MXPA06001239A - Cultivo de celulas y metodo de reproduccion. - Google Patents

Cultivo de celulas y metodo de reproduccion.

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Abstract

La invencion se refiere a un metodo de cultivo celular, que comprende los pasos de preparar un sustrato basado en carbono con una estructura de capas, que consiste de al menos dos capas de material poroso, sustancialmente sobrepuestas y unidas entre ellas, entre estas capas se forma un espacio a traves del cual puede desplazarse un flujo, o bien que consiste de al menos una capa de material poroso colocada o doblada sobre si misma, manteniendo su forma, de tal manera que se forme un espacio entre al menos dos secciones sobrepuestas de la capa de material a traves del cual puede desplazarse un flujo. Dicho metodo comprende asimismo cargar el sustrato con un material biologico vivo y/o que puede propagarse y poner en contacto el sustrato cargado con un medio liquido.

Description

CULTIVO DE CÉLULAS Y MÉTODO DE REPRODUCCIÓN La presente invención se refiere a un método para cultivar células, dicho método comprende los pasos de proporcionar un cuerpo de soporte/substrato basado en carbono que tiene una estructura en forma de capas, que consiste de al menos dos capas de material poroso esencialmente colocadas una sobre la otra, entre las cuales existe un espacio intermedio para pasaje de flujo; o bien al menos una capa de material poroso que, mientras conserva su forma, es enrollada sobre si misma o colocada de tal manera que exista un espacio intermedio de pasaje de flujo entre al menos dos secciones de la capa de material que están una sobre la otra; y cargar el cuerpo de soporte con material biológico vivo y/o capaz de multiplicarse (viable) y poner en contacto el cuerpo de soporte cargado con un medio fluido. En la tecnología de proceso de los biorreactores, se ha vuelto práctica establecida que materiales de substrato se utilicen para incrementar el área superficial. Los sistemas disponibles en el pasado han utilizado principalmente estructuras no ordenadas en forma de gránulos, flóculos, galletas o discos, capilares, mallas, perlas, etc., en donde los materiales utilizados son formados principalmente de cerámica o polímeros. Estos sistemas tienen habitualmente una gran caída de presión y un área superficial limitada para rendimiento volumétrico. Otra vez, existe frecuentemente una limitación en cuanto al tamaño de los cuerpos formados (caida de presión, peso, costos, cambio de empaque, etc.) lo que hace difícil escalar técnicamente el proceso. Además, los polímeros tienden a ser sometidos a cambios químicos o físico durante el uso o esterilización. Además, cuando existe un empaque no ordenado, no se puede asegurar siempre un suministro homogéneo uniforme de nutrientes ni un llenado reproducible . El espacio desperdiciado y el flujo preferido a lo largo de las paredes del recipiente provocan condiciones metabólicas diferentes que pueden influenciar las propiedades del producto de proteínas sensibles como, por ejemplo, su doblado. Reacciones a escala industrial requieren de un alto rendimiento y son sometidas a factores económicos. Para poder separar mejor los productos metabólicos de la mezcla de células o para que sean reutilizables subsiguientemente, las células o cultivos celulares son inmovilizados en substratos sólidos. Esto proporciona la separación del medio ambiente de las células que son sensibles a fuerzas de corte, por ejemplo. Si se utiliza una membrana como pared del cuerpo formado, por ejemplo, y se emplea una geometría transversal, por ejemplo, esto proporciona la posibilidad de llevar productos metabólicos y gaseosos a las células en forma continua, sin burbujas y/o enriquecer los productos metabólicos deseados en un lado de la membrana. Esto facilita el suministro de nutrientes, el intercambio' de metabolitos y la medición de los parámetros del proceso y permite obtener una intensificación significativa del proceso. La inmovilización de los cultivos de células permite también el manejo de un proceso continuo con un suministro continuo y cosecha continua de producto. Además, métodos con cultivos de células inmovilizadas permiten densidades celulares elevadas de tal manera que se pueden alcanzar velocidades comparativamente altas de reacción y por consiguiente sistemas de dimensiones relativamente pequeñas y se puede incrementar el rendimiento en forma importante. Con los cultivos de células inmovilizadas provenientes de línea-s de células de mamíferos que han sido genéticamente modificadas, por ejemplo, para procesos de fermentación, se alcanzan velocidades de reacción más altas que con cultivos de células suspendidas. Especialmente, con relación con las "unidades catalíticas viables" es importante observar que el substrato sea biocompatible, pueda ser fácilmente esterilizado, ofrezca una buena base adhesiva para la célula y permita que el proceso de inmovilización se . lleve a cabo de manera protectora para las células. Además, el substrato debe estar adaptado a las necesidades de los diferentes cultivos celulares o diferentes células. En cuanto a este aspecto, el tamaño de los poros y el cultivo de las células desempeñan una función. Existen ya algunos métodos para inmovilizar los cultivos celulares o las células. Por ejemplo, la patente alemana DE 693 11 134 describe un biorreactor con bacterias productoras de ácido láctico inmovilizadas, en donde las bacterias son aplicadas a un substrato poroso. El substrato' consiste de una matriz de varias microparticulas o microfibras unidas en forma suelta. La celulosa o el rayón y derivados de los mismos se prefieren. La 'aglomeración se efectúa preferentemente con poliestireno . La patente internacional WO 01/19972 describe un proceso de inmovilización en el cual los cultivos de células están combinados con un precursor de polímero e inmovilizadas por reticulación subsiguiente del polímero. Los cultivos de células pueden también ser inmovilizados en materiales a granel "minerales" de poros abiertos de conformidad con lo descrito en la patente internacional WO 94/10095. Ejemplos incluyen arcilla expandida, esquisto expandido, lava, piedra pómez, perlita y astillas de ladrillo. Además, la patente internacional WO 00/06711 describe la inmovilización de cultivos celulares o enzimas en tierra diatomácea como material de substrato. La patente europea 1270533 describe el uso de cerámica de óxido cristalino mezclado con fase intergranular polianiónica amorfa en forma de gránulos y discos. Los métodos mencionados arriba tienen ciertas desventajas. Las matrices de substrato no pueden ser modificadas en forma deseada, por ejemplo, o bien el material de substrato tiene una biocompatibilidad menor o bien la inmovilización incluye una pérdida importante. La inmovilización de cultivos celulares en una matriz polimérica por reticulación de una mezcla de precursor de polimero/célula resulta frecuentemente en muchos cultivos celulares que fallecen durante la reacción de polimerización, por ejemplo, debido a productos de reacción tóxicos o a eductos tóxicos tales como agentes de reticulación. Además, los polímeros reticulados son frecuentemente hinchables y por consiguiente no tienen estabilidad dimensional y provocan cambios en las condiciones de flujo y por consiguiente resultan en estrés mecánico en las células. Un objeto de la presente invención es preparar substratos de utilización flexible, alternativamente biocompatibles, que pueden adaptarse a la aplicación particular en forma dirigida para inmovilizar material biológico viable (vivo) y/o capaz de propagarse (capaz de multiplicarse). Además, otro objeto de la presente invención es elaborar un método de cultivo de células que utiliza los substratos mencionados arriba. Este método es preferentemente adecuado para su uso a escala de laboratorio y/o a escala industrial. ß COMPENDIO DE LA INVENCIÓN El problema de conformidad con lo definido arriba se resuelve a través de las características de las reivindicaciones independientes. Las modalidades preferidas se derivan de combinaciones con las características presentadas en las reivindicaciones dependientes. En un aspecto más general, la presente invención describe el uso de un cuerpo basado en carbono poroso para inmovilizar material biológico para reacciones químicas y/o biológicas. ün método de cultivo de células se describe para este propósito, utilizando un cuerpo de soporte/material de soporte poroso cargado con material biológico. Cuerpos de soporte/substratos basados en carbono adecuados cargados con material biológico están también disponibles a través de esta invención . La solución al problema de conformidad con la presente invención incluye un método para el crecimiento de cultivos celulares en empaques de carbono ordenados con un flujo dirigido a través de ellos con fluidos, provechosamente con una caída de presión específica de carga. El empaque ordenado de los substratos de la .presente invención proporciona por un lado condiciones uniformes de flujo con la proporción más alta entre área superficial y volumen para el propósito de nutrir los cultivos celulares, mientras que, por otro lado, logra también una separación provechosa de los compartimientos en cultivo celular y medio. Los substratos tienen preferentemente estructuras de tipo canal entre capas de material colocadas una sobre la otra o en secciones individuales de las mismas.' Mediante la variación del diámetro de los canales de flujo y del espesor de las paredes de los canales y/o del espesor de las capas de material, se pueden establecer condiciones óptimas en el substrato en forma flexible de conformidad con la presente invención para cada caso de aplicación. Las proporciones de flujo pueden ser establecidas por ejemplo, variando la geometría de los canales en la dirección de flujo (por ejemplo canales corrugados), variando el diámetro y variando las propiedades superficiales de la superficie de carbono tales como propiedades de membrana, dureza, porosidad, hidrofilicidad, hidrofobicidad, oleofilicidad, oleofobicidad, pH, impregnación con ingredientes activos y/o catalizadores, etc., para ajusfar estas propiedades a las condiciones de cultivo requeridas. Por consiguiente se aseguran condiciones definidas de alimentación uniforme así como condiciones de substrato del material de substrato dentro de un área intermedia entre dos capas de material o secciones de las mismas y/o dentro de canales de flujo del substrato de la presente invención de tal manera que los cultivos celulares puedan siempre establecer ' sus condiciones óptimas de crecimiento en densidades muy altas de células. Los substratos de conformidad con la presente invención pueden también instalarse fácilmente en alojamientos o recipientes y pueden utilizarse de esta forma como cartuchos ya sea individualmente o bien con varias unidades combinadas conjuntamente en reactores industriales o en reactores a escala de laboratorio para métodos de cultivo de células y reproducción. De conformidad con esta invención, se asegura de esta manera una reproducibilidad absoluta de las condiciones de flujo y substrato para cada cartucho producido de la misma manera, lo que representa una simplificación enorme para los procedimientos de aprobación en el sector farmacéutico, por ejemplo. La interacción del substrato de la presente invención y cultivos celulares fácilmente inmovilizados ahi, por ejemplo, con el medio puede lograrse en el método de la presente invención de varias formas, por ejemplo mediante - el flujo del medio a través de los substratos/cartuchos a través del movimiento del medio (por ejemplo, por medio de pistones, presión, bombas, etc.). - el movimiento del substrato/cartucho en el medio, - el movimiento del substrato/cartucho con el medio a través de lineas correspondientes (por ejemplo por presión hidrostática) . Debido a la alta estabilidad química y física del carbono, no hay problema con la esterilización del substrato de la presente invención con métodos convencionales de esterilización con los cuales las personas con conocimientos en la materia están familiarizadas en general. Esto permite, por ejemplo, un crecimiento óptimo de los cultivos celulares puesto que las células forman colonias rápidamente y en forma adherente y/o adhesiva sobre la superficie de carbono de los substratos y pueden por consiguiente separarse esencialmente del medio ambiente en el sentido de formar un compartimiento. Esto hace posible alcanzar densidades celulares extremadamente elevadas con un suministro uniforme y controlable de nutrientes y un desecho mejorado de metabolitos y cosecha de productos de cultivo celulares. De conformidad con el aspecto de proceso, la presente invención se refiere por consiguiente a un método para cultivar células, dicho método comprende los pasos siguientes : a) proporcionar un cuerpo de soporte/substrato basado en carbono que tiene una estructura de capas, que comprende: i) al menos dos capas de material poroso esencialmente colocadas una sobre la otra, entre las cuales existe un espacio intermedio a través del cual puede ocurrir un flujo; o bien ii) al menos una capa de material poroso que, mientras conserva su forma, está enrollada sobre si misma o colocada de tal manera que exista un espacio intermedio a través del cual pueda desplazarse un flujo entre al menos dos secciones de la capa de material que están una sobre la otra; y b) cargar el cuerpo de soporte con material biológico vivo y/o capaz de multiplicarse; c) poner en contacto el cuerpo de soporte cargado con un medio fluido. Con relación · al producto, la solución de la presente invención a los problemas planteados arriba incluye un cuerpo de soporte/substrato basado en carbono poroso que tiene una estructura de capas, que comprende i) al menos dos capas de material poroso esencialmente colocadas una sobre la otra, entre dichas existe un espacio intermedio en el cual puede desplazarse un fluj o; o ii) al menos una capa de material poroso que, mientras conserva su forma, está enrollado sobre si misma o colocada . de tal manera que exista un espacio intermedio a través del cual pueda desplazarse un flujo entre al menos dos secciones de la capa de material que están una sobre la otra; que comprende un material biológico inmovilizado que es vivo (viable) y/o capaz de multiplicarse (capaz de propagarse) .
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra esquemáticamente una modalidad de un substrato de conformidad con la presente invención que tiene una estructura de capas. La Figura 2 muestra esquemáticamente una modalidad de substratos cilindricos de la presente invención que tienen un área de flujo entrante circular. La Figura 3 muestra esquemáticamente un dispositivo para incrementar el método de cultivo de células de la presente invención de conformidad con una modalidad preferida. La Figura 4 muestra esquemáticamente otro dispositivo para implementar el método de cultivo de células de la presente invención de conformidad con una modalidad preferida alternativa. La Figura 1 muestra modalidades de cuerpos de soporte/substratos de conformidad con la presente invención que tienen una estructura en capas. El substrato 1 mostrado en perspectiva en la Figura 1A comprende múltiples capas alternadas de material 2, 3 colocadas una sobre la otra, con una primera capa de material 2 fijándose sobre una capa 3 material opcionalmente estructurado, por ejemplo, corrugado o plegado, colocada sobre ella de tal manera que se forme una espacio intermedio entre las capas de material 2 y 3, que comprende varios canales 4 a través de los cuales el flujo puede pasar en paralelo. En el espacio más sencillo, el substrato de la Figura 1? puede considerarse como una pila de cartón corrugado. Si las capas de material estructurado están colocadas alternadamente con un desplazamiento angular de 90° , por ejemplo, con relación entre ellas, el resultado es un substrato del tipo ilustrado en la Figura IB a través del cual el flujo puede pasar en un patrón de intersección en los canales 4, 4'. Este substrato es esencialmente abierto en sus caras de extremo y tiene dos direcciones posibles de flujo a través del desplazamiento de substrato con relación entre ellas debido a la colocación transversal de las capas de estructuras corrugadas. Como alternativa a las capas de material estructuradas, dos o más capas de material esencialmente planas 2, 3 pueden también colocarse una sobre la otra de conformidad con esta invención, como se muestra en la Figura 1C, con dos de estas capas uniéndose conjuntamente por medio de elementos de espaciador 5 de tal manera que se proporcionen varios canales 4 a través de los cuales pasa el flujo en el intervalo entre las capas de material 2, 3. La Figura 2 muestra otra modalidad del cuerpo de soporte/substrato de la presente invención. La vista superior del substrato cilindrico 6 en la Figura 2A muestra una capa de material corrugado 7 enrollada en forma espiral. Este enrollado resulta en varias áreas a través de las cuales otra sección 8' de la capa de material 7 se apoya en una sección 8 de la capa de material en el devanado siguiente de tal manera que se formen canales intermedios 9 entre las secciones 8 y 8' . Como se muestra en la Figura 2B, el substrato 6 tiene una estructura cilindrica debido al hecho que una hoja plana que tiene una estructura corrugada está enrollada. Substratos correspondientes pueden estar enrollados, por ejemplo, mediante el enrollado de cartón corrugado para formar un cuerpo de forma cilindrica. Mediante la carbonización del material de cartón corrugado resultante, se pueden formar cuerpos con formas cilindricas 6, que tienen varios canales 9 que pasan a través de ellos en la dirección de la altura del cilindro. Esto proporciona un substrato cilindrico 7 con una cara de extremo circular a través de la cual puede pasar un flujo esencialmente unidireccionalmente (Figura 2A) . La Figura 3 muestra un diagrama esquemático de una modalidad preferida de un dispositivo y/o un reactor 10 para implementar el método de cultivo celular de conformidad con la presente invención. Un cuerpo de soporte/substrato 11, por ejemplo, en forma de un cilindro, de conformidad con lo ilustrado en la Figura 2 o un bloque de conformidad con lo ilustrado en la Figura 1 se apoya en un sujetador adecuado 12, por ejemplo, una placa perforada en un recipiente de reactor 13. Este 'recipiente de reactor 13 está conectado a través de una línea de igualación 14 a un recipiente de igualación y almacenamiento 15 que contiene el medio fluido 16, por ejemplo, un medio de cultivo. El recipiente de reactor 13 puede desplazarse hacia arriba y hacia abajo con relación al recipiente de igualación 15 por medio de un dispositivo adecuado 17. En un movimiento descendente del medio de recipiente de reactor 13, un medio 16 sale del recipiente de almacenamiento 15 a través de la linea 4 en el recipiente de reactor 13 de tal manera que el substrato 11 esté parcial o totalmente sumergido en el medio de cultivo, según la alineación vertical del recipiente de reactor 13 con relación al nivel de fluido en el recipiente de almacenamiento 15. Mediante un desplazamiento regular del recipiente de reactor 13 hacia arriba y hacia abajo, el substrato 11 está cíclicamente sumergido en el medio de cultivo 16 de tal manera que el substrato 11 tenga un medio 16 que fluya a través de él. El recipiente de reactor 13 puede estar opcionalmente sellado de manera hermética al aire y el espacio gaseoso arriba del medio en el recipiente de reactor 13 puede estar opcionalmente llenado con un gas inerte, en el cual se puede proporcionar opcionalmente un dispositivo de igualación de presión. Mediante el desplazamiento del recipiente de reactor hacia arriba y hacia abajo, el medio 16 es desplazado en los canales de flujo del substrato 11 de tal manera que se permita un suministro uniforme de humedad, nutrientes o similares a microorganismos o células o tejidos celulares. Al mismo tiempo, metabolitos creados por microorganismos, células u otro material biológico inmovilizado en el substrato 11 puede ser removido del substrato 11 por el medio 16. Estos metabolitos se acumulan en el medio 16 y pueden ser removidos de dicho medio a través de la linea de igualación 14 o bien a través del recipiente de almacenamiento 15 ya sea continua o discontinuamente, por ejemplo por extracción o por método de separación similares. La Figura 4 muestra otra modalidad de un dispositivo 18 para efectuar el método de cultivo de células de la presente invención que funciona mediante el principio de la presión alternada. Un cuerpo de soporte/substrato de la invención 22, por ejemplo, en forma de una sección cilindrica del substrato como se muestra en la Figura 2 o en forma de bloques como se muestra en la Figura 1 se coloca en un recipiente de reactor 19 con dos cámaras 20, 21 colocadas una sobre la otra. Este substrato 22 tiene una perforación radial a través de la cual aire comprimido puede ser introducido a través de una entrada de presión diferencial 23 en un esp'acio de desplazamiento 24 colocado en la cámara de reactor inferior 20. Las dos cámaras 20, 21 del recipiente de reactor 19 están separadas una de la otra por una división de reactor permeable 25, que puede estar perforada en la parte inferior, por ejemplo, en la cual se apoya el substrato 22. Para la operación del reactor, la cámara de reactor más baja 20 está llenada con un medio fluido 26, por ejemplo, un medio de cultivo liquido para microorganismos o células, de tal manera que el nivel de liquido permanezca por debajo de la división de reactor 25. Si se introduce aire comprimido en el cuarto de desplazamiento 24 a través de la entrada de presión diferencial 23, entonces una parte del medio de cultivo liquido 26 es desplazada en la cámara de reactor inferior 20 de conformidad con el principio de la campana de inmersión y es empujada hacia arriba a través de la división de reactor 25 de tal manera que el substrato 22 entre en contacto con el medio de cultivo liquido 26. La presión en exceso que prevalece en la cámara de reactor superior es liberada a través de una abertura de igualación de presión 27 en la cámara de reactor superior 21. Mediante la colocación regular o irregular de la cámara de reactor inferior 20 bajo presión y después liberando la presión a través de la entrada de presión diferencial 23 en el espacio de desplazamiento 24, el substrato 22 es enjuagado con medio de cultivo liquido 26. De esta manera, el substrato 22 puede estar total o parcialmente sumergido en el medio 26. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN CUERPO DE SOPORTE/SUBSTRATO Los cuerpos de soporte/substrato basados en carbono de la presente invención tienen una excelente biocompatibilidad cuando se usan como cuerpo de soporte/materiales de substrato para cultivo celulares o células; están libres de emisiones tóxicas, tienen estabilidad dimensional y son extremadamente versátiles con relación a su diseño como por ejemplo tamaño de poro, estructura interna y forma externa. Además, los cuerpos porosos de la presente invención son fácilmente esterilizados' y ofrecen un buen sustrato adhesivo para microorganismos, cultivos celulares y células así como material biológico viable y/o que puede propagarse en general. Debido a estas propiedades, estos cuerpos porosos basados en carbono pueden ser adecuados para satisfacer los requisitos de varias aplicaciones. Los sustratos porosos consisten preferentemente primariamente de carbón amorfo y/o pirolitico y/o vitreo, seleccionado preferentemente entre carbón activado, carbón activado sinterizado, carbón cristalino amorfo o parcialmente cristalino, grafito, material carbonáceo pirolitico, fibras de carbono o carburos, carbonitruros, oxicarburos u oxicarbonitruros de metales o no metales asi como mezclas de los mismos o material basado en carbono similar. Los cuerpos de soporte/sustratos porosos de la presente invención son de manera especialmente preferible material pirolitico consisten esencialmente de carbono. Los cuerpos de soporte/sustratos son producidos opcionalmente de manera especialmente preferible por pirólisis/carbonización de materiales iniciales convertidos bajo una temperatura elevada en una atmósfera libre de oxigeno en los materiales basados en carbono mencionados arriba. Materiales iniciales adecuados para carbonización de los sustratos de la presente invención incluyen por ejemplo polímeros, películas poliméricas, papel impregnado o recubierto, tejidos, no tejidos, discos de cerámica recubiertos, guata de algodón, varillas de guata, pellas de guata, materiales de celulosa o, por ejemplo, legumbres tales como cacahuates, lentejas, frijoles y similares o nueces, fruta seca o similares así como productos verdes producidos con base en estos materiales. El término "basado en carbono" como utiliza dentro del marco de la presente invención se refiere a todos los materiales que tienen un contenido de carbono (antes de cualquier modificación con metales) superior a 1% en peso, en particular superior a 50% en peso, preferentemente superior a 60% en peso, de manera especialmente preferible superior a 70% en peso, por ejemplo superior a 80% en peso, y especialmente superior a 90% en peso. En modalidades especialmente preferidas, los cuerpos de soporte/sustratos basados en carbono de la presente invención tienen un contenido de carbono comprendido entre 95 y 100% en peso, en particular de 95 a 99% en peso. Es preferible que el cuerpo de soporte/sustrato tenga varias capas de material colocadas una sobre la otra, cada una formando un espacio intermedio a través del cual puede pasar un flujo. Preferentemente, cada espacio intermedio incluye estructuras de tipo canales, por ejemplo varios canales colocados esencialmente en paralelo, cortándose o bien en forma de red. Las estructuras de tipo canales pueden estar colocadas a distancias una de la otra debido a varios elementos de espaciador proporcionado en las capas de material de sustratos de tal manera que se asegure la distancia. Los canales, es decir, estructuras de tipo canales, tienen preferentemente un diámetro de canal promedio dentro de un rango de aproximadamente un nanómetro a aproximadamente 1 metro, en particular de aproximadamente 1 a nanómetro a aproximadamente 10 centímetros, preferentemente de 10 nanómetros a 10 milímetros, y especialmente de 50 nanómetros a 1 milímetro. La distancia entre dos capas adyacentes de material tendrá dimensiones esencialmente idénticas. El cuerpo de soporte/sustrato de la presente invención está diseñado de manera especialmente preferible de tal manera que los canales entre una primera capa de material y los canales en una capa adyacente entre la segunda capa de material y la tercera capa de material estén colocadas esencialmente en la misma dirección de tal manera que globalmente el sustrato tenga capas de canales a través de las cuales pueda pasar un flujo en una dirección preferida. Alternativamente, el sustrato puede también ser diseñado de tal manera que tenga capas de canales alternadamente desplazadas a un ángulo con relación entre ellas entre una primera capa y una segunda capa de material colocadas con un desplazamiento a un ángulo mayor que 0o hasta 90°, preferentemente de 30° a 90°, y de manera especialmente preferible de 45° a 90° con relación 'a los canales en una capa adyacente entre la segunda capa de material y la tercera capa de material. Los canales, es decir, estructuras de tipo canal en el sustrato de la presente invención están esencialmente abiertos de los canales de tal manera que el cuerpo de la presente invención globalmente tiene un tipo de estructura de emparedado, es decir, un diseño en capas de capas alternadas de material poroso y espacio intermedio, preferentemente capas de canales a través de las cuales el flujo puede pasar. Los canales, o las estructuras de tipo canal, pueden tener una extensión lineal en su dirección longitudinal de conformidad con la presente invención o bien pueden tener un patrón corrugado, de tipo meandros o de tipo zigzags y pueden correr en paralelo o cortarse entre ellos dentro de un espacio intermedio entre dos capas de material. La forma externa y las dimensiones del cuerpo de soporte/sustrato de la presente invención pueden seleccionarse y adaptarse de conformidad con la aplicación particular contemplada. El cuerpo de soporte/sustrato puede tener una forma externa seleccionada, por ejemplo, entre formas alargadas como por ejemplo formas de columnas cilindricas, poligonales tales como una columna triangular o forma de barra o bien puede tener la forma de una lámina o una forma poligonal por ejemplo, cuadrática, cuboide, tetraédrica, piramidal, octaédrica, dodecaédrica, icosaédrica, romboide, prismática, o esférica, esférica hueca o cilindrica, lenticular o en forma de disco o en forma de anillo . Los sustratos de la presente , invención pueden tener dimensiones tales que sean adecuadas con relación a la aplicación contemplada, por ejemplo, con un volumen de cuerpo de soporte/sustrato dentro de un rango de 1 mía3, preferentemente aproximadamente 10 cm3 a 1 m3. En casos .en los cuales es deseable, los sustratos pueden también tener dimensiones mucho mayores o bien microdimensiones menores, la presente invención no se limita a ciertas dimensiones del sustrato. El sustrato puede tener una dimensión externa mayor dentro del rango de aproximadamente 1 nanómetro a 1000 metros, preferentemente de aproximadamente 5 décimas de centímetro a 50 metros, especialmente de aproximadamente 1 centímetro a 5 metros. Para lograrlo, una capa corrugada de material, por ejemplo, puede ser enrollada en un patrón de espiral para formar un cuerpo cilindrico. Tales sustratos están diseñados de tal manera que una capa de material opcionalmente corrugada, repujada o estructurada de otra forma de tal manera que conserva su forma se coloca en una espiral, formando un área intermedia entre al menos dos porciones de la capa de material colocadas una sobre la otra de tal manera que el flujo pueda pasar a través del área intermedia, con preferentemente varias estructuras de tipo canales y/o canales . Varias capas de material colocadas una sobre la otra pueden tener una forma tal que se elabore tales cuerpos de soporte cilindricos/sustratos mediante su enrollado. Las capas porosas de material y/o las paredes de canal y/o elementos de espaciador entre las capas de material de los cuerpos de ^oporte/sustrato de la presente invención pueden tener un tamaño de poro promedio dentro de un rango de aproximadamente 1 nanómetro a 10 centímetros, preferentemente 10 nanómetro a 10 milímetros y de manera especialmente preferible 50 nanómetros a 1 milímetro. Las capas porosas de material son opcionalmente semipermeables y tienen en general un espesor comprendido entre 3 ángstrom y 10 centímetros, preferentemente de 1 nanómetro a 100 micrómetros y con mayor preferencia de 10 nanómetros a 10 micrómetros. El diámetro promedio de poro de las capas porosas, opcionalmente semipermeables, se encuentra entre una décima de ángstrom y un milímetro, preferentemente entre 1 ángstrom y 100 micrómetros, y muy especialmente entre 3 ángstrom y 10 micrómetros.
En una modalidad preferida del cuerpo de soporte/sustrato de la presente invención, las capas de material del cuerpo de soporte/sustrato están estructuradas en un lado o en ambos lados, preferentemente en ambos lados. La estructura preferida de las capas de material consiste de la forma de patrón de ranura repujada o un patrón introducido de otra forma con ranuras y/o rebajos de tipo canales colocados de manera esencialmente equidistante entre ellos sobre toda la superficie de las capas de material. Los patrones de ranura pueden correr en paralelo con relación a 'los bordes externos de las capas de naterial o bien pueden estar colocados a cualquier ángulo, o bien pueden tener un patrón de zigzag o un patrón corrugado. Además, las capas de material, si están estructuradas en ambos lados, pueden tener patrones de ranuras idénticos en ambos lados o bien pueden tener patrones de ranura diferentes. Es preferible -que las capas de material poroso estén estructuradas de tal manera que sean uniformemente complementaria en los dos lados, es decir, los rebajos de ranura en un lado del material correspondan a una elevación correspondiente en el perfil del otro lado de la capa de material. Las capas de material se colocan preferentemente en los sustratos de tal manera que los patrones de ranuras de dos capas de material vecinas corran esencialmente en forma paralela entre ellos. Además, las capas de material pueden estar colocadas de tal manera que el patrón de ranura de dos capas de material vecinas se corten a un ángulo tal que cuando las capas de material están apiladas una sobre la otra, el resultado es una pluralidad de puntos de contacto entre las capas de material_ vecinas en los puntos de intersección de bordes elevados de la estructura de ranura de capas de material vecinas. Esto proporciona sustratos que tienen una estabilidad mecánica definitivamente mejorada debido a la conexión en muchos puntos de conformidad con los puntos de contacto del patrón de ranura de intersección. Las estructuras de ranura se seleccionan en particular de tal manera que cuando dos capas de material están colocadas una sobre la otra, una estructura de tipo canal o de tipo red se forma en las áreas intermedias entre dos capas vecinas de material, correspondiente a varios canales o tubos y asegurando una resistencia adecuada al flujo en el cuerpo de soporte/sustrato, preferentemente, la resistencia al flujo más baja posible. Las personas con conocimientos en la materia sabrán como seleccionar los patrones de ranura y dimensiones apropiadamente. En el cuerpo de soporte/sustrato de conformidad con la presente invención, las estructuras de ranura convencionales en capas repujadas de material provocan la formación de estructuras de tipo canales y/o estructuras tubulares en los espacios intermedios cuya área en corte transversal puede ser adaptada al propósito contemplado particular . Como alternativa al repujado de ranuras o canales, las capas de material pueden también tener corrugación preformada o bien pueden tener pliegues de tipo acordeón. Cuando varias capas de material de este tipo están colocadas de manera plana una sobre la otra el resultado es una estructura de panal como se puede observar desde la cara de extremo del cuerpo de soporte/sustrato, que corre como estructuras de canal en la dirección del plano de las capas de material. Cuando tales capas de material preforinadas están enrolladas, el resultado es sustratos cilindricos cuya sección transversal tiene varios canales colocados en una espiral, extendiéndose a lo largo de la dimensión longitudinal del cilindro. Tales cilindros/discos están esencialmente abiertos en las caras transversales en ambos extremos. Además, elementos de espaciador pueden también proporcionarse y/o ser introducidos alternativa o adicionalmente entre las capas de material. Elementos de espaciador correspondientes sirven para asegurar espacios intermedios suficientemente grandes entre las capas de material en donde los canales corren y que aseguran una resistencia al flujo baja adecuada del módulo. Elementos de espaciador correspondientes pueden ser hojas planas porosa, con poros abiertos en forma de capas intermedias , estructuras de red o espaciadores colocados centralmente o en los bordes de las capas de material que aseguran después una cierta distancia mínima entre las capas de material. Los cuerpos de soporte/sustratos de conformidad con la presente invención tienen capas intermedias y/o canales y/o capas de canales esencialmente abiertos en ambos extremos de los canales y/o capas. Los sustratos de conformidad con la presente invención no están sellados ni cerrados con relación a fluidos en los extremos y bordes de las capas de material y/o en las entradas o salidas a los canales . El espaciado de las capas de material con relación entre ellas se asegura de manera preferible mediante el hecho que varios puntos de contacto entre las capas vecinas de material se obtienen en los puntos de intersección de bordes elevados de las estructuras debido al repujado, plegado o corrugación de ranuras de dimensiones adecuadas e intersección de los patrones de ranuras, patrón de pliegues o patrón de corrugación de dos capas vecinas de material a un cierto ángulo. Esto asegura que los espacios intermedios de varias estructuras de tipo canales se forman a lo largo de los rebajos en la capa de material. De manera similar, esto puede también lograrse a través de pliegues alternados o corrugaciones en la capa de material de anchos diferentes. Además, las capas de material pueden también colocarse a una cierta distancia de tal manera que el repujado o pliegue de ranuras y/o corrugado de profundidades diferentes en forma alternada se proporcione en las capas de material, llevando a elevaciones de bordes de ranuras individuales de alturas diferentes de tal manera que el número de puntos de contacto entre las capas de material vecinas en los puntos de bordes de intersección de las estructuras de ranuras, la estructura corrugada o las estructuras plegadas se reduzca en general de manera adecuada en comparación con el número total de bordes de ranura disponibles. Mediante la unión de las capas de material en esos puntos, se asegura una resistencia adecuada del cuerpo de soporte/sustrato y se logra una buena resistencia al flujo. Es especialmente preferible utilizar una estructura modular como el cuerpo de soporte/sustrato poroso, estas estructuras creándose mediante la carbonización de una hoja opcionalmente estructurada, repujada, pretratada y plegada basada en fibra, papel, textil, o material polimérico. Los cuerpos de soporte/sustratos de conformidad con la presente invención consisten por consiguiente de un material basado en carbono, opcionalmente también corresponden a un material compuesto de carbono producido por pirólisis de los materiales iniciales carbonáceos y esencialmente un tipo de cerámica de carbono y/o cerámica basada en carbono. Tales materiales pueden ser producidos como por ejemplo, empezando a partir de materiales iniciales de tipo papel por pirólisis y/o carbonización a temperaturas elevadas. Procesos de producción correspondientes, en particular, también los procesos para materiales compuestos de carbono, se describen en la Solicitud de Patente internacional WO 01/80981, en particular página 14, renglón 10 hasta página 18, renglón 14 y pueden aplicarse en el caso presente. Los sustratos basados en carbono de la presente invención pueden también ser producidos de conformidad con el método descrito en la Solicitud de Patente Internacional WO 02/32558, en particular pátina 6, renglón 5 hasta página 24, renglón 9 ahi . La divulgación de estas solicitudes de patentes internacionales se incluye al presente completamente por cita. Los sustratos de la presente invención pueden también obtenerse por pirólisis de películas poliméricas adecuadamente prefabricadas y/o paquetes de películas poliméricas plegadas o colocadas tridimensionalmente, de conformidad con lo descrito en la Patente Alemana DE 103 22 182, cuya divulgación se incluye completamente por el presente a través de esta referencia. Modalidades especialmente preferidas del cuerpo de soporte/sustrato de la presente invención pueden producirse particularmente por carbonización de cartón corrugado de conformidad con métodos de pirólisis descritos en las solicitudes de patente mencionadas arriba, por lo que las capas de cartón corrugado son adecuadamente fijadas antes de la carbonización, lo que resulta en un cuerpo abierto a través del cual puede pasar un flujo. Además, sustratos preferidos se obtienen también en forma cilindrica enrollando capas de papel o película polimérica o pilas de papel o película polimérica para formar cuerpos cilindricos, tubos o varillas colocados en paralelo o para flujo cruzado o su pirólisis subsiguiente de conformidad con los métodos mencionados arriba del estado de la técnica. Estos NXcuerpos enrollados" incluyen en el caso más sencillo una capa de material poroso ranurada, repujada, plegada o corrugada la cual es enrollada para formar un cilindro mediante el enrollado de este precursor de tipo hoja y luego es carbonizado después del enrollado. El cuerpo de soporte/sustrato cilindrico resultante incluye una capa de material poroso enrollado en forma de espiral o en forma de tornillo sin fin en sección transversal, los espacios intermedios y/o canales extendiéndose esencialmente en la dirección de la altura del cilindro entre los devanados del cuerpo de soporte/sustrato, con la sección transversal sirviendo como área de flujo entrante que tiene la mayor resistencia al flujo. De manera similar, dos o más precursores de capa de material colocados uno sobre el otro pueden también enrollarse y después ser carbonizados para formar el cuerpo de soporte/sustrato. Al menos dos capas de material colocadas de manera alternada una sobre la otra, una siendo una capa corrugada y la otra siendo una capa esencialmente plana (capa de cubierta) se prefieren también especialmente; esto evita que las corrugaciones y/o ranuras se deslicen una en la otra cuando se enrollan para formar un cilindro y por consiguiente esto mantiene abiertos los espacios intermedios que forman una estructura de tipo canal. El ejemplo 1 abajo describe tales cuerpos cilindricos. Los cuerpos de soporte/sustrato de conformidad con la presente invención pueden ser modificados opcionalmente para adaptarse a las propiedades físicas y/o quimicobiológicas de la aplicación contemplada. Materiales basados en carbono son básicamente sustancias altamente biocompatibles que forman un sustrato ideal para células, microorganismos o tejido. Los sustratos de la presente invención pueden ser modificados en sus superficies internas y/o externas para que sean al menos parcialmente hidrofílicos, hidrofóbicos , oleofílicos u oleofóbicos como por ejemplo, mediante fluoridación, parilenación, por recubrimiento o impregnación del cuerpo de soporte/sustrato consustancias que promueven el crecimiento microbiano, medio de cultivo, polímeros, etc. Las propiedades del cuerpo de soporte/sustrato pueden ser especialmente preferentemente modificadas con otras sustancias seleccionadas entre sustancias o compuestos orgánicos e inorgánicos. Las sustancias preferidas son compuestos de hierro, cobalto, cobre, zinc, manganeso, potasio, magnesio, calcio, azufre o fósforo. La incorporación de estos compuestos adicionales puede emplearse, por ejemplo, para promover el crecimiento de ciertos microorganismos o células en el sustrato. Además, la impregnación o recubrimiento del cuerpo de soporte/sustrato con carbohidratos, lipidos, purinas, piromi.dinas, pirimidinas, vitaminas, proteínas, factores de crecimiento, aminoácidos y/o fuentes de azufre o fuentes de nitrógeno son también adecuados para promover el crecimiento. Además, las sustancias siguientes pueden ser utilizadas para estimular el crecimiento celular: bisfosfonatos (por ejemplo, risedronatos, pamidronatos, ibandrenatos, ácido zoledrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido alendrónico, ácido tiludrónico) , fluoruro (fluorofosfato disódico, fluoruro sódico) ; calcitonina, dihidrotaquistireno así como todos los factores de crecimiento y citocinas (factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factores de crecimiento de fibroblasto (FGFs) , factores de crecimiento . transformante b (TGFs-b) , factor de crecimiento transformante a (TGF-a) , eritropoyetina (Epo) , factor de crecimiento de tipo insulina I (IGF-I) , factor de crecimiento de tipo insulina II (IGF-II) , interleucina 1 (IL-1) , interleucina 2 (IL-2) , interleucina 6 (IL-6) , interleucina 8 (IL-8), factor de necrosis tumoral a (TNF-a) , factor de necrosis tumoral b (TNF-b) , interferón g (INF-g) , proteína quimiotáctica de monocito, factor de estimulación de fibroblasto 1, histamina, fibrina o fibrinógeno, endotelina 1, angiotensina II, colágenas, bromocriptina, metisergida, metotrexato, tetracloruro de carbono, tioacetamida, etanol) . Las condiciones de flujo en el cuerpo de soporte/sustrato pueden ajustadas como por ejemplo a las condiciones de cultivo requerida variando la geometría del espacio intermedio o de los canales en la dirección de flujo (por ejemplo canales corrugados) , mediante la variación del diámetro y opcionalmente también mediante la variación de las propiedades superficiales de la superficie de carbono como por ejemplo propiedades de membrana, rugosidad, porosidad, hidrofilicidad, hidrofobicidad, oleofilicidad, oleofobicidad, pH, impregnación con ingredientes activos y/o catalizadores, etcétera . CARGA Y CULTIVO CELULAR A través del método de conformidad con la presente invención, el cuerpo de soporte/sustrato es cargado con material biológico viable y/o que puede propagarse. El material biológico incluye preferentemente microorganismos unicelulares o pluricelulares, hongos, esporas, virus, células vegetales, cultivo de células o tejido o células animales o humanas, cultivos celulares o tejido o mezclas de los mismos. La carga lleva preferentemente a una inmovilización extensiva del material biológico. La carga se efectúa preferentemente con células de mamíferos formadoras de tejidos o no formadoras de tejidos, algas, bacterias, en particular bacterias genéticamente modificadas que producen ingredientes activos, cultivos de células primarias tales como tejidos eucarióticos, por ejemplo, hueso, cartílago, hígado, riñon así como células y tipos de células exógenas, alogénica, singénicas o autólogas y opcionalmente también líneas de células genéticamente modificadas y en particular también tejido nervioso. El método biológico puede ser aplicado al cuerpo de soporte/sustrato por métodos convencionales. Ejemplos incluyen la inmersión del cuerpo de soporte/sustrato en una solución/suspensión del material celular, el rociado del cuerpo de soporte/sustrato con una solución o suspensión de material celular, la ¦ inoculación de un medio fluido en contacto con el cuerpo de soporte/sustrato y similar. Un tiempo de incubación es opcionalmente necesario después de la carga para permitir gue el material biológico inmovilizado permee totalmente el cuerpo de soporte/sustrato. Los sustratos basados en carbono son adecuados en particular para inmovilizar y propagar microorganismos de todos tipos y cultivos tisulares, especialmente tejidos celulares. En estos procesos, los microorganismos y/o los cultivos celulares forman colonias en los sustratos pueden ser suministrados con nutrientes líquidos o gaseosos a través de las capas intermedias de flujo y/o canales de flujo en las capas intermedias, mientras que los metabolitos pueden ser removidos fácilmente con un pasaje de flujo de fluido a través del cuerpo de soporte/sustrato. Además, los microorganismos y células inmovilizados en gran medida en el cuerpo de soporte/sustrato pueden ser protegidos contra descargas y contra posibles influencias ambientales dañinas tales como estrés mecánico. Además, es posible de conformidad con la presente invención sumergir varios sustratos que tienen microorganismos, cultivos celulares o cultivos tisulares diferentes en una mezcla de reacción que contiene, por ejemplo, un medio de reacción y opcionalmente los eductos y por consiguiente permiten al medio de reacción pasar a través de ellos sin resultar en una mezcla de microorganismos, cultivos celulares o cultivos tisulares que están en gran medida inmovilizados en los sustratos. Los cuerpos de soporte/sustratos correspondientes, opcionalmente instalados en alojamientos adecuados para formar sistemas de cartucho cargados con diferentes microorganismos u opcionalmente diferentes cultivos celulares, pueden estar sumergidos en un medio de cultivo único para la reproducción o producción de ingrediente activo y pueden ser removidos del medio de cultivo después de un cierto periodo de tiempo como cartuchos individuales para cosecha y abiertos para este propósito o los productos pueden ser removidos de manera continua. Los sustratos o los bastidores y/o cartuchos que contienen los sustratos pueden opcionalmente estar diseñados también de tal manera que tengan que ser destruidos para liberar el ingrediente activo o bien de tal manera que puedan ser abiertos o cerrados en un procedimiento reversible. Los cartuchos están preferentemente diseñados para ser abiertos y cerrados de nuevo de manera reversibles. De conformidad con la presente invención, los cuerpos de soporte/sustratos pueden estar colocados opcionalmente en un bastidor adecuado o bien o dentro de un recipiente adecuado seleccionado entre reactores para reacciones químicas o biológicas, por ejemplo, frascos, botellas, especialmente frascos para cultivos celulares, botellas giratorias, botellas rotatorias, tubos de cultivo, cámaras de cultivo celular, platos de cultivo celular, platos de cultivo, tapas de etiqueta, platos con cubiertas de ajuste a presión, criotubos, reactores agitados, reactores de cama fija, reactores tubulares o similares. Antes, durante o después de la carga con el material biológico, el cuerpo de .soporte/sustrato entra en contacto con un medio fluido. El medio fluido puede opcionalmente ser un medio diferente antes de la carga que después de la carga. El término "medio fluido" incluye cualquier fluido, gaseoso, sólido o líquido, como por ejemplo agua, solventes orgánicos^ solventes inorgánicos, gases supercríticos , gases de sustrato convencionales, soluciones o suspensiones de sustancias sólidas o gaseosas, emulsiones y similares. El medio se selecciona preferentemente entre líquidos o gases, solventes, agua, eductos y/o productos de reacción gaseosos o líquidos o sólidos, medios de cultivo líquido para enzimas, células y tejidos, mezclas de los mismos y similares. Ejemplos de medios de cultivo líquidos incluyen, por ejemplo, RPMI 1640 de Cell Concepts, PFHM II, hibridoma SFM y/o CD hibridoma de GIBCO, etc. Se pueden utilizar con o sin suero, por ejemplo, medio de suero bovino fetal con o sin aminoácidos como por ejemplo L-glutamina . El medio fluido puede también estar mezclado con material biológico, por ejemplo, para inocular el cuerpo de soporte/sustrato. El contacto puede lograrse mediante inmersión completa o parcial del cuerpo de soporte/sustrato o del bastidor/ recipiente que lo contiene en el medio fluido. Los sustratos pueden también ser fijados en reactores adecuados de tal manera que un medio fluido pueda fluir a través de ellos. Un criterio importante aquí es la capacidad de humidificación y remoción de cualquier burbuja de aire encerrada del material de sustrato. Operaciones de evacuación, degasificación y/o enjuague pueden ser necesarias aquí y pueden utilizarse según lo necesario. Después de un primer contacto entre el cuerpo de soporte/sustrato y un medio fluido, el material biológico es agregado preferentemente, es decir, habitualmente en forma liquida, por ejemplo en forma de una solución, suspensión, emulsión o similar, de manera especialmente preferible en el medio fluido mismo, habitualmente bajo condiciones estériles. Con los sustratos de la presente invención, se obtiene habitualmente una aclaración del entorno del medio que tiene una cierta opacidad debido a las células, la aclaración se logra habitualmente después de algunas horas, frecuentemente después de aproximadamente 2 horas. El cuerpo de soporte/sustrato es preferentemente sumergido en una solución, emulsión o suspensión que contiene el material biológico durante un periodo de 1 segundo hasta 1000 días o puede ser inoculado con ella, opcionalmente bajo condiciones estériles, para proporcionar al material la oportunidad de difundirse en el cuerpo poroso y formar colonias ahi . La inoculación puede también efectuarse por métodos de rociado o similar. El medio fluido, por ejemplo un medio de cultivo, - puede ser removido o agitado para asegurar un entorno vital más homogéneo posible y suministrar los nutrientes a los microorganismos. Esto puede lograrse a través de varios métodos de conformidad con lo indicado arriba, por ejemplo mediante el movimiento del cuerpo de soporte/sustrato en el medio o bien mediante el movimiento del medio a través del cuerpo de soporte/sustrato. Esto se efectúa habitualmente durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el crecimiento, reproducción o actividad metabólica adecuada del material biológico. Después, los metabolitos, es decir, las células que proliferaron, son cosechados. El cultivo fijado sobre la superficie del cuerpo de soporte/sustrato aqui es una simplificación deseada puesto que las células y el medio ambiente pueden ser fácilmente separados uno del otro de esta forma. Las células se adhieren bien sobre el cuerpo de soporte/sustrato y pueden ser removidas por medios adecuados después de lavado del medio, opcionalmente enjuague con medios adecuados. Después de la cosecha de los productos metabólicos, por ejemplo, por extracción . del medio, el cuerpo del soporte/sustrato puede, en caso deseado o necesario, ser purificado, esterilizado y reutilizado para recargarlo con el mismo material biológico o con un material biológico diferentes. Para la reutilización subsiguiente de los sustratos cargados, pueden también ser conservados por crio-conservación juntos con el material biológico. Biorreactores El método de la presente ¦ invención se implementa preferentemente con uno (o varios) sustratos introducido (s) en un bastidor, recipiente o reactor o sistema de reactor adecuado antes o después de la carga con material biológico. El sustrato entra en contacto preferentemente con el medio fluido en el bastidor, recipiente o reactor o sistema de reactor mediante el hecho de llenar al menos parcialmente el bastidor, recipiente o reactor y/o sistema de reactor. El contacto con el medio se efectúa preferentemente en una modalidad en una forma tal que el sustrato esté continua o discontinuamente en movimiento con el medio en el bastidor, recipiente o reactor y/o sistema de reactor. Para lograr esto, el recipiente Está habitualmente conectado a un recipiente de almacenamiento lleno de medio a través de mecanismos de alimentación y, en caso necesario, mecanismos de remoción adicionales se proporcionan para transportar el medio continua o discontinuamente en el recipiente y a través de el. Como alternativa, el cuerpo de soporte/sustrato puede también ser movido por medio de dispositivos adecuados en un bastidor, recipiente o reactor y/o sistema de reactor parcial o completamente lleno de medio fluido a través de dispositivos adecuados. Además, el cuerpo de soporte/sustrato puede estar sumergido continua o discontinuamente, opcionalmente total o parcialmente en un bastidor, recipiente o reactor y/o sistema de reactor de tal manera que un medio fluido pueda fluir a través de el. De esta forma el flujo de medio fluido a través del cuerpo de soporte/sustrato puede lograrse desplazando el cuerpo de soporte/sustrato en el medio. Alternativamente, el flujo de medio fluido a través del cuerpo de soporte/sustrato puede lograrse mediante el movimiento del medio en el cuerpo de soporte/sustrato, por ejemplo por medio de mecanismos de agitador adecuados, sistema de bomba, dispositivos de levantamiento de medios neumáticos y similares. Después de cargar el cuerpo de soporte/sustrato con el material biológico, se agregan preferentemente nutrientes y/o productos metabólicos son preferentemente removidos continua o discontinuamente junto con el material biológico. En el método de conformidad con esta invención, el cuerpo de soporte/sustrato es cargado y/o inoculado con una cantidad adecuada de material biológico que corresponde el propósito contemplado. El material es preferentemente cargado y/o inoculado de tal manera que el cuerpo de soporte/sustrato contenga entre 10~5% en peso y 99% en peso, preferentemente entre 10~2% en peso y 80% en peso y preferentemente entre 1% y 50% en peso de células con base en el peso total del cuerpo de soporte/sustrato cargado. El cuerpo de soporte/sustrato contiene de manera especialmente preferible cultivos celulares en una cantidad de hasta 106 veces su peso y tiene una densidad de células de 1 a 1023 células por mL de volumen de cuerpo de soporte/sustrato. El método de la presente invención es especialmente adecuado para cultivar y opcionalmente reproducir tejido nervioso. Es especialmente provechoso aqui que los sustratos basados en carbono de la presente invención sean también especialmente adaptables y adecuados debido a 'la facilidad con la cual la conductividad de los cuerpos es ajustada y la aplicación de corrientes pulsadas a cultivos de tejidos nerviosos. De conformidad con la presente invención, los sustratos pueden utilizarse para cultivo en sistemas de biorreactores convencionales, por ejemplo, sistemas pasivos sin técnicas de regulación continua tales como placas de tejido, botella de tejido, botellas giratorias asi como sistemas activos con ingreso de gas y ajuste automático de parámetros (acidez, temperatura), es decir, sistemas de reactores 'en el sentido más amplio con tecnología de medición y control. Además, los cuerpos vehículos de conformidad con la presente invención pueden también ser operados como un sistema de reactor proporcionando un equipo adecuado, por ejemplo, conexiones para perfusión con medios de cultivo e intercambio de gas, que incluyen también en particular diseños modulares en sistema de reactor en serie correspondiente y cultivos tisulares. De conformidad con esta invención, es preferible efectuar el método de cultivo de células con un reactor y/o un sistema de reactor que comprende al menos un cuerpo de soporte/sustrato de conformidad con lo descrito arriba, por lo que el reactor y/o el sistema de reactor se seleccionan entre frascos, botellas, botellas especiales para cultivos celulares, botellas giratorias, botellas rotatorias, tubos de cultivo, cámaras de cultivo para células, platos de cultivo para células, platos de cultivo, criotubos, reactores agitados, reactores de cama fija, reactores tubulares. Botellas giratorias que comprenden un cuerpo de soporte/sustrato de conformidad con la presente invención o cartuchos que comprenden un cuerpo de soporte/ sustrato de conformidad con la presente invención en un bastidor se prefieren especialmente. Además, los sustratos de conformidad con la presente invención pueden también ser apropiadamente modificados para promover la organogénesis, por ejemplo, con proteoglicanos, colágenas, sales tisulares, por . ejemplo hidroxilapatita, etcétera, especialmente con los polímeros biodegradables y/o absorbibles mencionados arriba, los sustratos de la presente invención además son preferentemente modificados por impregnación y/o adsorción de factores de crecimiento, citocinas, interferones y/o factores de adición. Ejemplos de factores de crecimiento adecuados incluyen PDG, EGF, TGF-a, GFG, NGFr eritropoyetina, TGF-ß, IGF-I e IGF-II . Citocinas adecuadas incluyen como por ejemplo IL-1-a e IL-1-ß, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13. Interferones adecuados incluyen, por ejemplo INF-c¿ e INF-ß, INF-?. Ejemplos de factores de adhesión adecuados incluyen fibronectina, laminina, vitronectina, fetuina, poli-D-lisina y similares. La densidad celular de los cuerpos de soporte/sustratos de conformidad con la presente invención puede estar dentro de un rango de 1 a 1023 células por raL de volumen, en particular volumen de reactor, preferentemente hasta 102, preferentemente 105 especialmente hasta 109 células por mL. Los reactores y/o sistemas de reactores pueden ser operados continuamente o en lotes. El cuerpo de soporte/sustrato de conformidad con la presente invención puede tener una capa de separación semipermeable en estos sistemas. Sustratos sin una capa de separación semipermeable pueden instalarse en un recipiente en el reactor, que contiene preferentemente una capa de separación semipermeable. En dicho caso, el recipiente está preferentemente diseñado de tal manera que el intercambio de masa entre el medio fluido en el reactor y la parte interna del recipiente sea controlado a través de la capa de separación semipermeable. La capa de separación semipermeable puede tener las mismas propiedades de separación que la capa de separación semipermeable en contacto con la superficie externa del cuerpo de soporte/sustrato poroso. Para el uso de sustratos que tienen una capa de separación semipermeable o sustratos que están en un recipiente que tiene una capa de separación semipermeable que permite intercambio de masa solamente con relación a los eductos y al medio de reacción, reactores de recipientes agitados operados en lotes se prefieren también sin ninguna capa de separación para sustratos de conformidad con la presente invención. Estos reactores de recipientes agitados están común mente equipados con un agitador y opcionalmente con un mecanismo de alimentación continua de educto. El (los) sustrato (s) está(n) opcionalmente sumergido (s) en el medio fluido dentro de un recipiente que tiene opcionalmente una capa de separación semipermeable. Si se utilizan cuerpos de soporte/sustratos comparativamente pequeños, se colocan preferentemente en un recipiente o bastidor cuando están sumergidos en el medio. El recipiente permite el contacto con el medio, opcionalmente a través de una capa de separación semipermeable, pero impide una distribución no controlada de los sustratos en el reactor. El flujo en el espacio de reacción es preferentemente turbulento y la pelicula de limite laminar es preferentemente tan delgada como sea posible. Para mantener un gradiente, se requiere de un buen efecto de convección. Eductos deben siempre suministrarse en cantidad suficiente. Las personas con conocimientos en la materia reconocerán que medidas que llevan a una convección buena y completa son también adecuadas para la presente invención. Las personas con conocimientos en la materia reconocerán que el transporte de masa se vuelve más rápido con un incremento de la turbulencia (incremento del número Re) , debido a la reducción de la longitud de la via de difusión. Entre más cortas son las vias de difusión y entre mayor es el gradiente de concentración, más rápido es el transporte de masa entre el espacio interior y el espacio exterior. Las personas con conocimientos en la materia estarán concientes que la velocidad de la mayoría de las reacciones es determinada por el transporte de masa y no por la velocidad de la reacción y por consiguiente la velocidad de la reacción depende directamente del transporte de masa. Solamente en casos excepcionales la velocidad de reacción misma es más lenta que el transporte de masa, de tal manera que la velocidad de reacción es limitada por . la reacción real y no por el transporte de masa. Alternativamente, se puede utilizar también un manejo de proceso continuo. Un manejo de proceso continuo tiene la ventaja que los eductos pueden ser suministrados continua o discontinuamente con el medio fluido y los productos pueden ser removidos continua o discontinuamente. Para esta modalidad, se prefieren cuerpos de soporte/sustratos sin una capa de separación semipermeable. Como alternativa a los sustratos que tienen una capa de separación semipermeable, sustratos que no tienen una capa de separación semipermeable son inmovilizados en el recipiente o bastidor cuando son introducidos en el reactor que tiene una capa de separación semipermeable pueden también utilizarse. Reactores preferidos incluyen reactores de recipientes agitados operados continuamente, reactores tubulares, y opcionalmente también reactores de cama fluida. El tiempo de permanencia en el reactor puede variar según la reacción y dependerá de la velocidad de la reacción biológica. Las personas con conocimientos en la materia ajustarán en tiempo de permanencia según la reacción particular. La corriente de eductos puede ser portada preferentemente en circulación, por lo que se proporciona un equipo adecuado de medición y control para controlar, por ejemplo, la temperatura, el pH, la concentración de nutrientes o la concentración de eductos en el medio. Productos pueden ser removidos de la corriente de circulación ya sea de manera continua o discontinua. Los cuerpos de soporte/sustratos de conformidad con la presente invención pueden o bien estar anclados fijamente en el recipiente agitado o reactor tubular o bien pueden flotar libremente en el medio o bien puede estar retenido en un recipiente o bastidor sumergido en el medio de reacción. Si los cuerpos flotan libremente en el medio, se debe proporcionar dispositivos en la salida del reactor para asegurar que estos cuerpos no pueden salir del reactor. Por ejemplo, tamices pueden colocarse en la salida. Los cuerpos de soporte/sustratos de conformidad con la presente invención se colocan preferentemente ' en un recipiente poroso o bastidor el cual está opcionalmente equipado con una capa de separación semipermeable para inmersión en la mezcla de la reacción. Esta modalidad ofrece también la ventaja que los sustratos pueden ser removidos fácilmente cuando el recipiente agitado es requerido para otras reacciones o si se requiere de rellenado. En otra modalidad de esta invención,, el reactor está diseñado en forma de un reactor tubular. En esta modalidad, sustratos que tienen un diseño alargado, en particular cuerpos cilindricos enrollados de conformidad con lo indicado en el Ejemplo 1, se utilizan preferentemente. Estos sustratos están colocados libremente en el reactor tubular o bien pueden estar agrupados en un recipiente. En un extremo del reactor tubular se introduce la mezcla de educto-medio de reacción, mientras que en el otro extremo del reactor tubular, se remueve esencialmente la mezcla de producto-medio de reacción. Mientras el medio de reacción está fluyendo por el reactor tubular, se efectúa un flujo continuo de medio a través del cuerpo de soporte/sustrato. La longitud del reactor tubular y la velocidad de flujo del medio fluido y el tiempo de permanencia asociado serán ajustados por las personas con conocimientos en la materia según la reacción en cuestión. Las personas con conocimientos en la materia reconocerán el hecho que el reactor tubular puede estar equipado además con desviadores para inducir un flujo turbulento. De conformidad con lo explicado arriba para el reactor agitado operado continuamente, un flujo con números Re más altos posibles es . deseable con el objeto de minimizar la capa de limite laminar y reducir las longitudes de vias de difusión. Los desviadores pueden opcionalmente estar en la forma especial de cuerpo de soporte/sustrato poroso. Como alternativa, cuerpos formados adicionales pueden también introducirse para servir como desviadores. Las personas con conocimientos en la materia reconocerán el hecho que además de los tipos básicos de reactores descritos arriba, tipos modificados de reactores pueden también utilizarse para los métodos de cultivo de células de la presente invención sin salirse del alcance de la presente invención. Esta invención se explicará a continuación con mayores detalles con base en los diagramas gráficos en aspectos individuales preferidos. Estos no tienen el propósito de restringir la invención a ciertas formas o arreglos . Esta invención se ilustrará ahora adicionalmente con base en los ejemplos siguientes, que no deben interpretarse como restrictivos . EJEMPLOS Ejemplo 1: Para la aplicación contemplada como material de cuerpo de soporte/sustrato en el proceso de cultivo de células de conformidad con la presente invención, un compuesto de polímero que contiene fibras naturales y que tiene un peso por unidad de área de 100 gramos por metro cuadrado y un espesor de capa seca de 110 micrómetros fue enrollado hasta formar un cuerpo que tiene las dimensiones siguientes: 150 milímetros de longitud y 70 milímetros de diámetro. Canales de flujo- radialmente cerrados con un diámetro de canal promedio de 3 milímetros fueron producidos formando corrugaciones a partir del material plano de aproximadamente 8 metros de largo, y esta estructura corrugada de una sola capa fue después enrollada en la dirección transversal y fijada de esta manera. Estos cuerpos formados fueron carbonizados en una atmósfera de nitrógeno a 800 °C durante 48 horas, agregando aire hacia el final para modificar la porosidad. Se observó una pérdida de peso de 61% en peso. El material resultante tenía un pH de 7.4 en agua y un rango de amortiguador en un rango de ácido débil. Discos con un diámetro de .60 milímetros cada uno y un espesor de 20 milímetros cortados a partir- de este material carbonizado presentaron las propiedades siguientes: Razón entre superficie y volumen 1700 m2/m3, sección transversal de flujo libre 0.6 m2/m3; no se pudo detectar una caída de presión medible en el flujo de agua a través del material en las condiciones del experimento debido a la estructura abierta y longitud de canal de flujo de 20 milímetros . Estos discos fueron colocados en un aparato de presión alterna de conformidad con la Figura 4, de tal manera que 500 mL de medio de cultivo y 150 mL de suspensión de células pudieran fluir a través de cada disco bajo condiciones estériles. La suspensión de células que contenia lineas celulares que producen hibridoma FLT2 MAB ¦ contra toxinas Shiga, conocidas por un crecimiento no adherente, no adhesivo en suspensión. Para propósitos comparativos, se utilizaron unidades correspondientes sin sustrato y sin material de carbono en condiciones por otra parte similares y con la misma velocidad de alimentación y/o carga. El medio liquido fue pasado a través del cartucho en un ciclo de 30 segundos, es decir, fu circulado, es decir, . el cuerpo fue sumergido en el medio líquido cada 30 segundos. Las muestras con un sustrato presentaron una inmovilización cuantitativa espontánea de células (el sobrenadante previamente nublado se volvió claro después de aproximadamente 4 horas) y después no se pudo detectar turbidez de la suspensión. Dentro del tiempo de incubación de siete días, la densidad de células se había elevado por un factor de siete a 1.8 x 107 células por mL. La producción de MAB se elevó de 50 µg/mL al principio a 350 L/mL durante la vida media del cultivo sin ningún signo de degradación proteolítica . Después de 25 días, 12 de 12 muestras estaban todavía viables, después de lo cual el proceso fue terminado.
Esto muestra que los cuerpos de soporte/sustratos de conformidad con la presente invención provocaron una interrupción de la inhibición por contacto a pesar de la densidad celular más elevada. ??? después de crioconservación y descongelamiento, la producción de ??? se reanudó espontáneamente después de agregar medio de cultivo fresco. En un experimento comparativo, solamente uno de seis cultivos sobrevivió al dia 11. Ejemplo 2: Geometría cruzada Para la aplicación contemplada como cuerpo de soporte/material de sustrato para sistemas de cultivo de células, un compuesto polimérico que contiene fibras naturales y con un peso de 100 g/m2 y con un espesor de capa seca de 110 micrómetros fue formado en un cuerpo de dimensiones: 300 milímetros de largo, 150 milímetros de ancho y 50 milímetros de alto y fue pegado en esta forma. Esto produjo canales de flujo de un diámetro promedio de canal de 3 milímetros debido a la corrugación de los materiales planos y la laminación de estas estructuras corrugadas de una sola capa que fueron desplazadas n 90° entre ellas y presentaban canales de flujo cerrados radialmente. Estos cuerpos formados fueron carbonizados a 800°C durante 48 horas en una atmósfera de nitrógeno, con adición de aire hacia el final para modificar la porosidad. Se observó una pérdida de 61% en peso. El material resultante presentó un pH de 7.4 en agua y un rango de amortiguamiento en ácidos débiles . Se utilizó el corte con chorros de agua para producir sustratos cilindricos de este material carbonáceo con dimensiones de diámetro de 35 milímetros y espesor de 40 milímetros, con las propiedades siguientes: Razón entre superficie y volumen 1700 m2/m3, sección transversal de flujo libre 0.6 m2/m3; no se pudo detectar una caída medible de la presión en el flujo de agua a través del cuerpo de soporte/sustrato en las condiciones del experimento debido a la estructura abierta y a la longitud de canal de flujo de 20 milímetros. Estos discos fueron colocados en una envoltura de protección reticulada por radiaciones y unidos para formar cadenas de 160 milímetros de longitud. Cada una de estas cadenas fue insertada en una botella de rodillo de 2 litros convencional, y cargada con 500 mL de medio de cultivo líquido y 150 mL de suspensión de células en condiciones estériles. La suspensión de células contenía líneas de células que producían el hibridoma FLT2 MAB contra toxina Shiga, que se conoce por crecimiento no adherente, no adhesivo en suspensión. Para propósitos comparativos, botellas giratorias correspondientes sin material de carbono fueron utilizadas en condiciones y carga por otra parte idénticas. Las botellas giratorias fueron sometidas a rotación en un aparato para botellas giratorias.
Las muestras con cuerpo de soporte/sustrato presentaron una inmovilización cuantitativa espontánea de células (el sobrenadante previamente nublado se volvió claro después de aproximadamente cuatro horas) y ya no se pudo detectar turbidez en la suspensión. Dentro de 7 días de incubación, la densidad celular se habla elevado por un factor de 7 a 1.8 x 107 células por mL. La producción de MAB se elevó de 50 g/mL inicialmente a 350 L/mL durante la vida media del cultivo sin ningún signo de degradación proteolitica . Después de 25 días, 12 de 12 muestras estaban todavía viables, después de lo cual se terminó el experimento. Esto muestra que los sustratos de la presente invención provocan una interrupción de la inhibición por contacto a pesar de la densidad celular más elevada. Aún después de crioconservación y descongelamiento, la producción de MAB se reanudó espontáneamente después de agregar medio de cultivo fresco. En el experimento comparativo, solamente uno de seis cultivos sobrevivió hasta el día 11. Ejemplo 3: Para la aplicación contemplada como cuerpo de soporte/material de sustrato para sistemas de · cultivo de células, un compuesto polimérico que contenía fibras naturales y con un peso de 100 gramos por metro cuadrado y con un espesor de capa seca de 110 micróraetros fue formado en un cuerpo con las dimensiones siguientes: una longitud de 150 milímetros y un diámetro de 70 milímetros fue producido mediante enrollado. Para esto, canales de flujo en forma de S o en forma corrugada y un diámetro promedio de canal de 3 milímetros, previamente radialmente cerrado, fueron producidos mediante repujado y después se corrugó el material plano y esta estructura corrugada de una sola capa fue después enrollada (véase Ejemplo 1) . Estos cuerpos formados fueron carbonizados a 800 °C durante 48 horas en una atmósfera de nitrógeno, agregando aire hacia el final con el objeto de modificar la porosidad. Se observó una pérdida de peso de 61% en peso. El material resultante presentó un pH de 7.4 en agua y un rango de amortiguamiento en ácidos débiles. Discos con un diámetro de 60 milímetros y un espesor de 20 milímetros de este material carbonáceo tienen las propiedades siguientes: Razón entre superficie y volumen 2500 m2/m3, sección transversal de flujo libre 0.3 m2/m3; no se pudo detectar caída medible de la presión en el flujo de agua a través del cuerpo de soporte/sustrato en las condiciones del experimento debido a la estructura abierta y longitud de canal de flujo de 20 milímetros. Estos discos fueron colocados en un aparato de conformidad con la Figura 3 de tal manera que 500 mL de medio de cultivo y 150 mL de suspensión de células pudieran fluir en condiciones estériles. La suspensión de células contenía lineas de células que producen hibridoma FLT2 MAB contra toxina Shiga, que se conoce por un crecimiento no adherente, no adhesivo en suspensión. Para propósitos comparativos, unidades correspondientes fueron utilizadas sin sustrato y sin material de carbono en condiciones por lo demás idénticas y con la misma velocidad de alimentación y/o carga. El medio liquido fue pasado a través de un cartucho n u n ciclo de 30 segundos, es decir, fue circulado, es decir, el cuerpo fue sumergido en el medio liquido cada 30 segundos.
Las muestras con un cuerpo de soporte/sustrato presentaron una inmovilización cuantitativa espontánea de células (el sobrenadante previamente nublado se volvió claro después de aproximadamente cuatro horas) y después ya no se pudo detectar turbidez en la suspensión. Dentro de un tiempo de incubación de 7 días, la -densidad celular se habla elevado por un factor de 7 a 1.8 x 107 células por mL. La producción de MAB se elevó de 50 µg/mL inicialmente a 350 ]íL/ L durante la vida media de cultivo sin ningún signo de degradación proteolitica . Después de 25 días, 12 de 12 muestras estaban todavía viables, después de lo cual se terminó el proceso. Esto muestra que los sustratos de conformidad- con la presente invención provocan una interrupción de la inhibición por contacto a pesar de la mayor densidad celular. Aún después de crioconservación y descongelamiento, la producción de MAB se reanudó espontáneamente después de adición de medio de cultivo fresco. Ejemplo 4: Los discos del Ejemplo 1 fueron impregnados en una solución acuosa que contiene polivinil pirrolidona al 10% después de carbonización y fueron después secados otra vez. Después los cartuchos fueron instalados en un aparato de conformidad con el Ejemplo 1 e incubados con un medio de cultivo y células. Se observó que el comportamiento de humidificación de los cartuchos fue mejorada y las células fueron inmovilizadas después de solamente dos horas (se aclaró el sobrenadante previamente nublado) . Ejemplo 5: Los discos del Ejemplo 1 fueron colocados en un aparato de conformidad con la Figura 3 que contenia dos recipientes interconectados por lineas correspondientes centralmente en el fondo. Este sistema de recipiente fue incubado con medio de cultivo y células de conformidad con el Ejemplo 1. El arreglo de recipiente fue seleccionado de tal manera que en la posición de reposo el disco de carbono estuviese todavía cubierto con fluido. Después de esperar una inmovilización completa de las células, el recipiente junto con el disco de carbono fue levantado mecánicamente en la medida en que el líquido pudo escaparse a través de las líneas correspondientes en el segundo recipiente de liquido y el disco de carbono ya estuviese sumergido en el liquido. Después, el recipiente fue bajado en la posición de reposo. El tiempo de ciclo para todo el proceso fue de 30 segundos. La ventaja de esta circulación fue que la fuerza requerida para desplazar el medio fue aplicada mediante el levantamiento y la bajada de los cartuchos y por consiguiente no se requirió de contacto con el medio. Dentro de siete días de tiempo de incubación, la densidad celular se habla elevado por un factor de 7 a 1.8 x 107 células por mililitro. La producción de MAB.se elevó desde 50 pg/mL inicialmente hasta 350 L/mL durante la vida media de cultivo sin. ningún signo de degradación proteolitica . Después de 25 dias, 12 de las 12 muestras estaban todavía viables, después de lo cual el experimento fue terminado^ Esto muestra que el cuerpo de soporte/sustrato de conformidad con la presente invención provoca una interrupción de inhibición por contacto a pesar de la mayor densidad celular. Aún después de crioconservación y descongelamiento, la producción de MAB se reanudó espontáneamente después de agregar medio de cultivo fresco . Ejemplo 6: Los discos del Ejemplo 1 fueron instalados en un aparato de conformidad con la Figura 3 que comprende dos recipientes interconectados por lineas correspondientes en la parte central del fondo. Este sistema de recipiente fue incubado con medio de cultivo y células de conformidad con el Ejemplo 1. El arreglo de recipiente fue seleccionado de tal manera que el disco de carbono en la posición de reposo estuviera justo cubierto con fluido. Después de esperar la inmovilización completa de las células, el recipiente junto con el disco de carbono fue bajado mecánicamente de tal manera que el liquido pudiera fluir del segundo recipiente de liquido a través de las lineas correspondientes y pudiera atravesar el disco de carbono. Después, el recipiente fue elevado en la posición de reposo otra vez. El tiempo de ciclo para todo el proceso fue de 30 segundos. La ventaja de esta circulación fue que la fuerza requerida para desplazar el medio fue aplicada mediante la elevación y/o bajada de los cartuchos y por consiguiente no se requirió de contacto con el medio. Dentro de 7 dias de tiempo de incubación, la densidad celular se había elevado por un factor de 7 a 1.8 x 107 células por mililitro. La producción de MAB se elevó de 50 pg/mL inicialmente a 350 µ?/mL durante la vida media de cultivo sin ningún signo de degradación proteolítica . Después de 25 días, 12 de 12 muestras estaban todavía viables, después de lo cual se terminó el experimento. Esto muestra que los cuerpos de soporte/sustratos de conformidad con la presente invención provocan la interrupción de la inhibición por contacto a pesar de la mayor densidad celular. Aún después de crioconservacion y descongelamiento, se reanudó espontáneamente la producción de ??? después de la adición de medio de cultivo fresco.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un método para cultivar células, dicho método comprende los pasos siguientes: a) proporcionar un cuerpo de soporte basado en carbono que consiste de un material seleccionado entre carbón activado, carbón activado sinterizado, carbón amorfo, cristalino o parcialmente cristalino, grafito, material carbonáceo pirolitico, fibras de carbono o carburos, carbonitruros, oxicarburos y/o oxicarbonitruros de metales o no metales asi como mezclas de estos materiales, el cuerpo de soporte tiene una estructura en capas, que comprende: i) al menos dos capas de material poroso esencialmente colocadas una sobre la otra entre las cuales existe un espacio intermedio para flujo; o ii) al menos una capa de material poroso que, mientras conserva su forma, está enrollada sobre si misma o colocada de tal manera que exista un espacio intermedio para flujo entre al menos dos secciones de la capa de material que están una sobre la otra; y iii) el espacio intermedio entre cada dos capas de material o entre cada dos secciones de la capa de material enrollada tiene varios canales que . corren esencialmente paralelamente entre ellos; b) cargar el cuerpo de soporte con material biológico vivo y/o capaz de multiplicarse; c) poner en contacto el cuerpo de soporte cargado con un medio fluido. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cuerpo de soporte comprende una multiplicidad de capas de material, y porque entre cada dos capas de material colocadas una sobre la otra, existe al menos un espacio intermedio. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, que se caracteriza porque los canales colocados esencialmente de manera paralela entre ellos tienen cada uno un diámetro promedio de canal dentro de un rango de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 1 m, especialmente de aproximadamente de 1 nm a aproximadamente 10 cm, preferentemente de 10 nm a 10 mm, y de manera especialmente preferida de 50 nm a 1 mm. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque los canales entre una primera capa de material y una segunda capa de material están colocados con un desplazamiento angular con relación a los canales en una capa adyacente entre dicha segunda capa de material y una tercera capa de material, con un ángulo mayor que 0 o hasta 90 °, preferentemente de 30 a 90°, y de manera especialmente preferida de 45 a 90° , de tal manera que el cuerpo de soporte presente capas de canales alternadamente desplazadas angularmente con relación entre ellas. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque los canales que corren esencialmente paralelamente son lineales, en forma de ondas, en forma de meandros, o en forma de zigzags dentro de una capa. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones' anteriores, que se caracteriza porque la capa de material poroso y/o las paredes de canal tienen tamaños medios de poros dentro de un rango de aproximadamente 1 nm a 10 cm, preferentemente de 10 nm a 10 itim, y de manera especialmente preferida de 50 nm a 1 mm. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque como cuerpo de soporte poroso, se utiliza una estructura modular producida por carbonización de un material de hoja opcionalmente estructurado, enrollado, repujado, pretratado, y/o doblado basado en fibras, papel, textil o material polimérico. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque el material biológico se seleccionada entre microorganismos unicelulares o pluricelulares, hongos, levaduras, esporas, células vegetales, cultivos o tejidos celulares, o células animales y/o humanas, cultivos o tejidos celulares, o mezclas de los mismos. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque la carga del cuerpo de soporte provoca una inmovilización sustancialmente extensa de material biológico dentro del cuerpo de soporte y/o sobre el cuerpo de soporte. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque el medio se selecciona entre líquidos o gases, solventes, agua, eductos y/o productos de reacción gaseosos o líquidos o sólidos, medio de cultivo líquido para enzimas, células y tejidos, mezclas de los mismos y similares. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque el cuerpo de soporte está colocado en un bastidor, o bien dentro o sobre un recipiente adecuado seleccionado entre reactores para reacciones químicas o biológicas tales como frascos, botellas, especialmente botellas para cultivos celulares, botellas giratorias, botellas rotatorias, tubos de cultivo, cámaras de cultivo celular, platos de cultivo celular, platos de cultivo, tapas de pipeta, cubre objetos de ajuste a presión, criotubos, reactores agitados, reactores de cama fija, reactores tubulares y similares. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, que se caracteriza porque el cuerpo de soporte está en contacto con el medio fluido mediante el llenado al menos parcial del recipiente. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, que se caracteriza porque se mueve el cuerpo de soporte en el medio en el recipiente. 14. El método de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, que se caracteriza porque el recipiente está conectado a un recipiente de alimentación lleno de medio a través de mecanismos de alimentación y opcionalmente mecanismos de remoción se proporcionan también para transferir el medio continua o discontinuamente en el recipiente y a través de dicho recipiente. 15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque un medio fluido fluye ya sea continua o discontinuamente a través del cuerpo de. soporte el cual está opcionalmente sumergido en un recipiente. El método de conformidad con la reivindicación 15, que se caracteriza porque el flujo de medio fluido a través del cuerpo de soporte se logra mediante el movimiento del cuerpo de soporte en el medio. El método de conformidad con la reivindicación 15, que se caracteriza porque el flujo de medio fluido a través del cuerpo de soporte se logra mediante el movimiento del medio en el cuerpo de soporte. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque se proporcionan nutrientes con el medio y/o metabolitos son removidos con el medio ya sea continua o discontinuamente . Un cuerpo de soporte basado en carbono poroso que consiste en un material seleccionado entre carbón activado, carbón activado sinterizado, carbón amorfo, cristalino o parcialmente cristalino, grafito, material carbonáceo pirolítico, fibras de carbono o carburos, carbonitruros , oxicarburos y/u oxicarbonitruros de metales o no metales asi como mezclas de estos materiales, el cuerpo de soporte tiene una estructura en capas, que comprende: i) al menos dos capas de material poroso esencialmente colocadas una sobre ,1a otra entre las cuales se encuentra un espacio intermedio para flujo; o ii) al menos una capa de material poroso que, mientras conserva su forma, está enrollada sobre si misma o colocada de tal manera que exista un espacio intermedio para flujo entre al menos dos secciones de la capa de material que están una sobre la otra; y iii) el espacio, intermedio entre cada dos capas de material o entre cada dos secciones de la capa de material enrollada tiene múltiples canales que corren esencialmente paralelamente entre ellos ; que comprende material biológico inmovilizado vivo y /o capaz de multiplicarse. El cuerpo de soporte de conformidad con la reivindicación 19, que se caracteriza porque el material biológico se selecciona entre microorganismos unicelulares o pluricelulares, levaduras, hongos, esporas, células vegetales, cultivos o tejidos celulares, o células animales y/o humanas, cultivos o tejidos celulares, o mezclas de los mismos. El cuerpo de soporte de conformidad con la reivindicación 19, que se caracteriza porque contiene entre 10~5 % en peso y 99 % peso, preferentemente entre 10-2 % en peso y 80 % en peso, con mayor preferencia entre 1 % en peso y 50 % en peso de células, con base en el peso total del cuerpo de soporte cargado. Un reactor para cultivar células, que comprende uno o varios cuerpos de soporte de conformidad con las reivindicaciones 19 a 21. El reactor de conformidad con la reivindicación 22, seleccionado entre reactores para reacciones químicas o biológicas tales como frascos, botellas, especialmente frascos para cultivo de células, botellas giratorias, botellas rotatorias, tubos de cultivo, cámaras para cultivo celular, platos de cultivo celular, placas de cultivo, tapas de pipeta, cubre objetos de ajuste a presión, criotubos, reactores agitados, reactores de cama fija y reactores tubulares. Una botella giratoria que comprende un cuerpo de soporte de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21. Un cartucho que comprende un cuerpo de soporte de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 en un bastidor.
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