ES2423019T3 - Mejora de las vesículas de membrana externa bacteriana - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende vesículas de membrana externa meningocócica, un adyuvante de hidróxido dealuminio, un tampón de histidina y cloruro sódico, donde: (a) la concentración de VMEs es inferior a 100 μg/ml; y/o(b) la concentración de cloruro sódico es superior a 7,5 mg/ml.

Description

Mejora de las vesículas de membrana externa bacteriana.
CAMPO TÉCNICO
Esta invención está en el campo de preparación de vesícula para fines de inmunización.
TECNICA ANTERIOR
Uno de los varios enfoques para inmunizar contra infección de N. meningitidis es el uso de vesículas de membrana externa (VMEs). El Instituto Nacional Noruego de Salud Pública [por ejemplo, ref. 1] ha producido una vacuna eficaz de VME contra serogrupo B pero, aunque esta vacuna es segura y previene la enfermedad MenB, su eficacia se limita a la cepa usada para hacer la vacuna.
La vacuna “RIVM” se basa en vesículas que contienen seis serotipos PorA diferentes y ha demostrado ser inmunogénica en niños en ensayos clínicos en la fase II [2].
La Referencia 3 desvela una vacuna contra diferentes serotipos patogénicos del meningococo serogrupo B basada en VMEs que retienen un complejo proteico de 65 kDa. La Referencia 4 desvela una vacuna que comprende VMEs de cepas de meningococo creadas genéticamente, con las VMEs que comprenden: al menos una proteína de membrana externa (PME) de Clase 1 pero que no comprende PME de Clase 2/3. La Referencia 5 desvela VMEs que comprenden PMEs que tienen mutaciones en sus bucles superficiales y VMEs que comprenden derivados de lipopolisacárido meningocócico (LPS).
La Referencia 6 desvela composiciones que comprenden VMEs complementadas con proteínas de enlace de transferina (por ejemplo, TbpA y TbpB) y/o Cu, Zn-superóxido dismutasa. La Referencia 7 desvela composiciones que comprenden VMEs complementadas con varias proteínas. La Referencia 8 desvela preparaciones de vesículas de membrana obtenidas de N. meningitidis con un gen fur modificado.
Así como N. meningitidis del serogrupo B, las vesículas se han preparado para otras bacterias. La Referencia 9 desvela un proceso para preparar vacunas basadas en VME para meningococo del serogrupo A. Las referencias 10 y 11 desvelan vesículas de N. gonorrhoeae. La referencia 12 desvela preparaciones de vesícula a partir de N. lactamica. Las vesículas también se ha preparado de Moraxella catarrhalis [13, 14], Shigella flexneri [15, 16], Pseudomonas aeruginosa [15, 16], Porphyromonas gingivalis [17], Treponema pallidum [18], Haemophilus influenzae [19 y 20] y Helicobacter pylori [21].
Un inconveniente de las preparaciones de vesícula bacteriana es que los antígenos protectores importantes no están presentes. Para retener antígenos tales como NspA en preparaciones de VME, la referencia 20 muestra que la expresión de nspA debería aumentar con el gen eliminado porA y cps simultáneos. Es un objeto de la invención proporcionar más preparaciones de vesículas mejoradas, junto con procesos para su fabricación. En particular, es un objeto de la invención proporcionar vesículas que retengan importantes componentes inmunogénicos bacterianos de N. meningitidis.
DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona una composición que comprende vesículas de membrana externa meningocócicas, un adyuvante de hidróxido de aluminio, un tampón de histidina y cloruro sódico, donde: (a) la concentración de cloruro sódico es superior a 7,5 mg/ml; y donde (b) la concentración de VMEs es inferior a 100 µg/ml.
La concentración de cloruro sódico es preferentemente superior a 8 mg/ml, y es más preferentemente aproximadamente 9 mg/ml.
La concentración de VMEs es preferentemente inferior a 75 µg/ml, por ejemplo aproximadamente 50 µg/ml.
El tampón de histidina tiene preferentemente entre pH 6,3 y pH 6,7, por ejemplo pH 6,5.
El adyuvante puede usarse en aproximadamente 3,3 mg/ml (expresado como concentración Al3+)
La bacteria de la que se preparan las VMEs es N. meningitidis. Dentro de N. meningitidis, puede usarse cualquiera de los serogrupos A, C, W135 e Y, pero es preferente preparar vesículas del serogrupo B. Las cepas preferentes dentro del serogrupo B son MC58, 2996, H4476 y 394/98.
Para reducir la actividad pirogénica, es preferente que la bacteria tenga bajos niveles de endotoxina (LPS). Las bacterias mutantes adecuadas son conocidas, por ejemplo, Neisseria mutante [23]. Los procesos para preparar membranas externas agotadas de LPs de bacterias Gram negativas se desvelan en la referencia 25.
La bacteria puede ser una bacteria de tipo salvaje, o puede ser una bacteria recombinante. Las bacterias recombinantes preferentes sobreexpresan (en relación con la cepa de tipo salvaje correspondiente) inmunogenes tales como NspA, 287, 741, TbpA, TbpB, superóxido dismutasa [6], et. La bacteria puede expresar más de una proteína de membrana externa PorA de Clase I, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 ó 6 o subtipos de PorA: P1.7,16; P1.5,2; P1.19,15; P1.5c,10; P1.12,13; y P1.7h,4 (por ejemplo, refs. 26,27].
Las vesículas
Las VMEs se preparan a partir de la membrana externa de bacterias cultivadas. Pueden obtenerse de bacterias cultivadas en medio de cultivo en caldo o sólido, preferentemente separando las células bacterianas del medio de cultivo (por ejemplo, mediante filtración o mediante centrifugación a baja velocidad para formar bolitas de las células), lisando las células (sin detergente), y separando una fracción de membrana externa de moléculas citoplasmáticas (por ejemplo, mediante filtración, mediante precipitación diferencial o agregación de membranas externas y/o VMEs, mediante métodos de separación por afinidad usando ligandos que específicamente reconocen moléculas de membrana externa, o mediante centrifugación a alta velocidad que forma bolitas de membranas externas y/o VMEs).
Las VMEs pueden distinguirse de microvesículas (MVs [28] y “VMEs nativas“ (“VMENs” [66], que son vesículas de membrana que ocurren de manera natural que se forman espontáneamente durante el crecimiento bacteriano y que se liberan en el medio de cultivo. Las MVs pueden obtenerse cultivando Neisseria en medio de cultivo de caldo, separando las células enteras del medio de cultivo de caldo (por ejemplo, mediante filtración o mediante centrifugación a baja velocidad para formar bolitas solamente de las células y no de las bulas más pequeñas), y después recogiendo las MVs que están presentes en el medio agotado de células (por ejemplo, mediante filtración, mediante precipitación diferencial o agregación de MVs, mediante centrifugación a alta velocidad que forma bolitas de MVs). Las cepas para uso en la producción de MVs pueden seleccionarse generalmente en base a la cantidad de MVs producidas en cultivo. Las referencias 29 y 30 describen Neisseria con alta producción de MV.
Composiciones farmacéuticas inmunogénicas
Para administración a un paciente, las vesículas se formulan como composiciones inmunogénicas, y más preferentemente como composiciones adecuadas para su uso como una vacuna en humanos (por ejemplo, niños o adultos). Las vacunas de la invención pueden ser profilácticas (es decir, para prevenir la infección) o terapéuticas (es decir, para tratar la enfermedad después de la infección), pero típicamente serán profilácticas.
La composición de la invención es preferentemente estéril.
La composición de la invención está preferentemente libre de pirógenos.
La composición de la invención tiene generalmente un pH de entre 6,0 y 7,0, más preferentemente de entre 6,3 y 6,9, por ejemplo 6,6±0,2. La composición está preferentemente amortiguada en este pH.
Otros componentes adecuados para la administración humana se desvelan en la referencia 44.
La composición comprende un adyuvante. El adyuvante es hidróxido de aluminio (incluyendo oxihidróxidos).
Las vesículas en la composición de la invención estarán presentes en “cantidades inmunológicamente efectivas”, es decir, la administración de esa cantidad a un individuo, bien en una única dosis o como parte de una serie, es efectiva para el tratamiento o prevención de la enfermedad. Esta cantidad varía dependiendo de la salud y condición física del individuo a ser tratado, edad, el grupo taxonómico del individuo a ser tratado (por ejemplo, primate no humano, primate, etc.), la capacidad del sistema inmune del individuo para sintetizar anticuerpos, el grado de protección deseado, la formulación de la vacuna, la evaluación del doctor que lo está tratando de la situación médica, y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad corresponda a un rango relativamente amplio que puede determinarse mediante ensayos rutinarios. El tratamiento de la dosis puede ser un programa de una única dosis o un programa con múltiples dosis (por ejemplo, incluyendo la dosis de revacunación). La vacuna puede administrarse junto con otros agentes inmunoreguladores.
Típicamente, las composiciones de la invención pueden administrarse directamente al sujeto. Los sujetos a ser tratados pueden ser animales; en particular, pueden tratarse sujetos humanos. Las vacunas son particularmente útiles para vacunar a niños y adolescentes.
La composición puede comprender vesículas de más de un serosubtipo de N. meningitidis [28]. Similarmente, la composición puede comprender más de un tipo de vesícula, por ejemplo, MVS y VMEs.
Así como las vesículas, la composición de la invención puede comprender más antígenos. Por ejemplo, la composición puede comprender más de uno de los siguientes antígenos adicionales:
-
antígenos de Helicobacter pylori tal como CagA [67 a 70], VacA [71, 72], NAP [73, 74, 75], HopX [por ejemplo, 76], HOpY [por ejemplo, 76] y/o ureasa.
-
un antígeno sacárido de N. meningitidis serogrupo A, C, W135 y/o Y, tal como oligosacárido desvelado en la ref. 77 del serogrupo C [véase también ref. 78] o los oligosacáridos de la ref. 79.
-
un antígeno sacárido de Streptococcus pneumoniae [por ejemplo, 80, 81, 82].
-
un antígeno de virus de hepatitis A, tal como virus inactivado [por ejemplo, 83, 84].
-
un antígeno de virus de hepatitis B, tal como los antígenos de superficie y/o núcleo [por ejemplo, 84, 85].
-
un antígeno de Bordetella pertussis, tal como holotoxina pertussis (PT) y hemaglutinina filamentosa (HAF) de B. pertussis, opcionalmente también en combinación con pertactina y/o aglutinógenos 2 y 3 (por ejemplo, refs. 86 y 87].
-
un antígeno de difteria, tal como un toxoide diftérico (por ejemplo, capítulo 3 de ref. 88] por ejemplo el mutante CRM197 [por ejemplo, 89].
-
un antígeno de tétano, tal como un toxoide tetánico [por ejemplo, capítulo 4 de ref. 108].
-
un antígeno sacárido de Haemophilus influenzae B [por ejemplo 78]
-
un antígeno de virus de hepatitis C [por ejemplo 90].
-
un antígeno de N. gonorrhoeae [por ejemplo 91, 92, 93, 94].
-
un antígeno de Chlamydia pneumoniae [por ejemplo refs. 95 a 101].
-
un antígeno de Chlamydia trachomatis [por ejemplo 102].
-
un antígeno de Porphyromonas gingivalis [por ejemplo 103].
-
antígeno(s) de polio [por ejemplo 104, 105] tal como OPV o, preferentemente, IPV.
-
antígeno(s) de rabia [por ejemplo 106] tal como virus inactivado liofilizado [por ejemplo 107, RabAvert™].
-
antígenos de sarampión, paperas y/o rubeola [por ejemplo, capítulos 9, 10 y 11 de la ref. 108].
-
antígeno(s) de influenza (por ejemplo capítulo 19 de ref. 108], tales como proteínas superficiales de hemaglutinina y/o neuraminidasa.
-
un antígeno de Moraxella catarrhalis [por ejemplo 109].
-
un antígeno de proteína de Streptococcus agalactiae (estreptococo grupo B) [por ejemplo 110, 111].
-
un antígeno sacárido de Streptococcus agalactiae (estreptococo grupo B).
-
un antígeno de Streptococcus pyogenes (estreptococo grupo A) [por ejemplo 111, 112, 113].
-
un antígeno de Staphylococcus aureus [por ejemplo, 114].
-
un antígeno de Bacillus antrhacis [por ejemplo 115, 116, 117].
-
un antígeno de un virus en la familia flaviviridae (flavivirus género), tal como virus de fiebre amarilla, virus de encefalitis japonesa, cuatro serotipos de virus del dengue, encefalitis transmitida por garrapata, virus del Nilo occidental.
-
un antígeno pestivirus, tal como virus de fiebre porcina clásica, virus de diarrea viral bovina y/o virus de enfermedad de la frontera.
-
un antígeno de parvovirus, por ejemplo, de parvovirus B19.
-
una proteína priónica (por ejemplo, la proteína priónica CJD).
-
una proteína amiloide, tal como péptido beta [118]
-
un antígeno cancerígeno, tal como los listados en la Tabla 1 de ref. 119 o en las tablas 3 y 4 de la ref. 120.
La composición puede comprender uno o más de estos antígenos adicionales.
Los antígenos de proteína tóxicos pueden detoxificarse donde sea necesario (por ejemplo, detoxificación de toxina pertussis mediante medios químicos y/o genéticos [87]).
Donde se incluye el antígeno de difteria en la composición es preferente también incluir antígeno de tétano y antígenos de pertussis. Similarmente, donde se incluye un antígeno de tétano es también preferente incluir antígenos de difteria y pertussis. Similarmente, donde se incluye un antígeno de pertussis es también preferente incluir antígenos de difteria y tétano. Por lo tanto, las combinaciones DTP son preferentes.
Los antígenos de sacárido están preferentemente en forma de conjugados. Las proteínas transportadoras para los conjugados incluyen la proteína de membrana externa de N. meningitidis [121], péptidos sintéticos [121, 123], proteínas de choque térmico [124, 125], proteínas de pertussis [126, 127], proteína D de H. influenzae [128], citoquinas [129], linfoquinas [129], hormonas [129], factores del crecimiento [129], toxina A y B de C. difficile [130], proteínas para absorción de hierro [131], etc. Una proteína transportadora preferente es el toxoide de difteria CRM197 [132].
Los antígenos de serogrupo B de N. meningitidis también pueden añadirse a las composiciones VME. En particular, un antígeno de proteína tal como el desvelado en las refs. 133 y 139 puede añadirse.
Los antígenos en la composición estarán típicamente presentes en una concentración de al menos 1 µg/ml cada uno. En general, la concentración de cualquier antígeno dado será suficiente para obtener una respuesta inmune contra ese antígeno.
Métodos de tratar a los pacientes
La invención proporciona composiciones de la invención para su uso como medicamentos.
Las composiciones de la invención pueden usarse en un método para provocar una respuesta inmune en un paciente, que comprende la administración a un paciente de una composición de la invención. La respuesta inmune es preferentemente protectora contra enfermedad meningocócica, y puede comprender una respuesta inmune humoral y/o una repuesta inmune celular. El paciente es preferentemente un niño.
El método puede provocar una respuesta de revacunación, en un paciente al que ya se ha sensibilizado contra N. meningitidis. Los regímenes de sensibilización/revacunación subcutáneos e intranasales para VMEs se desvelan en la ref. 65.
La invención también proporciona el uso de una vesícula de la invención en la fabricación de un medicamento para provocar una respuesta inmune en un paciente. El medicamento es una composición inmunogénica como se ha definido anteriormente (por ejemplo, una vacuna). El medicamento es preferentemente para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad causada por una Neisseria (por ejemplo, meningitis, septicemia, gonorrea, etc.).
Los usos de la invención pueden implicar la administración de vesículas de más de un serosubtipo de N. meningitidis [por ejemplo, ref. 28].
Definiciones
Los términos “que comprende” significa “que incluye” así como “que consiste” por ejemplo, una composición “que comprende” X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, por ejemplo X + Y.
El término “aproximadamente” en relación con un valor numérico x significa, por ejemplo, x±10%.
La palabra “sustancialmente” no excluye “completamente”, por ejemplo, una composición que está “sustancialmente libre” de Y puede estar completamente libre de Y. Donde sea necesario, la palabra “sustancialmente” puede omitirse de las definiciones de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las Figuras 1 y 2 muestran la presencia/ausencia de (1) proteína “287” y (2) proteína “741” en bacterias (“TOT”) y vesículas de membrana externa (“VME”) preparadas a partir de las cepas MC58, H4476 y 394/98 de N.meningitidis. La flecha muestra la posición de “287” en la Figura 1 y “741” en la Figura 2.
MODOS PARA REALIZAR LA INVENCIÓN
La preparación VME
Las VMEs se prepararon bien mediante los métodos “noruegos” de la técnica anterior (cepas H4476 y 394/98) o mediante los siguientes procesos (cepa MC58):
Las bacterias de 2-5 placas se cosecharon en 10 ml de tampón 10mM Tris-HCl (pH 8,0) y se eliminaron con
calor a 56ºC durante 45 minutos. Las muestras se sometieron después a ultrasonido sobre hielo (ciclo de
trabajo 50 durante 10 minutos con la punta en 6/7) para afectar a las membranas.
Los restos celulares se retiraron mediante centrifugación a 5000 g durante 30 minutos a 4ºC, o 10000 g
durante 10 minutos.
El sobrenadante se volvió a centrifugar a 50000 g durante 75 minutos a 4ºC.
La bolita se volvió a suspender en 7 ml de 2% N-lauroil sarcosinato (Sarkosyl) en 10 mM Tris-HCl (pH 8,0)
durante 20 minutos a temperatura ambiente para solubilizar las membranas citoplasmáticas.
La muestra se centrifugó a 10000 g durante 10 minutos para retirar las partículas y el sobrenadante se
centrifugó a 75000 g durante 75 minutos a 4ºC. La muestra se lavó en 10 mM Tris-HCl (pH 8,0) y se
centrifugó a 75000 g durante 75 minutos.
La bolita se volvió a suspender en 10 mM Tris-HCl (pH 8,0) o agua destilada.
Las composiciones de bacterias y VME se probaron mediante ensayo de transferencia Western para la presencia de NspA, 287 y 741 (Figuras 1 y 2) y los resultados se resumen en la siguiente tabla:
Cepa
Detergente NspA 287 741
Bacteria
VME Bacteria VME Bacteria VME
MC58
- +++ +++ +++ +++ +++ +++
H44/76
+ +++ [20] +++ - +++ +
394/98
+ +++ n.d +++ ++ +++ +
A diferencia de los métodos basados en detergente de la técnica anterior, por lo tanto, la ausencia de detergente da como resultado NspA que se retiene en VMEs y evita la pérdida de 287 y 741.
Formulación de VMEs preparadas de cepa de Nueva Zelanda de MenB
Las VMEs se prepararon de la cepa 394/98 serogrupo B de N. meningitidis. Éstas se formularon de dos manera diferentes, con componentes que tienen las siguientes concentraciones:
Formulación “A”
Formulación “B”
VMEs
50 µg/ml 50 µg/ml
Adyuvante de hidróxido de aluminio
3,3 µg/ml 3,3 µg/ml
Sacarosa
3% --
Tampón de histidina, pH 6,5
-- 5 mM
Cloruro sódico
-- 9 mg/ml
La formulación “B” resultó ser inmunológicamente superior a la formulación “A”. La formulación “B” difiere de la desvelada en la referencia 142 por tener la mitad de la concentración de VME, una mayor concentración de NaCl y un pH ligeramente diferente.
Se entenderá que la invención se ha descrito solamente a modo de ejemplo y pueden hacerse modificaciones mientras permanezcan dentro del alcance de la invención.
[1] Bjune et al. (1991) Lancet 338 (8775):1093-1096.
[2] de Klejin et al. (2001) Vaccine 20:352-358.
[3] Patentes de Estados Unidos 5.597.572 y 5.747.653; véase también patente europea 0301992.
[4] Patente europea 0449958 (concedida de WO90/06696)
[5] Patente de Estados Unidos 5.705.161; véase también WO94/08021.
[6] Solicitud de patente internacional WO00/25811.
[7] Solicitud de patente internacional WO01/52885.
[8] Solicitud de patente internacional WO98/56901.
[9] Solicitud de patente internacional WO01/91788.
[10] Parmar et al. (1997) Vaccine 15:1641-1651.
[11] Solicitud de patente internacional WO99/59625.
[12] Solicitud de patente internacional WO00/50074.
[13] Patentes de Estados Unidos 5.552.146, 5.981.213 y 5.993.826; véase también WO93/03761.
[14] Zhou et al. (1998) FEMS Microbiol Lett 163:223-2288.
[15] Kadurugamuwa y Beveridge (1999) Microbiology 145:2051-2060.
[16] Solicitud de patente internacional WO97/05899.
[17] Kesavalu et al. (1992) Infect. Immun. 60:1455-1464.
[18] Blanco et al. (1999) J Immunol 163:2741-2746.
[19] Solicitud de patente internacional WO01/09350.
[20] Solicitud de patente internacional WO02/09746.
[21] Keenan et al. (1998) FEMS Microbiol Lett 161:21-27.
[22] Patente europea 0011243.
[23] Solicitud de patente internacional WO99/10497.
[24] Solicitud de patente internacional WO02/07763.
[25] Patente europea 0624376.
[26] Claassen et al. (1996) Vaccine 14:1001-1008.
[27] Peeters et al. (1996) Vaccine 14:1009-1015.
[28] Solicitud de patente internacional WO02/09643.
[29] Patente de Estados Unidos 6.180.111.
[30] Solicitud de patente internacional WO01/34642.
[31] Martin et al. (1997) J. Exp. Med. 185:1173-1183.
[32] Plante et al. (1999) Infect. Immun. 67:2855-2861.
[33] Cadieux et al. (1999) Infect. Immun. 67:4955-4959.
[34] Moe et al. (1999) Infect. Immun. 67:5664-5675.
[35] Martin et al. (2000) J. Biotechnol. 83:27-31.
[36] Moe et al. (2001) Infect. Immun. 69:3762-3771.
[37] Solicitud de patente internacional WO96/29412.
[38] Solicitud de patente internacional WO00/71725.
[39] Tettelin et al. (2000) Science 287:1809-1815.
[40] Solicitud de patente internacional WO99/57280.
[41] Solicitud de patente internacional WO03/020756 (SEQ IDS 1-22 en particular)
[42] Solicitud de patente internacional WO00/66741.
[43] Solicitud de patente internacional WO01/52885.
[44] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición, ISBN: 0683306472.
[45] Vaccine design: the subunit and adjuvant approach, eds. Powell & Newman, Plenum Press 1995 (ISBN 0-30644867-X)
[46] WO90/14837.
[47] WO02/26212.
[48] WO98/33487.
[49] WO00/07621.
[50] WO99/27960.
[51] WO98/57659.
[52] Solicitudes de patentes europeas 0835318, 0735898 y 0761231.
[53] Krieg (2000) Vaccine 19:618-622; Krieg (2001) Curr opin Mol Ther 2001 3:15-24; WO96/02555, WO98/16247, WO98/18810, WO98/40100, WO98/55495, WO98/37919 y WO98/52581 etc.
[54] WO99/52549.
[55] WO01/21207.
[56] WO01/21152
[57] WO00/62800.
[58] WO00/23105.
[59] WO99/11241.
[60] Del Giudice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine, vol. 19, número 1.
[61] Vaccine Design… (1995) eds. Powell & Newman. ISBN: 030644867X. Plenum.
[62] Johnson et al. (199) Bioorg Med Chem Lett 9:2273-2278.
[63] Solicitud de patente internacional WO00/50078.
[64] Singh et al. (2001) J. Cont. Rele. 70:267-276.
[65] Bakke et al. (2001) Infect. Immun. 69:5010-5015.
[66] Katial et al. (2002) Infect. Immun. 70:702-707.
[67] Covacci y Rappuoli (2000) J. Exp. Med. 19:587-592.
[68] WO93/18150.
[69] Covacci et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5791-5795.
[70] Tummuru et al. (1994) Infect. Immun. 61:1799-1809.
[71] Marchetti et al. (1998) Vaccine 16:33-37.
[72] Telford et al. (1994) J. Exp. Med. 179:1653-1658.
[73] Evans et al. (1995) Gene 153:123-127.
[74] WO96/01272 y WO96/01273, especialmente SEQ ID NO: 6.
[75] WO97/25429.
[76] WO98/04702.
[77] Costantino et al. (1992) Vaccine 10:691-698.
[78] Costantino et al. (1992) Vaccine 17:1251-1263.
[79] Solicitud de patente internacional WO03/007985.
[80] Watson (2000) Pediatr Infect Dis J 19:331-332.
[81] Rubin (2000) Pediatr Clin North Am 47:269-285,v.
[82] Jedrzejas (2001) Microbiol Mol Biol Rev 65:187-207.
[83] Bell (2000) Pediatr Infect Dis J 19:1187-1188.
[84] Iwarson (1995) APMIS 103:321-326.
[85] Gerlich et al. (1990) Vaccine 8 Supl:S63-68 y 79-80.
[86] Gustafsson et al. (1996) N. Engl. J. Med. 334:349-355.
[87] Rappuoli et al. (1991) TIBTECH 9:232-238.
[88] Vaccines (1988) eds. Plotkin & Mortimer. ISBN 0-7216-1946-0.
[89] Del Guidice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine 19:1-70.
[90] Hsu et al. (1999) Clin Liver Dis 3:901-915.
[91] Solicitud de patente internacional WO99/24578.
[92] Solicitud de patente internacional WO99/36544.
[93] Solicitud de patente internacional WO99/57280.
[94] Solicitud de patente internacional WO02/079243.
[95] Solicitud de patente internacional WO02/02606.
[96] Kalman et al. (1999) Nature Genetics 21:385-389.
[97] Read et al. (1999) Nucleic Acids Res 28:1397-406.
[98] Shirai et al. (2000) J. Infect. Dis. 181 (Supl 3):S524-S527.
[99] Solicitud de patente internacional WO99/27105.
[100] Solicitud de patente internacional WO00/27994.
[101] Solicitud de patente internacional WO00/37494.
[102] Solicitud de patente internacional WO99/28475.
[103] Ross et al. (2001) Vaccine 19:4135-4142.
[104] Sutter et al. (2000) Pediatr Clin North Am 47:287-308.
[105] Zimmerman y Spann (1999) Am Fam Physician 59:113-118, 125-126.
[106] Dreesen (1997) Vaccine 15 Supl:S2-6.
[107] MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998 Enero 16;47(1):12,19.
[108] Vaccines (1988) eds. Plotkin & Mortimer. ISBN 0-7216-1946-0.
[109] McMichael (2000) Vaccine 19 Supl 1:S101-107.
[110] Schuchat (1999) Lancet 353(9146):51-6.
[111] Solicitud de patente internacional WO02/34771.
[112] Dale (1999) Infect Dis Clin North Am 13:227-43, viii.
[113] Ferretti et al. (2001) PNAS USA 98: 4658-4663.
[114] Kuroda et al. (2000) Lancet 357(9264):1225-1240; véase también páginas 1218-1219.
[115] J Toxicol Clin Toxicol (2001) 39:85-100.
[116]Demicheli et al. (1998) Vaccine 16:880-884.
[117] Stepanov et al. (1996) J Biotechnol 44:155-160.
[118] Ingram (2001) Trends Neurosci 24:305-307.
[119] Rosenberg (2001) Nature 411:380-384.
[120] Moingeon (2001) Vaccine 19:1305-1326.
[121] EP-A-0372501
[122] EP-A-0378881
[123] EP-A-0427347
[124] WO93/17712
[125] WO94/03208
[126] WO98/58668
[127] EP-A-0471177
[128] WO00/56360
[129] WO91/01146
[130] WO00/61761
[131] WO01/72337
[132] Research Disclosure, 453077(Enero 2002)
[133] WO99/24578.
[134] WO99/36544.
[135] WO99/57280.
[136] WO00/22430.
[137] Tettelin et al. (2000) Science 287:1809-1815.
[138] WO96/29412.
[139] Pizza et al. (2000) Science 287:1816-1820.
[140] Current Protocols in Molecular Biology (F.M Ausubel et al., eds. 1987) Suplemento 30.
[141] Smith y Waterman, Adv. Appl. Math. (1981) 2:482-489.
[142] WO03/009869.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición que comprende vesículas de membrana externa meningocócica, un adyuvante de hidróxido de aluminio, un tampón de histidina y cloruro sódico, donde: (a) la concentración de VMEs es inferior a 100 µg/ml; y/o
    (b) la concentración de cloruro sódico es superior a 7,5 mg/ml.
  2. 2.
    La composición de la reivindicación 1 donde la concentración de cloruro sódico es superior a 8 mg/ml.
  3. 3.
    La composición de la reivindicación 2 donde la concentración de cloruro sódico es 9 mg/ml.
  4. 4.
    La composición de cualquier reivindicación precedente donde la concentración de VMEs es inferior a 75 µg/ml.
  5. 5.
    La composición de la reivindicación 4 donde la concentración de VMEs es 50 µg/ml.
  6. 6.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el tampón de histidina tiene entre pH 6,3 y pH 6,7.
  7. 7.
    La composición de la reivindicación 6 donde el tampón de histidina tiene pH 6,5.
  8. 8.
    La composición de cualquier reivindicación precedente donde el adyuvante está presente en 3,3 mg/ml (expresado como concentración Al3+)
  9. 9.
    La composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como un medicamento.
  10. 10.
    El uso de una vesícula de membrana externa meningocócica en la fabricación de un medicamento para provocar una respuesta inmune en un paciente, donde el medicamento también comprende un adyuvante de hidróxido de aluminio, un tampón de histidina y cloruro sódico, y donde: (a) la concentración de VMEs es inferior a 100 µg/ml; y/o
    (b) la concentración de cloruro sódico es superior a 7,5 mg/ml.
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Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69941567D1 (de) * 1998-01-14 2009-12-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Antigene aus neisseria meningitidis
AU761495B2 (en) 1998-05-29 2003-06-05 Chiron Corporation Combination meningitidis B/C vaccines
EP2270174A1 (en) 1999-05-19 2011-01-05 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Combination neisserial compositions
GB9928196D0 (en) 1999-11-29 2000-01-26 Chiron Spa Combinations of B, C and other antigens
EP2275129A3 (en) 2000-01-17 2013-11-06 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Outer membrane vesicle (OMV) vaccine comprising N. meningitidis serogroup B outer membrane proteins
KR20030024811A (ko) 2000-07-27 2003-03-26 칠드런즈 하스피틀 앤드 리써치 센터 앳 오클랜드 나이세리아 메닌지티디스에 의하여 유발되는 질병에 대한광범위하게 유효한 보호를 위한 백신
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
GB0316560D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Chiron Srl Vesicle filtration
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
CU23377A1 (es) * 2003-11-04 2009-05-28 Ct De Ingenieria Genetica Y Biotecnologia Metodo para la incorporacion de antigenos en vesiculas de membrana externa de bacterias y formulaciones resultantes
GB0416120D0 (en) 2004-07-19 2004-08-18 Health Prot Agency Stable compositions containing OMV's
US7968324B2 (en) * 2004-08-13 2011-06-28 Barry J Marshall Helicobacter system and uses thereof
US8029777B2 (en) 2004-08-13 2011-10-04 Marshall Barry J Helicobacter system and uses thereof
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
BRPI0607374B8 (pt) 2005-01-27 2021-05-25 Childrens Hospital & Res Center At Oakland vacinas de vesículas baseadas em gna1870 para proteção de amplo espectro contra doenças causadas por neisseria meningitidis
NZ599345A (en) * 2005-02-18 2013-07-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogens from uropathogenic Escherichia Coli
WO2006123164A2 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 The Edward Jenner Institute For Vaccine Research Lps-binding and bactericidal cytokines and interferons
EP2201961B1 (en) 2005-06-27 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
AU2016204760A1 (en) * 2006-04-26 2016-07-28 Wyeth Llc Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
AU2014268186C1 (en) * 2006-04-26 2017-12-07 Wyeth Llc Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
CA2702871A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Novartis Ag Meningococcal vaccine formulations
ES2532946T3 (es) 2008-02-21 2015-04-06 Novartis Ag Polipéptidos PUfH meningocócicos
GB0819633D0 (en) * 2008-10-25 2008-12-03 Isis Innovation Composition
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
NZ593674A (en) 2008-12-17 2013-03-28 Novartis Ag Meningococcal vaccines including hemoglobin receptor
SMT202000366T1 (it) 2009-03-24 2020-09-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteina legante fattore h di meningococco come adiuvante
CN102711814A (zh) * 2009-04-30 2012-10-03 奥克兰儿童医院及研究中心 一种嵌合h因子结合蛋白(fhbp)及其使用方法
EP2440245B1 (en) 2009-06-10 2017-12-06 GlaxoSmithKline Biologicals SA Benzonaphthyridine-containing vaccines
US20110045564A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Srisuda Dhamwichukorn Method of enhanced sustainable production of algal bio-products, comprising use of symbiotic diazotroph-attenuated stress co-cultivation
CN104650241A (zh) 2009-08-27 2015-05-27 诺华股份有限公司 包括脑膜炎球菌fHBP序列的杂交多肽
AU2010288239B2 (en) 2009-08-27 2014-01-16 Novartis Ag Adjuvant comprising aluminium, oligonucleotide and polycation
WO2011027956A2 (ko) 2009-09-04 2011-03-10 주식회사이언메딕스 그람 양성 박테리아에서 유래한 세포밖 소포체 및 이를 이용한 질병 모델
EP2494865A4 (en) * 2009-09-01 2014-05-14 Aeon Medix Inc EXTRACELLULAR VESICLES OBTAINED FROM THE DARMFLORA, AND METHOD FOR SEARCHING FOR A DISEASE MODEL, VACCINE AND CANDIDATE AND DIAGNOSTIC METHOD THEREFOR
TWI445708B (zh) 2009-09-02 2014-07-21 Irm Llc 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物
SG178954A1 (en) 2009-09-02 2012-04-27 Novartis Ag Immunogenic compositions including tlr activity modulators
GB0917003D0 (en) 2009-09-28 2009-11-11 Novartis Vaccines Inst For Global Health Srl Purification of bacterial vesicles
US20130022639A1 (en) 2009-09-30 2013-01-24 Novartis Ag Expression of meningococcal fhbp polypeptides
CN102917730A (zh) 2009-10-27 2013-02-06 诺华有限公司 修饰的脑膜炎球菌fHBP多肽
WO2011057148A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Irm Llc Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators
MX339146B (es) 2009-12-15 2016-05-13 Novartis Ag Suspension homogenea de compuestos inmunopotenciadores y usos de los mismos.
EP2547357A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Novartis AG Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus
EP2549990A1 (en) 2010-03-23 2013-01-30 Irm Llc Compounds (cystein based lipopeptides) and compositions as tlr2 agonists used for treating infections, inflammations, respiratory diseases etc.
JP5635690B2 (ja) 2010-07-01 2014-12-03 ポステック アカデミー‐インダストリー ファウンデーション 細菌由来マイクロベシクルを用いた癌治療及び癌診断方法
PL3246044T5 (pl) 2010-08-23 2024-06-17 Wyeth Llc Stabilne preparaty antygenów rLP2086 Neisseria meningitidis
PE20140173A1 (es) 2010-09-10 2014-02-20 Wyeth Llc Variantes no lipidadas de antigenos orf2086 de neisseria meningitidis
US9259462B2 (en) 2010-09-10 2016-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Developments in meningococcal outer membrane vesicles
EP2707009A1 (en) 2011-05-12 2014-03-19 Novartis AG Antipyretics to enhance tolerability of vesicle-based vaccines
EP2729167B1 (en) 2011-07-07 2018-03-14 De Staat der Nederlanden, vert. door de Minister van VWS A process for detergent-free production of outer membrane vesicles of a gram-negative bacterium
ES2654613T3 (es) 2012-02-02 2018-02-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Promotores para una expresión aumentada de proteínas en meningococos
JP2015517089A (ja) 2012-03-08 2015-06-18 ノバルティス アーゲー タンパク質ベースの髄膜炎菌ワクチンのためのインビトロ有効性アッセイ
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
EP4043029A1 (en) 2012-03-09 2022-08-17 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2013151706A2 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Cornell University Subunit vaccine delivery platform for robust humoral and cellular immune responses
US10376573B2 (en) 2012-06-14 2019-08-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccines for serogroup X meningococcus
AU2013295242C1 (en) 2012-07-27 2018-08-09 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale CD147 as receptor for pilus-mediated adhesion of meningococci to vascular endothelia
AU2013311702A1 (en) 2012-09-06 2015-02-19 Novartis Ag Combination vaccines with serogroup B meningococcus and D/T/P
EP2897635A1 (en) 2012-09-18 2015-07-29 Novartis AG Outer membrane vesicles
EP2953620A1 (en) 2013-02-07 2015-12-16 GlaxoSmithKline Biologicals SA Pharmaceutical compositions comprising vesicles
US9802987B2 (en) 2013-03-08 2017-10-31 Pfizer Inc. Immunogenic fusion polypeptides
EP3041502A2 (en) 2013-09-08 2016-07-13 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
EA034954B1 (ru) 2014-02-28 2020-04-10 Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са МОДИФИЦИРОВАННЫЕ МЕНИНГОКОККОВЫЕ ПОЛИПЕПТИДЫ fHbp
US10888611B2 (en) 2015-02-19 2021-01-12 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
AU2016262823A1 (en) 2015-05-18 2017-12-07 Universita' Degli Studi Di Trento Immunogenic compositions containing bacterial outer membrane vesicles and therapeutic uses thereof
US10835601B2 (en) * 2015-11-10 2020-11-17 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions related to accelerated humoral affinity
CA3035320A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccines for neisseria gonorrhoeae
EP4660295A2 (en) 2016-10-28 2025-12-10 Vedanta Biosciences, Inc. Methods and compositions for preserving bacteria
JP7010961B2 (ja) 2017-01-31 2022-02-10 ファイザー・インク 髄膜炎菌組成物およびその方法
WO2018179003A2 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Indian Council Of Medical Research A bivalent outer membrane vesicles (bomvs) based vaccine against typhoidal salmonellae
JP7369690B2 (ja) 2017-09-08 2023-10-26 エヴェロ バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド 細菌の細胞外小胞
US10793865B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Transferrable mechanism of generating inducible, BAR domain protein-mediated bacterial outer membrane extensions
EP3607967A1 (en) 2018-08-09 2020-02-12 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Modified meningococcal fhbp polypeptides
WO2020094580A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions
CN113727722A (zh) * 2019-02-22 2021-11-30 伊夫罗生物科学公司 细菌膜制剂
WO2021031270A1 (zh) * 2019-08-22 2021-02-25 四川大学 细菌膜囊泡及其分离制备系统和方法
CN110563829B (zh) * 2019-09-17 2021-03-26 中国人民解放军国防科技大学 用于调控脂质体囊泡行为、功能的反光蛋白体系及其应用
KR102871663B1 (ko) 2019-09-27 2025-10-16 화이자 인코포레이티드 네이세리아 메닌기티디스 조성물 및 그의 방법
EP3799884A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
BR112023003571A2 (pt) 2020-09-11 2023-04-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vesículas de membrana externa
GB202115077D0 (en) 2021-10-21 2021-12-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Assay
WO2023097652A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 National Center For Nanoscience And Technology An engineered cell and application thereof
GB202211033D0 (en) 2022-07-28 2022-09-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Purification process

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2848965A1 (de) 1978-11-11 1980-05-22 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine
US4707543A (en) * 1985-09-17 1987-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process for the preparation of detoxified polysaccharide-outer membrane protein complexes, and their use as antibacterial vaccines
JPH01125328A (ja) 1987-07-30 1989-05-17 Centro Natl De Biopreparados 髄膜炎菌ワクチン
DE3841091A1 (de) 1988-12-07 1990-06-13 Behringwerke Ag Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP3436756B2 (ja) 1988-12-19 2003-08-18 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 髄膜炎菌のクラスｉの外膜タンパク質のワクチン
CA2006700A1 (en) 1989-01-17 1990-07-17 Antonello Pessi Synthetic peptides and their use as universal carriers for the preparation of immunogenic conjugates suitable for the development of synthetic vaccines
HU212924B (en) 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
AU651949B2 (en) 1989-07-14 1994-08-11 American Cyanamid Company Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines
IT1237764B (it) 1989-11-10 1993-06-17 Eniricerche Spa Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici.
CU22302A1 (es) * 1990-09-07 1995-01-31 Cigb Secuencia nucleotidica codificante para una proteina de la membrana externa de neisseria meningitidis y uso de dicha proteina en preparados vacunales
DE69113564T2 (de) 1990-08-13 1996-05-30 American Cyanamid Co Faser-Hemagglutinin von Bordetella pertussis als Träger für konjugierten Impfstoff.
US5552146A (en) 1991-08-15 1996-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions relating to useful antigens of Moraxella catarrhalis
US5993826A (en) 1993-03-02 1999-11-30 Board Of Regents, The University Of Texas Methods and compositions relating to useful antigens of moraxella catarrhalis
AU3630093A (en) 1992-03-02 1993-10-05 Biocine S.P.A. Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
IT1262896B (it) 1992-03-06 1996-07-22 Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini.
FR2692592B1 (fr) * 1992-06-19 1995-03-31 Pasteur Merieux Serums Vacc Fragments d'ADN codant pour les sous-unités du récepteur de la transferrine de Neisseria meningitidis et procédés les exprimant.
CA2138997C (en) 1992-06-25 2003-06-03 Jean-Paul Prieels Vaccine composition containing adjuvants
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
NL9201716A (nl) 1992-10-02 1994-05-02 Nederlanden Staat Buitenmembraanvesikel dat voorzien is van een groep polypeptiden welke ten minste de immuunwerking van aan membraan gebonden buitenmembraaneiwitten (OMP's) hebben, werkwijze ter bereiding ervan alsmede een vaccin dat een dergelijk buitenmembraanvesikel omvat.
EP0624376B1 (en) 1993-05-13 2000-03-15 American Cyanamid Company Preparation and uses of LOS-depleted outer membrane proteins of gram-negative cocci
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
ES2128055T3 (es) * 1994-04-20 1999-05-01 Us Army Vacuna contra infecciones de bacterias gram-negativas.
WO1996001273A1 (en) 1994-07-01 1996-01-18 Rican Limited Helicobacter pylori antigenic protein preparation and immunoassays
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
DK0772619T4 (da) 1994-07-15 2011-02-21 Univ Iowa Res Found Immunmodulatoriske oligonukleotider
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
US6180111B1 (en) 1995-05-18 2001-01-30 University Of Maryland Vaccine delivery system
GB9513261D0 (en) 1995-06-29 1995-09-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
BR9609882A (pt) 1995-08-04 1999-07-27 Univ Guelph Vacina processos para preparar a mesma para tratar uma doença infecciosa para inserir uma molécula de ácido nucleico em uma célula de marcaç o para administrar um agente terapêutico a um hospedeiro e para triar um antígeno imunogênico de um patógeno uso de uma vesícula de membrana composição farmacêutica sistema de liberação de drogas e vesícula de membrana
ES2283012T3 (es) 1996-01-04 2007-10-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Bacterioferritina de helicobacter pylori.
DE19630390A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Chiron Behring Gmbh & Co Proteine, insbesondere Membranproteine von Helicobacter pylori, ihre Herstellung und Verwendung
US6610661B1 (en) 1996-10-11 2003-08-26 The Regents Of The University Of California Immunostimulatory polynucleotide/immunomodulatory molecule conjugates
ATE235890T1 (de) 1997-01-30 2003-04-15 Chiron Corp Verwendung von mikropartikeln mit adsorbiertem antigen zur stimulierung der immunabwehr
WO1998037919A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 University Of Iowa Research Foundation USE OF NUCLEIC ACIDS CONTAINING UNMETHYLATED CpG DINUCLEOTIDE IN THE TREATMENT OF LPS-ASSOCIATED DISORDERS
ATE441432T1 (de) 1997-03-10 2009-09-15 Ottawa Hospital Res Inst Verwendung von nicht-methyliertem cpg dinukleotid in kombination mit aluminium als adjuvantien
DE69838294T2 (de) 1997-05-20 2009-08-13 Ottawa Health Research Institute, Ottawa Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurekonstrukten
ATE432348T1 (de) 1997-06-06 2009-06-15 Univ California Inhibitoren von immunstimulatorischen dna sequenz aktivität
GB9711964D0 (en) 1997-06-09 1997-08-06 Medical Res Council Live attenuated vaccines
GB9712347D0 (en) 1997-06-14 1997-08-13 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
GB9713156D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Microbiological Res Authority Vaccines
PL338146A1 (en) * 1997-07-17 2000-09-25 North American Vaccine Immunogenic complex combinations consisting of meningococcal porine of b group and h. influenzae polysaccharide
DK0991761T3 (da) 1997-08-21 2008-05-19 Nederlanden Staat Hidtil ukendte mutaner af gramnegative mucosale bakterier og anvendelse deraf i vacciner
EP1279401B1 (en) 1997-09-05 2008-01-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Oil in water emulsions containing saponins
DE69841807D1 (de) 1997-11-06 2010-09-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Neisseriale antigene
ATE352624T1 (de) 1997-11-21 2007-02-15 Serono Genetics Inst Sa Chlamydia pneumoniae genomische sequenzen und polypeptiden, fragmenten und anwendungen davon für nachweis, prevention und heilung
KR100760221B1 (ko) 1997-11-28 2007-10-30 세로노 제네틱스 인스티튜트 에스.에이. 클라미디아 트라코마티스 게놈 서열과 폴리펩티드, 이의단편 및 이의 용도, 특히, 감염의 진단, 예방 및 치료 용도
GB9725084D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Medeva Europ Ltd Vaccine compositions
DE69941567D1 (de) 1998-01-14 2009-12-03 Novartis Vaccines & Diagnostic Antigene aus neisseria meningitidis
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
KR20010042573A (ko) 1998-04-09 2001-05-25 장 스테판느 애쥬번트 조성물
DE69937419T2 (de) 1998-05-01 2008-07-24 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Neisseria Meningitidis Antigene und Zusammenstellungen
GB9817052D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
MXPA01003557A (es) * 1998-10-09 2004-04-05 Chiron Corp Secuencias genomicas de neisseria y metodos para su uso.
CN101926993B (zh) 1998-10-16 2013-12-04 史密丝克莱恩比彻姆生物有限公司 佐剂系统及疫苗
GB9823978D0 (en) 1998-11-02 1998-12-30 Microbiological Res Authority Multicomponent meningococcal vaccine
WO2000027994A2 (en) 1998-11-12 2000-05-18 The Regents Of The University Of California Chlamydia pneumoniae genome sequence
GB9828000D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Chiron Spa Antigens
EP1150712B1 (en) * 1999-02-05 2008-11-05 Merck & Co., Inc. Human papilloma virus vaccine formulations
ATE386541T1 (de) 1999-02-22 2008-03-15 Health Prot Agency Neisseria impfstoffzusammensetzungen und methoden
US7081244B2 (en) * 1999-02-22 2006-07-25 Health Protection Agency Neisserial vaccine compositions and methods
EP2275133A1 (en) 1999-02-26 2011-01-19 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of bioadhesives and adjuvants for the mucosal delivery of antigens
WO2000056359A2 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine against streptococcus pneumoniae
US6245568B1 (en) * 1999-03-26 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Human papilloma virus vaccine with disassembled and reassembled virus-like particles
CA2365914A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Techlab, Inc. Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines
PL203951B1 (pl) 1999-04-19 2009-11-30 Smithkline Beecham Biolog Kompozycja adiuwantowa, kompozycja szczepionki oraz sposób jej wytwarzania, szczepionka oraz zastosowanie
US7368261B1 (en) 1999-04-30 2008-05-06 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Conserved Neisserial antigens
AUPQ005499A0 (en) * 1999-04-30 1999-05-27 Townsend, Roy Leslie Printing process
EP2270174A1 (en) 1999-05-19 2011-01-05 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Combination neisserial compositions
GB9918319D0 (en) * 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
TR200200777T2 (tr) 1999-09-24 2002-09-23 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Polioksietilen alkil eteri veya esteriyle en az bir iyonik olmayan yüzey aktif maddeli adjuvant.
WO2001021207A2 (en) 1999-09-24 2001-03-29 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Use of combination of polyoxyethylene sorbitan ester and octoxynol as adjuvant and its use in vaccines
WO2001034642A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 University Of Iowa Research Foundation Control of neisserial membrane synthesis
EP2275129A3 (en) 2000-01-17 2013-11-06 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Outer membrane vesicle (OMV) vaccine comprising N. meningitidis serogroup B outer membrane proteins
GB0007433D0 (en) * 2000-03-27 2000-05-17 Microbiological Res Authority Recombinant transferrin binding proteins
GB0007432D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Microbiological Res Authority Proteins for use as carriers in conjugate vaccines
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
WO2002002606A2 (en) 2000-07-03 2002-01-10 Chiron S.P.A. Immunisation against chlamydia pneumoniae
GB0017149D0 (en) 2000-07-12 2000-08-30 Chiron Spa Helicobacter pylori mutants
KR20030024811A (ko) * 2000-07-27 2003-03-26 칠드런즈 하스피틀 앤드 리써치 센터 앳 오클랜드 나이세리아 메닌지티디스에 의하여 유발되는 질병에 대한광범위하게 유효한 보호를 위한 백신
GB0103170D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
EP1322292B1 (en) 2000-09-28 2007-01-03 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Microparticle compositions and methods for the manufacture thereof
AU1412702A (en) 2000-10-27 2002-05-06 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a and b
GB0103171D0 (en) * 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB0103424D0 (en) 2001-02-12 2001-03-28 Chiron Spa Gonococcus proteins
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
EP1409013B1 (en) 2001-07-26 2009-11-18 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
GB0130123D0 (en) * 2001-12-17 2002-02-06 Microbiological Res Agency Outer membrane vesicle vaccine and its preparation
WO2004014417A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine compositions comprising l2 and/or l3 immunotype lipooligosaccharides from lgtb- neisseria minigitidis

Also Published As

Publication number Publication date
DE60314756T2 (de) 2008-03-06
JP2010150287A (ja) 2010-07-08
AU2003263534B2 (en) 2010-08-05
EP1864679A3 (en) 2008-04-02
CY1115777T1 (el) 2017-01-25
BRPI0314094A8 (pt) 2018-04-03
SI2258389T1 (sl) 2013-07-31
EP1534326A2 (en) 2005-06-01
US20060166344A1 (en) 2006-07-27
CN1688334A (zh) 2005-10-26
WO2004019977A3 (en) 2004-07-15
BR0314094A (pt) 2005-11-16
US20150258188A1 (en) 2015-09-17
CY1114570T1 (el) 2017-01-25
ES2483592T3 (es) 2014-08-06
ES2520392T3 (es) 2014-11-11
PT1864679E (pt) 2014-09-25
PT2258389E (pt) 2013-08-22
RU2325184C2 (ru) 2008-05-27
NZ538673A (en) 2008-04-30
CY1107737T1 (el) 2013-04-18
ATE366117T1 (de) 2007-07-15
CA2497165A1 (en) 2004-03-11
EP1864679A2 (en) 2007-12-12
CA2497165C (en) 2015-10-20
JP2013139471A (ja) 2013-07-18
MXPA05002316A (es) 2005-06-08
DK1864679T3 (da) 2014-08-25
EP2258389A1 (en) 2010-12-08
AU2003263534A1 (en) 2004-03-19
WO2004019977A2 (en) 2004-03-11
JP2006503822A (ja) 2006-02-02
EP2258388B1 (en) 2014-08-13
ES2289351T3 (es) 2008-02-01
EP2258389B1 (en) 2013-06-05
FR13C0046I1 (es) 2013-09-06
EP1864679B1 (en) 2014-06-18
LU92239I2 (fr) 2013-09-04
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EP2258388A1 (en) 2010-12-08
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DE60314756D1 (de) 2007-08-16

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