PL186859B1 - Biomateriał do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym i zastosowanie biomateriału - Google Patents
Biomateriał do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym i zastosowanie biomateriałuInfo
- Publication number
- PL186859B1 PL186859B1 PL96325240A PL32524096A PL186859B1 PL 186859 B1 PL186859 B1 PL 186859B1 PL 96325240 A PL96325240 A PL 96325240A PL 32524096 A PL32524096 A PL 32524096A PL 186859 B1 PL186859 B1 PL 186859B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- adhesions
- carboxyl groups
- esterified
- hyaff
- Prior art date
Links
- 239000012620 biological material Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 17
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 title description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 16
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 126
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 125
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 121
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 50
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 claims abstract description 4
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 14
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 44
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 23
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 20
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 20
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 20
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 15
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 15
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 15
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 101000910089 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) Candidapepsin-5 Proteins 0.000 description 10
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 10
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 10
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 9
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 6
- 239000004792 Prolene Substances 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 4
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 3
- 229920000295 expanded polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000002166 wet spinning Methods 0.000 description 3
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010070245 Foreign body Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 229920005830 Polyurethane Foam Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 2
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 2
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 2
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 2
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 239000011496 polyurethane foam Substances 0.000 description 2
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical class C1CC=NS1 GUUULVAMQJLDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- HNUCZSINLMMXDK-UHFFFAOYSA-N Cl.CN1C(C=CC=C1)Cl Chemical compound Cl.CN1C(C=CC=C1)Cl HNUCZSINLMMXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 241000722985 Fidia Species 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000544 Gore-Tex Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000005308 Orsa Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034486 Pericarditis adhesive Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009960 carding Methods 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940089982 healon Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005162 left hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LMIIQSXZGAUOPK-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC1=CC=CC=C1 LMIIQSXZGAUOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002151 serous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L31/125—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L31/129—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix containing macromolecular fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
. 1. Biomaterial do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym, zna- mienny tym, ze obejmuje ester benzylowy kwasu hialuronowego, w którym 75% do 99% grup karboksy- lowych kwasu hialuronowego jest zestryfikowanych rodnikiem benzylowym i do 25% grup karboksylowych jest zestryfikowanych rodnikiem alkilowym alkoholu alifatycznego C 1 0 do C20, pod warunkiem, ze co najmniej 80% grup karboksylowych stanowia grupy zestryfikowane; lub (b)auto-usieciowana pochodna kwasu hialuronowego, w której 0,5 do 20% grup karboksylowych kwasu hialuronowego jest usieciowanych przez reakcje z grupa hy- droksylowa tej samej lub innej czasteczki kwasu hialuronowego, pojedynczo lub w kombinacji, przy czym biomaterial ma postac zelu, plaskiej membrany lub siatki, cienkiej tkaniny lub wlókniny albo stanowi kombinacje tych postaci. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest biomateriał do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym i zastosowanie biomateriału.
Tworzenie się zrostów pooperacyjnych jest częstym powikłaniem w chirurgii jamy brzusznej i miednicy, które może prowadzić do istotnej chorobowości. Na tworzenie się zrostów może mieć wpływ wiele czynników: wiadomo, że uraz mechaniczny, czynniki chemiczne, wysychanie błony surowiczej w połączeniu z krwią niedokrwienie, zakażenie i ciała obce mogą prowadzić do tworzenia się zrostów. Innymi przyczynami są choroby zapalne jamy brzusznej i wrodzone nieprawidłowości. Mechanizm patofizjologiczny pozostaje wciąż niejasny, ale sugeruje się wspólny szlak osiowy, w którym istotną rolę odgrywa fibrynoliza otrzewnowa.
186 859
Uraz chirurgiczny tkanki powoduje uwolnienie wysięku krwisto-surowiczego, który tworzy mostek fibrynowy utrzymujący się kilka dni, podczas których następuje wzrost komórek. Jeżeli w tym czasie wysięk nie ulega absorpcji albo lizie, przerasta fibroblastami, a następujące po tym odkładanie kolagenu prowadzi do powstania trwałej blizny, zwanej zrostem, łączącej dwie sąsiadujące powierzchnie. Podsumowując, tworzenie zrostu wydaje się być wynikiem reakcji zapalnej.
W tym ostatnim przypadku, w celu przezwyciężenia problemów spowodowanych materiałami niewchłanialnymi (zakażenia, zwapnienia we wszczepach, tworzenie blizny itp.) badania skupiały się głównie na poszukiwaniu biologicznie wchłanialnych materiałów o krótkim okresie trwania in vivo, działających jako bariera dla tworzenia się zrostu, do momentu wyzdrowienia.
Szczególnie obiecującym polimerem jest kwas hialuronowy (HA), składnik macierzy zewnątrzkomórkowej, powszechnie spotykany w organizmie człowieka. Wykazano, że roztwory kwasu hialuronowego zmniejszają tworzenie się zrostów pooperacyjnych po operacjach na jamie brzusznej (Urman i in., Effect of Hyaluronic Acid on Postoperative Intraperitoneal Adhesions Formation in the Rat Model, Fertil. Steril. 1991; 56:563; S-hushan i in., Hyaluronic Acid for Preventing Experimental Postoperative-intraperitoneal Adhesions, J. Reprod. Med. 1994; 39:398) i operacjach ortopedycznych (Hagberg i Gerdin, Sodium Hyaluronate as an adjunctive in adhesion prevention after flexor tendon surgery in rabbits, J. Hand. Surg. 1992; 17A:935)..
Fidia Advanced Biopolymers opracowała pochodne chemiczne kwasu hialuronowego, tj. estry wewnętrzne (szereg ACP) i estry nieaktywnych alkoholi (szereg HYAFF) (Rastrelli i in., Hyaluronic Acid Esters, A New Class of Semisynthetic Biopolymers: Chemical and Physico-chemical Properties, Clinical Implant Materials, Advanced in Biomaterials, (wyd.) G. Heinrike, V. Soliz i AJC. Lee, Elsevier, Amsterdam 1990; 9:199-205), które wykazują właściwości fizyko-chemiczne inne niż HA (tj. dłuższy okres trwania i zdolność do formowania z nich urządzeń, przy zachowaniu takich typowych cech oryginalnego polimeru biologicznego jak tolerancja i zgodność biologiczna). Ponadto, pochodne te zostały scharakteryzowane pod względem chemicznym i toksykologicznym.
Wystąpienie zrostów, albo mas włóknistych, które tworzą się pomiędzy przylegającymi tkankami, wywołane przez uraz albo niedokrwienie wskutek zabiegu ' chirurgicznego jest wciąż jednym z poważnych powikłań w wielu zabiegach chirurgicznych. Proponuje się wiele sposobów mających na celu uniknięcie tego powikłania, mimo to problem pozostaje nierozwiązany.
Jednym z proponowanych sposobów jest zastosowanie zawiesiny dekstranu (diZerega, Contemporary adhesion prevention, Fertil. Steril., 61 (2) February 1994) wstrzykiwanej do jamy otrzewnej po zabiegu chirurgicznym. Wyniki kliniczne zastosowania takich roztworów dekstranu były w większości rozbieżne. Ponadto, zastosowaniu roztworów dekstranu towarzyszyły częste powikłania, w tym obrzęk, ból brzucha i zaburzenia oddychania. Proponowano również zastosowanie barier w postaci określonych struktur (np. siatek, membran) (diZerega, Contemporary adhesion prevention, Fertil. Steril., 61 (2) February 1994) albo lepkich żeli (Genzyme, patent USA nr 4,937,270, nr 5,017,229) umieszczonych pomiędzy uszkodzonymi narządami. Jednakże, bariery te okazały się ogólnie nieskuteczne, ponieważ wywoływały reakcje niedokrwienne albo zapalne spowodowane obecnością ciał obcych. Jedynymi materiałami zatwierdzonymi do zastosowania klinicznego są bariery oparte na utlenionej regenerowanej celulozie (Interceed®) i bariery oparte na spienionym politetrafluoroetylenie (e-PTFE) (Goretex® - patent USA 4,478,665 i 4,482,516) albo polietylenie albo polipropylenie .
Oprócz faktu, że badania kliniczne nad skutecznością takich barier dały bardzo rozbieżne wyniki, należy zaznaczyć, że oba wspomniane materiały mają znaczne przeciwwskazania. Zastosowanie membran oddzielających z e-PTFE albo polietylenu albo polipropylenu obejmuje wszczepianie syntetycznego materiału, który jest obcy dla ludzkiego organizmu i nie ulega degradacji biologicznej, i który może wymagać powtórnej operacji chirurgicznej w celu
186 859 usunięcia albo zmiany położenia membrany oddzielającej z powodu niepożądanych reakcji typu zapalnego.
W modelach przedklinicznych i klinicznych, dowiedziono skuteczności siatek z utlenionej regenerowanej celulozy w zapobieganiu tworzenia zrostów, ale tylko gdy ich zastosowanie poprzedzone zostało gruntowną hemostazą.
Zaproponowano więc zastosowanie lepkich roztworów kwasu hialuronowego (HA) o wysokim ciężarze cząsteczkowym, jako pomocy w zapobieganiu zrostów (Grainger i in., The use of hyaluronic acid polymers to reduce of postoperative adhesions, J. of Gynecol. Surg., 7 (2) 1991; Hurman i in., Effect of hyaluronic acid on postoperative intraperitoneal adhesion format ion in the rat model, Fertil. Steril., 56 (3) Sept. 1991; Shushan i in., Hyaluronic Acid for Preventing Experimental Postoperative intraperitoneal Adhesions, J. Reprod. Med. 39 (5) 1994; Mitchell i in., Reduction in experimental pericardial adhesions using a hyaluronic acid bioabsorbable membrane, Eur. J. Cardio-Thorac. Surg., 8:149-152 (1994)). Jednakże, kwas hialuronowy jako taki charakteryzuje się niezwykle krótkim okresem wchłaniania, który jest niezgodny z okresem trwania niezbędnym do zapobieżenia tworzeniu zrostów. Ponadto, naturalny kwas hialuronowy nie poddaje się obróbce i nie może być przetworzony w postać biomateriału. W celu przedłużenia okresu degradacji i umożliwienia obróbki w różne postaci fizyczne do zastosowania w różnych dziedzinach chirurgii, opracowano estry kwasu hialuronowego i usieciowane pochodne kwasu hialuronowego. Wytwarzanie estrów kwasu hialuronowego, w których wszystkie albo część grup karboksylowych jest zestryfikowana, wytwarzanie usieciowanych pochodnych kwasu hialuronowego, w których część grup karboksylowych poddano sieciowaniu i ich zastosowanie w dziedzinie farmacji, kosmetyki i chirurgii oraz w materiałach ulegających degradacji biologicznej opisano w patentach USA nr 4,851,521 i 4,956,353, EP 0 216 453 i EP 0 341 745.
Z publikacji WO 94/03212 znane jest też zastosowanie półsyntetycznych pochodnych do wytwarzania biokompatybilnych i ulegających biodegradacji kanałów prowadzących do regeneracji uszkodzonych nerwów.
Celem wynalazku jest dostarczenie biomateriałów do zapobiegania zrostom pooperacyjnym. Cel ten został osiągnięty przez opracowanie nowych biomateriałów opartych na estrze benzylowym kwasu hialuronowego albo na usieciowanych pochodnych kwasu hialuronowego, stosowanych pojedynczo albo w mieszaninie z innym, charakteryzujących się wysoką zgodnością biologiczną i możliwych do przetworzenia w postaci fizyczne przydatne do różnych zastosowań w chirurgii, w tym chirurgii laparoskopowej.
Biomateriał według wynalazku obejmuje (a) ester benzylowy kwasu hialuronowego, w którym 75% do 99% grup karboksylowych kwasu hialuronowego jest zestryfikowanych rodnikiem benzylowym i do 25% grup karboksylowych jest zestryfikowanych rodnikiem alkilowym alkoholu alifatycznego C10 do C20 pod warunkiem, że co najmniej 80% grup karboksylowych stanowią grupy zestryfikowane; lub (b) auto-usieciowaną pochodną kwasu hialuronowego, w której 0,5 do 20% grup karboksylowych kwasu hialuronowego jest usieciowanych przez reakcję z grupą hydroksylową tej samej lub innej cząsteczki kwasu hialuronowego, pojedynczo lub w kombinacji, przy czym biomateriał ma postać żelu, płaskiej membrany lub siatki, cienkiej tkaniny lub włókniny albo stanowi kombinację tych postaci.
Materiały według wynalazku ulegają całkowitej degradacji biologicznej, a więc nie ma potrzeby usuwania ich z miejsca zastosowania, co umożliwia uniknięcie powtórnej operacji chirurgicznej. Przygotowane w postaci żeli, usieciowane pochodne stanowią materiały o znacznie większej lepkości i różnym okresie degradacji niż niemodyfikowany polimer. Ponadto, zarówno materiały oparte na estrze benzylowym jak i materiały oparte na usieciowanych pochodnych według wynalazku mogą występować w postaci płaskich membran, tkanin albo siatek i włóknin (wytworzonych według procedur opisanych w patentach USA 4,851,521 i 4,956,353; WO 93/11804; WO 93/11803; WO 94/17837 i EP 0 341 745) i charakteryzują się następującymi cechami technicznymi:
- grubości membran są w zakresie od 10 pm do 1,5 mm, zwłaszcza 20-50 pm;
186 859
- grubości materiałów albo siatek są w zakresie od 200 pm do 1,5 mm;
- włókniny charakteryzują się zasadniczo gramaturą w zakresie od 20 g/m2 do 500 g/m2 i grubością w zakresie od 0,2 mm do 5 mm, zwłaszcza <1 mm.
Materiały te mogą być zastosowane pojedynczo albo w połączeniu ze sobą albo z innymi materiałami składającymi się z syntetycznych polimerów (np. żele oparte na usieciowanym kwasie hialuronowym + polipropylen albo membrany zasadniczo składające się z estryfikowanych pochodnych HA + polipropylen albo membrany składające się z estryfikowanych pochodnych HA, pokryte żelem z wewnętrznie usieciowanego HA).
Wynalazek dotyczy również zastosowania biomateriału do wytwarzania komopozycji do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym. Wynalazek dotyczy więc nowej klasy higienicznych i chirurgicznych biomateriałów do zastosowania w dziedzinie chirurgii do zapobiegania tworzeniu się zrostów pooperacyjnych.
Na figurach 1-10 przedstawiono wykresy wyników badań zrostów na modelu szczurzym.
Jak zaznaczono powyżej, wynalazek dotyczy materiałów obejmujących pochodne będące estrami benzylowymi kwasu hialuronowego i wewnętrznie usieciowanymi pochodnymi.
Termin „kwas hialuronowy” (określany tu również jako „HA”) jest stosowany w literaturze do określania kwaśnego polisacharydu o różnych ciężarach cząsteczkowych, zbudowanych z reszt kwasu D-glukuronowego i N-acetylo-D-glukozaminy, który występuje naturalnie na powierzchni komórek, w zrębie substancji międzykomórkowej tkanek łącznych kręgowców, w płynie maziowym stawów, w ciele szklistym oka, w tkance pępowiny i grzebieniu koguta.
Kwas hialuronowy odgrywa istotną rolę w organizmie żywym, przede wszystkim jako mechaniczna podpora komórek wielu tkanek, takich jak skóra, ścięgna, mięśnie i chrząstka, a więc jest głównym składnikiem macierzy zawnątrzkomórkowej. Kwas hialuronowy pełni również inne funkcje w procesach biologicznych, takie jak uwodnienie tkanek, zwilżanie, migracja komórkowa, czynności i różnicowanie się komórek (patrz, przykładowo, Balazs i in., Cosmetics & Toiletries, nr 5/84, str. 8-17). Kwas hialuronowy można ekstrahować z wyżej wymienionych naturalnych tkanek takich jak grzebienie kogucie jak również z niektórych bakterii. Obecnie, kwas hialuronowy można wytwarzać metodami mikrobiologicznymi. Ciężar cząsteczkowy pełnego kwasu hialuronowego uzyskanego przez ekstrakcję zawiera się w granicach 8-13 milionów. Jednakże, łańcuch cząsteczkowy polisacharydu może być dość łatwo degradowany pod wpływem różnych czynników fizycznych i chemicznych, takich jak czynniki mechaniczne albo wpływ promieniowania, hydrolizy, utleniania albo czynników enzymatycznych. Z tego powodu, podczas zwykłych procedur oczyszczania oryginalnych ekstraktów uzyskuje się frakcje zdegradowane, o niższym ciężarze cząsteczkowym (patrz, Balazs i in., cytowane wyżej). Kwas hialuronowy, jego frakcje cząsteczkowe oraz odpowiednie sole stosowano jako środki farmaceutyczne, jak również proponowano ich zastosowanie w kosmetyce (patrz, przykładowo, Balazs i in., cytowane wyżej oraz patent francuski nr 2478468).
Aczkolwiek określenie „kwas hialuronowy” jest stosowane powszechnie w niewłaściwym sensie, w celu określenia, jak widać z powyższego, całego szeregu polisacharydów z naprzemiennymi resztami kwasu D-glukuronowego i N-acetylo-D-glukozaminy, o różnych ciężarach cząsteczkowych albo nawet ich zdegradowanych frakcji, i chociaż liczba mnoga „kwasy hialuronowe” może się wydawać bardziej stosowna, w dalszej dyskusji w celu określenia kwasu hialuronowego w jego różnych postaciach, w tym frakcji cząsteczkowych, stosowana będzie liczba pojedyncza jak również stosowany będzie skrót „HA” w celu opisu tego określenia zbiorczego.
1. Pochodne w postaci estru benzylowego
Materiał według wynalazku jest oparty na estrze benzylowym kwasu hialuronowego, w którym 75% do 99% grup karboksylowych kwasu hialuronowego (HA) jest zestryfikowanych grupą benzylową, a do 25% grup karboksylowych jest zestryfikowanych resztą alkilową z alkoholu alifatycznego Ci 0-20, z wytworzeniem estrów, które można określić jako „mieszane”. Spośród tych alifatycznych alkoholi najbardziej korzystne są alkohol palmitylowy (Ci6heksadecylowy) i alkohol stearylowy (Cu-oktadecylowy). Takie mieszane estry mogą również
186 859 występować w postaci estrów częściowych, to znaczy pochodnych, w których część (75 do
99%) grup karboksylowych jest zestryfikowanych grupą benzylową, a niektóre, ale nie wszystkie, z pozostałych grup karboksylowych są zestryfikowane alifatycznym alkoholem
C10-C20. Spośród tych estrów najbardziej korzystne są te, w których co najmniej 75% grup jest zestryfikowanych benzylem i co najmniej 5% alkoholem alifatycznym C10-C20.
Estry benzylowe kwasu hialuronowego według wynalazku można wytworzyć sposobami znanymi jako takie dla estryfikacji kwasów karboksylowych, na przykład przez działanie na wolny kwas hialuronowy alkoholem (benzylowym i/lub alkoholem C10-C20) w obecności substancji katalizujących, takich jak silne kwasy nieorganiczne lub wymieniacze jonowe typu kwasowego, bądź też przez działanie środkiem eteryfikującym zdolnym do wprowadzenia żądanych reszt alkoholowych w obecności nieorganicznych lub organicznych zasad.
Jednakże korzystnie estry benzylowe kwasu hialuronowego wytwarza się sposobem opisanym w EP 0 216 453. Sposób ten polega na działaniu na czwartorzędową sól amoniową kwasu hialuronowego środkiem eteryfikującym, korzystnie w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym.
Do wytwarzania estrów benzylowych można stosować kwasy hialuronowe różnego pochodzenia, takie jak na przykład kwasy wyekstrahowane z wymienionych powyżej naturalnych substancji wyjściowych, na przykład z grzebieni kogucich. Wytwarzanie takich kwasów jest opisane w literaturze; korzystnie stosuje się oczyszczone kwasy hialuronowe. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie stosuje się kwasy hialuronowe stanowiące frakcje cząsteczkowe całkowitych kwasów otrzymanych bezpośrednio przez ekstrakcję substancji organicznych, o szerokich zakresach ciężarów cząsteczkowych, na przykład, od około 90-80% (M = 11,7 10,4 miliona) do 0,2% ( M = 30 000), a korzystnie 5% do 0,2% ciężaru cząsteczkowego całego kwasu, który wynosi 13 milionów. Takie frakcje można otrzymać stosując różne opisane w literaturze sposoby, takie jak hydrolizowanie, utlenianie, sposoby enzymatyczne lub fizyczne, takie jak procedury mechaniczne lub radiacyjne. Tak więc podstawowe ekstrakty tworzą się często podczas tych samych procedur oczyszczania (na przykład, patrz artykuł Balazs i in., cytowany powyżej, w „Cosmetics & Toiletries”). Rozdzielanie i oczyszczanie otrzymanych frakcji cząsteczkowych przeprowadza się znanymi sposobami, na przykład przez filtrowanie molekularne.
Jedną z oczyszczonych frakcji HY odpowiednią do stosowania według wynalazku jest na przykład frakcja znana jako ,,nie-zapalny-NlF-NaHA hialuronian sodu” opisany przez Balazs w broszurze „Healon” - A guide to its use in Opthalmic Surgery, wyd. D. Miller & R. Stegmann, John Wiley & Sons, N.Y, 81983: str. 5.
Szczególnie istotnymi substancjami wyjściowymi dla estrów benzylowych są dwie oczyszczone frakcje uzyskane z kwasu hialuronowego, na przykład wyekstrahowane z grzebieni kogucich, znane jako „hialastyna” i „hialektyna”. Frakcja hialastyny ma średni ciężar cząsteczkowy około 50 000 do 100 000, zaś ciężar cząsteczkowy frakcji hialektyny zawiera się pomiędzy 500 000 i 730 000. Wyizolowano i scharakteryzowano również połączoną frakcję dwóch tych frakcji jako frakcję o średnim ciężarze cząsteczkowym około 250 000 do około 300 000. Tę połączoną frakcję można otrzymać z wydajnością 80% całego kwasu hialuronowego dostępnego w konkretnym materiale wyjściowym, podczas gdy frakcję hialektyny można uzyskać z wydajnością 30%, a frakcję hialastyny z wydajnością 50% wyjściowego HY Wytwarzanie tych frakcji opisano w EP 0 138 572.
Przykład 1. Wytwarzanie estru benzylowego kwasu hialuronowego (HY)
12,4 g soli tetrabutyloamoniowej HY o ciężarze cząsteczkowym 170 000 odpowiadającym 20 milirówn. jednostki monomerycznej, rozpuszczono w 620 ml sulfotlenku dimetylu w temperaturze 25°C, dodano 4,5 g (25 milirówn.) bromku benzylu i 0,2 g jodku tetrabutyloamoniowego i roztwór utrzymywano w temperaturze 30°C przez 12 godzin.
Wytworzoną mieszaninę podczas ciągłego mieszania powoli przelano do 3500 ml octanu etylu. Odsączono wytworzony osad i przemyto cztery razy 500 ml octanu etylu, a na koniec wysuszono pod próżnią przez 20 godzin w temperaturze 30°C.
Otrzymano 9 g produktu - tytułowego estru benzylowego. Ilościowe oznaczenie grup estrowych prowadzono zgodnie ze sposobem opisanym na stronach 169-172 książki S.Siggia
186 859 i J.G. Hann „Quantitative organie analysis via functional groups”, wyd. 4, John Wiley and Sons.
Przykład 2. Wytwarzanie estru benzylowego kwasu hialuronowego (HY) g soli poo£lsopvta HY o ciężarze żarzeeczkoeczn 162,000 2,iwiesaono w 2o 0 m2 suitotlenku dimetylu i dodano 120 mg jodku tetrabutyloamonśowego i 2,4 g bromku benzylu.
Zawiesinę mieszano i utrzymywano w temperaturze 48°C przez 48 godzin. Wytworzoną mieszaninę podczas ciągłego mieszania powoli przelano do 1000 ml octanu etylu. Odsączono wytworzony osad i przemyto cztery razy 150 ml octanu etylu, a na koniec wysuszono pod próżnią przez 20 godzin w temperaturze 30°C.
Otrzymano 3,1 g produktu - tytułowego estru benzylowego. Ilościowe oznaczenie grup estrowych prowadzono zgodnie ze sposobem opisanym na stronach 169-172 książki S.Siggia i J.G. Hann ^uantitatwe organie analysis via functional groups”, wyd. 4, John Wiley and Sons.
Przykład 3. Wytwarzanie pochodnej kwasu hialuro2owogo zawierającej 75% karboksylowych grup funkcyjnych zestryfSkoγa2ych alkoholem benzylowym i pozostałych 25% zestryfikowanych alkoholem oktadecylowym (alkohol stearylowy, CH3-(CH2)i6-CH2-OH)
6.21 g ^<sli tetrabutolofmooioooej wwasu hlaluramwego o ciężzrze cząoteczkovmm 180 000 daltonów (10 mSlirÓYn.) w temperaturze pokojowej rozpuszczono w 248 ml sulfotlenku dimetylu (DMSO).
Roztwór uzupełniono 0,89 ml bromku benzylu (7,5 milirówn.) i pozostawiono do odstania w temperaturze 30°C na 12 godzin. Następnie roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i dodano 0,83 g bromku oktadecylu (2,5 mSlirÓY2.). Roztwór ogrzewano do temperatury 30°C przez 24 godziny. Następnie dodano 2,5% roztwór (wag./wag.) NaCl w wodzie i wytworzoną mieszaninę przelano do 750 ml acetonu i mieszano przez chwilę. Odsączono wytworzony osad i przemyto trzy razy 100 ml mieszaniny aceton/woda, 5:1, trzy razy 100 ml acetonu, po czym wysuszono w warunkach wysokiej próżni przez 24 godziny w temperaturze 30°C. W ten sposób otrzymano 5,1 g żądanego produktu. Ilościowe oznaczenie zawartości alkoholu benzylowego i alkoholu oktadecylowogo przeprowadzono metodą chromatografii gazowej, a następnie na drodze hydrolizy zasadowej. Całkowitą zawartość grup estrowych określono metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups”, wyd. 4, (John Wiley and Sons Publications).
Przykład 4. Wytwarzanie pochodnej kwasu hialuronowego zawierającej 75% karboksylowych grup funkcyjnych zostryfikoγanyzh alkoholem benzylowym, a pozostałe 25% zestryfikowanych alkoholem hoksadocyloγym (alkohol cetylopalmityloγy, CH3-(CH2)14CH2-OH)
6.21 g soli tetrabutylaamo2Sowej kwasu hialuronowego o ciężarze cząsteczkowym 180 000 daltonów (10 milirówn.) w temperaturze pokojowej zsolubilizowano w 248 ml sulfatłeI2ks dimetylu (DmSO).
Roztwór uzupełniono 0,89 ml bromku benzylu (7,5 milirówn.) i pozostawiono do odstania w temperaturze 30°C na 12 godzin. Następnie roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i dodano 0,76 g bromku heksadecylu (2,5 milirówn.). Roztwór ogrzewano do temperatury 30°C przez 24 godziny. Następnie dodano 2,5% roztwór (wag./γag.) NaCl w wodzie i wytworzoną mieszaninę przelano do 750 ml acetonu i mieszano przez chwilę. Odsączono wytworzony osad i przemyto trzy razy 100 ml mieszaniny aceton/woda, 5:1, trzy razy 100 ml acetonu, po czym wysuszono w warunkach wysokiej próżni przez 24 godziny w temperaturze 30°C. W ten sposób otrzymano 5 g żądanego produktu. Ilościowe oznaczenie zawartości alkoholu benzylowego i alkoholu heksadocylowogo przeprowadzono metodą chromatografii gazowej, a następnie na drodze hydrolizy zasadowej. Całkowitą zawartość grup estrowych określono metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 ^uanti-tatwe organie analysis via functional groups”, wyd. 4, (John Wiley and Sons Publications).
2. Usieciowane wewnętrznie pochodne kwasu hialuronowego.
Usieciowane pochodne kwasu hialuronowego stosowane w materiałach według wynalazku opisano w EP 0 341 745. Takimi usiecioγa2ymi pochodnymi są micdzycząsteczkoγe i/lub Yew2ątrzcząstezzkowa estry kwasu hialuro2oγego, w których część grup karboksylo8
186 859 wych jest zestryfikowana grupami hydroksylowymi tej samej cząsteczki i/lub różnych cząsteczek kwasu hialuronowego, tworząc w ten sposób lakton lub międzycząsteczkowe wiązania estrowe. Te „wewnętrzne” estry, przy wytwarzaniu których nie biorą udziału grupy OH innych alkoholi, można również określić j^co „auto-sieciowane kwasy hialuronowe”, ponieważ wytworzenie jedno- lub wielocząsteczkowych wiązań sieciujących jest konsekwencją opisanej wyżej wewnętrznej estryfikacji. Przymiotnik „usieciowany” odnosi się do poprzecznych połączeń pomiędzy grupami karboksylowymi i hydroksylowymi w cząsteczkach kwasu hialuronowego.
Auto-sieciowanymi produktami są zazwyczaj częściowe estry wewnętrzne, w których procent „wiązań sieciujących” korzystnie zmienia się w zakresie pomiędzy 0,5 do 20%, a zwłaszcza 4,5/5,0% ilości grup karboksylowych w kwasie hialuronowym. W procesie wytwarzania grupy karboksylowe cząsteczki HA aktywuje się przez dodanie substancji zdolnej do wywołania takiej aktywacji. Nietrwałe produkty przejściowe uzyskane z reakcji aktywacji wydzielają się samoistnie, albo po dodaniu katalizatora i/lub w wyniku podwyższenia temperatury, tworząc opisane wyżej wewnętrzne wiązania estrowe z grupami hydroksylowymi tej samej lub inne cząsteczki kwasu hialuronowego. Zgodnie z żądanym stopniem wewnętrznej estryfikacji, aktywuje się wszystkie albo część karboksylowych grup funkcyjnych (tę część otrzymuje się stosując nadmiar substancji aktywujących lub przez odpowiednie sposoby dozowania).
Grupy karboksylowe, które mają być przeprowadzone w grupy estrów wewnętrznych można aktywować wychodząc z kwasu hialuronowego zawierającego wolne grupy karboksylowe, lub, korzystnie, z HA zawierającego przeprowadzone w sól grupy karboksylowe, na przykład w sole z metalami, korzystnie z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, a przede wszystkim w czwartorzędowe sole amoniowe, jak opisano powyżej. Jednakże jako substancje wyjściowe stosować można również sole z zasadami organicznymi, takimi jak aminy.
Sposoby aktywowania wolnych lub przeprowadzonych w sole grup karboksylowych są znane, zwłaszcza w dziedzinie syntezy peptydów, a specjalista bez trudu określi, która z nich jest najbardziej odpowiednia i czy należy stosować substancje wyjściowe w postaci wolnej czy w postaci soli. Znane w syntezie peptydów sposoby aktywowania użyteczne również w sposobach wytwarzania według wynalazku opisano na przykład w publikacjach M. Bodanszky, In search of new methods in peptide synthesis, Int. J. Peptide Protein Res. 25, 1985, 449-474; oraz E. Gross i in., The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Academic Press, Inc., 1979, Vol. 1, rozdział 2. Zgodnie z tymi sposobami, aktywuje się składnik karboksylowy, to znaczy, przeprowadza się go w postać reaktywną. Aktywowanie takie zazwyczaj obejmuje reakcję pomiędzy kwasem i środkiem aktywującym, zgodnie ze schematem:
O
R-COOH—>R-C-X, w którym X oznacza resztę odciągającą elektrony. Tak więc większość aktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych stanowią mieszane bezwodniki, a w szerszym pojęciu również azydki kwasów i chlorki kwasów, które można uważać za mieszane bezwodniki kwasu azotoworodowego i HCl, stosowanych jako środki aktywujące. Ponadto aktywowanie składnika karboksylowego można przeprowadzić przez wytworzenie przejściowych „aktywowanych estrów”. Tymi „aktywowanymi estrami” mogą być estry różnego rodzaju, ale szczególnie przydatne są estry wytworzone przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu, estry pnitrofenylowe, estry trichlorofenylowe, pentachlorofenylowe, O-acylowe pochodne hydroksyloamin, a zwłaszcza estry N-hydroksysukcynimidu.
Do wytwarzania sieciowanych HA według wynalazku nadają się wszystkie te różnorodne rodzaje sposobów aktywowania, ponieważ wszystkie te sposoby można scharakteryzować jako sposoby obejmujące reakcję grupy karboksylowej ze środkiem aktywującym, co zasadniczo prowadzi do wytworzenia grupy podstawniku, która łatwo reaguje z grupą hydroksylową tak więc łatwo tworzy się estrowe wiązanie wewnętrzne charakterystyczne dla produktów według wynalazku. Liczba karboksylowych grup fhnkcyjnych przeprowadzonych w estry
186 859 wewnętrzne jest proporcjonalna do liczby aktywowanych karboksylowych grup funkcyjnych i zależy od jakości stosowanych środków aktywujących.
Tak więc, korzystny sposób wytwarzania usieciowanych HA polega na działaniu na HA, który zawiera wolne lub przeprowadzone w sól grupy karboksylowe, środkiem, który aktywuje karboksylowe grupy funkcyjne, ewentualnie w obecności substancji pomocniczej wspomagającej tworzenie się przejściowych aktywowanych pochodnych i/lub w obecności trzeciorzędowej organicznej lub nieorganicznej zasady, poddaniu mieszaniny ogrzewaniu lub napromienieniu (szczególnie promieniami UV) i, w razie potrzeby, przeprowadzeniu wolnych grup karboksylowych w sól lub uwolnieniu przeprowadzonych w sól grup karboksylowych. Spośród substancji zdolnych do aktywowania grup karboksylowych można stosować konwencjonalne opisane w literaturze środki, na przykład, substancje stosowane zwykle w syntezie peptydów, jednakże z pominięciem takich, które mogłyby spowodować zmianę lub zniszczenie cząsteczkowej struktury wyjściowego HA, czyli takich, jak stosowane przy wytwarzaniu halogenków karboksylowych. Korzystnymi substancjami, które prowadzą do wytworzenia aktywowanych estrów są takie substancje jak karbodiimidy, dicykloheksylokarbodiimid, benzylopropylokarbodiimid, benzylo-etylo-karbodiimid, etoksyacetylen; reagent Woodward'a (3sulfonian N-etylo-S-fenyloizoksazoliowy) lub chlorowcowe pochodne alifatycznych, cykloalifatycznych lub aromatycznych węglowodorów albo związków heterocyklicznych z chlorowcem, któremu nadano ruchliwość przez obecność jednej lub więcej grup aktywujących, takich jak chloroacetonitryl, a zwłaszcza sole 2-chloro-N-alkilopirydyny, takie jak chlorek 2-chloroN-metylo-pirydyny lub inne pochodne alkilowe zawierające niższe grupy alkilowe, takie jak te, które zawierają do 6 atomów węgla. Zamiast pochodnych chlorowych oczywiście można stosować inne pochodne chlorowcowe, takie jak pochodne bromowe.
Reakcję aktywowania można prowadzić w organicznych rozpuszczalnikach, zwłaszcza w rozpuszczalnikach aprotonowych, takich jak sulfotlenki dialkilu, karboksyloamidy dialkilu, szczególnie takie jak sulfotlenki dialkilu z niższym alkilem, zwłaszcza sulfotlenek dimetylu, sulfotlenki polimetylenu, takie jak sulfotlenek tetrametylenu, sulfony dialkilu lub polimetylenu, takie jak sulfon tetrametylenu, sulfolan i niższe alkilo-dialkiloamidy niższych kwasów alifatycznych, w których grupy alkilowe zawierają maksimum sześć atomów węgla, takie jak dimetylo- lub dietyloformamid albo dimetylo- lub dietyloacetamid. Można również stosować inne rozpuszczalniki, które nie zawsze muszą być aprotonowe, takie jak alkohole, etery, ketony, estry, takie jak niższe alifatyczne dialkiloksywęglowodory, takie jak dimetoksyetan, a szczególnie alifatyczne lub heterocykliczne alkohole i ketony o niskiej temperaturze wrzenia, takie jak niższe N-alkilo-pirolidony, takie jak N-metylopirolidon lub N-etylopirolidon, heksafluoroizopropanol i trifluoroetanol. Gdy jako substancje aktywujące karboksyl stosuje się pochodne chlorowcowe, szczególnie w postaci soli, takie jak wspomniany powyżej chlorek 2-chloro-N-metylo-pirydyniowy, korzystniej jest stosować sól z metalem lub sól organicznej zasady wyjściowego polisacharydu, zwłaszcza jedną z opisanych powyżej czwartorzędowych soli amoniowych, taką jak sól tetrabutyloamoniowa. Sole te są szczególnie korzystne, ponieważ bardzo dobrze rozpuszczają się w wymienionych rozpuszczalnikach organicznych, w których najlepiej przeprowadza się reakcję sieciowania, gwarantując tym samym doskonałą wydajność. Zalecane jest dodanie do mieszaniny substancji zdolnej do pochłonięcia kwasu, takiej jak organiczne zasady, węglany, wodorowęglany lub octany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, lub organiczne zasady, a zwłaszcza trzeciorzędowe zasady, takie jak pirydyna i jej homologi, takie jak kolidyna, lub alifatyczne aminy, takie jak trietyloamina lub N-metylo-piperazyna.
Szczególne korzyści przynosi stosowanie czwartorzędowych soli amoniowych. Takie sole amoniowe są dobrze znane, a wytwarza się je takim samym sposobem, jak inne znane sole. Są one utworzone z alkilami zawierającymi korzystnie 1-6 atomów węgla. Korzystnie stosuje się sole tetrabutyloamoniowe. Jeden z wariantów sposobu, w którym stosuje się czwartorzędowe sole amoniowe, obejmuje reakcję alkalicznej soli, na przykład sodu lub potasu, w obecności katalizującej ilości czwartorzędowej soli amoniowej, takiej jak jodek tetrabutyloamoniowy.
186 859
Substancje katalizujące aktywowanie grup karboksylowych, które dodaje się do środków aktywujących, są wymienione w literaturze i korzystnie są nimi również zasady, takie jak omówione powyżej. Tak więc, na przykład, gdy grupy karboksylowe aktywuje się solami izotiazoliny, korzystnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się małą ilość trietyloaminy.
Reakcję wytwarzania aktywowanych produktów przejściowych, a szczególnie takich jak estry, prowadzi się w temperaturze zalecanej w literaturze, ale temperatura ta może zmieniać się w zależności od wymaganych warunków, co będzie oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie techniki. Tworzenie estrowych wiązań wewnętrznych zachodzi w szerokim zakresie temperatur, na przykład pomiędzy 0° i 150°, a korzystnie w temperaturze pokojowej lub nieznacznie wyższej, na przykład pomiędzy 20° i 75°. Podniesienie temperatury sprzyja wytworzeniu wewnętrznych wiązań estrowych, jak również poddanie działaniu promieniowania o odpowiedniej długości fali, takiemu jak promieniowanie ultrafioletowe.
Kwas hialuronowy, który stanowi substrat, może być dowolnego pochodzenia i różnego typu, jak omówiono powyżej. Korzystne są takie substancje wyjściowe HA, których średni ciężar cząsteczkowy wynosi 150 000 do 730 000, a zwłaszcza 150 000 do 450 000 daltonów.
Ponadto, ilość wewnętrznych usieciowań może zmieniać się, a korzystnie według wynalazku stosuje się HA usieciowane w stopniu 4,5 do 5,0% grup karboksylowych.
W następujących przykładach opisano wytwarzanie usieciowanych produktów HY użytecznych do wytwarzania materiałów według wynalazku.
Przykład 5. Wytwarzanie 1% usieciowanego kwasu hialuronowego (HY)
Opis produktu
1% karboksylowych zostało wkoryshaiych do wewnętrznej ei^tir^fil^ć^t^ji.
99% grup karboksylowych przeprowadzonych w sól sodową.
6.21 g soli Ietrabutyloomoniowei HY o ciężarze cząsteczkowym 170 000, co odpowiada 10 milirówn. jednostki monomerycznej rozpuszczono w 248 ml DMSO w temperaturze 25°C i dodano 0,01 g (0,1 milirówn.) trietyloaminy.
Przykład 6. Wytwarzanie 5% uaióciowanógo kwasu hialuronowego Opis produktu:
5% grup karboksylowych zostało wykorzystanych do wewnętrznej eatrdfikacji.
95% grup karboksylowych przeprowadzonych w sól sodową.
6.21 g soli tetrabutyloamoniowej HY o ciężarze cząsteczkowym 85,000, co odpowiada 10 milirówn. jednostki monomerdcsnej rozpuszczono w 248 ml DMSO w temperaturze 25°C, dodano 0,051 g (0,5 milirówn.) Iriótyloamind i wytworzony roztwór mieszano przez 30 minut.
Powoli, kropla po kropli, w ciągu godziny wkroplono roztwór 0,128 g (0,5 milirówn.) jodku 2-chloro-1-mótylo-pirddyniowógo w 60 ml DMSO i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 30°C przez 15 godzin.
Następnie dodano roztwór wytworzony ze 100 ml wody i 2,5 g chlorku sodu i wytworzoną mieszaninę powoli przelano do 750 ml acetonu przy ciągłym mieszaniu. Odsączono wytworzony osad i przemyto trzy razy 100 ml mieszaniny acetonu i wody, 5:1, trzy razy 100 ml acetonu i na koniec wysuszono pod próżnią przez 24 godziny w temperaturze 30°C.
Otrzymano 3,95 g związku tytułowego. Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadzono metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Puantitatiye organie onoldais via functional groups”, wyd. 4, John Wiley and Sons Publications.
Przykład 7. Wytwarzanie 10% uaieciowanego kwasu hialuronowego (HY)
Opis produktu:
10% grrjp karboksy yowych zossaao w/korzy ssanych do wewnętrznee esUryikacji.
90% grup karboksylowych przeprowayzondch w zóp sowawą.
6.21 g soli tetrabutyloamoniowej HY o ciężarze cząsteczkowym 620 000, co odpowiada 10 milirówn, jednostki monomórdcsnej rozpuszczono w 248 ml DMSO w temperaturze 25°C. Dodano 0,101 g (1,0 milirówn.) trietyloomind i wytworzony roztwór mieszano przez 30 minut.
186 859
W ciągu 1 godziny powoli, kropla po kropli, dodano roztwór 0,255 g (1,0 milirówn.) jodku 2-chloro-1-metylo-pirydyniowego i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 30°Ć przez 15 godzin.
Następnie dodano roztwór wytworzony ze 100 ml wody i 2,5 g chlorku sodu i wytworzoną mieszaninę powoli przelano do 750 ml acetonu przy ciągłym mieszaniu. Odsączono wytworzony osad i przemyto trzy razy 100 ml mieszaniny acetonu i wody, 5:1, trzy razy 100 ml acetonu i na koniec wysuszono pod próżnią przez 24 godziny w temperaturze 30°C.
Otrzymano 3,93 g związku tytułowego. Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadzono metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups”, wyd. 4, John Wiley and Sons Publications.
Przykład 8. Wytwarzanie 10% usieciowanego kwasu hialuronowego (HY)
Opis produktu:
10% grup karboksylowych zostało wykorzystanych do wewnętrznej estryfikacji.
90% grup karboksylowych przeprowadzonych w sól sodową.
6,21 g soli tetabutyloamomowej HY o ciężarze caązteczkowym 170 000, C0 odjowóada 10 wiliróγn. jednostki monome^z^^ rozpuszczono w 248 ml DMSO w temperaturze 25°C. Dodano 0,118 g (1 wiliróγn.) chlorku pirodono i wytworzony roztwór wieozono przez 30 minut.
W ciągu 1 godziny, powoli, kropla po kropli, dodano następnie roztwór 0,16 g (milirówn.) N-benzyla-N-etylakorbodiimiau w 20 ml DMSO i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 30°C przez 45 godzin.
Następnie dodano roztwór wytworzony ze 100 ml wody i 2,5 g chlorku sodu i wytworzoną mieszaninę powoli przelano do 750 ml acetonu przy ciągłym mieszaniu. Odsączono wytwarzano osad i przewota trzy razy 100 ml mieszaniny acetonu i wody, 5:1, trzy razy 100 ml acetonu i na koniec wysuszono pod próżnią przez 24 godziny w temperaturze 30°C.
Otrzymano 3,9 g związku tytułowego. Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadzono metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups”, wyd. 4, John Wiley and Sons Publications.
3. Wytwarzanie biomateriałów
W następujących przykładach opisany jest sposób wytwarzania produktów yhirurgiyznych/higienicznoch według wynalazku, które zawierają całkowity ester benzylowy HA lub „αuta-oityiawαnt” pochodne HA lub ich kombinacje. Jak wskazano powyżej technologie wytwarzania membran, tkanin, tkanych siatek i włóknin są opisane w patentach USA 4,851,521 i USA 4,956,353 oraz w publikacjach WO 93/11804, WO 93/11803, WO 94/17837 i EP 0 341 745.
Przykład 9. Wytwarzanie produktu opartego na HYAFF 11 + siatce dolidrad0lenawej
Przygotowano roztwór HYAFF 11 w DMSO (110 mg/ml). Po zakończeniu rozpuszczania roztwór przesączono przez tkaninę filtracyjną 20 pm i odgazowano przez pozostawienie go pod próżnią przez 2 godziny. 5 ml roztworu wylano i rozprowadzono na płytce szklanej, po czym na wierzchu umieszczono siatkę polipropylenową (korzystnie 6x11 cm) i wylano na niąjtszyze 10 ml roztworu. Rozprowadzono go równomiernie na siatce, a nadmiar usunięto.
Płytkę szklaną zanurzono w kąpieli zawierającej etanol/H^O (90:10) na 5 godzin. W tym czasie preparat skoagulował i odczepił się od płytki. Preparat zanurzono w kąpieli z absolutnego etanolu na 16 godzin, po czym wysuszono go na płytce pod próżnią przez 30 minut w 63°C.
Przykład 10. Wytwarzanie produktu opartego na tkaninie z HYAFF 11 pokrytej warstwą HYAFF 11
Przygotowano roztwór HYAFF 11 w DMSO (110 mg/ml). Po zakończeniu rozpuszczania roztwór przesączono przez tkaninę filtracyjną 20 pm i odgazowano przez pozostawienie go pod próżnią przez 2 godziny. 5 ml roztworu wylano i rozprowadzono na płytce szklanej, po czym na wierzchu umieszczono gazę z HYAFF (10 x 20 cm), tak aby przylegała do płytki bez zmarszczek i pęcherzyków powietrza, po czym wylano na nią jeszcze 10 ml roztworu. Rozprowadzono go równomiernie na gazie, a nadmiar usunięto.
186 859
Płytkę szklaną zanurzono w kąpieli zawierającej etanol na 30 minut. W tym czasie preparat skoagulował i odczepił się od płytki. Preparat pozostawiono w etanolu przez 16 godzin i wysuszono go na płytce pod próżnią przez 30 minut w 63 °C.
Przykład 11. Membrana z HYAFF 11 ze wzmocnieniem z HYAFF 7
Następującym sposobem wytworzono złożoną błonę zawierającą ester benzylowy kwasu hialuronowego HYAFF 11, tzn. kwas hialuronowy zestryfikowany w 100% alkoholem benzylowym, z siatką wzmacniającą zawierającą ester etylowy kwasu hialuronowego HYAFF 7, tzn. kwas hialuronowy zestryfikowany w 100% etanolem, o gramaturze 14 mg/cm2, o grubości 0,25 mm, minimalnej wytrzymałości na rozciąganie przy zerwaniu i wydłużeniu w stanie suchym 400 Kg/cm2 i 7%, odpowiednio, minimalnej wytrzymałości na rozciąganie i wydłużenie w stanie mokrym, 50 Kg/cm2 i 55%, odpowiednio, wytrzymałości na rozrywanie na sucho 90 Kg/cm2 i wytrzymałości na rozrywanie na mokro 50 Kg/cm2.
Wytworzono siatkę z HYAFF 7 używając roztworu HYAFF 7 w sulfotlenku dimetylu o stężeniu 125 mg/ml. Roztwór podawano przy pomocy dozującej pompy zębatej do filiery do wytłaczania na mokro, o 100 otworach, każdy o średnicy 65 pm.
Wytłoczoną wielowłókienkową przędzę wprowadzano do kąpieli koagulacyjnej zawierającej absolutny etanol, po czym przez wałki transportujące do trzech kolejnych kąpieli płuczących, z których każda zawierała absolutny etanol. Stosunek szybkości trzeciego wałka (III) do szybkości pierwszego wałka (I) zwany jest stosunkiem przesuwania („drafting ratio”) i ma wartość 1,05, natomiast prędkości poszczególnych wałków są następujące: 23 obr./min. (wałek I), 24 obr./min. (wałki II i III), 25 obr./min. (wałek IV). Wielowłókienkową przędzę po przejściu przez kąpiele płuczące suszy się ciepłym powietrzem w temperaturze 45°C i nawija się na przewijarkę (8). Otrzymuje się przędzę 237 denier. Następnie przędzę skręca się 135 razy na metr i na krosnach tka się z niej gładką dzianinę o grubości 14. Materiał z krosien przepuszcza się przez kalander, który zmniejsza jego grubość. Na fig. 2 przedstawiono siatkę otrzymaną tym sposobem.
Polimerową matrycę nanosi się za pomocą dwóch pistoletów natryskowych, które rozpryskują roztwór HYAFF 11 w sulfotlenku dimetylu o stężeniu 400 mg/ml. Tak spryskaną siatkę wprowadza się do kąpieli koagulującej zawierającej absolutny etanol, do komory płuczącej zawierającej czystą wodę destylowaną i do specjalnej komory suszącej o temperaturze 50°C (17).
Przykład 12. Włóknina zawierająca HYAFF 11
Następującym sposobem wytworzono włókninę zawierającą ester benzylowy kwasu hialuronowego HYAFF 11, o gramaturze 40 g/m2 i grubości 0,5 mm.
Wytworzono w zbiorniku roztwór HYAFF 11 w sulfotlenku dimetylu o stężeniu 135 mg/ml i podano go przy użyciu dozującej pompy zębatej do filiery do wytłaczania na mokro o 3000 otworów, każdy o średnicy 65 pm.
Wytłoczoną przędzę wprowadzano do kąpieli koagulującej zawierającej absolutny etanol. Następnie przeniesiono ją przez wałki transportujące do dwóch kolejnych kąpieli płuczących zawierających absolutny etanol. Stosunek przesuwania pierwszego wałka jest nastawiony na zero, natomiast innych wałków na 1,05. Po przejściu przez kąpiele płuczące pasmo przędzy suszono gorącym powietrzem o temperaturze 45-50°C i pocięto w krajarce walcowej na włókienka o długości 40 mm.
Tak wytworzoną masę włókien wsypuje się do rynny zsypowej prowadzącej do zgrzeblarki/docierarki, z której wychodzi jako materiał o grubości 1 mm i gramaturze 40 mg/m . Materiał spryskuje się roztworem HYAFF 11 w sulfotlenku dimetylu o stężeniu 80 mg/ml, umieszcza się w etanolowej kąpieli koagulującej, następnie w komorze płuczącej i w końcu w komorze suszącej. Końcowa grubość materiału wynosiła 0,5 mm.
Przykład 13. Włóknina zawierająca HYAFF 11 i HYAFF 7
Włókninę o gramaturze 200 g/m2 i grubości 1,5 mm z mieszaniny estru etylowego kwasu hialuronowego, HYAFF 7 i estru benzylowego kwasu hialuronowego, HYAFF 11, w równych ilościach, wytworzono następującym sposobem.
186 859
Włókna HYAFF 7 i HYAFF 11, o długości 3 mm, otrzymane w procesie przędzenia opisanym w przykładzie 10, zmieszano dokładnie w mieszalniku śrubowym. Mieszaninę włókien podano do zgrzeblarki, z której otrzymano runo o grubości 1,8 mm i gramaturze 200 g/m2.
Materiał wprowadzono do maszyny igłującej, która przekształciła go we włókninę o grubości 1,5 mm i gramaturze 200 g/m2, w której oba materiały są doskonale wymieszane.
Przykład 14. Włóknina z częściowego i całkowitego estru benzylowego
Następującym sposobem wytworzono włókninę o gramaturze 40 g/m2 i grubości 0,5 mm, zawierającą mieszaninę estru benzylowego kwasu hialuronowego HYAFF 11 i częściowego (75%) estru benzylowego kwasu hialuronowego, HYAFF 11p75, w równych procentach.
HYAFF 11p75 wytworzono w następujący sposób. 10 g soli tetrabutyloamoniowej kwasu hialuronowego, Mw = 620,76, co odpowiada 16,1 nmoli, rozpuszczono w mieszaninie Nmetylopirolidonu i wody w stosunku 90:10 i otrzymano 400 ml roztworu o stężeniu 2,5%. Roztwór ochłodzono do 10°C, po czym przedmuchiwano czystym N2 przez 30 minut. Następnie zestryfikowano go 1,49 ml (12,54 mmoli) bromku benzylu. Roztwór wytrząsano delikatnie przez 60 godzin w 15-20°C.
Dalej oczyszczano przez wytrącanie w octanie etylu dodatkiem nasyconego roztworu chlorku sodu i przemywanie mieszaniną octanu etylu i absolutnego etanolu w stosunku 80:20. Fazę stałą oddzielono przez odsączenie i traktowano bezwodnym acetonem.
Otrzymano 6,8 g produktu, co odpowiada około 95% wydajności.
W mieszalniku śrubowym wymieszano dokładnie włókna HYAFF 11 i HYAFF 11p75 o długości 40 mm, otrzymane sposobem opisanym w przykładzie 1.
Wymieszane włókna podano do zgrzeblarki, z której otrzymano runo o grubości 1 mm i gramaturze 40 mg/m2. Runo spryskano roztworem HYAFF 11 w sulfotlenku dimetylu o stężeniu 80 mg/ml, umieszczono w etanolowej kąpieli koagulującej, następnie w komorze płuczącej zawierającej wodę lub mieszaninę wody i etanolu o stężeniu etanolu od 10 do 95% i w końcu w komorze suszącej. Materiał miał grubość końcową 0,5 mm a włókna HYAFF 11 i HYAFF 11p75 były doskonale wymieszane i połączone razem.
Przykład 15. Wielowarstwowa włóknina oparta na HYAFF 11
Następującym sposobem otrzymano wielowarstwową włókninę złożoną z warstwy estru benzylowego kwasu hialuronowego, HYAFF 11 i warstwy włókniny wiskozowej (Jettex 2005, firmy ORSA) o gramaturze 80 g/m2, grubości 2 mm i absorpcji wody 560% wag.
Warstwa, która kontaktuje się ze skórą zawiera włókna HYAFF 11 wytworzone techniką przędzenia ma mokro, w formie arkusza o gramaturze 30 g/m2. Z włókien utworzone były arkusze.
Warstwę tę połączono przez przeszywanie z drugą, warstwą włókniny wiskozowej o gramaturze 30 g/m2.
Końcowy produkt obejmuje dwie doskonale przylegające warstwy i ma gramaturę 80 g/m2, grubość 2 mm i absorpcję wody 560%.
Przykład 16. Wielowarstwowa włóknina oparta na HYAFF 11
Następującym sposobem wytworzono wielowarstwową włókninę obejmującą mieszaną warstwę z estru benzylowego kwasu hialuronowego, HYAFF 11 i alginian wapnia w stosunku 4:1 oraz wzmacniającą warstwę z włókniny z polipropylenu (przędzowłóknina podkładowa, 50 g/m2, z firmy NEUBERGER).
Włókna HYAFF 11 i alginian wapnia o długości 40 mm, wytworzone konwencjonalny metodą przędzenia na mokro, zmieszano i wytworzono z nich arkusz o gramaturze 20 g/m i połączono go przez przeszywanie z przędzowłókniną o gramaturze 50 g/m2.
Wytworzony materiał zawiera dwie warstwy włókniny i charakteryzuje się całkowitą gramaturą 70 g/m2, grubością 1,5 mm i absorpcją wody 450%.
Przykład 17. Wielowarstwowa włóknina oparta na HYAFF 11
Następującym sposobem wytworzono wielowarstwową włókninę obejmującą warstwę z estru benzylowego kwasu hialuronowego, HYAFF 11 i warstwę pianki poliuretanowej, takiej jak LYOBEND (firmy DELCON).
186 859
Warstwą, która kontaktuje się ze skórą zawiera włókna HYAFF 11 wytworzone techniką przędzenia ma mokro, w formie arkusza o gramaturze 45 g/m2. Arkusz ten połączono z drugą warstwą - pianką poliuretanową przez przeszywanie.
Wytworzony produkt obejmuje dwie doskonale przylegające warstwy i ma gramaturę
100 g/m2, grubość 6 mm i absorpcję wody 860%.
Przykład 18. Wytwarzanie membrany wykonanej z pochodnej kwasu hialuronowego zawierającej 80% karboksylowych grup funkcyjnych zestryfikowanych alkoholem benzylowym (C6H5-CH2-OH), 10% karboksylowych grup funkcyjnych uczestniczących w tworzeniu wewnętrznego wiązania estrowego i pozostałe 10% grup przeprowadzonych w sól sodową
6,21 g soli tetrabutyraamoniawej kwasu hialuronowego o ciężarze cząstecząowczn 180 000 daltonów (10 milirówn.) rozpuszczono w 248 ml sulfotlenku dimetylu (DMSO) w temperaturze otoczenia. Do roztworu tego dodano 0,951 ml bromku benzylu (8,0 milirówn.) i roztwór pozostawiono do odstania na 12 godzin w temperaturze 30°C. Dodano 0,101 g trietyloaminy (1,0 milirówn.) i roztwór mieszano przez 30 minut. Dodano roztwór 0,255 g (1,0 milirówn.) jodku 2-chloro-1-metylo-pirodono w 60 ml DMSO i mieszaninę pozostawiono do odstania na 15 godzin w temperaturze 30°C.
Dodano 2,5% roztwór (wag./obj.) NaCl w wodzie i wytworzoną mieszaninę przelano do 750 ml acetonu podczas mieszania. Odsączono wytworzony osad i przemyto trzy razy 100 ml mieszaniny aceton/woda, 5:1, trzy razy 100 ml acetonu, a na koniec wysuszono pod próżnią w temperaturze 30°C przez 24 godziny. Otrzymano 4,5 g żądanego produktu. Ilościowe oznaczenie zawartości alkoholu benzylowego przeprowadzono metodą chromatografii gazowej, a następnie na drodze alkalicznej hydrolizy. Całkowitą zawartość grup estrowych określono metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups”, wyd. 4, John Wiley and Sons Publications.
Tak wytworzoną pochodną estrową rozpuszczono w DMSO do stężenia 150 mg/ml w temperaturze 30°C. Rozpuszczono pochodną przesączono przez sito o wielkości 20 pm i umieszczono w reaktorze do wytłaczania, połączonym z wytłaczarką folii o grubości < 1 mm. Produkt wytłoczono do kąpieli koagulującej zawierającej rozpuszczalnik, co umożliwia wyekstrahowanie DMSO z produktu (np. etanol). Materiał z wytłaczarki nawinięto na zestaw wałków zaopatrzonych w wentylatory powietrzne suszące membranę.
Badania przedkliniczne
Poniższe badania opisują wyniki, które pokazują przydatność produktów według wynalazku w zapobieganiu zrostom pooperacyjnym i pokazują polepszone wyniki dla tych produktów w porównaniu z produktami istniejącymi uprzednio.
Badanie 1
Badanie to pokazuje dużą częstość występowania tworzenia się zrostów pooperacyjnych, obserwowaną na modelu uszkodzenia wywołanego w wątrobie szczura, w celu stworzenia kontroli pozytywnej dla porównania działania zapobiegającego tworzeniu się zrostów przez artykuły higieniczne i chirurgiczne wytworzone z HA.
Do tych doświadczeń użyto szczurów Sprague-Dawley, ważących od 275 do 300 g. Uszkodzenie wywołano u 21 zwierząt.
Każde ze zwierząt poddano laparotomii, przez rozcięcie brzucha po znieczuleniu ketaminą, 100 mg/kg i ksylazyną, 11 mg/kg, w warunkach sterylnych przez wstrzyknięcie domięśniowe.
Wątrobę odnaleziono i wyłoniono; na dolnym płacie spowodowano otarcie przez delikatny ucisk sterylnym tamponem do pokazania się krwi. Po hemostazie uszkodzonej powierzchni, laparotomię zamknięto szwem jedwabnym nr 3,0. Zwierzęta zabito po 7-21 dniach.
Zrosty oceniano na podstawie trudności w oddzieleniu od siebie przylegaj ących powierzchni (górnej i dolnej) płata przy użyciu pęsety chirurgicznej w oparciu o poniższą skalę:
- brak zrostów - obie powierzchnie można oddzielić;
- niewielkie-umiarkowane zrosty, powierzchnie można oddzielić przez odciągnięcie ich od siebie pęsetą;
186 859
- znaczne zrosty pomiędzy odiema iowierzchniami, próba rozdzieledii ich prowadzi do rozdarcia tkanek.
W tym modelu zwierzęcym, zrosty ocenione na 2 uważane były za istotne klinicznie.
W tej grupie kontroli pozytywnej (tworzenie zrostów) 17 spośród 21 zwierząt (80,9%) wykazywało tworzenie się zrostów ocenionych na 2.
Badanie 2
Badanie to ilustruje istotne zmniejszenie tworzenia się zrostów, gdy stosowano pojedynczo żel wytworzony z usieciowa-nego kwasu Wialurznzwegz (ACP) albo gazę opartą na HYAFF 11 (ester benzylowy HA) albo w kombinacji z hemostatycznym Surgicel® i 50 IU heparyny/ml. Żel ACP rozsmarowano na traktowanej powierzchni.
Jako model zwierzęcy tworzenia się zrostów stosowano procedurę chirurgiczną opisaną w pzykładzie 1.
W tabeli 1 przedstawiono istotne zmniejszenie tworzenia się zrostów pomiędzy stykającymi się powierzchniami płata lewego wątroby.
Tabela 1
| Materiał | Liczba zwierząt | % znaczącej adhezji (ocena 2) |
| tkanina HYAFF 11 | 6 | 50% |
| tkanina HYAFF 11 + Surgicel™ | 6 | 16% |
| tkanina HYAFF 11 + Surgicel™ + heparyna | 6 | 16% |
| tkanina HYAFF 11 + heparyna | 6 | 33% |
| membrana HYAFF 11 (20-mm grubości) | 11 | 36% |
| włóknina HYAFF 11 + Surgicel™ | 6 | 33% |
| ACP | 24 | 20% |
Jak widać, zastosowanie tych biomateriałów o powolnej degradacji biologicznej jako meprzenikliwej bariery dla komórek zapalnych pomiędzy dwiema stykającymi się powierzchniami zmniejsza tworzenie się zrostów w porównaniu z 80,9% zrostów obserwowanymi w grupie kontrolnej opisanej w przykładzie 1.
Badanie 3
Przykład ten pokazuje wysoką częstość występowania tworzenia się zrostów obserwowaną w modelu uszkodzenia chirurgicznego wywołanego w ścianie brzucha szczura, w celu stworzenia kontroli pozytywnej dla porównania działania zapobiegającego tworzeniu się zrostów przez artykuły higieniczne i chirurgiczne wytworzone z pochodnych HA według wynalazku (HYAFF 11 + sieć polipropylenowa). ·
Uszkodzenie wywołano u 24 zwierząt (12 kontrolnych i 12 badanych).
Każde ze zwierząt poddano laparotomii, przez rozcięcie brzucha po znieczuleniu ketaminą, 100 mg/kg i ksylazyną, 11 mg/kg, w warunkach sterylnych przez wstrzyknięcie domięśniowe.
Płat po stronie lewej nacięcia uniesiono dwiema posetami chirurgicznymi w celu uwidocznienia ściany brzucha. Przy użyciu nożyczek chirurgicznych usunięto powierzchnię otrzewną na obszarze 1,5 cm x 1,5 cm, do pojawienia się wysięku, bez usuwania pęczka mięśni. W grupie kontrolnej konieczne było przyszycie siatki polipropylenowej (mierzącej prawie dwa razy tyle co powierzchnia ubytku) wchłanialnym szwem Vycil nr 6,0, w celu zapewnienia sprężystej zpzrhzści ściany brzucha. Przed nałożeniem materiału, uszkodzoną powierzchnię poddano dokładnej Wcmzstanic.
Po zabiciu szczurów po 14 dniach, pośrednim czasie według przykładu 1, zrosty oceniano według poniższej skali:
- brak zrostów;
- niewielkie zrosty bez unaezymema, łatwe do oddzielenia;
- umiarkowane zrosty bez uhaczyniehiα, możliwe do oddzielenia manualnie;
186 859
- mocne zrosty, nieprzejrzyste i u2azsynione, trudne do oddzielenia, wymagające zastosowania skalpela;
- bardzo mocne zrosty, grube, nieprzejrzyste i unaczynione, możliwe do przecięcia jedynie nożyczkami chirurgicznymi, z uszkodzeniem tkanek.
Zrosty ocenione na >2 uważane były za istotne klinicznie .
W grupie kontroli pozytywnej (tworzenie zrostów) 12 spośród 12 zwierząt (100%) wykazywało zrosty ocenione >2, podczas gdy przy zastosowaniu produktów według wynalazku występowała znaczna redukcja częstości występowania zrostów pomiędzy ścianą brzucha i narządami wewnętrznymi, jak pokazano w tabeli 2.
Tabela 2
| Materiał | Liczba zwierząt | % znaczącej adhezji (ocena 2) |
| HYAFF 11 + siatka polipropylenowa | 12 | 25% |
| Kontrola - siatka polipropylenowa | 12 | 100% |
Jak widać, zastosowanie materiału HYAFF 11 według wynalazku jako bariery (nieprzenikliwej dla komórek zapalnych) pomiędzy uszkodzoną, powierzchnią wewnętrzną (ścianą brzucha) i przylegającymi narządami, zmniejsza tworzenie się zrostów, w porównaniu ze 100%o zrostów w grupie kontrolnej traktowanej tylko polipropylenową siatką.
Badanie 4
Badanie to ilustruje zdolność wewnętrznie usiecioγa2ego kwasu hialuronowego (ACP) w postaci żelu i stosowanego jako pokrycie do zmniejszania tworzenia zrostów, w modelu uszkodzenia wywołanego w jelicie ślepym szczura.
Ten rodzaj uszkodzenia wywołuje tworzenie się zrostów, przy traktowaniu płukanką z roztworu soli samąhemostaząpo zabiegu chirurgicznym, jak to dalej opisano.
Podobnie jak w przykładzie 1, zastosowano szczury Sprague-Dawley ważące od 275 do 300 g. Każde ze zwierząt poddano laparotomii, przez rozziczie brzucha po znieczuleniu ketaminą, 100 mg/kg i ksylazyną, 11 mg/kg, w warunkach sterylnych przez wstrzyknięcie domięśniowe. Jelito ślepe odnaleziono i uwidoczniono. Przy użyciu ciała stałego w postaci krążka miedzianego o średnicy 1 cm podłączonego do urządzenia koagulującego ustawionego elektronicznie na temperaturę 69,5°C wywołano uszkodzenie termiczne na powierzchni jelita. Krążek pozostawiono w kontakcie z jelitem przez 15 minut. Wytworzono dobrze ograniczone uszkodzenie z wysiękiem. Po przemyciu uszkodzonego obszaru roztworem soli i wykonaniu hemostazy przy użyciu Surgicel®, laparotomię zamknięto szwem jedwabnym nr 3,0.
Po zabiciu szczurów po 14 dniach, pośrednim czasie według przykładu 1, zrosty oceniano według poniższej skali:
- brak zrostów;
- niewielkie zrosty bez unaczyniema, łatwe do oddzielenia;
- umiarkowane zrosty bez unaczynienia, możliwe do oddzielenia manualnie;
- mocne zrosty, nieprzejrzyste i unaczynione, trudne do oddzielenia, wymagające zastosowania skalpela;
- bardzo mocne zrosty, grube, nieprzejrzyste i unaczynione, możliwe do przecięcia jedynie nożyczkami chirurgicznymi, z uszkodzeniem tkanek.
Zrosty ocenione na >2 uważane były za istotne klinicznie.
Widać wyraźne zmniejszenie tworzenia zrostów gdy stosuje się żel ACP jako barierę, w porównaniu z grupą kontrolną traktowaną płukaniem roztworem soli i samą hemostazą (tabela 3).
Tabela 3
| Materiał | Liczba zwierząt | % znaczącej adhezji (ocena 2) |
| Kontrola (sól fizjologiczna + hemostaza) | 17 | 70% |
| ACP | 11 | 40% |
186 859
Jak widać, zastosowanie wspomnianego materiału jako bariery zmniejsza tworzenie się zrostów, w porównaniu z kontrolnym traktowaniem płukaniem roztworem soli i samą hemostazą.
Badanie 5
Wpływ pochodnych kwasu hialuronowego HYAFF 7 i HYAFF 11p75 na zapobieganie zrostom pooperacyjnym w modelu uszkodzenia wątroby u szczura Model zwierzęcy:
Samiec, szczur Harlan SD, waga 250 g.
Rodzaj uszkodzenia:
Okolicę brzuszną dokładnie umyto jodyną, następnie wykonano laparotomię długości około 3 cm, w celu uwidocznienia wątroby. Dolny prawy płat wątroby uszkodzono przez otarcie i spowodowano uszkodzenie przy użyciu jałowej drewnianej szpatułki do pokazania się krwi.
Materiały badane:
Doświadczenie 1: HYAFF Ilp75, 75% częściowy ester benzylowy kwasu hialuronowego w postaci gazy i włókniny.
Doświadczenie 2: HYAFF 7, całkowity ester etylowy kwasu hialuronowego w postaci gazy i włókniny.
- Nałożenie materiału: po dokładnej hemostazie konwencjonalnym środkiem hemostatycznym, materiał kontrolny i badany umieszczono pomiędzy dolnym (obszar uszkodzony) i górnym (powierzchnia styczna) płatem wątroby bez stosowania szwu, w sposób stanowiący barierę i zapobiegający tworzeniu się zrostów.
Oceny i obserwacje:
Obserwacji dokonywano pomiędzy 7 i 21 dniem po zabiegu chirurgicznym. Zrosty, które się tworzyły oceniano na podstawie następującej oceny wzrokowej:
- brak zrostów;
- niewielkie zrosty;
- znaczna obecność zrostów.
Oprócz oceny zrostów, oceniano stopień stanu zapalnego przez obserwację mikroskopową (reakcja tkanek na nałożenie materiału), barwienie próbek histologicznych hematoksyliną/eo^r^iąi barwieniem potrójnym Mallory'ego.
Wyniki
Doświadczenie 1:
W doświadczeniu 1 badano sam materiał oparty na HYAFF 11p75, częściowym estrze benzylowym kwasu hialuronowego, w kombinacji ze środkiem hemostatycznym Surgicel® oraz w kombinacji ze środkiem hemostatycznym i wysyceniem heparyną (1000 U/ml). Procedury te są powszechne w chirurgii.
Figura 1jest schematem pokazującym skuteczność biomateriałów stosowanych pojedynczo. Nie obserwowano zapobiegania zrostom w przypadku biomateriałów opartych na HYAFF 11 i Interceed, nawet gdy trendy wydają się lepsze, nie różnią się istotnie, w ostatnim przypadku piaty wątroby były całkowicie sklejone i obserwowano znaczną reakcję zapalną. To samo obserwowano w badaniu histologicznym biopsji, gdzie można było zauważyć obecność komórek zapalnych, neutrofilów i makrofagów, oraz dojrzałe włókna kolagenowe.
Na figurach 2 i 3, materiały zastosowano w połączeniu z Surgicel i Surgijel+hoparyna. Trend obserwowany na figurze 1 potwierdził się dla materiałów opartych na HYAFF 11p75, podczas gdy Interceed nasycony heparyną wydawał się dawać najlepsze efekty. Potwierdzono to badaniem histologicznym.
Podsumowując, materiały oparte na HYAFF 11p75 nie mogą być zastosowane do zapobiegania zrostom pooperacyjnym, ponieważ efekt zapalny spowodowany jest prawdopodobnie uwolnieniem oligomerów kwasu hialuronowego o niskim ciężarze cząsteczkowym, w świetle krańcowo krótkiego okresu degradacji produktów.
186 859
Doświadczenie 2:
W doświadczeniu 2 badano biomateriały oparte na HYAFF 7, estrze etylowym kwasu hialuronowego, w kombinacji z Surgicel i Surgiyel+heparonα. W żadnym przypadku nie obserwowano wpływu na zapobieganie zrostom pooperacyjnym. Inttryetd stosowany z Surgiyel+htparynα wydawał się mieć nieco lepszy wpływ (fig. 4) .
Badanie mikroskopowe potwierdziło te dane i ujawniło znaczną ilość komórek zapalnych i włókien kolagenowych w przypadku leczenia HYAFF 7. W tym przypadku, podobnie jak wyżej, biomateriały oparte na HYAFF 7 nie mogą być zastosowane do zapobiegania zrostom pooperacyjnym, ponieważ prawdopodobnie dochodzi do postępującego uwalniania etanolu do organizmu.
Badanie 6
Skuteczność biomateriałów opartych na HYAFF 11 w zapobieganiu zrostom pooperacyjnym w dwóch różnych modelach uszkodzeń wywołanych u zwierząt: 1) wewnątrzγątrabowow uszkodzeniu u szczura; 2) uszkodzeniu ściany brzucha u szczura
Model zwierzęcy 1
Po dezynfekcji okolicy brzusznej jodyną i etanolem, wykonano cięcie paśraakawt w celu uwidocznienia wątroby.
W tym modelu zwierzęcym, wewnętrzną powierzchnię dolnego płata wątroby drapano do pojawienia się wysięku. Otarcie dokładnie zaopatrzono hemostazą przy użyciu Tabotamp (Ethicon) i pozostawiono materiał na uszkodzonej powierzchni bez użycia szwu, ponieważ produkt wykazuje silne właściwości wukaadhezyOnt.
Badano dwa produkty oparte na HYAFF 11, dostępne w handlu membrany ciągłe o grubości 20 |pw, zwane Trαnodraceos i Ityalobarrier 20. Oceny mikroskopowej dokonywano 14 dni po zabiegu chirurgicznym, stosując skalę ocen opisaną wyżej, w celu określenia zrostów. Dalszej oceny dokonywano w oparciu o odsetek zwierząt ze zrostami ocenionymi na 2 (znaczne zrosty).
Wyniki
Figura 5 jest wykresem ocen zrostów uzyskanych w tym doświadczeniu. ^a^banier 20 zmniejsza występowanie tworzenia zrostów w porównaniu z kontrolą nie leczoną oraz grupami leczonymi kwasem hiαluranaγow o niskim i o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Odnotowano podobny trend, jednak bez różnicy istotnej statystycznie, w przypadku innego materiału opartego na HYAFF 11, Tranodroyess. Figura 6 pokazuje odsetki przypadków zrostów ocenionych na 2 w każdej z grup (zrosty istotne chirurgicznie). Tendencję wykazaną w poprzednim wykresie (fig. 1) potwierdzono również w tym przypadku, ze zmniejszeniem liczby ocen zrostów równych 2 (odsetek niższy niż 50% dla grup leczonych łfyalobarrier 20 i Tranodrocess).
Model zwierzęcy 2
Po zdezynfekowaniu okolicy brzucha jodyną i etanolem, wykonano laparatowię pośrodkową długości około 5 cm w celu uwidocznienia ściany brzucha i otrzewnej.
Skalpelem wykonano nacięcie 2 cm x 2 cm, po czym usunięto otrzewną i warstwę mięśniową. W tym rodzaju operacji niezbędne jest przyszycie do uszkodzonego obszaru materiału ułatwiającego wzrost tkanki przy zapewnieniu odpowiedniej sprężystej odporności w celu uniknięcia zapadania się ściany brzucha. Ogólnie, stosuje się materiały nie ulegające degradacji z matrycą polimerową, takie jak siatki z polipropylenu, poliestru albo spienionego dalitetrafluarattoltnu. Jednakże, zastosowanie takich materiałów samych nie jest wystarczające do uniknięcia tworzenia zrostów z pętlami jelit, co powoduje niedrożność jelitową i przewlekłe bóle.
Ocenę mikroskopową wykonywano 14 dni po zabiegu chirurgicznym, przez zastosowanie ocen od 0 do 4. Dalszej oceny dokonywano na odsetku zwierząt z oceną zrostów >2 (znaczne zrosty).
Wyniki
Doświadczenie to pokazuje, że pokrywanie syntetycznej siatki Prolene (sieć polipropylenowa, szeroko stosowana w chirurgii brzucha) przy użyciu HYAFF 11 oraz arkusz HYAFF 11 na siatce Prolene przytwierdzony szwami może zmniejszać tworzenie zrostów pooperacyjnych. Fig. 7 pokazuje, że kombinowany produkt zwany Hoalabarritr Plus (HYAFF 11 pokrywający i przytwierdzony do Prolene) oraz folia ^a^amer przyszyta do Prolene istotnie zmniejsza tworzenie się zrostów w porównaniu z samą siatką Prolene. Fig. 8 potwierdza ten
186 859 trend, z niższym odsetkiem zrostów >2 (znaczne zrosty) po leczeniu HYAFF 11, w porównaniu z obserwowanymi po leczeniu samą siatką Prolene.
Badanie 7
Wpływ biomateriału z żelu ACP na zapobieganie tworzeniu zrostów pooperacyjnych w ciągu 14 dni w modelu urazu wątroby szczura oraz w modelu urazu jelita szczura
Celem badania było zbadanie skuteczności biomateriałów opartych na żelu ACP w zmniejasoniu albo zapobieganiu tworzenia zrostów pooperacyjnych. Skuteczność badanych materiałów oceniano przez porównanie z kwasem hialuronowym o wysokim ciężarze cząsteczkowym i biomateriałami dostępnymi w handlu, utlenioną regenerowaną celulozą (TC 7 Interceed) stosowaną w chirurgii brzuszno-miednicznej i ginekologicznej w celu zapobiegania tworzenia zrostów.
Zastosowano model uszkodzenia wątroby szczura i model oparzenia jelita szczura, ponieważ są to scharakteryzowane modele doświadczalne wywoływania zrostów. Wpływ materiałów badanych i kontrolnych na zapobieganie tworzenia się zrostów pooperacyjnych badano oceną sekcyjną miejsca uszkodzenia przez zastosowanie skali oceny zrostów.
Zastosowano model uszkodzenia wątroby szczura (doświadczenie 1) i model uszkodzenia jelita szczura (doświadczenie 2) ponieważ są one wystandordzowandmi i powtarzalnymi modelami doświadczalnymi wywoływania zrostów. Biomateriały oparte na ACP zastosowano po uszkodzeniu jako barierę pomiędzy przylegającymi powierzchniami płatów wątroby i narządów wewnętrznych.
W obu doświadczeniach badano skuteczność żeli ACP, pod kątem ich zdolności do zapobiegania albo zmniejszania tworzenia zrostów w porównaniu z TC7 Interceed, wchłanialną utlenioną celulozą szeroko stosowaną w praktyce klinicznej, kopolimerowym roztworem „Thermogel”, roztworem kwasu hialuronowego o wysokim ciężarze cząsteczkowym i grupą swiersat kontrolnych (pozornie operowanych).
Data początku doświadczenia:
Doświadczenie 1 - otarcie wątroby szczura
Materiały badane:
| KOD PRODUKTU | SMK 0002 | SMK 0002 |
| NAZWA ZWYCZAJOWA | ACP gel | ACP gel |
| NAZWA HANDLOWA | Hyalogel Barrier | Hyalogel Barrier |
| DOSTAWCA | FAB | FAB |
| NUMER PARTII | 101/96 | 104/96 |
| DATA WAŻNOŚCI | 20-02-96 | 20-02-96 |
| PRZECHOWYWANIE | poniżej 30°C | poniżej 30°C |
| ŚRODKI OSTROŻNOŚCI | brak | brak |
Żele ACP rozpuszczano w wodzie w stężeniu 60 mg/ml. Materiały badane dostarczono wdstórylisowone w autoklawie w 5 ml strzykawce i stosowano je w warunkach jałowych. Żele ACP nakładano opłaszczając otarte powierzchnie płata wątroby po hemostazie przy użyciu Tabotamp®. Każde ze zwierząt otrzymało ilość wystarczającą do całkowitego pokrycia uszkodzonej powierzchni (około 2 ml) w pojedynczym podaniu podczas zabiegu chirurgicznego.
Materiały kontrolne:
| 1 | 2 | 3 | |
| NAZWA HANDLOWA | TC7 InterGeed* | HYAL | Thermogel |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| PRODUCENT/ DOSTAWCA | Johnson & Johnson Patiem Care, New Bru^wick, NJ | FAB | BASF Pharma |
186 859
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| OPIS | utleniona, regenerowana bariera celulozowa | Kwas hialuronowy (M. W. 800000) | Kwas pluronowy |
| NUMER PARTII | 2710TCM | 0108 st | 1/95 |
| DATA WAŻNOŚCI | 11-97 | 05-97 | - |
| PRZECHOWYWANIE | poniżej 30°C | poniżej 30°C | poniżej 8°C |
| ŚRODKI OSTROŻNOŚCI | brak | brak |
Interceed cięto w warunkach jałowych, stosowano go samego albo nasyconego heparyną (500 U/ml), następnie nakładano w sposób oddzielający stykające się powierzchnie płatów wątroby z marginesem przekraczającym o kilka milimetrów wielkość uszkodzonej powierzchni. HYAL, kwas hialuronowy o wysokim ciężarze cząsteczkowym (solubilizowany w wodzie w stężeniu 10 mg/ml) i Thermogel zakupiono w sterylnych strzykawkach.
Interceed nakładano bezpośrednio bez szwu chirurgicznego. HYAL, kwas hialuronowy i Thermogel nakładano na powierzchnie uszkodzone (pokrywanie) strzykawką po wykonaniu hemostazy. Każde ze zwierząt otrzymało ilość wystarczającą do całkowitego pokrycia albo opłaszczenia uszkodzonego obszaru w pojedynczym podaniu podczas zabiegu.
Protokół doświadczenia
W doświadczeniu wykorzystano szczury Sprague-Dawley (275-300 g). Z doświadczenia uzyskanego z poprzednich eksperymentów uznano okres 14 dni za najodpowiedniejszy do badania tworzenia zrostów w tych modelach zwierzęcych. W zależności od liczby zwierząt wymaganych do badania, zwierzęta operowano w kolejnych dniach.
Wykorzystano 78 zwierząt według poniższego schematu:
| GRUPA | LECZENIE | LICZBA ZWIERZĄT |
| Pozornie operowane | Nieleczone | 12 |
| Kontrole | TC7 sam Interceed ™ | 12 |
| Kontrole | TC7 sam Interceed ™ + heparyna | 6 |
| Kontrole | HYAL® | 12 |
| Kontrole | Thermogel | 12 |
| Leczone | ACP 5% (partia 101/96) | 12 |
| Leczone | ACP 5% (partia 104/96) | 12 |
Przygotowywanie zwierząt:
Zwierzęta znieczulano i.m. wstrzyknięciem ketaminy (Gellini Pharmaceutical)/ksylazyny (Bayer), golono i dezynfekowano roztworem jodyny i etanolem. Po wykonaniu laparotomii na lewym boku, wyłaniano lewy płat wątroby i wewnętrzne powierzchnie płata lewego i pośrodkowego wątroby ocierano przez delikatne pocieranie drewnianą szpatułką do momentu pojawienia się krwawienia i wysięku surowiczego.
Podawanie materiałów:
Po wykonaniu hemostazy przy użyciu Surgicel® albo Tabotamp™, materiały badane i kontrolne umieszczano pomiędzy powierzchniami dwóch płatów w taki sposób by pokrywały cały otarty obszar tworząc barierę pomiędzy płatami.
Miejsce operacji zamykano dwiema warstwami szwu jedwabnego 3,0.
Na zakończenie zabiegu przez 4 dni podawano antybiotyk (penicylina podskórnie 30000 IU/szczura) i środek przeciwbólowy (Temgesic i.m. 0,05 mg/kg).
186 859
Stopień zrostów badano podczas sekcji. Stosowano następującą skalę zrostów:
- brak zrostów - obie powierzchnie można oddzielić;
- niewielkie-umiarkowane zrosty, powierzchnie można oddzielić przez odciągnięcie ich od siebie pęsetą;
- znaczne zrosty pomiędzy obiema powierzchniami, próba rozdzielenia ich prowadzi do rozdarcia tkanek.
Zdolność do resorpcji materiałów badano przez ocenę wizualną obecności materiałów; ponadto miejsce zabiegu fotografowano.
Po wykonaniu obserwacji sekcyjnej, pobierano chirurgicznie całą wątrobę i umieszczano w buforowanym 10% roztworze formaliny na 48 godzin. Po utrwaleniu, przy użyciu skalpela pobierano 2,0 mm przekroje poprzeczne obejmujące otarty region. Otrzymane w ten sposób próbki poddano badaniu histologicznemu.
Analiza Tkanki:
Analiza histologiczna
Próbki utrwalano w obojętnej 10% formalinie a następnie odwadniano i zatapiano w parafinie techniką standardową; 8 pm skrawki barwiono barwnikiem Masson's Trichrome (barwienie na tkankową reakcję zapalną) i, jeżeli to konieczne, błękitem toluidyny (na obecność pozostałości materiału).
Doświadczenie 2 - oparzenie jelita szczura
Badane materiały:
| 1 | 2 | |
| KOD PRODUKTU | SMK 0002 | SMK 0002 |
| NAZWA ZWYCZAJOWA | ACP 5% o wysokim ciężarze cząsteczkowym | ACP 5% |
| NAZWA HANDLOWA | Hyalogel Barrier | Hyalogel Barrier |
| DOSTAWCA | FAB | FAB |
| NUMER PARTII | 3/94 | ACP 5% partia 104/96 |
| DATA WAŻNOŚCI | 07/95 | 07/95 |
| PRZECHOWYWANIE | poniżej 30°C | poniżej 30°C |
| ŚRODKI OSTROŻNOŚCI | brak | brak |
5% żele ACP o wysokim ciężarze cząsteczkowym, partia 3/94 zawieszono w wodzie w stężeniu 20 mg/ml, 5% ACP partii 101/94 zawieszono w stężeniu 50 mg/ml. Wszystkie badane materiały dostarczono wyjałowione w autoklawie w 5 ml strzykawkach i posługiwano się nimi w warunkach jałowych. Żele ACP nakładano w taki sposób aby pokryć oparzone miejsce jelita po wykonaniu hemostazy przy użyciu Tabotamp®. Każde ze zwierząt otrzymało ilość wystarczającą do całkowitego pokrycia uszkodzonego obszaru (około 2 ml) w pojedynczym podaniu podczas zabiegu.
Materiały kontrolne:
| 1 | 2 | 3 | |
| NAZWA HANDLOWA | TC 7 Interceed* | HYAL | Thermogel |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| PRODUCENT/ DOSTAWCA | Johnson & Johnson Patient Care, New Brunswick, NJ | FAB | BASF Pharma |
| OPIS | utleniona, regenerowana bariera celulozowa | Kwas hialuronowy (M. W. 1200000) | Kwas pluronowy |
186 859
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| NUMER PARTII | 2710TCM | 0108 st | 1/94 |
| DATA WAŻNOŚCI | 11-97 | 05-97 | - |
| PRZECHOWYWANIE | poniżej 30°C | poniżej 30°C | poniżej 8°C |
| ŚRODKI OSTROŻNOŚCI | brak | brak |
lntercood cięto w warunkach jałowych, stosowano go samego albo nasyconego heparyną (500 U/ml), następnie nakładano w sposób oddzielający stykające się powierzchnie płatów wątroby z marginesem przekraczającym o kilka milimetrów wielkość uszkodzonej powierzchni. HYAL, kwas hialuronowy o wysokim ciężarze cząsteczkowym (solubilizowany w wodzie w stężeniu 10 mg/ml) i Thermogel zakupiono w sterylnych strzykawkach.
Interceed nakładano bezpośrednio bez szwu chirurgicznego. HYAL, kwas hialuronowy i Thermogel nakładano na powierzchnie uszkodzone (pokrywanie) strzykawką po wykonaniu hemostazy. Każde ze zwierząt otrzymało ilość wystarczającą do całkowitego pokrycia albo opłaszczenia uszkodzonego obszaru w pojedynczym podaniu podczas zabiegu.
Protokół doświadczenia
W doświadczeniu wykorzystano szczury Sprague-Dawley (275-300 g). Z doświadczenia uzyskanego z poprzednich eksperymentów uznano okres 14 dni za najodpowiedniejszy do badania tworzenia zrostów w tych modelach zwierzęcych. W zależności od liczby zwierząt wymaganych do badania, zwierzęta operowano w kolejnych dniach.
Wykorzystano 59 zwierząt według poniższego schematu:
| GRUPA | LECZENIE | LICZBA ZWIERZĄT |
| Pozornie operowane | Niemczone | 10 |
| Kontrole | TC7 sam Interceed ™ | 6 |
| Kontrole | kwas hyaluronowy (M. W. 1200000) | 12 |
| Kontrole | Thermogel | 13 |
| Leczone | ACP 5% (partia 101/96) | 12 |
| Leczone | ACP 5% o wysokim ciężarze cząsteczkowym (partia 3/94) | 6 |
Przygotowywanie zwierząt:
Zwierzęta znieczulano i.m. wstrzyknięciem ketaminy (Gellini Pharmaceuticaty/ksylazyny (Bayer), golono i dezynfekowano roztworem jodyny i etanolem. Po wykonaniu laparotomii w linii pośrodkowej brzucha przez skórę i tkankę mięśniową uwidaczniano jelito. Oparzenie powodowano przez przyłożenie do powierzchni kątnicy sterowanego elektronicznie, podgrzewanego krążka miedzianego (średnicy 1 cm) stosując standardowy nacisk przez 15 sekund przy temperaturze 158°F (69,3°C).
Podawanie materiałów:
Po wykonaniu hemostazy przy użyciu Surgicel® albo Tabotamp™, materiały badane i kontrolne umieszczano pomiędzy powierzchniami dwóch płatów w taki sposób by pokrywały cały otarty obszar tworząc barierę pomiędzy płatami.
Warstwę mięśniowo-otrzewnową zamykano ciągłym szwem jedwabnym 3-0, warstwę skóry klamerkami skórnymi i szwem przerywanym jedwabnym 3-0.
186 859
Na zakończenie zabiegu przez 4 dni podawano antybiotyk (penicylina prokainowa podskórnie 30000 IU/szczura) i środek przeciwbólowy (Temgesic i.m. 0,05 mg/kg).
Obserwacje i oznaczenia:
Stopień zrostów:
dni po zabiegu zwierzęta zabijano przy użyciu CO2.
Stopień zrostów oceniano podczas sekcji, stosując następującą skalę ocen:
- brak zrostów;
- niewielkie zrosty bez unaczynienia, łatwe do oddzielenia;
- umiarkowane zrosty bez unaczynienia, możliwe do oddzielenia manualnie;
- mocne zrosty, nieprzejrzyste i unaczynione, trudne do oddzielenia, wymagające zastosowania skalpela;
- bardzo mocne zrosty, grube, nieprzejrzyste i unaczynione, możliwe do przecięcia jedynie nożyczkami chirurgiczny mi, z uszkodzeniem tkanek.
Wchłanialność materiałów oceniano przez ocenę wizualną obecności materiałów ponadto miejsce operacji fotografowano.
Wyniki
Doświadczenie 1
Jedno ze zwierząt padło podczas podawania znieczulenia, umieszczanie materiałów przebiegało bez problemów. Zauważono, że materiały przylegają do tkanki dolnego płata wątroby. Nie zanotowano żadnych sygnałów klinicznych po operacji od zwierząt leczonych ACP.
Dwa zwierzęta leczone kwasem Wagonowym padły w dwa dni po zabiegu. Badanie sekcyjne wykazało krwotok wewnętrzny.
Badanie tworzenia zrostów: Zrosty wytworzone pomiędzy dwiema sąsiadującymi powierzchniami po uszkodzeniu tkanek badano po 14 dniach. Wszystkie materiały w momencie badania uległy degradacji; ocena zrostów (fig. 9) u zwierząt leczonych biomateriałem 5% ACP (partia 104/96) była znacznie niższa niż u wszystkich zwierząt leczonych materiałami kontrolnymi oraz u zwierząt kontrolnych nieleczonych. W grupie leczonej 5% ACP (partia 101/96), zmniejszenie zrostów było większe niż w grupie TC7 ^tem^d nasyconym heparyną, ale bez różnicy statystycznej; jednakże oba rodzaje leczenia wykazywały różnicę istotną statystycznie (p<0,05) w porównaniu z kontrolą i grupą nieleczoną.
Obserwacje histomorfologiczne: Podczas badania mikroskopowego, w 14 dni po zabiegu, stwierdzono, że leczenie ACP jest niezwykle zgodne biologicznie i obserwowano bardzo słabą reakcję zapalną, konkretnie występowało niewiele komórek zapalnych, takich jak neutrofile i komórki olbrzymie, nie zauważono migracji albo wzrostu ilości tych komórek w szczelinie pomiędzy dwoma płatami TC7 Interceed* wykazywał reakcję tkankową, w następstwie w wielu przypadkach powierzchnie wątroby były częściowo sklejone; obserwacja mikroskopowa potwierdziła obecność zorganizowanych włókien kolagenowych, wydaje się, że reakcja zapalna była słabsza w przypadku nasycania roztworem heparyny'. Na większości szkiełek biomateriały wydawały się całkowicie zdegradowane biologicznie. Nie leczona kontrola wykazywała reakcję zapalną umiarkowaną do silnej.
Doświadczenie 2
Podczas znieczulania padły 2 zwierzęta, nie napotykano problemów przy umieszczaniu biomateriałów i po umieszczeniu nie zmieniały one położenia. Nie obserwowano klinicznych sygnałów choroby albo cierpienia po zabiegu u grupy leczonej ACP. 6
Cztery zwierzęta leczone kwasem hialuronowym o ciężarze cząsteczkowym 1,2x10 6 oraz trzy zwierzęta leczone Thtrwogel'ew padły pomiędzy 2 i 5 dniem po zabiegu. Badanie sekcyjne wykazało u wszystkich zwierząt krwotok wewnętrzny'.
Badanie tworzenia zrostów: W tym doświadczeniu, w 14 dni po zabiegu (fig. 10), 5% żele ACP 101/94 i 3/94 wykazywały zmniejszenie tworzenia zrostów pooperacyjnych w porównaniu z kwasem hialuronowym o ciężarze cząsteczkowym 1,2 x 106 i kontrolą nie leczony skuteczność żeli ACP była porównywalna z Interc^ Barrier nasycaną heparyną, stwierdzono różnice istotne statystycznie pomiędzy grupami leczonymi i grupą kontrolną (P<0,05); wszystkie materiały badane i kontrolne uległy wchłonięciu.
186 859
Obserwacje histamorfologiczne: W badaniu mikroskopowym w 14 dni po zabiegu, leczenie AGP wykazywało mniejszą tkankową reakcję zapalną, grubość tkanki ziarninowej była bardzo mała i nie obserwowano niepożądanych reakcji ze strony jelita, takich jak zrosty z sąsiadującą powierzchnią otrzewnej. Włókienka kolagenowe zaczynały się organizować, zaś proces gojenia był zakończony. W grupie leczonej kwasem hialuronowym obserwowano reakcję zapalną ze znaczną obecnością włókien kolagenowych powodujących zrosty; obserwowano znacznej grubości tkankę ziaminową. Taki sam obraz histomorfologiczny obserwowano u nie leczonej kontroli.
Dyskusja
Tworzenie zrostów stanowi jedną z wiodących przyczyn chorobowości pooperacyjnej, po operacjach brzuszno-miednicznych, często prowadzącą do niedrożności jelitowej i innych poważnych stanów patologicznych. Gdy zajęte są trzewia miednicy, zrosty te mogą powodować zaburzenia czynności fizjologicznych i mogą prowadzić do niepłodności. Mechanizm tworzenia zrostów pooperacyjnych pozostaje słabo poznany. Dowody doświadczalne świadczą, że zrosty tworzą się podczas procesu gojenia pomiędzy dwiema uszkodzonymi chirurgicznie powierzchniami znajdującymi się w naturalnym sąsiedztwie, ponieważ bardziej skuteczne jest połączenie dwóch miejsc naprawy tkankowej w jedno, co powoduje zlepny zrost pomiędzy dwiema sąsiadującymi powierzchniami.
W niniejszym badaniu stwierdzono, że zastosowanie konwencjonalnego chirurgicznego środka hemostatycznego (Surgicel®) po zabiegu i umieszczenie ulegającej degradacji biologicznej przegrody z pochodnej kwasu hialuronowego, zapobiega tworzeniu się zrostów. Oprócz tego, materiały mogą być zastosowane w połączeniu ze środkami fibrynolitycznymi. Zmniejszenie tworzenia zrostów było korzystniejsze w porównaniu z utlenioną regenerowaną celulozą TC 7 Interceed*.
Biomateriały HYAFF® 11 wykazywały dobrą zgodność biologiczną i dawały niewielki stan zapalny. Wielkość degradacji badanych biomateriałów FAB była różna i zależała od różnych postaci fizycznej traktowania; biomateriały HYAFF 11® pozostawały przez kilka tygodni. Zakres kontrolowanej degradacji która może być uzyskana dzięki pochodnym kwasu Wagonowego może być przydatnie wykorzystana do zapobiegania zrostom pooperacyjnym w różnych miejscach anatomicznych i zastosowaniach, np. w dziedzinie ginekologii albo chirurgii brzuszno-miednicznej.
Wyniki wskazują, że pochodne kwasu hialuronowego (gaza i membrany HYAFF® 11) pełnią role zapobiegającą tworzeniu zrostów po operacjach chirurgicznych.
Opisany w ten sposób wynalazek możliwy będzie do wykonania w inny sposób. Odmiany takie nie są uważane za odległe od ducha i zakresu wynalazku, zaś wszystkie takie modyfikacje oczywiste dla specjalisty w dziedzinie w założeniach objęte są zakresem poniższych zastrzeżeń patentowych.
186 859
FIG. 2
OCENA ZROSTÓW W MODELU OTARCIA WĄTROBY SZCZURA (DNI 7-21)
Ocena zrostów Ocena zrostów
Fig. 3
OCENA ZROSTÓW W MODELU OTARCIA WĄTROBY SZCZURA (DNI 7-21)
Grupy leczone
186 859
FIG. 4
Ocena zrostów
OCENA ZROSTÓW W MODELU OTARCIA WĄTROBY SZCZURA (DNI 7-21)
HYAFF 7 włóknina+S.
FIG. 5
OCENA ZROSTÓW W MODELU OTARCIA WĄTROBY SZCZURA (DNI 14)
Leczenie
186 859
FIG. 6
ZAPOBIEGANIE ZROSTOM POOPERACYJNYM: % ZWIERZĄT ZE ZROSTAMI OCENIANYMI NA 2* W MODELU OTARCIA WĄTROBY SZCZURA (DNI 14)
Leczenie
FIG. 7
OCENA ZROSTÓW W MODELU USZKODZENIA OTRZEWNEJ SZCZURA (14 DNI)
Leczenie
186 859
FIG. 8
ZAPOBIEGANIE ZROSTOM POOPERACYJNYM: % ZWIERZĄT ZE ZROSTAMI OCENIANYMI NA 2* W MODELU USZKODZENIA OTRZEWNEJ SZCZURA (14 DNI)
FIG. 9
ZAPOBIEGANIE ZROSTOM POOPERACYJNYM: OCENA ZROSTÓW W MODELU OTARCIA WĄTROBY SZCZURA (DNI 14)
Ocena zrostów
ACP 5% (partia 101/96)
Grupa leczenia
186 859
FIG. 10
ZAPOBIEGANIE ZROSTOM POOPERACYJNYM: OCENA ZROSTÓW W MODELU URAZU JELITA SZCZURA (DNI 14)
Ocena zrostów
ACP 5% wysoki MW (partia 3/94)
186 859
FIG. I
Ocena zrostów
OCENA ZROSTÓW W MODELU OTARCIA WĄTROBY SZCZURA (DNI 7-21)
Grupy leczone
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Biomateriał do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym, znamienny tym, że obejmuje (a) ester benzylowy kwasu hialuronowego, w którym 75% do 99% grup karboksylowych kwasu hialuronowego jest zestryfikowanych rodnikiem benzylowym i do 25% grup karboksylowych jest zestryfikowanych rodnikiem alkilowym alkoholu alifatycznego C10 do C20, pod warunkiem, że co najmniej 80% grup karboksylowych stanowią grupy zestryfikowane; lub (b) auto-usieciowaną pochodną kwasu hialuronowego, w której 0,5 do 20% grup karboksylowych kwasu hialuronowego jest usieciowanych przez reakcję z grupą hydroksylową tej samej lub innej cząsteczki kwasu hialuronowego, pojedynczo lub w kombinacji, przy czym biomateriał ma postać żelu, płaskiej membrany lub siatki, cienkiej tkaniny lub włókniny albo stanowi kombinację tych postaci.
- 2. Biomateriał według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną stanowi ester benzylowy, w którym 80% grup karboksylowych jest zestryfikowanych grupą benzylową.
- 3. Biomateriał według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną stanowi ester benzylowy, w którym 75% grup karboksylowych jest zestryfikowanych grupą benzylową, zaś pozostałe 25% grup karboksylowych jest zestryfikowanych resztą alifatyczną alkoholu alifatycznego C10-20·
- 4. Biomateriał według zastrz. 3, znamienny tym, że alkoholem jest alkohol stearylowy lub palmitylowy.
- 5. Biomateriał według zastrz. 1, znamienny tym, że samousieciowana pochodna zawiera 4,5 do 5,0% usieciowanych grup karboksylowych w cząsteczce kwasu hialuronowego.
- 6. Biomateriał według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto nie ulegający biologicznej degradacji syntetyczny polimer.
- 7. Biomateriał według zastrz. 6, znamienny tym, że syntetyczny polimer jest wybrany z grupy obejmującej polipropylen, polietylen, poliester i politetrafluoroetylen.
- 8. Biomateriał według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje auto-usieciowaną pochodną kwasu hialuronowego, w której 0,5 do 20% grup karboksylowych kwasu hialuronowego jest usieciowanych przez reakcję z grupą hydroksylową tej samej lub innej cząsteczki kwasu hialuronowego.
- 9. Zastosowanie kompozytowego biomateriału o składzie określonym w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym.
- 10. Zastosowanie kompozytowego biomateriału o składzie określonym w zastrz. 6 do wytwarzania kompozycji do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95PD000167 IT1284426B1 (it) | 1995-08-29 | 1995-08-29 | Articoli sanitari e chirurgici essenzialmente costituiti da derivati autoreticolati dell'acido ialuronico |
| ITPD950166 IT1284425B1 (it) | 1995-08-29 | 1995-08-29 | Articoli sanitari e chirurgici essenzialmente costituiti da esteri del l'acido ialuroico |
| PCT/EP1996/003805 WO1997007833A2 (en) | 1995-08-29 | 1996-08-29 | Biomaterials for preventing post-surgical adhesions comprised of hyaluronic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL325240A1 PL325240A1 (en) | 1998-07-06 |
| PL186859B1 true PL186859B1 (pl) | 2004-03-31 |
Family
ID=26331832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96325240A PL186859B1 (pl) | 1995-08-29 | 1996-08-29 | Biomateriał do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym i zastosowanie biomateriału |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6723709B1 (pl) |
| EP (1) | EP0850074B1 (pl) |
| JP (2) | JPH11511344A (pl) |
| KR (1) | KR100515314B1 (pl) |
| CN (1) | CN1301139C (pl) |
| AT (1) | ATE297230T1 (pl) |
| AU (1) | AU718484B2 (pl) |
| BR (1) | BR9610996A (pl) |
| CA (1) | CA2230530C (pl) |
| CZ (1) | CZ293968B6 (pl) |
| DE (1) | DE69634823T2 (pl) |
| ES (1) | ES2244975T3 (pl) |
| HK (1) | HK1015714A1 (pl) |
| HU (1) | HU226962B1 (pl) |
| IL (1) | IL123500A (pl) |
| NO (1) | NO311605B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ316944A (pl) |
| PL (1) | PL186859B1 (pl) |
| PT (1) | PT850074E (pl) |
| RU (1) | RU2177332C2 (pl) |
| SI (1) | SI9620106B (pl) |
| TR (1) | TR199800353T1 (pl) |
| WO (1) | WO1997007833A2 (pl) |
Families Citing this family (120)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2244975T3 (es) * | 1995-08-29 | 2005-12-16 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomateriales para la prevencion de adherencias postquirurgicas, formados por derivados de acido hialuronico. |
| AU742457B2 (en) * | 1996-08-23 | 2002-01-03 | Cook Biotech, Incorporated | Graft prosthesis, materials and methods |
| IT1287698B1 (it) * | 1996-08-29 | 1998-08-18 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Fili da sutura essenzialmente costituiti da derivati esterei dello acido ialuronico |
| US6632802B2 (en) * | 1996-08-29 | 2003-10-14 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery |
| SE9702698D0 (sv) * | 1997-07-14 | 1997-07-14 | Stig Bengmark | Compositions for lubricating and separating tissues and biological membranes |
| IT1294797B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-04-15 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante |
| US6824793B1 (en) | 1998-06-01 | 2004-11-30 | Chiron Corporation | Use of hyaluronic acid polymers for mucosal delivery of vaccine antigens and adjuvants |
| IT1306679B1 (it) * | 1999-06-29 | 2001-10-02 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico per la preparazione dicomposizoni farmaceutiche e biomateriali per la prevenzione della |
| EP1305064B1 (en) | 2000-07-28 | 2008-04-23 | Anika Therapeutics Inc. | Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid |
| CA2449947C (en) * | 2001-06-15 | 2008-07-29 | Gunze Limited | Antiadhesive material |
| ITPD20020003A1 (it) * | 2002-01-11 | 2003-07-11 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali a base di acido ialuronico come terapia anti-angiogenicanella cura dei tumori. |
| US20050222081A1 (en) * | 2002-04-17 | 2005-10-06 | Gianolio Diego A | Cross-linked hyaluronate compounds |
| RU2308954C2 (ru) | 2002-05-09 | 2007-10-27 | Медиджинез | Фармацевтическая композиция для лечения ран, содержащая плазму или сыворотку крови |
| US8673333B2 (en) * | 2002-09-25 | 2014-03-18 | The Johns Hopkins University | Cross-linked polymer matrices, and methods of making and using same |
| US7862831B2 (en) * | 2002-10-09 | 2011-01-04 | Synthasome, Inc. | Method and material for enhanced tissue-biomaterial integration |
| US20050069572A1 (en) * | 2002-10-09 | 2005-03-31 | Jennifer Elisseeff | Multi-layered polymerizing hydrogels for tissue regeneration |
| CN100369637C (zh) * | 2002-12-16 | 2008-02-20 | 郡是株式会社 | 医疗用薄膜 |
| EP1610838A1 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-04 | Bayco Tech Limited | Vascular stent |
| US20070020314A1 (en) * | 2003-06-30 | 2007-01-25 | Hirotaka Haro | Adhesion inhibiting material for vertebral/spinal operation |
| JP4500263B2 (ja) * | 2003-07-28 | 2010-07-14 | 帝人株式会社 | 温度応答性ハイドロゲル |
| US20130211320A1 (en) * | 2003-10-07 | 2013-08-15 | Nawar Alkhamesi | System and method for delivering an anti-adhesive substance to a body cavity |
| SE0303588D0 (sv) | 2003-12-30 | 2003-12-30 | Bioactive Polymers Ab C O Lund | Surface protection of exposed biological tissues |
| DE602004012894T2 (de) | 2003-12-30 | 2009-05-14 | Bioactive Polymers Ab | Oberflächenschutz von frei liegenden biologischen geweben |
| JP4566189B2 (ja) * | 2004-03-15 | 2010-10-20 | テルモ株式会社 | 癒着防止材 |
| US7858107B2 (en) * | 2004-09-10 | 2010-12-28 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent having a preselectable in-vivo residence time |
| US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
| US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
| WO2006036982A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Drug delivery coating for use with a stent |
| WO2006036969A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Formation of barrier layer |
| US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
| US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
| US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
| ITPD20040245A1 (it) * | 2004-10-08 | 2005-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Biomateriali costituiti da acido ialuronico solfatato e gellano utilizzabili nella prevenzione delle adesioni spinali |
| WO2006089119A2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Cartilix, Inc. | Biological adhesive |
| US7767656B2 (en) * | 2005-04-25 | 2010-08-03 | Molly S Shoichet | Blends of temperature sensitive and anionic polymers for drug delivery |
| US9119901B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-09-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants |
| US8414907B2 (en) | 2005-04-28 | 2013-04-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Coatings on medical implants to guide soft tissue healing |
| BRPI0615065A2 (pt) * | 2005-09-02 | 2011-05-03 | Colbar Lifescience Ltd | processos para a preparação de polissacarìdeos reticulados, os referidos polissacarìdeos, processo para a preparação de uma matriz reticulada compósita, e a referida matriz |
| US7993678B2 (en) * | 2005-09-26 | 2011-08-09 | Novozymes Biopolymer A/S | Hyaluronic acid derivatives |
| US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
| US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
| AU2006304590A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
| US20070110788A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Hissong James B | Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device |
| US20070264296A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Myntti Matthew F | Biofilm extracellular polysachharide solvating system |
| US7959943B2 (en) * | 2006-05-10 | 2011-06-14 | Medtronics Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear |
| US7993675B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-08-09 | Medtronic Xomed, Inc. | Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages |
| US7976873B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-07-12 | Medtronic Xomed, Inc. | Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions |
| US20070287741A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-13 | Uri Herzberg | Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis in mammals |
| US9289279B2 (en) * | 2006-10-06 | 2016-03-22 | Promethean Surgical Devices, Llc | Apparatus and method for limiting surgical adhesions |
| WO2008057328A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Atrium Medical Corporation | Tissue separating device with reinforced support for anchoring mechanisms |
| US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
| US8088095B2 (en) | 2007-02-08 | 2012-01-03 | Medtronic Xomed, Inc. | Polymeric sealant for medical use |
| US9693841B2 (en) | 2007-04-02 | 2017-07-04 | Ension, Inc. | Surface treated staples, sutures and dental floss and methods of manufacturing the same |
| US8419763B2 (en) * | 2007-09-13 | 2013-04-16 | Pivot Medical, Inc. | Safety needle for accessing the interior of a hip joint |
| WO2009108760A2 (en) | 2008-02-26 | 2009-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic macroporous hydrogels prepared by crystal templating |
| EP2269665B1 (en) * | 2008-05-01 | 2017-05-17 | Terumo Kabushiki Kaisha | Visible medical treatment material |
| CN101318036B (zh) * | 2008-06-10 | 2011-11-23 | 杭州协合医疗用品有限公司 | 一种医用防粘连智能凝胶材料及其制法 |
| WO2009152374A2 (en) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Medtronic Xomed, Inc. | Method for treating chronic wounds |
| CA2735173C (en) * | 2008-09-02 | 2017-01-10 | Tautona Group Lp | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
| AU2015201245B2 (en) * | 2008-09-02 | 2016-07-07 | Allergan, Inc. | Threads of hyaluronic acid and/or derivatives thereof, methods of making thereof and uses thereof |
| US20100222881A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-09-02 | Ann Prewett | Vessel protection device |
| EP2346324A4 (en) * | 2008-10-06 | 2012-10-10 | Microbial Defense Systems Llc | ANTIMICROBIAL COMPOSITION AND METHODS OF MAKING AND USING |
| HUE049678T2 (hu) | 2008-12-02 | 2020-10-28 | Allergan Inc | Injekciós eszköz |
| KR20110110265A (ko) | 2008-12-29 | 2011-10-06 | 신세스 게엠바하 | 수술 부위의 보존을 위한 막 조성물의 형성 방법 및 결과적으로 얻어진 막조성물 |
| CN102271658B (zh) | 2009-01-13 | 2013-06-12 | 佩加马公司 | 用于治疗伤口、瘢痕、外科手术后粘连形成的含有透明质酸的组合物 |
| US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
| CZ302504B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Derivát kyseliny hyaluronové oxidovaný v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd, zpusob jeho prípravy a zpusob jeho modifikace |
| CZ302503B6 (cs) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Contipro C A.S. | Zpusob prípravy derivátu kyseliny hyaluronové oxidovaného v poloze 6 glukosaminové cásti polysacharidu selektivne na aldehyd a zpusob jeho modifikace |
| WO2012009707A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Atrium Medical Corporation | Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
| IT1401498B1 (it) | 2010-07-30 | 2013-07-26 | Mero Srl | Idrogelo a base di acido ialuronico e suo uso in ortopedia |
| WO2012048283A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | One-step processing of hydrogels for mechanically robust and chemically desired features |
| US9095558B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-08-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications |
| ES2645860T3 (es) * | 2010-10-20 | 2017-12-11 | Allergan Holdings France S.A.S. | Hilos de ácido hialurónico reticulado y uso de los mismos |
| US8617240B2 (en) | 2010-11-17 | 2013-12-31 | Charles D. Hightower | Moldable cushion for implants |
| EP2706845B1 (en) | 2011-05-10 | 2021-06-23 | Next Science IP Holdings Pty Ltd | Antimicrobial solid and methods of making and using same |
| TWI561535B (en) | 2011-10-06 | 2016-12-11 | Bvw Holding Ag | Copolymers of hydrophobic and hydrophilic segments that reduce protein adsorption |
| RU2477138C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения заполняющего материала для пластической хирургии и инструментальной косметологии, заполняющий материал и способ введения заполняющего материала в проблемную зону |
| CZ2012136A3 (cs) | 2012-02-28 | 2013-06-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Deriváty na bázi kyseliny hyaluronové schopné tvorit hydrogely, zpusob jejich prípravy, hydrogely na bázi techto derivátu, zpusob jejich prípravy a pouzití |
| US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
| CZ304512B6 (cs) | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
| CZ304303B6 (cs) | 2012-11-27 | 2014-02-19 | Contipro Biotech S.R.O. | Vlákna založená na hydrofobizovaném hyaluronanu, způsob jejich přípravy a použití, textilie na jejich bázi a použití |
| CZ2012843A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-02-05 | Contipro Biotech S.R.O. | Nekonečná vlákna na bázi hyaluronanu, selektivně oxidovaného v poloze 6 N-acetyl-D-glukosaminové části, jejich příprava, použití, nitě, střiže, příze, textilie a způsob jejich úpravy |
| CZ304654B6 (cs) | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
| EP4253454A3 (en) | 2012-12-11 | 2024-01-03 | Board of Regents, The University of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
| US11565027B2 (en) | 2012-12-11 | 2023-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrogel membrane for adhesion prevention |
| US20140350518A1 (en) | 2013-05-23 | 2014-11-27 | Allergan, Inc. | Syringe extrusion accessory |
| RU2525181C1 (ru) | 2013-07-26 | 2014-08-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ КПССЗ" СО РАМН) | Способ изготовления биодеградируемых мембран для предотвращения образования спаек после кардиохирургических операций |
| US9782345B2 (en) | 2013-10-17 | 2017-10-10 | Jade Therapeutics, Inc. | Ocular composition and method |
| EP3062740A4 (en) * | 2013-11-01 | 2017-08-02 | Atrium Medical Corporation | Positioning agent and method of using the same |
| CN104666240B (zh) * | 2013-11-26 | 2019-03-22 | 菲迪亚制药股份公司 | 具有水润和润滑活性的药物组合物 |
| CN104725529A (zh) * | 2013-12-19 | 2015-06-24 | 上海建华精细生物制品有限公司 | 一种透明质酸衍生物的合成方法 |
| ES2791290T3 (es) | 2014-01-27 | 2020-11-03 | Allergan Holdings France S A S | Dispositivo de administración de sustancias |
| CZ2014150A3 (cs) | 2014-03-11 | 2015-05-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Konjugáty oligomeru kyseliny hyaluronové nebo její soli, způsob jejich přípravy a použití |
| US10029048B2 (en) | 2014-05-13 | 2018-07-24 | Allergan, Inc. | High force injection devices |
| CZ2014451A3 (cs) | 2014-06-30 | 2016-01-13 | Contipro Pharma A.S. | Protinádorová kompozice na bázi kyseliny hyaluronové a anorganických nanočástic, způsob její přípravy a použití |
| US10226585B2 (en) | 2014-10-01 | 2019-03-12 | Allergan, Inc. | Devices for injection and dosing |
| CZ309295B6 (cs) | 2015-03-09 | 2022-08-10 | Contipro A.S. | Samonosný, biodegradabilní film na bázi hydrofobizované kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy a použití |
| US10433928B2 (en) | 2015-03-10 | 2019-10-08 | Allergan Pharmaceuticals Holdings (Ireland) Unlimited Company | Multiple needle injector |
| CZ2015398A3 (cs) | 2015-06-15 | 2017-02-08 | Contipro A.S. | Způsob síťování polysacharidů s využitím fotolabilních chránicích skupin |
| CZ306662B6 (cs) | 2015-06-26 | 2017-04-26 | Contipro A.S. | Deriváty sulfatovaných polysacharidů, způsob jejich přípravy, způsob jejich modifikace a použití |
| KR20170014143A (ko) | 2015-07-29 | 2017-02-08 | (주)메디언스 | 유착방지용 조성물 |
| CZ2015710A3 (cs) | 2015-10-09 | 2016-12-14 | Contipro A.S. | Nekonečná vlákna typu jádro-obal zahrnující kombinaci nativního a C11-C18 acylovaného hyaluronanu nebo C11-C18 acylovaných hyaluronanů, způsob jejich přípravy a použití, střiž, příze a textilie z těchto vláken a jejich použití |
| EP3673927A1 (en) * | 2015-11-18 | 2020-07-01 | LifeCell Corporation | Hydrogel coated mesh |
| RU2709154C1 (ru) | 2016-04-08 | 2019-12-16 | Аллерган, Инк. | Аспирационно-инъекционное устройство |
| ITUA20164153A1 (it) | 2016-06-07 | 2017-12-07 | Jointherapeutics S R L | Composizioni polisaccaridiche impiegabili nella riparazione tissutale |
| CZ308106B6 (cs) | 2016-06-27 | 2020-01-08 | Contipro A.S. | Nenasycené deriváty polysacharidů, způsob jejich přípravy a jejich použití |
| US10595977B2 (en) | 2017-01-24 | 2020-03-24 | Allergan Industrie, Sas | Thread insertion devices |
| US10265151B2 (en) | 2017-01-24 | 2019-04-23 | Allergan Industrie Sas | Thread insertion devices |
| US10820900B2 (en) | 2017-01-24 | 2020-11-03 | Allergan Industrie Sas | Thread insertion devices |
| US10258447B2 (en) | 2017-01-24 | 2019-04-16 | Allergan Industrie Sas | Thread insertion devices |
| US10709444B2 (en) | 2017-01-24 | 2020-07-14 | Allergan Industrie Sas | Thread insertion devices |
| WO2018165327A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Alafair Biosciences, Inc. | Hydrogel medium for the storage and preservation of tissue |
| USD867582S1 (en) | 2017-03-24 | 2019-11-19 | Allergan, Inc. | Syringe device |
| US10485302B2 (en) * | 2017-07-07 | 2019-11-26 | Reebok International Limited | Method of making an upper |
| US10689955B1 (en) | 2019-03-05 | 2020-06-23 | SWM International Inc. | Intelligent downhole perforating gun tube and components |
| US11078762B2 (en) | 2019-03-05 | 2021-08-03 | Swm International, Llc | Downhole perforating gun tube and components |
| US11268376B1 (en) | 2019-03-27 | 2022-03-08 | Acuity Technical Designs, LLC | Downhole safety switch and communication protocol |
| US20210187242A1 (en) * | 2019-12-23 | 2021-06-24 | Ethicon, Inc. | Fluid Delivery System for Creating Separation Between Biological Surfaces |
| US11619119B1 (en) | 2020-04-10 | 2023-04-04 | Integrated Solutions, Inc. | Downhole gun tube extension |
| EP4335876A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-13 | Scivision Biotech Inc. | Method of manufacturing auto-crosslinked hyaluronic acid gel and products thereof |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE456346B (sv) * | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
| SE8501022L (sv) * | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
| US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
| US5202431A (en) * | 1985-07-08 | 1993-04-13 | Fidia, S.P.A. | Partial esters of hyaluronic acid |
| IT1219587B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| US5783691A (en) * | 1989-02-08 | 1998-07-21 | Biomatrix, Inc. | Crosslinked hyaluronate gels, their use and method for producing them |
| IT1248934B (it) * | 1990-06-01 | 1995-02-11 | Fidia Spa | Membrane forate biocompatibili,processi per la loro preparazione,loro impiego come supporto per la crescita in vitro di cellule epiteliali, pelli artificiali cosi' ottenute e loro impiego nei trapianti di pelle |
| US5246698A (en) * | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
| US5292362A (en) | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
| US5209776A (en) | 1990-07-27 | 1993-05-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
| IT1247157B (it) * | 1991-02-11 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioassorbibili da impiegare per la rigenerazione nervosa. |
| GR920100122A (el) * | 1991-04-05 | 1993-03-16 | Ethicon Inc | Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως. |
| SE9101853D0 (sv) | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Jonas Wadstroem | Improved tissue ashesive |
| FR2679558B1 (fr) * | 1991-07-25 | 1993-09-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la cinnamoyl-13alpha baccatine iii ou desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5824335A (en) * | 1991-12-18 | 1998-10-20 | Dorigatti; Franco | Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives |
| IT1254704B (it) * | 1991-12-18 | 1995-10-09 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico |
| IT1254170B (it) * | 1991-12-18 | 1995-09-11 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
| JP2855307B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
| IT1260154B (it) * | 1992-07-03 | 1996-03-28 | Lanfranco Callegaro | Acido ialuronico e suoi derivati in polimeri interpenetranti (ipn) |
| IT1259141B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-11 | Fidia Spa | Canali di guida biodegradabili e bioriassorbibili da impiegare per la riparazione tissutale come adiuvante in interventi chirurgici |
| IT1263316B (it) * | 1993-02-12 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Tessuto non tessuto multistrato in cui uno degli strati e' costituito essenzialmente da esteri dell'acido ialuronico |
| JP3404557B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2003-05-12 | グンゼ株式会社 | 架橋ヒアルロン酸及びこれらの複合材料 |
| ES2244975T3 (es) * | 1995-08-29 | 2005-12-16 | Fidia Advanced Biopolymers S.R.L. | Biomateriales para la prevencion de adherencias postquirurgicas, formados por derivados de acido hialuronico. |
-
1996
- 1996-08-29 ES ES96930132T patent/ES2244975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 HU HU9903446A patent/HU226962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 CA CA002230530A patent/CA2230530C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 EP EP96930132A patent/EP0850074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 TR TR1998/00353T patent/TR199800353T1/xx unknown
- 1996-08-29 IL IL12350096A patent/IL123500A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 PT PT96930132T patent/PT850074E/pt unknown
- 1996-08-29 CN CNB961975229A patent/CN1301139C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 KR KR1019980701548A patent/KR100515314B1/ko active IP Right Grant
- 1996-08-29 DE DE69634823T patent/DE69634823T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 RU RU98105612/14A patent/RU2177332C2/ru active
- 1996-08-29 JP JP9509858A patent/JPH11511344A/ja not_active Withdrawn
- 1996-08-29 CZ CZ1998595A patent/CZ293968B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 PL PL96325240A patent/PL186859B1/pl unknown
- 1996-08-29 SI SI9620106A patent/SI9620106B/sl active Search and Examination
- 1996-08-29 BR BR9610996A patent/BR9610996A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-29 NZ NZ316944A patent/NZ316944A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 AT AT96930132T patent/ATE297230T1/de active
- 1996-08-29 WO PCT/EP1996/003805 patent/WO1997007833A2/en active IP Right Grant
- 1996-08-29 AU AU69300/96A patent/AU718484B2/en not_active Expired
-
1998
- 1998-02-27 NO NO19980888A patent/NO311605B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 US US09/031,835 patent/US6723709B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-09 HK HK99100963A patent/HK1015714A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-29 US US10/812,587 patent/US7504386B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-15 JP JP2008184052A patent/JP2008302235A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186859B1 (pl) | Biomateriał do zapobiegania zrostom tkanek po zabiegu chirurgicznym i zastosowanie biomateriału | |
| AU725479B2 (en) | Bioabsorbable medical devices from oxidized polysaccharides | |
| JP3277212B2 (ja) | 組織の誘導的再生のための混成膜 | |
| US6632802B2 (en) | Hyaluronic acid esters, threads and biomaterials containing them, and their use in surgery | |
| JP4221734B2 (ja) | ヒアルロン酸エステル、これを含有する糸および生体適合材料、ならびに外科手術におけるその使用 | |
| US20030073663A1 (en) | Bioabsorbable medical devices from oxidized polysaccharides | |
| PT618817E (pt) | Material de tecido nao entretecido que compreende derivados do acido hialuronico | |
| Sezer et al. | Polypropylene composite hernia mesh with anti-adhesion layer composed of polycaprolactone and oxidized regenerated cellulose | |
| WO2013089493A1 (ko) | 유착방지용 조성물, 이를 포함하는 유착방지기능을 갖는 수술용 메쉬 복합체 및 이의 제조 방법 | |
| US20130040911A1 (en) | Adhesion-preventing material | |
| CA2826581C (en) | Use of a medical implant as adhesion barrier | |
| MXPA98001622A (es) | Biomateriales comprendidos de derivados de acido hialuronico para prevenir las adhesiones post-quirurgicas | |
| JP2003019194A (ja) | ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースからなる共架橋ゲル組成物 | |
| Nadri et al. | Prevention of peritoneal adhesions formation by core-shell electrospun ibuprofen-loaded PEG/silk | |
| MXPA97004971A (en) | Biabsorbible medical devices from polyacaridos oxida |