PT2258389E - Vesículas de membrana externa bacteriana melhorada - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
VESÍCULAS DE MEMBRANA EXTERNA BACTERIANA MELHORADA CAMPO TÉCNICO
Esta invenção está no campo de preparação de vesículas para fins de imunização.
ESTADO DA TÉCNICA
Entre as várias abordagens para a imunização contra a infecção por N. meningitidis é a utilização de vesículas de membrana externa (OMVs). Uma vacina OMV eficaz contra o meningococo B foi produzida pelo Norwegian National Institute of Public Health [eg. ref. 1], mas, embora esta vacina seja segura e previna a doença por MenB, a sua eficácia é limitada à estirpe utilizada para fazer a vacina. A vacina 'RIVM' baseia-se vesículas contendo seis diferentes subtipos PorA e tem sido demonstrado ser imunogénica em crianças em ensaios clinicos de fase II [2] . A Referência 3 revela uma vacina contra diferentes serotipos patogénicos de meningococo do serogrupo B baseado em OMVs gue retêm um complexo proteico de 65 kDa. A Referência 4 revela uma vacina compreendendo OMVs de estirpes de meningococo geneticamente modificadas, com as OMVs compreendendo: pelo menos uma proteína da membrana externa (OMP) de classe I, mas não compreendendo a Classe 2/3 OMP. A Referência 5 revela OMVs compreendendo OMPs que têm mutações nos seus laços superficiais e OMVs 1 compreendendo derivados de lipopolissacarídeo meningocócico (LPS). A referência 6 divulga composições compreendendo OMVs suplementadas com proteinas de ligação de transferrina (por exemplo, TbpA e TbpB) e/ou Cu, Zn-superóxido dismutase. A Referência 7 descreve composições compreendendo OMVs suplementadas com várias proteinas. A Referência 8 descreve preparações de vesículas da membrana obtidas a partir de N. meningitidis com um gene modificado fur.
Bem como o serogrupo B de N. meningitidis, as vesículas foram preparadas para outras bactérias. A referência 9 descreve um processo para preparar vacinas baseadas em OMV para o meningococo. As referências 10 e 11 descrevem as vesículas a partir de N. gonorrhoeae. A Referência 12 descreve preparações de vesículas a partir de N.lactamica. As vesículas também foram preparados a partir de Moraxella catarrhalis [13,14], Shigella flexneri [15,16], Pseudomonas aeruginosa [15,16], Porphyromonas gingivalis [17], Treponema pallidum [18], Haemophilus influenzae [19 e 20] e He/icobacter pylori [21].
Uma desvantagem com as preparações de vesículas bacterianas é que antigenos protetores importantes não estão presentes. Para reter os antigenos como NspA em preparações OMV, a referência 20 ensina que a expressão nspA deve ser sobreregulada com nocaute concomitante de porA e cps. É um objecto da invenção proporcionar novas e melhores preparações de vesículas, em conjunto com processos para a sua fabricação. Em particular, é um objecto da invenção 2 proporcionar vesículas que retenham importantes componentes imunogénicos bacterianos de N. meningitidis.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A invenção proporciona uma composição compreendendo vesículas de membrana externa meningocócica, um adjuvante de hidróxido de alumínio, um tampão de histidina e cloreto de sódio, em que: (a) a concentração de cloreto de sódio é superior a 7,5 mg/ml; e/ou (b) a concentração de OMVs é inferior a 100pg/ml. A concentração de cloreto de sódio é de preferência maior que 8 mg/ml, e é mais preferivelmente cerca de 9 mg/ml. A concentração de OMVs é preferivelmente inferior a 75 yg/ml, por exemplo, cerca de 50 yg/ml O tampão de histidina é de preferência entre pH 6,3 e pH 6,7, por exemplo, pH 6,5. O adjuvante pode ser usado a cerca de 3,3 mg/ml (expresso como concentração de Al3 +) . A bactéria a partir da qual as OMVs são preparadas é N. meningitidis. Em N. meningitidis, qualquer um dos serogrupos A, C, W135 e Y podem ser utilizados, mas é preferível preparar vesículas do serogrupo B. As estirpes preferidas dentro do serogrupo B são MC58, 2996, H4476 e 394/98 . 3
Para reduzir a atividade pirogénica, é preferível que a bactéria tenha baixos niveis de endotoxina (LPS). Bactérias mutantes adequadas são conhecidas, por exemplo a Neisseria mutante [23]. Processos para a preparação de membranas externas LPS a partir de bactérias Gram-negativas são revelados na referência 25 A bactéria pode ser uma bactéria do tipo selvagem, ou pode ser uma bactéria recombinante. Bactérias recombinantes preferidas sobre expressam (em relação à estirpe selvagem correspondente) imunogénios tais como NspA, 287, 741, TbpA, TbpB, superóxido dismutase [6], etc. A bactéria pode expressar mais do que uma membrana externa da proteína PorA da classe I, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 de subtipos PorA: Pl.7,16; Pl.5,2; Pl.19,15; P1.5c, 10; P1.12, 13, e P1.7h, 4 [ex. refs. 26, 27].
As vesículas
As OMVs são preparadas a partir da membrana externa das bactérias cultivadas. Podem ser obtidos a partir de bactérias cultivadas em caldo de cultura ou em meio sólido, de preferência, através da separação das células bacterianas a partir do meio de cultura (por exemplo, por filtração ou por uma centrifugação de baixa velocidade para sedimentar as células), lisando as células (sem detergente), e separando uma fracção de membrana exterior a partir de moléculas citoplasmáticas (por exemplo, por filtração, por precipitação diferencial ou agregação de membranas externas e/ou OMVs, por métodos de separação por afinidade utilizando ligandos que reconhecem especificamente as moléculas da membrana externa, ou por centrifugação de alta velocidade para separar as pequenas bolas das membranas externas e/ou OMVs). 4
As OMVs podem ser distinguidas das microvesiculas (VMs [28]) e 'OMVs nativas' ('NOMVs' [66]), as quais são vesículas de membrana que ocorrem naturalmente e se formam espontaneamente durante o crescimento bacteriano e são libertadas no meio de cultura. As MVs podem ser obtidas pelo cultivo de Neisseria em meio de cultura de caldo, separando as células inteiras a partir do meio de cultura de caldo (por exemplo, por filtração ou por centrifugação de baixa velocidade para agregar apenas as células e não as pequenas bolhas), e, em seguida, recolhendo as MVs que estão presentes no meio de células com depleção (por exemplo, por filtração, por precipitação diferencial ou agregação de MVs, por centrifugação a alta velocidade para sedimentar as MVs). As estirpes para uso na produção de MVs podem ser geralmente selecionadas na base da quantidade de MVs produzidas na cultura. Referências 29 e 30 descrevem a Neisseria com alta produção de MV.
As composições farmacêuticas imunogénicas
Para a administração a um paciente, as vesículas são formuladas na forma de composições imunogénicas, e mais preferivelmente como composições adequadas para uso como vacina em seres humanos (por exemplo, crianças ou adultos). As vacinas da invenção podem ser quer profiláticas (ou seja, para prevenir a infecção) ou terapêuticas (ou seja, para tratar a doença após a infecção) , mas serão tipicamente profiláticas. A composição da invenção é de preferência estéril. A composição da invenção é de preferência isenta de pirogénio. 5
A composição da invenção possui geralmente um pH
compreendido entre 6,0 e 7,0, com maior preferência para valores entre 6,3 e 6,9, por exemplo, 6,6 ± 0,2. A composição é de preferência tamponada a este pH.
Outros componentes adequados para administração a seres humanos estão descritos na referência 44. A composição compreende um adjuvante. O adjuvante é hidróxido de alumínio (incluindo oxihidróxidos).
As vesículas nas composições da invenção estarão presentes em quantidades imunologicamente eficazes, ou seja, a administração dessa quantidade a um indivíduo, quer numa dose única ou como parte de uma série, é eficaz para o tratamento ou prevenção de doença. Esta quantidade varia dependendo da condição do indivíduo a ser tratado, idade, o grupo taxonómico do indivíduo a ser tratado (por exemplo, primata não-humano, primata, etc.), a capacidade do sistema imunitário do indivíduo para sintetizar anticorpos, o grau de proteção desejado, a formulação da vacina, a avaliação do médico assistente da situação clínica, e outros factores relevantes. Espera-se que a quantidade irá cair numa gama relativamente ampla que pode ser determinada através de ensaios de rotina. A dosagem do tratamento pode ser uma posologia de dose única ou um cronograma de doses múltiplas (por exemplo, incluindo doses de reforço). A vacina pode ser administrada em conjunção com outros agentes imunoreguladores. 6
Tipicamente, as composições da invenção são preparadas como injetáveis. A administração direta das composições será geralmente parentérica (por exemplo, por injeção, tanto por via subcutânea, intraperitoneal, intravenosa ou intramuscular ou entregue no espaço intersticial de um tecido) ou nas mucosas (por exemplo, oral ou intranasal [65,66]). As composições podem também ser administradas numa lesão.
Uma vez formuladas, as composições da invenção podem ser administradas diretamente ao sujeito. Os sujeitos a serem tratados podem ser animais, em particular, os sujeitos humanos podem ser tratados. As vacinas são particularmente úteis para vacinar crianças e adolescentes. A composição pode compreender vesículas a partir de mais do que um serotipo de N. meningitidis [28] . De igual modo, a composição pode compreender mais do que um tipo de vesícula, por exemplo ambas as MVs como OMVs e bem como vesículas, a composição da invenção podem compreender outros antigénios. Por exemplo, a composição pode compreender um ou mais dos seguintes antigénios adicionais: - antigénios de Helicobacter pylori tais como CagA [67 a 70], VacA [71, 72], NAP [73, 74, 75], HopX [por exemplo, 76], HOPY [por exemplo, 76] e/ou urease. - um antigénio de sacarídeo de N. meningitidis do serogrupo A, C, W135 e/ou Y, tal como o oligossacarídeo revelado na referência 77 do sorogrupo C [ver também referência 78] ou os oligossacarídeos da referência 79. - um antigénio de sacarídeo de Streptococcus pneumoniae [por exemplo, 80, 81,82]. 7 - um antigénio do vírus da hepatite A, tal como o vírus inativado [por exemplo, 83, 84]. um antigénio do vírus da hepatite B, tal como os antígenos de superfície e/ou do núcleo [por exemplo, 84, 85] . - um antigénio de Bordetella pertussis, tais como pertussis holotoxina (PT) e hemaglutinina filamentosa (FHA) de B. pertussis, opcionalmente, também em combinação com pertactina e/ou aglutinogénios 2 e 3 [por exemplo. Referências 86 & 87] . - um antigénio da difteria, tal como o toxóide da difteria [por exemplo, capítulo 3 da referência 88], por exemplo, o mutante CRMI97 [por exemplo, 89] . - um antigénio do tétano, tal como um toxóide do tétano [ex. capitulo 4 da referência 108].
- um antigénio do sacarideo de Haemophilus influenzae B
[por exemplo, 78]. - um antigénio do vírus da hepatite C [por exemplo, 90]. - um antigénio a partir de N. gonorrhoeae [por exemplo, 91, 92, 93, 94]. um antigénio de Chlamydia pneumoniae [por exemplo, referências 95-101]. - um antigénio de Chlamydia trachomatis [por exemplo, 102]. - um antigénio de Porphyromonas gingivalis [por exemplo, 103] . - antigénio (s) da poliomielite [por exemplo, 104, 105] tal como OPV ou, preferivelmente, IPV. 8 - antigénio (s) da raiva [por exemplo, 106], tais como o virus inativado liofilizado [eg. 107, RabAvert™]. - antigénios do sarampo, papeira e/ou rubéola [por exemplo, capítulos 9, 10 e 11 da referência 108]. - antigénio (s) da gripe [por exemplo, capítulo 19 da referência 108], tal como a hemaglutinina e/ou as proteínas de superfície da neuraminidase. um antigénio a partir de Moraxella catarrhalis [por exemplo, 109]. - um antigénio de proteínas de Streptococcus agalactiae (estreptococo do grupo B) [por exemplo, 110, 111]. - um antigénio de sacarídeo de Streptococcus agalactiae (estreptococo do grupo B). - um antigénio de Streptococcus pyogenes (estreptococos do grupo A) [por exemplo, 111, 112, 113]. - um antigénio de Staphylococcus aureus [por exemplo, 114]. - um antigénio de Bacillus anthracis [por exemplo, 115, 116, 117]. - um antigénio de um vírus da família Flaviviridae (género flavivirus), como o vírus da febre amarela, o vírus da encefalite japonesa, quatro sorotipos do vírus do dengue, o vírus da encefalite transmitida por carrapatos, vírus do Nilo Ocidental. - um antigénio Pestivirus, como o clássico vírus da febre suína, vírus da diarreia virai bovina, e/ou vírus da doença de fronteira. 9 por exemplo, um antigénio a partir de parvovírus, parvovirus B 19. - uma proteína prião (por exemplo, a proteína de prião CJD) - uma proteína amilóide, tal como um péptido beta [118] - um antigénio do cancro, tais como os enumerados no Quadro 1 da referência 119 ou nas tabelas 3 & 4 da referência 120 . A composição pode compreender um ou mais destes outros antigénios.
Os antigénios de proteína tóxica podem ser neutralizados se necessário (por exemplo, desintoxicação de toxina da tosse convulsa por meios genéticos [87] e/ou químicos).
Sempre que um antigénio da difteria é incluído na composição, é preferível incluir também o antigénio do tétano e antigénios da tosse convulsa. Similarmente, onde um antigénio do tétano é incluído, é preferível incluir também os antigénios da difteria e da tosse convulsa. Similarmente, onde um antigénio da tosse convulsa é incluído, é preferível incluir também os antigénios da difteria e do tétano. Combinações DTP são, assim, preferidas.
Os antigénios sacáridos estão preferencialmente sob a forma de conjugados. As proteínas transportadoras para os conjugados incluem a proteína de membrana externa de N. meningitidis [121], péptidos sintéticos [122,123], 10 proteínas de choque térmico [124,125], proteínas da tosse convulsa [126,127], da proteína D de H. influenzae [128], citoquinas [129 ] , linfoquinas [129] , hormonas [129] factores de crescimento [129] , toxina A ou B de C difficile [130], proteínas de absorção de ferro [131] , etc
Uma proteína transportadora preferida é o toxóide da difteria CRM197 [132].
Antigénios de N. meningitidis do serogrupo B podem também ser adicionados às composições de OMV. Em particular, um antigénio de proteína, tal como descrito nas referências 133-139 podem ser adicionados.
Os antigénios na composição estarão tipicamente presentes numa concentração de pelo menos 1 yg/ml cada. Em geral, a concentração de um determinado antigénio será suficiente para provocar uma resposta imune contra esse antigénio.
Os métodos de tratamento de pacientes A invenção proporciona composições da invenção para utilização como medicamentos.
As composições da invenção podem ser utilizadas num método de criação de uma resposta imunitária num paciente, compreendendo a administração a um paciente de uma composição da invenção. A resposta imunitária é preferencialmente protetora contra a doença meningocócica, e pode compreender uma resposta imune humoral e/ou uma resposta imunitária celular. 0 paciente é preferencialmente uma criança. 11 0 método pode aumentar a resposta de reforço, num paciente que já foi preparado contra a N. meningitidis. Os regimes de OMVs de arranque/reforço subcutâneos e intranasais são revelados na referência 65. A invenção também proporciona a utilização de uma vesícula da invenção no fabrico de um medicamento para aumentar uma resposta imune num paciente. 0 medicamento é uma composição imunogénica como definido acima (por exemplo, uma vacina). 0 medicamento é de preferência para a prevenção e/ou tratamento de uma doença causada por uma Neisseria (por exemplo, meningite, septicemia, gonorreia etc.). de N.
Os usos da vesículas a meningitidis invenção podem envolver a administração partir de mais do que um serotipo de [por exemplo, Referência 28]. 0 termo "compreendendo" significa "incluindo" bem como "consistindo" por exemplo, uma composição "que compreende" X pode consistir exclusivamente de X ou pode incluir algo adicional, por exemplo, X + Y. 0 termo "sobre" em relação a um valor numérico de x significa, por exemplo, x ± 10%. A palavra "substancialmente" não exclui "completamente" por exemplo, uma composição que é "substancialmente livre" de Y pode ser completamente livre de Y. Sempre que necessário, a 12 palavra "substancialmente" pode ser omissa da definição da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As Figuras 1 e 2 mostram a presença/ausência da (1) proteína '287' e (2) da proteína '741' em bactérias ('TOT') e as vesículas da membrana externa ('OMV'), preparada a partir de estirpes MC58, H4476 e 394/98 de N. meningitidis. A seta mostra a posição de '287' na Figura 1 e '741' na Figura 2.
MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO Preparação de OMV
As OMVs foram preparadas quer pelos métodos da técnica "norueguesa" anterior (estirpes H4476 e 394/98) ou pelo seguinte processo (estirpe MC58): - Bactérias de 2-5 placas foram recolhidas em 10 ml de 10 mM de tampão Tris-HCl (pH 8,0) e mortas pelo calor a 56°C durante 45min. As amostras foram então sonicadas em gelo (ciclo de trabalho 50 durante 10 minutos com a ponta em 6/7) para romper as membranas. - Os detritos celulares foram removidos por centrifugação a 5000g durante 30 minutos a 4°C, ou lOOOOg durante 10 minutos.
- O sobrenadante foi re-centrifugado a 50000g durante 75 minutos a 4°C - O sedimento foi ressuspendido em 7 ml de 2% de N-lauroil sarcosinato (Sarkosyl) em 10 mM Tris-HCl (pH 8,0) durante 20 minutos à temperatura ambiente para solubilizar as membranas citoplasmáticas. 13 - A amostra foi centrifugada a lOOOOg durante 10 minutos para remover as partículas e o sobrenadante foi centrifugado a 75000g durante 75 minutos a 4°C. A amostra foi lavada em 10 mM de Tris-HCl (pH 8,0) e centrifugada a 75000g durante 75 minutos. - O sedimento foi ressuspenso em 10 mM de Tris-HCl (pH 8,0) ou água destilada.
As bactérias e as preparações OMV foram testadas por Western blot quanto à presença de NspA, 287 e 741 (Figuras 1 & 2) e os resultados estão resumidos na tabela seguinte:
NspA 287 741 Estirpe Deterge t Bactéria OMV Bactéria OMV Bactéria OMV MC 5 8 — +++ + + + +++ + + + +++ +++ H44/76 + +++ TTttT +++ — +++ + 394/98 + +++ n.d. +++ ++ +++ +
Em contraste com os métodos baseados em detergente da técnica anterior, portanto, a ausência de resultados de detergente em NspA é retida nas OMVs e evita a perda de 287 & 741.
Formulação de OMVs preparadas a partir da estirpe Nova Zelândia de MenB
As OMVs foram preparadas a partir do serogrupo B estirpe 394/98 de N. meningítidis. Estas foram formuladas de duas formas diferentes, com os componentes possuindo as seguintes concentrações: 14
Formulação A Formulação B OMVs 50 yg/ml 50 yg/ml Hidróxido de 3,3 yg.ml 3,3 yg.ml alumínio adjuvante Sucrose 3% " Tampão histidina, - 5 mM pH 6, 5 Cloreto de sódio — 9 mg/ml A Formulação "B" foi encontrada ser imunologicamente superior à formulação "A". A Formulação "B" difere da que se descreve na referência 142, tendo metade da concentração de OMV, uma concentração de NaCl mais elevada, e um pH ligeiramente diferente.
Será entendido que a invenção tenha sido descrita por meio apenas de exemplo, e modificações podem ser feitas embora permanecendo dentro do escopo da invenção.
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Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo vesículas meningocócicas de membrana externa, um adjuvante de hidróxido de alumínio, um tampão de histidina e cloreto de sódio, em que: (a) a concentração de OMVs é inferior a 100pg/ml, e/ou (b) a concentração de cloreto de sódio é maior do que 7,5 mg/ml.
- 2. Composição da reivindicação 1, em que a concentração de cloreto de sódio é maior do que 8 mg/mL;
- 3. Composição da reivindicação 2, em que a concentração de cloreto de sódio é de 9 mg/ml.
- 4. Composição de qualquer das reivindicações anteriores em que a concentração de OMVs inferior a 75 yg/ml.
- 5. Composição da reivindicação 4, em que a concentração de OMVs é 50 yg/ml.
- 6. Composição de qualquer uma das reivindicações precedentes em que o tampão de histidina é entre pH 6,3 e pH 6,7.
- 7. Composição da reivindicação 6, em que o tampão de histidina é pH 6,5.
- 8. Composição de qualquer reivindicação anterior em que o adjuvante está presente em 3,3 mg/mL (expresso como concentração de Al3+) .
- 9. Composição de qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização como medicamento.
- 10. Utilização de uma vesícula meningocócica de membrana externa no fabrico de um medicamento para aumentar uma resposta imune num paciente, em que o medicamento compreende também um adjuvante de hidróxido de aluminio, um tampão de histidina e cloreto de sódio, e em que: (a) a concentração de OMVs é inferior a 100pg/ml, e/ou (b) a concentração de cloreto de sódio é superior a 7,5 mg/ml.
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