ES2654670T3 - Compuestos útiles como inhibidores de la cinasa ATR y terapias de combinación de los mismos - Google Patents

Compuestos útiles como inhibidores de la cinasa ATR y terapias de combinación de los mismos Download PDF

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Philip Michael Reaper
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con un agente terapéutico adicional, en el que dicho agente terapéutico adicional inhibe una proteína de reparación por escisión de bases; y en el que la proteína de reparación por escisión de bases es PARP1 o PARP2; para su uso en a) la promoción de la muerte celular en una célula cancerosa en un paciente; o b) la sensibilización de las células a agentes nocivos para el ADN en un paciente.

Description

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Los grupos cíclicos, (por ejemplo, cicloalifáticos y heterociclos), pueden estar linealmente condensados, estar unidos
o ser espirocíclicos.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación. Como sabría un experto en la materia, los grupos insaturados pueden estar parcialmente insaturados o totalmente insaturados. Los ejemplos de grupos parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, buteno, ciclohexeno y tetrahidropiridina. Los grupos totalmente insaturados pueden ser aromáticos, anti-aromáticos o no aromáticos. Los ejemplos de grupos totalmente insaturados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, ciclooctatetraeno, piridilo, tienilo y 1-metilpiridin-2(1H)-ona.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o de azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Estos términos incluyen grupos alquilo perfluorados, tales como -CF3 y -CF2CF3.
Los términos "halógeno", "halo" y "hal" significan F, Cl, Br o I.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o " ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con la expresión "anillo de arilo".
El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con la expresión "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático". Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2-furanilo, 3-furanilo, Nimidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3 triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) y isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo).
Se entenderá que el término "heteroarilo" incluye ciertos tipos de anillos de heteroarilo que existen en equilibrio entre dos formas diferentes. Más específicamente, por ejemplo, especies tales como hidropiridina y piridinona (y análogamente hidroxipirimidina y pirimidinona) tienen por objeto estar incluidas dentro de la definición de "heteroarilo".
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Las expresiones "grupo protector" y "grupo protector", como se usan en el presente documento, son intercambiables y se refieren a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más grupos funcionales deseados en un compuesto con múltiples sitios reactivos. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferentemente todas, las siguientes características: a) se añade selectivamente a un grupo funcional con buen rendimiento para proporcionar un sustrato protegido que es b) estable a reacciones que se producen en uno o más de los otros sitios reactivos; y c) se puede retirar selectivamente con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan el grupo funcional regenerado y desprotegido. Como entenderá un experto en la materia, en algunos casos, los reactivos no atacan a otros grupos reactivos en el compuesto. En otros casos, los reactivos también pueden reaccionar con otros grupos reactivos en el compuesto. Los ejemplos de grupos protectores se detallan en Greene,
7
T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999 (y otras ediciones del libro). La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o más sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características
5 ejemplificadas para un grupo protector anteriormente y ciertos grupos protectores de nitrógeno de ejemplo también se detallan en el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
En algunas realizaciones, una unidad de metileno de un alquilo o cadena alifática se reemplaza opcionalmente con otro átomo o grupo. Los ejemplos de dichos átomos o grupos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C (=NOR)-, -SO- y -SO2-. Estos átomos o grupos pueden combinarse para formar grupos más grandes. Los ejemplos de dichos grupos más grandes incluyen, pero no se limitan a, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- y -NRSO2NR-, en los que R es, por ejemplo, H o alifático C1-6. Debe entenderse que estos grupos pueden estar unidos
15 a las unidades de metileno de la cadena alifática a través de enlaces simples, dobles o triples. Un ejemplo de un reemplazo opcional (átomo de nitrógeno, en este caso) que está unido a la cadena alifática a través de un doble enlace sería -CH2CH=N-CH3. En algunos casos, especialmente en el extremo terminal, un reemplazo opcional puede estar unido al grupo alifático a través de un triple enlace. Un ejemplo de esto sería CH2CH2CH2C≡N. Debe entenderse que, en esta situación, el nitrógeno terminal no está unido a otro átomo.
También debe entenderse que, la expresión "unidad de metileno" también puede referirse a unidades de metileno ramificadas o sustituidas. Por ejemplo, en un resto isopropilo [-CH(CH3)2], un átomo de nitrógeno (por ejemplo, NR) que reemplaza la primera "unidad de metileno" citada daría como resultado dimetilamina [-N(CH3)2]. En casos como estos, un experto en la materia entendería que el átomo de nitrógeno no tendrá ningún átomo adicional unido a él y
25 la "R" de "NR" estaría ausente en este caso.
A menos que se indique lo contrario, los reemplazos opcionales forman un compuesto químicamente estable. Los reemplazos opcionales pueden producirse dentro de la cadena y/o en cualquiera de los dos extremos de la cadena; es decir, en el punto de unión y/o también en el extremo terminal. Dos reemplazos opcionales también pueden estar adyacentes entre sí dentro de una cadena a condición de que den como resultado un compuesto químicamente estable. Por ejemplo, un alifático C3 puede reemplazarse opcionalmente por 2 átomos de nitrógeno para formar CN≡N. Los reemplazos opcionales también pueden reemplazar por completo todos los átomos de carbono en una cadena. Por ejemplo, un alifático C3 puede reemplazarse opcionalmente por -NR-, -C(O)- y -NR- para formar NRC(O)NR- (una urea).
35 A menos que se indique lo contrario, si el reemplazo se produce en el extremo terminal, el átomo de reemplazo se une a un átomo de hidrógeno en el extremo terminal. Por ejemplo, si una unidad de metileno de -CH2CH2CH3 se reemplazase opcionalmente con -O-, el compuesto resultante podría ser -OCH2CH3, -CH2-OCH3 o -CH2CH2OH. Debe entenderse que si el átomo terminal no contiene ningún electrón de valencia libre, entonces no se necesita un átomo de hidrógeno en el extremo terminal (por ejemplo, -CH2-CH2CH=O o -CH2CH2C≡N).
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también tienen por objeto incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales) de la estructura. Por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro
45 asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E) y los isómeros conformacionales (Z) y (E) se incluyen en la presente invención. Como entendería un experto en la materia, un sustituyente puede rotar libremente alrededor de cualquier enlace rotable. Por ejemplo, un sustituyente dibujado como
también representa
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55 Por tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, geométricas, conformacionales y rotacionales de los presentes compuestos están dentro del alcance de la divulgación.
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A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Adicionalmente, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también tienen por objeto incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o, cuando sea apropiado, como una sal farmacéuticamente aceptable.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal atóxica de un compuesto de la presente invención que, tras administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito o resto inhibitoriamente activo del mismo. Como se usa en el presente documento, la expresión "metabolito o resto inhibitoriamente activo del mismo" significa que un metabolito o resto del mismo es también un inhibidor de la proteína-cinasa ATR.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos. Pueden prepararse sales de adición de ácido 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y 2) aislando la sal formada de este modo.
Son ejemplos de sales de adición de ácido atóxicas farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Pueden prepararse sales de adición de bases 1) haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica adecuada y 2) aislando la sal formada de este modo. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, litio y potasio), metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio y N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos desvelados en el presente documento. Pueden obtenerse productos dispersables o solubles en agua o en aceite mediante dicha cuaternización.
Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio atóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Pueden emplearse otros ácidos y bases, aunque no sean en sí mismos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables.
Abreviaturas
Se usan las siguientes abreviaturas:
DMSO sulfóxido de dimetilo ATP trifosfato de adenosina RMN1H resonancia magnética nuclear de protón HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento CLEM cromatografía líquida-espectrometría de masas CCF cromatografía en capa fina tR tiempo de retención
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incluyen, pero no se limitan a, agentes nocivos para el ADN, agentes antineoplásicos y agentes que inhiben o modulan una proteína de reparación por escisión de bases.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento del
5 cáncer en un sujeto que lo necesite; comprendiendo dicho método la administración secuencial o la coadministración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente antineoplásico, como se define en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, dicho agente antineoplásico se selecciona entre agentes platinantes, tales como cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino y otros derivados; inhibidores de la topoisomerasa I, tales como camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán y
10 otros derivados; inhibidores de la topoisomerasa II, tales como etopósido (VP-16), daunorrubicina, doxorrubicina, mitoxantrona, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrrubicina, amsacrina, pirarrubicina, valrrubicina, zorrubicina, tenipósido y otros derivados; antimetabolitos, tales como la familia del ácido fólico (metotrexato, pemetrexed y relacionados); familia de las purinas (tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y relacionados); familia de las pirimidinas (citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo y relacionados); agentes alquilantes, tales como mostazas
15 nitrogenadas (ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo, mecloretamina, ifosfamida y relacionados); nitrosoureas (por ejemplo, carmustina); triazenos (dacarbazina, temozolomida); sulfonatos de alquilo (por ejemplo busulfán); procarbazina y aziridinas; antibióticos, tales como hidroxiurea; antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados); antracenedionas (mitoxantrona y relacionados); familia de Streptomyces (bleomicina, mitomicina C, actinomicina) y luz ultravioleta.
20 Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite; comprendiendo dicho método administrar un compuesto de la presente invención con un agente terapéutico adicional que inhibe o modula una proteína de reparación por escisión de bases. En algunas realizaciones, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona entre UNG, SMUG1, MBD4, TDG,
25 OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ADN glucosilasas); APE1, APEX2 (AP endonucleasas); LIG1, LIG3 (ADN ligasas I y III); XRCC1 (accesoria de LIG3); PNK, PNKP (polinucleótido cinasa y fosfatasa); PARP1, PARP2 (poli(ADP-ribosa) polimerasas); PolB, Polg (polimerasas); FEN1 (endonucleasa) o Aprataxina. En otras realizaciones, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona entre PARP1, PARP2 o polB. De acuerdo con la invención, la proteína de reparación por escisión de bases se selecciona entre PARP1 o PARP2.
30 En algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención y el agente terapéutico que inhibe o modula una proteína de reparación por escisión de bases se administran adicionalmente con un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente nocivo para el ADN seleccionado entre la radiación ionizante o el cisplatino. En algunas realizaciones, la proteína de reparación por escisión de bases PARP1
35 o PARP2. En otras realizaciones, el agente que inhibe o modula PARP1 o PARP2 se selecciona entre Olaparib (también conocido como AZD2281 o KU-0059436), Iniparib (también conocido como BSI-201 o SAR240550), Veliparib (también conocido como ABT-888), Rucaparib (también conocido como PF-01367338), CEP-9722, INO1001, MK-4827, E7016, BMN673 o AZD2461.
40 Otra realización proporciona un compuesto para su uso en un método para el tratamiento del cáncer; comprendiendo dicho método administrar un compuesto de la presente invención con un agente nocivo para el ADN seleccionado entre la radiación ionizante o el cisplatino y un agente que inhibe o modula PARP1 o PARP2. En algunas realizaciones, el agente nocivo para el ADN es cisplatino. En otras realizaciones, el agente nocivo para el ADN es la radiación ionizante. En la presente invención, el compuesto es VE-822.
45 Otro aspecto de la divulgación proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento del cáncer; comprendiendo dicho método administrar un compuesto de Fórmula I, definido más exhaustivamente en las reivindicaciones;
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son como se definen en el presente documento, con un agente que inhibe o modula PARP1 o PARP2.
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En algunas realizaciones, dicho agente nocivo para el ADN se selecciona entre radiación ionizante, neocarzinostatina radiomimética, un agente platinante, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II, un antimetabolito, un agente alquilante, un sulfonato de alquilo, un antimetabolito o un antibiótico. En otras realizaciones, dicho agente nocivo para el ADN se selecciona entre radiación ionizante, un agente platinante, un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II o un antibiótico.
Los ejemplos de agentes platinantes incluyen cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino, satraplatino y otros derivados. Otros agentes platinantes incluyen lobaplatino y triplatino. Otros agentes platinantes incluyen tetranitrato, picoplatino, satraplatino, prolindaco y aroplatino.
Los ejemplos de inhibidor de la topoisomerasa I incluyen camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán y otros derivados. Otros inhibidores de la topoisomerasa I incluyen belotecán.
Los ejemplos de inhibidores de la topoisomerasa II incluyen etopósido, daunorrubicina, doxorrubicina, mitoxantrona, aclarrubicina, epirrubicina, idarrubicina, amrrubicina, amsacrina, pirarrubicina, valrrubicina, zorrubicina y tenipósido.
Los ejemplos de antimetabolitos incluyen miembros de la familia del ácido fólico, la familia de las purinas (antagonistas de purinas) o la familia de las pirimidinas (antagonistas de pirimidinas). Los ejemplos de la familia del ácido fólico incluyen metotrexato, pemetrexed y relacionados; los ejemplos de la familia de las purinas incluyen tioguanina, fludarabina, cladribina, 6-mercaptopurina y relacionados; los ejemplos de la familia de las pirimidinas incluyen citarabina, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5FU) y relacionados.
Algunos otros ejemplos específicos de antimetabolitos incluyen aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, pentostatina, cladribina, clofarabina, fludarabina, tioguanina, mercaptopurina, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, floxuridina, citarabina, gemcitabina, azacitidina e hidroxiurea.
Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas nitrogenadas, triazenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina y aziridinas. Los ejemplos de mostazas nitrogenadas incluyen ciclofosfamida, melfalán, clorambucilo y relacionados; los ejemplos de nitrosoureas incluyen carmustina; los ejemplos de triazenos incluyen dacarbazina y temozolomida; los ejemplos de sulfonatos de alquilo incluyen bulsulfán.
Otros ejemplos específicos de agentes alquilantes incluyen mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, melfalán, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmustina, lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfán, manosulfán, treosulfán, carbocuona, tiotepa, triazicuona, trietilenomelamina, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, altretamina, mitobronitol, actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina.
Los ejemplos de antibióticos incluyen mitomicina, hidroxiurea; antraciclinas, antracenedionas, familia de Streptomyces. Los ejemplos de antraciclinas incluyen doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina y otros derivados; los ejemplos de antracenedionas incluyen mitoxantrona y relacionados; los ejemplos de familia de Streptomyces incluyen bleomicina, mitomicina C y actinomicina.
En ciertas realizaciones, dicho agente platinante es cisplatino u oxaliplatino; dicho inhibidor de la topoisomerasa I es camptotecina; dicho inhibidor de la topoisomerasa II es etopósido; y dicho antibiótico es mitomicina. En otras realizaciones, dicho agente platinante se selecciona entre cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, nedaplatino o satraplatino; dicho inhibidor de la topoisomerasa I se selecciona entre camptotecina, topotecán, irinotecán/SN38, rubitecán; dicho inhibidor de la topoisomerasa II se selecciona entre etopósido; dicho antimetabolito se selecciona entre un miembro de la familia del ácido fólico, la familia de las purinas o la familia de las pirimidinas; dicho agente alquilante se selecciona entre mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, triazenos, sulfonatos de alquilo, procarbazina o aziridinas; y dicho antibiótico se selecciona entre hidroxiurea, antraciclinas, antracenodionas o familia de Streptomyces.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es la radiación ionizante. En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es cisplatino o carboplatino. En otras realizaciones más, el agente terapéutico adicional es etopósido. En otras realizaciones más, el agente terapéutico adicional es temozolomida.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre uno o más de los siguientes: cisplatino, carboplatino, gemcitabina, etopósido, temozolomida o radiación ionizante.
En otras realizaciones, los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre uno o más de los siguientes: gemcitabina, cisplatino o carboplatino y etopósido. En otras realizaciones más, los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre uno o más de los siguientes: cisplatino o carboplatino, etopósido y radiación ionizante. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de pulmón. En algunas realizaciones, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcítico o cáncer de pulmón microcítico.
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