KR20120079837A - 물-함유 재료를 포함하는 분말 블렌드를 이용한 다이 내에서의 정제의 제조 - Google Patents

물-함유 재료를 포함하는 분말 블렌드를 이용한 다이 내에서의 정제의 제조 Download PDF

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프랭크 제이. 부닉
헤리 에스. 소든
조셉 알. 루버
레오 비. 크릭수노프
크리스토퍼 이. 짐크작
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맥네일-피피씨, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 약학적 활성제 및 물-함유 재료를 포함하는 분말 블렌드를 다이 플래튼 내에서 압밀하여 정제 형상물을 형성하는 단계, 및 정제 형상물 내의 물-함유 재료를 그의 탈수 온도를 초과해 가열하기에 충분한 기간 동안 정제 형상물에 에너지를 인가하여 정제를 형성하는 단계에 의해 정제를 제조하기 위한 방법을 특징으로 한다.

Description

물-함유 재료를 포함하는 분말 블렌드를 이용한 다이 내에서의 정제의 제조{MANUFACTURE OF TABLET IN A DIE UTILIZING POWDER BLEND CONTAINING WATER-CONTAINING MATERIAL}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2009년 9월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/245,315호, 2009년 10월 28일자로 출원된 미국 가출원 제61/255,582호, 2010년 3월 17일자로 출원된 미국 가출원 제61/314,629호, 및 2010년 6월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/358,167호의 출원의 우선권의 이익을 주장한다. 이에 의해, 전술된 관련 미국 특허 출원들의 전체 개시 내용이 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
경구 투여를 목적으로 하는 약제는 전형적으로 정제(tablet) 형태로 제공된다. 정제는 통째로 삼켜지거나, 입안에서 저작되거나, 구강 내에서 붕해된다. 입안에서 저작되거나 용해되는 연질 정제는 통째로 삼키기 위한 정제를 제공하는 것이 비실용적인 약제의 투여에 종종 채용된다. 저작성(chewable) 정제에 있어서, 저작 작용은 정제가 붕해됨에 따라 정제 입자를 분쇄하는 것을 돕고, 소화관에 의한 흡수율을 증가시킬 수 있다. 연질 정제는 또한 국소적인 효과 및/또는 전신 흡수 둘 모두를 위해 입안이나 목구멍 안에서 약학적 활성제를 국소적으로 이용가능하게 만드는 것이 바람직한 경우에 유리하다. 연질 정제는 또한 소아과 환자 및 노인과 환자에 있어서 약물 투여를 개선하는 데 이용된다. 삼키기 전에 입안에서 붕해되도록 설계된 연질 정제는 소아과 환자의 순응성을 개선시키는 데 특히 유용하다.
일반적으로, 연질 정제는 분말형 성분들의 블렌드를 압밀(compacting)함으로써 제조되며, 전형적으로 약학적 활성제, 착향제, 및/또는 결합제(binder)를 포함한다. 분말 블렌드(powder blend)는 전형적으로 정제 프레스의 다이의 공동(cavity) 내로 공급되고, 정제는 압력을 가함으로써 형성된다. 생성되는 정제의 경도는 채용된 압밀 압력 및 제형 내 성분들의 상용성의 직접 함수이다. 더 용이하게 깨물어 뚫을 수 있는 보다 연질의 정제는 감소된 압밀 압력을 채용함으로써 제조될 수 있다. 생성되는 정제는 보다 연질이지만, 또한 더 부서지기 쉽고, 깨지기 쉽고, 용이하게 쪼개지며, 불리하게도 복잡하고 고비용인 처리 단계를 수반할 수 있다. 저작하지 않고 입안에서 붕해되도록 설계된 연질 정제의 예가 미국 특허 제5,464,632호, 제5,223,264호, 제5,178,878호, 제6,589,554호, 및 제6,224,905호에 개시되어 있다.
고밀도 경질의 연하성(swallowable) 정제를 생성하는 데 전형적으로 사용되는 압축-기반의 정제화 기계를 이용하는, 미적으로 아름다운 저작성 정제 및 구강내 붕해 정제에 대한 필요성이 존재한다. 낮은 압축력에서 사용될 때, 이들 기계는 전형적으로 매우 잘 부스러지는 정제를 생성하며, 이는 패키징, 수송, 및 보관 동안에 충분히 안정적이지 않다. 본 발명은 고속 정제화 기계를 이용할 수 있는 물-함유 재료를 가열(예를 들어, 고주파(radiofrequency) 가열)함으로써, 저작성 정제 또는 구강내 붕해 정제와 같은 정제를 제조하기 위한 방법의 발견에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 약학적 활성제 및 물-함유 재료를 포함하는 분말 블렌드를 다이 플래튼(die platen) 내에서 압밀하여 정제 형상물(tablet shape)을 형성하는 단계, 및 정제 형상물 내의 물-함유 재료를 그의 탈수(dehydration) 온도를 초과해 가열하기에 충분한 기간 동안 정제 형상물에 에너지를 인가하여 정제를 형성하는 단계에 의해 정제를 제조하기 위한 방법을 특징으로 한다. 일 실시 형태에서, 에너지는 고주파("RF") 에너지이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점이 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
<도 1a 내지 도 1f>
도 1a 내지 도 1f는 다이 플래튼(2) 내의 분말 블렌드(4)로부터의 정제(4a)의 제조를 도시하는 본 발명의 실시 형태의 측단면도.
<도 2a 내지 도 2h>
도 2a 내지 도 2h는 다이 플래튼(2) 내의 분말 블렌드(10, 11)들로부터의 2층 정제(12)의 제조를 도시하는 본 발명의 실시 형태의 측단면도.
<도 3a 내지 도 3f>
도 3a 내지 도 3f는 다이 플래튼(2) 내의 분말 블렌드(20)로부터의, 사전형성된 삽입체(30, 31)들을 포함하는 정제(40)의 제조를 도시하는 본 발명의 실시 형태의 측단면도.
<도 4a 및 도 4b>
도 4a 및 도 4b는 회전식 인덱싱 기계(195)의 사시도.
<도 5a 및 도 5b>
도 5a 및 도 5b는 휴지 위치(dwell position)에 있는 회전식 인덱싱 기계(195)의 평면도.
<도 6a 및 도 6b>
도 6a 및 도 6b는 제조 사이클의 시작 위치에 있는 하부 형성 공구 조립체(110)의 단면도.
<도 7>
도 7은 분말 블렌드(101)를 압밀하기 전의 RF 스테이션 회전식 인덱싱 기계(195)를 통한 단면도.
<도 8>
도 8은 정제(101a)의 제조를 도시하기 전의 RF 스테이션 회전식 인덱싱 기계(195)를 통한 단면도.
<도 9>
도 9는 정제(101a)가 배출되기 전의 정제 배출 스테이션(160)을 통한 단면도.
<도 10>
도 10은 정제(101a)가 블리스터(blister)(190) 내로 배출된 후의 정제 배출 스테이션(160)을 통한 단면도.
<도 11a 내지 도 11d>
도 11a 내지 도 11d는 형성 공구 및 다이 플래튼의 대안적인 실시 형태의 단면도.
<도 12a 내지 도 12d>
도 12a 내지 도 12d는 형성 공구 및 다이 플래튼의 대안적인 실시 형태의 단면도.
<도 13a>
도 13a는 파형 표면을 갖는 형성 공구의 단면도.
<도 13b>
도 13b는 파형 표면을 갖는 형성 공구의 사시도.
<도 14a>
도 14a는 표면에 돌출부를 갖는 형성 공구의 단면도.
<도 14b>
도 14b는 표면에 돌출부를 갖는 형성 공구의 사시도.
당업자는 본 명세서의 설명에 기초해 본 발명을 가장 완전한 정도까지 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기의 구체적인 실시 형태는 단지 예시적인 것으로 해석될 수 있으며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 나머지 부분을 제한하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고 문헌은 참고로 포함된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다.
위에서 논의된 바와 같이, 일 태양에서, 본 발명은 약학적 활성제 및 물-함유 재료를 포함하는 분말 블렌드를 다이 플래튼 내에서 압밀하여 정제 형상물을 형성하는 단계, 및 정제 형상물 내의 물-함유 재료를 그의 탈수 온도를 초과해 가열하기에 충분한 기간 동안 정제 형상물에 에너지를 인가하여 정제를 형성하는 단계에 의해 정제를 제조하기 위한 방법을 특징으로 한다.
분말 블렌드
위에서 논의된 바와 같이, 정제는 (본 명세서에 논의된 바와 같은) 약학적 활성제, (본 명세서에 논의된 바와 같은) 물-함유 재료, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 분말 블렌드를 압밀함으로써 제조된다. 담체는 정제의 제형화를 위한 하나 이상의 적합한 부형제(excipient)를 함유한다. 적합한 부형제의 예에는 충전제, 흡착제, 붕해제, 윤활제, 활택제(glidant), 감미제, 초붕해제(superdisintegrant), 착향제 및 방향제, 산화방지제, 보존제, 텍스처 향상제(texture enheancer), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 상기 성분들 중 하나 이상이 분말 블렌드의 동일 입자 상에 존재할 수 있다.
적합한 충전제에는 (본 명세서에 논의된 바와 같은) 탄수화물 및 수 불용성 소성 변형 재료(예를 들어, 미정질 셀룰로오스 또는 다른 셀룰로오스 유도체), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
적합한 흡착제에는 수 불용성 흡착제, 예를 들어 다이칼슘 포스페이트, 트라이칼슘 포스페이트, (예를 들어, 상표명 프로솔브(PROSOLV)(미국 뉴욕주 패터슨 소재의 펜웨스트 파마슈티칼스(PenWest Pharmaceuticals))로 판매되는 것과 같은) 규화 미정질 셀룰로오스, (예를 들어, 상표명 뉴실린(NEUSILIN)(미국 뉴저지주 로빈스빌 소재의 후지 케미칼 인더스트리즈(유에스에이) 인크.(Fuji Chemical Industries (USA) Inc.))으로 판매되는 것과 같은) 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 점토, 실리카, 벤토나이트, 제올라이트, 마그네슘 실리케이트, 하이드로탈사이트, 비검, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
적합한 붕해제에는 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 미정질 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
적합한 윤활제에는 장쇄 지방산 및 그의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 활석, 글리세라이드 왁스, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
적합한 활택제에는 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드가 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
감미제의 예에는 합성 또는 천연 당; 인공 감미제, 예를 들어 사카린, 소듐 사카린, 아스파탐, 아세설팜, 타우마틴, 글리시리진, 수크랄로스, 다이하이드로칼콘, 알리탐, 미라쿨린, 모넬린, 및 스테브사이드; 당 알코올, 예를 들어 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 락티톨, 말티톨, 및 자일리톨; 사탕 수수 및 사탕 무로부터 추출된 당(수크로스), 덱스트로스(포도당으로도 불림), 프럭토스(과당으로도 불림), 및 락토스(유당으로도 불림); 아이소말트, 이들의 염, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
초붕해제의 예에는 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 소듐 전분 글리콜레이트 및 가교-결합된 포비돈(크로스포비돈)이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 정제는 최대 약 5 중량%의 그러한 초붕해제를 함유한다.
착향제 및 방향제의 예에는 알코올, 에스테르, 알데히드 및 락톤의 혼합물을 함유하는 초핑된(chopped) 꽃, 잎, 껍질 또는 펄프화된 전체 과일(pulped whole fruit)의 증류물, 용매 추출물, 또는 냉압착물을 포함하는 정유; 정유의 희석 용액 또는 과일(예를 들어, 딸기, 나무딸기(raspberry) 및 까막까치밥나무(black currant))의 천연 향미와 정합하도록 블렌딩된 합성 화학물질들의 혼합물을 포함하는 에센스; 양조주 및 증류주, 예를 들어 꼬냑, 위스키, 럼, 진, 셰리, 포트, 및 와인의 인공 향미 및 천연 향미; 담배, 커피, 차, 코코아, 및 민트; 세척하고, 문질러 닦은 과일, 예를 들어 레몬, 오렌지, 및 라임으로부터 압출된 즙을 포함하는 과일즙; 스피어 민트, 페퍼 민트, 노루발풀(wintergreen), 계피, 카코에(cacoe)/코코아, 바닐라, 감초(liquorice), 멘톨, 유칼립투스, 아니스 열매 견과류(예를 들어, 땅콩, 코코넛, 개암, 밤, 호두, 콜라나무 열매), 아몬드, 건포도; 및 니코틴의 수준에 유의하게 기여하지 않는 양으로 담배 식물 일부, 예를 들어 니코티아나(Nicotiana) 속을 포함하는 분말, 가루, 또는 식물성 재료 부분, 및 생강을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
산화방지제의 예에는 토코페롤, 아스코르브산, 소듐 파이로설파이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 에데트산, 및 에데테이트 염, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
보존제의 예에는 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
텍스처 향상제의 예에는 펙틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 카라기난, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 텍스처 향상제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 수준으로 사용된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 분말 블렌드는 평균 입자 크기가 500 미크론 미만, 예를 들어 약 50 미크론 내지 약 500 미크론, 예를 들어 약 50 미크론 내지 300 미크론이다. 이러한 크기 범위의 입자는 직접 압밀 공정에 특히 유용하다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 정제는 수화된 중합체가 실질적으로 없는 분말 블렌드로부터 제조될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 없다"는 것은 5% 미만, 예를 들어 1% 미만, 예를 들어 0.1% 미만, 예를 들어 완전히 없음(예를 들어, 0%)을 의미한다. 그러한 조성물은 즉시 방출 용해 프로파일을 유지하고, 처리 및 재료 비용을 최소화하고, 정제의 최적의 물리적 및 화학적 안정성을 제공함에 유익하다.
일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제에는 직접적으로 압축가능한 수 불용성 충전제가 실질적으로 없다. 수 불용성 충전제에는 미정질 셀룰로오스, 직접적으로 압축가능한 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스, 수 불용성 셀룰로오스, 전분, 옥수수전분 및 변성 전분이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 이러한 실시 형태에 기재된 바와 같이, 실질적으로 없다는 것은 2% 미만, 예를 들어 1% 미만이거나 완전히 없다는 것이다.
물-함유 재료
본 발명의 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 물-함유 재료를 포함한다. 물-함유 재료의 예에는 물이 재료에 화학적으로 결합된 재료(예를 들어, 수화물 염 또는 수화된 당), 물이 재료에 흡착되거나 흡수된 재료(예를 들어, 실리카 및 마이크로스펀지와 같은 다공성 재료), 및 물이 내부에 캡슐화된 재료(예를 들어, 액체 충전된 캡슐)가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 수화된 염을 포함한다. 수화된 염의 예에는 소듐 설페이트 하이드레이트, 소듐 카르보네이트 하이드레이트, 칼슘 클로라이드 하이드레이트, 소듐 하이드로젠 포스페이트 하이드레이트, 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 수화된 염은 분자량이 약 150 내지 약 400 달톤, 예를 들어 약 200 내지 약 350 달톤이다.
일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 수화된 당을 포함한다. 수화된 당의 예에는 덱스트로스 모노하이드레이트가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제는 물이 재료에 흡착되거나 흡수된 적어도 하나의 재료를 포함한다. 그러한 재료의 예에는 건식 실리카; 콜로이드성 실리카, 예를 들어 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 실리케이트, 예를 들어 칼슘 실리케이트, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미늄 메타실리케이트(예를 들어, 후지 케미칼 엘티디(Fuji Chemical Ltd)로부터의 뉴실린(NEUSILIN), 유에스(US)-2), 및 마그네슘 실리케이트; 점토; 제올라이트; 및 비검이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 액체 충전된 캡슐을 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 물은 파열시 캡슐로부터 방출되며, 여기서 그러한 파열은 에너지의 부가에 의해 야기된다.
물-함유 재료(들)는 분말 블렌드/정제의 약 0.01% 내지 약 70%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 1% 내지 약 50%, 예를 들어 약 1% 내지 약 30%, 예를 들어 약 2% 내지 약 10%의 수준으로 존재할 수 있다.
탄수화물
일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 탄수화물을 포함한다. 탄수화물은 (i) 물-함유 재료로부터 방출된 물과의 접촉시, 분말 블렌드를 정제로 결합하는 데 기여하고, (ii) 정제의 용해성 및 입에 닿는 느낌(mouth feel)을 향상시키고, (iii) 더 넓은 표면적에 걸친 물-함유 재료의 분포에 도움을 주고, (iv) 약학적 활성제를 희석하고 완충(cushioning)시킬 수 있다. 탄수화물의 예에는 수용성의 압축성 탄수화물, 예를 들어 당(예를 들어, 덱스트로스, 수크로스, 말토스, 아이소말트, 및 락토스), 전분(예를 들어, 옥수수 전분), 당-알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 에리트리톨, 락티톨, 및 자일리톨), 및 전분 가수분해물(예를 들어, 덱스트린, 및 말토덱스트린)이 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
탄수화물(들)은 분말 블렌드/정제의 약 5% 내지 약 95%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 20% 내지 약 90%, 또는 약 40% 내지 약 80%의 수준으로 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제에는 수반응(water-reacting) 결합 재료 또는 용융성 결합제가 실질적으로 없어서(예를 들어, 완전히 없음), 탄수화물이 에너지(예를 들어, RF 에너지)의 부가시 복용 형태를 융합하는 작용을 하게 한다. 이러한 실시 형태에서, 실질적으로 없음은 0.1% 미만, 예를 들어 0%로 정의된다.
수반응 결합 재료
일 실시 형태에서, 본 발명의 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 수반응 결합 재료를 포함한다. 수반응 결합 재료라는 것은 물(예를 들어, 에너지의 부가시 물 함유 재료로부터 방출됨)과의 접촉시 반응하거나 수화되고 분말 블렌드를 정제로 결합하는 데 도움을 줄 재료를 의미한다. 그러한 재료의 예에는 수화 중합체 및 하이드로콜로이드가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 수화 중합체에는 전분, 변성 전분, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 하이드로콜로이드에는 젤라틴, 겔란 검, 카라기난, 및 펙틴이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
용융성 결합제
일 실시 형태에서, 본 발명의 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 용융성 결합제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 용융점이 약 40℃ 내지 약 140℃, 예를 들어 약 55℃ 내지 약 100℃이다. 용융성 결합제(들)의 연화 또는 용융은 연화되거나 용융된 결합제와 압밀된 분말 블렌드 내의 약학적 활성제 및/또는 다른 성분의 결합을 통해 정제 형상물을 소결시킨다.
일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 RF-용융성 결합제이다. RF-용융성 결합제라는 것은 RF 에너지에 대한 노출시 연화되거나 용융될 수 있는 고형 결합제를 의미한다. RF-용융성 결합제는 전형적으로 극성이며, 냉각시에 재-경질화되거나 재고형화되는 능력을 갖고 있다.
일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 RF-용융성 결합제가 아니다. 그러한 실시 형태에서, 분말 블렌드는 RF 에너지에 대한 노출시 발열하는 부형제(예를 들어, 극성 부형제)를 함유하여, 그로부터 생성되는 열이 용융성 결합제를 연화시키거나 용융시킬 수 있게 한다. 그러한 부형제의 예에는 극성 액체, 예를 들어 물 및 글리세린; 분말형 금속 및 금속 염, 예를 들어 분말형 철, 소듐 클로라이드, 알루미늄 하이드록사이드, 및 마그네슘 하이드록사이드; 스테아르산; 및 소듐 스테아레이트가 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
적합한 용융성 결합제의 예에는 지방, 예를 들어 코코아 버터, 수소화 식물유, 예를 들어 팜핵유, 면실유, 해바라기유, 및 대두유; 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 및 트라이글리세라이드; 인지질; 세틸 알코올; 왁스, 예를 들어 카나우바 왁스, 경랍, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 셸락 왁스, 미정질 왁스, 및 파라핀 왁스; 수용성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카프로락톤, 글리코왁스(GlycoWax)-932, 라우로일 매크로골-32 글리세라이드, 및 스테아로일 매크로골-32 글리세라이드; 폴리에틸렌 옥사이드; 및 수크로스 에스테르가 포함된다.
일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 RF-용융성 결합제이고, RF-용융성 결합제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 예를 들어 PEG-4000이다. 특히 바람직한 RF-용융성 결합제는 PEG - 상기 PEG는 PEG 입자들의 95 중량% 이상이 (광 또는 레이저 산란 또는 체(sieve) 분석과 같은 종래의 수단에 의해 측정될 때) 100 미크론 미만이고 분자량이 3000 내지 8000 달톤임 - 이다.
일 실시 형태에서, 용융성 결합제는 수화된다. 추가의 실시 형태에서, 에너지의 부가시 용융성 결합제는 물을 분말 블렌드 내로 방출한다. 일 실시 형태에서, 수화된 용융성 결합제는 최대 60 중량%, 예를 들어 최대 약 50 중량%의 물을 포함한다.
용융성 결합제(들)는 분말 블렌드/정제의 약 0.01% 내지 약 70%, 예를 들어 분말 블렌드/정제의 약 1% 내지 약 50%, 예를 들어 약 10% 내지 약 30%의 수준으로 존재할 수 있다.
약학적 활성제
본 발명의 분말 블렌드/정제는 적어도 하나의 약학적 활성제를 포함한다. "약학적 활성제"라는 것은 질환 또는 질병의 경구 치료를 위해, 미국 식품의약품국(U.S. Food and Drug Administration), 유럽 의약품청(European Medicines Agency), 또는 이들의 임의의 후속 단체에 의해 허가되거나 승인된 제제(예를 들어, 화합물)를 의미한다. 적합한 약학적 활성제에는 진통제, 항염증제, 해열제, 항히스타민제, 항생제(예를 들어, 항균제, 항바이러스제, 및 항진균제), 항우울제, 항당뇨병제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관 치료제(예를 들어, 스타틴), 중추신경계 치료제, 기침 억제제, 충혈완화제, 이뇨제, 거담제, 위장관 치료제, 마취제, 점액용해제, 근육 이완제, 골다공증 치료제, 각성제, 니코틴, 및 진정제가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
적합한 위장관 치료제의 예에는 제산제, 예를 들어 알루미늄-함유 약학적 활성제(예를 들어, 알루미늄 카르보네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카르보네이트, 및 알루미늄 포스페이트), 바이카르보네이트-함유 약학적 활성제, 비스무트-함유 약학적 활성제(예를 들어, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카르보네이트, 비스무트 서브카르보네이트, 비스무트 서브갈레이트(subgallate), 및 비스무트 서브니트레이트), 칼슘-함유 약학적 활성제(예를 들어, 칼슘 카르보네이트), 글리신, 마그네슘-함유 약학적 활성제(예를 들어, 마갈드레이트(magaldrate), 마그네슘 알루미노실리케이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 및 마그네슘 트라이실리케이트), 포스페이트-함유 약학적 활성제(예를 들어, 알루미늄 포스페이트 및 칼슘 포스페이트), 칼륨-함유 약학적 활성제(예를 들어, 포타슘 바이카르보네이트), 나트륨-함유 약학적 활성제(예를 들어, 소듐 바이카르보네이트), 및 실리케이트; 완하제(laxative), 예를 들어 대변 연화제(예를 들어, 도큐세이트(docusate)) 및 자극성 완하제(예를 들어, 비스아코딜(bisacodyl)); H2 수용체 길항제, 예를 들어 파모티딘(famotidine), 라니티딘(ranitidine), 시메타딘(cimetadine), 및 니자티딘(nizatidine); 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸(omeprazole), 덱스탄소프라졸(dextansoprazole), 에소메프라졸(esomeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 및 란소프라졸(lansoprazole); 위장관 세포보호제(cytoprotective), 예를 들어 수크라플레이트(sucraflate) 및 미소프로스톨(misoprostol); 위장관 운동촉진제(prokinetic), 예를 들어 프루칼로프리드(prucalopride); 에이치. 파일로리(H. pylori)에 대한 항생제, 예를 들어 클라리쓰로마이신(clarithromycin), 아목시실린(amoxicillin), 테트라사이클린, 및 메트로니다졸(metronidazole); 지사제, 예를 들어 비스무트 서브살리실레이트, 카올린, 다이페녹실레이트(diphenoxylate), 및 로페라미드; 글리코피롤레이트; 진통제, 예를 들어 메살라민(mesalamine); 항구토제, 예를 들어 온단세트론(ondansetron), 사이클리진(cyclizine), 다이페니하이드로아민(diphenyhydroamine), 다이멘히드리네이트(dimenhydrinate), 메클리진(meclizine), 프로메타진(promethazine), 및 하이드록시진(hydroxyzine); 락토바실리(lactobacilli)를 포함하지만 이로 제한되지 않는 프로바이오틱(probiotic) 세균; 락타아제; 라세카도트릴(racecadotril); 및 가스제거제(antiflatulent), 예를 들어 폴리다이메틸실록산(예를 들어, 미국 특허 제4,906,478호, 제5,275,822호, 및 제6,103,260호에 개시된 것들을 포함한, 다이메티콘 및 시메티콘); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약(예를 들어, 에스테르)이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
적합한 진통제, 항염증제, 및 해열제의 예에는 프로피온산 유도체(예를 들어, 이부프로펜, 나프록센(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜, 플루프로펜(fluprofen), 피르프로펜(pirprofen), 카르프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라노프로펜(pranoprofen), 및 수프로펜(suprofen))와 같은 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 셀레콕시브(celecoxib)와 같은 COX 억제제; 아세트아미노펜; 아세틸 살리실산; 인도메타신(indomethacin), 다이클로페낙(diclofenac), 술린닥(sulindac), 및 톨메틴(tolmetin)과 같은 아세트산 유도체; 메파남산(mefanamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 및 플루페남산(flufenamic acid)과 같은 페남산(fenamic acid) 유도체; 다이플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)과 같은 바이페닐카르복실산 유도체; 및 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 아이속시캄(isoxicam), 및 멜록시캄(meloxicam)과 같은 옥시캄(oxicam); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
항히스타민제 및 충혈완화제의 예에는 브로모페니라민(bromopheniramine), 클로르사이클리진(chlorcyclizine), 덱스브롬페니라민(dexbrompheniramine), 브롬헥산(bromhexane), 페닌다민(phenindamine), 페니라민(pheniramine), 피릴아민(pyrilamine), 톤질아민(thonzylamine), 프리폴리딘(pripolidine), 에페드린(ephedrine), 페닐에프린(phenylephrine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 페닐프로판올아민, 클로르페니라민(chlorpheniramine), 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 다이펜하이드라민(diphenhydramine), 독실아민(doxylamine), 아스테미졸(astemizole), 테르페나딘(terfenadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 몬테루카스트(montelukast), 프로필헥사드린(propylhexadrine), 트라이프롤리딘(triprolidine), 클레마스틴(clemastine), 아크리바스틴(acrivastine), 프로메타진(promethazine), 옥소메마진(oxomemazine), 메퀴타진(mequitazine), 부클리진(buclizine), 브롬헥신(bromhexine), 케토티펜(ketotifen), 테르페나딘, 에바스틴(ebastine), 옥사타미드(oxatamide), 자일로메아졸린(xylomeazoline), 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 및 세티리진(cetirizine); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
기침 억제제 및 거담제의 예에는 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 노스카핀(noscapine), 클로페디아놀(clophedianol), 멘톨, 벤조나테이트(benzonatate), 에틸모르폰(ethylmorphone), 코데인(codeine), 아세틸시스테인, 카르보시스테인(carbocisteine), 암브록솔(ambroxol), 벨라도나 알칼로이드(belladona alkaloid), 소브레놀(sobrenol), 구아이아콜(guaiacol), 및 구아이페네신(guaifenesin); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
근육 이완제의 예에는 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine) 및 클로르족사존(chlorzoxazone) 메탁살론(metaxalone), 오르페나드린(orphenadrine), 및 메토카르바몰(methocarbamol); 이들의 이성체; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
각성제의 예에는 카페인이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
진정제의 예에는 항히스타민제(예를 들어, 다이펜하이드라민), 에스조피클론(eszopiclone), 및 졸피뎀(zolpidem)과 같은 수면 보조제, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
식욕 억제제의 예에는 페닐프로판올아민, 펜테르민(phentermine), 및 다이에틸카티논(diethylcathinone), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
마취제(예를 들어, 인후통 치료용)의 예에는 다이클로닌(dyclonine), 벤조카인(benzocaine), 및 펙틴 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
적합한 스타틴의 예에는 아토르바스틴(atorvastin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심부스타틴(simvustatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 정제 내에 포함되는 약학적 활성제는 페닐에프린, 덱스트로메토르판, 슈도에페드린, 아세트아미노펜, 세티리진, 아스피린, 니코틴, 라니티딘, 이부프로펜, 케토프로펜, 로페라미드, 파모티딘, 칼슘 카르보네이트, 시메티콘, 클로르페니라민, 메토카르보말(methocarbomal), 클로페디아놀(chlophedianol), 아스코르브산, 펙틴, 다이클로닌, 벤조카인 및 만니톨, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약으로부터 선택된다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 약학적 활성제는 또한 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염의 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염에는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트라이에티오다이드가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염에는 알루미늄, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 칼륨, 프로카인, 나트륨 및 아연이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 약학적 활성제는 또한 약학적 활성제의 전구약의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 그러한 전구약은 생체 내에서 요구되는 약학적 활성제로 용이하게 전환될 수 있는, 약학적 활성제의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 전구약 유도체의 선택과 제조를 위한 종래의 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 염에 부가하여, 본 발명은 기술된 화합물의 에스테르, 아미드, 및 다른 보호되거나 유도체화된 형태를 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 활성제가 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 약학적 활성제는 그에 따라서 거울상이성체로서 존재할 수 있다. 약학적 활성제가 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 약학적 활성제는 부가적으로 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성체들 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함됨을 이해하여야 한다. 또한, 약학적 활성제의 결정 형태들 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그러한 형태로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 약학적 활성제들 중 일부는 물에 의한 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매화물을 형성할 수 있으며, 그러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제 또는 활성제들은 치료적으로 유효한 양으로 정제 내에 존재하는데, 이 양은 경구 투여시 원하는 치료적 반응을 유발하고 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 양이다. 그러한 양을 결정함에 있어서, 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 투여되는 특정의 약학적 활성제, 약학적 활성제의 생체이용가능성 특성, 투여량 계획, 환자의 연령 및 체중, 및 다른 요인들이 고려되어야 한다.
약학적 활성제는 다양한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 약학적 활성제는 정제 내에 분자 수준으로 분산, 예를 들어 용융될 수 있거나, 입자 - 이는 이어서 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있음 - 의 형태일 수 있다. 약학적 활성제가 입자의 형태인 경우, 입자는 (코팅되든지 코팅되지 않든지 간에) 전형적으로 평균 입자 크기가 약 1 내지 약 2000 미크론이다. 일 실시 형태에서, 그러한 입자는 평균 입자 크기가 약 1 내지 약 300 미크론인 결정이다. 다른 실시 형태에서, 입자는 평균 입자 크기가 약 50 내지 약 2000 미크론, 예를 들어 약 50 내지 약 1000 미크론, 예를 들어 약 100 내지 약 800 미크론인 과립 또는 펠릿이다.
약학적 활성제는 맛 은폐(taste masking) 코팅의 부가 전에 순수 결정 형태로 또는 과립화된 형태로 존재할 수 있다. 과립화 기술은 약학적 활성제의 유동 특성 또는 입자 크기를 개선시켜 이를 압밀 또는 후속 코팅에 더 적합하게 만드는 데 사용될 수 있다. 과립화에 적합한 결합제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 약학적 활성제(들)를 포함하는 입자는 당업계에 공지된 임의의 과립화 방법을 통해 약학적 활성제(들)와 적합한 기재 입자를 함께 과립화(cogranulating)함으로써 제조될 수 있다. 그러한 과립화 방법의 예에는 하이 시어(high sheer) 습식 과립화 및 유동상(fluid bed) 과립화, 예를 들어 회전 유동상 과립화가 포함되지만 이로 제한되지 않는다.
약학적 활성제가 불쾌한 맛을 갖는 경우, 약학적 활성제는 당업계에 공지된 바와 같이 맛 은폐 코팅으로 코팅될 수 있다. 적합한 맛 은폐 코팅의 예는 미국 특허 제4,851,226호, 미국 특허 제5,075,114호, 및 미국 특허 제5,489,436호에 기재되어 있다. 구매가능한 맛 은폐된 약학적 활성제가 또한 채용될 수 있다. 예를 들어, 코아세르베이션(coacervation) 공정에 의해 에틸셀룰로오스 또는 다른 중합체로 캡슐화된 아세트아미노펜 입자가 본 발명에 사용될 수 있다. 코아세르베이션-캡슐화된 아세트아미노펜은 유랜드 아메리카 인크.(Eurand America, Inc.)(미국 오하이오주 반달리아 소재)로부터 또는 시르카 인크.(Circa Inc.)(미국 오하이오주 데이톤 소재)로부터 상업적으로 구매할 수 있다.
일 실시 형태에서, 정제는 변경 방출(modified release) 코딩된 입자(예를 들어, 적어도 하나의 약학적 활성제를 함유하는 입자 - 이는 그러한 제제의 변경 방출 특성을 전달함 -)를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "변경 방출"은 용해 매질, 예를 들어 위장관액 내에서 활성제의 변화된 방출 또는 용해에 적용될 것이다. 변경 방출의 유형에는 지속 방출 또는 지연 방출이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 일반적으로, 변경 방출 정제는 활성제(들)가 소화 후 장기간에 걸쳐 이용가능하게 되도록 제형화되고, 이는 그로 인해 종래의 정제에 있어서의 동일한 활성제(들)의 복용과 비교하여 복용 빈도의 감소를 허용한다. 변경 방출 정제는 또한 하나의 약학적 활성제의 지속 시간이 다른 약학적 활성제의 지속 시간과 상이할 수 있는 활성제 조합의 사용을 가능하게 한다. 일 실시 형태에서, 정제는 즉시 방출 방식으로 방출되는 하나의 약학적 활성제, 및 변경 방출되는 추가의 활성제 또는 제1 부분과 동일한 활성제의 제2 부분을 함유한다.
변경 방출 코팅에 사용하기 위한 방출 변경 부형제로서 사용될 수 있는 팽창성, 침식성 친수성 재료의 예에는 수 팽창성 셀룰로오스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 및 젤화 전분이 포함된다. 수 팽창성 셀룰로오스 유도체의 예에는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시아이소프로필셀룰로오스, 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시페닐셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필부틸셀룰로오스, 및 하이드록시프로필에틸셀룰로오스가 포함된다. 폴리알킬렌 글리콜의 예에는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예에는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 포함된다. 아크릴 중합체의 예에는 포타슘 메타크릴레이트다이비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 및 고분자량의 가교결합된 아크릴산 단일중합체 및 공중합체가 포함된다.
변경 방출 코팅에 사용하기 위한 방출-변경 부형제로서 사용하기에 적합한 pH-의존성 중합체에는 장(enteric) 셀룰로오스 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 천연 수지, 예를 들어 셸락 및 제인; 장 아세테이트 유도체, 예를 들어 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 및 아세트알데히드 다이메틸셀룰로오스 아세테이트; 및 장 아크릴레이트 유도체, 예를 들어 폴리메타크릴레이트계 중합체, 예를 들어 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2(롬 파마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH)로부터 상표명 유드래짓(EUDRAGIT) S로 입수가능함) 및 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1(롬 파마 게엠베하로부터 상표명 유드래짓(EUDRAGIT) L로 입수가능함)이 포함된다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 수 불용성 필름 형성 중합체(예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 또는 에틸셀룰로오스, 그러나 이로 제한되지 않음) 및 수용성 중합체(예를 들어 포비돈, 롬 아메리카(Rohm America)로부터 상표명 유드래짓 E-100으로 판매되는 것과 같은 폴리메타크릴계 공-중합체, 및 하이드록시프로필셀룰로오스, 그러나 이로 제한되지 않음)의 조합으로 코팅된다. 이러한 실시 형태에서, 수 불용성 필름 형성 중합체 대 수용성 중합체의 비(ratio)는 약 50 내지 약 95%의 수 불용성 중합체 및 약 5 내지 약 50%의 수용성 중합체이고, 코팅된 맛 은폐 입자의 중량을 기준으로 한 코팅의 중량%는 약 5% 내지 약 40%이다. 일 실시 형태에서, 약학적 활성제의 코팅된 입자에 사용되는 코팅에는, RF 가열 단계 동안에 코팅의 완전성에 대한 손상을 방지하기 위하여, 85℃ 미만에서 용융되는 재료(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)가 실질적으로 없다.
일 실시 형태에서, 하나 이상의 약학적 활성제 또는 약학적 활성제의 일부분은, 약학적 활성제의 맛을 은폐하거나 변경 방출 방식으로 활성제를 전달하기 위한 목적을 위해 이온 교환 수지에 결합될 수 있다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 물, 위산, 장액(intestinal fluid) 등과 같은 유체와의 접촉 시에 용해될 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제 내의 약학적 활성제의 용해 특성은 약학적 활성제를 포함하는 즉시 방출 정제에 대한 USP 규격을 충족시킨다. 예를 들어, 아세트아미노펜 정제에 대해서, USP 24는 pH 5.8 포스페이트 완충제 내에서, 50 rpm의 USP 장치 2(패들)를 사용해, 정제 내에 함유된 아세트아미노펜의 80% 이상이 복용 후 30분 이내에 그로부터 방출되는 것을 명시하고 있고, 이부프로펜 정제에 대해서, USP 24는 pH 7.2 포스페이트 완충제 내에서, 50 rpm의 USP 장치 2(패들)를 사용해, 정제 내에 함유된 이부프로펜의 80% 이상이 복용 후 60분 이내에 그로부터 방출되는 것을 명시하고 있다. 문헌[USP 24, 2000 Version, 19 - 20 and 856 (1999)]을 참조한다. 다른 실시 형태에서, 약학적 활성제의 용해 특징은 변경되는데, 예를 들어 조절되고, 지속되고, 연장되고, 지체되고, 연기되고, 지연되고 등등이다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제의 입자 크기는 정제 내에 더 많은 빈 공간이 존재하게 하며, 여기서 약학적 활성제의 더 큰 입자 크기는 그 결과로서 더 낮은 수준의 물-함유 재료를 필요로 한다. 일 실시 형태에서, 탄수화물의 평균 입자 크기는 100 미크론 초과이고, 약학적 활성제 또는 코팅된 약학적 활성제(들)는 분말 블렌드/정제의 중량 기준으로 50% 초과이며, 물-함유 재료는 분말 블렌드/정제의 중량 기준으로 약 2% 내지 약 30%이다. 일 실시 형태에서, 분말 블렌드의 평균 입자 크기가 약 100 미크론 내지 약 300 미크론인 경우, 물-함유 재료는 분말 블렌드/정제의 중량 기준으로 약 2% 내지 약 15%이다.
약학적 활성제의 용융점은 가열 단계 동안에 사용되는 온도 및 사용되는 물-함유 재료의 유형에 영향을 줄 수 있다. 일 실시 형태에서, 물-함유 재료의 탈수 온도는 약학적 활성제의 용융점보다 낮다. 다른 실시 형태에서, 약학적 활성제의 용융점은 물-함유 재료의 탈수 온도와 동일하거나 이보다 낮다. 일 실시 형태에서, 가열 온도는 물-함유 재료의 용융 탈수 온도보다 높고 약학적 활성제의 용융점보다 낮다. 이부프로펜이 약학적 활성제인 일 실시 형태에서, 물-함유 재료는 약 30℃ 내지 약 60℃로 가열된다. 일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 수반응 결합 재료이다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 수반응 결합 재료로 코팅된 입자의 형태이다.
(예를 들어, 용융되거나 분해되기 위한) 약학적 활성제의 RF 에너지에 대한 민감성은 가열 단계 동안에 사용되는 에너지의 유형 및/또는 온도뿐만 아니라, 사용되는 물-함유 화합물의 유형에 영향을 줄 수 있다.
일 실시 형태에서, 정제의 처리에는 습식 또는 고온 용융 과립화 단계가 없다. 이러한 실시 형태에서, 재료들은 열의 부가 전에 직접 블렌딩된다. 일 실시 형태에서, 재료들은 열의 부가 전에 직접 블렌딩되고 압축된다.
정제 형상물의 제조
일 실시 형태에서, 분말 블렌드는 (예를 들어, 탬핑(tamping)과 같은 약한 압밀에 의해) 압력을 가하여 정제 형상물을 형성하는 장치의 정제 다이 내로 공급된다. 종래의 일체형 또는 회전식 정제 프레스를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 압밀 장치가 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제 형상물은 (예를 들어, 미국 뉴저지주 로커웨이 소재의 페테 아메리카 인크.(Fette America Inc.) 또는 영국 리버풀 소재의 마네스티 머신즈 엘티디(Manesty Machines LTD)로부터 구매가능한 것과 같은) 회전식 정제 프레스를 사용하는 압밀에 의해 형성될 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제 형상물은 정제 프레스로부터 제거된 후에 가열된다. 다른 실시 형태에서, 정제 형상물은 정제 프레스 내에서 가열된다.
일 실시 형태에서, 구강내 붕해 정제의 원하는 특성을 획득하기 위해, 정제의 구성은 고도로 다공성이고/이거나, 최소량의 결합제를 사용하고/하거나, 저 밀도를 가질 수 있다. 따라서 그러한 정제는 다소 부서지기 쉽고 연질이다. 바람직한 실시 형태에서, 구강내 붕해 특성(저 밀도)을 성취하기 위해 최소의 탬핑력/압밀력이 바람직하다. RF 에너지의 인가 없는 작은 힘의 압밀은 제조시 요구되는 재료 취급의 힘을 견딜 수 없는 매우 부서지기 쉬운 정제를 생성함을 실험은 결정하였다.
대부분의 열역학적 공정 또는 기계에서, 열원 및 히트 싱크(heat sink)는 재료가 하나의 장치로부터 다른 장치로 이송되는 것을 필요로 하는 2개의 별개의 기계 또는 단계이다. 본 발명의 정제의 제조에서, 에너지는 결합 효과를 성취하기 위해 정제에 부가되어야 하고, 이어서 정제의 최종 취급 패키징 및 사용을 위해 정제를 고형화하고 강화하기 위해 제품으로부터 제거되어야 한다. 본 발명의 제조 공정의 일 실시 형태의 특유하며 예기치 않은 특징들 중 하나는 열원 및 히트 싱크가 동일한 장치의 일부분이라는 것이다. 사실, 초기의 실험에서, 실온에 있는 금속 형성 공구(예를 들어, 다이 펀치(die punch))는 (그의 높은 열전도성으로 인해) 처리된 정제 형상물로부터 많은 열을 제거하여서, 생성된 정제의 표면은 분말 블렌드 내에서의 균일한 용융이 발생하지 않은 사실로 인해 허용될 수 없었다. 생성된 정제는 잘 형성된 코어를 가졌지만, 표면은 정제의 나머지에 점착되지 않는, 푸석푸석하며 미결합되고 불량하게 형성된 분말이었다. 이러한 열손실을 보정하기 위해, 일 실시 형태에서, 열이 형성 공구에 부가되어 정제의 중심에서뿐만 아니라 표면에서 적절한 소결을 성취한다.
이러한 특유의 열적 효과를 이용하기 위해, 분말 블렌드는 또한 분말 블렌드 입자 자체가 히트 싱크가 되게 하는 그의 열적 특성 및 열전도성 및 비열에 대해서 선택될 수 있다. 전형적인 ODT 제형에서, 결합제는 혼합물의 10% 미만을 구성할 수 있다. 재료의 나머지 90%는 일단 에너지(예를 들어, RF 에너지)가 제거되면 열을 신속하게 제거하는 히트 싱크로서 작용한다. 이것의 바람직한 결과는 전체 공정 시간이 단지 몇 초일 수 있다는 것, 그리고 정제가 중대한 탬핑 및 가열 공정 동안에 다이 플래튼으로부터 이송될 필요가 없다는 것이다. 따라서 다이 플래튼은 열 형성 공구뿐만 아니라 재료 취급 장치로서 기능을 할 수 있다. 이는 부서지기 쉬운 구강내 붕해 정제의 성공적인 제조에 특히 이롭다.
일 실시 형태에서, 에너지(예를 들어, RF 에너지)의 부가 전에 일어나는 압밀 단계(예를 들어, 탬핑)는 저작성 또는 연하성 정제를 압축하는 데 필요한 힘보다 작은 압밀력을 이용한다. 일 실시 형태에서, 압밀력은 약 6.895 ㎫(1000 파운드/제곱인치) 미만(예를 들어 약 3.45 ㎫(500 파운드/제곱인치) 미만, 예를 들어 1.38 ㎫(200 파운드/제곱인치) 미만, 예를 들어 0.34 ㎫(50 파운드/제곱인치) 미만)이다. 일 실시 형태에서, 에너지는 분말 블렌드가 그러한 힘 하에 있는 동안 인가된다.
일 실시 형태에서, 압밀 단계는 다른 인덱싱 스테이션(indexing station)으로 회전하기 전에 한 세트의 정제들이 동시에 압밀되는 인덱싱 방식으로 일어난다. 일 실시 형태에서, 압밀 단계는 단일의 인덱싱 스테이션에서 일어나고 에너지(예를 들어, RF 에너지)의 인가는 별개의 인덱싱 스테이션에서 일어난다. 다른 실시 형태에서, 정제 또는 다수의 정제의 배출이 일어나고 하부 형성 공구가 다이를 통과해 다이의 표면까지 상승되는 제3 인덱싱 스테이션이 존재한다. 다른 실시 형태에서, 압밀 단계는 상부 형성 공구의 상부에 공기압 실린더 또는 유압 실린더를 부가함으로써 수행된다. 일 실시 형태에서, 다수의 정제가 인덱싱 스테이션의 표면으로부터 동시에 배출되어 분리되고 제거 바아(take-off bar)를 통해 제거된다.
다른 실시 형태에서, 정제 형상물은 미국 특허 출원 공개 제20040156902호에 기재되어 있는 압밀 방법 및 장치에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 정제 형상물은 이중 열(row) 다이 구성을 갖는 단일 장치 내에 충전 구역, 삽입 구역, 압축 구역, 배출 구역, 및 퍼지 구역을 포함하는 회전식 압축 모듈을 사용해 제조될 수 있다. 이어서, 필터가 각각의 다이 내에 또는 그 부근에 위치된 상태로, 압축 모듈의 다이가 진공의 도움을 이용해 충전될 수 있다. 압축 모듈의 퍼지 구역은 필터로부터 과량의 분말 블렌드를 회수하여 분말 블렌드를 다이로 복귀시키는 선택적인 분말 블렌드 회수 시스템을 포함한다. 일 실시 형태에서, 에너지원(예를 들어, RF 에너지원)은 회전식 프레스의 다이 테이블을 통과해 형성 공구 또는 형성 공동 내의 적절한 전극 내로 돌출된다. 일 실시 형태에서, 다이 테이블은 비-전도성 재료로 구성된다.
다른 실시 형태에서, 정제 형상물의 일부분이, 부형제와 습식 결합제의 용액 또는 분산액(예를 들어, 수성의 조리된 전분 페이스트(aqueous cooked starch paste) 또는 폴리비닐 피롤리돈의 용액)이 혼합되어 과립화되는 습식-과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화에 적합한 장치는 저 전단 혼합기(예를 들어, 플래니터리 혼합기(planetary mixer)), 고 전단 혼합기, 및 유동상(회전식 유동상을 포함함)을 포함한다. 이어서 생성된 과립화 재료는 건조될 수 있고, 선택적으로 추가의 성분(예를 들어 부형제, 예를 들어 본 명세서의 발명에 기재된 물-함유 화합물, 윤활제, 착색제 등)과 건식-블렌딩될 수 있다. 그후에 최종 건조 블렌드는 본 명세서에 기재된 방법에 의한 압밀에 적합하다. 직접 압밀 및 습식 과립화 공정을 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다.
일 실시 형태에서, 정제 형상물은 등록된 미국 특허 제6,767,200호에 기재되어 있는 압밀 방법 및 장치에 의해 제조된다. 구체적으로, 정제 형상물은 내부에 도 6에 도시된 바와 같은 이중 열 다이 구성을 갖는 단일 장치 내에 충전 구역, 압축 구역, 및 배출 구역을 포함하는 회전식 압축 모듈을 사용해 제조된다. 압축 모듈의 다이는 바람직하게는 필터가 각각의 다이 내에 또는 그 부근에 위치된 상태로 진공의 도움을 이용해 충전된다.
정제 형상물은 다양한 여러 형상들 중 하나를 가질 수 있다. 예를 들어, 정제 형상물은 다면체, 예를 들어 정육면체, 피라미드, 프리즘 등으로서 형성될 수 있거나; 몇 개의 비-평평한 면을 갖는 공간 도형, 예를 들어 원추, 절두 원추, 삼각형, 원주, 구, 원환체 등의 기하학적 형상을 가질 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 정제 형상물은 하나 이상의 주 면(major face)을 갖는다. 예를 들어, 정제 형상물 표면은 전형적으로 압밀 기계 내의 상부 형성 공구 면 및 하부 형성 공구 면(예를 들어, 다이 펀치들)과의 접촉에 의해 형성되는 대향하는 상부 면 및 하부 면을 갖는다. 그러한 실시 형태에서, 정제 형상물 표면은 전형적으로 상부 면과 하부 면 사이에 위치되고 압밀 기계 내의 다이 벽과의 접촉에 의해 형성되는 "벨리-밴드(belly-band)"를 추가로 포함한다. 정제 형상물/정제는 또한 다층일 수 있다. 출원인은 정제를 제조하는 데 사용되는 공구의 날카로운 에지가 아크 발생을 야기할 수 있고, 이에 따라 더 둥근 에지가 필요할 수 있음을 발견하였다.
일 실시 형태에서, 정제 형상물을 제조하는 방법에는 용매의 사용이 실질적으로 없다. 이러한 실시 형태에서, 분말 블렌드에는 용매가 실질적으로 없으며, 제조 공정(예를 들어, 다이 내로의 충전 공정)에 또한 용매가 실질적으로 없다. 용매는 물, 유기 용매, 예를 들어 알코올, 염소화 용매, 헥산, 또는 아세톤(이로 제한되지 않음); 또는 기체 상태의 용매, 예를 들어 질소, 이산화탄소 또는 초임계 유체(이로 제한되지 않음)를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 진동 단계가 이용된다(예를 들어, 분말 블렌드로부터 공기를 제거하기 위해, 분말 블렌드의 충전 후에 그러나 가열 또는 융합 단계 전에 부가됨). 일 실시 형태에서, 주파수가 약 1 ㎐ 내지 약 50 ㎑인 진동이 1 미크론 내지 5 ㎜ 피크-대-피크(peak-to-peak)의 진폭으로 부가되어, 유동성 분말 블렌드가 다이 플래튼의 공동("형성 공동") 내로 침강되게 한다.
일 실시 형태에서, 도 1a 내지 도 1f에 도시된 바와 같이, 계량된 부피의 분말 블렌드(4)가 테프론(Teflon)(등록상표)(또는 유사한 전기 및 RF 에너지 절연성 재료, 예를 들어 세라믹 또는 UHMW 플라스틱) 다이 플래튼(2) 내로 충전된다. 다이 플래튼(2)은 형성 공동(5)을 갖고, 형성 공동은 내부 벽(6), 다이 플래튼(2)의 상부 표면 상의 상부 개구(7)(이는 분말 블렌드(4) 및 상부 형성 공구(1)가 형성 공동(5) 내로 이동하게 함), 및 다이 플래튼(2)의 반대편 표면 상의 하부 개구(8)(이는 분말 블렌드(4) 및 하부 형성 공구(3)가 형성 공동(5) 내로 이동하게 함)를 갖는다. 분말 블렌드(4)는 공급기(feeder)(도시되지 않음)로부터 중력식으로 공급되거나 기계적으로 공급될 수 있다. 금속의 전기 전도성 하부 형성 공구(3)가 다이 플래튼 내로 삽입되어 다이 플래튼(2) 내에 분말 블렌드(4)를 보유한다. 유사한 금속의 전기 전도성 상부 형성 공구(1)가 도 1b에 도시된 바와 같이 다이 플래튼(2) 위에 위치된다. 이어서 형성 공구(1, 3)들, 다이 플래튼(2), 및 분말 블렌드(4)가 도 1c에 도시된 바와 같은 압밀 및 RF 가열 스테이션으로 이동되어 정제 형상물(4a)을 형성한다.
이러한 가열 스테이션은 필요한 고전압, 고주파수 에너지를 생성하는 RF 발생기(7)로 구성된다. 발생기(7)는 이동형 상부 RF 전극 판(8) 및 이동형 하부 RF 전극 판(6)에 전기적으로 접속되어 있다. 도 1c에 도시된 바와 같이, 이 위치에서, 분말 블렌드(4)는 상부 RF 전극 판(8) 및 하부 전극 판(6)에 의해 가해지는 압력에 의해 상부 형성 공구(1)와 하부 형성 공구(3) 사이에서 압밀되어 정제 형상물(4a)을 형성한다. 이어서 정제 형상물(4a)이 RF 발생기(7)로부터의 RF 에너지에 노출되며, 이는 정제 형상물(4a) 내의 물-함유 화합물을 가열한다. RF 에너지가 꺼진 후에, 정제 형상물(4a)은 냉각되어 정제(4b)를 형성한다. 일 실시 형태에서, 도 1d에 도시된 바와 같이, 정제(4b)는 상부 형성 공구(1)에 의해 다이 플래튼(2)으로부터, 정제(4b)를 패키징하는 데 사용되는 블리스터(8) 내로 밀어내진다. 대안적인 실시 형태에서, 도 1e에 도시된 바와 같이, 정제(4b)는 하부 형성 공구(3)에 의해 다이 플래튼(2)으로부터 밀어내지고, 고정형 "제거" 바아(도시되지 않음)에 의해 배출 슈트(chute)로 안내된다. 도 1f는 형성 공구(1, 4)들, 다이 플래튼(2), 및 정제(4b)의 3차원 표현을 도시하고 있다.
도 2a 내지 도 2h에, 다층 정제가 제조되는 본 발명의 대안적인 실시 형태가 도시되어 있다. 맨 먼저, 분말 블렌드(10)가 도 2a에 도시된 바와 같이 다이 플래튼(2) 내로 충전된다. 분말 블렌드(10)는 도 2b에 도시된 바와 같이 상부 형성 공구(1)에 의해 다이 플래튼(2) 내로 탬핑되거나 아래로 이동되어 정제 형상물(10a)을 형성한다. 그 다음에, 분말 블렌드(11)가 이어서 정제 형상물(10a)의 상부에 충전된다. 이어서 형성 공구(1, 3)들, 다이 플래튼(2), 정제 형상물(10a) 및 분말 블렌드(11)가 도 2e에 도시된 바와 같은 압밀 및 RF 가열 스테이션으로 이동된다. RF 가열이 도 1c에서 전술된 바와 같이 성취되어 도 2f 및 도 2g에 도시된 바와 같은 다층 정제(12)를 생성한다. 도면에 2층 정제가 도시되었지만, 다이 플래튼(2)에 추가의 분말 블렌드를 부가함으로써 추가의 다수의 층이 생성될 수 있다.
도 3a 내지 도 3g는 사전형성된 삽입체(30, 31)들이 도 3a 내지 도 3d에 도시된 바와 같이 정제 형상물(20a) 내로 삽입되는 본 발명의 다른 실시 형태를 도시하고 있다. 이어서 형성 공구(1, 3)들, 다이 플래튼(2), 정제 형상물(20), 및 사전형성된 삽입체(30, 31)들이 도 3e에 도시된 바와 같은 압밀 및 RF 가열 스테이션으로 이동된다. RF 가열이 도 1c에서 전술된 바와 같이 성취되어 도 2f 및 도 2g에 도시된 다성분 정제(40)를 생성한다.
도 4a 내지 도 4b는 대량의 정제를 생성하도록 설계된 회전식 인덱싱 기계(195)의 2개의 도면을 도시하고 있다. 특히, 도시된 장치의 구성은 정제가 다양한 제조 단계를 통과해 이동될 때 정제를 손상시킬 위험이 최소인 상태로 부서지기 쉬운 정제를 제조하도록 설계된다. 본 발명의 이러한 실시 형태는 16개의 공동을 각각 갖는 4개의 세트의 다이 플래튼(175)들을 구비한 인덱싱 테이블(170), 분말 공급기(100), RF 발생기(150), 기계 프레임(140), 이동형 RF 전극 조립체(120, 130)들, 하부 형성 공구 조립체(110), 상부 형성 공구 조립체(210), 정제 배출 스테이션(160), 인덱서 구동 시스템(180), 블리스터 패키지 웨브(blister package web)(190), 및 블리스터 덮개 재료 롤(191)로 구성된다.
도 5a는 휴지 위치에 있는 장치의 평면도이다. 도 5b는 인덱싱 테이블(170)이 방향 "A"로 스테이션들 사이를 회전할 때의 장치의 평면도이다. 도 6a는 제조 사이클의 시작 위치에 있는 하부 형성 공구 조립체(110)를 통한 단면도를 도시하고 있다. 전기 전도성 금속 재료, 예를 들어 황동 또는 스테인레스강으로 제조된 하부 형성 공구(111)가 리테이너 판(112)(예를 들어, 알루미늄 또는 강철로 제조됨) 내에 보유된다. 가열된 블록(117)이 리테이너 판(112)에 부착되며, 유체 통로(117b)를 포함한다. 공급 및 복귀 회로를 형성하는 가요성 호스(119a, 119b)들에 대한 연결에 의해 가열된(또는 선택적으로 냉각) 유체가 가열된 블록(117)을 통해 순환된다. 가열은 또한 전기 카트리지 히터 또는 다른 적합한 수단(도시되지 않음)에 의해 성취될 수 있다. 캠-종동자(cam-follower)(114) 및 리니어 베어링(113)이 리테이너 판에 부착된다. 안내 샤프트(116)가 인덱싱 테이블(170)에 고정된다. 리테이너 판 및 형성 공구(111)는 캠 종동자(114)가 그 위에서 구르는 배럴 캠(barrel cam)(115)의 프로파일에 따라 위로 또는 아래로 이동가능하다. 전기 및 RF 에너지 절연성 재료, 예를 들어 테프론, UHMW, 또는 세라믹으로 제조된 다이 플래튼(171)이 또한 도시되어 있다. 이는 전기 전도성 형성 공구가 후속 단계에서 RF 전계 내에 위치될 때 단락을 방지하기 위해 필요하다. 형성 공동(171a)은 공정의 이 단계에서 비어 있는 것으로 도시되어 있다.
도 6b는 장치의 분말 공급기 스테이션(100)을 통한 단면을 도시하고 있다. 이 스테이션에서, 분말형 분말 블렌드(101)가 다이 플래튼(171) 내로 중력식으로 공급된다. 이동형 캠 세그먼트(118)는 하부 형성 공구(111)가 다이 플래튼(171) 내로 침투하는 양을 변화시킴으로써 형성 공동(171a)의 체적을 변화시키도록 방향 "B"로 위로 또는 아래로 조절된다. 이러한 가변 체적 특징은 원하는 정제 중량에 대해 분말형 분말 블렌드의 정확한 양이 선택되는 것을 가능하게 한다. 기계가 분말 공급기 스테이션의 밖으로 인덱싱될 때, 공급기의 림(102)은 다이 플래튼(171)에 맞대어져 스쳐서, 다이 플래튼(171)의 표면에 대해 동일 높이의 분말 표면을 형성한다.
도 7은 장치의 RF 스테이션을 통한 단면도이다. RF 발생기(150)가 여기에 상징적으로 도시되어 있다. 일 실시 형태에서, RF 발생기(150)의 구성은 자려 발진기 시스템(free running oscillator system)이다. 그것은 전형적으로 출력 진공관(예를 들어, 3극 진공관), 캐소드 및 판(애노드)에 걸쳐 접속되는 1000 내지 8000 볼트의 DC 전압원으로 구성된다. 탱크 회로(tank circuit)가 제어 격자 및 전극에 정현파 신호를 부과하여서 필요한 주파수(전형적으로 13.56 ㎒ 또는 27.12 ㎒) 및 고전압계를 생성하는 데 사용된다. 그러한 RF 발생기(150)의 예는 코스모스(COSMOS) 모델 C10X16G4(미국 뉴욕주 파밍데일 소재의 코스모스 일렉트로닉 머신 코포레이션(Cosmos Electronic Machine Corporation))이다. 다른 실시 형태에서, RF 에너지는 임피던스 정합 네트워크에 의해 전극 및 부하에 결합된 출력 증폭기에 고주파 신호를 공급하는 파형 발생기로 구성되는 50 옴 시스템에 의해 제공될 수 있다.
도 7에, 방향 "D"로 이동가능한 하부 이동형 RF 전극(121)이 도시되어 있다. 하부 이동형 RF 전극은 그의 아래쪽 위치에 있는 것으로 도시되어 있다. 전형적으로 공기 실린더 또는 서보 모터와 같은 장치인 리니어 액추에이터에 의해 직선 이동이 발생된다. 2개의 공기 실린더가 도 7에 도시되어 있다. 공기 실린더 몸체(141, 142)들은 안내 로드(rod)(144, 143)들에 압력을 가한다. 이동형 플래튼(132, 122)들은 안내 로드에 연결되어 있고 전극 판(131, 121)들을 위한 전기적으로 절연된 장착부를 제공한다. RF 발생기(150)는 와이어(185, 184)들을 통해 전극 판(131, 121)들에 접속되어 있다. 방향 "C"로 이동가능한 이동형 상부 RF 전극 조립체(130)는 그의 위쪽 위치에 있는 것으로 도시되어 있다. 상부 형성 공구(133), 리테이너 판(134), 및 가열된 블록(135)이 모두 이동형 RF 전극 판(131)에 부착되어 있고, 따라서 그것과 함께 위로 그리고 아래로 이동한다. 분말 블렌드(101)는 다이 플래튼(171) 내에 있다.
도 8은 동일한 RF 스테이션을 통한 단면도이지만, 각각의 형성 공구 조립체(133, 111)들을 가압하여 분말 블렌드(101)를 압밀할 뿐만 아니라 분말 블렌드에 RF 에너지를 인가하여 정제(101a)를 생성하는 RF 전극(131, 121)들을 도시하고 있다. RF 에너지의 인가가 중지된 후에, 이동형 RF 전극 판이 후퇴하고, 인덱싱 판(170), 다이 플래튼(171), 및 하부 형성 공구 조립체(110)가 다음의 스테이션으로 인덱싱된다.
도 9는 정제 배출 스테이션(160)을 통한 단면도이다. 액추에이터 조립체(163)(예를 들어, 이것은 리니어 서보 모터 또는 공기 실린더 또는 다른 적합한 액추에이터일 수 있음)에 의해 가동되는 이동형 판(162)("E" 방향으로 이동가능함)에 배출기 핀(161)이 부착된다. 액추에이터 로드(166)가 이동형 판(162)에 연결된다. 리니어 베어링(164) 및 안내 로드(165)는 액추에이터 판(162)에 강성 및 지지를 제공하고, 배출력에 의해 야기되는 파괴적인 측면 하중이 액추에이터(163)에 작용하는 것을 방지한다. 블리스터 패키지(190)가 다이 플래튼(171) 아래에 도시되어 있다.
도 10은 배출기 핀(161)이 다이 플래튼(171)을 통해 완성된 정제(101a)를 밀어낸 후의 동일한 조립체를 통한 단면도이다. 블리스터 내로의 정제의 이러한 직접적인 배치는 공급기와 같은 전형적인 수단을 사용하는 동안에 또는 정제를 이송 드럼 내로 쏟아 버리는 것에 의해 발생할 수 있는 파손을 방지하는 것을 돕는다.
일 실시 형태에서, 유동성 분말 블렌드의 부가 전에 윤활제가 형성 공동에 부가된다. 이러한 윤활제는 액체 또는 고체일 수 있다. 적합한 윤활제는 고체 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 전분, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 및 스테아르산; 또는 액체 윤활제, 예를 들어 시메티콘, 레시틴, 식물유, 올리브유, 또는 광유(이로 제한되지 않음)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 소정의 실시 형태에서, 윤활제는 정제의 중량을 기준으로 한 백분율로 5% 미만, 예를 들어 2% 미만, 예를 들어 0.5% 미만으로 부가된다. 소정의 실시 형태에서, 소수성 윤활제의 존재는 불리하게도 정제의 붕해 또는 용해 특성을 손상시킬 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제에는 소수성 윤활제가 실질적으로 없다. 소수성 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 알루미늄 스테아레이트를 포함한다.
정제 형상물을 가열하여 정제를 형성
다양한 형태의 에너지가 물-함유 화합물을 가열하기 위해 공정에 사용될 수 있다. 적합한 에너지원은 대류, 고주파, 마이크로파, UV 광, 적외선, 유도, 레이저 광, 및 초음파를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 고주파 에너지가 사용된다. 고주파 가열은 일반적으로 약 1 ㎒ 내지 약 100 ㎒ 주파수의 전자기장에 의한 가열을 말한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, RF-에너지는 약 1 ㎒ 내지 약 100 ㎒(예를 들어 약 5 ㎒ 내지 50 ㎒, 예를 들어 약 10 ㎒ 내지 약 30 ㎒)의 주파수 범위 내에 있다. RF 에너지 발생기는 당업계에 잘 알려져 있다. 적합한 RF 발생기의 예는 코스모스 모델 C10X16G4(미국 뉴욕주 파밍데일 소재의 코스모스 일렉트로닉 머신 코포레이션)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
에너지(예를 들어, RF 에너지)는 물-함유 화합물을 가열하는 데 사용된다. 압밀의 정도, 물-함유 화합물의 유형 및 양, 그리고 사용되는 에너지의 양은 구강내 붕해 정제가 제조되든지 연질의 저작성 정제가 제조되든지 간에 정제의 경도 및/또는 유형을 결정할 수 있다.
RF 에너지가 사용되는 일 실시 형태에서, 상부 형성 공구 및 하부 형성 공구는 RF 에너지가 통과해 정제 형상물로 전달되게 하는 전극으로서 역할을 한다(예를 들어, 이들은 RF 에너지원과 작동가능하게 연결된다). 일 실시 형태에서, 적어도 하나의 RF 전극(예를 들어, 형성 공구)과 정제 형상물 사이에 직접 접촉이 존재한다. 다른 실시 형태에서, RF 전극(예를 들어, 형성 공구들) 중 임의의 것과 정제 형상물 사이에 접촉이 존재하지 않는다. 일 실시 형태에서, RF 전극은 RF 에너지가 부가될 때 정제 형상물의 표면과 직접 접촉한다. 다른 실시 형태에서, RF 전극은 RF 에너지의 부가 동안에 접촉하지 않는다(예를 들어, 정제 형상물의 표면으로부터 약 1 ㎜ 내지 약 1 ㎝ 이격됨).
일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물이 형성 중인 동안에 전달된다. 일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물이 형성되자마자 전달된다. 일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물이 다이로부터 제거된 후에 전달된다.
일 실시 형태에서, RF 에너지는 상기 정제 형상물 내의 물-함유 재료의 실질적으로 전부(예를 들어 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 예를 들어 전부)를 그의 탈수 온도를 초과해 가열하기에 충분한 시간 동안 인가된다. 일 실시 형태에서, RF 에너지는 정제 형상물 내의 물-함유 재료의 일부(예를 들어 75% 미만, 예를 들어 50% 미만, 예를 들어 25% 미만)만을 가열하기에 충분한 시간 동안, 예를 들어 정제 형상물의 일부분, 예를 들어 정제 형상물의 외측에 대해서만 인가된다.
본 발명의 대안적인 실시 형태에서, 형성 공구는 국소 가열 효과를 성취하도록 구성될 수 있고, 또한 공구들에 걸쳐 발생되는 전계를 형성하도록 구성될 수 있다. 도 11a는 하나의 그러한 구성을 도시하고 있다. RF 발생기(200)는 RF 전극 판(201, 202)들에 접속된다. 형성 공구(205, 204)들은 전기 전도성 재료로 구성되고, 형성 공구들은 전기 및 RF 에너지 절연성 재료, 예를 들어 세라믹, 테프론(등록상표), 폴리에틸렌, 또는 고밀도 폴리에틸렌으로 제조된 부착부(207, 208)를 갖는다. 다이 플래튼(203)이 또한 전기 및 RF 에너지 절연성 재료로 구성된다. 이러한 구성은 전도성 형성 공구들 사이에 더 큰 거리를 생성하여, 제품 및 공구를 손상시킬 전기 아크 형성의 위험 없이 얇은 정제를 제조하는 데 유익한 전계를 약화시킨다. 도 11b는 유사한 구성이지만, 전기 및 RF 에너지 절연성 재료로 제조된 삽입체(213, 212)를 포함하는 리세스(recess)를 각각 갖는 형성 공구(210, 211)들을 구비한 구성을 도시하고 있다. 이러한 기하학적 형상은 삽입체(213, 212)들이 위치된 영역에서 덜 가열되는 정제를 생성할 것인데, 그 이유는 전계가 도면부호 211 및 210의 전도성 부분들 사이의 더 큰 거리로 인해 더 약하기 때문이다. 도 11c는 도 11b와 유사한데, 기하학적 형상만이 반대로 되어 있어서 이러한 구성에 의해 형성되는 정제는 중심에서 더 큰 가열 효과를 가질 것이며, 그 이유는 삽입체(216, 217)들이 각각의 형성 공구(214, 215)들의 주변부에 있기 때문이다. 도 11d는 다이 플래튼이 전기 전도성 구성요소(221), 및 전기 및 RF 에너지 절연성 재료로 제조된 전기 절연성 구성요소(222)로 구성된 다른 실시 형태를 도시하고 있다. 형성 공구(219, 218)들은 전기 전도성이지만, 형성 공구(218)는 정제 형상물(206)과 접촉하는 상부 형성 공구(218)의 표면 둘레에 제2 전기 절연성 구성요소(220)를 추가로 포함한다. 이러한 구성은 다이 플래튼의 전도성 부분에 차별적인 전계 및 관련된 가열 구역을 생성한다.
도 12a는 이 실시 형태의 다이 플래튼(233)이 전기 전도성 재료로 전적으로 구성되는 점을 제외하고 도 11d와 유사하다. 도 12b 및 도 12c는 다이 플래튼이 전기 전도성인 각각의 중심 부분(245, 254)들, 및 전기 및 RF 에너지 절연성 재료로 제조된 각각의 외측 부분(244/246, 252/253)들을 포함하는 2개의 실시 형태를 도시하고 있다. 도 12b는 하부 형성 공구(219)의 표면 둘레에 절연성 구성요소(220)를 추가로 포함한다. 도 12d는 형성 공구(263, 262)들이 전기 및 RF 에너지 절연성 재료로 제조된 추가의 실시 형태이다. 다이 플래튼 부분(264, 265)들은 전기 및 RF 에너지 절연성 재료로 제조되지만, RF 발생기 회로(200)에 부착되는 2개의 각각의 전기 전도성 부분(267, 266)들이 있다. 이러한 구성에서, 전계는 정제 형상물(206)에 걸쳐 수평 방향으로 인가된다.
전술된 바와 같이, 형성 공구의 전도성 부분들 사이의 거리는 전계 강도 및 가열 효과에 크게 영향을 미친다. 균일한 가열 및 텍스처를 갖는 정제를 생성하기 위해, 등거리 간격을 갖도록 구성된 형성 공구가 바람직하다. 도 13a 및 도 13b는 그러한 구성을 도시하고 있다. 이러한 실시 형태에서, 파형의 형성 공구(270, 273)들이 다이 플래튼(271) 내에 특유의 외양을 갖는 정제(272)를 생성하는 것으로 도시되어 있다. 형성 공구 표면들의 프로파일들은 치수 "X"로 도시된 바와 같이 등거리이다.
도 14a는 비-균일한 가열이 정제(282)를 제조하는 데 사용되는 실시 형태이다. 이러한 실시 형태에서, 경질 구역 및 연질 구역을 갖는 정제가 생성된다. 형성 공구(280, 281)들은 표면에 돌출부들을 갖도록 제조되며, 돌출부들은 그들이 함께 가장 가까이 있는(치수 "Z"로 도시됨) 곳에서 높은 전계 강도(더 많은 가열을 야기함)를 생성하고, 그들이 더 멀리 떨어져 있는(치수 "Y"로 도시됨) 곳에서 더 약한 전계 강도(더 적은 가열을 야기함)를 생성한다.
일 실시 형태에서, 점착(sticking)을 감소시키는 것을 돕기 위해, 정제는 형성 공동 내에서 냉각되어 결합제를 냉각하고/하거나 고형화한다. 냉각은 수동 냉각(예를 들어, 실온에서) 또는 능동 냉각(예를 들어, 냉각제 재순환 냉각)일 수 있다. 냉각제 재순환 냉각이 사용되는 경우, 냉각제는 선택적으로 (예를 들어, 도 6a 및 도 6b에서 앞서 논의된 바와 같이) 형성 공구(예를 들어, 펀치 또는 펀치 플래튼) 및/또는 다이 또는 다이 플래튼 내부의 채널을 통해 순환할 수 있다. 일 실시 형태에서, 공정은 복수의 정제의 동시 형성을 위해 다수의 다이 공동을 갖는 다이 플래튼, 및 다수의 상부 펀치 및 하부 펀치를 갖는 상부 펀치 플래튼 및 하부 펀치 플래튼을 사용하며, 여기서 플래튼들은 능동적으로 냉각된다.
일 실시 형태에서, 후에 RF 에너지로 가열되는 정제 형상물을 형성하는 단일의 분말 블렌드가 존재한다. 다른 실시 형태에서, 정제는 적어도 두 가지의 상이한 분말 블렌드로 형성되는데, 적어도 하나의 분말 블렌드는 RF-경화성이고 적어도 하나의 제형은 RF-경화성이 아니다. RF 에너지로 경화될 때, 그러한 정제 형상물은 둘 이상의 다르게 경화된 구역을 발생시킨다. 일 실시 형태에서, 정제 형상물의 외측 영역은 경화되는 한편, 정제 형상물의 중앙부는 경화되지 않는다. RF 가열의 초점 및 RF 전극의 형상을 조절함으로써, 정제 형상물로 전달되는 열은 완성된 정제 상에 맞춤화된 더 연질의 또는 더 경질의 영역을 생성하도록 집중될 수 있다.
일 실시 형태에서, RF 에너지는 적외선, 유도, 또는 대류 가열을 포함하지만 이로 제한되지 않는 제2 열원과 조합된다. 일 실시 형태에서, 제2 열원의 부가는 부차적인 비 RF-용융성 결합제가 분말 블렌드 내에 존재하는 경우에 특히 유용하다.
일 실시 형태에서, 분말 블렌드는 에너지가 인가되는 단계 동안에 챔버 내에 밀봉되어서, 물이 함유되고 분말 블렌드 전체에 걸쳐 분포될 수 있게 한다. 이 실시 형태의 하나의 형태에서, 밀봉된 챔버는 다이, 및 적어도 하나의 열원(예를 들어, RF 인가 전극)으로 이루어진다. 일 실시 형태에서, 밀봉된 챔버의 개방시, 물이 빠져나가는 것을 허용하기 위해 융합된 정제는 추가로 건조된다. 이러한 건조 단계는 에너지원 또는 다른 열원을 사용해 성취될 수 있다.
일 실시 형태에서, 정제를 제조하기 위해 (예를 들어, 고주파 에너지 대신에) 마이크로파 에너지가 사용된다. 마이크로파 가열은 일반적으로 약 100 ㎒ 내지 약 300 ㎓ 주파수의 전자기장에 의한 가열을 말한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, RF-에너지는 약 500 ㎒ 내지 약 100 ㎓(예를 들어 약 1 ㎓ 내지 50 ㎓, 예를 들어 약 1 ㎓ 내지 약 10 ㎓)의 주파수 범위 내에 있다. 마이크로파 에너지는 물-함유 재료를 가열하는 데 사용된다. 그러한 실시 형태에서, 마이크로파 에너지원 및 마이크로파 전극이 정제를 제조하는 데 사용되는 기계에 사용된다.
정제 형상물 내의 삽입체
일 실시 형태에서, 에너지가 전달되기 전에 삽입체가 정제 형상물 내로 포함된다. 예는 액체 조성물로 충전된 고형의 압축된 형태 또는 비드(bead)를 포함한다. 삽입체의 그러한 포함은 도 3a 내지 도 3g에 도시되어 있다.
일 실시 형태에서, 약학적 활성제는 액체 충전되거나 반-고체 충전된 젤 비드의 형태이다. 젤 비드(들)는 분말 블렌드의 일부로서 부가된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 정제는 강한 압밀 단계를 사용하지 않는 부가된 이점을 가지며, 이는 변형가능한, 액체 또는 반고체 충전된 입자들 또는 비드들의 사용을 허용하는데, 그 이유는 그들이 감소된 압력의 압밀 단계 후에 파열되지 않을 것이기 때문이다. 이들 비드 벽은 젤화 물질, 예를 들어 젤라틴; 겔란 검; 잔탄 검; 한천; 로커스트 빈 검; 카라기난; 중합체 또는 다당류, 예를 들어 알긴산나트륨, 알긴산칼슘, 하이프로멜로스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 풀루란(이로 제한되지 않음); 폴리에틸렌 옥사이드; 및 전분을 포함할 수 있다. 비드 벽은 가소제, 예를 들어 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트라이아세틴, 트라이에틸 시트레이트 및 트라이부틸 시트레이트를 추가로 포함할 수 있다. 약학적 활성제는 충전제 물질, 예를 들어 고 프럭토스 콘 시럽, 당, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜(이로 제한되지 않음), 또는 오일, 예를 들어 식물유, 올리브유, 또는 광유(이로 제한되지 않음)에 용해, 현탁 또는 분산될 수 있다.
RF 에너지가 사용되는 일 실시 형태에서, 삽입체에는 RF-흡수 성분이 실질적으로 없으며, 이 경우에 RF 에너지의 인가는 삽입체 자체의 유의한 가열의 결과를 가져오지 않는다. 다른 실시 형태에서, 삽입체는 RF 에너지에 대한 노출시 가열되는 성분을 포함하고, 이에 따라 그러한 삽입체는 물-함유 재료 및/또는 용융성 결합제를 연화시키거나 용융시키는 데 사용될 수 있다.
다층 정제
소정의 실시 형태에서, 정제는 예를 들어 상이한 유형 및/또는 농도의 물-함유 재료 및/또는 다른 성분들, 또는 상이한 농도의 약학적 활성제들을 갖는 적어도 2개의 층을 포함한다. 그러한 실시 형태는 도 2a 내지 도 2d에 도시되어 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 2개의 층을 포함하는데, 하나의 층은 구강내 붕해 특성을 갖고 다른 층은 저작성 또는 연하성의 것이다. 일 실시 형태에서, 하나의 층은 물-함유 재료를 갖고 다른 층은 물-함유 재료를 갖지 않는다. 일 실시 형태에서, 하나의 층은 다른 층에 비해 더 높은 압밀력에서 압밀된다. 일 실시 형태에서, 둘 모두의 층이 동일한 양의 물-함유 재료를 포함하지만, 상이한 양의 약학적 활성제들 및/또는 다른 부형제들을 갖는다. 일 실시 형태에서, 두 층의 모든 특성이 동일하지만 두 층의 색상이 상이하다.
발포성 커플(Effervescent Couple)
일 실시 형태에서, 분말 블렌드는 하나 이상의 발포성 커플을 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 발포성 커플은 소듐 바이카르보네이트, 포타슘 바이카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 및 소듐 카르보네이트로 이루어진 군으로부터의 하나의 구성원, 및 시트르산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 인산, 및 알긴산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 구성원을 포함한다.
일 실시 형태에서, 분말 블렌드/정제 내의 발포성 커플(들)의 조합된 양은 분말 블렌드/정제의 총 중량의 약 2 내지 약 20 중량%, 예를 들어 약 2 내지 약 10 중량%이다.
구강내 붕해 정제
일 실시 형태에서, 정제는 혀 위에 놓였을 때 약 60초 미만, 예를 들어 약 45초 미만, 예를 들어 약 30초 미만, 예를 들어 약 15초 미만 내에 입안에서 붕해되도록 설계된다.
일 실시 형태에서, 정제는 2007년 4월에 발행된 식품 및 약물 투여(Food and Drug Administration) 안내서 초안에 의해 규정된 바와 같은 구강내 붕해 정제(Orally Disintegrating Tablet(ODT))에 대한 기준들을 충족시킨다. 일 실시 형태에서, 정제는 하기의 기준들을 포함하는 구강내 붕해 정제에 대한 이중적인 정의(two-fold definition)를 충족시킨다: 1) 고형 정제는 의약 물질을 함유하고 혀 위에 놓였을 때 보통 수초 이내에 급속히 붕해되는 것이며, 2) 특정 의약 물질 또는 물질들에 대한 미국 약전(United States Pharmacopeia, USP) 붕해 시험 방법에 기초할 때, 시험관내 붕해 시간이 대략 30초 이하이며, 구강 내에서 급속히 붕해되는 고형 경구 제제가 고려된다.
추가의 식용 부분
일 실시 형태에서, 정제는 다른 식용 형태에 직접 포함된다. 일 실시 형태에서, 이러한 식용 형태는 압밀 및/또는 가열 단계 동안에 분말 블렌드를 수용하는 경질 캔디 또는 압축된 링이다.
일 실시 형태에서, 외측 경질 캔디 형태는 금형 내로의 침착뿐만 아니라, 유니플라스트(uniplast) 롤링 또는 로핑(roping) 및 후속의 커팅 및 스탬핑(stamping)을 이용해 제조될 수 있다. 경질 캔디 부분은 아이소말트, 수크로스, 덱스트로스, 콘 시럽, 락티톨, 및 리카신(lycasin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 당을 함유한다. 일 실시 형태에서, 경질 캔디 부분은 50 중량% 이상(예를 들어 75 중량% 이상, 예를 들어 90 중량% 이상)의 그러한 당(들)을 함유한다.
일 실시 형태에서, 외측 식용 형태는 약학적 활성제를 함유하고, 내측 정제는 외측 식용 형태 내에 있는 것과 동일한 약학적 활성제로 된 제2 부분을 함유한다. 일 실시 형태에서, 외측 식용 형태는 약학적 활성제를 함유하고, 내측 정제는 외측 식용 형태 내에 있는 것과 상이한 약학적 활성제를 함유한다. 일 실시 형태에서, 외측 식용 형태는 내측 정제의 속도의 10배 이상, 예를 들어 20배 이상의 속도로 붕해된다. 제1 부분 및 제2 부분은 동일하거나 상이할 수 있다.
일 실시 형태에서, 외측 식용 형태 및 내측 정제를 갖는 정제는 즉시 방출 당 코팅 또는 필름 코팅으로 코팅된다. 일 실시 형태에서, 그러한 정제를 생성하기 위해, 정제의 융합(가열) 및 후속 냉각 이후의 단계는 코팅 팬 내에서의 당 또는 필름 코팅을 추가로 포함할 것이다.
정제 형상물/정제의 경도/밀도
일 실시 형태에서, 정제는 정제가 비교적 연질(예를 들어, 입안에서 붕해되거나 저작될 수 있음)이도록 제조된다. 일 실시 형태에서, 정제의 경도는 바람직하게는 약 3 킬로폰드/제곱센티미터(kilopond per square centimeter, kp/㎠) 미만(예를 들어 약 2 kp/㎠ 미만, 예를 들어 약 1 kp/㎠ 미만)이다.
경도는 종래의 약학적 경도 시험 장비, 예를 들어 슈레우니거 경도 시험기(Schleuniger Hardness Tester)에 의해 측정된 바와 같은 직경 파괴 강도를 기술하는 데 당업계에서 사용되는 용어이다. 여러 크기의 정제에 걸친 값들을 비교하기 위해, 파괴 강도는 파괴 면적에 대해 정규화되어야 한다. kp/㎠로 표현된 이러한 정규화된 값은 때때로 당업계에서 정제 인장 강도로 불린다. 정제 경도 시험의 개괄적인 논의는 문헌[Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms--Tablets, Volume 2, 2.sup.nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 정제의 경도에 대한 더 바람직한 시험은, 7 밀리미터 직경의 평면형(flat faced) 프로브를 장착하고 압축력을 그램 단위로 측정 및 기록하도록 설정된 텍스처 분석기(Texture Analyzer) TA-XT2i에 의존한다. 프로브는 2 밀리미터의 침투 깊이까지 0.05 밀리미터/초로 이동한다. 최대 압축력이 기록된다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 따라 제조된 정제에 대해 기록된 측정된 힘은 10,000 그램 미만(예를 들어 약 1000 그램 미만, 예를 들어 약 700 그램 미만)이다. 일 실시 형태에서, 본 발명에 따라 제조된 정제에 대해 기록된 측정된 힘은 약 100 그램 내지 약 6000 그램, 예를 들어 약 100 그램 내지 약 1000 그램, 예를 들어 약 75 그램 내지 약 700 그램의 범위이며 편차는 ±50 그램이다. 다른 실시 형태에서, 정제에 대해 기록된 측정된 힘은 700 그램 미만이다.
일 실시 형태에서, 정제의 밀도는 약 2 g/㏄ 미만(예를 들어 약 0.9 g/㏄ 미만, 예를 들어 약 0.8 g/㏄ 미만, 예를 들어 약 0.7 g/㏄ 미만)이다. 일 실시 형태에서, 압밀 단계 후의 분말형 재료의 밀도에 있어서의 차이는 약 40% 미만(예를 들어 약 25% 미만, 예를 들어 약 15% 미만)이다.
정제 코팅
일 실시 형태에서, 정제는 정제의 부스러짐성(friability)을 제한하는 것을 돕는 추가의 외측 코팅(예를 들어 반투명 코팅, 예를 들어 투명 코팅)을 포함한다. 반투명 코팅에 적합한 재료는 하이프로멜로스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 공중합체, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 정제는 전체 정제의 약 0.05 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.1 내지 약 3 중량%의 코팅을 포함할 수 있다.
정제의 표면 처리
일 실시 형태에서, 정제 형상물 및/또는 정제의 표면은 에너지(예를 들어, 대류, 적외선, 또는 RF 에너지)로 추가로 처리되어 정제의 표면 상의 재료를 연화시키거나 용융시키고 이어서 냉각되거나 냉각되어져 텍스처를 추가로 매끄럽게 하고/하거나, 정제의 표면의 광택을 향상시키고/시키거나, 정제의 부스러짐성을 제한하고/하거나, 식별을 위한 마크를 제공한다. 일 실시 형태에서, 정제의 표면은 적외선 에너지에 추가로 노출되며, 여기서 그러한 적외선 에너지의 대부분(50% 이상, 예를 들어 90% 이상, 예를 들어 99% 이상)의 파장은 (예를 들어, 파장 필터의 사용에 의해) 약 0.5 내지 약 5 마이크로미터, 예를 들어 약 0.8 내지 약 3.5 마이크로미터이다. 일 실시 형태에서, 적외선 에너지원은 (예를 들어, 에너지를 강화하는) 포물선형 반사기 및 원하지 않는 주파수를 제거하는 필터를 갖는 석영 수은등이다. 그러한 적외선 에너지원의 예는 스폿 아이알(SPOT IR) 4150(미국 미네소타주 에든 프래리 소재의 리서치 인크.(Research, Inc.)로부터 구매가능함)을 포함한다.
정제의 사용
정제는 약학적 활성제를 투여하기 위한 연하성, 저작성, 또는 구강내 붕해 정제로서 사용될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 병을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 방법은 전술된 정제를 경구 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 정제는 병을 치료하는 데 효과적인 약학적 활성제의 양을 포함한다. 그러한 병의 예는 통증(예를 들어 두통, 편두통, 인후통, 경련, 요통 및 근육통), 열, 염증, 상기도 질환(예를 들어, 기침 및 울혈), 감염(예를 들어, 세균 및 바이러스 감염), 우울증, 당뇨병, 비만, 심혈관 장애(예를 들어, 고 콜레스테롤, 트라이글리세리드, 및 혈압), 위장 질환(예를 들어, 오심, 설사, 과민성 장 증후군 및 가스), 수면 장애, 골다공증, 및 니코틴 의존성을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 방법은 상기도 질환의 치료를 위한 것이며, 여기서 약학적 활성제는 페닐에프린, 세티리진, 로라타딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르펜이라민, 클로페디아놀, 및 슈도에페드린의 군으로부터 선택된다.
이러한 실시 형태에서, "단위 용량(unit dose)"은 전형적으로, 예를 들어 환자의 연령 또는 체중에 따라 다수의 단위 용량일 수 있는 약학적 활성제의 양을 복용하라고 환자에게 지시하는 복용 설명서를 수반한다. 전형적으로 단위 용량은 가장 작은 환자에게 치료적으로 효과적인 약학적 활성제의 양을 포함할 것이다. 예를 들어, 적합한 단위 용량은 하나의 정제를 포함할 수 있다.
[실시예]
본 발명의 구체적인 실시 형태가 하기의 실시예에 의해 예시된다. 본 발명은 이들 실시예에 기재된 특정 제한으로 한정되지 않는다.
실시예 1 : 아세트아미노펜을 함유한 분말 블렌드의 제조
표 1의 성분들을 함유한, 구강내 붕해 정제를 위한 아세트아미노펜 분말 블렌드를 하기와 같이 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00001
각각의 성분을 30 메시 스크린을 통해 체질하고, 500 ㏄ 플라스틱 병에 함께 넣고, 5분 동안 빙글빙글 회전시켜(end-over-end) 혼합하였다.
실시예 2 : 아세트아미노펜을 함유하는 구강내 붕해 정제의 제조
실시예 1로부터의 분말 블렌드의 일부를 전기 절연성 테프론 다이 플래튼의 1.27 ㎝(1/2 인치) 직경의 형성 공동에 넣는다. 이어서 분말 블렌드를 상부 및 하부의 평면형 금속 형성 공구들 사이에서 형성 공구의 표면에 일치하는 형상으로 탬핑한다. 탬핑 압력은 전형적으로 0.069 ㎫(10 psi) 내지 대략 0.34 ㎫(50 psi)의 압력이다. 이어서 형성 공구, 다이 플래튼 및 정제 형상물을 4 KW 파워, 27 ㎒ 주파수의 출력을 갖는 코스모스 모델 C10X16G4(미국 뉴욕주 파밍데일 소재의 코스모스 일렉트로닉 머신 코포레이션) RF 발생기를 사용하는 RF 가열 유닛에 의해 전력공급되는 상부 RF 전극과 하부 RF 전극 사이에 배치하고, 진공 커패시터를 140에 설정한다. 형성 공구를 57 ℃ 온도의 재순환 물로 가열한다. 상부 RF 전극을 상부 형성 공구와 접촉시키고 하부 RF 전극을 하부 형성 공구와 접촉시킨다. RF 가열 유닛에 2 내지 5초 동안 에너지를 공급한다. 이어서 생성된 정제를 하부 형성 공구를 사용해 다이 플래튼으로부터 배출한다.
실시예 3 : 융합된 구강내 붕해 정제 내측 부분을 갖는 외측 식용 링의 제조
(a) 식용 외측 링 부분의 제조
하기의 표 2에 기재된 모든 재료를 손으로 30 메시 스크린을 통과시킨다. 이어서 1.5 kg의 생성된 블렌드를 4 쿼트(quart) V-블렌더(Blender)에 넣고 5분 동안 혼합한다.
[표 2]
Figure pct00002
이어서 400 g의 생성된 블렌드를 블렌더로부터 제거하고 1.91 ㎝(3/4 인치) 링 형상의 정제 공구를 사용하는 60 rpm의 회전식 정제 프레스로 압축하여, 중량이 1000 ㎎이고, 경도 범위가 15 kp/㎠ 이상이며, 두께가 약 0.508 ㎝(0.20 인치)인, 1.27 ㎝(1/2 인치)의 비어 있는 중심을 갖는 평면형 링을 생성한다.
(b) 구강내 붕해 정제 내측 부분의 제조
표 3의 성분들을 포함하는 구강내 붕해 즉시 방출 로라타딘 분말 블렌드 제형을 다음과 같이 제조한다.
[표 3]
Figure pct00003
덱스트로스 모노하이드레이트, 수크랄로스 및 착향제를 30 메시 스크린을 통해 체질하고 500 ㏄ 플라스틱 병에 넣고 5분 동안 빙글빙글 회전시켜 혼합한다. 로라타딘 및 소듐 하이드로젠 포스페이트 하이드레이트를 부가하고 추가로 3분 동안 빙글빙글 회전시켜 블렌딩한다.
(c) : 융합된 구강내 붕해 정제 내측 부분을 갖는 외측 식용 링의 제조
이어서 항목 (b)로부터의 생성된 분말 블렌드를 블렌더로부터 제거한다. 항목 (a)로부터의 식용 외측 링 부분들을 실시예 2에 기재된 바와 같이 다이 플래튼의 형성 공동에 개별적으로 넣는다. 이어서 항목 (b)로부터의 분말 블렌드를 링 부분의 중심 부분에 넣고 45.4 kg(100 파운드)으로 천천히 탬핑하여, 총 중량이 1500 ㎎인 복용 형태를 생성한다. 이어서 상부 형성 공구를 복용 형태의 표면 위에 대략 1 ㎝의 거리에 위치시키고, 이어서 RF 전극에 실시예 2에 기재된 바와 같이 2 내지 5초 동안 에너지를 공급한다. 이어서 생성된 정제를 하부 형성 공구를 사용해 다이 플래튼으로부터 배출한다.
본 발명이 그의 상세한 설명과 관련하여 기술되었지만, 상기의 설명은 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 한정되는 본 발명의 범주를 예시하는 것이고 제한하고자 하는 것이 아님이 이해된다. 다른 태양, 이점, 및 변경이 특허청구범위 내에 있다.

Claims (22)

  1. 정제(tablet)를 제조하기 위한 방법으로서, 약학적 활성제 및 물-함유 재료를 포함하는 분말 블렌드(powder blend)를 다이 플래튼(die platen) 내에서 압밀(compacting)하여 정제 형상물(tablet shape)을 형성하는 단계, 및 상기 정제 형상물 내의 상기 물-함유 재료를 그의 탈수(dehydration) 온도를 초과해 가열하기에 충분한 기간 동안 상기 정제 형상물에 에너지를 인가하여 상기 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에너지는 고주파 에너지(radiofrequency energy)인, 정제를 제조하기 위한 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 분말 블렌드는 하나 이상의 탄수화물을 추가로 포함하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 분말 블렌드는 약 0.01 내지 약 30 중량%의 상기 약학적 활성제 및 약 1 내지 약 30 중량%의 상기 물-함유 재료를 포함하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 분말 블렌드는 약 0.01 내지 약 30 중량%의 상기 약학적 활성제, 약 1 내지 약 30 중량%의 상기 물-함유 재료, 및 약 30 내지 약 95 중량%의 상기 하나 이상의 탄수화물을 포함하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 물-함유 재료는 수화물 염인, 정제를 제조하기 위한 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 탄수화물은 덱스트로스 모노하이드레이트, 만니톨, 에리트리톨, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 아이소말트, 수크로스, 덱스트레이트 및 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 고주파 에너지는 상기 다이 플래튼 내의 상기 정제 형상물에 인가되는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 분말 블렌드는 0.3 킬로뉴턴 미만의 힘으로 압밀되는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 고주파 에너지는 주파수가 약 1 ㎒ 내지 100 ㎒인, 정제를 제조하기 위한 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 분말 블렌드는 평균 입자 크기가 500 미크론 미만인, 정제를 제조하기 위한 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 정제는 혀 위에 놓였을 때 약 30초 미만 내에 입안에서 붕해되는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 정제는 2007년 4월에 발행된 식품 및 약물 투여(Food & Drug Administration) 안내서 초안에 의해 규정된 바와 같은 구강내 붕해 정제(orally disintegrating tablet)들에 대한 기준들을 충족시키는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 정제는 7 밀리미터 직경의 평면형(flat faced) 프로브를 장착한 텍스처 분석기(Texture Analyzer) TA-XT2i를 사용해 측정할 때 700 그램 미만의 경도를 갖는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 정제는 밀도가 0.8 g/cc 미만인, 정제를 제조하기 위한 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 정제를 제조하기 위한 방법은,
    (i) 상기 분말 블렌드를 상기 다이 플래튼 내의 형성 공동(forming cavity) 내로 도입하는 단계;
    (ii) 적어도 하나의 형성 공구를 충분한 힘으로 상기 다이 플래튼 내로 도입함으로써 상기 분말 블렌드를 압밀하여, 정제 형상물이 형성되게 하는 단계;
    (iii) 상기 에너지를 상기 형성 공동 내의 상기 정제 형상물에 인가하여 상기 정제를 형성하는 단계; 및
    (iv) 상기 정제를 상기 형성 공동으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  17. 제4항에 있어서, 상기 정제를 제조하기 위한 방법은 상기 정제를 상기 다이로부터 제거하기 전에 상기 다이 내에서 상기 정제를 냉각하는 단계를 추가로 포함하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  18. 제2항에 있어서, 상기 에너지는 고주파 에너지이고 적어도 하나의 상기 형성 공구는 상기 고주파 에너지를 상기 정제 형상물로 방출하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  19. 제2항에 있어서, 상기 에너지는 고주파 에너지이고 상기 다이 플래튼은 상기 고주파 에너지를 상기 정제 형상물로 방출하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 에너지는 고주파 에너지이고 상기 분말 블렌드는 상부 형성 공구 및 하부 형성 공구를 사용해 압밀되며, 상기 상부 형성 공구 또는 하부 형성 공구 중 적어도 하나는 상기 고주파 에너지를 상기 정제 형상물로 방출하는, 정제를 제조하기 위한 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 정제의 표면은 적외선 에너지에 추가로 노출되며, 상기 적외선 에너지의 대부분의 파장은 약 0.5 내지 약 5 마이크로미터인, 정제를 제조하기 위한 방법.
  22. 제1항의 정제를 제조하기 위한 방법에 따라 제조된 정제.
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