MX2014011908A

MX2014011908A - Compuestos utiles como inhibidores de cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr) y terapias de combinacion de estos.

Info

Publication number: MX2014011908A
Application number: MX2014011908A
Authority: MX
Inventors: Philip Michael Reaper; John Robert Pollard; Mohammed Asmal
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 2012-04-05
Filing date: 2013-04-05
Publication date: 2014-11-25
Also published as: EP2833973A1; MX358818B; NO2885404T3; JP2018150379A; RS56673B1; NZ720511A; PT2833973T; US10478430B2; US11110086B2; EP2833973B1; TWI644672B; HK1206298A1; US20140044802A1; SI2833973T1; US20160030424A1; TW201406375A; HRP20171915T1; AU2013243291B2; NZ726671A; CN104582795B

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteína cinasa de ATR y terapias de combinación de estos. La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; métodos para tratar diversas enfermedades, trastornos y condiciones con el uso de los compuestos de esta invención; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermedios para preparar los compuestos de esta invención; y métodos de uso de los compuestos en aplicaciones in vitro tales como el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por esas cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasas. Los compuestos de esta invención tienen la Fórmula I: (ver fórmula) En donde las variables son tal como se definen en la presente descripción.

Description

COMPUESTOS UTILES COMO INHIBIDORES DE CINASA ATAXIA TELANGIECTASIA MUTADA Y RAD3 RELACIONADOS (ATR) Y TERAPIAS DE COMBINACION DE ESTOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION La cinasa ATR ( "ATM y Rad3 relacionados") es una proteína cinasa implicada en las respuestas celulares al daño en el ADN. La cinasa ATR actúa con la cinasa ATM ("ataxia telangiectasia mutada" ) y muchas otras proteínas para regular la respuesta de una célula al daño en el ADN, comúnmente mencionada como respuesta al daño en el ADN (DDR, por sus siglas en inglés) . La DDR estimula la reparación del ADN, promueve la supervivencia y detiene el avance del ciclo celular por la activación de controles del ciclo celular que proporcionan tiempo para la reparación. Sin la DDR, las células son mucho más sensibles al daño en el ADN y mueren rápidamente por las lesiones en el ADN inducidas por procesos celulares endógenos tales como la replicación del ADN o agentes exógenos que dañan el ADN comúnmente usados en el tratamiento contra el cáncer.

Las células saludables pueden depender de un huésped de proteínas diferentes para la reparación del ADN que incluyen la cinasa ATR de DDR. En algunos casos, estas proteínas pueden compensarse entre sí por la activación de procesos de reparación del ADN funcionalmente redundantes.

Ref. 251506 Por el contrario, muchas células cancerosas contienen defectos en algunos de sus procesos de reparación del ADN, tales como señalización de ATM y, por lo tanto, muestran una mayor dependencia en sus proteínas de reparación del ADN intactas restantes que incluyen ATR.

Además, muchas células cancerosas expresan oncogenes activados o carecen de supresores de tumores principales y esto puede hacer que estas células cancerosas tiendan a exhibir fases desreguladas de replicación del ADN que, a su vez, causan daño en el ADN. El ATR se ha implicado, como un componente crítico de la DDR, en la respuesta a la replicación del ADN alterado. En consecuencia, estas células cancerosas dependen más de la actividad de ATR para la supervivencia que las células saludables. En consecuencia, los inhibidores de ATR pueden ser útiles para tratar el cáncer, ya sea solos o combinados con agentes que dañan el ADN, porque detienen un mecanismo de reparación del ADN que es más importante para la supervivencia celular en muchas células cancerosas que en células normales saludables.

Se ha mostrado, claramente, que la interrupción de la función de ATR (por ejemplo, por supresión de genes) promueve la muerte de las células cancerosas en ausencia y presencia de agentes que dañan el ADN. Esto sugiere que los inhibidores de ATR pueden ser eficaces como agentes simples y como sensibilizantes potentes para radioterapia o quimioterapia genotóxica.

El péptido de ATR puede expresarse y aislarse mediante el uso de una variedad de métodos conocidos en la literatura (ver, por ejemplo, Ünsal-Kagmaz y otros, PNAS 99: 10, págs . 6673-6678, 14 de mayo de 2002; ver, además, Kumagai y otros Cell 124, págs. 943-955, 10 de marzo de 2006; Unsal-Kacmaz y otros Molecular and Cellular Biology, febrero de 2004, págs. 1292-1300; y Hall-Jackson y otros Oncogene 1999, 18, 6707-6713) .

Por todo esto, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de ATR potentes y selectivos para tratar el cáncer, ya sea como agentes simples o como parte de las terapias de combinación.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de la proteína cinasa ATR. La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de esta invención; métodos para tratar diversas enfermedades, trastornos y condiciones con el uso de los compuestos de esta invención; procesos para preparar los compuestos de esta invención; intermedios para preparar los compuestos de esta invención; y métodos de uso de los compuestos en aplicaciones in vitro tales como el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por esas cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasas .

Los compuestos de la invención son inhibidores muy potentes de la ATR.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Figura 1: supervivencia clonigénica de células cancerosas de la linea celular MDA-MB-231 de cáncer de mama cuando se trata con VE-821, ABT-888, y radiación ionizante Figuras 2 y 3: supervivencia clonogénica de células cancerosas de las lineas celulares RKO y MDA-MB-231 de cáncer de mama cuando se trata con VE-822, ABT-888, y radiación ionizante Figurasl 4A-4G: Efectos sinérgicos selectivos para el cáncer para la combinación de VE-822 con inhibidor de PARP Rucaparib en varias lineas celulares de cáncer Figuras 5a y 5B: Efectos sinérgicos selectivos para el cáncer para la combinación de VE-822 con el inhibidor de PARP Rucaparib en una célula cancerosa comparado con una célula normal Figuras 6Aa Y 6Ab : Efectos sinérgicos selectivos para el cáncer para la combinación de VE-822, el inhibidor de PARP Rucaparib y radiación ionizante (IR, por sus siglas en inglés ) Figura 6Ba Y 6Bb: Efectos sinérgicos selectivos para el cáncer para la combinación de VE- 822, el inhibidor de PARP Rucaparib y cisplatino.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 es un anillo de heteroarilo o arilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el anillo de heteroarilo o arilo monocíclico se fusiona, opcionalmente, a otro anillo para formar un anillo de heteroarilo o arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-6 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R1 se sustituye, opcionalmente, con 1-5 grupos de J1; R2 es un anillo de heteroarilo o arilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el anillo de heteroarilo o arilo monocíclico se fusiona, opcionalmente , a otro anillo para formar un anillo de heteroarilo o arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R2 se sustituye, opcionalmente, con 1-5 grupos de J2; L es -C(0) H- o -C (O) (alquilo de Ci-6)-; n es 0 o 1; Cada J1 y J2 es, independientemente, halo, -CN, -NO2, -Vi-R, o -(V2)m-Q; V1 es una cadena alifática de C1-10 en donde 0-3 unidades de metileno se reemplazan, opcionalmente e independientemente, con 0, NR" , S, C(0), S (0) , o S(0)2; V1 se sustituye, opcionalmente, con 1-6 repeticiones de JV1; V2 es una cadena alifática de C1-10 en donde 0-3 unidades de metileno se reemplazan, opcionalmente e independientemente, con 0, NR" , S, C(0), S (0) , o S(0)2; V2 se sustituye, opcionalmente, con 1-6 repeticiones de JV2; m es 0 o 1; Q es un anillo monocíclico saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 9-10 miembros que tiene 0-6 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada Q se sustituye, opcionalmente, con 0- 5 JQ; cada JV1 o JV2 es, independientemente, halógeno, CN, NH2, N02, Ci-alifático, NH (Ci-4alifático) , N (Ci-4alifático) 2 , OH, 0 (Ci-4alifático) , C02H, C02 (Ci-4alifático) , C(0)NH2, C(0)NH(Ci-4alifático) , C(0)N(Ci-4alifático)2, NHCO (Ci-4alifático) , N(Ci-4alifático) CO (Ci-4alifático) , S02 (Ci-4alifático) , NHSO2 (Ci-4alifático) , o N (Gi-4alifático) S02 (Ci-4alifático) , en donde el Ci-4alifático se sustituye, opcionalmente, con halo; R es H o Ci-6alifático en donde el Ci-6alifático se sustituye, opcionalmente, con 1-4 repeticiones de NH2, NH(Ci-4alifático) , N (Ci-4alifático) 2, halógeno, Ci-4alifático, OH, 0 (Ci-4alifático) , N02, CN, C02H, C02 (Ci-4alifático) , C0(Ci- alifático) , O (haloCi-4alifático) , o haloCi-4alifático; cada JQ es, independientemente, halo, oxo, CN, N02, X-R, o -(X)p-Q4; p es 0 o 1 ; X es Ci-ioalifático en donde 1-3 unidades de metileno de el Ci-6alifático se reemplazan, opcionalmente, con -NR, -0-, -S-, C(0), S(0)2, o S (0) ; en donde X se sustituye, opcionalmente e independientemente, con 1-4 repeticiones de NH2, NH (Ci-4alifático) , N (Ci-4alifático) 2 , halógeno, Ci-4alifático, OH, 0 (Ci-4alifático) , N02, CN, CO (Ci-4alifático) , C02H, C02 (Ci-4alifático) , C(0)NH2, C (0) NH (Ci-alifático) , C (0)N (Ci-4alifático) 2, SO (Ci-4alifático) , S02 (Ci-4alifático) , S02NH (Cx-4alifático) , S02N (Ci-4alifático) 2, NHC(0) (Ci- 4alifático) , ? (Ci-4alifático) C (O) (Ci-4alifático) , en donde el Ci-4alifático se sustituye, opcionalmente , con 1-3 repeticiones de halo; Q4 es un anillo monocíclico saturado o insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-6 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada Q4 se sustituye, opcionalmente, con 1-5 JQ4; JQ4 es halo, CN, o alquilo de Ci-4 en donde hasta 2 unidades de metileno se reemplazan, opcionalmente, con 0, NR* , S, C(O) , S(O) , o S(0)2; R es H o alquilo de Ci-4 en donde el alquilo de Ci-4 se sustituye, opcionalmente, con 1-4 halo; R' , R" , y R* son, independientemente, H, alquilo de Ci- , o está ausente; en donde el alquilo de Ci-4 se sustituye, opcionalmente, con 1-4 halo.

Otra modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula I para usar en el tratamiento de cáncer con un defecto en la cascada de señalización de ATM o una proteína de reparación por escisión de bases.

En algunas modalidades, L es -C(0)NH-; y R1 y R2 son fenilo .

Otra modalidad proporciona un compuesto de la Fórmula IA-iii: en donde el Anillo J5o es H, F, Cl, Ci-4alifático, O (Ci-3alifático) , u OH; J5p es J5pl es H, Ci-4alifático, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo; en donde J5pl se sustituye, opcionalmente , con 1-2 repeticiones de OH o halo; J5p2 es H, metilo, etilo, CH2F, CF3, o CH2OH; J2o es H, CN, o SO2CH3; J2 m es H, F, Cl, o metilo; J2p es -S02 (alquilo de Ci-d) , -SO2 (C3-6cicloalquilo) , -S02 (heterociclilo de 4-6 miembros), -S02 (alquilo de Ci-4) N (alquilo de 01-4)2, o -SO2 (alquilo de C1-4) - (heterociclilo de 4-6 miembros) , en donde el heterociclilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y en donde el J2p se sustituye, opcionalmente, con 1-3 repeticiones de halo, OH, u O (alquilo de C1-4) .

En algunas modalidades, el Anillo A es En otras modali illo A es Otra modalidad proporciona un compuesto seleccionado de los siguientes: VE-821 VE-822 Aun en otra modalidad, el compuesto se selecciona de un compuesto descrito en la solicitud de patente WO 2010/071837.

En algunas modalidades, las variables son como se representan en los compuestos de la descripción, que incluyen los compuestos indicados en las tablas de la presente descripción .

Los compuestos de esta invención incluyen aquellos generalmente descritos en la presente descripción y se ilustran aún más mediante las clases, subclases y especies descritas en la presente descripción. Como se usa en la presente descripción, se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique de cualquier otra forma. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican según la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.° Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y en "March's Advanced Organic Chemistry", 5.° Ed. , Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia.

T l como se describe en la presente descripción, un intervalo de números de átomos específico incluye cualquier entero comprendido en él. Por ejemplo, un grupo que tiene 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.

Tal como se describe en la presente descripción, los compuestos de la invención pueden sustituirse, opcionalmente , con uno o más sustituyentes , tal como se ilustra, generalmente, en la presente descripción o tal como se ilustra mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". Generalmente, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente" se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de cualquier otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en una estructura determinada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o uno diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas en esta invención son, preferentemente, aquellas que producen la formación de compuestos estables o químicamente posibles.

A menos que se indique de cualquier otra forma, un sustituyente conectado por un enlace ilustrado desde el centro de un anillo significa que el sustituyente puede unirse a cualquier posición en el anillo. En el ejemplo i más abajo, por ejemplo, J1 se puede unir a cualquier posición en el anillo piridilo. Para los anillos bicíclicos, un enlace ilustrado a través de ambos anillos indica que el sustituyente puede unirse desde cualquier posición del anillo bicíclico. En el ejemplo ii más abajo, por ejemplo, J1 puede unirse al anillo de 5 miembros (por ejemplo, en el átomo de nitrógeno) y al anillo de 6 miembros. i ii El término "estable" , como se usa en la presente descripción, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se exponen a condiciones necesarias para su producción, detección, recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente posible es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menor, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas por al menos una semana.

El término "alifático" o "grupo alif tico", como se usa en la presente descripción, se refiere a una cadena de hidrocarburos recta (es decir, no ramificada) , ramificada o cíclica, sustituida o no sustituida completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación que tienen un solo punto de unión al resto de la molécula.

A menos que se especifique de cualquier otra forma, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en otras modalidades los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos pueden ser grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, sec-butilo, vinilo, n-butenilo, etinilo y tere-butilo. Los grupos alifáticos pueden ser, además, cíclicos o pueden tener una combinación de grupos lineales o ramificados y cíclicos. Los ejemplos de los tipos de grupos alifáticos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, -CH2-ciclopropilo, CH2CH2CH(CH3) -ciclohexilo.

El término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "carbociclilo" ) se refiere a un hidrocarburo de C3-C8 monocíclico o hidrocarburo de Cs-Ci2 bicíclico que está completamente saturado o contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en ese sistema anular bicíclico tiene 3-7 miembros. Los ejemplos de grupos cicloalifáticos incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo y cicloalquenilo . Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilo, ciclopropenilo y ciclobutilo.

El término "heterociclo" , "heterociclilo" o "heterocíclico" , como se usa en la presente descripción, se refiere a sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos en los cuales uno o más miembros de anillo son un heteroátomo independientemente seleccionado. En algunas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en los cuales uno o más miembros de anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, 3-lH-benzimidazol-2-ona, 3 - ( 1-alquil ) -benzimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2 -tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4 -morfolino, 2-tiomorfolino, 3 -tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2 -pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2 -piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5 -pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4 -tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano y 1, 3-dihidro-imidazol-2-ona.

Los grupos cíclicos (por ejemplo, cicloali áticos y heterociclos) , pueden estar linealmente fusionados, unidos con puentes o pueden ser espirocíclicos .

El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de los siguientes: oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (que incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (tal como en 3 , 4-dihidro-2fl-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) .

El término "insaturado" , como se usa en la presente descripción, significa que una entidad tiene una o más unidades de insaturación. Tal como conoce un experimentado en la materia, los grupos insaturados pueden estar parcialmente insaturados o totalmente insaturados. Los ejemplos de grupos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, buteno, ciclohexeno y tetrahidropiridina . Los grupos totalmente insaturados pueden ser aromáticos, antiaromáticos o no aromáticos. Los ejemplos de grupos totalmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, ciclooctatetraeno, piridilo, tienilo y l-metilpiridin-2 (1H) -ona .

Los términos "alcoxi" o "tioalquilo" , como se usan en la presente descripción, se refieren a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").

Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" , "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Este término incluye grupos alquilo perfluorados, tales como -CF3 y -CF2CF3.

Los términos "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, Br o I.

El término "arilo" usado solo o como parte de una porción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo de arilo" .

El término "heteroarilo" , usado solo o como parte de una porción más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos , bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2-furanilo, 3-furanilo, N- imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5 - isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5 -pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -1iadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4 - isoquinolinilo) .

Se entiende que el término "heteroarilo" incluye ciertos tipos de anillos heteroarilo que existen en equilibrio entre dos formas diferentes. Más específicamente, por ejemplo, las especies tales como hidropiridina y piridinona (y, de manera similar, hidroxipirimidina y pirimidinona) se contemplan dentro de la definición de "heteroarilo" .

Los términos "grupo de protección" y "grupo protector", como se usan en la presente descripción, se emplean indistintamente y se refieren a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas modalidades, un grupo de protección tiene una o más, o preferentemente, todas, las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con el rendimiento adecuado para producir un sustrato protegido que es b) estable a reacciones que ocurren en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) se puede eliminar selectivamente, con el rendimiento adecuado, por medio de reactivos que no atacan el grupo funcional desprotegido regenerado. Tal como entendería una persona con experiencia en la materia, en algunos casos, los reactivos no atacan otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos pueden reaccionar, además, con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos de protección se detallan en Greene, T. W. , Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro) , el contenido completo del cual se incorpora en la presente descripción como referencia. El término "grupo de protección de nitrógeno", como se usa en la presente descripción, se refiere a un agente usado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional . Los grupos de protección de nitrógeno preferidos poseen, además, las características anteriormente mencionadas para un grupo de protección y ciertos grupos de protección de nitrógeno ilustrativos se detallan, además, en el capítulo 7, Greene, T.W., Wuts, P. G, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia.

En algunas modalidades, una unidad de metileno de una cadena alquilo o alifática se reemplaza, opcionalmente , por otro átomo o grupo. Los ejemplos de esos átomos o grupos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre, - C(0)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-; -SO- y -S02-. Estos átomos o grupos pueden combinarse para formar grupos más grandes. Los ejemplos de los grupos más grandes incluyen, pero no se limitan a, -0C(0)-, -C(0)CO-, -C02-, -C(0)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(0)0-, - SO2NR- , -NRS02-, -NRC(0)NR-, -OC(0)NR- y -NRSO2NR- , en donde R es, por ejemplo, H o Ci-6alifático. Se entenderá que estos grupos pueden unirse a las unidades de metileno de la cadena alifática a través de enlaces simples, dobles o triples. Un ejemplo de un reemplazo opcional (átomo de nitrógeno en este caso) que se une a la cadena alifática a través de un enlace doble sería -CHzCH^ -CH3. En algunos casos, especialmente en el extremo terminal, un reemplazo opcional puede unirse al grupo alifático a través de un enlace triple. Un ejemplo de esto sería CH2CH2CH2C= . Debe entenderse que en este caso, el nitrógeno terminal no se une a otro átomo.

Debe entenderse, además, que el término "unidad de metileno" puede referirse, además, a unidades de metileno ramificadas o sustituidas. Por ejemplo, en una porción isopropilo [-CH(CH3)2] , un átomo de nitrógeno (por ejemplo, NR) que reemplaza la primera "unidad de metileno" mencionada produciría dimetilamina [-N(CH3) 2 _ . En casos tales como estos, una persona con experiencia en la materia entendería que el átomo de nitrógeno no tendrá átomos adicionales unidos a él, y el "R" de "NR" estaría ausente en este caso.

A menos que se indique de cualquier otra forma, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden producirse dentro de la cadena y/o en cualquier extremo de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o además en el extremo terminal. Además, dos reemplazos opcionales pueden ser adyacentes entre sí dentro de una cadena siempre que se produzca un compuesto químicamente estable. Por ejemplo, un C3 alifático se puede reemplazar, opcionalmente , por 2 átomos de nitrógeno para formar -C-N=N. Los reemplazos opcionales pueden reemplazar, además, completamente, todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, un C3 alifático se puede reemplazar, opcionalmente, por -NR-, -C(0)- y -NR- para formar -NRC(0)NR- (una urea) .

A menos que se indique de cualquier otra forma, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un átomo de hidrógeno en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 se reemplaza opcionalmente por -0-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2OCH3 o -CH2CH2OH. Debería entenderse que si el átomo del terminal no contiene ningún electrón de valencia libre, entonces un átomo de hidrógeno no es necesario en el extremo terminal (por ejemplo, -CH2CH2CH=0 o -CH2CH2C=N) .

A menos que se indique de cualquier otra manera, las estructuras representadas en la presente descripción incluyen, además, todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , diastereoméricas geométricas, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlace doble (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en esta invención. Tal como entenderá una persona con experiencia en la materia, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotativo. Por ejemplo, un sustituyente representado como : representa, además, Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotativas de los presentes compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención.

A menos que se indique de cualquier otra forma, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.

Además, a menos que se indique de cualquier otra forma, las estructuras representadas en la presente invención están previstas, además, para incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente descripción, excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos de esta invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea adecuado, como una sal farmacéuticamente aceptable.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo inhibitoriamente activo de este. Como se usa en la presente descripción, el término "metabolito o residuo inhibitoriamente activo de este" significa que un metabolito o residuo de este es, además, un inhibidor de la proteína cinasa ATR.

Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M. Berge y otros, describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66, 1977, 1-19, que se incorpora en la presente descripción como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. Las sales por adición de ácidos se pueden preparar por 1) reacción del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislamiento de la sal así formada.

Los ejemplos de sales por adición de ácidos que son farmacéuticamente aceptables y no tóxicas son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante otros métodos usados en la materia, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, heraisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.

Las sales por adición de bases se pueden preparar por 1) reacción del compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislamiento de la sal así formada. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio y potasio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y N+ (alquilo de Ci- )4- Esta invención contempla, además, la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno en los compuestos descritos en la presente descripción. Mediante esa cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o en aceite.

Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de aminas formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Aunque no sean farmacéuticamente aceptables, se pueden usar otros ácidos y bases en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables por adición de ácidos o bases.

Abreviaturas Se usan las siguientes abreviaturas: DMSO sulfóxido de dimetilo ATP trifosfato de adenosina ^¦HNMR resonancia magnética nuclear protónica HPLC cromatografía de líquidos de resolución alta LCMS cromatografía de líquidos- espectrometría de masa TLC cromatografía en capa delgada Rt tiempo de retención Usos de los compuestos Un aspecto de esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de la cinasa ATR y, por lo tanto, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en donde la ATR se implica en la enfermedad, afección o trastorno.

Otro aspecto de esta invención proporciona compuestos que son útiles para tratar enfermedades, trastornos y afecciones caracterizados por la proliferación celular excesiva o anormal. Esas enfermedades incluyen una enfermedad proliferativa o hiperproliferativa . Los ejemplos de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas incluyen, sin limitación, cáncer y trastornos mieloproliferativos .

En algunas modalidades, los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en un compuesto de la Fórmula I. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes tipos de cáncer: oral, de pulmón, gastrointestinal, tracto genitourinario, hígado, hueso, sistema nervioso, ginecológico, piel, glándula tiroides, o glándula adrenal . Más específicamente el término "cáncer" incluye, pero no se limita a, los siguientes tipos de cáncer: Oral : cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardiaco : sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón : carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolos) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma ; Gastrointestinal : esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, mioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) , colon, colon-recto, colorrectal ; recto, Tracto genitourinario : riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumor adenomatoide , lipoma) ; Hígado : hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, pasajes biliares; Hueso ; sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares) , mieloma múltiple, tumor cordoma maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológico : útero (cáncer de endometrio) , cuello uterino (carcinoma cervical, displasia de pre-tumor cervical) , ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de la granulosa-tecal , tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) , trompas de Falopio (carcinoma) , mama; Hematológico : sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma [linfoma maligno] no Hodgkin de células velludas; trastornos linfoides; Piel : melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, lunares displásicos nevus, lipomas, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, cáncer no diferenciado de tiroides, carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y glándulas suprarrenales : neuroblastoma .

En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de un cáncer de pulmón o páncreas. En otras modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer cerebral. Todavía en otras modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer del tracto biliar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario.

Por lo tanto, el término "célula cancerosa" como se proporciona en la presente descripción, incluye una célula afectada por cualquiera de las afecciones anteriormente identificadas. En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer colorrectal, cáncer de tiroides o de mama .

El término "trastornos mieloproliferativos" incluye trastornos tales como policitemia vera, trombocitemia , metaplasia mieloide con mielofibrosis , síndrome hipereosinofílico, leucemia mielomonocítica juvenil, enfermedad sistémica de mastocitos y trastornos hematopoyéticos , particularmente, leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés) , leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia aguda promielocítica (APL, por sus siglas en inglés) y leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) .

Derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables Adicionalmente , de los compuestos de esta invención, los derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención pueden emplearse, además, en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en la presente descripción.

Los compuestos de esta invención pueden existir, además, como derivados farmacéuticamente aceptables.

Un "derivado farmacéuticamente aceptable" es un aducto o derivado que, tras la administración a un paciente en necesidad, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto descrito de otro modo en la presente descripción, o un metabolito o residuo de este. Los ejemplos de derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres y sales de esos ésteres.

Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier éster farmacéuticamente aceptable, sal de éster u otro derivado o sal de este de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo de este. Los derivados o profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando esos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado oralmente sea absorbido en la sangre con mayor facilidad) o que potencian el suministro de los compuestos raíz a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a la especie raíz.

Los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas y ésteres de sulfonato.

Composiciones farmacéuticas La presente invención proporciona, además, compuestos y composiciones que son útiles como inhibidores de la cinasa ATR.

Un aspecto de esta invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción y, opcionalmente , comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

El portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se usa en la presente descripción, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según se adapten a la presentación particular deseada. Pharmaceutical Sciences de Remington, Decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe diversos portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables, así como técnicas conocidas para prepararlas. A menos que un medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, por ejemplo, que produzca cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúe de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina sérica humana, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes pueden estar presentes, además, en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador. Terapias de combinación Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita; el método comprende administrar un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, ese método comprende administrar el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el agente terapéutico adicional de manera secuencial o conjunta.

En algunas modalidades, ese agente terapéutico adicional es un agente contra el cáncer. En otras modalidades, ese agente terapéutico adicional es un agente que daña el ADN. Se entenderá que el agente terapéutico adicional puede comprender una o más terapias . Aún en otras modalidades, ese agente terapéutico adicional se selecciona de radioterapia, quimioterapia u otros agentes usados, típicamente, en combinación con la radioterapia o quimioterapia, tales como radiosensibilizadores y quimiosensibilizadores . Aún en otras modalidades, ese agente terapéutico adicional es la radiación ionizante. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional comprende radiación ionizante y un agente que daña el ADN.

Como conocería un experto en la materia, los radiosensibilizadores son agentes que se pueden usar en combinación con la radioterapia. Los radiosensibilizadores funcionan de diversas maneras diferentes, que incluyen, pero no se limitan a, sensibilizar las células cancerosas a la radioterapia, trabajar en sinergia con la radioterapia para proporcionar un mejor efecto sinérgico, actuar de forma aditiva con la radioterapia, o proteger las células sanas circundantes de los daños causados por la radioterapia. Asimismo, los quimiosensibilizadores son agentes que se pueden usar en combinación con la quimioterapia. De modo similar, los quimiosensibilizadores funcionan de diversas maneras diferentes, que incluyen, pero no se limitan a, sensibilizar las células cancerosas a la quimioterapia, trabajar en sinergia con la quimioterapia para proporcionar un mejor efecto sinérgico, actuar de forma aditiva a la quimioterapia, o proteger las células sanas circundantes del daño causado por la quimioterapia.

Los ejemplos de agentes de daño al ADN que pueden usarse en combinación con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, agentes platinantes, tales como carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados; inhibidores de Topo I, tales como topotecán. irinotecan/SN38 , rubitecán y otros derivados; inhibidores de Topo II, tales como etopósido (VP-16) , daunorubicina, doxorrubicina, mitoxantrona, aclarubicina, epirubicina, idarubicina, amrubicina, amsacrina, pirarubicina, valrubicina, zorubicina, tenipósido y otros derivados; antimetabolitos , como la familia del fólico (metotrexato, pemetrexed y relacionados) ; antagonistas de la purina y antagonistas de la pirimidina (tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5FU) y relacionados) ; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno (ciclofosfamida, melfalán, clorambucil, mecloretamina, ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, carmustina) ; triazenos (dacarbazina, temozolomida) ; sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano) ; procarbazina y aziridinas; antibióticos, tales como hidroxiurea, antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados) ; antracenodionas (mitoxantrona y relacionados) ; familia de los estreptomicetos (bleomicina, mitomicina C, actinomicina) ; y luz ultravioleta.

Otras terapias o agentes contra el cáncer que pueden usarse en combinación con los agentes de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en unos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia por haz de neutrones, radioterapia por haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos sistémicos radiactivos, por mencionar algunos) , terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica ( interferones , interleucinas y factor de necrosis tumoral (TNF) por mencionar algunos) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar los posibles efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, que incluyen, pero no se limitan a, los agentes de daño al ADN citados en la presente descripción, venenos del huso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel) , podofilotoxinas (etopósido, irinotecán, topotecán) , nitrosoureas (carmustina, lomustina) , iones inorgánicos (cisplatino, carboplatino) , enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol) , Gleevec™, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida .

Un compuesto de la presente invención puede ser útil, además, para tratar el cáncer en combinación con cualquiera de los agentes terapéuticos siguientes: abarelix (Plenaxis depot®) ; aldesleuquina (Prokine®) ; aldesleuquina (Proleukin®) ; alemtuzumabb (Campath®) ; alitretinoína (Panretin®) ; alopurinol (Zyloprim®) ; altretamina (Hexalen®) ; amifostina (Ethyol®) ; anastrozol (Arimidex®) ; trióxido de arsénico (Trisenox®) ; asparaginasa (Elspar®) ; azacitidina (Vidaza®) ; bevacuzimab (Avastin®) ; cápsulas de bexaroteno (Targretin®) ; gel de bexaroteno (Targretin®) ; bleomicina (Blenoxane®) ; bortezomib (Velcade®) ; busulfán intravenoso (Busulfex®) ; busulfán oral (Myleran®) ; calusterona (Methosarb®) ; capecitabina (Xeloda®) ; carboplatina (Paraplatin®) ; carmustina (BCNU®, BiCNU® ) ; carmustina (Gliadel®) ; carmustina con Polifeprosan 20 - implante (Gliadel Wafer®) ; celecoxib (Celebrex®) ; cetuximab (Erbitux®) ; clorambucil (Leukeran®) ; cisplatina (Platinol®) ; cladribina (Leustatin®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®) ; ciclofosfamida (Cytoxan®, Neosar®) ; ciclofosfamida (inyección Cytoxan®) ; ciclofosfamida (tableta Cytoxan®) ; citarabina (Cytosar-U®) ; citarabina liposomal (DepoCyt®) ; dacarbazina (DTIC-Dome®) ; dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®) ; darbepoetina alfa (Aranesp®) ; daunorubicina liposomal (DanuoXome®) ; daunorubicina, daunomicina (Daunorubicin®) ; daunorubicina, daunomicina (Cerubidine®) ; denileuquina diftitox (Ontak®) ; dexrazoxano (Zinecard®) ; docetaxel (Taxotere®) ; doxorrubicina (Adriamycin PFS®) ; doxorrubicina (Adriamycin® , Rubex®) ; doxorrubicina (inyección Adriamycin PFS®) ; doxorrubicina liposomal (Doxil®) ; propionato de dromostanolona (Dromostanolone®) ; propionato de dromostañolona (Inyección - Masterone®) ; solución B de Elliott (Elliott's B Solution®) ; epirrubicina (Ellence®) ; epoetina alfa (Epogen®) ,- erlotinib (Tarceva®) ; estramustina (Emcyt®) ; fosfato de etoposido (Etopophos®) ; etoposido, VP-16 (Vepesid®) ; exemestano (Aromasin®) ; filgrastim (Neupogen®) ; floxuridina (intraarterial) (FUDR®) ; fludarabina (Fludara®) ; fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®) ; fulvestrant (Faslodex®) ; gefitinib (Iressa®) ; gemcitabina (Gemzar®) ; ozogamicina gemtuzumab (Mylotarg®) ; acetato de goserelina (implante Zoladex®) ; acetato de goserelina (Zoladex®) ; acetato de histrelina (implante Histrelin®) ; hidroxiurea (Hydrea®) ; Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) idarubicina (Idamycin®) ; ifosfamida (IFEX®) ; mesilato de imatinib (Gleevec®) ; interferón alfa 2a (Roferon A®) ; interferón alfa-2b (Intron A®) ; irinotecano (Camptosar®) ; lenalidomida (Revlimid®) ; letrozol (Femara®) ; leucovorina (Wellcovorin® , Leucovorin®) ,-acetato de leuprolida (Eligard®) ; levamisol (Ergamisol®) ; lomustina, CCNU (CeeBU®) ; mecloretamina, mostaza de nitrógeno (Mustargén®) ; acetato de megest ol (Megace®) ; melfalano, L-PAM (Alkeran®) ; mercaptopurina, 6-MP (Purinethol®) ; mesna (Mesnex®) ; mesna (tabletas Mesnex®) ; metotrexato (Methotrexate®) ; metoxsaleno (Uvadex®) ; mitomicina C (Mutamycin®) ; mitotano (Lysodren®) ; mitoxantrona (Novantrone®) ; fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®) ; nelarabina (Arranon®) ; nofetumomab (Verluma®) ; oprelvequina (Neumega®) ; oxaliplatino (Eloxatin®) ; paclitaxel (Paxene®) ; paclitaxel (Taxol®) ; partículas unidas por proteínas de paclitaxel (Abraxane®) ; palifermina (Kepivance®) pamidronato (Aredia®) ; pegademasa (Adagen (pegademasa bovina)®); pegaspargasa (Oncaspar®) ; pegfilgrastim (Neulasta®) ; pemetrexed disódico (Alimta®) ; pentostatina (Nipent®) pipobroman (Vercyte®) ; plicamicina, mitramicina (Mithracin®) ; porfímero sódico (Photofrin®) ; procarbazina (Matulane®) ; quinacrina (Atabrine®) ; rasburicasa (Elitek®) ; rituximab (Rituxan®) ; sargramostim (Leukine®) ; sargramostim (Prokine®) ; sorafenib (Nexavar®) ; estreptozocina (Zanosar®) ; maleato de sunitinib (Sutent®) ; talco (Sclerosol®) ; tamoxifeno (Nolvadex®) ; temozolomida (Temodar®) ; teniposida, V -26 (Vumon®) ; testolactona (Teslac®) ; tioguanina, 6-TG (Thioguanine®) ; tiotepa (Thioplex®) ; topotecano (Hycamtin®) ; toremifeno (Fareston®) ; tositumomab (Bexxar®) ; tositumomab/I -131 tositumomab (Bexxar®) ; trastuzumab (Herceptin®) ; tretinoína, ATRA (Vesanoid®) ; mostaza de uracilo (cápsulas Uracil Mustard®) ; valrrubicina (Valstar®) ; vinblastina (Velban®) ; vincristina (Oncovin®) ; vinorelbina (Navelbine®) ; zoledronato (Zometa®) y vorinostat (Zolinza®) .

Ver una discusión completa de las terapias oncológicas actualizadas en http://www.nci.nih.gov/, una lista de fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm y The Merck Manual, Decimoséptima ed. 1999, cuyo contenido completo se incorpora en la presente descripción como referencia.

Composiciones para administrar a un sujeto Los inhibidores de la cinasa ATR o sales farmacéuticas de estos pueden formularse en composiciones farmacéu icas para administrar a animales o humanos. Estas composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad del inhibidor de ATR con eficacia para tratar o prevenir las enfermedades o afecciones descritas en esta descripción y un portador farmacéuticamente aceptable, constituyen otra modalidad de la presente invención.

La cantidad exacta de compuesto necesaria para el tratamiento varía de sujeto a sujeto, en función de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan, preferentemente, en presentación en dosis unitaria a los fines de facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "presentación en dosis unitaria" tal como se usa en la presente descripción, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente adecuado para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que la decisión del uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención estará a cargo del médico, dentro del alcance del criterio médico razonable. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o que coinciden con el compuesto específico empleado, y factores similares muy conocidos en materia médica. El término "paciente", como se usa en la presente descripción, significa un animal, preferentemente, un mamífero y, con la máxima preferencia, un humano.

En algunas modalidades, estas composiciones además comprenden, opcionalmente , uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y el cáncer. Los ejemplos de agentes conocidos con los cuales pueden combinarse estas composiciones se enumeran anteriormente en la sección "Terapias de combinación" y, además, en toda la descripción. Algunas modalidades proporcionan un uso simultáneo, separado y en secuencia de una preparación combinada.

Modos de administración y presentaciones Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópica (por ejemplo, mediante polvos, ungüentos o gotas) , bucal, por ejemplo, como aerosol oral o nasal, o similares, en función de la gravedad de la infección tratada. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto, por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Las presentaciones líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las presentaciones líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (particularmente, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de estos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir, además, adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes .

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la materia conocida mediante el uso de agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar figuran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean, convencionalmente, como disolvente o medio de suspensión. A tal fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil que incluya mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o por incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es deseable, frecuentemente, disminuir la velocidad de absorción del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende, entonces, de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se logra por medio de disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las presentaciones inyectables de depósito se elaboran por medio de formar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido . En función de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero en particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las presentaciones inyectables de depósito se preparan, además, por medio de atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse por medio de mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las presentaciones sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En esas presentaciones sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la presentación puede comprender, además, agentes reguladores.

Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear, además, como cargas en cápsulas de gelatina con carga blanda y dura mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las presentaciones sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la materia de formulaciones farmacéuticas. Pueden contener, opcionalmente , agentes opacificantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberen el o los ingrediente (s) activos únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones embebibles que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear, además, como cargas en cápsulas de gelatina con carga blanda y dura mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de peso molecular alto y similares.

Los compuestos activos pueden estar, además, en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se indicó anteriormente. Las presentaciones sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos controladores de la liberación y otros recubrimientos muy conocidos en la materia de formulaciones farmacéuticas. En esas presentaciones sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Esas presentaciones pueden comprender, además, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la compresión y otros ayudantes para la compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las presentaciones pueden comprender, además, agentes reguladores. Pueden contener, opcionalmente , agentes opacificantes y, además, pueden ser de una composición tal que liberen el o los ingredientes activos únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones embebibles que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las presentaciones para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o regulador que pueda requerirse. Las formulaciones oftálmicas, gotas para oídos y gotas para ojos se contemplan, además, dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja añadida de proporcionar la administración controlada de un compuesto al cuerpo. Esas presentaciones se pueden preparar por medio de disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado. Además, se pueden usar potenciadores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse por medio de proporcionar una membrana de control de velocidad o dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel .

Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, aerosol por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa en la presente descripción, incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

Las presentaciones inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser acuosas o suspensiones oleosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia mediante el uso de agentes adecuados de dispersión, humectación y suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear figuran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. . Además, los aceites fijos estériles se emplean, convencionalmente , como disolvente o medio de suspensión. A este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave que incluya mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente, en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener, además, un diluyente de alcohol de cadena larga o un dispersante, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan, comúnmente, en la formulación de presentaciones farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Además, pueden usarse otros tensioactivos de uso común, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan, comúnmente, en la preparación de presentaciones sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables para propósitos de formulación.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier presentación oralmente aceptable que incluye, pero no se limitan a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente usados incluyen, pero no se limitan a, lactosa y almidón de maíz. Típicamente, se añaden, además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y agentes de suspensión. Si se desea, pueden añadirse, además, algunos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar por medio de mezclar el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se funde en el recto para liberar el fármaco. Esos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .

Además, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica, que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Para cada una de estas áreas u órganos se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas.

La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (ver más arriba) o en una formulación de enema adecuada. Además, pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica .

Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol , polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución — -salina isotónica ajustada por pH, solución salina estéril o, preferentemente, como soluciones en solución salina isotónica ajustada por pH, solución salina estéril, con o sin conservador tal como cloruro de benzalconio.

Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como vaselina .

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar, además, por aerosol o inhalación nasal. Esas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas muy conocidas en materia de formulaciones farmacéuticas y pueden prepararse como soluciones en solución salina, mediante el uso de alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

La cantidad de inhibidor de proteína cinasa que puede combinarse con los materiales portadores para producir una presentación única varía en función del huésped tratado y el modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones deben formularse de modo que se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones una dosis del inhibidor entre 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día .

Además, debe entenderse que una dosificación y un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente en particular depende de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y el criterio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad en particular a tratar. La cantidad de inhibidor depende, además, del compuesto particular en la composició .

Administración con otro agente En función de las afecciones particulares a tratar o prevenir mediadas por la proteína cinasa, se pueden administrar fármacos adicionales, normalmente administrados para tratar o prevenir esa afección, conjuntamente con los compuestos de esta invención.

Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de múltiple dosis, a partir del compuesto o la composición que contiene el inhibidor de la proteína cinasa. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una presentación única, mezclados junto con el inhibidor de proteína cinasa en una sola composición.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo requiere; el método comprende la administración en secuencia o simultánea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limita a, agentes que dañan el ADN, agentes contra el cáncer, y agentes que inhiben o modulan una proteína de reparación por escisión de base .

Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita; el método comprende la administración secuencial o conjunta de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un agente contra el cáncer. En algunas modalidades, ese agente contra el cáncer se selecciona de agentes platinantes, tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino y otros derivados; inhibidores de Topo I , tales como topotecán, irinotecán/SN38 , rubitecán y otros derivados; inhibidores de Topo II, tales como etopósido (VP-16) , daunorubicina, doxorrubicina, mitoxantrona, aclarubicina, epirubicina, idarubicina, amrubicina, amsacrina, pirarubicina, valrubicina, zorubicina, tenipósido y otros derivados; antimetabolitos, como la familia del fólico (metotrexato, pemetrexed y relacionados) ; familia de la purina (tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y relacionados) ; familia de la pirimidina (citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y relacionados) ; agentes alquilantes, tales como mostazas de nitrógeno (ciclofosf mida, melfalán, clorambucil, mecloretamina, ifosfamida y relacionados) ; nitrosoureas (por ejemplo, carmustina) ; triazenos (dacarbazina, temozolomida) ; sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano) ; procarbazina y aziridinas; antibióticos , tales como hidroxiurea; antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados) ; antracenodionas (mitoxantrona y relacionados) ; familia de los estreptomicetos (bleomicina, mitomicina C, actinomicina) y luz ultravioleta.

Otra modalidad proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de esta invención con un agente terapéutico adicional que inhibe o modula una proteína de reparación por escisión de base. En algunas modalidades, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, 0GG1 , MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2 , NEIL3 (ADN glicosilasas) ; APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (LIG3 accessoria) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARPl, PARP2 (poli (ADP-ribosa) polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas) ; FEN1 (endonucleasa) o aprataxina. En otras modalidades, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de PARPl, PARP2, o PolB. Aún en otras modalidades, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de PARPl o PARP2.

En algunas modalidades, el compuesto de esta invención y el agente terapéutico que inhibe o modula una proteína de reparación por escisión de bases se administran, además, con un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente que daña el ADN seleccionado de radiación ionizante o cisplatino. En algunas modalidades, la proteína de reparación por escisión de bases es PARPl o PARP2. En otras modalidades, el agente que inhibe o modula la PARPl o PARP2 se selecciona de Olaparib (conocido, además, como AZD2281 o KU-0059436) , Iniparib (conocido, además, como BSI-201 o SAR240550) , Veliparib (conocido, además, como ABT-888) , Rucaparib (conocido, además, como PF-01367338) , CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, o AZD2461.

Otra modalidad proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar un compuesto de esta invención con un agente que daña el ADN seleccionado de radiación ionizante o cisplatino y un agente que inhibe o modula la PARPl o PAR 2. En algunas modalidades el agente que daña el ADN es cisplatino. En otras modalidades, el agente que daña el ADN es radiación ionizante. En algunas modalidades el compuesto es VE-821. En otras modalidades, el compuesto es VE-822.

Otra modalidad proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como se definen en la presente descripción con un agente que inhibe o modula la PARPl o PARP2.

En algunas modalidades, el método comprende, además, administrar un agente que daña el ADN a un paciente. En algunas modalidades, el agente que daña el ADN es cisplatino. En otras modalidades, el agente que daña el ADN es radiación ionizante.

En algunas modalidades, el agente que inhibe o modula la PARP1 o PARP2 se selecciona de Olaparib (conocido, además, como AZD2281 o KU-0059436) , Iniparib (conocido, además, como BSI-201 o SAR240550) , Veliparib (conocido, además, como ABT-888) , Rucaparib (conocido, además, como PF-01367338), CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, BMN673, o AZD2461. En otras modalidades, el agente que inhibe o modula la PARP1 o PARP2 es Veliparib (conocido, además, como ABT-888) o Rucaparib.

En algunas modalidades, el compuesto es VE- 821 o VE 822.

Muestras biológicas En calidad de inhibidores de la cinasa ATR, los compuestos y composiciones de esta invención son útiles, además, en muestras biológicas. Un aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de la cinasa ATR en una muestra biológica, cuyo método comprende poner en contacto esa muestra biológica con un compuesto descrito en la presente descripción o una composición que comprende ese compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente descripción, significa una muestra in vitro o ex vivo que incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de estos; material de biopsia, o extractos de este, obtenido de un mamífero; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de estos. El término "compuestos descritos en la presente descripción" incluye compuestos de la Fórmula I.

La inhibición de la actividad de la cinasa ATR en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por un experto en la materia. Los ejemplos de esos propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos y almacenamiento de especímenes biológicos.

Estudio de proteína cinasas Otro aspecto de esta invención se refiere al estudio de proteína cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de vías de transducción de señales intracelulares mediadas por esas proteínacinasas ; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de proteína cinasas. Los ejemplos de esos usos incluyen, pero no se limitan a, ensayos biológicos tales como ensayos enzimáticos y ensayos basados en células.

La actividad de los compuestos como inhibidores de proteína cinasa puede ensayarse in vi ro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad cinasa o bien, de la actividad ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la proteína cinasa y pueden medirse mediante el radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, mediante el aislamiento del complejo inhibidor/cinasa y la determinación de la cantidad de radiomarcador unido o bien, mediante un experimento de competición donde se incuban inhibidores nuevos con la cinasa unida a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto usado en esta invención como inhibidor de ATR se exponen en los ejemplos más abajo.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para modular la actividad enzimática mediante el contacto de un compuesto descrito en la presente descripción con la ATR cinasa .

Métodos de tratamiento En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en donde la ATR cinasa está involucrada en el estado de la enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno por la ATR cinasa, en donde la inhibición de la actividad enzimática está involucrada en el tratamiento de la enfermedad. En otro aspecto, esta invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno con compuestos que inhiben la actividad enzimática mediante la unión a la cinasa ATR. Otro aspecto proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno por la cinasa mediante la inhibición de la actividad enzimática de la cinasa ATR con un inhibidor de la cinasa ATR.

Un aspecto de la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de la cinasa ATR en un paciente, cuyo método comprende administrar al paciente un compuesto descrito en la presente descripción, o una composición que comprende ese compuesto. En algunas modalidades, ese método se usa para tratar o prevenir una afección seleccionada de enfermedades proliferativas e hiperproliferativas, tales como el cáncer.

Otro aspecto de esta invención proporciona un método para tratar, prevenir o reducir la gravedad de enfermedades proliferativas o hiperproliferativas ; el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto que lo necesita. En algunas modalidades, ese sujeto es un paciente. El término "paciente", como se usa en la presente descripción, significa un animal, preferentemente, un humano.

En algunas modalidades, ese método se usa para tratar o prevenir el cáncer. En algunas modalidades, ese método se usa para tratar o prevenir un tipo de cáncer con tumores sólidos. Aún en otra modalidad, ese cáncer se selecciona de los siguientes tipos de cáncer: Oral : cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardiaco : sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón : carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolos) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal : esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, mioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) , colon, colon-recto, colorrectal ; recto, Tracto genitourinario : riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumor adenomatoide , lipoma) ; Hígado : hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma , hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, pasajes biliares; Hueso : sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares) , mieloma múltiple, tumor cordoma maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma , meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológico : útero (cáncer de endometrio) , cuello uterino (carcinoma cervical, displasia de pre-tumor cervical) , ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de células de la granulosa-tecal , tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario) , trompas de Falopio (carcinoma), mama; Piel : melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma , lunares displásicos nevus, lipomas, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis. Glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides; carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y glándulas suprarrenales : neuroblastoma .

En algunas modalidades, el cáncer se selecciona de los tipos de cáncer descritos en la presente descripción. En algunas modalidades, ese cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer cerebral. En otras modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón o páncreas . En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer de pulmón de células pequeñas, tales como cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas. En otras modalidades, el cáncer se selecciona de un cáncer de mama, tal como un cáncer de mama triple negativo.

Aún en otras modalidades, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer del tracto biliar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario.

En algunas modalidades una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar esa enfermedad. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar mediante el uso de cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de esa enfermedad.

Un aspecto proporciona un método para inhibir la ATR en un paciente; el método comprende administrar un compuesto descrito en la presente descripción tal como se describe en la presente descripción. Otra modalidad proporciona un método para tratar el cáncer; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción, en donde las variables son como se definen en la presente descripción.

Algunas modalidades comprenden administrar a ese paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente que daña el ADN; en donde ese agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad a tratar; y ese agente terapéutico adicional se administra junto con ese compuesto como presentación única, o por separado de ese compuesto, como parte de una presentación múltiple.

En algunas modalidades, ese agente que daña el ADN se selecciona de radiaciones ionizantes, neocarzinostatina radiomimética, un agente platinante, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente alquilante, un sulfonato de alquilo, un antimetabolito o un antibiótico. En otras modalidades, ese agente que daña el ADN se selecciona de radiaciones ionizantes, un agente platinante, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II o un antibiótico.

Los ejemplos de agentes platinantes incluyen cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados. Otros agentes platinantes incluyen lobaplatino y triplatino. Otros agentes platinantes incluyen tetranitrato, picoplatino, satraplatino, prolindac y aroplatino .

Los ejemplos de inhibidores de Topo I incluyen camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38 , rubitecán y otros derivados. Otros inhibidores de Topo I incluyen belotecán.

Los ejemplos de inhibidores de Topo II incluyen etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, mitoxantrona, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrubicina, amsacrina, pirarrubicina, valrrubicina, zorrubicina y teniposido .

Los ejemplos de antimetabolitos incluyen miembros de la familia del fólico, la familia de la purina (antagonistas de purinas) o la familia de la pirimidina (antagonistas de pirimidina) . Los ejemplos de la familia del fólico incluyen metotrexato, pemetrexed y relacionados; los ejemplos de la familia de la purina incluyen tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y relacionados; los ejemplos de la familia de la pirimidina incluyen citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5FU) y relacionados.

Algunos otros ejemplos específicos de antimetabolitos incluyen aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina e hidroxiurea.

Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas nitrogenadas, triazenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina y aziridinas. Los ejemplos de mostazas de nitrógeno incluyen ciclofosfamida, melfalán, clorambucil y relacionados; los ejemplos de nitrosoureas incluyen carmustina; los ejemplos de triazenos incluyen dacarbazina y temozolomida; los ejemplos de sulfonatos de alquilo incluyen busulfano.

Otros ejemplos específicos de agentes alquilantes incluyen mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, melfalán, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina , carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfán, manosulfán, treosulfán, carboquona, tioTEPA, triaziquona, trietilenomelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina, mitobronitol , actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina.

Los ejemplos de antibióticos incluyen mitomicina, hidroxiurea ; antraciclinas , antracenodionas , familia de los estreptomicetos . Los ejemplos de antraciclinas incluyen doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados; los ejemplos de antracenodionas incluyen mitoxantrona y relacionados; los ejemplos de la familia de los estreptomicetos incluyen bleomicina, mitomicina C y actinomicina.

En ciertas modalidades, ese agente platinante es cisplatino u oxaliplatino; ese inhibidor de Topo I es camptotecina; ese inhibidor de Topo II es etopósido; y ese antibiótico es mitomicina. En otras modalidades, ese agente platinante se selecciona de cisplatino oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino; ese inhibidor de Topo I se selecciona de camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38 , rubitecán; ese inhibidor de Topo II se selecciona de etopósido; ese antimetabolito se selecciona de un miembro de la familia del fólico, la familia de la purina o la familia de la pirimidina; ese agente alquilante se selecciona de mostazas de nitrógeno, nitrosoureas , triazenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina o aziridinas; y ese antibiótico se selecciona de hidroxiurea, antraciclinas , antracenodionas o la familia de los estreptomicetos .

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es la radiación ionizante. En otras modalidades, el agente terapéutico adicional es cisplatino o carboplatino . Aún en otras modalidades, el agente terapéutico adicional es etopósido. Aún en otras modalidades, el agente terapéutico adicional es temozolomida .

En ciertas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de los siguientes: cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida o radiación ionizante.

En otras modalidades, los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: gemcitabina, cisplatino o carboplatino, y etopósido. Aun en otras modalidades, los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón. En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer de pulmón de células pequeñas .

Otra modalidad proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células pequeñas que comprende administrar a un paciente un compuesto de la invención en combinación con cisplatino y etopósido.

Otra modalidad proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas que comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I en combinación con gemcitabina y cisplatino. En algunas modalidades, el cáncer de pulmón de células no pequeñas es cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas.

Otra modalidad proporciona un método para tratar cáncer de mama que comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I en combinación con cisplatino. En algunas modalidades, el cáncer de mama es cáncer de mama triple negativo.

En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula I. En otras modalidades, el compuesto es VE-821. En otras modalidades, el compuesto es VE-822.

Otra modalidad proporciona métodos para tratar cáncer de páncreas mediante la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con otro tratamiento conocido para el cáncer de páncreas . Un aspecto de la invención incluye administrar un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con gemcitabina. En algunas modalidades, el cáncer de páncreas comprende una de las líneas celulares siguientes: PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1. De acuerdo con otro aspecto, el cáncer comprende una de las líneas tumorales primarias siguientes: Panc-M o MRC5.

Otra modalidad proporciona un método para tratar cáncer de mama con un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con un agentes platinantes. En algunas modalidades, el cáncer de mama es cáncer de mama triple negativo. En otras modalidades, el agente platinante es cisplatino. Otra modalidad proporciona un método para tratar cáncer de mama triple negativo con un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con cisplatino .

Otra modalidad proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células pequeñas con un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con cisplatino y etopósido.

Otra modalidad proporciona un método para tratar cáncer de pulmón de células no pequeñas con un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con cisplatino y gemcitabina. En algunas modalidades, el cáncer de pulmón de células no pequeñas es cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas. En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula I . En otras modalidades, el compuesto es VE-822.

Otro aspecto de la invención incluye administrar un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con radioterapia. Aún otro aspecto proporciona un método de supresión del punto de regulación G2/M inducido por la radiación mediante la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con el tratamiento de radiación.

Otro aspecto proporciona un método para tratar el cáncer de páncreas por medio de administrar a las células de cáncer de páncreas un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con una o más terapias contra el cáncer. En algunas modalidades, el compuesto se combina con quimiorradiación, quimioterapia y/o radioterapia. Como entenderá un experto en la materia, la quimiorradiación se refiere a un régimen de tratamiento que incluye quimioterapia (tal como gemcitabina) y radiación. En algunas modalidades, la quimioterapia es gemcitabina.

Aún otro aspecto proporciona un método para aumentar la sensibilidad de las células de cáncer de páncreas para una terapia oncológica seleccionada de gemcitabina o radioterapia mediante la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con la terapia oncológica.

En algunas modalidades, la terapia oncológica es gemcitabina. En otras modalidades, la terapia oncológica es radioterapia. Aún en otra modalidad la terapia oncológica es quimiorradiación .

Otro aspecto proporciona un método para inhibir la fosforilación de la Chkl (Ser 345) en una célula de cáncer de páncreas; el método comprende administrar un compuesto descrito en la presente descripción después del tratamiento con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) a una célula de cáncer de páncreas .

Otro aspecto proporciona un método para radiosensibilizar células tumorales hipóxicas PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM por medio de administrar a la célula tumoral un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con la radioterapia.

Aún otro aspecto proporciona un método para sensibilizar células tumorales hipóxicas PSN-1, MiaPaCa-2 o PancM por medio de administrar a la célula tumoral un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con gemcitabina.

Otro aspecto proporciona un método para sensibilizar células tumorales PSN-1 y MiaPaCa-2 a la quimiorradiación por medio de administrar a las células tumorales un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con la quimiorradiación.

Otro aspecto proporciona un método para alterar los controles del ciclo celular inducidos por el daño por medio de administrar a una célula de cáncer de páncreas un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con la radioterapia.

Otro aspecto proporciona un método para inhibir la reparación del daño al ADN por recombinación homologa en una célula de cáncer de páncreas mediante la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con uno o más de los tratamientos siguientes: quimiorradiación, quimioterapia y radioterapia.

En algunas modalidades, la quimioterapia es gemcitabina .

Otro aspecto proporciona un método para inhibir la reparación del daño al ADN por recombinación homologa en una célula de cáncer de páncreas mediante la administración de un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con gemcitabina y radioterapia.

En algunas modalidades, las células de cáncer de páncreas se derivan de una línea celular pancreática seleccionada de PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1.

En otras modalidades, las células de cáncer de páncreas están en un paciente de cáncer.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales siguientes: cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. Algunas modalidades comprenden administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción en combinación con cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. En algunas modalidades, la combinación es cisplatino, etopósido y radiación ionizante. En otras modalidades, la combinación es carboplatino, etopósido y radiación ionizante.

Otra modalidad proporciona un método para promover la muerte celular en células cancerosas; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción, o una composición que comprende ese compuesto.

Aún otra modalidad proporciona un método para prevenir la reparación celular del daño al ADN en células cancerosas; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción, o una composición que comprende ese compuesto. Otra modalidad proporciona un método para prevenir la reparación celular causada por el daño al ADN en células cancerosas; el método comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I o una composición que comprende ese compuesto.

Otra modalidad proporciona un método para sensibilizar las células a agentes de daño al ADN; el método comprende administrar a un paciente un compuesto descrito en la presente descripción, o una composición que comprende ese compuesto .

En algunas modalidades, el método se usa en una célula cancerosa que tiene defectos en la cascada de señalización de la ATM. En algunas modalidades, ese defecto es una alteración en la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1. En otras modalidades, ese defecto es una alteración en la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. En otra modalidad, la célula es una célula cancerosa que expresa los oncogenes de daño al ADN. En algunas modalidades, esa célula cancerosa tiene una alteración en la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, ciclina E, ciclina A y Rb.

De acuerdo con otra modalidad, el método se usa en un cáncer, una célula cancerosa o células que tienen un defecto en una proteína involucrada en la reparación por escisión de bases ("proteína de reparación por escisión de bases"). Existen muchos métodos conocidos en la materia para determinar si un tumor tiene un defecto en la reparación por escisión de bases. Por ejemplo, se puede realizar la secuenciación de productos del ADN o del ARNm genómico de cada gen de reparación por escisión de bases (por ejemplo, uNG, PARP1 o LIG1) en una muestra del tumor para establecer si están presentes las mutaciones susceptibles de modular la función o la expresión del producto génico (Wang y otros, Cáncer Research 52:4824 (1992)). Además de la inactivación mutacional, las células tumorales pueden modular un gen de reparación al ADN por hipermetilación de su región promotora, lo que conduce a la reducción de la expresión génica. Esto se evalúa con mayor frecuencia mediante el uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) específica para metilación a fin de cuantificar los niveles de metilación de los promotores de los genes de reparación por escisión de bases de interés. El análisis de la metilación de promotores de genes de reparación por escisión de bases está disponible comercraímente (http : //www. sabiosciences . com/dna_metilation_product/HT L/M EAH-421A.html) .

Por último, los niveles de expresión de los genes de reparación por escisión de bases pueden evaluarse directamente mediante la cuantificación de los niveles de ARNm y los productos de proteína de cada gen mediante el uso de técnicas estándar, tales como la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa acoplada a la transcriptasa inversa (RT-PCR) y la inmunhistoquímica (IHC), respectivamente (Shinmura y otros, Carcinogenesis 25: 2311 (2004); Shinmura y otros, Journal of Pathology 225:414 (2011) ) .

En algunas modalidades, la proteína de reparación por escisión de bases es U G, SMUG1, MBD4 , TDG, 0GG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas) ; APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (LIG3 áccessoria) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARP1, PARP2 (poli (ADP-ribosa) polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o aprataxina.

En algunas modalidades, la proteína de reparación por escisión de bases es PARP1 , PARP2 o PolB. En otras modalidades, la proteína de reparación por escisión de bases es PARP1 o PARP2.

Los métodos descritos anteriormente (secuencia génica metilación del promotor y expresión del ARNm) se pueden usar, además, para caracterizar el estado (por ejemplo, expresión o mutación) de otros genes o proteínas de interés, tales como oncogenes de daño al ADN expresados por un tumor o defectos en la cascada de señalización de la ATM de una célula.

Aún otra modalidad proporciona el uso de un compuesto descrito en la presente descripción como radiosensibilizador o quimiosensibilizador .

Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I como un agente único (monoterapia) para tratar cáncer. En algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula I se usan para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño al ADN (DDR) . En otras modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11 , RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. De acuerdo con otra modalidad, el método se usa en un cáncer, célula cancerosa o célula que expresa los oncogenes de daño al ADN.

Compuestos y composiciones para usar Una modalidad proporciona un compuesto o composición como se describe en la presente descripción para usar como radiosensibilizador o quimiosensibilizador . Otra modalidad proporciona un compuesto o composición como se describe en la presente descripción para usar como agente único (monoterapia) para tratar el cáncer.

Otra modalidad proporciona un compuesto o composición como se describe en la presente descripción para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño en el ADN (DDR) . En algunas modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50 , NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX. En otras modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50 , NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1.

Otra modalidad proporciona compuestos o composiciones descritas en la presente descripción para tratar el cáncer. En algunas modalidades, el compuesto o la composición se combinan, además, con un agente terapéutico adicional descrito en la presente descripción. En algunas modalidades, el compuesto o la composición se combinan, además, con un agente que daña el ADN descrito en la presente descripción.

En algunas modalidades, el cáncer tiene un defecto en una vía descrita en la presente descripción.

Preparación de medicamentos Una modalidad proporciona el uso de un compuesto o composición descritos en la presente descripción para preparar un medicamento para usar como radiosensibilizador o quimiosensibilizador . Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto o composición descritos en la presente descripción para preparar un medicamento para usar como agente único (monoterapia) para tratar el cáncer.

Aún otra modalidad proporciona el uso de un compuesto o composición descritos en la presente descripción para preparar un medicamento para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño en el ADN (DDR) .

En algunas modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11 , RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX . En otras modalidades, ese defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2 , MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1.

Otra modalidad proporciona el uso de un compuesto o composición descritos en la presente descripción para preparar un medicamento para tratar el cáncer. En algunas modalidades, el compuesto o la composición se combinan con un agente terapéutico adicional, tal como un agente que daña el ADN, descrito en la presente descripción. En otra modalidad, el cáncer tiene un defecto en una vía descrita en la presente descripción.

Esquemas de reacción y ejemplos Los compuestos de la descripción pueden prepararse de acuerdo con las etapas conocidas, generalmente, para las personas con conocimiento ordinario en la materia. Más específicamente, los compuestos pueden prepararse de conformidad con los esquemas y ejemplos descritos en WO 2010/071837, cuyo contenido se incorpora de este modo como referencia. Estos compuestos se pueden analizar por métodos conocidos que incluyen, pero no se limitan a, LCMS (cromatografía de líquidos-espectrometría de masa) y NMR (resonancia magnética nuclear) . Los esquemas genéricos siguientes ilustran cómo preparar los compuestos de la presente descripción. Los ejemplos se incluyen solo a modo de ejemplo y no se interpretarán como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera. Los espectros de RMN-1!! se registraron a 400 MHz con el uso de un instrumento DPX 400. Las muestras de espectrometría de masa se analizaron en un espectrómetro de masa MicroMass Quattro Micro operado en modo MS único con ionización por electrorociado .

Esquema I-Al: Preparación de los compuestos en donde -L-R1 es una amida aromática Los compuestos de amidas cíclicos de la presente descripción en donde -L-R1 es una amida aromática pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-Al: El éster 1 comercialmente disponible reacciona con un ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar el intermedio 2 . El grupo ácido carboxílico se une en una reacción de acoplamiento con una amina para dar lugar a los compuestos de amida cíclicos de la Fórmula IA-1.

Esquema I-A2: Preparación de los compuestos en donde -L-R1 es una amida aromática Alternativamente, los compuestos de la presente descripción en donde -L-R1 es una amida aromática pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-A2, una variación de la secuencia de síntesis representada en el Esquema I-Al que consiste en comenzar a partir de éster de metilo _1. El éster 1 se transforma en ácido carboxílico 3_ que se une en una reacción de acoplamiento con una amina para dar la amida 4. Esta reacciona con ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar lugar a los compuestos de la Fórmula IA-2.

Esquema I-Bl: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1 , 3 , -oxadiazol en donde R es -(L-NR1R2)P o -(J2)q Los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un 1, 3 , 4 -oxadiazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-Bl: El éster de metilo 3_ reacciona con ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar el intermedio 8_. El ácido carboxílico en 8¡ se une después en una reacción de acoplamiento con una hidrazida (X=0) o tiohidrazida (X=S) para formar _9. Finalmente, la acilhidrazida en 9_ se somete a una ciclodeshidratación para dar lugar a los compuestos de la presente descripción (Fórmula I en el Esquema I-Bl) . La transformación del intermedio 8 en los compuestos de la Fórmula IB-1 se realizó, además, en un procedimiento de un solo recipiente mediante el uso de reactivos que cumplen dos propósitos (acoplamiento y ciclodeshidratación) .

Esquema I-B2: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1 , 3 , 4 -oxadiazol en donde R es -(L-NR!R2^ o -(J2)q Alternativamente, los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un 1 , 3 , 4 -oxadiazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-B2, una variación de la secuencia de la síntesis representada en el Esquema I-Bl. La hidrazida 5 se une en una reacción de acoplamiento con un grupo funcional ácido carboxílico para formar el intermedio (X=0) . Como en el Esquema I-Bl la acilhidrazida se somete, después, a ciclodeshidratación para dar lugar a los compuestos de la Fórmula IB-2. Cuando R5 es una porción unida al anillo de oxadiazol a través de un enlace C-N, entonces puede usarse un tioisocianato para generar el intermedio j? (X=S) ; la tioacilhidrazida se somete después a ciclodeshidratación para dar lugar a los compuestos de la Fórmula IB-2.

Esquema I-B3: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1 , 3 , 4 -oxadiazol en donde R es - (L-NR1R2) p o -(J2)q Alternativamente, los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es 1, 3, 4 -oxadiazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-B3: el grupo funcional R en 10 o (í (ácido e hidrazida respectivamente, preparados ambos a partir de éster de metilo 3 a través de la hidrólisis e hidrazinólisis respectivamente) se unen en acoplamiento con una pareja adecuada (R5CXNHNH2 cuando se comienza a partir de 10 ; R5C00H/Rs==S cuando se comienza a partir de 6) para formar la acilhidrazida intermedia 11. La ciclodeshidratación posterior da lugar al compuesto 12 donde se construyó el anillo de 1 , 3 , 4 -oxadiazol . La transformación del punto de partida 10 o en el intermedio 12 se realizó, además, en un procedimiento de un solo recipiente mediante el uso de reactivos que cumplen dos propósitos (acoplamiento y ciclodeshidratación) . El bromo presente en el oxadiazol 12 reacciona después con un ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar los compuestos de la Fórmula IB-3. Cuando el grupo R en la Fórmula IB-3 contiene una porción de ácido carboxílico, este puede transformarse, además, (por ejemplo, en una amida) mediante el uso de condiciones que se conocen en la materia.

Esquema I-Cl: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1 , 2 , 4 -oxadiazol en d Los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un 1 , 2 , 4 -oxadiazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-Cl: el nitrilo 2 reacciona con hidroxilamina para dar el intermedio 13. El grupo hidroxi en 13_ reacciona con cloruros ácidos para dar lugar al intermedio 14^ que se somete a ciclodeshidratación para proporcionar los compuestos de la Fórmula IC-1.

Esquema I-C2: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1, 2 , 4-oxadiazol I-C2 en donde R es o -(J2)q Alternativamente, los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un 1 , 2 , 4 -oxadiazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-C2: El nitrilo 1 comercialmente disponible reacciona con hidroxilamina para dar el intermedio 15^. El grupo hidroxi en 1_5 reacciona con cloruros ácidos para dar lugar al intermedio 1_6 que se somete a ciclodeshidratación para proporcionar el intermedio 17_. El bromo presente en 1J7 se usa después para llevar a cabo una reacción de Suzuki con una pareja de acoplamiento de ácido borónico para dar los compuestos de la Fórmula IC-2. Cuando el grupo R en la Fórmula IC-2 contiene una porción de ácido carboxílico, este puede transformarse, además, (por ejemplo, en una amida) mediante el uso de condiciones que se conocen en la materia.

Esquema I-Dl: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1 , 3 , 4 -tiadiazol en donde R es -(L-NRXR2)P o -(J2)q Los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un 1, 3, 4-tiadiazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-Dl: El éster de metilo 3 reacciona con ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar el intermedio 8. El ácido carboxílico en 8 se une después en una reacción de acoplamiento con una tiohidrazida para formar 18. Finalmente, la tioacilhidrazida en 18 se somete a ciclodeshidratación para dar lugar a los compuestos de la Fórmula ID-1. La transformación del intermedio 8 en los compuestos de la Fórmula I-Dl puede realizarse en un procedimiento de un solo recipiente mediante el uso de reactivos que cumplen dos propósitos (acoplamiento y ciclodeshidratación) Esquema I-D2: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1 , 3 , -tiadiazol I-D2 en donde R es -(L-NR1R2)P o - (J2)q Alternativamente, los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es 1 , 3 , 4 -tiadiazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-D2: el grupo funcional ácido en 10 se une en acoplamiento con una pareja adecuada (R5CSNHNH2) para formar la tioacilhidrazida intermedia 1_9. La ciclodeshidratación posterior da lugar al compuesto 2 donde se construyó el anillo de 1 , 3 , 4 -tiadiazol . La transformación del punto de partida 10 en 2_0 se realizó en un procedimiento de un solo recipiente mediante el uso de reactivos que cumplen dos propósitos (acoplamiento y ciclodeshidratación. El bromo presente en el tiadiazol 2 reacciona después con un ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar los compuestos de la Fórmula I-D2. Cuando el grupo R en la Fórmula I-D2 contiene una porción de ácido carboxílico, este puede transformarse, además, (por ejemplo, en una amida) mediante el uso de condiciones que se conocen en la materia. Esquema I-El: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un isoxazol en donde R es -(L-NR1R2)P o -(J2)q Los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un isoxazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-El: La 2-amino-3 , 5-dibromo pirazina 21 comercialmente disponible se somete al acoplamiento de Sonogashira con TMS-acetileno para dar el intermedio 22_, el grupo amino de este pueden protegerse totalmente como las especies de diBoc 23_. Un acoplamiento de Suzuki con el bromo presente restante, con desprotección de TMS concomitante proporciona el intermedio 24. El alquino 24 reacciona finalmente en una ciclocondensación con cloruro de N-hidroxiaroilo para proporcionar los compuestos de la Fórmula I-El .

Esquema I-E2: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un isoxazol en don Alternativamente, los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un isoxazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-E2: El intermedio 23 protegido con TMS, descrito en el Esquema I-El puede desprotegerse para revelar el compuesto alquino 25. El alquino 2J5 reacciona en una ciclocondensación con cloruro de N-hidroxiaroilo para proporcionar el intermedio 2_6 donde se construyó el anillo de isoxazol . El bromo presente en el isoxazol 2(5 reacciona después con un ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar los compuestos 2T_. Una desprotección final de los grupos N-protectores en 2T_ puede revelar los compuestos de la Fórmula I. Cuando el grupo R en la Fórmula I-E2 contiene una porción de ácido carboxílico, este puede transformarse, además, (por ejemplo, en una amida) mediante el uso de condiciones que se conocen en la materia.

Esquema I-E3: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un isoxazol Los compuestos de la Fórmula I-E3 pueden prepararse de acuerdo con las etapas descritas en el Esquema I-E3. La aminación reductora entre el compuesto 1 y una amina (por ejemplo, J5pl-NH2) , da lugar al compuesto 2. Las condiciones para la aminación reductora incluyen, por ejemplo, la combinación del Compuesto 1 con J5pl-NH2 en metanol para formar un intermedio de imina que se reduce con NaBH4 para formar el Compuesto 2. Después, el Compuesto 2 puede protegerse con grupos de protección de nitrógeno conocidos para aquellos con experiencia en la materia. Por ejemplo, el Compuesto 2 se puede combinar con (Boc)20 y Et3N en DCM para formar el Compuesto 3 (en donde PG = Boc) .

El compuesto 3 puede combinarse con clorhidrato de hidroxilamina en condiciones de formación de oxima adecuadas para formar el compuesto 4. Las condiciones de formación de oxima adecuadas incluyen un procedimiento de una etapa o bien, un procedimiento de dos etapas. El procedimiento de una etapa comprende agitar 1 equivalente del Compuesto 3 con 1.1 equivalentes de NH2OH.HCI en una mezcla 10:1 v/v de THF/agua. El procedimiento de dos etapas comprende, en primer lugar, desproteger el grupo cetal del Compuesto 3 en un aldehido en condiciones de desprotección adecuadas y, después, formar una oxima en condiciones de formación de oxima adecuadas de dos etapas para dar el Compuesto 4.

El Compuesto 4 puede combinarse con la aminopirazina protegida con BOC que se muestra en el Esquema I-E3 en condiciones de formación de isoxazol adecuadas para formar el Compuesto 5. El Compuesto 4 se transforma e involucra en una cicloadición [3+2] para formar el isoxazol 5. Esta transformación se puede realizar en un recipiente, pero requiere dos etapas distintas. La primera etapa es una oxidación del grupo funcional oxima en una nitrona o un intermedio similar con el mismo grado de oxidación, por ejemplo, una cloro oxima . Después, esta especie reactiva reacciona con un alquino en una cicloadición [3+2] para formar el aducto de isoxazol .

Por último, el Compuesto 5 experimenta una reacción de acoplamiento con metal para formar el Compuesto 6. Por ejemplo, el Compuesto 5 puede combinarse con un ácido borónico en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki para formar el compuesto de la Fórmula 6.

Esquema I-Fl: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1 , 2 , 4 -triazol en donde R es -(L-NI R^p o -(J2)q Alternativamente, los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un 1 , 2 , 4 -triazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-Fl que comienza a partir del éster de metilo 3_. El éster 3_ reacciona con ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar el intermedio 4_. Cuando el grupo R contiene una porción de ácido carboxílico, este puede transformarse, además, (por ejemplo, en una amida) mediante el uso de condiciones que se conocen en la materia.

El grupo éster de metilo en 4 se transforma después en una hidrazida por reacción con hidrazina para dar Í5. Finalmente, el grupo hidrazida en J5 se une en una reacción de acoplamiento con un nitrilo y se somete posteriormente a ciclodeshidratacion para dar lugar a los compuestos de la Fórmula I-Fl .

Esquema I-F2: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un 1 , 2 , 4 -triazol en donde R es -(L-NR1!2^ o -(J2)q Alternativamente, los compuestos de la presente descripción donde el Anillo A es un 1 , 2 , 4 -triazol pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-F2: el grupo funcional R en _1 o 3^ (nitrilo y éster de metilo respectivamente) se unen en acoplamiento (después de la transformación adecuada de 3_ en hidrazida 6_) con una pareja de acoplamiento adecuada (R5CONHNH2 cuando se comienza a partir de 1; R5CN si se usa 6) . La ciclodeshidratacion posterior da lugar al intermedio 1_ donde se construyó el anillo de 1 , 2 , 4 -triazol . El bromo presente en el triazol 7 reacciona después con un ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar los compuestos de la Fórmula I-F2. Cuando el grupo R en la Fórmula I-F2 contiene una porción de ácido carboxílico, este puede transformarse, además, (por ejemplo, en una amida) mediante el uso de condiciones que se conocen en la materia.

Esquema I-Gl: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un benzoxazol 2 I-Gl en donde R es -(L-NR2R2)P o -(J2)q Los compuestos de benzoxazol de la Fórmula VI pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-Gl: El nitrilo 1 comercialmente disponible reacciona con un amino fenol para dar el benzoxazol que reacciona después con un ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar los compuestos de la Formula I-Gl.

Esquema I-Hl: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un benzotiazol 2 I-Hl en donde R es -(L-NR!R^p o -(J2)q Los compuestos de benzotiazol de la Fórmula VI pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-Hl: El nitrilo 1_ comercialmente disponible reacciona con un aminobencenot i ol para dar el benzotiazol que reacciona después con un ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar los compuestos de la Fórmula I -Hl .

Esquema I-H2: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un benzotiazol 3 ß i_H2 en donde R es -(L- R!R^p o -(J2)q Alternativamente, los compuestos de benzotiazol de la Fórmula VI pueden prepararse de acuerdo con el Esquema I-H2; el éster de metilo 3_ reacciona con ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar el intermedio 8_. La ciclación del intermedio 8_ con un amino bencenotiol dará lugar a los compuestos de la Fórmula I -H2.

Esquema I-Il: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un imidazol en donde R es -(L-NRiR2^ o - ( J2 ) q Los compuestos de benzimidazol de la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-Il: El éster de metilo 3^ reacciona con ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar el intermedio 8 . La ciclación del intermedio 8 con un benceno 1,2 -diamina dará lugar a los compuestos de la Fórmula i-il.

Esquema I-I2: Preparación de los compuestos donde el Anillo A es un imidazol I-I2 en donde R es -(L-NR1R2)P o - ( J2 ) q Alternativamente, los compuestos de benzimidazol de la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con métodos similares a los representados en el Esquema I-I2: La reacción del grupo funcional ácido de 3_ reacciona con un benceno 1,2-diamina para dar el bencimidazol intermedio 9. El intermedio JJ reacciona después con un ácido borónico bajo condiciones de Suzuki para dar los compuestos de la Fórmula I-I2.

Ejemplo 2: Ensayo de inhibición de ATR celular.

Los compuestos se pueden analizar para determinar su capacidad para inhibir el ATR intracelular con el uso de un ensayo de microscopía por inmunofluorescencia para detectar la fosforilación de la histona del sustrato de ATR H2AX en células tratadas con hidroxiurea. Las células HT29 se colocan en placas a 14,000 células por pocilio en placas de imagen negras de 96 pocilios (BD 353219) en medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero fetal bovino al 10 % (JRH Biosciences 12003) , solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) , y 2 mM de L-glutamina (Sigma G7513) y se dejó adherir de la noche a la mañana a 37 °C en CO2 al 5 %. Después, los compuestos se añaden al medio celular desde una concentración final de 25 mM en diluciones seriales de 3 veces y las células se incuban a 37 °C en CO2 al 5 %. Después de 15 min se añade hidroxiurea (Sigma H8627) hasta una concentración final de 2 mM.

Después de 45 min de tratamiento con hidroxiurea, las células se lavan en PBS, se fijan por 10 min en formaldehído al 4 % diluido en PBS (Polysciences Inc 18814) , se lavan en Tween-20 al 0.2 % en PBS (regulador de lavado) y se permeabilizan por 10 min en Tritón X-100 al 0.5 % en PBS, todo a temperatura ambiente. Después, las células se lavan una vez en regulador de lavado y se bloquean por 30 min a temperatura ambiente en suero de cabra al 10 % (Sigma G9023) diluido en regulador de lavado (regulador de bloque) . Para detectar los niveles de fosforilación de H2AX, las células se incuban por 1 h a temperatura ambiente en anticuerpos primarios (anticuerpo monoclonal de ratón frente a la histona H2AX fosforilada en Serl39; Upstate 05-636) diluida 1:250 en regulador de bloque. Después, las células se lavan cinco veces en regulador de lavado antes de la incubación por 1 h a temperatura ambiente en la oscuridad en una mezcla de anticuerpo secundario (anticuerpo conjugado Alexa Fluor 488 anti-ratón de cabra; Invitrogen A11029) y tinción de Hoechst (Invitrogen H3570) ; diluidas 1:500 y 1:5000, respectivamente, en regulador de lavado. Después, las células se lavan cinco veces en regulador de lavado y, por último, se añade 100 ul de PBS en cada pocilio antes de tomar las imágenes.

Las células se captan en imágenes para determinar la intensidad de Hoechst y Alexa Fluor 488 con el uso del equipo BD Pathway 855 Bioimager y el software Attovision (BD Biosciences, versión 1.6/855) para cuantificar la H2AX Serl39 fosforilada y la tinción de ADN, respectivamente. Después, se calcula el porcentaje de núcleos positivos para la H2AX fosforilada en un montaje de 9 imágenes con una magnificación de 20x para cada pocilio con el uso del software BD Image Data Explorer (BD Biosciences Versión 2.2.15). Los núcleos H2AX-positivos fosforilados se definen como regiones de interés positivas a Hoechst que contienen la intensidad de Alexa Fluor 488 a 1.75 veces el promedio de la intensidad de Alexa Fluor 488 en células no tratadas con hidroxiurea . Por último, se gráfica el porcentaje de núcleos H2AX positivos en función de la concentración para cada compuesto y se determinan las IC50 para la inhibición de ATR intracelular con el uso del software Prism (GraphPad Prism versión 3. Ocx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos) .

Los compuestos descritos en la presente descripción pueden probarse, además, de conformidad con otros métodos conocidos en la materia (ver, Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensibilizar Agent, Caffeine: Cáncer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cáncer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); y Chiang et al, "Detertnination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3 -kinase-related kinase family" Methods Mol. Biol . 281:125-41 (2004)).

Ejemplo 3: Ensayo de inhibición de ATR.

Los compuestos se analizaron para determinar su capacidad para inhibir la cinasa ATR con el uso de un ensayo de incorporación de fosfato radioactivo. Los ensayos se realizaron en una mezcla de Tris/HCl 50 mM (pH 7.5), MgCl2 10 mM y DTT 1 mM. Las concentraciones de sustrato finales fueron 10 µ? [g-33P]ATP (3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) y 800 µ? de péptido objetivo (ASELPASQPQPFSAKKK) .

Los ensayos se realizaron a 25 °C en presencia de 5 nM de ATR en toda su extensión. Se preparó una solución madre reguladora para ensayo que contenía todos los reactivos indicados anteriormente, excepto el ATP y el compuesto de interés para la prueba. Se colocó 13.5 µ? de la solución madre en una placa de 96 pocilios seguido de la adición de 2 µ? de solución madre de DMSO que contenía diluciones en serie del compuesto de prueba (que comenzaban, típicamente, a partir de una concentración final de 15 µ? con diluciones en serie de 3 veces) por duplicado (concentración final de DMSO: 7 %) . La placa se preincubó por 10 minutos a 25 °C y la reacción se inició por la adición de 15 µ? de [g-33P]ATP (concentración final de 10 µ?) .

La reacción se detuvo después de 24 horas por la adición de 30 µ? de ácido fosfórico 0.1 M que contenía 2 mM de ATP. Se trató previamente una placa de 96 pocilios con filtro de fosfocelulosa de análisis múltiple (Millipore, núm. de cat. MAPHN0B50) con 100 µ? de ácido fosfórico 0.2 M antes de la adición de 45 µ? de la mezcla de ensayo inactivada. La placa se lavó con 5 x 200 µ? de ácido fosfórico 0.2 M. Después del secado, se añadió en el pocilio 100 µ? de cóctel para escintilación de líquidos Optiphase ' SuperMix' (Perkin Elmer) antes del conteo por escintilación (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac) .

Después de eliminar los valores promedio de fondo de todos los puntos de datos se calcularon los datos de Ki (app) a partir del análisis de regresión no lineal de los datos de velocidad inicial con el uso del paquete de software Prism (GraphPad Prism versión 3. Ocx para Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, Estados Unidos) .

Ejemplo 4. Ensayo de sensibilización de cisplatino Los compuestos se pueden analizar para determinar su capacidad para sensibilizar las células del cáncer colorrectal HCT116 al cisplatino con el uso de un ensayo de viabilidad celular (MTS) de 96 horas. Las células HCT116 que tienen un defecto en la señalización de ATM al cisplatino (ver, Kim y otros; Oncogene 21:3864 (2002); ver, además, Takemura y otros; JBC 281:30814 (2006)) se colocan en placas a 470 células por pocilio en placas de poliestireno de 96 pocilios (Costar 3596) en 150 mi de medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero fetal bovino al 10 % (JRH Biosciences 12003) , solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513) y se dejan adherir durante la noche a 37 °C en CO2 al 5 %. Después, los compuestos y el cisplatino se añaden simultáneamente en el medio celular en diluciones seriales de 2 veces a partir de una concentración final superior de 10 mM como una matriz completa de concentraciones en un volumen celular final de 200 mi y, después, las células se incuban a 37 °C en C02 al 5 %. Después de 96 h, se añade 40 mi de reactivo MTS (Promega G358a) en cada pocilio y las células se incuban por 1 h a 37 °C en CO2 al 5 % . Por último, se mide la absorbancia a 490 nm con el uso de un lector SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) y se puede reportar la concentración del compuesto necesaria para reducir la IC50 de cisplatino sola en al menos 3 veces (hasta 1 lugar decimal) .

Ejemplo 5: Actividad del único agente HCT116 Los compuestos se pueden analizar para determinar la actividad de un solo agente contra las células del cáncer colorrectal HCT116 con el uso de un ensayo de viabilidad celular (MTS) de 96 horas. Las HCT116 se colocan en placas a 470 células por pocilio en placas de poliestireno de 96 pocilios (Costar 3596) en 150 mi de medio 5A de McCoy (Sigma M8403) suplementado con suero fetal bovino al 10 % (JRH Biosciences 12003), solución de penicilina/estreptomicina diluida 1:100 (Sigma P7539) y L-glutamina 2 mM (Sigma G7513) y se dejan adherir de la noche a la mañana a 37 °C en CO2 al 5 %. Después, los compuestos se añaden en el medio celular en diluciones seriales de 2 veces a partir de una concentración final superior de 10 mM como una matriz completa de concentraciones en un volumen celular final de 200 mi y, después, las células se incuban a 37 °C en CO2 al 5 %. Después de 96 h, se añade 40 mi de reactivo MTS (Promega G358a) en cada pocilio y las células se incuban por 1 h a 37 °C en CO2 al 5 %. Por último, se mide la absorbancia a 490 nm con el uso de un lector SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices) y se pueden calcular los valores de IC50.

Ejemplo 6: farmacocinética Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales se analizan mediante el uso de Watson Bioanalytical LIMS (Versión 7.4; Thermo Fisher Scientific) a partir de muestras de sangre o plasma. Los parámetros siguientes se calcularon con base en la dosificación intravenosa (IV) ; vida media de eliminación terminal (??/2= 1?(2)/??, en donde ?? es la constante de velocidad de primer orden asociada con la porción terminal (log- lineal) de la curva. Área bajo la curva (AUCiast= área bajo la curva desde el momento de la dosificación hasta la última concentración medible) . El área debajo de la curva se extrapola hasta el infinito (AUCo-~= AUCúitima + Cúitima/??) . Depuración (Cl; Cl = Dosisiv/AUCo-8) . Área bajo la curva del primer momento (AUMCiast= área bajo los tiempos de concentración frente a la curva de tiempo desde el momento de la dosificación hasta la última concentración medible) . El área debajo de la curva del primer momento se extrapola hasta el infinito (AUMCo-~= AUMCúltima+ Cúltima X t/?? + Cúltima/??2) .

Tiempo de residencia medio (MRT =AUMCo-8/AUCo-8) y volumen de distribución en estado estacionario (Vdss=MRT x Cl) .

La depuración y el volumen de distribución se pueden obtener, además, mediante el uso de métodos conocidos para un experto en la materia (ver, por ejemplo, Handbook of Essential Pharmacokinetics , Pharmacodynamics and Drug Metabolism for Industrial Scientists, Younggil Kwon, págs . 8-28 (enfoque no compartimental) ) .

Ejemplo 7: Ensayo de supervivencia de células clonigénicas Los compuestos pueden probarse en un ensayo de supervivencia de células clonigénicas bajo condiciones que son conocidas por un experto en la materia para evaluar la efectividad de varias terapias de combinación en células cancerosas .

Los inhibidores de ATR VE-821 y VE-822 se probaron en un ensayo de supervivencia de células clonigénicas con irradiación (radiación ionizante) solos y, además, en combinación con ABT-888, un inhibidor potente de PARP1 y PARP2. La supervivencia de células cancerosas clonigénicas de las líneas celulares de cáncer RKO y MDA-MB-231 se evaluó y los resultados se muestran en las Figuras 1, 2, y 3.

Ejemplo 8: Efectos sinérgicos selectivos para cáncer de VE-822 con Rucaparib Figura 4A-4G. Células de cáncer de pulmón de células no pequeñas H23 (fig. 4A) , osteosarcoma U20S (fig. 4B) , cáncer colorrectal HCT116 (fig. 4C) , cáncer de mama MCF7 (fig. 4D) , melanoma HT144 (fig. 4E) , cáncer colorrectal HT29 (fig. 4F) y cáncer de páncreas PSN1 (figura 4G) se trataron por triplicado con las concentraciones indicadas de VE-822 y Rucaparib por 96h, la densidad celular se midió mediante el ensayo con 3- (4,5-dimetiltiazol - 2 - il ) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio (MTS) y se analizó la sinergia en un intervalo de confidencia de 95 % con el software MacSynergy II. Se observó un intervalo se sinergia de fuerte (fig. 4A) a insignificante (fig. 4G) . Los gráficos de sinergia se pueden analizar con el uso de métodos descritos en Reaper y otros, "Selective Killing of ATM- or p53 -deficient cáncer cells through inhibition of ATR" , Nat . Chem. Bio. 13 de abril de 2011;9 (7) :428-430. Los datos demuestran que VE-822 sinergia con el inhibidor de PARP Rucaparib en muchas (pero no todas) las líneas de células cancerosas in vitro.

Ejemplo 9. Efectos sinérgicos de VE- 822 con Rucaparib en células cancerosas y no cancerosas Figura 5A Y 5B. Células de cáncer de pulmón de células no pequeñas H23 (fig. 5A) y de pulmón normal HFL1 (fig. 5B) se trataron por triplicado con las concentraciones indicadas de VE- 822 y Rucaparib por 96 h, la densidad celular se midió mediante el ensayo con 3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) -5-(3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio (MTS) y se analizó la sinergia en un intervalo de confidencia de 95 % con el software MacSynergy II. Los gráficos de sinergia se pueden analizar con el uso de métodos descritos en Reaper y otros, "Selective illing of ATM- or p53 -deficient cáncer cells through inhibition of ATR" , Nat . Chem. Bio. 13 de abril de 2011;9 (7):428-430. Los datos demuestran que VE-822 sinergia con el inhibidor de PARP Rucaparib en cáncer pero no células normales in vitro.

Ejemplo 10. Efectos sinérgicos de VE-822 con Rucaparib y radiación ionizante Figuras 6Aa y 6Ab. Células de cáncer de pulmón de células no pequeñas H23 (fig. 6Aa) y de pulmón normal HFL1 (fig. 6Ab) se trataron por triplicado con las concentraciones indicadas de VE-822 y Rucaparib junto con 2 gray (Gy) de IR, la densidad celular se midió después de 96 h mediante el ensayo con 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio (MTS) y se analizó la sinergia en un intervalo de confidencia de 95 % con el software MacSynergy II modificado por estudios de combinación triple (Nguyen y otros, PLOS One 5:9332) . Los gráficos de sinergia se pueden analizar con el uso de métodos descritos en Reaper y otros, "Selective Killing of ATM- or p53 -deficient cáncer cells through inhibition of ATR" , Nat . Chem. Bio. 13 de abril de 2011;9 (7) :428-430. Los datos demuestran los efectos sinérgicos selectivos para el cáncer para la combinación de VE- 822, el inhibidor de PARP Rucaparib y radiación ionizante (IR) .

Ejemplo 11. Efectos sinérgicos de VE- 822 con Rucaparib y Cisplatino Figura 6Ba y 6Bb. Células de cáncer de pulmón de células no pequeñas H23 (fig. 6Ba) y de pulmón normal HFL1 (fig. 6Bb) se trataron por triplicado con las concentraciones indicadas de VE- 822 y Rucaparib junto con 80 nM de cisplatino, la densidad celular se midió después de 96 h mediante el ensayo con 3- (4 , 5-dimetiltiazol-2-il) -5- (3-carboximetoxifenil) -2- (4-sulfofenil) -2H-tetrazolio (MTS) y se analizó la sinergia en un intervalo de confidencia de 95 % con el software MacSynergy II modificado por estudios de combinación triple (Nguyen y otros, PLOS One 5:9332) . Los gráficos de sinergia se pueden analizar con el uso de métodos descritos en Reaper y otros, "Selective Killing of ATM- or p53 -deficient cáncer cells through inhibition of ATR", Nat.

Chem. Bio. 13 de abril de 2011;9 (7):428-430. Los datos demuestran los efectos sinérgicos selectivos para el cáncer para la combinación de VE- 822, el inhibidor de PARP Rucaparib y cisplatino.

Si bien se han descrito varias modalidades de la esta invención, es evidente que los ejemplos básicos proporcionados pueden modificarse para obtener otras modalidades que emplean los compuestos, métodos y procesos de esta invención. Por lo tanto, debe mencionarse que el alcance de esta invención estará definido por las reivindicaciones anexas más que por las modalidades específicas representadas por vía del ejemplo en la presente descripción.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un método para tratar el cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la Fórmula I ; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 es un anillo de heteroarilo o arilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el anillo de heteroarilo o arilo monocíclico se fusiona, opcionalmente , con otro anillo para formar un anillo de heteroarilo o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R1 se sustituye, opcionalmente, con 1 a 5 grupos de J1; R2 es un anillo de heteroarilo o arilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde el anillo de heteroarilo o arilo monocíclico se fusiona, opcionalmente , con otro anillo para formar un anillo de heteroarilo o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada R2 se sustituye, opcionalmente, con 1 a 5 grupos de J2; L es -C(0)NH- o -C (O) N (alquilo de Ci-e)-; n es 0 o 1; Cada J1 y J2 es, independientemente, halo, -CN, -N02í -Vi-R, o -(V2)m-Q; V1 es una cadena alifática de Ci-io en donde 0 a 3 unidades de metileno se reemplazan, opcionalmente e independientemente, con 0, NR" , S, C(0), S (0) , o S(0)2; V1 se sustituye, opcionalmente, con 1-6 repeticiones de JV1; V2 es una cadena alifática de Ci-io en donde 0 a 3 unidades de metileno se reemplazan, opcionalmente e independientemente, con 0, NR" , S, C(0), S(O), o S(0)2; V2 se sustituye, opcionalmente, con 1 a 6 repeticiones de Jv2; m es 0 o 1 ; Q es un anillo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 9 a 10 miembros que tiene 0 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada Q se sustituye, opcionalmente, con 0 a 5 JQ; cada JV1 o JV2 es, independientemente, halógeno, CN, NH2, NO2, Ci-4alifático, NH (alifático de C1-4) , (alif tico de Ci-4)2, OH, 0(alifático de Ci-4) , C02H, C02 (alifático de C1-4) , C(0)NH2, C(0)NH(alifático de C1-4) , C (0) N (alifático de Ci-4)2, NHCO (alifático de Ci-4) , N (alifático de Ci-4) C0 (alifático de Ci-4) , SO2 (alifático de Ci- ) , NHS02 (alifático de Ci- ) , o N(alifático de Ci-4) SO2 (alifático de Ci-4) , caracterizado porque el alifático de Ci-4se sustituye, opcionalmente, con halo; R es H o alifático de Ci-6 en donde el alifático de C1-6 se sustituye, opcionalmente, con 1 a 4 repeticiones de NH2, NH(alifático de Ci-4) , N(alifático de Ci-4)2, halógeno, alifático de Ci-4, OH, O(alifático de Ci-4) , N02, CN, CO2H, CO2 (alifático de C1-4) , CO (alifático de Ci-4) , 0(halo alifático de Ci-4) , o halo alifático de Ci-4; cada JQ es, independientemente, halo, oxo, CN, NO2, X-R, o -(X)p-Q4; p es 0 o 1 ; X es alifático de C1-10; en donde 1 a 3 unidades de metileno del alifático de Ci-6se reemplazan, opcionalmente , con -NR, -0-, -S-, C(0) , S(0)2/ o S (0) ; en donde X se sustituye, opcional e independientemente, con 1 a 4 repeticiones de NH2, NH(alifático de Ci-4) , N(alifático de Ci- )2, halógeno, alifático de Ci-4, OH, O(alifático de Ci-4) , N02, CN, CO(alifático de Ci-4) , C02H, C02 (alifático de Ci-4) , C(0)NH2, C(0)NH(alifático de Ci-4) , C (O) N(alif tico de Ci-4)2, SO(alifático de Ci-4) , S02 (alifático de Ci-4) , S02NH (alifático de Ci-4) , S02N (alifático de Ci-4)2, NHC (0) (alifático de Ci-4) , N(alifático de Ci-4)C(0) (alifático de Ci-4) , en donde el alifático de C1-4 se sustituye, opcionalmente, con 1 a 3 repeticiones de halo; Q4 es un anillo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 8 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un anillo bicíclico saturado o insaturado de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 6 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; cada Q4 se sustituye, opcionalmente, con 1 a 5 JQ4,- JQ4 es halo, CN, o alquilo de Ci-4 en donde hasta 2 unidades de metileno se reemplazan, opcionalmente, con O, NR* , S, C(0), S(0) , o S(0)2; R es H o alquilo de Ci-4 en donde el alquilo de Ci-4 se sustituye, opcionalmente, con 1-4 halo; R' , R" , y R* son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-4, o está ausente; en donde el alquilo de Ci-4 se sustituye, opcionalmente, con 1-4 halo; en donde el cáncer tiene uno o más defectos en la vía de señalización de ATM y/o reparación por escisión de bases .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cáncer tiene un defecto en la proteína de reparación por escisión de bases.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases es UNG, SMUG1, MBD4 , TDG, 0GG1 , MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas) ; APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III) ; XRCC1 (LIG3 accessoria) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARP1, PARP2 (poli (ADP-ribosa) polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas) ; FEN1 (endonucleasa) o aprataxina.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases es PARP1, PARP2 o PolB.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases es PARP1 o PARP2.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende además, administrar al paciente un agente terapéutico adicional, caracterizado porque el agente inhibe o modula una proteína de reparación por escisión de bases.

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el cáncer tiene un defecto en la vía de señalización de ATM, en donde el defecto es una alteración en la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: MCPH1/BRIT1, CTIP, o SMC1.

8. Un método para tratar el cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; y un agente terapéutico adicional, en donde el agente terapéutico adicional inhibe o modula una proteína de reparación por escisión de bases.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de U G, SMUG1, MBD4, TDG, 0GG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1 , NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas) ; APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III) ; XRCC1 (LIG3 accessoria) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARP1, PARP2 (poli (ADP- ribosa) polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas) ; FEN1 (endonucleasa) o aprataxina.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de PARPl, PARP2 o PolB.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de PARPl o PARP2.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque el agente se selecciona de Olaparib (conocido, además, como AZD2281 o KU-0059436) , Iniparib (conocido, además, como BSI-201 o SAR240550) , Veliparib (conocido, además, como ABT-888) , Rucaparib (conocido, además, como PF-01367338) , CEP-9722, INO-1001, K-4827, E7016, BMN673, o AZD2461.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente es Veliparib (conocido, además, como ABT-888) o Rucaparib.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque además comprende administrar a un paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente que daña el ADN; en donde el agente terapéutico adicional es adecuado para la enfermedad a tratar; y el agente terapéutico adicional se administra junto con ese compuesto como una presentación de dosis única, o por separado del compuesto, como parte de una presentación de dosis múltiples.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de quimioterapia o terapia con radiación.

16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de radiación ionizante, neocarcinostatina radiomimética, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente alquilante, un sulfonato de alquilo o un antibiótico.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de radiación ionizante, un agente platinante, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II, un antimetabolito, un agente alquilante o un sulfonato de alquilo.

18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de radiación ionizante, un agente de platino, un inhibidor de Topo I, un inhibidor de Topo II o un antibiótico .

19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente platinante se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, lobaplatino, tetranitrato de triplatino, picoplatino, satraplatino, prolindac y aroplatino; el inhibidor de Topo I se selecciona de camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán y belotecán; el inhibidor de Topo II se selecciona de etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubicina, epirubicina, idarubicina, amrubicina, pirarubicina, valrubicina, zorubicina y tenipósido; el antimetabolito se selecciona de aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina e hidroxiurea; el agente alquilante se selecciona de meeloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, melfalán, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfán, manosulfán, treosulfán, carboquona, tioTEPA, triaziquona, trietilenomelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina, mitobronitol , actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina.

20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente platinante se selecciona de cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino; el inhibidor de Topo I se selecciona de camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38 , rubitecán; el inhibidor de Topo II se selecciona de etopósido; el antimetabolito se selecciona de metotrexato, pemetrexed, tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, gemcitabina, 6 -mercaptopurina o 5-fluorouracilo; ese agente alquilante se selecciona de mostazas de nitrógeno, nitrosoureas , triazenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina o aziridinas,- y ese antibiótico se selecciona de hidroxiurea, antraciclinas , antracenodionas o la familia de los estreptomicetos .

21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un agente platinante.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un agente platinante seleccionado de cisplatino.

23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un agente platinante seleccionado de carboplatino .

24. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN es radiación ionizante.

25. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un antimetabolito seleccionado de gemcitabina.

26. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN es radiación ionizante.

27. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un inhibidor de Topo I seleccionado de Camptotecina, Topotecán, Irinotecán/SN38 , Rubitecán o Belotecan.

28. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un inhibidor de Topo II seleccionado de etopósido.

29. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN es un agente alquilante seleccionado de temozoloraida .

30. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el agente que daña el ADN se selecciona de uno o más de los siguientes: cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida o radiación ionizante.

31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido seleccionado de los siguientes tipos de cáncer: oral, de pulmón, gastrointestinal: tracto genitourinario, hígado, hueso, sistema nervioso, ginecológico, piel, glándula tiroides, o glándula adrenal .

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido seleccionado de los siguientes tipos de cáncer: Oral : cavidad bucal, labios, lengua, boca, faringe; Cardiaco : sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdoraioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón : carcinoma broncogénico (células escamosas o epidermoide, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolos) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma ; Gastrointestinal : esófago (carcinoma de células escamosas, laringe, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma) , estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma) , páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, mioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) , colon, colon-recto, colorrectal ; recto, Tracto genitourinario : riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumor adenomatoide, lipoma) ; Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma , adenoma hepatocelular, hemangioma, pasajes biliares; Hueso : sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, tumor cordoma maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma , tumores congénitos) , neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma) ; Ginecológico : útero (cáncer de endometrio) , cuello uterino (carcinoma cervical, displasia de pre-tumor cervical) , ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de células de la granulosa-tecal , tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma) , vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), trompas de Falopio (carcinoma) , mama; Piel : melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratoacantoma, lunares displásicos nevus, lipomas, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, Glándula tiroides: carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides; carcinoma medular de tiroides, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B, cáncer de tiroides medular familiar, feocromocitoma, paraganglioma; y glándulas suprarrenales : neuroblastoma .

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el cáncer se selecciona de un cáncer de pulmón o de páncreas .

34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer gástrico o cáncer cerebral.

35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer del tracto biliar, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, glioblastoma, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular o cáncer de ovario.

36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es gemcitabina y cisplatino y el cáncer es del subtipo escamoso de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

37. Un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son de conformidad con la reivindicación 1; en combinación con un agente terapéutico adicional seleccionado de gemcitabina, terapia de radiación, o tanto gemcitabina como terapia de radiación juntas.

38. Un método para aumentar la sensibilidad de células de cáncer de páncreas a una terapia oncológica seleccionada de quimioterapia o radioterapia por medio de administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque las variables son como las definidas en la reivindicación 1.

39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la quimioterapia es gemcitabina.

40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la terapia oncológica es gemcitabina .

41. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la terapia oncológica es radiación.

42. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la terapia oncológica es gemcitabina y radiación.

43. método para inhibir la fosforilación de Chkl (Ser 345) en una célula de cáncer de páncreas, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; en combinación con gemcitabina (100 nM) y/o radiación (6 Gy) .

44. Un método para sensibilizar las células de cáncer de páncreas a la quimiorradiacion mediante la administración de un compuesto de la Fórmula I ; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque las variables son como las definidas en la reivindicación 1; combinados con quimiorradiacion.

45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la quimiorradiacion es gemcitabina y radiación .

46. Un método para radiosensibilizar células de cáncer de páncreas hipóxicas mediante la administración de un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque las variables son como las definidas en la reivindicación 1; combinados con terapia de radiación.

47. Un método para sensibilizar células de cáncer de páncreas hipóxicas mediante la administración de un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque las variables son de conformidad con la reivindicación 1; en combinación con quimioterapia.

48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 47, caracterizado porque la célula cancerosa es una célula cancerosa PSN-1, iaPaCa-2 o PancM.

49. Un método para alterar los controles del ciclo celular inducidos por el daño mediante la administración de un compuesto de la Fórmula I ; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque las variables son como las definidas en la reivindicación 1; en combinación con terapia de radiación y/o gemcitabina .

50. Un método para inhibir la reparación del daño en el ADN por medio de recombinación homologa en una célula de cáncer de páncreas mediante la administración de un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque las variables son como las definidas en la reivindicación 1; en combinación con terapia de radiación y/o gemcitabina .

51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 50, caracterizado porque el compuesto se administra a un paciente.

52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 50, caracterizado porque el compuesto se administra a una célula de cáncer de páncreas.

53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque las células de cáncer de páncreas se derivan de una línea celular pancreática seleccionada de PSN-1, MiaPaCa-2 o Panc-1.

54. Un método para tratar el cáncer en un paciente caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I ; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1 ; combinados con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales: gemcitabina, cisplatino o carboplatino, radiación ionizante, y etopósido.

55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: gemcitabina, cisplatino o carboplatino, y etopósido.

56. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de uno o más de los siguientes: cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante,

57. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el cáncer es cáncer de pulmón.

58. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas o cáncer de pulmón de células pequeñas .

59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células pequeñas y los agentes terapéuticos adicionales son cisplatino y etopósido.

60. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas y los agentes terapéuticos adicionales son gemcitabina y cisplatino.

61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el cáncer de pulmón de células no pequeñas es cáncer de pulmón de células no pequeñas escamosas .

62. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el cáncer es cáncer de páncreas y el agente terapéutico adicional es gemcitabina.

63. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque el cáncer es cáncer de mama y el agente terapéutico adicional es cisplatino.

64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el cáncer de mama es cáncer de mama triple negativo.

65. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-64, caracterizado porque el compuesto es VE-822.

66. Un método para promover la muerte celular en células cancerosas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1.

67. Un método para prevenir la reparación celular del daño al ADN, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de la Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1.

68. Un método para inhibir ATR en una muestra biológica, caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; con la muestra biológica.

69. El método de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque la muestra biológica es una célula.

70. Un método para sensibilizar las células a los agentes de daño al ADN, caracterizado porque comprende administrar a un paciente un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 70, caracterizado porque la célula es una célula cancerosa que tiene defectos en la cascada de señalización de la ATM.

72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el defecto es una alteración en la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP o SMC1.

73. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el defecto es una alteración en la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX.

74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 70, caracterizado porque la célula es una célula cancerosa que expresa oncogenes que dañan el ADN.

75. El método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la célula cancerosa tiene una alteración en la expresión o actividad de uno o más de los siguientes: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos( E2F, Cdc25A, CDC4 , CDK2, ciclina E, ciclina A y Rb.

76. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-74, caracterizado porque el cáncer, célula cancerosa o célula tiene un defecto en una proteína de reparación por escisión de bases.

77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases es U G, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glicosilasas) ; APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (LIG3 accessoria) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARP1, PARP2 (poli (ADP-ribosa) polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o aprataxina.

78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases es PARP1, PARP2 o PolB.

79. El método de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases es PARP1 o PARP2.

80. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 79, caracterizado porque comprende además, administrar al paciente un agente terapéutico adicional, en donde el agente inhibe o modula una proteína de reparación por escisión de bases.

81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1 , MPG, NEIL1, NEIL2 , NEIL3 (ADN glicosilasas); APE1, APEX2 (AP endonucleasas) ; LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III) ; XRCC1 (LIG3 accessoria) ; PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa) ; PARP1, PARP2 (poli (ADP-ribosa) polimerasas) ; PolB, PolG (polimerasas) ; FEN1 (endonucleasa) o aprataxina .

82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de PARP1, PARP2 o PolB.

83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona de PARP1 o PARP2.

84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el agente se selecciona de Olaparib (conocido, además, como AZD2281 o KU-0059436) , Iniparib (conocido, además, como BSI-201 o SAR240550) , Veliparib (conocido, además, como ABT-888) , Rucaparib (conocido, además, como PF-01367338) , CEP-9722, INO-1001, MK-4827, E7016, B N673 o AZD2461.

85. Uso de un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque las variables son como las definidas en la reivindicación 1; como un radiosensibilizador o un quimiosensibilizador .

86. Uso de un compuesto de la Fórmula I ,- o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; como un solo agente (monoterapia) para tratar el cáncer.

87. Uso de un compuesto de la Fórmula I ; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño en el ADN (DDR) .

88. El uso de conformidad con la reivindicación 87, en donde el defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX .

89. El uso de conformidad con la reivindicación 87, en donde el defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPHl/BRITl, CTIP o SMC1.

90. Uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; para tratar el cáncer.

91. El uso de conformidad con la reivindicación 90, en donde el compuesto se combina con un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 30 y 80 a 84.

92. El uso de conformidad con la reivindicación 90 o 91, en donde el cáncer tiene un defecto en una vía seleccionada de cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 1 a 7, 71 a 79, y 95 a 97.

93. Uso de un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; para preparar un medicamento para su uso como un radiosensibilizador o quimiosensibilizador.

94. Uso de un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; para preparar un medicamento para su uso como un agente único (monoterapia) en el tratamiento del cáncer.

95. Uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; para preparar un medicamento para tratar pacientes que tienen cáncer con un defecto en la respuesta al daño en el ADN (DDR) .

96. El uso de conformidad con la reivindicación 95, en donde el defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50 , NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPHl/BRITl , CTIP o SMC1.

97. El uso de conformidad con la reivindicación 96, en donde el defecto es una mutación o pérdida de ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 o H2AX.

98. Uso de un compuesto de la Fórmula I; I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde las variables son como las definidas en la reivindicación 1; para la preparación de un medicamento para tratar el cáncer.

99. El uso de conformidad con la reivindicación 90 o 98, en donde el compuesto se combina con un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 30 y 80 a 84.

100. El uso de conformidad con la reivindicación 90 o 98, en donde el cáncer tiene un defecto en una vía seleccionada de cualquiera de las vías descritas en las reivindicaciones 1 a 7, 71 a 79, y 95 a 97.

101. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el compuesto es VE-821.

102. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el compuesto tiene la Fórmula IA-iii: en donde el Anillo A es N~N O-N J5o es H, F, Cl, alifático de Ci-4, O(alifático de Ci-3) , u OH; J5p es J5pl es H, alifático de Ci-4, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo; donde J5pl se sustituye, opcionalmente , con 1-2 repeticiones de OH o halo; J5p2 es H, metilo, etilo, CH2F, CF3, o CH20H; J2o es H, CN, o SO2CH3; j2 m es H/ F/ Ci t 0 metilo; J2p es -SO2 (alquilo de C1-6 ) , -S02 (cicloalquilo de C3- 6) , -S02 (heterociclilo de 4-6 miembros), -SO2 (alquilo de Ci-4)N(alquilo de 01-4)2, o -S02(alquilo de C1-4) - (heterociclilo de 4 a 6 miembros) , en donde el heterociclilo contiene 1 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y caracterizado porque J2p se sustituye, opcionalmente , con 1 a 3 repeticiones halo, OH, u 0 (alquilo de C1-4) .

103. El método de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque el Anillo A es

104. El método de conformidad con la reivindicación 102, caracterizado porque el Anillo A es

105. El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el compuesto es