PT1339414E - L-histidina em soluções oftálmicas - Google Patents

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PT1339414E
PT1339414E PT01993437T PT01993437T PT1339414E PT 1339414 E PT1339414 E PT 1339414E PT 01993437 T PT01993437 T PT 01993437T PT 01993437 T PT01993437 T PT 01993437T PT 1339414 E PT1339414 E PT 1339414E
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Description

1
DESCRIÇÃO &quot;L-HISTIDINA EM SOLUÇÕES OFTÁLMICAS&quot; A presente invenção refere-se ao campo das soluções oftálmicas utilizadas para tratar os olhos, armazenar lentes de contacto ou acondicionar dispositivos médicos utilizados no olho. Estas soluções são bem conhecidas e amplamente utilizadas com numerosos produtos disponíveis comercialmente. Há vários tipos de soluções na área, dependendo da utilização específica. Por exemplo, há soluções específicas para desinfectar lentes de contacto, soluções para limpar lentes de contacto, soluções para tratar a superfície das lentes de contacto, soluções para lavar as lentes, soluções para humedecer os olhos, etc.
Embora cada uma destas lentes seja formulada especificamente para uma aplicação pretendida, cada solução é formulada ou manipulada de modo a permanecer livre de fontes de infecção para o olho. Várias abordagens a este problema têm sido empregues, desde métodos que recorrem a esterilização da solução e embalagem da solução num recipiente que não permitirá contaminação. Tem sido empregue a utilização de agentes de conservação aplicados em concentrações suficientes para evitar o crescimento microbiano Foram utilizados agentes oxidantes, bem como métodos de irradiação. Nos casos onde foram utilizados agentes químicos, houve uma tendência a utilizar um agente conservante na formulação. Constatou-se que a utilização de dois ou mais agentes específicos em associação, surpreendentemente, proporciona uma maior eficácia na 2 conservação das soluções do que os sistemas de um só conservante actualmente usados e, em particular, a utilização da associação de um conservante polimérico catiónico, peróxido de hidrogénio e L-histidina proporciona uma eficácia aumentada do conservante contra contaminação fúngica.
Este efeito surpreendente pode ser alcançado com a utilização de certos, mas não todos, agentes de solução para lentes de contacto. Em particular, certos agentes de tonicidade quando utilizados diminuem a eficácia do conservante da invenção e não devem ser utilizados.
Tal como desc :rito na Patente U.S. N: 4.029.81 ·? ' ! ma' terlais plást icos i hidró filós SãO uti 1 izados r io fabrico de Ί r^&gt; 1 ates de cont acto i moles . A Pater i.S. N° r&gt; 503.393 de Seiderrnan e a Pat« snte IJ. S. N° 2.3 76.576 ' de Wichter le de; screvem procí 5SSC3 para. prod Luzir pol: 1 meros h rófilos de po. li-hidro xiet.iL lraetac rilat .0 em meio de r eacção a φη os o que t êm um; a estrut ura d e hid:r: :oaeI poliír !,ó-f j ç·,· :&gt; m o d eradaraen te re ti cuia. do e que são hidrogéis elásticos, moles, transparentes. Outras lentes de contacto moles são feitas de silicone e outros materiais adequados.
As lentes de contacto hidrófilas são particularmente úteis em oftalmologia devido à sua capacidade de absorver água e inchar numa massa macia de boa resistência mecânica e devido à sua transparência com a capacidade de reter a forma e as dimensões quando equilibradas em fluido ocular e em fluidos de armazenamento quando removidas do olho.
Um problema com lentes de contacto moles, no entanto, é a sua esterilização e limpeza. A propriedade das lentes moles hidrófilas que permite que as mesmas absorvam grandes 3 quantidades de água também permite que os conservantes que podem ser utilizados para limpeza e esterilização sejam absorvidos e mais tarde libertados dentro do olho. Além disso, a libertação, pode ser muito mais lenta do que a admissão, permitindo, deste modo, que os conservantes se acumulem nas lentes. Isto pode ter o resultado prejudicial de danificar ou manchar as lentes de contacto ou danificar os tecidos sensíveis da conjuntiva ou córnea.
Tal como declarado por R. E. Phares na Patente U.S. S° 3.689.673, a esterilização das lentes de contacto moles hidrófilas pode ser realizada por imersão numa solução aquosa que contém aproximadamente 0,001-0,01¾ de clorexidina durante um tempo suficiente para esterilizar as lentes.
Patente .s. M° 3.838 .782 re afere- -se à. uti lízaçao polivinii pirrolit dona. T, ri uti liza ção de .1. O' dofórmic co n tendo .i ..odo. ál cooi pol ivíní1ic O o é revelada na Pat ente U. S. N o o. .911,107 .s. N° 3.912. 450 prc põe CL util i zaç :ão de de uma solução de giut. arai d eíd o alt íoói: lco contí ctiv ro em. conju nto com um c iisposit: ivo de radi&lt; uma Vários métodos relacionados são revelados em outras patentes U.S, A Patente U.S, N° 3.591.329 revela a utilização de um material de resina de troca catiónica impregnada com prata metálica activa. A Patente U.S. S° 3.755,561 ensina a utilização de uma solução aquosa de polivinii pirrolidona, um polialquileno glicol e timerosai. A Patente U.S. N° 3,373.696 revela a utilização de uma combinação de peroximonossulfato de potássio na presença de cloreto de sódio. Na Patente U.S. N° 3.376.768 é descrita a utilização de um material de fosfato tríssódíco clorado que é similar a hipocioríto. A Patente U.S. N° 3.838.782 refere-se à utilização de uma um. 4 ultrassónico. A Patente U.S. N'° 3.888.782 ma .is particularmente revela uma solução aquosa, substancialmente isotónica, para limpeza e esterilização de lentes de contacto moles hidrófilas que contém, como ingredientes activos, clorexidina e polivinil pirrolidona. Diz-se que a solução é não tóxica ao olho do utiliza.dor de lentes de contacto moles e na presença de uma quantidade adequada de poii-hidroxietiimetacrilato hidrossolúvel para evitar a acumulação de depósitos opacos sobre as superfícies das lentes de contacto moles. A Patente U.S. N° 4,029.817 revela que as lentes de contacto moles podem ser esterilizadas colocando as lentes moles em contacto com uma solução estéril, aquosa, substancialmente isotónica que contém como ingrediente activo uma quantidade eficaz de ura composto de amónio quaternário específico. A Patente U.S. N° 4758595 ensina uma solução conservante que compreende uma quantidade eficaz do ponto de vista microbicida e fungicida de uma biguanida ou seu sal hidrossolúvel, em combinação com um sistema tampão mas não reconhece a necessidade de proporcionar uma eficácia de conservante de largo espectro. A Patente U.S. N° 4361548 revela e reivindica uma solução para desinfecção e/eu conservação para lentes de contacto que contém 0,00001 a 0,1 por cento em peso de um homopolímero de cloreto de dimetiIdialilaraónio com um peso molecular de cerca de 10.000 a cerca de 1.000.000, opcionalmente juntamente com até 0,5 por cento em peso de ácido etilenodiaminotetracético ou outros intensificadores e tampões opcionais e outros, mas também não ensina um 5 : de com ponentes mói tipi os. .ente U, S. N° 435495 r.‘ ca dirigida a uma solução pa r a ) e/ou conservação para lentes ·: ce contacto q ue 335 a 0 ,04 por cen .to t mi peso de um tensioacrb vo em comi ánação com í j, 0 0 c ) 5 a. 0,01. ό· or cento em pe so diria e 0,002 a 0, G25 por cento em peso de um tensioactivo não iónico, opcionalmente junto coro até 0,5 por cent. :in peí de tiraerosal ou outros intensifiçados eJ .-d tb tampões opcionais e outros. Embora seja revelado uro sisteroa de conservantes múltiplos, não há. ensino de que o sistema tenha roais do que vantagens acuroulativas. A Patente U.S. N° 5741617, em linhas gerais, ensina a utilização de aminoácidos, roas é especificamente dirigida à utilização de gllcina em associação coro conservantes antiroicrobianos específicos, não os agentes específicos utilizados na presente invenção. A Patente U.S. N° 6022732 ensina que soluções eficazes à base de peróxido de hidrogénio utilizadas para desinfectar lentes têm de ser reduzidas. Em particular, a patente é dirigida a. composições e métodos para utilizar tais composições que são úteis para destruir peróxido de hidrogénio num meio liquido aquoso, tal como o utilizado para desinfectar lentes de contacto. Numa forma de realização, a composição compreende um componente para destruir peróxido de hidrogénio eficaz quando libertado num meio líquido aquoso d. aest.ru.ir ou causar a. •génio e um componente ente evitar a libertação de hidrogénio durante uro contendo peróxido de hidrogénio pai destruição do peróxido de hidrogénio aquoso contendo peróxido de hidrc barreira que actua para substancialm do componente que destrói o peróxido período de tempo depois que a composição é inicialmente posta em contacto com o meio líquido aquoso contendo peróxido de hidrogénio, o componente barreira compreendendo um material
selee cionado do gr upo que consiste em der 1 vadc )s de celulo 86 hid.ro ssolúve' I e su as rr !. 1. S T.. U T. d. 8 0 OIT: um peso molecular de pe ]. O menos cerca de / I 3.00 0. A compo sição re 3 ulta em reduzi da forma çã.o de espi IITící em ΓΘ i d.ÇdO 3. uma. comp 0 síçã .o sim. .i j- a r o ue ínclu i um c :ompone nte barreira q ue compr O endí ? um materi ai simil ar com um P: eso molecuiar de 10.00 0 Φ- tando tanto a corapo c; -j ,'*· q q OITíO a comp íosição si mi lar são .ti xpos li 3. S cl um me io .1 í qu i do aquo so contend o peróxido &lt; de hidroc \c. : n i 0 ρ a r a destru ir ou c ausar c a de st ruic :ão do peróxido de hidrogéni .o nei as conti d0 . Dirigida d Θ forr ilcí srnir j. ar a Patent IX &gt; S. N° 56608 62 ensín a uma compos: ição útil para desinfectar um«. Lente de conta ctc q ;u e - :omp::: reende um meio I íqi aí do a qu o s 0, subst. ancialms ante í sotc mico conter ido perÓJi d. .do de hi droaén í O numa quantidade eficaz para desinfectar uma lente de contacto en i contacto com o meio líquido aquoso e uri i agente redutor pç sróxido de hidrogénio dissolvido no meio ! liquido a qu o s o n. quantidade eficaz para aumentar a activídade antimicrobiana do meio líquido aquoso. Preferencialmente, a composição inclui ainda iões de meta 1 de tr; ans ição nur: ia quantidade eficaz para aument ar adiciona i me ate a activídade antimi crobiana do meio li qu iic io aqrio 30 e é sub s r. a n c i a 1 γιιθ nte livre de perox iciase* A Patenti 2 U.S. N° 5854 30 3 ensín im materi ar porimér ico gue ín corpora um. agente quel. an te de c :at: :.ões poli valentes n. uma quanti dade efi caz para inibi -r o dese: nvo lvimento de um age nte patoaé riculí ar: nente u m protozoár :io, pode 3^r 7 utilizado para produzir produtos para o cuidado dos olhos, tais coiro estojos para lentes de contacto e recipientes para conter soluções para o cuidado d.os olhos e lentes de contacto. A Patente U.S. N° A .863.900 ensina que uma composição para reduzir a transmíssibilídade de infecção virai de um indivíduo infectado com a mesma, que compreende um veículo topicamente aplicável, farmaceuticamente aceitável e uma quantidade viricidamente efectiva de um polipéptido de entre 24 e 500 resíduos de aminoácidos que compreende pelo menos 24 resíduos de L-histidina. A patente não sugere que a L~ histidina poderia ser utilizada com outros agentes bactericidas para melhorar o seu efeito. A Patente U.S. N° 5741817 demonstra que a glicina aumenta a actividade dos conservantes antimicrobianos e poderia ser utilizada em soluções oftálmicas e é útil como substituta de EDTA, enquanto a Patente U.S. N° 5.494.937 ensina soluções que contêm uma combinação de glicina com um complexo borato-poiiol, um ou mais tensioactivos aníónicos ou não iônicos e um aminoácido de baixo peso molecular (por exemplo, glicina). Este sistema requer certos tensioactivos anti-bacterianos e nenhum EDTA, Especificamente, aconselha gli cirna. A Patente U,S. N° 5925317 mostra também a utilização de histidina para neutralizar o iodo num método de duas etapas para evitar a descoloração da lente. A patente ensina que “não é conhecido que se tenha sugerido anteriormente a utilização de histidina para regimes de cuidados para lentes de contacto, embora a reacção de oxidação da histidina com um excesso de iodo é discutida numa publicação por Schutte, L. et ai.
The Substituition Reaction of Hiscidine and Some
Other Imidazole Derivativas With lodine&quot;, Tetrahedron, Suppl. 7, pp. 295-306 (1965) . Uma desvantagem da utilização de uma imiadazole tal como a histidina é a formação de ura produto de oxidação que se decompõe num produto de degradação castanho&quot;. A Patente IJ.S. N° 6.008,195 retorna à utilização de antibacterianos poliméricos que têm L-histidina como grupo de cadeia lateral no agente activo.
Sumário da Invenção A invenção refere-se a uma solução oftálmica aquosa que compreende 0,01 a 1,0 por cento em peso de L-histidina; 0,0001 a 0,01 por cento em peso de peróxido de hidrogénio; 0,1 a 500 partes por milhão de um conservante polimérico catíónico que proporciona eficácia conservante superior, especialmente contra micróbios fúngicos. Estas soluções podem ser utilizadas de várias maneiras incluindo limpeza de lentes de contacto, lavagem. das lentes enquanto no olho, armazenamento das lentes e para administrar agentes farmacêuticos ao olho. A invenção também pode compreender um agente de superfície activa seleccionado daqueles conhecidos na técnica, mas em particular pode ser um óleo de rícino h 1 d r o x i - e t ο x ί 1 a d o . A solução pode ser utilizada para administrar um agente farmacêutico ao olho proporcionando o agente à solução e depois pôr o olho em contacto com a solução resultante. Ou a solução pode ser utilizada para limpar, tratar ou armazenar lentes de contacto pondo a solução em contacto com as lentes. 9
Um dos objectivos da invenção é proporcionar uma solução oftálmica, aceitável que tem uma. taxa de matança maior do que as soluções do estado da técnica anterior.
Out: ro object rvo da invenção é pr oporcionar uma solução of tá..' Lm.ica que seja eficaz numa gama de organismos microbianos ma is arnoL a do que as soluções do est ado da técnica anterior.
Descrição Pormenorizada A invenção refere-se a uma solução oltalmrca aquosa que cornp reende o, o: I 3 0 por cento en n peso de L -hist idi Π6.} 0,00 01 a 0, 01 por C85T to em pe so de pe :r óxido de hí drogé nío ; e 0,1 ι&quot; /\ ,·^ Cl -J w U par- tes po: r milhão &gt; de um conser vante poli mé r dco ca ti ónico que pr o p o r c i ona efi c a. c i a conservante súperi or, espe r·» ·’ &lt;ç·. con itra fungos Estas &gt; solu ções podet ser utilizadas de o rári ti 3 \ maneiras incluin do lirnp eza d; e len tes de cont actc, 1 . 3.V3.Q em da s lentes enquanto no oll ίο, a r mazen ame n t o drt. 3 lentes e pa ra a dm agentes ta rmacéu t ic o s a o ο I ho, A i r ivenção iam. bém pc&gt;( de cornpr eender r ;.m ageni te de supe rfí c :i. θ acti va selç iccíonado c laqueies conheci; los na téCíli ca, mas em par t 1calar pode se r un i óleo de i rícino hidroxi ,-etox:: i. lado A hií ;tidi .na P 1 im amino ácrdo bâ lSÍco bem coi rh.ee ic Io nas cLi. t.0 s quim:i L cas disj do nível de vária is forniu es cor aercí c lis , A hí st idina é con hec ida por ser utilizar. la em pomadas of tá Imi cas e οι: tra.s en 1 foi 'iti.d.3 10.11 íto conc entradas , ve r a . Patei :ite [f o t O . M ° 5.811.446, 0 conservante polimérico catiónico inclui biguanidas poliméricas, tais como biguanidas poiiméricas de hexametileno (PtMB) e combinações destas. Estas biquanidas poliméricas de hexametileno, e seus sais hidrossolúveis têm a seouinte fórmula 10 X1—f-z—NH—c—NH—C—NH-fr-Z—X2
II II
NH NH que pode era média e X2 são em que Z é um grupo de ligação di vai ente orgânico ser o mesmo ou diferente por todo o polímero, n é pelo menos 3, preferencialmente em média 5 a 20, e X1
-NH, e —NH—C—NH—CN i
NH
Um gri: ;po preie: ric lo de bigua aidas poliméri cas hid.ro sso 1úveis te: rá. valo re s de pe so s mo .1 ecuiares médios de pelo me; '103 1 „ 000 •ti ^ í i i. cllL s prefe ren .Ci alrnen te terá valores de pc Q r rioleculare: s médí os de 1 00 a 5.000. Os s ais Itidro sso .1 úve is ade squados d.a s bas :es li vres incluem, mas não s e iimit ara aos 8 ci 1 &amp; clorí dr; -to, bora· :o, a .cetato, giucona to, sul io nat o, bar tara :tO e ci tr Ci. L, O o
As biguanidas e os métodos de preparação acima revelados estão descritos na literatura. Por exemplo, a Patente U.S. N° 3.428.576 descreve a preparação de biguanidas poliméricas a partir de uma diamina e seus sais e um sal de diamina de dicianimida.
Mais preferidas são as biguanidas poliméricas de hexametiieno, disponíveis comercialmente, por exemplo, como o sal cloridrato comercializado por Zeneca (Wilmington, Del.) com a marca registada Cosmocil1’&quot; 00. Estes polímeros e sais hidrossolúvei s são referidos como hexametiieno (PKMB) ou biguanida de pc biçuanida de poli (PAPE) 11 termo biguanida de poli-hexametileno, tal com utilizado neste contexto, pretende abranger uma ou mais biguanidas que têm a s e gu i n t e fórmula.: X1—F-Z—NH—C—NH—C—NH-fcrZ—X2
II II
NH NH onde Z, X1 e X2 sâo como definido acima e n é de 1 a 500.
Dependendo da maneira na qual as biguanidas são preparadas, o composto predominante que se enquadra cora a fórmula acima pode ter grupos X1 e Xz diferentes ou os mesmos grupos, cora quantidades inferiores de outros compostos na fórmula. Estes compostos são conhecidos e são revelados na
Patente U. S n i'· i° 4 . 758.595 e na Patente Britânica 1,432, 345, Prefe renci almei ite, os sais hic Irossoiúveis são compostos on .de n tem u: ríi. vai· or médio de 2 a 1 Γ.'. -j f mais preferencialraente 3 a 1 9 Nout ra f o rma de real ização, uma biçuanida poliraéri C5. 0 utili zada era i associação c om um composto bis(biguanida) „ As bigua a. d. 0.3. s pol iraér C Cl S ; Θ [Ti a. s isociação com bisbiguanidas ua :l s como alexi diria , sao efxcaz! es era concentrações tão baixas como 0,000 0 I po r cento em peso (0, 1 ppm). Constatou-se também que a activraaae b ricida d; as : soluções pode ser aumentada ou 0 espec tro de acti vidade pod e ser alargado por meio d. a utili zação de uma associa ção de biguanidas poiiméricas com alexi di na OU b igua; a.idas sir ui!ares. Um desinfec tance/ge rmií sida não biguanida pode 80Γ utí li sado como uma 8 0.1. U Ç 3.0 cc nservante, mas esta pode ta mbém funoi onar para pot enciar, com plementar ou alargar o espe ctro da activic ia.de mie robicida de r outro germicida. Isto ín c I u i quant idade s mi .crob 0 C 0 ciarcie í Ί. t0 eficazes de germicidas que sâo 12 compatíveis com a solução e não precipitam r;a mesma, em concentrações que variam desde cerca de 0,00001 a cerca de 0,5 por cento em peso m a. i s p r e f e r e n c 1 a 1 mente, desde cerca de 0,0001 a cerca de 0,1 por cento em pe so, Agentes germícidas complementares adequados incluem compostos ou polímeros de amónio quaternário, timerosal ou outros sais fenilmercúricos, ácido sórbico, alquil trietanolaminas e suas misturas, Exemplos representativos dos compostos de amónio quaternário são composições compreendidas de halogeneto de benzalcónio ou, por exemplo, misturas equilibradas de cloretos n~alqu.il dimetil benzi 1 amónio. Outros exemplos, incluem sais de amónio quaternário utilizados em aplicações oftálmicas tais como cloreto de poli[(dimetiliminio)-2-tou te no-1,4-di i13, dicloreto de [4-tris(2-hidroxietil)amónio]-2-butenil-w-[tris(2-hidroxietil)amónio] (registo químico número 75345-27-6) geralmente disponível como poliquaternium 1 (r) da ONYX Corporation, ou aqueles descritos na Patente U.S. N° 6,153.568.
Fontes de peróxido também podem ser incluídas nas formulações da presente invenção e são exemplificadas por peróxido de hidrogénio e compostos deste tipo que proporcionam uma quantidade resultante eficaz de peróxido de hidrogénio tal como perborato de sódio deca-hidratado, peróxido de sódio, peróxido de ureia e ácido peracétíco, um composto orgânico percxi. 0 pK das presentes soluções deve ser mantido na gama de 5,0 a 8,0, rnais preferencialmente cerca de 6,0 a 8,0, riais preferencialmente cerca de 6,5 a 7,8. Podem ser adicionados tampões adequados, tais como ácido bórico, borato de sódio, citrato de potássio, ácido cítrico, bicarbonato de sódio, 13 bis-tris propanc, TRIS, e vários tampões fosfato mistos (incluindo combinações de N3.2HPO4, Na hl?PO,; e KttPCa) e suas misturas. Os tampões borato são preferidos, particularmente para aumentar a eficácia da PAPE. De um modo gerai, os tampões serão utilizados em quantidades que variam desde cerca de 0,05 a 2,5 por cento em peso e, preferencialmente, desde 0,1 a 1,5 por cento.
As soluções da presente invenção podem ainda conter outros aditivos incluindo tampões, agentes de tonicidade, emolientes, aqent.es de humedecimento, conservantes, aqent.es sequestrantes (agentes anelantes), agentes tensioaetivos e enzimas.
Os agentes quelantes ofta Imo.logicamente aceitáveis úteis na presente invenção incluem compostos do ácido amino carboxílico ou seus sais hidrossolúveis, incluindo ácido e tilenodiaminot et racético, ácido nitrilotriacético, ácido dieti1enotriam i nopentacéti co, ácido n idroxietiletilenodi a m i η o triacético, ácido 1,2-dia mi. η o c i. c 1 o -hexanotetracético, etileno glicol bis(beta-aminoetii éter) em ácido Ν,Ν,Ν’,Ν' tetracético (HiGTA) , ácido aminodiacético e ácido hidroxietiiamino diacético. Estes ácidos podem ser utilizados na fo rma dos seus sais bidrossolú veis, particularmente seus sais de metal alcalino. Os agentes quelantes especialmente preferidos são os sais di-, tri- e tetra-sódio do ácido etilenodiaminotetracético {EDTA}, mais preferencialmente, EDTA dissódico (Edetato Dissódico).
Outros agentes quelantes tais como citratos e polifosfatos também podem ser utilizados na presente invenção. Os citratos qne podem ser utilizados na presente invenção incluem ácido cítrico e seus sais mono-, di- e tri- 14 alcalino. Os polifosfatos que podem ser utilizados incluem pirofosfatos, trí fosfatos, tetrafosfatos, trí me t afosfatos, tetrametafosfato.s, bem como fosfatos roais altamente condensados na forma dos sais de metal alcalino neutros ou ácidos, tais como os sais de sódio e potássio, bem coroo o sal de amónio. As soluções da invenção são compatíveis tanto cora lentes de contacto rígidas permeáveis a gás como lentes de contacto hidrófilas e outros dispositivos e instrumentos oftálmicos durante o armazenamento, limpeza, humedecimento, imersão, lavagem e desinfecção.
Uma solução aquosa típica da presente invenção pode conter ingredientes adicionais que não afectariam as novas e básicas características dos ingredientes activos descritos anteriormente, tais como agentes de tonicidade, tensioactivos e agentes indutores de viscosidade, que podem auxiliar seja na limpeza da lente seja para proporcionar lubrificação ao olho. Os agentes de tonicidade adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerol ou suas misturas. A tonicidade da solução é tipicamente ajustada a aprox i madamente 240-310 milliosmoles por quilograma de solução (mOsm/kg) para tornar a solução compatível com o tecido ocular e com as lentes de contacto hidrófilas. Numa forma de realização, a solução contém 0,01 a 0,35 por cento em peso de cloreto de sódio. A soluções utilizadas na presente invenção também podem inclui tensioactivos, tais como um tensioactivo não iónico polioxietileno-polioxipropileno que, por exemplo, podem ser seleccionados do grupo de tensioactivos comercialmente disponíveis com o nome de poloxamina ou poloxámero, tal como adoptado peio &quot;Dicionário Internacional de Ingredientes 15
Cosméticos CTF&amp;&quot;. Os tensioactivos poloxamina consistem num aduto de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) de etilenodiamina, que tem um peso molecular de cerca de 7.500 a cerca de 27.000, em que pelo menos 40 por cento em peso do referido aduto é poli(oxietileno), resultaram ser particularmente vantajosos para utilização no acondicionamento de lentes de contacto quando utilizados em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 15 por cento em peso. Estes tensioactivos estão disponíveis da BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Michigan, com a marca registada &quot;Tetronic&quot;. Os poloxámeros são uma série análoga de tensioactivos e são polímeros em bloco de polioxietileno e polioxipropileno comercializados pela BASF Wyandotte Corp., Parsippany, N.J. 07054, com a marca registada de &quot;Pluronic&quot;. O HLB de um tensioactivo é conhecido como sendo um factor na determinação das características de emulsificação de um tensioactivo não iónico. De um modo geral, os tensioactivos com valores de HLB mais baixos são mais lipófilos, enquanto os tensioactivos com valores de HLB mais altos são mais hidrófilos. Os valores de HLB de várias poloxaminas e poloxámeros são fornecidos pela BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Mich. Preferencialmente, o HLB do tensioactivo na presente invenção é de pelo menos 18, mais preferencialmente 18 a 32, com base nos valores fornecidos pela BASF.
Tensioactivos compatíveis adicionais que se sabe serem úteis em soluções para humedecer ou re-humedecer por contacto podem ser utilizados nas soluções desta invenção. O tensioactivo deve ser solúvel na solução para o cuidado das lentes e não irritante aos tecidos do olho. Os tensioactivos 16 não iónicos satisfatórios incluem ésteres de polietileno glicol de ácidos gordos, por exemplo, coco, éteres polisorbato, polioxietileno ou polioxipropileno de alcanos superiores (C12 - Cie) . Como exemplos da classe preferida inclui-se polisorbato 20 (comercializado por ICI Américas Inc., Wilmington, DE 19897, sob a marca registada Tween® 20), éter laurilico de polioxietileno (23) (Brij® 35) , estearato de polioxietileno (40) (Myrj® 52), estearato de polioxietileno (25) propilenoglicol (Atlas® G 2612). Brij® 35, Myrj® 52 e Atlas R G 2612 são marcas de, e comercializadas por, ICI Américas Inc., Wilmington, Del. 19897. Vários outros tensioactivos adequados para a invenção podem ser prontamente determinados, em vista da descrição anterior, por McCutcheon's Detergents and Emulsifisrs, North p γ- ican Ed.it ron, j\, icCu' fel neon Di vr s i on , MC Publ ishino C -· · &gt; Glen Rock, N.J , 0 745 2 e 0 manua1 &quot;CTF Ά Inter natior ral Cosme tic Ingr edient Har 'idbo ok'· '&gt; P ub 1 içado por yy i.e Co: smetic ·, Toilet ry, and Fragrance As: 3 0 c iati on ., vJaslu ngtc &gt;n, D.C . no entanto, os tens ioactivos p:: :ef( srid 03 são ter isi .oacti .vos disponív er s come rciaimente r comerc ia Ir zados SC &gt;b a marca regist aaa Cremaphor RH&lt; &lt;0© P ela BASF q ue São Ó leos de r í c mo polioxietoxilados, ão pode ser
Os exemplos a seguir ilustram como a in\ praticada em certos detalhes. 17
Exemplo 1
Foram preparadas formulações dissolvendo L-histidina em água. 0 pH das soluções foi ajustado para 7,3 com ácido clorídrico 1 N. Foram adicionados a estas soluções peróxido de hidrogénio, Dequest 2010 e poli-hexametilenobiguanida HC1 (PH MB) a .s forma! . a ç õ e s f ΟΓ 3,; [11 dii uídas até perfazer o volume com ac fua. Cada ur Qa Gí iOt 3 S S o luçô es foi te stada quanto à sua ac t ivi da d &amp; contra !. C, ah bí Cc o r :s (; 1TCC 1023 1) a seguir a uni a exp 0 3.1 çâo de dua. s ho ras A act i vidade é expressa coi mo uma. red u ç ã .0 iogarí um uca &amp; pa ir &quot;tir do i nó c 'u. _L o inicia 7\ com. pos içõ es, concerttr α ÇQí 33 Θ act .ivi da de c ie cada uma destas so 1 U çõ es estão re sumic :Ias no 3' egui: nte quadre ).
Redução Peróxido de Dequest
Conservante Tampão
Log Hidrogénio 2010 1,25 PHMB 0,0001% L-histidinã 0,2% nsnbum 0,006% 1,85 PHMB 0,0001% L-bistidina 0,2% 0,006% 0,006%
Os resultados demonstram a eficácia antifúngica melhorada da associação histidina-peróxido de hidrogénio contra C. albicans.
Exemplo 2
Foram preparadas formulações dissolvendo L-histidina em água. O pH das soluções foi ajustado para 7,3 com ácido clorídrico 1 N. Foram adicionados a estas soluções cloreto de sódio, peróxido de hidrogénio, Dequest 2010 e poli- hexametiienobiguan: ida HC1 (PHMB). As formulações foram diluídas até perf azer o volume coi :a água. Cada uma destas 18 soluções foi testada quanto à sua actividade contra C. ãlbicans (ATCC 10231) a seguir a. uma exposição de duas horas. A actividade é expressa como uma redução logarítmica a partir do inoculo Inicial. As composições, concentrações e no activid a.ae oe ca. d.. a uma destas soluções estão res; iraidas seguint e quadro. Redução leg Conservante Cloreto Tampão de Sódio Peróxido de Hidrogér.io Dequest 2010 0,5 0 PHMB 0,0001% L-histidina 0,2% 0,4% nenhum 0,006% 1,08 PRMB 0,0001% L-histidina 0,2% 0,4% L,', 0 'J 0 ' 0,006
Os resultados demonstram a eficácia antifúngica melhorada da associação histidina-peróxido de hidrogénio
Foram preparadas formulações dissolvendo L-histidina em água. O pH das soluções foi ajustado para 7,3 com ácido clorídrico 1 N. Foram adicionados a estas soluções glicerina, peróxido de hidrogénio, Dequest 2010 e poli-hexametrlenoPiguanida HC1 (FHME). As formulações foram diluídas até perfazer volume com água. Cada uma. destas soluções foi testada quanto à sua actividade contra C. albicans (ATCC 10231) a seguir a uma exposição de duas horas. A actividade é expressa como uma. redução logarítmica, a partir O.o inoculo inicial. As composições, concentrações e actividade de cada uma destas soluções estão resumidas no seguinte quadro, 19
Redução Log Conservante Tampão Gjl .'ί.οόΐ'ί.Γίά. Peróxido de Hidrogénio Dequest'. 2010 1, 60 PHMB 0,0001% L-Ristidina 0,2% nenhum nenhum nenhum 2,38 PHMB 0,0001% L-R.istidina 0,2% nenhum 0,006% nenhum 1,27 PHMB 0,0001% L-Ristidina 0,2 % nenhum nenhum 0,006% 2,25 PHMB 0,0001% L-Ristidina 0,2% nenhum 0,006% 0,006% 1,08 PHMB 0,0001% L-Histidina 0,2% nenhum nenhum 0,003% 2,04 PHMB 0,0001 % L-Ristidina 0,2% nenhum 0,006% 0,003% 1,57 PHMB 0,0001% L-Ristidina 0,2% 0, 50% nenhum nenhum 2,15 PHMB 0,0001% L-Ristidina 0,2% 0,30% 0,006% nenhum 1,25 PHMB 0,0001% L-Ristidina 0,2% 0, 50% nenhum 0,006% 2,04 PHMB 0,0001% L-Ristidina 0,2% 0,50% 0, 0 0 6 % 0,006% 1,08 PHMB 0,0001% L-Histidina 0,2% 0, 50% nenhum 0,003% 1, 93 PHMB 0,0001% L-Ristidina 0,2% 0, 50% 0, 0 0 6 % 0,003%
Os resultados demonstram a eficácia antifúngica melhorada em cada par de formulação quando se adiciona 0,006% de peróxido de hidrogénio. Os dados demonstram que a actividade aumentada é independente da presença de Dequest 2010.
Exemplo 4
Foram preparadas formulações dissolvendo L-histidina em água. O pH das soluções foi ajustado para 7,3 com ácido cloridrico 1 N. Foram adicionados a estas soluções peróxido de hidrogénio, Dequest 2010 e poli-hexametiienobiguanida HCi (PHMB). As formulações foram diluídas ao volume com água. Cada uma destas soluções foi testada quanto à sua actividade contra C. albicans (ATCC 10231) a seguir a uma exposição de 20 duas horas. A actividade é expressa como uma redução logarítmica a partir do inoculo inicial. As composições, concentrações e actividade de cada uma destas soluções estão resumidas no seguinte quadro.
Redução Log Conservante Tampão Peróxido de Hidrogénio Dequest 2010 2,01 PRMB 0,0001% flistidina 0,2% nenhum nenhum 2,43 PHMB 0,0001% I-listidina 0,2% 0,006% 0,003% 0,73 Produto comercializado 1 1,35 Produto comercializado 2 * produto comercializado 1 com a composição geral: Uma solução aquosa isotónica estéril contendo cloreto de sódio, copolimero em bloco de polioxiefcileno polioxipropileno, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, e conservado cora edetato dissódico di-hidratado 0,025% e poli-hexanida 0,0001%. ** produto comercializado 2 com a composição geral: Uma solução isotónica estéril contendo HYDRAíiate (hidroxialqu ilfosfonato), ácido bórico, edetato dissódico, poloxamina, borato de sódio e cloreto de sódio; conservado com DYMED (poliaminopropil biguanida) 0, 0001%._
Os resultados demonstram a eficácia antifúngica melhorada da associação histidina-peróxido de hidrogénio contra C. alhicans. A eficácia, foi superior àquela encontrada em qualquer dos produtos comercializados no mercado.
Exemplo 5
Foram preparadas formulações dissolvendo L-histidina em água. O pH das soluções foi ajustado para 7,3 com ácido clorídrico 1 N. Foram adicionados a estas soluções Cremophor RH40, peróxido de hidrogénio, Dequest 2010 e poli·· hexarnetiienobiguanida HCi (PHMB) . As formulações foram diluídas ao volume com água. Cada uma destas soluções foi 21 21 testada c 10231) a expressa inicial. uma desta ; á sua activiaade oontra c, ãlbicans (ATCC seguir a. uma exposição de duas horas, A actividade é como uma redução logarítmica a partir do inócuic As composições, concentrações e actividade de cada seguinte quadro. soluções estão resumidas no
Redução Conservante Tampão Aditivo PerÓKido de Dequest Log Hidrogénio 2010 PHMB 0,0001% Hl spidlna 0,2% Creuophor PH 2,51 40 nenOurn nermuv PHMB 0,0001% Bisticiina 0,2% Cremophor KH 3, 27 4 0 0,006% 0,003%
Foram preparadas formulações dissolvendo L-histidina em água. O pH das soluções foi ajustado para 7,3 com ácido clorídrico 1 N. Foram adicionados a estas soluções o agente de tonicidade, peróxido de hidrogénio, Dequest 2010 e poli-hexametilenobiguanida HCi {PHMB). As formulações foram diluídas ao volume com água. Cada uma destas soluções foi testada quanto à sua actividade contra C. albicans (ATCC 10231) a sequir a uma exposição de duas horas. A actividade é expressa como uma redução logarítmica a partir do inoculo iniciai. As composições, concentrações e actividade de cacia uma destas soluções estão resumidas no seguinte quadro. 22
Redução Agente Agentfe Pferóícido Dequosn Log Conseírvanf.Ç! Tampão de de 2010 Tonicidade Ruutô dô o iifwãnto Hidrogénio 2,42 PRMB 0, 00019 L-Riotidino 0,2% o enhurn. Cremophor 40 PR 3,34 PRMB 0,00015 B-Hzatldrua 0,2% nenhum Cremophor 40 RR 0,006 0,003 2,19 PBM3 0,0001% L-Hlstld ira Glicerina Cremophor RH U r 2 % 3 % 41 L-Hiotidina 01 ice ri oo C remopho r RR 2, 94 PRM1B 0,0001% 0,25 35 4 0 0,006 0,0 0 3 2, 19 PHJ2B 0, 00015 L-Riti idina Prooileno Crernophor PR 0, 25 glicoi 35 40 L--1-Ii:;t idina Propileno Crernophor RH 2, 95 PRMB 0,00015 0,2 % glicoi 3% 40 0,006 3 . 0 0 3 3,36 PRMB 0,0001% L-Hzo t;l c:l rua Propiieno CreínopOor RR 0,2% glicoi 3% 40 L-Riotidina Propilero Crernophor RR 3, 32 PRMB 0,0001% 0,25 glicoi 35 40 0,006 0, ο η 3 0,68 Produto Coxneroio.il zorlo i 2,99 Produto Comerciai.! zacio 2, 93 Produto comerciai! zacio * produto comercializado 1 com a composição geral: Uma solução aquosa isctónica estéril contendo cloreto de sódio, copolímero em bloco de polioxietileno polioxipropileno, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, e conservado com edetato dissódico di-hidratado 0,025% e poli-hexanida 0,0001%. ** produto comercializado 2 com a composição geral: Uma solução isotónica estéril contendo HYDPANATE {hidroxialquilfosfonato), ácido bórico, edetato dissódico, polexamina, borato de sódio e cloreto de sódio; conservado com DYMED (poliaminopropil biguanida) 0,0001%. 23
Os dados mostram que a adição de 0,006% de hidrogénio á histidina proporciona actividade melhorada contra C. albicans. Foram obtidos consistentes na presença de Cremophor RH40 coii propileno glicol e sorbitol. Todas as form peróxido de hidrogénio diluído adicionado à hii iguais ou superiores aos produtos comercializados 23 peróxido de ant.í fúngica resultados ii glicerina, ulações com stidína eram no mercado. 24
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.
Documentos de Patente citados na descrição us 4029817 A [0004] [0010] us 3503393 A, Seiderman [0004] us 2976576 A, Wichterle [0004] us 3689673 A [0007] us 3591329 A [0008] us 3755561 A [0008] us 3873696 A [0008] us 3876768 A [0008] us 3888782 A [0008] [0009] us 3911107 A [0008] us 3912450 A [0008] us 4758595 A [0011] [0025] us 4361548 A [0011] us 4354952 A [0012] us 5741817 A [0013] [0015] us 6022732 A [0014] us 5660862 A [0014] us 5854303 A [0015] us 4863900 A [0015] us 5494937 A [0015] 25 • US 5925317 Δ [0015] • US 6008195 A [0015] • US 5811446 A [0021] • US 3428576 A [0023] • GB 1432345 A [0025] • US 6153568 A [0027]
Literatura não relacionada com patentes citada na descrição • Schutte, L. et al. The Substitution Reaction of Histidine and Some Other Imidazole Derivatives With Iodine. Tetrahedron, 1965, 295-306 [0015]
Lisboa, 25/02/2010

Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Solução oftálmica que compreende: 0,01 a 1,0 por cento em peso de L-histidina; 0,0001 a 0,01 por cento em peso de peróxido de hidrogénio; e 0,1 a 500 partes por milhão de um conservante polimérico catiónico.
2. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda um agente tensioactivo.
3. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 2, em que o referido agente tensioactivo é um óleo de rícino hidroxi-etoxilado.
4. qualquer uma das que o referido inclui biguanidas qualquer uma das que o referido inclui biguanidas Solução oftálmica de acordo com reivindicações precedentes, em conservante polimérico catiónico poliméricas. Solução oftálmica de acordo com reivindicações precedentes, em conservante polimérico catiónico poliméricas de hexametileno.
5. 2
6. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que as referidas biguanidas poliméricas têm valores de pesos moleculares médios de pelo menos 1.000.
7. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 6, em que as referidas biguanidas poliméricas têm valores de pesos moleculares médios de 1.000 a 50.000.
8. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 4, em que as referidas biguanidas poliméricas são utilizadas em associação com um composto de bis(biguanida).
9. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 8, em que o referido composto de bis(biguanida) é alexidina.
10. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que compreende um germicida opcional que não a biguanida como solução conservante.
11. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 10, em que o referido germicida está presente numa concentração de 0,00001 a 0,5 por cento em peso.
12. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que o referido germicida está presente numa concentração de 0,0001 a 0,1 por cento em peso.
13. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, em que o referido germicida é seleccionado de compostos ou polímeros de amónio 3 quaternário, timerosal ou outros sais fenilmercúricos, ácido sórbico, alquil trietanolaminas e suas misturas.
14. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende ainda um tampão.
15. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 14 ou 11, em que o referido tampão é seleccionado a partir de ácido bórico, borato de sódio, citrato de potássio, ácido cítrico, bicarbonato de sódio, bis-tris propano, TRIS e vários tampões fosfato mistos, incluindo combinações de Na^llPCq, NafbPO,: e KH2PO4 e suas misturas.
16. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 14 ou 15, em que 0 referido tampão está presente em quantidades que variam de 0,05 a 2,5 por cento em peso.
17. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 16, em que o referido tampão está presente em quantidades que variam de 0,1 a 1,5 por cento em peso.
18. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende ainda outros aditivos, incluindo agentes de tonicidade, demulcentes, agentes molhantes, agentes sequestrantes ou quelantes, enzimas, tensioactivos e agentes indutores de viscosidade. 4
19. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 18, em que a referida solução oftálmica compreende um agente quelante seleccionado a partir de: compostos do ácido amino carboxílico ou seus sais hidrossoiúveis, incluindo ácido eti 1 e η o d i ara i η o t e t r acétic o, áci do n i t r il o t r i acét .1. c o, ácido dietilenotriaminopentacético, ácido hidroxiet i let i 1 enodiarainot riacéti co, ácido 1,2-- diaminociclo-hexanotetracético, etileno glicol bis(beta-aminoetil éter) em ácido Ν,Ν,Ν’,Ν' tetracético (EGTA), ácido aminodiac· ético e áci* hidroxietilamino diacé tico, citrat os f incluindo áci cítrico e seus sais de metais mene di- e tr aicalmos; polifosfatos, incluindo pirofosfates, trifosfatos, t e t r a f o s fat o s, t r i me t a. f o s f a t os, tetra me t a f o s f a t o s, bem como fosfatos rnais altamente condensados na forma dos saís de metais alcalinos neutros ou ácidos, tais como os sais de sódio e potássio, bem como o sal de amónio„
20. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 19, em que o referido agente quelante é seleccionado dos sais di-, tri- e tetra-sódio do ácido etiienodiaminotetracético (SDTA).
21. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 19, em que o referido agente quelante é EDTA dissódico (Edetato dissódico). 5
22. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 18, em que os referidos agentes de tonicidade incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerol ou suas misturas.
23. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 22, que contém 0,01 a 0,35 por cento em peso de cloreto de sódio.
24. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 18, em que os referidos tensioactivos incluem um tensioactivo polioxietileno-polioxipropileno não iónico.
25. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 24, em que o referido tensioactivo é seleccionado de poloxamina ou poloxámero, em que o tensioactivo poloxamina consiste num aduto de poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) de etilenodiamina, que tem um peso molecular de cerca de 7.500 a cerca de 27.000, em que pelo menos 40 por cento em peso do referido aduto é poli(oxietileno), e o tensioactivo poloxámero compreende polímeros em bloco de polioxietileno, polioxipropileno.
26. Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 25, que compreende o tensioactivo poloxamina em quantidades de 0,01 a 15 por cento em peso.
27. Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende ainda um tensioactivo não iónico seleccionado a partir de ésteres de polietileno glicol de ácidos gordos, coco, éteres polisorbato, polioxietileno ou polioxipropileno de alcanos de cadeia longa (C12 - Cie) . Lisboa, 25/02/2010
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