ES2643122T3 - Fabricación de comprimidos en un molde usando una mezcla de polvo que contiene material que contiene agua - Google Patents
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Descripcion
Antecedentes de la invencion
Los productos farmaceuticos destinados para la administracion oral se proporcionan tipicamente en forma de comprimidos. Los comprimidos se tragan enteros, se mastican en la boca o se disgregan en la cavidad oral. Los comprimidos blandos que, o bien se mastican o disuelven en la boca se emplean a menudo en la administracion de productos farmaceuticos cuando no resulta practico proporcionar un comprimido para tragar entero. Con los comprimidos masticables, el acto de masticar ayuda a romper las partfculas de comprimido a medida que el comprimido se disgrega y puede aumentar la velocidad de absorcion por el tracto digestivo. Los comprimidos blandos tambien son ventajosos cuando es deseable fabricar un agente farmaceuticamente activo disponible por via topica en la boca o la garganta, tanto para efectos locales y / o absorcion sistemica. Los comprimidos blandos se utilizan tambien para mejorar la administracion del farmaco en pacientes pediatricos y geriatricos. Los comprimidos blandos disenados para disgregarse en la boca antes de tragar son particularmente utiles para mejorar el cumplimiento de los pacientes pediatricos.
Generalmente, los comprimidos blandos se fabrican mediante compactacion de una mezcla de ingredientes en polvo y tfpicamente incluyen un agente farmaceuticamente activo, aromatizantes y / o aglutinantes. La mezcla de polvo se alimenta tfpicamente en la cavidad de un molde de una prensa para comprimidos y se forma un comprimido aplicando presion. La dureza del comprimido resultante es una funcion directa de la presion de compactacion empleada y la compatibilidad de los ingredientes de la formulacion. Un comprimido mas blando, que se puede morder mas facil, se puede preparar mediante el empleo de presiones de compactacion reducidas. El comprimido resultante es mas blando, pero tambien mas fragil, quebradizo y facilmente triturable, y, desventajosamente, puede implicar etapas de procesamiento complejas y costosas. Ejemplos de comprimidos blandos disenados para disgregarse en la boca sin masticar se divulgan en las patentes de Estados Unidos n.° 5.464.632, 5.223.264, 5.178.878, 6.589.554 y 6.224.905.
Hay una necesidad de comprimidos masticables de disgregacion oral y esteticamente agra que utilizan maquinas de formacion de comprimidos a base de compresion tfpicamente utilizadas para producir comprimidos duros de alta densidad que se puedan tragar. Cuando se utiliza a fuerzas de compresion bajas, estas maquinas tfpicamente producen comprimidos altamente friables, que no son lo suficientemente estables durante el empaquetado, envfo y almacenamiento. La presente invencion se refiere al descubrimiento de un proceso para la fabricacion de comprimidos, tales como comprimidos masticables u disgregables por via oral mediante calentamiento (por ejemplo, calentamiento por radiofrecuencia) de un material que contiene agua que puede utilizar las maquinas de formacion de comprimidos de alta velocidad.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion presenta un proceso para fabricar un comprimido mediante la compactacion de una mezcla de polvo en un plato de molde para formar una forma de comprimido, en el que la mezcla de polvo incluye un agente farmaceuticamente activo y un material que contiene agua, y aplicar energfa a la forma del comprimido durante un penodo de tiempo suficiente para calentar el material que contiene agua dentro de la forma de comprimido por encima de su temperatura de deshidratacion para formar el comprimido.. En una realizacion, la energfa es energfa de radiofrecuencia ("RF").
La presente invencion tambien proporciona un comprimido que puede obtenerse mediante el proceso de la invencion.
Otras caractensticas y ventajas de la presente invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y a partir de las reivindicaciones.
Breve descripcion de las figuras
Las figuras 1A-F son vistas laterales transversales de una realizacion de la invencion que muestra la fabricacion de un comprimido 4a de mezcla de polvo 4 dentro de una platina del molde 2.
Las figuras 2A-H son vistas laterales transversales de una realizacion de la invencion que muestra la fabricacion de un comprimido bicapa 12 de mezclas en polvo 10 y 11 dentro de una platina del molde 2.
Las figuras 3A-F son vistas laterales transversales de una realizacion de la invencion que muestra la fabricacion de un comprimido 40 que contiene insertos preformados 30 y 32 de una mezcla de polvo 20 dentro de una platina del molde 2.
Las figuras 4A y 4B son una vista en perspectiva de una maquina divisora rotatoria 195.
Las figuras 5A y 5B son vistas superiores de la maquina divisora rotatoria 195 en la posicion de reposo.
Las figuras 6A y 6B son vistas en seccion del conjunto de herramienta de conformado inferior 110 en la posicion
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de inicio del ciclo de fabricacion.
La figura 7 es una vista en seccion a traves de la maquina divisora rotatoria de la estacion de RF 195 antes de la compactacion de la mezcla de polvo 101.
La figura 8 es una vista en seccion a traves de la maquina divisora rotatoria de la estacion de RF 195 antes de que muestre la fabricacion de comprimidos 101a.
La figura 9 es una vista en seccion a traves de la estacion de eyeccion del comprimido 160 antes de expulsar los comprimidos 101a.
La figura 10 es una vista en seccion a traves de la estacion de eyeccion del comprimido 160 despues de expulsar los comprimidos 101a en el blister 190.
Las figuras 11A-D son secciones transversales de realizaciones alternativas herramientas de formacion y la platina de molde.
Las figuras 12A-D son secciones transversales de realizaciones alternativas herramientas de formacion y la platina de molde.
La figura 13A es una seccion transversal de herramientas de formacion que tienen una superficie en forma de onda.
La figura 13B es una vista en perspectiva de herramientas de formacion que tienen una superficie en forma de onda.
La figura 14A es una seccion transversal de herramientas de formacion que tienen salientes en la superficie.
La figura 14B es una vista en perspectiva de herramientas de formacion que tienen salientes en la superficie.
Descripcion detallada de la invencion
Se cree que un experto en la materia, basandose en la descripcion del presente documento, puede utilizar la presente invencion plenamente. Las siguientes realizaciones espedficas se deben interpretar como meramente ilustrativas. El alcance de la invencion se define en las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se defina otra cosa, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que un experto en la tecnica a la que la invencion pertenece entiende habitualmente. Tal como se usa en el presente documento, todos los porcentajes son en peso a menos que se especifique lo contrario.
Como se ha tratado anteriormente, en un aspecto, la presente invencion presenta un proceso para fabricar un comprimido mediante la compactacion de una mezcla de polvo en un plato de molde para formar una forma de comprimido, en el que la mezcla de polvo incluye un agente farmaceuticamente activo y un material que contiene agua, y aplicar energfa a la forma del comprimido durante un penodo de tiempo suficiente para calentar el material que contiene agua dentro de la forma de comprimido por encima de su temperatura de deshidratacion para formar el comprimido.
Mezcla de polvo
Como se ha tratado anteriormente, el comprimido se fabrica mediante compactacion de una mezcla de polvo que contiene un agente farmaceuticamente activo (como se trata en el presente documento), un material que contiene agua (como se trata en el presente documento) y, opcionalmente, un vehfculo farmaceuticamente aceptable. El vehfculo contiene uno o mas excipientes adecuados para la formulacion de comprimidos. Entre los ejemplos de excipientes adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, cargas, adsorbentes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, edulcorantes, superdisgregantes, agentes saponferos y aromatizantes, antioxidantes, conservantes, potenciadores de la textura, y sus mezclas. Uno o mas de los ingredientes anteriores pueden estar presentes en la misma partfcula de la mezcla de polvo.
Entre las cargas adecuadas se incluyen, pero no se limitan a los mismos, hidratos de carbono (como se trata en el presente documento) y materiales que se deforman plasticamente insolubles en agua (por ejemplo, celulosa microcristalina u otros derivados celulosicos), y mezclas de los mismos.
Entre los adsorbentes adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, adsorbentes insolubles en agua tales como fosfato dicalcico, fosfato tricalcico, celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo, tal como se distribuye cono la marca PROSOLV (PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY)), aluminometasilicato de magnesio (por ejemplo, como se distribuye como la marca NEUSILIN (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., Robbinsville, NJ)), arcillas, sflices, bentonita, zeolitas, silicatos de magnesio, hidrotalcita, Veegum, y mezclas de los mismos.
Entre los disgregantes adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, glicolato sodico de almidon, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, almidones, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.
Entre los lubricantes adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, acidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y acido estearico, talco, ceras, gliceridos y mezclas de los mismos.
Entre los deslizantes adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, dioxido de silicio coloidal.
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Entre los ejemplos de edulcorantes se incluyen, pero no se limitan a los mismos, azucares sinteticos o naturales; edulcorantes artificiales tales como sacarina, sacarina sodica, aspartamo, acesulfamo, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrocalcona, alitamo, miraculina, monelina, y stevside; alcoholes de azucar tales como sorbitol, manitol, glicerol, lactitol, maltitol, y xilitol; azucares extrafdos de la cana de azucar y remolacha azucarera (sacarosa), dextrosa (tambien llamada glucosa), fructosa (tambien llamada levulosa) y lactosa (tambien llamada azucar de la leche); isomalt, sales de los mismos, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de superdisgregantes se incluyen, pero no se limitan a los mismos, croscarmelosa sodica, glicolato de almidon sodico y povidona reticulada (crospovidona). En una realizacion, el comprimido contiene hasta aproximadamente 5 % en peso de tal superdisgregante.
Entre los ejemplos de agentes saponferos y aromaticos se incluyen, pero no se limitan a los mismos, aceites esenciales, incluyendo destilaciones, extracciones de disolvente o expresiones en fno de flores cortadas, hojas, cascara o fruta entera con pulpa que contiene mezclas de alcoholes, esteres, aldetudos y lactonas; esencias incluyendo soluciones diluidas de aceites esenciales, o mezclas de productos qmmicos sinteticos mezclados para que coincida con el sabor natural de la fruta (por ejemplo, fresa, frambuesa y grosella negra); sabores artificiales y naturales de cervezas y licores, por ejemplo, conac, whisky, ron, ginebra, jerez, oporto y vino; tabaco, cafe, te, cacao, y menta; los zumos de frutas incluyen zumo de frutas expulsado de lavado, fregado, tales como limon, naranja y limon; menta lanza, menta piperita, gaulteria, canela, cacoe / cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, semillas de ams (por ejemplo, nueces, cacahuetes, cocos, avellanas, castanas, nueces, colanuts), almendras, pasas; y en polvo, la harina, o partes del material vegetal, incluyendo partes de la planta del tabaco, por ejemplo, genero Nicotiana, en cantidades que no contribuyen significativamente al nivel de la nicotina, y el jengibre.
Entre los ejemplos de antioxidantes se incluyen, pero no se limitan a los mismos, tocoferoles, acido ascorbico, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, acido edetico y sales de edetato, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de conservantes incluyen, pero no se limitan a los mismos, acido cftrico, acido tartarico, acido lactico, acido malico, acido acetico, acido benzoico y acido sorbico, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de potenciadores de la textura se incluyen, pero no se limitan a los mismos, pectina, oxido de polietileno, y carragenina, y mezclas de los mismos. En una realizacion, los potenciadores de la textura se usan a niveles de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % por ciento en peso.
En una realizacion de la invencion, la mezcla de polvo tiene un tamano promedio de partfcula de menos de 500 micrometros, tal como de aproximadamente 50 micrometros a aproximadamente 500 micrometros, tal como de aproximadamente 50 micrometro y 300 micrometros. Las partfculas en este intervalo de tamano son particularmente utiles para los procesos de compactacion directa.
En una realizacion de la invencion, el comprimido puede estar hecho de una mezcla de polvo que esta sustancialmente libre de polfmeros hidratados. Como se usa en el presente documento, lo que se entiende por "sustancialmente libre" es menor que 5 %, tal como menor que 1 %, tal como menor que 0,1 %, tal como completamente libre (por ejemplo, 0 %). Tal composicion es ventajosa para el mantenimiento de un perfil redisolucion de liberacion inmediata, minimizar los costes de procesamiento y del material, y proporcionar disponibilidad una estabilidad ffsica y qmmica optima del comprimido.
En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido esta sustancialmente libre de cargas insolubles en agua directamente compresible. Las cargas insolubles en agua incluyen, pero no se limitan a las mismas, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina directamente compresible, celulosas, celulosas insolubles en agua, almidon, almidon de mafz y almidones modificados. Como se describe en esta realizacion, sustancialmente libre es menor que 2 por ciento, por ejemplo menos de 1 por ciento o ninguno.
Material que contiene agua
El polvo en mezcla / comprimido de la presente invencion incluye al menos un material que contiene agua. Entre los ejemplos de materiales que contienen agua se incluyen, pero no se limitan a, materiales en los que el agua esta unida qmmicamente al material (por ejemplo, una sal de hidrato o azucar hidratado), materiales en los que el agua es adsorbida o absorbida al material (por ejemplo, material poroso, tal como sflices y microesponjas), y materiales que tienen agua encapsulada en su interior (por ejemplo, capsulas rellenas de lfquido).
En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido contiene al menos una sal hidratada. Entre los ejemplos de sales hidratadas se incluyen, pero no se limitan a los mismos, sulfato de sodio hidrato, carbonato de sodio hidrato, cloruro de calcio hidrato, hidrogeno fosfato de sodio hidrato y mezclas de los mismos. En una realizacion, la sal hidratada tiene un peso molecular de aproximadamente 150 a aproximadamente 400 Daltons, tal como de aproximadamente 200 a aproximadamente 350 Daltons.
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En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido contiene al menos un azucar hidratada. Entre los ejemplos de azucares hidratados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, dextrosa monohidrato.
En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido contiene al menos un material en el que el agua es adsorbido o absorbido en el material. Entre los ejemplos de tales materiales se incluyen, pero no se limitan a los mismos, sflices ahumadas; sflices coloidales tales como dioxido de silicio coloidal; silicatos tales como silicato de calcio, silicato de aluminio, metasilicato de aluminio y magnesio (tal como NEUSILIN, US-2 de Fuji Chemical Ltd) y silicato de magnesio; arcillas; zeolitas; y veegum.
En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido contiene al menos una capsula llena de lfquido. En una realizacion adicional, el agua se libera de la capsula en caso de rotura, en la que dicha rotura se debe a la adicion de energfa.
El material(s) que contiene(n) agua puede(n) estar presente(s) a nivel de aproximadamente 0,01 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de la mezcla de polvo / comprimido, tal como de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, tal como de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 30 por ciento, tal como de aproximadamente 2 por ciento a aproximadamente 10 por ciento de la mezcla de polvo / comprimido.
Hidrato de carbono
En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido contiene al menos un hidrato de carbono. El hidrato de carbono puede (i), tras el contacto con el agua liberada del material que contiene agua, contribuir a la union de la mezcla de polvo en un comprimido, (ii) mejorar la capacidad de disolucion y sensacion en la boca del comprimido, (iii) ayudar en la distribucion del material que contiene agua a traves de un area de superficie mas ancha y (iv) diluir y amortiguar el agente farmaceuticamente activo. Entre los ejemplos de hidratos de carbono se incluyen, pero no se limitan a los mismos, hidratos de carbono solubles en agua compresibles, tales como azucares (por ejemplo, dextrosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa y lactosa), almidones (por ejemplo, almidon de mafz), alcoholes del azucar (por ejemplo, manitol, sorbitol, maltitol, eritritol, lactitol y xilitol) e hidrolizados de almidon (por ejemplo, dextrinas, y maltodextrinas).
El o los hidratos de carbono pueden estar presentes a nivel de alrededor de 5 por ciento a aproximadamente 95 por ciento de la mezcla de polvo / comprimido, tal como de aproximadamente 20 por ciento a aproximadamente 90 por ciento o de aproximadamente 40 por ciento a aproximadamente 80 por ciento de la mezcla de polvo / comprimido. En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido esta sustancialmente libre (por ejemplo, completamente libre) de un material aglutinante de reaccion con agua o aglutinante fundible, de forma que el hidrato de carbono actua fundiendo la forma de dosificacion tras la adicion de la energfa (por ejemplo, la energfa de RF). En esta realizacion sustancialmente libre se define como menos de 0,1 por ciento, tal como 0 %.
Material aglutinante que reacciona con agua
En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido de la presente invencion incluye al menos un material aglutinante que contiene agua. Lo que se entiende por un material aglutinante que reacciona con agua es un material que reaccionara o se hidratara tras el contacto con agua (por ejemplo, liberada del material que contiene agua despues de la adicion de la energfa) y ayudara a la union la mezcla de polvo en un comprimido. Entre los ejemplos de tales materiales se incluyen, pero no se limitan a, polfmeros hidratantes e hidrocoloides. Entre los polfmeros hidratantes adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, almidon, almidon modificado, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Entre los hidrocoloides adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, gelatina, goma gellan, carragenano, y pectina.
Aglutinante fundible
En una realizacion, la mezcla de polvo / comprimido de la presente invencion incluye al menos un aglutinante fundible. En una realizacion, el aglutinante fundible tiene un punto de fusion de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 140 °C, tal como de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 100 °C. El ablandamiento o fusion del o los aglutinantes fundibles tiene como resultado la sinterizacion de la forma del comprimido a traves de la union del aglutinante ablandado o fundido con el agente farmaceuticamente activo y / u otros ingredientes dentro de la mezcla de polvo compactada.
En una realizacion, el aglutinante fundible es un aglutinante fundible por RF. Lo que se entiende por un aglutinante fundible por RF es un aglutinante solido que puede ablandarse o fundirse tras la exposicion a la energfa de RF. El aglutinante fundible por RF tipicamente es polar y tiene la capacidad de volver a endurecerse o solidificarse tras el enfriamiento.
En una realizacion, el aglutinante fundible no es un aglutinante fundible por RF. En tal realizacion, la mezcla de polvo contiene un excipiente que se calienta por exposicion a la energfa de Rf (por ejemplo, un excipiente polar), de manera que el calor resultante puede ablandar o fundir el aglutinante fundible. Entre los ejemplos de tales
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excipientes se incluyen, pero no se limitan a los mismos, Kquidos polares tales como agua y glicerina; metales en polvo y sales de metales, tales como hierro en polvo, cloruro de sodio, hidroxido de aluminio e hidroxido de magnesio; acido estearico; y estearato de sodio.
Entre los ejemplos de aglutinantes fundibles adecuados se incluyen: Grasas, tales como manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite de almendra de palma, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, y aceite de soja; monogliceridos, digliceridos y trigliceridos; fosfolfpidos; alcohol cetilico; ceras tales como cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; polfmeros solubles en agua, tales como polietilenglicol, policaprolactona, GlycoWax-932, gliceridos de lauroil macrogol-32 y gliceridos de estearoil macrogol-32; oxidos de polietileno; y esteres de sacarosa.
En una realizacion, el aglutinante fundible es un aglutinante fundible por RF y el aglutinante fundible por RF es un polietilenglicol (PEG), tal como PEG-4000. Un aglutinante fundible por RF particularmente preferente es PEG que tiene al menos 95 % en peso de las partfculas de PEG inferior a 100 micrometros (medido por medios convencionales, tales como dispersion luminosa o laser o analisis de tamizado) y un peso molecular entre 3000 y 8000 Daltons.
En una realizacion, el aglutinante fundible es hidratado. En una realizacion adicional, despues de la adicion de la energfa del aglutinante fundible libera el agua en la mezcla de polvo. En una realizacion, el aglutinante fundible hidratado incluye hasta 60 por ciento, tal como hasta aproximadamente 50 por ciento, en peso de agua.
El o los aglutinantes fundibles pueden estar presentes a nivel de alrededor de 0,01 por ciento a aproximadamente 70 por ciento de la mezcla de polvo / comprimido, tal como de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 50 por ciento, tal como de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento de la mezcla de polvo / comprimido.
Agente farmaceuticamente activo
La mezcla de polvo / comprimido de la presente invencion incluye al menos un agente farmaceuticamente activo. Lo que se entiende por "agente farmaceuticamente activo" es un agente (por ejemplo, un compuesto) que esta permitido o aprobado por la Food and Drug Administration, Agencia Europea de Medicamentos, o cualquier entidad sucesora de las mismas, para el tratamiento oral de una afeccion o enfermedad. Entre los agentes farmaceuticamente activos se incluyen, pero no estan limitados a los mismos, analgesicos, agentes antiinflamatorios, antipireticos, antihistammicos, antibioticos (por ejemplo, antibacterianos, antivirales y antifungicos), antidepresivos, agentes antidiabeticos, antiespasmodicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes de tratamiento cardiovascular (por ejemplo, estatinas), agentes de tratamiento del sistema nervioso central, supresores de la tos, descongestivos, diureticos, expectorantes, agentes de tratamiento gastrointestinal, anestesicos, mucoltticos, relajantes musculares, agentes de tratamiento de la osteoporosis, estimulantes, nicotina, y sedantes.
Entre los ejemplos de agentes de tratamiento gastrointestinal adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos: Antiacidos, tales como agentes farmaceuticamente activos que contienen aluminio (por ejemplo, carbonato de aluminio, hidroxido de aluminio, carbonato sodico dihidroxialuminio y fosfato de aluminio), agentes farmaceuticamente activos que contienen bicarbonato, agentes farmaceuticamente activos que contienen bismuto (por ejemplo, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalato de bismuto y subnitrato de bismuto), agentes farmaceuticamente activos que contienen calcio (por ejemplo, carbonato de calcio), glicina, agentes farmaceuticamente activos que contienen magnesio (por ejemplo, magaldrato, aluminosilicatos de magnesio, carbonato de magnesio, glicinato de magnesio, hidroxido de magnesio, oxido de magnesio y trisilicato de magnesio), agentes farmaceuticamente activos que contienen fosfato (por ejemplo, fosfato de aluminio y fosfato de calcio), agentes farmaceuticamente activos que contienen potasio (por ejemplo, bicarbonato de potasio), agentes farmaceuticamente activos que contienen sodio (por ejemplo, bicarbonato de sodio), y silicatos; laxantes, tales como ablandadores de heces (por ejemplo, docusato) y laxantes estimulantes (por ejemplo, bisacodilo); antagonistas de receptores H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetadina y nizatidina; inhibidores de las bombas de protones, tales como omeprazol, dextansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol y lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procineticos gastrointestinales, tales como prucaloprida; antibioticos para H. pylori, tales como claritromicina, amoxicilina, y metronidazol; antidiarreicos, tales como subsalicilato de bismuto, caolm, difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; analgesicos, tales como mesalamina; antiemeticos, tales como ondansetron, ciclizina, difenihidroamina, dimenhidrinato, meclizina, promethazina e hidroxizina; bacterias probioticas, incluyendo, aunque sin limitaciones, lactobcilos; lactasa; racecadotril; y antiflatulentos, tales como polidimetilsiloxanos (por ejemplo, dimeticona y simeticona, incluyendo los divulgados en las patentes de Estados Unidos n.° 4.906.478, 5.275.822, y 6.103.260); isomeros de los mismos; y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, esteres) de los mismos.
Entre los ejemplos de analgesicos, antiinflamatorios y antipireticos adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como derivados del acido propionico (por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno) e inhibidores de la COX, tales como
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celecoxib; acetaminofeno; acido acetilsalidlico; derivados del acido acetico, tales como indometacina, diclofenaco, sulindac y tolmetina; derivados del acido fenamico, tales como acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico y; derivados del acido bifenilcarboxflico, tales como diflunisal y flufenisal; y oxicams, tales como piroxicam, sudoxicam, isoxica y meloxicam; isomeros de los mismos; y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Entre los ejemplos de antihistammicos y descongestivos se incluyen, pero no se limitan a los mismos, bromofeniramina, clorciclizina, dexbromfeniramina, bromhexano, fenindamina, feniramina, pirilamina, tonzilamina, pripolidina, efedrina, fenilefrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, doxilamina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, nafazolina, oximetazolina, montelukast, propilhexadrina, triprolidina, clemastina, acrivastina, prometazina, oxomemazina, mequitazina, buclizina, bromhexina, ketotifeno, terfenadina, ebastina, oxatamide, xilomeazolina, loratadina, desloratadina y cetirizina; isomeros de los mismos; y sales y esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Entre los ejemplos de supresores de la tos y expectorantes se incluyen, pero no se limitan a los mismos, difenhidramina, dextrometorfano, noscapina, clofedianol, mentol, benzonatato, etilmorfona, codema, acetilcistema, carbocistema, ambroxol, belladona alcaloides, sobrenol, guayacol, y guaifenesina; isomeros de los mismos; y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Entre los ejemplos de relajantes musculares se incluyen, pero no se limitan a los mismos, ciclobenzaprina y metaxalona clorzoxazona, orfenadrina, y metocarbamol; isomeros de los mismos; y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Entre los ejemplos de estimulantes se incluyen, pero sin limitaciones a la misma, cafema.
Entre los ejemplos de sedantes se incluyen, pero no se limitan a los mismos, ayudas del sueno, tales como antihistammicos (por ejemplo, difenhidramina), eszopiclona y zolpidem, y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Entre los ejemplos de supresores del apetito se incluyen, pero no se limitan a los mismos, fenilpropanolamina, fentermina y dietilcatinona, y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Entre los ejemplos de anestesicos (por ejemplo, para el tratamiento de dolor de garganta) se incluyen, pero no se limitan a los mismos, diclonina, benzocama y pectina, y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Entre los ejemplos de estatinas adecuadas se incluyen, pero no se limitan a las mismas, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una realizacion, el agente farmaceuticamente activo incluido dentro de la pastilla se selecciona de entre fenilefrina, dextrometorfano, pseudoefedrina, acetaminofeno, cetirizina, aspirina, nicotina, ranitidina, ibuprofeno, ketoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de calcio, simeticona, clorfeniramina, metocarbomal, clofedianol, acido ascorbico, pectina, diclonina, benzocama y mentol, y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Como se ha tratado anteriormente, los agentes farmaceuticamente activos de la presente invencion tambien pueden estar presentes en forma de sales farmaceuticamente aceptables, tales como sales acidas / anionicas o sales basicas / cationicas. Entre las sales acidas / anionicas farmaceuticamente se incluyen, pero sin limitaciones a las mismas, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Entre las sales basicas / cationicas farmaceuticamente aceptables se incluyen, y no estan limitadas a las mismas, aluminio, benzatina, calcio, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procama, sodio y cinc.
Como se ha tratado anteriormente, los agentes farmaceuticamente activos de la presente invencion tambien pueden estar presentes en forma de profarmacos de los agentes farmaceuticamente activos. En general, tales profarmacos seran derivados funcionales del agente farmaceuticamente activo, que se pueden convertir facilmente in vivo en el agente farmaceuticamente activo requerido. Procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados de profarmacos adecuados se describen en, por ejemplo, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Ademas de las sales, la invencion proporciona los esteres, amidas y otras formas protegidas o derivadas de los compuestos descritos.
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Cuando los agentes farmaceuticamente activos de acuerdo con la presente invencion tienen al menos un centro quiral, pueden, en consecuencia, existir como enantiomeros. Cuando los agentes farmaceuticamente activos poseen dos o mas centros quirales, puede existir adicionalmente como diastereomeros. Se debe entender que todos estos isomeros y mezclas de los mismos estan dentro del alcance de la presente invencion. Ademas, algunas de las formas cristalinas para los agentes farmaceuticamente activos pueden existir en forma de polimorfos y, como tales, se pretende incluirlos en la presente invencion. Ademas, algunos de los agentes farmaceuticamente activos pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o disolventes organicos habituales y tambien se pretende abarcar dichos solvatos dentro del alcance de la presente invencion.
En una realizacion, el agente o agentes farmaceuticamente activos estan presentes en el comprimido en una cantidad terapeuticamente eficaz, que es una cantidad que produce la respuesta terapeutica deseada tras la administracion oral y puede ser determinada facilmente por un experto en la tecnica. En la determinacion de tales cantidades, deben considerarse el agente farmaceuticamente activo en particular que se este administrando, las caractensticas de biodisponibilidad del agente farmaceuticamente activo, el regimen de dosis, la edad y peso del paciente, y otros factores, como se sabe en la materia.
El agente farmaceuticamente activo puede estar presente en diversas formas. Por ejemplo, el agente farmaceuticamente activo se puede dispersar a nivel molecular, por ejemplo, fundido, dentro del comprimido, o puede estar en forma de partfculas, que a su vez pueden estar recubiertos o no recubiertos. Si el agente farmaceuticamente activo esta en forma de partfculas, las partfculas (recubiertas o no recubiertas) tienen tfpicamente un tamano promedio de partfcula de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 micrometros. En una realizacion, dichas partfculas son cristales que tienen un tamano promedio de partfcula de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 micrometros. En otra realizacion, las partfculas son granulos o pellas que tienen un tamano promedio de partfcula de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 micrometres, tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 micrometros, tal como de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 micrometros.
El agente farmaceuticamente activo puede estar presente en forma cristalina pura o en una forma granulada antes de la adicion del recubrimiento de enmascaramiento del sabor. Las tecnicas de granulacion se pueden usar para mejorar las caractensticas de flujo o el tamano de partreula de los agentes farmaceuticamente activos para que sea mas adecuado para la compactacion o recubrimiento posterior. Entre los aglutinantes adecuados para la fabricacion de la granulacion se incluyen, pero no se limitan a los mismos, almidon, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa. Las partfculas que incluyen agente(s) farmaceuticamente activo(s) pueden fabricarse mediante cogranulacion del agente(s) farmaceuticamente activo(s) con partfculas de sustrato adecuadas mediante cualquiera de los metodos de granulacion conocidos en la tecnica. Entre los ejemplos de tal metodo de granulacion se incluyen, pero no se limitan a los mismos, granulacion en humedo de alta cizalladura y granulacion en lecho fluido, tal como granulacion en lecho fluido rotatorio.
Si el agente farmaceuticamente activo tiene un sabor desagradable, el agente farmaceuticamente activo se puede recubrir con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor, como es conocido en la tecnica. Ejemplos de recubrimientos enmascaradores del sabor adecuados se describen en la Patente de Estados Unidos N.° 4.851.226, la patente de Estados Unidos N.° 5.075.114 y la patente de Estados Unidos N.° 5.489.436. Tambien se pueden emplear agentes farmaceuticamente activos enmascaradores del sabor disponibles comercialmente. Por ejemplo, las partfculas de acetaminofeno, que estan encapsuladas con etilcelulosa u otros polfmeros mediante un proceso de coacervacion, se pueden usar en la presente invencion. El acetaminofeno encapsulado por coacervacion puede adquirirse comercialmente en Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio) o en Circa Inc. (Dayton, Ohio).
En una realizacion, el comprimido incorpora partreulas recubiertas de liberacion modificada (por ejemplo, partreulas que contienen al menos un agente farmaceuticamente activo que transportan las propiedades de liberacion modificada de dicho agente). Tal como se usa en el presente documento, "liberacion modificada" se aplicara a la liberacion o disolucion alterada del agente activo en un medio de disolucion, tal como fluidos gastrointestinales. Los tipos de liberacion modificada incluyen, pero no se limitan a los mismos, liberacion sostenida o liberacion retardada. En general, los comprimidos de liberacion modificada se formulan para hacer que el (los) agente (s) activo (s) esten disponibles durante un periodo de tiempo prolongado despues de la ingestion, lo que permite una reduccion de la frecuencia de dosificacion en comparacion con la dosificacion del (los) mismo(s) comprimido(s) convencionales. Los comprimidos de liberacion modificada tambien permiten el uso de combinaciones de agentes activos en las que la duracion de un agente farmaceuticamente activo puede diferir de la duracion de otro agente farmaceuticamente activo. En una realizacion, el comprimido contiene un agente farmaceuticamente activo que se libera de una manera de liberacion inmediata y un agente activo adicional o una segunda porcion del mismo agente activo que el primero que es de liberacion modificada.
Ejemplos de materiales hidrofilos hinchables y erosionables para su uso como excipiente modificador de la liberacion para su uso en el recubrimiento de liberacion modificada incluyen derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles, oxidos de polialquileno termoplasticos, polfmeros acnlicos, hidrocoloides, arcillas y almidones gelificantes. Entre los ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua se incluyen carboximetilcelulosa sodica, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa
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(HPMC), hidroxisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e hidroxipropiletilcelulosa. Entre los ejemplos de polialquilenglicoles se incluyen polietilenglicol. Entre los ejemplos de oxidos de polialquileno termoplasticos adecuados se incluyen poli(oxido de etileno). Entre los ejemplos de polfmeros acnlicos se incluyen copolfmero de metacrilato de potasio divinilbenceno, polimetilmetacrilato y homopolfmeros y copolfmeros de acido acnlico reticulados de alto peso molecular.
Los polfmeros dependientes del pH adecuados para su uso como excipientes modificadores de la liberacion para su uso en el recubrimiento de liberacion modificada incluyen derivados de celulosa enterica, tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales, tales como goma laca y zema; derivados de acetato enterico, tales como ftalato de poli (acetato de vinilo), acetato ftalato de celulosa y acetaldehfdo acetato de dimetilcelulosa; y derivados de acrilato enterico, tales como, por ejemplo, polfmeros basados en polimetacrilato, tales como poli(acido metacnlico, metacrilato de metilo) 1:2 (disponible en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial EUDRAGIT S) y'poli (acido metacnlico, metacrilato de metilo) 1:1 disponible en Rohm Pharma GmbH con el nombre comercial EUDRAGIT L).
En una realizacion, el agente farmaceuticamente activo se recubre con una combinacion de un polfmero formador de pelfcula insoluble en agua (tal como, pero sin limitacion, acetato de celulosa o etilcelulosa) y un polfmero soluble en agua (tal como, pero sin limitacion, povidona, copolfmeros polimetacnlicos tales como los vendidos con la marca comercial Eudragit E-100 de Rohm America, e hidroxipropilcelulosa). En esta realizacion, la proporcion de polfmero formador de pelfcula insoluble en agua a polfmero soluble en agua es de aproximadamente 50 a aproximadamente 95 por ciento de polfmero insoluble en agua y de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 por ciento de polfmero soluble en agua y el porcentaje en peso del recubrimiento en peso de la partfcula enmascarada con sabor a recubrimiento es de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 40 por ciento. En una realizacion, el recubrimiento que se usa en la partfcula recubierta del agente farmaceuticamente activo esta sustancialmente exento de un material (tal como polietilenglicol) que se funde por debajo de 85 °C, con el fin de evitar danar la integridad del recubrimiento durante el la etapa de calentamiento de RF.
En una realizacion, uno o mas agentes farmaceuticamente activos o una porcion del agente farmaceuticamente activo pueden estar unidos a una resina de intercambio ionico con el fin de enmascarar el sabor del agente farmaceuticamente activo o liberar el principio activo de una manera de liberacion modificada.
En una realizacion, el agente farmaceuticamente activo es capaz de disolverse en contacto con un fluido tal como agua, acido estomacal, fluido intestinal o similar. En una realizacion, las caractensticas de disolucion del agente farmaceuticamente activo dentro del comprimido cumplen las especificaciones USP para comprimidos de liberacion inmediata, incluyendo el agente farmaceuticamente activo. Por ejemplo, para los comprimidos de acetaminofeno, la USP 24 especifica que en tampon de fosfato a pH 5,8, usando el aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, se libera al menos el 80 % del acetaminofeno contenido en el comprimido en un plazo de 30 minutos despues de la dosificacion y, para comprimidos de ibuprofeno, la USP 24 especifica que en tampon de fosfato a pH 7,2, usando el aparato USP 2 (paletas) a 50 rpm, se libera al menos el 80 % del ibuprofeno contenido en el comprimido en un plazo de 60 minutos despues de la dosificacion. Vease USP 24, 2000 Version, 19 - 20 y 856 (1999). En otra realizacion, las caractensticas de disolucion del agente farmaceuticamente activo se modifican; por ejemplo, controlan, sostienen, prolongan, retardan, prolongan, retrasan y similares.
En una realizacion, el tamano de partfcula del agente farmaceuticamente activo hace que esten presentes mas espacios vacfos en el comprimido, en el que un mayor tamano de partfcula del agente farmaceuticamente activo requiere posteriormente un nivel inferior del material que contiene agua. En una realizacion, el tamano medio de partfcula del hidrato de carbono es superior a 100 micrometres, el agente farmaceuticamente activo o agente(s) farmaceuticamente activo(s) recubierto(s) son superiores al 50 % en peso de la mezcla de polvo/comprimido y el material que contiene agua es de aproximadamente 2 % a aproximadamente 30 % en peso de la mezcla de polvo/comprimido. En una realizacion, en la que el tamano medio de partfcula de la mezcla de polvo es de aproximadamente 100 micrometros y aproximadamente 300 micrometros, por lo que el material que contiene agua es de aproximadamente 2 % a aproximadamente 15 % en peso de la mezcla de polvo/comprimido.
El punto de fusion del agente farmaceuticamente activo puede tener un impacto sobre la temperatura utilizada durante la etapa de calentamiento y el tipo de material que contiene agua utilizado. En una realizacion, la temperatura de deshidratacion del material que contiene agua es menor que el punto de fusion del agente farmaceuticamente activo. En otra realizacion, el punto de fusion del agente farmaceuticamente activo es igual o inferior a la temperatura de deshidratacion del material que contiene agua. En una realizacion, la temperatura de calentamiento esta por encima de la temperatura de deshidratacion en fusion del material que contiene agua y por debajo del punto de fusion del agente farmaceuticamente activo. En una realizacion en la que el ibuprofeno es el agente farmaceuticamente activo, el material que contiene agua se calienta de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 60 °C. En una realizacion, el agente farmaceuticamente activo es el material aglutinante que reacciona con el agua.
En una realizacion, el agente farmaceuticamente activo esta en forma de una partfcula que esta recubierta con el
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material aglutinante que reacciona con el agua.
La susceptibilidad a la energfa de RF del agente farmaceuticamente activo (por ejemplo, para fundir o degradar) puede tener un impacto sobre el tipo de energfa y/o la temperatura utilizada durante la etapa de calentamiento, as^ como sobre el tipo de compuesto que contiene agua utilizado.
En una realizacion, el procesamiento del comprimido esta libre de una etapa de granulacion en estado humedo o caliente. En esta realizacion, los materiales se mezclan directamente antes de la adicion de calor. En una realizacion, los materiales se mezclan directamente y se comprimen antes de la adicion de calor.
Fabricacion de la forma del comprimido
En una realizacion, la mezcla de polvo se alimenta al molde de comprimidos de un aparato que aplica presion para formar la forma del comprimido (por ejemplo, mediante compactacion ligera, tal como apisonamiento). Se puede usar cualquier aparato de compactacion adecuado incluyendo, pero sin limitaciones, una prensa de comprimidos unitaria o rotatoria convencional. En una realizacion, se puede dar la forma del comprimido mediante compactacion usando una prensa rotatoria para comprimidos (por ejemplo, las comercializadas por Fette America Inc., Rockaway, N.J. o Manesty Machines LTD, Liverpool, Reino Unido). En una realizacion, la forma del comprimido se calienta despues de que se ha extrafdo de la prensa para comprimidos. En otra realizacion, la forma del comprimido se calienta dentro de la prensa para comprimidos.
En una realizacion, para obtener la caracteristica deseada de un comprimido de disgregacion oral, la construccion del comprimido puede ser muy porosa, usar una cantidad minima de aglutinante y/o tener una densidad baja. Por tanto, dichos comprimidos son algo fragiles y blandos. En una realizacion preferente, se desea un mmimo de fuerza de apisonamiento/compactacion para conseguir la propiedad de disgregacion oral (baja densidad). Los experimentos han determinado que la compactacion de fuerza baja sin aplicacion de energfa de RF produda comprimidos muy fragiles que no podfan soportar las fuerzas de manipulacion de material requeridas en la fabricacion.
En la mayoria de los procesos o maquinas termodinamicas, la fuente de calor y el disipador de calor son dos maquinas o etapas distintas que requieren que el material sea transferido de un aparato al otro. En la fabricacion de los comprimidos de la presente invencion, la energfa debe anadirse al comprimido para conseguir el efecto de union y despues debe retirarse del producto para solidificar y fortalecerlo para su embalaje y uso final de manipulacion. Una de las caractensticas unicas e imprevistas de una realizacion del proceso de fabricacion de la presente invencion es que la fuente de calor y el disipador de calor son parte del mismo aparato. De hecho, en los experimentos iniciales, la herramienta metalica de conformado (por ejemplo, un punzon de molde) que estaba a temperatura ambiente extrafa tanto calor de la forma de comprimido tratado (debido a su alta conductividad termica) que la superficie del comprimido resultante era inaceptable debido a la hecho de que no se habfa producido una fusion uniforme dentro de la mezcla de polvo. El comprimido resultante tenia un nucleo bien formado, pero la superficie era un polvo suelto no unido y poco conformado que no se adheria al resto del comprimido. Para corregir esta perdida termica, en una realizacion, se anade calor a las herramientas de conformado para conseguir una sinterizacion adecuada en la superficie asf como en el centro del comprimido.
Para explotar este efecto termico unico, las mezclas en polvo tambien se pueden elegir por sus propiedades termicas y conductividad termica y calor espedfico, de tal manera que las partfculas de mezcla de polvo mismas se convierten en disipadores de calor. En una formulacion de ODT tfpica, los aglutinantes pueden constituir menos del 10 % de la mezcla. El 90 % restante de los materiales actua como un disipador de calor que elimina rapidamente el calor una vez que se elimina la energfa (por ejemplo, la energfa de RF). El resultado deseable de esto es que el tiempo total del proceso puede ser de solo unos pocos segundos y que el comprimido no necesita ser transferido desde la platina del molde durante el proceso critico de apisonamiento y calentamiento. La platina del molde puede funcionar como un aparato de manipulacion de material, asf como una herramienta de conformado termico. Esto es particularmente ventajoso para el exito de la fabricacion de comprimidos de disgregacion oral fragiles.
En una realizacion, la etapa de compactacion (por ejemplo, apisonamiento) que tiene lugar antes de la adicion de la energfa (por ejemplo, energfa de rF) utiliza una fuerza de compactacion que es menor que la fuerza requerida para comprimir un comprimido masticable o tragable. En una realizacion, la fuerza de compactacion es menor de aproximadamente 1000 libras por pulgada cuadrada (por ejemplo, menos de aproximadamente 500 libras por pulgada cuadrada, tal como menos de 200 libras por pulgada cuadrada, tal como menos de 50 libras por pulgada cuadrada). En una realizacion, la energfa se aplica mientras la mezcla de polvo esta bajo tal fuerza.
En una realizacion, la etapa de compactacion se produce de una manera indexada, donde un conjunto de comprimidos se compacta simultaneamente, antes de girar a otra estacion de indexacion. En una realizacion, la etapa de compactacion se produce en una unica estacion de indexacion y la aplicacion de energfa (por ejemplo, energfa de rF) se produce en una estacion de indexacion distinta. En otra realizacion, esta presente una tercera estacion de indexacion en la que se produce la expulsion del comprimido o multiples comprimidos, en el que la herramienta de conformado inferior se eleva a traves y hasta la superficie del molde. En otra realizacion, la etapa de
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compactacion se realiza a traves de la adicion de presion de aire o cilindro hidraulico a la parte superior de las herramientas de conformado superiores. En una realizacion, se expulsan multiples comprimidos simultaneamente y se separan de la superficie de la estacion de indexacion y se eliminan mediante una barra portadora.
En otra realizacion, la forma del comprimido puede prepararse mediante los metodos y el aparato de compactacion descritos en la publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 20040156902. Espedficamente, la forma del comprimido se puede hacer utilizando un modulo de compresion rotatoria que incluye una zona de relleno, zona de insercion, zona de compresion, zona de expulsion y zona de purga en un solo aparato que tiene una construccion de molde de doble fila. Las matrices del modulo de compresion se pueden rellenar con la ayuda de un vado, con filtros situados en o cerca de cada molde. La zona de purga del modulo de compresion incluye un sistema de recuperacion de mezcla de polvo opcional para recuperar la mezcla de polvo en exceso de los filtros y devolver la mezcla de polvo a las matrices. En una realizacion, la fuente de energfa (por ejemplo, fuente de energfa de RF) se proyecta a traves de la mesa de molde de una prensa rotatoria dentro del electrodo apropiado dentro de la herramienta de conformado o en la cavidad de conformado. En una realizacion, la mesa de molde esta construida por material no conductor.
En otra realizacion, una parte de la forma del comprimido se puede preparar por un metodo de granulacion en humedo, en el que se mezclan y granulan los excipientes y una solucion o dispersion de un aglutinante humedo (por ejemplo, una pasta acuosa de almidon cocido o una solucion de polivinilpirrolidona). Entre los aparatos adecuados para la granulacion en humedo se incluyen mezcladores de bajo cizallamiento (por ejemplo, mezcladores planetarios), mezcladores de alto cizallamiento y lechos fluidos (incluyendo lechos fluidos rotatorios). El material granulado resultante puede a continuacion secarse y opcionalmente mezclarse en seco con ingredientes adicionales (por ejemplo, excipientes tales como, por ejemplo, el compuesto que contiene agua descrito en la presente invencion en el presente documento, lubricantes, colorantes y similares). A continuacion, la mezcla seca final es adecuada para la compactacion por los metodos descritos en el presente documento. Los metodos para compactacion directa y procesos de granulacion en humedo son conocidos en la tecnica.
En una realizacion, la forma del comprimido se prepara mediante los metodos y el aparato de compactacion descritos en la patente de Estados Unidos presentada n.° 6.767.,200. Espedficamente, la forma del comprimido se hace utilizando un modulo de compresion rotatoria que incluye una zona de llenado, una zona de compresion y una zona de expulsion en un solo aparato que tiene una construccion de molde de doble fila como se muestra en la figura 6 en ella. Las matrices del modulo de compresion se llenan, preferentemente, con la ayuda de un vado, con filtros situados en o cerca de cada molde.
La forma del comprimido puede tener una de diversas formas diferentes. Por ejemplo, la forma de el comprimido puede ser un poliedro, tal como un cubo, una piramide, un prisma o similar; o puede tener la geometna de una figura espacial con algunas caras no planas, tales como un cono, un cono truncado, un triangulo, un cilindro, una esfera, un toro o similar. En ciertas realizaciones, una forma de comprimido tiene una o mas caras principales. Por ejemplo, la superficie de la forma del comprimido tiene, tfpicamente,caras superior e inferior opuestas formadas por contacto con las caras de la herramienta de conformado superior e inferior (por ejemplo, punzones del molde) en la maquina de compactacion. En tales realizaciones, la superficie de la forma del comprimido incluye, tfpicamente, ademas una "banda del vientre" situada entre las caras superior e inferior, y formada por contacto con las paredes del molde en la maquina de compactacion. Una forma de comprimido/comprimido tambien puede ser una multicapa. Los solicitantes han descubierto que los bordes afilados en la herramienta utilizada para fabricar los comprimidos pueden provocar arcos y, por lo tanto, pueden ser necesarios bordes mas redondeados.
En una realizacion, el metodo para producir la forma de comprimido esta sustancialmente exento de la utilizacion de disolventes. En esta realizacion, la mezcla de polvo esta sustancialmente libre de disolventes y el proceso de fabricacion (por ejemplo, el proceso de llenado en el molde) esta sustancialmente libre de disolventes. Los disolventes pueden incluir, pero sin limitacion a los mismos, agua, disolventes organicos tales como, pero sin limitacion a los mismos, alcoholes, disolventes clorados, hexanos o acetona; o disolventes gaseosos tales como, pero sin limitaciones a los mismos, nitrogeno, dioxido de carbono o fluidos supercnticos.
En una realizacion se utiliza una etapa vibratoria (por ejemplo, se anade despues del llenado de la mezcla de polvo pero antes de la etapa de calentamiento o fusion, con el fin de eliminar el aire de la mezcla de polvo). En una realizacion, se anade una vibracion con la frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 50 KHz con una amplitud de 1 micrometro a 5 mm pico a pico para permitir que la mezcla de polvo fluida se deposite en la cavidad de una platina de molde ("cavidad de formacion").
En una realizacion, como se muestra en las figuras 1A - IF, se carga un volumen medido de la mezcla de polvo 4 en una platina de molde 2 de Teflon® (o un material aislante de energfa electrica y de RF similar, tal como ceramica o plastico UHMW). La platina de molde 2 tiene una cavidad de formacion 5 con una pared interior 6, una abertura superior 7 en la superficie superior de la platina de molde 2 (que permite que la mezcla de polvo 4 y la herramienta formadora superior 1 se muevan hacia el interior de la cavidad de formacion 5) y una abertura inferior 8 en la superficie opuesta superficie de la platina de molde 2 (que permite que la mezcla de polvo 4 y la herramienta formadora inferior 3 se muevan hacia el interior de la cavidad de formacion 5). La mezcla de polvo 4 puede estar
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alimentada por gravedad o alimentada mecanicamente desde un alimentador (no mostrado). Una herramienta metalica de conformado inferior 3, electricamente conductora, se inserta en la platina de molde para retener la mezcla de polvo 4, dentro de la platina de molde 2. Una herramienta metalica de conformado superior 1 conductora electricamente esta colocada por encima de la platina de matriz 2 como se muestra en la figura 1B. Las herramientas de conformado 1 y 3, la platina de molde 2 y la mezcla de polvo 4 se mueven a continuacion a una estacion de compactacion y de calentamiento de RF como se muestra en la figura 1C para dar forma a la forma de comprimido 4a.
Esta estacion de calentamiento esta compuesta por un generador de RF 7 que produce las necesarias energfa de alto voltaje y alta frecuencia. El generador 7 esta conectado electricamente a la placa de electrodo de RF superior 8 movil y a la placa de electrodo de RF inferior 6 movil. Como se muestra en la figura 1 en esta posicion, la mezcla de polvo 4 se compacta entre una herramienta de conformado superior 1 y una herramienta de conformado inferior 3 por presion ejercida por la placa de electrodo de RF superior 8 y la placa de electrodo inferior 6 para dar la forma la forma de comprimido 4a. A continuacion, se expone a la forma 4a del comprimido 4a a la energfa de RF del generador de Rf 7, que calienta el compuesto que contiene agua dentro de la forma del comprimido 4a. Despues de apagar la energfa de RF, la forma 4a del comprimido se enfna para formar el comprimido 4b. En una realizacion, como se muestra en la figura 1D, el comprimido 4b es empujado por la herramienta de conformado superior 1 desde la platina de molde 2 al interior del blister 8, que se usa para empaquetar el comprimido 4b. En una realizacion alternativa, como se muestra en la figura 1E, el comprimido 4b es empujado desde la platina de molde 2 por la herramienta de conformado inferior 3 y guiado a un conducto de expulsion por una barra de “portadora” estacionaria (no mostrada). La figura 1F muestra una representacion tridimensional de las herramientas de conformado 1 y 4, de la platina de molde 2, y el comprimido 4b.
En las figuras 2A - 2H, se muestra una realizacion alternativa de la invencion en la que se produce un comprimido de multiples capas. En primer lugar, la mezcla de polvo 10 se introduce en la platina de molde 2 como se muestra en la figura 2A. La mezcla de polvo 10 es apisonada o desplazada hacia abajo a la platina de molde 2 por la herramienta de conformado superior 1 como se muestra en la figura 2B para dar forma a la forma de el comprimido 10a. A continuacion, la mezcla de polvo 11 se carga sobre la parte superior de la forma del comprimido 10a. Las herramientas de conformado 1 y 3, la platina de molde 2, la forma del comprimido 10a y la mezcla de polvo 11 se mueven a continuacion a una estacion de compactacion y de calentamiento de RF como se muestra en la figura 2E. El calentamiento de RF se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente en la Figura 1C para producir un comprimido de multiples capas 12 como se muestra en las figuras 2F y 2G. Aunque en el dibujo se muestra un comprimido bicapa, se pueden producir multiples capas adicionales anadiendo mezclas de polvo adicionales a la platina de molde 2.
Las figuras 3A - 3G muestran otra realizacion de la invencion en la que los insertos preformados 30 y 31 se insertan en la forma de comprimido 20a como se muestra en las figuras 3A - 3D. Las herramientas de conformado 1 y 3, la platina de molde 2, la forma del comprimido 20 y los insertos preformados 30 y 31 se mueven a continuacion a una estacion de compactacion y de calentamiento de RF como se muestra en la figura 3E. El calentamiento de RF se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente en la Figura 1C para producir un comprimido de multiples componentes 40 como se muestra en las figuras 2F y 2G.
Las figuras 4A y 4B muestran dos vistas de una maquina de indexacion rotatoria 195 que esta disenada para crear grandes cantidades de comprimidos. En particular, la configuracion del aparato mostrado esta disenada para fabricar comprimidos fragiles con un riesgo minimizado de danarlos a medida que se mueven a traves de las diversas etapas de fabricacion. Esta realizacion de la invencion esta compuesta por una mesa de indexacion 170 que tiene cuatro conjuntos de platinas de molde 175 que tienen cada una dieciseis cavidades, alimentador de polvo 100, generador de RF 150, un bastidor de maquina 140, conjuntos de electrodo de RF moviles 120 y 130, conjunto de herramienta de conformado inferior 110, conjunto de herramienta de conformado superior 210, la estacion de expulsion de comprimido s160, el sistema impulsor del indexador 180, la banda de un envase de tipo blister 190 y el rodillo del material de la tapa del blister 191.
La figura 5A es una vista desde arriba del aparato en la posicion de reposo. La Figura 5B es una vista desde arriba del aparato a medida que la mesa de indexacion 170 gira entre estaciones en la direccion "A". La figura 6A representa una vista transversal a traves del conjunto de herramienta de conformado inferior 110 en una posicion de inicio del ciclo de fabricacion. Las herramientas de conformado inferiores 111, que estan hechas de un material metalico electricamente conductor, tal como laton o acero inoxidable, se mantienen en la placa de retencion 112 (por ejemplo, de aluminio o acero). El bloque calentado 117 se fija a la placa de retencion 112 y contiene pasos de fluido 117b. El fluido calentado (o opcionalmente refrigerante) circula a traves del bloque calentado 117 mediante conexiones a mangueras flexibles 119a y 119b que forman un circuito de alimentacion y retorno. El calentamiento tambien puede realizarse mediante calentadores de cartucho electricos u otros medios adecuados (no mostrados). Unidos a la placa de retencion estan el seguidor de leva 114 y el cojinete lineal 113. Un eje de grna 116 esta fijado a la mesa de indexacion 170. La placa de retencion y las herramientas de conformado 111 y son moviles hacia arriba o hacia abajo de acuerdo con el perfil de la leva de cilindro 115 sobre la que rueda el seguidor de leva 114 Tambien se muestra la platina 171, que esta hecha de material aislante de energfa electrica y de RF, tal como Teflon, UHMW o ceramica. Esto es necesario para evitar un cortocircuito cuando las herramientas de conformado electricamente
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conductoras estan situadas en el campo electrico de RF en etapas posteriores. La cavidad de conformado 171a se muestra vada en esta etapa del proceso.
La figura 6B representa una seccion a traves de la estacion de alimentacion de polvo 100 del aparato. En esta estacion, la mezcla de polvo en polvo 101 se introduce por gravedad a la platina 171 de molde. El segmento de leva movil 118 se ajusta hacia arriba o hacia abajo en la direccion "B" para variar el volumen de la cavidad de conformado 171a cambiando la cantidad que las herramientas de conformado inferiores 111 penetran en la platina de molde 171. Esta caractenstica de volumen ajustable permite seleccionar la dosis precisa de la mezcla de polvo en polvo para un peso de comprimido deseado. Cuando la maquina se posiciona fuera de la estacion de alimentacion de polvo, el reborde del alimentador 102 se rasca contra el plato de molde 171 para crear una superficie de polvo nivelada con relacion a la superficie de la platina de molde 171.
La figura 7 es una vista transversal a traves de la estacion de RF del aparato. Aqu se representa simbolicamente el generador de RF 150. En una realizacion, la configuracion del generador de RF 150 es un sistema de oscilador de funcionamiento libre. Se compone tipicamente de un tubo de vacfo de potencia (tal como un triodo), una fuente de voltaje de CC entre 1000 y 8000 voltios conectados a traves del catodo y la placa (anodo). Se utiliza un circuito de tanque para imponer una senal sinusoidal sobre la rejilla de control y los electrodos, produciendo de este modo la frecuencia necesaria (tfpicamente 13,56 MHZ o 27,12 MHZ) y un campo de alta tension. Un ejemplo de dicho generador de RF 150 es el moldeo COSMOS C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY). En otra realizacion, la energfa de RF puede proporcionarse mediante un sistema de 50 Ohmios compuesto por un generador de forma de onda que alimenta una senal de radiofrecuencia a amplificadores de potencia que estan acoplados a los electrodos y a la carga mediante una red de adaptacion de impedancia.
En la figura 7, se muestra un electrodo de RF movil inferior 121, movil en la direccion "D". Esta representado en su posicion hacia abajo. El movimiento lineal es generado por accionadotes lineales que son tfpicamente dispositivos, tales como cilindros de aire o servomotores. Dos cilindros de aire se representan en la Figura 7. Los cuerpos de cilindro de aire 141 y 142 aplican presion a los rodillos de grna 144 y 143. Las platinas moviles 132 y 122 estan conectados a los rodillos de grna y proporcionan un montaje aislado electricamente para las placas de electrodo 131 y 121. El generador de RF 150 se conecta a las placas de electrodo 131 y 121 a traves de cables 185 y 184. Un conjunto de electrodo de RF superior movil 130, movil en la direccion "C", se muestra en su posicion hacia arriba. Las herramientas de conformado superior 133, la placa de retencion 134 y el bloque calentado 135 estan todos unidos a la placa de electrodo RF movil 131 y, en consecuencia, se mueven hacia arriba y hacia abajo con ella. La mezcla de polvo 101 esta dentro de la platina 171.
La Figura 8 es una seccion a traves de la misma estacion de RF pero muestra los electrodos de RF 131 y 121 que presionan contra los respectivos conjuntos de herramientas de conformado 133 y 111 para compactar y aplicar energfa de RF a la mezcla de polvo 101 que crea el comprimido 101a. Despues de detener la aplicacion de la energfa de RF, las placas de electrodo de Rf moviles se retraen y la placa de indexacion 170, la platina de molde 171, y el conjunto de herramienta de conformado inferior 110 se indexan a la estacion siguiente.
La Figura 9 es una vista transversal a traves de la estacion de eyeccion de comprimidos 160. Los pasadores de eyeccion 161 estan unidos a la placa movil 162 (movil en la direccion "E"), que es accionada por el conjunto de accionador 163 (por ejemplo, puede ser un servomotor lineal o un cilindro de aire u otro accionador adecuado). El rodillo de accionamiento 166 se conecta a la placa movil 162. El cojinete lineal 164 y el rodillo de grna 165 proporcionan rigidez y soporte para la placa de accionamiento 162 y evitan que las cargas laterales destructivas creadas por la fuerza de eyeccion actuen sobre el accionador 163. Un paquete de tipo blister 190 se muestra debajo de la platina de molde 171.
La figura 10 es una seccion a traves del mismo conjunto despues de que los pasadores eyectores 161 hayan empujado los comprimidos acabados 101a a traves de la platina de molde 171. Esta colocacion directa del comprimido en el blister ayuda a prevenir la rotura que podna producirse mientras se usan medios tfpicos tales como alimentadores o al desechar comprimidos en los tambores de transporte.
En una realizacion, se anade un lubricante a la cavidad de conformado antes de la adicion de la mezcla de polvo fluida. Este lubricante puede ser lfquido o solido. Los lubricantes adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, lubricantes solidos tales como estearato de magnesio, almidon, estearato de calcio, estearato de aluminio y acido estearico; o lubricantes lfquidos tales como, pero sin limitarse a, simeticona, lecitina, aceite vegetal, aceite de oliva o aceite mineral. En ciertas realizaciones, el lubricante se anade a un porcentaje en peso del comprimido de menos del 5 por ciento, por ejemplo, menos del 2 por ciento, por ejemplo, menos del 0,5 por ciento. En ciertas realizaciones, la presencia de un lubricante hidrofobo puede comprometer, desventajosamente, las propiedades de disgregacion o disolucion de un comprimido. En una realizacion, el comprimido esta sustancialmente libre de un lubricante hidrofobo. Los lubricantes hidrofobos se incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y estearato de aluminio.
Calentamiento de la forma del comprimido para formar el comprimido
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Se pueden usar diversas formas de ene^a en el proceso para calentar el compuesto que contiene agua. Las fuentes de energfa adecuadas se incluyen, pero no se limitan a las mismas, conveccion, radiofrecuencia, microondas, luz UV, infrarrojos, induccion, luz laser y sonido ultrasonico. En una realizacion, se utiliza energfa de radiofrecuencia. El calentamiento por radiofrecuencia se refiere, generalmente, al calentamiento con campo electromagnetico a frecuencias de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 100 MHz. En una realizacion de la presente invencion, la energfa de RF esta dentro del intervalo de frecuencias de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 100 MHz (por ejemplo, de aproximadamente 5 MHz a 50 MHz, tal como de aproximadamente 10 MHz a aproximadamente 30 MHz). Los generadores de energfa de RF son bien conocidos en la tecnica. Entre los ejemplos de generadores de RF adecuados se incluyen, pero no se limitan a los mismos, COSMOS Modelo C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY).
La energfa (por ejemplo, energfa RF) se usa para calentar el compuesto que contiene agua. El grado de compactacion, el tipo y la cantidad de compuesto que contiene agua y la cantidad de energfa utilizada pueden determinar la dureza y/o el tipo de comprimido si se fabrica un comprimido disgregante oral o un comprimido masticable blando.
En una realizacion cuando se usa energfa de RF, las herramientas de conformado superior e inferior sirven como electrodos (por ejemplo, se asocian operativamente con la fuente de energfa de RF) a traves de los cuales se suministra la energfa de RF a la forma de comprimido. En una realizacion, hay contacto directo entre al menos un electrodo de RF (por ejemplo, herramienta de conformado) y la forma del comprimido. En otra realizacion, no hay contacto directo entre ninguno de los electrodos de RF (por ejemplo, herramientas de conformado) y la forma del comprimido. En una realizacion, los electrodos de RF estan en contacto directo con la superficie de la forma de comprimido cuando se anade la energfa de RF. En otra realizacion, los electrodos de RF no estan en contacto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 1 cm desde la superficie de la forma del comprimido) durante la adicion de la energfa de RF.
En una realizacion, la energfa RF se libera mientras se da forma a la forma del comprimido. En una realizacion, la energfa RF se libera mientras una vez que se forma la forma del comprimido. En una realizacion, la energfa de RF se libera despues de que se ha retirado del molde la forma del comprimido.
En una realizacion, la energfa de RF se aplica un tiempo suficiente como para calentar sustancialmente todo el (por ejemplo, al menos el 90 %, tal como al menos el 95 %, de forma que todos) del material recubierto con agua dentro de dicha forma de comprimido anterior a su temperatura de deshidratacion En una realizacion, la energfa de RF se aplica durante un tiempo suficiente para calentar solo una porcion (por ejemplo, menos de 75 %, tal como menos del 50 $, tal como formas menores de 25 %) del material que contiene agua dentro de la forma del comprimido, por ejemplo, solo una porcion de la forma del comprimido, tal como el exterior de la forma del comprimido.
En realizaciones alternativas de la invencion, las herramientas de conformado pueden construirse para conseguir efectos de calentamiento localizados y tambien pueden configurarse para conformar el campo electrico que se desarrolla a traves de las herramientas. La Figura 11A muestra una de tales configuraciones. Un generador de RF 200 esta conectado a las placas de electrodo de RF 201 y 202. Las herramientas de conformado 205 y 204 estan construidas por un material electricamente conductor y tienen una union 207 y 208 que estan hechas de material aislante de energfa electrica y RF, tal como ceramica, Teflon®, polietileno o polietileno de alta densidad. La platina de molde 203 tambien esta construida de material aislante de energfa electrica y RF. Esta configuracion crea una mayor distancia entre las herramientas de conformado conductoras para debilitar el campo electrico que es beneficiosa para producir comprimidos finos sin el riesgo de que se forme un arco electrico que danana el producto y las herramientas. La Figura 11B representa una configuracion similar pero con las herramientas de conformado 210 y 211 que, respectivamente, tienen un receso que contiene el inserto 213 y 212 que estan hechas de material aislante de energfa electrica y RF. Esta geometna producira un comprimido con menor calentamiento en el area donde se situan los insertos 213 y 212, puesto que el campo electrico es mas debil debido a la mayor distancia entre las partes conductoras de 211 y 210. La Figura 11C es similar a la Figura 11B solo que la geometna se invierte de modo que el comprimido formado por esta configuracion tendra un mayor efecto de calentamiento en el centro puesto que las inserciones 216 y 217 estan en la periferia de las respectivas herramientas de conformado 214 y 215. La figura 11D representa otra realizacion en la que la platina de molde esta construida por un componente electricamente conductor 221 y un componente electricamente aislante 222, que esta hecho de material aislante de energfa electrica y RF. Las herramientas de conformado 219 y 218 son electricamente conductoras, pero la herramienta de conformado 218 contiene ademas un segundo componente electricamente aislante 220 alrededor de la superficie de la herramienta de conformado superior 218 que entra en contacto con la forma del comprimido 206. Esta configuracion crea un campo electrico y zonas asociadas de calentamiento que son preferentes a las porciones conductoras de la platina de molde.
La Figura 12A es similar a la Figura 11D, excepto que la platina de molde 233 en esta realizacion esta construida enteramente por material electricamente conductor. Las Figuras 12B y 12C representan dos realizaciones en las que la platina de molde comprende una porcion central respectiva 245 y 254 que es electricamente conductora y las porciones exteriores respectivas 244/246 y 252/253 estan hechas de material aislante de energfa electrica y rF. La
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figura 12B incluye ademas el componente aislante 220 alrededor de la superficie de la herramienta de conformado inferior 219. La figura 12D es otra realizacion en la que las herramientas de conformado 263 y 262 estan hechas de material aislante de energfa electrica y RF. Las porciones de platina de troquel 264 y 265 estan hechas de material aislante de energfa electrica y de RF, pero hay dos porciones electricamente conductoras respectivas 267 y 266 que estan unidas al circuito generador de RF 200. En esta configuracion, el campo electrico se aplica en la direccion horizontal a traves de la forma del comprimido 206.
Como se ha descrito anteriormente, la distancia entre las partes conductoras de la herramienta de conformado tiene un fuerte efecto sobre la intensidad de campo y el efecto de calentamiento. Para crear un comprimido con calentamiento y textura uniformes, es deseable una herramienta de conformado que se construya con espaciamiento equidistante. Las figuras 13A y 13B representan tal configuracion. En esta realizacion, se muestran unas herramientas de conformado en forma de onda 270 y 273 para crear una comprimido 272 dentro de la platina de molde 271 con un aspecto unico. Los perfiles de las superficies de la herramienta de conformado son equidistantes como se muestra mediante la dimension "X".
La Figura 14A es una realizacion en la que se utiliza un calentamiento no uniforme para fabricar el comprimido 282. En esta realizacion, se crea un comprimido con zonas duras y blandas. Las herramientas de conformado 280 y 281 estan hechas con salientes en la superficie que crean una intensidad de campo elevada (que da lugar a un mayor calentamiento), en la que estan mas proximas entre sf (mostradas por la dimension "Z") y una menor intensidad de campo (que da lugar a un calentamiento menor), en la que estan mas separadas (mostrado por la dimension “Y”).
En una realizacion, para ayudar a reducir la adherencia, el comprimido se enfna dentro de la cavidad de conformado para enfriar y/o solidificar el aglutinante. El enfriamiento puede ser enfriamiento pasivo (por ejemplo, a temperatura ambiente) o enfriamiento activo (por ejemplo, enfriamiento de recirculacion de refrigerante). Cuando se usa enfriamiento por recirculacion de refrigerante, el refrigerante puede circular opcionalmente a traves de canales dentro de las herramientas de conformado (por ejemplo, punzones o platina de molde) y/o el molde o la platina de molde (por ejemplo, como se trato anteriormente en las Figuras 6A y 6B). En una realizacion, el procedimiento utiliza una platina de molde que tiene multiples cavidades de matriz y platinas de punzon superiores e inferiores que tienen multiples punzones superiores e inferiores para formar simultaneamente una pluralidad de comprimidos en los que las platinas se enfnan activamente.
En una realizacion, hay una unica mezcla de polvo que forma la forma del comprimido que, despues, se calienta con la energfa de RF. En otra realizacion, el comprimido esta formado por al menos dos mezclas de polvos diferentes, siendo al menos una mezcla de polvo endurecible por RF y siendo al menos una formulacion no curable por RF. Cuando se cura con energfa de RF, dicha forma de comprimido desarrolla dos o mas zonas curadas de forma diferente. En una realizacion, el area exterior de la forma del comprimido se cura, mientras que el medio de la forma del comprimido no se cura. Ajustando el foco del calentamiento por RF y la forma de RF de los electrodos de RF, el calor liberado a la forma del comprimido se puede enfocar para crear areas personalizadas mas blandas o mas duras sobre el comprimido acabado.
En una realizacion, la energfa de RF se combina con una segunda fuente de calor que incluye, pero no se limita a, calentamiento por infrarrojos, induccion o por conveccion. En una realizacion, la adicion de la segunda fuente de calor es particularmente util con un aglutinante secundario no fusible por RF presente en la mezcla de polvo.
En una realizacion, la mezcla de polvo se sella dentro de una camara durante la etapa con la que se aplica la energfa, de manera que el agua esta contenida y se puede distribuir a traves de la mezcla de polvo. En una version de esta realizacion, la camara sellada consiste en un molde y al menos una fuente de calor (por ejemplo, un electrodo de aplicacion de RF). En una realizacion, al abrir la camara sellada, el comprimido fundido se seca adicionalmente con el fin de permitir el escape del agua. Esta etapa de secado se puede conseguir utilizando la fuente de energfa u otra fuente de calor.
En una realizacion, se utiliza energfa de microondas (por ejemplo, en lugar de energfa de radiofrecuencia) para fabricar el comprimido. El calentamiento por microondas se refiere, generalmente, al calentamiento con campo electromagnetico a frecuencias de aproximadamente 100 MHz a aproximadamente 300 MHz. En una realizacion de la presente invencion, la energfa de RF esta dentro del intervalo de frecuencias de aproximadamente 500 MHz a aproximadamente 100 GHz (por ejemplo, de aproximadamente 1 MHz a 50 MHz, tal como de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 10 MHz). La energfa de microondas se utiliza para calentar el material que contiene agua. En tal realizacion, se utiliza una fuente de energfa de microondas y electrodos de microondas en la maquina utilizada para fabricar el comprimido.
Inserciones dentro de la forma del comprimido
En una realizacion, un inserto se incorpora en la forma del comprimido antes de que se suministre la energfa. Los ejemplos se incluyen formas comprimidas solidas o perlas rellenas con una composicion lfquida. Esta incorporacion de un inserto esta representada en las figuras 3A-3G.
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En una realizacion, el agente farmaceuticamente activo esta en forma de una perla de gel, que esta llena de Kquido o llena de semisolido. Las perlas de gel se anaden como una porcion de la mezcla de polvo. En una realizacion, el comprimido de la presente invencion tiene la ventaja anadida de no usar una etapa de compactacion fuerte, permitiendo el uso de partfculas o perlas llenas de lfquido o de semisolido que son deformables, ya que no se romperan despues de la etapa de compactacion a presion reducida. Estas paredes de las perlas pueden contener sustancias gelificantes tales como: gelatina; goma gellan; goma de xantano; agar; goma de algarrobo; carragenano; polfmeros o polisacaridos tales como, pero sin limitacion, alginato sodico, alginato calcico, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa y pululano; oxido de polietileno; y almidones. Las paredes de las perlas pueden contener ademas un plastificante tal como glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo y citrato de tributilo. El agente farmaceuticamente activo puede disolverse, suspenderse o dispersarse en un material de relleno, tal como, pero sin limitarse a, jarabe de mafz rico en fructosa, azucares, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol o aceites tales como, pero sin limitacion, aceite vegetal, aceite de oliva o aceite mineral.
En una realizacion cuando se usa energfa de RF, el inserto esta sustancialmente exento de ingredientes absorbentes de RF, en cuyo caso la aplicacion de la energfa de RF no produce calentamiento significativo del propio inserto. En otras realizaciones, el inserto contiene ingredientes y se calientan con la exposicion a energfa de RF y, por lo tanto, dichos insertos pueden usarse para ablandar o fundir el material que contiene agua y/o el aglutinante fundible,
Comprimido de multiples capas
En ciertas realizaciones, el comprimido incluye al menos dos capas, por ejemplo, con diferentes tipos y/o concentraciones de material que contiene agua y/u otros ingredientes o diferentes concentraciones de agentes farmaceuticamente activos. Tal realizacion se muestra en las figuras 2A-2D. En una realizacion, el comprimido incluye dos capas, una capa que tiene propiedades de disgregacion oral y otra capa que se puede masticar o tragar. En una realizacion, una capa tiene un material que contiene agua y otra capa no tiene un material que contiene agua. En una realizacion, se compacta una capa con una fuerza de compactacion mayor con respecto a la otra capa. En una realizacion, ambas capas contienen la misma cantidad del material que contiene agua, pero tienen una cantidad diferente de agentes farmaceuticamente activos y/u otros excipientes. En una realizacion, todas las propiedades de las dos capas son identicas, pero los colores de las dos capas son diferentes.
Pareja efervescente
En una realizacion, la mezcla de polvo contiene ademas una o mas parejas efervescentes. En una realizacion, la pareja efervescente contiene un miembro del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y carbonato de sodio y un miembro seleccionado del grupo que consiste en acido dtrico, acido malico, acido fumarico, acido tartarico, acido fosforico y acido algmico.
En una realizacion, la cantidad combinada de la pareja o parejas efervescentes en la mezcla de polvo/comprimido es de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 por ciento en peso, tal como de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 por ciento en peso del peso total de la mezcla de polvo /comprimido.
Comprimido disgregante oralmente
En una realizacion, el comprimido esta disenado para disgregarse en la boca cuando se coloca en la lengua en menos de aproximadamente 60 segundos, por ejemplo menos de aproximadamente 45 segundos, por ejemplo menos de aproximadamente 30 segundos, por ejemplo menos de aproximadamente 15 segundos.
En una realizacion, el comprimido cumple los criterios para los comprimidos de disgregacion oral (ODT) segun se define en el documento preliminar de la grna de la Food and Drug Administration, publicado en abril de 2007. En una realizacion, el comprimido cumple una definicion doble para comprimidos de disgregacion oral que se incluyen los siguientes criterios: 1) que el comprimido solido es uno que contiene sustancias medicinales y que se disgrega rapidamente, normalmente en cuestion de segundos, cuando se coloca sobre la lengua y 2) se considera una preparacion oral solida que se disgrega rapidamente en la cavidad oral, con un tiempo de disgregacion in vitro de aproximadamente 30 segundos o menos, cuando se basa en el metodo de ensayo de disgregacion de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) para la sustancia o sustancias medicinales espedficas.
Porcion comestible adicional
En una realizacion, el comprimido esta contenido junto a otra forma comestible. En una realizacion, esta forma comestible es un caramelo duro o un anillo comprimido que mantiene la mezcla de polvo durante la compactacion y/o la etapa de calentamiento.
En una realizacion, la forma de caramelo duro exterior se puede hacer usando laminacion uniplast o suspension y el posterior corte y estampado, asf como el deposito en moldes. La porcion de caramelo duro contiene uno o mas azucares seleccionados del grupo que consiste en isomalt, sacarosa, dextrosa, jarabe de mafz, lactitol y liasina. En
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una realizacion, la porcion de caramelo duro contiene al menos 50 % (tal como al menos 7 5%, tal como al menos 90 %) en peso de dicho azucar o azucares.
En una realizacion, la forma comestible externa contiene un agente farmaceuticamente activo y el comprimido interno contiene una segunda porcion del mismo agente farmaceuticamente activo que esta en la forma comestible externa. En una realizacion, la forma comestible externa contiene un agente farmaceuticamente activo diferente de la forma comestible externa. En una realizacion, la forma comestible externa se disgrega a una velocidad de al menos 10 veces, tal como al menos 20 veces, la velocidad del comprimido interno. Las porciones primera y segunda pueden ser iguales o diferentes.
En una realizacion, el comprimido que tiene una forma comestible externa y un comprimido interno se recubre con un recubrimiento de azucar de liberacion inmediata o recubrimiento de pelfcula. En una realizacion, para producir dicho comprimido, la siguiente etapa a la fusion (calentamiento) y posterior enfriamiento del comprimido implicana un recubrimiento de azucar o de pelfcula adicional en un recipiente de recubrimiento.
Dureza/densidad de la forma del comprimido/comprimido
En una realizacion, el comprimido se prepara de modo que el comprimido sea relativamente blando (por ejemplo, capaz de disgregarse en la boca o de ser masticado). En una realizacion, la dureza del comprimido es, preferentemente, menor de aproximadamente 3 kilopondios por centfmetro cuadrado (kp/cm2) (por ejemplo, menos de aproximadamente 2 kp/cm2, tal como menos de aproximadamente 1 kp/cm2).
Dureza es un termino usado en la tecnica para describir la resistencia a la rotura diametral medida por el equipo de prueba de dureza farmaceutica convencional, tal como un Probador de Dureza Schleuniger. Con el fin de comparar los valores entre diferentes tamanos de comprimidos, la resistencia a la rotura debe normalizarse para el area de la rotura. Este valor normalizado, expresado en kp/cm2, se refiere a veces en la tecnica como resistencia a la traccion del comprimido. Una discusion general de la prueba de la dureza de el comprimido se encuentra en Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms—Tablets, Volumen 2, 2.a ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pag. 213217, 327-329.
Una prueba mas preferida para la dureza del comprimido de la presente invencion se basa en un analizador de textura TA-XT2i que esta equipado con una sonda de cara plana de 7 milfmetros de diametro y configuracion para medir e informar la fuerza de compresion en gramos. La sonda se mueve a 0,05 milfmetros por segundo a una profundidad de penetracion de 2 milfmetros.. Se registra la fuerza maxima de compresion. En una realizacion, las fuerzas medidas registradas para los comprimidos fabricados de acuerdo con la presente invencion son menos de 10.000 gramos (por ejemplo, menos de aproximadamente 1000 gramos, tal como menos de aproximadamente 700 gramos. En una realizacion, las fuerzas medidas registradas para los comprimidos fabricados de acuerdo con la presente invencion oscilan entre aproximadamente 100 gramos y aproximadamente 6000 gramos, tal como de aproximadamente 100 gramos a aproximadamente 1000 gramos, tal como de aproximadamente 75 gramos a aproximadamente 700 gramos) con una desviacion de ± 50 gramos. En otra realizacion, las fuerzas medidas registradas para los comprimidos son menores de 700 gramos.
En una realizacion, la densidad del comprimido es menor que aproximadamente 2 g/cc (por ejemplo, menos de aproximadamente 0,9 g/cc, tal como menos de aproximadamente 0,8 g/cc, tal como menos de aproximadamente 0,7 g/cc). En una realizacion, la diferencia en la densidad del material en polvo despues de la etapa de compactacion es menor que aproximadamente 40 por ciento (por ejemplo, menos de aproximadamente 25 por ciento, tal como menos de aproximadamente 15 por ciento).
Recubrimientos del comprimido
En una realizacion, el comprimido incluye un recubrimiento externo adicional (por ejemplo, un recubrimiento translucido tal como un recubrimiento transparente) para ayudar a limitar la friabilidad del comprimido. Materiales adecuados para recubrimientos translucidos se incluyen, pero no se limitan a, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, almidon, alcohol polivimlico, polietilenglicol, alcohol polivimlico y mezclas y copolfmeros de polietilenglicol y mezclas de los mismos. Los comprimidos de la presente invencion pueden incluir un recubrimiento de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 por ciento, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 por ciento en peso del comprimido total.
Tratamiento de superficie del comprimido
En una realizacion, la superficie de la forma del comprimido y/o del comprimido se trata adicionalmente con energfa (por ejemplo, energfa de conveccion, infrarrojo o de RF) para ablandar o fundir el material sobre la superficie del comprimido y luego se enfna o se deja enfriar para suavizar aun mas la textura, mejorar el brillo de la superficie del comprimido, limitar la friabilidad del comprimido y/o proporcionar una marca para la identificacion. En una realizacion, la superficie del comprimido se expone ademas a energfa infrarroja en la que la mayona (al menos 50 por ciento, tal como al menos 90 por ciento, tal como al menos 99 por ciento) de la longitud de onda de dicha
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ene^a infrarroja es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrometros tales como de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 3,5 micrometros (por ejemplo, mediante el uso de un filtro de longitud de onda). En una realizacion, la fuente de ene^a de infrarrojos es una lampara de cuarzo con un reflector parabolico (por ejemplo, para intensificar la energfa) y un filtro para eliminar las frecuencias no deseadas. Entre los ejemplos de tales fuentes de energfa de infrarrojos se incluyen el SPOT IR 4150 (comercialmente disponible de Research, Inc., Eden Prairie, MN).
Uso del comprimido
Los comprimidos se pueden usar como pastillas para deglutir, masticar o disgregar oralmente para administrar el agente farmaceuticamente activo.
En una realizacion, la presente invencion presenta un metodo de tratamiento de una dolencia, se incluyen do el metodo la administracion oral del comprimido anteriormente descrito en el que el comprimido incluye una cantidad del agente farmaceuticamente activo eficaz para tratar la dolencia. Entre los ejemplos de tales dolencias incluyen, aunque no se limitan a los mismos, dolor (tales como dolores de cabeza, migranas, dolor de garganta, calambres, dolores de espalda y dolores musculares, fiebre, inflamacion, trastornos respiratorios superiores (como tos y congestion), infecciones (tales como infecciones bacterianas y virales), depresion, diabetes, obesidad, trastornos cardiovasculares (tales como colesterol alto, trigliceridos y presion sangumea), trastornos gastrointestinales (tales como nauseas, diarrea, smdrome del intestino irritable y gases), trastornos del sueno, osteoporosis y dependencia de la nicotina.
En una realizacion, el metodo es para el tratamiento de un trastorno respiratorio superior, en el que el agente farmaceuticamente activo se selecciona del grupo de fenilefrina, cetirizina, loratadina, fexofenadina, difenhidramina, dextrometorfano, clorfeniramina, clophedianol y pseudoefedrina.
En esta realizacion, la "dosis unitaria" esta tfpicamente acompanada de direcciones de dosificacion, que instruyen al paciente a tomar una cantidad del agente farmaceuticamente activo que puede ser un multiplo de la dosis unitaria dependiendo, por ejemplo, de la edad o el peso del paciente. Tfpicamente, el volumen de dosis unitaria contendra una cantidad de agente farmaceuticamente activo que es terapeuticamente eficaz para el paciente mas pequeno. Por ejemplo, los volumenes de dosis unitaria adecuados pueden incluir un comprimido.
Ejemplos
Las realizaciones espedficas de la presente invencion se ilustran por medio de los siguientes ejemplos. Esta invencion no se limita a las limitaciones espedficas expuestas en estos ejemplos.
Ejemplo 1: Fabricacion de mezcla de polvo que contiene acetaminofeno
La mezcla de polvo de acetaminofeno para un comprimido de disgregacion oral, que contiene los ingredientes de la Tabla 1, se fabrica como sigue.
Tabla 1: Formulacion de mezcla de polvo de acetaminofeno recubierto
- Ingrediente
- g/lote mg/comprimido
- Dextrosa monohidrato
- 6,14 552,78
- Maltodextrina
- 0,6 54
- Sucralosa NF
- 0,06 5,4
- Laca D&C Amarillo n.° 10 A1
- 0,01 0,54
- Acetaminofeno recubierto (91 %)*
- 1,94 174,78
- Menta piperita
- 0,1 9
- Hidrogeno fosfato de disodio dodecahidrato USP**
- 0,75 67,5
- Oxido de polietileno NF
- 0,4 36
- Total
- 10 900
- *Comercialmente disponible de Eurand en Vidalia, OH ** Na2HPO4'7H2O -Comercialmente disponible en Dow Corporation in Midland, MI
Cada ingrediente se tamizo a traves de un tamiz de malla 30, se colocaron juntos en una botella de plastico de 500 cc y se mezclaron de forma continua durante 5 minutos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 2: Fabricacion de comprimido de disgregacion oral que contiene acetaminofeno
Una porcion de la mezcla de polvo del Ejemplo 1 se coloca en una cavidad de conformado de 1/2 pulgadas de diametro de una platina de matriz de Teflon electricamente aislante. La mezcla de polvo se comprime despues entre herramientas de conformado de metal de cara plana superior e inferior en una forma conformada con la superficie de las herramientas de conformado. La presion de compactacion esta tipicamente entre 10 y aproximadamente 50 psi de presion. Las herramientas de conformado, la platina de molde y la forma del comprimido se colocan despues entre el electrodo de RF superior y el electrodo de RF inferior alimentado por una unidad de calentamiento de RF usando un generador de RF COSMOS modelo C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY) que tiene una potencia de 4 KW, frecuencia de 27 MHz, y el condensador de vado se establece en 140. Las herramientas de conformado se calientan con agua recirculante a una temperatura de 57 °C. El electrodo RF superior se pone en contacto con la herramienta de conformado superior y el electrodo RF inferior se pone en contacto con la herramienta de conformado inferior. La unidad de calefaccion RF se energiza durante 2 a 5 segundos. A continuacion, el comprimido resultante se expulsa de la platina de molde utilizando la herramienta de conformado inferior.
Ejemplo 3: Preparacion de un anillo comestible exterior con un comprimido de disgregacion oral fundido
Porcion interna
(a) Preparacion de una porcion de anillo externo comestible
Todos los materiales expuestos en la Tabla 2 a continuacion se pasan manualmente a traves de un tamiz de malla 30. Una vez y media (1,5) kg la mezcla resultante se coloca despues en una mezcladora en V de 4 cuartos y se mezclan durante 5 minutos.
Tabla 2
- Ingredientes
- Porcentaje en peso (p/p) Peso (mg)
- Sorbitol
- 5 50
- Sacarosa comprimible*
- 92,75 927,5
- Mentol
- 1 10
- Aroma a menta piperita
- 0,5 5
- Estearato de magnesio
- 0,75 7,5
- TOTAL
- 100 1000
- * Disponible comercialmente de Domino Specialty Ingredients, Baltimore, MD
A continuacion, se extraen 400 gramos (400 g) de la mezcla resultante del mezclador y se comprimen en una prensa para comprimidos rotatoria a 60 rpm usando una herramienta de comprimidos con anillos de 3/4" para producir anillos con cara plana que tienen centros vados de A pulgadas que tienen un peso de 1000 mg, un intervalo de dureza no inferior a 15 kp/cm2, y un espesor de aproximadamente 0,20 pulgadas.
(b) Preparacion de la porcion interior del comprimido de disgregacion oral
Una formulacion de mezcla de polvo de loratadina de liberacion inmediata disgregante oralmente que incluye los ingredientes de la Tabla 3 se fabrica como sigue:
Tabla 3
- Mezcla de granulacion
- g/lote mg/comprimido
- Dextrosa monohidrato
- 86,67 433,3
- Hidrogeno fosfato de sodio hidrato
- 9,62 48,1
- Sucralosa USP
- 0,6 3
- Sabor
- 1,12 5,6
- Loratadina
- 2 10
- Total
- 100 500
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La dextrosa monohidrato, la sucralosa y el aroma se tamizan a traves de un tamiz de malla 30 y se colocan en una botella de plastico de 500 cc y se mezclaron de forma continua durante 5 minutos. La loratadina y el hidrogeno fosfato de sodio hidrato se anaden y se mezclan de forma continua durante otros 3 minutos.
(c): Preparacion de un anillo comestible exterior con la porcion interna del comprimido de disgregacion oral fundido
La mezcla de polvo resultante de la parte (b) se retira entonces del mezclador. Las porciones de anillo externo comestibles de la parte (a) se colocan individualmente en la cavidad de conformado de una platina de molde como se expone en el Ejemplo 2. La mezcla de polvo de la parte (b) se coloca entonces en la parte central de las porciones de anillo y se apila suavemente a 100 libras para producir una forma de dosificacion y que tiene un peso total de 1500 mg. La herramienta de conformado superior se posiciona entonces a una distancia de aproximadamente 1 cm por encima de la superficie de la forma de dosificacion, y los electrodos de RF se energizan despues durante 2 a 5 segundos como se expone en el Ejemplo 2. A continuacion, el comprimido resultante es expulsado de la platina de molde utilizando la herramienta de conformado inferior.
Debe entenderse que aunque la invencion se ha descrito junto con la descripcion detallada de la misma, con la anterior descripcion se pretende ilustrar, y no limitar, el alcance de la invencion, que esta definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones estan dentro de las reivindicaciones.
Claims (22)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un proceso para fabricar un comprimido que comprende compactar una mezcla en polvo en un plato de troquel para formar una forma de comprimido, en el que dicha mezcla en polvo comprende un agente farmaceuticamente activo y un material que contiene agua, y aplicar energfa a dicha forma del comprimido durante un penodo de tiempo suficiente para calentar el material que contiene agua dentro de dicha forma de comprimido por encima de su temperatura de deshidratacion para formar dicho comprimido.
- 2. Un proceso de la reivindicacion 1, en el que dicha energfa es energfa de radiofrecuencia.
- 3. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha mezcla de polvo comprende ademas uno o mas hidratos de carbono.
- 4. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicha mezcla de polvo comprende de 0,01 a 30 por ciento, en peso, de dicho agente farmaceuticamente activo y de 1 a 30 por ciento, en peso, de dicho material que contiene agua.
- 5. El proceso de la reivindicacion 3, en el que dicha mezcla de polvo comprende de 0,01 a 30 por ciento, en peso, de dicho agente farmaceuticamente activo y de 1 a 30 por ciento, en peso, de dicho material que contiene agua y de 30 a 95 por ciento en peso de dichos uno o mas hidratos de carbono.
- 6. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicho material que contiene agua es una sal de hidrato.
- 7. El proceso de la reivindicacion 3, en el que dichos uno o mas hidratos de carbono se seleccionan del grupo que consiste en monohidrato de dextrosa, manitol, eritritol, dextrosa, lactosa, sorbitol, isomalt, sacarosa, dextratos y maltodextrinas.
- 8. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicha energfa de radiofrecuencia se aplica a dicha forma de comprimido dentro de dicha platina de molde.
- 9. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicha mezcla de polvo se compacta con una fuerza menor de 0,3 kiloNewtons.
- 10. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que dicha energfa de radiofrecuencia tiene una frecuencia de 1 MHz a 100 MHz.
- 11. El procedido de la reivindicacion 1, en el que dicha mezcla de polvo tiene un tamano medio de partfcula de menos de 500 micrometros.
- 12. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicho comprimido se desintegra en la boca cuando se coloca en la lengua en menos de 30 segundos.
- 13. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicho comprimido cumple los criterios para descomponer oralmente comprimidos segun lo definido por el proyecto de grna de Food & Drug Administration, publicado en abril de 2007.
- 14. El procedido de la reivindicacion 1, en el que dicho comprimido tiene una dureza de menos de 700 gramos como medida utilizando el Analizador de Textura TA - XT2i que esta equipado con una sonda de cara plana de 7 milfmetros de diametro.
- 15. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicho comprimido tiene una densidad menor de 0,8 g/cc.
- 16. El proceso de la reivindicacion 1 en el que dicho proceso comprende las etapas de:(i) introducir dicha mezcla de polvo en una cavidad de conformado dentro de dicha placa de matriz;(ii) compactar dicha mezcla de polvo introduciendo al menos una herramienta de conformado en dicha plancha de troquel con una fuerza suficiente tal que se forme una forma del comprimido;(iii) aplicar dicha energfa a dicha forma de comprimido, dentro de dicha cavidad de conformado para formar dicho comprimido; y(iv) retirar dicha comprimido de dicha cavidad de conformado.
- 17. El procedimiento de la reivindicacion 4, en el que dicho proceso comprende ademas la etapa de enfriar dicha comprimido en dicha matriz antes de retirar dicho comprimido de dicho molde.
- 18. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que dicha energfa es energfa de radiofrecuencia y al menos una de dichas herramientas de conformado emite dicha energfa de radiofrecuencia a dicha forma de comprimido.
- 19. El proceso de la reivindicacion 2, en el que dicha energfa es energfa de radiofrecuencia y la placa de molde5101520253035404550556065emite dicha ene^a de radiofrecuencia a dicha forma de comprimido.
- 20. El proceso de la reivindicacion 2, en el que dicha energfa es energfa de radiofrecuencia y dicha mezcla en polvo se compacta usando una herramienta de conformado superior y una herramienta de conformado inferior y al menos uno de dicha herramienta de conformado superior o dicha herramienta de conformado inferior emiten dicha energfa de radiofrecuencia a dicha forma de comprimido.
- 21. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la superficie de dicho comprimido esta expuesta adicionalmente a energfa infrarroja, en la que la mayor parte de la longitud de onda de dicha energfa infrarroja es de 0,5 a 5 micrometros.
- 22. Un comprimido obtenible mediante el proceso de la reivindicacion 1.
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