別。因此，仍難以將疾病表現定位於特定發病機制，此意謂此病狀之治療仍主要根據經驗。家族研究已表明遺傳對PsA發展之作用（m〇ii及㈤咖 1973)。認為關節炎之其他慢性發炎形式（諸如，強直性脊二炎及類風濕性關節炎)具有複雜的遺傳基礎。然而，由原因而難以評MSA之遺傳成分。關之遺傳傾向性存在強有力说卞反辉可能遮蔽對PSA發展而要^傳㈣°雖然大多數會接受W作為不同疾病 139830.doc •113· 201004626 實體，但有時與類風濕性關節炎及強直性脊椎炎存在表型重疊。PsA本身亦非單一病狀且已提出各種亞群。已報導牛皮癖皮膚（Ettehadi等人，1994)及滑液（Partsch 等人，1997)中TNF-α之量增加。近來試驗已展示抗TNF治療在PsA(Mease等人，2000)與強直性脊椎炎（Brandt等人， 2000)中的積極益處。 I.反應性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有反應性關節炎之患者。在反應性關節炎（ReA)中，雖然關節損傷機制尚不明確，但細胞因子可能起關鍵作用。雖然已報導更普遍之 Thl分布有高含量干擾素γ(ΙΡΝ-γ)及低含量介白素4(IL-4)(Lahesmaa 等人，1992 ; Schlaak 等人，1992 ; Simon 等人，1993 ; Schlaak 等人，1996 ; Kotake 等人，1999 ; Ribbens等人，2000)，但若干研究已展示與類風濕性關節炎（RA)患者相比，反應性關節炎患者之滑膜（Simon等人， 1994 ; Yin 等人，1999)及滑液（SF)(Yin 等人，1999 ; Yin 等人，1997)中IL-4及IL-10相對佔優勢且IFN-γ及腫瘤壞死因子a(TNF-a)相對缺乏。亦已報導在離體刺激周邊血液單核細胞（PBMC)後反應性關節炎患者比RA患者中的TNF-α分泌量低（Braun等人，1999)。已證明清除反應性關節炎相關之細菌需要產生適當含量之IFN-γ及TNF-α，而IL-10藉由抑制此等反應來起作用 (Autenrieth等人，1994; Sieper及 Braun, 1995)。化-10為一種藉由活化巨噬細胞抑制IL-12及TNF-γ之合成（de Waal等 139830.doc -114- 201004626 人，1991 ; Hart等人 ’ 1995; Chomarat等人，1995)且藉由 T細胞抑制IFN-γ合成（Macatonia等人，ι993)的調節細胞因子。 J.腸病性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有腸病性關節炎之患者。腸病性關節炎（EA)通常與諸如克羅恩氏病或潰瘍性結％炎之發炎性腸病（IBD)組合發生。其亦可影響脊柱及薦縣關即。腸病性關節炎涉及周邊關節，通常下肢中之周 ® 邊關節，諸如膝或踝。其通常僅涉及少許或有限數目之關節且可緊雄、跟隨腸部病狀。此發生在約丨丨％之患有潰瘍性結腸炎之患者及21%之患有克羅恩氏病之患者中。滑膜炎一般具有自限性且不變形。腸病性關節病包含許多共有與⑺病理之聯繫的風濕性病狀。此等病狀包括歸因於細菌（例如，志贺氏菌（劭&w/a)、沙門氏菌、曲狀桿菌、耶爾馨森氏滅（〜以Wa)種 '困難腸梭菌（C/osiri山_ww 、寄生** (例如，糞小桿線蟲、牛肉絛蟲（raem’cr以以⑽⑷、梨形鞭毛蟲/aw6/⑷、细 A (Ascaris lumbricoides)、fg 孢子螽（Cryptosporidium) 種）之反應性（亦即’感染相關性）關節炎及與發炎性腸病 (IBD)有關之脊椎關節病。其他病狀及病症包括腸繞道（空腸回腸）、關節炎、腹腔疾病、費波氏病（Whipple disease) 及膠原性結腸炎。 Κ·青少年型類風濕性關節炎 139830.doc -115- 201004626 本發明之化合物及方法可用於治療患有jra之患者。關於兒里中最曰遍形式之關節炎的術語青少年型類風濕性關節炎（JRA)適用於特徵為慢性發炎及滑膜肥大之疾病家族。該術語與在歐洲被稱為青少年慢性關節炎及/或青少年特發性關節炎之疾病家族重疊，但並非完全同義。先天性免疫系統與適應性免疫系統均使用多種細胞類型、-大系列細胞表面及分泌蛋白質，及正反饋及負反饋之互連網路（Lo等人，1999)。此外，雖然在觀念上可分離’但免疫系統之先天性派系及適應性派系在功能上相交鲁及L〇cksley，1996)，且在此等交點上發生之病理事件可能與吾人對成人及青少年形式之慢性關節炎之發病機制的瞭解尚度有關（Warrington等人，2001)。夕關節JRA|種特徵為包括手之小關節之多個關節（四個或四個以上）中發炎及滑膜增殖的獨特臨床亞型（Jarvis， 2002)。JRA之此亞型由於其牵涉多個關節與其隨時間快速發展之能力而可為嚴重的。雖然在臨床上獨特，但多關節 JRA並不單一且患者在疾病表現、發作年齡、預後及治療_ 反應方面不同。此等差異很可能反映可發生在此疾病中的免疫及發炎發作之性質之變化範圍（Jarvis，1 998)。 L·早期發炎性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有早期發炎性關節炎之患者。不同發炎性關節病之臨床表現在疾病過程中早期為類似的。因此，通常難以區分處於發展重度且具持久性之滑膜炎（其引起侵蝕性關節損傷）之風險中的患者與關 139830.doc -116- 201004626 卽炎具更大自限性之患者。該區分係關鍵的，以適當靶向療法，積極治療患有侵蝕性疾病之患者且在患有更大自限 ί·生疾病之患者中避免不必要之毒性。目前用於診斷侵蝕性關節病（諸如，類風濕性關節炎（RA))之臨床標準在早期疾病中有效性較低且疾病活性之傳統標誌（諸如，關節計數及急性期反應）未充分鑑別可能具有不良後果之患者 (Harrison專人，1998)。反映發生在滑膜中之病理事件的參數最可能具有重要預後價值。 ® 近來關於鑑別早期發炎性關節炎中不良後果之預示因子的努力已確定RA特異性自體抗體、尤其瓜胺酸肽之抗體的存在與早期發炎性關節炎群組中之侵蝕性及持久性疾病有關。基於此’已研製一種環狀瓜胺酸肽（ccp)以幫助鑑別患者血清中之抗CCP抗體。使用此方法，已展示抗ccp 抗體之存在對R A具有特異性及敏感性，可將RA與其他關節病區分，且可在持久性侵飯性滑膜炎之後果在臨床上顯 φ 現之前潛在地預測該持久性侵蝕性滑膜炎。重要的是，通常可在暗示可反映亞臨床免疫事件之臨床症狀之前許多年在血清中伯測到抗CCP抗體（Nielen等人，2〇〇4 ; Rantapaa_ Dahlqvist等人，2003)。 Μ.強直性脊椎炎本發明之化合物及方法可用於治療患有強直性脊椎炎之患者。AS係一種在脊椎關節病之較寬疾病類別内之疾病子集。患有脊椎關節病之各種子集之患者具有通常極為不同之疾病病源，範圍自細菌感染至遺傳。然而，在所有亞群 139830.doc •117· 201004626 中’该疾病過程之最終結果為軸關節炎。雖然在各種患者群體中可見早期臨床上差異，但其中許多患者在1〇年至20 年之疾病過程後死亡幾乎㈣。近來研究提出自疾病之疾病發作至臨床診斷強直性脊椎炎之平均時間為7.5年（Khan， 1998)。此等相同研究表明眷掩關 a會椎關郎病可具有接近於類風濕性關節炎之發病率的發病率(Feldtkeiier等人，湖；

Doran等人，2003)。 AS為-種具有骨路外表現或不具有骨路外表現的轴骨路之慢性全身性發践祕雜。雖然主要㈣纽關節及脊柱’但亦可能涉及競及㈣節，且^太常見地涉及周邊關節或某些關節外結構（諸如，眼晴、脈管系統、神經系統及胃腸系統）。尚未完全瞭解其病源（w〇rdsw〇rth， 1995 ; Calin及Taurog，1998)。其與主要組織相容性^員 (MHC I)HLA_B27等位基因強烈相關（(：aiin及Taur〇g, 1998)。AS在個體正值壯年時侵襲個體且由於其可能引起腱、韌帶、關節及骨之慢性疼痛及不可逆損傷而令人畏懼 (Brewerton 等人，1973a ; Brewert〇n 等人，1973b ;

Schlosstein等人，1973)e AS可單獨發生或與脊椎關節病之另一形式（諸如，反應性關節炎、牛皮癬、牛皮癖性關節炎、接骨點發炎、潰瘍性結腸炎、腸激躁疾病或克羅恩氏病）一起發生，在此狀況下將其歸於繼發性AS類。支知襲位點通常包括脊柱之盤椎骨（discovertebral)、骨突、肋椎骨及肋橫突關節及椎骨旁韌帶結構。作為肌腱及動帶附著至骨之位點的接骨點之發炎在此疾病中亦為顯著 139830.doc •118· 201004626 的（Calin及Taurog，1998)。已知接骨點發炎之位點係由漿細胞、淋巴細胞及多形核細胞浸潤。發炎過程通常導致漸進的纖維性及骨性關節僵硬（Ball，1971 ; Khan, 1990)。延誤診斷為常見的，此係因為通常將症狀歸因於更常見之背部問題。腰脊柱中可撓性之急劇喪失係AS之早期徵象。其他常見症狀包括通常始於下脊柱與骨盆或髖相連之處的下背之慢性疼痛及僵硬。雖然大多數症狀始於腰及薦髂區域，但其亦可能涉及頸及上背。關節炎亦可能發生在 ® 肩膀、競及足部。一些患者具有眼睛發炎，且對於牽涉心臟瓣膜而言可能觀測到更嚴重之狀況。雖然最常見之表現為背痛，但疾病可非典型地始於周邊關節’尤其在兒童及女性中，且很少具有急性虹膜炎（前葡萄膜炎）。其他早期症狀及徵象為因牵涉擴散性肋椎骨而減小之胸擴張、低度發熱、疲勞、厭食、體重減輕及貧血。如通常藉由活動減輕之晨僵一般，復發性背痛（通常 ❹仪間發生且具有不同強度）為一種最終疾患。撓曲或彎曲之姿勢使背痛及脊柱旁肌肉痙攣減輕；因此，在未經治療之患者中常見一定程度之駝背。在1/3患者中出現全身性表現。復發性、通常自限性之急性虹膜炎（前葡萄膜炎）很少拖延且足以嚴重至使視力減弱。神經學徵象有時可由壓縮脊神經根炎或坐骨神經痛、椎月月折或半脫位及馬尾症候群（cauda eqUina syndr〇me) (其由陽萎、夜間尿失禁、膀胱及直腸感覺減退及不存在踩反射組成）引起。心血管表現可包括主動脈瓣閉鎖不全 139830.doc -119- 201004626 (aortic insufficient)、心絞痛、心包炎及ecg傳導異常。罕見肺部研究結果為上葉纖維化’有時伴隨空腔化，可能將空腔化誤認為TB且可能併發曲黴菌（抑邮㈣感染。 AS特徵在於活動性脊椎炎之輕度或中度發作，其與幾乎或完全非活性發炎之時期交替。在大多數患者中進行適當治療引起最低程度之失能或不引起失能，且儘管背部僵硬’但產生完整的有價值之生命。有時候’該過程較嚴重且具進行性，導致顯著喪失能力之殘疾。對於患有難治性虹膜炎之患者且對於患有繼發性澱粉樣變性病之罕見患者參而言’預後為不良的。 N·溃瘍性結腸炎本發明之化合物及方法可用於治療患有潰瘍性結腸炎之患者。潰瘍性結腸炎係一種在大腸内層中引起發炎及瘡 (稱為潰瘍）之疾病。雖然發炎通常發生在直腸及結腸下部，但其可侵襲整個結腸。潰瘍性結腸炎很少侵襲除稱為回腸末端之末端區外的小腸。潰瘍性結腸炎亦可稱作結腸炎或直腸炎。發炎使結腸經常排空，引起腹篇。潰瘍形成❿ 於發炎殺死結腸内層之細胞的位置處；潰瘍出企且產生膿液。々瘍性結腸炎為-種發炎性腸病（IBD)，發炎性腸病係對引起小腸及結腸中發炎之疾病的通稱。潰瘍性結腸炎可月b難以#斷，因為其症狀類似於其他腸病症及之另一類型(克羅恩氏病）。克羅恩氏病不同於潰瘍性結腸炎，因為其引起腸壁内較深處之發炎。克羅恩氏病亦通常發生在 139830.doc •120· 201004626 小腸，但其亦可發生在口腔、食道、胃、十二指腸、大腸、闌尾及肛門。雖然潰瘍性結腸炎可發生在任何年齡之人中，但其最通常始於15歲與30歲之間，或較不常見地始於5〇歲與7〇歲之間。兒里及青少年有時患上該疾病。潰瘍性結腸炎同等地影響男性及女性且似乎在一些家族中蔓延。雖然關於何者引起潰瘍性結腸炎的理論有很多，但無一者經證實。最流打之理論為身體之免疫系統藉由引起腸壁中正在進行之發炎而對病毒或細菌作出反應。雖然患有潰瘍性結腸炎之人具有免疫系統異常，但醫師不知道此等異常為該疾病之原因抑或結果。雖然潰瘍性結腸炎並非由對某些食物或食品之情緒困擾或敏感性引起，但此等因素可能在某些人中引發症狀。潰瘍性結腸炎之最常見症狀為腹痛及帶血絲腹瀉。患者亦可能經歷疲勞、體重減輕、食慾缺乏、直腸出血及體液參與營養物之喪失。約一半患者具有輕度症狀。其他患者經歷頻繁發熱、帶血絲腹瀉…惡心及重度腹部絞痛。潰癌性結腸炎亦可引起諸如關節炎、眼睛發炎、肝病(肝炎、肝硬化及原發性硬化性膽管炎）、骨質疏鬆症、皮疹及貧血，問題。無人確切知道為何在結腸外部出現問題:科學家為為當免疫系統引發身體其他部分中發炎時可發生此等併發症。當治療結腸炎時此等問題中之一些問題得以解決。 a可需要完全的身體檢查及-系列測試來診斷潰癌性結腸火。可進行血液測試以檢查貧血，此可指示結腸或直腸中 139830.doc • 121 - 201004626 e mm亦可揭示作為體内某處發炎徵象之高白、，藉由測試糞便樣品，醫師可偵測結腸或直腸中之出血或感染。醫師可進行結腸鏡檢查或乙狀結腸鏡檢查。對於任:測試而言，醫師將内視鏡（一種連接至電腦及電 2監視器之可撓性有燈的長管）插入肛門中以查看結腸及内w師將能夠看見結腸壁上之任何發炎、出血 = >瘍。在檢查期間，醫師可進行活組織檢查，其包括自釔腸内層取組織樣品以用顯微鏡檢視。亦可能需要結腸之鋇灌腸劑X射線。此程序包括用鋇(一種灰白色溶液)填充結腸。鋇在X射線膠片上顯白色，允許醫師清楚觀察結腸’包括可能在彼處之任何潰瘍或其他異常。 ❹ 責瘍I。腸乂之治療視該疾病之嚴重性而定。大多數人用藥物來治療。在嚴重狀況下，患者可需要外科手術以移除患病結腸。外科手術為潰瘍性結腸炎之唯—治癒方法。症狀由某些食物引發之_些人能夠藉由避免使其腸不適之食物（如高調味食物、生水果及蔬菜或乳糖㈦取 suga"lact〇se))來控制症狀。每個人可能不同地經歷潰療性、’·《腸乂口此針對各個體來調整治療。情感及心理支持為重要的些人具有緩解期（症狀消失之時期），其持續數月或甚至數年。然而’大部分患者之症狀最終回復。該疾病之此變化模式意謂一直無法告知治療何時有幫助。一此患有 >貝瘍性結腸炎之人可能需要醫療護理一段時間，伴隨定期醫師探訪以監測該病狀。〇.克羅恩氏病 139830.doc •122· 201004626 本發明之化合物及方法可用於治療患有克羅恩氏病之患者。已嘗試免疫抑制之另一病症為克羅恩氏病。克羅恩氏病之症狀包括腸發炎及腸狹窄及瘺之發展；神經病通常伴隨此等症狀。雖然通常建議採用諸如5-胺基水楊酸鹽（例如，馬沙拉嗪（mesalamine))或皮質類固醇之消炎藥，但該等藥物並不總是有效（Botoman等人，1998中評述）。有時用環孢素進行免疫抑制有益於對皮質類固醇有抵抗性或無对受性之患者（Brynskov等人，1989)。研製對抗克羅恩氏病之診斷及治療工具的努力集中於細胞因子之重要作用（Schreiber，1998 ; van Hogezand及 Verspaget，1998)。細胞因子為對細胞與細胞之相互作用、細胞間通訊或其他細胞之行為具有特定作用的小分泌蛋白或因子（5 kD至20 kD)。細胞因子係由淋巴細胞產生，尤其由TH1及TH2淋巴細胞、單核細胞、腸巨噬細胞、粒細胞、上皮細胞及纖維母細胞產生（Rogler及Andus，1998 ; Galley 及Webster, 1996中評述）。一些細胞因子具促發炎性（例如，TNF-ct、IL-l(a及β)、IL-6、IL-8、IL-12或白血病抑制因子[LIF]);其他具消炎性（例如，IL-1受體拮抗劑、 4、IL-10、IL- 11及TGF-β)。然而，在某些發炎性病狀下在其作用上可能存在重疊及功能冗餘。在克羅恩氏病之活躍狀況下，升高濃度之TNF-a及IL-6 分泌至jk液循環中’且黏膜細胞局部過度產生TNF-a、IL-1、IL-6及IL-8(同上；Funakoshi等人，1998)。此等細胞因子對生理系統（包括骨發育、血細胞生成，及肝、甲狀腺 139830.doc •123- 201004626 及神經精神功能）可具有廣泛影響。此外，已在患有克羅恩氏病之患者中觀測到IL_ip/IL_lra比率的不平衡（有利於促發炎性 IL-ip)(R〇gler 及 Andus，1998 ; 等人，;

Dionne 等人，1998;但參見 Kub〇yama，1998)。一研究表明糞便樣品中之細胞因子概況可為適用於克羅恩氏病之診斷工具（Saiki 等人，1998)。已建議用於克羅恩氏病之治療包括使用各種細胞因子拮抗劑（例如’ IL-lra)、抑制劑（例如，江_1|3轉化酶抑制劑及抗氧化劑）及抗細胞因子抗體（R〇gler及Andus，1998 ; πη Hogezand 及 Verspaget，1998 ;尺如福等人，Μ% ; Lugedng等人，1998; McAHnd〇n等人，η%)。詳言之，已試驗對抗TNF-α之單株抗體’在克羅恩氏病治療中獲得一定成功（Targan等人’ 1997 ; SUck等人，1997 ;糊臟men等人，1995)。此等化合物可與本揭示案之化合物一起用於組合療法中。治療克羅恩氏病之另-方法集中於至少部分地根除可引發，炎反應之細g群落且以麵祕群落將其置換。舉例而言’美國專利5,5"，795揭示-種預防及治療人類患者之克羅恩氏病的方法。其方法係針對用至少一種抗生素及至少-種抗真g劑將腸道滅菌以消滅存在之㈣且以取自正常亡類之㈣、精選、良好表徵之細菌將其置換。B_dy 教不-種治療克羅恩氏病之方法，其藉由灌洗至少部分地移除存在之腸微生物群，且以藉由來自經疾病篩檢之人類供體之糞便接種物或藉由包含類桿菌(―樹腸埃 139830.doc .124· 201004626 希氏菌（五co/i)種之組合物引入的新細菌群落置換（美國專利5,443,826)。 ρ·全身性紅斑狼瘡本發明之化合物及方法可用於治療患有SLE之患者。對於諸如全身性紅斑狼瘡之自體免疫疾病亦尚不存在已知之起因。全身性紅斑狼瘡（SLE)係一種特徵為自體抗體及免疫複合物在組織中沈積從而引起組織損傷之自體免疫風濕性疾病（Kotziii，1996)。與諸如MS及1型糖尿病之自體免疫 ® 疾病相比，SLE可能直接涉及多個器官系統，且其臨床表現多樣且可變（由Kotzin及O'Dell, 1995評述）。舉例而言，一些患者可主要顯示皮疹及關節疼痛，展示自行緩解且很少需要藥物治療。該範圍之另一端為顯示需要用高劑量類固醇及細胞毒性藥物（諸如，環磷醯胺）治療之重度且具進行性之腎損害的患者（Kotzin，1996)。 SLE之血清學標誌及可利用之主要診斷測試為細胞核之參構成部分（諸如’雙鏈DNA(dsDNA)、單鏈DNA(SS_DNA)及染色質）的升高血清含量之IgG抗體。在此等自體抗體中， IgG抗dsDNA抗體在狼瘡性絲球體腎炎（G N)發展中起重要作用（Hahn及Tsa〇，1的3 ; Ohnishi等人，1994)。絲球體腎炎為一種嚴重病狀，其中因腎小球基底膜之上皮側增長而使純化腎臟血液之腎小球的毛細管壁變厚。該疾病通常為慢性及進行性的，且可最終導致腎衰竭。 Q·大腸急躁症本發明之化合物及方法可用於治療患有大腸急躁症 139830.doc -125- 201004626 (IBS)之患者《 IBS係一種特徵為腹痛及腸習性改變的功能性障礙。此症候群可始於青年成人期且可與顯著失能相關聯。此症候群並非單一病症。相反，已基於主要症狀來描述IBS之亞型：腹瀉、便秘或疼痛。在不存在諸如發熱、體重減輕及胃腸道出血之「警報」症狀的情況下，需要有限的處理。一旦診斷出IBS，則綜合治療方法可有效降低症狀之嚴重性。IBS為一種常見病症，但其發病率有所不同。一般而言，IBS侵襲約15〇/。之美國成年人且在女性中之發生率為男性中之約3倍（Jailwala等人，2000)。 ❹ IBS每年造成介於2,4〇〇,〇〇〇次與3,5〇〇〇〇〇次之間的就醫次數。其不僅為胃腸病學家所見之最常見病狀，且亦為初級護理醫師所見之最常見胃腸道病狀之一（Everhan等人， 1991 ; Sandler，1990)。 IBS亦為一種費用大之病症。與不具有腸症狀之人相比’患有IBS之人缺席三倍之多的工作日，且更可能報導過於不適而無法工作（Drossman等人，1993 ; Drossman等人，1997)。此外，患有IBS之患者比未患腸病症之人多承❹ 受數百美元之醫療費（Talley等人，1995)。無特定異常說明患有IBS之患者所經歷之腹痛及腸習性改變的惡化及緩解。IBS之發展理論提出在腦-腸轴之多個水準上調節異常。蠕動異常、内臟超敏、中樞神經系統 (CNS)異常調節及感染均已牽連。此外，社會心理因素起重要調節作用。長期以來認為異常腸運動為IBS發病機制中之因素。已展示進餐後穿過小腸之運送時間在患有腹瀉 139830.doc •126- 201004626 為主之IBS之患者中比患有便秘為主或疼痛為主之亞型之患者中短（Cann等人，1983)。在禁食期間對小腸之研究中’已在患有IB S之患者中報導不連續之叢集性收縮與長時間之擴散性收縮兩者的存在 (Kellow及Phillips，1987)。其亦通常經歷比健康人多的伴有無規律收縮之疼痛（Kellow及Phillips，1987 ; Horwitz及 Fisher, 2001)。此等運動研究結果並未說明患有IBS之患者中的整個綜 ® 合症狀；實際上，大部分此等患者不具有明顯異常 (Rothstein，2000)。患有IBS之患者對内臟疼痛之敏感性增加。涉及直腸乙狀結腸之球囊擴張的研究已展示患有IBS 之患者在比對照個體低得多之壓力及體積下感受疼痛及腫脹（Whitehead等人’ 1990)。此等患者維持對軀體刺激之正常感知。已提出多種理論來說明此現象。舉例而言，内臟中之受體可回應擴張或管腔内内含物而具有增加之敏感性。脊髓參之背角中的神經元可具有增加之興奮性。此外，可涉及感覺之CNS處理的改變（Drossman等人，1997)。近來功能性磁共振成像研究展示與對照個體相比，患有IBS之患者回應疼痛之直腸刺激而對前扣帶皮層（重要的疼痛中心）之活化增加（Mertz等人，2000)。曰益增多之證據表明感染性腸炎與隨後IBS發展之間的關係。發炎性細胞因子可起作用。在具有積習性細菌性胃腸炎之病史之患者的調查（Neal等人，1997)中，有25%報 139830.doc •127· 201004626 導腸習性不斷改變。在急性感染時症狀持續可歸因於心理應激（Gwee等人，1999)。近來賓料表明小腸中細菌過度生長可在IBS症狀中起作用。在一研究（Pimentel等人，2000)中，涉及進行氫呼吸測試之202名IBS患者中有157名（78%)具有關於細菌過度生長呈陽性的測試研究結果。在進行隨訪測試之47名個體中，25名患者（53%)報導在抗生素治療下症狀（亦即，腹痛及腹瀉）得以改善。 IBS可呈現一系列症狀。然而，腹痛及腸習性改變仍為_ 主要特徵。腹部不適實際上通常描述為腹部絞痛且位於左下部，但嚴重性及位置可能極為不同。患者可報導腹瀉、便秘或腹瀉與便秘之交替發作。腹瀉症狀通常描述為小體積之稀薄糞便，且糞便有時伴隨黏液排泄物。患者亦可能報導脹氣、便急、排泄不完全及腹部發脹。亦可能存在上胃腸道症狀，諸如胃食管逆流、消化不良或噁心（Lynn及 Friedman, 1993)。症狀持續並非指示需要進行進一步測試；其為IBS之特® 徵且其本身為該症候群之預期症狀。在症狀惡化或改變之患者中指不更廣泛之診斷評估。進行進一步測試之指示亦包括警報症狀之存在、5〇歲後症狀發作及結腸癌之家族病史測試可包括結腸鏡檢查、腹部及骨盆之電腦斷層攝影及小腸或大腸之鋇研究。 R•休格連氏症候群本發明之化合物及方法可用於治療患有SS之患者。原發 139830.doc -128· 201004626 性休格連氏症候群（ss)係一種慢性的緩慢進行性全身性自體免疫疾病，其主要侵襲中年女性（女性與男性之比率為 9:1)，但其可出現在所有年齡（包括兒童期）(Jons son等人， 2002)。其特徵為淋巴細胞浸潤及外分泌腺破壞，外分泌腺係由包括CD4+、CD8 +淋巴細胞及B細胞之單核細胞浸潤（Jonsson等人，2002)。此外，在三分之一患者中可見腺體外（全身性）表現（Jonsson等人，2001)。腺體淋巴細胞浸潤具進行性特徵（Jonsson等人，1993 )， ® 其在範圍廣泛時可置換器官之大部分。有趣的是，一些患者中之腺體滲入物極類似於唾液腺中之異位淋巴微結構 (表示為異位胚芽中心）（Salomonsson等人，2002 ; Xanthou 等人，2001)。在SS中，異位GC經定義為具有濾泡性樹突狀細胞與活化内皮細胞之網路的增殖細胞之T細胞及B細胞聚集體。在靶組織内形成之此等GC樣結構亦描繪產生自體抗體（抗R〇/SSA及抗La/SSB)之功能性（Salomonsson及 Jonsson, 2003)。在諸如RA之其他全身性自體免疫疾病中，已鑑別出對於異位GC而言關鍵的因素。具有GC之類風濕性滑膜組織展示產生趨化因子CXCL13、CCL21及淋巴毒素（LT)j(在濾泡中心及套區B細胞上偵側到）。對此等分析物之多變量回歸分析確定CXCL13及LT-β為預測類風濕性滑膜炎中GC 之孤立性細胞因子（Weyand及Goronzy, 2003)。近來，已展示唾液腺中之CXCL13及CXCR5藉由募集B細胞及T細胞且因此促進SS中淋巴新生及異位GC形成而在發炎過程中起 139830.doc -129- 201004626 重要作用（Salomonsson等人，2002)。 S·牛皮癬本發明之化合物及方法可用於治療患有牛皮癬之患者。牛皮癣係一種起鱗及發炎之慢性皮膚病，其侵襲至 2.6%之美國人口或介於5,800,000與7,500,000之間的人。雖然該疾病發生在所有年齡群中，但其主要侵襲成年人。其幾乎同等地出現在男性及女性中。當皮膚細胞迅速地自其在皮膚表面下之起點上升且在其具有成熟機會之前聚積在表面上時，發生牛皮癣。雖然通常此移動（亦稱為更新）_ 花費約1個月，但在牛皮癖中其可發生在僅僅數天中。在其典型形式中，牛皮癖產生經銀屑覆蓋之厚的紅色（發炎）皮膚片狀物。有時稱為斑之此等片狀物通常發癢或感到疼痛。雖然其最常出現在肘、膝、腿之其他部分、頭皮、下背、臉' 手掌及腳底上，但其亦可出現在身體上任何地方之皮膚上。該疾病亦可侵襲手指曱、腳趾甲及生殖器及口腔内部之軟組織。雖然患病關節周圍之皮膚開裂並不罕見’但約一百萬患有牛皮癖之人經歷關節發炎，其產生關❿ 節炎之症狀。此病狀稱作牛皮癖性關節炎。牛皮癬為一種由免疫系統驅使之皮膚病症，尤其涉及一類稱為T細胞之白血球^通常，τ細胞幫助保護身體免遭感染及疾病。在牛皮癖之狀況下，τ細胞由於失誤而開始工作’且變得如此活躍以致其引發其他免疫反應，此導致發炎及皮膚細胞快速更新。在約三分之一病例中，存在牛皮癬家族病史。研究人員已研究大量患有牛皮癖之家族且鑑 139830.doc -130- 201004626 別與該疾病有聯繫之基因。患有牛皮癣之人可能注意到存在其皮膚惡化、接著改善之時期。可引起爆發之條件包括感染、應激及使皮膚乾燥之氣候變化。此外，某些藥物 (包括為高血壓所建議採用之鋰及P阻斷劑）可能引發疾病爆發或使疾病惡化。 τ ·感染性疾病本揭示案之化合物可用於治療包括病毒及細菌感染之感染性疾病。如上所述，該等感染可與重度局部性或全身性發炎反應有關。舉例而言，流感可引起肺之重度發炎，且細菌感染可引起全身性高發炎反應，包括多種發炎性細胞因子之過度產生（其為敗血症之標誌）。此外，本發明之化合物可用於直接抑制病毒病原體之複製。先前研究已證實諸如CDDO之相關化合物可抑制巨噬細胞中Η”之複製 (Vazquez等人，乂 η>〇/· 2〇〇5年4月；79(7) 4479·9ι)。其他研究已指示對NF-KB信號轉導之抑制可抑制流感病毒複 ⑩製且環戊稀酮前列腺素可抑制病毒複製（例如，人 ’ Cell Microbiol. 2007 年7月；9⑺：1683 94 ;心等人，Antimicrob Agents Chem〇ther 2〇〇〇年 u ; 44⑴:鳩_ 4) 〇 V·醫藥調配物及投藥途徑本揭示案之化合物可藉由多種方法投與，例如經口或藉由注射（例如，皮下、靜脈内、腹膜内等）投與。視投藥途徑而定，可以-物質塗佈活性化合物以保護化合物免於酸及可使化合物失活之其他自然條件的作用。其亦可藉由對 139830.doc -131 - 201004626 疾病或創傷部位的連續灌注/輸注來投與。為藉由除非經腸投與外之方式投與治療性化合物，可需要用一物質塗佈化合物或將化合物與該物質共投與以防止化合物失活。舉例而言，可向患者投與於適當載劑（例如，脂質體或稀釋劑）中之治療性化合物。醫藥學上可接党之稀釋劑包括生理食鹽水及水性缓衝溶液。脂質體包括水/油/水CGF乳液以及習知脂質體（Strejan等人，i984)。 &療性化合物亦可非經腸、經腹膜内、經脊柱内或經腦内投與。可製備於甘油、液體聚乙二醇及其混合物中之分籲散液以及於油中之分散液。在正常儲存及使用條件下，此等製劑可含有防止微生物生長之防腐劑。適於可主射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液（其中可溶於水）或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有狀況下，組合物必須無菌且必須為流體以致存在易於注射性。其在製造及儲存之條件下應穩疋且應加以保護以對抗諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。载劑可為含有（例如）水、乙醇、多元醇（諸如，甘油、鲁 -1" 一 —醇及液體聚乙二醇及其類似物）、其合適混合物及植、油之/谷劑或分散介質。可（例如）藉由使用諸如卵填脂之塗層’在分散液之狀況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。可由各種抗細菌劑及抗真菌劑（例如’對羥基苯甲酸酯、氣丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物）來達成防止微生物作用。在多種狀況 * T" ’組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、氣化鈉或多元 139830.doc -132. 201004626 山梨糖醇)。可藉由在組合物中包括延早硬脂酸鋁或明膠)來達成可注射組合可藉由將治療性化合物w % @ 席注化β物U所需之量與上文一者或組合（根攄兩I、如成刀之口（根據而要）一起併入適當溶劑中，菌’製備1菌可4 Μ於Ά 接者過慮殺教保…、圏了主射溶液。一般而 H 1丄稍田將治療性化合併入3有鹼性分散介質及來自 ^ ^ j举之所需其他成份

的無逢載劑中來製備分散液。在 a表價無菌可注射溶液，…、菌粉末的狀況下’較佳製備方法為真空乾燥及冷來乾知’其自預先無菌過滤之溶液產生活性成份（亦即，治療性化合物）加上任何其他所要成份之粉末。

醇（諸如甘露糖醇及遲吸收之劑（例如，物之延長吸收。治療性化合物可與（例如）惰性稀釋劑或可吸收之可食用載劑-起經口投與。治療性化合物及其他成份亦可裝入硬殼或軟殼明膠膠囊中’壓縮成鍵劑，或直接併人個體之飲食中。對於經口治療投藥而言，治療性化合物可與賦形劑合併且以可攝取之錠劑、口腔錠、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似物之形式使用。當然’組合物及製劑中治療性化合物之百分比可改變。該等治療有用組合物中治療性化合物之量為將獲得合適劑量之量° 尤其有利地將非經腸組合物調配為單位劑型以便於投藥及劑量均一。如本文所用之單位劑型係指適用作待治療之個體之單一劑量的物理離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療效應之預定量之治療性化合物以及所需醫藥載 139830.doc • 133- 201004626 劑。本發明之單位劑型苴而—.規格係由以下因素指定且直接視其而疋.（a)治療性化合物且後优作用.及㈤用w 料特徵及待達成之特定治療作用，及（b)用於治療患者 '5 4Jt ^ 斤選病狀之此治療性化合物的混配技術中固有之限制。亦可經表面向皮膚、眼春 … 價目艮睛或黏膜投與治療性化合物。或者，若需要向肺局部傳遞， ^ ... η + 則了藉由以乾粉或氣霧劑調配物形式吸入來投與治療性化合物。以足以治療與患者中病狀古關+ + u 、届狀有關之病狀的治療有效劑量投與活性化合物。「.治疼右祕θ

麋有效置」較佳相對於未經治療之個體使感染患者之病狀的并此县f r 队07症狀量減少至少約20¾、更佳至少約40%、甚至更佳$ „ 力6〇/°及更佳至少約80%。舉例而吕’可在可預測治療人翻φ ,皮4丄，、頰f疾病之功效的動物模型系統 (諸如，實例及圖式中所示之掇、丁岍不之杈型系統）中評估化合物之功效0 向個體投與的本揭示案之化合物或包含本揭示案之化合物之組合物的實際劑量可由諸如年齡、性別、體重、病狀嚴重性、所治療疾病之類型、先前或並行治療介入、個體_ 之特發病的身體及生理因素及投藥途徑決定。此等因素可由熟習此項技術者來確定。負責投藥之專業人員通常將確定組合物中一或多種活性成份之濃度及針對個別個體之適當劑量。若出現任何併發症，則劑量可由個別醫師作出調整。有效量通常將在以每天一或多次劑量投與約〇〇〇 1 mg/kg 至約 1000 mg/kg、約 0.01 mg/kg 至約 75〇 mg/kg、約 1〇〇 139830.doc -134- 201004626 mg/kg至約 500 mg/kg、約 1 ·0 mg/kg至約 250 mg/kg、約 10·0 mg/kg至約150 mg/kg之間變化，歷時一或數天（當然視投藥模式及以上所討論之因素而定）。其他合適劑量範圍包括每天1 mg至10000 mg、每天100 mg至10000 mg、每天 500 mg至10000 mg及每天500 mg至1000 mg。在一些特定實施例中，量小於每天10000 mg，具有每天750 mg至9000 mg之範圍。有效量可小於1 mg/kg/d、小於500 mg/kg/d、小於250 ⑩ mg/kg/d、小於 100 mg/kg/d、小於 50 mg/kg/d、小於 25 mg/kg/d 或小於 10 mg/kg/d。或者其可在 1 mg/kg/d 至 200 mg/kg/d之範圍内。舉例而言，關於糖尿病患者之治療，單位劑量可為如與未經治療之個體相比血糖降低至少40% 的量。在另一實施例中，單位劑量為使血糖降低至非糖尿病個體之血糖含量±10 %之含量的量。在其他非限制性實例中，劑量亦可包含每次投藥每公斤體重約1微克、每公斤體重約5微克、每公斤體重約10微克、每公斤體重約50微克、每公斤體重約100微克、每公斤體重約200微克、每公斤體重約350微克、每公斤體重約 500微克、每公斤體重約1毫克、每公斤體重約5毫克、每公斤體重約10毫克、每公斤體重約50毫克、每公斤體重約 100毫克、每公斤體重約200毫克、每公斤體重約350毫克、每公斤體重約500毫克至每公斤體重約1000毫克或每公斤體重約1000毫克以上及其中引出之任何範圍。在可自本文中所列數目引出之範圍的非限制性實例中，基於上述 139830.doc -135- 201004626 數目，可投與每公斤體重約5 mg至每公斤體重約⑽％、每公斤體重約5微克至每公斤體重約5〇〇毫克等之範圍。在某些實施例中，本揭示案之醫藥組合物可包含（例如）至少約0·1%之本揭示案之化合物。在其他實施例中，本揭示案之化合物可包含約2%至約75%之單位重量或（例如）約 25%至約60%之單位重量及其中可引出之任何範圍。涵蓋藥劑之單一劑量或多次劑量。一般技術者可僅採用常規實驗來測定用於傳遞多次劑量之所要時間間隔。舉例而言，可以約12小時時間間隔每天向個體投與2次劑量。參在一些實施例中’藥劑係一天投與一次。藥劑可按常規時程投與。如本文所用之常規時程係指預定指定時間段。常規時程可涵蓋長度相同或不同的時間段，只要時程係預先確定即可。舉例而言，常規時程可包括以一天兩次、一天一次、兩天一次、三天一次、四天— 次、五天一次、六天一次、每週一次、每月一次或其間任何設定天數或週數投藥。或者，預定常規時程可包括第一週每天杈藥兩次，接著每天投藥一次歷時數月等。在其他❹ 實施例中，本發明提供藥劑可口服且其時間選擇視食物攝入而定或不視其而定。因此，舉例而言，可每天早晨及/ 或每天傍晚服用藥劑，不管個體已吃飯抑或將吃飯均可。 VI.組合療法除以單一療法形式使用外，本揭示案之化合物亦可用於組合療法中。使用包括兩種藥劑之單一組合物或藥理學調配物或同時使用其中一組合物包括根據本發明方法之齊墩 139830.doc •136· 201004626 果酸衍生物且另一組合物包括一或多種第二藥劑的兩種不同組合物或調配物，可達成有效的組合療法。或者，療法可在另一藥劑治療之前或之後，時間間隔在數分鐘至數月之範圍内。可採用各種組合，諸如當本揭示案之化合物為「A」且「B」代表第二藥劑時，其非限制性實例描述於下：

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A 〇向患者投與本揭示案之化合物將遵循投與藥物之一般方案，要考慮藥物之毒性（若有毒性時）。預期必要時將重複治療週期。 β干擾素可為合適之第二藥劑。此等β干擾素為幫助調節免疫系統之源自人類細胞因子之藥物。其包括干擾素β-lb 及干擾素β-la。FDA已批准貝他費隆（Betaseron)用於繼發進行性MS之復發形式。此外，FDA已批准若干種β干擾素用於治療曾發作一次多發性硬化症且可能處於未來會發作且確定有罹患MS風險的人。舉例而言，當腦部MRI掃描出現預測會轉化為確定性MS之高風險的病變時即表示有MS 之風險。乙酸格拉默（Glatiramer acetate)為可用於組合治療之第二藥劑之另一實例。格拉默目前係用於治療復發缓解型 MS。其由在髓鞘中發現之四種胺基酸製成。據報導此藥物刺激身體免疫系統中之T細胞以自有害的促發炎劑變成 139830.doc -137· 201004626 用於減少病變位點處發炎的有利消炎劑。另一潛在第二藥劑為米托蒽酿（mitoxantrone)，其為用於多種癌症之化學療法藥物。此藥物亦經FDA批准用於治療復發緩解型MS之侵襲性形式以及進行性MS之某些形式。其通常每三個月經靜脈内給與。雖然此藥物為有效的，但其受心臟毒性限制。諾凡特龍（Novantrone)已經FDA批准用於繼發進行性、進行性復發型及惡化復發-緩解型MS。另一潛在第二藥劑為那他珠單抗（natalizumab)。一般而言，那他珠單抗藉由阻斷免疫細胞與腦血管之連接（其為免疫細胞橫穿至腦中的必要步驟）且因此降低免疫細胞對腦神經元之發炎作用而起作用。已展示那他珠單抗顯著降低患有復發型MS之人的發作頻率。在復發緩解型MS之狀況下，可向患者靜脈内給與作為第二藥劑之皮質類固醇（諸如，曱潑尼龍（methylprednisolone)) ，以更快終止發作且使持續不足之情形減少。可與齊墩果酸衍生物組合使用之用於MS之其他常見藥物包括免疫抑制藥物，諸如硫嗤17票呤（azathioprine)、克拉屈濱（cladribine)及環填醯胺。涵蓋其他消炎劑可與本發明之治療結合使用。可使用其他COX抑制劑，包括芳基羧酸（水揚酸、乙醯水楊酸、二氟尼柳（diflunisal)、三水.楊酸膽鹼鎂（choline magnesium trisalicylate)、水楊酸鹽、撲炎痛（benorylate)、氟芬那酸 (flufenamic acid)、曱芬那酸（mefenamic acid)、甲氣芬那酸（meclofenamic acid)及三敦甲續酸（triflumic acid))、芳 139830.doc -138- 201004626 基烧酸（雙氣芬酸（diclofenac)、芬氯酸（fenclofenac)、阿氣芬酸（alclofenac)、芬替酸（fentiazac)、布洛芬、氟比洛芬 (flurbiprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、萘普生（naproxen)、非諾洛芬（fenoprofen)、芬布芬（fenbufen)、舒洛芬 (suprofen)、吲哚洛芬（indoprofen)、售洛芬酸（tiaprofenie acid)、苯惡洛芬（benoxaprofen)、0比洛芬（pirprofen)、托美丁（tolmetin)、佐美酸（zomepirac)、克平酸（clopinac)、〇弓| 哚美辛（indomethacin)及舒林酸（sulindac))及稀醇酸（苯基丁氮酮（phenylbutazone)、幾布宗（oxyphenbutazone)、阿紮丙宗（azapropazone)、非普拉宗（feprazone)、0比羅昔康 (piroxicam)及伊索昔康（isoxicam))。亦參見美國專利第 6,025,395號，其以引用的方式併入本文中。組織胺H2受體阻斷劑亦可與本發明之化合物結合使用，包括甲腈11 米胍（cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)、法莫替丁（famotidine)及尼紮替丁（nizatidine)。涵蓋用與本揭示案之化合物結合之乙醯膽鹼酯酶抑制劑治療，該等乙醯膽鹼酯酶抑制劑為諸如用於治療阿茲海默氏症及其他疾病之他克林（tacrine)、多奈派齊（donepizil)、美曲碟S旨（metrifonate)及雷斯替明（rivastigmine)。可研製其他乙醯膽鹼酯酶抑制劑，一旦批准即可使用，包括雷斯替明及美曲磷酯。乙醯膽鹼酯酶抑制劑藉由減少神經傳遞素乙醯膽驗由酶膽驗酯酶之分解來增加神經末梢上神經傳遞素乙酿膽驗之量。諸如司來吉蘭（selegilene)之ΜΑΟ·Β抑制劑可與本發明之 139830.doc -139- 201004626 化σ物結合使用。司來吉蘭用於帕金森氏症且不可逆轉地抑制Β型單胺氧化酶（ΜΑ0_Β)。單胺氧化酶為一種使單胺神經傳遞素正腎上腺素、血清素及多巴胺失活之酶。具有報導之用於治療或預防帕金森氏症、阿茲海默氏症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎、發炎性腸病及咸信發病機制涉及一氧化氮（Ν〇)或前列腺素過度產生之所有其他疾病的益處之膳食及營養補充劑 (諸如，乙醯基-L-肉鹼、二十八醇、月見草油（evening primrose oil)、維生素B6、酪胺酸、苯丙胺酸維生素c、❹ 左方疋夕巴（L-dopa)或若干種抗氧化劑之組合）可與本發明之化合物結合使用。為治療或預防癌症，本發明之化合物可與一或多種以下各物、’·且C7 .輻射、化學治療劑（例如，細胞毒性劑，諸如蒽環黴素（anthracycline)、長春新鹼、長春鹼；微管靶向劑，諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；5_FU及相關藥劑；順鉑及其他含鉑化合物；伊立替康及拓朴替康；吉西他賓、替莫唑胺（temozolomide)等）、靶向療法（例如，伊馬替β 尼、硼替佐米（bonezomib)、貝伐單抗、利妥昔單抗 (rituximab))或經設計以促進靶向癌細胞之免疫反應增強的疫苗療法。為治療或預防自體免疫疾病，本發明之化合物可與一或多種以下各物組合：皮質類固醇、甲胺喋呤、抗TNF抗體、其他™F把向蛋白療法及NSAID。冑治療或預防心血管疾病，本發明之化合物可與抗血栓療法、抗膽固醇療法 139830.doc 201004626 (諸如斯達汀類藥物（例如，阿托伐他汀））及外科介入術（諸如，支架術或冠狀動脈繞道移植術）組合。為治療骨質疏鬆症，本發明之化合物可與抗再吸收劑（諸如，雙膦酸鹽 (bisphosphonate))或合成代謝療法（諸如，特立帕肽 (teriparatide)或副甲狀腺激素）組合。為治療神經精神病狀，本發明之化合物可與抗抑鬱劑（例如，丙咪嗪 (imipramine)或 SSRI(諸如，氟西汀（fluoxetine)))、精神抑制藥（例如，奥氮平（olanzapine)、舍°引α朵（sertindole)、利 ® 培酮（risperidone))、情緒穩定劑（例如，裡、丙戊酸半鈉）或其他標準藥劑（諸如，抗焦慮藥）組合。為治療神經病症，本發明之化合物可與抗驚厥劑（例如，丙戊酸半鈉、加巴喷丁（gabapentin)、苯妥英（phenytoin)、痛痙寧 (carbamazepine)及托0比 S旨（topiramate))、抗血栓劑（例如，組織纖維蛋白溶酶原活化劑）或止痛劑（例如，類鴉片、鈉通道阻斷劑及其他鎮痛劑）組合。為治療涉及氧化應激之病症，本揭示案之化合物可與四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin)(BH4)或相關化合物組合。BH4為一氧化氮合成酶之構成性形式的輔因子，且可藉由與過氧亞硝酸鹽反應而去除。過氧亞硝酸鹽係由一氧化氮與超氧化物之反應形成。因此，在氧化應激之條件下，過多含量之超氧化物可藉由將NO轉化為過氧亞硝酸鹽而消耗正常有利含量之一氧化氮。藉由與過氡亞硝酸鹽反應而致使BH4去除導致一氧化氮合成酶「未偶合」，使得其形成超氧化物而非NO。此增加超氧化物之過度供應 139830.doc -141 - 201004626 且延長N0之去除。添加外源性BH4可逆轉此未偶合現象，恢復NO產生且降低組織中氧化應激程度。預期此機制補充本發明化合物之作用，本發明化合物藉由如上文及整個本發明所討論之其他方式減少氧化應激。 VII.實例包括以下實例以說明本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應暸解以下實例中所揭示之技術代表由本發明者發明之在實施本發明時良好運行之技術，且因此可認為其構成本發明之較佳實施模式。然而，根據本揭示案，熟習此項技術者應瞭解在不悖離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例中進行許多改變且仍獲得相同或類似結果。實例1-方法及材料一氧化氮產生及細胞活力。將RAW264.7巨噬細胞用 DMSO或藥物預處理2小時，接著用重組小鼠IFNY(Sigma) 處理24小時。使用格里斯試劑（Griess reagent)系統（Promega 藥廠）測定培養基中之NO濃度。使用WST-1試劑（Roche藥廠）測定細胞活力。 STAT3磷酸化。將海拉細胞（HeLa cell)用指定之化合物及濃度處理6小時，且隨後用20 ng/mL重組人類IL-6(R&D Systems)刺激15分鐘。用針對磷酸化STAT3或全STAT3之抗體（Cell Signaling藥廠）對溶菌液進行免疫墨點法分析。 NF-κΒ活化。使用 pNF-KB-Luc(誘導型，Stratagene藥廠）及pRL-TK(構成性，Promega藥廠）報導質體轉染海拉細 139830.doc -142- 201004626 胞。24小時後，將細胞用指定之化合物預處理2小時。以 DMSO用作媒劑對照。預處理之後，使用20 ng/mL重組人類TNFa(BD Biosciences)刺激細胞3小時。使用DualGlo螢光素酶報導體系統（Promega)量測報導體活性且相對於 pRL-ΤΚ螢光素酶活性校正pNF-κΒ螢光素酶活性。相對於未經刺激（TNFa)之樣品的平均螢光素酶活性出示其誘發倍數。誤差條表示6個樣品之平均值之SD。 ΙκΒα降解。使用指定之化合物及濃度處理海拉細胞6小時，且隨後用20 ng/mL TNFa刺激15分鐘。溶胞物使用針對lKBa(Santa Cruz)及肌動蛋白（Chemicon)之抗體進行墨點法分析。 COX-2誘發（西方墨點法（Western blot))。使用指定之化合物預處理RAW264.7細胞2小時，且隨後用10 ng/mL IFNy 再刺激24小時。藉由免疫墨點法，使用來自Santa Cruz之抗體檢定COX-2蛋白含量。以肌動蛋白用作内參考物 (loading control) °

Nrf2靶基因誘發。使用媒劑（DMSO)或指定之化合物及濃度處理MDA-MB-435人類黑素瘤細胞16小時《使用qPCR 定量HO-1、硫氧化還原蛋白還原酶-l(TrxRl)、γ-麩胺醯半胱胺酸合成酶（γ-GCS)及鐵蛋白重鏈mRNA含量且相對於並行操作之經DMSO處理之樣品進行校正。數值為雙重複孔之平均值。引子序列如下。 HO-1 FW : TCCGATGGGTCCTTACACTC(SEQ ID ΝΟ:1)， HO-1 REV : TAGGCTCCTTCCTCCTTTCC(SEQIDNO:2)， 139830.doc -143- 201004626

TrxRl FW : GCAGCACTGAGTGGTCAAAA(SEQ ID NO:3)， TrxRl REV : GGTCAACTGCCTCAATTGCT(SEQ ID NO:4)， γ-GCS FW : GCTGTGGCTACTGCGGTATT(SEQ ID NO:5)， γ-GCS REV : ATCTGCCTCAATGACACCAT(SEQ ID NO:6)，鐵蛋白HCFW : ATGAGCAGGTGAAAGCCATC(SEQIDNO:7)，鐵蛋白HCREV : TAAAGGAAACCCCAACATGC(SEQIDNO:8) ’ S9 FW : GATTACATCCTGGGCCTGAA(SEQ ID NO:9)， S9 REV : GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT(SEQ ID NO:10)。比較化合物》在一些實驗（例如，圖5)中，將某些本發明化合物與其他化合物（諸如此處所示之化合物）進行比較：

139830.doc -144- 201004626 化合物402及402-56可根據均以引用的方式併入本文中之 Honda 等人（1998)、Honda 等人（2000b)、Honda 等人 (2002)、Yates等人（2007)、美國專利6,974,801、美國臨時申請案第 61/046,332 號、第 61/046,342 號、第 61/046,352 號、第 61/046,363號、第 61/1 1 1,333號及第 61/11 1,269號所教示之方法製備。其他化合物之合成亦揭示於與此同時申請之各自以全文引用的方式併入本文中之以下獨立申請案中：2009年4月 20 日申請之Eric Anderson, Gary L. Bolton, ^ Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Krai, Jr., Patrick M. O'Brian 及 Melean Visnick,名稱為"Natural Products

Including an Anti-Inflammatory Pharmacore and Methods of Use"之美國專利申請案；2009年4月20日申請之Eric Anderson, Xin Jiang，Xiaofeng Liu, Melean Visnick，名稱為"Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With Saturation in the C-Ring"之美國專利申請案；2009年 4 月 20 日申請之Eric Anderson, Xin Jiang 及 φ

Melean Visnick，名稱為"Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-l7"之美國專利申請案；2009年4 月 20 日申請之Xin Jiang, Jack Greiner, Lester L. Maravetz， Stephen S. Szucs，Melean Visnick，名稱為"Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid"之美國專利申請案。水溶性測定。使用以下程序來獲得實例4步驟1中概述之 139830.doc -145- 201004626 水溶性結果。所關注之化合物之最佳uv/vis波長的測定及標準曲線的產生： (1) 為求8個標準校正曲線（一個培養盤），在5〇 mL管中製備34 mL 50:50(v:v)之通用緩衝液：乙腈。 (2) 使用多通道移液管如下將緩衝液：乙腈分配（以卟計）至深孔培養盤中：

(3)使用多通道移液管如下將DMSO分配至同一培養盤中： 2 4 6 7 9 ¥互 ¥ Ύ互 Η 11 12 12 μί 12 μί 15 μι 15 μί 15 μί 15 15 μί

15 pL

15 pL 15 μί (4)如下將DMSO中之10 mM化合物添加至培養盤中： 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A 15 pL 化合物1 15 μί 化合物1 8 μί 化合物1 8 μί 化合物1 Β 15 μί 化合物2 15 μί 化合物2 8 μί 化合物2 8 μί 化合物2 139830.doc -146- 201004626 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 C 15 pL 化合物3 15 pL 化合物3 8 pL 化合物3 8 pL 化合物3 D 15 μίν 化合物4 15 μL 化合物4 8 pL 化合物4 8 μι 化合物4 E 15 μL 化合物5 15 μι 化合物5 8 μί 化合物5 8 μί 化合物5 F 15 μΙ> 化合物6 15 μΐ^ 化合物6 8 μί 化合物6 8 μΐ^ 化合物6 G 15 μι 化合物7 15 pL 化合物7 8 pL 化合物7 8 pL 化合物7 Η 15 化合物8 15 μL 化合物8 8 pL 化合物8 8 pL 化合物8 (5)藉由各自上下吸移10次使管柱1與管柱2混合。藉由上下吸移10次使管柱3與管柱4混合。如下連續稀釋 (在各轉移後上下吸移10次）：

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A B C D E F G Η

注意管柱11及管柱12僅含有DMSO且因此化合物不 139830.doc •147- 201004626 應轉移至此等孔中。 (6) 用蓋遮蓋培養盤且在室溫下震盪（200-300 rpm)20分鐘。 (7) 藉由上下吸移10次來混合所有孔。 (8) 自各孔轉移120 pL至UV透明培養盤中。遮蓋且震盪 3-5分鐘。使用移液管移除孔中之任何氣泡。 (9) 用分光光度計（例如，SpectraMax®)以1 0 nm之增量自220 nm至500 nm讀數。步驟2.使用Millipore™ Multiscreen®溶解性過滤盤之化合物溶解性測試程序。消費品：MilliporeTM Multiscreen®溶解性過渡盤 #MSSLBPC10

Greiner® 96孔拋棄式 UV-Star分析盤 VWRJ655801 Greiner® 96孔聚丙烯V形底收集盤VWRJ65 1201 通用水性緩衝液： (a) 為製備500 mL通用緩衝液，添加以下各物：250 mL Nanopure7jc、1.36 mL(45 mM)乙醇胺、3.08 g(45 mM)填酸二氫鉀、2.21 g(45 mM)乙酸鉀；充分混合。 (b) 用HC1將pH值調至7.4且用0.15 M KC1補足至500 mL。 (c) 過濾以移除顆粒且減少細菌生長。 (d) 在黑暗中於4°C下儲存。溶解性方案： 139830.doc -148- 201004626 (a) 將285 gL通用水性緩衝液添加至Millipore™ Multiscreen®溶解性過渡盤之所要孔中。 (b) 將15 pL於DMSO中之10 mM化合物添加至適當孔中。僅將15 pL 100% DMSO添加至過濾盤之6 個孔中作為空白。 (c) 使用多通道移液管，藉由上下吸移10次使孔混合。當心不要使培養盤中之過濾器與尖端接觸。 (d) 在室溫下遮蓋且將過濾板輕微震盪（200-300 rpm) ❿ 90分鐘。 (e) 將Multiscreen®溶解性過滤盤之水溶液真空過遽至聚丙烯V形底培養盤中。 (f) 將60 gL濾液轉移至UV透明培養盤（Greiner® UV-Star分析盤）中。 (g) 將60 pL乙腈添加至各孔中且藉由上下吸移10次來混合。 (h) 遮蓋且輕微震盪3-5分鐘。用移液管移除任何氣 ^ 泡。 (i) 用分光光度計（UV/vis)在所要波長下量測培養盤中各孔之吸光度。對於培養盤中具有不同吸收峰之化合物而言，設定分光光度計以讀取光譜 (例如，220 nm至 460 nm) ° (j )使用針對各化合物所量測之吸光度及預定標準曲線，確定濃度（參見步驟1)。實例2-齊墩果酸衍生物之合成 139830.doc -149- 201004626 流程1 :

可應用於流程1之試劑及條件為：（a)LAH，室溫至 65°C，1.5 h，52%(化合物2)及27%(化合物3)。以5個步驟將化合物2轉化為化合物402-63(流程2)。將化合物2用漂白劑處理，選擇性地氧化兩種二級醇以產生化合物4，產率 ® 為83%。使用曱醇鈉作為鹼，用曱酸乙酯將4甲醯化，產生化合物5，在60°C下將化合物5用EtOH水溶液中之鹽酸胲處理，得到異噁唑6，產率為76%(自4)。在鹼性條件下使異噁唑裂解產生定量產率之呈酮式與烯醇式之混合物形式的α-氰基酮7。將化合物7用1，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲處理，接著使用吡啶作為鹼來消除HBr，得到化合物 402-63，產率為79%。用Ac20/吡啶處理醇402-63，產生參 402-65，產率為 70%。 139830.doc -150- 201004626

139830.doc 201004626 可應用於流程2之試劑及條件為：（a)AcOH，漂白劑，室溫，1 h，83% ; (b)HC02Et，NaOMe，0°C 至室溫，1 h ; (c)NH2OH.HC1，60°C，16 h，76%(自 4) ; (d)NaOMe， 55°C，2 h ; (e)(i)l，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，室溫，2 h ; (ii)吡啶，55°C，3 h，79%(自 6) ; (f)Ac20，Py， DMAP，室温，30 min，70%。 402-50及402-54之合成自酸8開始（流程3)。藉由用乙二醯氯處理，將化合物8轉化為酸氣化物，且隨後用三曱基矽烷基重氮甲烷處理，產生重氮甲基酮9。藉由與苯曱酸〇銀反應，進行重氮曱基酮9之沃爾夫重排（Wolff rearrangement)，以產生同系化甲S旨。根據與流程2中相同之方案以三個步驟進行異噁唑環至α-氰基烯酮之轉化，得到402-50，總產率為8%(自9)。以氫氧化鋰水溶液處理酯 402-50產生酸402-54，產率為52%。流程3 :

139830.doc -152- 201004626

可應用於流程3之試劑及條件為：（a)TMSI，CHC13， 50°C 至 55°C，9 h，39% ; (b)(i)(COCl)2，CH2C12，室溫， 15 h ; (ii)TMSCHN2，CH3CN，50°C 至室溫，24 h，74% ; (c) (i)AgC02Ph，Et3N，MeOH，50°C，2 h ; (ii)NaOMe， MeOH，50°C，3 h ; (iii)l，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，室溫，20 min ; (iv)吡啶，50°C 至 60°C，11 h，8%(自 9); (d) LiOH，MeOH，H20，室溫至 50°C，19 h，52%。流程4 ·

可應用於流程4之試劑及條件為：（a)Et3N，（EtO)2POCl， CH2C12，室溫，94 h，34%。 139830.doc 153- 201004626

l:s^J

Q

sszs

Q

N

N 139830.doc -154- 201004626 可應用於流程5之試劑及條件為：（a)N_(苯硫基）_鄰苯二曱醯亞胺’ Bu3P，苯，室溫，22 h，42% ; (b)過硫酸氫钟，EtOH，H20，CH3CN ’ 〇°C 至室溫，70 h，d.r·為約 3:1 ; (c)(i)NaOMe ’ 55°C，4 h ; (ii)i，3_二漠 _5,5_二曱基乙内醯脲，0°C，2.5 h ; (iii)°比咬，55°C，4 h，64%(63255) 及 6%(63288)(自 11)。

流程6 :

可應用於流程6之試劑及條件為：（a)過硫酸氫卸， EtOH ’ H20，CH3CN，室溫 ’ 24 h，91% ; (b)NaOMe， 5 5°C，2 h ; (c)(i)l,3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲，〇。〇，1.5 h ; (ii)吡啶，55°C，3.5 h，64%(自 13)。 139830.doc -155- 201004626

OH

Ο :卜鸪疙

Aw 139830.doc -156- 201004626 可應用於流程7之試劑及條件為：（a)(i)乙二醯氣，〇°c 至室溫，2 h ; (ii)NH3(2 Μ，於MeOH 中），0°C 至室溫，1 h，94% ; (b)LAH，室溫至 65°C，4 h ; (c)(Boc)20， NaHC03，室溫，4 h，60%(自 16) ; (d)PCC，NaOAc，室溫，4 h，94% ; (e)HC02Et，NaOMe，室溫，1.5 h ; (f)NH2OH-Ha，60〇C，2.5 h，75% ; (g)NaOMe，55°C，2 h，89% ; (h) 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，室溫，2 h; (i)吡啶，55°C，3 h，94% ; (j)CF3C02H，Ot：，4 h， ® 99% ; (k)RX，鹼，詳情參見表1。表2 ID RX 鹼溶劑反應時間反應溫度產率 63218 CNCH2Br (/-Pr)2NEt MeCN 3.5 h 0°C至室溫 4% 63220 MeS02Cl Et3N CH2C12 lh o°c 2% 63226 (cf3co)2o Et3N CH2CI2 2h o°c至室溫. 67% 63232 )—/ c, (z’-Pr)2NEt MeCN 72 h 室溫 8% 63233 — N (/-Pr)2NEt MeCN 5h 室溫 3%

流程8 :

139830.doc •157- 201004626

可應用於流程8之試劑及條件為：（a)TEMPO， IPh(OAc)2，室溫，72 h，77% ; (b)CH3PPh3+Br·，ΚΟί-Bu，室溫，14 h ’ 95% ; (c)PCC，NaOAc，室溫，2 h ’ 87% ; (d)(i)HC02Et，NaOMe，室溫，1.5h;(ii)NH2OH-HC1，60°C ，3 h，90% ; (e)NaOMe，55°C ，2 h ; (f)DDQ，80〇C，34%(自 24) ° 流程9 :

139830.doc -158- 201004626 可應用於流程9之試劑及條件為：（a)NMO，Os04(催化劑）’室溫，24 h，79% ; (b)NaOMe，55〇C，3 h ; (c)(i)l，3_ 二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，室溫，2h; (ii)吡啶，55°C， 16 h ’ 420/〇(63221，自 26) ; 180/〇(63224，自 26)。流程10 :

可應用於流程10之試劑及條件為：（a)Et3N，CF3CH2S02C1 ，CH2C12，0°C，1.5 h，53%。流程11 :

可應用於流程11之試劑及條件為：（a)CF3S〇3CH3，2,6· 二第三丁基-4-甲基0比咬’ CH2Cl2 ’室溫，72 h，66%。 139830.doc -159- 201004626 二1鸪丧

0 139830.doc -160- 201004626 可應用於流程12之試劑及條件為：（a)(i)BH3-THF，〇°C 至室溫，3 h ; (ii)H202，NaOH，室溫，14 h，86% ; (b)TBSCl，咪唑，〇°C 至室溫，1 h，69% ; (c)NMO， ΤΡΑΡ，室溫，1 h，95% ; (d)(i)LDA，-78°C，30 min ; (ii)TsCN，-78°C，2 h ; (e)3 N HC1(水溶液），室溫，20 min，49% ; (f)l，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，室溫’2 h ; (g)°比咬，55°C，14 h，51%。流程13 :

❹

可應用於流程13之試劑及條件為：（a)Na〇Me，55。(：，8 11;(1))(1)1，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，〇。〇，3 11;(^)吡啶，55°C，3 h，35%(自 I1) ° 流程14 :

139830.doc -161 - 201004626 試劑及條件：（a)(i)POCl3，吡啶，4-DMAP，THF，0°C 2 h，接著室溫1 h ; (ii)l N HC1(水溶液），THF ’室溫，23 h，48%。流程15 :

可應用於流程1 5之試劑及條件為：（a)戴斯-馬丁高碘烷 (Dess-Martin periodinane)，NaHC〇3，室溫，1 h，48% ; (b) CF3CH2NH2，NaBH3CN，AcOH，室溫，3 h，85% ; (c) NaOMe，55〇C，1 h，74% ; (d)(i)DBDMH，（TC，1 h ; (ii)吡啶，55〇C，3 h，55%。流程16 :

139830.doc -162- 201004626

關於流程16之試劑及條件為：（a)w-CPBA，室溫，24 h，81% ; (b)(i)NaOMe，55。(：，3 h ; (ii)l N(水溶液）HC卜室溫，5 min，66%(對於化合物37)及20%(對於化合物 38) ; (c)(i)DBDMH，0°C，1.5 h ; (ii)吡啶，55。(：，4 h， 15%(對於 63283)及 32%(對於 63284) ; (d)NaH，室溫，45 min，43%(自 63283至 63287)，55%(自 63284至 63286) ° 流程17 :

139830.doc -163- 201004626

可應用於流程17之試劑及條件為：（a)JV-(曱硫基）-鄰苯二甲醯亞胺，Bu3P，苯，室溫，143 h，6.5% ; (b)NaOMe，55°C’l·5h;(c)l,3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，DMF，〇°C ’ 3 h ; (ii)吡啶，55°C，5 h，30%(自 39)。流程18 :

可應用於流程18之試劑及條件為：（a)(i)DBDMH， DMF，0。(：，1.5 h ; (ii)"比唆，55°C，4 h，78%。流程19 :

可應用於流程19之試劑及條件為：（a)聚甲醛，TsOH， 110°C，1 h，38%。 139830.doc -164- 201004626 流程20 :

°YR 〇 (a)(RC0)20，吡啶可應用於流程20之試劑及條件為 DMF，80〇C。響表3 化合物名稱 R 醯化劑反應時間產率(％) 63294 cf3 (CF3C0)20(1.2 當量） 14h 12 63297 f-Bu 〇BuCO)20(1.2 當量） 14 h 36 63298 Ph (PhCO)20(l_2 當量） 14 h 28

139830.doc 165- 201004626

01S9

-

OH ON

卜€ 139830.doc -166 201004626

可應用於流程21之試劑及條件為：（a)(i)NaOMe， 55°C，2 h ; (ii)KCN，室溫 21 h，接著 55°C 49 h，35% ; 〇)(〇1,3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲，0°(：，3.5 11;(^)吡啶，55°C，20 h，66%(自 42) ° 139830.doc -167- 201004626

139830.doc • 168 · 201004626 可應用於流程22之試劑及條件為：（a)Cr03， H2S04/H20，丙酮，-4°C 至 11°C，1 h，57% ; (b)HC02Et， NaOMe，MeOH，-10〇C 至3〇。，1.5 11，93%;((〇丽20^1-HC1，EtOH，H20，54。。，1.5 h，97% ; (d)NaOMe， ^^011，55°(：，2.5 11;(6)(1)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，DMF，-3 5°C 至〇°C 至室溫，30 min ; (ii)吡啶，55°C， 3 h，92%(自 45) ; (f)DMS，Na2C03。

139830.doc -169- 201004626

e^HVH 卜 €S9 ^H3£:>H9SS ^Ηυ£υ=Ή ses

91

zees 139830.doc •170- 201004626 可應用於流程23之試劑及條件為：（a)(i)乙二醯氯， 35°C，20 min，定量；（b)RNH2-HCl，Et3N，THF，關於詳情參見表1。表4 ID R 反應時間反應溫度產率(％) 63334 CH3CH2 40 min 室溫 39 63335 FCH2CH2 40 min 室溫 28 63336 F2CHCH2 40 min 室溫 36 63337 F3CCH2 40 min 室溫 39 實例3-某些齊墩果酸衍生物之表徵化合物2及3 :在N2下於室溫下將LiAlH4溶液（1.0 Μ(於 THF 中），42 mL，42 mmol)添加至化合物 1(5.0 g，10.3 mmol)於THF( 100 mL)中之溶液中。在室溫下擾拌20 min 後，再次添加LiAlH4溶液（1.0 Μ(於THF中），21 mL，21 mmol)且將反應混合物回流1 h。冷卻至0°C後，逐滴添加水（10 mL)，接著添加1 N HC1(水溶液）（300 mL)。用EtOAc ❹ 萃取混合物。將經合併之萃取物以水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。將所得殘餘物與CH2C12(200 mL)混合。藉由過濾收集沈澱之白色固體且以CH2Cl2(2xl00mL)將其洗滌，得到化合物3(500 mg，10%)。將經合併之濾液裝載於矽膠管柱上且以己烷中之0%至1 00% EtOAc溶離，得到化合物 2(2.60 g，52%)及另外化合物3(800 mg，17%)。化合物2與 3均為白色固體。化合物2 : NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.98 (bs, 1Η), 3.54 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H, J = 4.8, 11.2 139830.doc -171 - 201004626

Hz), 1.46-1.86 (m，19H)，1.34 (s，3H)，115_142 (m，6H)， 1.02 (s，3H)，0.99 (s，3H), 0.93 (s，3H), 〇 87 (s, 3H), 〇仏 1.06 (m，2H)，0.86 (s, 3H)，〇.77 (s, 3H) ; m/z 443 3 (M_ H20+1)，425.3 (100%，M-2xH2〇+i)。化合物 3 : iH nmr (400 MHz，CDC13) δ 3.79 (m，1H)，3 54 (m，2H)，3 2〇㈣， 1H, J = 4.8, 10.8 Hz), 1.98 (mj 1H)} 1.12-1.88 (m, 23H), 1.03 (s，3H)，0.98 (s，6H)，〇.9l (s，3H)，〇 86 (s，3H)，〇 85 (s,3H)，0.77(s，3H)，0.65-l.10(m 3H);m/z 443 3 (M_ H20+1)，425.3 (100%，M-2xH2〇+1)。 ❿ 化合物4 :在室溫下將漂白劑（5 25% NaC1〇(水溶液卜 9.3 mL，6.52 mmol)逐滴添加至化合物 2(1 〇〇 g , 2 i7 mmol)於AcOH(30 mL)中之溶液中。攪拌i㈣，添加水 (300 mL)。攪拌5 min後，藉由過濾收集沈澱物且以水將其洗滌。將所得白色固體溶於EtOAc中，且將溶液以 NaHCCh(水）溶液洗滌，接著經MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，CHzCl2中之〇%至40% EtOAc)純化所得白色泡沫狀固體，得到化合物4(830 mg，83%) : ® (400 MHz, CDCls) δ 3.51 (m, 2H), 2.67 (d, 1H, J = 4.g Hz) 2,54 (ddd，1H，= 7.2，10.8，18.0 Hz)，2.39 (ddd，1H，j = 3.6, 7.2, 16.0 Hz), 2.28 (dd, 1H, J = 5.2, 16.8 Hz), 2.23 (d 1H, J= 12.0 Hz), 2.18 (m，1H)’ 1.56-1.90 (m，8H), 1.50 (m， 1H)，1.20-1.45 (m，8H), 1.18 (s, 3H)，1.10 (s，3H)，1.06 (s, 3H), 1.03-1.14 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (s，3H) ; m/z 457.3 (M+l)。 139830.doc • 172· 201004626 化合物5 :在&下於0°C下將NaOMe溶液（25% w/w(於

MeOH中），6.24 mL，27.3 mmol)逐滴添加至化合物4(830 mg，1.82 mmol)與 HC〇2Et(4.40 mL，54.6 mmol)之混合物中。在至溫下授摔1 h後’添加i_BuOMe(50 mL)。將混合物冷卻至0°C，且緩慢添加12 N HC1(水溶液）（2.28 mL， 27·3 mmol)。以EtOAc萃取混合物，且將經合併之萃取物以水洗滌，經MgSCU乾燥且濃縮。獲得粗化合物5且用於下一步中。化合物 5: NMR (400 MHz，CDC13) δ 14 90 (d, 1Η, J = 2.4 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 3.51 (m, 2H), 2.70 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.14-2.36 (m, 5H), 1.21 (S} 3H), 1.19 (s5 3H), 1.13 (s, 3H), 1.02-1.92 (m, 17H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) ； m/z 485.3 (M+l) 〇化合物 6 :將化合物 5、nh2OH.HC1(190 mg，2.73 mmol)、EtOH(75 mL)及水(i〇 mL)混合在一起且在60。。下加熱16 h。藉由蒸發移除Et〇H，且以ch2C12萃取所得白色 φ 裂狀物。將經合併之萃取物以水洗滌’經MgS04乾燥且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0%至60% EtOAc)純化所得殘餘物’得到呈白色固體狀之化合物6(662 mg， 76% ’ 自 4):NMH (4〇〇 MHz，CDC13) δ 7.99 (s，1H)， 3.51 (m，2Η)，2.70 (d，1Η，4.8 Ηζ)，2.23-2.39 (m, 3Η)，2.19 (m, 1H), 1.97 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 1.42-1.92 (m5 10H), 1-33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.12-1.40 (m, 7H), 1-01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H) ； m/z 482.3 (M+l) 〇 139830.doc •173· 201004626 化合物7 :將NaOMe溶液（25% w/w(於MeOH中），114 μί ’ 0.50 mmol)添加至異》惡唆 6(200 mg，0.42 mmol)於 MeOH(2.5 mL)及THF(0.25 mL)中之懸浮液中。將混合物在 55°C下攪拌2 h且冷卻至〇°C。相繼添加i-BuOMe(10 mL)及 1 N HC1(水溶液）（l〇 mL)。將混合物以EtOAc萃取，且將經合併之萃取物以水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。白色泡沫狀固體7(200 mg)未經進一步純化而用於下一步中。化合物7為烯醇式（主要，如流程2中所示）與酮式（次要）之兩種平衡形式的混合物。在混合物之4 NMR中，關於烯醇式❹ 可鑑別之峰為：（400 MHz, CDCb) δ 5.88 (bs, 1H)，3.50 (m, 2H), 2.67 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 1.18 (s, 3H)} 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 482.3 (M+l)。化合物402-63 :在室溫下將1,3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲（52 mg ’ 0.18 mmol)添加至化合物 7(145 mg，〇.3〇 mm〇1) 於DMF(0.70 mL)中之溶液中。攪拌2 h後’添加吡咬（73 μί，0.90 mmol)且將反應混合物加熱至55°C歷時3 h。冷卻〇至室溫後，添加EtOAc(30 mL)，且將混合物以1 N hci(水溶液）、水洗滌，接著經MgSCU乾燥且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠’己烷中之0°/。至70°/。EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物402-63(1 15 mg，79%) : ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (s, 1Η), 3.50 (d, 2H, J = 4 8 Hz)，2.71 (d, 1H，= 4.0 Hz), 2.47 (dd，1H，= 4 8, l6 〇

Hz)，2.36 (dd, 1H，= 13.6, 15.6 Hz), 2.21 (m，ih)，2 02 139830.doc • 174· 201004626 (dd, 1H, 7= 4.8, 13.6 Hz), 1.64-1.92 (m, 7H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 6H), 1.05 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) ; m/z 480.3 (M十 1)。化合物 402-65 :將 DMAP(1 mg，0.008 mmol)添加至402-63(18 mg’ 37.5 mmol)、乙睃酐（50 卜1^)及° 比咬（0.2 mL)之混合物中。在室溫下攪拌30 min後，添加NaHC03(水）溶液且攪拌5 min。用EtOAc萃取混合物，且將經合併之萃取物 ® 以NaHC03(水）溶液、1 N HC1(水溶液）及水洗滌，接著經 MgS〇4乾燥且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烧中之〇〇/〇至30% EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之化合物 402-65(13.6 mg，70%) : NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.63 (s, 1H), 4.13 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.44 (dd, 1H, J =5.2, 16.0 Hz), 2.36 (dd, 1H, J = 13.2, 16.0 Hz), 2.18 (m5 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 (dd, 1H, J = 5.2, 12.8 Hz), 1.93 (m, ❹ 1H), 1.60-1.85 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16-1.33 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ; m/z 522.3 (M+l)。化合物 9:將化合物 8(362 mg，0.71 mmol)與 TMSI(0.11 mL，0.77 mmol)於氣仿（2.1 mL)中之混合物在油浴中於 50°C下加熱1.5 h。添加第二部分之TMSI(0.22 mL，1.5 mmol)且再加熱4小時。添加第三部分之TMSI(0.33 mL， 139830.doc •175· 201004626 2.3 2 mmol)，且將溶液在50°C下加熱2 h，接著添加第四部分之 TMSI(1 ·0 mL，7.0 mmol)，在55°C 下加熱 1.5 h。冷卻至周圍溫度後，使溶液在水（10 mL)與CH2C12(70 mL)之間分溶。將CH2C12萃取物用鹽水（20 mL)洗滌且乾燥 (MgS〇4)。將渡液濃縮，且藉由管柱層析法（石夕膠，己烧中之20% EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物 9(136 mg，39%) 〇化合物 10 :將 9(2.20 g，4.45 mmol)於 CH2C12(100 mL)及乙二醯氯（2 Μ(於CH2C12中），12_5 mL，25 mmol)中之溶液泰在室溫下攪拌1 5 h。在減壓下濃縮混合物後，添加額外乙二醯氣（2 Μ(於 CH2C12中），5.0 mL，10 mmol)及CH2C12 (100 mL)。將溶液攪拌1小時，且再次在減壓下濃縮混合物，得到化合物粗酸氣化物，其直接用於下一步中。向酸氯化物於乙腈（40 mL)中之溶液中添加（三甲基石夕烧基）重氮甲烷（2 Μ(於己烷中），6.0 mL，12.0 mmol)，且將混合物溫至50°C。3小時後，添加額外（三曱基矽烷基）重氮甲烷（2 Μ(於己烷中），3.0 mL，6.0 mmol)。將反應混合物在室溫胃下再攪拌15 h，且添加第三部分之（三曱基矽烷基）重氮曱烧（2 Μ(於己烧中），0.5 mL，1.0 mmol)。根據TLC分析（己烷中之40% EtOAc)，在50°C下將溶液加溫4 h未產生任何進一步進展。用1 Μ檸檬酸（100 mL)使溶液分溶，且依序用飽和NaHCO3(100 mL)及鹽水（100 mL)洗滌二氯甲烷相且將其乾燥（MgS04)。將濾液濃縮，且藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之40% EtOAc)純化所得殘餘物，得到重氮甲基 139830.doc -176- 201004626 酮 10(1.78 g，產率為 74%)。化合物4〇2-50:製備重氮甲酮10(498 mg，0.963 mmol)、苯甲酸銀（106 mg，0.46 mmol)及三乙胺（8.0 mL，57 mmol)於Me〇H(100 mL)中之溶液且將其在5(TC下加熱2 h。使反應混合物在乙酸乙酯（200 mL)與飽和NaHC03水溶液（100 mL)之間分溶後，將乙酸乙酯層用水（1〇〇 mL)及鹽水（100 mL)依序洗滌且乾燥（MgS04)。將濾液濃縮後分離之粗產物溶於MeOH(3 mL)中且用NaOMe(甲醇中之30重量 ❹ ％溶液，0.24 g，1.33 mmol)逐滴處理。在5(TC下將溶液加熱3 h後’使反應混合物在EtOAc(50 mL)與飽和NaHC03水溶液（50 mL)之間分溶。將溶液用水（50 mL)及鹽水（50 mL) 依序洗滌且乾燥（MgS04)。濾液濃縮後分離之粗酯未經進一步純化而使用。向酯於DMF(10 mL)中之溶液中添加1，3-二漠-5,5-二曱基乙内醢腺（173 mg，0.60 mmol)，且將反應物在室溫下援拌20 min。接著添加η比咬（4.6 mL，56.87 mmol)，且將混合物在50°C下加熱7.5 h，接著在60°C下加熱3 h。冷卻至室溫後，使反應物在乙酸乙酯（250 mL)與飽和NaHC03水溶液（50 mL)之間分溶。將乙酸乙酯層用水 (100 mL)及鹽水（100 mL)依序洗滌且乾燥（MgS04)。濃縮濾液且使用EtOAc(250 mL)經由小的矽膠柱塞（約10 g)沖洗殘餘物。濃縮濾液且用逆相製備型TLC板純化粗酯，得到呈奶白色固體狀之402-50(4i mg，產率為8%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.05 (s，1H)，5.99 (s, 1H)，3.67 (s， 3Η), 3.04 (br d, 1H, J = 4.8 Hz), 2.52 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 139830.doc •177· 201004626 2.32 (m, 1H), 2.27 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 1.04-1.96 (m, 15H), 1.50 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.19 (s，3H)，1.02 (s，3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) ； m/z 520.44 (M+l), 561.39 (M+1+CH3CN)。化合物 402-54 :向 402_50(26 mg，0.05 mmol)於 3:1

MeOH:H2〇(6 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰（138 mg，3.3 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌15 h，接著在 50°C 下攪拌4 h。溶液在 EtOAc(75 mL)與 1 M HC1(25 mL) 之間分溶後，將乙酸乙酯相有機相以水（25 mL)及鹽水（25春 mL)依序洗滌且乾燥（MgS〇4)。使用製備型TLC層析在濃縮濾液後所分離之粗產物，得到呈淡黃色固體狀之402—5403 mg，產率為 52%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.05 (s, 1Η), 6.01 (s, 1H), 3.04 (br d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.54 (d, 1H, J= 13.2 Hz), 2.37 (m, 1H), 2.30 (d, 1H, J= 12.8 Hz), 1.12-2.02 (m, 15H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ； m/z 506.38 (M+l), 547.43 (M+I+CH3CN) 〇〇化合物63239.在室溫下向 402-63(24.0 mg，50 μηιοί)及 Et3N(0.5 mL)於CH2C12(1.0 mL)中之溶液中添加 (EtO)2POCl(7.2 μ卜 50 μιηοΐ)於 CH2Cl2(l.〇 mL)中之溶液。將反應物在室溫下撲拌5·5 h。添加另一部分之（EtO)2P〇Cl (72 μΐ ’ 500 μιηοΐ) ’且將反應物在室溫下攪拌88 5 h。將反應混合物用EtOAc(30 mL)稀釋，接著用H2O(10 mL)驟冷。將有機相以鹽水洗滌’經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。 139830.doc -178· 201004626 藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0%至40%至50% EtOAc) 純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之產物63239(10.6 mg， 34%) ： lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (1H, s), 4.20-4.31 (1H, m), 3.98-4.15 (4H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 2.82 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.31-2.50 (2H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 1.72-2.04 (5H, m), 1.56-1.72 (5H, m), 1.43-1.56 (2H, m), 1.27-1.41 (7H, m), 1.02-1.26 (3H, m), 1.28 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.15 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.90 (3H, s) ; m/z 616.3 (M+l)。化合物11 .在室溫下將三丁基膦（238 μΐ^，900 μηιοί)添加至Ν-(苯硫基）-鄰苯二曱酿亞胺（228 mg，900 μιηοΐ)於苯 (2.5 mL)中之攪拌懸浮液中。將反應混合物在室溫下搜拌 10 min，形成淡黃色澄清溶液。在室溫下將此溶液添加至 6(204.5 mg，425 μιηοΐ)於苯（5.0 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌22 h，接著將反應混合物直接裝載於矽膠管柱上且藉由管柱層析法（己烷中之〇%至1 〇%至 30% EtOAc)純化，得到呈淺黃色泡沫狀之ii(i〇3.3 mg， 42%) ° 化合物12a :在0°C下將過硫酸氫鉀（34.6 mg，56 μιηοΐ) 於 H2O(5.0 mL)中之溶液添加至 11(53.0 mg，92.4 μιηοΐ)於 EtOH(5.0 mL)中之溶液中。將反應物在〇°C下攪拌1.5 h，接著在室溫下攪拌27 h。添加CH3CN(5.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌42 h，且在減壓下移除有機溶劑。將殘餘水性混合物以水（5.0 mL)稀釋且以CH2C12(2><20.0 mL)萃 139830.doc -179- 201004626 取。將經合併之有機相經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0%至20%至40% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之12a(35.5 mg，65%，主要非對映異構體）。化合物63255 :接著採用關於自6合成化合物402-63所述之程序（流程2)將化合物12a(35 mg，59 μηιοί)轉化為呈淺黃色泡沫狀之63255(22.4 mg，64。/。）： NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ 7.62 (s, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 3H), 3.19 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.43 (dd,❿ 1H, J = 16.8, 4.4 Hz), 2.23 (dd, 1H, J = 16.4, 13.2 Hz), 1.94-2.10 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.38-1.74 (m, 9H), 1.23-1.37 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s，3H) ; m/z 588.3 (M+l)。化合物12b :在0°C下將過硫酸氫鉀（34.6 mg，56 μιηοΐ) 於Η2〇(5.0 mL)中之溶液添加至化合物ιι(53.〇 mg，92.4 μιηοΐ)於EtOH(5.0 mL)中之溶液中。將反應物在〇。〇下攪拌參 1.5 h，接著在室溫下攪拌26.5 h。添加CH3CN(5.0 mL)。將反應混合物在室溫下授拌42 h，且在減壓下移除有機溶劑。將殘餘水性混合物以水（5 〇 mL)稀釋且以CH2C12 (2x20.0 mL)萃取。將經合併之有機相經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至2〇0/〇至 40% EtOAc)、接著第二管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至 30〇/〇 EtOAc)純化粗產物’得到呈白色泡沫狀之12b(5 2 139830.doc •180. 201004626 mg，9·5%，次要非對映異構體）。化合物63288 :採用關於自6合成化合物402-63所述之程序將化合物12b(5.2 mg，8.8 μπιοί)轉化為呈白色泡沐狀之 63288(2.4 mg » 46%) : !h NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66 (s, 1Η), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.51-2.66 (m, 2H), 2.36-2.53 (m, 3H), 2.07-2.24 (m, 3H), 1.84-2.06 (m, 3H), 0.96-1.78 (m, 9H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), ® LOO (S, 3H)，0.95 (s, 3H) ; m/z 588.3 (M+l)。化合物l3 :在室溫下將過硫酸氫鉀（270.8 mg，438 μιηοΐ)於 H2O(1.0 mL)中之溶液添加至11(50.3 mg，87.7 μηιοί)於 EtOH-CH3CN(l: 1 v/v，6.0 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下撲拌24 h，且在減壓下移除有機溶劑。將殘餘水性混合物以水（15.0 mL)稀釋且以EtOAc(30 mL)萃取。將有機相以鹽水洗滌，經NazSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由 ©管柱層析法（矽膠’己烷中之0%至30% EtOAc)純化粗產物，得到呈無色固體狀之化合物13(48.5 mg，91.3%)。化合物63266 .接者採用關於自6合成化合物402-63所述之程序（流程2)將化合物13 (48 mg，79 μιηοΐ)轉化為呈淺黃色泡泳狀之 63266(8.5 mg，17.6%，自 8) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 77.86-7.94 (2Η, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.53-7.59 (2H, m), 3.18 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.11 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.32-2.54 (2H, m), 2.14-2.32 (2H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 1.42-1.88 139830.doc -181 - 201004626 (9H, m), 1.19-1.40 (2H, m), 1.23-1.37 (2H, m), 1.23 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.16 (6H, s), 1.00 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.90 (3H, s) ; m/z 604.3 (M+l)。化合物16 :在0°C下將乙二醯氯（1.54 mL，18.19 mmol) 及催化量之DMF依序添加至化合物^(2.85 g，6.07 mmol) 於CH2C12(60 mL)中之溶液中。將反應混合物溫至室溫且攪拌2 h。藉由蒸發移除溶劑後，獲得呈白色泡沫狀固體狀之粗酸氣化物’接著將其溶於THF(60 mL)中，且在〇t：下用ΝΗ3(2·0 Μ(於MeOH中），30 mL)處理。將反應物在室❹ 溫下攪拌1 h，接著藉由蒸發移除溶劑》將殘餘物溶於 EtOAc中，轉移至分液漏斗中，且以水洗滌。將有機相分離’經MgS〇4乾燥且蒸發。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0°/。至100% EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀固體狀之化合物 16(2.70 g，產率為 94%) : m/z 470.3 (M+1)。化合物17 :在室溫下將[αΗ(2·0 Μ(於THF中），17.2 mL· ’ 34.4 mmol)添加至化合物 16(2 7〇 g ’ 5.76 mmol)於 THF( 115 mL)中之溶液中。將反應物在回流下加熱4 h，且❿ 接著冷卻至0°C ^依序且緩慢地添加EtOAc〇〇 mL)及水（5 mL)以使反應中止。將所得混合物在回流下加熱$ min，且接著經由石夕議土墊過濾。將矽藻土用另外熱Thf洗滌。將矣至合併之濾液濃縮，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物 17(2·69 g)°化合物U為C3差向異構體與C12差向異構體之混合物’該等差向異構體均具有m/z 460.3 (M+1)。化合物18 :在室溫下將（Boc)20(1.61 mL，7.02 mmol)添 139830.doc -182- 201004626 加至化合物 17(2.69 g，5·86 mmol)、NaHC03(3.20 g ’ 38.09 mmol)、水（12 mL)及THF(59 mL)之混合物中。在室溫下攪拌4 h後，將反應混合物用EtOAc稀釋，轉移至分液漏斗中且以水洗滌。將有機相分離，經MgS04乾燥且蒸發。藉由管柱層析法（矽膠’己烷中之〇%至60% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之化合物18(1.96 g，產率為60%)。化合物18為C3差向異構體與C12差向異構體之混合物，該等差向異構體均具有m/z 468.3 (M-C4H8-❻ 2xH20+1)。化合物19 :使用關於自化合物3合成化合物4所述之程序，自化合物18(725 mg，1.30 mmol)產生呈白色泡沫狀固體狀之化合物 19(680 mg，產率為94%):111/2 500.3 (^1-C4H8 + 1)，456.3 (M-Boc+1 + l)。化合物20 :使用關於自化合物4合成化合物6所述之程序，自化合物19(700 mg，1.26 mmol)產生呈白色泡沫狀固體狀之化合物 20(545 mg，產率為 75%) : m/z 58 1.4 (M+1)。化合物63253 :使用關於自化合物6合成化合物402-63所述之程序，自化合物20(545 mg，0.94 mmol)產生呈白色泡泳狀固體狀之產物63253(460 mg ’產率為84°/〇) : m/z 523.3 (M-C4H8+1), 479.3 (M-Boc+1 + l)。化合物 63214 :在 0°C 下將 CF3C02H(2.98 mL，38.7 mmol)添加至化合物 63253(458 mg，0.79 mmol)於 CH2CI2 (15 mL)中之溶液中。在〇°C下將反應物攪拌4 h後，藉由蒸發移除溶劑。將殘餘物溶於EtOAc中，轉移至分液漏斗 139830.doc -183- 201004626 中，且以NaHC03(水）溶液洗滌。將有機相分離，經MgS04 乾燥且蒸發，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物63214 : 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (s, 1Η), 2.65-2.70 (m, 2H), 2.52 (d，1H，12.8 Hz)，2.45 (dd, 1H，·/= 5.2，16.8 Hz), 2.35 (dd, 1H, J = 12.8, 16.4 Hz), 2.09 (m, 1H), 2.00 (dd, 1H, J = 5.2, 12.8 Hz), 1.49-1.87 (m, 13H), 1.21 (s, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.06-1.33 (m, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.98 (s，3H)，0.91 (s, 3H)，0.89 (s，3H) ; m/z 479.3 (M+l)。用於製備化合物63214之衍生物的通用程序：將RX添加至化合物63214及鹼於溶劑中之溶液中（關於詳情參見表 1)。攪拌如表1中所指示之時間後，接著添加EtOAc。接著將混合物轉移至分液漏斗中，以NaHC03(水）溶液將其洗滌。將有機相分離，經MgS〇4乾燥且蒸發。藉由管柱層析法純化殘餘物，得到所要目標化合物。化合物63218 :白色泡沫狀固體；1H NMR (500 MHz， CDC13) δ 7.65 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.73 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.63 (s, 2H), 2.47 (dd, 1H, J = 5.0, 16.5 Hz), 2.38 (dd, 1H, J = 13.5, 16.5 Hz), 2.16 (m, 1H), 2.02 (dd, 1H, J = 5.0, 13.0 Hz), 1.92 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.17-1.23 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.04-1.12 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 518.3 (M+l)。化合物63220 :白色泡沫狀固體；1H NMR (400 MHz, 139830.doc -184- 201004626 CDC13) δ 7.63 (s，1H), 4.28 (dd，1H，/= 6.4, 7.6 Ηζ)，3·16 (dd, 1H, J = 8.0, 12.8 Hz), 2.95 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.76 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.33-2.48 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (dd, 1H, J= 4.8, 12.4 Hz), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.46-1.54 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13-1.20 (m, 2H),1.05 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 557.3 (M+l)。化合物63226 :白色泡沬狀固體；1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.63 (s, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, 7.2, 13.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 6.0, 13.6 Hz), 2.93 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.36-2.47 (m, 2H), 1.85-2.04 (m, 6H), 1.61-1.71 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.19-1.34 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.05 (m, 1H), 0.97 (s，3H), 0.94 (m, 1H), 0.90 (s，6H) ; m/z 575.3 (M+l)。化合物63232 :白色泡沫狀固體；1H NMR (400 MHz， CDCI3) δ 7.63 (s, 1H), 5.96 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 3.81 (s5 2H), 3.49 (s, 2H), 2.56 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.40 (d, 3H, J = 0.8 Hz), 2.38-2.51 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.40-1.69 (m, 8H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) ; m/z 574.4 (M+l)。化合物63233 :白色泡沫狀固體；1H NMR (400 MHz, 139830.doc -185· 201004626 CDC13) δ 7.64 (s，1H)，4.33 (s，3H)，4.07 (s，2.H)，2.67 (d， 1H, J = 4.0 Hz), 2.61 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 2.44 (dd, 1H, J =5.2, 16.4 Hz), 2.41 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 2.34 (dd, 1H, J = 13.2, 16.4 Hz), 2.10 (m, 1H), 2.00 (dd, 1H, J = 5.2, 12.8 Hz), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 5H), 1.44-1.59 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13-1.33 (m, 5H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s，3H) ; m/z 575.4 (M+l)。化合物21 :在室溫下在〇 h、2 h、24 h及48 h下將 TEMPO(27 mgx4，0.17 mmolx4)及 IPh(OAc)2(563 mgx4， 1.74 mmolx4)添加至化合物 3(725 mg，1.59 mmol)於 CH2C12(200 mL)及水（〇·1 mL)中之白色漿狀物中。在室溫下攪拌72 h(總反應時間）後，反應混合物轉變為澄清粉紅色溶液’接著將其轉移至分液漏斗且以Na2S03(水）溶液洗滌。將有機相分離，經MgSCU乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法（己烷中之0%至75% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物21(560 mg，77%) : NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.37 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 3.77 (m, 1H), 3.18 (dd, 1H, J = 4.8, 11.2 Hz), 2.51 (m, 1H), 0.98-1.87 (m, 23H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.65 (m，1H) ; m/z 441.3 (M-H20+1), 423.3 (M-2xH20+l)。化合物22:將溴化甲基三苯基鱗（390 mg，1.09 mmol)添加至KOi-Bu(100 mg，0.89 mmol)於 THF(2.5 mL)中之懸浮 139830.doc • 186 · 201004626 液中。將所得黃色漿狀物在室溫下攪拌30 min。將化合物 21(100 mg，0.22 mmol)於 THF(2.5 mL)中之溶液添加至反應物中；將加料注射器以THF(約0.5 mL)洗滌，且將洗滌液添加至反應物中。將反應物在室溫下攪拌14 h(TLC指示反應在1 h内完成）。將反應混合物用EtOAc(約100mL)萃取且以水（約50 mL)及鹽水（約50 mL)洗滌。將有機萃取物經 MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法（己烷中之0% 至60% EtOAc)純化所得黃色油狀物，得到呈白色固體狀之 ® 化合物22(95 mg，產率為95%)。化合物 23 :將乙酸鈉（81 mg，0.99 mmol)及 PCC( 160 mg，0.74 mmol)添加至化合物22(113 mg，0.25 mmol)於 CH2C12(5 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加1:1己烷：EtOAc(約20 mL)。將反應混合物攪拌5 min，且接著經由矽膠墊過濾。將矽膠用額外1:1己烷： EtOAc充分洗滌。將濾液濃縮且藉由矽膠層析法（己烷中之 0%至3 0% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之化合物 23(97 mg，產率為 87%) : m/z 453.3。化合物24 :將化合物23(643 mg，1.42 mmol)懸浮在甲酸乙酯（3.43 mL，42.64 mmol)中且冷卻至0°C。將甲醇鈉（於 MeOH中之25重量％溶液）（4.88 mL，21.34 mmol)添加至反應混合物中。將反應物在室溫下攪拌1.5 h，且接著冷卻至〇°(：。依序添加£1〇11(22 1111〇及12>111(：1(水溶液）（1.79 mL，21.48 mmol)，接著添加NH2OH-HCl(198 mg，2.85 mmol)及水（1.1 mL)。將所得混合物在60°C下加熱3 h。藉 139830.doc -187- 201004626 由蒸發移除EtOH且將殘餘物以EtOAc萃取且以水洗滌。將有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法 (於己烷中之0%至20% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色結晶固體狀之化合物24(613 mg，產率為90%) : m/z 478.3 (M+1)。化合物25:將 NaOMe 溶液（25% w/w(於 MeOH中），0.13 mL，0.56 mmol)添加至異°惡嗤 24(200 mg，0.42 mmol)於 MeOH(4 mL)及THF(1 mL)中之懸浮液中。將混合物在55°C 下攪拌2 h且冷卻至0°C。依序添加i-BuOMe(10 mL)及1 N HC1(水溶液）（1 mL)。用EtOAc萃取混合物，且將經合併之萃取物以水洗蘇，經MgS〇4乾燥，過渡且濃縮，得到呈白色泡沫狀固體狀之粗氰基酮25(200 mg，產率為100%): m/z 478.3 (M+1) 〇化合物 63213 :經 30 min將苯（2 mL)中之DDQ( 100 mg， 0.44 mmol)添加至粗氣基鋼 25(200 mg，0.42 mmol)於苯（6 mL)中之回流溶液中。添加後，將反應物再繼續回流1 h，接著冷卻至室溫且轉移至分液漏斗中。將反應混合物以 NaHC03(水）溶液洗滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法（己烷中之〇%至20% EtOAc)純化殘餘物’得到呈白色泡沫狀固體狀之產物63213與未變化合物25之混合物（154 mg)，接著將其溶於0比咬（1 mL)中，且用Ac2 〇(〇. 2 mL)及催化量之DMAP處理。將混合物在室溫下攪拌15 min，接著添加NaHC03(水）溶液，且攪拌5 min。將粗物質轉移至分液漏斗中，且以EtOAc萃取。將經合併之有機萃 139830.doc -188- 201004626 取物以1 N HC1(水溶液）及水洗滌’經MgS04乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法（己烷中之〇%至20% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物63213(67 mg ’產率為 34%) : NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (s，1H)，5.64 (dd, 1H, J= 11.2, 18.0 Hz), 5.09 (dd, 1H, J= 0.8, 11.2 Hz), 5.00 (dd, 1H, J = 0.8, 18.0 Hz), 2.77 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.43 (dd, 1H, 4.8, 16.4 Hz), 2.32 (dd, 1H, J = 12.8, 16.4

Hz), 2.24 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.78 ® (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 3H), 1.42-1.56 (m, 4H), 1.24-1.36 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.95 (s, 6H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 476.3 (M+l)。化合物26 :在室溫下將〇s〇4(〇.i m(於i-BuOH中），0.3 0 mL，0.01 mmol)添加至化合物 24(145 mg，0.30 mmol)及 NMO(142 mg’ 1.21 mmol)於 THF(3.0 mL)及水（0.3 mL)中參之溶液中。將反應物攪拌24 h，接著添加EtOAc。將混合物轉移至分液漏斗中，且以Na2S03(水）溶液及水洗滌，經 MgS〇4乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析法（己烷中之〇% 至80°/。EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之化合物25(123 mg，產率為79%)。化合物26為兩種C28差向異構體之混合物，該等差向異構體均具有：m/z 512.3 (Μ+ί)。化合物27 :使用關於自化合物5合成化合物6所述之程序，自化合物26(156 mg，0.3 0 mmol)產生呈白色泡沫狀固體狀之化合物27(157 mg，產率為ι〇0%)。化合物27為兩種 139830.doc -189- 201004626 C28差向異構體與a環酮·烯醇異構體之混合物。所有四種異構體均具有：m/z 494.3 (M-18+1)。化合物63221及63224 :在室溫下將ls3_二溴_5,5_二甲基乙内醯脲（57 mg，0.20 mmol)於DMF(0.5 mL)中之溶液添加至化合物27(157 mg，0.30 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著添加吡啶（74 ， 0.91 mmol)。將反應混合物加熱至55歷時16 h，且接著冷卻至室溫。添加EtOAc，且將混合物轉移至分液漏斗中，以1 N HC1(水溶液）、水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。瘳藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至1〇〇% Et〇Ac)純化所得殘餘物，得到均呈白色固體狀之63221(67 mg，產率為 42%)及 63224(29 mg，產率為 1 8%)。

化合物63221(C28差向異構體之1.2:1混合物）：NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66 (s, 0.55H), 7.65 (s, 0.45H), 3.97 (m, 1.1H), 3.76 (m, 0.9H), 3.68 (t, 0.45H, J= 9.6 Hz), 3.5g (t, 0.55H, J = 10.0 Hz), 2.86 (d, 0.55H, J = 4.4 Hz), 2.73 (d, 0.45H, J= 4.0 Hz), 2.66 (m, 0.55H), 2.33-2.52 (m5 4H), ® 2.16 (m, 0.45H), 0.92-2.05 (m, 16H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.96 (s, 1.35H), 0.91 (s, 1.35H), 0.90 (s, 1.65H), 0.89 (s, 1.65H)； m/z 492.3 (M-18+1) ; 492.3 (M-18 + 1)。化合物 63224 : NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.71 (s， 1H), 4.05 (m, 1H), 3.71 (ddd, 1H, J = 4.0, 8.0, 12.0 Hz), 3.61 (dd, 1H, J = 3.5, 9.0 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 14.0, 14.5 139830.doc -190- 201004626

Hz), 2.40 (dd, 1H, J = 3.0, 14.0 Hz), 2.33 (dd, 1H, J = 4.0, 12.0 Hz), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.79 (dd, 1H, /= 3.0, 14.0 Hz), 1.48 (s, 3H), 1.29-1.75 (m, 11H), 1.22 (s5 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.10-1.24 (m, 3H), 0.98 (s5 3H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ； m/z 508.3 (M+l), 490.3 (M-18+1)。化合物63225:在〇°C 下將Et3N(15.2 μΐ)及接著 cf3CH2S02C1 (11.1 μΐ ’ 100.4 μιηοΐ)添加至 63214(35.8 mg，75 (imol)於 ® CH2Cl2(3.0 mL)中之溶液中。將反應物在〇。〇下授拌i _5 h。將反應混合物用EtOAc(30 mL)稀釋，接著用NaHC〇3(5 mL)驟冷。將有機相以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過慮且濃縮’得到粗63225(56.4 mg)。藉由管柱層析法（石夕膠，己烷中之0%至10%至30% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡洙狀之產物 63225(29.4 mg，53%) : ^ NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.65 (1Η, s), 4.71 (1H, dd, J= 7.6, 5.6 Hz), 3.81 ❹(2H, q, J = 9.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 12.8, 8.0 Hz), 2.97 (1H, d, J = 12.8, 5.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 2.30- 2.52 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 1.76-1.96 (3H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.44-1.56 (3H, m), 1.18-1.41 (4H, m), 1.26 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.02-1.15 (2H, m), 0.99 (3H, s), 0.92 (3H, s), 0.91 (3H, s) ; m/z 625.3 (M+l)。化合物 63228 :在室溫下將 CF3S03CH3(18.1 μ1，162 0111〇1)添加至化合物4〇2-63(43.2 11^，9〇0111〇1)及2 6-二第 139830.doc -191 - 201004626 三丁基-4-甲基吡啶（37.8!1^，0.18 111111〇1)於〇112(：12(1.0 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌72 h。將反應混合物用EtOAc(50 mL)稀釋，接著用HC1(1 N，5 mL)驟冷。將有機相以鹽水洗滌’經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至1〇%至2〇〇/。EtOAc)純化粗產物，得到呈白色固體狀之63228(29.3 mg，66%) : *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (1Η, s), 3.31 (3H, s), 3.19 (2H, q, J = 8.8 Hz), 2.76 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.30-2.50 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.02 (1H, dd, J = 12.8, 5.2 Hz), 〇 1.60-1.90 (7H, m), 1.45-1.56 (2H, m), 1.06-1.32 (5H, m), 1.24 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.16 (3H, s), 0.97-1.05 (1H, m), 0.98 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.88 (3H, s) ； m/z 494.3 (M+l)。化合物 28 :在 0°C 下將 BH3-THF(1.0 M(於 THF中），1.80 mL’ 1.80 mmol)添加至化合物 22(165 mg，0·36 mmol)於 THF(7.2 mL)中之溶液中。將反應物在周圍溫度下授拌3 h ’且接者再次冷卻至〇 C。小心地添加水（〇.60 mL)，接著參添加3NNaOH(水溶液）（1.20mL)及30%H2O2(水溶液）（l.20 mL)。將所得反應混合物在室溫下攪拌14 h，且接著轉移至分液漏斗中且用EtO Ac萃取。將經合併之萃取物以水洗滌，經MgS〇4乾燥且蒸發。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之20%至100% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之化合物2(148 mg，產率為86%) : m/z 439.3 (M_ 2x18+1)〇 139830.doc •192- 201004626 化合物29 :在0°C下將TBSC1(51 mg，0.34 mmol)添加至化合物 28(133 mg，0.28 mmol)&D米唾（38 mg，0.56 mmol) 於DMF(2.7 mL)中之溶液中。在0°C下攪拌10 min後，用 NaHC03(水）溶液使反應中止，且將反應物攪拌30 min。接著將混合物轉移至分液漏斗中，且以CH2C12萃取。將經合併之萃取物以水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0°/。至40% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之化合物29(122 mg，產率為69%)。 . 化合物30 :在室溫下將NMO(66 mg，0.56 mmol)及 TPAP(10 mg，0.028 mmol)依序添加至化合物 29(110 mg， 0.19 mmol)及 4 A 分子篩（110 mg)於 CH2C12(3.7 mL)中之混合物中。將反應物在室溫下攪拌1 h，接著添加Na2S03(水）溶液，且攪拌5 min。經由矽薄土墊過濾混合物，且使用額外CH2C12來洗滌矽藻土。將濾液轉移至分液漏斗中，以水洗蘇，經MgS〇4乾燥且蒸發。藉由管柱層析法夕膠，己烷中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之化合物30(105 mg，產率為95%)。化合物 Μ :在-78°C 下將 LDA(1.0 Μ(於 THF 中），0.264 mL，0.264 mmol)添加至化合物 30(103 mg，0.18 mmol)於 THF(1.76 mL)中之溶液中。攪拌30 min後，添加於 THF(0.5 mL)中之 TsCN(64 mg，0.35 mmol)且將混合物再攪拌2 h。用NH4C1(水）溶液使反應中止，且接著將反應物溫至室溫。將粗物質以EtOAc萃取，且將經合併之萃取物以水洗滌，經MgS04乾燥且蒸發。藉由管柱層析法（石夕 139830.doc -193 - 201004626 膠’己烷中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，且將所得產物溶於THF(l.〇 mL)中，接著在室溫下用3 N HC1(水溶液）(0.33 mL ’ 0.99 mmol)處理。將混合物攪拌20 min，接著添加EtOAc。將混合物轉移至分液漏斗中且以水洗滌。將有機相分離’經MgS〇4乾燥且蒸發。藉由管柱層析法 (矽膠，己烷中之0%至70% EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀固體狀之化合物31(43 mg，產率為49%)。化合物 31為A環酮-烯酵異構體之混合物，且兩種異構體均具有 m/z 496.3 (M+1)。化合物63231 :使用關於自化合物7合成化合物402-63所述之程序，自化合物31(43 mg，0.087 mmol)產生呈白色泡沫狀固體狀之產物63231(22 mg ’產率為5 1%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.88 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 5.2, 16.4 Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 12.8, 16.4 Hz), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.78-1.96 (m, 2H), 1.50-1.77 (m, 10H), 1.30 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13-1.23 (m, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ； m/z 494.3 (M+1)。化合物63235 :使用關於自化合物6合成化合物402-63所述之程序（流程2)，自化合物11(25 mg，44 μιηοΐ)產生呈白色泡沫狀固體狀之產物 63235(8.6 mg，35%，自 11):】Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61 (1Η, s), 7.37-7.45 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 3.06 (1H, d, 7 = 12.8 139830.doc -194· 201004626

Hz), 2.87 (1H, ά, J = 12.8 Hz), 2.29-2.46 (3H, m), 1.76-2.16 (5H, m), 1.54-1.73 (6H, m), 1.16-1.53 (6H, m), 1.21 (3H, s)5 1.14 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.99 (3H, s)，0.93 (3H, s)，0.90 (3H，s) ; LC-MS (MS分布，ESI); m/z 5 72.3 (M+l)。化合物63269:在Ot下將POCl3(68 μ1，75 μιηοΐ)添加至 402-63(36.0 mg ’ 75 μηιοί)、吡啶（48.2 pL，0·6 mmol)及4- DMAP(9_2 mg，75 μπιοί)於 THF(0.5 mL)中之溶液中。將反 ® 應物在〇°C下攪拌2 h且接著在室溫下攪拌丨h。將反應混合物用THF(2.5 mL)及1 N HC1(水溶液）(3,0 mL)稀釋，接著在室溫下攪拌23 h。在真空中移除有機揮發性物質。將剩餘混合物以水（10 mL)稀釋且以EtOAc(2x30 mL)萃取。將經合併之有機相以1 N HC1(水溶液）及鹽水洗滌，經>^28〇4乾燥，過濾且濃縮，得到化合物63269。藉由管柱層析法（石夕膠’己院中5〇/〇至1 〇%至35% EtOAc)純化粗產物，得到呈白 ❹ 色固體狀之化合物63269(20.0 mg，48%) : ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s5 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 1H), 2.98 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.65-2.02 (m, 7H), I.45. 1.64 (m, 2H), 0.97-1.40 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H) ； m/z 558.3 (M+l) ° 化合物33 :在室溫下將NaHC03(87 mg ’ 1.04 mmol)及戴斯-馬丁高礙貌（110 mg，0.26 mmol)依序添加至化合物 139830.doc -195- 201004626 6(50mg，0_10 mmol)於 CH2Cl2(l .0 mL)中之溶液中。擾拌 1 h後，用Na2S03(水）溶液使反應中止，且將反應物攪拌5 min。將反應混合物以EtOAc萃取，且將經合併之EtOAc萃取物以NaHC03(水）溶液及水洗滌。將有機層分離，經 MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管枉層析法（矽膠，己烷中之0%至25% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物 33(24 mg，產率為48%) : m/z 480.3 (M+1)。化合物 34 :在室溫下將 CF3CH2NH2(36 pL，0.46 mmol) 添加至化合物 33(22 mg，0.046 mmol)於 MeOH(0.4 mL)及 THF(0.4 mL)中之溶液中。攪拌1 h後，添加AcOH(26 pL， 0.46 mmol)。又 5 min 後，添加於 MeOH(0.2 mL)中之 NaBH3CN(43 mg，0.68 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著用NH4C1(水）溶液使反應中止。將反應混合物以 EtOAc萃取，且將經合併之EtOAc萃取物以水洗滌。將有機層分離，接著將其經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0%至20% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡洙狀固體狀之產物34(22 mg，產率為85%): m/z 563.3 (M+1)。化合物35:在室溫下將NaOMe(於MeOH中之25 w/w%溶液，18 μι，0.079 mmol)添加至化合物 34(22 mg，0.039 mmol)於MeOH(0.2 mL)中之溶液中。接著將反應物加熱至 55°C且攪拌1 h。冷卻至0°C後，添加t-BuOMe及1 N HC1(水溶液）’且將混合物攪拌5 min 〇將反應混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之EtOAc萃 139830.doc .196- 201004626 取物以水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至25% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物35(16 mg，產率為74%) : m/z 563.3 (M+1)。化合物35為C3酮式與烯醇式之異構混合物。化合物63273 :在（TC下將1,3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲 (4.2 mg ’ 0.015 mmol)添加至化合物 35(16 mg，0.028 mmol)於DMF(0.3 mL)中之溶液中，且將反應物在〇°C下攪拌1 h。接著添加η比咬（7.〇，0.087 mmol)，且將混合物在55°C下加熱3 h。冷卻至室溫後，將反應物用EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中，接著以Na2S03(水）溶液及水洗滌。將有機層分離’經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型 TLC板（矽膠，以己烧中之28% EtOAc溶離）純化粗產物，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物63273(9 mg，產率為 55%) ： m/z 561.3 (M+1) ； !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66 (s5 1H), 3.18 (m, 2H), 2.70 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.67 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 2.59 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 2.47 (dd, 1H, J = 5.2, 16.4 Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 13.2, 16.4 Hz), 2.14 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H, J= 5.2, 13.2 Hz), 1.48-1.88 (m, 11H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.14-1.30 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s，3H)。化合物36 :在室溫下將m-CPBA(77%，299 mg，1.34 mmol)添加至化合物 24(213 mg，0.045 mmol)於 CH2C12(4.5 139830.doc -197· 201004626 mL)中之溶液中。攪拌24 h後’用Na2S03(水）溶液使反應中止。攪拌10 min後，將反應混合物轉移至分液漏斗中，以EtOAc將其萃取。將經合併之EtOAc萃取物以 NaHC〇3(水）溶液洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至20% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡洙狀固體狀之產物36( 179 mg，產率為 81%)。化合物36為比率為2.8:1之C28差向異構體的混合物，該等差向異構體均具有m/z 494.3 (M+1)。化合物37及化合物38 :在室溫下將NaOMe(於MeOH中之 25 w/w°/。溶液，100 pL，0.44 mmol)添加至化合物 36(179 mg，0_36 mmol)於 MeOH(3.6 mL)及 THF(0.72 mL)中之溶液中。接著將反應物在55°C下加熱3 h。冷卻至0°C後，添加 t-BuOMe及1 N HC1(水溶液）。在室溫下再攪拌5 min後，將反應混合物轉移至分液漏斗中，以EtOAc將其萃取。將經合併之EtOAc萃取物以水洗務，經MgS〇4乾燥，過滤且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至25% EtOAc) 純化粗產物，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物37(11 8 mg，產率為66%) : m/z 494.3 (M+1)。化合物37為C28差向異構環氧化物之C3酮式與烯醇式之異構混合物。自管柱亦獲得呈白色泡沫狀固體狀之化合物38(38 mg，產率為 20%) : m/z 530.2, 532.3 (M+1，同位素異構體）。化合物38 為C3酮式與烯醇式之異構混合物。未指定C28之立體化學組態。化合物 63283 及 63284 :在 0°C 下將 DMF(0.4 mL)中之 1，3- 139830.doc •198- 201004626 二漠-5,5-二甲基乙内醯脲(;34.2 111§，〇.12 111111〇1)添加至化合物 37(118 mg，0.24 mmol)於 DMF(2.〇 mL)中之溶液中。在〇°C下攪拌1.5 h後，將反應混合物用吡啶（μ叫，0.72 mmol)處理’且在55 °C下加熱3 h。冷卻至室溫後，將反應物用EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中，接著aNa2S〇3(水） /谷液、1 N HC1(水溶液）及水洗務。將有機萃取物分離，接者經MgS〇4乾燥，過濾、且濃縮。藉由管柱層析法（石夕膠， CHaCh中之〇%至1〇% EtOAc)純化粗產物，得到均以白色 ® 泡沫狀固體形式獲得之產物63283(20 mg，產率為15%)及 63284(44 mg ’ 產率為 32%)。化合物 63283 : NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.63 (s， 1Η), 4.07 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, /= 1.6, 10.4 Hz), 3.52 (t, 1H，J = 10.4 Hz)，2.66 (d，1H，·/ = 4.0 Hz)，2.47 (dd，1H，《/ =5.2, 16.4 Hz), 2.37 (dd, 1H, J= 12.8, 16.4 Hz), 2.19 (m, 1H), 2.18 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.02 (dd, 1H, J = 4>8, 12.8 ❹ Hz)，1.76-1.86 (m, 3H)，1.56-1.64 (m，4H)，1.364.52 (m， 4H), 1.24-1.32 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.04 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 〇.89 (s, 3H), 0.89 (s，3H) ; m/z 572.3, 574.3 (M+l，同位素異構體）。未指定C28之立體化學組態。化合物 63284 : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7 64 (s， 1Η)，4.06 (m，1Η)，3.66 (dd, 1Η，《/= 1.6，10.4 Hz) 3 42 (t 1H, J = 10.4 Hz)，2.78 (m, 2H)，2.47 (dd，1H, j = 4·8, 16.4

Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 12.8, 16.4 Hz), 2.18 (d, 1H J = 2.8 139830.doc •199· 201004626

Hz), 1.92-2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 4H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18-1.27 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s，3H)，0.91 (m, 1H), 0.88 (s，3H) ; m/z 572.3， 574.3 (M+l ’同位素異構體）。未指定C28之立體化學組態。化合物63287 :在室溫下將THF添加至NaH(10 mg，0.25 mmol)與63283(19 mg，0.033 mmol)之混合物中。授拌5〇 min後’將反應物用水（1滴）處理。又5 min後，將反應物用❹ EtOAc稀釋’且轉移至分液漏斗中，以水將其洗蘇。將有機萃取物分離，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型 TLC板（石夕膠，以CHAl2中之7% EtOAc溶離）純化粗產物，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物63287(7 mg，產率為 43%) ： !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (s, 1Η), 3.02 (d5 1H, J= 4.4 Hz), 2.76 (dd, 1H, J= 2.8, 3.6 Hz), 2.62 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (dd, 1H，/= 5.6，12.4 Hz)，1.44-1.80 (m, 8H), 1.30 (s,❹ 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20-1.32 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.86-0.94 (m, 2H) ; m/z 492.3 (M+l)。未指定 C28 之立體化學組態。化合物63286 :在室溫下經由注射器將THF(0.5 mL)中之化合物 63284(36 mg，0.063 mmol)添加至 NaH(10 mg，0.25 mmol)於THF(0.5 mL)中之懸浮液中。使用額外THF(0.5 J39830.doc -200- 201004626 mL)清洗注射器，且添加至反應混合物中。挽拌45 min 後，將反應物用CH2C12(5 mL)及水（0·2 mL)處理，且轉移至分液漏斗中。將反應混合物用CH2C12萃取。將經合併之 CH2C12萃取物以水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。使所得粗產物（化合物63284與63286之約1:1混合物）重新經歷如上所述之反應條件。在室溫下攪拌3 h後，將反應物用水（1滴）處理。又5 min後，將反應物用EtOAc稀釋，且轉移至分液漏斗中，接著以水洗蘇。將有機萃取物分離，經 ® MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己院中之0°/。至7% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡洙狀固體狀之產物 63286(17 mg，產率為 55%) : NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.64 (s, 1H), 3.28 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.86 (dd, 1H, 3.2, 4.0 Hz), 2.69 (dd, 1H, J= 3.2, 4.4 Hz), 2.63 (t, 1H, J= 4.4 Hz), 2.32-2.46 (m, 2H), 1.94-2.14 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 3H), 1.48-1.56 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13-1.31 (m ❹ 6H), 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 6H) ; m/z 492.3 (M+l)。未指定 C28之立體化學組態。化合物39 :使用關於自化合物6合成化合物11所述之程序（流程5)，自化合物6(49 mg，101 μιηοΐ)產生呈白色固體狀之化合物12(4.0 mg ’ 6.5%)。純化條件：2次管柱層析 (第一次：矽膠，己烷中之〇%至10%至100% EtOAc ;第二次：矽膠，己烷中之〇%至15%至25% EtOAc)，接著 PTLC(矽膠板，EtOAc/己烷/Et3N = 1/4/0.1) ; m/z 611.4 139830.doc -201 - 201004626 (M+l) 〇化合物63276 :採用關於自6合成化合物402-63所述之程序（流程2)以自化合物39(4 mg，6.5 μηιοί)產生呈白色泡床狀之產物 63276(1.2 mg，30%) : NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ 7.80-7.87 (m, 2Η)，7.70-7.76 (m，2Η)，7.68 (s， 1H), 3.73 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.59 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.46 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 2.42-2.58 (m, 2H), 1.88-2.28 (m, 6H), 0.80-1.76 (m, 11 H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.82 (s, 3H) ; m/z 609.3 (M+l)。化合物63282 :在0*t下將1,3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲 (10·4 mg ’ 0.036 mmol)添加至化合物 38(36 mg，0.068 mmol)於DMF(0.73 mL)中之溶液中。在〇。(：下授拌1 h後，將反應混合物用〇比咬（18 μΕ ’ 0.22 mmol)處理且在55°C下加熱3 h。冷卻至室溫後，將反應物用EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中’接著以Na2S03(水）溶液、1 N HC1(水溶液）及水洗滌。將有機萃取物分離，接著經MgS04乾燥，過濾且浪縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至25% EtOAc) 純化粗產物’得到呈白色泡沫狀固體狀之產物63282(28 mg，產率為78%): 1h NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64 (s， 1Η), 3.99 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H, J = 1.6, 11.2 Hz), 3.52 (t, 1H, J = 10.4 Hz)? 2.77 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H, J = 4.8, 16.4 Hz), 2.37 (dd, 1H, J = 12.8, 16.4 Hz), 2.19 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 1.92-2.08 (m, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.62-1.77 (m, 4H), 139830.doc -202- 201004626 1.52 (m，2H)，1.25 (s，3H)，1.22 (s，3H)，1.19-1.26 (m，3H)， 1.18 (s，3H)，1·15 (s，3H), 1.06 (m，1H)，1.02 (m, 1H)，0.99 (s，3H)，0.95 (s，3H)，0.90 (m，ih)，0.88 (s，3H) ; m/z 528.3，530.3 (M+l ,同位素異構體）。未指定C28之立體化學組態。化合物 63285:將 63221(54.5 mg，〇·η mmol)、聚甲醛 (31 mg)及 TsOH(12 mg’〇.〇63 mmol)於曱苯（l.l mL)中之混合物在110°C下在密封小瓶中加熱丨h。冷卻至室溫後，〇將反應混合物用EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中。接著將混合物以NaHCCh(水）溶液及水洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至3〇0/。 EtOAc)純化粗產物’得到呈白色泡沫狀固體狀之產物 63285(21 mg，產率為38%)。化合物63285為比率為約13:1 之C28差向異構混合物：4 NMR (400 MHz，CDC13)(兩種差向異構體之混合物）δ 7.65 (s，1H)，7.64 (s, 1H)，5.06 (s, ❹ 1Η), 5.05 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.73 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 3.00 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.86 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 2.58 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 4H), 1.40-2.08 (m, 23H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.20-1.32 (m, 7H), 1.18 (s, 6H), 1.16 (s, 6H), 1.02-1.10 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.01 (S, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 6H) ; m/z 522.3 (M+l)。化合物 63294:將化合物 4〇2·63(0.10 g，0.208 mmol)與三氟乙酸酐（〇_〇52 g，0.25 mmol)之混合物溶解於DMF(2 139830.doc -203- 201004626 mL)中，接著添加無水吡啶（2 mL)。將溶液加熱至8〇。匸且攪拌隔夜（約14 h)。將溫熱溶液冷卻至室溫且用乙酸乙酯 (70 mL)及1 N HC1(水溶液）(30 mL)稀釋。將有機相分離且以1 N HC1(水溶液）（30 mL)洗滌且接著經MgS〇4乾燥。過濾乾燥劑’且在真空中濃縮濾液’產生黏性液體。藉由管柱層析法（石夕膠，己烷中之30% Et〇Ac)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物63294(0.014 g，12%) : iH NMR (5〇〇 MHz, CDC13) δ 7.65 (s, 1Η), 4.30 (s, 2H), 2.71 (d, 1H, J = 4 Hz)，2.49 (dd，1H，J= 16及 4 Hz)，2.40 (dd，1H, «/= 15及❼ 13 Hz), 2.19 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.88 (br d, 1H, J = 12 Hz), 1.80-1.45 (m, 7H), 1.33-0.98 (m, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.94 (s5 3H), 0.92 (s, 3H) ； m/z 576.1 (M+l) 〇化合物 63297:將化合物 402-63(0.10 g，〇·2〇8 mm〇1)與二甲基乙酸酐（0.047 g，0.25 mmol)之混合物溶於dmf(2 mL)中，接著添加無水吡啶（2 mL)。將溶液加熱至8〇。〇且攪拌隔夜（約14 h)。將溫熱溶液冷卻至室溫且用乙酸乙酯碜 (70 mL)及1 N HC1(水溶液）（30 mL)稀釋。將有機相分離且以 1 N HC1(水溶液）（30 mL)、1 N NaOH(水溶液）（3〇 mL)洗滌，且接著經MgS〇4乾燥。過濾乾燥劑，且在真空中濃縮濾液，產生黏性液體。藉由管柱層析法（石夕膠己院中之 30% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之產物 63297(0.042 g ’ 36%):丨H NMR (500 MHz，CDCI3) δ 7.65 (s，1Η)，4.18 (d，1Η，= 11 Hz), 3.83 (d, 1Η，J = 11 Hz), 139830.doc -204- 201004626 2.78 (d，1H，/ = 4 Hz)，2.45 (dd，1H，/ = 17及 4 Hz), 2.38 (dd，1H，J = 16&13Ηζ)，2.19(ΐ»Γ(1,1Η,«/=13Ηζ),2.03· 1.93 (m, 3H), 1.92-1.29 (m, 8H), 1.26-0.88 (m, 5H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)，0.99 (s，3H), 0.88 (s，3H), 0.86 (s，3H) ; m/z 564.3 (M+l) 〇

化合物 63298 :將醇 402-63(0.10 g，0·208 mmol)與苯甲酸酐（0.056 g，0.25 mmol)之混合物溶於DMF(2 mL)中，接 ^ 著添加無水吡啶（2 mL)。將溶液加熱至80°C且攪拌隔夜（約 14 h)。將溫熱溶液冷卻至室溫且用乙酸乙酯（7〇 mL)及1 N HC1(水溶液）（30 mL)稀釋。將有機相分離且以1 n HC1(水溶液）（30 mL)、1 N NaOH(水溶液）（30 mL)洗滌，且接著經 MgS〇4乾燥。過濾乾燥劑’且在真空中濃縮濾液，產生黏性液體。藉由管柱層析法（石夕膠，己烷中之3〇% EtOAc)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之產物63298(0.034 g， ❿ 28%) ： !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, 2Η, J = 7 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 7Hz), 7.47 (t, 2H, / = 7 Hz), 4.31 (d, 1H, , 7 = 10 Hz), 4.20 (d, 1H, /= 10 Hz), 2.86 (d, 1H, J = 4 Hz), 2.51-2.28 (m, 3H), 2.07-1.81 (m, 5H), 1.73-1.38 (m, 6H), 1.36-0.86 (m, 5H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s，3H) ; m/z 584.2 (M+l)。化合物41 :在55°C下將NaOMe溶液（109 pL，0.48 〇1111〇1’25%\\〇^(於]^6〇11中））添加至化合物37(98.7 111§， 139830.doc -205 · 201004626 0.2 mmol)於 Me〇H(3.0 mL)與 THF(0.5 mL)之溶劑混合物中的攪拌溶液中。將混合物在55°C下攪拌2 h，接著冷卻至室溫。將KCN(18.2 mg，0.28 mmol)整份添加至此混合物中。將溶液在室溫下攪拌21.5 h且接著在55t：下攪拌495 h。將反應物冷卻至室溫且用1 N HC1(水溶液）（i〇 mL)使反應中止。用EtOAc(30 mL)迅速萃取混合物。將有機相以水及鹽水洗滌，經NaaSO4乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體’藉由管柱層析法（石夕膠，己院中之〇%至丨5%至35 % EtOAc)純化該白色固體，得到呈白色固體狀之化合物φ 41(36.7 mg，35%)(兩種非對映異構體之混合物）：m/z 521.3 (M+1)。化合物63310 :採用關於自7合成化合物402-63所述之程序（流程2)將化合物41(23 mg ’ 0.044 mmol)轉化為呈白色固體狀之產物63310(15.0 mg，60%)。63310為比率為約 3.56:1之兩種非對映異構體之混合物：NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.66(主要）及 7_65(次要）（s，iH)，4.18-4.30 (m， 1H), 2.76 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 2.45-2.70 (m5 4H), 2.33-2.44 參 (m, 1H), 2.30 (d, 1H, J= 5.6 Hz), 1.98-2.18 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 2H), 0.90-1.76 (m, 12H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s，3H)，1·17 (s, 3H)，1.01 (s，3H)，0.94 (s，3H), 0.90 (s，3H) ; m/z 519.3 (M+1)。化合物42 :將預先以氮充氣約20 min之化合物42(4.80 g，10.1 mmol)於丙酮（425 mL)中之溶液添加至在氮氣氛圍下冷卻至-8 C下的氧化絡（VI)(4.56 g，45.6 mmol)、水 I39830.doc • 206- 201004626 (17.2 mL)及濃硫酸（3.85 mL)之磁力攪拌溶液中。經30 min 之時期添加溶液，同時維持-9°C至-3°C之溫度。將所得棕色懸浮液在約-4°C下攪拌約40分鐘，得到含有綠色沈澱物之橙色上層溶液。經1 5 min之時期温至11°C後，將懸浮液轉移至燒瓶中以使用設定在約20°C之浴溫下的旋轉蒸發器移除丙酮。使深色殘餘物在H20(1010 mL)與MTBE(506 mL)之間分溶後，將下層水相移除且以ΜΤΒΕ(4χ300 mL)萃取。將經合併之MTBE溶液合併，以H20(100 mL)、飽和 NaCl水溶液（100 mL)洗滌且乾燥（MgS04)。移除溶劑且真空乾無後 '獲付化合物42之兩個樣品。直接分離樣品* 得到呈白色結晶固體狀之化合物42(1.81 g)。用矽膠層析第二樣品，得到呈白色結晶固體狀之化合物42(1.0 g)。將兩個樣品合併，得到化合物42(2.81 g，產率為57%) : m/z 485.5 (M+l)，517.6 (M+33)。化合物 43 :經 15 min 將 NaOMe 於 MeOH(9.82 mL，54.5 mmol)中之30重量％溶液添加至在氮氣氛圍下冷卻在-8°C 至-15°C下的化合物42(2.67 g，5.51 mmol)與甲酸乙酯（30.2 mL，375 mmol)之磁力授拌衆狀物中。在此時期内，懸浮液黏性變小，經歷自微綠色至棕色之顏色轉變，最終產生鐵銹紅色溶液。又攪拌25 min後，形成橙色漿狀物。在約 3°C下另外1小時後對漿狀物之分析（TLC及HPLC)指示反應完成。將橙色反應混合物在14°C下溫熱且轉移至燒瓶中且部分汽提溶劑（浴溫25-30°C)，得到濃稠的微紅色-橙色漿狀物（約10.6 g)。將冰水（150 g)添加至此殘餘物中，得到 139830.doc -207- 201004626 混濁溶液，在-3至約0°C下經15 min向其中逐滴添加1 〇〇/0 HC1(34 mL)。將所得奶白色漿狀物過濾，且將漁遽餅在過濾器上用H20(3x33 mL)洗滌。將濕濾餅溶於Et〇Ac(50 mL) 中且在移除殘餘水層後，將乙酸乙酯相以鹽水（4χ 1 0 mL) 洗滌且乾燥（MgS04)。移除溶劑及真空乾燥後獲得呈淺粉紅色固體狀之化合物 43(2.62 g，92.9%) : m/z 513.5 (M+1)， 545.6 (M+33)。化合物44 :經6分鐘之時期將NH2OH_HC1(0.426 g，6.13 111111〇1)於1120(6.4 1111>)中之溶液添加至室溫下化合物44(2.62 g，5.11 mmol)於無水EtOH(37 mL)中之磁力攪拌混濁橙色溶液中。將混合物在54°C下加熱1·5 h。0.5 h後對混合物之分析（TLC、HPLC、LCMS)指示轉化完成。將混合物冷卻且濃縮。殘餘物在EtOAc與H20之間分溶後，以乙酸乙酯萃取下層水層。將經合併之乙酸乙酯層以H20及鹽水（2次）洗滌且經MgS04乾燥。移除溶劑及真空乾燥後分離出呈淡褐色固體狀之化合物 44(2.53 g，97.1%) : m/z 510.4 (M+1)， 542 (M+33)。化合物 45 :經 5分鐘將 NaOMe 於MeOH(1.86 mL·，10.35 mmol)中之30重量％溶液添加至在氮氣氛圍下冷卻於約-3°C 下的化合物 45(2.50 呂，4.9〇111111〇1)於無水^16〇11(4〇1111^)中之磁力攪拌淺黃色溶液中。將混合物溫至室溫且在約55°C 下加熱2.5 h。在溫熱僅約1.3 h後之先前分析（TLC、HPLC) 指示轉化幾乎完成。用旋轉蒸發器移除甲醇’且將殘餘物轉移至具有H2O(50 mL)及MTBE(130 mL)之燒杯中。將兩 139830.doc -208- 201004626 相系統快速攪拌，直至最初凝結之所有固體分散。在繼續攪拌下，逐份添加1 N HC1(約13 mL)，得到兩個澄清層。將下層酸性水層移除且用MTBE(3x25 mL)萃取。將經合併之黃色有機溶液以H2O(lx50 mL)及飽和NaCl(l><50 mL)洗滌且乾燥（MgS04)。移除溶劑及真空乾燥後獲得呈淺黃色固體狀之化合物45(2.50 §，產率定量）：111/2 510.4(]\4+1)。化合物63332 :經7 min之時期將1,3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲（0.78 g，2.7 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加至在 ® 氮氣氛圍下冷卻於約-32°C至-35°C (乾冰/丙酮浴）下的氰基酮酸45(2.50 g，4.90 mmol)於無水DMF( 13 mL)中之磁力攪拌黃色溶液中。添加完成後，將混合物溫度升至約〇°C且保持在約0°C下歷時25 min且接著溫至室溫。對樣品之分析 (TLC、HPLC、LC-MS)指示化合物45至單溴化中間物之轉化幾乎完成。整份添加。比咬（1.71 mL，21.0 mmol)，且將溶液加熱至約55°C歷時4 h。將反應物冷卻至室溫且藉由傾入冰水（200 mL)與1 N HC1(水溶液）（10 mL)之攪拌溶液中使反應中止。添加額外冰水（100 mL)後，將固體之奶白色漿狀物攪拌0.5 h。將混合物轉移至具有EtOAc(200 mL)之分液漏斗中且分溶。將下層水層用EtOAc(3x50 mL)萃取。將萃取物與初始EtOAc溶液合併且以H2O(50 mL)及鹽水 (3x50 mL)洗滌。經MgS04乾燥後，濃縮黃色溶液，且將所得產物真空乾燥，得到呈褐色固體狀之化合物63332 (2.30 g » 92.4%) ： ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.67 (s, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.28-2.52 (m, 4H), 2.21 (br d, 1H), 1.96- 139830.doc -209- 201004626 2.05 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 3H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.53 (br, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.07-1.11 (m, 2H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 508.5 (M+l), 450.6 (M+33)。化合物46:經10分鐘將乙二醯氣（0.054 mL，0· 63 mmol) 於CH2C12(4 mL)中之溶液添加至室溫下化合物63332(160 mg，0.315 mmol)於經篩乾燥之CH2C12(10 mL)中之磁力攪拌溶液中。施加溫水浴以使溶液輕微回流（約35°C-38°C)，歷時20 min。藉由旋轉蒸發移除溶劑後，將更多CH2C12添加至殘餘物中，且繼續汽提以移除過量乙二醯氣。完全蒸發後，分離出化合物46( 1 70 mg，定量）且直接用以製備化合物 63334-63337。製備化合物63334-63337之通用程序：經3分鐘將三乙胺於CH2C12中之溶液添加至室溫下R^RsNH於CH2C12中之磁力攪拌懸浮液中（關於詳情參見表4)。經1 5 min將化合物46 之溶液添加至冷卻於約〇°C下之所得澄清溶液中。移除冷卻浴且將淺黃色溶液在室溫下攪拌約40 min。對樣品之分析（TLC、HPLC)指示不存在酸氣化物。將反應溶液轉移至分液漏斗中且以H20、1 N HC1(水溶液）及鹽水連續洗滌。乾燥（MgS04)後，將溶液汽提且真空乾燥，得到粗產物。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0%至50% EtOAc)純化粗產物，得到所要目標化合物。化合物63337 :奶白色固體；m/z 589.5 (M+1)。 139830.doc -210- 201004626 實例4-齊墩果酸衍生物之水溶性使用實例1中概述之程序測定此處所示化合物之水溶性化合物ID 結構水溶性(μΜ) 63097 (402) 1.46 63102(dh404) 0.06 63198 163.6 63202 Ν〇^^〇Η 1.89 63208 Ν。^^2 9.49 139830.doc -211 · 201004626 化合物ID 結構水溶性(μΜ) 63214 112.2 63219 13.58 63221 nc^J^^h 8.78 63226 0.71 63231 1.23 63232 “ ch3 0.75 139830.doc -212- 201004626

©解，在轉離本發明之概念、精㈣範㈣情況下本文所述之方法及方法之步驟或方法之步驟順序可變化。更特定言之，將易於瞭解到’在可達成相同或類似之結果的情況下可用化學上與生理學上均相關之某些試劑替代本文所述之試劑。認為熟習此項技術者易於瞭解之所有該等類似替代及修改在如隨附申請專利範圍所界定之本發明之精神、範疇及概念的範圍内。參考文獻以下參考文獻及附錄中所列之彼等參考文獻在其提供例示性程序或對本文中㈣之彼等内容進行補充之其他詳情的程度上特定地以引用的方式併入本文中。美國專利6,974,801 美國專利6,025,395 美國專利申請案第12/1 5 1,425號美國臨時申請案第61/046,332號美國臨時申請案第61/046,342號 139830.doc -213- 201004626 美國臨時申請案第61/046,352號美國臨時申請案第61/046,363號美國臨時申請案第61/046,366號美國臨時申請案第61/1 11,333號美國臨時申請案第61/111,269號美國臨時申請案第61/111,294號美國專利公開案2009/0060873 2009 年 4 月 20 曰申請之 Eric Anderson, Gary L. Bolton, Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Krai, Jr., Patrick M. O’Brian 及 Melean Visnick，名稱為"Natural Products Including an Anti-Inflammatory Pharmacore and Methods of Use"之美國專利申請案。 2009年 4 月 20 日申請之 Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu，Melean Visnick，名稱為"Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With Saturation in the C-Ring”之美國專利申請案。 2009 年 4 月 20 日申請之 Eric Anderson, Xin Jiang及 Melean Visnick，名稱為"Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-17"之美國專利申請案。 2009年 4 月 20 日申請之乂111<11&11§，】&。1{；0犷611161：，1^8161'1^· Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick，名稱為 "Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid”之美國專利申請案。 139830.doc -214- 201004626

Abraham and Kappas, Free Radio. Biol. Med., 39(1):1-25, 2005

Angulo et al., Eur. J. Immunol., 30:1263-1271, 2000.

Araujo et al., J. Immunol., 171(3):1572-1580, 2003.

Bach, Hum. Immunol., 67(6):430-432, 2006 Bagasra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:12041-12045, 1995.

Beal, Curr. Opin. Neurobiol., 6:661-666, 1996. ® Bronte et al., Trends Immunol., 24:302-306, 2003.

Brown and DuBois, J. Clin. Oncol.^ 23:2840-2855, 2005. Chauhan and Chauhan, Pathophysiology, 13(3):171-181 2006. Coyle and Puttfarcken, Science, 262:689-695, 1993.

Crowell et al., Mol. Cancer Ther., 2:815-823, 2003.

Culver et al., Science, 256:1550-1552, 1992.

Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. March 6, 2007. ❹

Dudhgaonkar et al., Eur J Pain, 10(7):573-9, 2006. Forstermann, Biol. Chem., 387:1521, 2006.

Genain and Nauser, J. Mol. Med., 75:187-197, 1997. Goodman et al., Kidney Int., 72(8):945-53, 2007.

Greten a/., Cell, 1 18:285-296,2004.

Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Stahl & Wermuth (EDs.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002. 139830.doc -215- 201004626

Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1027-1030, 2002.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 19:2711-2714, 1998.

Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:3429-3434, 1999.

Honda et al., J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000a.

Honda et al., J. Med. Chem., 43 :4233-4246, 2000b.

Ishikawa et al., Circulation, 104(15):1831-1836, 2001.

Kaltschmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:2642-2647, 1997.

Kawakami et al., Brain Dev., 28(4):243-246, 2006.

Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8(2):117-126, 2007.

Kortylewski et al., Nat. Med., 11:1314-1321, 2005.

Kruger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(3):1 144-1 152, 2006.

Lee et al., Glia. 55(7):712-22, 2007.

Lencz et al., Mol. Psychiatry, 12(6):572-80, 2007.

Liu et al., FASEB J., 20(2):207-216, 2006.

March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (March's Advanced Organic Chemistry), Smith and March (Eds.), 2007.

Mazzoni et al., J. Immunol., 168:689-695, 2002.

McGeer and McGeer, Brain Res. Brain Res. Rev., 21:195-218, 1995. 139830.doc -216- 201004626

McGeer et al., Neurology, 19:33 1-338, 1996.

Mclver et al., Pain, 120(1-2):161-9, 2005.

Merrill and Benvenist, Trends Neurosci., 19:33 1-338, 1996.

Morris et al., J Mol Med., 80(2):96-104, 2002.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172(6)： 660-670, 2005.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 27(1):8-16, 2002.

Nath et al., Neurology, 66(1):149-150, 2006.

Nichols, Drug News Perspect., 17(2):99-104, 2004.

Pall, Med. Hypoth., 69:821-825, 2007.

Ross et al., Nutr Neurosci., 6(5):277-81, 2003.

Rostom et al., Ann. Intern. Med., 146, 376-389, 2007. Ruster et al., Scand J Rheumatol., 34(6):460-3, 2005. Sacerdoti et al., Curr Neurovasc Res. 2(2):103-111, 2005. Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93:1940-1947, 1994. Sarchielli et al., Cephalalgia, 26(9):1071-1079, 2006.

Satoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(3):768-773, 2006.

Schulz et al., Antioxid. Redox. Sig., 10:115, 2008.

Simonian and Coyle, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol .， 36:83-106, 1996.

Sinha et al., Cancer Res., 67:4507-4513, 2007.

Stewart et al., Neurology, 48:626-632, 1997. 139830.doc -217- 201004626

Strejan et al., J. Neuroimmunol., 7:27, 1984.

Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc., 6:662-680, 2007. Takahashi et al., Cancer Res., 57:1233-1237, 1997.

Tamir and Tannenbaum, Biochim. Biophys. Acta., 1288:F31-F36, 1996.

Third Report of the National Cholesterol Education Program

Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III，or ATP III)，National Institutes of Health,❸ 2001, NIH Publication No. 01-3670.

Vodovotz et al., In; Handbook of Experimental Immunology, Volumes I-IY, 1996.

Williams et al., Clin. Neurosci., 2(3-4):229-245, 1994.

Yates et al., Cancer Res., 66(4): 2488-2494, 2006.

Yoh et al.y Kidney lnt., 60(4):1343-1353, 2001.

Yu et al., Nat. Rev. Immunol., 7:41-51, 2007. φ

Zhou et al., Am J Pathol., 166(1):27-37, 2005.

Zhou et al., Cancer Sci., 98:882-889, 2007.

Zingarelli et al., J. Immunol., 171(12):6827-6837, 2003. 【圖式簡單說明】圖1-4、圖6及圖8 : NO產生之抑制。將RAW264.7巨噬細胞用DMSO或各種濃度（nM)之藥物預處理2小時，接著用20 ng/mL IFNy處理24小時。使用格里斯試劑系統測定培養基中之NO濃度；使用WST-1試劑測定細胞活力； 139830.doc •218- 201004626 圖5 : IL-6誘發之STAT3磷酸化之抑制。將海拉細胞用 DMSO或2 μΜ之指示化合物處理6小時且隨後用20 ng/mL IL-6刺激15分鐘。藉由免疫墨點法檢定磷酸化STAT3及全 STAT3 含量。化合物 402 ' 402-02、402-55、402-56及 402-57為比較化合物（參見實例1);及圖7 :在小鼠腦中偵測到比CDDO-EA(TP-319)含量高之 CDDO-TFEA(TP-500)。向 CD-1 小鼠银食 200 mg/kg 或 400 mg/kg之TP-319或TP-500飼料歷時3.5天，且藉由LC/MS分 ® 析小鼠腦中之TP含量。本文中展示TP-319及TP-500之結構。參 139830.doc -219-

Claims

201004626 七、申請專利範圍： 1 · 一種下式化合物：

Y為烧一基（CS8)、烯二基（CS8)、炔二基（cy)或任何此等基團之經取代形式； Ra為. 氫、羥基、鹵基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、磷

酸酯基、1，3_二側氧基異吲哚啉_2_基、巯基或矽烧基；或烧基(Cy2)、烯基（csl2)、炔基(csl2)、芳基（csi2)、芳烷基(CU2)、雜芳基(Cy2)、雜芳烷基(C£l2)、醯基(cii2) 、烧氧基（CS丨2)、烯氧基（cs]2)、炔氧基（csl2)、芳氧基（CS12)、芳烷氧基（csl2)、雜芳氧基（csi2)、雜芳炫氧基（CS12)、醯氧基（csl2)、烷基胺基（Csl2)、二烧基胺基(CS12)、烯基胺基(csl2)、炔基胺基(c^2) 、芳基胺基、芳烷基胺基（Csl2)、雜芳基胺 139830.doc 201004626 基(CS!2)、雜芳烷基胺基(C£】2)、烷基磺醯基胺基(csi2) 、酿胺基阳丨2)、烷硫基（Csu)、烯硫基（ca)、炔硫基（CS12)、芳硫基（CS12)、芳烷硫基（csl2)、雜芳硫基心⑺、雜芳烷硫基（Csu)、醯硫基（Cy 2)、硫酿基(c$i2)、烷基磺醯基(Csl2)、烯基磺醯基(csi2)、炔基磺醯基（C£12)、芳基磺醯基(csl2)、芳烷基磺酿基（c^2)、雜芳基磺醯基（C512)、雜芳烷基磺醯基(CS!2)、烷基亞磺酿基(C512)、烯基亞磺醢基(csi2) 、炔基亞磺醯基（cs]2)、芳基亞磺醯基（^2)、芳癱燒基亞磺醯基（cs】2)、雜芳基亞磺醯基（csi2)、雜芳烧基亞續醯基（csl2)、烧基膦醯基（C£12)、燒基鱗酸醋基(如2)、二烷基磷酸酯基(C£12)、烷基銨(CM) 、烧基銃（Csl2)、烧基石夕烧基（csl2)或任何此等基團之經取代形式；或 Y與Ra形成3至7員環，使得丫與1經由一或多個_〇_及烧二基（ci-5)進一步彼此連接，此外其中丫為^^且 Ra為-CH2-;或 _ Y、Ra與第13號碳、第17號碳及第18號碳形成環，使得Ra與碳13結合，其中γ為烷二基（c = i)或經取代烷二基（C=l)且 Ra 為-0-; X丨及X 2獨立地為： IL、ORb、NRbRc或s Rb，其中Rb及Rc各自獨立地為：氫或羥基；烧基阳8)、芳基似8)、芳烷基（⑸）、醯基（cs8)、烷 139830.doc 201004626 氧基（CS8)、芳氧基（CS8)、酿氧基（CS8)、烧基胺基（CS8)、芳基胺基（C$8)、酿胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分； R!為.

氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或燒基(CS8)、稀基(CS8)、炔基(C58)、芳基(CS8)、芳烧基(CS8) 、雜芳基（CS8；)、雜芳炫•基（CS8)、醯基（CS8)、烧氧基（CS8)、芳氧基（CS8)、醯氧基（CS8)、炫基胺基（CS8) 、芳基胺基（C£8)、醯胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式； R2為：氰基、羥基、鹵基或胺基；或氟烷基（CS8)、烯基（C州、炔基（CU)、芳基（CS8)、雜芳基(CS8)、醯基(cs8)、院氧基(CS8)、^氧基(CS8)、醯氧基（CS8)、烷基胺基（C£8)、芳基胺基（Ci8)、醯胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式， Κ·3 為：不存在或氫；烷基（CU)、芳基（cs8)、芳烷基（CS8)、醯基（以8)或任何此等基團之經取代形式；或 139830.doc 201004626 活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當I所結合之氧原子為雙鍵之一部分時’ R3不存在；此外，其限制條件為當R3不存在時’其所結合之氧原子為雙鍵之一部分； R4及Rs各自獨立地為烷基（cy)或經取代烷基（ci8); R6為氫、羥基或側氧基；且 R>7為氫或經基； Rs、、Ri〇及Rn各自獨立地為氫、經基、烧基（ci8)、經取代烧基(Ci8)、烧氧基(Cs8)或經取代院氧基(cs8); 參或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 2. 如請求項1之化合物，其進一步經定義為：

其中： Y為烧二基（cs8)、稀1 一基（c^8)、块二基（c$8)或任何此等基團之經取代形式； Ra為 139830.doc -4- 201004626 氫、羥基、函基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、磷酸酯基、1，3-二側氧基異吲哚琳_2_基、巯基或石夕烷基；或烷基(cy2)、烯基(csl2)、炔基(C512)、芳基(csi2)、芳烷基似⑺、雜芳基、雜芳烷基2)、醯基(叫2) 、烷氧基（cs丨2)、烯氧基（csu)、炔氧基（csl2)、芳氧基（cs丨2)、芳烷氧基（⑶2)、雜芳氧基（cs〗2)、雜芳烷氧基（cu2)、醯氧基似丨2)、烷基胺基（c$i2)、二烷基胺基防⑺、烯基胺基(csi2)、炔基胺基阳12) 、芳基胺基（Cs丨2)、芳烷基胺基（⑶2)、雜芳基胺基防丨2)、雜芳烷基胺基(csl2)、烷基磺醯基胺基阳12) 、酿胺基防⑺、烷硫基（csl2)、烯硫基（cw)、炔硫基（cy2)、芳硫基（csl2)、芳烷硫基（Cy 2)、雜芳硫基（cs丨2)、雜芳烷硫基（csl2)、醯硫基（csl2)、硫酿基（CU2)、烷基磺醯基(csl2)、烯基磺醯基似12)、炔基續醯基(csi2)、芳基磺醯基(csl2)、芳烷基磺醯基必⑺、雜芳基磺醯基(c如）、雜芳烷基磺醯基(Cii2) 、烧基亞磺醯基（csl2)、烯基亞磺醯基（Cy2)、炔基亞確醯基（csl2)、芳基亞磺醯基（csl2)、芳烷基亞續酿基（csl2)、雜芳基亞磺醯基（Cy2)、雜芳烷基亞績醯基（CU2)、烷基膦醯基（CS12)、烷基膦醯基(CS12)、烷基磷酸酯基(c化）、二烷基磷酸酯基(Cii2) 、烧基錢（csl2)、烷基錡（Csl2)、烷基矽烷基（csl2) 或任何此等基團之經取代形式；或 139830.doc 201004626 Y與Ra形成3至6員環，使得丫與心經由一或多個_〇·及烧二基（Cl-4)進一步彼此連接，此外其中γ為·CH_且 Ra為-CH〗-， X 1及X 2獨立地為：氫、ORb、NRbRc或SRb ’其中RARC各自獨立地為：氫；烷基（cs8)、芳基似8)、芳烷基（eg)、醯基（c$8)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分； R1為· 氫、氰基、羥基、齒基或胺基；或炫基(C$8)、稀基(CS8)、快基(CS8)、方基(CS8)、芳烧基（CS8) 、雜芳基（CS8)、雜芳烧基（CS8)、酿基（cs8)、烧氧基（CS8)、芳氧基（CS8)、酿氧基（CS8)、烧基胺基（CS8) 、芳基胺基（CS8)、醯胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式； R〗為：氰基、羥基、i基或胺基；或氟烧基 (CS8)、稀基（CS8)、炔基（C$8)、芳基（CS8)、雜务基（C$8)、釀基<CS8)、烧氧基（ci8)、芳氧基（CS8)、酿氧基（CS8)、烧基胺基（C18)、方基胺基（C£8)、酿胺 139830.doc -6- 201004626 基（C28)或任何此等基團之經取代形式； R3為：不存在或氫；炫•基（c$8)、^•基（c$8)、芳虎基（C58)、酿基⑽8)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當R3所結合之氧原子為雙鍵之一部分時’ &不存在；此外，其限制條件為當R3不存在時，其所結合之氧原子為雙鍵之一部分； R4及Rs各自獨立地為烷基(cs8)或經取代烷基（cd);且 I及R7各自獨立地為氫或羥基；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 3. 如請求項2之化合物，其進一步經定義為：

其中： Y為燒二基(C£5)或經取代烧二基(；Cs5); 139830.doc 201004626 氫、羥基、函基、胺基、碟酸酯基、込弘二側氧基異吲哚啉-2_基或氰基；或烷基阳丨2)、烯基（cs〗2)、炔基咖2)、芳基（c£i2)、芳烷基必!2)、雜芳基(CSU)、雜芳烷基(C212)、醯基(cm) 、烧氧基（csi2)、烯氧基、炔氧基（csl2)、芳氧基似⑺、芳烷氧基（csl2)、雜芳氧基（c化）、雜芳烧氧基（CS12)、醯氧基（csl2)、烷基胺基（CS12)、二烧基胺基((^2)、烯基胺基(C幻2)、炔基胺基（csi2) φ 、芳基胺基（Csl2)、芳院基胺基（csl2)、雜芳基胺基(C£12)、雜芳烷基胺基(csl2)、烷基磺醯基胺基(CS12) 酿胺基（CS12)、方基續酿基（c^丨2)、芳基亞續酿基(csi2)、烷基磷酸酯基防12)、二烷基磷酸酯基(Csl2) 或任何此等基團之經取代形式；或 Y與Ra形成3至5員環，使得Y與Ra經由一或多個-〇_及烷二基（C1-3)進一步彼此連接，此外其中Y為-CH-且 Ra為-CH2-; Θ R〗為：氰基、經基、齒基或胺基；或乳烧基（CS8)、稀基（CS8)、快基（CS8)、芳基（CS8)、雜芳基（CS8)、酿基（CS8)、烧氧基（C£8)、芳氧基（CS8)、醯氧基（CS8)、烧基胺基（CS8)、芳基胺基（Ci8)、酿胺基（^8)或任何此等基團之經取代形式；且 R3為： 139830.doc 201004626 不存在或氫；烧基（C$8)、芳基（(；58)、芳烷基（css)、醯基（C£8)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當R_3所結合之氧原子為雙鍵之—部分時，R3不存在；此外，其限制條件為當R3不存在 4，其所結合之氧原子為雙鍵之一部分；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 4.如請求項2之化合物’其進一步經定義為：

其中： 139830.doc

Y為烷二基（CU)、烯二基（Cs8)、基團之經取代形式； Ra為：炔二基（c$8)或任何此等复、經基鹵基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、磷酸酯基、1,3-二側氧基異》引嗓淋_2-基、疏基或珍 -9- 201004626 燒基；或烷基（C£12)、烯基（⑸2)、炔基（⑶2)、芳基（csl2)、芳烷基(CS12)、雜芳基(CS12)、雜芳烷基(csl2)、醯基(csi2) 、烧氧基（CS12)、稀氧基（Cs12)、快氧基（Csl2)、芳氧基（Μ2)、芳烷氧基（cm)、雜芳氧基（Csi2)、雜芳烧氧基（Cy 2)、醯氧基（csl2)、烷基胺基（M2)、二烧基胺基(CS】2)、烯基胺基似⑺、炔基胺基似丨2) 、芳基胺基（CS12)、芳烷基胺基（csi2)、雜芳基胺基阳⑺、雜芳烷基胺基(C£12)、烷基磺醯基胺基似12) 、醯胺基似⑺、烷基銨似⑺、烷基銕（c⑴）、烷基矽烷基阳…、芳基磺醯基（csl2)、芳基亞磺醯基(csi2)、烷基磷酸酯基(Cs〗2)、二烷基磷酸酯基必⑺ 或任何此等基團之經取代形式；或 Y與Ra形成3至5員環，使得丫與1經由—或多個_〇-及烷一基（Cl-3)進一步彼此連接，此外其中¥為_CH_且 Ra為-CH2-; X〗及X2獨立地為：〇Rb、NRbRc«Rb，其中RdRc各自獨立地為：_ 氫；烧基㈣、芳基（⑸）、芳院基（cs8)、酿基㈣或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當心不存在時，其所結合之原子為雙鍵之—部分； 139830.doc -10· 201004626 Ri為· 氫、氣基、經基、函基或胺基；或烧基(C0)、稀基(C0)、炔基(CS8)、芳基(CS8)、芳烧基(CS8) 、雜芳基（C58)、雜芳烧基（Ci8)、醯基（CS8)、烧氡基(C£8)、芳氧基(C5S)、酿氧基阳8)、炫·基胺基(C$8) 、芳基胺基（Cd)、醯胺基（C£8)或任何此等基團之經取代形式； R»2 為· ❿ 氛基、輕基、齒基或胺基；或氣烧基（CS8)、稀基（CS8)、快基（C58)、芳基（CS8)、雜务基(CS8)、酿基（CS8)、炫氧基（CS8)、芳氧基(CS8)、醢氧基（Ci8)、烧基胺基（CS8)、务基胺基（C$8)、酿細基(C58)或任何此等基團之經取代形式；且 R4為烧基（CS8)或經取代炫基（CS8)，或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 ^^5. 如請求項2之化合物，其進一步經定義為：

139830.doc 201004626 其中： γ為娱:二基（CS8)、缚二基（C£8)、快二基（cy)或任何此等基團之經取代形式； Ra為：氮、經基、鹵基、胺基、蛾基、氮基、叠氣基、碟酸酯基、1，3-二側氧基異吲哚啉-2-基、巯基或矽烷基；或娱* 基(CS12)、稀基(CS12)、快基(C£12)、芳基 (CS12)、芳烧基(CS12)、雜芳基阳丨2)、雜芳烷基似⑺、酿基(Csl2) φ 、烷氧基（CS12)、烯氧基（Cs12)、炔氧基（csl2)、芳氧基（cy2)、芳烷氧基（csl2)、雜芳氧基（CS12)、雜芳烷氧基（cy2)、醯氧基（csl2)、烷基胺基（C5i2)、二烧基胺基(Csl2)、烯基胺基(cm)、炔基胺基（cm) 、芳基胺基（CS12)、芳烷基胺基（csl2)、雜芳基胺基（CS12)、雜芳烷基胺基（cs!2)、醯胺基（csi2)、芳基磺醯基阳⑺、芳基亞磺醯基MU)、烷基磷酸酯基（C^2)、二烷基磷酸酯基（⑶U或任何此等基瘳團之經取代形式；或 Y與Ra形成3至5員環’使得丫與1經由—或多個及烷二基（ci-3)進一步彼此連接，此外其中丫為_(：11且 Ra為-CH2-; ΧΘ : 其中Rb及Re各自獨立地為 ORb、NRbRjSRb，氫； 139830.doc -12, 201004626 烧基（CS8)、芳基（C$8)、芳炫基（CS8)、酿基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分； R1為· 氫、氰基、羥基、i基或胺基；或烧基(CSS)、稀基(CS8)、炔基(CS8)、芳基(CS8)、芳院基(CS8) 、雜芳基（CS8)、雜芳烧基（CS8)、酿基（CS8)、烧氧基（C$8)、方乳基（d8)、酿乳基（c^8)、烧基胺基（C$8) 、芳基胺基（cs8)、醯胺基（Cs8)或任何此等基團之經取代形式；且 R2為：氰基、羥基、A基或胺基；或氣院基（C$8)、稀基（d8)、快基（c^8)、芳基（CS8)、雜芳基（CS8)、醯基（cq)、烷氧基(Cs8)、芳氧基（cs8)、醯氧基（CU)、烧基胺基（c^8)、芳基胺基（Ci8)、醯胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 6· 如請求項2之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -13- 201004626

10 3 17 ch3 L I J ch3

其中

Y為烷二基（C£3)或經取代烷二基（cs3) Ra為：氫、羥基、i基、胺基、磷酸酯基、1，3-二側氧基異°弓卜朵淋-2-基或氰基；或炫'基(CS12)、稀基(CS12)、炔基(C^12)、芳基 (CS12)、芳烧基(CS12)、雜芳基(Cs12)、雜芳烷基(Cy2)、醯基(Csl2) 、烷氧基（CS12)、烯氧基（Cs,2)、炔氧基（Cy2) '芳

氧基（CU 2)、芳烷氧基（Cy2)、雜芳氧基（Cy 2)、雜芳烧氧基防丨2)、醯氧基（csl2)、烷基胺基（csi2)、二烧基胺基心⑺、烯基胺基(csl2)、炔基胺基(cm) 、芳基胺基（Cil2)、芳烷基胺基（Cg2)、雜芳基胺基（CS12)、雜芳烧基胺基（C£12)、醯胺基（以12)、芳基磺醯基防⑺、芳基亞磺醯基…⑺、烷基磷酸酯基（CS】2)、二烷基磷酸醋基防⑺或任何此等基團之經取代形式；且 139830.doc -14- 201004626 氰基、羥基、i基或胺基；或氟烷基n8)、烯基（cs8)、炔基（cs8)、芳基（cs8)、雜芳基（C58)、酿基（CS8)、炫*氧基(CS8)、芳氧基（CS8)、酿氧基（CSS)、烷基胺基（CS8)、芳基胺基（cq)、醯胺基(CS8)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 7·如凊求項2之化合物，其進一步經定義為： ❹

其中1為：氫、羥基、齒基、胺基、磷酸酯基、丨，3_二側氧基異吲哚啉-2-基或氰基；或烷基似丨2)、烯基（c_<12)、炔基（c<12)、芳基心12)、芳烷基心丨2)、雜芳基似⑺、雜芳烷基似丨2)、醯基（以丨2) 、烷氧基心⑺、烯氧基似⑺、炔氧基心!2)、芳氧基（⑶2)、芳烷氧基心⑺、雜芳氧基心…、雜芳烷氧基（C_<丨2)、醯氧基（cs]2)、烷基胺基似⑺、二烷基 139830.doc -15- 201004626 胺基（CSi2)、烯基胺基（csl2)、炔基胺基（C$12)、芳基胺基似⑺、芳烷基胺基（csl2)、雜芳基胺基（Csl2)、雜芳烷基胺基(csl2)、醯胺基(csl2)、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基（csl2)、烷基磷酸酯基（cg2)、二烷基鱗酸醋基（csl2)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯' 水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 8.如請求項2之化合物，其進一步經定義為：

C 其中 Y為烧二基（CS3)或經取代烧二基（C£3); RA : 氫、羥基、自基、胺基、磷酸酯基、〖，弘二側氧基異吲哚啉-2-基或氰基；或烷基（cs丨2)、烯基（cs〗2)、炔基（csl2)、芳基（csi2)、芳烷基(csi2)、雜芳基(csl2)、雜芳烷基(Csl2)、醯基(c^2) 、烧氧基（Cy2)、烯氧基（Cy2)、炔氧基（cm)、芳 139830.doc -16 - 201004626 氧基阳⑺、芳烷氧基似⑺、雜芳氧基（c<丨2)、雜芳烷氧基阳⑺、醯氧基似⑺、烷基胺基心12)、二烷基胺基心⑺、烯基胺基(csi2)、炔基胺基心⑺ 、芳基胺基心⑺、芳烷基胺基（Cii2)、雜芳基胺基（cm)、雜芳烷基胺基（csl2)、醯胺基（CS12)、芳基績贐基m2)、芳基亞續醯基（csi2)、烧基鱗酸 Sb基（cs〗2)、一烧基填酸醋基（csi2)或任何此等基團之經取代形式；且尺2為：氰基、經基、_基或胺基；或氣燒基（CS8)、烯基（CS8)、炔基（CS8)、芳基（Cs8)、雜芳基（CM)、醯基（c^8)、燒氧基（C£8)、芳氧基（C$8)、酿氧基（CS8)、烷基胺基（C58)、芳基胺基（CSS) '醯胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 ® 9.如凊求項2之化合物，其進一步經定義為：

139830.doc -17· 201004626 其中Ra為：氫、羥基、齒基、胺基、磷酸酯基、丨’弘二側氧基異吲哚啉-2-基或氰基；或烷基（CS12)、烯基（Cil2)、炔基（CSI2)、芳基（Cy2)、芳烷基（CS丨2)、雜芳基似2)、雜芳烷基(c⑴）、醯基心丨2)、烷氧基(以丨2)、烯氧基必⑺、炔氧基(csl2)、芳氧基心⑺ 、芳烷氧基(cs〗2)、雜芳氧基似丨2)、雜芳烷氧基必⑺ 、醯氧基（⑶2)、烷基胺基（以丨2)、二烷基胺基(Csl2)、烯基胺基（cs〗2)、炔基胺基（csl2)、芳基胺基（cm)、❹ 芳烷基胺基似⑺、雜芳基胺基（csl2)、雜芳烷基胺基（CS12)、酿胺基（CU2)、芳基續酿基（csl2)、芳基亞項酿基（C^2)、烷基磷酸酯基（cs42)、二烷基磷酸酯基（CS1 2)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 ίο. 如明求項2之化合物，其進一步經定義為：

139830.doc • 18· 201004626 其中Ra為：氫、羥基、卣基、胺基、磷酸酯基、1>3_二側氧基異 π弓J n朵-2-基或氰基；或烷基（CS12)、烯基似丨2)、炔基（csl2)、芳基（eg〗）、芳烷基、雜芳基(以12)、雜芳烷基心12)、醯基(c^2)、烷氧基阳丨2)、烯氧基必丨2)、炔氧基〇、芳氧基此丨2) 、芳烷氧基似⑺、雜芳氧基似⑺、雜芳烷氧基心⑺ 、醯氧基(CS!2)、烷基胺基阳⑺、二烷基胺基（c<i2)、烯基胺基似⑺、炔基胺基（⑶υ、芳基胺基心丨2)、 ^'燒基胺基（csl2)、雜务基胺基（c^ Μ、雜芳院基胺基（CS12)、醯胺基（Csl2)、芳基磺醯基m2)、芳基亞磺醯基（⑶2)、烷基磷酸酯基似丨2)、二烷基磷酸酯基（CS12)或任何此等基團之經取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。

如請求項2之化合物，其進一步經定義為··

經取代酿基（c$8)、酿、溶劑合物、互變異其中Ra為羥基、氰基、醯基（cs8)，氧基（cS8)或經取代醯基（ci8); 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物構體或光學異構體。 139830.doc -19- 201004626 12. 如請求項2之化合物，其進一步經定義為：

其中t為羥基、氰基、醯基（C£8)、經取代醯基阳8)、醯氧基（css)或經取代醯基（cs8); 或其省藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 13. 如請求項2之化合物，其進一步經定義為

其中Ra為烷基胺基(cm)、二烷基胺基(csl2)、烯基胺基(csl2) 、炔基胺基此丨2)、芳基胺基（cm)、芳烷基胺基(csi2)、雜芳基胺基（Csu)、雜芳烷基胺基（cm)、烷基磺醯基❹ 胺基心⑺或醯胺基（C512)或任何此等基團之經取代形式。 14. 15. 16. 17. 如吻求項1至6及8中任一項之化合物，其中γ為烧二基(cl-4) 或經取代烷二基（Cl.4)。如凊求項14之化合物，其中丫為 -CH2-。如4求項14之化合物，其中Yg _c(〇H)HCH2_。如凊求項1之化合物，其中丫為4三匸_。 139830.doc •20- 201004626 18. 如凊求項1、2、4及5中任一項之化合物，其中〇Rb 且Rb不存在。 19. 如請求項1、2及4中任一項之化合物，其中χ2為氫。 20·如請求項1至12中任一項之化合物，其中Ra為_〇Η。 21. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Ra&_CN。 22. 如請求項！至12中任一項之化合物，其中&為_c卜 23·如請求項1至12中任一項之化合物，其中&為_Br。 24_如請求項1至12及17中任一項之化合物，其中心為#。 _ 25.如請求項丨至12中任一項之化合物，其中&為醯基（ci_6)或經取代醯基（C1.6)。 26.如請求項1至12中任一項之化合物，其中&為醯基…_6)或經取代醯基（C4_6)。 27. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Ra為醯基(ci4)或經取代醯基（c〗-4)。 28. 如请求項1至12中任一項之化合物，其中Ra為醯基(ci3)或經取代醯基（C1_3)。 29. 如叫求項28之化合物，其中Ra係選自*_c(=〇)〇H、_c(=〇)〇CH3 c(~〇)NHCH3、-C(=〇)NHCH2CH3 及-c(=o)nhch2cf3 組成之群。 30. 如5月求項m中任—項之化合物，其中Ra為酿氧基(cu) 或經取代醯氧基((：13)。 31. 如清求項3〇之化合物，其中經取代醯氧基（cl」）。 32. 如請求項30之化合物’其為醯氧基㈣。 33. 如》月求項中任—項之化合物，其中&包含氟基。 139830.doc •21 - 201004626 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 如請求項33之化合物’其中Ra包含三氟甲基。如請求項1至4及13中任一項之化合物，其中1為烷基胺基(cs丨2)、二烷基胺基阳丨2)、烯基胺基(⑶2)、炔基胺基似丨2) 、芳基胺基阳⑺、芳烷基胺基(cm)、雜芳基胺基（c⑴）、雜务院基胺基（Csl2) 、烷基磺醯基胺基（csl2)或醯胺基（csi2) 或任何此等基團之經取代形式。如請求項1至10中任一項之化合物，其中Ra為芳基磺醯基（C S 8)或方基亞項^酿基（c < 8;。如响求項1至10中任一項之化合物，其中Ra為_〇p(〇)(〇h)2。 φ 如凊求項1至10中任一項之化合物，其中為烧基鱗酸醋基（CSU)或二烷基磷酸酯基（Cg2)。如請求項38之化合物，其中Ra為二烷基磷酸酯基（cg)。如凊求項39之化合物，其中R^_〇p(〇)(〇Et)2。如請求項1至10中任一項之化合物，其中匕為丨，％二側氧基異吲哚琳-2-基。如明求項2至5中任一項之化合物，其中-Y_Ra為環氧乙烧-2-基。 © 如請求項2至5中任一項之化合物，其中_¥识3為1，3-二氧戊環-4-基。如π求項1、2、4及5中任一項之化合物，其中&為_H、 -OH或-F 〇如請求項44之化合物，其中Ri*_h。如請求項⑴及8中任一項之化合物，其中HCN。如請求項1至6及8中任-項之化合物，其中R24-CF3。 139830.doc •22- 201004626 48.如咕求項1至6及8中任一項之化合物其中1為經取代醯基（CI_3)。 49·如印求項48之化合物，其中R2為-C(=〇)NHS(=〇)2CH3。 50.如喷求項1至3中任—項之化合物其中尺3不存在。 5 1 · 士》月求項！、2及4中任一項之化合物，其中&為曱基。 52. 如叫求項i、2及4中任一項之化合物，其中&為羥基甲基。 53. 如晴求項1或2之化合物，其中R·4及R5各自為甲基。 54. 如睛求項之化合物其中心及尺7各自為氫。 55. 如请求項1之化合物，其中以及化各自為氫。 56. 如凊求項化合物，其中及R"各自為甲基。 5 7.如睛求項2之化合物，其中γ、&與第13號碳、第17號碳及第丨8號碳形成環，其中γ為烷二基（c=i)或經取代烷二基（c=i)且 Ra為-〇-。 58. 如請求項丨至5中任一項之化合物，其中碳$與碳^之間 _ 的鍵為單鍵。 59. 如請求項丨至5中任—項之化合物’其中碳$與碳丨丨之間的鍵為雙鍵。 60. 如凊求項丨至7及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

139830.doc •23 201004626 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 61.如請求項60之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 62.如請求項1至7及17中任一項之化合物，其進一步經定義

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 63.如請求項62之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 139830.doc -24- 201004626 64.如請求項12之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 65.如請求項12之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 66.如請求項1至5、8、9、11、12及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 6 7 ·如請求項6 6之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -25- 201004626

OH 或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 68.如請求項22之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 69.如請求項22之化合物，其進一步經定義為：

Br 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 70.如請求項69之化合物，其進一步經定義為：

Br 139830.doc -26- 201004626 或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 71.如請求項21之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異 Θ 構體或光學異構體。 72.如請求項42之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 ® 73.如請求項72之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 74.如請求項43之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc •27· 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 75.如請求項1至5、8、9、11、12及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 76.如請求項75之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 77.如請求項31之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -28· 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 78.如請求項30之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 79.如請求項32之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 80.如請求項1、2、10及17中任一項之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -29- 201004626

或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 81.,如請求項1、2、4及5中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 82.如請求項24之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 83.如請求項1至5、8、9及17中任一項之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -30- 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 84.如請求項1至5、8、9及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 85.如請求項1至5、8、9、13及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 86.如請求項1至4及13中任一項之化合物，其進一步經定義 139830.doc -31 - 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 87.如請求項1至5及8中任一項之化合物，其進一步經定義

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 88.如請求項1之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 89.如請求項1至4、13及17中任一項之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -32- 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 90.如請求項13之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 91.如請求項1至5、8、9、12、13及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 92.如請求項1至5、8至10、13及17中任一項之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -33- 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 93.如請求項1至5、8、9、13及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 94.如請求項1至5、8至10、13及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 95.如請求項1至5、8至10、13及17中任一項之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -34· 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 96.如請求項43之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 97.如請求項1、2及17中任一項之化合物，其進一步經定義

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 98.如請求項40之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -35- 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 99.如請求項37之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 100.如請求項1至5、8、9、13及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 101.如請求項36之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc •36- 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 102.如請求項101之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 103.如請求項36之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 104.如請求項1至5、8、9、11、12及17中任一項之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -37- 5201004626

N^CF3 H J 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 105. 如請求項1至5、8、9、11、12及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

參 N 八CHF2 Η 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 106. 如請求項1至5、8、9、11、12及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

參 Ν 八 CH2F Η ，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 107. 如請求項1至5、8、9、11、12及17中任一項之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc -38- 201004626

八ch3 互變異其進一或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物構體或光學異構體。 108.如請求項1至7、11、12及17中任一項之化合物步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 109.如請求項1至7、11、12及17中任一項之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 110.如請求項1至7、11、12及17中任一項之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc •39· 201004626

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 111 ·如請求項1至7 步經定義為：、11、12及17中任一項之化合物，其進一

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 112.—種化合物，其係選自由以下各物組成之群： 2-((4&及，6&/?，61^，8&/?，12&5，14&/?，141^)-11-氰基-2,2,63,61)， 9,9，12a-七甲基-l〇，14-二側氧基-l，2,3,4,4a,5,6,6a，6b，7， 8,8a，9,10,12a，14,14a，14b-十八氫苞-4a-基）乙酸甲酯； 2-((4&及，6&/?,61^，8&及,12狂(5,143/?，141^)-11-氰基-2,2,6&，61)， 9,9，12汪-七甲基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,4&，5,6,6汪，615,7, 8,8a,9，10,12a, 14,14a，14b-十八氫眭-4a_基）乙酸； 6b,l 1,1 l，14b-七甲基-3,13-二側氧基-3,4,4汪,5,6,6&，61?，7, 8,8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫起 _2_ 甲腈； 139830.doc •40- 201004626 乙酸（(4&\6&/?，61^，83足12&及，14&/?，141^)-11-氰基_2,2,6&， 6b，9,9，12a-七曱基-10，14-二侧氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b， 7,8,8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫起-4a-基）甲酯； (6ai?，6bi?，8ai?，12a*S，12bi?，14bi?)-4,4,6a，6b，ll，ll，i4b-七甲基-3，13-二側氧基-8&-乙稀基-3,4,4&，5,6,6&，61>，7,8,8&，9， 10，ll，12，12a,12b，13，14，14a，14b-二十氫起-2-甲腈； (6aT?,6bi?，8atS，12a(SI,12bJR，14bi?)-8a-(^SfS)-4,4,6a，6b，ll， 11，14b-七曱基-3,13 -二側氧基-3,4,4a，5，6,6a，6b，7,8,8a, 9,10,11,12,12a，12b，13,14,14a, 14b-二十氫起-2-曱腈； (6“，61^，83&12&51，121^，141^)-83-(胺基曱基）-4,4,6&，61)，11， ll，14b-七甲基-3,13-二側氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b,7,8,8a, 9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫茜-2-甲腈三氟乙酸鹽； (4&及，6&7?，61)/?，835|，12&5(，121)/?，14&及，141^)-8&-((氰基甲基胺基）甲基）-4,4,6&，613,11,11，141>-七甲基-3,13-二側氧基-3,4,4a, 5,6,6a, 6b, 7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a, 14b-二十氫苞-2-曱腈； #-(((4&5,63/^61^，12&及，143/?，141)5>11-氰基-2,2,6a，6b，9,9, 12a-七曱基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a,6b，7,8,8a， 9,10,12&，121?，13，14，143，1413-二十氫起_4&-基）甲基）甲烷磺醯胺；基乙基）-4,4,6&,61?，11，11，141)-七甲基_3,13-二側氧基- 139830.doc •41 - 201004626 3,4,4a, 5,6,6a,6b, 7,8,8 a,9,10,11,12,12 a,12b, 13,14,14a, 14b-二十氫起-2-曱腈； #-(((4&<5,6&/?，61^,83/?，12&及，121^，14&/?，141)(5)-11-氰基-2,2， 6a，6b，9,9，12a-七曱基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a， 61?，7,8,83,9,10，123，1213,13，14，143，141)-二十氫茜-4&-基）甲基）-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺； #-(((4&&6&及，61^,12&及，14&/?，14135>11-氰基-2,2,6&，613,9,9， 12a-七甲基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a,6b，7,8， 8&，9，10,12&，121>，13，14，14&，1413-二十氫苞-43-基）甲基）-Φ 2,2,2-三氟乙醯胺； (4&/?，6&/?，613/?，8351，12&15，121)及，14&及，141)及)-8&-(曱氧基甲基）-4,4,6a，6b，ll，l 1,14b-七甲基-3,13-二側氧基-3,4,4a,5,6， 6汪，615,7,8,8&，9，10,11,12，123，1213，13，14，14牡，1413-二十氫起-2-曱腈； (4ai?，6a 及，61^，8&及，12&5，121^，14&/?，141)及)-8丑-(2-羥基乙基）-4,4,6a,6b，ll，ll，14b-七甲基-3，13-二側氧基-3,4,4a,5,6， 6&，61?，7,8,8&，9，10，11,12，12&，121)，13，14，14&,1413-二十氫茜-2-曱腈； (4a/?56a^56bi?,8a1S,12a1S,12bi?,14a^J14b/?)-4,4,6a56b5l 1,11, 14b-七甲基-8a-(((5-曱基異噁唑-3-基）甲基胺基）甲基）-3,13-二側氧基-3,4,4&,5,6,6丑，613,7,8,83,9,10,11,12， 12a, 12b, 13,14,14a，14b-二十氫醢-2-甲腈； (4ai?，6ai?，6b/?，8a5i，12aiS，12bJR，14a/?，14bi?)-4,4,6a，6b，ll，ll， 14b-七曱基-8a-(((2-甲基-2H_四唑-5-基）甲基胺基）甲 139830.doc -42- 201004626 基）-3,13-二側氧基-3,4,4a,5,6,6a,6b，7,8,8a，9,10,11,12, 12a，12b，13,14,14a，14b-二十氫 g-2-甲腈； (4aR,6aR,6bR,8aS,\2aS,\2bR,\4aR,l4bR)-4,4,6a,6b,nA^, 14b-七曱基-3，13-二側氧基-8a-(苯基硫基曱基）-3,4,4a, 5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫t-2-曱腈；二乙基磷酸（(4aS，6a；^,6bi^，8ai^，12aiM2bi^l4ai^,14b1S)-ll-氰基-2,2,6a，6b,9,9，12a-七曱基-10，14-二側氧基-l，2,3, 4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫茳-4a-基）甲酯； ((4乱&63/?，61^，12&足143足141^)-11-氰基-2,2,6&，613,9,9，123-七甲基-1〇，14·二侧氧基-l，2,3,4,4a,5,6,6a，6b,7,8,8a，9, 10，12a，12b，13，14,14a，14b-二十氫眭-4a-基）甲基胺基曱酸第三丁酯； (4aJR,6a^,6bJR,8a5,12a5',12b^,14ai?,14b/?)-4,456a56b,ll,ll, 14b-七甲基-3，13-二侧氧基-8a-(苯基亞磺醯基甲基）-3,4, 4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a, 14b-二十氫起-2-甲腈； (4ai?,6ai?,6bJR,8a1S,12a)S,,12b/?,14ai?,14b/?)-4,4,6a,6b,l 1,11, 14b-七甲基-3，13-二側氧基-8a-(苯基磺醯基曱基）-3,4, 4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a, 14b-二十氫茜-2-曱腈；二氫磷酸（（4&15,6狂足61^，83及，12&及，1213/?，14&及，14135>)-11-氰基-2,2,6&,615,9,9,12牡-七曱基-10,14-二側氧基-1，2,3,4， 139830.doc -43· 201004626 4汪，5,6,6&，61)，7,8,83,9，10，12&，121)，13，14，14&，1413-二十氫眭-4a-基）甲酯； (4aJR,6a/?,6bi?58a5,,12a5,12bi?,14aJR,14bJR)-4,4,6a56bJll,ll, 14b-七曱基-3,13-二側氧基-8a-((2,2,2-三氟乙基胺基）曱基）_3,4,4a，5,6,6a,6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a，12b,13，14, 14a,14b-二十氫苞-2-曱腈； (4aJR,6ai?,6bJR,8a^,12a5,,12b/?,14ai?,14bJR)-4,4,6a,6b,ll,ll5 14b-七甲基-8a-((i〇-環氧乙烷-2-基）-3,13-二側氧基-3,4， 4a，5,6,6a，6b,7,8,8a，9，10，ll，12，12a,12b，13,14，14a，14b-參二十氫茜-2-曱腈； (4&承63足61^，83&1235,121^，14&7?,141^)-83-((1，3-二側氧基異吲哚啉-2-基）曱基）-4,4,6a,6b,ll，ll,14b-七甲基-3，13-二側氧基3,4,4a,5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a， 121)，13，14,14&，1413-二十氫茜-2-甲腈；羥基乙基）-4,4,6&,613，11，11，14卜七曱基-3，13-二側氧基- 參 3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，12,12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫眭-2-甲腈； (4&/?,6丑圪61)及，8丑(5，12&5(，121)；?，143/?，141)及）-8&-((；?)-2-氣-1- 羥基乙基）-4,4,6&，6\11，11,141>七甲基-3，13-二側氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a,9，10，ll，12，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫g-2-甲腈； (4&及,6&足61^,8&5>，12&<5，121^，14&；?，141)及）-8还-((15)-1，3-二氧戊環-4-基）-4,4,6&，613，11,11,1413-七曱基-3,13-二側氧基- 139830.doc 201004626 3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a, 14b-二十氫起-2-甲腈； (4aJR,6ai?,6b/?,8a5,,12a1S,12bJR,14ai?,14bi?)-4,4,6a,6bJl 1,11, 14b-七甲基-3，13-二側氧基-8a-(苯基亞磺醯基甲基）-3,4, 4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,1〇,1 Μ 2,12a, 12b, 13,14,14a, 14b-二十氫茜-2-甲腈； 2,2,2-三氟乙酸（(435*，6&及，61^，8玨/?，1237?，121^，14&/?,141^)-11-氰基-2,2,6a，6b,9,9，12a-七曱基-10,14-二側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b, 7,8,8a,9,10,12a, 12b, 13,14,14a, 14b -二十氫起-4a-基）甲酯；特戊酸（（435|，6&7?，613/?，83及，12汪及，121^，143尤141)51)-1卜氰基-2,2,6&，61)，9,9，12&-七甲基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,43, 5,6,6汪，61?，7,8,8&，9，10，123，121),13，14，14&，1413-二十氫苞-4a-基）甲酯；苯曱酸（(4315,6&及，61)/?，8狂及，123/?，121^，143及，141)5)-11-氰基-2,2,6&,61?，9,9，12&-七曱基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,43,5, 6,6&，61»,7,8,8&，9，10，123，1213，13，14，14&，141)-二十氫起-4a-基）曱醋； (4&圪63及，615/?，8345，1235(，121^，143及，141^)-8&-(2-氰基-1-羥基乙基）-4,4,6&,61?，11,11，1413-七曱基-3，13-二側氧基-3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，ll，12，12a,12b，13，14，14a，14b-二十氫挂-2-甲腈；乙炔基-4,4,6a, 6b，ll，l l，14b-七甲基-3，13-二侧氧基-3,4,4a，5,6,6a,6b，7, 139830.doc -45- 201004626 8,8&，9,10，11，12，12&，1215，13，14，14&，1413-二十氫起-2-甲腈； 2-((43及，6&/?，61^，8&/?，12&/?，121)/?，14&/?，141^)-11-氰基-2,2,6a， 6b，9,9，12a-七甲基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a,6b, 7,8,8a，9，10，12a，12b，13，14，14a，14b-二十氫苞-4a-基）乙酸； 2-((4ai?，6a/?，6bi?,8aiM2aJ?，12b/?，14aA，14b5>l 1-氰基-2,2, 6a，6b，9,9，12a-七甲基-10,14-二側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a, 61?，7,8,83,9，10，12&，1213，13，14，14&，1415-二十氫篚-4&-基）瘳乙酸甲酯； 2-((4α/?,6α/?，61)/?，8αΛ，12&π,121^，14&^，14ΐ55>11-氰基·2,2， 6a，6b,9,9,12a-七曱基_10，14_二側氧基-l,2,3,4,4a,5,6,6a, 6b，7,8,8a，9，10，12a，12b，13,14，14a，14b-二十氫眭-4a-基）-乙基乙醯胺； 2-((43及，6&足61^，8&及，12&及，121^，14&/?,141^)-11-氰基-2,2， 6&，61),9,9,12&-七曱基-10,14-二側氧基-1，2,3,4,4&,5,6,6旺， 61?，7,8,8&,9，10,12&,1213，13，14，14&,1413-二十氫茳-4&-基）-® #-(2-氟乙基）乙醯胺； 2-((4牡圪6&圪61>7?，8&及，12&及，121^，143/?，141^)-11-氰基-2,2， 6&，61>，9,9，12&-七甲基-10,14-二側氧基-1,2,3,4,4&，5,6,6&， 61)，7,8,8&，9，10，12&，121)，13，14，14&,1413-二十氫起-43-基）-#-(2,2-二氟乙基）乙醯胺；及 2-((4&π，6&Λ，61^，8απ,12&π，121^，14&/?，1^5)·11-氰基-2,2, 6&，61)，9,9，12&-七曱基-10,14-二側氡基-1，2,3,4,4&，5,6,6江， 139830.doc -46· 201004626 抑,7,8,8&，9，1〇，123，1213，13，14，14&，1仆-二十氫起_4&-基）_ #-(2,2,2-三氟乙基）乙酿胺。 113.—種下式化合物：

其中： Y為烧一基（Cs8)、稀二基阳8)、炔二基（Css)或任何此等基團之經取代形式； Ra為· ❹ 氫、羥基、i基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、巯基或矽烷基；或烷基（以丨2)、烯基似⑺、炔基（cm)、芳基(Cii2)、芳烷基(C£12)、雜芳基(csl2)、雜芳烷基(C512)、醯基(csi2) 烧氧基（Csl2)、稀氧基（C^12)、炔氧基（Csl2)、芳氧基（⑶2)、芳烷氧基似丨2)、雜芳氧基（c$12)、雜芳烷氧基似丨2)、醯氧基（csl2)、烷基胺基（cm)、二烧基胺基(csl2)、烯基胺基阳12)、炔基胺基阳叫、芳基胺基（cs〗2)、芳烷基胺基（csl2)、雜芳基胺 139830.doc -47- 201004626 基(CS12)、雜芳烷基胺基(csl2)、烷基磺醯基胺基仰12) 、酿胺基阳丨2)、烷硫基（CS12)、烯硫基（<^12)、炔硫基（CS12)、芳硫基（C$12)、芳烷硫基（csl2)、雜芳硫基（CS12)、雜芳烷硫基（Csl2)、醯硫基心⑺、硫醯基(CS12)、烷基磺醯基(C;S12)、烯基磺醯基(C£l2)、炔基績醯基（Cil2)、芳基續酿基（Csl2)、芳烧基績醯基（CS12)、烷基銨（Cy2)、烷基锍（Cy2)、烷基矽烧基（CS12)或任何此等基團之經取代形式； Ri為. 氫、氰基、羥基、函基或胺基；或烧基(C$8)稀基(Ci8)、快基(CS8)、芳基(CS8)、芳烧基(CS8) 、雜芳基（㈡）、雜芳烷基（C£8)、醯基、烷氧基（C£S)、芳氧基(C58)、醯氧基（cs8)、烷基胺基（cs8) 、方基胺基（C$8)、酿胺基或任何此等基團之經取代形式； R〗為：氰基、羥基、齒基或胺基；或氣烧基（CS8)、稀基（CS8)、块基（CS8)、芳基（CS8)、雜方基（CS8)、釀基（CS8)、烧氧基（C£8)、芳氧基（CS8)、酿氧基（C$8)、烧基胺基（c$8)、方基胺基（CS8)、酿胺基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 114.如請求項113之化合物’其進一步經定義為： 139830.doc -48- 201004626

或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 11 5.如請求項113之化合物，其進一步經定義為：

大體上不含其其他光學異構體。 116. —種下式化合物：

其中： Y為烧二基（c^8)、稀二基（C$8)、快二基（CS8)或任何此等基團之經取代形式； 139830.doc -49- 201004626 Ra為· 氫、羥基、鹵基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、巯基或石夕烧基；或烷基（CS12)、烯基(CS12) '炔基(Cy2)、芳基(C512)、芳烷基(CS12)、雜芳基(Cy2)、雜芳烷基(csl2)、醯基(Csi2) 、烷氧基（Cy2)、烯氧基（csl2)、炔氧基（csi2)、芳氧基（csi2)、务烧氧基（Csl2)、雜芳氧基（c$12)、雜芳烧氧基（CU2)、醯氧基（Csl2)、烷基胺基（C512)、二烧基胺基(Cy2)、烯基胺基(C212)、炔基胺基(CM)❹ 、芳基胺基（cSi2)、芳烷基胺基（csl2)、雜芳基胺基阳⑺、雜芳烷基胺基(csl2)、烷基磺醯基胺基心⑺ 、醯胺基（CS〗2)、烷硫基（cs〗2)、烯硫基心丨2)、炔硫基（csi2)、芳硫基（c^2)、芳烷硫基（csl2)、雜芳硫基（CS12)、雜芳烷硫基（csl2)、醯硫基（CS12)、硫醯基（CS12)、烷基磺醯基（csl2)、烯基磺醯基（Cg2)、炔基績醯基（csl2)、芳基磺醯基（C212)、芳烷基磺醢基（CS12)、院基銨（csl2)、烷基锍（Cy2)、烷基矽® 烧基（csi 2>或任何此等基團之經取代形式；又！為： ORb、NRbRc或SRb ’其中Rb&Rc各自獨立地為：氫；烧基㈣、芳基㈣、芳院基（cs8)、醯基（㈤）或任何此等基團之經取代形式；或其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分 139830.doc -50- 201004626 時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分；且 &為：氣、氛基、經基、_基或胺基；或烧基(C$8)、烯基(c^8)、炔基(cq)、芳基(Cs8)、芳烧基(cs8) 、雜芳基（CS8)、雜芳烧基（CS8) '酿基（(：外、烧氧基（C£8)、芳氧基（C^8)、醯氧基（C58)、烷基胺基（ci8) 、芳基胺基（C$8)、醢胺基（CS8)或任何此等基團之 ® 經取代形式； R'為經基、烧氧基(C£l2)、經取代烧氧基(CS12)、芳氧基(CS12) 、經取代芳氧基（CS12)、芳炫氧基（CS12)、經取代芳燒氧基（CS12)、醯氧基（CS12)或經取代醢氧基m2); 或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 117.如請求項116之化合物，其中R'為乙醯氧基。 118·如請求項116之化合物，其中R·為羥基。 ® 119.如請求項118之化合物，其進一步經定義為：

或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 120.如請求項119之化合物，其進一步經定義為： 139830.doc •51 · 201004626

大體上不含其其他光學異構體。 121.—種下式化合物：

其中： Y為烷二基似8)、烯二基似8)、块二基（以8)或任何此等基團之經取代形式； Ra 為：〇氫、羥基、齒基、胺基、硝基、氰基、疊氮基、巯基或矽烷基；或烷基心12)、烯基(csl2)、炔基(c⑴）、芳基(cm)、芳烷基(C$12)、雜芳基(CS12)、雜芳烷基m2)、醯基(Csl2) 、燒氧基（Csl2)、烯氧基（CS12)、炔氧基（cy 2)、芳虱基（CS!2)、芳烷氧基（⑶2)、雜芳氧基（C5】2)、雜方烷氧基心⑺、醯氧基（csi2)、烷基胺基心I:)、 139830.doc •52· 201004626 ❹

二烷基胺基(CS12)、稀基胺基(CS丨2)、炔基胺基(csl2) 、芳基胺基似⑺、芳烷基胺基（cm)、雜芳基胺基似⑺、雜芳烷基胺基(csl2)、烷基磺醯基胺基(c^2) 、酿胺基似丨2)、烷硫基（csl2)、烯硫基Μ")、炔硫基（csi2)、芳硫基似丨2)、芳烷硫基（csu)、雜芳石瓜基（CS12)、雜芳炫•硫基（Csl2)、醯硫基（如2)、硫醯基(CS12)、烷基磺醯基（csl2)、烯基磺醯基(CS12)、块基磺醯基（cs】2)、芳基磺醯基（C£12)、芳烷基磺酿基（CS12)、烷基銨（CS丨2)、烷基疏（⑶2)、烷基矽烧基(CS12)或任何此等基團之經取代形式； XA : ORb、NRbRc或SRb ’其中Rb及Rc各自獨立地為：氫；度*基（C：$8) 方基（CS8)、方炫> 基（C£8)、酿基（CS8)或任何此等基團之經取代形式；或其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分；且 R]為· 風、象i基.、經基、鹵基或胺基；或烧基(C$8)、稀基(CS8)、炔基(CS8)、芳基(CS8)、芳烧基(CS8) 、雜芳基（C$8)、雜芳炫基（CS8)、醯基似8)、烧氧基(CS8)、芳氧基(CS8)、醯氧基（C$8)、燒基胺基（CS8) 、方基胺基（C£8)、酿胺基（CS8)或任何此等基團之 139830.doc -53- 201004626 經取代形式；或其鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 122.如請求項121之化合物，其進一步經定義為：

或其鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 123.如請求項122之化合物，其進一步經定義為：

大體上不含其其他光學異構體。 124. 如請求項1至13、17及55至57中任一項之化合物，其中該化合物呈醫藥學上可接受之鹽的形式。 125. 如請求項1至13、17及55至57中任一項之化合物，其中該化合物不為鹽。 126. 如請求項1至13、17及55至57中任一項之化合物，其中該化合物為水合物。 127. 如請求項1至13、17及55至57中任一項之化合物，其中該化合物不為水合物。 139830.doc -54- 201004626 128·如請求項1至13、17及55至57中任—項之化合物’其中該化合物為溶劑合物。、 129.如請求们至13、17及55至57中任—項之化合物其中該化合物不為溶劑合物。 130·如請求項1至13中任一項之化合物，其中該化合物為 Sa ° ' 131U項13G之化合物’其中該S旨由該式之經基與生物素之緩酸基團之間的縮合反應產生。 _ 132.如請求項項至13中任一項之化合物，其中該化合物不為其酿。 ’ 133·如請求項1至13 ' 17及55至57中任-項之化合物，其中該化合物以立體異構體之混合物形式存在。八 134.如請求項m 17及55至57中任一項之化合物，其中該化合物以一光學異構體佔優勢之形式存在。 135·如請求項1至13、17及55至57中任-項之化合物，其中 φ 該化合物以單一立體異構體形式存在。 ⑴.如請求項^仏咖及⑴中任一項之化合物，其中該化合物可有效抑制巨嗟細胞中ι™_γ誘發之_產生此外其中該化合物具有小於0.2 μΜ之…⑺值。 137. -種醫藥組合物，其包含作為活性成份之如請求们至 112中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 138. 如請求項137之醫藥組合物，其中該組合物經調配以藉由選自由以下各途徑組成之群之途徑投與：經口、經脂肪内、經動脈内、經關節内、經顱内、經皮内、經病灶 139830.doc -55- 201004626 内、'二肌肉内、經鼻内、經眼内、經心包内、經腹膜内，盈胸膜内、經前列腺内、經直腸内、經鞘内、經氣管内、經腫瘤内、經臍帶内、經陰道内、經靜脈内、經囊/包内、經玻璃體内、經脂質體、經局部、經黏膜、經口、非經腸、經直腸、結膜下、經皮下、經舌下、經表穿頰穿皮、經陰道、以膏狀物（cdme)、以脂質組〇物經由導官、經由灌洗、經由連續輸注、經由輸 /主I由吸入、經由注射、經由局部傳遞、經由局部灌 /主直接浸洗把細胞或其任何組合。 139. 140. 141. 142. 143. 144. 145. 146. 147. 如4求項13 8之組合物，其中該組合物經調配以經口傳遞。如請求項139之組合物，其中該組合物經調配為硬或軟膠囊、錠劑、糖漿、懸浮液、糯米紙囊劑或酏劑。如請求項140之組合物，其中該軟膠囊為明膠膠囊。如請求項139之組合物，其進一步包含保護塗層。如請求項139之組合物，其進一步包含延遲吸收之製劑。如凊求項139之組合物，其進一步包含增強溶解性或分散性之製劑。如請求項137之組合物，其中該化合物係分散於脂質體、油/水乳液或水/油乳液中。 —種如請求項1至112中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療個體之癌症的藥劑。如請求項146之用途，其中該癌症為癌瘤、肉瘤、淋巴 139830.doc -56- 201004626 瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精原細胞瘤。 148. 如請求項146之用途’其令該癌症為膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、泌尿生殖道癌、頭癌、喉癌、肝癌、肺癌、頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌或睪丸癌。 149. 如請求項146之用途，其中該個體為靈長類動物。 β 150.如請求項之用途，其中該個體為人類。 151·如請求項146之用途，其中該個體具有癌症之家族或患者病史。 152. 如請求項146之用途’其中該個體具有癌症症狀。 153. 如請求項146之用途，其中該藥劑係用於經局部投與。 154. 如請求項153之用途，其中該藥劑係用於藉由直接在腫瘤内注射或藉由注射至腫瘤脈管系統内來投與。參155.如請求項146之用途，其中該藥劑係用於經全身投與。 15 6.如請求項155之用途，其中該藥劑係用於經靜脈内、經動脈内、經肌肉内、經腹膜内、經皮下或經口投與。 157. 如請求項146之用途’其中該藥劑係用於以0.1 ·1 〇〇〇 mg/kg之量投與。 158. 如請求項157之用途，其中該藥劑係用於以每天單一劑量投與。 159. 如請求項157之用途，其中該藥劑係用於以每天兩個或兩個以上劑量投與。 139830.doc •57· 201004626 160·如請求項146之用途，其中筚劑伤六1T樂劑係用於在離體淨化期間與腫瘤細胞接觸。 161. 如請求項146之用途，其中該藥劑係用於： a) 誘發腫瘤細胞之細胞毒性； b) 殺死腫瘤細胞； c) 誘發腫瘤細胞之細胞凋亡； d) 誘發腫瘤細胞分化；或 e) 抑制腫瘤細胞生長。 162. 如請求項161之用途，其中該腫瘤細胞為白血病細胞。 163. 如請求項161之用途，其中該腫瘤細胞為膀胱癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、結腸癌細胞、前列腺癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、胃癌細胞、筆丸癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、淋巴癌細胞、皮膚癌細胞、腦癌細胞、骨癌細胞或軟組織癌細胞。 164. 如請求項146之用途，其中該藥劑係用於與第二藥物、放射療法、基因療法及外科手術一起施用。 165. 如請求項164之用途，其中該藥劑係用於：（”在該第二藥物投與之前；（2)在該第二藥物投與之後；或（3)在該第二藥物投與之同時施用。 166. 如請求項ι64之用途，其中該第二藥物為抗生素、消炎藥、抗贅生性劑、抗增生劑、抗病毒劑、免疫調節劑或免疫抑制劑。 167·如請求項ι64之用途，其中該第二藥物為烷基化劑、雄激素受體調節劑、細胞骨架瓦解劑、雌激素受體調節 139830.doc 58- 201004626 劑、組蛋白-去乙醯基酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑'ί異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、類視黃素受體調節劑、拓撲異構酶抑制劑或酪胺酸激酶抑制劑。 168.如請求項164之用途，其中該第二藥物為5-阿紮胞苷（5-azacitidine)、5-氧尿嘴咬（5-fluorouracil)、9-順式視黃酸 (9-cis-retinoic acid)、放線菌素D(actinomycin D)、亞利崔托寧（alitretinoin)、全反式視黃酸（all-trans-retinoic acid)、脂質體蒽環黴素（annamycin)、阿西替尼（axitinib) .、貝林斯特（belinostat)、貝伐單抗（bevacizumab)、貝瑟羅汀（bexarotene)、伯舒替尼（bosutinib)、白消安（busulfan) 、卡西他賓（capecitabine)、卡銘（carboplatin)、卡莫司 ί丁 (carmustine)、CD437、塞地蘭尼（cediranib)、西妥昔單抗（cetuximab)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、順銘 (cisplatin)、環鱗醯胺（cyclophosphamide)、阿糖胞普 (cytarabine)、達卡巴 °秦（dacarbazine)、達沙替尼 (dasatinib)、道諾黴素（daunorubicin)、地西他濱 (decitabine)、多稀紫杉醇（docetaxel)、海兔毒素-10 (dolastatin-ΙΟ)、去氧氟尿誓（doxifluridine)、經道諾紅黴素（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、埃羅替尼 (erlotinib)、依託泊皆（etoposide)、吉非替尼（gefitinib)、吉西他賓（gemcitabine)、吉妥珠單抗奥"坐米星（gemtuzumab ozogamicin)、六曱三聚氣胺（hexamethylmelamine)、黃膽素（idarubicin)、異環破醯胺（ifosfamide)、伊馬替尼 (imatinib)、伊立替康（irinotecan)、異維曱酸（isotretinoin)、 139830.doc -59- 201004626 伊沙匹隆（ixabepilone)、拉帕替尼（lapatinib)、LBH589、洛莫司汀（lomustine)、I 芥（mechlorethamine)、美法余 (melphalan)、疏基嗓吟（mercaptopurine)、曱胺0票吟 (methotrexate)、絲裂黴素（mitomycin)、米托蒽酿 (mitoxantrone)、MS-275、奈拉替尼（neratinib)、尼羅替尼（nilotinib)、亞硝基腺（nitrosourea)、奥赛力翻 (oxaliplatin)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、普卡黴素 (plicamycin)、丙卡巴肼（procarbazine)、司馬沙尼 (semaxanib)、司莫司汀（semustine)、丁酸納、苯基乙酸納、鍵脲菌素（streptozotocin)、辛二醯苯胺異經將酸 (suberoylanilide hydroxamic acid)、舒尼替尼 (sunitinib)、他莫昔芬（tamoxifen)、替尼泊武（teniposide)、塞派替（thiopeta)、硫鳥嗓呤（tioguanine)、拓朴替康 (topotecan)、TRAIL、曲妥珠單抗（trastuzumab)、維曱酸 (tretinoin)、曲古抑菌素 A(trichostatin A)、丙戊酸 (valproic acid)、伐柔比星（valrubicin)、凡德他尼 (vandetanib)、長春驗（vinblastine)、長春新驗（vincristine) 、長春地辛（vindesine)或長春瑞賓（vinorelbine)。 169. —種如請求項1至112中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療或預防個體之具有發炎成分之疾病的藥劑。 170. 如請求項169之用途，其中該疾病為狼瘡或類風濕性關節炎。 171. 如請求項169之用途，其中該疾病為發炎性腸病。 172. 如請求項171之用途，其中該發炎性腸病為克羅恩氏病 139830.doc -60- 201004626 (Crohn's disease)或潰瘍性結腸炎。 173·如請求項169之用途，其中該具有發炎成分之疾病為心血管疾病。 174·如請求項169之用途’其中該具有發炎成分之疾病為糖尿病。 175_如請求項174之用途，其中該糖尿病為丨型糖尿病。 176. 如請求項174之用途，其中該糖尿病為2型糖尿病。 177. 如請求項174之用途，其中該藥劑係用於治療一或多種與糖尿病有關之併發症。 78如明求項177之用途，其中該等併發症係選自由以下各病症組成之群：肥胖症、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病中風、周邊血管疾病、高血壓、腎病、神經病、肌壞死、視網膜病及代謝症候群（症候群X)。 179. 如請求項169之用途，其中該具有發炎成分之疾病為代謝症候群（症候群X)。 180. 如請求項169之用途，其中該具有發炎成分之疾病為皮膚病。 181. 如請求項18〇之用途，其中該藥劑係用於表面投與或經口投與。 182. 如請求項18〇之用途，其中該皮膚病為牛皮癬、痤瘡或異位性皮炎。 183. —種如請求項1至112中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療或預防個體之心血管疾病的藥劑。 1 84.如切求項1 83之用途’其中該心血管疾病為動脈粥樣硬 139830.doc •61 _ 201004626 化、心肌症、先天性心臟病、充血性心臟衰竭、心肌炎、風濕性心臟病、瓣膜疾病、冠狀動脈疾病、心内膜炎或心肌梗塞。 185. 如請求項183之用途，其中該藥劑係用於與第二藥物一起投與。 186. 如請求項185之用途，其中該第二藥物為降膽固醇藥、抗高脂血藥、鈣通道阻斷劑、抗高血壓藥或HMG-CoA還原酶抑制劑。 187. 如請求項186之用途，其中該第二藥物為胺氯地平 (amlodipine)、阿司匹林（aspirin)、依替米貝（ezetimibe)、非洛地平（felodipine)、拉西地平（lacidipine)、樂卡地平 (lercanidipine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（nisoldipine) 或尼群地平（nitrendipine)。 18 8.如請求項186之用途，其中該第二藥物為阿替洛爾 (atenolol)、布新洛爾（bucindolol)、卡維地洛（carvedilol) 、可樂定（clonidine)、多沙°坐°秦（doxazosin)、°引D朵0底胺 (indoramin)、拉貝洛爾（labetalol)、甲基多巴（methyldopa) 、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、紛苄明（phenoxybenzamine)、紛妥拉明 (phentolamine)、品多洛爾（pindolol)、0底〇坐唤（prazosin)、普萘洛爾（propranolol)、特拉0坐嗪（terazosin)、°塞嗎洛爾 (timolol)或妥拉 °坐林（tolazoline) 〇 1 89.如請求項1 85之用途，其中該第二藥物為斯達汀類藥物 139830.doc -62- 201004626 (statin) ° 190. 如請求項189之用途，其中該斯達汀類藥物為阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、美伐他汀（mevastatin) 、匹伐他汀（pitavastatin)、普伐他汀（pravastatin)、羅素他·汀（rosuvastatin)或辛伐他汀（simvastatin)。 191. 一種如請求項1至112中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療或預防個體之神經退化性疾病的藥劑。 ® 192.如請求項191之用途，其中該神經退化性疾病係選自由帕金森氏症（Parkinson's disease)、阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease)、多發性硬化症（MS)、亨廷頓氏症 (Huntington’s disease)及肌萎縮性側索硬化組成之群。 193. 如請求項192之用途，其中該神經退化性疾病為阿茲海默氏症。 194. 如請求項192之用途，其中該神經退化性疾病為MS。 A 195.如請求項194之用途，其中該MS為原發進行性、復發缓 ❹ 解型、繼發進行性或進行性復發型MS。 196. 如請求項194之用途，其中該藥劑係用於抑制該個體之腦或脊髓中神經元之脫髓鞘。 197. 如請求項196之用途，其中該藥劑係用於抑制發炎性脫髓勒。 198. 如請求項194之用途，其中該藥劑係用於抑制該個體之腦或脊髓中神經元軸突之橫斷。 1 99.如請求項194之用途，其中該藥劑係用於抑制該個體之 139830.doc -63- 201004626 腦或脊趙中神經突之橫斷。 200.如請求項194之用途，其中該藥劑係用於抑制該個體之腦或脊髓中神經元之細胞凋亡。 201，如請求項194之用途，其中該藥劑係用於刺激該個體之腦或脊髓中神經元軸突之髓鞘再生。 202. 如請求項194之用途，其中該藥劑係用於恢復在ms發作後喪失之功能。 203. 如明求項194之用途，其中該藥劑係用於預防新的Mg發作。 φ 204. 如β青求項194之用途，其中該藥劑係用於預防由Mg發作引起之失能。 205. 如請求項194之用途，其中該個體為靈長類動物。 206. 如請求項205之用途，其中該靈長類動物為人類。 207·種如凊求項1至112中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療或預防個體之以iN0S*因過度表現為特徵之病症的樂劑。 208. 種如凊求項1至112中任一項之化合物之用途，其係用® 於製造抑制個體之細胞中ΙΡΝ_γ誘發之一氧化氮產生的藥劑。 209. —種如請求項1至112中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療或預防個體之以COX-2基因過度表現為特徵之病症的藥劑D 210. —種如請求項1至112中任一項之化合物之用途其係用於製造治療個體之腎/腎臟疾病（rena丨/kidney ; 139830.doc -64- 201004626 RKD)之藥劑。 211. 如請求項210之用途，其中該RKD由毒性傷害引起。 212. 如請求項211之用途，其中該毒性傷害由顯像劑或藥物引起。、 213. 如請求項212之用途，其中該藥物為化學治療劑。 214. 如請求項210之用途，其中該RKD由局部缺血/再灌注損傷引起。 ' 215. 如請求項210之用途，其中該RKD由糖尿病或高血壓 ® 起。 21 6.如請求項210之用途，其中該RKD由自體免疫疾病引起。 217. 如請求項210之用途，其中該RKD為慢性rKD。 218. 如請求項210之用途，其中該rkD為急性RKD。 21 9.如請求項210之用途，其中該個體已進行或正進行透析。籲220.如請求項210之用途，其中該個體已進行腎移植或為進行腎移植之候選者。 221 ·如請求項210之用途’其中該個體為靈長類動物。 222·如請求項221之用途，其中該靈長類動物為人類。 223. 如請求項210之用途，其中該個體為牛、馬、犬、貓、豬、小鼠、大鼠或天竺鼠。 224. —種如請求項1至112中任一項之化合物之用途，其係用於製造改良個體中腎小球濾過率或肌酐清除率之藥劑。 225. —種製備下式之目標化合物之方法： 139830.doc -65· 201004626

其包含使下式化合物' :

與氧化劑在一組條件下反應以形成該目標化合物。 226. —種套組，其包含：如請求項1至112中任一項之化合物；及說明書，其包含一或多種選自由以下各資訊組成之群之資訊形式：指示投與該化合物所針對之疾病狀況、該化合物之儲存資訊、給藥資訊及關於如何投與該化合物之說明。 227. 如請求項226之套組，其中該套組包含呈多個劑量形式之該化合物。 228. —種製品，其包含：如請求項1至112中任一項之化合物；及包裝材料。 229. 如請求項228之製品，其中該包裝材料包含用於容納該化合物之容器。 23 0.如請求項229之製品，其中該容器包含指示由以下各資 139830.doc -66- 201004626 訊組成之群之一或多個成員的標籤：投與該化合物所針對之疾病狀況、儲存資訊、給藥資訊及/或關於如何投與該化合物之說明。 23 1 如請求項228之製品，其中該製品包含呈多個劑量形式之該化合物。

❹ 139830.doc -67-