CN102639119A - 具有即释区和缓释区的片剂的制备 - Google Patents

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J·R·卢伯
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Abstract

在一个方面，本发明描述了用于制备包含药物活性剂的片剂的方法，其中所述片剂既具有即释区又具有调释区。所述方法包括如下步骤：(a)形成片剂坯，所述片剂坯包含含药物活性剂和热敏材料的粉末共混物，和(b)以使得产生如下效果的方式向所述片剂坯的不同区域施加不同量的能量以形成所述片剂：(i)所述片剂坯的第一区域暴露于所述能量持续足以熔融所述第一区域内的所述热敏材料的一段时间以形成所述片剂的所述调释区；以及(ii)所述片剂坯的第二区域不那么暴露于所述能量使得所述第二区域形成所述片剂的所述即释区。

Description

具有即释区和缓释区的片剂的制备
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2009年9月24日提交的系列号为61/245,315的美国临时专利申请、2009年10月28日提交的系列号为61/255,582的美国临时专利申请、2010年3月17日提交的系列号为61/314,629的美国临时专利申请、2010年6月24日提交的系列号为61/358,167的美国临时专利申请的优先权。藉此将上述相关美国专利申请的全部公开内容以引用的方式全文并入本文用于所有目的。
背景技术
调释型(modified release)药物剂型长期以来已用于优化药物递送以及特别是通过减少患者一天必须服用的药物剂量数来增加患者的顺从性。剂型(或药物递送体系)可凭借其以受调节的速率(例如，缓释或迟释)递送药物的众所周知的机制包括扩散、溶蚀和渗透。调释型剂型的重要目的是提供所需的药物相对于时间的血液浓度曲线。从根本上讲，药物的药代动力学性质受药物吸收进入血液的速率和血液中药物清除率控制。为了吸收进血液(循环系统)中，药物首先必须溶于胃肠液中。对于那些相对快速吸收的药物(它们在胃肠液中的溶出为药物吸收中的限速步骤)而言，控制溶出速率(即药物从剂型释放)使得配制人员能够控制药物吸收进患者循环系统的速率。所需的药代动力学性质类型以及相应地溶出或释放性质类型取决于具体的药物活性剂及受治疗的生理条件等等。
美国专利6,228,398公开了一种固体剂型，其含有调释型和即释型药物活性剂的多颗粒体系使得药物活性剂以脉冲方式提供。然而，多颗粒体系不利地具有与为含药物活性剂的颗粒添加调释层相关的增加的成本和工艺。
美国专利7,157,100公开了一种固体剂型，其包括多个层，其中一个或多个层含有以即释方式递送的药物活性剂，并且一个或多个层含有以调释方式展现的药物活性剂。该剂型递送药物活性剂使得可以每天一次的给药方案提供组合物。然而，该剂型的多个层必须在多个工位使用多种共混物制备，增加了制备该剂型的复杂性。
因此，需要开发出其中即释区和调释区两者均由同一粉末共混物制备的片剂制备方法。
发明内容
在一个方面，本发明描述了用于制备包含药物活性剂的片剂的方法，其中所述片剂既具有即释区又具有调释区。该方法包括如下步骤：(a)形成片剂坯，该片剂坯包含含药物活性剂和热敏材料的粉末共混物，和(b)以使得产生如下效果的方式向片剂坯的不同区域施加不同量的能量以形成片剂：(i)片剂坯的第一区域暴露于所述能量持续足以熔融第一区域内的热敏材料的一段时间以形成所述片剂的所述调释区；以及(ii)所述片剂坯的第二区域不那么暴露于所述能量而使得所述第二区域形成所述片剂的即释区。
在一个方面，本发明描述了既包括即释区又包括调释区的片剂，其中即释区和调释区二者都包含相同的药物活性剂和相同的热敏材料；但是前提条件是调释区已用所述热敏材料烧结而即释区未用所述热敏材料烧结。
通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1A是本发明的实施例的侧视图，示出了填充进冲模台板20的成形腔内的粉末共混物30。
图1B是本发明的实施例的侧视图，示出了在上成形工具10和下成形工具15之间的片剂坯40。
图1C是本发明的实施例的侧视图，示出了被上成形工具10从冲模台板20推入泡罩50中的片剂45。
图1D是本发明的实施例的侧视图，示出了被下成形工具15从冲模台板20推出的片剂45。
图2是受能量源100加热的片剂坯110/110’的侧视图。
图3是受能量源200加热的片剂坯210/210’/310的侧视图。
具体实施方式
据信，本领域的技术人员可根据本文的描述最大限度地利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不以任何方式限制本公开内容的其余部分。
除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。此外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用方式并入本文中。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均以重量计。
如上所论述的，在一个方面，本发明描述了用于制造片剂的新型方法，该片剂具有采用相同粉末共混物的即释区和调释区二者。因此，该方法使得制备片剂所必须的粉末共混物最少化。在一个实施例中，由于这两个区可由相同粉末共混物而不是必须两种分开的粉末共混物(如常规双层片剂中的情况)制备，该方法具有高的制片和压制生产速率以及具有较低的开发时间，因为仅需要一种粉末共混物来形成两个区。
在本发明的方法中施加能量使热敏材料软化、熔融或交联导致片剂坯某些区域中片剂坯的烧结，这通过使软化的、熔融的或交联的热敏材料与压缩粉末共混物中的药物活性剂和/或其他成分粘结来实现。这种区域的烧结导致片剂的调释区(第一区域)形成。
在一个实施例中，如图2中所示，片剂110具有两个区，即已通过热源100加热使得其成为调释区的第一区域115和仍为即释区的第二区域105。在该实施例中，第一区域115内存在溶解度在热敏材料已软化或熔融的程度和水平上的转变。具体地讲，第一区域115中较靠近热源100的部分接受到更多的能量，而第一区域115中更远离热源(例如，较靠近第二区域105)的部分接受到较少的能量。在该实施例中，第一区域115中较靠近热源100的部分将表现出比第一区域115中更远离热源的部分低的溶出度，因而表现出更显著的调释特性。
在一个实施例中，在第一区域中，热敏材料可保持为离散的分散粉末，和/或可完全熔融，并且在这一情况下热敏材料可在包含药物活性剂的粒子和其它未熔融的共混物粒子之间移动，从而导致那些材料在热敏材料冷却和再固化后粘着在一起，这能够防止水进入片剂的该区域并调节这一区域的药物活性剂的释放。
在一个实施例中，第一区域中存在转变。例如，观察图2，第一区域115中较靠近热源100(因此接受更多的热量)的部分具有更多熔融的热敏材料，因此具有较长的药物活性剂调释周期。反之，第一区域115中更远离热源100和较靠近第二区域(因此接受较少的热量)的部分具有较少的熔融热敏材料，因此具有更短的药物活性剂调释周期。
在一个实施例中，第一区域占所述片剂的至少20重量％，如占所述片剂的至少50重量％。在一个实施例中，第二区域占所述片剂的至少20重量％，如占所述片剂的至少50重量％，如占所述片剂的至少80重量％。
在一个实施例中，第一区域比第二区域难溶于水。在一个实施例中，热敏材料在25℃下以小于0.01g/L的值溶于水中。在另一个实施例中，第一区域稍微溶于水性介质中，在25℃下具有小于约500g/L的水中溶解度，如小于约10g/L，如小于约1g/L。
在一个实施例中，该片剂具有至少8小时，如至少12小时，如至少24小时的疗效。
所谓“即释区”意指片剂中的这样的区域：在该区域中大部分(例如基本上全部或全部)的药物活性剂在口服后会在相对短的时间内，例如在1小时内，优选在30分钟内释放。所谓“调释区”意指非即释区的区域，例如药物活性剂的释放为控释、缓释、延释、阻释、延长释放、迟释等的区域。
在一个实施例中，片剂即释区内的药物活性剂的溶出特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP24规定，在pH 5.8磷酸缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内片剂中所含的对乙酰氨基酚有至少80％从该片剂释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH 7.2磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内片剂中所含的布洛芬有至少80％从该片剂释放。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。
在一个实施例中，片剂中的药物活性剂以如下方式释放，约1％至50％在口服后60分钟内释放，约50％至99％在口服后约60分钟至约24小时释放，如约20％至50％在口服后60分钟内释放而约50％至80％在口服后在约60分钟至约24小时释放。
在一个实施例中，控释部分被定义为含有至少一种这样的活性成分的部分，所述活性成分在开始口服片剂后于受控的时间周期例如(如)约4小时，如约8小时，如约12小时，如约12小时以基本上连续的方式释放进血流中。
粉末共混物
如上文所论述的，片剂通过压实含有药物活性剂(如本文所论述的)、热敏材料和任选的可药用载体的粉末共混物来制造。载体含有一种或多种适用于配制片剂的赋形剂。合适的赋形剂的例子包括但不限于：填充剂、吸附剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、超级崩解剂、风味剂和芳香剂、抗氧化剂、防腐剂、质构增强剂以及它们的混合物。一种或多种上述成分可存在于粉末共混物的同一粒子上。
合适的填充剂包括但不限于：碳水化合物(如本文所论述的)和水不溶性塑性变形材料(例如，微晶纤维素或其他纤维素衍生物)以及它们的混合物。
合适的吸附剂包括但不限于：水不溶性吸附剂如磷酸二钙、磷酸三钙、硅化微晶纤维素(例如，如以PROSOLV商标(PenWestPharmaceuticals，Patterson，NY)分销的)、偏硅酸铝镁(例如，如以NEUSILIN商标(Fuji Chemical Industries(USA)Inc.，Robbinsville，NJ)分销的)、粘土、二氧化硅、膨润土、沸石、硅酸镁、水滑石、胶体硅酸镁铝以及它们的混合物。
合适的崩解剂包括但不限于：羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素以及它们的混合物。
合适的润滑剂包括但不限于：长链脂肪酸以及它们的盐(如硬脂酸镁和硬脂酸)、滑石、甘油酯、蜡以及它们的混合物。
合适的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。
甜味剂的例子包括但不限于：合成的或天然的糖；人造甜味剂如糖精、糖精钠、天冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素、应乐果甜蛋白和甜菊糖；糖醇如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麦芽糖醇和木糖醇；从甘蔗和甜菜提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖；异麦芽酮糖醇、它们的盐以及它们的混合物。
超级崩解剂的例子包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施例中，片剂含有最多约5重量％的这种超级崩解剂。
合适的香料和芳香剂的例子包括(但不限于)：精油，包括含有醇、酯、醛和内酯的混合物的切花、叶子、果皮或打浆全果的蒸馏物、溶剂提取物或冷榨出物；香精，包括精油的稀释溶液，或者经共混以匹配水果(例如草莓、树莓和黑加仑)的天然香料的合成化学品的混合物；酿造酒和蒸馏酒(例如法国白兰地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波尔多红葡萄酒和葡萄酒)的人造和天然香料；烟草、咖啡、茶叶、可可和薄荷；果汁，包括从洗擦过的水果如柠檬、橙和莱母酸橙榨出的果汁；薄荷；姜；肉桂；可可；香草；甘草；薄荷醇；桉树；大茴香；坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可拉果)；杏仁；葡萄干；和粉末、面粉或包括烟草植物部分在内的植物材料部分(例如烟草属植物部分，其数量不显著导致治疗性尼古丁的水平)以及它们的混合物。
抗氧化剂的例子包括但不限于：生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、依地酸和依地酸盐以及它们的混合物。
防腐剂的例子包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸以及它们的混合物。
质构增强剂的例子包括但不限于：果胶、聚环氧乙烷和角叉菜胶以及它们的混合物。在一个实施例中，质构增强剂以约0.1重量％至约10重量％的水平使用。
在本发明的一个实施例中，粉末共混物具有小于500微米，如约50微米至约500微米，如约50微米至300微米的平均粒度。在该粒度范围的粒子尤其可用于直接压实工艺。
在本发明的一个实施例中，片剂可由基本上不含水合聚合物的粉末共混物制备。如本文所用，所谓“基本上不含”意指少于5％，如少于1％，如少于0.1％，如完全不含(例如，0％)。水合聚合物的例子包括高分子量的羟烷基纤维素。所谓“高重均分子量的羟烷基纤维素”，其意指具有如下特性的羟烷基纤维素：a)重均分子量在约60,000至约5,000,000之间，例如约140,000至约1,150,000；和/或b)2％水溶液中的粘度在约3,000mPa.s至约150,000mPa.s之间，例如2％水溶液中为约4,000mPa.s至约100,000mPa.s。如本文所用，“羟烷基纤维素”应意指由羟烷基基团取代的纤维素衍生物，其中烷基基团含有约1至约10个碳原子。合适的高分子量的羟烷基纤维素的例子包括但不限于：羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等。在一个实施例中，羟烷基纤维素为羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
合适的羟丙基甲基纤维素的例子包括可以商品名“HPMC K4M”、“HPMC K15M”和“HPMC K100M”得自Dow Chemical Corporation的那些。合适的羟丙基纤维素的例子包括可以商品名“Klucel H(CS)”和“Klucel M”得自Hercules，Inc.的那些。
在一个实施例中，本发明的剂型基本上不含不溶性成膜聚合物。不溶性成膜聚合物的例子包括乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、三乙酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性酯共聚物(其可以商品名“EUDRAGIT NE”从Rohm Pharma商购获得)，以及丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的1∶2∶0.1聚合物，其可以商品名“EUDRAGIT RS”从Rohm Pharma商购获得。可使用一种或不止一种不溶性成膜聚合物。优选地，不溶性成膜聚合物在水性环境中是不可渗透的且不会溶胀。更优选地，不溶性成膜聚合物选自乙酸纤维素和乙基纤维素。
本发明的该组合物对于保持速释溶出特性、使加工和材料成本减至最低以及使片剂的物理和化学稳定性最佳而言是有利的。在一个实施例中，片剂的密度大于约0.9g/cc。
在一个实施例中，粉末共混物/片剂基本上不含可直接压缩的水不溶性填充剂。水不溶性填充剂包括但不限于：微晶纤维素、可直接压缩的微晶纤维素、纤维素、水不溶性纤维素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如本实施例中所述，基本上不含为少于2％，例如少于1％或无。
在一个实施例中，有单种粉末共混物形成片剂坯，然后用能量对其加热。在另一个实施例中，片剂由至少两种不同的粉末共混物形成，至少一种粉末共混物可通过添加能量来固化而至少一种制剂不是那么可固化的。当用能量(例如RF能量)固化时，这种片剂坯形成两个或更多个不同的固化区。在一个实施例中，片剂坯的外部区域被固化，而该片剂坯的中间未固化。通过调节加热的焦点(例如RF电极的形状)，可将递送至片剂坯的热量集中来在成品片剂上产生定制的较软或较硬区域。
热敏材料
在一个实施例中，本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种热敏材料。在一个实施例中，热敏材料是熔点为约20℃至约140℃，如约55至约100℃的可熔融材料。热敏材料的软化、熔融或交联导致片剂坯的某些区域中片剂坯的烧结，这通过使软化的或熔融的材料与压实粉末共混物中的药物活性剂和/或其他成分粘结来实现。这种区域的烧结导致片剂的调释区的形成。
在一个实施例中，热敏材料对传导能量、对流能量和/或红外线能量敏感。这类热敏材料的例子包括但不限于：鲸蜡醇、脂肪酸酯如蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；磷脂如包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸在内的磷脂；蜡类如卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡；以及脂肪如氢化植物油如椰子油、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化向日葵油和氢化大豆油；以及游离脂肪酸及它们的盐；诸如聚乙酸乙烯酯和聚己内酯之类的聚合物；以及它们的混合物。
在一个实施例中，热敏材料为RF热敏材料。所谓RF热敏材料意指暴露于RF能量时可软化或熔融的固体材料。RF热敏材料通常为极性的并且具有加热后可再硬化或再固化的能力。这类材料的例子包括但不限于聚乙二醇和聚环氧乙烷。
在一个实施例中，热敏材料在水性介质中是不可溶的，例如，该热敏材料在25℃下于水中的溶解值小于0.01g/L。在另一个实施例中，热敏材料稍微溶解于水性介质，25℃下的水中溶解度小于约500g/L，如小于约10g/L，如小于约1g/L。
在一个实施例中，热敏材料具有可计量的亲水亲油平衡值或“HLB”值。较低的HLB值表示较低的水溶解度，而较高的HLB值表示较高的水溶解度。在一个实施例中，热敏材料具有表示较低溶解度的在1至6之间的HLB值，而在另一个实施例中，热敏材料具有表示较高溶解度的在7-13之间的HLB值。
热敏材料可以粉末共混物/片剂的约2％至约95％，如粉末共混物/片剂的约5％至约75％，如约5％至约50％，如约5％至约30％的水平存在。
药物活性剂
本发明的粉末共混物/片剂包含至少一种药物活性剂。所谓“药物活性剂”其意指经美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)或它们的任何继承实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的制剂(如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于：镇痛剂、抗炎剂、解热剂、抗组胺剂、抗生素(例如，抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗剂(例如他汀类药物)、中枢神经系统治疗剂、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。
合适的胃肠治疗剂的例子包括但不限于：抗酸剂，如含铝的药物活性剂(例如，碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐的药物活性剂、含铋的药物活性剂(例如，铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋以及碱式硝酸铋)、含钙的药物活性剂(例如碳酸钙)、甘氨酸、含镁的药物活性剂(例如，水化铝酸镁、硅酸铝镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐的药物活性剂(例如，磷酸铝和磷酸钙)、含钾的药物活性剂(例如碳酸氢钾)、含钠的药物活性剂(例如碳酸氢钠)以及硅酸盐；泻药，如软便剂(例如多库酯)和刺激性泻药(例如比沙可啶)；H2受体拮抗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑、右兰索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动药，如普卡必利；针对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的抗生素，如克拉霉素、阿莫西林、四环素以及甲硝唑；止泻药，如碱式水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛派丁胺；甘罗溴铵；镇痛剂，如美沙胺；止吐药，如昂丹司琼、赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌(lactobacilli)；乳糖酶；消旋卡多曲；和排气剂，如聚二甲基硅氧烷(如二甲硅油和西甲硅油，包括美国专利No.4,906,478、No.5,275,822以及No.6,103,260中公开的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(如酯)。
合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的例子包括但不限于：非甾体抗炎药(NSAID)，如丙酸衍生物(例如，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、比丙芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂，如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯羧酸衍生物，如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
抗组胺药和减充血剂的例子包括但不限于溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙己君、苯丙烯啶、克立马丁、阿伐斯汀、普鲁米近、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定以及西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。
止咳剂和祛痰剂的例子包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、诺斯卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇、愈疮木酚和愈创木酚甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
肌肉松弛剂的例子包括但不限于：环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君和美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。
兴奋剂的例子包括但不限于咖啡因。
镇静剂的例子包括但不限于：睡眠助剂，如抗组胺药(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦，以及它们的可药用盐和前药。
食欲抑制剂的例子包括但不限于：苯丙醇胺、芬特明和二乙基卡西酮以及它们的可药用盐和前药。
麻醉剂(如用于治疗咽喉痛)的例子包括但不限于：达克罗宁、苯佐卡因和果胶以及它们的可药用盐和前药。
合适的他汀类药物的例子包括但不限于：阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它们的可药用盐和前药。
在一个实施例中，包括在片剂内的药物活性剂选自：去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、西替利嗪、阿司匹林、烟碱、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛派丁胺、法莫替丁、碳酸钙、西甲硅油、扑尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、果胶、达克罗宁、苯佐卡因和薄荷醇以及它们的可药用盐和前药。
如上所论述的，本发明的药物活性剂还可以以可药用盐如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐的形式存在。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、α-羟乙酰氨基苯砷酸、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用碱式/阳离子盐包括但不限于：铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。
如上所述，本发明的药物活性剂还可以以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内可易于转化成所需的药物活性剂。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。除了盐外，本发明还提供所述化合物的酯、酰胺以及其他受保护的或衍生的形式。
如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，药物活性剂的某些晶体形式可作为多晶型物存在，并且此类多晶形物同样旨在包括在本发明的范围内。另外，某些药物活性剂可与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，而这些溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。
在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于片剂中，治疗有效量为口服后能产生所需治疗响应的量，可容易由本领域的技术人员确定。在确定该量时，如本领域所知，必须考虑所施用的具体药物活性剂、药物活性剂的生物利用度特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。
药物活性剂可以多种形式存在。例如，药物活性剂可以在片剂内在分子水平上分散(如熔融)，或者可以为粒子形式，继而可对粒子进行包衣或不进行包衣。如果药物活性剂为粒子形式，则粒子(不管是否包衣的还是未包衣的)的平均粒度通常为约1至约2000微米。在一个实施例中，这类粒子为具有约1至约300微米的平均粒度的晶体。在另一个实施例中，粒子为颗粒或丸粒，其平均粒度为约50至约2000微米，如约50至约1000微米，如约100至约800微米。
在添加掩味包衣之前，药物活性剂可以纯晶体形式存在，或以颗粒状形式存在。可将制粒技术用于改善药物活性剂的流动特性或粒度以使得其更适用于压实或随后的包衣。适用于制粒的粘合剂包括但不限于：淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的粒子可用本领域已知的任何制粒方法通过将药物活性剂与合适的基材粒子共同制粒而成。这种制粒方法的例子包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒，如旋转流化床制粒。
如本领域所知，如果药物活性剂味道不好，则可以用掩味包衣包覆药物活性剂。合适的掩味包衣的例子在美国专利No.4,851,226、美国专利No.5,075,114以及美国专利No.5,489,436中有描述。也可采用可商购获得的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)商购获得。
在一个实施例中，片剂掺有调释包衣粒子(例如，含有至少一种药物活性剂的粒子，所述粒子传导这种药物活性剂的调释特性)。本文所用的“调释”应适用于活性剂在溶出介质(如胃肠液)中的受改变的释放或溶出。调释的类型包括但不限于缓释或迟释。通常，将调释片剂配制成使得活性剂在摄取后在长时间内可以利用，这因而使得与常规片剂中相同活性剂的给药相比，给药频率减少。调释片剂还使得能使用活性剂组合，其中一种药物活性剂的持续时间可与另一药物活性剂的持续时间不同。在一个实施例中，该片剂含有一种以即释方式释放的药物活性剂和以调释方式释放的另外活性剂或与第一活性剂相同的活性剂的第二部分。
用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的溶胀性可溶蚀亲水材料的例子包括：水溶胀性纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸聚合物、亲水胶体、粘土和胶凝淀粉。水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括：羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基乙基纤维素。聚亚烷基乙二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括聚环氧乙烷。丙烯酸系聚合物的例子包括甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯以及高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物。
适于用作在调释包衣中使用的调节释放的赋形剂的pH依赖性聚合物包括：肠溶性纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，如紫胶和玉米朊；肠溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和乙醛醋酸二甲基纤维素；和肠溶性丙烯酸酯衍生物，如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2(可以商品名EUDRAGIT S得自Rohm Pharma GmbH)和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1(可以商品名EUDRAGIT L得自Rohm Pharma GmbH)。
在一个实施例中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸共聚物(如Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包衣。在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50％至约95％，而水溶性聚合物占约5％至约50％，并且以掩味包衣粒子的重量计，包衣的重量百分比为约5％至约40％。在一个实施例中，用于药物活性剂的包衣粒子中的包衣基本上不含在低于85℃熔融的物质(如聚乙二醇)，以便在加热步骤过程中防止损害包衣的完整性。
在一个实施例中，可以将一种或多种药物活性剂或该药物活性剂的一部分结合至离子交换树脂，以对药物活性剂进行掩味或以调释方式递送该活性剂。
药物活性剂的熔点可影响加热步骤过程中所用的温度和所用的热敏材料的类型。在一个实施例中，热敏材料的熔点低于药物活性剂的熔点。在另一个实施例中，药物活性剂的熔点与热敏材料的熔点相同或低于热敏材料的熔点。在一个实施例中，加热温度高于热敏材料的熔融脱水温度且低于药物活性剂的熔点。在其中布洛芬是药物活性剂的一个实施例中，将热敏材料加热至约30℃至约60℃。
在一个实施例中，对片剂的加工无湿法制粒或热熔融制粒步骤。在该实施例中，在加热之前将材料直接共混。在一个实施例中，在加热之前将材料直接共混并压实。
片剂坯的制造
片剂坯可通过本领域已知的多种方法如压实、挤出或注模制得。在一个实施例中，片剂坯是通过压实(例如用压片机压制)制得。在其中使用压片机的一个实施例中，将粉末共混物送料进该装置的冲模台板的腔体中，该装置施加压力以形成片剂坯。可使用任何合适的压制设备，包括但不限于常规的单冲式或旋转式压片机。在一个实施例中，可通过用旋转式压片机(例如，如可从Fette America Inc.(Rockaway，N.J.)或ManestyMachines LTD(Liverpool，UK)商购获得的那些压片机)进行压实来形成片剂坯。在其中片剂坯是在压片机中制造的一个实施例中，将片剂在将其从压片机中移出后进行加热。在另一个实施例中，将片剂在压片机内加热。在这样的实施例中，如图1A所示，将定量体积的粉末共混物30填充进冲模台板20的成形腔中，其中粉末共混物30是由旋转式压片机的送料器(未示出)进行重力送料或机械送料，并且冲模台板作为“冲模台”的部分从填充位置(图1A)旋转至压实位置(图1B)。在压实位置(图1B)，粉末共混物30在上成形工具10(例如冲模冲头)和下成形工具15之间压实而形成片剂坯40。随后将所得的片剂坯40暴露于能量(例如，来自冲头10的热能)而形成具有第一区域47和第二区域46的片剂45。在一个实施例中，如图1C所示，上成形工具10将片剂45从冲模台板20推进泡罩50中，该泡罩用于包装片剂45。在一个备选的实施例中，如图1D所示，下成形工具15将片剂45从冲模台板20推出并通过静止的“引离”棒(take-off bar)(未示出)引导至弹出斜槽。
在一个实施例中，压实步骤以转位(indexed)方式进行，其中一组片剂同时压实，然后旋转至另一转位(indexing)工位。在一个实施例中，压实步骤在单个转位工位进行，而能量施加在分开的转位工位进行。在另一个实施例中，存在其中进行片剂或多片片剂弹出的第三转位工位，其中下成形工具升起并上至冲模台板的表面。在另一个实施例中，压实步骤通过添加气压或液压缸至上成形工具的顶部来进行。在一个实施例中，通过引离棒将多片片剂同时弹出并与该转位工位的表面分离并移出。
在另一个实施例中，可通过美国专利申请公开No.20040156902中所述的压实方法和设备制备片剂坯。具体地讲，可用具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清除区的旋转压制模块来制备片剂坯。然后可借助真空来填充该压制模块的冲模，每个模具中或附近设置有过滤器。压制模块的清除区包括任选的粉末共混物回收系统，以从过滤器回收多余的粉末共混物并将粉末共混物送回冲模。在一个实施例中，将能量源(例如，RF能量源)投射透过旋转压片机的冲模台，进入冲头或冲模内的合适热源(例如热表面或电极)。在一个实施例中，该冲模台由非传导性材料构造。
在另一个实施例中，可通过湿法制粒方法制备粉末共混物的一部分，其中将赋形剂和湿粘合剂的溶液或分散体(例如，水煮淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液)混合并制粒。适用于湿法制粒的设备包括低剪切混合机(如行星混合机)、高剪切混合机和流化床(包括旋转式流化床)。然后将所得的粒状材料干燥，并任选与另外的成分(例如赋形剂，如本发明所述的热敏材料、润滑剂、着色剂等等)干混。最终的干共混物则适于通过本文所述的方法压实。直接压实工艺和湿法制粒工艺的方法是本领域已知的。
在一个实施例中，通过公布的美国专利No.6,767,200中所述的压实方法和设备制备片剂坯。具体地讲，可用如本文图6所示的具有双排冲模构造的单个设备中包括填充区、压制区、弹出区的旋转压制模块来制备片剂。优选借助真空对压制模块的模具进行填充，每个模具之中或附近带有过滤器。
片剂坯可具有多种不同形状中的其中一种。例如，可将片剂坯成形为多面体，如立方体、椎体、棱柱体等；或者可具有带一些非平坦表面的空间外形的几何形状，如圆锥体、截头圆锥体、圆柱体、球体、圆环体等。在某些实施例中，片剂坯具有一个或多个主表面。例如，片剂坯表面通常具有通过与压实机器中的上下成形工具表面接触而形成的相对的上表面和下表面。在这类实施例中，片剂坯表面通常还包括位于上表面和下表面之间的“腹带”，其通过与压实机器中的冲模壁接触而形成。片剂坯/片剂还可以是多层片剂坯/片剂。
在一个实施例中，生产片剂坯的方法基本上不使用溶剂。在该实施例中，粉末共混物基本上不含溶剂，并且制造工艺(例如填充进冲模的工艺)也基本上无溶剂。溶剂可包括但不限于水、有机溶剂(例如但是不限于醇、含氯溶剂、己烷或丙酮)或气态溶剂(例如但不限于氮气、二氧化碳或超临界流体)。
在一个实施例中采用振动步骤(例如，在填充粉末共混物之后但是在加热或熔融步骤之前添加该步骤，以从粉末共混物除去空气)。在一个实施例中，添加频率为约1Hz至约50KHz的振动，峰到峰的振幅为1微米至5mm，以让可流动的粉末共混物沉积进冲模的成形腔(“冲模腔”)中。
在一个实施例中，在添加可流动粉末共混物之前将润滑剂添加至冲模腔。该润滑剂可以是液体或固体。合适的润滑剂包括但是不限于：固体润滑剂，如硬脂酸镁、淀粉、硬脂酸钙、硬脂酸铝和硬脂酸；或液体润滑剂，例如但是不限于西甲硅油、卵磷脂、植物油、橄榄油或矿物油。在某些实施例中，以片剂的重量计润滑剂以小于5％，例如小于2％，例如小于0.5％的百分比添加。在某些实施例中，疏水性润滑剂的存在会不利地损害口腔崩解片剂的崩解特性。在一个实施例中，片剂基本上不含疏水性润滑剂。疏水性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸铝。
加热片剂坯以形成片剂
在该工艺中可使用多种形式的能量来加热热敏材料。合适的能量源包括但不限于：传导、对流、射频、微波、UV光、红外线、感应、激光和超声。
在一个实施例中，片剂坯与热源接触。在一个实施例中，片剂坯与热源直接接触。如图2中所示，热源100可沿水平轴线加热片剂坯，用片剂坯110(具有第一区域115和第二区域105)示出，或者可沿纵向轴线加热片剂坯，用片剂坯110’(具有第一区域115’和第二区域105’)示出。
在一个实施例中，片剂坯不与热源直接接触。在一个实施例中，片剂坯用红外线热源加热。如图3中示出，红外线热源200可沿水平轴线加热片剂坯，用片剂坯210(具有第一区域215和第二区域205)示出，或者沿纵向轴线加热片剂坯，用片剂坯210’(具有第一区域215’和第二区域205’)示出。在一个实施例中，使片剂的一部分隔离红外线能量(例如以保持即释区)。这样的实施例在图3中示出，将片剂坯310的一部分用片剂护罩325防护。片剂护罩325仅遮盖片剂坯310的一部分，未遮盖部分暴露于红外线热源200，从而形成第一区域310，而遮盖部分不会这样暴露于热源200，从而形成第二区域305。
在一个实施例中，使用射频能量来加热片剂坯。射频加热通常指用频率为约1MHz至约100MHz的电磁场加热。在本发明的一个实施例中，RF能量在频率为约1MHz至约100MHz(例如约5MHz至50MHz，如约10MHz至约30MHz)的范围内。将RF能量用于加热粘合剂(例如，当可熔性粘合剂为RF可熔性粘合剂时的直接加热，或在可熔性粘合剂不为RF可熔性粘合剂而是通过粉末共混物内的可RF加热成分加热时的间接加热)。压实程度、可熔融粘合剂的类型和量以及所使用的RF能量的量可决定锭剂的硬度和/或类型。
RF能量发生器是本领域所熟知的。合适的RF发生器的例子包括但不限于COSMOS Model C10X16G4(Cosmos Electronic Machine Corporation，Farmingdale，NY)。
在一个实施例中，冲模和成形工具(例如压实冲头)用作电极(例如，一个可为接地电极)，RF能量可通过其递送至片剂坯。在一个实施例中，在至少一个电极和片剂坯之间存在直接接触。在另一个实施例中，在任何电极和片剂坯之间都不存在接触。在一个实施例中，当添加能量时冲头与片剂坯的表面直接接触。在另一个实施例中，在添加能量期间冲头不接触(例如，距片剂坯表面约1mm至约1cm)。
在一个实施例中，一旦片剂坯形成即递送能量。在一个实施例中，在压实开始时开始持续递送能量。在一个实施例中，在已将片剂坯从冲模台板移出后递送能量。
成形工具和/或成形腔(例如冲模台板的成形腔)可任选具有电绝缘的侧壁和/或可完全电绝缘。当使用RF能量时，RF能量可通过绝缘电极或通过未与片剂坯直接接触或与片剂坯通过气隙分开的电极递送。在一个实施例中，冲模台板是非传导性的，使得其不能传导RF能量，因为能量被直接施加至粉末共混物或预压实形式。在该实施例中，仅冲头为传导性的。在一个实施例中，冲模台板由塑料、聚乙烯、高密度聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、高密度聚丙烯或Teflon
Figure BPA00001563296200181
构成。在一个实施例中，成形工具(例如冲头)是非传导性的并且冲模台板的部分充当两个电极以便引导和递送RF能量至粉末共混物或预压实形式。
在一个实施例中，为了帮助减少粘性，使片剂在模腔内冷却以使片剂坯冷却和/或固化而形成片剂。所述冷却可以是被动冷却(例如，在室温下)或主动冷却(例如，冷却剂再循环冷却)。当使用冷却剂再循环时，冷却剂可任选循环通过成形工具和/或冲模台板内部的通道。在一个实施例中，该方法使用具有多个成形腔的冲模台板以及具有多个上下成形工具的上下成形工具台板用于同时形成多片片剂，其中对所述台板进行主动冷却。
在一个实施例中，将RF能量与第二热源组合，所述第二热源包括但不限于对流加热、传导加热、红外加热、感应加热或对流加热。在一个实施例中，粉末共混物在两个非RF电极之间形成电阻，并且供电后因为电阻而产生热量。
在一个实施例中，在施加能量的步骤过程中，将粉末共混物密封于腔室内，从而水被限制并可分布于整个粉末共混物。在本实施例的一种形式中，密封腔室由成形腔和至少一个热源(例如，施加RF的电极)组成。在一个实施例中，在打开该密封腔室时，进一步干燥熔凝的片剂以便让水逸出。可用能量源或另一热源完成该干燥步骤。
在某些实施例中，仅将表面积的某些部分用热处理以便调节那些部分的释放速率。在一个实施例中，片剂最多75％如最多50％，如最多25％，如最多10％的面积受到处理。在一个实施例中，其中片剂具有至少两个面，片剂的一个面受到处理。在一个实施例中，其中片剂具有至少三个面(即顶部面、中间面和底部面)，这些面中的至少两个受到处理。在该实施例的一种形式中，中间面包括片剂的腹带。在一个实施例中，片剂为单层片剂，包括至少两个面并且一个面受到处理。
片剂包衣
在一个实施例中，片剂包括另外的外包衣(例如半透明包衣，如透光包衣)。适于半透明包衣的材料包括但不限于：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物，以及它们的混合物。本发明的片剂可包含总片剂的约0.05至约10重量％，或约0.1至约3重量％的包衣。
硬度
由于不同量的热量穿过片剂，从而热敏材料熔融或软化的程度、片剂的硬度会在片剂的不同部分有所不同。在一个实施例中，第一区域的一部分的硬度比第二区域的一部分的硬度大至少10％，如大至少25％，如大至少50％。
硬度是本领域中用于描述径向断裂强度的术语，是通过常规的药物硬度测试设备，例如Schleuniger硬度测试仪测量的。为了比较所有不同尺寸片剂的值，必须针对断裂面积将断裂强度进行归一化。这种归一化的值(以kp/cm2表示)在本领域中有时候被称为片剂抗拉强度。片剂硬度测试的综述性讨论可见于Leiberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms--Tablets，第2卷，第2版，Marcel Dekker Inc.，1990，第213-217、327-329页。
用于本发明片剂的更优选硬度测试依靠质构分析仪TA-XT2i，其配有直径为7毫米的平面探头，并且设定来以克为单位测量和记录压缩力。探头以0.05毫米/秒移动至2毫米的穿入深度。记录最大压缩力。在一个实施例中，根据本发明制备的片剂的力测量值低于10,000克(例如，低于约1000克，如低于约700克)。在一个实施例中，根据本发明制备的片剂的力测量值范围为约100克至约6000克，如约100克至约1000克，如约75克至约700克)，偏差为±50克。在另一个实施例中，片剂的力测量值为低于700克。
为了测定片剂的具体区域的硬度，首先必须从片剂分离出该区域。
片剂的用途
在一个实施例中，本发明涉及治疗疾病的方法，该方法包括经口施用上述片剂，其中该片剂包含一定量的对治疗该疾病有效的药物活性剂。此类疾病的例子包括但不限于：疼痛(如头痛、偏头痛、咽喉痛、绞痛、背痛和肌痛)、发烧、炎症、上呼吸道障碍(如咳嗽和充血)、感染(如细菌和病毒感染)、抑郁症、糖尿病、肥胖症、心血管障碍(如高胆固醇、高三甘油酯和高血压)、胃肠障碍(如恶心、痢疾、过敏性肠综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。
在一个实施例中，该方法用于治疗上呼吸道障碍，其中药物活性剂选自：去氧肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯达诺和伪麻黄碱。
在此实施例中，“单位剂量”通常附有给药说明，该说明指导患者根据例如该患者的年龄或体重服用一定量的药物活性剂，该量可以是多个该单位剂量。通常，单位剂量体积将含有对最小的患者而言在治疗上有效的量的药物活性剂。例如，合适的单位剂量体积可包括一片片剂。
实例
本发明的具体实施例通过以下实例来展示。本发明并不受限于这些实例中所示出的具体限制。
实例1：含有对乙酰氨基酚(APAP)活性剂的片剂坯的制备
如下用下面表1中示出的成分制备片剂坯。将五分之一的淀粉和对乙酰氨基酚、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠加至配有顶部喷雾插件(top sprayinsert)的Glatt GPCG 5/9流化床制粒机(可从Glatt GMBH(Binzen，Germany)商购获得)以制备一批2kg的颗粒。将剩余的淀粉加入温水(60℃)中，使用实验室用混合机混合直到形成浆料。将淀粉浆料以20g/分钟喷雾至对乙酰氨基酚混合物上并干燥至少于2％的水分以形成对乙酰氨基酚颗粒。然后将卡洛巴蜡加入至一部分对乙酰氨基酚颗粒以产生100g共混物，将其在塑料袋中颠倒共混3分钟。随后通过如下制备含有500mg对乙酰氨基酚的645mg片剂坯：使用单工位压片机(可从Carver，Inc.(Wabash，IN)公司商购获得)且以3吨压实力用模拟胶囊样工具(“胶囊型片剂”工具)压制片剂。
表1：片剂坯的配方
  材料   克/批   mg/片   重量％
  对乙酰氨基酚颗粒1   93.41   602.7   93.41
  卡洛巴蜡NF2   6.59   42.5   6.59
  总计   100.0   645.2   100.0
1：含有83.0％对乙酰氨基酚、13.2％粉末状淀粉、3.3％羧甲基淀粉钠和0.53％硬脂酸镁的对乙酰氨基酚颗粒(APAP颗粒)
2：可从Strahl and Batch，incorporated(Villawood，Australia)商购获得
实例2：多种比例的对乙酰氨基酚与卡洛巴蜡的制备和评价
如实例1中制备表2A中示出的具有多种比例的对乙酰氨基酚与卡洛巴蜡的片剂坯。使用250瓦功率和120伏的红外光源加热灯加热片剂坯。如表2A中汇总的以不同参数处理片剂坯。具体地讲，片剂坯未被加热、在一侧上被加热或者在两侧均被加热，并且如果加热，则它们以1、2或5mm的距离相对于等垂直或水平放置，并且每一加热侧均加热15、30、60或100秒。
表2A：具有不同量的对乙酰氨基酚与卡洛巴蜡的片剂
使用USP溶出装置no.2以50RPM的桨叶速度分析前面实例的经处理的片剂的溶出度。在0至最多4个小时采样，用HPLC对它们进行分析。溶出度结果在表2B和表2C中示出。
表2B：溶出度结果(0-80分钟)
Figure BPA00001563296200222
Figure BPA00001563296200231
表2C：溶出度结果(90-160分钟)
Figure BPA00001563296200232
*参照：泰诺速释凝胶，可从McNeil Consumer Healthcare(Fort Washington，PA)
商购获得
溶出结果表明，其中加入卡洛巴蜡且随后未加热的片剂坯(例如样品2A和2F以及参照)不具有缓释特性，而加热的那些片剂坯确实具有缓释特性。2E和2G的溶解特性表明，制剂中较高水平的蜡和较长的在水平轴线上的处理持续时间(30秒和60秒)产生最高水平的缓释性能(最慢的对乙酰氨基酚的释放)。另外，这些结果表明，通过改变施加至片剂的能量的量，也可改变片剂的释放特性。
实例3：用于热板处理的对乙酰氨基酚片剂坯的制备
使用可以商品名COMPAP
Figure BPA00001563296200241
从Mallicrodt，Inc.(Hazelwood，MO)商购的制粒机制备含500mg对乙酰氨基酚的片剂坯。该颗粒含有97％的对乙酰氨基酚和3％的聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)。按照表3A中的比例将100g的批料在塑料袋中与卡洛巴蜡和羧甲基淀粉钠颠倒共混大约3分钟。将该共混物在单工位压片机上以3吨压力用胶囊型片剂形工具(0.750″×0.250″×0.075″)压实。片剂坯是未处理的(“样品3A”)或者通过将片剂坯的一侧置于140至160℃的热板表面上100秒来进行处理(“样品3B-3F”)。
表3A：用于热板处理的对乙酰氨基酚片剂组合物
Figure BPA00001563296200242
1可以商品名Glycolys
Figure BPA00001563296200243
从Roquette Corporation(Lestrem，France)商购获得
2可从Strahl and Batch，incorporated(Villawood，Australia)商购获得
使用USP溶出装置no.2以50RPM的桨叶速度分析前面实例的经处理片剂的溶出度。在0至最多4个小时采样，用HPLC对它们进行分析。溶出度结果在表3B中示出。
表3B：溶出度结果
Figure BPA00001563296200244
溶出度结果表明，其中加入羧甲基淀粉钠和卡洛巴蜡且随后未加热的片剂坯(例如样品3A)不具有缓释特性，而加热的那些片剂坯确实具有缓释特性。值得注意的是，其中两侧均被加热100秒的样品3D表现出缓慢释放特性(在最初的10分钟内小于10％被释放)。结果表明，处理最长时间的样品(样品3C)和两侧均处理的样品(样品3D)具有最长的缓释性能，具有最慢的释放特性。
实例4：用于热板处理的去氧肾上腺素片剂坯的制备
制备含有30.0mg去氧肾上腺素的片剂坯。按照表4A中的比例将100g的批料在塑料袋中与卡洛巴蜡、羧甲基淀粉钠和硅化的微晶纤维素颠倒共混大约3分钟。将该共混物在单工位Carver压片机上以3吨压力用胶囊型片剂形工具(0.750″×0.250″×0.075″)压实。通过将片剂以一侧水平放置于130至160℃的热板表面60秒或100秒来加热片剂。
表4A：用于热板处理的去氧肾上腺素片剂坯
  材料   样品4A   样品4B
  盐酸去氧肾上腺素   4.7％   4.7％
  卡洛巴蜡   23.1％   23.1％
  羧甲基淀粉钠   3.0％   3.0％
  硅化的微晶纤维素1   69.2％   69.2％
  加热处理   60秒   100秒
1可以商品名ProsolvSMC50从JRS Pharma(Patterson，New York)商购获得
2.可以商品名Fujicalin
Figure BPA00001563296200252
从FUJI Chemical(Yokohoonji，Kamiichi-machi Nakaniikawa-gun，Toyama-Pref.，Japan)商购获得
使用USP溶出装置no.2以50RPM的桨叶速度分析前面实例的经处理的片剂的溶出度。在0至最多4个小时采样，用HPLC对它们进行分析。溶出度结果在表4B中示出。
表4B：溶出度结果
Figure BPA00001563296200253
Figure BPA00001563296200261
溶出度结果表明所述片剂具有快速的初始释放，然后具有缓释特性。
实例5：用于红外线灯处理的愈创木酚甘油醚片剂坯的制备
制备含有500.0mg愈创木酚甘油醚的片剂坯。按照表5A中的比例将100g的批料在塑料袋中与卡洛巴蜡和羧甲基淀粉钠颠倒共混大约3分钟。将该共混物在单工位压片机上以3吨压力用胶囊型片剂形工具(0.750″×0.250″×0.075″)压实。该片剂未经过加热或者通过如下进行加热：首先将一半长度的片剂遮蔽于金属管内，然后将该遮蔽了一半的片剂以1英寸的距离水平置于250瓦特的红外线灯下2分钟，使得未遮蔽的一半片剂暴露于IR能量。
表5A：用于红外线灯处理的愈创木酚甘油醚片剂坯
  材料   样品5A   样品5B   样品5C
  愈创木酚甘油醚   89.0％   89.0％   89.0％
  卡洛巴蜡   10.8％   10.8％   10.8％
  羧甲基淀粉钠   0.2％   0.2％   0.2％
  加热处理   无   2分钟   2分钟
使用USP溶出装置no.2以50RPM的桨叶速度分析片剂的溶解度。在0至最多4个小时采样，用HPLC对它们进行分析。溶出度结果在表5B中示出。
表5B：溶出度结果
Figure BPA00001563296200262
溶出度结果表明，其中加入羧甲基淀粉钠和卡洛巴蜡且随后未加热的片剂坯(例如样品5A)不具有缓释特性，而加热的那些片剂坯确实具有缓释特性。值得注意的是，这一特征表明在添加热量后可使具有即释特性的含愈创木酚甘油醚的片剂另外具有缓释特性。
应当了解，虽然已结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是前述描述旨在说明而非限制由随附权利要求书所限定的本发明的范围。其他方面、优点和修改均在权利要求书内。

Claims (20)

1.一种制备包含药物活性剂的片剂的方法，其中所述片剂既包括即释区又包括调释区，所述方法包括如下步骤：
(a)形成包含粉末共混物的片剂坯，所述粉末共混物包含药物活性剂和热敏材料；和
(b)以使得产生如下效果的方式向所述片剂坯的不同区域施加不同量的能量：
(i)所述片剂坯的第一区域暴露于所述能量持续足以调节所述第一区域内的所述热敏材料的一段时间，以形成所述片剂的所述调释区；和
(ii)所述片剂坯的第二区域不那么暴露于所述能量，使得所述第二区域形成所述片剂的所述即释区。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述热敏材料是熔点为约20℃至约140℃的可熔性材料，并且所述第一区域暴露于所述能量持续足以熔融所述可熔性材料的一段时间。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述片剂坯通过压制所述粉末共混物而形成。
4.根据权利要求3所述的方法，其中将所述粉末共混物在冲模台板中压制并且将所述能量施加至所述冲模台板内的所述片剂坯。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一区域占所述片剂的至少20重量％，并且所述第二区域占所述片剂的至少20重量％。
6.根据权利要求1所述的方法，其中约1％至50％在口服后于60分钟内释放，并且约50％至99％在口服后于约60分钟至约24小时释放。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述能量选自传导能量、对流能量、射频能量、微波能量、UV光能量、红外线能量、感应能量、激光能量和超声能量。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述能量为传导能量、对流能量或红外线能量。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述热敏材料选自蜡、脂肪、脂肪酸酯、聚合物和磷脂或它们的混合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述热敏材料选自卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶蜡和石蜡，或它们的混合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述粉末共混物包含约5重量％至约50重量％的所述热敏材料。
12.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法包括如下步骤：
(i)将所述粉末共混物引入所述冲模台板内的成形腔中；
(ii)通过以足够的力将至少一个成形工具引入所述冲模台板中来压实所述粉末共混物使得形成片剂坯；
(iii)施加所述能量至所述成形腔内的所述片剂坯以形成所述片剂；以及
(iv)从所述成形腔移出所述片剂。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少一个所述冲头施加所述能量至所述片剂坯。
14.根据权利要求1所述的方法，其中在施加所述能量之前，所述第一区域内的所述粉末共混物与所述第二区域的所述粉末共混物相同。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括如下步骤：
(i)将所述粉末共混物引入所述冲模台板内的成形腔中；
(ii)通过以足够的力将至少一个成形工具引入所述冲模台板中来压实所述粉末共混物使得形成片剂坯；
(iii)从所述成形腔移出所述片剂坯；以及
(iv)施加所述能量至所述片剂坯以形成所述片剂。
16.一种片剂，所述片剂根据权利要求1所述的方法制造。
17.一种片剂，所述片剂既包括即释区又包括调释区，其中所述即释区和所述调释区二者都包含相同的药物活性剂和相同的热敏材料；但是前提条件是所述调释区已用所述热敏材料烧结而所述即释区未用所述热敏材料烧结。
18.根据权利要求17所述的片剂，其中所述第一区域占所述片剂的至少20重量％，并且所述第二区域占所述片剂的至少20重量％。
19.根据权利要求17所述的片剂，其中所述热敏材料选自蜡、脂肪、脂肪酸酯、聚合物和磷脂，或它们的混合物。
20.根据权利要求17所述的片剂，其中所述粉末共混物包含约5重量％至约50重量％的所述热敏材料。
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