ES2337446T3 - L-histidina en soluciones oftalmicas. - Google Patents

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ES2337446T3 ES01993437T ES01993437T ES2337446T3 ES 2337446 T3 ES2337446 T3 ES 2337446T3 ES 01993437 T ES01993437 T ES 01993437T ES 01993437 T ES01993437 T ES 01993437T ES 2337446 T3 ES2337446 T3 ES 2337446T3
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Abstract

Solución oftálmica, que comprende: de 0,01 a 1,0 por ciento en peso de L-histidina; de 0,0001 a 0,01 por ciento en peso de peróxido de hidrógeno; y de 0,1 a 500 partes por millón de un conservante polimérico catiónico.

Description

L-histidina en soluciones oftálmicas.
La presente invención se refiere al campo de las soluciones oftálmicas usadas para tratar ojos, almacenar lentes de contacto o dispositivos de condición médica usados en el ojo. Dichas soluciones son bien conocidas y ampliamente empleadas con numerosos productos comercialmente disponibles. Hay varios tipos de soluciones dentro del campo, dependiendo del uso específico. Por ejemplo, hay soluciones específicas para desinfectar lentes de contacto, soluciones para limpiar lentes de contacto, soluciones para tratar la superficie de lentes de contacto, soluciones para aclarar lentes de contacto, soluciones para humedecer ojos, etc.
Mientras cada una de estas lentes esta formulada específicamente para una aplicación deseada, cada solución es formulada o manipulada de manera que permanezca libre de fuentes de infección para sus ojos. Se han empleado numerosos enfoques para este problema, desde procedimientos que exigen esterilización de la solución y empaquetado de la solución en un contenedor que no permitirá una contaminación. Se ha hecho uso de agentes conservantes específicos empleados en concentraciones suficientes para prevenir un incremento microbiano. Se han usado agentes oxidantes así como procedimientos de irradiación. En los casos en los que se han empleado agentes químicos, ha habido una tendencia a emplear un agente conservante en la formulación. Se ha descubierto que el uso de dos o más agentes específicos en combinación proporciona, de manera sorprendente, una mayor eficacia para conservar soluciones que los sistemas conservantes únicos del estado de la técnica y, particularmente, el uso de la combinación de un conservante polimérico catiónico, peróxido de hidrógeno y L-histidina proporciona una eficacia conservante incrementada contra contaminación fúngica.
Este efecto sorprendente puede conseguirse con el uso adicional de ciertos, pero no todos, agentes de soluciones de lentes de contacto. Particularmente, cuando se emplean ciertos agentes de tonicidad decrece la eficacia conservante de la invención y no deberían ser empleados.
Tal como se describe en la patente US No. 4.029.817, se usan material plásticos hidrófilos en la realización de lentes de contacto blandas. La patente US No. 3.503.393 concedida a Seiderman y la patente US No. 2.976.476 concedida a Wichterle describen procedimientos de producción de polímeros hidrófilos de polihidroxietilmetacrilato en medios de reacción acuosos que tienen una estructura hidrogel polimérico moderadamente reticulada y siendo hidrogeles transparente, blandos y elásticos. Otras lentes de contacto blandas son realizadas en silicona y otros materiales adecuados.
Las lentes hidrófilas son particularmente útiles en oftalmología, debido a su capacidad de absorber agua e hincharse a una masa blanda de buena resistencia mecánica, y debido a su transparencia con la capacidad de retener la forma y las
dimensiones cuando son equilibradas en fluido ocular y en fluidos de almacenamiento cuando son retiradas del ojo.
Sin embargo, un problema con las lentes de contacto blandas es su esterilización y limpieza. La propiedad de las lentes blandas hidrófilas que les permite absorber grandes cantidades de agua permite también que conservantes, que podrían ser usados de otra manera para limpieza y esterilización, sean absorbidos y liberados más tarde en el ojo. La liberación, además, puede ser mucho más lenta que la admisión, permitiendo, de esta manera, que los conservantes se acumulen en las lentes. Esto puede tener el resultado perjudicial de dañar o rayar las lentes de contacto o dañar los tejidos sensibles de las conjuntivas o la córnea.
Tal como declara R. E. Phares en la patente US No. 3.689.673, la esterilización de las lentes de contacto blandas hidrófilas puede ser llevada a cabo empapándolas en una solución acuosa que contiene aproximadamente 0,001-0,01% de clorhexidina durante un tiempo suficiente para esterilizar las lentes.
Varios procedimientos relacionados se divulgan en otras patentes US. La patente US No. 3.591.329 divulga el uso de un material de intercambio de resina catiónica impregnado con plata metálica activa. La patente US No. 3.755.561 enseña el uso de una solución acuosa de polivinil pirrolidona, un polialquilenglicol y timerosal. La patente US No 3.873.696 divulga el uso de una combinación de peroximonosulfato de potasio en presencia de cloruro de sodio. En la patente US No. 3.876.768 se describe el uso de un material fosfato de trisodio clorado que es similar al hipoclorito. La patente US No. 3.888.782 se refiere al uso de clorhexidina y polivinil pirrolidona. El uso de una solución de yodoformo que contiene yodo, alcohol de polivinilo y ácido bórico se divulga en la patente US No. 3.911.107. La patente US No. 3.912.450 propone el uso de una combinación de una solución alcohólica de glutaraldehído que contiene un tensoactivo en conjunción con un dispositivo de radiación ultrasónica.
Más particularmente, la patente US No. 3.888.782 divulga una solución acuosa esterilizante y limpiadora, sustancialmente isotónica, para lentes de contacto blandas hidrófilas, de plástico, que contiene, como ingredientes activos, clorhexidina y polivinilpirrolidona. Se dice que la solución no es tóxica al ojo del usuario de las lentes de contacto blandas y en presencia de una cantidad adecuada de polihidroxietilmetacrilato soluble en agua para prevenir la acumulación de depósitos opacos en las superficies de las lentes de contactos blandas.
La patente US No. 4.029.817 divulga que las lentes de contacto blandas pueden ser esterilizadas haciendo contactar las lentes blandas con una solución estéril, acuosa, sustancialmente isotónica que contiene, como ingrediente activo, una cantidad efectiva de un compuesto de amonio cuaternario específico.
La patente US No. 4758595 enseña una solución conservante que comprende una cantidad microbiocida y fungicidamente efectiva de una biguanida o su sal soluble en agua, en combinación con un sistema tampón, pero no reconoce la necesidad de proporcionar un amplio espectro de eficacia conservante.
La patente US No. 4361548 divulga y reivindica una solución desinfectante y/o conservante para lentes de contacto que contiene de 0,00001 a 0,1 por ciento en peso de un homopolímero de cloruro de dimetildialilamonio que tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 1.000.000, opcionalmente junto con hasta el 0,5 por ciento en peso de ácido etilenodiaminatetraacético u otros mejoradores y tampones opcionales y similares, pero tampoco enseña un conservante de componentes múltiples.
La patente US No. 4354952 se refiere a una solución conservante y/o desinfectante para lentes de contacto que contiene de 0,0035 a 0,04 por ciento en peso de un tensoactivo anfotérico en combinación con de 0,0005 a 0,01 por ciento en peso de clorhexidina y de 0,002 a 0,025 por ciento en peso de un tensoactivo no iónico, opcionalmente junto con hasta el 0,5 por ciento en peso de timerosal u otros mejoradores y tampones opcionales y similares. Aunque se divulga un sistema conservante múltiple, no se enseña que el sistema tenga más de una ventaja acumulada.
La patente US No. 5741817 enseña ampliamente el uso de aminoácidos, pero está dirigida específicamente al uso de glicina en combinación con conservantes antimicrobianos específicos, no a los agentes específicos empleados en la presente invención.
La patente US No. 6022732 enseña que soluciones efectivas basadas en peróxido de hidrógeno usadas para desinfectar lentes necesitan ser reducidas. Particularmente, la patente se refiere a composiciones y a procedimientos para usar dichas composiciones, que son útiles para destruir peróxido de hidrógeno en un medio acuoso líquido, tal como el usado para desinfectar lentes de contacto. En una realización, la composición comprende un componente destructor de peróxido de hidrógeno efectivo cuando es liberado en un medio acuoso líquido que contiene peróxido de hidrógeno, para destruir o causar la destrucción del peróxido de hidrógeno presente en el medio acuoso líquido que contiene peróxido de hidrógeno, y un componente barrera que actúa para prevenir sustancialmente la liberación del componente destructor de peróxido de hidrógeno durante un periodo de tiempo después de que la composición es contactada inicialmente con el medio acuoso líquido que contiene peróxido de hidrógeno, comprendiendo el componente barrera un material seleccionado de entre el grupo que comprende derivados de celulosa solubles en agua y sus mezclas, que tienen un peso molecular de al menos aproximadamente 20.000. Los resultados de la composición, en formación de espuma reducida en relación a una composición similar que incluye un componente barrera que comprende un material similar que tiene un peso molecular de 10.000, cuando tanto la composición como la composición similar son expuestas a medios acuosos líquido similares que contienen peróxido de hidrógeno para destruir o causar la destrucción del peróxido de hidrógeno en las mismas.
La patente US No. 5660862, que se refiere al mismo tema, enseña una composición útil para desinfectar una lente de contacto que comprende un medio líquido, acuoso, sustancialmente isotónico, que contiene peróxido de hidrógeno en una cantidad efectiva para desinfectar una lente de contacto contactada con el medio líquido acuoso, y un agente reductor de peróxido de hidrógeno disuelto en el medio líquido acuoso, en una cantidad efectiva para mejorar la actividad antimicrobiana de medio líquido acuoso. Preferentemente, la composición incluye además iones de metales de transición en una cantidad efectiva para mejorar adicionalmente la actividad antimicrobiana del medio líquido acuoso y está sustancialmente libre de peroxidasa.
La patente US No. 5854303 enseña que un material polimérico que incorpora un agente quelante catiónico polivalente en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento de un patógeno ocular, particularmente un protozoo, puede ser usado para producir productos de cuidado del ojo, tales como estuches para lentes de contacto y contenedores para contener soluciones de cuidado del ojo y lentes de contacto.
La patente US No 4.863.900 enseña que una composición para reducir la transmisibilidad de infección vírica desde un sujeto, infectado con la misma, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, aplicable tópicamente, y una cantidad viricidamente efectiva de un polipéptido de entre 24 y 500 residuos aminoácidos que comprende al menos 24 residuos de L-histidina. No sugiere que la L-histidina podría ser usada con otros agentes bactericidas para mejorar su efecto.
La patente US No. 5741817 demuestra que la glicina mejora la actividad de conservantes antimicrobianos, y podría ser usada en soluciones oftálmicas y es útil como sustituto de EDTA, mientras que la patente US No. 5.494.937 enseña soluciones que contienen una combinación de glicina con un complejo borato-poliol, uno o más tensoactivos aniónicos o no-iónicos, y un aminoácido de bajo peso molecular (por ejemplo, glicina). Este sistema requiere ciertos tensoactivos anti-bacterianos y no edta. Enseña específicamente glicina.
La patente US No. 5925317 muestra además el uso de histidina para neutralizar yodo en un procedimiento de dos etapas para evitar el descoloramiento de la lente. La patente enseña que "no se conoce que se haya sugerido previamente la histidina para el uso en regímenes de cuidados para lentes de contacto, aunque la reacción de oxidación de la histidina con un exceso de yodo se expone en un artículo de Schutte, L., et al, "The Substitution Reaction of Histidine and Some Other Imidazole Derivatives With lodine", Tetrahedron, Suppl. 7, pp. 295-306 (1965). Una desventaja de usar una imidazola, tal como histidina, es la formación de un producto de oxidación que se descompone en un producto de degradación marrón".
La patente US No. 6.008.105 vuelve al uso de anti-bacterianos poliméricos que tienen L-histidina como grupo de cadena lateral en el agente activo.
Resumen de la invención
La invención se refiere a una solución oftálmica acuosa que comprende de 0,01 a 1,0 por ciento en peso de L-histidina; de 0,0001 a 0,01 por ciento en peso de peróxido de hidrógeno; de 0,1 a 500 partes por millón de un conservante polimérico catiónico que proporciona una eficacia conservante superior, especialmente contra microbios fúngicos. Estas soluciones pueden ser empleadas en varias maneras, incluyendo la limpieza de lentes de contacto, aclarado de lentes mientras están en el ojo, almacenamiento de lentes y en el suministro de sustancias farmacéuticos activos al
ojo.
La invención puede comprende adicionalmente también un agente tensoactivo elegido de entre los conocidos en la técnica, pero particularmente, podría ser un aceite de ricino hidroxi-etoxilado.
La solución puede ser usada para suministrar un agente farmacéutico al ojo, proporcionando el agente a la solución y, a continuación, contactando el ojo con la solución resultante. O la solución puede ser usada para limpiar, tratar o almacenar lentes de contacto haciendo contactar la solución con las lentes de contacto.
Uno de los objetivos de la invención es proporcionar una solución aceptable que tenga una tasa de destrucción mayor que las soluciones del estado de la técnica.
Otro objeto de la invención es proporcionar una solución oftálmica que sea efectiva sobre un rango más amplio de organismos microbianos que las soluciones del estado de la técnica.
Descripción detallada
La invención se refiere a una solución oftálmica acuosa que comprende de 0,01 a 1,0 por ciento en peso de L-histidina; de 0,0001 a 0,01 por ciento en peso de peróxido de hidrógeno; y de 0,1 a 500 partes por millón de un conservante polimérico catiónico que proporciona una eficacia conservante superior, especialmente contra hongos. Estas soluciones pueden ser empleadas en varias maneras, incluyendo la limpieza de lentes de contacto, aclarado de lentes de contacto mientras están en el ojo, almacenamiento de lentes y en el suministro activo de agentes farmacéuticos al ojo. La invención puede comprender adicionalmente también un agente tensoactivo elegido de entre los conocidos en la técnica, pero particularmente podría ser un aceite de ricino hidroxi-etoxilado.
La histidina es un aminoácido básico bien conocido en la técnica química y está disponible a partir de numerosas fuentes comerciales. Se conoce que la histidina ha sido usada en ungüentos oftálmicos y similares, en formas muy concentradas, véase la patente US No. 5.811.446.
El conservante polimérico catiónico incluye biguanidas poliméricas, tales como hexametilen biguanidas poliméricas (PHMB) y sus combinaciones. Dichas biguanidas poliméricas catiónicas, y sus sales solubles en agua, teniendo la fórmula:
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en la que Z es un grupo puente orgánico divalente, que puede ser el mismo o diferente a lo largo del polímero, n es, en promedio, al menos 3, preferentemente, en promedio, de 5 a 20, y X^{1} y X^{2} son
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Un grupo preferente de biguanidas poliméricas solubles en agua tendrá pesos moleculares medios en número de al menos 1.000 y más preferentemente, tendrá pesos moleculares medios en número de 1.000 a 50.000. Las sales solubles en agua adecuadas de las bases libres incluyen, pero no se limitan a, sales de hidrocloruro, borato, acetato, gluconato, sulfonato, tartrato y citrato.
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Las biguanidas divulgadas anteriormente y los procedimientos de preparación se describen en la literatura. Por ejemplo, la patente US No. 3.428.576 describe la preparación de biguanidas poliméricas a partir de una diamina y sus sales y una sal de diamina de dicianimida.
Más preferentes son las hexametilen biguanidas poliméricas, disponibles comercialmente, por ejemplo, como la sal de hidrocloruro de Zeneca (Wilmington, Del.) bajo la marca comercial CosmocilTM CQ. Dichos polímeros y sales solubles en agua son denominados como polihexametileno (PHMB) o poliaminopropil biguanida (PAPB). El término polihexametilen biguanida, tal como se usa en la presente memoria, pretende abarcar una o más biguanidas que tienen la fórmula siguiente:
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3 
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en la que Z, X^{1} y X^{2} son tal como se ha definido anteriormente y n es de 1 a 500.
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Dependiendo de la manera en la que se preparan las biguanidas, el compuesto predominante, que cae dentro del alcance de la fórmula anterior, puede tener grupos X^{1} y X^{2} diferentes o los mismos grupos, con cantidades menores de otros compuestos dentro de la fórmula. Dichos compuestos son conocidos y se divulgan en la patente US No. 4.758.595 y la patente inglesa UK 1.432.345. Preferentemente, las sales solubles en agua son compuestos en los que n tiene un valor medio de 2 a 15, más preferentemente de 3 a 12.
En otra realización, se usa una biguanida polimérica en combinación con un compuesto bis(biguanida). Las biguanidas poliméricas, en combinación con bisbiguanidas, tales como alexidina, son efectivas en concentraciones tan bajas como 0,00001 por ciento en peso (0,1 ppm). Se ha descubierto también que la actividad bactericida de las soluciones puede ser mejorada o el espectro de actividad puede ser ampliado mediante el uso de una combinación de dichas biguanidas poliméricas con alexidina o biguanidas similares.
Un desinfectante/germicida no biguanida opcional puede ser empleado como una solución conservante, pero puede funcionar también para potenciar, complementar o ampliar el espectro de actividad microbicida de otro germicida. Esto incluye cantidades microbiocidamente efectivas de germicidas que son compatibles con y no precipitan en la solución, en concentraciones dentro del intervalo de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 0,5 por ciento en peso, y más preferentemente, de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 0,1 por ciento en peso. Los agentes germicidas complementarios adecuados incluyen polímeros o compuestos de amonio cuaternario, timerosal u otras sales fenilmercúricas, ácido sórbico, alquil trietanolaminas y sus mezclas. Los ejemplos representativos de los compuestos de amonio cuaternario son composiciones que comprenden haluros de benzalconio o, por ejemplo, mezclas equilibradas de cloruros de n-alquil dimetil bencil amonio. Otros ejemplos incluyen sales de amonio cuaternario polimérico usadas en aplicaciones oftálmicas, tales como poli[cloruro de (dimetiliminio)-2-buteno-1,4-diil], dicloruro de [4-tris(2-hidroxietil)amonio]-2-butenil-w-[tris(2-hidroxietil)amonio] (registro químico número 75345-27-6) disponible generalmente como policuaternio 1 (r) en ONYX Corporation, o las descritas en la patente
US No. 6.153.568.
Pueden incluirse también fuentes de peróxido en las formulaciones de la presente invención y son ejemplificadas mediante peróxido de hidrógeno, y dichas composiciones, que proporcionan una cantidad resultante efectiva de peróxido de hidrógeno, tal como perborato de sodio decahidratado, peróxido de sodio, peróxido de urea y ácido peracético, un compuesto peroxi orgánico.
Los pH de las presentes soluciones deben mantenerse dentro del intervalo de 5,0 a 8,0, más preferentemente de aproximadamente 6,0 a 8,0, más preferentemente de aproximadamente 6,5 a 7,8. Pueden añadirse tampones adecuados, tales como ácido bórico, borato de sodio, citrato de potasio, ácido cítrico, bicarbonato de sodio, bis-tris propano, TRIS, y varios tampones de fosfato mezclados (incluyendo combinaciones de Na_{2}HPO_{4}, NaH_{2}PO_{4} y KH_{2}PO_{4}) y sus mezclas. Los tampones de borato son preferentes, particularmente para mejorar la eficacia de PAPB. Generalmente, los tampones se usarán en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 a 2,5 por ciento en peso, y preferentemente de 0,1 a 1,5 por ciento.
Las soluciones de la presente invención pueden contener además otros aditivos, incluyendo tampones, agentes de tonicidad, demulcentes, agentes humectantes, conservantes, agentes secuestrantes (agentes quelantes), agentes tensoactivos y enzimas.
Los agentes quelantes oftalmológicamente aceptables útiles en la presente invención incluyen compuestos de ácido amino carboxílico o sus sales solubles en agua, incluyendo ácido etilenodiaminatetraacético, ácido nitrilotriacético, ácido dietilenotriamina pentaacético, ácido hidroxietiletilenodiaminatriacético, ácido 1,2-diaminociclohexanotetraacético, etilen glicol bis (beta aminoetil éter) en ácido N, N, N', N' tetraacético, ácido aminodiacético y ácido hidroxietilamino diacético. Estos ácidos pueden ser usados en forma de sus sales solubles en agua, particularmente sus sales metálicas alcalinas. Los agentes quelantes especialmente preferentes son las sales de ácido di-, tn- y tetra-sodio de etilenodiaminatetraacético (EDTA), más preferentemente EDTA disodio (Edetato de disodio).
Pueden usarse también otros agentes quelantes, tales como citratos y polifosfatos, en la presente invención. Los citratos que pueden ser usados en la presente invención se incluyen ácido cítrico y sus sales metálicas mono-, di- y tri-alcalinas. Los polifosfatos que pueden ser usados incluyen pirofosfatos, trifosfatos, tetrafosfatos, trimetafosfatos, tetrametafosfatos, así como fosfatos más altamente condensados en forma de las sales metálicas alcalinas neutrales o ácidas, tales como las sales de sodio y potasio, así como la sal de amonio. Las soluciones de la invención son compatibles tanto con lentes de contacto hidrófilas como con lentes de contacto permeables a gas, rígidas y otros instrumentos y dispositivos oftálmicos durante el almacenamiento, la limpieza, el humedecimiento, el aclarado y la desinfección.
Una solución acuosa típica de la presente invención puede contener ingredientes adicionales que no afectarían a las características básicas y nuevas de los ingredientes activos descritos anteriormente, tales como agentes de tonicidad, tensoactivos y agentes inductores de viscosidad, que pueden ayudar en la limpieza de las lentes o en proporcionar lubricación al ojo. Los agentes de tonicidad adecuados incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol o sus mezclas. La tonicidad de la solución es ajustada típicamente a aproximadamente 240-310 miliosmoles por kilogramo de solución (mOsm/kg) para hacer la solución compatible con el tejido ocular y con las lentes de contacto hidrófilas. En una realización, la solución contiene de 0,01 a 0,35 por ciento en peso de cloruro de
sodio.
Las soluciones empleadas en la presente invención puede incluir también tensoactivos, tales como un tensoactivo polioxietileno-polioxipropileno no-iónico que, por ejemplo, puede ser seleccionado de entre el grupo de tensoactivos disponibles comercialmente que tienen el nombre poloxamina o poloxamer, adoptado por la "CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary". Los tensoactivos poloxamina consisten en un aducto poli(oxipropilen)-poli(oxietileno) de etilen diamina que tiene un peso molecular de aproximadamente 7.500 a aproximadamente 27.000, en los que al menos el 40 por ciento en peso de dicho aducto es poli(oxietileno), se ha descubierto que es particularmente ventajoso para su uso para acondicionar lentes de contacto cuando se usa en cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente el 15 por ciento en peso. Dichos tensoactivos están disponibles en BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Mich., bajo la marca comercial registrada "Tetronic". Los poloxámeros son una serie análoga de tensoactivos y son polímeros en bloque de polioxietileno, polioxipropileno disponibles en BASF Wyandotte Corp., Parsippany, N.J. 07054, bajo la marca comercial "Pluronic".
Se conoce que el HLB de un tensoactivo es un factor en la determinación de las características de emulsificación de un tensoactivo no-iónico. En general, los tensoactivos con valores HLB menores son más lipófilos, mientras que los tensoactivos con valores HLB mayores son más hidrófilos. Los valores HLB de varias poloxaminas y poloxámeros son suministrados por BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Mich. Preferentemente, el HLB del tensoactivo en la presente invención es de al menos 18, más preferentemente de 18 a 32, en base a los valores suministrados por
BASF.
Tensoactivos compatibles adicionales que se conoce que son útiles para humedecer o re-humedecer por contacto pueden ser usados en las soluciones de la presente invención. El tensoactivo debería ser soluble en la solución de cuidado de lentes y debería ser no-irritante para los tejidos del ojo. Los tensoactivos no-iónicos satisfactorios incluyen ésteres de polietilen glicol de ácido grasos, por ejemplo, coco, polisorbato, éteres de polioxipropileno o polioxietileno de alcanos (C_{12}-C_{18}) superiores. Los ejemplos de la clase preferente incluyen polisorbato 20 (disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, Del. 19897 bajo la marca comercial Tween® 20), polioxietileno (23) lauril éter (Brij® 35), estearato de polioxietileno (40) (Myrj® 52), estearato de polioxietileno (25) propilen glicol (Atlas® G 2612). Brij® 35, Myrj® 52 y Atlas® G 2612 son marcas comerciales, disponibles comercialmente, de ICI Americas Inc., Wilmington, Del. 19897.
Otros varios tensoactivos adecuados para la invención pueden determinarse fácilmente, en vista de la descripción anterior, de McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, McCutcheon Division, MC Publishing Co., Glen Rock, N.J. 07452 y el CTFA International Cosmetic Ingredient Handbook, publicado por The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Washington, D.C. Sin embargo, los tensoactivos preferentes son tensoactivos disponibles comercialmente, comercializados bajos la marca comercial Cremaphor RH40® por BASF, que son aceites de ricino polioxietoxilados.
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Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran cómo puede practicarse la invención en ciertos detalles.
Ejemplo 1
Las formulaciones fueron preparadas disolviendo L-histidina en agua. Los pH de las soluciones fueron ajustados a 7,3 con 1N ácido clorhídrico. Peróxido de hidrógeno, Dequest 2010 y polihexametilenobiguanida HCl (PHMB) fueron añadidos a estas soluciones. Las formulaciones fueron diluidas a volumen con agua. Cada una de estas soluciones fue ensayada para su actividad contra C. albicans (ATCC 10231) tras una exposición de dos horas. La actividad es expresada como una reducción log del inóculo inicial. Las composiciones, las concentraciones y la actividad de cada una de las soluciones se resumen en la tabla siguiente.
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Los resultados demuestran la eficacia antifúngica mejorada de la combinación histidina-peróxido de hidrógeno contra C. albicans.
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Ejemplo 2
Las formulaciones fueron preparadas disolviendo L-histidina en agua. Los pH de las soluciones fueron ajustados a 7,3 con 1N ácido clorhídrico. Cloruro de sodio, peróxido de hidrógeno, Dequest 2010 y polihexamietilenobiguanida HCl (PHMB) fueron añadidos a estas soluciones. Las formulaciones fueron diluidas a volumen con agua. Cada una de estas soluciones fue ensayada para su actividad contra C. albicans (ATCC 10231) tras una exposición de dos horas. La actividad es expresada como una reducción log del inóculo inicial. Las composiciones, las concentraciones y la actividad de cada una de estas soluciones se resumen en la tabla siguiente.
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Los resultados demuestran la eficacia antifúngica mejorada de la combinación histidina-peróxido de hidrógeno contra C. albicans.
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Ejemplo 3
Las formulaciones fueron preparadas disolviendo L-histidina en agua. Los pH de las soluciones fueron ajustados a 7,3 con 1N ácido clorhídrico. Glicerina, peróxido de hidrógeno, Dequest 2010 y polihexametilenobiguanida HCl (PHMB) fueron añadidos a estas soluciones. Las formulaciones fueron diluidas a volumen con agua. Cada una de estas soluciones fue ensayada para su capacidad contra C. albicans (ATCC 10231) tras una exposición de dos horas. La actividad es expresada como una reducción log del inóculo inicial. Las composiciones, las concentraciones y la actividad de cada una de las soluciones se resumen en la tabla siguiente.
6
Los resultados demuestran la capacidad antifúngica mejorada contra C. albicans en cada formulación emparejada, cuando se añade 0,006% de peróxido de hidrógeno. Los datos demuestran que la actividad incrementada depende de la presencia de Dequest 2010.
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Ejemplo 4
Las formulaciones fueron preparadas disolviendo L-histidina en agua. Los pH de las soluciones fueron ajustados a 7,3 con 1N ácido clorhídrico. Peróxido de hidrógeno, Dequest 2010 y polihexametilenobiguanida HCl (PHMB) fueron añadidos a estas soluciones. Las formulaciones fueron diluidas a volumen con agua. Cada una de estas soluciones fue ensayada para su actividad contra C. albicans (ATCC 10231) tras una exposición de dos horas. La actividad es expresada como una reducción log del inóculo inicial. Las composiciones, las concentraciones y la actividad de cada una de estas soluciones se resumen en la tabla siguiente.
7
Los resultados demuestran la eficacia antifúngica mejorada de la combinación histidina-peróxido de hidrógeno. La efectividad fue superior a la encontrada en cualquiera de los productos comercializados.
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Ejemplo 5
Las formulaciones fueron preparadas disolviendo L-histidina en agua. Los pH de las soluciones fueron ajustados a 7,3 con 1N ácido clorhídrico. Cremophor RH40, peróxido de hidrógeno, Dequest 2010 y polihexamietilenobiguanida HCl (PHMB) fueron añadidos a estas soluciones. Las formulaciones fueron diluidas a volumen con agua. Cada una de estas soluciones fue ensayada para su actividad contra C. albicans (ATCC 10231) tras una exposición de dos horas. La actividad es expresada como una reducción log del inóculo inicial. Las composiciones, las concentraciones y la actividad de cada una de estas soluciones se resumen en la tabla siguiente.
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Los resultados demuestran la eficacia antifúngica mejorada de la combinación histidina-peróxido de hidrógeno contra C. albicans.
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Ejemplo 6
Las formulaciones fueron preparadas disolviendo L-histidina en agua. Los pH de las soluciones fueron ajustados a 7,3 con 1N ácido clorhídrico. El agente de tonicidad, peróxido de hidrógeno, Dequest 2010 y polihexamietilenobiguanida HCl (PHMB) fueron añadidos a estas soluciones. Las formulaciones fueron diluidas a volumen con agua. Cada una de estas soluciones fue ensayada para su actividad contra C. albicans (ATCC 10231) tras una exposición de dos horas. La actividad es expresada como una reducción log del inóculo inicial. Las composiciones, las concentraciones y la actividad de cada una de estas soluciones es resumen en la tabla siguiente.
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Los datos muestran que la adición de 0,006% de peróxido de hidrógeno a histidina proporciona actividad antifúngica incrementada contra C. albicans. Se encontraron resultados consistentes en presencia de Cremophor RH40 con glicerina, propilen glicol y sorbitol. Todas las formulaciones con peróxido de hidrógeno diluido añadido a la histidina fueron iguales o superiores a los productos comercializados.

Claims (27)

1. Solución oftálmica, que comprende:
de 0,01 a 1,0 por ciento en peso de L-histidina;
de 0,0001 a 0,01 por ciento en peso de peróxido de hidrógeno; y
de 0,1 a 500 partes por millón de un conservante polimérico catiónico.
2. Solución oftálmica según la reivindicación 1, que comprende además un agente tensoactivo.
3. Solución oftálmica según la reivindicación 2, en la que dicho agente tensoactivo es un aceite de ricino hidroxi-etoxilado.
4. Solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho conservante polimérico catiónico incluye biguanidas poliméricas.
5. Solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho conservante polimérico catiónico incluye hexametilen biguanidas poliméricas.
6. Solución oftálmica según la reivindicación 4 ó 5, en la que dichas biguanidas poliméricas tienen pesos moleculares medios en número de al menos 1.000.
7. Solución oftálmica según la reivindicación 6, en la que dichas biguanidas poliméricas tienen pesos moleculares medios en número de 1.000 a 50.000.
8. Solución oftálmica según la reivindicación 4, en la que dichas biguanidas poliméricas se usan en combinación con un compuesto bis(biguanida).
9. Solución oftálmica según la reivindicación 8, en la que dicho compuesto bis(biguanida) es alexidina.
10. Solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un germicida no-biguanida opcional como una solución conservante.
11. Solución oftálmica según la reivindicación 10, en la que dicho germicida está presente en una concentración de 0,00001 a 0,5 por ciento en peso.
12. La solución oftálmica según la reivindicación 10 ó 11, en la que dicho germicida está presente en una concentración de 0,0001 a 0,1 por ciento en peso.
13. Solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que dicho germicida es seleccionado de entre polímeros o compuestos de amonio cuaternario, timerosal u otras sales fenilmercúricas, ácido sórbico, alquil trietanolaminas y sus mezclas.
14. Solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un tampón.
15. Solución oftálmica según la reivindicación 14, en la que dicho tampón es seleccionado de entre ácido bórico, borato de sodio, citrato de potasio, ácido cítrico, bicarbonato de sodio, bis-tris propano, TRIS y varios tampones fosfato mezclados, incluyendo una combinación de Na_{2}HPO_{4}, NaH_{2}PO_{4} y KH_{2}PO_{4} y sus mezclas.
16. Solución oftálmica según la reivindicación 14 ó 15, en la que dicho tampón está presente en cantidades dentro del intervalo de 0,05 a 2,5 por ciento en peso.
17. Solución oftálmica según la reivindicación 16, en la que dicho tampón está presente en cantidades dentro del intervalo de 0,1 a 1,5 por ciento en peso.
18. Solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además otros aditivos, incluyendo agentes de tonicidad, demucentes, agentes humectantes, agentes quelantes o secuestrantes, enzimas, tensoactivos y agentes inductores de viscosidad.
19. Solución oftálmica según la reivindicación 18, en la que dicha solución oftálmica comprende un agente quelante seleccionado de entre
compuestos de ácido amino carboxílico o sales solubles en agua de los mismos, incluyendo ácido etilenodiaminatetraacético, ácido nitrilotriacético, ácido dietilenotriaminapenta-acético, ácido hidroxietiletilenodiaminatriacético, ácido 1,2-diaminociclohexanotetraacético, etilen glicol bis(betaaminoetil éter) en ácido N, N, N', N' tetraacético EGTA), ácido aminodiacético y ácido hidroxietilaminodiacético, citratos, incluyendo ácido cítrico y sus sales metálicas mono-, di- y tri alcalinas;
polifosfatos, incluyendo pirofosfatos, trifosfatos, tetrafosfatos, trimetafosfatos, tetrametafosfatos, así como fosfatos más altamente condensados en forma de las sales metálicas alcalinas neutras o ácidas, tales como las sales de sodio y potasio, así como la sal de amonio.
20. Solución oftálmica según la reivindicación 19, en la que dicho agente quelante es seleccionado de entre sales di-, tri-y tetra-sodio de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA).
21. Solución oftálmica según la reivindicación 19, en la que dicho agente quelante es EDTA disodio (edetato de disodio).
22. Solución oftálmica según la reivindicación 18, en la que dichos agentes de tonicidad incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol o sus mezclas.
23. Solución oftálmica según la reivindicación 22, que contiene de 0,01 a 0,35 por ciento en peso de cloruro de sodio.
24. Solución oftálmica según la reivindicación 18, en la que dichos tensoactivos incluyen un tensoactivo no-iónico polioxietileno-polioxipropileno.
25. Solución oftálmica según la reivindicación 24, en la que dicho tensoactivo es seleccionado de entre poloxamina o poloxamer, en la que el tensoactivo poloxamina consiste en un aducto poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) de etilen diamina que tiene un peso molecular de 7.500 a 27.000, en la que al menos el 40 por ciento en peso de dicho aducto es poli(oxietileno), y el tensoactivo polaxamer comprende polímeros en bloque polioxietileno, polioxipropileno.
26. Solución oftálmica según la reivindicación 25, que comprende el tensoactivo poloxamina en cantidades del 0,01 al 15 por ciento en peso.
27. Solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un tensoactivo no-iónico seleccionado de entre ésteres de polietilen glicol de ácidos grasos, coco, polisorbato, éteres de polioxipropileno y polioxietileno de alcanos (C_{12}-C_{18}) superiores.
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