SK50793A3 - Method for preparing taxane derivatives, novel derivatives thereby obtained and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov taxanu, takto získaných nových derivátov a farmaceutických kompozícií ktoré, tieto deriváty obsahujú.

Doterajší stav techniky

V patentovom spise EP-A-0 253 739 je popísaná príprava taxolu z taxoteru (4-acetoxy-2-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-7beta 10beta-dihydroxy-9-oxo-1l-taxen-13alfa-yl-(3-terc.butoxykarbonylamíno-3-fenyl-2-hydroxy)-(2R,3S)-propionát, ktorý sa môže zasa získať postupom popísaným v patentovom spise EP-A-Ó 336 341, spočívajúcim v kondenzácii 3-terc.butoxykarbony1amíno-3feny1-2-hydroxy(chránené j) kyseliny na vhodne chránený 10-desacetylbaccatin III. Taxol a taxoter majú protinádorové a a ntileukemické vlastnosti. Podľa Chem. Abstr. 114 94569 q (1991) sú metabolity taxolu, ktoré sú hydroxylovanými derivátmi na fenylovom jadre v polohe 3' alebo na fenylovom jadre benzoy1ového zvyšku v polohe 2, výrazne menej aktívne ako taxol.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je všeobecného vzorca I, spôsob prípravy derivátov taxanu

v ktorom R znamená terc.butoxy-skupinu alebo fenylovú skupinu, R i znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu a Ar znamená arylovú skupinu.

(atóm fluóru, atóm chlóru, skupiny, a r y 1 o v é skupiny,

Výhodne Ar znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alfa- alebo beta-naftylovú skupinu jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénu atóm brómu, atóm jódu), alkylové arylalkylové skupiny, alkoxy-skupiny, alkytio-skupiny, aryloxy-skupiny, aryltio-skupiny merkapto-skupiny, acylamíno-skupiny, aroylamíno-skupiny, alkoxykarbonylam í no-skupiny, am í novú skupinu, alkylamínové skupiny, dialkylaminové skupiny, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylovú skupinu, d i a 1ky1 karbamoy1ové skupiny, kyano-skupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom uvedené alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a arylovými skupinami sú fenylová skupina alebo alfa- alebo beta-naftylová skupina.

Predmetom neho vzorca I, terc.butoxylovú subst ituovanú beta-naftylovú spôsobom, t.zn.

vynálezu sú tiež nové deriváty taxanu všeobecv ktorom Ri znamená atóm vodíka, R znamená skupinu alebo fenylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu alebo alfa- alebo skupinu prípadne substituovanú vyššie uvedeným deriváty taxanu všeobecného vzorca la

Vynález sa týka najmä nových derivátov taxanu všeobecného vzorca la, v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami, zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénu, alkylové skupiny, alkoxylové skupiny, amíno-skupinu, alkylamíno-skupinu, d i a 1ky 1 amíno-skupinu , acy1amíno-skupinu , a 1koxykarbony 1 amíno-skupinu, a trifluórmetylovú skupinu.

Vynález v ktorom Ar sa zvlášť týka zlúčenín obecného vzorca II, znamená fenylovú skupinu substituovanú atómom chlóru alebo atómom fluóru alebo alkylovou skupinou (metylovou skupinou), alkoxylovou skupinou (metoxylovou skupinou), dial— k y 1 am í no-s kupinou (d i mety 1 am íno-skupinou), acy1amíno-skupinou (acetylamíno-skupinou) alebo alkoxykarbonylamíno-skupinou terc butoxykarbonylamíno-skupinou).

Deriváty taxanu všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu získať nasledujúcim spôsobom:

1) Oxazo1 i d i nový derivát obecného vzorca II

COOH

M'

Boc-N O ^R6^R₇ (II) v ktorom Ar má vyššie uvedený význam, Boe znamená terc.butoxy-karbony 1ovú skupinu a Rs a R?, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými a r y 1 o v ý m i (fenylovými) nylovú) skupinu alebo tiež R₆ uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinami, alebo arylovú (fea R? tvoria spoločne s atómom kruh obsahujúci 4 až 7 členov, sa kondenzuje s derivátom taxanu všeobecného vzorca III

v ktorom R' i znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej funkcie, akou je 2,2,2- trichlóretoxykarbonylová skupina, a FL znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkcie, akou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina alebo t r i a 1 k y 1 silylová skupina, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV

v ktorom Ar , R

R = , R e a R? majú vyššie uvedené významy.

Obecne sa uvedená esterifikácia uskutočňuje kondenzančného činidla, akým je karbodiimid ako karbodiimid, alebo karbonátové reakčné činidlo, pyr idy1 karbonát, a aktivačného činidla, akým je pyridín ako 4-di mety 1amínopyr i d í n, a reakcia v prítomnosti dícyklohexylakým je 2 — d i d i a 1ky1 am í nosa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je benzén, toluén, xylén, etylbenzén, isopropy1 benzén alebo chlórbenzén, pri teplote 60.až 90 °C .

Je zvlášť výhodné použiť molárny prebytok kyseliny obecného vzorca II vzhľadom k derivátu taxanu všeobecného vzorca III, pričom kondenzačné činidlo sa použije v stechiometrickom množstve vzhľadom ku kyseline všeobecného vzorca II a aktivačné činidlo sa použije v stechiometrickom množstve vzhľadom k derivátu taxanu všeobecného vzorca III.

t l· !' i

Í·' i

Zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom R'i má vyššie uvedený význam a Rs znamená 2,2,2-tri ch l óretoxykarbony l ovú skupinu, môže byť získaná esterifikáciou derivátu taxanu obecného vzorca III, v ktorom R'i má vyššie uvedený význam a Rc znamená tr^;i a 1 ky 1 s i 1 y 1 ovú skupinu, a následnou substitúciou tri a 1ky1 s i 1 y 1ovej skupiny 2,2,2-tr i ch 1 óretoxykar bony 1ovou skupinou, pričom sa prechodne získa medziprodukt všeobecného \ / -7 o r n a T \J a

(TVa) v ktorom Ar, R' ., R₆ a R? majú vyššie uvedené významy.

Táto esteri f ikáci a sa môže uskutočniť za vyššie popísaných podmienok.

Zlúčenina všeobecného vzorca IVa sa môže získať reakciou esteru všeobecného vzorca IV, v ktorom R₂ znamená trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, s plynným chlorovodíkom v alkohole, akým je etanol.

Zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom R= znamená

2,2,2- trichlóretoxykarbonylovú skupinu, sa môže· získať rekciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV a s 2,2,2-1 r i ch 1órch 1 órformiátom v zásaditom organickom rozpúšťadle, akým je pyridín.

2) Zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorom R? znamená

2,2,2- trichlóretoxykarbonylovú skupinu, sa uvedie v reakciu s minerálnou alebo organickou kyselinou, prípadne v alkohole, za podmienok, ktoré nemajú žiadny účinok na ochranné skupiny R', za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V

v ktorom Ar a R'i majú vyššie uvedený význam a R_a znamená

2,2,2-1 r i ch 1óretoxykar bony 1ovú skupinu.

Obvykle sa použije kyselina mravčia, prípadne v alkohole, akým je etanol, alebo plynný chlorovodík v alkohole, akým- je etanol.

3) Zlúčenina všeobecného vzorca V sa uvedie do reakcie so zlúčeninou, ktorá umožňuje zaviesť na amínovú funkciu terc.butoxykarbony1ovú -alebo benzoylovú skupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI

v ktorom Ar, Ŕ a R'i majú vyššie uvedené významy a Rs znamená

2,2,2-1 richlóretoxykarbonylovu skupinu .

Obvykle sa uvedie do reakcie d i-terc . buty 1 d i karbonát alebo benzoylchlorid so zlúčeninou všeobecného vzorca VI v organickom rozpúšťadle, akým je mety 1énch1 or i d , v prítomnosti minerálnej zásady, ako je hydrogénuhličitan sodný, alebo organickej zásady, akou je terciárny am í n ako trietylám í n.

4) Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca I substitúciou 2,2,2-trichlóretoxykarbonylových skupín vo významoch obecných substituentov R'i a R;

atómy vodíka, pričom táto substitúcia nemá žiadny účinok na z vy šok mo 1 eku 1 y . c

Obvykle sa zlúčenina všeobecného vzorca VI uvedie do reakcie so zinkom v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote 30 až 60 °C alebo s minerálnou alebo organickou kyselinou, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka a v prítomnosti zinku.

Zlúčenina všeobecného vzorca III môže byť pripravená za použitia reakčných podmienok, popísaných v európskom patente EP 0336841.

Kyselina všeobecného vzorca II sa môže získať zmydelnením v zásaditom prostredí esteru všeobecného vzorca VII

v ktorom Ar, Re a R? majú vyššie uvedené významy a R₃ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou.

Obvykle sa uvedené zmydelnenie uskutočňuje za použitia minerálnej zásady, akou je hydroxid alkalického kovu (hydroxyd litny, sodný alebo draselný) alebo uhličitan alebo hydrogenuhličitan alkalického kovu (hydrogénuh1 i č itan sodný, uhličitan alebo hydrogénuh1 i č itan draselný), vo vodňo-a1 koho 1 i okom prostredí, akým je zmes metanolu a vody, pri teplote 10 až 40 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 ° C.

Ester všeobecného vzorca VII môže byť získaný reakciou meto- xyalkenu, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými arylovými skupinami (2-metoxypropén) , gem-dimetoxya 1kánu, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými arylovými skupinami (2,2-dimetoxypropán), alebo gem-dimetoxycyk loa 1 kánu obsahujúceho 4 až 7 atómov uhlíka, s derivátom feny 1 i zošer inu všeobecného vzorca VIII

Ar COOR-, w

(CH₃)₃CO-CO-NH oh (vni) v ktorom Ar a R₃ majú vyššie uvedené významy, v racemickej forme alebo výhodne vo forme 2R,3S.

Obvykle sa reakcia metoxyalkénu alebo gem~dimetoxyalkánu alebo gem-dimetoxyc y k 1oa1 kánu so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII prevádza v inertnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti silnej kyseliny, akou je kyselina p-to1uénsu1 fonová, pri teplote medzi teplotou 0°C a teplotou varu reakčnej zmesi. Obzvlášť vhodnými rozpúšťadlami sú aromatické uhľovodíky (benzén, toluén, a xylén).

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa môže získať acylaciou derivátu beta-fenylizoserínu všeobecného vzorca IX

Ar COOR

V“\ (IX)

H₂N OH v ktorom Ar a Ra majú vyššie uvedené významy.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje tak, že sa pôsobí d i-terc.buty1 d i karbonátom v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je e s t e r ako metyl- alebo etylacetát, pri teplote 0 až 40 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.

Derivát beta-feny 1 i zošer inu všeobecného vzorca IX sa môže získať redukciou hydroxyazidu všeobecného vzorca X

COOR₃ \

OH

(X) v ktorom Ar a Ra majú vyššie uvedené významy.

Obvykle sa uvedená redukcia uskutočňuje za použitia vodíka v prítomnosti hydrogeneračného katalyzátora, akým je paládium na uhlí, pričom sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je etylacetát. S výhodou sa pracuje pri teplote 0 až 50 ^ra C . Uvedená hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje pri tlaku 0,1 až 0,5 MPa.

Zlúčenina všeobecného vzorca X sa môže získať reakciou azidu alkalického kovu, akým je azid sodný, s esterom kyseliny beta-feny1 g 1 y c idovej všeobecného vzorca XI

O

A

Ar COOR₃ (XI) v ktorom Ar a R 3 majú vyššie

Obvykle sa pracuje vo zmes vody a tetrahydrofuránu pod spätným chladičom.

uvedené významy.

vodno-organickej zmesi, akou je pri teplote varu reakčnej zmesi

Ester všeobecného vzorca XI sa náciou zlúčeniny všeobecného vzorca môže získať dehydrohalogeXII

Ar

R₅

O (XII) v ktorom Ar má vyššie uvedený význam, Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu, a R-i a Rs, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu.

Obvykle sa pracuje v prítomnosti prebytku alk oxidu alkalického kovu, ktorý sa prípadne pripraví in situ, v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, pri teplote -80 až 25 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca ΧΙΓ · sa môže získať reakciou aldehydu všeobecného vzorca XIII

Ar-CHO (XIII) v ktorom Ar má vyššie uvedený význam, s halogenidom všeobecného vzorca XIV

v ktorom Hal, R* a Rs majú vyššie uvedené významy, ktorý bol predbežne ani on izovaný.

Obvykle sa pracuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny, zahrňujúcej étery (dietyléter) a halogenované alifatické uhľovodíky (metylénchlorid), pri teplote -80 až 25 °C v prítomnosti terciárneho amínu (trietylamín) a enolizačného činidla (d i-n-buty1tri f 1át).

Zlúčenina všeobecného vzorca XIV sa môže získať reakciou halogenidu _;kyseliny ha 1ogénoctovej, výhodne bromidu kyseliny brómoctovej, s odpovedajúcim oxazo1 i d inónom.

Protónové nukleárne magnetickorezonančné spektrá sú stanovené v deuterovanom chloroforme. Podľa charakteru bočného reťazca sa použije nasledujúce číslovanie atómov:

Lineárny reťazec Cyklický reťazec

Použité skratky majú nasledujúce významy:

s = s i ng 1 et d - dub 1et dd = dub 1 et dub 1 etu t = tr i p 1et q - kvadrup1et m = ma s i f

V nasledujúcej častí popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok 0,5 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1hydroxy-9-oxobis-(2,2,2-trichlóretoxy)-7beta,10beta-karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-3-(4-metyl I 3 fény 1)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionátu v zmesi 10 cm³ metanolu a 10 cm ³ kyseliny octovej sa za miešania zohrieva pod atmosférou argónu až na teplotu blízku 60 °C, následne sa k roztoku pridá 1 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote 60 °C, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 ° C a s f i 11 r u j e sa cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená f r i t a sa potom premyje 3 krát 10 cm³ dichlórmetánu a filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

K získanému zvyšku sa pridá 20 cm³ destilovanej vody a pevný kryštalický podiel sa oddelí filtráciou, 4 krát premyje 5 cm³ destilovanej vody a vysuší za zníženého tlaku (0,27 kPa) pri teplote 20 ° C 16 hodín. Získa sa 0,, 2 5 g bieleho nadýchaného produktu, ktorý sa chromatografuje na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne ó priemere 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zberajú sa 20 cm³ frakcie. Frakcie 5 až 12 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C 16 hodín. Takto sa získa 0,2 g 4-acetoxy-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykar bonylamíno-3-(4-metylfenyl-2-hydroxy)/-(2R,3S)-propionátu vo forme bieleho nadýchaného produktu.

Otáčavost: /alfa/^2O= -32° (c = 0,1, metanol), nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(250 MHz, CDCls, delta-ppm)

1,14 1,24 1,35 1,7 1,77 1 ,85 1 ,87 2,26 2,33

(S,3H:	-CH^ 16 nebo	17),.
(s,3H:	-CH^ 16 nebo	17) ,
(s,9H:	-C(CH3)3),
(s,1H:	-OH 1),
(s,3H:	-CH3 19),
(m, 1 H:	-CCH)-H 6) ,
(s,3H:	-CH3 18),
(m,2H:	-CH2- 14),
(s,3H:	-COCH ),

2.4 2,6 3, 38 3,92 4,18

4.22 4,33 4,6 4,96

5.22

5.4 5,68 6,2

7.23

7.5 7,62 8,12 ( s , 3H:CH₃-C₆H₄), (ddd,1H,J=6,5, 9,5 a 15 Hz:-(CH)-H 6), (d,1 H,J=5,5Hz:-OH 2') , (d,1H,J=7Hz:-H 3) , (d,1 H,J=8Hz:-(CH)-H 20) , (m,2H:-H 7 a -OH 10), (d,1 H,J=8Hz:-(CH)-H 20), (m,1 H:-H 2'), (dd,1H,J=1,5 a 9,5Hz:-H 10), (m,1 H:-H 3 ' ) , (d,J=9Hz:-NHCO-), (d,1H,J=7Hz:-H 2), (t,1H,J=9Hz:-H 13) , (AB,4H,J_AB=8Hz:CH₃-C_gH₄), /t,2H,J=7,5Hz:-OCOC_gH₅(-n 5)/, /tt,1H,J=1 a 7,5Hz:-OCOC₆H₅-(-H 4)/, /d,2H,J=7,5Hz:-OCOC_gH₅(-H 2 a -H 6)/.

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1~hydroxy-9-oxobis-( 2,2,2-tri ch 1óretoxy)-7beta,10beta-karbony1oxy-11-taxen 13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-3-(4-mety1fenyl)-2-hyd roxy/-(2R,3S)-propionát môže byť pripravený nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5alfa,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trich1óretoxy)karbonyloxy1l-taxen-13alfa-y1-/3-amíno-2-hydroxy-3-(4-mety1feny1)/-(2R, 3S)-propionátu v 5 cm³ d i ch 1 órmetánu, udržiavaného pod atmosférou argónu, sa pridá 0,037 g hydrogenuhličitanu sodného a potom sa po kvapkách pri teplote blízkej 20 °C roztok 0,103 g d i-terc . buty 1 d i kar bonátu v 5 cm³ d i ch 1 órmetánu .. Získaný roztok sa mieša 24 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa

5 k nemu pridá zmes 15 cm³ destilovanej vody a 20 cm³ dichlórmetánu. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom sa reextrahuje 20 cm³ d i ch 1órmetánu . Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,5 g 4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfayl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-3-(4-metylfenyl)-2-hydroxy/(2R,3S)-propionátu vo forme bieleho nadýchaného produktu.

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-amíno-2-hydroxy-3-(4-metylfenyl)/-(2R,3S)-propionát môže byť pripravený nasledujúcim spôsobom:

Roztok 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydro xy-9-oxo-7beta,10beta-bis-/2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-metylfeny1)/-(4S,5R)-oxazo1 i d iη-5-karboxy 1 átu v 6 cm³ kyseliny mravčej sa mieša 4 hodiny pri teplote blízkej 2 0 ^{, ľ>} C , následne sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 ° C. K získanému zvyšku sa pridá 40 cm³ toluénu, n á s 1 e d n e s a získaný roztok zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Rovnaká operácia sa opakuje so 40 cm³ toluénu. Získaný nadýchaný produkt sa rozpustí v 50 cm³ d i chlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 25 c m³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh1 i č i tanú sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje 25 cm³ d ichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,65 g bieleho nadýchaného produktu, ktorý sa chromatograficky prečistí na 40 g silikagelu (0,063- 0,2) naplneného v kolóne o priemere 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 a zberajú sa 20 cm³ frakcie. Frakcie 5 až 9 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,45 g 4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-amíno 2-hydroxy-3-(4-mety1 feny1)/-(2R,3S)-propionátu vo forme bieleho nadýchaného produktu.

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo7beta,10beta-bis-( 2,2,2-trichlóretoxy )karbonyloxy-11-taxén 13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)/(4S,5R)-oxazo1 i d iη-5-karboxy1át môže byť pripravený nasledujúc im spôsobom:

K roztoku 0,4 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimety 1 -4-(4-met y 1 feny 1)-(4S,5R)-ox a z o 1 i d i n-5 - ka r bo xy 1 ov e j v 10 cm³ toluénu sa pridá 0,247 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, 0,675 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxenu a 0,046 g 4-di mety 1 am ínopyr i d inu . Reakčná zmes sa potom zahrieva za miešania 3 hodiny na teplotu blízku 80 °C, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a k takto ochladesa potom pridá zmes 20 cm³ d i chlórmetanu a 25 cm³ vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného dekantáciou, následne sa reextrahuje nej zmesi nasýteného fáza sa oddelí d i ch 1órmetanu . Organické horečnatým, s f i 11 r u j ú a (2,7 k P a) pri teplote 50 fázy sa zlúčia, zahustia do sucha

C. Získa sa 1

Vodná 15 c tri³ vysušia nad síranom za zníženého tlaku g žltého nadýchaného produktu, ktorý sa chromatograficky prečistí na. 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny o priemere 2 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes d ich 1órmetanu a metanolu v objemovom pomere 3 až 6 sa zlúčia a kPa) pri teplote cm³ frakcie. Frakcie za zníženého tlaku (2,7 Takto sa získa 0,6

98:2 a zberajú sa zahustia do sucha blízkej 40 ^CT C g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11 -1 a x e n 13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)/(4S,5R)-oxazo1 i d iη-5-karboxy 1átu vo forme bieleho penového produktu .

7

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1.,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11taxen môže byť pripravený spôsobom popísaným v európskom patentovom spise EP 0 336 841.

Kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)-(4S,5R)-oxazolidin-5-karboxylová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 0,54 g etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl4-(4-metylfenyl)/-(4S,5R)-oxyzolidin-5-karboxylátu v 10 cm³ etanolu sa pri teplote blízkej 25 °C pridá roztok 0,19 g hydrátu hydroxidu lítneho v 3 cm³ destilovanej vody. Reakčná zmes sa potom mieša 20 minút pri teplote blízkej 25 °C, následne sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 k P a) pri teplote blízkej 40 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 3,5 cm³ destilovanej vody, následne sa dvakrát extrahuje 1 cm³ d i izopropy 1 oxidu. Vodná fáza sa potom okyslí na hodnotu pH blízku 1 pridaním 5 cm³ vodného roztoku 1N kyseliny chlorovodíkovej, následne sa 3 krát extrahuje 4 cm³ d i c h 1 ór metánu.Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote! blízkej 40 ° C. Takto sa získa 0,43 g.kyseliny 3-terc.butoxykar bony 1-2,2 dimetyl-4-(4-metylfenyl )-(4S,5R)-oxazolidín-5-karboxylovej vo forme oranžového oleja.

Etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-met y 1 feny1)/(4S,5R)-oxazolidin-5-karboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok 0,63 g ety 1 -/3-1erc.b utoxykar bo n y 1 am í no-2-hyd roxy3-(4-mety1 feny1)/-(2R,3S)-propionátu, 0,2 cm³ 2-metoxypropenu a 3,4 mg pyridínium-p-toluénsulfonátu v 18 cm³ toluénu sa mieša 2 hodiny a 30 minút pri teplote blízkej 20 °C. Reakčná zmes sa potom zahrieva až k varu a destilát sa zberá do kalibrovanéj nádoby, zatiaľ čo sa po kvapkách pridáva roztok 1,25

8 cm³ 2-metoxypropenu v 15 cm³ toluénu k reakčnej zmesi tak, aby bol zachovaný stály objem reakčnej zmesi.

Po 15 minútach destilácie sa pridá 3,4 mg pyr i d í n ium-p-to 1 uénsulfonátu, následne sa v destilácii pokračuje ešte 15 minút. Objem zberaného destilátu robí 20 cm³. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízkej 20 °C, následne sa k reakčnej zmesi pridajú 2 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh 1 i č i tanú sodného. Vodná faza sa oddelí dekantáciou a extrahuje; 2 krát 5 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,3 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,54 g etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-metylfenyl)/-(4S, 5R)-oxazol idíη-5-karboxy látu vo forme žltého oleja.

Etyl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3~(4-metylfeny1)/-(2R,3S)-propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom :

K roztoku 0,8 g etyl-/3-amíno-2-hydroxy-3~(4-metylfenyl)/-(2R,3S)-propionátu vo forme 12 cm³ dichlórmetánu, udržiavaného pod atmosférou argónu, sa pridá 0,33 g hydrogénuhličitanu sodného a potom po kvapkách pri teplote blízkej 20 °C roztok 0,9 4 g d i-terc.butyldikarbonátu v 4 cm³ dichlórmetánu. Získaný roztok sa potom mieša 2 hodiny a 30 minút pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá 20 cm³ destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom reextrahuje 20 cm³ d i chlórmetanu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa)pri teplote 40 ° C. Takto sa získa 0,65 g e t y 1/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-(4-metylfenyl)/-(2R,3S)propionátu s teplotou tavenia 130 °C.

Etyl-/3-amíno-2-hydroxy-3-(4-metylfenyl)/-(2R,3S)propio- nát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 1,15 g ety 1 -/3-azido-2-hyd roxy-3-(4-mety 1 fény 1)/-(2 R,3S)-propi onát u v 35 cm³ etylacetáte sa pridá 0,115

9 g 10% paládia na práškovom aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa mieša za tlaku 120 kPa vodíka a pri teplote blízkej 22 °C 8 hodín, následne sa sfiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa premyje 5 cm³ etylacetátu a filtráty sa zlúčia a potom zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,83 g etyl-/3-amíno-2hydroxy - 3-(4-met y 1)/-(2R,3S)-propi oná t u vo forme svetložltej pasty .

Etyl-/3-azido-2-hydroxy-3~(4-met y 1 f e n y 1)/-(2 R,3S)-propionát sa môže získať nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 2,2 g etyl-/3-(4-metylfenyl)/-(2R,3R)-oxiran-2karboxylátu v 60 cm³ etanolu sa pridá 1,04 g azidu sodného a 0,86 g chloridu amónneho. Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 5 hodín a 30 minút, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a k takto ochladenej reakčnej zmesi sa potom pridá zmes 50 cm³ etylacetátu a 50 cm³ destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí d c l< an t á c i o u a r eextrahuje 50 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, s f i 11 r u j ú a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa

2,4 g oranžového oleja, ktorý sa chromatograficky prečistí na 80 g silikagélu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne o priemere 2 cm, pričom sa ako elučná zmes použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a zberajú sa 50 cm³ frakcie. Frakcie 8 až 16 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,55 g ety 1-/3-az i do-2-hydroxy-3-(.4-mety 1 fény 1)/(2R,3S)-propionátu vo forme oranžového oleja.

Ety1 -/3-(4-mety1 fény 1)/-(2R,3R)-oxirankarboxy 1át môže byť získaný nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 2,3 cm³ etanolu v 40 cm³ tetrahydrofuranu, ochladeného na teplotu -75 °C, sa pridá za udržiavania teploty -75 °C 25 cm³ 1,6M roztoku n-butyllítia v hexane a potom po kvapkách roztok 8,36 g 3-(2R,3R)-2/-bróm-3-hydroxy-3-(4-metylfeny1)-1-oxo-propy1/-4-mety1-5-feny1-2-(4S,5R)-oxazo1 i d ionu v 120 cm³ tetrahydrofuranu. Reakčná zmes sa potom ohreje až na teplotu blízkej 0 ° C, následne sa na teplote 0 ° C udržuje jednu hodinu a potom sa znovu ochladí na teplotu blízkej -75C Za udržiavania teploty -75 °C sa potom pridá roztok 5,04 g kyseliny citrónovej v 28 cm³ tetrahydrofuranu. Reakčná zmes sa sa zahreje až na teplotu 15 ° C , následne sa pri teplote 15 °C udržuje jednu hodinu. Potom sa k nej pridá zmes 40 cm³ destilovanej vody a 200 cm³ dietyléteru. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje 2 krát 50 cm³ dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 C. Získa sa 5,3 g oranžového oleja, ktorý sa c h r o matograficky prečistí na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne o priemere 2 cm, pričom sa ako e 1 u č n á sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a zberajú sa frakcie o objeme 50 cm³. Frakcie 10 až 20 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa po k r y š t a 1 i z á ^_.c i i z díisopropy 1 oxidu 2,2 g ety1 -/3-(4-mety1 feny1)/-2-(2R,

3R)-oxirankarboxylátu s teplotou topenia 66 °C.

3-(2R,3R)-/2-bróm-3-hydroxy-3-(4-metylfenyl)-1-oxopro py1/-4-mety1-5-feny1-2-(4S,5R)-oxazo1 i d í n sa môže získať nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 35,8 g 3-( 2-bróm-1-oxoety 1)-4-mety 1-5-feny 1-2(4S,5R)-oxazolidinónu v 300 cm³ bezvodného dietyléteru sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 2 3,4 cm³ trietylamínu a potom po kvapkách 135 cm³ 1M roztoku di-n-butylbortriflátu v dichlórmetane. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízku -75 °C a k takto ochladenej reakčnej zmesi sa pri teplote -75 °C pridá 10,64 cm³ 4-mety 1 benza 1 dehydu, následne sa reakčná zmes zahreje až na teplotu blízkej 20 °C a na tejto teplote sa potom udržuje 18 hodín. Potom sa pridá 100 cm³ nasýteného roztoku hydrogensí ranu sodného a vodná fáza sa oddelí dekantáciou

1 a 2 krát reextrahuje 100 cm³ d iety 1 éter u. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku /2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 69 g hnedého oleja, ktorý sa chromatograficky prečistí na 2000 g silíkagelu (0,063-0,2 mm) naplneného do kolóny o priemere 5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30 a zberajú sa frakcie o objeme 200 cm³. Frakcie 16 až 24 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa po kryštalizácii z d i isopropy1oxidu 17 g 3-(2S,3R)-/2-bróm-3-hydroxy-3-(4-mety1fenyl)-1-oxopropyl/-4-metyl-5-feny1-2-(4S,5R)-oxazolidinónu s teplotou topení a 139 °C.

3-(2-Bróm-1-oxoetyl)-4-metyl-5-fenyl-2-(4S,5R)-oxazol i d i nón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 10 6,2g 4-metyl-5-fenyl-2-(4S,5R)-oxazolidinónu v 1080 cm³ bezvodného tetrahydrofuránu, ochladením na teplotu blízku -75 °C, sa pridá 375 cm³ 1,6M roztoku n-butyllítia v hexanu a potom po kvapkách 62,6 cm³ brómacetylbromidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote blízkej -70 °C jednu hodinu a 30 minút, následne sa znovu zahreje až na teplotu blízkq· -10 °C a k takto ohriatej zmesi sa potom pridá 600 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a reextrahuje 500 cm³ dietyléteru. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 201 g žltého oleja, ktorý sa chromatograficky prečistí na 4000 g silíkagelu (0,063-0,2 mm) naplneného' do kolóny o priemere 10 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 66:33 a zberajú sa frakcie o objeme 500 cm³. Frakcie 4 až 13 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 139,5

3-(2-bróm-1-oxoetyl)-4-metyl-5-fenyl-2-(4S,5R)-oxazolidinónu vo forme svetložltého oleja.

Príklad 2

Keď sa postupuje rovnako ako v príklade 1, potom sa z 4acetoxy-2alfa-benzoy1oxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta, l0beta-bis-(2,2,2-trich1óretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa yl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-3-(2-fluórfenyl)-2-hydroxy/-(2R, 3S)-propionátu získa 0,17 g 4-acetoxy-2 a 1 fa-benzoy1oxy-5beta, 20-epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl/3terc.butoxykarbony.1amíno-3-(2-fluórfeny1)-2-hydroxy/-(2R,3S) propionátu vo forme bielej pevnej peny.

Otáčavosť:	: /alfa/0=° =	-42°C (c = 0,58, metanol),
nukleárne	magnet i ckore	zonančné spektrum:
,25		(S,3H:-CH3 16 alebo 17),
,32		(s,9H:-C(CH3)3),
,76		(s,3H:-CH3 19),
, 86		(m,1H:-(CH)-H 6),
,93		(s,3H:-CH3 18),
,22		(dd,1H,J=9 a 16 Hz:-(CH)-H 14),
,37		(dd,1H,J=9 a 16 Hz:-(CH)-H 14),
,45		(s,3H:-COCH3),
,6		(m,1 H:-(CH)-H 6),
,35		( s,1 H:-OH 2 ) ,
,94		(d,1H,J=7 Hz:-H 3) ,
,26		(AB,2H,JAB=9 Hz:-CH2-20),
, 28		(dd,1H,J=7 a 12 Hz:-H 7),
,62		(m,1 H:-H 2 ') ,
,98		(d, 1H,J=9Hz:_-H 5) ,
,23		(s,1 H:-H 10),
,45 a 5,58		(d a d, každý 1 H,J=10Hz:-CH-NHCO-),
,7		(d,1H,J=7Hz:-H 2 ) ,
,28		(t,1H,J=9Hz:-H 13) ,
,06 až 7,4		(m,4H:F-CgH4),
,5		/t,2H, J=8Hz:-OCOCgH5(-n 3 a H 5)/,
,61		/t,1H,J=8Hz:-OCOCgH5(-H 4)/,
,13		/d,2H,J=8Hz:-OCOCgHg(-H 2 a -H 6)/.
Keď	sa postupuje	rovnako ako v príklade 1, potom sa

odpovedajúcich východzích látok pripravia nasledujúce medz i produkty:

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl(3-amíηο-2-hydroxy-3-(2-f1uórfeny1)/-(2R,3S)propionát vo forme bielej peny,

4-acetoxy-2a1fa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,

10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl/3-amiηο-2-hydroxy-3-(2-f1uórfény 1)/-(2R,3S)-propionát vo forme bielej peny,

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-1 r ichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(2fluórfenyl)/-5-(4S,5R)oxazo 1 i d inkarboxy1át vo forme bielej peny, kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(2-fluórfenyl)-5(4S,5R)oxazolidinkarboxylová vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 164 °C, ety1-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(2-fluórfenyl)/-5(4S,5R)-oxazolidinkarboxylát vo forme žltého oleja, etyl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-(2-fluórfenyl)/(2R,3S)-propionát vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 9 9 °C , etyl-/3-amíno-2-hydroxy-3-(2-fluórfenyl)/-(2R,-3S)-propionát vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 73 ^OC, etyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(2-fluórfenyl)/-/2R,3S)-propionát vo forme ž 1 tého oleja, ety1-/3-/2-fluórfény 1)/-2-(2R,3R)-oxirankarboxylát vo forme žltého oleja a

3-(2S,3R)-/2-bróm-3-hydroxy-3-(2-fluórfenyl)-1-oxopropyl/-4mety 1-5-feny1-2-(4S,5R) oxazolidinón vo forme žltej peny.

Príklad 3

Keď sa postupuje rovnako ako v príklade 1, potom sa z 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10bet a-b i s -(2,2,2-1 ríchlóretoxy)karbonyľoxy-11-taxen-13alfa-/3terc.butoxykarbonylamíno-3-(4-chlórfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)propíonátu získa 0,35 g 4-aoetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20 epoxy-1,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-l3alfa-yl-/3 terc.butoxykarbonylamíno-3-(4-chlórfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)propíonátu vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa^° - -27° (c - 0,97, metanol), nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCla, delta-ppm) z 1 5 1 , 25 1 ,35 1,77 1,9 2,3 2,39 2,6 3,48 3,92

4.24

4.26 4,61 4,96

5.24

5.26 5,43 5,68

6.25 (s,3H:-CH₃ 16 alebo17), (s,3H:-CH₃ 1 6 alebo 17), (s,9H:-C(CH₃)₃), (s,3H:-CH₃ 19), (m,1H:-(CH)-H 6 a s,3H:-cH₃ 18), (d,2H,J=8,5hz:-CH₂ 14), (s,3H:-COCH₃), (m,1H:(CH)-H 6), (s,1 H:-OH 2 ') , (d,1H,J=7 Hz:-H 3), (dd,1H,J=7 a 12 Hz:-H 7) , (AB,2H,J_ab=9Hz:-CH₂~ 20), (s,1 H:-H 2 ' ), (d,1H,J=9Hz:-H 5) , (s,1H:-H 10), (m,1H:-H 3'), (d,1H,J=9Hz:-NHCO), (d,1H,J=7Hz:-H 2), (t,1H,J=8,5Hz:-H 13),

7,35

7,5

7,62

8,10 (m,4H:Cl-C_gH₄), /t,2H,J=8Hz:-OCOCgHg(-H 3 a -H 5)/, /t,1H,J=8Hz:-OCOCgH₅ (-H4)/, /d, 2H , J=8Hz :-OCOCz-Hc (-H 2 a -H 6)/.

o □ — —

Keď sa postupuje rovnako ako v príklade 1, potom sa z odpovedajúcich východzích látok pripravia nasledujúce medziprodukty :

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)-11-tax'en-13alfa-yl-/3-terc.

butoxykarbonylamíno-3-(4-chlórfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionát

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13al fa-yl-/3-amíno-2-hydroxy-3-(4-chlórfenyl)/-(2R,2S)-propionát vo forme bielej peny,

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta, l0beta-bis-(2,2,2-trichlóret.oxy)karbonyloxy-l 1-taxen-13al fa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-chlórfenyl)/-5 (4S,5R)-oxazo1 i d ínkarboxy1át vo forme bielej peny, kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-chlórfenyl)-5(4S,5R)-oxazo 1 i d í n karboxy 1 ová vo forme bezfarebného oleja, etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-chlórfenyl)/-5(4S,5R)-oxazo1 i d í n karboxy 1át vo forme žltého oleja, etyl-/3--terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-(4-chlórfenyl)/(2R , 3S)-propionát vo forme krémovo zafarbených kryštálov s teplotou topenia 117 °C, etyl-/3-amino-2-hydroxy-3-(4-chlórfenyl)/-(2R,3S)-propionát vo forme hnedého oleja, etyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(4-chlórfenyl)/-(2R,3S)-propionát vo forme ž Itého o leja, e t y 1-/3-(4-ch1órfeny1)/-2-(2R,3R)-oxi rankarboxy 1át vo forme ž 1 tého oleja a

-(2 S,3R)-/2-bróm-3-hydroxy-3-(4-chlórfenyl)-1-oxopropyk/-4met y 1 -5-feny1-2-(4S,5R)oxazo1 i d inón vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 140 °C.

Príklad J

Keď sa postupuje rovnako ako v príklade 1, potom sa z 4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta, l0beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-l3alfa-yl/ 3-terc.butoxykarbony 1 am í no-3-(4-metoxyfeny1)-2-hydrox y/-(2R, 3S)-propionátu získa 0,15 g 4-acetoxy-1alfa-berizoyloxy-5beta, 20-epoxy-1 ,7beta-10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-/ 3-terc.butoxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-hydroxy/-/2R,3S)-propionáťu vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa/^° - -32° /c - 0,47, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCla, delta-ppm)

1,15	(s,3H:-CH3 1 6 alebo 17) ,
1,25	(s,3H:-CH3 16 alebo 17) ,
1 ,38	(s,9H:-C(CH3)3),
1,7	(m,1H:-OH 1),
1 ,78	(s,3H:-CH3 19),
1,88	(m,1H:-(CH)-H 6 a s,3H:-CH
2,28	(d,2H,J=8,5Hz:-CH2 14),
2,38	(s,3H:-COCH3),
2,6	(m,1H:-(CH)-H 6),
3,4	(m,1H:-OH 2 ' ),

3,8

3.92

4,2 a 4,33 4,25

4.1 až 4,4 4,59

4,95

5.2 a 5,37

5.22 5,69

6.22

6.92 7,31 7,45 7,62 8,11 (s,3H:-C₆H₄OCH₃), (d,1H,J=7Hz:-H 3j, (2d, každý 1H,J=9Hz:-CH₂ 20 ), (m,1H:-H 7), (m šir.,1 H:-OH 10), (m,1H:-H 2'), (d,1H,J=9Hz:-H 5), (2m, každý 1 H:-CH-NHCOO-), (s,1H:-H 10), (d,1H,J=7Hz:-H 2), (t,1H,J=8,5Hz:-H 13), /d,2H,J=8Hz:-C_gH₄-OCH₃(-H 3 a -H 5)/, /d,2H,J=8Hz:-C₆H₄-OCH₃(-H 2 a -H 6)/, /t,2H,J=Hz;-OCOCgHg(-H 3 a -H 5)/, /t,1H,J=8Hz:-OCOC₆H₅(-H 4)/, /d,2H,J=8Hz:-OCOC₆H₅(-H 2 a -H 6)/.

Keď sa postupuje rovnako ako v príklade 1, potom sa z odpovedajúcich východzích látok pripravia nasledujúce medzi produkty:

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,

10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl/3-terc.butoxykarbonylamíno-3-(4-metoxyfenyl)-2-hydroxy/-(2R,

S)-pr op i onát vo forme bielej peny,

4-acetoxy-2alfa-benzoy1oxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl/3-amíno-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S)-propionát vo forme bielej peny,

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2 , 2 , 2-trichlóretoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-13alfa-yl/3 -1e r c.butoxykarbony lamíno-2,2-d i metyl-4-(4-metcxyfeny1)/-5( 4S,5R).oxazo1 idínkarboxy lát vo forme bielej peny kyselina 3-terc.butoxy-2,2-d imety1-4-(4-metoxyfeny1)-5-(4S,5R)oxazo1 i d inkarboxy 1ová vo forme bielej peny, etyl-/3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-(4-metoxyfenyl)/-5-(4S,5R)- oxazo1 i d ínkarboxy 1 át vo forme žltého oleja, etyl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-(4-metoxyfenyl)/(2S , 3R)-propionát vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 135 °C, ety1-/3-am í ηο-2-hydroxy-3-(4-metoxyfeny1)/-(2 S,3R)-propi onát vo forme žltého oleja, ety1-/3-azido-2-hydroxy-3-/4-metoxyfenyl)/-(2R,3S)-propionát vo forme žltého oleja, ety1-/3-(4-metoxyfeny1)/-2-(2R,3S)-oxi rankarboxy 1át vo forme žltéhoolejaa

3-(2S,R3)-/2-bróm-3-hydroxy-3-(4-metoxyfenyl)-1-oxopropyl/-4mety. 1 -5-f eny 1 /-2-( 4S , 5R )-oxazo 1 i d i nón vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 130 ’C.

Príklad 5

Keď sa postupuje rovnako ako v príklade 1, potom sa z 4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta, l0beta-bis-(2,2,2-1 richlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl/3-terc.butoxykarbony1amíno-3-( 4-fluórfenyl )-2-hydroxy/-(2R,

3S )-propionátu získa 0,08 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1,7 b e t a,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-/ 3-terc.butoxykarbonylamíno-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxy/-(2R,3S) propionátu vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa/^⁰ = -35° (c - 0,49, metanol), nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(250 MHz, COC1₃, delta-ppm)

1,14

1.25

1.35 1,7 1,77 1 , 87 2,3

2.36 2,6 3,43 3,93

4,2 a 4,33

4.23

4.6 4,96 5,22

5.25 5,42

5.7

6.24 7,09 7,38 7,5 7,62 8,1 (s,3H):-CH₃ 16 alebo 17) , (s,3H:-CH₃ 16 alebo 17), (s,9H:-C(CH₃)₃, (m,1H:-OH 1 ) , (s,3H:-CH₃ 19), (m,1H:-(CH)-H 6), (d,2H,J=9Hz:-C-H₂ 14), (S,3H:-COCH₃), (m,1H:-(CH)-H 6), (m,1H:-OH 2'), (d,1H,J=7Hz:-H 3), (AB,2H,J_A_₃=8Hz:-CH₂ 20), (m,1 H:-H 7) , (m,I H:-H 2 ') , (dd,1H,J=2 a 10,5Hz:-H 5), (s,1 H:-H 10), (m,1 H:-H 3 ' ), (d,1 H,J=Hz:-CH-NHCO-) , (dd,1H,J=7Hz:-H 2) , (t,1H,J=9Hz:-H 13), /t,2H,J=8,5Hz:F-CgH^(-H 3 a -H 5)/, /dd,2H,J=8,5Hz:F-C₆H₄(-H 6)/, /t,2H,J=8,5Hz:-OCOC_gH₅(-H 3 a -H 5)/, /t,1H,J=8,5Hz:-OCOC₆H₅(-H 4)/, /d,2H,J=8,5Hz:-OCOCgH^(-H 2 a -H 6)/.

Keď sa postupuje rovnako ako v príklade 1, potom sa z odpovedajúcich východzích látok pripravia nasledujúce medziprodukty:

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-1l-taxen-13alfayl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-3-(4-fluórfenyl)-2-hydroxy/-(2R,

3S)-propionát vo forme bielej peny,

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy--11-taxen-13alfayl-/3-amíno-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)/-2(2R,3S)-propionát vo forme bielejpeny,

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy~11-taxen-13alfayl-/3-terc.butoxyl<arbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl ) - 5 - ( 4 S , 5R)-oxazo 1 i d ínkarboxy1át vo forme bielej peny, kyselina 3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-5-(4S,5R)oxazo1 i d ínkarboxy1ová vo forme žltého oleja, etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-/4-fluórfenyl)/-5(4S,5R)-oxazo1 i d í n kar boxy 1át vo forme žltého oleja, etyl-/3-terc.butoxy.karbonylamíno-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)/(2R,3S)-propionát vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 116 °C, etyl-/3-amíno-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)/-(2R,3S)-propionát vo forme biely kryštálov s teplotou topenia 105 °C, etyl-/3-azido-2-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)/-(2S,3R)-propionát vo forme žltého oleja, ety1-/3-(4-f1uórfeny1)/2-(2R,3S)-oxi rankarboxy 1át vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 40 °C a

3-(2S,3R)-/2-bróm-3-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)-1-oxopropyl/-4metyl-5-fenyl-2-(4S,5R)-oxazolidínón.

Príklad 6

K roztoku 5,52 g kyseliny 3-terc.butoxykarbony 1-2,2-dime3 1 tyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidínkarbo.xylovej v 350 cm³ toluénu sa pridá 3,53 g ΝΝ,Ν'-dicyklohexylkarbodiiinidu. Získaný roztok sa mieša 10 minút pri teplote 20 °C, následne sa k nemu pridajú 3g 4,10 bet a-d iacetoxy - 2 a 1 fa-ben z oy 1 ox y-5beta,20-epo x y 1 ,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-11-taxenu /pripraveného postupom, popísaným J-N.Denis-om a kol. v J.Am.Chem. Soc.,110,5917 (1988)/ a 52 g 4-d imety 1 am í nopyr i d í n u. Reakčná zmes sa potom zahrieva dve hodiny na teplotu blízkej 80 °C, následne sa po ochladení reakčnej zmesi na teplotu blízku 20 °C pridá 250 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje 2 krát 200 cm³ dichlórmetanu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 k P a) pri teplote blízkej 30 °C. Získa sa

10,8 g oranžového oleja, ;torý sa prečistí okamžikovou chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetanu a metanolu zahustení do sucha frakcie kPa) pri teplote blízkej 40 v objemovom 60 až 73 za pomere 99,5:0,5. Po zníženého tlaku (2,7 ’C sa získa 3,7 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta-,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7betatrietylsilyloxy-l1-taxen-l3alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltej peny.

Otáčavosť: /alfa/³⁰ - -45,3° (c = 0,5, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz posuny v ppm)

7,35 ppm	m , 5 H,C & H » (reťazec),
6,5 ppm	s , 1 H , H - 1 0 ,
6,25 ppm	t, 1H.H-13,
5,15 ppm	m, 1 H , CHN (H-4'),
4,5 ppm	m,2H,CH0 (H-5')+ H-7,
4,15 a 4,25 ppm	2d, 2H,H-20,
1,25 ppm	s,15,C(CH3)3-2CH3 taxe nového cyklu
0,98 ppm	t,9H,CH3CSi,
0,6 ppm	q , 6 H , C H <· S i ,

g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1hydroxy-9-oxo-7beta-trietylsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl/-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylátusa pridá k 60 cm³ 1N etanolového roztoku plynného chlorovodíka, udržovaného na teplote 0 ° C. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 0 °C, následne sa k nej pridá 250 cm³ dichlórmetánu a potom sa zmes 30 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 30 cm³ vody. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 30 °C. Z í s k a sa 2,8 bielej peny, ktorá sa prečistí okamžikovou chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1. Po zahustení do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C frakcie 15 až 30 sa získa 2,33 .g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7betadihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltej peny.

Otáčavost: /alfa/³⁰ - -65,1° (c = 1, metanol), nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(250MHz, posuny v ppm)

7,35 ppm	m , 5 H , C e, H s (reťazec)
6,3 ppm	m , 2 H , H - 1 0 a H - 1 3 ,
5,1 ppm	m, 1H,CHN (H-4') ,
4,5 ppm	d,1H,CHO (H-5 ' ) ,
4,45 ppm	m, 1 H,H-7 ,
4,1 a 4,3 ppm	2d,2H,H—20,
1,05 až 1,15 ppm	- m,9H,C(CH a ) 3 .

K roztoku 2,3 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylátu sa po kvapkách pridá v priebehu 10 minút 0,4 cm³ 2,2,2tri ch 1órety1 ch 1órformiátu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C jednu hodinu, následne sa k nej pridá 0,36 cm³ 2,2,233 trichlóretylchlórformiátu. Reakčná zmes sa udržuje 4 hodiny pri teplote 80 ° C , následne sa k nej znovu pridá 0,36 cm³ 2,2,2-trichlóretylchlórformiátu a teplota 80 °C sa udržuje 30 minút. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu blízku 20 °C sa pridá 175 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 150 cm³ dichlórmetánu. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom sa extrahuje 2 krát 25 cm³ dichlórmetán u. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltr u j ú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (0,13 kPa) pri teplote blízkej 30 °C. Získa sa 2,8 g bielej peny, ktorá sa prečistí okamžikovou chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1. Po zahustení do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 ° C frakciou 28 až 42 sa získa 2,57 g 4, I0beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,

5R)-oxazo1 i d ínkarboxy 1 átu vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa/30 = -55° (c - 0,5, metanol) nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz,	posuny v ppm)
7,35 ppm		m,5 H,C e H a (reťazec)
6,4 ppm		s, 1 H,H- 1 0 ,
6,25 ppm		t , 1 H , H-13,
5,6 ppm		dd,1H,H-7,
5 , 1 ppm		m,1 H,CHN(H-4 ' ) ,
5,05 a 4 ,	6 5 ppm	2 d , 2 H , C H C C 1 3 ,
4,5 ppm		d, 1H,CHO(H-5 ' ),
4,1 a 4,3	PPm	2d,2H , H-20,
1,05 až 1	,15 ppm	' m,9H,C(CH3)3.

Roztok 3,2 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoy1oxy-5beta,20epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy 11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dirnetyl-4-feny 1/-5-( 4S,5R)-oxazo1 i d ínkarboxy 1átu v 32 cm³ kyseliny mravčej sa mieša 4,5 hodiny pri teplote blízkej 20 °C. Reakčná zmes sa zahustí do sucha za· zníženého tlaku (0,13 kPa) pri teplote blízkej 30 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 150 cm³ dichlórmetanu a tento roztok sa premyje 50 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh1 i č i tanú sodného, vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (0,13 k P a) pri teplote blízkej 30 *' C. Získa sa 2,74 g krémové sfarbenej peny, ktorá sa prečistí okamžikovou chromatografiou, pri ktorej¹ sa ako elučná sústava použije zmes d i c h 1 ór metánu a metanolu v objemovom pomere 99:1. Po zahustení frakcií 13 až 25 do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40°C sa získa 2,17 g 4,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-etoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-amíno-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R, 3S)-propionátu vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa/³⁰ = -60,2° (c = 0,5, metanol), (400 MHz, posuny v ppm)

7.4 ppm až 7,25 ppm m,5H,CeHs (reťazec)

6.4 ppm s,1 H,H-10 ,

6.15 ppm t,1 H,H-13 ,

5,55 ppm d d,1 H,H-7 ,

5,05 až 4,65 ppm 2d,2h,CHsCCl₃,.

4,35 ppm m,2H,H-2' a H-3',

4.15 a 4,3 ppm 2d , 2h , H-20 .

4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-amíno-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-pr op i onát môže byť rovnako pripravený nasledujúcim spôsobom:

Roztok 0,1 g 4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-/2,2,2-trichlóretôxy)karbonyloxy11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-feriyl/-5-( 4S,5R)-oxazo1 i d inkarboxy 1átu v zmesi 1,4 cm³ 3,4N etanolového roztoku plynného chlorovodíka a 0,6 cm³ dichlórmetanu sa mieša 7 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Potom sa k reakčnej zmesi pridajú 2 cm³ dichlórmetánu, 1 cm³ vody a 1 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom horečriatýmm sfíltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (0,13 kPa) pri teplote blízkej 30 °C. Získa sa 0,1 g žltej peny, ktorá sa prečistí okamžikovou chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Po zahustení frakcií 14 až 20 do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C sa získa 0,023 g4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta-,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13a1 fa-y1 -/3-amíηο-2-hydroxy-3-feny1/-(2R,3S)-propionátu vo forme bielej peny.

K miešanému roztoku 2,1 g 4,10beta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11taxen-13alfa-yl/3-amíno-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu v 52,5 cm³ etylacetátu sa pridá zmes 140 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénu 1 i č i tanú sodného a 149 cm³ vody.Potom sa v priebehu 2 minút pridá 0,277 cm³ benzoylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote blízkej 24 °C, následne sa vodná fáza dekantuje a potom extrahuje 3 krát 50 cm³ d i c h lórmetanu. Zlúčené organické fáze sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 k P a) pri teplote blízkej 30 ° C . Získa sa 2,3 g k r é m o v o sfarbenej peny, ktorá sa prečistí okamžikovou chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1. Po zahustení frakcií 31 až 38 do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C sa získa 2,03 g 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlóretoxy)karbo nyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-benzoylamíno-2-hydroxy-3-fenyl/(2R , 3S)-propionátu vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa/^° = -41,9° (c = 0,5, metanol), nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, posuny v ppm) , 1 5 p p m d , 2 H |

7,8 ppm d,2H | ZxCr.HsCO + CôHs (reťazec)

7,6 ppm

7,6 až 7,3 ppm

7,05 ppm 6,35 ppm

6.2 ppm

5,8 ppm

5,55 ppm

5,05 a 4,62 ppm

4.3 ppm

4,2 a 4,35 ppm t, 1H | m,1 OH | d,1H,NH s,1 H,H- 1 O t , 1 H , H - 1 3 dd,1H,H-3 ' dd,1 H,H-7 2d,2H , CH^CC 1 ₃ d,1 H,H-2 2d,2H , H-20 .

4,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta-,20epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-benzoylamíno-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionát sa môže previesť na taxol nahradením 2,2, 2-tri ch 1óretoxykarbonylovej skupiny atómom vodíka za použitia zinku v prítomnosti kyseliny octovej postupom, ktorý je popísaný v patentovom spise EP 0 2 53 7 38 .

Kyselina 3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazo1 i d ínkarboxy 1 ová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K miešanému roztoku 12,3 g etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,

2-dimety1-4-feny1/-5-(4S,5R)-oxazo1 i d ínkarboxy 1átu v 200 cm³ etanole sa pridá v 10 minútach roztok 4,62 g hydrátu hydroxidu lítneho v 80 cm³ vody. Po ďalších 10 minútach miešania sa redo sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri ’C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 70 cm³ voakčná zmes zahustí teplote blízkej 40 dy a tento roztok sa extrahuje krát 20 cm³ izopropy1 ox i d u

Vodná fáza sa potom okyselí na hodnotu pH blízkej 2,6 pridaním asi 100 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, následne sa extrahuje 50 cm³ d i ch 1órmetán u. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, s f i 11 r u j ú a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 k P a) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 11,3 g kyseliny 3-terc. butoxykarbonyl-2,2,-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidi n karboxylovej vo forme žltého oleja.

Otáčavosť:	: /alfa/30 = -3,3° n	(c - 0,8, CHC 1 3)
nukleárne	magnetiek orezonančné spektrum:
( 250 MHz ,	posuny v ppm)
7,4 ppm	m,	, 5H , CďHs
5,2 ppm	m,	,ΙΗ,CHN
4,55 ppm	d ,	, 1H , CHO
1,85 ppm	s ,	,3H,C-CHs
1,75 ppm	s :	, 3 H , C - C H 3
1,2 ppm	m.	, 9 H , C ( C H 3 ) 3 .

Etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,

5R )-oxazo 1 i d ínkarboxy 1 át sa môže pripraviť nasledujúcim spôso-. bom:

Roztok 11,7 g etyl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy3-feny1/-(2R,3S)-propionátu, 3,6 cm³ 2-metoxypropénu a 0,06 g kyseliny para-to 1 uénsu1 fónovej v 120 cm³ toluénu sa mieša jednu hodinu pri teplote blízkej 20 °C. Reakčná zmes sa zahreje do varu, následne sa k nej pridá 0,06 g kyseliny paratoluénsulfonovej. Destilát sa zberá do kalibrovanej nádoby, zatiaľ čo sa po kvapkách pridáva roztok 18 cm³ 2-metoxypropenu v 82 cm³ toluénu tak, aby bol zachovaný stály objem reakčnej zmesi. Po 1 hodine a 20 minútach destilácie sa pridá 0,06 g kyseliny paratoluénsulfonovej a v destilácii sa pokračuje ešte 10 minút. Objem zberaného destilátu tvorí 100 cm³.Reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízkej 20 ° C, následne sa. k nej pridá 25 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh 1 i č i tanú sodného. Vodná fáza sa dekantuje a dvakrát extrahuje 10 cm³ dichlórmetanu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 20,8 g žltého oleja, ktorý sa chromatograficky prečisti na 630 g silikagelu naplneného v kolóne o priemere 5,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30 a zberajú sa frakcie o objeme 100 crn³. Po zahustení frakcií 3 až 9 do sucha za zníženého tlaku (2,7 k P a) pri teplote blízkej 40 °C sa získa 13 g etyl-/-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja.

Otáčavosť: /alfa/·;⁰ = -7,3° /c = 1, CHCI.-,), í>

nukleárne magnetickorezonančné spektrum
( 2 50 MHz ,	posuny v ppm)
7,3 ppm		rn, 5 H , C u H s
5,05 ppm		m, 1H ,CHN
4,45 ppm		d,1 H,CHO
4,25 ppm		q , 2H , OCH:.:
1,8 ppm		s , 3 H , C - C H c,
1,7 ppm		S , 3 H , C - C H 3
1,3 ppm		t,3H,O-C-CHs
1,1 ppm		m,9H,C(CH3)3.

Etyl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R, 3S)-propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K miešanému roztoku 16 g etyl-/3-amíno-2-hydroxy-3-fenyl/(2R,3S)-propionátu v 160 cm³ d i ch 1órmetánu sa pridá 7,1 g hydrogénuličitanu sodného, následne sa v priebehu 40 minút pridá roztok 22,1 g di-terc.butyldikarbonátu v 40 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 3,25 hodiny pri teplote 20 °C, následne sa k nej pridá 150 cm³ vody. Organická fáza sa dekantuje, vodná fáza sa extrahuje 50 cm³ dichlórmetánu a zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiItrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 30 °C. Získaný zvyšok sa rozotrie v 50 cm³ izopropyléteru, získaný pevný podiel sa odfiltruje a potom vysuší za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 20 °C. Takto sa získa 11,9 g etyl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)propionátu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 124 ° C. Otáčavosť: /alfa/³⁰ = 6,3° (c - 1, CHCls).

Etyl-/3-amíno-2-hydroxy-3-fenylP-(2R,3S)-propionát sa môže pripraviť postupom, popísaným H.Honig-om a kol. v Tetrahedron, 46, str.384 1 ( 1 990 ).

Príklad 7

Keď sa postupuje analogicky ako v príklade 6, potom sa z 10 g kyseliny3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimety1-4-fenyl-5(4S,5R)-oxazolidínkarboxylovej a 12,6g4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10betabis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxenu po prečistení okamžiko- vou chromatografiou sa použitia elučnej sústavy tvorenej zmesi dichlórmetánu a metano 1 u v objemovom pomere 98:2 a po zahustení frakcií 22 až 39 do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C získa 14 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1~hydroxy-9-oxo7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbony'loxy-11-taxen13alfa-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)oxazo1 idínkarboxy1átu vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa//⁰ = -37,2 ° (c = 1, metanol), (400 MHz, posuny v ppm)

7,4 až 7,2 ppm	m , 5 H , C e H s (reťazec)
6,25 ppm	t, 1 H , H- 1 3
6 , 2 ppm	S , 1 H , H - 1 0
5,55 ppm	dd, 1H , H-7
5,1 ppm	m, 1H , CHN (H-4 ' )
4,9 a 4,6 ppm	2d, 2H, CH::CC13
7,78 ppm	s , 2 H , C H Ľ C C 1 □
4,45 ppm	d, 1H.CHO (H-5')
4,1 a 4,28 ppm	2d , 2H,H-20
1 , 1 ppm	m,9H,C(CH3)3.

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5,20-epoxy-1,13alfa-dihydroxy9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-etoxy)karbonyloxy-11-taxen sa môže pripraviť postupom, popísaným v európskom patente EP 023738.

Príklad 8

Za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 6 sa z 14 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-Sbeta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,

2-dimetyl-4-fenyl/-5-/4S,5R)-oxazolidinkarboxylátu získa po prečistení okamžikovou chromátografiou za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a po zahustení frakcií 7 a 8 do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C 6,3 g 4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1-hydroxy-9-oxo~7beta,10betab i s — ( 2 ,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-amíηο-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa/²'³ = -39,7° (c = 1, metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400MHz, posuny v ppm)

7 ,45	až	7,3	ppm m,	5 H , C e H & (reťazec)
6 , 3	PPm		s ,	1 H , H - 1 0
6,22	PPm		t,	1H, H-13
5 , 6	ppm		dd	, 1 H,H-7
4,95	a 4	, 65	ppm 2 d	,2HCH2CC13
4 ,40	ppm		m,	3H, H-2 ' + H-3/+H-20
4 , 2	Ppm		d ,	1 H , H - 2 0 .
	4-ac	etoxy-1alfa-benzoylo	xy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-

7beta,10beta.bis-(2 , 2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13a1 fa-y1 -/3-am í no-2-h yd roxy-3-feny1/-(2 S,R 3)-propi onát sa prevedie na 4-acetoxy-1 a 1 fa-benzoy1oxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-fenyl/(2R,3S)-propionát pôsobením di-terc.butyldikarbonátu v prítomnosti minerálnej alebo organickej zásady.

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy -1-hydroxy-9-oxo7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13 alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)propionát sa prevedie na 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 , 7 b e t a , 10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-/3. terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3~fenyl/-(2R,3S)-propionát nahradením 2,2,2-tr i ch 1 óretoxykarbony 1ových skupín atómami vodíka za použitia zinku v kyseline octovej postupom, popísaným v európskej patentovej prihláške EP 0 253 738.

Príklad 9

Za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 6 sa z 0,54 g kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4SR,5RS)-oxazolidinkarboxylovej a 0,47 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,10-epoxy-1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonylôxy 11-1 a x e n u získa po prečistení okamžíkovou chromatografiou za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99,5:0,5 a po zahustení frakcií 9 až 11 do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C 0,5 g 4-acetoxy - 2a1 fa.benzoy1oxy-5beta,20-epoxy1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-1 richlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4fen y 1/-5-(4S,5R)-oxaz o 1 i d i n karboxy 1átu vo forme bieleho penovitého produktu, ktorého vlastnosti sú identické s vlastnosťami produktu získaného v príklade 7.

Kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4SR, 5RS)-oxazo1 i d í n kar boxy 1 ová sa môže získať za podmienok, ktoré sú popísané v príklade 6 pre prípravu kyseliny 3-terc.butoxykarbony1-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxy 1 ovej .

Takto sa z 5 g ety1-/3-terc.butoxykar bony 1-2,2-di mety 1-4fenyl/-5-(4SR,5RS)-oxazolidínkarboxylátu získa 4,54 g kyseliny

3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4SR,5RS)-oxazol ιό inkarboxy1 ovej vo forme bieleho pevného produktu s teplotou topenia 110 ° C .

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum
(250 MHz,	posuny v ppm)
7,4 ppm		m , 5 H , C g H ís
5,2 ppm		m , 1H , CHN
4,55 ppm		d,1 H,CHO
1,85 ppm		S , 3 H , C - C H 3
1,75 pprn		s,3H,C-CH3
1,2 ppm		m,9H,C(CHa)a.

Etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimety1-4-fenyl/-5-(4SR, 5RS)-oxazo1 i d ínkarboxy 1át môže byť pripravený nasledujúcim spôsobom:

Roztok 0,42 g ety 1 -/3 -1e r c.b utoxy k a r bo n y 1 am í no-2-hyd roxycrrr

3-fenyl/-(2RS,3SR)-propionátu, a 0,01 g kyseliny para-to1uénsu 1 fónovej v privedie do varu a potom zahrieva vo vare cm³ destilátu. Pridá sa 5 cm³ toluénu a 1 cm , 2-dimetoxypropánu 10 cm³ toluénu sa 15 minút. Zberá sa 2,2-dimetoxyc m ³ destilátu propánu, následne sa nadestiluje ďalších 5 v priebehu 15 minút. Táto operácia sa opakuje dvakrát. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu blízkej 20 ^raC, následne sa k nej pridá 20 cm³ nasýteného roztoku hydrogénu1 i č i tanú sodného.

Vodná fáza sa dekantuje a potom sa extrahuje 20 cm³ dichlórmetanu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 ^raC. Takto sa získa 0,42 g žltého oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou na 15 g silikagelu napleného v kolóne o priemere 1,5 cm,, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán a zberajú sa frakcie o objeme 10 cm³. Po zahustení frakcií 6 až 13 do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C sa získa 0,2 g etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimety1-4-fenyl/-5-(4SR, 5RS)-oxazo'l idínkarboxylátu.

Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum: (250 MHz, posuny v ppm)

7.3 ppm 5,05 ppm 4,45 ppm 4,25 ppm 1,8 ppm

1,7 ppm

1.3 ppm 1,1 ppm m , 5 H , C i, H & m,1H,CHN d, 1 H , CHO q , 2H , OCH;? s , 3H , C-CHr, s , 3 H , C - C H s t , 3H,O-C-CHn m,9 H,C(CH3 ) ₃ .

Ety1-/3-terc.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-fenyl/-(2RS, 3SR)-propionát sa môže pripraviť postupom, ktorý bol popísaný v príklade 6 pre prípravu ety1-/3-terc.butoxykarbony 1 a m í no-2-hydroxy-3-fenyl/-(2R,3S)-propionátu.

Takto sa z 0,78 g et y 1 -/3-am í no-2-h y d roxy-3-feny1/-(2RS, 3SR )-propionátu získa 0,6 g et y 1 -/3-1e r c.butoxy karbony 1 am íno2-hyd roxy-3-feny1/-(2RS,3SR)-propionátu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 102 ^,5C.

Ety1-/3-amíno-2-hydroxy-3-feny1/-(2RS,3SR)-propionát môže byť pripravený postupom, popísaným H.Hóhig-om a kol. v Tetrahedron, 46, str.3841 (1990).

Príklad 10

Za p o užiť i a postupu, ktorý je analogický s postupom, popísaným v príklade 6 sa z 1,7 g kyseliny 3-terc.butoxykarbony1-2,2-diety1-4-feny1-5-(4S,5R)-oxazo1 i d ínkarboxy 1ovej a 2,9g

4- acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,13alfa-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxenu sa získa 3,5g 4-acetoxy-2a1fa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy11-taxen-13alfa-y1-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-clietyl-4-fenyl/5- (4S,5R)-oxazolidínkarboxylát.u vo forme bieleho penovitého produktu.

Otáčavosť: /alfa/-° - -41,2° (c = 1, metanol).

D

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-1l-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dietyl-4-feny1/-5-(4S,5R) oxazolidinkarboxylát sa p r e v e d i e n a 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2.,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-amíno-2-hydroxy 3-fenyl/-(2R,3S)-propionát pôsobením kyseliny mravčej za použitia postupu popísaného v príklade 6 pre 4-acetoxy-2alfa benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo~7beta,i0beta-bis(2,

2.2- trichlóretoxy)-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl2.2- dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylát.Takto získaný produkt má vo všetkých ohľadoch fyzikálne vlastnosti ako produkt popísaný v príklade 9.

Otáčavosť: /alfa/²⁰ - -38,3° (c - 0,8, metanol).

Kysel ina 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dietyl-4-fenyl-5-(4S, 5R)-oxazolidinkarboxylová sa môže získať za podmienok popísaných v príklade 6 . pre prípravu kyseliny 3-terc.butoxykarbony1-2,2-dimety1 -4-f e n y 1 — 5 — (4 S,5R)-oxazol i d ínkarboxylovej. Takto sa z 2,3 g etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dietyl-4-feny 1 - 5-(4S,5R)-oxa z o 1 i dínkarbox y 1átu sa získa 1,7 g kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2,2dietyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidinkarboxylovej vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 1 8 5 ° C .

Otáčavosť: /alfa/²⁰ - +2,4° (c - 0,5, metanol).

D

Etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dietyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)oxyzolidínkarboxylát sa môže získať nasledujúcim spôsobom:

Roztok 2,5 g ety1-/3-terc.butoxykarbony 1amíno-2-hydroxy3-feny1/-(2R,3S)-propionátu, 1,12 g 3,3-dimetoxypentánu a 25 mg pyri d í n iumparato1uénsu1 fonátu v 25 cm³ toluénu sa mieša 3 hodiny pri teplote blízkej 20 ” C. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu a destilát sa zbiera do kalibrovanej nádobky. Po nadestilovani 20 c m ³ destilátu s a p r i d á roztok 1,12 g 3,3-dimetoxypentánu a 25 mg pyr i d í n iumparato1uénsu1 fonátu v 10 cm³ toluénu k reakčnej zmesi a reakčná zmes sa potom zohrieva 5 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu toluénu. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu blízkej 20 °C, následne sa k nej pridá 10 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuličitanu sodného. Vodná fáza sa dekantuje a potom extrahuje 2 krát 10 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získa sa

2,3 g etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dietyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja.

Otáčavosť: /alfa/^no - .8,9° (C = 1, metanol).

J)

3,3-dimetoxypentán sa môže pripraviť postupom popísaným Loretto-m a kol. v J . Or g.Chem. ,24,1 73 1 , ( 1 9 59 ) .

P r í k 1 a d 11

Za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 6 sa z 0,9 g kyseliny 3-t.er c. butoxy karbonyl-2-spirocyklohexán-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylovej a 1,443 g 4-acetoxy-2a1 fa-benzoy1oxy-5beta,20-epoxy- 1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2~trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxenu získa 1,85 g 4-acetoxy-2-alfa-benzoylox.y-5b.eta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta-10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocykloxan-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylátu vo forme bieleho penovitého produktu.

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-terc.butoxykarbonyl~2-spirocyklohexán-4-fenyl/-5(44,5R)-oxazolidinkarboxylát sa prevedie na 4--acetoxy-2alfa46 benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2, 2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-/3-amíno-2hydróxy-3-feny1/-(2R,3S)-propionát pôsobením kyseliny mravčej za použitia postupu, ktorý je popísaný v príklade 6 pre

4- acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbony1oxy-11-taxen-13alfayl-/3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylát. Takto získaný produkt má vo všetkých ohľadoch rovnaké fyzikálne vlastnosti ako rovnaký produkt z príkladu 8.

Otáčavosť: /alfa/·'¹³ - -41,7° (c = 0,5, metanol). z>

Kyselina 3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexán-4-fenyl5- (4S,5R)-oxazolidí n karboxylová sa môže získať za podmienok popísaných v príklade 6 pre prípravu kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylovej. Takto sa 1,2 g etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexán4-fenyl/-5-(4S,5R)-oxazolidínkarboxylátu získa 1 g kyseliny 3terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexán-4-fenyl-5-(4S,5R)-oxazo1 i d ínkarboxy 1 ovej vo forme bielej peny.

Otáčavosť: /alfa/^⁰ = -4,5° (c = 0,5, metanol).

Etyl-/3-terc.bu.toxykarbonyl-2-spirocyklohexán-4-fenyl/-5(4S,5R)-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok 2,5 g ety1-/3-terc.butoxykarbony1amíno-2-hydroxy3-feny1/-(2R,3S) propionátu, 1,22 g 1,1-dimetoxycyk 1ohexanu a 25 mg pyri d í n iumparato1uénsu1 fonátu v 25 cm³ toluénu sa mieša 3 hodiny pri teploteblízkej 20 ”C. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu a destilát sa zberá do kalibrovanej nádobky. Po nadesti 1 ovaň í 20 cm³ destilátu sa pridá, k reakčnej zmesi roztok 1,22 g 1,1-dimetoxycyk 1ohexánu a 25 mg pyri d í n iumparato 1 uén s u 1 f onát u v 10 cm³ toluénu a reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom na teplotu varu toluénu 30 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu blízkej 20 °C, následne sa k nej pridá 10 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh 1 i č i tanú sodného. Vodná fáza sa dekantuje a potom extrahuje 2 krát 10 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, s f i 11 r u j ú a zahustia do s u c: ha za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získa sa 2,6 g bieleho penovitého produktu, ktorý sa chromatograficky prečistí na 100 g silikagelu (0,063-0,2 mm) naplneného v kolóne o priemere 2 cm, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetan a zberajú sa frakcie o objeme 25 cm³. Frakcie 6 až 13 sa zlúčia a zahustia do sucha za zníženého tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 C. Takto sa získa 1,25 g etyl-/3-terc.butoxykarbonyl-2-spirocyklohexári-4-fenyl/-5-(4S, 5R)-oxazolidinkarboxylátu vo forme žltého oleja.

1,1-dimetoxycyk 1 ohexán sa môže pripraviť postupom, popísaným Loretto-m a kol. v J.O r g.Chem.,24,1731, (1 9 59).

Nové produkty všeobecného vzorca la majú zvlášť zaujímavé biologické účinky.

Nové produkty obecného vzorca la vykazujú výrazný inhibičný účinok voči abnormálnej bunečnej proliferácii a majú terapeutické vlastnosti, umožňujúce liečenie chorých, u ktorých sa vyskytujú patologické stavy súvisiace s abnormálnou p r o 1 i f e r á c i o u buniek. Tieto patologické stavy zahrňujú abnormálnu bunečnú proliferáciu malígnych a nemalígnych buniek, rôznych tkanív a/alebo orgánov, zahrňujúcich napríklad svalové, kostné alebo spojivkové tkanivá, kožu, mozog, genitálie, lymfatické alebo renálne systémy, bunky mliečnych žliaz alebo krvinky, pečeň, zažívacie ústroje, podžalúdkovú žľazu, štítnu žľazu alebo nadobličky. Tieto patologické stavy môžu rovnako zahrňovať lupienku, tuhé nádory, rakovinu vaječníkov, pŕs., mozgu, prostát y,t r akční k a, žalúdka, obličiek alebo semeníkov, Kaposiho sarkóm, cholangio-karcinóm, chorio- karcinóm, neuroblastóm, W i 1 m s o v nádor, Hodgkinovú chorobu, m e 1 a n ó m y, mnohotné myelómy, leukémiu lymfatickú a akútnu alebo chronické granulocytné 1 y m f ó m y. Nové produkty podľa vynálezu sú zvlášť vhodné pre liečenie rakoviny vaječníkov. Produkty podľa vynálezu sa môžu použiť na prevenciu alebo retardovanie výskytu alebo opätovného výskytu patologických stavov, ktoré boli uvedené vyššie, alebo pre liečenie týchto patologických stavov.

Produkty podľa vynálezu sa môžu chorému podávať v rôznych aplikačných formách, odpovedajúcich zvolenému spôsobu podania, ktorým je výhodne parenterálne podanie. Podanie parenterálnou cestou zahrňuje intravenózne, intraperitoneálne, intramuskulárne alebo subkutánne podanie. Najvýhodnejšími podaniami sú intraperitoneálne a intravenózne podania.

Predmetom vynálezu sú rovnako farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú aspoň jeden produkt všeobecného vzorca la v dostatočnom množstve prispôsobenom použitiu vo veterinárnej alebo humánnej terapii. Tieto kompozície môžu byť pripravené obvyklými postupmi za použitia jednej alebo niekoľkých prísad, jedného alebo niekoľkých nosičov alebo jednej alebo niekoľkých farmaceutický prijateľných pomocných látok. Vhodné nosiče zahrňujú riedidlá, vodné sterilné prostredie a rôzne netoxické rozpúšťadlá. Výhodne majú uvedené kompozície formu vodných roztokov alebo suspenzií a injikovateľných roztokov, ktoré môžu obsahovať emulgačné činidlá, farbivá, konzervačné činidlá alebo stabilizátory.

Voľba prísad alebo pomocných látok závisí od rozpustnostia chemických vlastností použitého produktu, spôsobu podania a farmaceutickej praxe.

Pre parenterálne podanie sa používajú sterilné vodné alebo nevodné roztoky alebo suspenzie. Pre prípravu nevodných roztokov alebo suspenzii sa môžu použiť prírodné rastlinné oleje, akými sú olivový olej, sezamový olej alebo parafínový olej, alebo organické injikovateľné estery, ako napríklad e tylo 1 e á t. Vodné sterilné roztoky môžu byť tvorené roztokom farmaceutický prijatelnej soli vo vode. Vodné roztoky sú vhodné pre intravenózne podanie len v prípade, keď je ich hodnota pH vhodne nastavená a keď sa tieto roztokyupravi a na isotonické napríklad dostatočným množstvom chloridu sodného alebo glukózy. Sterilizácia môže byť prevedená zahriatím alebo iným ľubovoľným spôsobom, ktorý nezhorší kvalitu kompozície.

Je samozrejmé, že všetky produkty, z ktorých sú kompozície podľa vynálezu tvorené, musia byť čisté a v použitých množstvách netoxické.

obsahovať aspoň 0,01 % žstvá účinnej látky v o byť predpísané vhodné zície pripravujú takým 0,01 až 1000 mg účinnej

Kompozície podľa vynálezu môžu terapeuticky účinného produktu. Mno kompozícii musia byť také, aby mohl dávkovanie. Výhodne sa tieto kompo spôsobom, že jednotková dávka obsahuje látky v prípade parenterá1 neho podania

Terapeutická aplikácia účinných látok podľa vynálezu môže prebiehať súčasne s inými terapiami zahrňujúcimi podávanie antineop1ast ický ch liečiv alebo monok1 oná 1nych protilátok alebo imunologické terapie alebo rádioterapie alebo podávanie modi-. fikátorov biologickej odozvy. Uvedené modifikátory biologickej odozvy zahrňujú napríklad 1 i m f o k i n y a cytokiny, akými sú i nterleukiny, interferony (alfa, beta alebo delta) a TNF. Ostatné chemoterapeutické činidlá používané pri liečení porúch spôsobených abnormálnou pro 1 i feráciou buniek' z ah r ňu j ú napríklad alkylačné činidlá, akými sú trichlórtrietylamíny ako mechlóretamín, cyk 1ophosphami d, melphalan, a ch 1órambuci 1, alkyl — sulfonáty, ako napríklad busulfan, n itrosomočoviny, ako napríklad carmustin, lomusin, semustin a streptozoci n, triazeny, ako napríklad dacarbazin, antimetabolity, ako napríklad a n a 1 ó gy kyseliny listovej, ako methotrexat, analógy pyrimidinu, ako napríklad fluóruracil a cytarabin, analógy purinov, ako napríklad merkaptopurí n a thioguanin, prírodné produkty, ako naprodu Vinea, ako napríklad v i n b 1 a s t i n , vinea v e n d e s i n , epipodofyllotoxiny, ako napr-í klad etoposid a teniposid, antibiotiká, ako napríklad dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzýmy, r i klad alkaloidy r i s t i n ako napríklad L-asparafináza, rôzne činidlá, ako napríklad koordinačné komplexy platiny, ako cisplatina, substituované močoviny, ako napríklad hydroxy- močovina, deriváty metylhydrazínu, ako napríklad procarbazin, adrenokotikoické supresory, ako napríklad mitotan a amínoglutethymid, hormóny a antagonisty, ako napríklad adrenocortikosteroidy, ako napríklad prednison, progestiny, ako napríklad hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megestro 1acetát, oestrogeny, ako napríklad d iety1sti Ibestro1 a eth iny1estr ad i o 1, antioestrogeny, ako napríklad tamoxifen a androgeny, ako napríklad testosteronpropionát a fluoxymesteron.

Dávky použité pre uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu sú dávkami, ktoré umožňujú profylaktické liečenie alebo maximálnu terapeutickú odozvu. Tieto dávky sa menia v závislosti na zvolenom spôsobe podania, na konkrétne použitej účinnej látke a na konkrétnom pacientovi. Obecne sú týmito dávkami také dávky, ktoré sú terapeuticky účinné pri liečení porúch zavinených abnormálnou pro1 i feráciou buniek. Produkty podľa vynálezu môžu byť podávané tak často, ako je to potrebné pre dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Niektorí pacienti môžu vykazovať rýchlu odozvu na relatívne silné a dávky a potom prijímať len slabé udržovacie dávky alebo neprijímať už žiadne dávky. Obvykle sa na začiatku liečenia budú podávať slabé dávky, ktoré sa budú potom prípadne zväčšovať až po ' dosiahnuti e optimálneho terapeutického účinku. Pre iných chorých bude nutné podávať udržovacie dávky 1 až 8 krát denne, výhodne 1 až 4 krát denne, a to podľa fyziologickej potreby každého konkrétneho pacienta. Je možné, že pre niektorých chorých budenutné použiť len jedno alebo dve denné podanie.

V prípade človeka sa tieto do 200 mg/kg telesnej hmotnosti podania budú tieto dávky tvoriť až 50 mg/kg a výhodnejšie podan i a budú i ntravenózneho mg/kg, výhodne dávky obecne pohybujú od 0,01 V prípade intraperitoneálneho 0,1 až 100 mg/kg, výhodne 0,5 mg/kg. V prípade tvoriť 0,1 až 50 až 10 tieto dávky

0,1 až 5 mg/kg a výhodnejšie 1 až 2 mg/kg. Je samozrejmé, že pri určovaní najvýhodnejšieho dávkovania bude treba vziať do úvahy spôsob podania, hmotnosť pacienta, jeho obecný zdravotný stav, jeho vek a všetky ostatné faktory, ktoré by mohli ovplyvniť účinnosť liečenia. Ďalej bude uvedený konkrétny príklad kompozície podľa vynálezu.

Príklad mg produktu z príkladu 1 sa rozpustí v 1 cm³ produktu Emulphor EL 620 a 1 cm³ etanolu, následne sa získaný roztok zriedi 18 cm³ fyziologického roztoku. Táto kompozícia sa podáva zavedením do per fúzie fyziologického roztoku počas jednej hodiny.

Claims (11)

1. Spôsob prípravy derivátov taxanu všeobecného vzorca I v ktorom R znamená terc.butoxy-skupinu alebo fenylovú skupinu, Ri znamená atóm vodíka alebo acetyovú skupinu a Ar znamená a r y 1 o v ú s k upinu, vyznačený tým, že

a) sa oxazolidín všeobecného vzorca II

Ar COOH (II) v ktorom Ar má vyššie uvedený význam, Boe znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu a R e a R?, ktoré sú rovnaké alebo odlišné,

II znamenajú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a je pripadne substituovaná jednou alebo niekoľkými arylovými (fenylovými) skupinami, alebo arylovú (fenylovú) skupinu, alebo tiež R s a R ? tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, kruh obsahujúci 4 až 7 členov, kondenzuje na taxanový derivát všeobecného vzorca III

I· v ktorom R'1 znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkc i e

R₂ znamena ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV v ktorom Ar, R

R6 a R7 majú vyššie uvedené významy,

b) ktorá sa spracuje v kyslom prostredí za podmienok, ktoré ní nemajú žiadny účinok na R'i a R;, ného vzorca V za vzniku zlúčeniny všeobec- v ktorom R'i a Ra majú vyššie uvedené významy,

c) ktorá sa uvedie do reakciR s vhodným reakčným činidlom umožňujúcim zaviesť terc.butoxykarbonylovú alebo benzoylovú skupinu na aminovú funkciu za vzniku zlúčeniny obecného vzorca VI d ) v ných

Ar r-conh' ktorom sa podmienok (VI) ochranné skupiny R't a R2 nahradia atómami vodíka, následne sa pr

e) získaný produkt izoluje a prípadne prečistí.

IV

2. Spôsob podľa nároku 1 pre prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R a Ri majú významy uvedené v nároku 1 a Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná, alebo alfa- alebo beta-nafty 1ovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej halogénové atómy (atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu), alkylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, alkoxy-skupiny, alkyltio-skupiny, aryloxy-skupiny, aryltio-skupiny, merkapto-skupiny, acylamí no-skupiny, aroylamíno-skupiny, alkoxykarbonylamíno-skupiny, am í novú skupinu, a 1ky1amíno-skupiny , d i a 1ky1amíno-skupiny, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylové skupiny, kyano-skupinu, nitro-skupinu, a. trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a arylovými skupinami sú fenylové skupiny alebo alfa- alebo bet a-n yf ty 1 ové skupiny.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, v y z na č e n ý t ý m, že ochrannými skupinami R'i a Rs sú 2,2,2-tri ch 1óretoxykarbonylová skupina alebo skupiny, ktoré sa môžu previesť na 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu.

4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačený t ý m, že sa kondenzácia zlúčeniny obecného vzorca II s taxanovým derivátom všeobecného vzorca III uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla a aktivačného činidla.

5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y z n a č e n ý t ý m, že sa selektívne spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV uskutočňuje za použitia minerálnej alebo organickej kyseliny, prípadne v alkohole.

6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v y z n a č e n ý tým, že sa zavedenie terc.butoxykarbonylove j alebo benzoylovej skupiny do zlúčeniny všeobecného vzorca V uskutočňuje za použitia d iterc.buty1 d i karbonátu alebo benzoy1 ch 1 or i d u .

7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y z n a č e n ý t ý m, že sa nahradenie ochranných skupín R'i a R- atómami vodíka vykoná zinkom v prostredí kyseliny octovej alebo za použitia organickej alebo minerálnej kyseliny v alifatickom alkohole v prítomnosti zinku.

3. Nové deriváty taxanu všeobecného vzorca v ktorom R znamená terc.butoxy-skupinu alebo fenylovú skupinu ä Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná, alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny, zahrňujúcej halogénové atómy (atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu), alkylové skupiny, arylové skupiny, a r a 1 kýlové skupiny, alkoxy-skupiny, alkyltio-skupiny, aryloxy-skupiny, aryltio-skupiny, mer kapto-s k u p i n u, acy1 am íno-skupi n y , aroylamíno-skupiny, a 1koxykar bony 1amíno-skupiny, amínovú skupinu,

VI a 1ky1amíno-skupiny , d i a 1ky1 am í no-s k u p iny, karboxylovú skupinu, a 1koxykarbony 1 ové skupiny, karbamoylovú skupinu, d i a 1 k y 1 karbani o y 1 o v é skupiny, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka a arylovými skupinami sú fenylové skupiny alebo alfa- alebo beta-nafty 1 ové skupiny.

9. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje dostatočné množstvo aspoň jedného derivátu podľa nároku 3 v čistom stave alebo v kombinácii s jednou alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými látkami, ktoré sú inertné alebo fyziologicky účinné.

10. Spôsob liečenia porúch spôsobených abnormálnou proliferáciou buniek u človeka a cicavcov, vyznačený tým že sa podá_; účinné množstvo aspoň jedného produktu podľa nároku

S .

11. Deriváty oxazolidínu všeobecného vzorca

Ar

COOH

Boc-N. o v ktorom Ar má význam uvedený v nároku 1 alebo 2, Boe znamená terc.butoxykarbony1ovú skupinu a Re a R₇, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a je prípadne aubstituovaná jednou alebo

VII niekoľkými (fény 1 ovú) uhlíka, ku arylovými (fenylovými) skupinami, alebo arylovú skupinu alebo tiež R_e a R? tvoria spoločne s atómom ktorému sú viazané, kruh obsahujúci 4 až 7 členov.

12. Spôsob prípravy oxazolidí nového derivátu podľa nároku 11, v y z n a č e n ý t ý m, že sa uvedie do reakcie metoxyalkén ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými arylovými skupinami, dimetoxya1kán, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými arylovými skupinami, alebo gem-dimetoxycyk 1 oa1kán obsahujúci 4 až 7 atómov uhlíka s derivátom feny1 i zošer inu všeobecného vzorca

Ar COOR-j

Boc-NH OH v ktorom Ar má význam uvedený v nároku 1 alebo 2, Boe znamená terc.butoxykarbony1ovú skupinu a Ra znamená alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, následne sa získaný produkt z m y d e 1 n í .