ES2667845T3 - Fabricación de un producto de pastilla con radiofrecuencia - Google Patents

Fabricación de un producto de pastilla con radiofrecuencia Download PDF

Info

Publication number
ES2667845T3
ES2667845T3 ES10760863.0T ES10760863T ES2667845T3 ES 2667845 T3 ES2667845 T3 ES 2667845T3 ES 10760863 T ES10760863 T ES 10760863T ES 2667845 T3 ES2667845 T3 ES 2667845T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tablet
powder mixture
energy
product
matrix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10760863.0T
Other languages
English (en)
Inventor
Jen-Chi Chen
Harry S. Sowden
Joseph R. Luber
Leo B. Kriksunov
Frank J. Bunick
Christopher E. Szymczak
Gregory E. Koll
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson and Johnson Consumer Inc
Original Assignee
Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson and Johnson Consumer Inc filed Critical Johnson and Johnson Consumer Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2667845T3 publication Critical patent/ES2667845T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C43/04—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds
    • B29C43/06—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds continuously movable in one direction, e.g. mounted on chains, belts
    • B29C43/08—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles using movable moulds continuously movable in one direction, e.g. mounted on chains, belts with circular movement, e.g. mounted on rolls, turntables
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/022—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space whereby the material is subjected to vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/027—Particular press methods or systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/08—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable
    • B30B11/10—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable intermittently rotated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/02—Dies; Inserts therefor; Mounting thereof; Moulds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/34—Heating or cooling presses or parts thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/08—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation
    • B29C35/0805—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation using electromagnetic radiation
    • B29C2035/0861—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould by wave energy or particle radiation using electromagnetic radiation using radio frequency

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un proceso para fabricar un producto para pastillas, comprendiendo dicho método las etapas de formar una mezcla en polvo que comprende un polímero de carbohidrato amorfo en la forma deseada de dicho producto pastoso y aplicar energía de RF a dicha forma durante un período de tiempo suficiente para ablandar o derretir dicho polímero de carbohidrato amorfo para fusionar dicha forma en dicho producto de pastilla; en donde dicho proceso comprende los pasos de: (i) introducir dicha mezcla de polvo en una cavidad formadora dentro de la placa de matriz; (ii) compractar dicha mezcla de polvo, al introducir al menos una herramienta formadora en dicha placa de matriz con la fuerza suficiente para que se forme el producto de pastilla; (iii) aplicar dicha energía de radiofrecuencia a dicha forma, dentro de dicha cavidad formadora para formar dicho producto de pastilla; y (iv) retirar dicho producto de pastilla de dicha cavidad formadora.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Fabricación de un producto de pastilla con radiofrecuencia Descripción
Antecedentes de la invención
Las pastillas se producen típicamente usando una mezcla hervida de azúcar y/o jarabe de maíz, en donde la mezcla se calienta y se funde. Sin embargo, ciertos materiales no son compatibles con tales métodos que usan altas temperaturas durante un período de tiempo significativo, como ingredientes activos sensibles al calor y componentes volátiles de sabor y sensibilidad. Tales pastillas también tienen la desventaja de usar materiales muy sensibles a la humedad o retener una gran cantidad de agua latente o unida al enfriar en la forma de pastilla final. Esto puede requerir un embalaje costoso que tenga una baja permeabilidad a la humedad o el uso de desecantes externos. Además, la humedad latente puede ser un problema para ciertos ingredientes activos, particularmente el ingrediente activo farmacéutico, donde la formación de compuesto degradante se puede acelerar con la estabilidad.
Por lo tanto, existe la necesidad de hacer pastillas que no utilicen las altas temperaturas y/o la gran cantidad de contenido de agua utilizado en el proceso de ebullición típico.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención presenta un proceso para preparar un producto para pastillas que incluye las etapas de formar una mezcla en polvo que contiene un polímero de carbohidrato amorfo en la forma deseada del producto pastoso y aplicar energía de radiofrecuencia ("RF") a la forma de un un período de tiempo suficiente para ablandar o fundir dicho polímero de carbohidrato amorfo para fusionar la forma en dicho producto de pastilla, en donde dicho proceso comprende los pasos de:
(i) introducir dicha mezcla de polvo en una cavidad formadora dentro de la placa de matriz;
(ii) compractar dicha mezcla de polvo, al introducir al menos una herramienta formadora en dicha placa de
matriz con la fuerza suficiente para que se forme el producto de pastilla;
(iii) aplicar dicha energía de radiofrecuencia a dicha forma, dentro de dicha cavidad formadora para formar
dicho producto de pastilla; y
(iv) retirar dicho producto de pastilla de dicha cavidad formadora.
También se describen productos de pastilla fabricados por dicho proceso y el uso de productos de pastilla.
Otras características y ventajas de la presente invención serán aparentes de la descripción detallada de la invención y de las reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
FIGS. 1 A-F son vistas laterales en sección transversal de una realización de la invención que muestran la fabricación de la forma de pastilla 4a a partir de la mezcla 4 de polvo dentro de la placa 2 de matriz.
FIGS. 2A-H son vistas laterales en sección transversal de una realización de la invención que muestra la fabricación de una pastilla 12 de bicapa a partir de las mezclas en polvo 10 y 11 dentro de la placa 2 de matriz.
FIGS. 3A-F son vistas laterales en sección transversal de una realización de la invención 15 que muestra la fabricación de pastilla 40 que contiene insertos preformados 30 y 31 de la mezcla en polvo 20 . dentro del plato 2.
FIGS. 4A y 4B son una vista en perspectiva de una máquina de indexación giratoria 195.
FIGS. 5A y 5B son vistas superiores de la máquina de indexación giratoria 195 en la posición de reposo.
FIGS. 6A y 6B son vistas en sección del conjunto de herramienta de formación inferior 110 en la posición de inicio del ciclo de fabricación.
FIG. 7 es una vista en sección a través de la máquina de indexación rotativa 195 de la estación de RF antes de compactar la mezcla en polvo 101.
FIG. 8 es una vista en sección a través de la máquina de indexación rotativa 195 de la estación RF antes que mostrar la fabricación de pastillas 101a.
FIGS. 9 es una vista en sección a través de la estación 160 de expulsión de pastillas antes de que se hayan expulsado las pastillas 101a.
FIGS. 10 es una vista en sección a través de la estación de eyección de pastillas 160 después de que las pastillas 101a hayan sido expulsadas al blíster 190.
FIGS. 11 A-D son secciones transversales de realizaciones alternativas de herramientas de conformado y la placa de matriz.
FIGS. 12 A-D son secciones transversales de realizaciones alternativas de herramientas de conformado y la placa de matriz.
FIGS. 13A es una sección transversal de herramientas de conformado que tiene una superficie en forma de
onda.
FIGS. 13B es una vista en perspectiva de herramientas de conformado que tienen una superficie en forma
de onda.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
FIG. 14 es una sección transversal de herramientas de conformado que tienen protuberancias en la superficie .
Descripción detallada de la invención
Se cree que un experto en la técnica puede, en base a la descripción en el presente documento, utilizar la presente invención en toda su extensión. Las siguientes realizaciones específicas se pueden interpretar como meramente ilustrativas. El alance de la invención se define en las reivindicaciones.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece la invención. Como se utilizan aquí, todos los porcentajes son en peso a menos que se especifique lo contrario.
Como se discutió anteriormente, en un aspecto, la presente invención presenta un proceso para fabricar un producto de pastilla que incluye las etapas de formar una mezcla en polvo que contiene un polímero de carbohidrato amorfo en la forma deseada del producto pastoso y aplicar energía de RF a la forma de un un período de tiempo suficiente para ablandar o fundir dicho polímero de carbohidrato amorfo para fusionar la forma en dicho producto de pastilla.
Mezcla de Polvo
Como se discutió anteriormente, la forma de pastilla se fabrica formando una mezcla de polvo que contiene un polímero de carbohidrato amorfo y opcionalmente nicotina y/u otro(s) agente(s) y/o excipientes farmacéuticamente activos. Los ejemplos de tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, deslizantes, lubricantes, edulcorantes, aromatizantes y aromáticos, potenciadores, agentes colorantes, conservantes, vitaminas, minerales, fluoruro y agentes blanqueadores dentales, y mezclas de los mismos. Uno o más de los ingredientes anteriores pueden estar presentes en la misma partícula de la mezcla en polvo.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero sin limitación, ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, ceras de glicéridos y mezclas de los mismos.
Los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal.
Los ejemplos de edulcorantes incluyen, pero no se limitan a, azúcares sintéticos o naturales; edulcorantes artificiales tales como sacarina, sacarina sódica, aspartamo, acesulfamo, taumatina, glicirricina, sucralosa, dihidrochalcona, alitamo, miraculina, monelina y stevside; alcoholes de azúcar tales como sorbitol, manitol, glicerol, lactitol, maltitol y xilitol; azúcares extraídos de la caña de azúcar y la remolacha azucarera (sacarosa), la dextrosa (también llamada glucosa), la fructosa (también llamada laevulosa) y la lactosa (también llamada azúcar de la leche); isomaltitolitol, sales de los mismos y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de aromatizantes y aromáticos incluyen, pero no se limitan a, aceites esenciales que incluyen destilaciones, extracciones de disolventes o expresiones frías de flores cortadas, hojas, cáscaras o frutas enteras despulpadas que comprenden mezclas de alcoholes, ésteres, aldehídos y lactonas; esencias que incluyen soluciones diluidas de aceites esenciales o mezclas de productos químicos sintéticos mezclados para combinar con el sabor natural de la fruta (por ejemplo, fresa, frambuesa y grosella negra); sabores artificiales y naturales de cervezas y licores, por ejemplo, coñac, whisky, ron, ginebra, vino de Jerez, y vino; tabaco, café, té, cacao y menta; zumos de frutas que incluyen zumo expulsado de frutas lavadas y lavadas, como limón, naranja y lima; menta, pimienta de menta, gaulteria, canela, cacao/cacao, vainilla, regaliz, mentol, eucalipto, nueces de anís (p. ej., cacahuetes, cocos, avellanas, castañas, nueces, colanchas), almendras, pasas; y polvo, harina o partes de material vegetal que incluyen partes de plantas de tabaco, por ejemplo, género Nicotiana, en cantidades que no contribuyen significativamente al nivel de nicotina y jengibre.
Los ejemplos de agentes colorantes incluyen, pero no se limitan a, tintes que están aprobados como aditivos alimentarios.
Polímero amorfo de carbohidratos
La mezcla en polvo/forma de pastilla/producto de pastilla contiene al menos un polímero de carbohidrato amorfo. Lo que se entiende por un "polímero de carbohidrato amorfo" es una molécula que tiene una pluralidad de monómeros de carbohidrato en donde dicha molécula tiene una cristalinidad de menos del 20%, tal como menos del 10%, tal como menos del 5%. Los ejemplos de polímeros de carbohidratos amorfos incluyen, pero sin limitación, hidrolizado de almidón hidrogenado, polidextrosa y oligosacáridos. Los ejemplos de oligosacáridos incluyen, pero no se limitan a, fructo-oligosacárido, galacto-oligosacárido malto-oligosacárido, inulina e isolmalto-oligosacárido.
En una realización, la cantidad de polímero de carbohidrato amorfo en la mezcla en polvo/forma de pastilla/producto de pastilla es de aproximadamente 50 por ciento a aproximadamente 99,9 por ciento, en peso, tal
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
como de aproximadamente 80 por ciento a aproximadamente 95 por ciento en peso.
En una realización, la mezcla en polvo/forma de pastilla/producto de pastilla contiene menos de aproximadamente 20 por ciento en peso de material cristalino, tal como menos de 10 por ciento, tal como menos de 5 por ciento, tal como ninguno. En una realización, la pastilla está sustancialmente libre de isomaltitol.
Compuesto de nicotina
En una realización, el producto de mezcla en polvo/forma de pastilla/producto de pastilla contiene un compuesto para dejar de fumar tal como:nicotina y/o metabolitos de los mismos, tales como corinina, N'-óxido de nicotina, nornicotina, (S)-nicotina-NP-glucurónido o una sal del mismo (en lo sucesivo "compuesto de nicotina"); vareniclina, bupropión, nortriptilina, doxepina, fluoxetina, imipramin, moclobemida, conotoxinaMII, epibatidina, A- 85380, lobelina, anabasina, SIB-1508Y, SIB-1553A, ABT-418, ABT-594, ABT-894, TC-2403, TC-2559, RJR-2403, SSR180711, GTS-21, y/o citisina o sales de los mismos. El compuesto para dejar de fumar (por ejemplo, compuesto de nicotina) puede estar presente en la mezcla en polvo y/o el revestimiento opcional.
Numerosas sales de nicotina son conocidas y pueden usarse. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, fórmico (2:1), acético (3:1), propiónico (3:1), butírico (3:1), 2-metilbutírico (3:1), 3-metilbutílico (3:1), valérico (3:1), láurico (3:1), palmítico (3:1), tartárico (1:1) y (2:1), cítrico (2:1), málico (2:1), oxálico (2:1), benzoico (1:1), gentísico (1:1), gálico (1:1), fenilacético (3:1), salicílico (1:1), ftálico (1:1), pícrico (2:1), sulfosalicílico (1:1), tánico (1:5), péctico (1:3), algínico (1:2), clorhídrico (2:1), cloroplatínico (1:1), sales silcotúngicas (1:1), pirúvicas (2:1), glutámicas (1:1) y aspárticas (1:1) de nicotina.
En una realización, el compuesto de nicotina se une a una resina (por ejemplo, una resina tardía poliacrilada), zeolita o celulosa o microesfera de almidón. Los ejemplos de resinas de intercambio catiónico incluyen, pero sin limitación, Amberlite IRC 50 (Rohm & Haas), Amberlite IRP 64 (Rohm & Haas), Amberlite IRP 64M (Rohm & Haas), BIO-REX 70 (BIO-RAD Lab.), Amberlite IR 1 18 (Rohm & Haas), Amberlite IRP 69 (Rohm & Haas), Amberlite IRP 69M (Rohm & Haas), BIO-ReX 40 (laboratorio BiO-RAD), Amberlite IR 120 (Rohm & Haas), Dowex 50 (Dow Chemical), Dowex 50W (Dow Chemical), Duolite C 25 (Chemical Process Co.), Lewatit S 100 (Farbenfabriken Bayer), lonac C 240 (lonac Chem.), Wofatit PS 200 (lG Farben Wolfen), Amberlyst 15 (Rohm & Haas), Duolite C-3 (Proceso químico), Duolite C-10 (Proceso químico), Lewatit S (Farbenfabriken Bayer), Zerolit 215 (The Permutit Co.), Duolite ES-62 (Proceso químico), BIO-REX 63 (BlO-RAD Lab.), Duolite ES-63 (Proceso químico), Duolite ES-65 (Proceso químico), Ohelex 100 (BIO-RAD Lab), Dow Chelating Resin Al (Dow Chemical Company), Purolite Cl 15HMR (Purolite International Ltd.), CM Sephadex C-25 (Pharmacia Fine Chemicals), SE Sep. hadex C-25 (Pharmacia Fine Chemicals), Viscarin GP-109NF Lambda-carragenano Biopolímero FMC o cualquier otro polielectrolito aniónico.
En otra realización, el compuesto de nicotina está en forma de un complejo de inclusión con una ciclodextrina, que puede incluir complejación de ciclodextrina, tal como la compilación del compuesto farmacéuticamente activo con ciclodextrina, donde preferiblemente la ciclodextrina usada se elige entre a-, p- y Y- ciclodextrina, los derivados de hidroxipropilo de a-, p- y Y-ciclodextrina, ciclodextrinas de sulfoalquiléter tales como sulfobutilo éter p-ciclodextrina, ciclodextrinas alquiladas tales como la p-ciclodextrina metilada al azar y varias ciclodextrinas ramificadas tales como glucosilo- y maltosilo-p-ciclodextrina.
En una realización, el compuesto de nicotina se dosifica en el producto de pastilla para proporcionar a la persona una dosis para lograr un efecto, por ejemplo, para proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar y/o para reducir la necesidad de fumar o usar tabaco. Esta cantidad puede, por supuesto, variar de persona a persona.
En una realización, el producto de pastilla incluye el compuesto de nicotina en una cantidad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 12 mg calculada como la forma de base libre de nicotina por producto de pastilla, tal como de aproximadamente 0,2-6 mg, tal como de aproximadamente 0,5-5 mg. Esto puede en diferentes realizaciones incluir 0,05, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o 12 mg calculados como la forma de base libre de nicotina por producto de pastilla.
Agente tamponante
En una realización, la pastilla/mezcla de pastilla/polvo contiene tanto nicotina como un agente tamponante. En una realización, la pastilla se tampona de forma tal que tras la administración de la pastilla, el pH de la saliva se aumenta transitoriamente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 4 unidades de pH, preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 2 unidades de pH. La actividad tamponante está diseñada para lograr una actividad tamponante transitoria de la saliva de un sujeto durante el uso del producto de pastilla lo. Como el cambio es transitorio, el pH volverá a su valor normal después de un cierto período de tiempo.
Los ejemplos de agentes tamponantes incluyen, pero no se limitan a, carbonatos que incluyen carbonato, bicarbonato o sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato o citrato de un metal alcalino, como potasio o sodio, o amonio tal como trisódico o citrato de tripotasio, fosfato de trisodio, hidrogenofosfato de disodio, fosfato de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tripotasio, hidrogenofosfato de dipotasio, hidróxido de calcio, glicinato de sodio y trometamol (TRIS). Los carbonatos, glicinatos y fosfatos de metales alcalinos son agentes tamponantes preferidos.
El uno o más agentes tamponadores pueden en cierta medida microencapsularse o recubrirse de otro modo como gránulos con polímeros y/o lípidos que son menos solubles en saliva que el uno o más agentes tamponantes. Tal microencapsulación controla la velocidad de disolución mediante la cual se extiende el marco de tiempo del efecto de tamponamiento.
Con el fin de aumentar aún más la capacidad de tamponamiento sin aumentar correspondientemente el pH, se pueden usar, en formas de realización específicas, un segundo agente tampón auxiliar o auxiliar al primer agente tamponante, como p. ej., tampones de bicarbonato sódico o potásico. El segundo agente tampón auxiliar puede seleccionarse del grupo que consiste en bicarbonatos de metal alcalino que se prefieren para este fin. De este modo, otras realizaciones de la invención pueden incluir una mezcla de un carbonato o fosfato de metal alcalino y bicarbonato de metal alcalino.
La cantidad de agente o agentes tamponantes en la composición de pastilla es preferiblemente suficiente en las realizaciones específicas para elevar el pH de la saliva a más de 7, como se especifica anteriormente, para mantener transitoriamente el pH de la saliva en la cavidad oral por encima de 7, por ejemplo, pH 7-10.
La nicotina se puede administrar en diferentes formas, por ejemplo, en diferentes complejos o sales. La cantidad de tampón requerida para alcanzar dicho aumento en el pH de la diferente forma de nicotina administrada se calcula fácilmente por el experto en la técnica. El alcance y la duración del aumento en el pH dependen del tipo y la cantidad de agente tamponador utilizado, así como de la distribución del tampón en el producto de la goma de mascar.
Agente farmacéuticamente activo
El producto en forma de pastilla/forma de pastilla/producto de pastilla de la presente invención puede incluir al menos un agente farmacéuticamente activo (distinto o además de un compuesto de nicotina). Lo que significa un "agente farmacéuticamente activo" es un agente (por ejemplo, un compuesto) permitido o aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU., La Agencia Europea de Medicamentos o cualquier entidad que lo suceda, para el tratamiento oral de una afección o enfermedad. Los agentes farmacéuticamente activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, analgésicos, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, antihistamínicos, antibióticos (por ejemplo, agentes antibacterianos, antivirales y antifúngicos), antidepresivos, antidiabéticos, antiespasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, tratamiento cardiovascular. agentes (p. ej., estatinas), agentes de tratamiento del sistema nervioso central, supresores de la tos, descongestionantes. diuréticos, expectorantes, agentes de tratamiento gastrointestinal, anestésicos, mucolíticos, relajantes musculares, agentes de tratamiento de la osteoporosis, estimulantes y sedantes.
Los ejemplos de agentes de tratamiento gastrointestinal adecuados incluyen, pero no se limitan a: antiácidos tales como agentes farmacéuticamente activos que contienen aluminio (p. ej., carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, dihidroxiamum sodio carbonato y fosfato de aluminio), agentes farmacéuticamente activos que contienen bicarbonato, agentes farmacéuticamente activos que contienen bismuto (por ejemplo, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subgalinato de bismuto y subnitrato de bismuto), agentes farmacéuticamente activos que contienen calcio (por ejemplo, carbonato de calcio), glicina, agentes farmacéuticamente activos que contienen magnesio (por ejemplo, magaldrato, aluminosilicatos de magnesio, carbonato de magnesio, glicinato de magnesio, hidróxido de magnesio y trisilicato de magnesio), agentes farmacéuticamente activos que contienen fosfato (por ejemplo, fosfato de aluminio y fosfato de calcio), agentes farmacéuticamente activos que contienen potasio (por ejemplo, bicarbonato de potasio), agentes farmacéuticamente activos que contienen sodio (p. ej., bicarbonato de sodio) y silicatos; laxantes tales como ablandadores de heces (p. ej., docusato) y laxantes estimulantes (p. ej., bisacodilo); Antagonistas del receptor H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetadina y nizatidina; inhibidores de la bomba de protones como omeprazol, dextansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol y lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales tales como prucaloprida; antibióticos para H. pilori, como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos, tales como subsalicilato de bismuto, caolín, difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; analgésicos, tales como mesalamina; antieméticos tales como ondansetrón, ciclizina, difenilhidroamina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina e hidroxicina; bacterias probióticas que incluyen, pero no se limitan a, lactobacilos; lactasa; racecadotrilo; y antiflatulentos tales como polidimetilsiloxanos (por ejemplo, dimeticona y simeticona, que incluyen los descritos en las patentes de los Estados Unidos números 4.906.478, 5.275.822 y 6.103.260); isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, ésteres) de los mismos.
Los ejemplos de analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos adecuados incluyen, entre otros, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como los derivados del ácido propiónico (p. ej., Ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno)., ketoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno y suprofeno) e inhibidores de COX como celecoxib; acetaminofén; ácido acetilsalicílico;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
derivados de ácido acético tales como indometacina, diclofenaco, sulindaco y tolmctina; derivados de ácido fenámico tales como ácido mefanámico, ácido monoclorámico y ácido flufenámico; derivados del ácido bifenilcarboxílico tales como diflunisal y flufenisal; y oxicams tales como piroxicam, sudoxicam, isoxicam y meloxicam; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de antihistamínicos y descongestionantes incluyen, pero no están limitados a, bromofeniramina, clorciclizina, dexbromfeniramina, bromhexano, fenindamina, feniramina, pirilamina, tizona, pripolidina, efedrina, fenilefrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, doxilamina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, nafazolina, oximetazolina, montelukast, propilhexadrina, triprolidina, clemastina, acrivastina, prometazina, oxomemazina, mequitazina, buclizina, bromhexina, ketotifeno, terfeoadina, ebastina, oxatamida, xilomeazolina, loratadina, desloratadina y cetirizina; isómeros de los mismos; y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de supresores de la tos y expectorantes incluyen, pero no se limitan a, difenhidramina, dextrometorfano, noscapina, clophedianol, mentol, benzonatato, etilmerfona, codeína, acetilcisteína, carbocisteína, ambroxol, alcaloides de belladona, sobrenol, guayacol y guaifenesina; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
Los ejemplos de relajantes musculares incluyen, pero no se limitan a, ciclobenzaprina y cloroxazona metaxalona, orfenadrina y metocarbamol; isómeros de los mismos; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de estimulantes incluyen, pero no se limitan a, cafeína.
Los ejemplos de sedantes incluyen, entre otros, auxiliares del sueño tales como antihistamínicos (por ejemplo, difenhidramina), eszopiclona y zolpidem, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de supresores del apetito incluyen, entre otros, fenilpropanolamina, fentermina y dietilcatinona, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos
Los ejemplos de anestésicos (por ejemplo, para el tratamiento del dolor de garganta) incluyen, pero sin limitación, diclonina, benzocaína y pectina y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos de estatinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a atorvastina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la mezcla en polvo incluye fenilefrina, dextrometorfano, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocarboma, clophedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina o benzocaína, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se discutió anteriormente, los agentes farmacéuticamente activos de la presente invención también pueden estar presente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, como sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glicetato, gluconato, glutamato, glicolilarnosanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a, aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio y zinc.
Como se discutió anteriormente, los agentes farmacéuticamente activos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de profármacos de los agentes farmacéuticamente activos. En general, tales profármacos serán derivados funcionales del agente farmacéuticamente activo, que son fácilmente convertibles in vivo en el agente farmacéuticamente activo requerido. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Además de las sales, la invención proporciona los ésteres, amidas y otras formas protegidas o derivadas de los compuestos descritos.
Cuando los agentes farmacéuticamente activos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los agentes farmacéuticamente activos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los agentes farmacéuticamente activos pueden existir como polimorfos y, como tales,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
están destinados a ser incluidos en la presente invención. Además, algunos de los agentes farmacéuticamente activos pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están destinados a estar abarcados dentro del alcance de esta invención.
En una realización, el agente o agentes farmacéuticamente activos están presentes en el producto de pastilla en una cantidad terapéuticamente eficaz, que es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada tras la administración oral y puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. Al determinar tales cantidades, el agente farmacéuticamente activo particular que se administra, se debe considerar las características de biodisponibilidad del agente farmacéuticamente activo, el régimen de dosis, la edad y el peso del paciente, y otros factores, como se conoce en la técnica.
El agente farmacéuticamente activo puede estar presente en diversas formas. Por ejemplo, el agente farmacéuticamente activo se puede dispersar a nivel molecular, por ejemplo, fundido, dentro del producto de pastilla, o puede estar en forma de partículas, que a su vez pueden estar recubiertas o sin recubrir. Si el agente farmacéuticamente activo está en forma de partículas, las partículas (ya sean revestidas o no) típicamente tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 micrómetros. En una realización, tales partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 micrómetros. En otra realización, las partículas son gránulos o gránulos que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 micrómetros, tal como de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 micrómetros, tal como de aproximadamente 100 a aproximadamente 800 micrómetros.
El agente farmacéuticamente activo puede estar presente en forma de cristales puros o en forma granulada antes de la adición del revestimiento de enmascaramiento del sabor. Las técnicas de granulación se pueden usar para mejorar las características de flujo o el tamaño de partícula de los agentes farmacéuticamente activos para hacerlo más adecuado para la compactación o el recubrimiento posterior. Los aglutinantes adecuados para hacer la granulación incluyen, pero sin limitación, almidón, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Las partículas que incluyen agente(s) farmacéuticamente activo(s) pueden prepararse cogranulando el (los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) con partículas de sustrato adecuadas a través de cualquiera de los métodos de granulación conocidos en la técnica. Los ejemplos de dicho método de granulación incluyen, pero sin limitación, granulación en húmedo de gran espesor y granulación en lecho fluido tal como granulación de lecho fluido rotatorio.
Si el agente farmacéuticamente activo tiene un sabor objetable, el agente farmacéuticamente activo se puede recubrir con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor, como se conoce en la técnica. Se describen ejemplos de recubrimientos de enmascaramiento del sabor adecuados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.851, 226, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.075,114 y la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.489.436. También se pueden emplear agentes farmacéuticamente activos con enmascaramiento del sabor comercialmente disponibles.
Por ejemplo, las partículas de acetaminofeno, que están encapsuladas con etilcelulosa u otros polímeros mediante un proceso de covasación, se pueden usar en la presente invención. El acetaminofén encapsulado en coacervación se puede comprar comercialmente en Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio) o en Circa Inc. (Dayton, Ohio).
En una realización, uno o más agentes farmacéuticamente activos o una porción del agente farmacéuticamente activo se pueden unir a una resina de intercambio iónico con el objetivo de enmascarar el sabor del agente farmacéuticamente activo o administrar el activo de una manera de liberación modificada.
La susceptibilidad a la energía del agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, fundirse u o degradarse) puede tener un impacto en el tipo de energía y/o temperatura utilizada durante la etapa de calentamiento así como también en el tipo de polímero de carbohidrato amorfo utilizado.
En una realización, el procesamiento del producto de gragea está libre de una etapa de granulación húmeda o de fusión en caliente. En esta realización, los materiales se mezclan directamente antes de la adición de calor. En una realización, los materiales se mezclan directamente y se comprimen antes de la adición de calor.
Fabricación en forma de pastilla
En una realización, la mezcla de polvo se alimenta a la matriz de un aparato que aplica presión para formar la forma de pastilla (por ejemplo, mediante compactación ligera tal como apisonamiento). Se puede usar cualquier aparato de compactación adecuado, que incluye, entre otros, una prensa de tabletas unitaria o rotativa convencional. En una realización, la forma de pastilla puede formarse por compactación utilizando una prensa rotatoria para comprimidos (por ejemplo, tal como las comercialmente disponibles de Fette America Inc., Rockaway, NJ o Manesty Machines LTD, Liverpool, Reino Unido). En una realización, la forma de pastilla se calienta después de que se retira de la prensa de tabletas. En otra realización, la forma de pastilla se calienta dentro de la prensa de tabletas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En la mayoría de los procesos termodinámicos o máquinas, la fuente de calor y el disipador de calor son dos máquinas o pasos distintos que requieren que el material se transfiera de un aparato al otro. En la fabricación de las pastillas para chupar de la presente invención, la energía debe ser añadida a la pastilla para lograr el efecto de unión y luego debe eliminarse del producto para solidificarlo y fortalecerlo para su manipulación final, su envasado y uso. Uno de los atributos únicos e imprevistos de una realización del proceso de fabricación de la presente invención es que la fuente de calor y el disipador de calor son parte del mismo aparato. En una realización, se agrega calor a las herramientas de formación para lograr una sinterización adecuada en la superficie así como en el centro de la pastilla.
Para explotar este efecto térmico único, las mezclas en polvo también se pueden elegir por sus propiedades térmicas y conductividad térmica y calor específico de modo que las partículas de la mezcla en polvo se conviertan en sumideros de calor. El resultado deseable de esto es que el tiempo total del proceso puede ser de unos pocos segundos y que no es necesario transferir la pastilla del plato de matriz durante el proceso crítico de apisonamiento y calentamiento. La placa de matriz puede funcionar entonces como un aparato de manipulación de material así como una herramienta de formación térmica.
En una realización, la etapa de compactación (por ejemplo, apisonamiento) que se produce antes de la adición de la energía de RF utiliza una fuerza de compactación que es menor que la fuerza requerida para comprimir una tableta masticable o tragable. En una realización, la fuerza de compactación es menor que aproximadamente 1000 libras por pulgada cuadrada (por ejemplo, menos de aproximadamente 500 libras por pulgada cuadrada, tal como menos de 200 libras por pulgada cuadrada, tal como menos de 50 libras por pulgada cuadrada). En una realización, la energía se aplica mientras la mezcla en polvo está bajo tal fuerza.
En una realización, la etapa de compactación se produce de forma indexada, donde un conjunto de pastillas se compacta simultáneamente, antes de girar a otra estación de indexación. En una realización, la etapa de compactación se produce en una única estación de indexación y la aplicación de energía de RF ocurre en una estación de indexación separada. En otra realización, está presente una tercera estación de indexación en la que se produce la eyección de la pastilla o pastillas múltiples, en la que la herramienta de formación inferior se eleva hacia arriba y hasta la superficie de la matriz. En otra realización, la etapa de compactación se realiza mediante la adición de presión de aire o cilindro hidráulico a la parte superior de las herramientas de formación superiores. En una realización, múltiples pastillas se expulsan simultáneamente y se separan de la superficie de la estación de indexación y se retiran a través de una barra de extracción.
En otra realización, la forma de pastilla puede prepararse mediante los métodos y aparatos de compactación descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20040156902. Específicamente, la forma de pastilla puede realizarse usando un módulo de compresión rotatorio que incluye una zona de llenado, zona de inserción, zona de compresión, zona de eyección y zona de purga en un único aparato que tiene una construcción de matriz de doble hilera. Los troqueles del módulo de compresión se pueden llenar utilizando la ayuda de un vacío, con filtros ubicados en o cerca de cada matriz. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de mezcla de polvo opcional para recuperar el exceso de mezcla de polvo de los filtros y devolver la mezcla de polvo a los troqueles. En una realización, la fuente de energía F se proyecta a través de la tabla de matrices de una prensa giratoria en el electrodo apropiado dentro de la herramienta de conformado o la cavidad de formación. En una realización, la mesa de matrices está construida de material no conductor.
En una realización, la forma de pastilla se prepara mediante los métodos y aparatos de compactación descritos en la Patente de los Estados Unidos N° 6.767.200. Específicamente, la forma de pastilla se realiza usando un módulo de compresión giratorio que incluye una zona de llenado, zona de compresión y zona de eyección en un único aparato que tiene una construcción de matriz de doble hilera como se muestra En la FIG. 6 en el mismo. Los troqueles del módulo de compresión se llenan preferiblemente usando la asistencia de un vacío, con filtros ubicados en o cerca de cada matriz.
La forma de pastilla puede tener una variedad de formas diferentes. Por ejemplo, la forma de pastilla puede tener forma de un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similar; o puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, como un cono, cono truncado, triángulo, cilindro, esfera, toro o similares. En ciertas realizaciones, una forma de pastilla tiene una o más caras principales. Por ejemplo, la superficie con forma de pastilla tiene típicamente caras opuestas superior e inferior formadas por contacto con las caras superior e inferior de la herramienta de conformado (por ejemplo, punzones de matriz) en la máquina de compactación. En dichas realizaciones, la superficie con forma de pastilla típicamente incluye además una "banda de vientre" situada entre las caras superior e inferior, y formada por contacto con las paredes de la matriz en la máquina de compactación. Una pastilla/forma de pastilla también puede ser multicapa. Los solicitantes han encontrado que los bordes afilados en las herramientas utilizadas para hacer las pastillas pueden provocar un arco y, por lo tanto, pueden ser necesarios bordes más redondeados.
En una realización, el método para producir la forma de pastilla es sustancialmente libre del uso de disolventes. En esta realización, la mezcla en polvo está sustancialmente libre de disolventes, y el proceso de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
fabricación (por ejemplo, el proceso de llenado en la matriz) también es sustancialmente libre de solventes. Los disolventes pueden incluir, aunque sin limitación, agua, disolventes orgánicos tales como, pero sin limitarse a ellos, alcoholes, disolventes clorados, hexanos o acetona; o disolventes gaseosos tales como, pero sin limitación, nitrógeno, dióxido de carbono o fluidos supercríticos.
En una realización, se utiliza una etapa vibratoria (p. ej., añadida después del llenado de la mezcla en polvo, pero antes de la etapa de calentamiento o fusión, para eliminar el aire de la mezcla en polvo). En una realización, se añade una vibración con la frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 50 KHz con una amplitud de 1 micrómetro a 5 mm de pico a pico para permitir que la mezcla de polvo fluible se asiente en la cavidad de un plato de matriz ("formando cavidad").
En una realización, como se muestra en las FIGS. 1A - 1F, un volumen medido de mezcla de polvo 4 se llena en un Teflón® (o material aislante de energía eléctrica y de RF similar como plástico cerámico o de UHMW). La placa dosificadora tiene la cavidad formadora 5 con la pared interna 6, la abertura superior 7 en la superficie superior la placa de moldeo 2 (que permite que la mezcla en polvo 4 y la herramienta de formación superior 1 se muevan hacia la cavidad de formación 5) y la abertura inferior 8 en la superficie opuesta de la placa de moldeo 2 (lo que permite la mezcla de polvo 4 y la herramienta de formación inferior 3 para moverse dentro de la cavidad de formación 5). La mezcla de polvo 4 puede ser alimentada por gravedad o alimentada mecánicamente desde un alimentador (no mostrado). Una herramienta de conformado inferior metálica 3 eléctricamente conductora se inserta en la placa de matriz para retener la mezcla de polvo 4, dentro de la placa de matriz 2. Una herramienta de conformación superior metálica eléctricamente conductora 1 similar se coloca encima de la placa de matriz 2 como se muestra En la FIG 1B Las herramientas de formación 1 y 3, placa de matriz 2, y la mezcla de polvo 4 se mueven luego a una estación de calentamiento de RF y de compactación, como se muestra En la FIG. 1C, para formar la forma de pastilla 4a.
Esta estación de calentamiento está compuesta por un generador de RF 7 que produce la energía necesaria de alta tensión y alta frecuencia. El generador 7 está conectado eléctricamente a la placa de electrodo de RF superior móvil 8 y a la placa de electrodo de RF inferior móvil 6. Como se muestra En la FIG. 1C, en esta posición, la mezcla de polvo 4 se compacta entre una herramienta de formación superior 1 y una herramienta de formación inferior 3 mediante presión ejercida por la placa de electrodo de RF superior 8 y la placa de electrodo inferior 6 para formar la forma de pastilla 4a. La forma de pastilla 4a se expone luego a la energía de RF del generador de RF 7, que calienta el polímero de carbohidrato amorfo dentro de la forma de pastilla 4a. Después de que la energía de RF se apaga, la forma de pastilla 4a se enfría para formar la pastilla 4b. En una realización, como se muestra En la FIG. 1D, la pastilla 4b es empujada por la herramienta de formación superior 1 desde la placa de matriz 2 al blíster 8, que se usa para empaquetar la pastilla 4b. En una realización alternativa, como se muestra En la FIG. 1E, es decir, la pastilla 4b es empujada desde la placa de matriz 2 por la herramienta de formación inferior 3 y guiada a una rampa de inyección mediante una barra de extracción estacionaria (no mostrada). La FIG. 1F muestra una representación tridimensional de las herramientas de formación 1 y 4, placa de matriz 2, y la pastilla 4b.
En las FIGS. 2A - 2H, se muestra una realización alternativa de la invención donde se produce una pastilla de múltiples capas. Primero, la mezcla 10 de polvo se llena en la placa 2 de matriz como se muestra En la FIG. 2A. La mezcla 10 de polvo se apisona o se desplaza hacia abajo dentro de la placa 2 de matriz mediante la herramienta 1 de formación superior como se muestra En la FIG. 2B para formar la forma de pastilla 10a. Luego, la mezcla de polvo 11 se llena en la parte superior de la forma de pastilla 10a. Las herramientas de formación 1 y 3, la placa de matriz 2, la forma de pastilla 10a y la mezcla de polvo 1 1 se mueven luego a la estación de calentamiento de RF y de compactación como se muestra En la FIG. 2E. El calentamiento por RF se lleva a cabo como se describe anteriormente En la FIG. 1C para producir pastillas 12 multicapa como se muestra en las FIGS. 2F y 2G. Mientras que en el dibujo se muestra una pastilla de doble capa, se pueden producir múltiples capas adicionales al agregar mezclas de polvo adicionales a la placa 2 de la matriz.
FIGS. 3A - 3G muestran otra realización de la invención donde las inserciones preformadas 30 y 31 se insertan en la forma romboidal 20a como se muestra en las FIGS. 3 A - 3D. Las herramientas de formación 1 y 3, la placa de matrices 2, la forma de pastilla 20 y las inserciones preformadas 30 y 31 se mueven luego a la estación de calentamiento de RF y compactación como se muestra En la FIG. 3E. El calentamiento de RF se lleva a cabo como se describió anteriormente En la FIG. 1C para producir una pastilla para chupar multicomponente 40 mostrada en las FIGS. 2F y 2G.
FIGS. 4A y 4B muestran dos vistas de una máquina de indexación giratoria 195 que está diseñada para crear grandes cantidades de pastillas. Esta realización de la invención comprende una tabla de indexación 170 que tiene cuatro conjuntos de platinas 175 que tienen dieciséis cavidades, alimentador de polvo 100, generador de RF 150, un bastidor de máquina 140, conjuntos de electrodo de RF móvil 120 y 130, conjunto de herramienta de formación inferior 110, conjunto de herramienta de formación superior 210, estación de expulsión de pastilla 160, sistema de accionamiento de inductor 180, banda de paquete de ampolla 190 y rodillo de material de tapa de ampolla 191.
La FIG. 5A es una vista superior del aparato en la posición de reposo. La FIG. 5B es una vista desde arriba
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
del aparato cuando la mesa de indexación 170 gira entre estaciones en la dirección "A". La FIG. 6A representa una vista en sección a través del conjunto de herramienta de formación inferior 110 en una posición de inicio del ciclo de fabricación. Las herramientas de formación inferiores 111, que están hechas de un material metálico eléctricamente conductor tal como latón o acero inoxidable, se retienen en la placa de retención 112 (por ejemplo, hecha de aluminio o acero). El bloque calentado 117 está unido a la placa de retención 112 y contiene los pasos de fluido 117b. El fluido calentado (u opcionalmente refrigerante) se hace circular a través del bloque calefactado 117 mediante conexiones a mangueras flexibles 119a y 119b que forman un circuito de suministro y retorno. El calentamiento también se puede llevar a cabo mediante calentadores de cartucho eléctrico u otros medios adecuados (no mostrados). Unidas a la placa de retención están el seguidor de leva 114 y el cojinete lineal 1313. Un árbol de guía 116 está fijado a la mesa de indexación 170. La placa de retención y las herramientas de formación 11 y pueden moverse hacia arriba o hacia abajo según el perfil de la leva de barril 115 sobre qué seguidor de leva 114 rueda. También se muestra la placa de matriz 171, que está hecha de material aislante eléctrico y de energía de RF, tal como teflón, UHMW o cerámica. Esto es necesario para evitar un cortocircuito cuando las herramientas formadoras eléctricamente conductoras se colocan en el campo eléctrico de RF en pasos posteriores. La cavidad de formación 171a se muestra vacía en esta etapa del proceso.
La FIG. 6B representa una sección a través de la estación alimentadora de polvo 100 del aparato. En esta estación, la mezcla en polvo en polvo 11 se alimenta por gravedad al interior de la placa de matriz 171. El segmento de leva movible 118 se ajusta hacia arriba o hacia abajo en la dirección "B" para variar el volumen de la cavidad de formación 171a cambiando la cantidad que las herramientas de formación inferiores 111 penetran en la placa de matriz 171. Esta función de volumen ajustable permite la precisión dosis de mezcla de polvo en polvo que se seleccionará para un peso de pastilla deseado. Cuando la máquina se indexa fuera de la estación alimentadora de polvo, el borde del alimentador 102 raspa contra la placa matriz 171 para crear una superficie nivelada de polvo con relación a la superficie de la placa matriz 171.
La FIG. 7 es una vista en sección a través de la estación de RF del aparato. El generador de RF 150 se representa simbólicamente aquí. En una realización, la configuración del generador de RF 150 es un sistema oscilador de funcionamiento libre. Normalmente se compone de un tubo de vacío de potencia (como un triodo), una fuente de voltaje de CC entre 1000 y 8000 voltios conectados a través del cátodo y la placa (ánodo). Un circuito de tanque se usa para imponer una señal sinusoidal sobre la rejilla de control y los electrodos produciendo la frecuencia necesaria (típicamente 13,56 MHZ o 27,12 MHZ) y campo de alto voltaje. Un ejemplo de tales generadores de RF 150 son los modelos COSMOS C10X16G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY). En otra realización, la energía de RF puede proporcionarse mediante un sistema de 50 Ohm compuesto por un generador de forma de onda que alimenta una señal de radiofrecuencia a amplificadores de potencia que están acoplados a los electrodos y a la carga mediante una red de adaptación de impedancias.
En la FIG. 7, se muestra un electrodo de RF móvil inferior 121, que se puede mover en la dirección "D". Está representado en su posición hacia abajo. El movimiento lineal es generado por actuadores lineales que son típicamente dispositivos tales como cilindros de aire o servomotores. En la FIG. 7 se representan dos cilindros de aire. Los cuerpos de cilindro de aire 141 y 142 aplican presión a las barras de guía 144 y 143. Las placas móviles 132 y 122 están conectadas a las barras de guía y proporcionan un montaje eléctricamente aislado para placas de electrodo 131 y 121. Generador de RF 150 se conecta a las placas de electrodo 131 y 121 a través de los cables 185 y 184. Un conjunto de electrodo de RF superior móvil 130, que se puede mover en la dirección "C", se muestra en su posición superior. Las herramientas de formación superior 133, la placa de retención 134 y el bloque calefactado 135 están todas unidas a la placa de electrodo de RF móvil 131 y, en consecuencia, se mueven hacia arriba y hacia abajo con ella. La mezcla de polvo 101 está dentro de la platina 171.
La FIG. 8 es una sección a través de la misma estación de RF pero muestra los electrodos de RF 131 y 121 presionando contra los conjuntos de herramienta de formación respectivos 133 y 11 para compactar y aplicar energía de RF a la mezcla en polvo 101 creando la pastilla 101a. Después de la aplicación de la energía de RF detenida, las placas de electrodo de RF móviles se retraen, y la placa de indexación 170, la placa de matriz 171, y el conjunto de herramienta de formación inferior 110 se indexan a la siguiente estación.
La FIG. 9 es una vista en sección a través de la estación de expulsión de pastillas 160. Las clavijas de expulsión 161 están fijadas a la placa móvil 162 (movible en la dirección "E"), que es accionada por el conjunto de actuador 13 (por ejemplo, puede ser un servo lineal cilindro de motor o aire u otro actuador adecuado). La barra de accionamiento 166 se conecta a la placa móvil 162. El cojinete lineal 164 y la barra de guía 165 proporcionan rigidez y soporte a la placa de actuador 162 y evitan que las cargas laterales destructivas creadas por la fuerza de inyección actúen sobre el actuador 163. Un blister 190 se muestra debajo del dado platina 171.
La FIG. 10 es una sección a través del mismo conjunto después de que los pasadores de expulsión 161 hayan empujado las pastillas terminadas 101a a través de la placa de matriz 171. Esta colocación directa de pastillas en ampollas ayuda a prevenir roturas que podrían ocurrir al usar medios típicos tales como comederos o tirar pastillas en tambores de transporte.
En una realización, se agrega un lubricante a la cavidad de formación antes de la adición de la mezcla de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
polvo fluido. Este lubricante puede ser un líquido o sólido. Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, lubricantes sólidos tales como estearato de magnesio, almidón, estearato de calcio, estearato de aluminio y ácido esteárico; o lubricantes líquidos tales como, entre otros, simeticona, lecitina, aceite vegetal, aceite de oliva o aceite mineral. En ciertas realizaciones, el lubricante se agrega a un porcentaje en peso de la pastilla de menos de 5 por ciento, por ejemplo, menos de 2 por ciento, por ejemplo, menos de 0,5 por ciento. En ciertas realizaciones, la presencia de un lubricante hidrofóbico puede perjudicar la desintegración o las propiedades de disolución de una pastilla. En una realización, la pastilla está sustancialmente libre de ella) un lubricante hidrófobo. Los lubricantes hidrófobos incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio y estearato de aluminio.
Calentamiento por radiofrecuencia de la forma de pastilla para formar pastillas
El calentamiento por radiofrecuencia generalmente se refiere a la calefacción con campo electromagnético en frecuencias de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 100 MHz. En una realización de la presente invención, la energía de RF está dentro del intervalo de frecuencias de aproximadamente 1 MHz a aproximadamente 100 MHz (por ejemplo, de aproximadamente 5 MHz a 50 MHz, tal como de aproximadamente 10 MHz a aproximadamente 30 MHz). La energía de RF se usa para calentar el polímero amorfo de carbohidratos. El grado de compactación, el tipo y la cantidad de polímero de carbohidratos amorfos, y la cantidad de energía de RF utilizada puede determinar la dureza y/o tipo de pastilla.
Los generadores de energía de RF son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de generadores de RF adecuados incluyen, pero no se limitan a, COSMOS Modelo CI 0XI6G4 (Cosmos Electronic Machine Corporation, Farmingdale, NY).
En una realización, las herramientas de formación superior e inferior sirven como electrodos (por ejemplo, están operativamente asociados con la fuente de energía de rF) a través de la cual la energía de RF se entrega a la forma de pastilla. En una realización, hay contacto directo entre al menos un electrodo de RF (por ejemplo, herramienta de formación) y la forma de pastilla. En otra realización, no hay contacto entre ninguno de los electrodos RP (por ejemplo, herramientas de formación) y la forma de pastilla. En una realización, los electrodos de RF están en contacto directo con la superficie de la forma de pastilla cuando se agrega la energía de RF. En otra realización, los electrodos de RF no están en contacto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 1 cm de la superficie de la forma de pastilla) durante la adición de la energía de RF.
En una realización, la energía de RF se suministra mientras que se está formando la forma de pastilla. En una realización, la energía de RF se suministra una vez que se forma la forma de pastilla. En una realización, la energía de RF se suministra después de que la forma de pastilla ha sido retirada de la matriz.
En una realización, la energía de RF se aplica durante un tiempo suficiente para ablandar y fundir sustancialmente todo (por ejemplo, al menos 90%, tal como al menos 95%, tal como todos) del polímero de carbohidrato amorfo dentro de la forma de pastilla. En una realización, la energía de RF se aplica durante un tiempo suficiente para ablandar y fundir solo una porción (por ejemplo, menos del 75%, tal como menos del 50%, tal como menos del 25%) del polímero de carbohidrato amorfo dentro de la pastilla forma, por ejemplo, solo en una porción de la forma de pastilla, como el exterior de la forma de pastilla.
En realizaciones alternativas de la invención, las herramientas de conformación pueden construirse para lograr efectos de calentamiento localizados y también pueden configurarse para dar forma al campo eléctrico que se desarrolla a través de las herramientas. La FIG. 11A muestra una de esas configuraciones. Un generador de RF 200 está conectado a placas de electrodo de RF 201 y 202. Las herramientas de formación 205 y 204 están construidas de un material eléctricamente conductor y tienen un accesorio 207 y 208 que están hechos de material aislante de energía eléctrica y RF como cerámica, Teflon®, polietileno o polietileno de alta densidad. La placa de extrusión 203 también está construida de material aislante de energía eléctrica y RF. Esta configuración crea una mayor distancia entre las herramientas de formación conductiva para debilitar el campo eléctrico que es beneficioso para producir pastillas delgadas sin el riesgo de que se forme un arco eléctrico que dañaría el producto y las herramientas. La FIG. 11B representa una configuración similar pero con herramientas de conformación 210 y 211 que, respectivamente, tienen un rebaje que contiene la inserción 213 y 212 que están hechas de material aislante de energía eléctrica y de RF. Esta geometría producirá una pastilla con menor calentamiento en el área donde se encuentran las inserciones 213 y 212 ya que el campo eléctrico es más débil debido a la mayor distancia entre las partes conductoras de 211 y 210. La FIG. 11C es similar a la FIG. 11B solo la geometría se invierte para que la pastilla formada por esta configuración tenga un mayor efecto de calentamiento en el centro ya que las inserciones 216 y 217 están en la periferia de las respectivas herramientas de formación 214 y 215. La FIG. 11D representa otra realización mediante la cual la matriz de troqueles está construido con un componente eléctricamente conductor 221 y un componente eléctricamente aislante 222, que está hecho de material aislante de energía eléctrica y de RF. Las herramientas formadoras 219 y 218 son eléctricamente conductoras, pero la herramienta formadora 218 contiene además un segundo componente eléctricamente aislante 220 alrededor de la superficie de la herramienta formadora superior 218 que tiene forma de pastilla 206 de contacto. Esta configuración crea un campo eléctrico y zonas de calentamiento asociadas que son preferibles a la partes conductoras de la placa de matrices.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La FIG. 12A es similar a la FIG. 11D, excepto que la placa de matriz 233 en esta realización está construida completamente de material eléctricamente conductor. Las FIGs. 12B y 12C representan dos formas de realización en las que la placa de matriz comprende una parte central respectiva 245 y 254 que son eléctricamente conductoras y las partes externas respectivas 244/246 y 252/253 están hechas de material aislante eléctrico y de energía de RF. La FIG. 12B incluye además el componente aislante 220 alrededor de la superficie de la herramienta de formación inferior 219. La FIG. 12D es una realización adicional en la que las herramientas de formación 263 y 262 están hechas de material aislante eléctrico y de energía de RF. Las partes 264 y 265 de platina matriz están hechas de material aislante eléctrico y de energía de RF, pero hay dos porciones 267 y 266 eléctricamente conductoras respectivas que están unidas al circuito 200 generador de RF. En esta configuración, el campo eléctrico se aplica en la horizontal dirección a través de la forma romboidal 206.
Como se describió anteriormente, la distancia entre las partes conductoras de la herramienta de formación tiene un fuerte efecto sobre la intensidad de campo y el efecto de calentamiento. Para crear una pastilla con un calentamiento y una textura uniformes, es deseable una herramienta de formación que se construya con espaciado equidistante. Las Figuras 13A y 13B representan tal configuración. En esta realización, se muestran unas herramientas de formación en forma de onda 270 y 273 para crear una pastilla para chupar 272 dentro de la placa de matriz 271 con una apariencia única. Los perfiles de las superficies de la herramienta de conformado son equidistantes como se muestra en la dimensión "X".
La FIG. 14 es una realización en la que se usa un calentamiento no uniforme para fabricar la gragea 282. En esta realización, se crea una gragea con zonas duras y blandas. Las herramientas 280 y 281 de conformación están hechas con protuberancias en la superficie que crean una alta intensidad de campo (lo que resulta en un mayor calentamiento) donde están más juntas (mostrado por la dimensión "Z") y una intensidad de campo más débil (que produce menos calentamiento) donde están más separados (mostrados por la dimensión "Y").
En una realización, para ayudar a reducir la adherencia, la pastilla se enfría dentro de la cavidad de formación para enfriar y solidificar el polímero de carbohidrato amorfo. El enfriamiento puede ser enfriamiento pasivo (por ejemplo, a temperatura ambiente) o enfriamiento activo (por ejemplo, enfriamiento por recirculación). Cuando se usa enfriamiento por recirculación de refrigerante, el refrigerante puede circular opcionalmente a través de canales dentro de las herramientas de conformación (por ejemplo, punzones o platina perforadora) y/o matriz o matriz (por ejemplo, como se discutió anteriormente en las FIGs. 6a y 6B). En una realización, el proceso utiliza una placa de matriz que tiene múltiples cavidades de matriz y placas de perforación superior e inferior que tienen múltiples perforaciones superiores e inferiores para la formación simultánea de una pluralidad de pastillas en las que las placas se enfrían activamente.
En una realización, existe una única mezcla de polvo que forma la forma de pastilla que luego se calienta con la energía de RF. En otra realización, la gragea está formada por al menos dos mezclas de polvo diferentes, al menos una mezcla de polvo es curable por RF y al menos una formulación que no es curable por RF. Cuando se cura con energía de rF, dicha forma de pastilla desarrolla dos o más zonas curadas de manera diferente. En una realización, el área exterior de la forma de pastilla se cura, mientras que el centro de la forma de pastilla no se cura. Al ajustar el enfoque del calentamiento de Rf y la forma de los electrodos de RF, el calor administrado a la forma de pastilla puede enfocarse para crear áreas personalizadas más suaves o más duras en las pastillas terminadas.
En una realización, la energía de RF se combina con una segunda fuente de calor que incluye, pero no se limita a, calentamiento por infrarrojos, por inducción o por convección. En una realización, la adición de la segunda fuente de calor es particularmente útilo con un aglutinante secundario no fusible con RF presente en la mezcla en polvo.
Calentamiento por microondas de la forma de pastilla para formar pastillas
En una realización, se usa energía de microondas en lugar de energía de radiofrecuencia para fabricar la pastilla. El calentamiento por microondas generalmente se refiere a la calefacción con campo electromagnético en frecuencias de aproximadamente 100 MHz a aproximadamente 300 GHz. En una realización de la presente invención, la codificación de RF está dentro del rango de frecuencias de aproximadamente 500 MHz a aproximadamente 100 GHz (por ejemplo, de aproximadamente 1 GHz a 50 GHz, tal como de aproximadamente 1 GHz a aproximadamente 10 GHz). La energía de microondas se usa para calentar el polímero amorfo de carbohidratos. En tal realización, se usan una fuente de energía de microondas y electrodos de microondas en la máquina usada para fabricar la forma de dosificación.
Inserciones dentro de la forma de pastilla
En una realización, se incorpora un inserto en la forma de pastilla antes de suministrar la energía. Los ejemplos incluyen formas comprimidas sólidas o perlas rellenas con una composición líquida.
En una realización, el compuesto de nicotina y/o el agente farmacéuticamente activo está en forma de un cordón de gel, que está lleno de líquido o semisólido. El (los) cordón(s) de gel se agregan como una porción de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mezcla en polvo. En una realización, el producto de pastilla de esta invención tiene la ventaja añadida de que no requiere una etapa de compactación fuerte, permitiendo el uso de partículas o bolas rellenas líquidas o semisólidas que son deformares ya que no se romperán después de la etapa de compactación a presión reducida. Estas paredes de talón pueden contener sustancias gelificantes tales como:gelatina; goma gellan; goma de xantano; agar; goma de algarrobo; carragenano; polímeros o polisacáridos tales como, pero sin limitación, alginato de sodio, alginato de calcio, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa y pululano; óxido de polietileno; y almidones. Las paredes del talón pueden contener adicionalmente un plastificante tal como glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo y citrato de tributilo. El agente farmacéuticamente activo puede disolverse, suspenderse o dispersarse en un material de relleno tal como, pero sin limitación, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, azúcares, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol o aceites tales como, entre otros, aceite vegetal, aceite de oliva, o aceite mineral
En una realización, la inserción está sustancialmente libre de ingredientes que absorben RF, en cuyo caso la aplicación de la energía de RF da como resultado un calentamiento no significativo de la propia inserción. En otras realizaciones, la inserción contiene ingredientes y se calientan después de la exposición a energía de RF y, por lo tanto, tales inserciones se pueden usar para fundir el polímero amorfo de hidrato de carbono.
Pastillas de múltiples capas
En ciertas realizaciones, la mordida incluye al menos dos capas, por ejemplo, con diferentes tipos y/o concentraciones de polímeros de carbohidratos amorfos y/u otros ingredientes o diferentes concentraciones de agentes farmacéuticamente activos. Tal realización se muestra en las FIGS. 2A-2D. En una realización, la pastilla es una forma bicapa; en el que la primera capa es una forma de pastilla y la segunda capa es una forma de disgregación oral. En una realización, la primera capa es una forma de pastilla y la segunda capa es una forma de pastilla. En una realización, la capa de forma de pastilla está libre de un material que reacciona al calentamiento de RF. En una realización, la capa de forma de pastilla o la capa de forma que se disgrega por vía oral se comprime primero como una capa, luego se agrega la mezcla de polvo a la pastilla comprimida o se descomprime por vía oral y se energiza la forma completa utilizando el aparato de RF.
En una realización, la capa de pastilla o la capa de la forma que se disgrega por vía oral incluye al menos un material que reacciona al calentamiento de RF, tal como un aglutinante fusible calentable por RF o un azúcar o alcohol de azúcar que se puede calentar por RF. En una realización, la mezcla de pastillas en forma de pastilla o la mezcla de la forma que se disgrega por vía oral se agrega a la matriz, y la forma completa se energiza utilizando el aparato de RF. En otra versión de esta realización, se invierte el orden de adición de la pastilla en polvo o la forma de disgregación oral en el aparato de RF.
En ciertas realizaciones, el producto de pastilla incluye al menos dos capas que tienen diferentes tipos y/o concentraciones de ingredientes (por ejemplo, colorantes o agentes farmacéuticamente activos) dentro de la mezcla en polvo. Dichas realizaciones pueden realizarse añadiendo secuencialmente las mezclas de polvo que forman las capas respectivas, formando las mezclas de polvos en la parte de deseos del producto de pastilla, y aplicando energía de RF a la forma formada.
En otra realización, el producto de pastilla incluye además una segunda capa que no es una capa de pastilla (por ejemplo, una capa que tiene propiedades de desintegración oral). En dicha realización, tras la administración de dicho producto de pastilla que tiene una capa adicional de desintegración oral, la capa de disgregación oral se disgrega rápidamente en la boca del usuario, dejando que el producto de pastilla sea succionado por el usuario. En una de tales realizaciones, la capa de disgregación oral contiene un agente farmacéuticamente activo (por ejemplo, un analgésico, antihistamínico, descongestionante, antitusivo o expectorante) y el producto de pastilla o bien no contiene un agente farmacéuticamente activo o contiene un agente farmacéuticamente activo diferente (por ejemplo, mentol).
Tratamiento superficial del producto de pastilla
En una realización, la superficie de la forma de pastilla y/o el producto de pastilla se trata adicionalmente con energía (por ejemplo, energía de convección, infrarroja o de RF) para ablandar o fundir el material en la superficie del producto de pastilla y luego enfriar o permitir enfriar para suavizar aún más la textura, mejorar el brillo de la superficie del producto para chupar, limitar la friabilidad del producto para chupar, y/o proporcionar una marca para la identificación. En una realización, la superficie del producto de pastilla está además expuesta a la energía infrarroja donde la mayoría (al menos 50 por ciento, tal como al menos 90 por ciento, tal como al menos 99 por ciento) de la longitud de onda de dicha energía infrarroja es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros tales como de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 3,5 micrómetros (por ejemplo, mediante el uso de un filtro de longitud de onda). En una realización, la fuente de energía infrarroja es una lámpara de cuarzo con un reflector parabólico (por ejemplo, para intensificar la energía) y un filtro para eliminar frecuencias no deseadas. Los ejemplos de tales fuentes de energía infrarroja incluyen el SPOT IR 4150 (disponible comercialmente de Research, Inc., Eden Prairie, MN).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Brillo superficial
En una realización, el producto de pastilla tiene un brillo de al menos 250 unidades de brillo, tal como al
menos 300 unidades de brillo, cuando se prueba usando un sistema de análisis de superficie Tri-Cor Modelo
805A/806H disponible de TriCor Systems Inc. (Elgin, IL) de acuerdo con el procedimiento descrito en "TriCor Systems WGlOsS 3.4 Modelo 805A/806H, Surface Analysis System Reference Manual" (1996), que se incorpora aquí como referencia (en lo sucesivo, "unidades de brillo").
Uso de producto de pastillas
En una realización, el producto de pastilla no contiene un compuesto de nicotina o un agente
farmacéuticamente activo, y el usuario lo utiliza como un caramelo. En una realización, la presente invención
presenta un método para tratar una dolencia, incluyendo el método la administración por vía oral de lo descrito anteriormente en donde el producto de pastilla incluye
una cantidad del compuesto de nicotina y/o agente farmacéuticamente activo eficaz para tratar la dolencia. Los ejemplos de tales dolencias incluyen, pero no se limitan a, dolor (como dolores de cabeza, migrañas, dolor de garganta, calambres, dolores de espalda y musculares), fiebre, inflamación, trastornos respiratorios superiores (como tos y congestión), infecciones (tales como infecciones bacterianas y virales), depresión, diabetes, obesidad, trastornos cardiovasculares (como colesterol alto, triglicéridos y presión arterial), trastornos gastrointestinales (como náuseas, diarrea, síndrome del intestino irritable y gases), trastornos del sueño, osteoporosis y dependencia de nicotina y/o tabaco.
En esta realización, la "dosis unitaria" típicamente va acompañada de instrucciones de dosificación, que instruyen al paciente a tomar una cantidad del agente farmacéuticamente activo que puede ser un múltiplo de la dosis unitaria dependiendo de, por ejemplo, la edad o el peso del paciente. Típicamente, el volumen de dosis unitaria contendrá una cantidad de agente farmacéuticamente activo que es terapéuticamente eficaz para el paciente más pequeño. Por ejemplo, los volúmenes de dosis unitarios adecuados pueden incluir un producto de pastilla.
Ejemplos
Las realizaciones específicas de la presente invención se ilustran por medio de los siguientes ejemplos. La invención se define por las reivindicaciones.
Ejemplo 1:Preparación de productos de pastilla de placebo
Los productos de pastillas de la Tabla 1 se preparan de la siguiente manera. La sucralosa, el aroma de
menta y el polidcxtrosc se pasan manualmente a través de un tamiz de malla 50. La mezcla anterior se coloca en
una botella de plástico, se mezcla de extremo a extremo durante aproximadamente tres minutos, y luego se descarga. La mezcla de polvo se dosifica individualmente en una placa de matriz de teflón eléctricamente aislante que tiene una cavidad que tiene 1/2 pulgada de diámetro. Los discos de teflón de 1 mm de grosor se colocan entre las mezclas de polvo y las herramientas de formación de metal para ayudar a evitar el arco eléctrico. La mezcla en
polvo se apisona a continuación entre las herramientas formadoras de metales superior e inferior a
aproximadamente 60 psi de presión. Las herramientas de conformado, la matriz y la forma de pastilla se colocan entre el electrodo F superior y el electrodo RF inferior alimentado por una unidad de calentamiento RF usando un generador de RF COSMOS Modelo C 10 16G4 (Cosmos Electronic
Machine Corporation, Farmingdale, NY) con una salida de 4 KW de potencia, frecuencia de 27 MHz, y el condensador de vacío se establece en 140. Las herramientas de formación se calientan con agua de reciclado a una temperatura de 57°C. El electrodo de RF superior se pone en contacto con la herramienta de formación superior y el electrodo de RF inferior se pone en contacto con la herramienta de formación inferior. La unidad de calentamiento de RF se energiza durante 5-15 segundos. El producto de pastilla resultante se expulsa del platillo utilizando la herramienta de formación inferior.
Tabla 1
Material
G/Lote mg/pastilla Peso %
Sucralosa
0,063 5,25 0,50
Sabor a hierbabuena1
0,126 10,50 1,00
Polidextrosa2
12,411 1034,25 98,50
TOTAL
12,600 1050,00 100,0
1: comercialmente disponible de Virginia Dare en Brooklyn, NY 2: comercialmente disponible de Danisco in Ardsley, NY
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 2: Preparación de Dextrometorfano enmascarado con sabor recubierto Parte A:Preparación del ingrediente activo en capas
Se prepara una solución acuosa que contiene los siguientes ingredientes: Bromhidrato de dextrometorfano (20,0%); Polivinilo pirrolidona (grado K29/32) (1,0%); y agua purificada (79,0%). Se cargan 1,96 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 200 Grade, disponible comercialmente en FMC Corporation) en un aparato de revestimiento de lecho fluidizado (Glatt Modelo GPCG 5/9) equipado con un accesorio Rotor (spray tangencial). La celulosa microcristalina se fluidiza a un flujo de aire a 36°C y la solución de dextrometorfano se pulveriza a una velocidad de 80 g minuto, hasta que la celulosa microcristalina contiene en peso de las partículas estratificadas aproximadamente 40% en peso de HBr dextrometorfano.
Parte B: Preparación del ingrediente activo recubierto
Se prepara una solución de recubrimiento que contiene acetato de celulosa 398-10 (disponible comercialmente de Eastman Chemical) y Eudragit E-100 (disponible comercialmente en Rohm Pharma) a un nivel de aproximadamente 12% de sólidos en una proporción de acetato de celulosa:eudragit en acetona 80:20: (peso de la solución total igual a 10,7 kg).
Una porción de 3,0 kg de las partículas preparadas en la Parte A se cargan en el aparato de revestimiento de lecho fluidizado del rotor (Glatt Modelo GPCG 5/9). Las partículas en capas de fármaco se fluidizan a 36°C y la solución de polímero se pulveriza a una velocidad de 40 g/minuto hasta que las partículas de fármaco contienen aproximadamente 20% en peso del recubrimiento de polímero.
Ejemplo 3:Preparación de productos de pastillas que contienen dextrometorfano recubierto
Las pastillas de la Tabla 2 se preparan de la siguiente manera. La sucralosa, el sabor a menta y la polidextrosa se pasan manualmente a través de un tamiz de malla 50. La mezcla anterior se combina con el dextrometorfano revestido del Ejemplo 2 y se coloca en una botella de plástico, se mezcla con el extremo final durante aproximadamente tres minutos, y luego se descarga.
La mezcla en polvo se coloca luego en la cavidad de formación, se apisona y se activa con energía de RF como se describe en el Ejemplo 1 para formar la pastilla y posteriormente se retira de la placa de matriz.
Tabla 2
Material
G/Lote mg/pastilla Peso %
Sucralosa
0,46 5,25 0,46
Dextrometorfano (32%)*
7,93 90,45 7,93
Sabor a hierbabuena1
0,92 10,50 0,92
Polidextrosa2
90,69 1034,25 90,69
TOTAL
100,0 1140,45 100,0
1: comercialmente disponible de Virginia Dare en Brooklyn, NY 2: comercialmente disponible de Danisco en Ardsley, NY
Ejemplo 4 Preparación de productos de pastillas que contienen mentol
Las pastillas de la Tabla 3 se preparan de la siguiente manera. La sucralosa, el aroma de menta y la polidextrosa se pasan manualmente a través de un tamiz de malla 50. La mezcla anterior se combina con el mentol y se coloca en una botella de plástico, se mezcla de extremo a extremo durante aproximadamente tres minutos, y luego se descarga. La mezcla en polvo se coloca luego en la cavidad de formación, se apisona y se activa con energía de RF como se describe en el Ejemplo 1 para formar la pastilla y posteriormente se retira de la placa de matriz.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 3
Material
G/Lote mg/pastilla Peso %
Sucralosa
0,49 5,25 0,49
Mentol
1,13 12,00 1,13
Sabor a hierbabuena1
0,99 10,50 0,99
Polidextrosa2
97,39 1034,25 97,39
TOTAL
100,0 1162,00 100,0
1: comercialmente disponible de Virginia Dare en Brooklyn, NY 2: comercialmente disponible de Danisco en Ardsley, NY
Ejemplo 5: Preparación de productos de pastillas que contienen dihidrato de bitartrato de nicotina
Las pastillas de la Tabla 4 se preparan de la siguiente manera. La sucralosa, el aroma de menta y la polidextrosa se pasan manualmente a través de un tamiz de malla 50. La mezcla anterior se combina con el dihidrato de bitartrato de nicotina y L-Arginina y se coloca en una botella de plástico, se mezcla de extremo a extremo durante aproximadamente tres minutos, y luego se descarga. La mezcla en polvo se coloca luego en la cavidad de formación, se apisona y se activa con energía de RF como se describe en el Ejemplo 1 para formar la pastilla y posteriormente se retira de la placa de matriz.
Tabla 4
Material
G/Lote mg/pastilla Peso %
Sucralosa
0,49 5,25 0,49
Dihidrato de bitartrato de nicotina (32,55% nicotina)
0,29 3,08* 0,29
L-Arginina
2,01 21,6 2,01
Sabor a hierbabuena1
0,98 10,50 0,98
Polidextrosa2
96,24 1034,25 96,24
TOTAL
100,0 1174,68 100,0
1: comercialmente disponible de Virginia Dare en Brooklyn, NY 2: comercialmente disponible de Danisco en Ardsley, NY * Equivalente a 1.0mg dosis de nicotina
Ejemplo 6: Preparación de productos de pastillas que contienen complejo de resina de nicotina
Las pastillas de la Tabla 5 se preparan de la siguiente manera. La sucralosa, el sabor de menta y la polidextrosa se pasan manualmente a través de un tamiz de malla 50. La mezcla anterior se combina con el complejo de resina de nicotina y el trometamol y se coloca en una botella de plástico alo, se mezcla de extremo a extremo durante aproximadamente tres minutos, y luego se descarga. La mezcla en polvo se coloca luego en la cavidad de formación, se apisona y se activa con energía de RF como se describe en el Ejemplo 1 para formar la pastilla y posteriormente se retira de la placa de matriz.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 5
Material
G/Lote mg/pastilla Peso %
Sucralosa
0,50 5,25 0,50
Complejo de resina de nicotina (20% nicotina)
0,24 2,50* 0,24
Trometamol
0,71 7,5 0,71
Sabor a hierbabuena1
0,99 10,50 0,99
Polidextrosa2
97,57 1034,25 97,57
TOTAL
100,0 1060,00 100,0
1: comercialmente disponible de Virginia Dare en Brooklyn, NY 2: comercialmente disponible de Danisco en Ardsley, NY * Equivalente a una dosis de 0,5 mg de nicotina
Ejemplo 7:Fabricación de la capa de producto que se desintegra orgánicamente en producto de pastillas de Bi-layer Parte A: preparación de mezcla de polvo que contiene Loratadina
La mezcla de loratadina en polvo para una capa de disgregación oral que contiene los ingredientes de la Tabla 6 se fabrica de la siguiente manera:
Tabla 6
Ingrediente
G/Lote Mg/Capa
Monohidrato de dextrosa
45,18 120
Loratidina
3,765 10
Glico de polietileno 4000
24,475 65
Maltodextrina
15,062 40
Colorante rojo
0,028 0,075
Simeticona DC100
5,648 15
Sucralosa USP
1,13 3
Óxido de polietileno
1,883 5
Sabor a menta
2,824 7,5
Total
100 265,58
Primero, la sucralosa, colorante y sabor se colocan juntos en una botella de plástico sellable de 500cc. La mezcla luego se mezcla de extremo a extremo manualmente durante aproximadamente 2 minutos. La mezcla resultante, la dextrosa monohidratada, la loratadina y el óxido de polietileno se añaden luego a otra botella de plástico sellable de 500 cc y se mezcla de extremo a extremo manualmente durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla resultante se agrega a continuación a un mezclador de cubeta planetario, y se agrega la simeticona DC IOO y se mezcla durante aproximadamente 3 minutos. Por último, el polietilenglicol 4000 y la maltodextrina se añaden a la mezcla y se mezclan durante aproximadamente 3 minutos.
Parte B:fabricación de la forma farmacéutica de dos capas de desintegración oral y de pastilla
Una porción de 1062 mg de 265,58 mg de la mezcla en polvo del Ejemplo 4 se coloca en una placa de matriz no conductora, de aproximadamente 1/2 pulgada de diámetro. La mezcla de polvo se coloca luego en la

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    cavidad de formación, se apisonó y se activó con energía de RF como se describe en el Ejemplo 1 (pero la unidad de calentamiento de RF se energiza durante 15 segundos). La herramienta de formación superior se retira a continuación y se añaden 265,58 mg de la mezcla del Ejemplo 7 (a) que contiene loratadina. La herramienta de conformado se reinserta en la cavidad de conformado y la unidad de calentamiento de RF se energiza luego durante 2 segundos adicionales. La forma de dosificación de bicapa final resultante se expulsa luego de la matriz usando la herramienta inferior.
    Ejemplo 8: Pastilla de nicotina preparada usando hidrolisatoo de almidón hidrogenado
    Las pastillas de la Tabla 7 se preparan de la siguiente manera. La sucralosa, el sabor a menta y el hidrolisatoo de almidón hidrogenado se pasan manualmente a través de un tamiz de malla 50. La mezcla anterior se combina con el complejo de resina de nicotina y los materiales restantes y se colocan en una botella de plástico, se mezclan con el extremo durante aproximadamente tres minutos y luego se descargan. La mezcla en polvo se coloca luego en la cavidad de formación, se apisona y se activa con energía de RF como se describe en el Ejemplo 1 para formar la pastilla y posteriormente se retira de la placa de matriz.
    Tabla 7
    Material
    G/Lote mg/pastilla Peso%
    Hidrolisato de almidón hidrogenado1 *
    190,90 954,40 94,45
    Bicarbonato sódico USP
    0,50 2,50 0,25
    Carbonato sódico, anhidro
    1,00 5,00 0,50
    Complejo de resina de nicotina (20% nicotina)
    2,20 11,00* 1,10
    Potasio de acesulfamo E950 Tipo D3
    0,40 2,00 0,20
    Sabor a hierbabuena1
    4,00 20,00 2,00
    Sucralosa micronizada
    1,00 5,00 0,50
    TOTAL
    200,0 1060,00 100,0
    1: comercialmente disponible como Stabilite PD30 Polyglycilol (HSH), comercialmente disponible de Corn Products Company, en Westchester, IL, EE.UU. 2: comercialmente disponible de Virginia Dare en Brooklyn, NY 3: comercialmente disponible de Nutrinova Company en Frankfurt, Alemania *:Equivalente a una dosis de 2 mg de nicotina
    Se entiende que aunque la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro de las reivindicaciones adjuntas.
    Reivindicaciones
    1. Un proceso para fabricar un producto para pastillas, comprendiendo dicho método las etapas de formar una mezcla en polvo que comprende un polímero de carbohidrato amorfo en la forma deseada de dicho producto pastoso y aplicar energía de RF a dicha forma durante un período de tiempo suficiente para ablandar o derretir dicho polímero de carbohidrato amorfo para fusionar dicha forma en dicho producto de pastilla; en donde dicho proceso comprende los pasos de:
    (i) introducir dicha mezcla de polvo en una cavidad formadora dentro de la placa de matriz;
    (ii) compractar dicha mezcla de polvo, al introducir al menos una herramienta formadora en dicha placa de matriz con la fuerza suficiente para que se forme el producto de pastilla;
    (iii) aplicar dicha energía de radiofrecuencia a dicha forma, dentro de dicha cavidad formadora para formar dicho producto de pastilla; y
    (iv) retirar dicho producto de pastilla de dicha cavidad formadora.
  2. 2. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla en polvo se compacta en una matriz.
  3. 3. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha energía de RF se aplica a dicha forma dentro de dicha matriz.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  4. 4. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha energía de RF tiene una frecuencia de aproximadamente 1 MHz a 100 MHz.
  5. 5. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho polímero de carbohidrato amorfo se selecciona del grupo que consiste en polidextrosa, fructooligosacárido, galactooligosacárido, maltooligosacárido, isolmaltooligosacárido e hidrolizado de almidón hidrogenado.
  6. 6. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla en polvo comprende nicotina o una sal de la misma.
  7. 7. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla en polvo comprende un agente farmacéuticamente activo.
  8. 8. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla en polvo comprende fenilefrina, dextrometorfano, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocarboma, clophedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina y benzocaína, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  9. 9. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla en polvo comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 99,9 por ciento, en peso, de dicho polímero de carbohidrato amorfo.
  10. 10. El proceso de la reivindicación 1, en el que el producto de pastilla tiene un brillo de al menos 250 unidades de brillo.
  11. 11. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho proceso comprende además añadir una segunda mezcla de polvo a dicha cavidad de formación en donde dicha segunda mezcla de polvo es diferente de dicha mezcla de polvo.
  12. 12. El proceso de la reivindicación 2, en el que dicho proceso comprende el pasos de enfriar dicho producto de pastilla en dicha matriz antes de retirar dicha pastilla de dicha matriz.
  13. 13. El proceso de la reivindicación 12, en el que dicha al menos una de dichas herramientas de formación emite dicha energía de radiofrecuencia a dicha forma.
  14. 14. El proceso de la reivindicación 1, en el que la placa de matriz emite dicha energía de radiofrecuencia a dicha forma.
  15. 15. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla en polvo se compacta usando una herramienta de formación superior y una herramienta de formación inferior, y al menos una de dicha herramienta de formación superior o herramienta de formación inferior emite dicha energía de radiofrecuencia a dicha forma.
  16. 16. El proceso de la reivindicación 1, en el que dicho proceso comprende además añadir una segunda mezcla de polvo a dicha cavidad de formación antes de dicha etapa de aplicar energía de radiofrecuencia a la forma, en donde dicha segunda mezcla de polvo es diferente de dicha mezcla de polvo.
  17. 17. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la superficie de dicho producto de pastilla está además expuesta a energía infrarroja en la que la mayor parte de la longitud de onda de dicha energía infrarroja es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrómetros.
ES10760863.0T 2009-09-24 2010-09-23 Fabricación de un producto de pastilla con radiofrecuencia Active ES2667845T3 (es)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24531509P 2009-09-24 2009-09-24
US245315P 2009-09-24
US25558209P 2009-10-28 2009-10-28
US255582P 2009-10-28
US31462910P 2010-03-17 2010-03-17
US314629P 2010-03-17
US35816710P 2010-06-24 2010-06-24
US358167P 2010-06-24
US12/887,575 US8343533B2 (en) 2009-09-24 2010-09-22 Manufacture of lozenge product with radiofrequency
US887575 2010-09-22
PCT/US2010/049964 WO2011038094A1 (en) 2009-09-24 2010-09-23 Manufacture of lozenge product with radiofrequency

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2667845T3 true ES2667845T3 (es) 2018-05-14

Family

ID=43755944

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10761100.6T Active ES2642106T3 (es) 2009-09-24 2010-09-23 Fabricación de productos de goma de mascar mediante radiofrecuencia
ES10761095.8T Active ES2642626T3 (es) 2009-09-24 2010-09-23 Fabricación de comprimido en un troquel utilizando energía de radiofrecuencias y aglutinante fusible
ES10760863.0T Active ES2667845T3 (es) 2009-09-24 2010-09-23 Fabricación de un producto de pastilla con radiofrecuencia
ES10762810.9T Active ES2643122T3 (es) 2009-09-24 2010-09-23 Fabricación de comprimidos en un molde usando una mezcla de polvo que contiene material que contiene agua
ES11710979T Active ES2699195T3 (es) 2009-09-24 2011-03-21 Comprimidos de disgregación oral de múltiples capas y fabricación de los mismos

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10761100.6T Active ES2642106T3 (es) 2009-09-24 2010-09-23 Fabricación de productos de goma de mascar mediante radiofrecuencia
ES10761095.8T Active ES2642626T3 (es) 2009-09-24 2010-09-23 Fabricación de comprimido en un troquel utilizando energía de radiofrecuencias y aglutinante fusible

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10762810.9T Active ES2643122T3 (es) 2009-09-24 2010-09-23 Fabricación de comprimidos en un molde usando una mezcla de polvo que contiene material que contiene agua
ES11710979T Active ES2699195T3 (es) 2009-09-24 2011-03-21 Comprimidos de disgregación oral de múltiples capas y fabricación de los mismos

Country Status (13)

Country Link
US (10) US9610224B2 (es)
EP (7) EP2480404B1 (es)
KR (4) KR101746487B1 (es)
CN (8) CN102639119A (es)
AU (5) AU2010298253B2 (es)
BR (5) BR112012007424A2 (es)
CA (7) CA2775293C (es)
ES (5) ES2642106T3 (es)
HK (6) HK1171986A1 (es)
MX (4) MX2012003550A (es)
NO (2) NO2480201T3 (es)
RU (4) RU2545989C2 (es)
WO (7) WO2011038094A1 (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005123407A2 (en) 2004-06-14 2005-12-29 Ackley Machine Corporation Methods and systems for inspection and/or identification of pellet-shaped articles
US9149472B2 (en) 2004-08-31 2015-10-06 Jack William Schultz Controlled release compositions for treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
CN101842085B (zh) * 2007-10-31 2013-01-30 麦克内尔-Ppc股份有限公司 口腔崩解剂型
CL2009001025A1 (es) 2008-05-01 2010-09-24 Smithkline Beecham Corp Composicion de pastilla para chupar que comprende: a) un granulo patron con al menos: un agente tampon alcalino, un modificador de la disolucion y una carga, b) un principio activo de nicotina definido extragranular y al menos un agente tampon alcalino; procedimiento de preparacion; util para eliminar o reducir el uso de tabaco.
JP5294742B2 (ja) 2008-07-14 2013-09-18 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 機器の間のアクセスを管理する装置及び方法
US9610224B2 (en) * 2009-09-24 2017-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
EP2501234B1 (en) 2009-11-20 2017-09-13 Tonix Pharma Holdings Limited Methods and compositions for treating symptoms associated with post-traumatic stress disorder using cyclobenzaprine
US20110319389A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Tonix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating fatigue associated with disordered sleep using very low dose cyclobenzaprine
US11998516B2 (en) 2011-03-07 2024-06-04 Tonix Pharma Holdings Limited Methods and compositions for treating depression using cyclobenzaprine
EP2770978B1 (en) * 2011-10-28 2018-01-10 Vitalis LLC Anti-flush compositions
EP2594732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-22 Services Pétroliers Schlumberger Heat dissipation in downhole equipment
US20130295174A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) * 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
SMP201200046B1 (it) * 2012-10-24 2015-07-09 Caffemotive Srl Un metodo per la produzione di una compressa di unprodotto macinato in polvere per l'estrazione di bevande nonchè compressa ottenibile con tale metodo
CA2899441A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Joseph Company International, Inc. Compaction apparatus and method for heat exchange unit
CN103085313A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 海城市天亿康制药有限公司 一种用于压片机上的肾形片剂冲具及使用方法
US10130120B2 (en) 2013-03-15 2018-11-20 Altria Client Services Llc Use of pectin or other anionic polymers in the stabilization and controlled release of nicotine in oral sensorial tobacco products or nicotine containing non-tobacco oral sensorial products
EP2968992B8 (en) * 2013-03-15 2020-01-15 Tonix Pharma Holdings Limited Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and mannitol
US20140294990A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Timothy P. O'Connor Throat gargle tablet and method of use thereof
DE102013211305A1 (de) 2013-06-17 2014-12-18 Horst Zerhoch Tablettenpresse und Verfahren zum Herstellen einer Tablette
CA2928899C (en) * 2013-11-04 2021-02-16 Jack William SCHULTZ Treatment of cognitive, emotional and mental ailments and disorders
CN104309154B (zh) * 2013-12-17 2017-06-16 深圳市华创精科生物技术有限公司 一种双冲回转式压片机
RU2559544C2 (ru) * 2013-12-30 2015-08-10 Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт молочной промышленности Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ВНИМИ Россельхозакадемии) Способ производства сухих таблетированных продуктов на молочной основе общего и функционального назначения
MX368159B (es) * 2014-01-10 2019-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc Proceso para elaborar tabletas con el uso de radiofrecuencia y partículas disipativas revestidas.
DE102014108502A1 (de) * 2014-06-17 2015-12-17 Gelita Ag Zusammensetzung in Form von kompaktierten Partikeln und deren Verwendung
CN107072968B (zh) 2014-09-18 2021-01-12 通尼克斯制药控股有限公司 环苯扎林盐酸盐的低共熔混合物配制剂
GR1008733B (el) * 2014-11-19 2016-04-05 ΑΜΕΝ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΕΣ ΙΚΕ με δ.τ. "AMEN TECHNOLOGIES" Μια επιτραπεζια συσκευη για συνθεση και πυροσυσσωματωση κονεων ως μεσο για την μελετη και παραγωγη νεων ενεργειακων υλικων
US10022329B2 (en) * 2015-03-18 2018-07-17 Frederick Marius Carbohydrate tablet and method of fabrication
US9801825B2 (en) 2015-03-18 2017-10-31 Frederick S. Marius Carbohydrate tablet and method of fabrication
US9440381B1 (en) * 2015-06-12 2016-09-13 Kamal Shaham Manually operated tablet press
KR102570502B1 (ko) * 2015-08-21 2023-08-25 아프레시아 파마슈티칼즈 엘엘씨 3차원 인쇄 시스템 및 장비 어셈블리
CN108712900A (zh) 2015-12-19 2018-10-26 第时间美国泛型药物有限公司 软咀嚼片剂药物制剂
US20190022013A1 (en) 2015-12-19 2019-01-24 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
DE102016100690A1 (de) 2016-01-18 2017-07-20 Kurtz Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines Partikelschaumstoffteils
CN105599341B (zh) * 2016-04-10 2017-11-24 鲍菊芳 一种粉料成型机
CA3044867A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Gerard P. Mcnally Process for making a coated dosage form
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
CN110650732A (zh) 2017-05-22 2020-01-03 强生消费者公司 锭剂剂型
CN107740330B (zh) * 2017-11-08 2018-08-28 苏州交通工程集团有限公司 一种城市道路便携式夯实装置
EP3723860A1 (en) 2017-12-11 2020-10-21 Tonix Pharma Holdings Limited Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions
CN111527029A (zh) * 2018-01-05 2020-08-11 洲际大品牌有限责任公司 在未经调理的情况下包装食品
US11096896B2 (en) * 2018-05-17 2021-08-24 Fertin Pharma A/S Tablet dosage form for buccal absorption of active ingredients
CN109010049B (zh) * 2018-06-22 2021-03-02 苏州黄河制药有限公司 柳氮磺吡啶制片方法
IT201800006618A1 (it) 2018-06-25 2019-12-25 Apparato per la produzione automatizzata di compresse di prodotti alimentari per l'estrazione a caldo di bevande
KR102086994B1 (ko) * 2018-07-18 2020-04-23 비타민하우스(주) 천연 활택제와 천연 결합제를 포함하는 정제 타정용 첨가제 조성물 및 이를 이용하여 타정된 정제
JP7165025B2 (ja) * 2018-10-23 2022-11-02 株式会社明治 フラクトオリゴ糖配合油脂およびその製造方法ならびにフラクトオリゴ糖配合油性菓子およびその製造方法
EP3650212B1 (de) * 2018-11-12 2024-04-03 PrivMed X AB Verfahren zum automatisierten herstellen von individualisierten tabletten und tablettenpresse zur automatisierten herstellung von individualisierten tabletten
CN109676996B (zh) * 2018-12-28 2023-12-15 洛阳维尔健生物工程有限公司 一种生产咀嚼片用的压片干燥一体机
RU2732291C1 (ru) * 2020-02-13 2020-09-15 Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний
USD941985S1 (en) 2020-04-07 2022-01-25 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD941457S1 (en) 2020-04-07 2022-01-18 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
IT202000012685A1 (it) * 2020-05-28 2021-11-28 Perfetti Van Melle Spa Metodo per la realizzazione di un prodotto compresso
CN111840077A (zh) * 2020-06-22 2020-10-30 湖南康易达绿茵科技有限公司 一种有机酸片剂制备方法及生产设备
CN111840078A (zh) * 2020-06-22 2020-10-30 湖南康易达绿茵科技有限公司 一种解毒抗应激补钙片的制备方法及设备
USD941458S1 (en) 2020-08-11 2022-01-18 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
USD942609S1 (en) 2020-08-11 2022-02-01 Nutramax Laboratories, Inc. Dietary supplement
CN112973573A (zh) * 2021-03-16 2021-06-18 江西诺邦生物科技有限公司 一种消毒剂生产用脱水制粒装置
CN113509389B (zh) * 2021-04-14 2023-11-24 广州市雅博生物科技有限公司 一种用于生物工程的药片压制成形设备
US20220354785A1 (en) * 2021-04-22 2022-11-10 Nicoventures Trading Limited Oral lozenge products
CN113244181B (zh) * 2021-04-28 2023-05-26 浙江工业大学 一种采用大光斑加热熔融配方粉末快速制备片剂的方法

Family Cites Families (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2183053A (en) 1936-12-03 1939-12-12 Atlantic Coast Fisheries Co Vitamin preparation and method of making same
BE536822A (es) 1954-03-25
US2887437A (en) 1956-08-22 1959-05-19 Pfizer & Co C Palatable vitamin tablet containing an amino acid
US3071470A (en) 1959-12-24 1963-01-01 Bishop Lee Porter Method for preparing soluble coffee wafers
GB1097207A (en) 1964-08-24 1967-12-29 Collett & Co As Process for the preparation of sustained action tablets
US3337116A (en) * 1965-06-09 1967-08-22 Container Corp Snap lock arrangement
NL6808619A (es) 1968-06-19 1969-12-23
US3586066A (en) 1969-05-09 1971-06-22 Vogt Clarence W Method of filling flexible containers
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
CA1063935A (en) 1975-04-21 1979-10-09 Frederick G. Wheeler Antacid tablets and processes for their preparation
US4230693A (en) * 1975-04-21 1980-10-28 Armour-Dial, Inc. Antacid tablets and processes for their preparation
US4158411A (en) * 1976-05-10 1979-06-19 Hall Douglas C Dispensing package
DE2742572B1 (de) 1977-09-22 1979-03-29 Fette Wilhelm Gmbh Verfahren zum Herstellen von Tabletten und Tablettenpresse
US4268465A (en) 1978-01-27 1981-05-19 Massachusetts Institute Of Technology Method of accelerating the cooling of polymeric articles
US4268238A (en) 1978-03-13 1981-05-19 Clint, Inc. Flow molding
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US4260596A (en) 1979-08-13 1981-04-07 Bristol-Myers Company Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same
SU925673A2 (ru) 1980-09-02 1982-05-07 Ереванский политехнический институт им.К.Маркса Роторный таблеточный пресс
US4327076A (en) * 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
EP0070127A3 (en) 1981-07-10 1983-08-17 Beecham Group Plc Tablets
US4398634A (en) * 1981-11-12 1983-08-16 Wrapade Machine Company, Inc. Child-proof package system
SU1021637A1 (ru) * 1982-01-21 1983-06-07 Ленинградский Опытный Машиностроительный Завод "Металлист" Роторна таблеточна машина
US4994260A (en) 1982-05-28 1991-02-19 Astra Lakemedel Aktiebolag Pharmaceutical mixture
JPS5967006A (ja) 1982-10-08 1984-04-16 Hitachi Ltd タブレツト成形機
GB2137470B (en) * 1983-04-08 1986-11-26 Meiji Seika Kaisha Fleecy confectionery producing machine
US4508740A (en) 1983-07-11 1985-04-02 General Foods Corporation Tabletted beverage composition containing dipeptide sweetener and process therefore
DE3331589A1 (de) * 1983-09-01 1985-03-21 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Herstellung von granulaten durch anwendung einer tablettiermaschine
US4609543A (en) 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
US4758439A (en) 1984-06-11 1988-07-19 Godfrey Science & Design, Inc. Flavor of zinc supplements for oral use
US4590075A (en) * 1984-08-27 1986-05-20 Warner-Lambert Company Elastomer encapsulation of flavors and sweeteners, long lasting flavored chewing gum compositions based thereon and process of preparation
US4684534A (en) * 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
US4642903A (en) 1985-03-26 1987-02-17 R. P. Scherer Corporation Freeze-dried foam dosage form
WO1987001936A1 (en) 1985-09-25 1987-04-09 Gerhard Gergely Desintegration tablet and process for its manufacture
JPH0649482B2 (ja) 1985-12-12 1994-06-29 ポ−ラ化成工業株式会社 粉末充▲填▼方法及び装置
JPS62205009A (ja) 1986-03-05 1987-09-09 Kanebo Ltd 受皿入り多色固形化粧料の製造方法
IE58401B1 (en) 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4762719A (en) * 1986-08-07 1988-08-09 Mark Forester Powder filled cough product
US4828845A (en) 1986-12-16 1989-05-09 Warner-Lambert Company Xylitol coated comestible and method of preparation
US4824681A (en) * 1986-12-19 1989-04-25 Warner-Lambert Company Encapsulated sweetener composition for use with chewing gum and edible products
US4777050A (en) * 1987-03-23 1988-10-11 Schering Corporation Controlled-release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine and dexbrompheniramine
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4979720A (en) 1987-11-30 1990-12-25 Jeffrey Robinson Injection mold having interchangeable inscription plates
US4857331A (en) * 1988-03-31 1989-08-15 Warner-Lambert Company Sugarless pectin delivery system
SU1632629A1 (ru) 1988-06-03 1991-03-07 Ереванский политехнический институт им.К.Маркса Пресс-форма дл прессовани заготовок из порошка
DE3822095A1 (de) 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
US4981240A (en) * 1988-07-21 1991-01-01 Missalla Manfred F Nut dispenser
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US4906478A (en) 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
US4984240A (en) 1988-12-22 1991-01-08 Codex Corporation Distributed switching architecture for communication module redundancy
US5082436A (en) * 1989-07-14 1992-01-21 General Electric Company Apparatus for deforming thermoplastic material using RF heating
NZ234587A (en) 1989-08-04 1991-11-26 Mcneil Ppc Inc A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules
US5139407A (en) 1989-09-01 1992-08-18 General Electric Company Apparatus for reducing thermoplastic material compression mold cycle time
EP0416791A2 (en) 1989-09-08 1991-03-13 General Motors Corporation Method and apparatus for compression moulding with dielectric heating
CA2024304C (en) 1989-09-15 1996-12-10 Norwin Ced Derby Vacuum fill system
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
US5106594A (en) 1990-03-30 1992-04-21 Stericycle, Inc. Apparatus for processing medical waste
US5275822A (en) 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
US5064656A (en) 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
US5215756A (en) 1989-12-22 1993-06-01 Gole Dilip J Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution
US5558880A (en) * 1989-12-22 1996-09-24 Janssen Pharmaceutica Inc. Pharmaceutical and other dosage forms
JP2519112B2 (ja) * 1990-01-06 1996-07-31 富士ゼロックス株式会社 離型性に優れた定着用弾性ロ―ル
DE4005328A1 (de) 1990-02-20 1991-08-22 Technics Plasma Gmbh Verfahren zur konditionierung eines pulvers und vorrichtung dafuer
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5134260A (en) 1990-06-27 1992-07-28 Carnegie-Mellon University Method and apparatus for inductively heating powders or powder compacts for consolidation
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US5046618A (en) * 1990-11-19 1991-09-10 R. P. Scherer Corporation Child-resistant blister pack
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5286497A (en) * 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
US5320848A (en) 1991-05-28 1994-06-14 Affinity Biotech, Inc. Chewable drug-delivery composition
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5236636A (en) * 1991-10-07 1993-08-17 Ford Motor Company In-mold plasma treatment
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
US5304055A (en) * 1991-11-27 1994-04-19 Nabisco, Inc. Apparatus and methods for the production of three-dimensional food products
EP0620728B1 (en) * 1992-01-13 1997-01-08 Pfizer Inc. Preparation of tablets of increased strength
MX9300110A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Gerhard Gergely Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion.
DE69331839T2 (de) 1992-01-29 2002-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung
US5654003A (en) 1992-03-05 1997-08-05 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making tablets and tablets made therefrom
CA2095776C (en) 1992-05-12 2007-07-10 Richard C. Fuisz Rapidly dispersable compositions containing polydextrose
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
US5720874A (en) * 1993-05-14 1998-02-24 Infinitex Corporation Ultrafiltration assembly having centrifugal pump and eductor
CA2166891C (en) 1993-07-09 2001-07-03 Sang K. Wong Method for making freeze dried drug dosage forms
ZA945944B (en) 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
US5895664A (en) 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5622719A (en) 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5662849A (en) 1993-09-10 1997-09-02 Fulsz Technologies Ltd. Method and apparatus for forming compression dosage units within the product package
US6183778B1 (en) * 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
AU8010494A (en) 1993-09-29 1995-04-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Melt granulation with dielectric heating
NL9400040A (nl) * 1994-01-10 1995-08-01 Suiker Unie Werkwijze voor het bereiden van polysaccharidederivaten.
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
JPH1133084A (ja) 1994-02-10 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
TW466119B (en) 1994-02-28 2001-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv Film coated tablet of paracetamol and domperidone
US5672364A (en) 1994-07-07 1997-09-30 Sankyo Seisakusho Co. & Eisai Co., Ltd. Apparatus for manufacturing tablets
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5636210A (en) * 1995-08-02 1997-06-03 Agrawal; Jagannath P. Asynchronous transfer mode packet switch
KR19990077340A (ko) 1996-01-25 1999-10-25 한스 크리스토프 빌크, 미하엘 베르크만 수성 바인더 시스템의 제조를 위한 다공성 성형품
WO1997038679A2 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
CA2257303C (en) 1996-06-17 2006-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Biconvex rapidly disintegrating dosage forms
DK0922464T3 (da) 1996-07-12 2005-06-06 Daiichi Seiyaku Co Hurtigt desintegrerbare, kompressionsstöbte materialer og fremgangsmåder til fremstilling af samme
US6491900B2 (en) 1996-08-20 2002-12-10 American Dental Association Health Foundation Anti-carious candies and confections
IT1286212B1 (it) 1996-09-11 1998-07-08 Mg 2 Spa Metodo e macchina per la produzione di pastiglie di polvere medicinale
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5939091A (en) * 1997-05-20 1999-08-17 Warner Lambert Company Method for making fast-melt tablets
EP0890358B1 (de) 1997-07-10 2005-02-09 Dr. Gergely & Co. Lösliche, gummihaltige, dragierte Kautablette
US6103260A (en) 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
US5886081A (en) * 1997-08-05 1999-03-23 Rockwell Science Center, Inc. Efficient dielectrically heatable compound and method
WO1999017771A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 H. Lundbeck A/S Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2h-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine
US6612826B1 (en) * 1997-10-15 2003-09-02 Iap Research, Inc. System for consolidating powders
AU741992B2 (en) 1998-03-06 2001-12-13 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Fast disintegrating tablets
US6589554B1 (en) 1998-03-16 2003-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets quickly disintegrating in the oral cavity and process for producing the same
EP1121103B1 (en) 1998-05-18 2006-12-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole
DE19831520A1 (de) 1998-07-14 2000-01-20 Schaeffler Waelzlager Ohg Elektromagnetischer Ventiltrieb
TR200002217T2 (tr) * 1998-07-17 2001-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Bir mantar ilacı ve bir polimer ile kaplanmış bir çekirdeğe sahip taneler.
US6358060B2 (en) * 1998-09-03 2002-03-19 Jsr Llc Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
JP2000095674A (ja) 1998-09-22 2000-04-04 Sato Pharmaceutical Co Ltd 口腔内崩壊時間短縮化錠剤の製造方法及び装置
US6060078A (en) * 1998-09-28 2000-05-09 Sae Han Pharm Co., Ltd. Chewable tablet and process for preparation thereof
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US7815937B2 (en) * 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
US6270805B1 (en) * 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030161879A1 (en) 1999-06-29 2003-08-28 Shinji Ohmori Tablets quickly disintegrating in mouth
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
US6649888B2 (en) * 1999-09-23 2003-11-18 Codaco, Inc. Radio frequency (RF) heating system
US6258391B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Application of high pressure carbon dioxide for accelerated manufacture of hard cheese
US6258381B1 (en) 2000-02-11 2001-07-10 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet and process for making the same
US6277409B1 (en) * 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
AU2001255515A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Skyepharma Canada Inc. Stabilised fibrate microparticles
EP1974724A3 (en) 2000-09-22 2008-11-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oral preparations with good disintegration
IN192750B (es) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
US6814978B2 (en) * 2000-12-29 2004-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Process for preparing a soft tablet
WO2002076229A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Gumlink A/S One-step process for preparing chewing gum
GB0110846D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Phoqus Ltd Tablets with coloured patterns
US6483978B1 (en) * 2001-06-08 2002-11-19 Photon-X, Inc. Compact optical amplifier module
DK1437116T3 (da) * 2001-09-26 2009-04-20 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Fremgangsmåde til fremstilling af en stöbeformet genstand med flere kerner og indretning til fremstilling af samme
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
US7323192B2 (en) 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
US20030228368A1 (en) * 2001-09-28 2003-12-11 David Wynn Edible solid composition and dosage form
US20040213848A1 (en) 2001-09-28 2004-10-28 Shun-Por Li Modified release dosage forms
US6767200B2 (en) * 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
EP2260833B1 (en) 2002-01-16 2012-11-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
WO2003061399A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 De Abhijit Chewing gum composition and a process for preparing the same
US20040247746A1 (en) * 2002-02-11 2004-12-09 Edizone, Lc Delivery units of thick orally soluble polymer
AU2003211051A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Michael K. Weibel Drug dose-form and method of manufacture
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
GB0208587D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Stanelco Fibre Optics Ltd Capsules
WO2003101431A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
US7070825B2 (en) 2002-09-10 2006-07-04 Abbott Laboratories Infant formula
US7807197B2 (en) 2002-09-28 2010-10-05 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
DE10253479A1 (de) 2002-11-16 2004-06-03 Henkel Kgaa Befüllte Muldentabletten und Verfahren zu ihrer Herstellung II
US20060134195A1 (en) 2002-11-25 2006-06-22 Yourong Fu Mannose-based fast dissolving tablets
EP1599186B1 (en) * 2003-02-24 2013-04-10 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
JP4739217B2 (ja) * 2003-05-07 2011-08-03 サムヤン コーポレイション 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒
KR100473422B1 (ko) 2003-06-12 2005-03-14 박원봉 렉틴 함유 천연물의 장용성 코팅용 조성물
GB0322358D0 (en) 2003-09-24 2003-10-22 Bioprogress Technology Ltd Improvements in powder compaction and enrobing
US20090220642A1 (en) * 2003-11-21 2009-09-03 Cadbury Adams Usa Llc Compressible gum based delivery systems for the release of ingredients
DE102004008804A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
JP4582497B2 (ja) * 2004-02-27 2010-11-17 株式会社ダイヤメット 粉末成形体の成形方法
US20070196477A1 (en) * 2004-04-30 2007-08-23 Withiam Michael C Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates
ATE401868T1 (de) 2004-08-04 2008-08-15 Alza Corp ZUSAMMENSETZUNG MIT VERZÖGERTER ARZNEIMITTELFREISETZUNG MIT EINEM AUFSTEIGENDEN NULLORDNUNG-FREIGABE-MUSTER; VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER SOLCHEN ZUSAMMENSETZUNGß
EP1632135A1 (en) 2004-08-18 2006-03-08 Nestec S.A. Inert, glassy matrices for the stabilization of aroma in soluble coffee
DE102004052308B4 (de) 2004-10-12 2013-04-04 Divapharma-Knufinke Arzneimittelwerk Gmbh Octenidinhaltige Lutschtabletten gegen entzündliche Erkrankungen des Mund- und Rachenraums
TWI354559B (en) * 2004-12-27 2011-12-21 Yaizu Suisankagaku Ind Co Ltd Oral disintegrative n-acetylglucosamine tablet and
EP1895992A4 (en) 2005-05-23 2012-03-28 Kraft Foods Global Brands Llc PHARMACEUTICAL SYSTEMS COMPRISING COMPRESSIBLE KAUGUMMIBASIS FOR INGREDIENT RELIEF
JP2009511515A (ja) * 2005-10-11 2009-03-19 バイエル・コンシューマー・ケア・アクチェンゲゼルシャフト 金属の味をマスキングする鉄および銅塩の混合物
US20070184111A1 (en) 2006-02-03 2007-08-09 Pharmavite Llc Hybrid tablet
CA2657932A1 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Stable lozenge compositions providing rapid release of nicotine
EP2015779A2 (en) 2006-05-02 2009-01-21 Panacea Biotec Ltd Transmucosal composition
US20070286900A1 (en) 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
WO2008005318A2 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Capricorn Pharma Inc. Chewy products and methods for making the same
AU2007280471B2 (en) 2006-08-04 2012-10-18 Ethypharm Multilayer orally disintegrating tablet
EP2073821B1 (en) * 2006-09-28 2012-10-24 Bayer Consumer Care AG Mixture of iron and copper salts masking metallic taste
RU2336171C2 (ru) * 2006-11-24 2008-10-20 Сергей Евгеньевич Варламов Установка для изготовления таблеток
US20080286340A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Sven-Borje Andersson Buffered nicotine containing products
CN101686942B (zh) 2007-06-27 2012-09-26 韩美药品株式会社 用于快速制备用于口服的崩解剂的方法及其产品
TWI547282B (zh) * 2007-07-02 2016-09-01 愛戴爾製藥股份有限公司 樂命達之口服分解錠劑組合物
WO2009022670A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 速崩壊性錠剤
US20090060983A1 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
EP2197430A2 (en) 2007-09-18 2010-06-23 NicoNovum AB Stable chewing gum compositions comprising maltitol and providing rapid release of nicotine
CN101842085B (zh) 2007-10-31 2013-01-30 麦克内尔-Ppc股份有限公司 口腔崩解剂型
DK2229158T3 (en) 2007-12-20 2016-12-12 Fertin Pharma As Compressed chewing gum tablet
ES2400774T3 (es) 2008-06-13 2013-04-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Tableta que se disgrega rápidamente en la cavidad oral y método para producción de la misma
GB0821186D0 (en) * 2008-11-19 2008-12-24 Intrinsiq Materials Global Ltd Gum compositions
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US20110070286A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US8313768B2 (en) * 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
WO2012039788A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Mcneil-Ppc, Inc. Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US9610224B2 (en) 2009-09-24 2017-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US20110319492A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Manufacture of tablets from energy-applied powder blend
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US20130295174A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet comprising a first and second region
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet

Also Published As

Publication number Publication date
US8784781B2 (en) 2014-07-22
AU2010298253B2 (en) 2014-07-17
KR101742013B1 (ko) 2017-05-31
CN105055349A (zh) 2015-11-18
BR112012007400A2 (pt) 2016-12-06
MX2012003550A (es) 2012-09-07
US8343533B2 (en) 2013-01-01
WO2011049706A9 (en) 2011-07-28
EP2480216A1 (en) 2012-08-01
NO2480201T3 (es) 2018-01-20
US20120022170A1 (en) 2012-01-26
WO2011049706A1 (en) 2011-04-28
HK1171955A1 (zh) 2013-04-12
CA2775126C (en) 2017-11-14
BR112012007424A2 (pt) 2016-12-06
RU2012116360A (ru) 2013-10-27
NO2480215T3 (es) 2018-08-11
RU2012116335A (ru) 2013-10-27
RU2012116242A (ru) 2013-10-27
WO2011038064A3 (en) 2011-05-19
EP2480214A1 (en) 2012-08-01
CN102639120B (zh) 2014-09-10
EP2480216B1 (en) 2017-08-23
KR101739786B1 (ko) 2017-05-25
KR20120079835A (ko) 2012-07-13
CN102639120A (zh) 2012-08-15
CN102639110A (zh) 2012-08-15
AU2010298289B2 (en) 2015-02-12
AU2010298289A1 (en) 2012-04-19
CN102639121B (zh) 2015-08-19
MX2012003549A (es) 2012-09-07
EP2480404B1 (en) 2021-07-21
CA2775047C (en) 2017-01-24
KR20120104187A (ko) 2012-09-20
CA2774968A1 (en) 2011-03-31
RU2545989C2 (ru) 2015-04-10
CN102639316B (zh) 2015-05-13
EP2480215B1 (en) 2018-03-14
CN102639110B (zh) 2014-07-23
CA2775293A1 (en) 2011-03-31
AU2010308458A8 (en) 2012-08-09
CA2775113C (en) 2017-03-21
MX2012003552A (es) 2012-09-07
RU2532752C2 (ru) 2014-11-10
KR20120079837A (ko) 2012-07-13
US20150001767A1 (en) 2015-01-01
US20110070170A1 (en) 2011-03-24
CN102639316A (zh) 2012-08-15
CA2775054C (en) 2017-06-13
CN102665692A (zh) 2012-09-12
RU2012116358A (ru) 2013-10-27
US20110068511A1 (en) 2011-03-24
HK1171964A1 (en) 2013-04-12
WO2011049706A8 (en) 2012-07-12
EP2480201A2 (en) 2012-08-01
ES2643122T3 (es) 2017-11-21
EP2480201B1 (en) 2017-08-23
HK1174262A1 (en) 2013-06-07
US8871263B2 (en) 2014-10-28
US8807979B2 (en) 2014-08-19
ES2642106T3 (es) 2017-11-15
US20130178501A1 (en) 2013-07-11
US20110071185A1 (en) 2011-03-24
HK1171986A1 (en) 2013-04-12
AU2010298253A1 (en) 2012-04-19
EP2480217A1 (en) 2012-08-01
EP2480217B1 (en) 2017-08-02
CN102762197A (zh) 2012-10-31
CA2775113A1 (en) 2011-03-31
US20150224057A1 (en) 2015-08-13
CA2775110A1 (en) 2011-04-28
US9610224B2 (en) 2017-04-04
CN102762197B (zh) 2015-09-09
CA2774968C (en) 2017-11-21
MX2012003551A (es) 2012-08-03
CA2775126A1 (en) 2011-03-31
BR112012007423A2 (pt) 2016-12-06
AU2010308458A1 (en) 2012-04-19
US20110070301A1 (en) 2011-03-24
BR112012007408A2 (pt) 2016-12-06
AU2010298259A1 (en) 2012-04-19
AU2010308458B2 (en) 2015-07-16
HK1176862A1 (zh) 2013-08-09
US8865204B2 (en) 2014-10-21
WO2011038077A1 (en) 2011-03-31
WO2011038058A1 (en) 2011-03-31
CN102639121A (zh) 2012-08-15
CN102665692B (zh) 2015-05-20
KR101746487B1 (ko) 2017-06-13
EP2480213B1 (en) 2017-08-23
US20110071184A1 (en) 2011-03-24
ES2642626T3 (es) 2017-11-17
CN102639119A (zh) 2012-08-15
AU2010298272B2 (en) 2014-07-10
AU2010298259B2 (en) 2014-07-31
EP2480213A1 (en) 2012-08-01
CA2775054A1 (en) 2011-03-31
EP2480404A1 (en) 2012-08-01
WO2011038101A1 (en) 2011-03-31
HK1171965A1 (zh) 2013-04-12
ES2699195T3 (es) 2019-02-07
CA2775293C (en) 2017-04-04
WO2011038064A2 (en) 2011-03-31
WO2011038094A1 (en) 2011-03-31
EP2480215A1 (en) 2012-08-01
WO2011038070A1 (en) 2011-03-31
US9107807B2 (en) 2015-08-18
RU2552941C2 (ru) 2015-06-10
BR112012007412A2 (pt) 2016-12-06
CA2775047A1 (en) 2011-03-31
US20110071183A1 (en) 2011-03-24
KR20120087137A (ko) 2012-08-06
EP2480214B1 (en) 2017-08-23
AU2010298272A1 (en) 2012-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2667845T3 (es) Fabricación de un producto de pastilla con radiofrecuencia
RU2648473C2 (ru) Способ производства твердой дозированной формы
RU2578950C2 (ru) Многослойная таблетка для рассасывания в полости рта и ее изготовление
CA2871914C (en) Machine for production of solid dosage forms
CA2871767C (en) Tablet comprising a first and second region
AU2017363357A1 (en) Process for making a coated dosage form
KR20130106399A (ko) 에너지가 가해진 분말 블렌드로부터의 정제의 제조