RU2020109412A - Конъюгат антитело-производное пирролобензодиазепина - Google Patents

Конъюгат антитело-производное пирролобензодиазепина Download PDF

Info

Publication number
RU2020109412A
RU2020109412A RU2020109412A RU2020109412A RU2020109412A RU 2020109412 A RU2020109412 A RU 2020109412A RU 2020109412 A RU2020109412 A RU 2020109412A RU 2020109412 A RU2020109412 A RU 2020109412A RU 2020109412 A RU2020109412 A RU 2020109412A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibody
amino acid
group
acid sequence
seq
Prior art date
Application number
RU2020109412A
Other languages
English (en)
Inventor
Нарихиро ТОДА
Юсуке ОТА
Фуминао ДОИ
Масаки МЕГУРО
Итиро ХАЯКАВА
Синцзи АСИДА
Такеси МАСУДА
Такаси НАКАДА
Мицухиро ИВАМОТО
Наоя ХАРАДА
Томоко ТЕРАУТИ
Дайсуке ОКАЦЗИМА
Кенсуке НАКАМУРА
Хироаки УТИДА
Хирофуми ХАМАДА
Original Assignee
Даити Санкио Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Даити Санкио Компани, Лимитед filed Critical Даити Санкио Компани, Лимитед
Publication of RU2020109412A publication Critical patent/RU2020109412A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
    • C07K16/1203—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-negative bacteria
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/005—Glycopeptides, glycoproteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Claims (522)

1. Конъюгат антитело-лекарственное средство, представленный следующей формулой:
[Формула 1]
Figure 00000001
где
m1 представляет собой целое число от 1 до 10;
Ab представляет собой антитело или функциональный фрагмент указанного антитела, где указанное антитело необязательно содержит ремоделированный гликан;
L представляет собой линкер, связывающий Ab и D;
Ab может связываться непосредственно через его аминокислотный остаток с L или может связываться через гликан или ремоделированный гликан Ab с L; и
D представляет собой лекарственное средство, представленное следующей формулой:
[Формула 2]
Figure 00000002
где
звездочка представляет собой связь с L;
n1 представляет собой целое число от 2 до 8;
А представляет собой спиросвязанное трех-пятичленное насыщенное углеводородное кольцо или трех-пятичленный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами галогена;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой С1-С6 алкоксигруппу, С1-С6-алкильную группу, атом водорода, гидроксигруппу, тиольную группу, С1-С6-алкилтиогруппу, атом галогена или -NR'R", где R' и R" каждый независимо представляют собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
R3, R4 и R5 выбраны из (i)-(iii):
(i) R3 и R4 объединены вместе с атомами углерода, с которыми связаны R3 и R4, с образованием двойной связи, и R5 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, выбранных из группы 1, или С1-С6-алкильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, выбранных из группы 2,
(ii) R3 представляет собой атом водорода, и R4 и R5 объединены вместе с атомом углерода, с которым R4 и R5 связаны, с образованием трех-пятичленного насыщенного углеводородного кольца или трех-пятичленного насыщенного гетероцикла, или СН2= и
(iii) R3, R4 и R5 объединены вместе с атомом углерода, с которым связан R3, и атомом углерода, с которым связаны R4 и R5, с образованием бензольного кольца или шестичленного гетероцикла, необязательно имеющего один или более заместителей, выбранных из группы 3;
R6 и R7 каждый представляют собой атом водорода, или R6 и R7 объединены и представляют собой иминную связь (C=N);
R8 представляет собой гидроксигруппу или С1-С3 алкоксигруппу;
X и Y каждый независимо представляют собой атом кислорода, атом азота или атом серы;
группа 1 представляет собой:
а) С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена,
b) С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную любым заместителем, выбранным из одного-трех атомов галогена, гидроксигруппы, -OCOR', -NR'R", -C(=NR')-NR''R''' и -NHC(=NR')-NR"R''',
c) атом галогена,
d) С3-С5-циклоалкоксигруппу,
e) С1-С6-алкилтиогруппу,
f) -NR'R",
g) -C(=NR')-NR"R''',
h) -NHC(=NR')-NR"R''',
i) -NHCOR' или
j) гидроксигруппу,
где R' и R" являются такими, как определено выше, и каждый R''' независимо представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
группа 2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или С1-С6 алкоксигруппу; и
группа 3 представляет собой атом галогена, или С1-С6-алкильную группу, или С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена.
2. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где
А представляет собой спиросвязанное трех-пятичленное насыщенное углеводородное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой С1-С3 алкоксигруппу;
R3 и R4 объединены вместе с атомами углерода, с которыми R3 и R4 связаны, с образованием двойной связи;
R5 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, выбранных из группы 4, или С1-С3 алкильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, выбранных из группы 5;
X и Y каждый представляют собой атом кислорода;
группа 4 представляет собой:
a) С1-С3 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена,
b) С1-С3 алкильную группу, необязательно замещенную любым заместителем, выбранным из одного-трех атомов галогена, гидроксигруппы, -OCOR", -C(=NR')-NR"R''' и -NHC(=NR')-NR"R''',
c) С3-С5-циклоалкоксигруппу,
d) -C(=NR')-NR"R''',
e) -NHC(=NR')-NR"R''' или
f) гидроксигруппу,
где R', R" и каждый R''' независимо представляют собой атом водорода или С1-С3 алкильную группу; и
группа 5 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или С1-С3 алкоксигруппу.
3. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где
А представляет собой спиросвязанное трех-пятичленное насыщенное углеводородное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой С1-С3 алкоксигруппу;
R3 представляет собой атом водорода;
R4 и R5 объединены вместе с атомом углерода, с которым связаны R4 и R5, с образованием трех-пятичленного насыщенного углеводородного кольца или =СН2; и
X и Y каждый представляют собой атом кислорода.
4. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где
А представляет собой спиросвязанное трех-пятичленное насыщенное углеводородное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена;
R1 и R2 каждый независимо представляют собой С1-С3 алкоксигруппу;
R3, R4 и R5 объединены вместе с атомом углерода, с которым связан R3, и атомом углерода, с которым связаны R4 и R5, с образованием бензольного кольца, необязательно имеющего один или более заместителей, выбранных из группы 6;
X и Y каждый представляют собой атом кислорода; и
группа 6 представляет собой атом галогена, или С1-С3 алкильную группу, или С1-С3 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена.
5. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1 или 2, где D представлен любой из следующих двух формул:
[Формула 3]
Figure 00000003
где каждая звездочка представляет собой связь с L.
6. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1 или 3, где D представлен любой из следующих двух формул:
[Формула 4]
Figure 00000004
где каждая звездочка представляет собой связь с L.
7. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-6, где
L представлен формулой -Lb-La-Lp-NH-B-CH2-O(C=O)-*, звездочка представляет собой связь с D;
В представляет собой фенильную группу или гетероарильную группу;
Lp представляет собой линкер, состоящий из аминокислотной последовательности, расщепляемой в клетке-мишени;
La представляет собой любой заместитель, выбранный из группы:
-С(=O)-(СН2СН2)n2-С(=O)-,
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2)n3-C(=O)-,
-C(=O)-(CH2CH2)n2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n3-CH2-C(=O)-,
-C(=O)-(CH2CH2)n2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n3-CH2CH2-C(=O)- и
-(CH2)n4-O-C(=O)-;
n2 представляет собой целое число от 1 до 3, n3 представляет собой целое число от 1 до 5, и n4 представляет собой целое число от 0 до 2; и
Lb представляет собой спейсер, связывающий La и гликан или ремоделированный гликан Ab.
8. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 7, где В выбран из 1,4-фенильной группы, 2,5-пиридильной группы, 3,6-пиридильной группы, 2,5-пиримидильной группы и 2,5-тиенильной группы.
9. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 8, где В представляет собой 1,4-фенильную группу.
10. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 7-9, где Lp представляет собой аминокислотные остатки, состоящие из двух-семи аминокислот.
11. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 7-10, где Lp представляет собой аминокислотные остатки, состоящие из аминокислот, выбранных из глицина, валина, аланина, фенилаланина, глутаминовой кислоты изолейцина, пролина, цитруллина, лейцина, серина, лизина и аспарагиновой кислоты.
12. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 7-11, где Lp выбран из следующей группы: -GGVA-, -GG-(D-)VA-, -VA-, -GGFG-, -GGPI-, -GGVCit-, -GGVK-, -GG(D-)PI- и -GGPL-.
13. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 7-12, где La выбран из следующей группы:
-С(=O)-СН2СН2-С(=O)-, -С(=O)-(СН2СН2)2-С(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-,
-СН2-ОС(=O)- и -ОС(=O)-.
14. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 7-13, где Lb представлен следующей формулой:
[Формула 5]
Figure 00000005
[Формула 6]
Figure 00000006
[Формула 7]
Figure 00000007
где в каждой структурной формуле для Lb, представленной выше,
каждая звездочка представляет собой связь с La, и каждая волнистая линия представляет собой связь с гликаном или ремоделированным гликаном Ab.
15. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 7-14, где
L представлен формулой -Lb-La-Lp-NH-B-CH2-O(C=O)-*, где
B представляет собой 1,4-фенильную группу;
Lp выбран из следующей группы: -GGVA-, -GG-(D-)VA-, -VA-, -GGFG-, -GGPI-, -GGVCit-, -GGVK- и -GGPL-;
La выбран из следующей группы:
-С(=O)-СН2СН2-С(=O)-, -С(=O)-(СН2СН2)2-С(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-,
-CH2-OC(=O)- и -OC(=O)-; и
Lb представлен следующей формулой:
[Формула 8]
Figure 00000008
[Формула 9]
Figure 00000009
[Формула 10]
Figure 00000010
где в каждой структурной формуле для Lb, представленной выше,
каждая звездочка представляет собой связь с La, и каждая волнистая линия представляет собой связь с гликаном или ремоделированным гликаном Ab.
16. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 7-15, где
L выбран из следующей группы:
-Z1-C(=O)-СН2СН2-С(=O)-GGVA-NH-B-СН2-ОС(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B-СН2-ОС(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z2-OC(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)- и
-Z3-CH2-OC(=O)-GGVA-NH-B-CH2-OC(=O)-, где
Z1 представляет собой следующую структурную формулу:
[Формула 11]
Figure 00000011
Z2 представляет собой следующую структурную формулу:
[Формула 12]
Figure 00000012
Z3 представляет собой следующую структурную формулу:
[Формула 13]
Figure 00000013
где в каждой структурной формуле для Z1, Z2 и Z3
каждая звездочка представляет собой связь с La, каждая волнистая линия представляет собой связь с гликаном или ремоделированным гликаном Ab; и
В представляет собой 1,4-фенильную группу.
17. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 16, где
L выбран из следующей группы:
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B-СН2-ОС(=O)-,
-Z1-С(=O)-CH2CH2-С(=O)-VA-NH-B-CH2-ОС(=O)-,
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-CH2-OC(=O)-, -Z1-C(=O)-CH2CH2-С(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-СН2-ОС(=O)-,
-Z1-С(=O)-СН2СН2-С(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-СН2-ОС(=O)- и
-Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-ОС(=O)-, где
В представляет собой 1,4-фенильную группу, и Z1 представляет собой следующую структурную формулу:
[Формула 14]
Figure 00000014
где в структурной формуле для Z1
каждая звездочка представляет собой связь с С(=O), соседним с Z1 и каждая волнистая линия представляет собой связь с гликаном или ремоделированным гликаном Ab.
18. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-6, где
L представлен формулой -Lb-La-Lp-NH-B-CH2-O(C=O)-*, где
звездочка представляет собой связь с D;
В представляет собой 1,4-фенильную группу;
Lp представляет собой -GGVA- или -VA;
La представляет собой -(СН2)n9-С(=O)- или -(CH2CH2)n10-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n11-СН2СН2-С(=O)-, где n9 представляет собой целое число от 2 до 7, n10 представляет собой целое число от 1 до 3, и n11 представляет собой целое число от 6 до 10; и
Lb представляет собой -(сукцинимид-3-ил-N)-.
19. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 18, где
L выбран из следующей группы:
-(сукцинимид-3-ил-N)-(СН2)5-С(=O)-VA-NH-В-СН2-ОС(=O)-,
-(сукцинимид-3-ил-N)-(СН2)5-С(=O)-GGVA-NH-В-СН2-ОС(=O)- и
-(сукцинимид-3-ил-N)-СН2СН2-С(=O)-NH-(CH2CH2O)8-СН2СН2-С(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-, где В представляет собой 1,4-фенильную группу.
20. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-19, причем указанное антитело представляет собой IgG.
21. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 20, причем указанное антитело представляет собой IgG1, IgG2 или IgG4.
22. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-21, причем указанное антитело связывается с опухолевой клеткой и внедряется и интернализируется в опухолевую клетку.
23. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 22, причем указанное антитело дополнительно обладает противоопухолевым эффектом.
24. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-17 и 20-23, причем указанное антитело связывается посредством гликановой связи с Asn297 антитела (N297-гликан) с L.
25. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 24, причем указанный N297-гликан представляет собой ремоделированный гликан.
26. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 24 или 25, причем указанный N297-гликан представляет собой N297-(Fuc)MSG1, N297-(Fuc)MSG2 или их смесь, или N297-(Fuc)SG, где N297-(Fuc)MSG1, N297-(Fuc)MSG2 и N297-(Fuc)SG имеют структуры, представленные следующими формулами:
[Формула 15]
Figure 00000015
где
волнистая линия представляет собой связь с Asn297 антитела;
L(PEG) представляет собой -(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-, причем указанная аминогруппа на правом конце связана посредством амидной связи с карбоновой кислотой в положении 2 сиаловой кислоты на невосстанавливающем конце в 1-3 разветвленной цепи β-Man в N297-гликане;
звездочка представляет собой связь с линкером L; и
n5 представляет собой целое число от 2 до 10,
[Формула 16]
Figure 00000016
где
волнистая линия представляет собой связь с Asn297 антитела;
L(PEG) представляет собой -(СН2СН2-O)n5-СН2СН2-NH-, причем указанная аминогруппа на правом конце связана через амидную связь с карбоновой кислотой в положении 2 сиаловой кислоты на невосстанавливающем конце в 1-6 разветвленной цепи β-Man в N297-гликане;
звездочка представляет собой связь с линкером L; и
n5 представляет собой целое число от 2 до 10 и
[Формула 17]
Figure 00000017
где
волнистая линия представляет собой связь с Asn297 антитела;
L(PEG) представляет собой -(CH2CH2-O)n5-CH2CH2-NH-, причем указанная аминогруппа связана через амидную связь с карбоновой кислотой в положении 2 сиаловой кислоты на невосстанавливающем конце в каждой из 1-3 и 1-6 разветвленных цепей β-Man в N297-гликане;
звездочка представляет собой связь с линкером L; и
n5 представляет собой целое число от 2 до 10.
27. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 26, где n5 представляет собой целое число от 2 до 5.
28. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 24-27, представленный следующей формулой:
[Формула 18]
Figure 00000018
где
m2 представляет собой целое число, равное 1 или 2;
L представляет собой линкер, связывающий N297-гликан Ab и D, и представляет собой любой линкер, выбранный из следующей группы:
-Z1-C(=O)-СН2СН2-С(=O)-GGVA-NH-B-СН2-ОС(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B-СН2-ОС(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B-СН2-ОС(=O)-,
-Z1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-ОС(=O)- и -Z1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B-CH2-OC(=O)-, где
В представляет собой 1,4-фенильную группу, и Z1 представляет собой следующую структурную формулу:
[Формула 19]
Figure 00000019
где в структурных формулах для Z1
каждая звездочка представляет собой связь с С(=O), соседним с Z1 и каждая волнистая линия представляет собой связь с гликаном N297 Ab;
Ab представляет собой антитело IgG или функциональный фрагмент указанного антитела;
N297-гликан Ab представляет собой одно из N297-(Fuc)MSG1, N297-(Fuc)MSG2 и их смеси, и N297-(Fuc)SG, где N297-(Fuc)MSG1, N297-(Fuc)MSG2 и N297-(Fuc)SG имеют структуры, представленные следующими формулами:
[Формула 20]
Figure 00000020
[Формула 21]
Figure 00000021
[Формула 22]
Figure 00000022
где
каждая волнистая линия представляет собой связь с Asn297 антитела,
L(PEG) в N297-гликане представляет собой -NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)n5-*,
где
n5 представляет собой целое число от 2 до 5, аминогруппа на левом конце связана амидной связью с карбоновой кислотой в положении 2 сиаловой кислоты на невосстанавливающем конце в каждой или в одной из 1-3 и 1-6-разветвленных цепей β-Man в N297-гликане, и каждая звездочка представляет собой связь с атомом азота в положении 1 или 3 триазольного кольца Z1 в линкере L; и
D выбран из следующей группы:
[Формула 23]
Figure 00000023
Figure 00000024
где
каждая звездочка представляет собой связь с L.
29. Конъюгат антитело-лекарственное средство, выбранный из следующей группы:
[Формула 24]
Figure 00000025
[Формула 25]
Figure 00000026
[Формула 26]
Figure 00000027
[Формула 27]
Figure 00000028
где в каждой структурной формуле, представленной выше,
m2 представляет собой целое число, равное 1 или 2;
Ab представляет собой антитело IgG или функциональный фрагмент указанного антитела;
N297-гликан Ab представляет собой одно из N297-(Fuc)MSG1, N297-(Fuc)MSG2 и их смеси, и N297-(Fuc)SG, где N297-(Fuc)MSG1, N297-(Fuc)MSG2 и N297-(Fuc)SG имеют структуры, представленные следующими формулами:
[Формула 28]
Figure 00000029
[Формула 29]
Figure 00000030
[Формула 30]
Figure 00000031
где
каждая волнистая линия представляет собой связь с Asn297 антитела,
L(PEG) в N297-гликане представляет собой -NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)3-*,
где
аминогруппа на левом конце связана амидной связью с карбоновой кислотой в положении 2 сиаловой кислоты на невосстанавливающем конце в каждой или в одной из 1-3 и 1-6 разветвленных цепей β-Man в N297-гликане, и каждая звездочка представляет собой связь с атомом азота в положении 1 или 3 триазольного кольца в соответствующей структурной формуле.
30. Антитело, которое связывается с CLDN6 и/или CLDN9, или функциональный фрагмент указанного антитела.
31. Антитело по п. 30 или функциональный фрагмент указанного антитела, где CLDN6 представляет собой молекулу, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 1, и CLDN9 представляет собой молекулу, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 3.
32. Антитело по п. 30 или 31 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело содержит тяжелую цепь, содержащую CDRH1, CDRH2 и CDRH3, и легкую цепь, содержащую CDRL1, CDRL2 и CDRL3, описанные в любом из следующих (а) и (b):
(a) CDRH1, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 9, CDRH2, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 10, и CDRH3, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 11, и CDRL1, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 5, CDRL2, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 6, и CDRL3, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 7 или аминокислотной последовательности, содержащей одну или две аминокислотные замены в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 7; и
(b) CDRH1, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 15, CDRH2, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 16, и CDRH3, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 17, и CDRL1, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 12, CDRL2, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 13, и CDRL3, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 14.
33. Антитело по п. 32 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело содержит тяжелую цепь, содержащую CDRH1, CDRH2 и CDRH3, и легкую цепь, содержащую CDRL1, CDRL2 и CDRL3, описанные в любом из следующих (а) и (b):
(a) CDRH1, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 9, CDRH2, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 10, и CDRH3, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 11, и CDRL1, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 5, CDRL2, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 6, и CDRL3, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 7 или аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 8; и
(b) CDRH1, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 15, CDRH2, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 16, и CDRH3, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 17, и CDRL1, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 12, CDRL2, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 13, и CDRL3, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 14.
34. Антитело по любому из пп. 30-33 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, описанные в любом из следующих (а) и (b):
(a) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 21, и вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 19; и
(b) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 25, и вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 23.
35. Антитело по любому из пп. 30-34 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из следующих (а)-(е), и вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из следующих (f)-(k):
(a) аминокислотная последовательность, представленная SEQ ID NO: 54;
(b) аминокислотная последовательность, представленная SEQ ID NO: 58;
(c) аминокислотная последовательность, представленная SEQ ID NO: 62;
(d) аминокислотная последовательность с гомологией по меньшей мере 95% или выше по отношению к последовательности каркасной области, исключая последовательности CDR, в любой из последовательностей (а)-(с);
(e) аминокислотная последовательность, содержащая от одной до нескольких аминокислотных делеций, замен или добавлений в последовательности каркасной области, исключая последовательности CDR, в любой из последовательностей (а)-(с);
(f) аминокислотная последовательность, представленная SEQ ID NO: 38;
(g) аминокислотная последовательность, представленная SEQ ID NO: 42;
(h) аминокислотная последовательность, представленная SEQ ID NO: 46;
(i) аминокислотная последовательность, представленная SEQ ID NO: 50;
(j) аминокислотная последовательность с гомологией по меньшей мере 95% или выше по отношению к последовательности каркасной области, исключая последовательности CDR, в любой из последовательностей (f)-(i); и
(k) аминокислотная последовательность, содержащая одну или несколько аминокислотных делеций, замен или добавлений в последовательности каркасной области, исключая последовательности CDR, в любой из последовательностей (f)-(i).
36. Антитело по п. 35 или функциональный фрагмент указанного антитела, где указанное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из следующих (а)-(е):
(a) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 54, и вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 38;
(b) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 58, и вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 42;
(c) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 54, и вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 46;
(d) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 58, и вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 50; и
(e) вариабельная область тяжелой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 62, и вариабельная область легкой цепи, состоящая из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 46.
37. Антитело по любому из пп. 30-36 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело представляет собой химерное антитело.
38. Антитело по любому из пп. 30-36 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело представляет собой гуманизированное антитело.
39. Антитело по любому из пп. 30-38 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело содержит константную область тяжелой цепи IgG1 человека, IgG2 человека или IgG4 человека.
40. Антитело по п. 38 или 39 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело содержит тяжелую цепь и легкую цепь, выбранные из группы, состоящей из следующих (а)-(е):
(а) тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 52, и легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 из SEQ ID NO: 36 (H1L1);
(b) тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 56, и легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 из SEQ ID NO: 40 (H2L2);
(c) тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 52, и легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 из SEQ ID NO: 44 (H1L3);
(d) тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 56, и легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 из SEQ ID NO: 48 (H2L4); и
(e) тяжелая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 60, и легкая цепь, состоящая из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 из SEQ ID NO: 44 (H3L3).
41. Антитело по п. 30 или 31 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело связывается с сайтом антигена, распознаваемого антителом, по любому из пп. 32-36 и 40.
42. Антитело по п. 30 или 31 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело конкурирует с антителом по любому из пп. 32-36 и 40 за связывание с CLDN6 и/или CLDN9.
43. Полинуклеотид, кодирующий антитело по любому из пп. 30-42.
44. Полинуклеотид по п. 43, содержащий полинуклеотид, выбранный из группы, состоящей из следующих (a)-(j):
(a) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 54, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 38;
(b) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 58, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 42;
(c) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 54, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 46;
(d) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 58, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 50;
(e) полинуклеотид, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 62, и полинуклеотид, кодирующий вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 46;
(f) полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 52, и полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 SEQ ID NO: 36;
(g) полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 56, и полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 SEQ ID NO: 40;
(h) полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 52, и полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 SEQ ID NO: 44;
(i) полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 56, и полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 SEQ ID NO: 48; а также
(j) полинуклеотид, кодирующий тяжелую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 20 по 471 SEQ ID NO: 60, и полинуклеотид, кодирующий легкую цепь, состоящую из аминокислотной последовательности, состоящей из аминокислотных остатков с 21 по 234 SEQ ID NO: 44.
45. Вектор экспрессии, содержащий полинуклеотид по п. 43 или 44.
46. Клетка-хозяин, трансформированная вектором экспрессии по п. 45.
47. Клетка-хозяин по п. 46, причем указанная клетка-хозяин представляет собой эукариотическую клетку.
48. Клетка-хозяин по п. 47, причем указанная клетка-хозяин представляет собой клетку животного.
49. Способ получения антитела по любому из пп. 30-42 или функционального фрагмента антитела, включающий стадии: культивирование клетки-хозяина по любому из пп. 46-48 и сбор целевого антитела из культуры, полученной на стадии культивирования.
50. Антитело, полученное с применением способа по п. 49, или функциональный фрагмент указанного антитела.
51. Антитело по любому из пп. 30-42 и 50 или функциональный фрагмент указанного антитела, причем указанное антитело содержит одну, две или более модификаций, выбранных из группы, состоящей из N-связанного гликозилирования, О-связанного гликозилирования, N-концевого процессинга, С-концевого процессинга, дезамидирования, изомеризации аспарагиновой кислоты, окисления метионина, добавления метионинового остатка на N-конце, амидирования пролинового остатка и делеции одного или двух аминокислотных остатков на карбоксильном конце тяжелой цепи.
52. Антитело по п. 51 или функциональный фрагмент указанного антитела, где на карбоксильном конце тяжелой цепи удалены один или несколько аминокислотных остатков.
53. Антитело по п. 52 или функциональный фрагмент указанного антитела, где один аминокислотный остаток удален на карбоксильном конце каждой из двух тяжелых цепей.
54. Антитело по любому из пп. 50-53 или функциональный фрагмент указанного антитела, где пролиновый остаток на карбоксильном конце тяжелой цепи дополнительно амидирован.
55. Способ получения гликан-ремоделированного антитела, включающий следующие стадии:
i) культивирование клетки-хозяина по любому из пп. 46-48 и сбор целевого антитела из полученной культуры;
ii) обработка антитела, полученного на стадии i), гидролазой с получением (Fucα1,6)GlcNAc-антитела; и
iii)-1 проведение реакции полученного (Fucα1,6)GlcNAc-антитела с молекулой-донором гликана в присутствии трансгликозидазы, причем указанную молекулу-донор гликана получают путем введения ПЭГ-линкера, содержащего азидную группу, в карбонильную группу карбоновой кислоты в положении 2 сиаловой кислоты в MSG (9) или SG (10) и оксазолинирования восстанавливающего конца, или
iii)-2 проведение реакции полученного (Fucα1,6)GlcNAc-антитела с молекулой-донором гликана в присутствии трансгликозидазы, причем указанную молекулу-донор гликана получают путем введения ПЭГ-линкера, содержащего азидную группу, в карбонильную группу карбоновой кислоты в положении 2 сиаловой кислоты в (MSG-)Asn или (SG-)Asn с необязательно защищенной α-аминогруппой, а также в карбонильную группу карбоновой кислоты в Asn, вызывая действие гидролазы, и последующего оксазолинирования восстанавливающего конца.
56. Способ по п. 55, дополнительно включающий стадию очистки (Fucα1,6)GlcNAc-антитела путем очистки реакционного раствора, полученного на стадии ii), на колонке с гидроксиапатитом.
57. Способ получения конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-29, включающий следующие стадии:
i) получение гликан-ремоделированного антитела с применением способа по п. 55 или 56 и
ii) проведение реакции лекарственного средства-линкера, содержащего дибензоциклооктин (DBCO), и азидной группы в гликане гликан-ремоделированного антитела, полученного на стадии i).
58. Гликан-ремоделированное антитело, полученное с применением способа, по п. 55 или 56.
59. Конъюгат антитело-лекарственное средство, полученный с применением способа, по п. 57.
60. Конъюгат антитело-лекарственное средство, выбранный из следующей группы:
[Формула 31]
Figure 00000032
[Формула 32]
Figure 00000033
[Формула 33]
Figure 00000034
[Формула 34]
Figure 00000035
где в каждой структурной формуле, представленной выше,
m2 представляет собой целое число от 1 или 2;
Ab представляет собой антитело по любому из пп. 30-42, 50-54 и 58, или функциональный фрагмент указанного антитела, или антитело к HER2; и
N297-гликан Ab представляет собой одно из N297-(Fuc)MSG1, N297-(Fuc)MSG2 и их смеси, и N297-(Fuc)SG, где N297-(Fuc)MSG1, N297-(Fuc)MSG2 и N297-(Fuc)SG имеют структуры, представленные следующими формулами:
[Формула 35]
Figure 00000036
[Формула 36]
Figure 00000037
[Формула 37]
Figure 00000038
где
каждая волнистая линия представляет собой связь с Asn297 антитела,
L(PEG) представляет собой -NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)3-*, причем указанная аминогруппа на левом конце связана амидной связью с карбоновой кислотой в положении 2 сиаловой кислоты на невосстанавливающем конце в каждой или в одной из 1-3 и 1-6 разветвленных цепей β-Man в N297-гликане, и каждая звездочка представляет собой связь с атомом азота в положении 1 или 3 триазольного кольца в соответствующей структурной формуле.
61. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-29, 59 и 60, причем среднее количество конъюгированных молекул лекарственного средства на молекулу антитела в конъюгате антитела-лекарственного средства составляет от 1 до 3 или от 3 до 5.
62. Соединение, соль соединения или гидрат соединения или его соли, причем указанное соединение представлено следующей формулой:
[Формула 38]
Figure 00000039
где
l представляет собой целое число от 2 до 8;
Е представляет собой спиросвязанное трех-пятичленное насыщенное углеводородное кольцо или трех-пятичленный насыщенный гетероцикл, необязательно замещенный одним-четырьмя атомами галогена;
R9 и R10 каждый независимо представляют собой С1-С6 алкоксигруппу, С1-С6-алкильную группу, атом водорода, гидроксигруппу, тиольную группу, С1-С6-алкилтиогруппу, атом галогена или -NR'R", где
R' и R" каждый независимо представляют собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
R11, R12 и R13 выбраны из следующих (i)-(iii):
(i) R11 и R12 объединены вместе с атомами углерода, с которыми связаны R11 и R12, с образованием двойной связи, и R13 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, выбранных из группы 7, или С1-С6-алкильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, выбранных из группы 8,
(ii) R11 представляет собой атом водорода, и R12 и R13 объединены вместе с атомом углерода, с которым связаны R12 и R13, с образованием трех-пятичленного насыщенного углеводородного кольца или трех-пятичленного насыщенного гетероцикла, или СН2= и
(iii) R11, R12 и R13 объединены вместе с атомом углерода, с которым связан R11, и атомом углерода, с которым связаны R12 и R13, с образованием бензольного кольца или шестичленного гетероцикла, необязательно имеющего один или более заместителей, выбранных из группы 9, и R13 представляет собой одинарную связь;
R14 и R15 каждый представляют собой атом водорода, или R14 и R15 объединены и представляют собой иминную связь (C=N);
R16 и R17 представляет собой одно из следующих (а) и (b):
(a) R16 и R17 объединены с образованием иминной связи (N=C) и
(b) R16 представляет собой J-La'-Lp'-NH-B'-CH2-O (С=O)-*, где
звездочка представляет собой связь с атомом азота, соседним с R16,
В' представляет собой фенильную группу или гетероарильную группу,
Lp' представляет собой линкер, состоящий из аминокислотной последовательности, расщепляемой в клетке-мишени,
La' представляет собой одно из следующих группы:
-С(=O)-(СН2СН2)n6-С(=O)-,
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-NH-(CH2CH2)n7-C(=O)-,
-C(=O)-(CH2CH2)n6-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n7-CH2-C(=O)-,
-C(=O)-(CH2CH2)n6-NH-C(=O)-(CH2CH2O)n7-CH2CH2-C(=O)-,
-(CH2)n8-O-C(=O)-,
-(CH2)n12-C(=O)- и
-(CH2CH2)n13-C(=O)-NH-(CH2CH2O)n14-CH2CH2-C(=O)-, где
n6 представляет собой целое число от 1 до 3, n7 представляет собой целое число от 1 до 5, n8 представляет собой целое число от 0 до 2, n12 представляет собой целое число от 2 до 7, n13 представляет собой целое число от 1 до 3, и n14 представляет собой целое число от 6 до 10,
J представляет собой одно из следующих:
[Формула 39]
Figure 00000040
где в структурных формулах для J, представленных выше,
каждая звездочка представляет собой связь с La';
R17 представляет собой гидроксигруппу или С1-С3 алкоксигруппу;
V и W каждый независимо представляют собой атом кислорода, атом азота или атом серы;
группа 7 представляет собой:
a) С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена,
b) С1-С6-алкильную группу, необязательно замещенную любым заместителем, выбранным из одного-трех атомов галогена, гидроксигруппы, -OCOR', -NR'R", -C(=NR')-NR"R''' и -NHC(=NR')-NR"R''',
c) атом галогена,
d) С3-С5-циклоалкоксигруппу,
e) С1-С6-алкилтиогруппу,
f) -NR'R",
g) -C(=NR')-NR"R''',
h) -NHC(=NR')-NR"R''',
i) -NHCOR' или
j) гидроксигруппу,
где
R' и R" такие, как определено выше, и каждый R''' независимо представляет собой атом водорода или С1-С6-алкильную группу;
группа 8 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или С1-С6 алкоксигруппу; и
группа 9 представляет собой атом галогена, или С1-С6-алкильную группу, или С1-С6 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена.
63. Соединение по п. 62, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где
Е представляет собой спиросвязанное трех-пятичленное насыщенное углеводородное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена;
R9 и R10 каждый независимо представляют собой С1-С3 алкоксигруппу;
R11 и R12 объединены вместе с атомами углерода, с которыми связаны R11 и R12, с образованием двойной связи;
R13 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, выбранных из группы 10, или С1-С3 алкильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей, выбранных из группы 11;
V и W каждый представляют собой атом кислорода;
группа 10 представляет собой:
a) С1-С3 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена,
b) С1-С3 алкильную группу, необязательно замещенную любым заместителем, выбранным из одного-трех атомов галогена, гидроксигруппы, -OCOR", -C(=NR')-NR"R''' и -NHC(=NR')-NR"R''',
c) С3-С5-циклоалкоксигруппу,
d) -C(=NR')-NR"R''',
e) -NHC(=NR')-NR"R''' или
f) гидроксигруппу,
где
R', R" и каждый R''' независимо представляют собой атом водорода или С1-С3 алкильную группу; и
группа 11 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу или С1-С3 алкоксигруппу.
64. Соединение по п. 62, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где
Е представляет собой спиросвязанное трех-пятичленное насыщенное углеводородное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена;
R9 и R10 каждый независимо представляют собой С1-С3 алкоксигруппу;
R11 представляет собой атом водорода;
R12 и R13 объединены вместе с атомом углерода, с которым связаны R12 и R13, с образованием трех-пятичленного насыщенного углеводородного кольца или =СН2; и
V и W каждый представляют собой атом кислорода.
65. Соединение по п. 62, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где
Е представляет собой спиросвязанное трех-пятичленное насыщенное углеводородное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя атомами галогена;
R9 и R10 каждый независимо представляют собой С1-С3 алкоксигруппу;
R11, R12 и R13 объединены вместе с атомом углерода, с которым связан R11, и атомом углерода, с которым связаны R12 и R13, с образованием бензольного кольца, необязательно имеющего один или более заместителей, выбранных из группы 12;
V и W каждый представляют собой атом кислорода; и
группа 12 представляет собой атом галогена, или С1-С3 алкильную группу, или С1-С3 алкоксигруппу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена.
66. Соединение по любому из пп. 62-65, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где
В' выбран из 1,4-фенильной группы, 2,5-пиридильной группы, 3,6-пиридильной группы, 2,5-пиримидильной группы и 2,5-тиенильной группы.
67. Соединение по п. 66, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где В' представляет собой 1,4-фенильную группу.
68. Соединение по любому из пп. 62-67, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где Lp' представляет собой аминокислотные остатки, выбранные из следующей группы:
-GGVA-, -GG-(D-)VA-, -VA-, -GGFG-, -GGPI-, -GGVCit-, -GGVK-, -GG(D-)P-I- и -GGPL-.
69. Соединение по любому из пп. 62-68, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где La' выбран из следующей группы:
-С(=O)-СН2СН2-С(=O)-, -С(=O)-(СН2СН2)2-С(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-,
-СН2-ОС(=O)-, -OC(=O)-,
-(СН2)5-С(=O)- и -CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-.
70. Соединение по любому из пп. 62-69, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где
R16 представлен формулой J-La'-Lp'-NH-B'-CH2-O (С=O)-*, где
В' представляет собой 1,4-фенильную группу;
Lp' выбран из следующей группы:
-GGVA-, -GG-(D-)VA-, -VA-, -GGFG-, -GGPI-, -GGVCit-, -GGVK- и -GGPL-;
La' выбран из следующей группы:
-С(=O)-СН2СН2-С(=O)-, -С(=O)-(СН2СН2)2-С(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-,
-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-,
-СН2-ОС(=O)-, -ОС(=O)-,
-(СН2)5-С(=O)- и -CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-; и
J представляет собой одно из следующих:
[Формула 40]
Figure 00000041
где в структурных формулах для J
каждая звездочка представляет собой связь с La'.
71. Соединение по любому из пп. 62-70, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где
R16 выбран из следующей группы:
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GG-(D-)VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPI-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVK-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGPL-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J2-OC(=O)-GGVA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J3-CH2-OC(=O)-GGVA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J4-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J4-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)- и J4-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)8-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-, где
J1, J2, J3 и J4 представлены следующими структурными формулами:
[Формула 41]
Figure 00000042
где в структурных формулах для J1, J2, J3 и J4 каждая звездочка представляет собой связь с соседней группой и
В' представляет собой 1,4-фенильную группу.
72. Соединение по любому из пп. 62-71, соль соединения или гидрат соединения или его соли, где
R16 выбран из следующей группы:
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-GGVCit-NH-B'-CH2-OC(=O)-, J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2)2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2-CH2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J1-C(=O)-CH2CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2O)4-CH2CH2-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-,
J4-(CH2)5-C(=O)-GGVA-NH-B'-CH2-OC(=O)- и J4-(CH2)5-C(=O)-VA-NH-B'-CH2-OC(=O)-, где
В' представляет собой 1,4-фенильную группу и
J1 и J4 представлены следующими структурными формулами:
[Формула 42]
Figure 00000043
где в структурных формулах для J1 и J4
каждая звездочка представляет собой связь с соседней группой.
73. Соединение, соль соединения или гидрат соединения или его соли, причем указанное соединение представляет собой любое соединение, выбранное из следующих формул:
[Формула 43]
Figure 00000044
Figure 00000045
74. Соединение, соль соединения или гидрат соединения или его соли, причем указанное соединение представляет собой любое соединение, выбранное из следующих формул:
[Формула 44]
Figure 00000046
Figure 00000047
75. Фармацевтическая композиция, содержащая любой из конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-29 и 59-61, соли конъюгата антитело-лекарственное средство или гидрата конъюгата антитело-лекарственное средство или его соли; антитела по любому из пп. 30-42, 50-54 и 58 или функционального фрагмента указанного антитела; и соединения по любому из пп. 62-74, соли указанного соединения или гидрата указанного соединения или его соли.
76. Фармацевтическая композиция по п. 75, причем указанная композиция представляет собой противоопухолевое лекарственное средство.
77. Фармацевтическая композиция по п. 76, причем указанная опухоль представляет собой опухоль, экспрессирующую CLDN6 и/или CLDN9.
78. Фармацевтическая композиция по п. 76 или 77, причем указанная опухоль представляет собой рак яичников (поверхностную эпителиальную опухоль, стромальную опухоль или опухоль зародышевой клетки), рак легкого (немелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточный рак легкого), рак желудка, рак эндометрия, рак яичка (семиному или несеминому), рак шейки матки, плацентарную хориокарциному, рак почки, уротериальный рак, колоректальный рак, рак простаты, мультиформную глиобластому, рак головного мозга, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, меланому, рак печени, рак мочевого пузыря или рак пищевода.
79. Способ лечения опухоли, где любой из конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-29 и 59-61, соли конъюгата антитело-лекарственное средство или гидрата конъюгата антитело-лекарственное средство или его соли; антитела по любому из пп. 30-42, 50-54 и 58 или функционального фрагмента указанного антитела; и соединения по любому из пп. 62-74, соли указанного соединения или гидрата указанного соединения или его соли вводят индивидууму.
80. Способ по п. 79, причем указанная опухоль представляет собой опухоль, экспрессирующую CLDN6 и/или CLDN9.
81. Способ по п. 79 или 80, причем указанная опухоль представляет собой рак яичников (поверхностную эпителиальную опухоль, стромальную опухоль или опухоль зародышевой клетки), рак легкого (немелкоклеточный рак легкого или мелкоклеточный рак легкого), рак желудка, рак эндометрия, рак яичка (семиному или несеминому), рак шейки матки, плацентарную хориокарциному, рак почки, уротериальный рак, колоректальный рак, рак простаты, мультиформную глиобластому, рак головного мозга, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, меланому, рак печени, рак мочевого пузыря или рак пищевода.
82. Способ лечения опухоли, согласно которому фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно, выбранное из конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-29 и 59-61, соли конъюгата антитело-лекарственное средство или гидрата конъюгата антитело-лекарственное средство или его соли; антитела по любому из пп. 30-42, 50-54 и 58 или функционального фрагмента указанного антитела; и соединения по любому из пп. 62-74, соли указанного соединения или гидрата указанного соединения или его соли, и по меньшей мере одно противоопухолевое лекарственное средство вводят индивидууму одновременно, раздельно или последовательно.
RU2020109412A 2017-09-29 2018-09-28 Конъюгат антитело-производное пирролобензодиазепина RU2020109412A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-190713 2017-09-29
JP2017190713 2017-09-29
PCT/JP2018/036252 WO2019065964A1 (ja) 2017-09-29 2018-09-28 抗体－ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2020109412A true RU2020109412A (ru) 2021-10-29

Family

ID=65902559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020109412A RU2020109412A (ru) 2017-09-29 2018-09-28 Конъюгат антитело-производное пирролобензодиазепина

Country Status (16)

Country Link
US (4) US11628223B2 (ru)
EP (1) EP3690038A4 (ru)
JP (4) JP7273716B2 (ru)
KR (1) KR20200061376A (ru)
CN (4) CN111164208B (ru)
AU (1) AU2018342527A1 (ru)
BR (1) BR112020004126A2 (ru)
CA (4) CA3078218C (ru)
CO (1) CO2020004921A2 (ru)
IL (4) IL301638A (ru)
MX (1) MX2020003125A (ru)
PH (1) PH12020500398A1 (ru)
RU (1) RU2020109412A (ru)
SG (1) SG11202001430SA (ru)
TW (1) TWI820044B (ru)
WO (1) WO2019065964A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111164208B (zh) 2017-09-29 2023-08-04 第一三共株式会社 抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN113260384A (zh) * 2018-11-05 2021-08-13 西纳福克斯股份有限公司 用于靶向表达trop-2的肿瘤的抗体缀合物
TW202031298A (zh) * 2018-11-14 2020-09-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄｈ６抗體－吡咯并苯二氮呯衍生物結合物
CA3191804A1 (en) * 2019-03-25 2020-10-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her2 antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
WO2020196474A1 (ja) * 2019-03-25 2020-10-01 第一三共株式会社 抗体－ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート
TW202102226A (zh) * 2019-03-27 2021-01-16 日商第一三共股份有限公司 抗體-吡咯并苯二氮呯衍生物結合物及parp抑制劑之組合
MX2022009049A (es) * 2020-01-23 2022-11-08 Exuma Biotech Corp Receptores de antígenos quiméricos para her2 y métodos de uso de estos.
US10994021B1 (en) * 2020-04-11 2021-05-04 Bliss Biopharmaceutical (Hangzhou) Co., Ltd. Tetravalent antibody-drug conjugates and use thereof
JPWO2022050300A1 (ru) 2020-09-02 2022-03-10
KR20230146521A (ko) 2021-01-13 2023-10-19 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 항체-피롤로벤조디아제핀 유도체 접합체
TW202241454A (zh) 2021-02-01 2022-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體－免疫賦活化劑共軛物之新穎製造方法
EP4305067A1 (en) 2021-03-09 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
BR112023017365A2 (pt) 2021-03-12 2023-10-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Glicano e método para produzir medicamento contendo glicano
TW202330608A (zh) 2021-09-30 2023-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 吡咯并苯并二氮雜卓類衍生物及其偶聯物、其製備方法及其應用
TW202333798A (zh) * 2021-12-17 2023-09-01 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 靶向ｃｌａｕｄｉｎ １８．２的抗體－藥物偶聯物
WO2023141855A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 Glyco-Therapy Biotechnology Co., Ltd. Protein conjugates with multiple payloads and methods for making the same
WO2024043341A1 (ja) * 2022-08-26 2024-02-29 ペプチドリーム株式会社 シクロアルキン誘導体
CN117257977A (zh) * 2023-11-07 2023-12-22 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 用于制备抗体药物偶联物的方法

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
JPS5841884A (ja) 1981-09-07 1983-03-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゾジアゼピン誘導体の製造法
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
JPS63107992A (ja) 1986-10-24 1988-05-12 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規抗腫瘍性抗生物質ｓｆ２３６４物質及びその製造法
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
JPH01121296A (ja) 1987-11-02 1989-05-12 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規物質ｄｃ−１０５およびその製造法
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DK0585287T3 (da) 1990-07-10 2000-04-17 Cambridge Antibody Tech Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer
ES2206447T3 (es) 1991-06-14 2004-05-16 Genentech, Inc. Anticuerpo humanizado para heregulina.
DK0605522T3 (da) 1991-09-23 2000-01-17 Medical Res Council Fremgangsmåde til fremstilling af humaniserede antistoffer
DK1024191T3 (da) 1991-12-02 2008-12-08 Medical Res Council Fremstilling af autoantistoffer fremvist på fag-overflader ud fra antistofsegmentbiblioteker
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
CA2131151A1 (en) 1992-03-24 1994-09-30 Kevin S. Johnson Methods for producing members of specific binding pairs
US5885573A (en) 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
JPH08511420A (ja) 1993-06-16 1996-12-03 セルテック・セラピューテイクス・リミテッド 抗 体
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
CA2177367A1 (en) 1993-12-03 1995-06-08 Andrew David Griffiths Recombinant binding proteins and peptides
AU3657899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 James E. Bailey Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
DK1109812T3 (da) 1998-08-27 2005-09-05 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepiner
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
EP2275540B1 (en) 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
CA2424602C (en) 2000-10-06 2012-09-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody composition-producing cell
PL216750B1 (pl) 2001-11-01 2014-05-30 Uab Research Foundation Zastosowanie przeciwciał selektywnych dla receptora liganda indukującego apoptozę pokrewnego czynnikowi martwicy nowotworu i innych czynników terapeutycznych do leczenia nowotworu oraz kompozycja zawierająca takie przeciwciała i inne czynniki terapeutyczne
DE60325184D1 (de) 2002-03-01 2009-01-22 Immunomedics Inc Rs7 antikörper
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
CA2520901C (en) 2003-03-31 2009-09-08 Council Of Scientific And Industrial Research Pyrene-linked pyrrolo (2,1-c) (1,4) benzodiazepine derivatives useful as anticancer agents
WO2004087717A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
RU2314309C2 (ru) 2003-03-31 2008-01-10 Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
AU2004284075A1 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto
WO2005063760A1 (en) 2003-12-31 2005-07-14 Council Of Scientific & Industrial Research C-8 LINKED PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPINE-ACRIDONE/ACRIDINE HYBRIDS
AU2003300705A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Council Of Scientific And Industrial Research C2-fluoro pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine dimers
EP2270010B1 (en) 2004-03-01 2012-01-25 Spirogen Limited 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepins
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
EP1723152B1 (en) 2004-03-09 2015-02-11 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
DE602006011300D1 (de) 2005-04-21 2010-02-04 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine
SI1813614T1 (sl) 2006-01-25 2012-01-31 Sanofi 174 Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomajmicinske derivate
EP2001358B1 (en) 2006-03-27 2016-07-13 University Of Maryland, Baltimore Glycoprotein synthesis and remodeling by enzymatic transglycosylation
CN101622276B (zh) 2006-07-18 2015-04-22 赛诺菲-安万特 用于治疗癌症的抗epha2的拮抗抗体
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
SI2019104T1 (sl) 2007-07-19 2013-12-31 Sanofi Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba
EP3064512B1 (en) 2008-01-11 2023-08-30 The University of Tokyo Anti-cldn6 antibody
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
WO2010065159A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Oregon Health & Science University Inhibition of dna polymerases to augment chemotherapeutic and antimicrobial agents
EP3360879A1 (en) 2009-02-05 2018-08-15 ImmunoGen, Inc. Benzodiazepine derivatives as cytotoxic agents
US9809815B2 (en) 2009-02-20 2017-11-07 Ganymed Pharmaceuticals Ag Methods and compositions for diagnosis and treatment of cancer
EP2281844A1 (en) 2009-07-31 2011-02-09 Glycotope GmbH MUC 1 antibodies
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ716587A (en) 2009-11-11 2017-10-27 Ganymed Pharmaceuticals Ag Antibodies specific for claudin 6 (cldn6)
AU2011239525B2 (en) 2010-04-15 2015-04-09 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
KR101738203B1 (ko) 2010-04-15 2017-05-19 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트
AU2011239522B2 (en) 2010-04-15 2014-10-23 Medimmune Limited Targeted pyrrolobenzodiazapine conjugates
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
EP2404936A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Ganymed Pharmaceuticals AG Cancer therapy using CLDN6 target-directed antibodies in vivo
FR2963007B1 (fr) 2010-07-26 2013-04-05 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique
CA2822037A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating hcv
MX346635B (es) 2011-02-15 2017-03-27 Immunogen Inc Derivados citotoxicos de la benzodiazepina.
US10851174B2 (en) 2011-03-03 2020-12-01 University Of Maryland, Baltimore Core fucosylated glycopeptides and glycoproteins: chemoenzymatic synthesis and uses thereof
US9175326B2 (en) 2011-03-03 2015-11-03 University Of Maryland, Baltimore Transglycosylation activity of glycosynthase mutants of an endo-beta-N-acetylglucosaminidase (endo-D) from streptococcus pneumoniae
PL3026064T3 (pl) 2011-05-13 2019-05-31 Ganymed Pharmaceuticals Gmbh Przeciwciała do leczenia nowotworu z ekspresją klaudyny 6
JP2014200118A (ja) 2011-07-28 2014-10-23 三洋電機株式会社 電池駆動機器及び電池パック
AU2012311505B2 (en) 2011-09-20 2016-09-29 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates
US9526798B2 (en) 2011-10-14 2016-12-27 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
EP2750713B1 (en) 2011-10-14 2015-09-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2012322933B2 (en) 2011-10-14 2017-02-02 Medimmune Limited Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines
EA036202B1 (ru) 2011-10-14 2020-10-14 Сиэтл Дженетикс, Инк. Пирролбензодиазепины и конъюгаты направленного действия
KR101891859B1 (ko) 2011-10-14 2018-08-24 메디뮨 리미티드 피롤로벤조디아제핀
JP6117801B2 (ja) 2011-10-14 2017-04-19 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン
US9434786B2 (en) 2012-02-10 2016-09-06 University Of Maryland, Baltimore Chemoenzymatic glycoengineering of antibodies and Fc fragments thereof
US9714298B2 (en) 2012-04-09 2017-07-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-FGFR2 antibodies and methods of use thereof for treating cancer
AU2013255613B2 (en) 2012-04-30 2017-06-22 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
US9321774B2 (en) 2012-04-30 2016-04-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
US20130309223A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Seattle Genetics, Inc. CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
TW201408698A (zh) 2012-07-09 2014-03-01 Genentech Inc 抗ｃｄ７９ｂ抗體及免疫結合物
SG11201500087VA (en) 2012-07-09 2015-02-27 Genentech Inc Immunoconjugates comprising anti-cd22 antibodies
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
NZ746440A (en) 2012-10-11 2019-11-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Glycinamide derivatives and production methods thereof
HUE042731T2 (hu) 2012-10-12 2019-07-29 Adc Therapeutics Sa Pirrolobenzodiazepin-antitest konjugátumok
SI2906253T1 (sl) 2012-10-12 2018-11-30 Adc Therapeutics Sa Konjugati pirolobenzodiazepin-protitelo proti PSMA
BR112015008238A2 (pt) 2012-10-12 2017-11-28 Adc Therapeutics Sarl conjugados de pirrolbenzodiazepina-anticorpo anti-cd22
EP2906248B1 (en) 2012-10-12 2018-12-05 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
ES2680153T3 (es) 2012-10-12 2018-09-04 Adc Therapeutics Sa Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas
AU2013328625B2 (en) 2012-10-12 2016-12-15 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SI2906252T1 (sl) 2012-10-12 2017-10-30 Adc Therapeutics Sa Pirolobenzodiazepin-anti-HER2 protitelesni konjugati
WO2014057120A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
AU2013328673B2 (en) 2012-10-12 2017-07-13 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
HUE045435T2 (hu) 2012-10-12 2019-12-30 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinek és konjugátumaik
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
JP6855661B2 (ja) 2012-10-23 2021-04-07 シンアフィックス ビー．ブイ． 修飾抗体、抗体コンジュゲート及びそれらを調製する方法
WO2014075788A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Biontech Ag Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases
WO2014075697A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Biontech Ag Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases
JP6307519B2 (ja) 2012-12-21 2018-04-04 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピンおよびその結合体
EA032986B1 (ru) 2012-12-21 2019-08-30 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
MX2015010682A (es) 2013-02-22 2016-05-31 Stemcentrx Inc Nuevos conjugados de anticuerpos y usos de los mismos.
JP6340019B2 (ja) * 2013-03-13 2018-06-06 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート
ES2702181T3 (es) 2013-03-13 2019-02-27 Seattle Genetics Inc Filtración con carbono activado para la purificación de ADC de benzodiazepina
EA027910B1 (ru) 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
CA2905181C (en) 2013-03-13 2020-06-02 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof for providing targeted therapy
SG11201506372RA (en) 2013-03-13 2015-09-29 Seattle Genetics Inc Cyclodextrin and antibody-drug conjugate formulations
US20160106861A1 (en) 2013-04-26 2016-04-21 Spirogen Sarl Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer
WO2015014376A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Biontech Ag Diagnosis and therapy of cancer involving cancer stem cells
AU2014312210A1 (en) 2013-08-28 2016-04-07 Abbvie Stemcentrx Llc Engineered anti-DLL3 conjugates and methods of use
JP6332773B2 (ja) 2013-09-02 2018-05-30 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 薬物と細胞結合分子との共役のための新規細胞毒性分子
SI3052476T1 (sl) 2013-09-30 2020-12-31 Guangzhou Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Substituirani nikotinimidni inhibitorji BTK in njihova priprava in uporaba pri zdravljenju raka, vnetja in avtoimunske bolezni
CA2925897A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-lps o11 antibody
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US20160256561A1 (en) 2013-10-11 2016-09-08 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
US20160257764A1 (en) 2013-10-14 2016-09-08 Synaffix B.V. Glycoengineered antibody, antibody-conjugate and methods for their preparation
EP3057618B1 (en) 2013-10-14 2022-12-14 SynAffix B.V. Glycoengineered antibody, antibody-conjugate and methods for their preparation
EP3058083B1 (en) 2013-10-14 2018-04-11 SynAffix B.V. Modified glycoprotein, protein-conjugate and process for the preparation thereof
JP2016538877A (ja) 2013-10-14 2016-12-15 シンアフィックス ビー．ブイ． 修飾糖タンパク質、タンパク質コンジュゲート及びそれらの調製方法
US11103593B2 (en) 2013-10-15 2021-08-31 Seagen Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
RU2016122041A (ru) 2013-11-06 2017-12-11 ЭББВИ СТЕМСЕНТРКС ЭлЭлСи Новые анти-клаудин антитела и способы их применения
CA2931798C (en) 2013-12-16 2023-06-27 Genentech, Inc. Peptidomimetic compounds and antibody-drug conjugates thereof
CN105813653B (zh) 2013-12-19 2020-06-26 西雅图基因公司 与目标-药物偶联物并用的亚甲基氨基甲酸酯连接物
AU2014371934B2 (en) 2013-12-25 2020-01-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-TROP2 antibody-drug conjugate
JP2017114763A (ja) 2014-03-26 2017-06-29 第一三共株式会社 抗ｃｄ９８抗体−薬物コンジュゲート
DK3514172T3 (da) 2014-04-01 2020-04-06 Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh Claudin-6-specifikke immunoreceptorer og t-celleepitoper
US20150291606A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Mertk-specific pyrrolopyrimidine compounds
WO2015175171A1 (en) 2014-04-23 2015-11-19 X-Rx Discovery, Inc. Substituted n-(2-(amino)-2-oxoethyl)benzamide inhibitors of autotaxin and their preparation and use in the treatment of lpa-dependent or lpa-mediated diseases
TN2016000577A1 (en) 2014-08-12 2018-04-04 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates
JP2017527562A (ja) 2014-09-03 2017-09-21 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体
US10988531B2 (en) 2014-09-03 2021-04-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
MA40921A (fr) 2014-11-05 2017-09-12 Abbvie Stemcentrx Llc Récepteurs antigéniques chimériques anti-cldn et procédés d'utilisation
US11559581B2 (en) 2015-01-09 2023-01-24 Oxford University Innovation Limited Antibody conjugates and methods of making the antibody conjugates
BR112017014599A2 (pt) 2015-01-14 2018-01-16 Bristol-Myers Squibb Company dímeros de benzodiazepina, conjugados dos mesmos, e métodos de preparação e uso
US9504694B2 (en) 2015-03-19 2016-11-29 Cellerant Therapeutics, Inc. Isoquinolidinobenzodiazepines
CN106146666B (zh) 2015-03-26 2019-09-06 科济生物医药（上海）有限公司 靶向cldn6的免疫效应细胞及其制备方法和应用
WO2016180467A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh Enhancing the effect of car-engineered t cells by means of nucleic acid vaccination
HUE053619T2 (hu) 2015-06-29 2021-07-28 Immunogen Inc Anti-CD123 antitestek és konjugátumok és ezek származékai
LT3313845T (lt) 2015-06-29 2020-12-10 Immunogen, Inc. Cisteino inžinerijos antikūnų konjugatai
IL303690A (en) 2015-06-30 2023-08-01 Seagen Inc Anti–NTB–A antibodies and related preparations and methods
EP3323886B1 (en) 2015-07-16 2020-10-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Endos mutant enzyme
GB201513607D0 (en) 2015-07-31 2015-09-16 Feingold Jay M Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN108289964B (zh) 2015-08-10 2022-08-12 杭州多禧生物科技有限公司 新型连接体及其用于药物和生物分子的特异性偶联
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
CA3006738A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-claudin antibodies and methods of use
GB201602363D0 (en) * 2016-02-10 2016-03-23 Adc Therapeutics Sa And Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
TW201808936A (zh) 2016-05-18 2018-03-16 美商梅爾莎納醫療公司 吡咯并苯并二氮呯類及其共軛物
EP3480211A4 (en) 2016-07-01 2019-12-25 Daiichi Sankyo Company, Limited HANP FC CONTAINING MOLECULAR CONJUGATE
WO2018054484A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Biontech Ag Bispecific trivalent antibodies binding to claudin 6 or claudin18.2 and cd3 for treatment of claudin expressing cancer diseases
WO2018107116A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Abbvie Stemcentrx Llc Methods of reducing toxicity of antibody drug conjugates, and compositions produced thereby
TWI794230B (zh) 2017-05-15 2023-03-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄｈ６抗體及抗ｃｄｈ６抗體-藥物結合物、以及其製造方法
WO2019048040A1 (en) 2017-09-06 2019-03-14 Ganymed Pharmaceuticals Gmbh ANTIBODIES USEFUL IN THE DIAGNOSIS OF CANCER
SG11202002114RA (en) 2017-09-18 2020-04-29 Univ California Claudin6 antibodies and methods of treating cancer
CN111164208B (zh) 2017-09-29 2023-08-04 第一三共株式会社 抗体－吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物
CA3191804A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Anti-her2 antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
WO2020196474A1 (ja) 2019-03-25 2020-10-01 第一三共株式会社 抗体－ピロロベンゾジアゼピン誘導体コンジュゲート
TW202102226A (zh) 2019-03-27 2021-01-16 日商第一三共股份有限公司 抗體-吡咯并苯二氮呯衍生物結合物及parp抑制劑之組合

Also Published As

Publication number Publication date
US20220395579A1 (en) 2022-12-15
KR20200061376A (ko) 2020-06-02
IL273471B2 (en) 2023-09-01
EP3690038A4 (en) 2021-05-19
CA3126646A1 (en) 2019-04-04
EP3690038A1 (en) 2020-08-05
PH12020500398A1 (en) 2021-01-04
MX2020003125A (es) 2020-10-01
IL301638A (en) 2023-05-01
IL301637A (en) 2023-05-01
IL273471B1 (en) 2023-05-01
SG11202001430SA (en) 2020-04-29
US11583590B2 (en) 2023-02-21
AU2018342527A1 (en) 2020-04-02
CA3177158A1 (en) 2019-04-04
TW201922788A (zh) 2019-06-16
JP2023062095A (ja) 2023-05-02
JPWO2019065964A1 (ja) 2020-09-10
IL273471A (en) 2020-05-31
JP7273716B2 (ja) 2023-05-15
CO2020004921A2 (es) 2020-05-05
BR112020004126A2 (pt) 2020-09-08
CN116999572A (zh) 2023-11-07
IL301636A (en) 2023-05-01
JP2023062094A (ja) 2023-05-02
CN111164208B (zh) 2023-08-04
CN117003875A (zh) 2023-11-07
CN116999573A (zh) 2023-11-07
TWI820044B (zh) 2023-11-01
CA3125713A1 (en) 2019-04-04
CA3078218A1 (en) 2019-04-04
CN111164208A (zh) 2020-05-15
JP7133079B2 (ja) 2022-09-07
US20220125943A1 (en) 2022-04-28
US20230084707A1 (en) 2023-03-16
JP2022036943A (ja) 2022-03-08
US11628223B2 (en) 2023-04-18
CA3078218C (en) 2023-05-16
WO2019065964A1 (ja) 2019-04-04
US20200261594A1 (en) 2020-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020109412A (ru) Конъюгат антитело-производное пирролобензодиазепина
AU2018327171B2 (en) Improved method for producing antibody-drug conjugate
AU2021203889B2 (en) Novel method for producing antibody-drug conjugate
TW202106691A (zh) 喜樹鹼衍生物
RU2014128467A (ru) Новые коньюгаты связывающее соединение-активное соединение (adc) и их применение
KR20160045146A (ko) 마크롤라이드 디아스테레오머를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 합성 방법 및 치료학적 용도
CA2946469C (en) Igf-1r antibody-drug-conjugate and its use for the treatment of cancer
EA022288B1 (ru) Антипролиферативные соединения, их конъюгаты, способы их получения и их применение
CA2976050A1 (en) Ligand-cytotoxicity drug conjugate, preparing method therefor, and application thereof
WO2014063368A1 (zh) 抗人死亡受体5胞外区的人源化单克隆抗体
CN110090306B (zh) 双醛连接臂的配体-药物偶联物、其制备方法及其应用
EP3668545A2 (en) Prodruggable antibodies, prodrugs thereof, and methods of use and making
JPWO2021177438A5 (ru)
CN114106088A (zh) 基于溴甲基吡嗪的药物偶联物及adc
ES2889775T3 (es) Proceso mejorado para la síntesis del fármaco-enlazador vc-seco
JP2020532543A (ja) 抗ｅｇｆｒ抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）及びその使用
WO2023143319A1 (zh) 抗体药物偶联物、药物组合物及用途
WO2023143320A1 (zh) 用于制备抗体药物偶联物的连接子、化合物及用途
TW202302643A (zh) 抗ｈｅｒ２抗體－藥物結合物及其用途
AU2022234694A1 (en) Compound or salt thereof, and antibody obtained using same
RU2019123616A (ru) Антитело против gpr20 и конъюгаты антитело против gpr20-лекарственное средство