SK68794A3 - Method of preparation of flunixide and it's interproducts - Google Patents

Method of preparation of flunixide and it's interproducts Download PDF

Info

Publication number
SK68794A3
SK68794A3 SK687-94A SK68794A SK68794A3 SK 68794 A3 SK68794 A3 SK 68794A3 SK 68794 A SK68794 A SK 68794A SK 68794 A3 SK68794 A3 SK 68794A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
mta
acid
methyl
Prior art date
Application number
SK687-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK280074B6 (sk
Inventor
Henry J Doran
Donald J Coveney
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK68794A3 publication Critical patent/SK68794A3/sk
Publication of SK280074B6 publication Critical patent/SK280074B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/47—Toluidines; Homologues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález opisuje spôsob prípravy flunixínu a jeho medziproduktov.
Doterajší stav techniky
Flunixín, známy tiež ako 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyljfenylJaminoJ-3-pyridínkarboxylová kyselina, je účinné analgetikum, najmä vhodné pre parenterálnu administráciu.
2-metyl-3-trifluórmetylanilín (MTA) je cenný medziprodukt pre prípravu flunixínu, ktorý je však obtiažne pripraviteľný vzhladom k unikátnemu umiestneniu troch rôznych substituentov v polohách l-,2- a 3- benzénového jadra. Heinz W. Gschwend a Walton Fuhrer, J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1979), opisujú špecifické orto substitúcie N-pivaloylanilínov cez dilítne species s n-butyllítiom. J. M. Muchowski a M. Venuti, J. Org. Chem. 45, 4798-4801, opisujú orto funkcionalizáciu
N-t-butoxykarbonylderivátov t-butyllítiom a predpokladajú, že táto skupina je ľahšie odstrániteľná ako N-pivaloylová skupina. UK Patent Application 2194533 opisuje prípravu
2-amino-6-trifluórmetyltoluénu (t.j. 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu) z dichlórtrifluórmetyltoluénu. Je žiaduce navrhnúť spôsob prípravy flunixínu a jeho medziproduktu, MTA, s tak malým alebo ešte menším počtom krokov ako v predtým spomenutých spôsoboch. Je taktiež žiaduce pripraviť nové medziprodukty, ktoré dovoľujú ľahkú a výhodnú metyláciu do polohy orto k dusíku s tvorbou malého alebo žiadneho množstva nežiaducich vedľajších produktov.
Podstata vynálezu
Medziprodukty opísané v predkladanom vynáleze sa dajú použiť pre prípravu flunixínu a jeho farmaceutický prijateľných solí. Predkladaný vynález je výhodný pre prípravu flunixínu a jeho medziproduktu MTA s tak malým počtom krokov, ako v predtým uvedených spôsoboch. Predkladaný vynález je výhodný taktiež z dôvodu opísania nových medziproduktov pre prípravu MTA, ktoré umožňujú jeho ľahkú a výhodnú prípravu. Spôsob prípravy flunixínu a jeho medziproduktov a rôzne postupy a ich realizácia sú ilustrované viz. d’alej.
Zhrnutie obsahu vynálezu
Spôsob prípravy flunixínu a jeho farmaceutický prijateľných solí zahrňuje:
a) metyláciu látky so všeobecným vzorcom III:
(m) kde Z je vodík alebo blokujúci halogénatóm za vzniku látky so všeobecným vzorcom V:
kde Z je viz. vyššie;
b) podľa prvého alternatívneho postupu pre látky so všeobecným vzorcom V, kde Z je blokujúci halogénatóm, je látka so všeobecným vzorcom V vystavená pôsobeniu redukčného agens za vzniku látky so všeobecným vzorcom VI:
a látka so všeobecným vzorcom - VI je hydrolyzovaná kyselinou za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu (MTA); alebo podľa druhého alternatívneho postupu pre látky so všeobecným vzorcom V, kde Z je blokujúci halogénatóm, je látka so všeobecným vzorcom V hydrolyzovaná kyselinou za vzniku látky so všeobecným vzorcom VII:
kde Z i je blokujúci halogénatóm;
a vystavenie látky VII pôsobeniu redukčného agens za vzniku MTA alebo;
podlá tretieho alternatívneho postupu pre látky so všeobecným vzorcom V, kde Z je H, spočíva v separácii látky VI z reakčnej zmesi a jej kyslej hydrolýze za vzniku MTA;
podlá štvrtého alternatívneho postupu pre látky so všeobecným vzorcom V, kde Z je H, spočíva v hydrolýze reakčnej zmesi kyselinou a následnej separácii MTA;
c) prevedenie 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu (MTA) získaného kterýmkolvek z alternatívnych postupov viz. vyššie v kroku b) na 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenylJamino]-3-pyridínkarboxylovú kyselinu (flunixín) alelbo jej farmaceutický prijateľnú sol.
Výhodne je flunixín pripravovaný prvým alebo druhým alternatívnym postupom (resp. spôsobami A a B), výhodnejšie prvým alternatívnym postupom. Taktiež výhodný spôsob spočíva v použití látky III, kde Z = halogénatóm, v jej metylácii pri použití butyllítia a dimetylsulfátu.
Iný postup podlá predkladaného vynálezu je zameraný na spôsob prípravy látky so všeobecným vzorcom V:
kde Zj je blokujúci halogénatóm, zahrňujúci metyláciu látky so všeobecným vzorcom III:
kde Zi je definované viz. vyššie alkyl- alebo aryllítnym reagens a metylujúcim elektrofilom za vzniku látky V. Z3 je výhodne chlór, alkyllítne reagens je butyllítium a metylujúci elektrofil je dimetylsulfát.
Podlá ďalšieho postupu je predkladaný vynález zameraný na spôsob prípravy 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu (MTA) zahrňujúci hydrolýzu látky so všeobecným vzorcom VI :
bromovodíkom za vzniku MTA.
Podlá ďalšieho postupu je predkladaný vynález zameraný na prípravu nových medziproduktov so všeobecným vzorcom V:
kde Z je vodík alebo blokujúci halogénatóm. Z je výhodne chlór. Medziprodukty spomenuté viz. vyššie sa dajú použiť na prípravu flunixínu a jeho farmaceutický prijatelných solí. Predkladaný vynález je výhodný pre prípravu flunixínu a jeho medziproduktu MTA s tak malým počtom krokov, ako v predtým uvedených spôsoboch. Predkladaný vynález je výhodný taktiež z dôvodu opísania nových medziproduktov pre prípravu MTA, ktoré umožňujú jeho lahkú a výhodnú prípravu.
Tento spôsob a rôzne postupy a ich prevedenie sú ilustrované viz. ďalej.
Spôsoby A,B,C a D
Z»Z, » blokujúci Z«Z, “ blokujúci halogénatóm halogénatóm
hydrolýza reakčnej zmesi separácia VI z reakčnej zmesi
Priemyselná využiteľnosť.
Predkladaný vynález opisuje spôsob prípravy flunixínu a jeho medziproduktov, ktoré sa dajú požiť, na prípravu analgetík pre parenterálnu administráciu.
Detailný popis jednotlivých realizácií
Termín desiatimi atómami uhlíka v metyl, etyl, propyl, butyl, výhodne použité butyllítium alkyllítium označuje lítne reagens s jedným alkylovom substituente, ako hexyl atd’. . Ako alkyllítium ako je n-butyl, až je je t-butyl alebo sec-butyl.
Termín aryllítium označuje lítne reagens obsahujúce benzénové jadro ako je fenyl.
Termín halo označuje chlór, bróm, iód alebo fluór.
Termín metylujúci elektrofil označuje reagencie so všeobecným vzorcom CH3-X, kde X je akýkoľvek vhodný odstupujúci anión ako je CH3OSO3 (dimetylsulfát), CH3SO3”, CC13SO3, CF3SO3~, CH3-fenyl-SO3~, fenyl-SO3~, I- (metyljodid), Br~ (metylbromid), Cl“ atd'..
Termín blokujúci halogénatóm označuje ktorýkoľvek
Z =Z3 na benzénovom jadre, ktorý zabraňuje metylácii v tejto polohe na jadre, ale môže byť nahradený vodíkom za podmienok redukcie. Takýmto blokujúcim halogénatómom môže byť chlór, bróm, jód alebo fluór.
Podľa spôsobov A, B, C a D môže byť pivaloylanilid so všeobecným vzorcom V pripravený metyláciou pivaloylanilidu so všeobecným vzorcom III vystavením látky III pôsobeniu alkylalebo aryllítia a metylujúceho elektrofilu v rozpúšťadle za podmienok vhodných pre vznik pivaloylanilidu so všeobecným vzorcom V. Álkyl- alebo aryllítne reagens môže byť použité v množstve od nadbytku do dvoch molov alkyl- alebo aryllítneho reagens na mol látky III, výhodne od 3 do 2 molov alkyl- alebo aryllítneho reagens, ešte výhodnejšie od 2,2 do 2,1 molu alkylalebo aryllítneho reagens. Metylujúci elektrofil môže byt použitý v množstve od nadbytku do ekvimolárneho množstva na mol látky III, výhodne od 2 do ekvimolárneho množstva metylujúceho elektrofilu, výhodnejšie od 1,0 do elekrofilu. Reaktanty je možné zmiešať 0 výhodnejšie od -25 do -15 „C.
Podľa spôsobu A je
2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilid pivaloylanilidu V, kde Z = Z3 je
1,1 molu metylujúceho pri teplotách od -25 do možné látku VI pripraviť zmiešaním blokujúci halogénatóm, s redukčným agens za podmienok katalytickej hydrogenácie, alebo redukciou pri použití soli kyseliny mravčej a katalyzátora. Pri nahradení blokujúceho halogénatómu vodíkom sa dá katalytická hydrogenácia uskutočniť hydrogenačným katalyzátorom ako je paládium na aktívnom uhlí v Cx až C8 alkohole ako je metanol. Hydrogenácia je výhodne realizovaná pri teplote 35 „C a pri tlakoch vyšších ako 1 atmosféra, výhodne pri tlaku 50 lbs. Ako vychytávač vznikajúcej halogénovodíkovej kyseliny (t.j. HBr, HC1, HF alebo Hl) z nahradeného blokujúceho halogénatómu je použitý octan ; nadbytku do halogénatómu, alternatívneho pivaloylanilidu sodný. Vychytávač ekvimolárneho výhodne 1,2 postupu sa dá
V v alkohole je možné použiť v množstvách od množstva molu látka VI za prítomnosti na mol blokujúceho vychytávača. Podlá pripraviť redukciou soli kyseliny mravčej viz. Journal of Organic Chemistry 42, 3491 (1977).
Vhodné soli sú amónne, trietylamónna alebo sodná sol kyseliny mravčej. Z látky VI je možné 2-metyl-3-trifluórmetylanilín (MTA) pripraviť hydrolýzou látky VI kyselinou vhodnou pro podporenie hydrolýzy pivaloylovej skupiny (t.j. -NHCOC(CH3)3 na aminoskupinu (t.j. -NH2)· Vhodné kyseliny zahrňujú minerálne kyseliny ako sú kyseliny sírová, fluorovodíková, chlorovodíková, fosforečná, jodovodíková a bromovodíková, výhodne kyselina bromovodíková (bromovodík alebo HBr). Kyselina môže byť použitá v množstvách od nadbytku do ekvimolárneho množstva na mol látky VI, výhodne od 20 do 4 molov kyseliny, výhodnejšie od 4 do 7 molov kyseliny na mol látky VI. Spojenie reaktantov môže byť uskutočnené pri teplotách od 70 „C do bodu varu reakčnej zmesi, výhodne od 90 do 150 „C, výhodnejšie od
110 do 120 „C.
Podlá spôsobu B je možné látku VII, kde Z = Zx je blokujúci halogénatóm, pripraviť hydrolýzou látky V koncentrovanou kyselinou. Takáto koncentrovaná kyselina môže zahrňovať silné organické kyseliny, ako sú alkyl alebo arylsulfónové kyseliny vrátane metánsulfónovej a paratoluénsulfónovej kyseliny. Ďalšie koncentrované kyseliny môžu zahrňovať silné anorganické kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná. Látku VII je možné redukovať na MTA za podmienok redukciee, ako je opísané v spôsobe A.
Podľa spôsobu B sa dá látka VI, kde Z je vodík, separovať z reakčnej zmesi, ktorá obsahuje taktiež
2-metyl-5-trifluórmetylpivaloylanilid ako nežiaduci izomér pri použití separačných procedúr ako je rekryštalizácia z toluénu, etylacetátu alebo acetónu. Látku VI je možné hydrolyzovat na MTA použitím procedúr viz. spôsob A.
Podľa spôsobu D sa dá reakčná zmes obsahujúca látku V a taktiež 2-metyl-5-trifluórmetylpivaloylanilid ako nežiaduci izomér hydrolyzovat kyselinou ako je to opísané viz. spôsob A. MTA je možné z reakčnej zmesi regenerovať procedúrami ako je trakčná destilácia.
MTA pripravený spôsobami A, B, C a D sa dá použiť na prípravu flunixínu známymi spôsobami, ktoré sú opísané napr. v U.S. patentoch 3,337,570; 3,839,344 a 3,891,761. Obecne je
2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-amino]-3-pyridínkarboxylová kyselina (flunixín) pripravovaná zmiešaním MTA a 2-chlórnikotínovej kyseliny v prítomnosti kyslého katalyzátora ako je kyselina p-toluénsulfónová s následnou acidifikáciou vodného roztoku. Megluminovú sol flunixínu je možné pripraviť zmiešaním flunixínu s N-metyl-D-glukamínom vo vhodnom rozpúšťadle ako je precipitovaného produktu.
Príklad 1. Príprava MTA a spôsobom A.
o
izopropanol a izoláciou
megluminovej soli flunixínu
CHj J X(CHj)3
- xx
1) Roztok 70 g 2-chlór-5-trifluórmetylpivaloylanilidu v 210 ml tetrahydrofuránu je ochladený na teplotu -25 „C pod dusíkovou atmosférou, a potom je pomaly pri teplote -25 „C pridané 345 ml 1,6 M roztoku butyllítia (2,2 ekvivalentu) v hexáne. Po pridaní butyllítia sa teplota zmesi nechá vystúpiť na -15 „C; reakčná zmes je udržovaná pri tejto teplote 2 hodiny a potom ochladená na -25 „C a do zmesi je pridané 34,7 g (1,1 ekvivalentu) dimetylsulfátu pri teplote -20 „C, zmes sa mieša v priebehu 10 minút, zahrieva na 50 „C a premyje trikrát 35 ml je kryštalizovaný a potom sa pridá 140 ml vody. Zmes sa vrstvy sa separujú. Organická vrstva sa vody pri 50 „C a odparí sa. Tuhý zvyšok z toluénu, 50,4 g (69% výťažok)
6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu sa získa v podobe ihlíc s teplotou topenia 160,5 až 161 „C.
HYDROGENÄCIA
C(CH3)3
2) 1,6 g paládia (5% na aktívnom uhlí) sa pridá do roztoku 32,0 g 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu a 10,7 g (1,2 ekvivalentu) octanu sodného v 130 ml metanolu. Zmes je hydrogenovaná pri 50 p.s.i. (35 155 kg/m2) pri teplote 35 „C počas 3 hodín. Katalyzátor je odstránený filtráciou a filtrát sa odparí. Odparok je rozpustený v 100 ml toluénu a 50 ml 2 M vodného NaOH za zahrievania. Vrstvy sa separujú a toluénová vrstva je dvakrát premytá 20 ml vody a odparená. Odparok je rekryštalizovaný z toluénu, 27 g (95% výťažok)
2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu sa získa v podobe ihlíc s teplotou topenia 123,5 až 125 „C.
3) 10 g 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu sa hydrolyzuje za refluxu v 40 ml 48% koncentrovanej HBr počas 3 hodín. Zmes je ochladená na 20 „C a vliata do 40 g zmesi vody a ľadu. pH zmesi je adjustované na hodnotu 9 koncentrovaným
NaOH a zmes je dvakrát extrahovaná extrakty sú sušené K 2CO 3 a odparené
2-metyl-3-trifluórmetylanilinu (MTA) v ml dichlórmetánu, za vzniku 6,5 g (96%) podobe oleja, ktorý tuhne počas statia.
4) Zmes 368 g (2,1 molu) 2-metyl-3-trifluórmetylanilinu,
158,0 g (1,0 molu) kyseliny 2-chlórnikotínovej a 15,0 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfdnovej (kyslý katalyzátor) v 400 ml vody je zahrievané na teplotu 100 „C počas 24 hodín. Potom je pridaný roztok 145 g hydroxidu draselného v 225 ml vody a pH roztoku je udržované na hodnote 11. Roztok je zriedený na objem 1,2 1 vodou a ochladený na 50 „C, pH je adjustované na hodnotu 11 a zmes je odfarbovaná pôsobením 7 g aktívneho uhlia a 15 g pomocného filtračného materiálu a vyčerená filtráciou. Filtrát je zriedený 750 ml vody a pH je upravené na 5,0 koncentrovanou kyselinou sírovou. Pretrepaním suspenzie počas 10 minút a filtráciou sa získa 83% výťažok surovej precipitovanej 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylovej kyseliny (flunixínu). Látku je možné ďalej purifikovať kryštalizáciou z metanolu a premytím vodou.
5) Megluminová sol flunixínu.
296 g, 1 mol 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-3-pyridínkarboxylovej kyseliny a 201,0 g, 1,03 mol,
N-metyl-D-glukamínu je rozpustené v dvoch litroch refluxujúceho izopropanolu. Zahrievanie sa odstráni a pridá sa 30 g aktívneho uhlia a 15 g pomocného filtračného materiálu a zmes sa zahrieva pri refluxe počas 15 minút. Po vyčerení filtráciou je filtrát promiešavaný najskôr pri teplote 45 „C, pokial sa nevytvára precipitát, a znovu premiešavaný pri teplote 15 „C počas 1 hodiny. Precipitát sa odfiltruje, premyje studeným izopropanolom a suší pri teplote 70 „C. Získa sa 95% výťažok megluminovej soli flunixínu.
Príklad 2. Príprava MTA spôsobom B.
150 g 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu sa hydrolyzuje refluxovaním v 700 ml 48% koncentrovanej HBr počas 7 hodín. pH je upravené na hodnotu 9 koncentrovaným NaOH a organická vrstva je separovaná a destilovaná s vodnou parou za vzniku 76,3 g (71%) 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylanilínu ako oleja, ktorý tuhne počas statia. 2 g paládia (5% na aktívnom uhlí) sa pridá do roztoku 20 g 6-chlór-2-metyl-3-trifluórmetylanilínu a 9,4 g, 1,2 ekvivalenta, octanu sodného v 100 ml metanolu. Zmes je hydrogenovaná pri 50 psi pri teplote 25 „C počas 5 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciu a filtrát odparí. Odparok je rozpustený v 60 ml t-butylmetylétere a 20 ml Vrstvy sú oddelené a t-butylmetyléterová dvakrát 10 ml vody, vysuší K2CO3 a (94%) 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu ktorý tuhne počas statia.
odparí (MTA)
M vodného NaOH.
premyje
15,8 g oleja, vrstva sa za vzniku vo forme
Príklad 3. Príprava MTA spôsobom
C.
o ^ C(CH3)3
Roztok 9,8 g 3-trifluórmetylpivaloylanilidu v 40 ml tetrahydrofuránu je ochladený na dusíka, a potom sa pomaly pridá roztoku n-butyllítia v hexáne.
teplotu -10 „C pod atmosférou 58 ml 1,6 M (2,3 ekvivalentu) Po pridaní sa roztok zakalí a zmes sa mieša pri teplote -2 „C počas 2 hodín a opát ochladí na -25 „C. Do zmesi sa pomaly pridá 7,2 g (1,4 ekvivalentu) dimetylsulfátu a zmes sa mieša pri -20 „C počas 10 minút, a ďalej 40 ml vody a 10 ml 25% amoniaku. Zmes je ohriata na teplotu miestnosti a vrstvy sú separované. Organická vrstva sa premyje 20 ml vody, vysuší K2CO3 a odparí. Kryštalizáciou z acetónu sa získa 5,6 g nie celkom bielych ihlíc a dvojnásobnou rekryštalizáciou z acetónu sa získa 4,6 g (44%)
2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu vo forme ihlíc s teplotou topenia 123 až 124 „C. Rovnakým postupom pri použití
HBr, ako v príklade 1, je 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilid hydrolyzovaný na MTA.
Príklad 4. Príprava MTA spôsobom D.
Reakčná zmes z príkladu 3 obsahujúca surový
2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilid je hydrolyzovaná HBr, ako je opísané v príklade 1. Frakčnou destiláciou reakčnej zmesi za vákua sa získa MTA.
Príprava východiskových látok.
Východiskovú látku III, ktorá je používaná v predkladanom . vynáleze je možné pripraviť podlá nasledujúcej rovnice:
C(CH3)3
Trifluórmetylanilín so vodík alebo blokujúci s pivaloylchloridom alebo všeobecným vzorcom I, kde Z je halogénatóm, je zmiešaný anhydridom v rozpúšťadle za prítomnosti zásady za vzniku látky so všeobecným vzorcom III, ako je opísané v Gschwend a Fuhrer, supra. Vhodné zásady zahrňujú uhličitan sodný, draselný a lítny, sodný, draselný, cézny, hydroxid trietylamín. Vhodné rozpúšťadlá zahrňujú etylacetát, dichlórmetán, acetón a toluén.
Príklad preparácie 2-metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu.
111
58,7 g 2-chlór-5-trifluórmetylanilínu sa rozpustí v 180 ml acetónu a do roztoku sa pridá 47,7 g (1,5 ekvivalentu) uhličitanu sodného. Do zmesi je pomaly za stáleho miešania pridané 43,4 g (1,2 ekvivalentu) pivaloylchloridu a zmes je ochladená na teplotu <30 „C a zmes je miešaná pri teplote miestnosti počas 6 hodín. Acetón je odparený za zníženého tlaku a zvyšok je rozpustený v 300 ml vody a 180 ml toluénu, zmes sa zahrieva na 70 „C počas 15 minút a vrstvy sa separujú. Toluénová vrstva je štyrikrát premytá 30 ml vody a odparená za zníženého tlaku za vzniku 82,4 g (98%)
2- metyl-3-trifluórmetylpivaloylanilidu vo forme oleja, ktorý tuhne počas statia.
Príklad preparácie 3-trifluórmetylpivaloylanilidu.
O m
Do zmesi 48,3 g (1,0 ekvivalentu) 3-trifluórmetylanilínu a 35,0 g (1,1 ekvivalentu) uhličitanu sodného v 150 ml etylacetátu je za stáleho miešania pridané 40 g (1,1 ekvivalentu) pivaloylchloridu, zmes je ochladená na teplotu <30 „C a mieša sa pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, do zmesi sa pridá 150 ml vody a zmes sa zahreje na na teplotu 55 „C počas 30 minút. Vrstvy sú separované a organická vrstva je vysušená K2CO3 a odparená. Tuhý odparok je kryštalizovaný z izopropanolu za vzniku 67,4 g (92%)
3- trifluórmetylpivaloylanilidu vo forme ihlíc s teplotou topenia 109,5 až 110 „C.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy flunixínu a jeho farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:
    a) metyláciu látky so všeobecným vzorcom III:
    kde
    Z je vodík alebo blokujúci halogénatóm, za vzniku látky so všeobecným vzorcom V:
    kde Z je viz. vyššie;
    b) podľa prvého alternatívneho postupu pre látky so všeobecným vzorcom V, kde Z je blokujúci halogénatóm, je látka so všeobecným vzorcom V vystavená pôsobeniu redukčného agens za vzniku látky so všeobecným vzorcom VI:
    a látka podľa všeobecného vzorca VI hydrolyzovaná kyselinou za vzniku 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu (MTA); alebo podľa druhého alternatívneho postupu pre látky so všeobecným vzorcom V, kde Z je blokujúci halogénatóm, je látka so všeobecným vzorcom V hydrolyzovaná kyselinou za vzniku látky so všeobecným vzorcom VII:
    kde Zx je blokujúci halogénatóm;
    a vystavenie látky VII pôsobeniu redukčného agens za vzniku
    MTA alebo;
    podlá tretieho alternatívneho postupu, pre látky so všeobecným vzorcom V, kde Z je H, spočíva v separácii látky VI z reakčnej zmesi a jej kyslej hydrolýze za vzniku MTA;
    podľa štvrtého alternatívneho postupu, pre látky so všeobecným vzorcom V, kde Z je H, spočíva v hydrolýze reakčnej zmesi kyselinou a nasledujúcej separácii MTA;
    c) prevedenie 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu (MTA) získaného kterýmkolvek z alternatívnych postupov viz. vyššie v kroku b) na 2-[[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-3-pyridínkarboxylovú kyselinu (flunixín) alebo jej farmaceutický prijatelnú sol.
  2. 2. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, ž e látka III je metylovaná použitím butyllítia a dimetylsulfátu a kyselina je HBr.
  3. 3. Spôsob prípravy látky so všeobecným vzorcom V kde Z1 je blokujúci halogénatóm,v y z n ačujúci sa tým, že zahrňuje metyláciu látky so všeobecným vzorcom III kde Zx je definovaný viz. vyššie alkyl- alebo aryllítnym reagens a metylujúcim elektrofilom za vzniku látky so všeobecným vzorcom V.
  4. 4 Spôsob podlá nároku 3,vyznačujúci sa tým, že Z! je chlór, alkyllítne reagens je butyllítium a metylujúci elektrofil je dimetylsulfát.
  5. 5. Spôsob prípravy 2-metyl-3-trifluórmetylanilínu (MTA), vyznačujúci sa tým, že zahrňuje hydrolýzu látky so všeobecným vzorcom VI použitím bromovodíka za vzniku MTA.
  6. 6. Látka so všeobecným vzorcom V, vyznačujúca sa tým, že Z je vodík alebo blokujúci halogénatóm.
  7. 7. Látka podlá nároku 6,vyznačujúca sa tým, že Z je vodík.
  8. 8. Látka podľa nároku 6,vyznačujúca sa tým, že Z je chlór.
SK687-94A 1991-12-20 1992-12-16 Spôsob prípravy flunixínu a medziprodukt tohto spô SK280074B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81218391A 1991-12-20 1991-12-20
PCT/US1992/010696 WO1993013070A1 (en) 1991-12-20 1992-12-16 Process for preparing flunixin and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK68794A3 true SK68794A3 (en) 1995-02-08
SK280074B6 SK280074B6 (sk) 1999-07-12

Family

ID=25208786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK687-94A SK280074B6 (sk) 1991-12-20 1992-12-16 Spôsob prípravy flunixínu a medziprodukt tohto spô

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5484931A (sk)
EP (1) EP0619809B1 (sk)
JP (2) JP2535135B2 (sk)
KR (1) KR100206629B1 (sk)
AT (1) ATE129701T1 (sk)
AU (1) AU659530B2 (sk)
BG (1) BG62137B1 (sk)
CA (1) CA2126210C (sk)
CZ (2) CZ289634B6 (sk)
DE (1) DE69205842T2 (sk)
DK (1) DK0619809T3 (sk)
ES (1) ES2079242T3 (sk)
GR (1) GR3018476T3 (sk)
HK (1) HK185796A (sk)
HU (2) HU217545B (sk)
NZ (1) NZ246433A (sk)
PL (1) PL175962B1 (sk)
RU (1) RU2081105C1 (sk)
SK (1) SK280074B6 (sk)
WO (1) WO1993013070A1 (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69205842T2 (de) * 1991-12-20 1996-04-04 Schering Corp Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür.
JP2698306B2 (ja) * 1993-01-18 1998-01-19 セントラル硝子株式会社 ２−メチル−３−アミノベンゾトリフロライドの製造方法
FR2787445B1 (fr) * 1998-12-17 2001-01-19 Rhone Poulenc Agrochimie Procede de preparation de para-trifluoromethylanilines polyhalogenees
CN101351459A (zh) 2005-07-05 2009-01-21 万有制药株式会社 4(3h)-喹唑啉酮衍生物的制造方法
CL2008003711A1 (es) * 2007-12-14 2010-02-05 Schering Plough Ltd Proceso para preparar una forma de dosificación farmaceutica que comprende florfenicol o un análogo de este; y para recuperar florfenicol o un análogo de una composición farmacéutica.
US20110062039A1 (en) * 2009-09-16 2011-03-17 Prokop Marigale A Cord Management System for Appliances
CN102442944B (zh) * 2011-12-14 2014-01-01 齐鲁动物保健品有限公司 一种氟尼辛的制备方法
CN103570558A (zh) * 2013-11-11 2014-02-12 湖北中牧安达药业有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN104193674B (zh) * 2014-08-27 2016-05-25 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法
CN107260664A (zh) * 2017-07-28 2017-10-20 吉林省力畜达动物药业有限公司 一种复方氟尼辛葡甲胺注射液及其制备方法
CN108586327B (zh) * 2018-04-25 2020-07-14 济南久隆医药科技有限公司 一种氟尼辛的合成方法
CN108911989B (zh) * 2018-08-15 2020-11-03 济南悟通生物科技有限公司 一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
CN109206365B (zh) * 2018-09-13 2019-11-26 龙岩台迈三略制药有限公司 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法
CN112394130B (zh) * 2020-12-02 2021-11-02 济南悟通生物科技有限公司 2-甲基-3-三氟甲基苯胺合成工艺中杂质的分析方法
CN113372264A (zh) * 2021-06-16 2021-09-10 宁夏常晟药业有限公司 一种2-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯氨基]烟酸的合成方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL123536C (sk) * 1963-07-09
US3390172A (en) * 1964-03-27 1968-06-25 Parke Davis & Co Nu-(3-trifluoromethylphenyl)-anthranilic acids
US3337570A (en) * 1965-10-23 1967-08-22 Schering Corp Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof
CH501624A (de) * 1965-10-23 1971-01-15 Scherico Ltd Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren
US3891761A (en) * 1973-03-28 1975-06-24 Schering Corp N-Methyl-d-glucamine salt of 2(2-methyl-3{40 -trifluoro-methylanilino) nicotinic acid in the treatment of pain
US3839344A (en) * 1973-03-28 1974-10-01 Schering Corp N-methyl d-glucamine salt of 2(2'-methyl-3'-trifluoromethylanilino)nicotinic acid
US4081451A (en) * 1975-03-20 1978-03-28 Schering Corporation Process for preparing 2-halogeno nicotinic acids
US4172095A (en) * 1977-06-10 1979-10-23 Schering Corporation Novel synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride and the intermediates thereof
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes
US4302599A (en) * 1979-09-10 1981-11-24 Schering Corporation Process for nitrating anilides
DE3014122A1 (de) * 1980-04-12 1981-10-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n,n-dimethyl-n' -(2-brom-4-methyl-phenyl)-triazen
JPS5813194A (ja) * 1981-07-15 1983-01-25 Fujitsu Denso Ltd ファン停止検出回路
EP0225175A3 (en) * 1985-11-28 1988-12-28 FISONS plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE3726891A1 (de) * 1986-08-13 1988-02-18 Central Glass Co Ltd Neue dichlortrifluormethylnitrotoluole und deren umwandlung in aminotrifluormethyltoluole
US4831193A (en) * 1987-06-19 1989-05-16 Schering Corporation Synthesis of 3-amino-2-methylbenzotrifluoride
DE69205842T2 (de) * 1991-12-20 1996-04-04 Schering Corp Verfahren zur herstellung von flunixin und zwischenprodukten dafür.
US5248781A (en) * 1992-09-21 1993-09-28 The Trustees Of Princeton University Preparation of substituted anilino-nicotinic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69205842D1 (de) 1995-12-07
GR3018476T3 (en) 1996-03-31
NZ246433A (en) 1995-10-26
BG98817A (bg) 1995-03-31
RU2081105C1 (ru) 1997-06-10
AU659530B2 (en) 1995-05-18
CZ289634B6 (cs) 2002-03-13
EP0619809A1 (en) 1994-10-19
WO1993013070A1 (en) 1993-07-08
HU213473B (en) 1997-06-30
RU94035759A (ru) 1996-05-10
EP0619809B1 (en) 1995-11-02
CZ289831B6 (cs) 2002-04-17
HUT67575A (en) 1995-04-28
HU9700853D0 (en) 1997-06-30
JP2679963B2 (ja) 1997-11-19
JPH08104675A (ja) 1996-04-23
JPH06511256A (ja) 1994-12-15
HK185796A (en) 1996-10-11
US5484931A (en) 1996-01-16
HU217545B (hu) 2000-02-28
BG62137B1 (bg) 1999-03-31
ATE129701T1 (de) 1995-11-15
AU3275793A (en) 1993-07-28
DE69205842T2 (de) 1996-04-04
US5965735A (en) 1999-10-12
CA2126210A1 (en) 1993-06-24
HU9401839D0 (en) 1994-09-28
ES2079242T3 (es) 1996-01-01
CA2126210C (en) 1997-12-09
CZ138394A3 (en) 1995-03-15
KR100206629B1 (ko) 1999-07-01
DK0619809T3 (da) 1995-12-04
SK280074B6 (sk) 1999-07-12
JP2535135B2 (ja) 1996-09-18
PL175962B1 (pl) 1999-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4146718A (en) Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides
SK68794A3 (en) Method of preparation of flunixide and it&#39;s interproducts
HU218488B (hu) Új eljárás imidazo-piridin-származékok előállítására
JPS609713B2 (ja) カルボスチリル誘導体
WO2008035380A2 (en) An improved process for the preparation of high purity formoterol and its pharmaceutically acceptable salts
JP2013531004A (ja) トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
SG172267A1 (en) Process for the preparation of anagrelide and analogues
JPH0134219B2 (sk)
WO2003016313A1 (fr) Nouveaux composes de traitement de l&#39;impuissance
US4894457A (en) 7-bromo-beta-carboline compound and method for producing same
CZ282068B6 (cs) 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
KR20110036191A (ko) 광학 분리에 의한 활성 피페리딘 화합물의 제조방법
JPH07215952A (ja) カテコール誘導体
FR2485534A1 (fr) 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)quinazoline-11-ones et procede pour leur preparation
JPS598265B2 (ja) オメガ − アミノアルコキシビフエニルルイ マタハ ソノサンフカエンノセイゾウホウ
JPH03130252A (ja) ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法
JP3523874B2 (ja) 中間体としてのキノロン二硫化物
SU403174A1 (sk)
PL69863B1 (sk)
JPH02304066A (ja) ４―ヒドロキシ―６―ポリフルオロアルキルピリミジンの製造方法
IE49338B1 (en) Indanyloxaminic derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS63216877A (ja) 含フツ素ピリミジン誘導体
JPS5932460B2 (ja) グアニジノカプロン酸フエニルエステルの製造方法
JPS582950B2 (ja) シンキナピリドピリミジンジオンユウドウタイノセイゾウホウ
MXPA00000861A (en) Method for preparing 3-cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoic acid

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121108

MK4A Patent expired

Expiry date: 20121216