MX2012003550A - Fabricacion de tableta en una matriz mediante el uso de mezcla de polvos que contiene material que contiene agua. - Google Patents

Fabricacion de tableta en una matriz mediante el uso de mezcla de polvos que contiene material que contiene agua.

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Frank J Bunick
Christopher E Szymczak
Leo B Kriksunov
Joseph R Luber
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Abstract

La presente invención describe un procedimiento para hacer una tableta compactando una mezcla en polvo en una platina de dado para darle la forma de tableta, en donde la mezcla en polvo incluye un agente farmacéutica activo y un material que contiene agua, y aplicar energía a la forma de tableta durante un periodo suficiente para calentar el material que contiene agua dentro de la forma de tableta arriba de su temperatura de deshidratación para formar al tableta.

Description

FABRICACIÓN DE TABLETA EN UNA MATRIZ MEDIANTE EL USO DE MEZCLA DE POLVOS QUE CONTIENE MATERIAL QUE CONTIENE AGUA REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de los beneficios de la presentación de la Solicitud Provisional de EE.UU. con número de serie 61/245,315, presentada el 24 de septiembre de 2009, de la Solicitud Provisional de EE.UU. con número de serie 61/255,582, presentada el 28 de octubre de 2009, de la Solicitud Provisional de EE.UU. con número de serie 61/314,629, presentada el 17 de marzo de 2010, de la Solicitud Provisional de EE.UU. con número de serie 61/358, 167, presentada el 24 de junio de 2010. Las descripciones completas de las anteriormente mencionadas solicitudes de patente de EE.UU relacionadas se incorporan a la presente descripción como referencia para todo propósito.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los productos farmacéuticos destinados a la administración oral se proporcionan, típicamente, en forma de tableta. Las tabletas se tragan enteras, se mastican en la boca, o se desintegran en la cavidad bucal. Las tabletas blandas que se mastican o disuelven en la boca se emplean, frecuentemente, en la administración de productos farmacéuticos, en donde es poco práctico proporcionar una tableta para tragarse entera. Con las tabletas masticables, el acto de masticar ayuda a romper las partículas de las tabletas ya que la tableta se desintegra y puede aumentar la velocidad de absorción por el tracto digestivo. Las tabletas blandas son, además, ventajosas cuando se desea preparar un agente farmacéuticamente activo disponible en forma tópica en la boca o la garganta para efectos locales y/o absorción sistémica. Las tabletas blandas se usan, además, para mejorar la administración del fármaco en pacientes pediátricos y geriátricos. Las tabletas blandas diseñadas para desintegrarse en la boca antes de tragar son particularmente útiles para mejorar el cumplimiento del tratamiento de pacientes pediátricos.
Generalmente, las tabletas blandas se preparan por compactación de una mezcla de ingredientes en polvo e incluyen, típicamente, un agente farmacéuticamente activo, saborizante, y/o aglutinantes. La mezcla de polvos se alimenta, típicamente, en la cavidad de una matriz de una prensa de tabletas y se forma una tableta al aplicar presión. La dureza de la tableta resultante es una función directa de la presión de compactación empleada y la compatibilidad de los ingredientes en la formulación. Una tableta más blanda, más fácil de morder, puede prepararse al emplear presiones de compactación reducidas. La tableta resultante es más blanda pero, además, es más frágil, quebradiza, y fácilmente desportillada y puede involucrar, desventajosamente, etapas del proceso complejas y costosas. Los ejemplos de tabletas blandas diseñadas para desintegrarse en la boca sin masticar se describen en las patentes de Estados Unidos núms. 5,464,632, 5,223,264, 5,178,878, 6,589,554, y 6,224,905.
Existe una necesidad de tabletas masticables y oralmente desintegrables, agradables a la vista que usan máquinas de tableteado a base de compresión que se usan, típicamente, para producir tabletas ingeribles duras de alta densidad. Cuando se usan fuerzas de compresión bajas, estas máquinas producen, típicamente, tabletas muy friables, que no son suficientemente estables durante el envasado, transportación, y almacenamiento. La presente invención se relaciona con el descubrimiento de un proceso para elaborar tabletas, tales como tabletas masticables o que se desintegran vía oral, mediante el proceso de calentamiento (por ejemplo, calentamiento por radiofrecuencia) de un material que contiene agua que puede usar máquinas de alta velocidad para fabricar tabletas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención describe un proceso para elaborar una tableta mediante la compactación de una mezcla de polvos en una platina con matriz para formar un molde de la tableta, en donde la mezcla de polvo incluye un agente farmacéuticamente activo y un material que contiene agua, y mediante la aplicación de energía al molde de la tableta durante un período de tiempo suficiente para calentar el material que contiene agua dentro del molde de la tableta por encima de su temperatura de deshidratación para formar la tableta. En una modalidad, la energía es energía de radiofrecuencia ("RF").
Otras características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las FIGS. 1A-1 F son vistas en sección transversal laterales de una modalidad de la invención que muestran la fabricación de la tableta 4a a partir de la mezcla de polvos 4 dentro de la platina con matriz 2.
Las FIGS. 2A-2H son vistas en sección transversal laterales de una modalidad de la invención que muestran la fabricación de una tableta bicapa 12 a partir de mezclas de polvos 10 y 1 1 dentro de la platina con matriz 2.
Las FIGS. 3A-3G son vistas en sección transversal laterales de una modalidad de la invención que muestran la fabricación de la tableta 40 que contiene insertos preformados 30 y 31 a partir de mezcla de polvos 20 dentro de la platina con matriz 2.
Las FIGS. 4A y 4B son una vista en perspectiva de una máquina de ¡ndexación rotatoria 195.
Las FIGS. 5A y 5B son vistas superiores de la máquina de indexación rotatoria 195 en la posición de reposo.
Las FIGS. 6A y 6B son vistas en sección del ensamblaje de la herramienta de conformación inferior 1 10 en la posición de inicio del ciclo de fabricación.
La FIG. 7 es una vista en sección a través de la estación RF de la máquina de indexación rotatoria 195 antes de que se compacte la mezcla de polvos 101.
La FIG. 8 es una vista en sección a través de la estación RF de la máquina de indexación rotatona 195 antes de que muestre la fabricación de las tabletas 101 a.
La FIG. 9 es una vista en sección a través de la estación de eyección de las tabletas 160 antes que las tabletas 101a se expulsen.
La FIG. 10 es una vista en sección a través de la estación de eyección de las tabletas 160 después de que las tabletas 101 se expulsan en la burbuja 190.
Las FIGS. 1 1A-11 D son secciones transversales de modalidades alternativas de las herramientas de conformación y la platina con matriz.
Las FIGS. 12A-12D son secciones transversales de modalidades alternativas de las herramientas de conformación y la platina con matriz.
La FIG. 13A es una sección transversal de las herramientas de conformación que tienen una superficie en forma de onda.
La FIG. 13B es una vista en perspectiva de las herramientas de conformación que tienen una superficie en forma de onda.
La FIG. 14 es una sección transversal de las herramientas de conformación que tienen protuberancias en la superficie.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se cree que una persona con experiencia en la materia podría, sobre la base de la descripción en la presente invención, usar la presente invención en toda su extensión. Las siguientes modalidades específicas pueden considerarse únicamente ilustrativas y no restringen el resto de la descripción de modo alguno.
A menos que se especifique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el conocido comúnmente por aquellos con experiencia en la materia a la que pertenece la invención. Además, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias mencionadas en la presente descripción se incorporan en la presente descripción como referencia. Como se usan en la presente, todos los porcentajes se proporcionan en peso, a menos que se especifique lo contrario.
Como se describió anteriormente, en un aspecto, la presente invención describe un proceso para elaborar una tableta mediante la compactación de una mezcla de polvos en una platina con matriz para formar un molde de la tableta, en donde la mezcla de polvos incluye un agente farmacéuticamente activo y un material que contiene agua, y mediante la aplicación de energía al molde de la tableta durante un período de tiempo suficiente para calentar el material que contiene agua dentro de la forma de la tableta por encima de su temperatura de deshidratación para formar la tableta.
Mezcla de polvos Como se describió anteriormente, la tableta se fabrica al compactar una mezcla de polvos que contiene un agente farmacéuticamente activo (como se describió en la presente invención), un material que contiene agua (como se describió en la presente invención) y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable. El portador contiene uno o más excipientes adecuados para la formulación de las tabletas. Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cargas, absorbentes, desintegrantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, edulcorantes, superdesintegrantes, agentes de aroma y sabor, antioxidantes, conservantes, mejoradores de la textura, y mezclas de estos. Uno o más de los ingredientes anteriores pueden estar presentes en la misma partícula de la mezcla de polvos.
Las cargas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbohidratos (como se describió en la presente descripción) y materiales plásticamente deformables insolubles en agua (por ejemplo, celulosa microcristalina u otros derivados celulósicos), y mezclas de estos.
Los absorbentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, absorbentes insolubles en agua tales como fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo, tal como la distribuida bajo la marca PROSOLV (PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY)), aluminometasilicato magnésico (por ejemplo, tal como el distribuido bajo la marca NEUSILIN (Fuji Chemical Industries (Estados Unidos) Inc., Robbinsville, NJ)), arcillas, sílices, bentonita, zeolitas, silicatos magnésico, hidrotalcita, veegum, y mezclas de estos.
Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina, y mezclas de estos.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato magnésico y ácido esteárico, talco, glicéridos, ceras, y mezclas de estos.
Los agentes de deslizamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen, pero no se limitan a, azúcares sintéticos o naturales; edulcorantes artificiales tales como sacarina, sacarina sódica, aspartamo, acesulfamo, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrochalcona, alitamo, miraculina, monelina, y steviósida; alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol, glicerina, lactitol, maltitol, y xilitol; azúcares extraídas a partir de caña de azúcar y betabel azucarera (sacarosa), dextrosa (denominada, además, glucosa), fructosa (denominada, además, levulosa), y lactosa (denominada, además, azúcar de leche); isomalt, sales de estos, y mezclas de estos.
Los ejemplos de superdesintegrantes incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico y povidona reticulada (crospovidona). En una modalidad, la tableta contiene hasta aproximadamente 5 % en peso de ese superdesintegrante.
Los ejemplos de saborizantes y aromatizantes incluyen, pero no se limitan a, aceites esenciales que incluyen destilaciones, extracciones por solvente, o prensado en frío de flores, hojas picadas, cáscara o pulpa de frutas enteras que contienen mezclas de alcoholes, ésteres, aldehidos y lactonas; esencias que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales, o mezclas de sustancias químicas sintéticas combinadas para igualar el sabor natural de las frutas (por ejemplo, frutilla, frambuesa y grosella negra); saborizantes artificiales y naturales de bebidas y licores, por ejemplo, coñac, whisky, ron, ginebra, jerez, oporto y vino; tabaco, café, té, cacao, y menta; jugos de frutas que incluyen el jugo exprimido de frutas lavadas y cepilladas tales como limón, naranja y lima; yerbabuena, menta piperita, menta verde, canela, cacao/cocoa, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, semillas de anís, frutas secas (por ejemplo, maní, coco, avellanas, castañas, nueces, nuez de cola), almendras, uva pasa; y polvo, harina o partes de materia vegetal que incluyen partes de plantas de tabaco, por ejemplo, el género Nicotiana, en cantidades que no contribuyen significativamente al nivel de nicotina, y jengibre.
Los ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferoles, ácido ascórbico, pirosulfito sódico, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, ácido edético, y sales de edetato, y mezclas de estos.
Los ejemplos de conservantes incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, y ácido sórbico, y mezclas de estos.
Los ejemplos de mejoradores de la textura incluyen, pero no se limitan a, pectina, óxido de polietileno, y carragenina, y mezclas de estos. En una modalidad, los mejoradores de la textura se usan a niveles de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % por ciento en peso.
En una modalidad de la invención, la mezcla de polvos tiene un tamaño de partícula promedio menor que 500 mieras, * tal como de aproximadamente 50 mieras a aproximadamente 500 mieras, tal como de aproximadamente 50 mieras y 300 mieras. Las partículas que se encuentran en este intervalo de tamaño son particularmente útiles para procesos de compactación directa.
En una modalidad de la invención, la tableta puede prepararse a partir de una mezcla de polvos que está sustancialmente libre de polímeros hidratados. Como se usa en la presente descripción, lo que se entiende por "sustancialmente libre" es menos que 5 %, tal como menos que 1 %, tal como menos que 0.1 %, tal como completamente libre (por ejemplo, 0 %). Una composición de este tipo es ventajosa para mantener un perfil de disolución de liberación inmediata, minimizar los costos de materiales y procesamiento, y proporcionar estabilidad química y física óptima de la tableta.
En una modalidad, la mezcla de polvos/ tableta está sustancialmente libre de cargas insolubles en agua directamente comprimibles. Las cargas insolubles en agua incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina directamente comprimible, celulosas, celulosas insolubles en agua, almidón, almidón de maíz y almidones modificados. Como se describe en esta modalidad, sustancialmente libre es menos que 2 por ciento, por ejemplo, menos de 1 por ciento o ninguno.
Material que contiene agua La mezcla de polvos/tableta de la presente invención incluye al menos un material que contiene agua. Los ejemplos de materiales que contienen agua incluyen, sin limitarse a, los materiales en donde el agua está químicamente unida al material (por ejemplo, una sal hidratada o azúcar hidratada), materiales en donde el agua se absorbe o se absorbe al material (por ejemplo, material poroso tal como, sílice y micro esponjas), y materiales que tienen agua encapsulada en ellos (por ejemplo, cápsulas llenas de líquido).
En una modalidad, la mezcla de polvos/tableta contiene al menos una sal hidratada. Los ejemplos de sales hidratadas incluyen, pero no se limitan a, hidrato de sulfato de sodio, hidrato de carbonato sódico, hidrato de cloruro cálcico, hidrato de hidrógenofosfato sódico, y mezclas de estos. En una modalidad, la sal hidratada tiene un peso molecular de aproximadamente 150 a aproximadamente 400 daltons, tal como, de aproximadamente 200 a aproximadamente 350 daltons.
En una modalidad, la mezcla de polvos/tableta contiene al menos un azúcar hidratada. Los ejemplos de azúcares hidratados incluyen, pero sin limitarse al, monohidrato de dextrosa.
En una modalidad, la mezcla de polvos/tableta contiene al menos un material donde el agua se absorbe o se absorbe al material. Ejemplos de dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, sílice ahumado, sílice coloidal, tales como, dióxido de silicio coloidal; silicatos tales como, silicato calcico, silicato alumínico, aluminometasilicato magnésico (tales como NEUSILIN, Estados Unidos-2 de Fuji Chemical Ltd.), y silicato magnésico,; arcillas; zeolitas; y veegum.
En una modalidad, la mezcla de polvos/tableta contiene, al menos, una cápsula llena de líquido. En una modalidad adicional, se libera el agua de la cápsula en el momento de la ruptura, en donde dicha ruptura se produce por el adición de energía.
El/Los material(es) que contiene(n) agua puede(n) estar presente(s) a nivel de aproximadamente 0.01 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de la mezcla de polvos/tableta, tal como de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, tal como de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 30 por ciento tal como de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de la mezcla de polvos/tableta.
Carbohidrato En una modalidad, la mezcla de polvos/tableta contiene al menos un carbohidrato. El hidrato de carbono puede (i) con el contacto del agua liberada desde el material que contiene agua, contribuir a unir la mezcla de polvo en una tableta, (ii) mejorar la disolubilidad y la sensación bucal de la tableta, (iii) ayudar a distribuir el material que contiene agua a través de un área de superficie más amplia, y (iv) diluir y amortiguar el agente farmacéuticamente activo. Los ejemplos de carbohidratos incluyen, pero no se limitan a, carbohidratos comprimibles solubles en agua tales como azúcares (por ejemplo, dextrosa, sacarosa, maltosa, isomalt, y lactosa), almidones (por ejemplo, almidón de maíz), alcoholes de azúcar (por ejemplo, manitol, sorbitol, maltitol, eritritol, lactitol, y xilitol), e hidrolizados de almidón (por ejemplo, dextrinas, y maltodextrinas).
Los carbohidrato(s) pueden estar presentes a nivel de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento de la mezcla de polvos/tableta, tal como de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 90 por ciento o de aproximadamente 40 por ciento a aproximadamente 80 por ciento de la mezcla de polvos/tableta. En una modalidad, la mezcla de polvos/tableta está sustancialmente libre (por ejemplo, completamente libre) de un material de aglutinación para reactivar el agua o aglutinante fundible, de manera tal que el hidrato de carbono actúe para fundir la forma de dosificación en el momento de la adición de la energía (por ejemplo, energía de RF). En esta modalidad, sustancialmente libre se define como menor que 0.1 por ciento, tal como 0 %.
Material de aglutinación para reactivar el agua En una modalidad, la mezcla de polvos/tableta de la presente invención incluye al menos un material de aglutinación para reactivar el agua. Lo que se entiende por un material de aglutinación para reactivar el agua es un material que reaccionará o que hidratará con el contacto del agua (por ejemplo, liberada del material que contiene el agua en el momento del agregado de la energía) y asistirá en la aglutinación de la mezcla de polvo en una tableta. Los ejemplos de dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, polímeros hidratantes e hidrocoloidales. Los polímeros hidratantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidón modificado, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Los hidrocoloidales adecuados incluyen, pero no se limitan a, gelatina, goma gelana, carragenina y pectina.
Aglutinante fundible En una modalidad, la mezcla de polvos/tableta de la presente invención incluye al menos un aglutinante fundible. En una modalidad, el aglutinante fundible tiene un punto de fusión de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 140 °C, tal como de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 100 °C. El reblandecimiento o fusión del(de los) aglutinante(s) fundible(s) resulta en la sinterización del molde de la tableta a través de la aglutinación del aglutinante ablandado o fundido con el agente farmacéuticamente activo y/u otros ingredientes dentro de la mezcla de polvos compactada.
En una modalidad, el aglutinante fundible es un aglutinante fundible por RF. Lo que se entiende por un aglutinante fundible por RF es un aglutinante sólido que puede ablandarse o fundirse con la exposición a la energía de RF. Típicamente, el aglutinante fundible por RF es polar y tiene la capacidad de re-endurecerse o resolidificar con el enfriamiento.
En una modalidad, el aglutinante fundible no es un aglutinante fundible por RF. En tal modalidad, la mezcla de polvos contiene un excipiente que se calienta con la exposición a la energía de RF (por ejemplo, un excipiente polar), de manera que el calor resultante es capaz de ablandar o fundir el aglutinante fundible. Los ejemplos de tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, líquidos polares tales como agua y glicerina; metales en polvo y sales de metal tales como hierro en polvo, cloruro sódico, hidróxido alumínico, e hidróxido magnésico; ácido esteárico; y estearato sódico.
Los ejemplos de aglutinantes fundibles adecuados incluyen: grasas tales como manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de almendra de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, y aceite de soja; mono, di, y triglicéridos; fosfolípidos; alcohol cetílico; ceras tales como cera carnauba, cera espermaceti, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina; polímeros solubles en agua tales como polietilenglicol, polícaprolactona, GlycoWax-932, lauroil macrogol-32 glicéridos, y glicéridos de estearoil macrogol-32; óxidos de polietileno; y ésteres de sacarosa.
En una modalidad, el aglutinante fundible es un aglutinante fundible por RF, y el aglutinante fundible por RF es un polietilenglicol (PEG), tal como PEG-4000. Un aglutinante fundible por RF particularmente preferido es PEG, que tiene al menos 95 % en peso de las partículas PEG menor que 100 mieras (según la medición realizada por los medios convencionales tales como dispersión láser o dispersión de la luz o análisis granulométrico) y un peso molecular entre 3000 y 8000 daltons.
En una modalidad, el aglutinante fundible se hidrata. En una modalidad adicional, en el momento de la adición de la energía, el aglutinante fundible libera el agua en la mezcla de polvos. En una modalidad, el aglutinante fundible hidratado incluye hasta el 60 por ciento, tal como, hasta aproximadamente 50 por ciento en peso de agua.
El(los) aglutinante(s) fundible(s) puede(n) estar presente(s) a nivel de aproximadamente 0.01 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de la mezcla de polvos/tableta, tal como de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, tal como de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento de la mezcla de polvos/tableta.
Agente farmacéuticamente activo La mezcla de polvos/tableta de la presente invención incluye al menos un agente farmacéuticamente activo. Un "agente farmacéuticamente activo" significa un agente (p. ej., un compuesto) que Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Fármacos) de Estados Unidos, la European Medicines Agency (Agencia Europea de Fármacos) o cualquier entidad que las suceda para el tratamiento oral de un trastorno o enfermedad permita o apruebe. Los agentes farmacéuticamente activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, antihistamínicos, antibióticos (por ejemplo, antibacterianos, antivirales y antimicóticos), antidepresivos, agentes antidiabéticos, antispasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes de tratamiento cardiovascular (por ejemplo, estatinas), agentes de tratamiento del sistema nervioso central, supresores de la tos, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes de tratamiento gastrointestinal, anestésicos, mucolíticos, relajantes musculares, agentes de tratamiento de la osteoporosis, estimulantes, nicotina y sedantes.
Los ejemplos de agentes de tratamiento gastrointestinal adecuados incluyen, no se limitan a: antiácidos tales como los agentes farmacéuticamente activos que contienen aluminio (por ejemplo, carbonato alumínico, hidróxido alumínico, carbonato sódico de dihidroxialuminio, y fosfato alumínico), agentes farmacéuticamente activos que contienen bicarbonato, agentes farmacéuticamente activos que contienen bismuto (por ejemplo, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto, y subnitrato de bismuto), agentes farmacéuticamente activos que contienen calcio (por ejemplo, carbonato cálcico), glicina, agentes farmacéuticamente activos que contienen magnesio (por ejemplo, magaldrato, aluminosilicatos magnésicos, carbonato magnésico, glicinato magnésico, hidróxido magnésico, óxido magnésico, y trisilicato magnésico), agentes farmacéuticamente activos que contienen fosfato (por ejemplo, fosfato alumínico y fosfato calcico), agentes farmacéuticamente activos que contienen potasio (por ejemplo, bicarbonato potásico), agentes farmacéuticamente activos que contienen sodio (por ejemplo, bicarbonato sódico), y silicatos; laxantes tales como ablandadores de heces (por ejemplo, docusato) y laxantes estimulantes (por ejemplo, bisacodilo); antagonistas receptores de H2 tales como famotidina, ranitidina, cimetadina, y nizatidina; inhibidores de la bomba de protones tales como omeprazol, dextansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, y lansoprazol; cite-protectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinles tales como prucalopride; antibióticos para H. pylori, tal como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos, tales como subsalicilato de bismuto, caolín, difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; analgésicos, tales como mesalamina; antieméticos, tales como ondansetrón, ciclizina, difenihidroamina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina e hidroxizina; bacteria probiótica que incluye pero sin limitarse a lactobacilos; lactasa; racecadotril; y a ntiflatu lentos, tales como polidimetilsiloxanos (por ejemplo, dimeticona y simeticona, que incluyen aquellos descritos en las patentes de los Estados Unidos núms. 4,906,478, 5,275,822, y 6,103,260); isómeros de estos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, ésteres) de estos.
Los ejemplos de analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAID, por sus siglas en inglés), tales como derivados de ácido propiónico (p. ej., ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno y suprofeno) e inhibidores de COX, tales como celecoxib; acetaminofeno; ácido acetilsalicílico; derivados de ácido acético, tales como indometacina, diclofenac, sulindac y tolmetina; derivados de ácido fenámico, tales como ácido mefanámico, ácido meclofenámico y ácido flufenámico; derivados de ácido bifenilcarbodílico, tales como diflunisal y flufenisal; y oxicamos, tales como piroxicam, sudoxicam, isoxicam y meloxicam; isómeros de estos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
Los ejemplos de antihistamínicos y descongestionantes incluyen, pero no se limitan a, bromofeniramina, clorciclizina, dexbromfeniramina, bromhexano, fenindamina, feniramina, pirilamina, tonzilamina, pripolidina, efedrina, fenilefrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, doxilamina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, nafazolina, oximetazolina, montelukast, propilhexadrina, triprolidina, clemastina, acrivastina, prometazina, oxomemazina, mequitazina, buclizina, bromhexina, ketotifeno, terfenadina, ebastina, oxatamida, xilomeazolina, loratadinea, desloratadina y cetirizina; isómeros de estos, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos.
Los ejemplos de supresores de la tos y expectorantes incluyen, pero no se limitan a, difenhidramina, dextrometorfano, noscapina, clofedianol, mentol, benzonatato, etilmorfina, codeína, acetilcisteina, carbocisteína, ambroxol, alcaloides de belladona, sobrenol, guaiacol y guaifenesina; isómeros de estos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
Los ejemplos de los relajantes musculares incluyen, pero no se limitan a, ciclobenzaprina y metaxalona de clorzoxazona, orfenadrina y metocarbamol; isómeros de estos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
Los ejemplos de estimulantes incluyen, pero no se limitan a, cafeína.
Los ejemplos de sedantes incluyen, pero no se limitan a, auxiliares del sueño tal como los antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina), eszopiclona, y zolpidem, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
Los ejemplos de supresores del apetito incluyen, pero no se limitan a, fenilpropanolamina, fentermina y dietilcatinona, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
Los ejemplos de anestésicos (por ejemplo, para el tratamiento de la faringitis) incluyen, pero no se limitan a, diclonina, benzocaína, y pectina y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
Los ejemplos de estatinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, atorvastina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvustatina, atorvastatina, pravastatina, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
En una modalidad, el agente farmacéuticamente activo incluido dentro de la tableta se selecciona de fenilefrina, dextrometorfano, pseudoefedrina, acetaminofeno, cetirizina, aspirina, nicotina, ranitidina, ibuprofeno, cetoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato cálcico, simeticona, clorfeniramina, metocarbamol, clofedianol, ácido ascórbico, pectina, diclonina, benzocaína y mentol, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos.
Como se analizó anteriormente, los agentes farmacéuticamente activos de la presente invención pueden estar presentes además en forma de sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales acídicas/aniónicas o básicas/catiónicas. Las sales acídicas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esílato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difospato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietiyoduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio y cinc.
Como se analizó anteriormente, los agentes farmacéuticamente activos de la presente invención puede también estar presente en la forma de profármacos de agentes de activo a nivel farmacéutico. Generalmente, estos profármacos serán derivados funcionales del agente farmacéuticamente activo, los cuales son fácilmente convertibles in vivo en el agente activo a nivel farmacéutico. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los ésteres, amidas y otras formas protegidas o que se derivan de los compuestos descritos.
De acuerdo a esta invención, cuando los agentes farmacéuticamente activos tienen al menos un centro quiral, pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. Cuando los agentes farmacéuticamente activos poseen dos o más centros quirales, también pueden existir como diasterómeros. Se debe comprender que tales isómeros y mezclas de estos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los agentes farmacéuticamente activos pueden existir como polimorfos y, como tales, deben ser incluidos en la presente invención. Además, algunos de los agentes farmacéuticamente activos pueden formar solvatos con agua (p. ej., hidratos) o solventes orgánicos comunes, y estos solvatos también deben ser incluidos dentro del alcance de esta invención.
En una modalidad, el agente o los agentes farmacéuticamente activos están presentes en la tableta en una cantidad terapéuticamente efectiva, que es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada después de la administración por vía oral y que una persona con experiencia en la materia puede determinar fácilmente. Para determinar tales cantidades, deben considerarse el agente farmacéuticamente activo que se administra, las características de biodisponibilidad del agente farmacéuticamente activo, el régimen de dosificación, la edad y peso del paciente, y otros factores, según se conoce en la materia.
El agente farmacéuticamente activo puede estar la presente en varias formas. Por ejemplo, el agente farmacéuticamente activo puede dispersarse a nivel molecular, por ejemplo, se funde dentro de la tableta, o puede estar en forma de partículas, las que, a su vez, pueden o no estar recubiertas. Si el agente farmacéuticamente activo tiene forma de partículas, las partículas (recubiertas o no) generalmente tienen un tamaño promedio de partículas de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mieras. En una modalidad, estas partículas son cristales con un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mieras. En otra modalidad, las partículas se encuentran en forma de granulos o bolitas con un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 mieras, p. ej., de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mieras o de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 mieras.
El agente farmacéuticamente activo puede estar presente en forma de cristal puro o en una forma granulada antes de la adición del recubrimiento que enmascara el sabor. Se pueden usar técnicas de granulación para mejorar las características o el tamaño de partícula de los agentes farmacéuticamente activos para hacerlos más adecuados para la compactacion o recubrimiento posterior. Los aglutinantes adecuados para elaborar la granulación incluyen, pero no se limitan a, almidón, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa y hidroxipropilcelulosa. Las partículas que incluyen el agente o los agentes farmacéuticamente activos pueden elaborarse mediante la granulación conjunta del agente o de los agentes farmacéuticamente activos con partículas de sustrato adecuadas mediante cualquiera de los métodos de granulación conocidos en la materia. Los ejemplos de tal método de granulación incluyen, pero no se limitan a, granulación húmeda de alto corte y granulación en lecho fluidizado tal como la granulación en lecho fluidizado giratorio.
Si el agente farmacéuticamente activo tiene un sabor inaceptable, puede estar recubierto con un recubrimiento que enmascare el sabor, como se conoce en la materia. Los ejemplos de recubrimientos adecuados que enmascaran los sabores se describen en la patente de los Estados Unidos núm. 4,851 ,226, la patente de los Estados Unidos núm. 5,075,1 14, y la patente de los Estados Unidos núm. 5,489,436. Además, pueden emplearse agentes farmacéuticamente activos que enmascaran los sabores comercialmente disponibles. Por ejemplo, las partículas de acetaminofeno que se encapsulan con etilcelulosa u otros polímeros por un proceso de coacervación pueden usarse en la presente invención. El acetaminofeno encapsulado por coacervación puede comprarse a nivel comercial a Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio) o a Circa Inc. (Dayton, Ohio).
En una modalidad, la tableta incorpora partículas recubiertas de liberación modificadas (por ejemplo, partículas que contienen al menos un agente farmacéuticamente activo que porta las propiedades de liberación modificadas de tal agente). Como se usa en la presente descripción "liberación modificada" aplicará para la liberación alterada o disolución del agente activo en un medio de disolución, tales como los fluidos gastrointestinales. Los tipos de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a, liberación sostenida o liberación retardada. Generalmente, las tabletas de liberación modificada se formulan para hacer que los agentes activos estén disponibles durante un período de tiempo extendido después de la ingestión, lo que permite reducir la frecuencia de dosificación comparado con la dosificación del(de los) mismo(s) agente(s) activo(s) en una tableta convencional. Las tabletas de liberación modificada permiten, además, el uso de combinaciones del agente activo, en donde la duración de un agente farmacéuticamente activo puede diferir de la duración de otro agente farmacéuticamente activo. En una modalidad, la tableta contiene un agente farmacéuticamente activo que se libera de una manera inmediata y un agente activo adicional o una segunda porción del mismo agente activo que el primero que es de liberación modificada.
Los ejemplos de materiales hidrófilos hinchables, erosionables para usar como un excipiente modificador de liberación para usar en el recubrimiento de liberación modificada incluyen los derivados de celulosa hinchables en agua, glicoles de polialquileno, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, arcillas, y almidones gelificantes. Los ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua incluyen carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, e hidroxipropiletilcelulosa. Los ejemplos de glicoles de polialquileno incluyen el glicol de polietileno. Los ejemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adecuados incluyen el óxido de poli(etileno). Los ejemplos de polímeros acrílicos incluyen copolímero de metacrilatodivinilbenceno potásico, polimetilmetacrilato, y homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico reticulados de alto peso molecular.
Los polímeros dependientes del pH adecuados para usar como excipientes modificadores de la liberación para usar en el recubrimiento de liberación modificada incluyen: derivados entéricos de la celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados entéricos del acetato tales como ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulosa, y acetato de acetaldehído dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entéricos tales como, por ejemplo, los polímeros a base de polimetacrilato tales como ácido poli(metacrílico, metacrilato de metilo) 1 :2 (disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial EUDRAGIT S) y ácido poli(metacrílico, metacrilato de metilo) 1 :1 (disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial EUDRAGIT L).
En una modalidad, el agente farmacéuticamente activo está recubierto con una combinación de un polímero que forma una película insoluble en agua (tal como, pero sin limitarse a, acetato de celulosa o etilcelulosa) y un polímero soluble en agua (tal como, pero sin limitarse a, povidona, copolímeros de polimetacrílico tales como los vendidos bajo el nombre comercial Eudragit E-100 de Rohm America, e hidroxipropilcelulosa). En esta modalidad, la proporción del polímero que forma una película insoluble en agua con respecto polímero soluble en agua es de aproximadamente 50 a aproximadamente 95 por ciento del polímero insoluble en agua y de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 por ciento del polímero soluble en agua, y el porcentaje en peso del recubrimiento en peso de la partícula recubierta que enmascara el sabor es de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 40 por ciento. En una modalidad, el recubrimiento que se usa en la partícula recubierta del agente farmacéuticamente activo está sustancialmente libre de un material (tal como glicol de polietileno) que se funde por debajo de 85 °C, para prevenir el daño a la integridad del recubrimiento durante la etapa de calentamiento de RF.
En una modalidad, uno o más agentes farmacéuticamente activos o una porción del agente farmacéuticamente activo puede unirse a una resina de intercambio iónico con el propósito de enmascarar el sabor del agente farmacéuticamente activo o de suministrar el agente activo en una forma de liberación modificada.
En una modalidad, el agente farmacéuticamente activo puede diluirse después de entrar en contacto con un fluido, tal como agua, ácido estomacal, fluido intestinal o lo similar. En una modalidad, las características de disolución del agente farmacéuticamente activo dentro de la tableta cumple con las especificaciones de la USP para las tabletas de liberación inmediata que incluyen el agente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, para las tabletas de acetaminofeno, la USP 24 especifica que en un amortiguador de fosfato a pH 5.8, por medio del uso del aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, al menos 80 % del acetaminofeno contenido en la tableta se libera dentro de los 30 minutos después de la dosificación, y para las tabletas de ibuprofeno, la USP 24 especifica que en un amortiguador de fosfato a pH 7.2, por medio del uso del aparato 2 de la USP (paletas) a 50 rpm, al menos 80 % del ibuprofeno contenido en la tableta se libera dentro de los 60 minutos después de la dosificación. Véase la USP 24, Versión 2000, 19 - 20 y 856 (1999). En otra modalidad, las características de disolución del agente farmacéuticamente activo se modifican: por ejemplo, se controlan, mantienen, extienden, retrasan, prolongan, demoran y similares.
En una modalidad, el tamaño de partícula del agente farmacéuticamente activo causa que estén presentes más espacios huecos en la tableta, en donde un tamaño de partícula superior del agente farmacéuticamente activo requiere, posteriormente, un nivel inferior del material que contiene agua. En una modalidad, el tamaño promedio de la partícula del carbohidrato es mayor que 100 mieras, el agente farmacéuticamente activo o agente(s) recubierto(s) farmacéuticamente activo(s) son mayores que 50 % en peso de la mezcla de polvos/tableta y el material que contiene agua es de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 % en peso de la mezcla de polvos/tableta. En una modalidad, en donde el tamaño promedio de partícula de la mezcla de polvos es de aproximadamente 100 mieras y aproximadamente 300 mieras, entonces el material que contiene agua es de aproximadamente 2 % a aproximadamente 15 % en peso de la mezcla de polvos/tableta.
El punto de fusión del agente farmacéuticamente activo puede tener un impacto en la temperatura usada durante la etapa de calentamiento y el tipo de material usado que contiene agua. En una modalidad, la temperatura de deshidratación del material que contiene agua es menor que el punto de fusión del agente farmacéuticamente activo. En otra modalidad, el punto de fusión del agente farmacéuticamente activo es el mismo o menor que la temperatura de deshidratación del material que contiene agua. En una modalidad, la temperatura del calor está por encima de la temperatura de deshidratación de fusión del material que contiene agua y más abajo del punto de fusión del agente farmacéuticamente activo. En una modalidad, en donde el ibuprofeno es el agente farmacéuticamente activo, se calienta el material que contiene agua de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C. En una modalidad, el agente farmacéuticamente activo es el material de aglutinación para reactivar el agua.
En una modalidad, el agente farmacéuticamente activo está en la forma de una partícula que está recubierta con el material de aglutinación para reactivar el agua.
La susceptibilidad a la energía de RF del agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, para fundirse o degradarse) puede tener un impacto en el tipo de energía y/o la temperatura usada durante la etapa de calentamiento así como el tipo de compuesto usado que contiene agua.
En una modalidad, el procesamiento de la tableta está libre de una etapa de granulación por fundido en caliente o húmeda. En esta modalidad, los materiales se mezclan directamente antes de la adición de calor. En una modalidad, los materiales se mezclan directamente y se comprimen antes de la adición de calor.
Fabricación del molde de la tableta En una modalidad, la mezcla de polvo se introduce en la matriz de tableta de un aparato que aplica presión para formar el molde de la tableta (por ejemplo, por compactación ligera como apisonamiento). Cualquier dispositivo adecuado de compactación se puede usar, que incluye, pero sin limitarse a, una prensa rotatoria o unitaria convencional para tabletas. En una modalidad, el molde de la tableta puede formarse por compactación por medio del uso de una prensa para tabletas rotatoria (por ejemplo, como las comercialmente disponibles de Fette America Inc., Rockaway, N.J. o Manesty Machines LTD., Liverpool, Reino Unido). En una modalidad, el molde de la tableta se calienta después de que se retira de la prensa para tabletas. En otra modalidad, el molde de la tableta se calienta dentro de la prensa para tabletas.
En una modalidad, para obtener el atributo deseado de una tableta que se desintegra oralmente, la construcción de la tableta puede ser altamente porosa, usa una cantidad mínima de aglutinante, y/o tiene una baja densidad. Tales tabletas, por lo tanto, son un poco frágiles y blandas. En una modalidad preferida, se desea un mínimo de fuerza de apisonamiento/compactación para conseguir la propiedad de desintegración oral (densidad baja). Los experimentos determinaron que la compactación de baja fuerza sin la aplicación de la energía de RF produce tabletas muy frágiles que no pueden resistir las fuerzas de la manipulación requerida en la fabricación.
En la mayoría de los procesos o máquinas termodinámicas, la fuente de calor y el disipador de calor son dos máquinas o etapas diferentes que requieren que el material se transfiera de un aparato a otro. En la fabricación de las tabletas de la presente invención debe añadirse energía a la tableta para conseguir el efecto aglutinante y después debe eliminarse del producto para solidificarlo y fortalecerlo, para su manipulación en el empaque final y uso. Uno de los atributos únicos y no anticipados de una modalidad del proceso de fabricación de la presente invención es que la fuente de calor y el disipador de calor son parte del mismo aparato. De hecho, en los primeros experimentos, la herramienta metálica de formación (por ejemplo, un punzón con matriz) que estaba a temperatura ambiente eliminaba tanto calor del molde de la tableta tratada (debido a su alta conductividad térmica) que la superficie de la tableta resultante era inaceptable debido al hecho de que no tenía lugar una fusión uniforme dentro de la mezcla de polvo. La tableta resultante tenía un núcleo bien formado, pero la superficie estaba suelta y el polvo pobremente formado no se adhería al resto de la tableta. Para corregir esta pérdida térmica, en una modalidad, se añade calor a las herramientas de conformación para lograr la sinterización adecuada en la superficie así como en el centro de la tableta.
Para explotar este efecto térmico único, las mezclas de polvo pueden elegirse, además, por sus propiedades térmicas y conductividad térmica y el calor específico de manera que las partículas de la mezcla de polvos se conviertan en los disipadores de calor. En una formulación típica ODT, los aglutinantes se pueden componer de menos del 10 % de la mezcla. El 90 % de los materiales restantes actúan como un disipador de calor que elimina rápidamente el calor una vez que la energía (por ejemplo, energía de RF) se elimina. El resultado deseable de esto es que el tiempo total de proceso puede ser tan sólo unos pocos segundos y que no es necesario transferir la tableta de la platina con matriz durante el apisonamiento crítico y el proceso de calentamiento. La platina con matriz puede funcionar entonces como un aparato de manipulación de material, así como una herramienta de conformación térmica. Esto es particularmente ventajoso para la fabricación exitosa de las tabletas frágiles que se desintegran oralmente.
En una modalidad, la etapa de compactación (por ejemplo, apisonamiento) que ocurre antes de la adición de energía (por ejemplo, energía RF) usa una fuerza de compactación que es menor que la fuerza requerida para comprimir una tableta masticable o ingerible. En una modalidad, la fuerza de compactación es menor que aproximadamente 6895 MPa(1000 libras por pulgada cuadrada) (por ejemplo, menor que aproximadamente 3.45 MPa (500 libras por pulgada cuadrada), tal como menor que 1.38 MPa (200 libras por pulgada cuadrada), tal como menor que 0.34 MPa (50 libras por pulgada cuadrada)). En una modalidad, la energía se aplica mientras la mezcla de polvos se encuentra bajo tal fuerza.
En una modalidad, la etapa de compactación ocurre de una manera indexada, en donde un conjunto de tabletas se compactan simultáneamente, antes de rotar a otra estación de indexación. En una modalidad, la etapa de compactación ocurre en una estación de indexación única y la aplicación de energía (por ejemplo, energía de RF) ocurre en una estación de indexación separada. En otra modalidad, una tercera estación de indexación está presente en donde ocurre la eyección de la tableta o múltiples tabletas, en donde la herramienta de conformación inferior se levanta a través y hasta la superficie de la matriz. En otra modalidad, la etapa de compactación se realiza mediante la adición de presión de aire o un cilindro hidráulico en la parte superior de las herramientas de conformación superiores. En una modalidad, se expulsan múltiples tabletas simultáneamente y separadas de la superficie de la estación de indexación y se eliminan a través de una barra de despegue.
En otra modalidad, el molde de la tableta puede prepararse por los métodos y aparatos de compactación descritos en la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 20040156902. Específicamente, el molde de la tableta puede prepararse por medio del uso de un módulo de compactación rotatorio que incluye una zona de carga, zona de inserción, zona de compresión, zona de eyección, y la zona de purga en un aparato único que tiene una construcción de matriz de doble fila. Las matrices del módulo de compresión, después, pueden llenarse con la ayuda de una aspiradora con filtros ubicados en o cerca de cada matriz. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema opcional de recuperación de la mezcla de polvos para recuperar el exceso de la mezcla de polvos de los filtros y retornar la mezcla de polvos a las matrices. En una modalidad, la fuente de energía (por ejemplo fuente de energía de RF) se proyecta a través de la platina con matriz de una prensa rotatoria en el electrodo apropiado dentro de la herramienta de conformación o la cavidad de conformación. En una modalidad, la tabla matriz se construye de un material no conductor.
En otra modalidad, una porción del molde de la tableta se puede preparar mediante un método de granulación húmeda, en el cual se mezclan y granulan los excipientes y una solución o dispersión de un aglutinante húmedo (por ejemplo, una pasta de almidón cocida acuosa o solución de polivinil pirrolidona). Los aparatos adecuados para la granulación húmeda incluyen los mezcladores de bajo esfuerzo cortante (por ejemplo, mezcladores planetarios), mezcladores de alto esfuerzo cortante, y lechos fluidizados (que incluyen lechos fluidizados giratorios). El material granulado resultante puede secarse después y, opcionalmente, mezclarse en seco con otros ingredientes (por ejemplo, excipientes tales como, por ejemplo, el compuesto que contiene agua descrito en la presente invención, lubricantes, colorantes, y similares). La mezcla seca final es adecuada entonces para la compactación por los métodos descritos en la presente descripción. Los métodos para la compactación directa y los procesos de granulación húmeda se conocen en la materia.
En una modalidad, el molde de la tableta se prepara por los métodos y aparatos de compactación descritos en la patente de Estados Unidos concedida núm. 6,767,200. Específicamente, el molde de la tableta se hace por medio del uso de un módulo de compresión rotatorio que incluye una zona de relleno, zona de compresión, y zona de eyección en un aparato único que tiene una construcción de matriz de doble fila como se muestra en la FIG. 6 en él. Las matrices del módulo de compresión se rellenan, preferentemente, por medio del uso de asistencia de un vacío, con filtros localizados en o cerca de cada matriz.
El molde de la tableta puede tener una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, el molde de la tableta puede tener forma de poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similar; o puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, cono truncado, triángulo, cilindro, esfera, torus, o similar. En ciertas modalidades, un molde de la tableta tiene una o más caras principales. Por ejemplo, la superficie del molde de la tableta tiene, típicamente, caras opuestas superior e inferior formadas por el contacto con las caras superior e inferior de la herramienta de conformación (por ejemplo, punzones de matriz) en la máquina de compactación. En tales modalidades, la superficie del molde de la tableta incluye, típicamente, además, una "riostra" que se encuentra entre las caras superior e inferior, y se forma por el contacto con las paredes de la matriz en la máquina de compactación. Además, un molde de la tableta/tableta puede ser multicapa. Los solicitantes encontraron que los bordes afilados en las herramientas que se usan para hacer las tabletas pueden provocar un arco y, por lo tanto, pueden ser necesarios bordes más redondeados.
En una modalidad, el método para producir el molde de la tableta está sustancialmente libre del uso de disolventes. En esta modalidad, la mezcla de polvo está sustancialmente libre de solventes, y el proceso de fabricación (por ejemplo, el proceso de llenado de la matriz) se encuentra, además, sustancialmente libre de solventes. Los solventes pueden incluir, pero sin limitarse a, agua, solventes orgánicos tales como pero sin limitarse a, alcoholes, solventes clorados, hexanos, o acetona; o solventes gaseosos tales como pero sin limitarse a, nitrógeno, dióxido de carbono o fluidos supercríticos.
En una modalidad se usa una etapa vibratoria (por ejemplo, se añade después de llenar la mezcla de polvos pero antes de la etapa de calentamiento o fusión, para eliminar el aire de la mezcla de polvos). En una modalidad, se adiciona una vibración con la frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 50 KHz, con una amplitud pico a pico de 1 miera a 5 mm para permitir que la mezcla de polvo fluya para asentarse en la cavidad de una platina con matriz ("cavidad de conformación").
En una modalidad, como se muestra en las FIGS. 1A - 1 F, un volumen medido de la mezcla de polvos 4 se carga en una platina con matriz 2 de Teflon® (o material aislante de energía RF y eléctrica similar tal como cerámica o plástico UHMW). La platina con matriz 2 tiene una cavidad de conformación 5 con la pared interior 6, abertura superior 7 en la superficie superior de la platina con matriz 2 (que permite que la mezcla de polvos 4 y la herramienta de conformación superior 1 se muevan dentro de la cavidad de conformación 5), y una abertura inferior 8 en la superficie opuesta de la platina con matriz 2 (que permite que la mezcla de polvo 4 y la herramienta de conformación inferior 3 se muevan dentro de la cavidad de conformación 5). La mezcla de polvos 4 puede alimentarse por gravedad o mecánicamente desde un alimentador (no mostrado). Una herramienta de conformación inferior 3 metálica, conductora de la electricidad, se inserta en la platina con matriz para retener la mezcla de polvos 4 dentro de la platina con matriz 2. Una herramienta de conformación superior 1 metálica, conductora de la electricidad se coloca encima de la platina con matriz 2 como se muestra en la FIG. 1 B. Las herramientas de conformación 1 y 3, la platina con matriz 2, y la mezcla de polvos 4 se trasladan, después, a una estación de compactacion y calentamiento por RF como se muestra en la FIG. 1C para formar el molde de la tableta 4a.
Esta estación de calentamiento comprende un generador de RF 7, que produce la energía de alto voltaje, de alta frecuencia necesaria. El generador 7 está conectado eléctricamente a la placa de electrodo de RF 8 superior móvil y a la placa de electrodo de RF 6 inferior móvil. Como se muestra en la FIG. 1 C, en esta posición, la mezcla de polvos 4 se compacta entre una herramienta de conformación superior 1 y una herramienta de conformación inferior 3 por la presión ejercida por la placa de electrodo de RF 8 superior y placa de electrodo de RF 6 inferior para conformar el molde de la tableta 4a. El molde de la tableta 4a se expone, después, a la energía de RF del generador de RF 7, el cual calienta el compuesto que contiene agua dentro del molde de la tableta 4a. Después de que la energía de RF se apaga, el molde de la tableta 4a se enfría para formar la tableta 4b. En una modalidad, como se muestra en la FIG. 1 D, la tableta 4b se empuja por la herramienta de conformación superior 1 desde la platina con matriz 2 dentro de la burbuja 8, que se usa para empaquetar la tableta 4b. En una modalidad alternativa, como se muestra en la FIG. E, la tableta 4b se empuja desde la platina con matriz 2 por la herramienta de conformación inferior 3 y se guía a un conducto de eyección por una barra de "despegue" estacionaria (no mostrada). La FIG. 1 F muestra una representación tridimensional de las herramientas de conformación 1 y 4, la platina con matriz 2, y la tableta 4b.
En las FIGS. 2A - 2H, se muestra una modalidad alternativa de la invención, en donde se produce una tableta multicapa. Primero, la mezcla de polvos 10 se carga en la platina con matriz 2 como se muestra en la FIG. 2A. La mezcla de polvos 10 se apisona o mueve hacia abajo en la platina con matriz 2 por la herramienta de conformación superior 1 como se muestra en la FIG. 2B para formar el molde de la tableta 10a. Después, la mezcla de polvos 1 1 se carga en la parte superior del molde de la tableta 10a. Las herramientas de conformación 1 y 3, la platina con matriz 2, el molde de la tableta 10a y la mezcla de polvos 11 se mueven a la estación de compactación y calentamiento por RF como se muestra en la FIG. 2E. El calentamiento por RF se lleva a cabo como se describió anteriormente en la FIG. 1C para producir la tableta multicapa 12 como se muestra en las FIGS. 2F y 2G. Aunque en la figura se muestra una tableta de dos capas, pueden producirse múltiples capas adicionales por la adición de una mezcla de polvos adicional a la platina con matriz 2.
Las FIGS. 3A - 3G muestran otra modalidad de la invención, en donde los insertos preformados 30 y 31 se insertan en el molde de la tableta 20a como se muestra en las FIGS. 3A - 3D. Las herramientas de conformación 1 y 3, la platina con matriz 2, el molde de la tableta 20, y los insertos preformados 30 y 31 se mueven a la estación de compactación y calentamiento por RF como se muestra en la FIG. 3E. El calentamiento por RF se lleva a cabo como es descrito anteriormente en la FIG. 1 C para producir una tableta multi-componentes 40 que se muestra en las FIGS. 2F y 2G.
Las FIGS. 4A y 4B muestran dos vistas de una máquina de indexación rotatoria 195 que está diseñada para crear grandes cantidades de tabletas. Particularmente, la configuración del aparato mostrado se diseña para fabricar tabletas frágiles con un riesgo mínimo de dañarlas cuando se mueven a través de las distintas etapas de fabricación. Esta modalidad de la invención comprende una tabla de indexación 170 que tiene cuatro conjuntos de platinas con matriz 175, cada una tiene dieciséis cavidades, el alimentador de polvo 100, el generador de RF 150, un bastidor de la máquina 140, los ensambles de los electrodos de RF móviles 120 y 130, el ensamble de herramienta de conformación inferior 1 10, el ensamble de herramienta de conformación superior 210, la estación de eyección de tabletas 160, el sistema de unidad indexadora 180, la banda de envases tipo burbuja 190, y un rollo de material de cobertura de la burbuja 191.
La Figura 5A es una vista superior del aparato en la posición de reposo. La Figura 5B es una vista superior del aparato cuando la tabla de indexación 170 rota entre las estaciones en la dirección "A". La Figura 6A representa una vista en sección a través del ensamble de herramienta de conformación inferior 1 0 en una posición de inicio del ciclo de fabricación. Las herramientas de conformación inferiores 111 , que están hechas de un material metálico eléctricamente conductor tal como latón o acero inoxidable, se retienen en la placa de retención 112 (por ejemplo, fabricada de aluminio o acero). El bloque de calentamiento 1 17 está unido a la placa de retención 112 y contiene pasajes de fluido 1 17b. El fluido de calentamiento (u opcionalmente de enfriamiento) circula a través del bloque de calentamiento 117 por las conexiones a mangueras flexibles 1 19a y 119b que forman un circuito de suministro y retorno. El calentamiento se puede realizar, además, por calentadores de cartucho eléctricos u otros medios adecuados (no mostrados). Unido a la placa de retención están el rodillo de leva 1 14 y el soporte lineal 1 13. Un eje de guía 116 se fija a la tabla de indexación 170. La placa de retención y las herramientas de conformación 111 son móviles hacia arriba o hacia abajo de acuerdo con el perfil de leva 115 sobre el cual rueda el rodillo de leva 114. También se muestra la platina con matriz 171 , que está hecha de material aislante a la energía RF y eléctrica tal como teflón, UHMW, o cerámica. Esto es necesario para prevenir un cortocircuito cuando las herramientas de conformación eléctricamente conductoras se colocan en el campo eléctrico de RF en las etapas posteriores. La cavidad de conformación 171a se muestra vacía en esta etapa del proceso.
La Figura 6B representa una sección a través de la estación alimentadora de polvo 100 del aparato. En esta estación de polvo, la mezcla de polvo 101 se alimenta por gravedad en la platina con matriz 171. El segmento de leva móvil 1 18 se ajusta hacia arriba o hacia abajo en la dirección "B" para variar el volumen de la cavidad de formación 171a al cambiar la cantidad de penetración de las herramientas de conformación inferiores 1 11 en la platina con matriz 171. Esta característica del volumen ajustable permite seleccionar la dosis exacta de la mezcla de polvos en polvo para un peso deseado de la tableta. Cuando la máquina indexa fuera de la estación alimentadora de polvo, el borde del alimentador 102 raspa contra la platina con matriz 171 para crear una superficie de nivel de polvo con relación a la superficie de la platina con matriz 171 .
La Figura 7 es una vista en sección a través de la estación de RF del aparato. El generador de RF 150 se representa simbólicamente aquí. En una modalidad, la configuración del generador de RF 150 es un sistema oscilador de funcionamiento libre. Este se compone, típicamente, de un tubo al vacío de potencia (tal como un triodo), una fuente de voltaje DC entre 1000 y 8000 voltios conectada a través del cátodo y la placa (ánodo). Un circuito tanque se usa para imponer una señal sinusoidal a la rejilla de control y los electrodos para producir así la frecuencia necesaria (típicamente 13,56 MHz o 27,12 MHz) y el campo de alto voltaje. Un ejemplo de tal generador de RF 150 es el COSMOS modelo C10X 6G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY). En otra modalidad, la energía de RF puede proporcionarse por un sistema de 50 ohmios compuesto de un generador de forma de onda que alimenta una señal de frecuencia de radio a amplificadores de potencia que están acoplados a los electrodos y la carga por una red de adaptación de impedancia.
En la Figura 7, se muestra un electrodo de RF inferior móvil 121 , móvil en la dirección "D". Este se representa en su posición hacia abajo. El movimiento lineal se genera por accionadores lineales que son dispositivos típicos tales como los cilindros de aire o servomotores. Los dos cilindros de aire se representan en la Figura 7. Los cuerpos de aire del cilindro 141 y 142 aplican presión a las barras guía 144 y 143. Las platinas móviles 132 y 122 se conectan a las barras guía y proporcionan un montaje aislado eléctricamente para las placas de los electrodos 131 y 121. El generador de RF 150 se conecta a las placas de los electrodos 131 y 121 a través de cables 185 y 184. Un ensamble del electrodo de RF móvil 130, móvil en la dirección "C", se muestra en su posición hacia arriba. Las herramientas de conformación superiores 133, la placa de retención 134, y el bloque de calentamiento 135 están todos unidos a la placa de electrodo de RF móvil 131 y, en consecuencia, se mueven arriba y abajo con él. La mezcla de polvos 101 está dentro de la platina con matriz 171.
La Figura 8 es una sección a través de la misma estación de RF pero muestra los electrodos de RF 131 y 121 al presionar contra los respectivos ensambles de las herramientas de conformación 133 y 1 1 1 para compactar y aplicar energía de RF a la mezcla de polvos 101 para crear la tableta 101a. Después de que la aplicación de la energía de RF se detiene, las placas de los electrodos de RF móviles se retraen, y la placa de indexación 170, la platina con matriz 171 , y el ensamble de herramienta de conformación inferior 1 0 se indexan a la estación siguiente.
La Figura 9 es una vista en sección a través de la estación de eyección de las tabletas 160. Los pines de eyección 161 se unen a la placa móvil 162 (móvil en la dirección "E"), que se acciona por el accionador 163 (por ejemplo, este puede ser un servomotor lineal o cilindro de aire u otro accionador adecuado). La barra accionadora 166 se conecta a la placa móvil 162. El soporte lineal 164 y la barra guía 165 proporcionan rigidez y apoyo a la placa accionadora 162 y evitan que se creen cargas laterales destructivas por la fuerza de eyección que actúa sobre el accionador 163. Un envase tipo burbuja 190 se muestra debajo de la platina con matriz 171.
La Figura 10 es una sección a través del mismo ensamble después de que los pines de eyección 161 han empujado las tabletas terminadas 101a través de la platina con matriz 171. Esta colocación directa de la tableta en la burbuja ayuda a prevenir la rotura que podría ocurrir durante el uso de medios típicos tales como alimentadores o por la descarga de las tabletas en bidones de transporte.
En una modalidad, se añade un lubricante para formar una cavidad antes de la adición de la mezcla de polvos autodispersable. Este lubricante puede ser un líquido o sólido. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, lubricantes sólidos tales como estearato magnésico, almidón, estearato cálcico, estearato alumínico y ácido esteárico; o lubricantes líquidos tales como, pero sin limitarse a, simeticona, lecitina, aceites vegetales, aceite de oliva, o aceite mineral. En ciertas modalidades, el lubricante se añade a un porcentaje en peso de la tableta de menos de 5 por ciento, por ejemplo, menos de 2 por ciento, por ejemplo, menos de 0.5 por ciento. En ciertas modalidades, la presencia de un lubricante hidrófobo puede comprometer desventajosamente las propiedades de desintegración o disolución de una tableta. En una modalidad, la tableta está sustancialmente libre de un lubricante hidrófobo. Los lubricantes hidrófobos incluyen estearato magnésico, estearato cálcico y estearato alumínico.
Calentamiento del molde de la tableta para formar la tableta Varias formas de energía se pueden usar en el proceso para calentar el compuesto que contiene agua. Fuentes adecuadas de energía incluyen, pero no se limitan a, convección, radiofrecuencia microonda, luz UV, infrarroja, inducción, luz láser, y sonido ultraacústico. En una modalidad, se usa la energía de radiofrecuencia. Calentamiento por radiofrecuencia se refiere, generalmente, al calentamiento con un campo electromagnético a frecuencias de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 100 MHz. En una modalidad de la presente invención, la energía de RF está dentro del intervalo de frecuencias de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 100 MHz (por ejemplo, de aproximadamente 5 MHz a 50 MHz, tal como de aproximadamente 10 MHz a aproximadamente 30 MHz). Los generadores de energía de RF se conocen en la materia. Los ejemplos de generadores de RF adecuados incluyen, pero no se limitan a, COSMOS modelo C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY).
La energía (por ejemplo, energía de RF) se usa para calentar el compuesto que contiene agua. El grado de compactación, el tipo y la cantidad de compuesto que contiene agua, y la cantidad de energía usada puede determinar la dureza y/o el tipo de tableta si se fabrica una tableta que se desintegra por vía oral o una tableta blanda masticable.
En una modalidad, cuando la energía de RF se usa, las herramientas de conformación superior e inferior sirven como electrodos (por ejemplo, se asocian operativamente con la fuente de energía de RF) a través de los cuales se suministra la energía de RF al molde de la tableta. En una modalidad, hay contacto directo entre al menos un electrodo de RF (por ejemplo, la herramienta de conformación) y molde de la tableta. En otra modalidad, no hay contacto entre ninguno de los electrodos de RF (por ejemplo, las herramientas de conformación) y el molde de la tableta. En una modalidad, los electrodos de RF están en contacto directo con la superficie del molde de la tableta cuando se añade la energía de RF. En otra modalidad, los electrodos de RF no están en contacto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 1 cm de la superficie del molde de la tableta) durante la adición de la energía de RF.
En una modalidad, la energía de RF se suministra mientras se forma el molde de la tableta. En una modalidad, la energía de RF se suministra una vez que se formó el molde de la tableta. En una modalidad, la energía de RF se suministra después que el molde de la tableta se elimina de la matriz.
En una modalidad, la energía de RF se aplica durante un tiempo suficiente para calentar sustancialmente todo (por ejemplo, al menos 90 %, tal como, al menos 95 %, tal como, todo) el material que contiene agua dentro de dicho molde de la tableta por encima de su temperatura de deshidratación. En una modalidad, la energía de RF se aplica por un tiempo suficiente para calentar solo una porción (por ejemplo, menor que 75 %, tal como menor que 50 %, tal como menor que 25 %) del material que contiene agua dentro del molde de la tableta, por ejemplo, solo en una porción del molde de la tableta, tal como el exterior del molde de la tableta.
En modalidades alternativas de la invención, las herramientas de conformación pueden construirse para lograr efectos de calentamiento localizados y pueden configurarse, además, para formar el campo eléctrico que se desarrolla a través de las herramientas. La Figura 1 1A muestra una configuración de este tipo. Un generador de RF 200 se conecta a las placas de los electrodos de RF 201 y 202. Las herramientas de conformación 205 y 204 se construyen de un material eléctricamente conductor y tienen un accesorio 207 y 208 que está hecho de un material aislante a la energía de RF y eléctrica tal como de cerámica, Teflón®, polietileno o polietileno de alta densidad. La platina con matriz 203 se construye, además, de un material aislante a la energía de RF y eléctrica. Esta configuración crea una mayor distancia entre las herramientas de conformación conductoras para debilitar el campo eléctrico, lo cual es beneficioso para producir tabletas delgadas sin el riesgo de que se forme un arco eléctrico que podría dañar el producto y las herramientas. La Figura 1 1 B representa una configuración similar pero con las herramientas de conformación 210 y 21 1 que tienen, respectivamente, un rebaje que contiene los insertos 213 y 212 que están hechos de un material aislante a la energía de RF y eléctrica. Esta geometría producirá una tableta con menos calentamiento en el área en donde se encuentran los insertos 213 y 212 ya que el campo eléctrico es más débil debido a una distancia mayor entre las porciones conductoras 211 y 210. La Figura 1 1C es similar a la Figura 1 1 B, solo que la geometría se invierte de modo que la tableta formada por esta configuración tendrá un efecto de calentamiento mayor en el centro ya que los insertos 216 y 217 están en la periferia de las herramientas de conformación 214 y 215 respectivas. La Figura 11 D representa otra modalidad en la cual se construye la platina con matriz de un componente eléctricamente conductor 221 y un componente eléctricamente aislante 222, que está hecho de material aislante a la energía de RF y eléctrica. Las herramientas de conformación 219 y 218 son eléctricamente conductoras, pero la herramienta de conformación 218 contiene, además, un segundo componente eléctricamente aislante 220 alrededor de la superficie de la herramienta de conformación superior 218 la cual contacta el molde de la tableta 206. Esta configuración crea un campo eléctrico y zonas de calentamiento asociadas que es preferencial a las porciones conductoras de la platina con matriz.
La Figura 12A es similar a la Figura 1 1 D excepto que la platina con matriz 233 en esta modalidad se construye completamente de material eléctricamente conductor. Las Figuras 12B y 12C representan dos modalidades en las que la platina con matriz comprende una porción central 245 y 254 respectiva que son eléctricamente conductoras y las porciones exteriores 244/246 y 252/253 respectivas están hechas de material aislante a la energía de RF y eléctrica. La Figura 12B incluye, además, un componente aislante 220 alrededor de la superficie de la herramienta de conformación inferior 219. La Figura 12D es una modalidad adicional en donde las herramientas de conformación 263 y 262 están hechas de material aislante a la energía de RF y eléctrica. Las porciones de platina con matriz 264 y 265 están hechas de material aislante a la energía de RF y eléctrica, pero hay dos porciones eléctricamente conductoras 267 y 266 respectivas que están unidas al circuito generador de RF 200. En esta configuración, el campo eléctrico se aplica en la dirección horizontal a través del molde de la tableta 206.
Como se describió anteriormente, la distancia entre las porciones conductoras de la herramienta de formación tiene un efecto fuerte sobre la fuerza del campo y el efecto del calentamiento. Para crear una tableta con un calentamiento y textura uniforme, se desea que la herramienta de conformación se construya con una separación equidistante. Las Figuras 13A y 13B representan un ejemplo de esta configuración. En esta modalidad, se muestran herramientas de conformación en forma de onda 270 y 273 para crear una tableta 272 dentro una platina con matriz 271 con un aspecto único. Los perfiles de las superficies de la herramienta de conformación son equidistantes como se muestra por la dimensión "X".
La Figura 14 es una modalidad en la que se usa un calentamiento no uniforme para fabricar la tableta 282. En esta modalidad, se crea una tableta con zonas duras y blandas. Las herramientas de conformación 280 y 281 están hechas con salientes en la superficie que crean alta fuerza de campo (que resulta en un mayor calentamiento), en donde están más cerca entre sí (mostrado por la dimensión "Z") y una fuerza de campo más débil (que resulta en menor calentamiento), en donde están adicionalmente separadas (mostrado por la dimensión "Y").
En una modalidad, para ayudar a reducir la adherencia, la tableta se enfría dentro de la cavidad de conformación para enfriar y/o solidificar el aglutinante. El enfriamiento puede ser enfriamiento pasivo (por ejemplo, a temperatura ambiente) o enfriamiento activo (por ejemplo, enfriamiento por recirculación de refrigerante). Cuando se usa enfriamiento por recirculación de refrigerante, el refrigerante opcionalmente puede circular a través de canales dentro de las herramientas de conformación (por ejemplo, perforadora o platina de perforadora) y/o matriz o platina con matriz (por ejemplo, como se describió anteriormente en las FIGS 6A y 6B). En una modalidad, el proceso usa platina con matriz que tiene múltiples cavidades de matriz y platinas perforadoras superior e inferior que tienen múltiples perforadoras superior e inferior para formar simultáneamente una pluralidad de tabletas, en donde las platinas se enfrían activamente.
En una modalidad, hay una sola mezcla de polvos que forma el molde de la tableta, la cual se calienta después con la energía de RF. En otra modalidad, la tableta se forma de al menos dos mezclas de polvos diferentes, al menos una mezcla de polvos es curable por RF y al menos una formulación no es curable por RF. Cuando se cura con energía de RF, ese molde de la tableta desarrolla dos o más zonas de cura disímiles. En una modalidad, el área exterior del molde de la tableta se cura, mientras que el medio del molde de la tableta no se cura. Al ajustar el foco del calentamiento por RF y la forma de los electrodos de RF, el calor suministrado al molde de la tableta puede enfocarse para crear áreas más blandas o más duras a la medida en la tableta terminada.
En una modalidad, la energía de RF se combina con una segunda fuente de calor que incluye, pero no se limita a, calentamiento por infrarrojos, inducción o convección. En una modalidad, la adición de la segunda fuente de calor es particularmente útil con un aglutinante secundario no fundible por RF presente en la mezcla de polvos.
En una modalidad, la mezcla de polvos se sella dentro de una cámara durante la etapa en que se aplica la energía, de manera tal que el agua está contenida y se puede distribuir a través de la mezcla de polvos. En una versión de esta modalidad, la cámara sellada consiste de una matriz, y al menos una fuente de calor (por ejemplo, aplicación de electrodo de RF). En una modalidad, al abrir la cámara sellada, la tableta fundida se seca, además, para permitir que el agua se escurra. Esta etapa de secado se puede lograr mediante el uso de la fuente de energía o de otra fuente de calor.
En una modalidad, la energía de microondas se usa (por ejemplo, en lugar de energía de radiofrecuencia para fabricar la tableta). El calentamiento por microondas se refiere, generalmente, al calentamiento con campo electromagnético a frecuencias de aproximadamente 100 MHz a aproximadamente 300 GHz. En una modalidad de la presente invención, la energía de RF está dentro del intervalo de frecuencias de aproximadamente 500 MHz a aproximadamente 100 GHz (por ejemplo, de aproximadamente 1 GHz a 50 GHz, tal como de aproximadamente 1 GHz a aproximadamente 10 GHz). La energía de microondas se usa para calentar el material que contiene agua. En una modalidad de este tipo, una fuente de energía de microondas y los electrodos de microondas se usan en la máquina usada para fabricar la tableta.
Insertos dentro del molde de la tableta En una modalidad, un inserto se incorpora en el molde de la tableta antes de que se suministre la energía. Los ejemplos incluyen formas comprimidas sólidas o glóbulos rellenos con una composición líquida. Tal incorporación de un inserto se representa en las Figs. 3A-3G.
En una modalidad el agente farmacéuticamente activo está en forma de un glóbulo de gel, el cual está relleno de líquido o de relleno semisólido. El(los) glóbulo(s) de gel se añaden como una porción de la mezcla de polvos. En una modalidad, la tableta de esta invención tiene la ventaja adicional de no usar una etapa de compactación fuerte, lo que permite el uso de partículas o glóbulos rellenos de líquido o semisólidos que se deforman porque no se rompen después de la etapa de compactación a presión reducida. Estas paredes de los glóbulos pueden contener sustancias gelificantes tales como: gelatina; goma gelana; goma xantana; agar; goma de algarrobo; carragenina; polímeros o polisacáridos tales como, pero sin limitarse a, alginato sódico, alginato cálcico, hipromelosa, hidroxipropil celulosa y pululana; óxido de polietileno; y almidones. Las paredes del glóbulo pueden contener, además, un plastificante tal como glicerina, glicol de polietileno, glicol de propileno, triacetina, citrato de trietiio y citrato de tributilo. El agente farmacéuticamente activo puede disolverse, suspenderse o dispersarse en un material de carga tal como, pero sin limitarse a, jarabe de maíz de alta fructosa, azúcares, glicerina, glicol de polietileno, glicol de propileno, o aceites tales como, pero sin limitarse a, aceites vegetales, aceite de oliva, o aceite mineral.
En una modalidad, cuando se usa la energía de RF, el inserto está sustancialmente libre de ingredientes que absorben la RF, en cuyo caso la aplicación de la energía de RF resulta en un calentamiento no significativo del propio inserto. En otras modalidades, el inserto contiene ingredientes y se calienta con la exposición a la energía de RF y, así, tales insertos pueden usarse para ablandar o fundir el material que contiene agua y/o el aglutinante fundible.
Tableta multi-capas En ciertas modalidades, la tableta incluye al menos dos capas, por ejemplo, con diferentes tipos y/o concentraciones de material que contiene agua y/u otros ingredientes o diferentes concentraciones de los agentes farmacéuticamente activos. Una modalidad de este tipo se muestra en las FIGS. 2A-2D. En una modalidad, la tableta incluye dos capas, una capa que tiene propiedades de desintegración vía oral y otra capa que es masticable o ingerible. En una modalidad, una capa tiene un material que contiene agua y otra capa no tiene un material que contiene agua. En una modalidad una capa se compacta a una fuerza de compactación superior en comparación con la otra capa. En una modalidad, las dos capas contienen la misma cantidad de material que contiene agua, pero tienen diferente cantidad de agentes farmacéuticamente activos y/u otros excipientes. En una modalidad, todas las propiedades de las dos capas son idénticas pero los colores de las dos capas son diferentes.
Par efervescente En una modalidad, la mezcla de polvos contiene, además, uno o más pares efervescentes. En una modalidad, el par efervescente contiene un miembro del grupo que consiste en bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato cálcico, carbonato magnésico, y carbonato sódico, y un miembro seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfórico, y ácido algínico.
En una modalidad, la cantidad combinada del o los pares efervescentes en la mezcla de polvos/tableta es de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 por ciento en peso, tal como de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 por ciento en peso del peso total de la mezcla de polvos/tableta.
Tableta que se desintegra oralmente En una modalidad, la tableta se diseña para desintegrarse en la boca cuando se coloca en la lengua en menos de aproximadamente 60 segundos, por ejemplo, menos de aproximadamente 45 segundos, por ejemplo, menos de aproximadamente 30 segundos, por ejemplo, menos de aproximadamente 15 segundos.
En una modalidad, la tableta cumple con el criterio para las tabletas que se desintegra oralmentes (ODT) como se define por el acta de la guía de la Administración de Alimentos y Fármacos, publicada en abril de 2007. En una modalidad, la tableta cumple una definición doble para las tabletas que se desintegra oralmentes que incluyen el siguiente criterio: 1 ) que la tableta sólida es una que contiene sustancias medicinales y que se desintegra rápidamente, usualmente en cuestión de segundos, cuando se coloca sobre la lengua y 2) se considera una preparación oral sólida que se desintegra rápidamente en la cavidad oral, con un tiempo de desintegración in vitro de aproximadamente 30 segundos o menos, cuando se basa en el método de prueba de la desintegración de la Farmacopea de Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) para la sustancia o sustancias medicinales específicas.
Porción comestible adicional En una modalidad, la tableta está contenida con otra forma comestible. En una modalidad, esta forma comestible es un caramelo duro o anillo comprimido que contiene la mezcla de polvos durante la compactación y/o la etapa de calentamiento.
En una modalidad, la forma externa del caramelo duro puede hacerse por medio del uso de enrollado uniplast o amarre y cortado y troquelado posterior, así como el depósito en los moldes. La porción de caramelo duro contiene uno o más azúcares seleccionados del grupo que consiste en isomalt, sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz, lactitol, y licasina. En una modalidad, la porción de caramelo duro contiene al menos 50 % (tal como al menos 75 %, tal como, al menos 90 %) en' peso de tales azúcares.
En una modalidad, la forma comestible exterior contiene un agente farmacéuticamente activo y la tableta interior contiene una segunda porción del mismo agente farmacéuticamente activo que está en la forma comestible exterior. En una modalidad, la forma comestible exterior contiene un agente farmacéuticamente activo y la tableta interior contiene un agente farmacéuticamente activo diferente del que está en la forma comestible exterior. En una modalidad, la forma comestible exterior se desintegra a una velocidad de al menos 10 veces, tal como al menos 20 veces, la velocidad de la tableta interior. Las primeras y segundas porciones pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad, la tableta que tiene una forma comestible exterior y una tableta interior se recubre con un recubrimiento de película o recubrimiento de azúcar de liberación inmediata. En una modalidad, para producir una tableta de este tipo, la etapa después de la fusión (calentamiento) y enfriamiento posterior de la tableta pudiera involucrar un recubrimiento de película o de azúcar adicional en una cubeta de recubrimiento.
Dureza/densidad del molde de la tableta/tableta En una modalidad, la tableta se prepara de manera que la tableta sea relativamente blanda (por ejemplo, capaz de desintegrarse en la boca o de ser masticada). En una modalidad, la dureza de la tableta es, preferentemente, menor que aproximadamente 29 N/cm (3 kilolibras por centímetro cuadrado (kp/cm2)) (por ejemplo, menor que aproximadamente 20 (2 kp/cm2), tal como menor que aproximadamente 9.8 N/cm2 (1 kp/cm2)).
Dureza es un término que se usa en la materia para describir la resistencia a la rotura diametral medida con un equipo farmacéutico convencional para comprobar la dureza, tal como un Schleuniger Hardness Tester. Para comparar los valores a través de tabletas de tamaños diferentes, la resistencia a la rotura debe normalizarse para el área de la rotura. En la materia, este valor Normalizado, expresado en /cm2 (kp/cm2), a veces se denomina resistencia a la tracción de la tableta. Una discusión general de la prueba de dureza de la tableta se encuentra en Leiberman y otros, Pharmaceutical Dosage Forms -Tablets, Volumen 2, 2.sup.nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, págs. 213-217, 327-329.
Una prueba más preferida para la dureza de la tableta de la presente invención se basa en un analizador de textura TA-XT2Í que se ajusta con una sonda de cara plana de 7 milímetros de diámetro y se monta para medir y reportar la fuerza de compresión en gramos. La sonda se mueve a 0.05 milímetros por segundos a una profundidad de penetración de 2 milímetros. Se registra la fuerza de compresión máxima. En una modalidad, las fuerzas medidas registradas para las tabletas que se preparan de acuerdo con la presente invención son menores que 10,000 gramos (por ejemplo, menores que aproximadamente 1000 gramos, tal como menores que aproximadamente 700 gramos. En una modalidad, las fuerzas medidas registradas para las tabletas que se preparan de acuerdo con la presente invención se encuentran en el intervalo de aproximadamente 100 gramos a aproximadamente 6000 gramos, tal como de aproximadamente 100 gramos a aproximadamente 1000 gramos, tal como de aproximadamente 75 gramos a aproximadamente 700 gramos) con una desviación de ± 50 gramos. En otra modalidad, las fuerzas medidas registradas para las tabletas son menores que 700 gramos.
En una modalidad, la densidad de la tableta es menor que aproximadamente 2 g/cc (por ejemplo, menor que aproximadamente 0.9 g/cc, tal como menor que aproximadamente 0.8 g/cc, tal como menor que aproximadamente 0.7 g/cc). En una modalidad, la diferencia en la densidad del material en polvo después de la etapa de compactacion es menor que aproximadamente 40 por ciento (por ejemplo, menor que aproximadamente 25 por ciento, tal como menor que aproximadamente 15 por ciento).
Recubrimiento de las tabletas En una modalidad, la tableta incluye un recubrimiento exterior adicional (por ejemplo, un recubrimiento translúcido tal como un recubrimiento claro) para ayudar a limitar la friabilidad de la tableta. Los materiales adecuados para los recubrimientos translúcidos incluyen, pero no se limitan a, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, almidón, alcohol polivinílico, glicol de polietileno, alcohol polivinílico y mezclas de glicol de polietileno y copolímeros, y mezclas de estos. Las tabletas de la presente invención pueden incluir un recubrimiento de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 por ciento, o aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 por ciento en peso de la tableta total.
Tratamiento de la superficie de la tableta En una modalidad, la superficie del molde de la tableta y/o la tableta se trata adicionalmente con energía (por ejemplo, convección, infrarrojo, o energía de RF) para ablandar o fundir el material en la superficie de la tableta y, después, enfriar o dejar enfriar para alisar, adicionalmente, la textura, mejorar el brillo de la superficie de la tableta, limitar la friabilidad de la tableta, y/o proporcionar una marca para la identificación. En una modalidad, la superficie de la tableta se expone, además, a la energía infrarroja, en donde la mayoría (al menos 50 por ciento, tal como al menos 90 por ciento, tal como al menos 99 por ciento) de la longitud de onda de tal energía infrarroja es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 micrómetros, tal como de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 3.5 micrómetros (por ejemplo, por el uso de un filtro de longitud de onda). En una modalidad, la fuente de energía infrarroja es una lámpara de cuarzo con un reflector parabólico (por ejemplo, para intensificar la energía) y un filtro para eliminar las frecuencias no deseadas. Los ejemplos de tales fuentes de energía infrarrojas incluyen el SPOT IR 4150 (comercialmente disponible de Research, Inc., Edén Prairie, MN).
Uso de la tableta Las tabletas pueden usarse como tabletas ingeribles, masticables, u que se desintegra oralmentes para administrar el agente farmacéuticamente activo.
En una modalidad, la presente invención caracteriza un método para tratar una dolencia; el método incluye administrar oralmente la tableta descrita anteriormente, en donde la tableta incluye una cantidad del agente farmacéuticamente activo efectiva para tratar la dolencia. Los ejemplos de estas dolencias incluyen, pero no se limitan a, dolor (por ejemplo, dolor de cabeza, migraña, faringitis, cólicos, dolor de espalda y dolores musculares), fiebre, inflamación, trastornos de las vías respiratorias altas (por ejemplo, tos y congestión), infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas y virales), depresión, diabetes, obesidad, trastornos cardiovasculares (por ejemplo, colesterol alto), trastornos gastrointestinales (por ejemplo, náusea, diarrea, síndrome de colon irritable y gases), trastornos de sueño, osteoporosis y dependencia a la nicotina.
En una modalidad, el método es para el tratamiento de un trastorno de las vías respiratorias superiores, en donde agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo de fenilefrina, cetirizina, loratadina, fexofenadina, difenhidramina, dextrometorfano, clorfeniramina, clofedianol, y pseudoefedrina.
En esta modalidad, la "dosis unitaria" se acompaña, típicamente, de indicaciones de dosificación, que instruyen al paciente para que tome una cantidad del agente farmacéuticamente activo que pueda ser un múltiplo de la dosis unitaria en dependencia de, por ejemplo, la edad o el peso del paciente. Típicamente, el volumen de dosis unitaria contendrá una cantidad de agente farmacéuticamente activo que es terapéuticamente eficaz para los pacientes más pequeños. Por ejemplo, los volúmenes de dosis unitaria adecuados pueden incluir una tableta.
EJEMPLOS Las modalidades específicas de la presente invención se ilustran por medio de los siguientes ejemplos. Esta invención no se restringe a las limitaciones específicas estipuladas en esos ejemplos.
EJEMPLO 1 Fabricación de la mezcla de polvos que contiene acetaminofeno La mezcla de polvos de acetaminofeno para una tableta que se desintegra oralmente, que contiene los ingredientes de el Cuadro 1 , se fabrica como sigue: CUADRO 1 Mezcla de polvos de acetaminofeno recubierto Disponible comercialmente de Eurand in Vidalia, OH a2HP0 '7H20, disponible comercialmente de Dow Corporation in Midland, MI Cada uno de los ingredientes se filtra a través de un tamiz de malla 30, colocados juntos en una botella de plástico de 500 ce, y mezclado de punta a punta durante 5 minutos.
EJEMPLO 2 Fabricación de la tableta que se desintegra oralmente que contiene acetaminofeno Una porción de la mezcla de polvos del Ejemplo 1 se coloca en una cavidad de conformación de 1.27 cm (1/2 pulgada) de diámetro de una platina con matriz de teflón eléctricamente aislante. La mezcla de polvos se apisona después entre una cara plana superior e inferior de las herramientas de conformación metálicas en una forma conforme a la superficie de las herramientas de conformación. La presión de apisonamiento es, típicamente, entre 0.069 (10) y aproximadamente 0.34 MPa (50 psi) de presión. Las herramientas de conformación, la platina con matriz y el molde de la tableta se colocan después entre el electrodo de RF superior y el electrodo de RF inferior energizado por una unidad de calentamiento RF mediante el uso del generador de RF COSMOS modelo C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY) con una salida de 4 KW de potencia, frecuencia de 27 MHz, y el condensador de vacío se fija a 140. Las herramientas de conformación se calientan con agua recirculante a una temperatura de 57 °C. El electrodo de RF superior se pone en contacto con la herramienta de conformación superior y el electrodo de RF inferior se puso en contacto con la herramienta de conformación inferior. La unidad de calentamiento de RF se energizó durante 2 a 5 segundos. La tableta resultante se expulsó después de la platina con matriz por medio del uso de la herramienta de conformación inferior.
EJEMPLO 3 Preparación del anillo comestible exterior con la porción interna de la tableta fundible que se desintegra por vía oral (a) Preparación de la porción del anillo comestible exterior Todos los materiales detallados en el Cuadro 2 más abajo se pasan manualmente por un tamiz de malla 30. Un kilo y medio (1.5) kg de la mezcla resultante se coloca después en una mezcladora en V de 4 cuartos y se mezcla durante 5 minutos.
CUADRO 2 Disponible comercialmente de Domino Specialty Ingrediente, Baltimore, MD Cuatrocientos gramos (400 g) de la mezcla resultante se retiran después de la mezcladora y se comprimen en un prensa para tabletas rotatoria a 60 rpm mediante el uso de la herramienta de la tableta anillada 1.91 cm (3/4") para obtener los anillos con cara plana que tienen centros vacíos de 1/2", que tienen un peso de 1000 mg, un intervalo de dureza no menor que 147 N/cm2 (15 kp/cm2), y una dureza de aproximadamente 0.508 cm (0.20 pulgadas). (b) Preparación de la porción interna de la tableta que se desintegra por vía oral.
Una formulación de mezcla de polvos de loratadina de liberación inmediata que se desintegra por vía oral que incluye los ingredientes de el Cuadro 3 se fabrica como sigue: CUADRO 3 El monohidrato de dextrosa, la sacarina y el saborizante se filtran a través de un tamiz de malla y se colocan en una botella de plástico de 500 ce y se mezclan de punta a punta durante 5 minutos. La loratadina y el hidrato de hidrógenofosfato sódico se agregan y se mezclan de punta a punta durante 3 minutos adicionales. (c): Preparación del anillo comestible externo con la porción interna de la tableta fundible que se desintegra por vía oral La mezcla de polvos resultante de la parte (b) se retira después de la mezcladora. Las partes externas comestibles de la parte (a) se colocan individualmente en la cavidad de conformación de una platina con matriz como se indica en el Ejemplo 2. La mezcla de polvos de la parte (b) se coloca después en la parte central de las partes del anillo y se apisona suavemente a 45.4 kg (100 libras) para obtener una forma de dosificación y que tiene un peso total de 1500 mg. La herramienta de conformación superior se coloca después a una distancia de aproximadamente 1 cm por encima de la superficie de la forma de dosificación, y los electrodos de RF se energizan después durante 2 a 5 segundos como se indica en el Ejemplo 2. Después, la tableta resultante se expulsa de la platina con matriz por medio del uso de la herramienta de conformación inferior.
Se entiende que aunque la invención se describió en conjunto con la descripción detallada de ésta, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, el cual se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro de las reivindicaciones.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES:
1.- Un proceso para elaborar una tableta; el proceso comprende compactar una mezcla de polvos en una platina con matriz para formar un molde de la tableta, caracterizado porque dicha mezcla de polvos incluye un agente farmacéuticamente activo y un material que contiene agua, y aplicar energía a dicho molde de la tableta durante un período de tiempo suficiente para calentar el material que contiene agua dentro del molde de la tableta por encima de la temperatura de deshidratación para formar dicha tableta.
2. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la energía es energía de radiofrecuencia.
3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la mezcla de polvos comprende adicionalmente uno o más carbohidratos.
4. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la mezcla de polvos comprende de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30% en peso de dicho agente farmacéuticamente activo y de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% en peso de dicho material que contiene agua.
5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicha mezcla de polvos comprende de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30% en peso de dicho agente farmacéuticamente activo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% en peso de dicho material que contiene agua y de aproximadamente 30 a aproximadamente 95% en peso de dicho uno o más carbohidratos.
6.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho material que contiene agua es una sal hidratada.
7. - El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho uno o más carbohidratos se seleccionan del grupo que consiste en monohidrato de dextrosa, manitol, eritritol, dextrosa, lactosa, sorbitol, isomalt, sacarosa, dextratos y maltodextrinas.
8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la energía de radiofrecuencia se aplica al molde de la tableta dentro de dicha platina con matriz.
9.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicha mezcla de polvos se compacta con una fuerza menor que 0.3 kilonewtons.
10. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha energía de radiofrecuencia tiene una frecuencia de aproximadamente 1 MHz a 100 MHz.
1 1. - El proceso de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha mezcla de polvos tiene un tamaño de partícula promedio menor que 500 mieras.
12. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha tableta se desintegra en la boca cuando se coloca en la lengua en menos de aproximadamente 30 segundos.
13. - El proceso de la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha tableta cumple con los criterios para las tabletas que se desintegran oralmente como se definen en el Plan Preliminar de la guía de Administración de Alimentos y Fármacos, publicada en abril de 2007.
14. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha tableta tiene una dureza menor que 700 gramos medida por medio del uso del analizador de textura TA-XT2Í que se ajusta con una sonda de cara plana de 7 milímetros de diámetro.
15. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha tableta tiene una densidad menor que 0.8 g/cc.
16.- El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho proceso comprende las etapas de: (i) introducir la mezcla de polvos en una cavidad de conformación dentro de la platina con matriz; (ii) compactar la mezcla de polvos al introducir al menos una herramienta de conformación en la platina con matriz con fuerza suficiente de manera que se forme un molde de la tableta; (iii) aplicar dicha energía al molde de la tableta, dentro de la cavidad de conformación para formar la tableta; y (iv) eliminar dicha tableta de la cavidad de conformación.
17.- El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque dicho proceso comprende adicionalmente la etapa de enfriar la tableta en dicha matriz antes de eliminar la tableta de dicha matriz.
18.- El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha energía de radiofrecuencia y al menos una herramienta de conformación emite la energía de radiofrecuencia a dicho molde de la tableta.
19. - El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha energía de radiofrecuencia y la platina con matriz emite dicha energía de radiofrecuencia a dicho molde de la tableta.
20. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha energía es energía de radiofrecuencia y dicha mezcla de polvos se compacta por medio del uso de una herramienta de conformación superior y una herramienta de conformación inferior, y al menos una herramienta de dicha conformación superior o herramienta de conformación inferior emite dicha energía de radiofrecuencia a dicho molde de la tableta.
21. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la superficie de dicha tableta se expone adicionalmente a energía infrarroja en donde la mayoría de la longitud de onda de dicha energía infrarroja es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 micrómetros.
22.- Una tableta fabricada de acuerdo con el proceso de la reivindicación 1.
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